JP2001527087A - 固体輸送系において有用な炭水化物 - Google Patents

固体輸送系において有用な炭水化物

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JP2001527087A JP2000526529A JP2000526529A JP2001527087A JP 2001527087 A JP2001527087 A JP 2001527087A JP 2000526529 A JP2000526529 A JP 2000526529A JP 2000526529 A JP2000526529 A JP 2000526529A JP 2001527087 A JP2001527087 A JP 2001527087A
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ブレアー、ジュリアン、アリグザンダー
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Abstract

(57)【要約】 固体輸送システムを含む多様な材料を形成するために用いることができる誘導化炭水化物を提供する。誘導化炭水化物は一般に、炭水化物上のヒドロキシル基の少なくとも一部が、例えばエーテルまたはエステル結合によって、炭化水素鎖のような分岐疎水鎖に置換されている炭水化物である。固体輸送システムは様々な物質を輸送および放出するために用いることができ、例えば、経口投与する場合には錠剤の形で、または静脈内、皮内、経皮、肺内もしくはその他の投与経路の場合では粉末、ミクロスフェアもしくはインプラントの形である。誘導化炭水化物は、その中に治療物質のような物質が組み入れられる固体マトリクスを形成するために加工してもよい。一つの態様において、固体マトリクスは、インサイチューで様々な制御された速度で治療物質を放出することができる固体投与剤形において提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、誘導化した炭水化物、それを含む組成物およびその使用法に関する
。誘導化した炭水化物は、多様な治療的および診断的分子の溶解、封入、保存、
および輸送にとって有用な固体輸送系を形成するために用いることができる。
【０００２】 （背景となる技術） 固体輸送系は不安定な分子、特に有機薬学化合物、酵素、ワクチンならびに殺
虫剤およびフェロモンのような生体制御物質のような生体活性物質の制御された
放出などの広範囲の適用において有用である。
【０００３】 薬物およびその他の活性物質は、錠剤およびカプセル剤のような固体投与剤形
によって経口投与されることが多い。その他の経口固体投与剤形には、トローチ
剤、およびその他の硬キャンデーが含まれる。固体投与剤形はまた、薬物輸送の
ために皮下に埋め込むことができる。さらに、固体投与剤形は静脈内、または肺
システムへの吸入によって輸送される。
【０００４】 粘膜、皮膚、眼、皮下、皮内および肺内輸送のような、生体組織への生体活性
材料の固体用量輸送は、皮下注射およびいわゆる「パッチ」を通じての経皮投与
のような他の方法と比べて幾つかの長所を提供する。注射を用いると、従来の針
およびシリンジを用いることによる感染のリスクがある。多用量バイアルを用い
て投与することは時に変化しやすく、皮下注射には物理的不快感をしばしば伴う
。薬剤を経皮的に投与するために用いられる薬剤は通常、組成物が皮膚に粘着す
る、すなわち米国特許第4,906,463号に記述のような経皮パッチを有する薬剤の リザーバー層を有する多層組成物を含む。多くの薬剤は、経皮輸送に適しておら
ず、しかもそのような輸送を行うことができる経皮薬剤放出速度も完全ではない
。さらに、経皮パッチはしばしば局所反応を引き起こし、そのために多くの場合
長期間使用することができない。
【０００５】 皮下埋め込み型治療システムは数ヶ月または数年のような長期間、特定の薬剤
を徐々に放出するように製剤化されている。周知の例は、ステロイドホルモンを
輸送するノルプラント（登録商標）である。膜透過型の制御された薬剤輸送では
、薬剤は律速ポリマー膜によって仕切られるコンパートメント内に封入される。
薬剤リザーバーは、液体または固体型分散媒体中に薬剤粒子または固体薬剤の分
散（もしくは溶液）のいずれかを含むことができる。ポリマー膜は、均一もしく
は不均一な非多孔性ポリマー材料または微小多孔性もしくは半透過性の膜から作
製することができる。ポリマー膜の内側への薬剤リザーバーの封入は、成型、封
入、微量封入、または他の技法によって行うことができる。
【０００６】 インプラントは内側のコアの中で薬剤が溶解することによって薬剤を放出し、
外側のマトリクスを超えて徐々に放出する。このタイプの埋め込み型治療システ
ムからの薬剤放出は、ポリマー膜における薬剤溶解速度に依存し、しばしば二相
性の放出速度を引き起こす。内側のコアは実質的に溶解するが、一般的に外側の
マトリクスは溶解しない。
【０００７】 インプラントは、皮膚に切開部を作製して、皮膚と筋肉の間にインプラントを
押し込むことによって皮下に留置する。使用終了時に、溶解していなければ、こ
れらのインプラントは外科的に切除しなければならない。米国特許第4,244,949 号は、ポリテトラフルオロエチレン樹脂のような不活性プラスチックの外側マト
リクスを有するインプラントについて記述している。このタイプの埋め込み型治
療システムの例は、プロゲスタサート（Progestasert）IUDおよびオキュサート （Ocusert）システムである。
【０００８】 他の埋め込み型治療システムは、マトリクス分散型の制御された薬剤輸送を含
む。薬剤リザーバーは、親油性または疎水性のポリマーマトリクスを通じて薬剤
粒子を均一に分散することによって形成される。ポリマーマトリクスにおける薬
剤粒子の分散は、薬剤を粘性の液体ポリマーまたは半固体のポリマーと室温で混
和し、その後ポリマーのクロスリンクを行うか、または上昇した温度で融解した
ポリマーと薬剤粒子を混合することによって行われる。薬剤リザーバーはまた、
薬剤粒子および／またはポリマーを有機溶媒に溶解して、その後上昇した温度、
または真空下で型の中で溶媒と混和して溶媒を蒸発させることによって作製する
ことができる。このタイプの輸送装置からの薬剤放出速度は、一般に一定ではな
い。このタイプの埋め込み型治療システムの例は、膣避妊リングおよびコンピュ
ドース（Compudose）インプラントである。
【０００９】 エアロゾル化剤形として粘膜表面に、特に「吸入によって」（鼻腔咽頭および
肺）投与するために、多様な製剤が提供されている。吸入によって薬剤投与を行
う場合の組成物は一般に、薬剤の液体製剤およびエアロゾル化製剤として液体を
輸送する装置を含む。米国特許第5,011,678号は、薬学的に活性な物質、すなわ ち生体適合性の両親媒性のステロイドおよび生体適合性の炭化（水素／フッ素）
噴霧推進剤を含む適した組成物について記述している。米国特許第5,006,343号 は、リポソーム、薬学的活性物質、および肺表面を通過するリポソームの輸送を
増強するために有効な量の肺胞界面活性蛋白質、を含む適した組成物について記
述している。米国特許第5,608,647号は、弁のついたキャニスターからのエアロ ゾル薬剤の制御された量を投与する方法について記述している。
【００１０】 エアロゾル化製剤を使用する場合の一つの欠点は、水性懸濁液または水溶液に
おける薬剤のメンテナンスによっては、凝集ならびに活性および生物学的利用率
の喪失に至る可能性があるという点である。活性の喪失は、冷蔵することによっ
て部分的に防止することができる；しかし、このためにこれらの製剤の用途は制
限される。粉末製剤を使用すれば、これらの欠点の多くが克服される。そのよう
な粉末が、肺への輸送において深部肺胞沈着を得るために必須の粒子サイズは0.
5〜５ミクロンである。残念なことに、そのような粒子サイズの粉末は水分を吸 収して凝集する傾向があり、このように、深部肺胞空間における粉末の沈着が減
少する。PCT出願英国特許第95/01861号は、吸入輸送に用いるのに適した粉末に ついて記述している。粉末は粒子サイズが均一であり、肺の界面活性物質環境に
おいて凝集を減少させ、薬物の放出を増加させるために疎水性の様々な程度を有
するように作製することができる。
【００１１】 衝撃的経皮投与のための固体用量輸送媒体も開発されている。例えば、米国特
許第3,948,263号では、獣医学において使用するために、生物活性材料を中に含 むポリマー製の外容器を含む衝撃的動物インプラントが記述されている。同様に
、米国特許第4,326,524号では、外容器を有しない、生物活性材料および不活性 の結合剤を含む固体用量衝撃的発射物について記述している。輸送は圧縮ガスま
たは爆発によって行う。細胞レベルでの衝撃的輸送もまた成功している。クライ
ン（Klein）（1987）、Nature、327：70〜73。衝撃的輸送に適した既存の製剤は
少ない。一般的に用いられる薬剤の粉末製剤は、大きさ、形状および密度が多様
であることから、衝撃的投与に適していない。PCT出願英国特許第95/01861号に 記載の粒子は、その不連続な大きさのために衝撃的輸送にとって有用である。
【００１２】 薬物輸送のためには、明確な大きさ、形状、密度および溶解速度を有する固体
薬剤輸送システムを提供することが有利となるであろう。薬剤を持続性に制御し
て放出することができる固体薬剤輸送システムを提供すれば、都合がよいであろ
う。単純かつ経済的方法を用いて製剤化することができる固体用量輸送システム
を提供することは、さらに都合がよいであろう。
【００１３】 PCT出願英国特許第90/00497号は、埋め込み可能な装置を作製するための徐放 性ガラス状システムについて記述している。記述のインプラントは生体吸収可能
で、外科的に除去する必要はない。しかし、これらの装置は、輸送装置に組み入
れることができるためには、これらは熱および／または溶媒に対して安定でなけ
ればならないため、組み入れることができる生物活性材料のタイプがかなり制限
される。PCT出願国際公開公報第93/10758号は、炭水化物、治療物質、マトリク スの再結晶を阻害する物質、およびマトリクスからの治療物質の放出を修飾する
水不溶性ロウを含む、治療物質を持続的に放出する炭水化物ガラスマトリクスに
ついて記述している。
【００１４】 PCT出願国際公開公報第96/03978号は、ゲスト物質を充填したガラス様の媒体 を含み、ゲスト物質を制御された速度で放出することができる固体輸送システム
について記述している。後者の固体用量輸送システムからの制御された放出は、
水性培地中でのマトリクス材料の溶解度を減少させるように誘導体群を選択した
、ガラス形成性の疎水性誘導体炭水化物を固体媒体として用いることによって得
られる。そのような疎水性誘導体化炭水化物のガラス形成特徴を改善するために
、われわれは、誘導体群の炭素鎖の長さを増加させて調べたが、このパラメータ
は、より長い直鎖炭素鎖、例えばC4では油を生じ、固体を生じないことから限界
があることが判明した。しかし、われわれは、その代わりに分岐鎖により長い炭
素鎖を用いれば、意外にも、活性物質を製剤化して、その制御された輸送を促進
するために用いられ、固体用量輸送システムにおいて利用できる、適したガラス
を形成する疎水性誘導体化炭水化物を生じることを発見した。
【００１５】 本明細書に引用した全ての参考文献は、本明細書に参照として組み入れられる
。
【００１６】 （発明の開示） 誘導化炭水化物と共に、それを含む組成物およびその使用法を提供する。誘導
化炭水化物は一般に、炭水化物上のヒドロキシル基の少なくとも一部が例えば、
エーテルまたはエステル結合を通じて炭化水素鎖のような分岐疎水性鎖に置換さ
れているポリオール炭水化物である。誘導化炭水化物は一つの態様において、二
糖類のエステル誘導体のようなオリゴ多糖類エステル誘導体である。
【００１７】 誘導化炭水化物は、ブドウ糖、乳糖、セロビオース、蔗糖、トレハロース、ラ
フィノース、メレチトース、またはスタキオースのような炭水化物の改変によっ
て形成することができる。炭水化物のヒドロキシル基は例えば、エステルまたは
エーテル結合によって、C3〜C30分岐炭化水素鎖のような分岐炭化水素鎖に置換 してもよい。分岐炭化水素鎖はC3〜C30炭化水素鎖であってもよく、例えばC3〜 約C20炭化水素鎖であってもよい。好ましい態様において、炭化水素鎖には約C3 〜C8炭化水素鎖が含まれる。炭水化物は例えば、炭水化物上でのヒドロキシル基
一つ以上を、分岐炭化水素鎖を含む脂肪酸のような酸とエステル化することによ
って置換してもよい。例えば、イソブチレート、ピバレート、2,2-ジメチルブチ
レート、3,3-ジメチルブチレート、および2-エチルブチレートのような分岐炭化
水素鎖を含む酸のエステルおよびエーテルの混合物を形成してもよい。選択的に
、ヒドロキシル基の残りの一つ以上は、酸とのエステル結合によってアセテート
、プロピオネート、またはブチレートのように置換することができる。
【００１８】 一つの態様において、置換炭水化物は、下記に示すように置換トレハロース（
式１）、置換蔗糖（式２）、置換乳糖（式３）、または置換セロビオース（式４
）であってもよい。αおよびβアノマーおよびその混合物も用いてもよい。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【００１９】 式１〜４のそれぞれにおいて、R1-8の一つ以上は独立してNHR9、N(R9)2、O(C=
O)R9、またはOR9であり、式中R9は分岐、飽和または不飽和、C3〜C20炭化水素、
例えばC3〜C8炭化水素であり、好ましくはC5〜C6炭化水素である。O(C=O)R9は、
例えば、イソブチレート、ピバレート、2,2-ジメチルブチレート、3,3-ジメチル
ブチレート、2-エチルブチレートのような酸の酸アシル基であってもよい。
【００２０】 式１〜４のそれぞれにおいて、R1-8の残りは独立してOH、NHR10、N(R10)2、O(
C=O)R10、またはOR10であり、式中R10は、アルキル、例えばメチル、ブチル、ま
たはプロピルのようなC1〜C4アルキル基である。
【００２１】 好ましい誘導化炭水化物には、トレハロースヘキサ-3,3-ジメチルブチレート 、トレハロースジアセテート-ヘキサ-3,3-ジメチルブチレート、トレハロースオ
クタ-3,3-ジメチルブチレート、ラクトースイソブチレート-ヘプタアセテート、
ラクトース3-アセチル-ヘプタ-3,3-ジメチルブチレートおよびラクトースオクタ
-3,3-ジメチルブチレートが含まれる。
【００２２】 本発明の範囲内に含まれる誘導化炭化水素には、遊離のヒドロキシル基一つ以
上が、疎水性の分岐炭化水素が例えばアミドまたはチオール結合によって結合し
ている、例えばアミンまたは硫黄基に誘導体化されている二糖類のような炭化水
素がさらに含まれる。
【００２３】 固体輸送システムのような、誘導化炭水化物ならびに生体活性物質、炭化水素
、結合剤、および薬物輸送において用いるのに適した他の成分のようなその他の
成分を含む組成物もまた、本発明に含まれる。診断、治療、予防および他の生物
活性物質を含む固体輸送システムに、幅広い組成物を組み入れることができる。
組成物は、ガラス様または結晶型、またはその混合物となり得る。
【００２４】 置換炭水化物を含む固体輸送システムは、その中に固体輸送システムから放出
されることができる物質を組み入れてもよい。好ましい態様において、固体輸送
システムは、物質がその中に組み入れられたガラス様のガラスマトリクスの形で
置換炭化水素を含む。薬剤および生体活性分子は、水性環境に浸されると制御さ
れた表面の脱ガラス化が起こり、その後その中の薬剤が持続的に放出される、固
体の非吸湿性ガラス様マトリクスにおいて提供されれば都合がよい。
【００２５】 物質の放出速度のようなガラスマトリクスの特性は、改変した炭水化物および
他の組み込まれた材料を選択することによって制御することができる。ガラスマ
トリクスは例えば、既知の放出速度を有する異なるガラス形成物質を加えること
によって改変してもよい。最終組成物の特性を改変するために、加工の際にガラ
スマトリクスに、カルボキシレート、ニトレート、スルフェート、ビスルフェー
ト、およびその組合せのような生理的に許容されるガラス形成物質を含むその他
の材料を組み入れることができる。輸送システムはさらに、グルコースペンタア
セテートまたはトレハロースオクタアセテートのような、他の炭水化物および／
または疎水性炭水化物誘導体を組み入れることができる。
【００２６】 輸送システムは、トローチ剤、錠剤、ディスク、薄膜、坐剤、針、微量針、微
小繊維、粒子、微粒子、球、ミクロスフェア、粉末または埋め込み型装置を含む
、様々な形状となり得る。
【００２７】 本発明はさらに、固体輸送システムを作製する方法を含む。一つの態様におい
て、方法はガラス様のガラスを形成することができる置換炭水化物を形成する工
程；置換された炭水化物およびそこから放出される物質を加工する工程、ならび
にその中に物質が組み入れられる固体マトリクスを形成する工程を含む。
【００２８】 加工工程は、置換炭水化物を流動化するために十分な温度であって、物質を実
質的に不活化するためには不十分な融解温度で、置換炭水化物を融解して融解物
に物質を組み入れ、その後溶融物を急冷することによって行うことができる。融
解物は様々な形に加工することができる。加工工程はさらに、誘導化炭水化物お
よび物質の少なくとも一つを溶解するために有効な溶媒において、置換炭水化物
および物質を溶解または懸濁し、溶媒を蒸発させることによって行うことができ
る。
【００２９】 本発明はまた、上記の固体用量輸送システムを提供し、システムを生体組織に
投与することによって、生体活性材料を輸送する方法を含む。投与は、粘膜、経
口、局所、皮下、腹腔、皮内、筋肉内、静脈内および吸入を含む如何なる適した
手段によっても行うことができる。
【００３０】 輸送システムは、殺虫剤、フェロモン、ステロイドホルモン、ペプチド、ペプ
チド模倣体、抗生物質ならびにその他の合成コルチコステロイド、気管支拡張剤
、免疫調節物質および免疫抑制剤のような有機薬剤のような疎水性物質の輸送に
特に適している。本発明はこれらの輸送システムを含む。輸送システムはまた、
殺虫剤を含む農業応用において用いられる化合物、酵素またはランドリー用洗剤
に加えられるその他の物質、および色素もしくは着色剤のような広範囲の非医療
用物質の輸送にも適している。
【００３１】 （発明を実施するための最善の様式） 誘導化炭水化物を、それを含む組成物およびその利用法と共に提供する。誘導
化炭水化物は一般に、炭水化物上のヒドロキシル基の少なくとも一部が、例えば
エーテルまたはエステル結合によって炭化水素鎖のような分岐疎水鎖に置換され
ている炭水化物である。誘導化炭水化物は、ブドウ糖、乳糖、セロビオース、蔗
糖、トレハロース、ラフィノース、メリチトース、またはスタキオースのような
炭水化物の改変によって形成することができる。炭水化物のヒドロキシル基は、
例えばエステルまたはエーテル結合によって分岐炭化水素鎖、例えばC3〜約C20 炭化水素鎖に置換してもよい。好ましい態様において、炭化水素鎖は約C3〜C8炭
化水素鎖である。好ましい誘導化炭水化物には、トレハロースヘキサ3,3-ジメチ
ルブチレート、トレハロースヘキサ-3,3-ジメチルブチレート、トレハロースオ クタ-3,3-ジメチルブチレート、ラクトースオクタ3,3-ジメチルブチレート、ラ クトース3-アセチル-ヘプタ-3,3-ジメチルブチレートおよびラクトースイソブチ
レート-ヘプタアセテートが含まれる。
【００３２】 誘導化炭水化物は、ガラス様ガラスマトリクスのような固形媒体を形成する際
に特に有用である。ガラス様ガラスのような固形媒体は、錠剤、粉末、トローチ
剤、インプラントおよびミクロスフェアを含む異なる固形形状に加工することが
できる。診断、治療、予防、抗菌、殺虫、環境およびその他の生体活性物質を含
む、多様な物質を固体マトリクスに組み入れることができる。医学の分野では、
固体マトリクスは、組み入れられた物質を制御して輸送および放出する生体分解
性固体材料として有用である。
【００３３】 （誘導化炭水化物の形成） 一つの態様において、誘導化炭水化物は、炭水化物上の遊離のヒドロキシル基
をエステル化することによって形成される。遊離のヒドロキシル基のエーテル化
のような、当技術分野において既知のさらに別の方法を用いてもよい。一つの態
様において、遊離のヒドロキシル基の少なくとも一部を分岐炭化水素鎖の酸、ま
たはその混合物とエステル化する。さらに、選択的に、遊離のヒドロキシル基の
残りの全てまたは一部を、アルキル酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ブチル酸の
ようなもう一つの酸、またはその混合物とエステル化する。多様な部分的または
混合エステルを形成することができる。分岐炭化水素鎖を含む炭水化物上の遊離
のヒドロキシル基とのエステル形成に適した酸には、イソブチレート、ピバレー
ト、2,2-ジメチルブチレート、3,3-ジメチルブチレートおよび2-エチルブチレー
トが含まれる。
【００３４】 ヒドロキシル基で置換してもよい炭水化物には、その構造を下記に示す、トレ
ハロース、蔗糖、乳糖、およびセロビオースのような二糖類が含まれる。純粋な
アノマーまたはアノマー混合物のいずれかを用いてもよい。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００３５】 炭水化物をエステル化する方法は当技術分野で利用できる。例えば、炭水化物
を無水ピリジン中で塩化ジメチルブチロイルと共に処理して、ジメチルブチロイ
ル化炭水化物を形成することができる。さらに、反応条件および試薬の量を操作
することによって、部分的または混合エステルを形成することができる。そのよ
うな部分的および／または混合エステルもまた、本発明に含まれる。
【００３６】 多様な誘導化炭水化物は本発明の範囲内である。好ましい誘導化炭水化物には
、トレハロースヘキサ3,3-ジメチルブチレート、トレハロースジイソブチレート
-ヘキサアセテート、トレハロースジアセテート-ヘキサ-3,3-ジメチルブチレー ト、トレハロースオクタ3,3-ジメチルブチレートおよびラクトースイソブチレー
ト-ヘプタアセテートが含まれる。
【００３７】 反応産物は、核磁気共鳴分光法（NMR）によって構造の特徴を調べ、その材料 科学特性の特徴は示差走査熱分析（DSC）によって調べることができる。誘導化 炭水化物の特徴的な融点およびTgs（ガラス移行温度）もまた、DSCおよび当技術
分野で既知のその他の方法によって決定することができる。
【００３８】 （誘導化炭水化物の特性） 多くの炭水化物は溶媒から乾燥した場合に容易に結晶化することができない。
結晶が成長しない場合、もう一つの固体状態であるアモルファス状態において、
光学的に透明なガラスが形成される。熱量測定によって測定した熱力学転移（Tg
）は、ガラス状態の特徴であり、非常に粘度の高いガラス状態がより流動的なゴ
ム様状態に崩壊する温度範囲を定義する。最終的に温度が上昇し続けると、粘度
はさらに低下して液体融解物が得られる。
【００３９】 ガラスを形成する通常のプロセスでは、高温の融解物を急冷（急速に冷却する
）すると、結晶することなくガラスへと固化する。ほとんどの材料は理論的に急
冷してガラスになることができるが、低い融解粘度、熱力学的に好ましい結晶状
態および熱分解のような要因によって、結晶固体よりむしろアモルファスの形成
能が制限される。
【００４０】 本明細書に記述の誘導化炭水化物から形成されたガラスマトリクスは、ガラス
状マトリクスの中に固定した不安定な生体活性分子を安定化するために用いても
よい。好ましい誘導化炭水化物は、高いTgs、例えば約40℃〜85℃を有し、物理 的に安定である。それから形成されるガラスマトリクスは疎水性が増加しており
、このように、薬物輸送媒体として、特に持続的またはゆっくりと放出される剤
形として投与するために多くの応用を有する。誘導化炭水化物によって、選択さ
れた制御された放出特性を有する固体マトリクスがそこから形成する。如何なる
理論にも制限されることなく、固体アモルファスマトリクスを水性環境に浸すと
、ガラス粒子の表面に対して始まる制御された脱ガラス化によって、薬物放出が
起こると考えられる。水がガラスと相互作用すると、脱ガラス化した前部がさら
にガラスの中に進行する。残りの結晶マトリクスによって、これまで捕らえられ
ていた薬剤が、HDCおよび薬剤の双方に依存的な速度で周辺環境に分散する。
【００４１】 本発明によって、安定なガラスを形成して薬剤のような活性物質を製剤化する
ために十分に高いガラス転移温度（Tgs）を有する誘導化炭水化物を調製および 使用することができる。これと平行して、ガラスは水に浸されると、ゆっくりと
した制御された脱ガラス化を起こす。本発明の方法によって、長期間にわたって
薬物放出を持続させることができる、非常に疎水性のガラスマトリクスにおいて
薬物を製剤化することができる。
【００４２】 誘導化炭水化物はまた、部分的または実質的に結晶構造を有する固体マトリク
スを形成するために用いてもよい。さらに、活性物質が組み入れられた後、経時
的に部分的または実質的に結晶構造を形成するガラスを形成してもよい。
【００４３】 本明細書に開示の方法を用いて、一つの態様において、より高いTgs、例えば 約30℃以上、好ましくは約40℃以上で融解して急冷してガラスにすることができ
る、トレハロースのC5およびC6分岐鎖脂肪酸誘導体、ならびに乳糖、セロビオー
ス、蔗糖、ラフィノースおよびスタキオースのようなその他の炭水化物分子を作
製することができる。
【００４４】 本明細書に含まれる組成物のTgsは典型的に約200℃以下であり、典型的に約10
℃〜100℃、好ましくは約20℃〜85℃である。誘導化炭水化物を用いて、融解物 または減少しつつある溶媒から結晶する傾向が低いガラスマトリクスを形成して
もよい。誘導化炭水化物の混合物も同様に用いてガラスマトリクスを形成しても
よい。誘導化炭水化物を用いて形成されたガラスは好ましくは、熱分解を起こす
ことなく生物活性化合物のような物質の組み込みに適した融解温度を有し、周囲
温度より高いTgsを有する。
【００４５】 Tgに近い温度でのマトリクスの脱ガラス化および融解物の流動化は、炭水化物
の置換の程度およびタイプを選択することによって、ならびにその他の誘導体糖
および特定の有機化合物のような修飾剤を加えることによって、制御することが
できる。適した誘導体糖および有機化合物は例えば、PCT出願英国特許第95/0186
1号に記載されている。
【００４６】 本明細書で用いるように、周囲温度は所定の環境の周辺環境の温度である。典
型的に、周囲温度は一般に20〜22℃の「室温」である。しかし、「暖かい部屋」
（細菌の増殖にとって）の周囲温度は37℃となりうる。このように、周囲温度は
それが用いられる文脈から容易に決定され、当業者によって十分に理解される。
【００４７】 （輸送システムの形成） 誘導化炭水化物は、選択的に、治療物質のようなその中に組み入れられる物質
と共に生体分解性輸送システムを形成するために用いることができる。誘導化炭
水化物は本明細書において、輸送システムを形成するために用いられる「媒体」
と呼ばれる。本明細書において用いられるように、「輸送システム」という用語
は、物質がその中に組み入れられている置換炭水化物の如何なる形状も指す。好
ましくは輸送システムは、その中に物質が組み入れられた固体マトリクスの形で
ある。マトリクスは、マトリクスを形成する材料を選択することによって、マト
リクスを形成する条件を選択することによって、および放出速度を修飾すること
ができるその他の物質を加えることによって、その中に組み入れられた物質が所
望の放出速度を有するようにデザインすることができる。
【００４８】 誘導化炭水化物は、急冷した融解物または蒸発した有機溶媒のいずれかから容
易にガラスを形成する。アモルファス炭水化物ガラスマトリクスを形成する方法
の例は「薬剤投与剤形（Pharmaceutical Dosage Forms」第１巻（リーベルマン ＆ラックマン（H Lieberman and L. Lachman）編）1982に記載されている。
【００４９】 純粋な形での誘導化炭水化物および組み入れられる物質または複数の物質は、
適当なモル比で十分に混合して、透明になるまで融解することができる。適した
融解温度には、ふたをしていないガラスフラスコ中で約30〜250℃で約１〜２分 融解することが含まれるが、これに限定しない。この結果流動化した融解物が得
られ、必要であれば、軽く冷却してから、融解物に物質を溶解させることができ
、例えば、真鍮のプレートまたは成型した輸送媒体のための金属製の型に流すこ
とによってガラスに急冷する。融解物はまた、スプレー冷却を含む如何なる方法
で急冷してもよい。融解温度は注意深く制御することができ、物質は先に融解し
た製剤において誘導化炭水化物に組み入れるか、または急冷する前に冷却した融
解物の中に攪拌することができる。
【００５０】 融解物は熱安定で、それによって分子は変性することなく組み入れられる、ま
たは物理的性質を変化させることなくコア粒子を懸濁させる。ガラス融解物はま
た、ミクロンの大きさの粒子をコーティングするためにも用いることができる。
これは、治療物質を吸入投与するために吸湿性の活性分子を含む非吸湿性の粉末
を製剤化する際に特に重要である。このプロセスによって作製された組成物もま
た、本発明に含まれる。
【００５１】 または、固体輸送システムは、溶媒または溶媒混合液中で溶液中に組み入れら
れた誘導化炭水化物および物質を蒸発させることによって形成することができる
。適した有機溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトンおよびアルコールが含まれるが
これらに限定しない。溶媒は輸送システムの形成時に完全に除去されることから
、溶媒の正確な特性は重要でない。好ましくは、置換炭水化物および組み入れら
れる物質は溶媒に溶解性である。しかし、溶媒は置換炭水化物を溶解して、物質
の懸濁液をマトリクス中に組み入れさせてもよい。一つの態様において、溶媒を
濃縮しても、誘導化炭水化物の結晶化は起こらない。その代わりに、急冷したガ
ラスと類似の特性を有するアモルファス固体（「ガラス」または「ガラスマトリ
クス」）が形成される。または、部分的、実質的、もしくは完全に結晶である固
体マトリクスを形成してもよい。物質は溶液または粒子懸濁液のいずれかに容易
に組み入れることができる。
【００５２】 一つの態様において、乾燥時にガラスを形成するために置換炭水化物の十分量
を含む、組み入れられる物質の溶液は、フリーズドライ、凍結乾燥、真空、スプ
レー、ベルト、空気または流動床乾燥を含むがこれらに限定しない、当技術分野
で既知の方法によって乾燥することができる。周囲温度下でシロップを真空に暴
露するもう一つの適した乾燥法は、PCT出願英国特許第96/01367号に記述されて いる。溶液中で均一に分布した物質を含むガラス、またはガラスの細かい懸濁液
を形成した後、ガラスを粉砕して微粉にして均一な大きさの微粒子を形成するこ
とができる。
【００５３】 異なる投与スキームもまた、製剤化した輸送システムによって得ることができ
る。輸送システムによって、輸送システムから物質の溶解および放出時に、組み
入れられた物質の用量が投与後に急速に放出される、またはあふれさせるように
することができる。ホスフェート、ニトレート、またはカルボキシレートガラス
およびラクチド／グリコリド、グルクロニド、またはポリヒドロキシブチレート
プラスチックおよびポリエステルのような水溶解性が遅いガラスおよびプラスチ
ックと共に媒体を製剤化すると、より遅い放出および持続的な投与効果のために
より遅く溶解する媒体が得られる。選択的に、物質は、ポリビニルピロリドンの
ようなマトリクスの再結晶を遅らせるマトリクス中に組み入れることができるか
、または物質の放出速度を修飾するためにマトリクス中に、水不溶性ロウまたは
脂肪酸のような疎水性物質を組み入れることができる。PCT出願国際公開公報第9
3/10758号。
【００５４】 輸送システムはまた、疎水性誘導化炭水化物（HDC）ガラス形成材料と共に製 剤化することができる。HDCガラス形成材料はPCT出願国際公開公報第96/03978号
に記載されている。本明細書において用いるように、HDCはヒドロキシル基の少 なくとも一つが疎水性部分に置換されている、広範囲の疎水性誘導化炭水化物を
指す。適したHDCおよびその合成の例は、「食品炭水化物の発展（Developments
in Food Carbohydrate）」第二版、リー（C. K. Lee）、アプライド・サイエン スパブリッシャーズ、ロンドン（1980）に記載されている。その他の合成は例え
ば、アコー（Akoh）ら、（1987）、J. Food Sci. 52：1570；カーン（Khan）ら 、（1993）Tet. Letts. 34：7767；カーン（Khan）（1984）、Pure & Appl. Che
m. 56：833〜844；およびカーン（Khan）ら、（1990）、Carb. Res. 198：275〜
283に記載されている。
【００５５】 一つ以上の生体活性材料の輸送はまた、異なる材料またはその混合物を加えた
多数のコーティングまたは層を含む輸送システムを用いて行うことができる。本
発明の固体用量輸送システムの投与は、その他の従来の治療と組み合わせて用い
ることができ、その他の治療、予防、または診断物質と共に投与することができ
る。
【００５６】 固体輸送システムは経皮、経粘膜、経口、胃腸管、腹腔内、皮下、眼内、筋肉
内、静脈内および吸入（経気管支および経肺胞を含む鼻腔・咽頭および肺）を含
むがこれらに限定しない如何なる手段によっても治療物質を輸送するために用い
ることができる。
【００５７】 局所投与は例えば、その中に輸送システムを分散した包帯（dressing）または
包帯（bandage）によって、または切開部もしくは開いた傷口の中に輸送システ ムを直接投与することによって行われる。その中に遅く放出される輸送システム
のビーズまたはミクロスフェアを分散させたクリームまたは軟膏は、局所軟膏ま
たは創傷充填剤としての使用に適している。
【００５８】 経皮投与のための組成物は、好ましくは均一な大きさの微量針、またはミクロ
ビーズの形での好ましくは輸送システムの粉末である。より大きい針およびビー
ズの型は、皮下埋め込みおよび広い薬物輸送のために提供される。粒子の大きさ
は、投与時の皮膚の障害を最小にするように十分に小さくなければならない。粉
末は単回投与の密封滅菌型に予め充填することができる。経皮投与の適した方法
には、直接衝撃、衝撃、トロカール（trocar）、および液体噴射輸送が含まれる
がこれらに限定しない。
【００５９】 経粘膜輸送に適した輸送システムは、粘膜粘着ウェーハ（wafers）、薄膜、ま
たは粉末、経口投与のためのトローチ剤、ペッサリーおよびリングならびに膣ま
たは子宮頚部輸送のための他の装置を含むがこれらに限定しない。
【００６０】 胃腸管投与に適した組成物には、摂取するために薬学的に許容される粉末、錠
剤、カプセル剤および丸剤ならびに直腸投与のための坐剤が含まれるがこれらに
限定しない。
【００６１】 皮下投与に適した組成物には、様々なインプラントが含まれるがこれらに限定
しない。好ましくは、インプラントは挿入し易くするために肉眼的に円板状、球
状、または円柱形状であり、急速または遅い放出のいずれかとなりうる。インプ
ラント全体は体液に溶解するために、インプラントを除去する必要はない。さら
に、インプラントは合成ポリマーを含まず、生体崩壊性である。
【００６２】 眼内投与に適した組成物には、ミクロスフェアおよびマクロスフェア製剤、な
らびにこれらを含む生理食塩液点眼液、クリームおよび軟膏ならびに下位眼瞼の
下の結膜円蓋にうまく適合する先の丸い棒が含まれるが、これらに限定しない。
【００６３】 吸入投与に適した組成物には、輸送システムの粉末形状が含まれるがこれらに
限定しない。粉末の吸入輸送に用いるのに適した多様な装置がある。例えばリン
ドバーグ（Lindberg）（1993）、1993年12月６〜７日のマネジメントフォーラム
の講演要約集「携帯型インヘラーの将来を作る（Creating the Future for Port
able Inhalers）」を参照のこと。本明細書において用いるのに適したさらなる 装置には、国際公開公報第9413271号、国際公開公報第9408552号、国際公開公報
第9309832号、および米国特許第5,239,993号に記述のものが含まれるがこれらに
限定しない。
【００６４】 輸送システムは好ましくは生体分解性で、特定の応用およびシステムの組成に
応じて、所望の期間にわたってその中に組み入れられた物質を放出する。本明細
書において用いられるように、「生体分解性」という用語は、戸外または体内の
ような適当な使用条件で、例えば溶解、脱ガラス化、加水分解または酵素反応に
よって、分解する能力を指す。
【００６５】 （輸送システムに組み入れられる物質） 輸送システムに組み入れることができる物質には、インビボおよびインビトロ
で用いるために適した医学または農業分野での生体活性材料が含まれるがこれら
に限定しない。適した生体活性材料には、薬剤、治療および予防物質ならびに殺
虫剤およびフェロモンのような農薬が含まれるがこれらに限定しない。
【００６６】 適した治療および予防物質には、治療的有効な生物学的修飾物質が含まれるが
これらに限定しない。そのような修飾物質には、薬学活性物質、細胞下組成物、
細胞細菌、ウイルス、ならびに脂質、有機分子、タンパク質およびペプチド（合
成および天然）を含む分子、ペプチド模倣物質（ペプチド、ステロイド、および
コルチコステロイド）、DおよびLアミノ酸ポリマー、オリゴ多糖類およびポリ多
糖類を含む糖類、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ならびにDNAおよびRNA、
タンパク質核酸ハイブリッド、小分子およびその生理的活性類似体を含む核酸が
含まれるがこれらに限定しない。さらに、修飾物質は、天然源に由来することも
可能で、または組換えもしくは合成手段によって作製することも可能であり、類
似体、アゴニストおよび相同体を含むことができる。
【００６７】 本明細書に用いるように、「タンパク質」とは、ペプチドおよびポリペプチド
も指す。そのようなタンパク質には、酵素、生物薬剤、成長ホルモン、増殖因子
、インスリン、モノクローナル抗体、インターフェロン、インターロイキン、お
よびサイトカインが含まれるがこれらに限定しない。
【００６８】 有機化合物には薬学的に活性な化学物質が含まれるがこれらに限定しない。例
えば、代表的な有機化合物には、ビタミン、神経伝達物質、抗菌剤、抗ヒスタミ
ン剤、鎮痛剤、βアゴニスト、β遮断薬、コルチコステロイド、および免疫抑制
剤が含まれるがこれらに限定しない。
【００６９】 予防的生物活性材料および担体を含む固体投与輸送システムを含む組成物は、
さらに本発明に含まれる。好ましい組成物には、ワクチンに用いられる場合のよ
うな免疫原が含まれる。好ましくは、組成物は免疫または追加摂取のいずれかに
とって有効な免疫原の量を含む。
【００７０】 本発明は以下の非制限的な実施例によってさらに理解されるであろう。
【００７１】 （実施例１：誘導化炭水化物の合成および物理特性） 炭水化物誘導体は一般的に、無水条件下で所望の炭化水素側鎖を有する塩素に
よる炭水化物の標準的なエステル化によって合成し、得られた誘導体を溶媒抽出
および再結晶の標準的な技術によって精製する。例えば、オクタ-3,3-ジメチル ブチロイルトレハロースは、塩化3,3-ジメチルブチロイルを無水ピリジン中でト
レハロースと反応させ、その後エーテル、塩酸、炭酸カリウム溶液および水で抽
出して、最終的にアルコールから２回再結晶させると、融点138〜140℃、αD 11
2°のオクタ-3,3-ジメチルブチロイルトレハロース（収率〜80％）の無色の針状
結晶が得られる。トレハロースヘキサ3,3-ジメチルブチレート（THEX）は、トレ
ハロースの6,6’-ヒドロキシ基をトリチルまたはt-ブチルジフェニルシリルのよ
うなかさ高い基で保護することによって、例えばトレハロースと塩化トリチルを
ピリジン中で加熱することによって調製してもよい。6,6’-ジトリチルトレハロ
ースは、ピリジン中で塩化3,3-ジメチルブチロイルによってアセチル化すると、
6,6’-ジトリチルヘキサ-3,3-ジメチルブチリルトレハロースを生成することが できる。トリチル基は強酸、例えば酢酸中で臭化水素によって除去してTHEXを生
じることができる。TACTは、THEXをピリジン中で無水酢酸によってアシル化する
ことによって調製してもよい。適した作用によって結晶型でのHDCが得られる。 選択した炭水化物誘導体の物理的特徴、融点、およびガラス転移温度（Tg、℃）
を表１〜５に示す。
【００７２】 融解して急冷すると、高いTgs（＞40℃）を有するガラスが得られる都合のよ い化合物を作製することができることが判明した。表１は、ガラス状固体の代わ
りに油状のシロップを形成する同等の直鎖誘導体（ブチレートおよびバレレート
）よりはるかに高い81℃までのTgsを示す、完全に置換したピバレートおよびタ ーシャルブチルアセテート誘導体の例を示す。分岐鎖誘導体のこのめずらしい特
性によって、より多くの疎水性誘導体（アセテートと比較して）を調製できるよ
うになり、これによって長期適用する際に薬剤放出速度をさらに減少させること
ができる。
【００７３】 表２は、トレハロースの直鎖および分岐鎖混合エステル誘導体によって、水に
対する溶解度が低いがなお有用な高いTgsを有するガラスが得られたことを示し ている。興味深いことに、これらの誘導体の幾つかは精製工程の際に結晶化する
ことができず、このように、選択した混合エステル誘導体は結晶化することが難
しいことを示している。好ましい誘導体は高いTgs（約40℃以上）を有する安定 な疎水性ガラスを形成するが、HDCガラスが水と相互作用するにつれて、明確な 結晶の成長すら生じる、ある程度の不安定性を有する誘導体である。混合エステ
ル誘導体は、薬剤放出を遅らせるために有用な、ガラスの安定性および疎水性の
増加の双方の組合せを提供する。
【００７４】 表３に示すように、部分的に置換されたトレハロース誘導体は、非常に高いTg
sの驚くべき特徴を示し、場合によっては同様に結晶化しにくい。これらの誘導 体も同様に、水に浸すと結晶化できない。例えば、トレハロースヘキサ3,3-ジメ
チルブチレート（THEX）は37℃で生理食塩液培地に浸すと、ガラス状態で安定で
ある。ヒドロキシル基をアセテートに置換すると、トレハロースジアセテートヘ
キサ3,3-ジメチルブチレート（TACT）の場合と同様に、ガラスの安定性は減少す
るが、これらのガラスはいずれもトレハロースオクタ3,3-ジメチルブチレート（
TOCT）より安定である。このように、これらの化合物は、それぞれのガラス内で
製剤化した薬剤の放出速度を制御するために有用である。これを広げるために、
２つ以上のHDCの混和物によって、脱ガラス化速度、したがって薬剤放出を制御 する際にさらなる変化が得られる。例えば、ラクトースイソブチレートヘプタア
セテートの純粋なα、βアノマーは、溶液から結晶化する；しかし、対応するア
ノマーの少量を加えると、混和物は結晶化できない。このように、HDCおよび／ またはそのアノマーの組合せを用いて、薬物放出の速度を制御してもよい。
【００７５】 表４は、他の二糖類エステル誘導体の幾つかの選択された特性を示す。セロビ
オースオクタイソブチレートは驚くほど高い融解温度を有するが、なおガラスに
急冷しにくい。乳糖およびセロビオース誘導体はトレハロースおよび蔗糖誘導体
より高いTgsを有する傾向がある。乳糖誘導体は、Tgsが類似であるにもかかわら
ず、それぞれの対応するトレハロース誘導体よりはるかに遅く脱ガラス化するこ
とが判明した。例えば、ラクトースイソブチレートヘプタアセテートは、水に浸
してもガラス状態で非常に安定である。これも非常に高いTgを有する（表４）。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００７６】 （実施例２：誘導化炭水化物の単および複合製剤への活性物質の組み入れお
よびインビトロでの制御された放出） a. モデル親水性薬剤の製剤化および制御された放出 モデル親水性薬剤である塩酸ジルチアゼムを、融解物から急冷することによっ
て、単直鎖HDCであるトレハロースオクタアセテートまたは分岐鎖HDCであるトレ
ハロースオクタ-3,3-ジメチルブチレートおよびトレハロースオクタピバレート の固体媒体と共に、２つの分岐鎖HDCまたは直鎖HDCトレハロースオクタアセテー
トと分岐鎖HDCトレハロースオクタピバレートとの複合製剤（１：１比）の固体 媒体に組み入れた（含有量10％）。HDC固体用量輸送媒体からの活性物質の放出 は、溶解培地として0.1％コール酸ナトリウムを含む生理食塩液でのインビトロU
SP（第23巻）２型溶解試験を用いて評価した。単直鎖HDCであるトレハロースオ クタアセテートの製剤と比較して、一分岐鎖HDCであるトレハロースオクタ3,3- ジメチルブチレートの固体媒体からのHDC製剤化活性物質の放出がかなり遅いこ と（図１）は、水性培地における脱ガラス化に対する分岐鎖HDC製剤の安定性が より大きいことを反映している。２つの分岐鎖HDC（トレハロースオクタ3,3-ジ メチルブチレートおよびトレハロースオクタピバレート）の複合製剤はTgが61℃
（表５）であり、直鎖と分岐鎖HDC（トレハロースオクタアセテートおよびトレ ハロースオクタピバレート）の複合製剤と比較して、活性物質をはるかに遅く放
出した（図２）。
【００７７】 モデルの親水性薬剤である塩酸ジルチアゼムをまた、単分岐鎖HDCであるトレ ハロースジイソブチレートヘキサアセテートおよびトレハロースオクタピバレー
トならびに２つの分岐鎖HDCの複合製剤（１：１比）の固体媒体の固体媒体に、 ブチ・ロタベイパー（Buchi Rotavapor）R124中で、ジクロロメタン：アセトン 混合溶媒（９：１比）システム中で、回転蒸発によって溶媒を除去することによ
って組み入れた（含有量５％）。活性物質の複合HDC製剤はTgが52.7℃であった のに対し、活性物質の一分岐鎖HDC製剤のTgsは46.5℃（トレハロースジイソブチ
レートヘキサアセテート）および83.7℃（トレハロースオクタピバレート）であ
った。
【００７８】 b. モデル疎水性活性物質の製剤化および制御された放出 モデル疎水性ステロイドであるプロピオン酸フルチカゾンを、単直鎖HDCであ るトレハロースオクタアセテートまたは分岐鎖HDCであるオクタ3,3-ジメチルブ チレートおよびトレハロースジプロパノエートヘキサアセテート、ならびに２つ
の分岐鎖HDCの複合製剤（１：１比）の固体媒体に、融解物からの急冷または回 転蒸発による溶媒の蒸発のいずれかによって、組み入れた（含有量５％）。融解
物の組み入れはHDCを150〜170℃で融解し、活性物質を120〜140℃で融解物に溶 解することによって実施した。回転蒸発は、ジクロロメタン：アセトン混合溶媒
（９：１）システムにおいて活性物質プラスHDCの20％溶液を用いてブチ・ロタ ベイパーR-124を用いて実施した。モデル疎水性活性物質は分岐鎖HDCであるトレ
ハロースオクタピバレート、トレハロースジイソブチレートヘキサアセテートお
よびラクトースイソブチレートヘプタアセテートの固体媒体に、融解物からの急
冷または回転蒸発による溶媒の蒸発によって組み入れた。活性物質を含む分岐鎖
HDC製剤の様々な例のTgsを表５に示す。HDC固体用量輸送媒体からの活性物質の 放出は、溶解培地として0.1％コール酸ナトリウムを含む生理食塩液でのインビ トロUSP（第23巻）２型溶解試験を用いて評価した。一分岐鎖HDCであるトレハロ
ースオクタピバレート（Q2）の製剤は、単直鎖HDCであるトレハロースオクタア セテート（Q1）の製剤と比較してはるかに遅い活性物質の放出を示し、分岐鎖HD
C製剤が水性培地において脱ガラス化に対してより大きい安定性を有することを 反映している（図３）。
【００７９】 c. 生体活性ポリペプチドの製剤化 ポリペプチドホルモンであるインスリンを、一分岐鎖HDCであるトレハロース ジイソブチレートヘキサアセテートおよびトレハロースヘキサピバレート、なら
びに分岐鎖HDCであるトレハロースジイソブチレートヘキサアセテートとトレハ ロースオクタピバレートとの複合製剤（８：１比）の固形媒体に、ジメチルスル
ホキシド中で生体活性ペプチドプラスHDCの20％溶液の凍結乾燥によって溶媒を 除去することによって組み入れた。トレハロースジイソブチレートヘキサアセテ
ート、トレハロースヘキサピバレートおよび複合（トレハロースジイソブチレー
トヘキサアセテート：トレハロースオクタピバレート）のTgsはそれぞれ、50.1 ℃、76.5℃、および45℃であった（表５）。HDC固体用量輸送媒体からの活性物 質の放出は、溶解培地として0.1％コール酸ナトリウムを含む生理食塩液中での インビトロUSP（第23巻）２型溶解試験を用いて評価した。複合分岐鎖HDC製剤（
トレハロースジイソブチレートヘキサアセテート：トレハロースオクタピバレー
ト）は、単直鎖HDC製剤（トレハロースオクタアセテート）よりかなり遅い活性 物質の放出を示し、活性物質の放出は溶解アッセイの１時間後でそれぞれ57％お
よび88％であった。
【表５】
【００８０】 前述の発明は、説明のために幾分詳細に記述し、実施例は明瞭に理解する目的
で記述したが、当業者には、特定の変更および改変を行ってもよいことは明らか
であろう。従って、説明および実施例は、添付の請求の範囲によって示される本
発明の範囲を制限すると解釈してはならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 モデルの親水性生体活性物質の放出を描写するグラフであり、塩酸ジルチアゼ
ム（DZM）を、単直鎖状HDCであるトレハロースオクタアセテート（黒い菱形）、
または分岐鎖HDCであるトレハロースオクタ3,3-ジメチルブチレート（黒い四角 ）中で製剤化した（含有量10％）場合、標準的な米国薬局方（USP）インビトロ 溶解試験において分岐鎖HDC製剤から活性物質がかなりゆっくり放出されること を示している。
【図２】 モデルの親水性生体活性物質の放出を描写するグラフであり、塩酸ジルチアゼ
ム（DZM）を、直鎖状（トレハロースオクタアセテート）および分岐鎖（トレハ ロースオクタピバレート）HDC（黒い菱形）の混合物（１：１比）、または２つ の分岐鎖HDCであるトレハロースオクタ3,3-ジメチルブチレートおよびトレハロ ースオクタピバレート（黒い四角）中で製剤化（含有量10％）した場合、標準的
な米国薬局方（USP）インビトロ溶解試験において、複合分岐鎖HDC製剤から活性
物質がゆっくり放出されることを示している。
【図３】 モデルの疎水性生体活性物質の放出を描写するグラフであり、プロピオン酸フ
ルチカゾンを単直鎖HDCであるトレハロースオクタアセテート（Q1、黒い菱形） 、または分岐鎖HDCであるトレハロースオクタ3,3-ジメチルブチレート（Q2、黒 い四角）中で製剤化した場合、標準的な米国薬局方（USP）インビトロ試験にお いて、分岐鎖HDC製剤から活性物質がかなりゆっくり放出されることを示してい る。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２８日（２０００．２．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】 R1〜R8の一つ以上が独立してNHR9、N(R9)2、O(C=O)R9、またはOR9であり、式 中R9はC3〜C8炭化水素基である、および R1〜R8の残りは独立してH、NHR10、N(R10)2、O(C=O)R10、またはOR10であり、
式中R10は、C1〜C4直鎖アルキル基である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/20 Ａ６１Ｋ 9/20 9/44 9/44 9/50 9/50 9/70 9/70 31/6615 31/6615 31/7105 31/7105 31/711 31/711 38/00 39/00 38/22 39/02 38/28 39/12 38/43 39/385 39/00 39/39 39/02 47/26 39/12 37/02 39/385 37/24 39/39 37/26 47/26 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB03 CC01 CC03 DD03 HH03 4C076 AA29 AA31 AA36 AA37 AA51 BB01 BB11 BB31 BB32 CC04 CC07 CC15 CC32 CC41 DD68A FF04 FF06 FF32 GG14 4C084 AA03 AA17 BA44 DA01 DA12 DA21 DB01 DB34 DB52 DC01 MA02 MA05 MA34 MA35 MA43 MA67 NA10 NA12 NA13 ZA612 ZB072 ZB112 ZB352 ZC752 4C085 AA14 BB23 BB24 EE01 EE05 GG02 GG03 GG04 GG05 GG06 GG08 4C086 AA01 EA16 EA20 MA02 MA03 MA05 MA31 MA34 MA35 MA43 MA52 MA63 MA67 NA10 NA12 NA13 ZA61 ZB07 ZB11 ZB35 ZC75

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下からなる群より選択される式によって定義される構造を
    有する置換炭水化物であって、 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 式１〜４のそれぞれにおいて、 R1-8の一つ以上は独立してNHR9、N(R9)2、O(C=O)R9、またはOR9であり、式中R 9 は分岐、飽和または不飽和、C3〜C8炭化水素である、および R1-8の残りは独立してH、NHR10、N(R10)2、O(C=O)R10、またはOR10であり、式
    中R10は、C1〜C4直鎖アルキル基である、上記置換炭水化物。
  2. 【請求項２】 R1-8の一つ以上は独立してO(C=O)R9であり、O(C=O)R9は、イ
    ソブチレート、ピバレート、2,2-ジメチルブチレート、3,3-ジメチルブチレート
    、2-エチルブチレートからなる群より選択される酸の酸アシル基である；および
    、 R1-8の残りは独立してO(C=O)R10であり、式中R10は、メチル、エチル、プロピ
    ルおよびブチルからなる群より選択される、請求項１に記載の置換炭水化物。
  3. 【請求項３】 トレハロースヘキサ-3,3-ジメチルブチレート、トレハロー スジアセテート-ヘキサ-3,3-ジメチルブチレート、トレハロースオクタ-3,3-ジ メチルブチレート、ラクトースイソブチレートヘプタアセテート、ラクトース3-
    アセチル-ヘプタ-3,3-ジメチルブチレートおよびラクトースオクタ-3,3-ジメチ ルブチレートからなる群より選択される置換炭水化物。
  4. 【請求項４】 請求項１、２、または３に記載の置換炭水化物および組成物
    から放出されることができる物質を含む組成物。
  5. 【請求項５】 置換炭水化物が、その中に物質が組み入れられる固体マトリ
    クスの形である、請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 カルボキシレート、ニトレート、スルフェート、ビスルフェ
    ート、疎水性炭水化物誘導体、およびその組合せからなる群より選択される生理
    的に許容されるガラス少なくとも１個をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 組成物が、トローチ錠、錠剤、ディスク、薄膜、坐剤、針、
    微量針、微小繊維、粒子、微粒子、球、ミクロスフェア、粉末および埋め込み型
    装置からなる群より選択される固体輸送システムの形である、請求項５に記載の
    組成物。
  8. 【請求項８】 物質が薬学的に活性な化学物質である、請求項５に記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 物質が脂質、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、ホル
    モン、糖類、核酸およびタンパク質核酸ハイブリッドからなる群より選択される
    、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 タンパク質が酵素、成長ホルモン、増殖因子、インスリン
    、モノクローナル抗体、インターフェロン、インターロイキンおよびサイトカイ
    ンからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 物質が免疫原性であって、生ウイルス、弱毒ウイルス、抗
    原をコードするヌクレオチドベクター、細菌、抗原、抗原プラスアジュバントお
    よび担体にカップリングしたハプテンからなる群より選択される、請求項５に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 固体輸送システムを作製する方法であって、請求項１、２
    、または３に記載の置換炭水化物およびそこから放出される物質を加工し、それ
    によってその中に物質が組み入れられる固体マトリクスを形成する工程を含む方
    法。
  13. 【請求項１３】 固体輸送システムを作製する方法であって、以下を含む方
    法： a) ガラス状のガラスを形成することができる請求項１、２、または３に記載の
    置換炭水化物を形成する工程；および b) 置換炭水化物およびそこから放出される物質を加工して、それによってその
    中に物質が組み入れられる固体マトリクスを形成する工程。
  14. 【請求項１４】 加工工程が以下を含む、請求項12に記載の方法： i) 置換炭水化物を融解する工程； ii) 融解温度が置換炭水化物を流動化するために十分であって、しかも物質を実
    質的に不活化するには不十分である、融解物に物質を組み入れる工程；および iii) 融解物を急冷する工程。
  15. 【請求項１５】 加工工程が以下を含む、請求項12に記載の方法： xiv) 置換炭水化物および物質を、置換炭水化物および物質の少なくとも１つを
    溶解するために有効な溶媒中で溶解または懸濁する工程；および xv) 溶媒を蒸発させる工程。
  16. 【請求項１６】 形成工程が、分岐炭化水素鎖をその上に含む酸アシル基少
    なくとも一つと、炭水化物上の遊離のヒドロキシル基とを反応させ、それによっ
    て置換炭水化物を形成する工程を含む、請求項13に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 方法が、カルボキシレート、ニトレート、スルフェート、
    ビスルフェート、疎水性炭水化物誘導体およびその組合せからなる群より選択さ
    れる生理学的に許容されるガラス形成材料少なくとも一つをマトリクス中に組み
    入れることをさらに含む、請求項12に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 方法が、トローチ錠、錠剤、ディスク、薄膜、坐剤、針、
    微量針、微小繊維、粒子、微粒子、球、ミクロスフェア、粉末および埋め込み型
    装置からなる群より選択される形にマトリクスを加工する工程をさらに含む、請
    求項12に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 物質が薬学的に活性な化学物質である、請求項18に記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】 物質が脂質、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣体、ホ
    ルモン、糖類、核酸およびタンパク質核酸ハイブリッドからなる群より選択され
    る、請求項19に記載の方法。
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