WO2006123792A1 - トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体 - Google Patents

トリ－、テトラ－置換－３－アミノピロリジン誘導体 Download PDF

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WO2006123792A1
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Hisashi Takahashi
Hiroaki Inagaki
Satoshi Komoriya
Makoto Takemura
Rie Miyauchi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a quinoline compound useful as a pharmaceutical, veterinary drug, marine product drug, or antibacterial preservative.
  • quinolone synthetic antibacterial agents include, for example, induction of convulsions in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs, central effects (mild central nervous system disorders such as lightheadedness, headache, insomnia, and lethality) Serious side effects such as sexual convulsions), phototoxicity (photosensitivity), hepatotoxicity, cardiotoxicity (abnormalities observed as ECG abnormalities that cause fatal arrhythmias), delayed allergy, and blood sugar Abnormal values and the like have been clarified (see Non-Patent Documents 1 to 3).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-282382
  • Patent Document 2 JP-A 63-45261
  • Patent Document 3 JP-A-2-231475
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 3-95176
  • Non-patent document 1 edited by Hiroyuki Kobayashi, clinical application of new quinolone, Pharmaceutical Journal (20, 2001)
  • Non-Patent Document 2 Drags, 62nd, No. 1, p. 13 (2002)
  • Non-Patent Document 3 Toxicology Letters, 127, 269 (2002) Disclosure of the invention
  • the present invention is a quinolone synthetic antibacterial agent and a therapeutic agent for infectious diseases, which have a broad and strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria, and have a high safety.
  • the purpose is to provide.
  • the inventor has conducted research focusing on a compound having a 3-aminopyrrolidinyl group at the 7-position or the equivalent position of a quinolone compound.
  • the carbon atom at the 3-position has a substituent represented by an aliphatic substituent
  • the carbon atom at the 4-position also represents a representative aliphatic substituent.
  • the following formula has 1 or 2 substituents:
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted carbon derived from an amino acid, a dipeptide, or a tripeptide.
  • an alkyl group a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • substituent group As a substituent group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • an alkyl group a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a carbon number 1 A substituent having a group selected from the group consisting of an alkylthio group of 1 to 6 and an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms;
  • R 3 is a force indicating an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms has a group selected as a substituent. Be good;
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a carbon number of 2 To an alkynyl group having 6 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, which includes an alkyl group, an alkoxy group, an alkyl group, and an alkyl group.
  • R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen atoms
  • a spiro ring formed in this manner may be formed by including a carbon atom to which they are bonded and forming a three-membered to six-membered ring structure to form a spirocyclic structure with a pyridine lysine ring.
  • the ring may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring is further substituted with an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom.
  • exomethylene group bonded to the pyrrolidine ring by a double bond may be formed.
  • this exomethylene group has a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number of 1 From 1 to 6 alkoxy groups may have 1 or 2 groups selected;
  • R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 8 represents a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted phenyl group, or a halogen-substituted heteroaryl group;
  • R 9 is a hydrogen atom, a phenyl group, a acetoxymethyl group, a bivalyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indal group, a phthalidyl group, or an 5 alkyl group.
  • X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A is a nitrogen atom or a formula (II)
  • X 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cyano group, a halogen atom, a halogen-substituted methyl group, or a halogenomethoxy group.
  • This X 2 and the above R 8 may be combined to form a ring structure including a part of the mother nucleus.
  • the ring formed in this way is an oxygen atom, nitrogen atom, or A sulfur atom may be contained as a constituent atom of the ring, and this ring may be substituted with an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention also provides a medicament comprising a compound represented by the above formula (I), a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating a disease, characterized by administering a compound represented by the above formula (I). Furthermore, the present invention provides use of the compound represented by the above (I) for producing a medicament.
  • the present invention has strong antibacterial activity against gram-positive cocci that have become less sensitive to quinolone antibacterial drugs that are not only gram-negative bacteria, and has excellent safety and pharmacokinetics.
  • a quinolone synthetic antibacterial agent having excellent properties as a medicine can be provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing the MBI action of Comparative Compound 1 and the compound of Example 9 on CYP3A4.
  • FIG. 2 is a graph showing the therapeutic effect of Comparative Compound 1 and the compound of Example 9 in a PRSP mouse local lung infection model.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of X-ray structural analysis of the compound obtained in Reference Example 107.
  • FIG. 4 is a graph showing the therapeutic effect of the compound of Example 9 and comparative compound 1 in a rat simple cystitis model by Escherichia coli.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted carbonyl group derived from an amino acid, a dipeptide, or a tripeptide.
  • R 1 is an alkyl group
  • a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is substituted. Have it as a group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and in the case of an alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, carbon
  • An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may have a group selected as a substituent.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group
  • these may be linear or branched, but are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • a methyl group or an ethyl group is preferred, and a methyl group is more preferred.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group and has a hydroxyl group or amino group as a substituent
  • the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and these substituents are More preferred is substitution on the terminal carbon atom of the alkyl group.
  • the alkyl group having a hydroxyl group those having up to 3 carbon atoms are preferred, and a hydroxymethyl group, a 2-hydroxycetyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 3-hydroxypropyl group are preferable.
  • the alkyl group having an amino group is preferably an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-aminopropyl group or a 3-aminopropyl group, preferably having up to 3 carbon atoms.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group and has a halogen atom as a substituent
  • the alkyl group is a straight or branched halogen atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • a fluorine atom is preferred.
  • the number of fluorine atoms may be any of mono-substitution force up to perfluoro substitution.
  • a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group can be exemplified as preferred halogen-substituted alkyl groups.
  • R 1 or R 2 is an alkyl group and has an alkylthio group or an alkoxy group as a substituent
  • the alkyl group may be either a linear or branched alkylthio group.
  • the alkyl part of the group or alkoxy group may be linear or branched, and may be shifted! /.
  • the alkyl group having an alkylthio group is preferably an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, or an alkylthiopropyl group, and more preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms.
  • More preferable examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.
  • the alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, or an alkoxypropyl group, and more preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group.
  • R 1 or R 2 is a cycloalkyl group
  • a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferred, and a cyclopropyl group is more preferred.
  • the substituent for the cycloalkyl group may be one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an amino group, and a hydroxyl group. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, an amino group, or a hydroxyl group is preferable as a substituent.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, or a substituted carboxylic group derived from an amino acid, dipeptide, or tripeptide
  • R 2 Is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • the alkyl group a methyl group or an ethyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • cycloalkyl group a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferable, and a cyclopropyl group is particularly preferable.
  • R 1 and R 2, or R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other mosquito butyl group, Echiru group , A fluorethyl group, or a cyclopropyl group.
  • a quinolone derivative in which R 1 is an amino acid, dipeptide, or tripeptide-derived substituted carboxylic group and R 2 is a hydrogen atom is useful as a prodrug.
  • amino acids, dipeptides, and tripeptides used to obtain such prodrugs peptide bonds formed between these carboxyl groups and an amino group to which R 1 and R 2 are bonded. Is cleaved in vivo to produce a free amine compound.
  • the substituted carbo group for obtaining such a prodrug include amino acids such as glycine, alanine, and aspartic acid; glycine monoglycine, glycine monoalanine, alanine monoalanine, etc.
  • Dipeptides composed of glycine, alanine, or asparagine and also tripeptides composed of glycine, alanine, or asparagine, such as glycine glycine-alanine, glycine-alanine-alanine, etc. Examples thereof include substituted carbo groups.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. .
  • a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is used as a substituent. You may have.
  • R 3 is an alkyl group
  • these may be linear or branched! /, But are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Of these, the methyl and ethyl groups are preferred, and the methyl group is more preferred! /.
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms that contains one double bond.
  • vinyl groups, probe groups, butyr Groups are preferred.
  • an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms may contain any one triple bond, and the triple bond may be in any position.
  • Peptide groups are preferred. Of these, vinyl groups and ethynyl groups are more preferred.
  • R 3 is an alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms are selected. Have, as well.
  • hydroxyl group or amino group When the hydroxyl group or amino group is a substituent of an alkyl group, these are more preferably substituted on the carbon atom at the terminal of the alkyl group.
  • the ru group is preferred.
  • the alkyl group having an amino group is preferably an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-aminopropyl group, or a 3-aminopropyl group.
  • the alkyl group having a hydroxyl group or an amino group is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydroxymethyl group or aminomethyl group having these on the methyl group.
  • the alkyl group When having a halogen atom as a substituent of an alkyl group, the alkyl group may be a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, or more preferably a halogen atom on a methyl group or an ethyl group. In particular, a methyl group is preferable.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the number of fluorine atoms may be any of up to mono-substitution force perfluoro substitution. Examples thereof include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group. A monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group are preferred.
  • the alkyl group is linear or branched, and the alkylthio group or alkoxy group may be either straight or branched.
  • the alkyl group having an alkylthio group an alkylthiomethyl group or an alkylthioethyl group is preferable, and an alkylthio group having 1 to 2 carbon atoms is also preferable.
  • Preferable examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.
  • the alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group or an alkoxyethyl group, and the alkoxy group is preferably one having 1 or 2 carbon atoms.
  • Preferable examples include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, and methoxyethyl group. Of these, a methylthiomethyl group and a methoxymethyl group are more preferred.
  • R 3 is a cycloalkyl group
  • the substituent is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a no, a rogen atom, an amino group, and a hydroxyl group power. Any group may be used. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom is preferable.
  • R 3 preferably has 1 or 2 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a beryl group, a fluorine-substituted methyl group or an ethyl group, an amino group or a methyl group having a hydroxyl group.
  • a methyl group having a group or an ethyl group, a thiomethyl group or a methoxy group is preferred. That's right.
  • R 3 is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a carbon number.
  • the alkyl group having 2 to 6 or a substituent, which may have a substituent may be a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, but in the case of an alkyl group, a hydroxyl group, amino group, halogen atom, carbon A group selected from the group consisting of an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be used as a substituent.
  • R 4 and R 5 are not hydrogen atoms at the same time.
  • a spiro ring formed in this manner may be formed by including a carbon atom to which they are bonded and forming a three-membered to six-membered ring structure to form a spirocyclic structure with a pyridine lysine ring.
  • the ring may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring is further substituted with an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom.
  • exomethylene group bonded to the pyrrolidine ring by a double bond may be formed.
  • this exomethylene group has a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number of 1 1 to 6 alkoxy groups may have one or two groups selected.
  • R 4 or R 5 is an alkyl group, it may be linear or branched, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Then, the methyl group and the ethyl group are preferred, and the methyl group is more preferred! /.
  • R 4 or R 5 is an alkyl group and has a hydroxyl group or amino group as a substituent, those substituted on the carbon atom at the terminal of the alkyl group are more preferred.
  • the alkyl group having a hydroxyl group those having up to 3 carbon atoms are preferred, and a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyschetyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 3-hydroxypropyl group are preferred.
  • the alkyl group having an amino group is preferably an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-aminopropyl group, a 3-aminopropyl group or the like having up to 3 carbon atoms.
  • R 4 or R 5 is an alkyl group and has a halogen atom as a substituent
  • the alkyl group is preferably a fluorine atom as the halogen atom, which may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms. Further, the number of fluorine atoms may be any up to mono-substitution force perfluoro substitution. Preferred examples include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • alkylthio or alkoxy group Te is a substituent group
  • an alkyl group is linear or or branched either Yogu alkylthio alkyl alkoxy group
  • the part can be straight or branched, but can be misaligned.
  • the alkyl group having an alkylthio group is preferably an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, or an alkylthiopropyl group, and more preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.
  • the alkyl group having an alkoxy group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, or an alkoxypropyl group, and the alkoxy group is preferably one having 1 to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group.
  • R 4 or R 5 is a cycloalkyl group
  • a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferred, and a cyclopropyl group is more preferred.
  • the same group as the substituent when R 3 is a cycloalkyl group, and a group force consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, an amino group, and a hydroxyl group is selected. Good. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom is preferable.
  • R 4 or R 5 is a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and an iodine atom can be mentioned, and a fluorine atom is preferred.
  • R 4 or R 5 is an alkoxy group
  • an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferred as long as it is an alkoxy group that also leads to the alkyl group power.
  • a methoxy group, ethoxy Groups are preferred.
  • R 4 or R 5 is an alkyl group or an alkyl group, it has the same meaning as R 3 .
  • R 4 and R 5 form a spiro cyclic structure
  • R 4 and R 5 form a polymethylene chain having 2 to 5 carbon atoms, and the polymethylene Both ends of the chain are bonded to the carbon atom to which R 4 and R 5 are bonded to form a cyclic structure.
  • a 3-membered ring or a 4-membered ring is preferable, and a 3-membered ring is more preferable.
  • the methylene group of the polymethylene chain may be replaced with an oxygen atom or a sulfur atom to form a saturated heterocyclic ring.
  • the ring formed by combining R 4 and R 5 may have a halogen atom or a substituent, or may have an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • the halogen atom include a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the alkyl group may be linear or branched, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. A methyl group or an ethyl group is preferred.
  • This alkyl group may further have a substituent, and the substituent is preferably a halogen atom.
  • R 4 and R 5 are combined to form an exomethylene group bonded to the pyrrolidine ring by a double bond, R 4 and R 5 are bonded to each other to form the 4-position of the pyrrolidyl group.
  • a carbon-carbon double bond is formed with one carbon atom as one carbon atom.
  • the structure of the pyrrolidyl substituent moiety is as follows:
  • R 41 and R 51 are both hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or A group having a carbon number of 1 to 6 alkoxy groups.
  • alkyl moieties may further have substituents.
  • substituents include hydroxyl groups, amino groups, halogen atoms, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, and alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms. Fundamental force of the group that is selected.
  • the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms or the alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms is the number of carbon atoms.
  • a 1 to 3 alkylthio group or an alkoxy group is more preferable, and a methylthio group, an ethylthio group, a methoxy group, or an ethoxy group is more preferable. More preferred is a methylthio group or a methoxy group.
  • Exomethylene group does not have a substituent other than a hydrogen atom, and it is preferable in some cases.
  • a substituent other than a hydrogen atom a hydroxyl group, an amino group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methylthio group, and a methoxy group are preferable. .
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom and the other is a fluorine atom, a methyl group, Echiru group, normal propyl group, an isopropyl group, Bruno Rumarubuchiru group , Cyclopropyl group, fluoromethyl group, methoxy group, vinyl group, or ethynyl group. It is also preferred that R 4 and R 5 are in the form of a spiro ring structure containing a carbon atom to which they are bonded to form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring. Furthermore, it is also preferred that R 4 and R 5 are combined to form an exomethylene group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R 4 or R 5 is preferably a fluoroalkyl group or a force that is a fluorine atom or united to form a spiro cyclic structure or an exomethylene group.
  • R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may be linear or branched, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Among these, a methyl group and an ethyl group are preferred. More preferred is a methyl group.
  • R 6 and R 7 are preferably both hydrogen atoms.
  • R 8 represents a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted phenyl group, or a halogen-substituted heteroaryl group.
  • R 8 is a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group moiety may be either linear or branched, specifically, a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and among these, an ethyl group is preferable.
  • C substituted with an alkyl group As the rogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is more preferable.
  • halogen-substituted alkyl group examples include a fluormethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, and the like. Of these, a 2-fluoroethyl group is preferred.
  • the cyclic alkyl group is a force that can include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, etc.
  • a cyclopropyl group is preferable.
  • the halogen atom substituted here include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is preferred.
  • the number of halogen atoms to be substituted may be one. That is, a cis monofluorocyclopropyl group is preferred!
  • the halogen atom of the halogen-substituted phenyl group is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • the number of halogen atom substitutions is preferably 1 or 2.
  • the halogen-substituted phenyl group is preferably a 2-fluorophenol group, a 4-fluorophenol group, or a 2,4-difluorophenol group.
  • the heteroaryl group in the halogen-substituted heteroaryl group may be a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and oxygen atomic energy.
  • a 5-membered or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group containing nitrogen atom 1 or 2 is preferred.
  • pyridyl group pyrimidyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group Group, virazolidinyl group, virazolyl group, piperidyl group and piperazyl group, among which pyridyl group is preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • the number of halogen atom substitutions is preferably 1 or 2.
  • R 8 is preferably a halogen-substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Therefore, a 2-halogenocyclopropyl group is preferred, and a 1,2-cis-2-halogenopyl pill group, particularly a (1R, 2S) 2-halogenocyclopropyl group is particularly preferred. In addition, A nofluorocyclopropyl group is preferred, and a cis monofluorocyclopropyl group is preferred. More specifically, a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group, particularly a (1R, 2S) -2 fluorocyclopropyl group is preferred.
  • R 9 represents a hydrogen atom, a phenyl group, a acetoxymethyl group, a bivalyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidyl group, 5 Alkyl 2 oxo 1,3 dioxol -4-ylmethyl group, 3 acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms, or alkylene group having 1 to 6 carbon atoms A phenylalkyl group composed of a phenyl group and a force.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom.
  • X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • X 1 is preferably a fluorine atom or a hydrogen atom.
  • A is a nitrogen atom or a compound of the formula (II)
  • X 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a halogen-substituted methyl group, or a halogenomethoxy group.
  • This force X 2 and the above R 8 may be combined to form a ring structure including a part of the mother nucleus.
  • the ring formed in this way is an oxygen atom, nitrogen atom, Alternatively, the ring may contain a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and the ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • A is a partial structure represented by the formula ( ⁇ ) and X 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, it may be either a linear or branched alkyl group, a methyl group Of these, methyl, ethyl, and ethyl are preferred. A til group is preferred, and a methyl group is more preferred.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms may be an alkoxy group derived from the alkyl group force. Among these, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methyl group or a methoxy group is particularly preferable.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • the halogen atom of the halogen-substituted methyl group is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the halogen-substituted methyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • a ring structure may be formed including atoms and three inter-nuclear carbon atoms to which both are bonded.
  • the ring formed here is preferably a 5- to 7-membered ring, and the ring may be saturated or unsaturated.
  • This cyclic structure may contain an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom as a constituent atom of the ring, and may be further substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described for X 2 .
  • the cyclic structure preferably contains an oxygen atom and is further substituted with a methyl group.
  • Such a partial structure has the structure of the formula: 0—CH—CH (—CH 3) — (the rightmost carbon atom is bonded to the nitrogen atom).
  • X 2 is preferably methyl, ethyl, methoxy, difluro
  • a fluoromethoxy group, a cyano group, and a chlorine atom are preferable, and a methyl group, a methoxy group, and a difluoromethoxy group are particularly preferable.
  • A is a partial structure represented by the formula ( ⁇ ) and the substituent X 2 forms a cyclic structure
  • Benzoxazine 6 This is the case of forming a strong rubonic acid skeleton. Of these, a 3- (S) methylpyridobenzoxazine skeleton is particularly preferable.
  • the compound of the present invention has the following formula at the 7-position (or equivalent position) of the quinoline skeleton:
  • the pyrrolidinyl group has an amino group at the 3-position of the pyrrolidinyl group, and the substituent R 3 that is not a hydrogen atom is substituted on the carbon atom substituted by the amino group, and the carbon atom at the 4-position is mono- or di-substituted.
  • the 3-position of the 1-pyrrolidyl group includes a 3-amino group and is di-substituted
  • the 4-position is mono- or di-substituted and is tri- or tetra-substituted at the 3- and 4-positions.
  • the feature is that it is replaced.
  • This pyrrolidinyl group contains an asymmetric carbon atom, and this stereogenicity will be described.
  • R 4 and R 5 are not hydrogen atoms (including when they are combined together), the following structure in which the amino group is j8-coordinated:
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms, the following four types:
  • the structure having a structure of 1 is preferable to the structure of 4, but the deviation is preferred or changes depending on the structure of the substituent R 5 .
  • the present invention includes! And misplaced ones.
  • preferred compounds are compounds in which the previously exemplified 7-position substituent is substituted on the quinolone carboxylic acid basic skeleton exemplified above (a combination of the exemplified nucleus and substituent). It is.
  • the absolute configuration at the 3-position substituted by the amino group on the pyrrolidine ring is either 3R or 3S. Further, it is preferable that the compound of the present invention is sterically single. /.
  • Benzoxazine 6 strong rubonic acid, its salts, or their hydrates
  • a 3-amino-3methyl-4-alkyl-substituted pyridine lysine derivative (8) which is a representative substituent compound of the present invention, comprises a 3-substituted crotonic acid ester (1) and an azomethine ylide (2) as a reactive element. It can be produced by synthesizing key synthetic intermediates using 1,3 dipole cycloaddition reactions and converting the ester moiety to amin after hydrolysis.
  • the present inventor has selected a tertiary butoxycarbonyl group as a protecting group for the amine moiety at the 3-position, and the protecting group for the amino group at the 3-position is a group other than the tertiary butoxycarbonyl group.
  • optically active substance may be a protecting group that does not affect each reaction step and can be easily deprotected later, and may be the same protecting group as the 1st position.
  • the synthesis of the optically active substance can be performed, for example, using optical resolution with an appropriate intermediate. Specific examples thereof include appropriate intermediates. Using a chiral column for HPLC and diastereomeric salt preferential crystallization, or by coupling a chiral element to an appropriate intermediate to induce a diastereomer and then diastereomer using an appropriate separation technique such as silica gel chromatography. For example, a method in which the chiral element is removed and led to an optically active substance can be used. Furthermore, chiral building blocks can be synthesized as starting materials.
  • Boc represents a tertiary butoxycarbonyl group
  • Cbz represents a benzyloxycarbonyl group
  • R 1C represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 11 represents a substituent obtained by removing a hydrogen atom from R 4 or R 5 described in formula (I).
  • Step 1 is a 1-, 3-dipolar cycloaddition reaction using a 3-substituted crotonic acid ester (1) and an azomethine ylide (2) as reaction elements.
  • This is a step of synthesizing the derivative (3).
  • the reagent and method for producing the reaction active element azomethine ylide is, for example, by adding a catalytic amount of trifluoroacetic acid or a catalytic amount of silver fluoride to N-benzylthio N- (methoxymethyl) trimethylsilylmethylamine. Generate [see Journal of Organic Chemistry, Vol. 52, No. 2, p. 235 (1987)].
  • reaction solvent any solvent can be used as long as it does not form an azomethine ylide and does not inhibit the 1,3 dipolar cycloaddition reaction.
  • Preferred are dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Reaction temperature from 20 ° C to solvent reflux
  • the room temperature force is also the temperature at which the solvent is refluxed.
  • Step 2 is a step of converting the protecting group at the 1-position of the pyrrolidine ring. This step should be carried out in order to easily extract, isolate and purify the carboxylic acid derivative produced after hydrolysis of the 3-position ester.
  • the protecting group at the 1-position is preferably distinguished from the protecting group for the 3-position amino group subsequently produced after the conversion in the deprotection step, but may be the same.
  • a preferable example of the protecting group at the 1-position is a benzyloxycarbonyl group.
  • This benzyloxycarbonylation reaction is usually carried out by a direct conversion method using a von Braun reaction using benzyl chloroformate in a solvent such as dichloromethane, or by contact using a catalyst such as noradium-carbon. After hydrogenolysis, it can be carried out by a method of reacting benzyl chromate formate in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • Step 3 is a hydrolysis step of an ester at the 3-position of the pyrrolidine ring.
  • Esters are alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl esters, ethyl esters, and tertiary butyl esters.
  • hydrolysis with a base or acid is performed as long as the conditions do not affect the protective group at the 1-position.
  • Hydrolysis of methyl ester and ethyl ester does not affect the protective group at the 1-position after reaction with ethanol or water in aqueous alkali solution such as sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or barium hydroxide aqueous solution. Isolate and purify with an appropriate acid.
  • the tertiary butyl ester is hydrolyzed in an appropriate solvent in which the ester is dissolved under acidic conditions or in the presence of an acid catalyst.
  • Preferred acids include hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Step 4 is a step of converting the carboxy group at the 3-position of the pyrrolidine ring into an amino group.
  • This step is usually performed using a rearrangement reaction to a carboxylic acid amine.
  • a reagent such as sodium azide, trimethylsilyl azide, diphenylphosphoric acid azide (DPPA) is used, and the carboxylic acid is converted to the acid azide in an appropriate solvent such as toluene.
  • the reaction solution is heated to form isocyanate and converted to amine by hydrolysis using hydrochloric acid or the like.
  • step 5 the following steps can be performed without performing force protection, which is a step of protecting the amino group at the 3-position of the pyrrolidine ring.
  • a protecting group for 3-position amino group it is usually used. However, it is preferable to distinguish the protecting group at the 1-position from the deprotecting step.
  • a tertiary butoxycarbonyl group which is a tertiary butoxycarbonyl group, a acetyl group or a trifluoroacetyl group is preferable.
  • Steps 4 and 5 can be performed in one step by performing the rearrangement reaction using an appropriate solvent.
  • an appropriate solvent for example, by performing the Curtius rearrangement reaction in tertiary butyl alcohol using diphenyl phosphate azide (DPPA), a 3- (tertiary butoxycarbol) aminopyrrolidine derivative can be obtained.
  • DPPA diphenyl phosphate azide
  • Step 6 is a step of deprotecting the 1-position of the pyrrolidine ring, but the deprotection reaction may be performed under any conditions as long as other functional groups and configuration are not changed. Therefore, in the case of the compounds of the invention of the present application, the representative protecting group at the 1-position is a benzyloxycarbon group. Or by catalytic hydrogenolysis using ammonium formate in a protic polar solvent. In addition, when the 4-position of the pyrrolidine ring has a carbon-carbon unsaturated bond such as a bur group or a methylene group as a substituent, it must be deprotected while retaining the carbon-carbon unsaturated bond.
  • the protecting group at the 1-position is a benzyloxycarboro group, it retains a carbon-carbon unsaturated bond such as a buryl group and a methylene group at the 4-position of the pyrrolidine ring.
  • the deprotection conditions include, for example, a method using strong acid conditions (for example, hydrobromic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid-trifluoroacetic acid), sodium liquid ammonia (perch reducing conditions), barium hydroxide And the like.
  • Another representative compound of the present invention 7 amino-7-methyl-5 azaspiro [2.4] heptane derivative (17), was synthesized with the amino-tolyl derivative using the Strecker reaction of the ketone moiety of the acetate acetate derivative. After that, it can be produced by a method in which a cyano group is reduced and converted to an aminomethyl group, condensed with an ester moiety (carboxylic acid unit), and via a pyrrolidone derivative which is an important intermediate.
  • the present inventor selected a tertiary butoxycarbonyl group as a protecting group for the amine moiety at the 3-position.
  • the protecting group of the amino group at the 3-position is a group other than the tertiary butoxycarbonyl group, the protecting group can be easily deprotected later without causing adverse effects such as inhibiting each reaction step. It may also be the same protecting group as the 1-position.
  • the synthesis of the optically active substance can be performed, for example, using optical resolution with an appropriate intermediate.
  • a method of separating diastereomers using an appropriate separation technique such as removing a chiral element and leading to an optically active substance can be used.
  • chiral building blocks can be synthesized as starting materials.
  • Boc represents a tertiary butoxycarbonyl group
  • R 12 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Step 7 is a step of constructing a cyclic structure in the methylene moiety of the acetoacetate derivative.
  • 1,2-dihalogenoethane such as dibromoethane may be used as an alkylating agent in the presence of a base.
  • a base potassium carbonate, sodium hydride, sodium metal, etc. are used.
  • the reaction solvent acetone, N, N-dimethylformamide is used. I can make it.
  • the cyclo compound can be separated and purified by distillation under reduced pressure.
  • Step 8 is a step of converting a methyl ketone moiety into an amino-tolyl derivative by a Strecker reaction.
  • This Strecker reaction is carried out in the presence of ammonium chloride as appropriate by the action of ammonia and a cyanide agent such as potassium cyanide.
  • the reaction conditions may be appropriately selected with reference to the Strecker method often used in amino acid synthesis.
  • Step 9 is a step of reducing the cyan group to convert it to methylamine.
  • This reduction of -tolyl is usually carried out by catalytic reduction in an appropriate solvent such as ethanol in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include a palladium carbon catalyst, Raney nickel, Raney cobalt and acid platinum. If secondary amine is by-produced when catalytically reducing nitrile, it is better to coexist with ammonia.
  • other functional groups of the substrate for example, an ester group that is a specific example of the compound of the present invention can be used, and reduction with a metal hydride compound can also be used.
  • a reagent such as sodium borohydride monosalt-cobalt ( ⁇ ) may be used, but when the ester moiety is reduced, tertiary butyl ester or the like is not bulky. Convert to ester.
  • Step 10 is a step of obtaining a pyrrolidone derivative by condensing an ester moiety (carboxylic acid unit) and methylamine in the molecule.
  • ester partial force s methyl ester and ethyl ester
  • the reaction is completed by heating the reaction solution from room temperature in an appropriate solvent.
  • step 11 the next step and subsequent steps can be carried out without performing force protection, which is a step of protecting the amino group at the 3-position on the pyrrolidine ring.
  • the protecting group for the 3-position amino group a commonly used protecting group for an amino group that is stable under the reaction conditions in Step 13 described later can be used. What is distinguished in a deprotection process is preferable. Specific examples are tertiary butoxycarbol groups, acetyl groups, and trifluoroacetyl groups. Force Tertiary butoxycarbol group.
  • Step 12 is a step for protecting the 1-position of the pyrrolidine ring, but it is also possible to carry out the following steps and subsequent steps without protection.
  • the protecting group at the 1-position a commonly used amino protecting group which is stable under the reaction conditions of Step 13 described later can be used, but preferably, the protecting group of the amino group at the 3-position and deprotection are used. What is distinguished by a process is preferable.
  • the present inventor selected a benzyl group.
  • the benzyl ester reaction is carried out using benzyl iodide in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate.
  • the reaction solvent include acetone, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • Step 13 is a step of reducing the pyrrolidone carboyl group.
  • metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride
  • borohydride compounds such as diborane and borane-tetrahydrofuran complex are used.
  • an ether solvent typically tetrahydrofuran, as the solvent and perform the reaction at a temperature of -78 ° C to 100 ° C!
  • Step 14 is a step of deprotecting the 1-position of the pyrrolidine ring, but the deprotection reaction may be carried out under any conditions as long as other functional groups and configuration are not changed. Therefore, when the compounds of the present invention are concerned, the protecting group at the 1-position is a benzyl group, so that it is usually used under deprotection conditions, for example, catalytic conditions such as noradium-carbon, or in a protic polar solvent. By catalytic hydrogenolysis using ammonium formate.
  • the 4-position of the pyridolysine ring has a carbon-carbon unsaturated bond such as a vinyl group or a methylene group as a substituent, it must be deprotected while retaining the carbon-carbon unsaturated bond. Therefore, in the case of the compounds of the present invention, since the protecting group at the 1-position is a benzyl group, it is removed while retaining a carbon-carbon unsaturated bond such as a vinyl group or a methylene group at the 4-position of the pyrrolidine ring.
  • the conditions for protection include a method using sodium-liquid ammonia (perch reducing conditions).
  • R 8 , X 1 and A are as defined above; R 91 represents a hydrogen atom, dihalogeno boron, or diacyl boron, and X represents a leaving group.
  • the compound (8) or the compound (17) can be reacted with a quinolone mother nucleus compound represented by the following formula.
  • R 91 of the quinolone mother nucleus compound is a hydrogen atom or a boron substituent capable of forming a boron chelate.
  • the boron substituent can include dihalogenoboron or diacyloxyboron. As dinologenoboron, difluoroboron (one BF) is preferred.
  • Diacetyloxyboron [B (OAc)] is preferred as diacyloxyboron.
  • the target compound can be obtained by dissolving the quinolone mother nucleus compound in a suitable solvent and reacting with the compound for introducing a 7-position substituent (8) or (17) in the presence of a base.
  • the amino group of the compound for introducing the 7-position substituent may be protected as tert butyl
  • oxycarbonyl (Boc) group benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, A tert-butyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, an isopropyldimethylsilyl group, or the like can be used.
  • Bases include alkali metal or alkaline earth metal carbonates, hydrogen carbonates or hydroxide salts, trialkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1, 8— Nitrogen-containing heterocyclic compounds such as diazabicycloundecene and N-methylbiperidine can be used, but trialkylamines and triethylamine are preferred.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetonitrile, ethanol, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidone can be used. Particularly preferred is dimethyl sulfoxide or sulfolane.
  • the quinolone mother nucleus compound is a boron chelate compound
  • the boron substituent moiety is hydrolyzed and cleaved, and then the protecting group of the amino group is deprotected, whereby the target compound is obtained.
  • the hydrolysis of the boron substituent may be performed under the conditions usually used. For example, it can be carried out by reacting a base in an alcohol solvent such as methanol or ethanol. Triethylamine is preferred as the base.
  • the reaction is preferably carried out under ice cooling. Deprotection can be carried out under conditions suitable for the protecting group used, for example, by treating the hydrolyzate with concentrated hydrochloric acid.
  • the reaction solution is made basic with, for example, aqueous sodium hydroxide solution.
  • R 11 represents R 1 (a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an amino acid, a dipeptide, Or a force indicating a substituted carbocyclic group derived from a tripeptide.
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an amino acid, a dipeptide, Or a force indicating a substituted carbocyclic group derived from a tripeptide.
  • R 1 a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an amino acid, a dipeptide, Or a force indicating a substituted carbocyclic group derived from a tripeptide.
  • an alkyl group a hydroxyl group, an amino group,
  • R 21 represents a previously defined R 2 (a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 2 a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 21 represents a previously defined R 2 (a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents a previously defined R 2 (a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as already defined. )
  • alkoxy carbo yl groups such as a tertiary butoxy carbo yl group and a 2,2,2-trichloro ethoxy carbo ol group
  • Aralkyloxycarbon groups such as benzyloxycarbol group, paramethoxybenzyloxycarbol group, para-trobenzyloxycarboxyl group
  • acetylyl group methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloro Acyl groups such as acetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group
  • alkyl groups such as tertiary butyl group, benzyl group, para-trobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, or aralkyl groups
  • Ethers such as methoxy carbo yl groups such as a tertiary butoxy carbo yl group and a 2,2,2-trichloro ethoxy
  • the protecting group represented by R 13 is not particularly limited as long as it is widely used in this field.
  • a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxy group, etc. Alkoxycarboxyl groups; aralkyloxycarbol groups such as benzyloxycarbol group, paramethoxybenzyloxycarbol group, para-trobenzyloxycarbol group; acetyl Groups, methoxyacetyl groups, trifluoroacetyl groups, chloroacetyl groups, bivaloyl groups, formyl groups, benzoyl groups, etc .; tertiary butyl groups, benzyl groups, para-trobenzyl groups, paramethoxybenzyl groups , Alkyl groups such as trifluoromethyl group, or aralkyl groups; methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydrobiral group, 2, 2, 2-trichloroeth
  • Which protecting group is selected when two or more of RU, R 21 and R 13 are protecting groups can be selected in this field so that it can be selectively removed when preparing compound (19) or (20). You can choose based on your normal knowledge.
  • Example 9 shows strong antibacterial activity and has excellent stability and pharmacokinetics, as will be apparent from the following test examples.
  • Structural analysis revealed that the absolute configuration of the asymmetric carbon moiety at the 7-position of the 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl group (site substituted with an amino group) was (7S). . From this, among the quinolone compounds having a spironicyclic substituent, more preferably, The compound was confirmed to be (S) at the 7-position of the pyrobicyclic substituent.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicine for humans, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
  • the dosage is 50 mg to: Lg per adult day, more preferably 100 to 500 mg.
  • the dose for animals varies depending on the purpose of administration, the size of the animal to be treated, the type and degree of pathogenic bacteria infected, but is generally 1 to 200 mg per kg of animal body weight as a daily dose. 5 ⁇ : LOOmg power is preferred! This dose is given once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount if necessary.
  • the compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent or alleviate diseases caused by these pathogens.
  • bacteria or bacteria-like microorganisms in which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp.
  • Examples include Shigella genus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter genus, Serratia genus, Proteus genus, Pseudomonas aeruginosa, Infnorenza bacterium, Acinetopacter genus, Campylobacter genus, Trachoma chlamydia and the like.
  • Diseases caused by these pathogens include folliculitis, tsutsu, yo, erysipelas, cellulitis, lymphangitis (hypodenitis), hail poultry, subcutaneous abscess, sweat gland, congestive acne, infectious powder Aneurysm, perianal abscess, mastitis, trauma ⁇ burn ⁇ superficial secondary infection such as surgical wound, sore throat, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis Chronic respiratory disease secondary infection, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, accessory testicularitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine appendage Inflammation, intrauterine infection, bartholinitis, blepharitis, st
  • the Mycobacterium tuberculosis group Mycobacterium tubaclosis, M. bobius, M. africanum
  • the atypical acid-fast bacterium group M. Kansasi, M. Malainam, M. Scrofaceum, M. Abium, M. Intracellulare, M. Xeno Bi, M. Forche Yutam, M. Cellonet.
  • Mycobacterial infections caused by these pathogens are broadly classified into three categories: tuberculosis, atypical mycobacterial diseases, and leprosy.
  • Mycobacterium tuberculosis infection includes lung, trachea, bronchi, lymph node, systemic dissemination, bone joint, meninges, brain, digestive organ (intestine, liver), skin, mammary gland, eye, middle ear • pharynx It is found in the urinary tract, male genitals, female genitals, etc.
  • the main affected organ of atypical mycobacterial disease is the lung, and other local lymphadenitis, soft skin tissue, bone joint, systemic dissemination type, etc. Can do.
  • infectious diseases in animals, for example, Escherichia, Salmonella, Nosullella, Hemophilus, Bordetella, Stahirococcus, Mycoplasma, etc.
  • Specific diseases include colibacillosis, chicken dysentery, fowl typhoid, poultry cholera, infectious coryza, staphylococci, and mycoplasma infection in swine, colibacillosis, salmonellosis, pastrellosis, and hemophilus infection in swine. , Atrophic rhinitis, exudative dermatitis, mycoplasma infection, etc.
  • the antibacterial agent containing the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing V for general use.
  • Examples of the dosage form of the antibacterial agent comprising the compound of the present invention as the main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. it can.
  • stabilizers, preservatives, solution adjuvants, etc. may be used in the preparation.
  • After storing the solution that may contain these in a container prepare as a solid preparation by lyophilization etc. It may be a preparation of
  • multiple doses may be stored in the same container, even if one dose is stored in the container.
  • Examples of the preparation for external use include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays and the like.
  • the solid preparation may contain pharmaceutically acceptable additives together with the active compound.
  • the additive include fillers, binders, disintegrants, solutions, and the like. Promotion Examples thereof include agents, wetting agents, lubricants and the like.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, and emulsions, but suspending agents, emulsifiers, and the like may be included as additives.
  • Ethyl tiglate (6.41 g, 50. Ommol) and N benzyl o- (methoxymethyl) -N trimethylsilylmethylamine (15.35 g, 60. Ommol) in dichloromethane (15 OmL) at room temperature
  • a catalytic amount of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was heated and stirred for 10 hours in an oil bath at 40 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (500 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL) and saturated brine (200 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained isocyanate crude product was dissolved in 1,4 dioxane (15 mL), 6N hydrochloric acid (15 mL) was added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour in a 50 ° C oil bath. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with ethanol (5 times). The residue was dissolved in dichloromethane (30 mL), triethylamine (3.72 mL, 26.69 mmo 1) at room temperature, and then di-tert-butyldioxide. Carbonate (2.33 g, 10.68 mmol) was added.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL), and washed with 10% aqueous citrate solution (80 mL), water (80 mL ⁇ 2) and saturated brine (80 mL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • (+)-(3R *, 4S *)-1-benzyloxycarbo dilu-3- (tert-butoxycarbonylamino) -4 fluoromethyl-3-methylpyrrolidine (310 mg) , 0.86 mmol) to (3R *, 4S *) — 3— (tert-butoxycarbo-lumino) — 4-fluoromethyl—3-methylpyrrolidine crude product, and then 6, 7-difluoro 1— [ (1R, 2S) —2 Fluorocyclopropyl] —8-Methoxy-1,1,4 dihydric mouth —4-oxoquinoline—3-carboxylic acid 'difluoroboron complex (305 mg, 0.846 mmol) and the title compound 257 mg (0.516 mmol, 61%) was obtained as a white powder.
  • the aqueous layer was extracted with jetyl ether (2 L), and water (1 L) was collected in the resulting aqueous layer, followed by further extraction with jetyl ether (2 L). After all the organic layers were combined, the organic layer was washed with a 10% aqueous citrate solution (2 L), water (2 L ⁇ 3), and saturated brine (2 L ⁇ 3), and dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was distilled under reduced pressure to obtain 371.8 g (10 mmHg, 72-78 ° C fraction, 2.02 mol, 67%) of the target compound as colorless. Obtained as a clear oil.
  • 1-Acetyl- 1-cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester (9.21 g, 50. Ommol) is dissolved in 7N ammonia Z methanol solution (300 mL), concentrated ice water (90 mL) under ice cooling, Ammonium chloride (53.5 g, 1. OOmol) and sodium cyanide (4.90 g, 100. Ommol) were added and then stirred at room temperature for 18 hours. Concentrate the solvent under reduced pressure, add water (lOOmL) to the remaining liquid, and then add dichloromethane (300mL + 2 X lOOmL). Extracted. To the combined organic layers, anhydrous sodium sulfate was added and dried.
  • (+)-5 Benzyl-7- (tert-butoxycarbo-lamino) -7-methyl-5-azaspiro [2.4] heptane-4-one (950mg, 2.88mmol)
  • a crude product of 7-amino-5-benzyl-1-7-methyl-5-azaspiro [2.4] heptane was obtained as a colorless transparent oil.
  • (+)-5 Benzyl-7- (tert-butoxycarbo-lamino) -7-methyl-5-azaspiro [2.4] heptane (627mg, 1.981mmol) in methanol (40mL) 10% Palladium carbon catalyst (M, about 50% water content, 376 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen gas atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 452 mg (quantitative) of the target compound crude product as a colorless transparent gummy solid.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL), and washed with 10% aqueous citrate solution (50 mL), water (50 mL ⁇ 2), and saturated brine (50 mL). After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Thus, 870 mg (l. 676 mmol, 91%) of a crude target compound was obtained as a yellow foamy solid.
  • isopropyl alcohol 180 mL was added and stirred for a while on a 50 ° C. water bath to crystallize the gummy insoluble matter. After standing at room temperature for 1 hour, the crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with a small amount of isopropyl alcohol (twice). Drying under reduced pressure gave 12.91 g (27.2 mmol, 69%) of the title compound as a yellow powder.
  • the reaction mixture was poured into ice-cooled 0.5N hydrochloric acid (1 L) and extracted with ethyl acetate (2 L + 1 L). The organic layers were combined, washed with water (1 LX 2) and saturated brine (1 L), dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane acetate: 80:20 ⁇ 67:33 ⁇ 50:50 ⁇ 33:67) to give stereoisomer A with respect to position 3 of the title compound.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid under ice-cooling, followed by extraction with black mouth form (300 mL + 2 ⁇ 10 mL).
  • the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 11.46 g (quantitative) of the title compound crude product as a light brown solid.
  • the obtained crude product was used in the next reaction without further purification.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with ethanol, water (lOOmL) was added to the residue, and the mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium hydroxide solution while stirring with ice cooling.
  • the mixture was extracted with dichloromethane (6 OOmL + lOOmL), and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • stereoisomer AA 1. 41 g ((3R *, 4R *) Body, 5.72 mmol, 2 steps, 16%) was obtained as a light brown gummy solid.
  • the reaction mixture is ice-cooled, water (1.22 mL, 67.7 mmol), 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.22 mL), and Water (3.66 mL) was carefully added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Insoluble matter was removed by filtration, and the residue was washed with tetrahydrofuran (3 times), and the filtrate and washing solution were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane (70 mL), ditert-butyl dicarbonate (5.53 g, 25.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), water (50 mL), and saturated brine (50 mL).
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude isocyanate product.
  • the obtained crude isocyanate product was dissolved in 1,4 dioxane (16 mL), 6N hydrochloric acid (16 mL) was added, and the mixture was heated and stirred in an oil bath at 60 ° C. for 3.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with ethanol, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was made alkaline by adding a saturated aqueous sodium hydroxide solution with stirring under ice cooling.
  • the resulting mixture was extracted with dichloromethane (150 mL + 2 ⁇ 50 mL), the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crude target compound 1.79 g (quantitative) was obtained as a greenish brown oil. The obtained crude product was used in the next reaction without further purification.
  • reaction solution was poured into a cold aqueous citrate solution (1 L of 10% citrate and 500 g of ice), stirred for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate (800 mL, 500 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • IR (ATR) v 3363, 2978, 2935, 2360, 1716, 1684, 1489, 1456, 1369, 1 304, 1269, 1230, 1167cm '' 1 .
  • IR (ATR) v 3450, 2976, 2931, 2785, 2359, 1790, 1720, 1603, 1493, 1

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Description

明 細 書
トリ一、テトラ一置換一 3—ァミノピロリジン誘導体
技術分野
[0001] 本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノ口 ン系化合物に関する。
背景技術
[0002] キノロン系合成抗菌薬 (ピリドベンズォキサジン骨格のものを含む。）は、ノルフロキ サシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な 化学療法薬に発展して多くが臨床の場に供されている (特許文献 1または 2参照)。
[0003] し力しながら、近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対する低感受性菌が増 カロしつつある。例えば、 j8—ラタタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MR SA)や肺炎球菌 (PRSP)、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌 (VRE )などのグラム陽性球菌の如ぐキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であつ て、かつキノロン系合成抗菌薬にも低感受性となった菌も増加している。したがって 臨床の場では、とりわけ、グラム陽性球菌に対する有効性がさらに高い薬剤が望まれ ている。
[0004] 一方、近年創出されたキノロン系合成抗菌化合物は従来のものと比べて遥かに高 V、抗菌活性を備えるようになって！/、る (特許文献 3又は 4参照)。し力しながらこの様な 高抗菌活性のキノロン化合物の中には、従来のキノロン系合成抗菌薬では認められ な力つた生理作用 ·薬理作用に基づいた副作用を発現してしまうものが多く認められ るようになっている。例えば血糖値異常や、心毒性、遅延型アレルギーの発現、ある いは痙攣の発現などの副作用が発現し、投与に制限が設けられる事例や、さらには 医薬としての開発や使用が放棄される事態も発生している。すなわち、抗菌作用は 強くとも副作用面力 は医薬としての適性が十分でな力つたりする事例が認められる ようになつてきた。したがって、高い抗菌活性を備えていても副作用が発現して医薬 とはなりえない事態を防ぐため、従来とは異なるコンセプトの化合物のデザインが求 められている。すなわち、抗菌活性は従来の化合物に比べて必ずしも最も強くなくと もそれに近 、高レベルにあればよしとし、副作用が発現せずに高!、安全性を確保す る等、医薬として使用できる十分な特性を備えたィ匕合物を得るためのデザインが求め られている。
[0005] キノロン系合成抗菌薬の副作用としては、例えば、非ステロイド性の抗炎症剤との 併用による痙攣の誘発、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠などの軽度な中枢神経障 害、さらには致死性の痙攣発現などの重篤な副作用）、光毒性 (光線過敏症)、肝毒 性、心毒性 (致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常)、遅延型ァ レルギ一、そして血糖値異常等が明らかとなっている（非特許文献 1〜3参照)。
[0006] この様な副作用のうち、最近、臨床での発症が報告されている特徴的なものが心毒 性 (致死的不整脈を誘発する心臓の異常で、 QTもしくは QTc延長作用の心電図異 常として観察される。）であり、上巿済のキノロン系抗菌薬の一部では、明確な QTもし くは QTc延長作用が報告されており、一部には重篤な症例 (致死的不整脈を誘発す る心電図異常)も報告された (非特許文献 1〜3参照)。この他、遅延型のアレルギー である発疹の発生や、血糖異常等の副作用も報告されるようになって!/、る。
[0007] したがって、キノロン系抗菌薬を医薬、または動物薬として使用するためには、従来 力もの副作用として知られている、非ステロイド性の抗炎症剤との併用による痙攣の 誘発、中枢作用、光毒性 (光線過敏症）、肝毒性などに加え、心毒性、遅延型アレル ギー、血糖値異常等の副作用が弱い、より高い安全性のキノロン系合成抗菌剤が求 められており、強い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた特性を有するキノロンィ匕 合物が求められている。
特許文献 1：特開昭 61— 282382号公報
特許文献 2：特開昭 63—45261号公報
特許文献 3 :特開平 2— 231475号公報
特許文献 4：特開平 3— 95176号公報
非特許文献 1 :小林 宏行 編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社 (20 01年）
非特許文献 2 :ドラッグス，第 62卷， 1号， 13頁（2002年）
非特許文献 3 :トキシコロジー レターズ,第 127卷， 269頁（2002年） 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範で、且つ、強力な 抗菌活性を示し、しカゝも高 ヽ安全性を有するキノロン系合成抗菌薬および感染症治 療薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者は、キノロンィ匕合物の 7位または相当位に 3—ァミノピロリジニル基を有す る化合物に着目して研究を行ってきた。そして、 3—ァミノピロリジニル基において、こ の 3位の炭素原子に脂肪族置換基に代表される置換基を有し、さらに 4位の炭素原 子に、同じく脂肪族置換基に代表される置換基を 1個または 2個を有する次式：
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] で表わされる 3、 4位がトリ一またはテトラ一置換の 3—ァミノピロリジニル基を有するキ ノロンィ匕合物であれば、キノロン耐性を含む多剤耐性肺炎球菌などの耐性グラム陽 性球菌をはじめとするグラム陽性菌力 グラム陰性菌に対して幅広ぐ且つ、強力な 抗菌力を示すことを見出した。さらにこのキノロン化合物はこの高い抗菌活性だけで なぐキノロン系抗菌剤の副作用として臨床で最近報告されている心毒性が、これが 発生しているキノロン類と比較して遥かに弱いことを見出した。また、遅延型アレルギ 一の発現、血糖値異常等の副作用を発現する可能性も低いことも明らかとなった。そ して、経口吸収性、臓器移行性にも優れ、また尿中排泄率の面でも優れていることも 明らかとなった。力べして、本発明者は後記式 (I)で表わされるキノロン化合物が優れ た抗菌活性と優れた安全性を有し、そしてそれだけではなくさらに優れた体内動態を も兼ね備えた、医薬として優れた特性のキノロン系合成抗菌薬であることを見出して 本発明を完成させたのである。 [0012] すなわち、本発明は、下記の式 (I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの 水和物を提供するものである。
[0013] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] [式中、 R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基もしくは炭素数 3から 6のシクロ アルキル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換 カルボ二ル基を示す力 このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン 原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 な る群の基力 選ばれる基を置換基として有していてもよく；
R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロアルキ ル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基 力も選ばれる基を置換基として有して 、てもよく；
R3は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 3から 6のシクロアルキル基、炭素数 2か ら 6のァルケ-ル基、または炭素数 2から 6のアルキ-ル基を示す力 このうち、アル キル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基 、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として 有していてちよく；
R4および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキ ル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 2から 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6 のアルキニル基、または置換基を有して 、てもよ 、炭素数 3から 6のシクロアルキル基 を示すが、このうち、アルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基、およびアルキ-ル基 は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよぐさらに、アルキル基の場合は、水酸基 、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6の アルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として有して 、てもよく、ただし
、 R4および R5は、同時に水素原子となることはなぐ
さら〖こ、これらの置換基 R4および R5は一体ィ匕して、
(a)これらが結合する炭素原子を含んで、 3員環から 6員環の環状構造を形成してピ 口リジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよぐこのようにして形成されたスピロ環 は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよぐさらにこの環 には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基もしくはハロゲン原子が 置換していてもよぐまたは、
(b)ピロリジン環に二重結合によって結合するェキソメチレン基を形成してもよぐさら にこのェキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキ ルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を 1も しくは 2個有していてもよく；
R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を示 し；
R8は、炭素数 1から 6のハロゲン置換アルキル基、炭素数 3から 6のハロゲン置換シク 口アルキル基、ハロゲン置換フエ-ル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を示 し；
R9は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダ-ル基、フタリジ -ル 基、 5 アルキル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセト キシ— 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキ シメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ ニルアルキル基を示し；
X1は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Aは、窒素原子または式 (II)
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[0016] (式中、 X2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ 基、シァノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲンノメトキシ基を示 す力 この X2と上記の R8は一体ィ匕して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよ ぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構 成原子として含んでいてもよぐさらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基が置換していてもよい。 )
で表わされる部分構造を示す。 ]
[0017] また、本発明は、上記式 (I)で表わされる化合物、その塩またはそれらの水和物を 有効成分とする医薬を提供するものである。
[0018] また本発明は、上記式 (I)で表わされる化合物を投与することを特徴とする疾病の 治療方法を提供するものである。さらに本発明は、上記 (I)で表わされる化合物の、 医薬製造のための使用を提供するものである。
発明の効果
[0019] 本発明によれば、グラム陰性菌だけでなぐキノロン系抗菌薬にも低感受性となった グラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性および体内動態を有 する医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬が提供できる。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]比較化合物 1と実施例 9の化合物の CYP3A4に対する MBI作用を示す図であ る。
[図 2]比較ィ匕合物 1と実施例 9の化合物の PRSPマウス肺局所感染モデルにおける治 療効果を示す図である。
[図 3]参考例 107で得られた化合物の X線構造解析の結果を示す図である。
[図 4]大腸菌によるラット単純性膀胱炎モデルにおける実施例 9の化合物および比較 化合物 1の治療効果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態 [0021] 先ず式 (I)の各置換基にっ 、て説明する。
[0022] R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基もしくは炭素数 3から 6のシクロアルキ ル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド由来の置換カルボニル基 を示す。このうち、 R1がアルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素 数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基か ら選ばれる基を置換基として有して 、てもよ 、。
また R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロ アルキル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原 子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる 群の基力 選ばれる基を置換基として有して 、てもよ!/、。
[0023] R1または R2がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよ いが、メチル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐ これらのうちではメチル基またはェチル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。
R1または R2がアルキル基であって水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合 、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよぐまたこれら の置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ま 、。水酸基を 有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよぐヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキ シェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ァ ミノ基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよぐアミノメチル基、 2—アミ ノエチル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基が好ましい。
[0024] R1または R2がアルキル基であってハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキ ル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよぐハロゲン原子として はフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換力 パーフルォロ置換ま でのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例 示することができる。
[0025] R1または R2がアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基とし て有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよぐアルキルチオ 基またはアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状の 、ずれでもよ!/、。ァ ルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチ ル基、アルキルチオプロピル基が好ましぐさらにはアルキルチオ基も炭素数 1から 3 までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメ チル基、メチルチオェチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアル キル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好 ましぐさらにはアルコキシ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。さらに好ましいも のとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる
[0026] R1または R2がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が 好ましぐシクロプロピル基がより好ましい。シクロアルキル基の置換基としては、炭素 数 1から 6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基力 なる群の基から 選ばれる 1または 2以上の基であればよい。具体的には、メチル基、ェチル基、フッ素 原子、塩素原子、アミノ基、または水酸基が置換基として好ましい。
[0027] R1および R2の好まし 、組み合わせとしては、 R1が水素原子、アルキル基、シクロア ルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボ-ル基 であって、 R2が水素原子である場合が好ましい。これらのうちより好ましい組み合わ せとしては、 R1が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、 R2が水 素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはェチル基が好ま しぐ特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基またはシ クロブチル基が好ましぐ特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、 R1および R2のより 好ましい組み合わせとしては、 R1および R2がいずれも水素原子であるか、 R1および R 2のいずれか一方が水素原子であり、他方カ チル基、ェチル基、フルォロェチル基 、またはシクロプロピル基となる場合である。
[0028] R1がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボ-ル基であって、 R 2が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。この様なプロドラ ッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これら のカルボキシル基と R1および R2が結合したァミノ基との間に形成されるペプチド結合 が生体内で切断されて遊離のァミン化合物を生成するものである。このようなプロドラ ッグを得るための置換カルボ-ル基としては、例えば、グリシン、ァラニン、またはァス パラギン酸等のアミノ酸類;グリシン一グリシン、グリシン一ァラニン、ァラニン一ァラ- ン等の、グリシン、ァラニン、またはァスパラギンで構成されるジペプチド類;さらには 、グリシン グリシンーァラニン、グリシンーァラニンーァラニン等の、グリシン、ァラニ ン、またはァスパラギン力も構成されたトリペプチド類力も導かれる置換カルボ-ル基 を挙げることができる。
[0029] R3は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 3から 6のシクロアルキル基、炭素数 2 力 6のァルケ-ル基、または炭素数 2から 6のアルキ-ル基を示す。このうち、 が アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基 として有していてもよい。
[0030] R3がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状の!/、ずれでもよ 、が、メチ ル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのう ちではメチル基およびェチル基が好ましぐさらにメチル基が好まし!/、。
炭素数 3から 6のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好 ましぐシクロプロピル基がより好ましい。
炭素数 2から 6のァルケ-ル基は、二重結合を 1個を含むものがよぐ二重結合の位 置は特に限定はないが、例えば、ビニル基、プロべ-ル基類、ブテュル基類が好まし い。炭素数 2から 6のアルキ-ル基も、同様に、三重結合を 1個を含むものがよぐ三 重結合の位置はいずれの位置にあってもよぐェチュル基、プロピ-ル基類、プチ- ル基類が好ましい。これらのうちではビニル基、ェチニル基がより好ましい。
[0031] R3がアルキル基であるときには、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6の アルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる 基を置換基として有して 、てもよ 、。
水酸基またはァミノ基がアルキル基の置換基のとき、これらはアルキル基の末端の 炭素原子上に置換したものがより好ま 、。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキ シメチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 3 ヒドロキシプロピ ル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、 2—アミ ノエチル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基が好ましい。水酸基またはァ ミノ基を有するアルキル基としてはメチル基またはェチル基が好ましぐより好ましくは 、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1か ら 6の直鎖状または分枝状の 、ずれでもよ 、が、より好ましくはメチル基またはェチル 基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子とし てはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換力 パーフルォロ置換 までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチ ル基、および 2, 2, 2—トリフルォロェチル基を例示することができる。モノフルォロメ チル基、ジフルォロメチル基、およびトリフルォロメチル基が好ましい。
アルキルチオ基またはアルコキシ基がアルキル基の置換基のとき、アルキル基は直 鎖状または分枝状の 、ずれでもよぐアルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル 部分は直鎖状または分枝状の 、ずれでもよ 、。アルキルチオ基を有するアルキル基 としてはアルキルチオメチル基、またはアルキルチオェチル基が好ましぐさらにはァ ルキルチオ基も炭素数 1から 2までのものが好ましい。好ましいものとして、メチルチオ メチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェチル基を挙げることができる。また、ァ ルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基が 好ましぐさらにはアルコキシ基も炭素数 1または 2のものが好ましい。好ましいものと して、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。こ れらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
[0032] R3がシクロアルキル基であるときの置換基としては、炭素数 1から 6のアルキル基、 ノ、ロゲン原子、アミノ基、および水酸基力 なる群の基力 選ばれる 1または 2以上の 基であればよい。具体的には、メチル基、ェチル基、フッ素原子、または塩素原子が 好ましい。
[0033] R3として好ましいものは炭素数 1または 2のものが好ましぐメチル基、ェチル基、ビ -ル基、フッ素置換されたメチル基もしくはェチル基、アミノ基もしくは水酸基を有す るメチル基もしくはェチル基、チォメチル基もしくはメトキシ基を有するメチル基が好ま しい。 R3としてはメチル基、またはェチル基が特に好ましい。
[0034] R4および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアル キル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2か ら 6のアルキ-ル基、または置換基を有して 、てもよ 、炭素数 3から 6のシクロアルキ ル基を示すが、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ば れる基を置換基として有していてもよい。ただし、 R4および R5は、同時に水素原子と なることはない。
さらに、 R4および R5は一体ィ匕して、
(a)これらが結合する炭素原子を含んで、 3員環から 6員環の環状構造を形成してピ 口リジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよぐこのようにして形成されたスピロ環 は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよぐさらにこの環 には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基もしくはハロゲン原子が 置換していてもよぐまたは、
(b)ピロリジン環に二重結合によって結合するェキソメチレン基を形成してもよぐさら にこのェキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキ ルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を 1も しくは 2個有していてもよい。
[0035] R4または R5がアルキル基であるときには、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが 、メチル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐこれら のうちではメチル基およびェチル基が好ましぐさらにメチル基が好まし!/、。
R4または R5がアルキル基であるときに水酸基またはアミノ基を置換基として有する 場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸 基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよぐヒドロキシメチル基、 2 ヒ ドロキシェチル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 3 ヒドロキシプロピル基が好ましい。ま た、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよぐアミノメチル基、 2 アミノエチル基、 2 ァミノプロピル基、 3 ァミノプロピル基等が好ましい。
R4または R5がアルキル基であるときにハロゲン原子を置換基として有する場合、ァ ルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよぐハロゲン原子 としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換力 パーフルォロ置 換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメ チル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基を好適なものとして例示することができる。
[0036] R4または R5にお 、てアルキルチオ基またはアルコキシ基がアルキル基の置換基で あるとき、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよぐアルキルチオ基また はアルコキシ基もアルキル部分は直鎖状または分枝状の 、ずれでもよ ヽ。アルキル チォ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、 アルキルチオプロピル基が好ましぐさらにはアルキルチオ基も炭素数 1から 3までの ものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基 、メチルチオェチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基 としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましぐ さらにはアルコキシ基も炭素数 1から 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとし て、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。
R4または R5がシクロアルキル基であるときは、シクロプロピル基、シクロブチル基が 好ましぐシクロプロピル基がより好ましい。 R3がシクロアルキル基であるときの置換基 と同じでよぐ炭素数 1から 6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、および水酸基か らなる群力 選ばれる 1または 2以上の基であればよい。具体的には、メチル基、ェチ ル基、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
[0037] R4または R5がハロゲン原子であるときは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子を挙 げることができるが、フッ素原子が好ましい。
[0038] R4または R5がアルコキシ基であるときは、前記アルキル基力も導かれるアルコキシ 基であればよぐ炭素数 1から 3のアルコキシ基が好ましぐ具体的には、メトキシ基、 エトキシ基が好ましい。
[0039] R4または R5がァルケ-ル基、あるいはアルキ-ル基であるときは、 R3と同義である。
[0040] R4および R5がー体ィ匕してスピロ環状構造を形成する場合は、 R4および R5がー体ィ匕 して炭素数 2から 5のポリメチレン鎖を形成し、そのポリメチレン鎖の両端が R4および R5が結合する炭素原子に結合して環状構造を形成する。このようにして形成される 環の大きさは 3員環力 6員環までがよぐこのうちでは 3員環または 4員環が好ましく 、より好ましくは 3員環である。また、ポリメチレン鎖のメチレン基が酸素原子または硫 黄原子に置き換わって飽和の複素環となってもよい。 R4および R5がー体ィ匕して形成 する環は、ハロゲン原子または置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1から 6のアルキル 基を置換基として有していてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原 子を挙げることができる。アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよ いが、メチル基、ェチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐ メチル基またはェチル基が好まし 、。このアルキル基はさらに置換基を有して ヽても よぐ置換基としてはハロゲン原子が好ましい。
[0041] R4および R5がー体ィ匕してピロリジン環に二重結合によって結合するェキソメチレン 基を形成する場合は、 R4および R5が結合して 、るピロリジ -ル基の 4位の炭素原子 を一方の炭素原子として炭素 炭素二重結合が形成される。この場合のピロリジ- ル置換基部分の構造は、下記
[0042] [化 4]
Figure imgf000015_0001
[0043] (式中、 R41および R51は、いずれも水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子で 、他方が水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、または 炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を示す。 )
で表わされる構造となる。
このェキソメチレン基の置換基がアルキルチオ基またはアルコキシ基である場合に
、これらのアルキル部分はさらに置換基を有していてもよぐこの様な置換基としては 、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基であればよい。このうち、炭素 数 1から 6のアルキルチオ基または炭素数 1から 6のアルコキシル基としては、炭素数 1から 3までのアルキルチオ基またはアルコキシ基が好ましぐより好ましくは、メチル チォ基、ェチルチオ基、メトキシ基、またはエトキシ基である。さらに好ましくは、メチ ルチオ基またはメトキシ基である。
ェキソメチレン基は水素原子以外の置換基を有しな 、場合が好ま U、が、水素原 子以外の置換基としては、水酸基、アミノ基、フッ素原子、塩素原子、メチルチオ基お よびメトキシ基が好ましい。
[0044] R4および R5の組み合せとしては、 R4および R5のいずれか一方が水素原子であり、 もう一方がフッ素原子、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノ ルマルブチル基、シクロプロピル基、フルォロメチル基、メトキシ基、ビニル基、または ェチニル基であるのが好ましい。また、 R4および R5がー体ィ匕して、これらが結合する 炭素原子を含んでシクロプロパン環、またはシクロブタン環を形成してスピロ環状構 造を形成したものもまた好ましい。さらに、 R4および R5がー体ィ匕して炭素数 2から 5の ェキソメチレン基を形成する場合も好まし ヽ。
R4または R5としては、フルォロアルキル基またはフッ素原子である力 あるいは一体 化してスピロ環状構造を形成するかまたはェキソメチレン基を形成するのが好ましい
[0045] R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を表 わす。アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、ェ チル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐこれらのうちではメ チル基およびェチル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。 R6および R7はいずれ も水素原子であるのが好まし 、。
[0046] R8は、炭素数 1から 6のハロゲン置換アルキル基、炭素数 3から 6のハロゲン置換シ クロアルキル基、ハロゲン置換フエ-ル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を 示す。
[0047] R8が、炭素数 1から 6のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は 直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピ ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等 を挙げることができ、これらのうちではェチル基が好ましい。アルキル基に置換するハ ロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましぐより好ましくはフッ素原子 である。このようなハロゲン置換アルキル基としてはフルォロメチル基、 1—フルォロェ チル基、 2—フルォロェチル基等を挙げることができる力 これらのうちでは 2—フル ォロェチル基が好まし 、。
炭素数 3から 6のハロゲン置換シクロアルキル基において、環状アルキル基は、シク 口プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を挙げることができる力 これらの うちではシクロプロピル基が好ましい。ここに置換するハロゲン原子としては、フッ素 原子または塩素原子を挙げることができるが、好ましくはフッ素原子である。置換する ハロゲン原子の数は 1でよい。すなわちモノフルォロシクロプロピル基が好ましぐシス モノフルォロシクロプロピル基が好まし!/、。
ハロゲン置換フエニル基のハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましく 、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は 1または 2が好ましい。ハ ロゲン置換フエ-ル基としては 2 フルオロフェ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、また は 2, 4 ジフルオロフヱ-ル基が好ましい。
ハロゲン置換へテロアリール基のへテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子 および酸素原子力 選ばれる複素原子を 1または 2以上を含む、 5員環または 6員環 の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロァリール基のうち好ましいものは、 窒素原子 1または 2を含む 5員環または 6員環の含窒素芳香族複素環基が好ましい。 具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニ ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジ ニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリ ジニル基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基を挙げることができ、これら のうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子 が好ましぐより好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は 1または 2が好 ましい。
R8としては、ハロゲン置換された炭素数 3から 6のシクロアルキル基が好ましい。した がって、 2—ハロゲノシクロプロピル基が好ましぐさらに 1, 2—シス一 2—ハロゲノプ 口ピル基、特に（1R, 2S) 2—ハロゲノシクロプロピル基が特に好ましい。さらに、モ ノフルォロシクロプロピル基が好ましく、シス モノフルォロシクロプロピル基が好まし い。より具体的には 1, 2—シス 2—フルォロシクロプロピル基、特に（1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル基が好まし 、。
[0049] R9は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エト キシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ- ル基、 5 アルキル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセ トキシ— 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキ シメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ ニルアルキル基を示す。
R9としては水素原子が好ま 、。
[0050] X1は、水素原子またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子ま たは塩素原子が好ましぐより好ましくはフッ素原子である。 X1としてはフッ素原子ま たは水素原子が好ましい。
[0051] Aは、窒素原子または式 (II)
[0052] [化 5]
Figure imgf000018_0001
[0053] (式中、 X2は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、水素原 子、シァノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わ す力 この X2と上記の R8は一体ィ匕して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよ ぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構 成原子として含んでいてもよぐさらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基が置換していてもよい。 )
で表わされる部分構造を示す。
[0054] Aが式 (Π)で示される部分構造であって、 X2が炭素数 1から 6のアルキル基のとき、 直鎖状または分枝状のいずれのアルキル基でもよいが、メチル基、ェチル基、プロピ ル基、またはイソプロピル基であることが好ましぐこれらのうちではメチル基およびェ チル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。炭素数 1から 6のアルコキシ基としては 前記アルキル基力 導かれるアルコキシ基であればよい。これらのうちで、炭素数 1 力 3のアルキル基または炭素数 1から 3のアルコキシ基が好ましぐ特にメチル基ま たはメトキシ基が好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましぐより好ましくはフッ素原子 である。ハロゲン置換メチル基のハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好まし ぐより好ましくはフッ素原子である。ハロゲン置換メチル基としてはフルォロメチル基 、ジフルォロメチル基、およびトリフルォロメチル基を挙げることができる。ハロゲノメト キシ基も同様にして、ハロゲン原子は、フッ素原子または塩素原子が好ましぐより好 ましくはフッ素原子であり、フルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、およびトリフル ォロメトキシ基を挙げることができる。
[0055] Aが式 (Π)で示される部分構造であるとき、 X2と R8とがキノロン骨格の一部 (X2が結 合している炭素原子、 R8が結合している窒素原子、この両者が結合している核間の 炭素原子の 3個。）を含んで環状構造を形成してもよい。ここで形成される環は、 5か ら 7員環の大きさが好ましぐ環は飽和でも不飽和でもよい。この環状構造は、酸素原 子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよぐさらに X2で 説明した炭素数 1から 6のアルキル基で置換されていてもよい。環状構造としては、酸 素原子を含み、さらにメチル基で置換されていることが好ましい。この様な部分構造と しては、式： 0— CH—CH (— CH )—の構造 (右端の炭素原子が窒素原子に結
2 3
合する）のものが好ましい。
[0056] Aが式 (II)で表わされる部分構造であって、置換基 X2が環状構造を形成しな!ヽとき に X2として好ましいのは、メチル基、ェチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、シ ァノ基、および塩素原子であり、特に、好ましいのは、メチル基、メトキシ基、およびジ フルォロメトキシ基である。
Aが式 (Π)で表わされる部分構造であって、置換基 X2が環状構造を形成するときに 好ましいのは、 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3 -de] [1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸骨格を形成する場合である。このうち、特 に 3— (S) メチルピリドベンゾォキサジン骨格が好ましい。 [0057] 本発明化合物は、キノリン骨格の 7位 (またはその相当位）に次式:
[0058] [化 6]
Figure imgf000020_0001
[0059] で表わされる構造の置換基を有することが特徴である。
すなわち、ピロリジニル基の 3位にアミノ基を有し、このアミノ基が置換する炭素原子 上に水素原子ではない置換基 R3が置換し、さらに 4位の炭素原子がモノまたはジ置 換となっていることが特徴である。すなわち、 1—ピロリジ -ル基の 3位が 3—アミノ基 を含んでジ置換であり、かつ 4位が、モノ—またはジ—置換で、この 3、 4位でトリ—ま たはテトラ一置換となっていることが特徴である。
[0060] このピロリジニル基は不斉炭素原子を含んでおり立体異性が生ずる力 この立体性 について述べる。先ず 3位に注目すると次の 2種：
[0061] [化 7]
Figure imgf000020_0002
[0062] が存在する。
ここで、 R4および R5がいずれも水素原子 (これらが一体ィ匕するときを含む。）でない ときはァミノ基が j8—配位である次の構造：
[0063] [化 8]
Figure imgf000021_0001
[0064] が好ましい。
R4および R5のいずれか一方が水素原子であるときは、次の 4種類:
[0065] [化 9]
Figure imgf000021_0002
[0066] が存在する力 通常は 1の構造のものが 4よりも好ましいが、置換基である R5がどのよ うな構造の置換基であるかによっても 、ずれが好ま 、かは変化する。本願発明に は!、ずれのものも含まれる。
[0067] さらに、上記の 7位置換基を有するキノロンカルボン酸基本骨格として、下記に好ま しい母核の例を列挙する。
[0068] [化 10]
Figure imgf000022_0001
[0070] [化 11]
Figure imgf000023_0001
[0071] したがって、本発明化合物において、好ましい化合物類は、前に例示したキノロン カルボン酸基本骨格に前に例示した 7位置換基が置換された化合物類 (例示した母 核と置換基の組み合わせ)である。上記式中、ピロリジン環上のアミノ基が置換した 3 位の絶対配置は 3Rまたは 3Sのいずれかである。また、本発明化合物は立体ィ匕学的 に単一であるのが好まし！/、。
[0072] 本発明化合物の好ましい例は次のとおりである。
7— [3—アミノー 3, 4—ジメチルピロリジン— 1—ィル]— 6—フルオロー 1— [ (1R, 2 S)—2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 3, 4 ジメチルピロリジン— 1—ィル] 6 フルオロー 1— [ (1R, 2 S)—2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 アミノー 3, 4 ジメチルピロリジン— 1—ィル]—9 フルオロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3-de] [l, 4]ベンズォキ サジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 4 ェチル 3 メチルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 4 ェチル 3 メチルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)—10— [3 アミノー 4ーェチルー 3 メチルピロリジンー1ーィル ]ー9 フルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 3—メチル 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ
1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 3—メチル 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ
1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 ァミノ一 3—メチル 4—イソプロピルピロリジン一 1—ィル]—9— フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l,
4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 4 シクロプロピル一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ
— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 4 シクロプロピル一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ
— 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 アミノー 4 シクロプロピル一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—9
—フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [
1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 ァミノ 3—メチル 4 ビュルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [
(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 ァミノ 3—メチル 4 ビュルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 アミノー 3 メチル 4 ビニルピロリジン一 1 ィル] 9 フルォ 口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4]ベン ズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1—
[ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキ ソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—9 フル オロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4] ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、 7— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォ 口一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一
4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン— 1 ィル] 9
—フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1.2.3— de][
1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [(3R)— 3 ァミノ一 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 1—ィル]—6 フルォ 口一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一
4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— (3 ァミノ一 4—メトキシ一 3—メチルピロリジン一 1—ィル） 6 フルォロ一 1—
[(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— (3 ァミノ一 4—メトキシ一 3—メチルピロリジン一 1—ィル） 6 フルォロ一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキ ソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [(3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] — 6 フルォロ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル] - 8 メトキシ -1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水 和物、
7— [(3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] — 1 シクロプロピル 6 フルォロ 8 メトキシ 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [(3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] — 6 フノレオ口 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フノレオ口 1 シクロプロピル] - 8 メチノレ -1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水 和物、
7— [(3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] — 1 シクロプロピル 6 フルォロ 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリン 3一力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メチル—1, 4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリン 3一力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (3S)— 3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン一 1 ィル] 6— フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (3S)— 3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン一 1 ィル] 6— フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メチル—1, 4 ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの塩、
7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一
4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
(3S)— 10— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—
9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3 -de]
[1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一
4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、 (3S)— 10— [8 アミノー 8—メチル 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—9
—フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [
1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—1
- [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 8—メチノレ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—1
-シクロプロピル 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カルボン酸
、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物、
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—1 ーシクロプロピノレー 8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ノレボン 酸、その塩、またはそれらの水和物。
[0073] 本発明化合物に関わる 3 アミノー 3 脂肪族炭化水素置換 4 脂肪族炭化水 素置換ピロリジン 1ーィル基、具体的には、 3 アミノー 3—メチルー 4 アルキル 置換ピロリジン— 1—ィル基を代表とする、3 ァミノ 3—脂肪族炭化水素置換— 4 脂肪族炭化水素置換ピロリジン誘導体の合成法について説明する。
[0074] 本発明の代表的置換基ィ匕合物である 3 アミノー 3 メチル 4 アルキル置換ピ 口リジン誘導体 (8)は、 3 置換クロトン酸エステル（1)とァゾメチンイリド（2)を反応素 子とする 1, 3 双極子環化付加反応を用いて重要合成中間体を合成し、エステル 部分を加水分解後にァミンへ変換する方法により製造できる。本発明者は、 3位のァ ミン部分の保護基として第三級ブトキシカルボ二ル基を選択した力 3位のアミノ基の 保護基が第三級ブトキシカルボ-ル基以外の基であっても、各反応工程を阻害する など、影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護基であればよぐまた、 1 位と同一の保護基であってもよい。また、光学活性体の合成は、例えば、適宜な中間 体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例としては、適宜な中間体 でのキラルカラムを用いた HPLC分割法およびジァステレオマー塩優先晶析法、ま たは、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジァステレオマーに誘導後、シリカゲ ルクロマトグラフィーなど適宜な分離技術を用いてジァステレオマーを分離し、キラル 素子を除去して光学活性体へ導く方法などを用いることができる。さらに、キラルビル デイングブロックを出発原料として合成することもできる。
[0075] [化 12]
Figure imgf000029_0001
[0076] (式中、 Bocは、第三級ブトキシカルボ-ル基を示し、 Cbzは、ベンジルォキシカルボ -ル基を示し、 R1C)は、炭素数 1から 6のアルキル基を示し、 R11は、式 (I)中に記載し た R4もしくは R5のうち、水素原子を除いた置換基を示す。 )
[0077] 工程 1は、 3 置換クロトン酸エステル (1)とァゾメチンイリド（2)を反応素子とする 1 , 3 双極子環化付加反応を用いて 3—アルコキシカルボ-ル 3—メチル 4 置 換ピロリジン誘導体（3)を合成する工程である。反応活性素子であるァゾメチンイリド を生成させる試薬および方法は、例えば、 N—べンジルー N— (メトキシメチル）トリメ チルシリルメチルァミンに触媒量のトリフルォロ酢酸もしくは触媒量のフッ化銀を添カロ して生成させる [ジャーナル ォブ オーガニックケミストリー，第 52卷， 2号， 235頁（ 1987年)参照]。反応溶媒は、ァゾメチンイリドを生成および 1, 3 双極子環化付加 反応を阻害しないものであれば、如何なる溶媒も用いることができる力 好ましくは、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタンである。反応は 20°Cから溶媒が還流する温度 で実施できるが、好ましくは、室温力も溶媒が還流する温度である。
[0078] 工程 2は、ピロリジン環 1位の保護基を変換する工程である。 3位エステルの加水分 解後に生成するカルボン酸誘導体を容易に抽出、単離、精製するためにこの工程を 実施するのがよい。 1位の保護基としては、一般に、引き続き変換後に生成する 3位 のァミノ基の保護基と、脱保護工程で区別されるものが好ましいが、同一であってもよ い。 1位の保護基として好ましいものは、ベンジルォキシカルボ-ル基である。このべ ンジルォキシカルボ-ル化反応は、通常、ジクロロメタンなどの溶媒中、ベンジル ク ロロホルメートを使用する von Braun反応により直接変換する方法で行うか、ノ ラジ ゥム—炭素などの触媒を用いる接触加水素分解後、適宜な溶媒中、塩基存在下に てべンジル クロ口ホルメートを作用させる方法で行うことができる。
[0079] 工程 3は、ピロリジン環 3位のエステルの加水分解工程である。エステルとしては炭 素数 1から 6のアルキルエステルであり、好ましくは、メチルエステル、ェチルエステル 、第三級ブチルエステルである。加水分解反応は、通常の方法でよぐ 1位の保護基 に影響しない条件であればよぐ塩基もしくは酸による加水分解を行う。メチルエステ ルおよびェチルエステルの加水分解は、エタノールもしくは水中にて水酸化ナトリウ ム水溶液、水酸ィ匕カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用 いて反応後、 1位の保護基に影響しない適宜な酸にて酸性にして単離精製する。第 三級ブチルエステルの加水分解の場合は、エステルが溶解する適宜な溶媒中、酸 性条件下もしくは酸触媒存在下にて行う。好ましい酸としては、塩酸、ギ酸、酢酸、トリ フルォロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などである。
[0080] 工程 4は、ピロリジン環 3位のカルボキシ基をァミノ基に変換する工程である。このェ 程は、通常、カルボン酸力 ァミンへの転位反応を用いて行う。例えば、転位反応と してクルチウス転位反応を行う場合、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフエ -ルリン酸アジド（DPPA)などの試薬を用い、トルエンなどの適宜な溶媒中にてカル ボン酸を酸アジドとした後、反応液を加熱することでイソシァネートとし、塩酸などを用 V、た加水分解によりァミンへ変換させる。
[0081] 工程 5は、ピロリジン環 3位のアミノ基を保護する工程である力 保護をせず、次ェ 程以降を実施することも可能である。 3位ァミノ基の保護基としては、通常に使用され るァミノ基の保護基を用いることができるが、好ましくは、 1位の保護基と脱保護工程 で区別されるものが好ましい。具体的な例として、第三級ブトキシカルボニル基、ァセ チル基、トリフルォロアセチル基である力 第三級ブトキシカルボ-ル基がよい。
[0082] 尚、工程 4と工程 5は、転位反応を適宜な溶媒を用いて行うことで、 1工程で実施で きる。例えば、クルチウス転位反応を第三級ブチルアルコール中、ジフエニルリン酸 アジド（DPPA)を用いて行うことで、 3— (第三級ブトキシカルボ-ル）ァミノピロリジン 誘導体とすることができる。
[0083] 工程 6は、ピロリジン環 1位の脱保護の工程であるが、脱保護の反応は、他の官能 基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本 願発明の化合物類に関わる場合、代表的な 1位の保護基はべンジルォキシカルボ- ル基であるので、通常用いられる脱保護条件、例えば、ノ ラジウム—炭素などの触媒 条件下、もしくはプロトン性極性溶媒中にてギ酸アンモ-ゥムを用いる接触加水素分 解反応により行う。また、ピロリジン環 4位がビュル基、メチレン基などの炭素 炭素 不飽和結合を置換基として有する場合、炭素 炭素不飽和結合を保持しつつ脱保 護しなくてはならない。したがって、本願発明の化合物類に関わる場合、 1位の保護 基はべンジルォキシカルボ-ル基であるので、ピロリジン環 4位のビュル基、メチレン 基などの炭素 炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護する条件としては、例えば、強 酸条件下（例えば、臭化水素酸 酢酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン 酸—トリフルォロ酢酸）、ナトリウム 液体アンモニア (パーチ還元条件）を用いる方法 、水酸化バリウムを用いる方法などを挙げることができる。
[0084] さらに、 7 アミノー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 5 ィル基を代表 とするピロリジン誘導体の合成について説明する。
本発明の別の代表化合物である 7 アミノー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2. 4]へ プタン誘導体（17)の合成は、ァセト酢酸エステル誘導体のケトン部分のストレッカー 反応を用いてァミノ-トリル誘導体とした後、シァノ基をァミノメチル基へ還元変換し、 エステル部分 (カルボン酸ユニット）と縮合させて重要中間体であるピロリドン誘導体 を経由する方法により製造できる。
[0085] 本発明者は、 3位のアミン部分の保護基として第三級ブトキシカルボ二ル基を選択 したが、 3位のアミノ基の保護基が第三級ブトキシカルボニル基以外の基であっても、 各反応工程を阻害するなど、悪影響を与えず、後に容易に脱保護が可能である保護 基であればよぐまた、 1位と同一の保護基であってもよい。また、光学活性体の合成 は、例えば、適宜な中間体での光学分割を用いて実施することができる。その具体例 としては、適宜な中間体でのキラルカラムを用いた HPLC分割法およびジァステレオ マー塩優先晶析法、または、適宜な中間体へキラル素子を結合させてジァステレオ マーに誘導後、シリカゲルクロマトグラフィーなど適宜な分離技術を用いてジァステレ ォマーを分離し、キラル素子を除去して光学活性体へ導く方法などを用いることがで きる。さらに、キラルビルディングブロックを出発原料として合成することもできる。
[0086] [化 13]
Figure imgf000032_0001
( 1 7 )
[0087] (式中、 Bocは、第三級ブトキシカルボ-ル基を表わし、 R12は、炭素数 1から 6のアル キル基を表わす。 )
[0088] 工程 7は、ァセト酢酸エステル誘導体のメチレン部分に環状構造を構築する工程で ある。通常、ジブロモェタンなどの 1, 2—ジハロゲノエタンをアルキル化剤として用い 、塩基存在下にて行えばよい。塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属 ナトリウムなどを用い、反応溶媒としては、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミドを挙 げることができる。反応終了後、シクロ化合物は減圧蒸留などにより分離精製すること ができる。
[0089] 工程 8は、メチルケトン部分のストレッカー反応によるァミノ-トリル誘導体へ変換す る工程である。このストレッカー反応は、アンモニアとシアン化カリウムなどのシァノィ匕 剤を作用させ、適宜、塩化アンモニゥム共存下にて行う。反応条件は、アミノ酸合成 でよく用いられるストレッカー法を参考に、適宜、選択すればよい。
[0090] 工程 9は、シァノ基を還元してメチルァミンに変換する工程である。この-トリルの還 元は、通常、エタノールなどの適宜な溶媒中、触媒存在下の接触還元により行えば よい。触媒の具体例としては、パラジウム 炭素触媒、ラネーニッケル、ラネーコバル ト、酸ィ匕白金を挙げることができる。二トリルを接触還元するときに第二級ァミンが副 生する場合には、アンモニアを共存させて行うのがよい。さらに、基質の他の官能基 、例えば、本願発明化合物の具体例であるエステル基を還元しないものであれば、 金属水素化合物による還元も用いることができる。代表例としては、水素化ホウ素ナト リウム一塩ィ匕コバルト (Π)などの試剤を使用すればよいが、エステル部分が還元され る場合は、第三級ブチルエステルなど、還元を受けない嵩高いエステルに変換して 行えばよい。
[0091] 工程 10は、エステル部分 (カルボン酸ユニット）とメチルァミンを分子内で縮合させ てピロリドン誘導体を得る工程である。通常、エステル部分力 sメチルエステルおよびェ チルエステルの場合は、適宜な溶媒中で反応液を室温から加熱することで完結する
。また、メチルエステルおよびェチルエステルの場合、上記の工程 9の反応を経てピ 口リドン誘導体に直接導くこともできる。一方、第三級ブチルエステルなどの嵩高いェ ステルの場合は、エステルを通常知られている方法で加水分解後、 DCCなどの縮合 剤を用いてピロリドン誘導体への変換を行う。
[0092] 工程 11は、ピロリジン環上 3位のアミノ基を保護する工程である力 保護をせず、次 工程以降を実施することも可能である。 3位ァミノ基の保護基としては、後述の工程 1 3の反応条件下にて安定である通常使用されるァミノ基の保護基を用いることができ るが、好ましくは、 1位の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な 例として、第三級ブトキシカルボ-ル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基である 力 第三級ブトキシカルボ-ル基でよい。
[0093] 工程 12は、ピロリジン環 1位を保護する工程であるが、保護をせず、次工程以降を 実施することも可能である。 1位の保護基としては、後述の工程 13の反応条件下にて 安定である通常使用されるァミノ基保護基を用いることができるが、好ましくは、 3位の ァミノ基の保護基と脱保護工程で区別されるものが好ましい。具体的な例として、本 願発明者はベンジル基を選択した。ベンジルイ匕反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリ ゥムなどの塩基存在下、ベンジルノヽライドを用いて行う。反応溶媒としては、アセトン、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒を挙げるこ とがでさる。
[0094] 工程 13は、ピロリドンのカルボ-ル基を還元する工程である。還元試薬としては、リ チウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドな どの金属水素化合物、ジボラン、ボランーテトラヒドロフラン錯体などの水素化ホウ素 化合物を用いて行う。溶媒として、通常、テトラヒドロフランに代表わされるエーテル系 溶媒を用い、 - 78°Cから 100°Cの温度にて反応を行えばよ!、。
[0095] 工程 14は、ピロリジン環 1位の脱保護の工程であるが、脱保護の反応は、他の官能 基や立体配置が変化しない条件にて行えば、如何なる条件でもよい。したがって、本 願発明の化合物類に関わる場合、 1位の保護基はべンジル基であるので、通常用い られる脱保護条件、例えば、ノ ラジウム—炭素などの触媒条件下、もしくはプロトン性 極性溶媒中にてギ酸アンモ-ゥムを用いる接触加水素分解反応により行う。また、ピ 口リジン環 4位がビニル基、メチレン基などの炭素 炭素不飽和結合を置換基として 有する場合、炭素 炭素不飽和結合を保持しつつ脱保護しなくてはならない。した がって、本願発明の化合物類に関わる場合、 1位の保護基はべンジル基であるので 、ピロリジン環 4位のビニル基、メチレン基などの炭素 炭素不飽和結合を保持しつ つ脱保護する条件としては、例えば、ナトリウム—液体アンモニア (パーチ還元条件） を用いる方法を挙げることができる。
[0096] 上記に例示した反応は当業者であればこれらを参考にして適宜修飾を加えて新た な合成法を見出すことができるのであり、これらは限定的に解釈されるものではない。
[0097] 上記の如くして得られた化合物（8)または化合物（17)を用いて本発明化合物 (I) を製造するには、次式（18) :
[化 14]
Figure imgf000035_0001
[0099] (式中、 R8、 X1および Aは前記定義のとおりであり； R91は、水素原子、ジハロゲノホウ 素、またはジァシルォキシホウ素を表し、 Xは脱離基を表す。 )
で表わされるキノロン母核ィ匕合物と、化合物（8)または化合物（17)とを反応させるこ とにより行うことができる。
[0100] キノロン母核ィ匕合物の R91は、水素原子であるか、ホウ素キレートを形成し得るホウ 素置換基である。ホウ素置換基としては、ジハロゲノホウ素またはジァシルォキシホウ 素を挙げることができる。ジノヽロゲノホウ素としてはジフルォロホウ素（一BF )が好ま
2 しい。ジァシルォキシホウ素としては、ジァセチルォキシホウ素 [ B (OAc) ]が好ま
2 しぐいずれも公知の方法に従って得ることができる。
[0101] 後記実施例 9の化合物を例にその製造方法を説明する。
[0102] [化 15]
Figure imgf000035_0002
目的化合物は、キノロン母核化合物を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、 7位置 換基導入用化合物 (8)または（ 17)を反応させること〖こより得ることができる。 7位置換 基導入のための化合物のアミノ基は保護してもよぐ保護基としては、 tert ブチル ォキシカルボ-ル（Boc)基の他に、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベン ジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基 、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、 tert—ブチル基、ベンジル基、トリメチル シリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属 もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩または水酸ィ匕物塩、トリェチルァミン 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等のトリアルキルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザ ビシクロウンデセン、 N—メチルビペリジン等の含窒素複素環化合物が使用できるが 、トリアルキルアミン類、トリェチルァミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻 害しないものであれば特に制限されず、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド、スルホラン、ァセトニトリル、エタノール、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフ ランまたは N—メチルピロリドンが好ましぐ特にジメチルスルホキシドまたはスルホラ ンが好ましい。
[0104] さらに、キノロン母核ィ匕合物がホウ素キレートイ匕合物であるときにはホウ素置換基部 分を加水分解して切断し、次いでァミノ基の保護基を脱保護することにより、 目的化 合物を得ることができる。ホウ素置換基の加水分解は、通常使用される条件下で実 施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩基を作用 させることにより実施できる。塩基としてはトリエチルァミンが好ましい。反応は氷冷下 で行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できるが、例え ば、上記加水分解物を濃塩酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応 液を例えば水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性とする。
[0105] したがって、下記式（19)および（20)で示される化合物は、本発明化合物 (I)の製 造中間体として有用である。
[0106] [化 16]
( 1 9 )
Figure imgf000036_0001
[0107] (式中、 R11は、既に定義された R1 (水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または 炭素数 3から 6のシクロアルキル基を示す力、あるいは、アミノ酸、ジペプチド、もしく はトリペプチド由来の置換カルボ-ル基を示す力 このうち、アルキル基の場合は、 水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1 力 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として有して 、てもよ ヽ 。）の定義にさらにァミノ基の保護基を加えた基を示し；
R21は、既に定義された R2 (水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロアルキル基を示す力 このうち、アルキル基の場合は、水酸基、ァミノ 基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコ キシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として有して 、てもよ 、。 )の定義にさ らにァミノ基の保護基を加えた基を示し；
R3、 R4、 R5、 R6および R7は、既に定義したものと同じである。 )
[0108] R11および R21が示すところのァミノ基の保護基について述べる。これらはこの分野 で汎用されるものであれば特に限定されないが、例えば、第三級ブトキシカルボ-ル 基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等のアルコキシカルボ-ル基類；ベンジ ルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ-トロベンジ ルォキシカルボ-ル基等のァラルキルォキシカルボ-ル基類；ァセチル基、メトキシ ァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、 ベンゾィル基等のァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラ-トロベンジル基 、パラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等のアルキル基類、またはァラルキル 基類;メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロビラ-ル基、 2, 2, 2—トリ クロ口エトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリ ル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフエ- ルシリル基等の（アルキルおよび Zまたはァラルキル)置換シリル基を挙げることがで きる。
[0109] [化 17]
Figure imgf000038_0001
[oi io] (式中、 R13はァミノ基の保護基を示し、 1、 R21、 R3、 R4、 R5、 R6および R7は、既に 定義したものと同じである。 )
[0111] R13が示す保護基は、この分野で汎用されるものであれば特に限定されないが、例 えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等のァ ルコキシカルボ-ル基類；ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシ カルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基等のァラルキルォキシカルボ -ル基類;ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル 基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等のァシル基類；第三級ブチル基、ベン ジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基等のァ ルキル基類、またはァラルキル基類;メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テト ヒドロビラ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリ ル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジルシ リル基、第三級ブチルジフエ-ルシリル基等の（アルキルおよび Zまたはァラルキル） 置換シリル基を挙げることができる。
RU、R21および R13の 2以上が保護基となるときにいずれの保護基を選択するかは、 化合物（19)または（20)を製造するときに選択的に除去できるようにこの分野の通常 の知識に基づ 、て選択することができる。
[0112] 上記より得られる実施例 9の化合物は、後記試験例力もも明らかなように、強い抗菌 活性を示し、且つ優れた安定性及び体内動態を有することから、この化合物におい て X線結晶構造解析を実施したところ、 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル基の 7位 (ァミノ基が置換した部位)の不斉炭素部分の絶対配置が（7S)であると判明した 。このことから、スピロニ環性置換基を有するキノロンィ匕合物のうち、より好ましくは、ス ピロ二環性置換基の 7位の配置が（S)である化合物であることが確認された。
[0113] 本発明の化合物は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物および魚類用の医 薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明の化合物を 人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 50mg〜： Lgであり、 10 0〜500mgがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき 動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的 に動物の体重 lkg当たり l〜200mgであり、 5〜： LOOmg力より好まし!/、。この一曰量 を一日 1回、または 2〜4回に分けて投与する。尚、一日量は必要によっては上記の 量を超えてもよい。
[0114] 本発明の化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性 であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防または軽減すること ができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類として は、ブドウ球菌属、ィ匕膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトスト レプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロパクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロバ クター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフノレェンザ菌、ァシネトパクター属 、カンピロバクター属、トラコーマクラミジァ等を挙げることができる。
[0115] これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂 巣炎、リンパ管 (節)炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛 門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性 気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性 呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道 炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮 内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、 副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、 皮膚感染症等を挙げることができる。
[0116] さらに本発明の化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群 (マイコバクテリゥム チ ュバクロシス、 M.ボビウス、 M.アフリカナム）、非定型抗酸菌群（M.カンサシィ、 M .マライナム、 M.スクロファセゥム、 M.アビゥム、 M.イントラセルラーレ、 M.キセノ ビ、 M.フォーチユイタム、 M.チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体に よって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症 、らいの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管'気管支、 リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜，脳、消化器 (腸，肝臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳 •咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症 (非結核性抗酸 菌症)の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関 節、全身播種性型等を挙げることができる。
[0117] また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモ ネラ属、ノ スッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラ ズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏 ノ チフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、 豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、 滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性 敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サル モネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎 、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を 挙げることができる。
[0118] 本発明の化合物を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用 V、られて 、る各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌 剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、 エリキシル剤、油性または水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、 製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよぐこれらを含有することもあ る溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤として もよい。また、一投与量を容器に収納してもよぐ多投与量を同一の容器に収納して もよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、 ローション、スプレー等を挙げることができる。
[0119] 固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されて ヽる添加剤を含んで ヽ てちよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進 剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁 液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでい てもよい。
[0120] 次に製剤処方例を示す。
製剤例 1. [カプセル剤] :
実施例 9の化合物 100. Omg
コーンスターチ 23. Omg
カルボキシメチルセルロースカルシウム
22. 5mg
ヒドロキシメテノレセノレロース 3. Omg
ステアリン酸マグネシウム 1. 5ms
計 150. Omg
[0121] 製剤例 2. 園夜製剤]：
実施例 9の化合物 1〜： LOg 酢酸または水酸化ナトリウム 0. 5〜2g
パラォキシ安息香酸ェチル 0. lg
Figure imgf000041_0001
計 lOOg
[0122] 製剤例 3. [飼料混合用散剤]：
実施例 9の化合物 1〜： LOg コーンスターチ 89. 5〜98. 5g
無水ケィ酸 0. 5ε
計 lOOg
実施例
[0123] 以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが本発明はこれらに限定される ものではなく、 V、かなる意味にぉ ヽてもこれらは限定的に解釈されるべきではな!/、。
[0124] [参考例 1]
丄 3R气 4R*1— 1—ベンジル - 3t 4-ジ ルピロ11ジン— 3— ^ルボン酸ェチルェ ステル
[0125] [化 18]
Figure imgf000042_0001
[0126] チグリン酸ェチル（6.41g, 50. Ommol)、および N べンジルー N— (メトキシメチ ル）— N トリメチルシリルメチルァミン（15.35g, 60. Ommol)のジクロロメタン（15 OmL)溶液へ、室温で触媒量のトリフルォロ酢酸を加え、 40°Cのオイルバスで 10時 間加熱攪拌した。反応液へ酢酸ェチル (500mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（200mL)、および飽和食塩水（200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール =49:1 → 19:1 → 9:1)で精 製することによって、標記化合物粗生成物 13.73gを淡黄色オイルとして得た。得ら れた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
[0127] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.96 (3H, d, J = 7.1Hz), 1. 17(3H,
3
s), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 2. 16(1H, t, J = 8.8Hz), 2.25(1H, d, J = 9. 6Hz), 2.61-2.67(1H, m), 2.91 (1H, t, J = 8.2Hz), 3.28 (1H, d, J=10 . OHz), 3.53(1H, d, J=13.5Hz), 3.64(1H, d, J=13.2Hz), 4.11 (2H, q, J = 7. 1Hz), 7.19-7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 262 (M + H) + .
[0128] [参考例 2]
(3R-.4R ） 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3.4 ジメチルピロリジンー3 力 ルボン酸ェチルエステル
[0129] [化 19]
Figure imgf000043_0001
[0130] (3R*， 4R*)— 1—ベンジル— 3, 4 ジメチルピロリジン— 3—カルボン酸ェチル エステル（2.75g, 10. Ommol)のジクロロメタン（30mL)溶液へ、室温でクロロギ酸 ベンジル（2.14mL, 15. Ommol)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。クロロギ酸べンジ ル（2.14mL, 15. Ommol)を追加し、室温でさらに 14時間攪拌後、溶媒を減圧溜 去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =9:1 → 4:1 → 2:1)で精製することによって、標記化合物 1.64g(5.37mmol, 2ス テツプ， 54%)を無色透明オイルとして得た。
[0131] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.99(1.5H, d, J = 7.1Hz), 1.02(1
3
.5H, d, J = 7.1Hz), 1.18 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7. 1Hz), 2.57— 2.66 (1H, m), 3.01-3.10(1H, m), 3.39(0.5H, d, J=10.7Hz), 3.45(0.5 H, d, J=ll.0Hz), 3.66(1H, td, J=ll.0, 8.0Hz), 3.77(1H, dd, J=10 .9, 4.8Hz), 4. 11-4.19 (2H, m), 5.09— 5.17(2H, m), 7.26— 7.38 ( 5H, m) .
MS (ESI) m/z： 306 (M + H) + .
[0132] [参考例 3]
(3R-.4S )— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ルアミ ノ） 3.4—ジメチルピロリジン
[0133] [化 20]
Figure imgf000043_0002
[0134] (3R , 4R )— 1—ベンジルォキシカルボ-ル一 3, 4 ジメチルピロリジン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル（1.63g, 5.34mmol)のエタノール（16mL)溶液へ、室 温で 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（16. OmL, 16. Ommol)を加え、室温で 3.5時 間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、 1規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸ェチル（150m L)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶 媒を減圧留去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物は これ以上精製することなく次の反応に用いた。
[0135] 上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリェチルァミン（1.488mL, 10.
68mmol)のトルエン（30mL)溶液へ、氷冷下、ジフエ-ルリン酸アジド（1.495mL , 6.94mmol)をカ卩え、室温で 30分間、続いて 80°Cのオイルバスで 2時間加熱攪拌 した。反応液へ酢酸ェチル（150mL)を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（80mL)、水（80mL)、並びに飽和食塩水（80mL)で順次洗浄した。得られた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してイソシァ ネート体粗生成物を得た。得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（1 5mL)に溶解し、 6規定塩酸（15mL)をカ卩えた後に、 50°Cのオイルバスで 1時間加 熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノールを用いて共沸させた (5回)後、残留物 をジクロロメタン（30mL)に溶解し、室温でトリェチルァミン（3.72mL, 26.69mmo 1)、次いでジ tert—ブチルジカーボネート（2.33g, 10.68mmol)をカ卩えた。反 応液を室温で 3時間攪拌した後、溶媒を減圧溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =9:1 → 4:1)で精製することによって、標 記化合物 1. 10g(3.16mmol, 4ステップ， 59%)を無色透明ガム状固体として得た
[0136] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.94— 0.98 (3H, m), 1.24—1.26 (
3
3H, m), 1.42-1.44 (9H, m), 2.44— 2.62(1H, m), 2.99— 3.05(1H, m), 3.63-3.70 (3H, m), 4.54—4.56(1H, m), 5.08— 5.17(2H, m), 7 .28-7.37 (5H, m) .
MS(ESl)m/z:371(M + Na)+.
[0137] [参考例 4]
( + )- (3R-.4S^)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3. 4 ジメチルピロリジンおよび（一）一（3R气 4S )— 1—ベンジルォ キシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 3. 4—ジメチルピロリジン 参考例 3で得られたラセミ体の（3R*， 4S*)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 — (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4 ジメチルピロリジン（1. 10g, 3. 16mm ol)を光学活性カラム（CHIRALPAK AD, 20mm X 250mm,へキサン—イソ プロピルアルコール = 95 : 5,流速 = 25mLZ分， 1回あたり 30mgを分割）で光学分 割し、（ + ) (3R*， 4S*)—1 ベンジルォキシカルボ-ル— 3— (tert—ブトキシカ ルポ-ルァミノ）— 3, 4 ジメチルピロリジン（528mg, 1. 52mmol,保持時間 = 12 . 8分, [ α ] 25 1= +8. 1。 (c = 0. 161,クロ口ホルム））、および（一）一（3R*， 4S*
D
)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4— ジメチルピロリジン（532mg, 1. 53mmol,保持時間 = 15. 8分， [ α ] 25 1=— 6. 3
D
。（c = 0. 175,クロ口ホルム））を得た。
[0138] [実施例 1]
7—「（3R主. 4S )— 3 アミノー 3. 4 ジメチノレピロリジン 1ーィノレ Ί 6 フノレ才口 — 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0139] [化 21]
Figure imgf000045_0001
[0140] ( + ) - (3R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ -ルァミノ）— 3, 4 ジメチルピロリジン（490mg, 1. 406mmol)のメタノール（20m L)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒 (M,約 50%含水， 147mg)をカ卩え、水素ガス雰 囲気下、室温で 2時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、無色透明ガム 状固体として（3R*， 4S*)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4—ジメチル ピロリジン粗生成物（314mg,定量的）を得た。 [0141] 上記で得られた（3R*， 4S*) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4—ジメ チルピロリジン粗生成物（314mg)、 6, 7 ジフルオロー 1 [(1R, 2S)— 2 フル ォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボ ン酸 'ジフルォロボロン錯体（461mg, 1.277mmol)、並びにトリェチルァミン（0.5 34mL, 3.83mmol)をジメチルスルホキシド（4mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 18時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水 =4: 1混合溶液（20mL)およびトリエ チルァミン（2mL)をカ卩えて 100°Cのオイルバスで 2時間加熱還流した。反応液を減 圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（150mL)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（80mL) および水（80mL X 2)および飽和食塩水（80mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物を氷冷下濃塩酸 (20mL)に 溶解後、室温で 10分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（30mLX 3)で洗浄した。水層 に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて PH12.0とし、次いで塩酸で p H7.4に調整後、クロ口ホルム：メタノール =9:1混合溶液（150mLX 2)で抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をェ タノ一ルカも再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 328mg(0.805mmol, 63% )を淡黄色粉末として得た。
[0142] mp:200-203°C.
[α] 25 1=+ 213.7° (c = 0.204, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l.00 (3H, d, J = 6.6Hz), 1. 12 (3H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.07(1H, m), 3.39(1H, d, J=10. OH z), 3.48-3.69 (6H, m), 4.04 (1H, m), 4.93(1H, dd, J = 39. 1, 1.5Hz) , 7.64(1H, d, J=14.6Hz), 8.47(1H, s) .
元素分析： C H F N O ·1.5H Oとして；
20 23 2 3 4 2
計算値： C, 55.29;H, 6.03;F, 8.75;N, 9.67.
実測値： C, 55.55;H, 6.03;F, 8.45;N, 9.56.
MS (FAB) m/z : 408 (M + H) + .
IR(ATR) :2974, 2935, 2879, 1722, 1614, 1572, 1537, 1502, 1456, 13 90, 1356, 1323, 1271, 1207cm"1. [0143] [実施例 2]
7—「（3R气 4S ） 3 アミノー 3.4 ジメチルピロリジン一 1—ィル Ί— 6 フルォロ — 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノ！ 2ン 3—カルボン酸
[0144] [ィ匕 22]
Figure imgf000047_0001
[0145] 実施例 1と同様の方法によって、（一）一（3R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ -ル— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4 ジメチルピロリジン（480mg, 1. 378mmol)から（3R*， 4S*)— 3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4 ジ メチルピロリジン粗生成物（31 lmg,定量的）へ導き、さらに 6, 7 ジフルォロ一 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキ ソキノリンー3—力ルボン酸'ジフルォロボロン錯体（452mg, 1. 252mmol)と反応さ せ、標記化合物 348mg(0.854mmol, 68%)を淡黄色粉末として得た。
[0146] mp:195-196°C.
[a] 25 1=— 118. 3。 (c = 0. 224, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l.00 (3H, d, J = 6. 6Hz), 1. 14 (3H, s), 1. 31-1.44 (1H, m), 1.49— 1. 59(1H, m), 2.09(1H, m), 3 . 39-3. 57 (6H, m), 3. 71 (1H, m), 3. 97—4.02(1H, m), 5.00(1H, dm , J = 63. 7Hz), 7.63 (1H, d, J=14.6Hz), 8. 39 (1H, d, J = 2.4Hz) .
元素分析： C H F N O ·0. 75H Oとして；
20 23 2 3 4 2
計算値： C, 57.07;H, 5.87;F, 9.03;N, 9. 98.
実測値： C, 57. 30;H, 5. 90;F, 9. 13;N, 9. 92.
MS (FAB) m/z : 408 (M + H) + .
IR(ATR) :2962, 2873, 1724, 1616, 1510, 1435, 1362, 1321, 1271cm"1 [0147] [参考例 5]
(3R-. 4S ） 1一べンジルー 3. 4 ジメチルピロリジン 3 力ルボン酸メチルエス テノレ
[0148] [化 23]
Figure imgf000048_0001
[0149] アンゲリカ酸メチル（12. OlmL, 100. Ommol)、および N ベンジル一 N— (n— ブトキシメチル）—N トリメチルシリルメチルァミン（36. Og, 128. 9mmol)を用い、 参考例 1と同様の方法によって、標記化合物粗生成物 12. 28gを黄色オイルとして 得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z： 248 (M + H) + .
[0150] [参考例 6]
(3R-. 4S )— 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3. 4 ジメチルピロリジン一 3 力 ルボン酸メチルエステル
[0151] [化 24]
Figure imgf000048_0002
[0152] 上記で合成した（3IT, 4S*)— 1一べンジルー 3, 4 ジメチルピロリジンー3—力 ルボン酸メチルエステル粗生成物（12. 28g)とクロロギ酸べンジル（21. 3mL, 149 . 3mmol)を用い、参考例 2と同様の方法によって、標記化合物 4. 23g (14. 52mm ol, 2ステップ， 15%)を無色透明オイルとして得た。
[0153] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 0. 94 (1. 5H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 96 (1
3
. 5H, d, J = 6. 7Hz) , 1. 30 (1. 5H, s) , 1. 31 (1. 5H, s) , 2. 14 (1H, m) , 3. 16 - 3. 28 (2H, m) , 3. 64— 3. 71 (4H, m) , 3. 92 (1H, dd, J= 14. 6, 11. 5 Hz) , 5. 16 (2H, m) , 7. 26— 7. 37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 292 (M + H) + .
[0154] [参考例 7] ノ） 3. 4—ジメチルピロリジン
[0155] [化 25]
Figure imgf000049_0001
[0156] (3R*， 4S*)— 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3, 4 ジメチルピロリジン一 3—力 ルボン酸メチルエステル（4. 23g, 14. 52mmol)のメタノール（88mL)溶液へ、室 温で 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (44. OmL, 44. Ommol)を加え、室温で 5時間、 続いて 50°Cのオイルバスで 19時間攪拌した。その後さらに水酸ィ匕ナトリウム（1. 742 g, 43. 6mmol)を加え、同様に 50°Cのオイルバスで 8時間攪拌した。溶媒を減圧濃 縮後、残留液へ氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸ェチル（300mL)で抽出 した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧 溜去してカルボン酸体粗生成物を得た。得られたカルボン酸体粗生成物はこれ以上 精製することなく次の反応に用いた。
[0157] 上記で得られたカルボン酸体粗生成物、およびトリェチルァミン（6. 06mL, 43. 5 mmol)のトルエン（70mL)溶液へ、氷冷下ジフエ-ルリン酸アジド（4. 06mL, 18. 84mmol)をカ卩え、室温で 2時間、続いて 90°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌した。 反応液へ tert ブチルアルコール（70mL)を加え、 120°Cのオイルバスでさらに 93 時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧溜去後、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 90 : 10 → 85 : 15 → 80 : 20 → 75 : 25)で精製することによって、標記ィ匕合物 1. 205g (3. 46mmol, 2 ステップ， 24%)を無色透明ガム状固体として得た。 [0158] Ή- NMR (400MHz, CDCl ) 6ppm:0.99(1.5H, d, J = 7.3Hz), 1.01(1
3
.5H, d, J = 7.1Hz), 1.43-1.46(12H, m), 2.06— 2.22(1H, m), 3.11 -3. 17(1H, m), 3.24(0.5H, d, J=ll.5Hz), 3.30(0.5H, d, J=ll.2H z), 3.60-3.67(1H, m), 3.88(0.5H, d, J=ll.2Hz), 4.02(0.5H, d, J = 11.0Hz), 4.43(1H, brs), 5.09— 5.17(2H, m), 7.26— 7.37 (5H, m)
MS (ESI) m/z : 293 (M— tBu) + .
[0159] [参考例 8]
(+ )一 (3R-.4R )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 （tert ブトキシカルボ ニルァミノ） 3.4—ジメチルピロリジンおよび（一）一（3R气 4R )—1 ベンジルォ キシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 3.4—ジメチルピロリジン
[0160] 参考例 7で得られたラセミ体の（3R* , 4R*)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 — (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4 ジメチルピロリジン（1.205g, 3.46m mol)を光学活性カラム（CHIRALPAK AS, 20mm X 250mm,へキサン—イソ プロピルアルコール =95 :5,流速 =20mLZ分， 1回あたり 40mgを分割）で光学分 割し、（ + ) (3R*， 4R*)—1 ベンジルォキシカルボ-ル— 3— (tert—ブトキシカ ノレボニノレアミノ）— 3, 4 ジメチノレピロリジン（468mg, 1.34mmol,保持時間 =9. 0分， [a] 25 1=+10.3° (c = 0.165,クロ口ホルム））、および（―） （3R*， 4R*
D
)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4— ジメチルピロリジン（59 lmg, 1.70mmol,保持時間 = 11.4分， [α] 25 1=— 12.
D
0。 (c = 0.150,クロ口ホルム））を得た。
[0161] [実施例 3]
7—「（3R气 4R )— 3—アミノー 3.4—ジメチルピロリジン一 1—ィル Ί—6—フルォロ — 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノ！ 2ン 3—カルボン酸
[0162] [化 26]
Figure imgf000051_0001
[0163] 実施例 1と同様の方法によって、（+ ) （3R*， 4R*)— 1一べンジルォキシカルボ -ル— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4 ジメチルピロリジン（468mg, 1. 343mmol)から（3R*， 4R*)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4 ジ メチルピロリジン粗生成物（280mg, 1. 307mmol, 97%)へ導き、さらに 6, 7 ジフ ルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒド 口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（429mg, 1. 188m mol)と反応させ、標記化合物 370mg(0. 834mmol, 68%)を白色粉末として得た
[0164] mp:175-179°C.
[α] 23· 8=— 107. 1。 (c = 0. 240, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l. 00 (3H, d, J = 6. 8Hz), 1. 25 (3H, s), 1. 31-1.43(1H, m), 1. 48— 1. 59(1H, m), 2. 03— 2. 13(1 H, m), 3.41 (1H, dd, J=10. 5, 1. 7Hz), 3.46— 3. 52 (4H, m), 3. 62— 3 . 70 (2H, m), 3. 99(1H, dt, J=10. 2, 4. 5Hz), 5. 01 (1H, ddd, J = 63. 8, 8. 7, 5. 5Hz), 7. 63 (1H, d, J=14. 6Hz), 8. 39 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
元素分析： C H F N O -2H Oとして；
20 23 2 3 4 2
計算値： C, 54. 17;H, 6. 14;F, 8. 57;N, 9.48.
実測値： C, 54.41;H, 5. 81;F, 8. 63;N, 9. 37.
MS(El)m/z:407(M+).
IR(ATR) :2962, 2881, 2833, 1726, 1614, 1577, 1510, 1435, 1387, 13 54, 1306, 1267cm"1.
[0165] [実施例 4]
7 - H3R-.4R*1— 3 ァミノ一 3レ4 ジメチルピロリ_ジン 1— ^kJ— 6 フルォロ —1—「（1R. 2S) 2 フルォロシクロプロピル Ί 8 メトキシ- 4—ジヒ _ 口一 4 ォキソキノ！ 2ン 3—カルボン酸
[0166] [化 27]
Figure imgf000052_0001
[0167] 実施例 1と同様の方法によって、（一）一（3R 4R*)—1—ベンジルォキシカルボ -ル— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3, 4 ジメチルピロリジン（169mg, 0. 485mmol)から（3R*， 4R*)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3, 4 ジ メチルピロリジン粗生成物（95mg, 0.443mmol, 91%)へ導き、さらに 6, 7 ジフ ルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒド 口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（145mg, 0. 402m mol)と反応させ、標記化合物 65mg(0. 146mmol, 36%)を白色粉末として得た。
[0168] mp:209-211°C.
23.
[α] 186. 0° (c = 0. 162, 0. ΙΝ-NaOH).
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l. 01 (3H, d, J = 6. 8Hz), 1. 26 (3H, s), 1. 53-1. 71 (2H, m), 2. 10(1H, m), 3. 34(1H, d, J = 7. 5Hz ), 3. 54-3. 62 (5H, m), 3. 76 (1H, dd, J=10. 5, 2. 9Hz), 4. 05(1H, m) , 4. 80-5. 02(1H, m), 7. 64(1H, d, J=14. 6Hz), 8.48 (1H, s) .
元素分析： C H F N O -0. 5EtOH-0. 75H Oとして；
20 23 2 3 4 2
計算値： C, 56. 81;H, 6. 24 ;F, 8. 56;N, 9.46.
実測値： C, 56. 72;H, 6. 26;F, 8.44 ;N, 9. 30.
MS(El)m/z:407(M+).
IR(ATR) :2964, 2870, 2833, 1726, 1616, 1577, 1537, 1495, 1456, 13 92, 1358, 1298, 1265, 1203cm"1.
[0169] [参考例 9] (3R-.4R ） 1一べンジルー 4ーェチルー 3 メチルピロリジン 3 力ルボン酸メ チルエステル
[0170] [化 28]
Figure imgf000053_0001
[0171] trans— 2—メチル 2 ペンテン酸メチル（2.70g, 21. lmmol)、および N ベ ンジル—N— (メトキシメチル）— N トリメチルシリルメチルァミン（5.00g, 21. lmm ol)を用い、参考例 1と同様の方法によって標記化合物 3.70g(14.06mmol, 67% )を淡黄色オイルとして得た。
[0172] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.81 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.14 (3H, s
3
), 1.15-1.24 (1H, m), 1.44—1.54(1H, m), 2.16(1H, t, J = 9. 1Hz),
2.22(1H, d, J = 9.6Hz), 2.38— 2.46 (1H, m), 2.92(1H, dd, J = 8.8, 7
.8Hz), 3.21 (1H, d, J = 9.3Hz), 3.51 (1H, d, J=13.2Hz), 3.62 (3H, s
), 3.62(1H, d, J=13.2Hz), 7.15— 7.27 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 262 (M + H) + .
[0173] [参考例 10]
(3R-.4R )—1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーェチルー 3—メチルピロリジン 3—カルボン酸メチルエステル
[0174] [化 29]
Figure imgf000053_0002
[0175] (3R , 4R )—1 ベンジル一 4 ェチル 3—メチルピロリジン一 3—カルボン酸 メチルエステル（3.68g, 14.08mmol)を用い、参考例 2と同様の方法によって、標 記化合物 3.68g(12.05mmol, 86%)を無色透明オイルとして得た。
[0176] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.86— 0.92 (3H, m), 1. 18 (3H, s),
3
1.23-1.34(1H, m), 1.51— 1.59(1H, m), 2.42— 2.54(1H, m), 3.06 (1H, m), 3.40(0.5H, d, J=10.7Hz), 3.47(0.5H, d, J=ll.0Hz), 3.6 8-3.79 (5H, m), 5.09— 5. 19 (2H, m), 7.28— 7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 306 (M + H) + .
[0177] [参考例 11]
(3R-.4S )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニルアミ ノ）ー4ーェチルー 3—メチルピロリジン
[0178] [化 30]
Figure imgf000054_0001
[0179] (3R*， 4R*)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—ェチル—3—メチルピロリジン —3—カルボン酸メチルエステル（3.68g, 12.05mmol)を用い、参考例 3と同様の 方法によって、標記化合物 3.25g(8.97mmol, 4ステップ， 74%)を無色透明ガム 状固体として得た。
[0180] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.91— 0.98 (3H, m), 1.23— 1.31(
3
4H, m), 1.41-1.54(10H, m), 2.25— 2.42(1H, m), 2.99— 3.06(1H , m), 3.57-3.75 (3H, m), 4.55—4.59(1H, m), 5.08— 5.17(2H, m), 7.27-7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 307 (M— tBu) + .
[0181] [参考例 12]
(+ )— (3R-.4S )— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert—ブトキシカルボ ニルァミノ）ー4ーェチルー 3—メチルピロリジンおよび（一）一（3R气 4S )— 1一べ ンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーェチルー 3— 2^チルピロリジン 参考例 11で得られたラセミ体の（3R* , 4S*)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 4ーェチルー 3 メチルピロリジン（800mg, 2 . 2 lmmol)を光学活性カラム（CHIRALPAK IA, 20mm X 250mm,へキサン ージクロロメタン = 75 : 25,流速 = 20mLZ分， 1回あたり lOmgを分割）で光学分割 し、（ + ) (3R*， 4S*)— 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカル ボ-ルァミノ）— 4 ェチル—3—メチルピロリジン（393mg, 1. 084mmol,保持時 間 = 11. 3分， [ α ] 25 1= + 15. 2° (c = 0. 230,クロ口ホルム））、および（―） （3
D
R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） — 4 ェチル 3—メチルピロリジン（396mg, 1. 093mmol,保持時間 = 13. 1分， [ α ] 25 1=— 10. 4° (c = 0. 125,クロ口ホルム））を得た。
D
[0182] [実施例 5]
7—「（ 3R主. 4S )— 3 アミノー 4 工チノレ 3 メチノレピロリジン 1 ィノレ Ί 6— フルオロー 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒ ど口一 4—才キソキノリン - 3一 ノレボン酸
[0183] [化 31]
Figure imgf000055_0001
[0184] 実施例 1と同様の方法によって、（+ ) （3R*， 4S*)— 1一べンジルォキシカルボ -ル— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—ェチル—3—メチルピロリジン（3 83mg, 1. 057mmol)から（3R*， 4S*)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4ーェチルー 3 メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに 6, 7 ジフルオロー 1一 [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリンー3—力ルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（361mg, 1. OOOmmol)と反応さ せ、標記化合物 260mg (0. 618mmol, 62%)を白色粉末として得た。
[0185] mp : 209- 211°C. [α] =-154.2。 (c = 0.144, 0. IN— NaOH).
D
XH- NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.1 4(3H, s), 1. 19-1.41 (2H, m), 1.53(1H, m), 1.61— 1.67(1H, m), 1. 88-1.95(1H, m), 3.40— 3.42(1H, m), 3.47— 3.53(1H, m), 3.54(3 H, s), 3.60(1H, dd, J=10.0, 3.4Hz), 3.73(1H, t, J = 9.2Hz), 3.96— 4.01 (IH, m), 5.02(1H, ddd, J = 63.8, 8.5, 5.4Hz), 7.64(1H, d, J=l 4.4Hz), 8.38 (IH, d, J = 3.2Hz) .
元素分析： C H F N O -0.5H Oとして；
21 25 2 3 4 2
計算値： C, 58.60;H, 6.09;F, 8.83;N, 9.76.
実測値： C, 58.68;H, 5.94 ;F, 9.03;N, 9.69.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR) :2964, 2931, 2875, 1716, 1618, 1514, 1448, 1439, 1371, 13 25, 1279, 1234cm"1.
[0186] [実施例 6]
7—「（ 3R .4S ） 3 アミノー 4 ェチノレ 3 メチノレピロリジン 1 ィノレ Ί 6— フルオロー 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒ ど口一 4—才キソキノリン - 3一 ノレボン酸
[0187] [化 32]
Figure imgf000056_0001
[0188] 実施例 1と同様の方法によって、（一）一（3R 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ -ル— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—ェチル—3—メチルピロリジン（3 86mg, 1.065mmol)から（3R*， 4S*)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4ーェチルー 3 メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに 6, 7 ジフルオロー 1一 [( 1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ キノリンー3—力ルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（361mg, 1. OOOmmol)と反応さ せ、標記化合物 263mg(0.625mmol, 63%)を白色粉末として得た。
mp:113-115°C.
[α] 25 1=+ 234.5。 (c = 0.310, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.0 9(3H, s), 1. 17-1.28 (1H, m), 1.52—1.70 (3H, m), 1.80—1.88(1H , m), 3.31 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.49— 3.53 (5H, m), 3.63— 3.69(1H, m), 4.02(1H, m), 4.80—4.98(1H, m), 7.64(1H, d, J=14.6Hz), 8.4 8(1H, s).
元素分析： C H F N O -0.25EtOH-0.5H Oとして；
21 25 2 3 4 2
計算値： C, 58.43;H, 6.27;F, 8.60;N, 9.51.
実測値： C, 58.36;H, 6.26;F, 8.68;N, 9.49.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR) :2960, 2929, 2873, 1728, 1614, 1579, 1541, 1510, 1433, 13
92, 1352, 1296, 1275cm"1.
[0189] [参考例 13]
trans— 4 フルォロ 2 メチル 2 ブテン酸ェチルエステル
[0190] [化 33]
Figure imgf000057_0001
[0191] Wolff, M. (Tetrahedron Letters, 43卷， 2555— 2559頁， 2002年）らの方 法によって合成した、 trans— 4 ヒドロキシ— 2—メチル—2 ブテン酸ェチル（2.7 3g, 18.94mmol)のジクロロメタン（lOOmL)溶液へ、氷冷下、三フッ化ジェチルァ ミノ硫黄（7.45mL, 56.9mmol)を 10分かけて滴下し、同温度で 2時間攪拌した。 反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（80mL)をカ卩えた後、ジクロロメタン（200m L + 2X100mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をショー トシリカゲルカラムを用いて濾去し、溶媒を減圧溜去することによって、標的化合物 2 .43g(16.63mmol, 88%)を淡黄色オイルとして得た。 [0192] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.86— 1.8
3
7(3H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.09 (2H, ddd, J =46.5, 5.9, 1.1H z), 6.82-6.89(1H, m) .
[0193] [参考例 14]
(3R-.4R ）一 1—ベンジル一 4—フルォロメチル一 3—メチルピロリジン一 3—カル ボン酸ェチルエステル
[0194] [化 34]
Figure imgf000058_0001
[0195] trans— 4 フルオロー 2—メチル—2 ブテン酸ェチルエステル（2.43g, 16.63 mmol)、および N べンジルー N— (メトキシメチル）—N トリメチルシリルメチルアミ ン（5. llmL, 19.97mmol)を用い、参考例 1と同様の方法によって標記化合物 2. 57g(9.20mmol, 55%)を淡黄色オイルとして得た。
[0196] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, s
3
), 2.33(1H, d, J = 9.3Hz), 2.46 (1H, dd, J = 9.0, 7. 1Hz), 2.89— 3.06 (2H, m), 3.16(1H, d, J = 9.3Hz), 3.57(1H, d, J=13.2Hz), 3.64(1H, d, J=13.2Hz), 4.16 (2H, ddd, J=14.3, 7. 1, 2.6Hz), 4.44 (1H, ddd, J = 34.9, 9.3, 6.0Hz), 4.56(1H, ddd, J = 34.7, 9.3, 6.1Hz), 7.21— 7 .35 (5H, m).
MS (ESI) m/z： 280 (M + H) + .
[0197] [参考例 15]
(3R-.4R )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4 フルォロメチルー 3 メチルピロ リジン 3—カルボン酸ェチルエステル
[0198] [化 35]
Figure imgf000059_0001
[0199] (3R*， 4R*)—1 ベンジル一 4 フルォロメチル一 3—メチルピロリジン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル（2. 56g, 9. 16mmol)を用い、参考例 2と同様の方法によ つて、標記化合物 2. 56g(7. 92mmol, 86%)を無色透明オイルとして得た。
[0200] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 26 (3H, t, J = 7. 2Hz), 1. 29 (3H, s
3
), 2. 91-3. 00(1H, m), 3. 35— 3.48 (2H, m), 3. 71— 3. 77(1H, m), 3. 81 (1H, d, J=ll. 0Hz), 4. 11—4. 21 (2H, m), 4.41—4. 68 (2H, m), 5. 1 0-5. 18 (2H, m), 7. 29— 7. 37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 324 (M + H) + .
[0201] [参考例 16]
(3R-.4SA)_— 1 -ベンジルォキ カルボ-ル 3— (tert -ブトキシカルボニルアミ ノ） 4ーフノレ才 pメ^ レー 3—メ^ Vレピ Pリジン
[0202] [化 36]
Figure imgf000059_0002
[0203] (3R"~, 4R*)—1 ベンジルォキシカルボ-ルー 4 フルォロメチル— 3—メチルビ 口リジン 3—力ルボン酸ェチルエステル（2. 55g, 7. 89mmol)を用い、参考例 3と 同様の方法によって、標記化合物 2. 14g(5. 84mmol, 4ステップ， 74%)を無色透 明ガム状固体として得た。
[0204] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 37(1. 8H, s), 1. 39(1. 2H, s), 1.
3
42 (9H, m), 2. 79— 3. 13(1H, m), 3. 19— 3. 31 (1H, m), 3. 60— 3. 72(3 H, m), 4.41—4. 62 (2H, m), 4. 77(0.4H, brs), 4. 85(0. 6H, brs), 5. 0 9-5. 17(2H, m), 7. 28— 7. 37 (5H, m) . MS (ESI) m/z : 311 (M - tBu) + .
[0205] [参考例 17]
(一） (3R-. 4S )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボ ニルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチルピロリジンおよび（+ )— (3R-. 4S-) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォ ロメチルー 3—メチルピロリジン
参考例 16で得られたラセミ体の（3R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3 一（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3 メチルピロリジン（1. 454g, 3. 97mmol)を光学活性カラム（CHIRALPAK AS, 20mm X 250mm ,へキサン イソプロピルアルコール =93 : 7,流速 =25mLZ分， 1回あたり 60mg を分割）で光学分割し、（―）—（3R*， 4S*)— 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3 メチルピロリジン（624 mg, 1. 703mmol,保持時間 = 11. 8分， [ α ] 25 1=— 15. 0° (c = 0. 645,クロ口
D
ホルム））、および（+ ) - (3R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3 メチルピロリジン（623mg, 1 . 700mmol,保持時間 = 15. 5分， [ α ] 25· 1 = + 13. 8° (c = 1. 230,クロ口ホルム
D
) )を得た。
[0206] [実施例 7]
7—「（3R气 4S ）一 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6 フルォロ 1—「（ 1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί - 8 メトキシ 1. 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0207] [化 37]
Figure imgf000060_0001
[0208] 実施例 1と同様の方法によって、（一）一（3R 4S )— 1—ベンジルォキシカルボ 二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチルピロリ ジン（303mg, 0. 827mmol)から（3R*， 4S*)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァ ミノ）— 4—フルォロメチル— 3—メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに 6, 7—ジフ ルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒド 口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（299mg, 0. 827m mol)と反応させ、標記化合物 231mg(0. 521mmol, 63%)を白色粉末として得た
[0209] mp:195-198°C.
[α] 25 1=— 36. 8° (c = 0. 125, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l. 29 (3H, s), 1.45 (1H, d, J = 27. 2Hz), 1. 52-1. 64(1H, m), 2. 50(1H, td, J=13. 5, 6. 9Hz), 3. 5 4-3. 57 (2H, m), 3. 58 (3H, s), 3. 63(1H, t, J = 9. 2Hz), 3. 94(1H, t, J =9. 2Hz), 3. 99-4. 05 (1H, m), 4. 63 (1H, ddd, J = 37. 6, 9. 2, 6. 5Hz) , 4. 98 (2H, d, J = 64. 2Hz), 7. 66(1H, d, J=14. 5Hz), 8.42(1H, d, J = 2 . 0Hz) .
元素分析： C H F N O 'lH Oとして；
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 54. 17;H, 5.46;F, 12. 85;N, 9.48.
実測値： C, 54. 34;H, 5.41;F, 13. 13;N, 9. 21.
MS (EI) m/z : 426 (M + H) + .
IR(ATR) :3541, 3089, 2972, 2881, 1716, 1622, 1514, 1456, 1365, 13 27, 1279, 1238cm"1.
[0210] [実施例 8]
7—「（3R气 4S~)—3 アミノー 4 フルォロメチル一 3 メチルピロリジン一 1—ィル Ί 6 フルォロ 1—「（ 1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί - 8 メトキシ 1. 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0211] [化 38]
Figure imgf000062_0001
[0212] 実施例 1と同様の方法によって、（+ ) - (3R*， 4S*)—1—ベンジルォキシカルボ 二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチルピロリ ジン（310mg, 0. 846mmol)から（3R*， 4S*)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァ ミノ）— 4—フルォロメチル— 3—メチルピロリジン粗生成物へ導き、さらに 6, 7—ジフ ルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒド 口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（305mg, 0. 846m mol)と反応させ、標記化合物 257mg(0. 516mmol, 61%)を白色粉末として得た
[0213] mp:186-189°C.
[α] 25 1=+132. 0° (c = 0. 103, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:l. 28 (3H, s), 1. 51— 1. 70(2 H, m), 2.45-2. 59(1H, m), 3.46 (1H, d, J = 9. 8Hz), 3. 60 (3H, s), 3. 66 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 3. 69 (1H, dd, J=10. 0, 3. 2Hz), 3. 74— 3. 79 (2H , m) , 4. 03-4. 09 (1H, m), 4. 66 (1H, ddd, J = 37. 3, 9. 6, 6.4Hz), 4. 9 3(2H, d, J = 71. 6Hz), 7. 67(1H, d, J=14. 5Hz), 8.47(1H, s) .
元素分析： C H F N O 'lEtOH'l. 5H Oとして；
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 53. 01 ;H, 6. 27;F, 11.43;N, 8.43.
実測値： C, 53. 03;H, 6. 02;F, 11. 86;N, 8. 08.
MS (EI) m/z : 426 (M + H) + .
IR(ATR) :2970, 2883, 1728, 1616, 1560, 1456, 1390, 1350, 1336, 13 15, 1298, 1267, 1203cm"1.
[0214] [参考例 18]
1 ァセチルー 1ーシクロプロパン ルボン^ iert ブチルエステル [0215] [化 39]
Figure imgf000063_0001
[0216] ァセト酢酸 tert—ブチルエステル（497mL, 3. OOmol)、 1, 2—ジブロモェタン（ 310mL, 3. 60mmol)、炭酸カリウム（1. 106kg, 8. OOmmol)、およびジメチルホ ルムアミド（2. OL)の混合物を 30°Cの水浴で 1. 5時間、 60°Cの水浴で 3. 5時間、続 いて 30°Cの水浴で 4日間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾取物をジェチル エーテル（3. 5L)で洗浄した。濾液とジェチルエーテル洗浄液をあわせて水（2L)に 加え、有機層を分離した。水層からジェチルエーテル（2L)で抽出し、得られた水層 に水（1L)をカ卩えた後に、さらにジェチルエーテル（2L)で抽出した。有機層をすベて 合わせた後に、 10%クェン酸水溶液（2L)、水（2L X 3)、および飽和食塩水（2L X 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜 去し、得られた残留物を減圧蒸留して標的化合物 371. 8g (10mmHg, 72— 78°C の溜分， 2. 02mol, 67%)を無色透明オイルとして得た。
[0217] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 37—1. 40 (4H, m) , 1. 49 (9H, s) ,
3
2. 44 (3H, s) .
[0218] [参考例 19]
1一 （1一アミノー 1ーシァノエチル）一 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert—ブチルェ ステル，
[0219] [化 40]
Figure imgf000063_0002
1—ァセチルー 1—シクロプロパンカルボン酸 tert—ブチルエステル（9. 21g, 50. Ommol)を 7規定アンモニア Zメタノール溶液（300mL)へ溶解し、氷冷下、濃アン モ-ァ水（90mL)、塩化アンモ-ゥム（53. 5g, 1. OOmol)、およびシアン化ナトリウ ム (4. 90g, 100. Ommol)を加え、その後室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧濃 縮し、残留液へ水（lOOmL)をカ卩えた後、ジクロロメタン（300mL + 2 X lOOmL)で 抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧溜去することによって標的化合物粗生成物 10. 15g (48. 3mmol, 97% )を薄褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反 応に用いた。
[0221] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 02—1. 12 (2H, m) , 1. 19— 1. 17 (
3
2H, m) , 1. 48 (9H, s) , 1. 50 (3H, s) , 2. 13 (2H, brs) .
MS (ESI) m/z : 155 (M— tBu) + .
[0222] [参考例 20]
2—ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert—ブチ ノレエステノレ
[0223] [化 41]
Figure imgf000064_0001
[0224] 1 - (1 アミノー 1 シァノエチル） 1 シクロプロパンカルボン酸 tert—ブチル エステル（1. 12g, 5. 30mmol)のエタノール溶液（50mL)にラネーニッケル触媒（ 日興リカ， R— 100, lOmL)のエタノール懸濁液（30mL)をカ卩え、水素ガス雰囲気 下において室温で 6時間激しく攪拌した。触媒をセライト濾過によって濾去し、溶媒を 減圧溜去することによって、標的化合物粗生成物 0. 84g (3. 92mmol, 74%)を無 色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に 用いた。
[0225] MS (ESI) m/z : 215 (M+H) +.
[0226] [参考例 21]
1一（1. 2—ジアミノー 1ーメチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
[0227] [化 42]
Figure imgf000064_0002
[0228] 1-(1, 2 ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸 tert—ブ チルエステル粗生成物 0.82g(3.83mmol)を室温で濃塩酸（5mL)に溶解し、同 温度で 30分間攪拌した。反応液へ水を加えた後に溶媒を減圧溜去し、続いてェタノ 一ルで共沸した（2回)。標的化合物粗生成物 0.82g(3.55mmol, 93%)を薄黄色 泡状固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用い た。
[0229] 'H-NMR (400MHz, CD OD) 6ppm:l.20—1.26 (1H, m), 1.28 (3H, s)
3
, 1.32-1.43 (2H, m), 1.58— 1.62(1H, m), 3.46 (1H, d, J=13.4Hz), 3.80(1H, d, J=13.4Hz).
MS (ESI) m/z : 159 (M + H) + .
[0230] [参考例 22]
7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 4 オン
[0231] [化 43]
Figure imgf000065_0001
2HCI
[0232] 1ー（1, 2 ジアミノー 1 メチルェチル） 1ーシクロプロパンカルボン酸二塩酸塩 粗生成物（800mg, 3.46mmol)のァセトニトリル溶液（70mL)に、 1, 1, 1, 3, 3, 3 へキサメチルジシラザン（7.38mL, 34.6mmol)を加え、窒素置換下、 100°C のオイルバスで 4時間加熱還流した。室温まで冷却し、メタノール（70mL)をカ卩えた 後に溶媒を減圧溜去することによって、 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4 ]ヘプタン 4 オン粗生成物を薄褐色ガム状固体として得た。
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
[0233] 上記で得られた 7 アミノー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンー4 オン 粗生成物へ室温で 1, 4 ジォキサン（20mL)、およびジー tert—ブチルジカーボネ 一ト（1.528g, 7. OOmmol)を加え、混合物を同温度で 5時間攪拌した。反応液へ 水（50mL)をカ卩え、クロ口ホルム（100mL + 50mL)で抽出した後、合わせた有機層 へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾 去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物にジェチルエーテルを加えて懸濁させ 濾取することによって、標的化合物 502mg (2. O9mmol, 2ステップ， 60%)を白色 粉末として得た。
[0234] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.77— 0.82(1H, m), 0.94—1.04 (
3
2H, m), 1.16-1.23 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.43 (9H, s), 3.29(1H, d, J=10.3Hz), 4.12 (1H, m), 4.60 (1H, brs), 5.82 (1H, brs) .
MS (ESI) m/z : 185 (M— tBu) + .
[0235] [参考例 23]
5 -ベンジル -7- (tert -ブトキシカルボ-ルアミノ）— 7—メチル— 5—ァザスピロ「 2.4Ίヘプタンー4 オン
[0236] [化 44]
Figure imgf000066_0001
[0237] 7 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン
4 オン（3.12g, 12.97mmol)のジメチルホルムアミド溶液（65mL)に、氷冷下 、水素ィ匕ナトリウム（55%、ミ ラノレ才ィノレディスノ一ジョン、 538mg, 12.33mmol) を 5分かけてカ卩えた。同温度で 40分間攪拌した後、臭化べンジル（1.851mL, 15. 56mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液へ酢酸ェチル（300mL)をカロ えて希釈し、水（100mLX2)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =9:1 → 4:1 → 2: 1)で精製することによって、標的化合物 4.20g(12.71mmol, 98%)を無色透明 ガム状固体として得た。
[0238] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.76— 0.81 (1H, m), 0.93— 1.06 ( 2H, m), 1.21-1.29 (4H, m), 1.37 (9H, m), 3.14 (1H, d, J=10.3Hz), 3.92-3.98(1H, m), 4.44 (1H, d, J=15.1Hz), 4.56(1H, d, J=14.6H z), 4.56 (1H, brs), 7.22— 7.33 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 331 (M + H) + .
[0239] [参考例 24]
(一） 5—べンジルー 7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5—ァザ スピロ「2.4Ίヘプタンー4 オンおよび（+ )—5—ペンジノレー 7 （tert ブトキシカ ルボニルァミノ） 7—メチル 5—ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 4—オン
参考例 23で得られたラセミ体の 5 べンジルー 7 （tert ブトキシカルボ-ルアミ ノ）一 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（2.254g, 6.82mmol) を光学活性カラム（CHIRALPAK AD, 20mm X 250mm,へキサン—イソプロ ピルアルコール =90 :10,流速 =20mLZ分， 1回あたり 50mgを分割）で光学分割 し、（―）—5—ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5— ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（997mg, 3.02mmol,保持時間 =7.0分， [ α] 25 1=— 113.9° (c = 0.180,クロ口ホルム））、および（+ )—5 ベンジル一 7
D
- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン— 4—オン（957mg, 2.90mmol,保持時間 = 11.3分， [α] 25 1=+108.8° (c =
D
0.249,クロ口ホルム））を得た。
[0240] [参考例 25]
(一） 5—べンジルー 7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5—ァザ スピロ「2.4Ίヘプタン
[0241] [化 45]
Figure imgf000067_0001
(-)—5—ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5—ァ ザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（950mg, 2.88mmol)のジクロロメタン溶液（15 mL)に、室温で、トリフルォロ酢酸（7.5mL)を加え、同温度で 40分間攪拌した。溶 媒を減圧溜去し、トルエンで共沸した (2回)後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL)をカ卩え、クロ口ホルム（100mL + 2X50mL)で抽出した。合わせた有機層へ無 水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた 残留物をテトラヒドロフラン (30mL)に溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミ- ゥム（218mg, 5.74mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。さらに水素化リチウム アルミニウム（109mg, 2.87mmol)をカ卩え、室温で 2.5時間攪拌した後、再び氷冷 し、水（0.31mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0.31mL)、および水（0.93mL) を順に注意深く加えた。得られた混合物を室温で 1晚攪拌した後、硫酸マグネシウム を加えて乾燥し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、 7—ァミノ— 5 一べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物を無色透明オイル として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
[0243] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.37— 0.45 (2H, m), 0.56— 0.66 (
3
2H, m), 0.96 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.55 (1H, d, J = 8.8Hz) , 2.74 (2H, d, J = 9.0Hz), 3.59 (2H, s), 7.21— 7.37(5H, m) .
MS(ESl)m/z:217(M+H)+.
[0244] 上記で得られた 7 アミノー 5 べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプ タン粗生成物をジクロロメタン（15mL)に溶解し、ジ tert—ブチルジカーボネート（ 1.255g, 5.75mmol)を加え、室温で 22時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一トリェチルァ ミン =98:2:1 → 95: 5:1)で精製することによって、標的化合物 586mg(l.852 mmol, 3ステップ， 64%)を無色透明ガム状固体として得た。
[0245] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.40— 0.45 (1H, m), 0.50— 0.55 (
3
1H, m), 0.63-0.69(1H, m), 0.80— 0.85(1H, m), 1.20 (3H, s), 1.4 3(9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.59(1H, d, J = 9.5Hz), 2.83(1H, d, J = 8.8Hz), 3.33(1H, m), 3.57(1H, d, J=13.2Hz), 3.68(1H, d, J = 13.2Hz), 4.75(1H, brs), 7.20— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 317 (M + H) + . [α] Z5 =-63. 6° (c = 0. 129,クロ口ホルム）
D
[0246] [参考例 26]
(+ )一 5—べンジルー 7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5—ァザ スピロ「_2.4]ヘプタン
[0247] [化 46]
Figure imgf000069_0001
[0248] ( + )—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァ ザスピロ [2.4]ヘプタン一 4—オン（950mg, 2. 88mmol)を用い、参考例 25と同様 の方法によって、 7 アミノー 5 ベンジル一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプ タン粗生成物を無色透明オイルとして得た。
[0249] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0. 37— 0.45 (2H, m), 0. 56— 0. 66 (
3
2H, m), 0. 96 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 9. 0Hz), 2. 55 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 2. 74 (2H, d, J = 9. 0Hz), 3. 59 (2H, s), 7. 21— 7. 37(5H, m) .
MS(ESl)m/z:217(M+H)+.
[0250] さらに、上記で得られた 7 アミノー 5 べンジルー 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.
4]ヘプタン粗生成物から、参考例 28と同様の方法によって、標的化合物 629mg(l . 985mmol, 3ステップ， 69%)を無色透明ガム状固体として得た。
[0251] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0. 40— 0.45 (1H, m), 0. 50— 0. 55 (
3
1H, m), 0. 63-0. 69(1H, m), 0. 80— 0. 85(1H, m), 1. 20 (3H, s), 1.4
3(9H, s), 2. 44 (1H, d, J = 8. 8Hz), 2. 59(1H, d, J = 9. 5Hz), 2. 83(1H, d, J = 8. 8Hz), 3. 33(1H, m), 3. 57(1H, d, J=13. 2Hz), 3. 68(1H, d, J =
13. 2Hz), 4. 75(1H, brs), 7. 20— 7. 37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 317 (M + H) + .
[a] 25 1= + 76. 2° (c = 0. 290,クロ口ホルム）
D
[0252] [参考例 27] (一）一 7 - (tert -フ キシカルボ-ルアミ/) 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίへ プタン
[0253] [化 47]
Figure imgf000070_0001
[0254] (-)—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァ ザスピロ [2.4]ヘプタン（581mg, 1.836mmol)のメタノール（40mL)溶液へ 10% パラジウム炭素触媒 (M,約 50%含水， 349mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で 2.5時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物 434m g (定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
[0255] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.38— 0.43(1H, m), 0.55— 0.60 (
3
2H, m), 0.74-0.80 (1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75(1H, d, J=12.0Hz), 2.77(1H, d, J=ll.5Hz), 3.13(1H, d, J=ll.5Hz), 3.75 (1H, brd, J=12.0Hz), 4.44 (1H, brs) .
MS(ESl)m/z:227(M+H)+.
[a] 25 1=— 63.5° (c = 0.277,クロ口ホルム）
D
[0256] [参考例 28]
( + )-7- (tert ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίへ プタン
[0257] [化 48]
Figure imgf000070_0002
[0258] ( + )—5 ベンジル— 7— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァ ザスピロ [2.4]ヘプタン（627mg, 1.981mmol)のメタノール（40mL)溶液へ 10% パラジウム炭素触媒 (M,約 50%含水， 376mg)をカ卩え、水素ガス雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物 452mg( 定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
[0259] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.38— 0.43(1H, m), 0.55— 0.60 (
3
2H, m), 0.74-0.80 (1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75(1H, d, J=12.0Hz), 2.77(1H, d, J=ll.5Hz), 3.13(1H, d, J=ll.5Hz), 3.75 (1H, brd, J=12. OHz), 4.44 (1H, brs) .
MS(ESl)m/z:227(M+H)+.
[a] 25 1= + 59.5° (c = 0.185,クロ口ホルム）
D
[0260] [参考例 29]
7—「7 （tert ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプ タン一 5—ィル Ί 6 フルォロ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί - 8 ーメトキシ -1^4-ジヒ■ドロ 4 ォ ソキ ン一 3 ノレボン遭
[0261] [化 49]
Figure imgf000071_0001
[0262] 参考例 27で得られた（一） 7 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物（434mg, 1.836mmol)と、 6, 7 ジフル オロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4ージヒドロ —4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（663mg, 1.836mm ol)、並びにトリェチルァミン（0.768mL, 5.510mmol)をジメチルスルホキシド（5 mL)に溶解し、 40°Cのオイルバスで 14時間加熱攪拌した。反応液にエタノール:水 =4: 1混合溶液（50mL)およびトリェチルァミン（5mL)を加えて 100°Cのオイルバス で 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（200mL)に溶 解し、 10%クェン酸水溶液（50mL)および水（50mL X 2)および飽和食塩水（50m L)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによ つて、標的化合物粗生成物 870mg(l.676mmol, 91%)を黄色泡状固体として得 た。
[0263] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.55— 0.60(1H, m), 0.68— 0.73 (
3
1H, m), 0.74-0.80(1H, m), 0.92— 0.97(1H, m), 1.22 (3H, s), 1.4 0(9H, s), 1.43-1.59 (2H, m), 3. 13(1H, d, J = 9.8Hz), 3.60 (3H, s), 3.75(1H, dd, J=ll.0, 3.7Hz), 3.85 (1H, dt, J=10.2, 4.5Hz), 4. 18 ( 1H, d, J=10.0Hz), 4.47(1H, m), 4.62(1H, s), 4.79—4.99(1H, dm) , 7.83 (1H, d, J=13.7Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7Hz), 14.88(0.7H, brs)
MS (ESI) m/z : 520 (M + H) + .
[a] 25 1=— 128.5° (c = l.240,クロ口ホルム）
D
[0264] [参考例 30]
7—「7 （tert ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプ タン一 5—ィル Ί 6 フルォロ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί - 8 ーメトキシ -1^4-ジヒ■ドロ 4 ォ ソキ ン一 3 ノレボン遭
[0265] [化 50]
Figure imgf000072_0001
[0266] 参考例 28で得られた（+ ) -7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン粗生成物（452mg, 1.981mmol)、および 6, 7 ジ フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒ ドロ— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（715mg, 1.981 mmol)を用いて、参考例 29と同様の方法によって標的化合物粗生成物 1.00g(l. 925mmol, 97%)を黄色泡状固体として得た。
[0267] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.55— 0.60(1H, m), 0.68— 0.80 (
3
2H, m), 0.91-0.97(1H, m), 1.21 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.53— 1.68 (2H, m), 3.04 (1H, d, J=10.0Hz), 3.61 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=10.
7, 4.4Hz), 3.87-3.93(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 9.8Hz), 4.46 (1H, m
), 4.65-4.85 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=13.4Hz), 8.76 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 520 (M + H) + .
[a] 25 1= + 133.2° (c = 2.230,クロ口ホルム）
D
[0268] [実施例 9]
7- (7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル） 6 フルォ 口一 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3—カルボン酸
[0269] [化 51]
Figure imgf000073_0001
[0270] 参考例 29で得られた 7— [7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 —ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル] 6 フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フル ォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボ ン酸（870mg, 1.676mmol)を氷冷下濃塩酸（lOmL)に溶解後、室温で 20分間 撹拌し、反応液をクロ口ホルム（20mL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸化ナ トリウム水溶液を加え PH12.0とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口ホルム:メ タノール = 10： 1混合溶液 (200mL X 2)、およびクロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1下層溶液（200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール力ゝら再結晶精製し、減圧乾燥して 標記化合物 644mg(l.535mmol, 92%)を淡桃色粉末として得た。
[0271] mp:195-200°C.
[a] 25 1=+40.8。 (c = 0.147, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.49— 0.56 (2H, m), 0.67 -0.76 (2H, m), 1.12(3H, s), 1.43— 1.64 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.5 9-3. 71 (4H, m), 3. 99—4. 04 (1H, m), 4. 80— 5. 03(1H, m), 7. 65(1H
, d, J=13. 9Hz), 8.45 (1H, s) .
元素分析： C H F N O -0. 75EtOH-0. 5H Oとして；
21 23 2 3 4 2
計算値： C, 58. 37;H, 6. 20 ;F, 8. 21;N, 9. 08.
実測値： C, 58. 23;H, 5. 99;F, 8. 09;N, 9. 02.
MS(El)m/z:419(M+).
IR(ATR) :2964, 2843, 1726, 1612, 1572, 1537, 1452, 1439, 1387, 13 60, 1346, 1311, 1294, 1265, 1207cm"1.
[0272] [実施例 10]
7- (7 アミノー 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタンー5 ィル）ー6 フルォ 口一 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0273] [化 52]
Figure imgf000074_0001
[0274] 参考例 30で得られた 7— [7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 —ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル] 6 フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フル ォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボ ン酸（lOOOmg, 1. 925mmol)を用いて、実施例 9と同様の方法によって、標記化 合物 649mg(l. 546mmol, 80%)を淡桃色粉末として得た。
[0275] mp:211-214°C.
[α] 25 1=+128. 8° (c = 0. 163, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0. 52 (2H, m), 0. 73 (2H, m) , 1. 07 (3H, s), 1.42-1. 64 (2H, m), 3.45(1H, d, J=10. 3Hz), 3. 52— 3. 56 (1H, m), 3. 55 (3H, s), 3. 73(1H, dd, J=10. 0, 2. 2Hz), 3. 85 (1H , d, J = 9. 0Hz), 3. 99-4. 04 (1H, m), 4. 82— 5. 02(1H, m), 7. 64(1H, d , J=14.4Hz), 8.45 (1H, s) .
元素分析： C H F N O -1. OEtOH-0. 5H Oとして；
21 23 2 3 4 2
計算値： C, 58. 22;H, 6. 37;F, 8. 01;N, 8. 86.
実測値： C, 58. 02;H, 6. 13;F, 8. 05;N, 9. 02.
MS(El)m/z:419(M+).
IR(ATR) :2970, 2848, 1726, 1614, 1577, 1537, 1452, 1439, 1389, 13 60, 1354, 1317, 1296, 1265, 1215, 1203cm"1.
[0276] [実施例 11]
7- (7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル） 6 フルォ 口一 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸塩酸塩
[0277] [化 53]
Figure imgf000075_0001
[0278] 7位の置換基におけるァミノ基の配位が実施例 9で得られたものと同じ配位であると ころの 7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン一 5—ィル]—6— フルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒ ドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（18. 07g, 39.4mmol)をメタノール（54 mL)に懸濁し、室温で 1規定塩酸 (43.4mL, 43.4mmol)をカ卩えた。その後、イソ プロピルアルコール（180mL)をカ卩え、 50°Cの水浴上でしばらく攪拌し、ガム状の不 溶物を結晶化させた。室温で 1時間放置後、結晶をろ取し、得られた結晶を少量のィ ソプロピルアルコールで洗浄した（2回）。減圧乾燥をして標記化合物 12. 91g(27. 2mmol, 69%)を黄色粉末として得た。
[0279] mp:226-228°C.
[α] 25 1=+41. 1。 (c = 0. 347, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.49— 0. 56 (2H, m), 0. 67 -0.76 (2H, m), 1.12(3H, s), 1.43— 1.64 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.5 9-3.71 (4H, m), 3.99—4.04 (1H, m), 4.80— 5.03(1H, m), 7.65(1H , d, J=13.9Hz), 8.45 (1H, s) .
元素分析： C H F N O 'lHCl'lH Oとして；
21 23 2 3 4 2
計算値： C, 53.22;H, 5.53;F, 8.02;N, 8.87; CI, 7.48.
実測値： C, 53.01 ;H, 5.52;F, 7.90;N, 8.71;C1, 7.53.
[0280] [実施例 12]
7- (7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル） 6 フルォ 口一 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸塩酸塩
[0281] [化 54]
Figure imgf000076_0001
[0282] 7位の置換基における tert—ブトキシカルボ-ルァミノ基の配位が参考例 29で得ら れたものと同じ配位であるところの 7— [7—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7— メチルー 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタンー5—ィル]ー6—フルォロー1 [(11^, 2S) — 2 フルォロシクロプロピル] 8 メトキシ一 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸（267.2gをイソプロピルアルコール（1.6L)に懸濁し、 55°Cのオイル バスで加熱攪拌しながら、 6規定塩酸 (405mL, 2.43mol)を加えた。同温度で 3.5 時間攪拌後、室温まで冷却し、イソプロピルアルコール（2.4L)を加えた。その後、 5 °Cの水浴で反応容器を冷却し、同温度で 13時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、 数時間風乾後、 40°Cで減圧乾燥した。標的化合物 223.3g(471mmol, 92%)を 黄色粉末として得た。
[0283] [参考例 31]
3 -メチル 5 ォキソ 1 「（R) 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3 ィルカル ボン酸メチルエステル [0284] [化 55]
isomsr Λ
Figure imgf000077_0001
isomer B
[0285] (3R)—5—ォキソ 1— [(R)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン一 3—ィルカルボン 酸メチルエステル（49.5g, 200mmol)、およびヨウ化メチル（37.4mL, 600mmol )のジメチルホルムアミド（1L)溶液へ、室温下水素化ナトリウム（油性， 55%含有， 1 1.35g, 260mmol)を 5分かけてカ卩えた。室温で 2時間攪拌後、ヨウ化メチル（24.9 mL, 400mmol)、および水素ィ匕ナ卜リウム（油性， 55%含有， 6. llg, 140mmol) を追加し、さらに 4時間攪拌した。反応液を氷冷した 0.5規定塩酸（1L)へ注ぎ、酢 酸ェチル（2L+1L)で抽出した。有機層を合わせた後、水（1LX 2)、および飽和食 塩水（1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜 去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル =80:20 → 67:33 → 50:50 → 33 :67)で精製することによって、標記 化合物の 3位に関する立体異性体 A: 19.86g(76. Ommol, 38%)を薄黄色オイル として、立体異性体 B: 20.22g(77.4mmol, 39%)を薄黄色固体として、また、立 体異性体 Aと Bの混合物 9.69g(37. lmmol, 19%)を薄黄色オイルとして得た。
[0286] 立体異性体 A：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.21 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1H
3
z), 2.31 (1H, d, J=16.8Hz), 2.73(1H, d, J=10.0Hz), 2.95 (1H, d, J
= 16.9Hz), 3.69(1H, d, J=10.0Hz), 3.72 (3H, s), 5.51(1H, q, J = 7.
2Hz), 7.26-7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 262 (M + H) + .
[a] 25 1= + 90.1° (c = 0.350,クロ口ホルム）
D
立体異性体 B:
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.39 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.1H
3
z), 2.33 (1H, d, J=16.9Hz), 2.93 (1H, d, J=16.8Hz), 3.09 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.30(1H, d, J=10.3Hz), 3.61 (3H, s), 5.51(1H, q, J = 6.
8Hz), 7.25-7.36 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 262 (M + H) + .
[a] 25 1= + 120.8° (c = 0.190,クロ口ホルム）
D
[0287] [参考例 32]
4 -ェチル 3 メチル 5 ォキソ 1—「（R)— 1 フエ-ルェチル，ピロリジン 3 ィルカルボン酸メチルエステル
[0288] [化 56]
Figure imgf000078_0001
[0289] 参考例 31で得られた 3—メチル—5—ォキソ—1 [(R)—1—フエ-ルェチル]ピ 口リジン— 3—ィルカルボン酸メチルエステル立体異性体 A(19.86g, 76. Ommol) 、およびへキサメチルホスホリックトリアミド（30mL)のテトラヒドロフラン（300mL)溶 液へ、 78°Cでリチウムジイソプロピルアミド Zヘプタン'テトラヒドロフラン'ェチルベ ンゼン溶液（1.8M, 63.3mL, 113.9mmol)を 15分力、けて滴下した。 78。Cで 3 0分間攪拌後、同温度でヨウ化工チル（12.2mL, 152. Ommol)を 10分かけて滴 下した。 78°Cで 1時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOOmL)を加え てタエンチした。反応液を酢酸ェチル（300mL)で抽出し、得られた有機層を水（20 0mLX2)、および飽和食塩水（200mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン 酢酸ェチル =90 :10 → 85:15 → 80 :20)で精製するこ とによって、標記化合物 10.63g (4位に関する立体異性体混合物， 36.7mmol, 4 8%)を薄黄色オイルとして得た。
[0290] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.01— 1.07(3.6H, m), 1.22(2.4
3
H, s), 1.45-1.56(3.8H, m), 1.64—1.75(1H, m), 1.80—1.85(0.2 H, m), 2.24(0.8H, t, J = 6.7Hz), 2.61— 2.65(1H, m), 2.81(0.2H, t , J = 7.2Hz), 3.55(0.2H, d, J = 9.5Hz), 3.62(0.8H, d, J=10.0Hz), 3 .699(2.4H, s), 3.704(0.6H, s), 5.50— 5.56(1H, m), 7.26— 7.36(5 H, m).
MS (ESI) m/z : 290 (M + H) + .
[0291] [参考例 33]
4 -ェチル 3 メチル 5 ォキソ 1—「（R)— 1 フエ-ルェチル，ピロリジン 3 ーィルカルボン酸
[0292] [化 57]
Figure imgf000079_0001
isomer A isomsr A
[0293] 参考例 32で得られた 4ーェチルー 3—メチルー 5 ォキソ 1 [ (R)— 1 フエ- ルェチル]ピロリジンー3—ィルカルボン酸メチルエステル立体異性体 A(10.63g, 3 6.7mmol)のテトラヒドロフラン（330mL)Zメタノール（llOmL)溶液へ、室温で 2 規定水酸化ナトリウム水溶液（llOmL, 220mmol)を加え、 60°Cのオイルバスで 5. 5時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残液へ氷冷下濃塩酸を加えて酸性とし た後、クロ口ホルム（300mL + 2X lOOmL)で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去して標記化合物粗生成物 11 .46g (定量的)を薄褐色固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製すること なく次の反応に用いた。
[0294] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.03— 1.08(3.6H, m), 1.25(2.4
3
H, s), 1.50-1.54(3.2H, m), 1.59— 1.70(0.8H, m), 1.73— 1.87(1 H, m), 2.30(0.8H, t, J = 6.6Hz), 2.63(0.8H, d, J=10.3Hz), 2.67(0 .2H, d, J = 9.8Hz), 2.86(0.2H, t, J = 7.2Hz), 3.60(0.2H, d, J = 9.8 Hz), 3.69(0.8H, d, J=10.3Hz), 5.48— 5.56(1H, m), 7.26— 7.36(5 H, m).
MS (ESI) m/z : 276 (M + H) + . [0295] [参考例 34]
(3R-. 4S ）一 3 アミノー 4 ェチル 3 メチル 5—ォキソ 1—「（R)— 1—フ ェニルェチル，ピロリジンおよび（3R气 4R-)—3—アミノー 4—ェチル 3—メチルー 5 -ォキソ 1 「（R) 1 フエニルェチル Ίピロリジン
[0296] [化 58]
isomer AA
Figure imgf000080_0001
isomer AB
isomer A
[0297] 参考例 33で得られた 4ーェチルー 3—メチルー 5 ォキソ 1 [ (R)— 1 フエ- ルェチル]ピロリジンー3—ィルカルボン酸立体異性体 A粗生成物（11. 46g) ,およ びトリエチルァミン（10. 24mL, 73. 4mmol)のトルエン（150mL)溶液へ、室温で ジフエ-ルリン酸アジド（10. 29mL, 47. 7mmol)を加え、室温で 15分間、続いて 9 0°Cのオイルバスで 3時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸ェチル（500mL)を加えて希 釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL)、水（200mL)、並びに飽和食塩水（ 200mL)で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を 濾去後、溶媒を減圧留去してイソシァネート体粗生成物を得た。得られたイソシァネ 一ト体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（80mL)に溶解し、 6規定塩酸（80mL)を加え た後に、 60°Cのオイルバスで 2時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール を用いて共沸させた後、残留物へ水（lOOmL)を加え、次いで氷冷攪拌下、飽和水 酸ィ匕ナトリウム水溶液をカロえてアルカリ性とした。得られた混合物からジクロロメタン (6 OOmL+ lOOmL)で抽出し、有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥 剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。得られた異性体混合物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム一メタノール一トリェチルァミン = 100 : 0 : 1 → 99 : 1 : 1→ 98 : 2 : 1)で分離'精製することによって、標記化合物立体異性体 AA: 7. OOg ( (3R* , 4S*)体， 28. 4mmol, 2ステップ， 77%)を薄褐色ガム状固体として、立体異性体 AB: 1. 41g ( (3R*， 4R*)体， 5. 72mmol, 2ステップ， 16%)を薄褐色ガム状固体 として得た。 [0298] 立体異性体 AA:
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 14 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.19 (3H, s
3
), 1.43-1.55 (4H, m), 1.72—1.83(1H, m), 2.05(1H, t, J = 6.8Hz),
2.77(1H, d, J=10.0Hz), 2.99(1H, d, J = 9.8Hz), 5.53(1H, q, J = 7.1
Hz), 7.24-7.35 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 247 (M + H) + .
[a] 25 1= + 126.6° (c = 0.470,クロ口ホルム）
D
立体異性体 AB:
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.93 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.4Hz
3
), 1.46-1.62 (4H, m), 1.65— 1.74 (1H, m), 2.11(1H, t, J = 7. 1Hz),
2.70(1H, d, J = 9.5Hz), 3.00(1H, d, J = 9.3Hz), 5.52(1H, q, J = 7.1H z), 7.24-7.35 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 247 (M + H) + .
[a] 25 1= + 132.5° (c = 0.260,クロ口ホルム）
D
[0299] [参考例 35]
(3R-.4R-) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 4 ェチル 3 メチル 1
—「（R)— 1—フエ-ルェチル Ίピロリジン
[0300] [化 59]
Figure imgf000081_0001
isomer AA isomer M
[0301] 参考例 34で得られた（3R*， 4S*)— 3 アミノー 4ーェチルー 3—メチルー 5—ォ キソ— 1— [(R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（異性体 AA, 4.16g, 16.89mm ol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液へ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（1.2 82g, 33.8mmol)を 5分かけてカ卩え、その後室温で 2時間攪拌した。反応液を氷冷 し、水（1.22mL, 67.7mmol)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（1.22mL)、並びに 水（3.66mL)を順次注意深く加え、室温にして一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾 去物をテトラヒドロフランで洗浄後（3回）、濾液と洗液をあわせて溶媒を減圧溜去した 。得られた残留物をジクロロメタン（70mL)に溶解し、ジ tert—ブチルジカーボネ ート（5.53g, 25.3mmol)を加え、室温で 25時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 90： 10 → 80:20 → 67 :33)で精製することによって、標記化合物 4.45g (13.37mm ol, 2ステップ， 79%)を薄褐色オイルとして得た。
[0302] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.14—1.2
3
2(1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.55—
1.65(1H, m), 1.74-1.82(1H, m), 2.36(1H, t, J = 8.8Hz), 2.63(1H
, d, J = 9.5Hz), 2.71 (1H, d, J=8.1Hz), 2.75(1H, d, J = 9.0Hz), 3.28
(1H, q, J = 6.5Hz), 4.73(1H, brs) , 7.19— 7.33 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
[a] 25 1= + 5.4° (c = 0.410,クロ口ホルム）
D
[0303] [参考例 36]
(3R-.4R )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 （tert ブトキシカルボニルアミ ノ）ー4ーェチルー 3—メチルピロリジン
[0304] [化 60]
Figure imgf000082_0001
isomer AA isomer AA 参考例 35で得られた（3R*， 4R*) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4— ェチル 3—メチル 1— [(R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（4.43g, 13.33m mol)のジクロロメタン（40mL)溶液へ、室温でクロロギ酸べンジル（5.71mL, 39.9 mmol)を加え、同温度で 5日間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =90 :10 → 80:20 → 6 7 :33)で精製することによって、標記化合物 3.94g(10.86mmol, 81%)を無色透 明ガム状固体として得た。
[0306] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.94—1.00 (3H, m), 1. 12—1.22 (
3
1H, m), 1.41-1.47(12H, m), 1.59— 1.69(1H, m), 1.82—1.95(1H , m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.65— 3.75(1H, m), 3.96(0.3H, d, J=ll .5Hz), 4.10(0.7H, m), 4.43(1H, brs), 5.09— 5.18 (2H, m), 7.27— 7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 307 (M— tBu) + .
[a] 25 1=— 13.3° (c = 0.120,クロ口ホルム）
D
[0307] [実施例 13]
7—「（ 3R气 4R-)— 3 ァミノ一 4 ェチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6— フルオロー 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒ ドロー 4 ォキソキノリンー 3—力ノレボン酸
[0308] [化 61]
Figure imgf000083_0001
[0309] 実施例 1と同様の方法によって、参考例 36で得られた（3R*， 4R*)— 1—ベンジル ォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーェチルー 3—メチル ピロリジン（450mg, 1.242mmol)から（3R*， 4R*)—3— (tert ブトキシカルボ- ルァミノ）ー4ーェチルー 3 メチルピロリジン粗生成物（304mg,定量的）へ導き、そ のうち 294mgを 6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)—2 フルォロシクロプロピル] 8—メトキシ 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸 ·ジフルォロボ口 ン錯体（434mg, 1.201mmol)と反応させ、標記化合物 282mg(0.662mmol, 5 5%)を白色粉末として得た。
[0310] mp:90-93°C. [α] = + 220.2° (c = 0.113, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.2 7-1.34 (4H, m), 1.56— 1.72 (3H, m), 1.89— 1.97(1H, m), 3.30(1H , d, J=10.7Hz), 3.56 (3H, s), 3.61— 3.70 (2H, m), 3.78(1H, dd, J=l 0.6, 2.8Hz), 4.06 (1H, dd, J=13.1, 6.0Hz), 4.82— 5.01 (1H, m), 7 .65 (1H, d, J=14.4Hz), 8.48 (1H, s) .
元素分析： C H F N O ·0.25H Oとして；
21 25 2 3 4 2
計算値： C, 59.22;H, 6.03;F, 8.92;N, 9.87.
実測値： C, 59.09;H, 5.84 ;F, 8.79;N, 9.89.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR) :2958, 2873, 1724, 1618, 1541, 1508, 1431, 1363, 1313, 12 77, 1234cm"1.
[0311] [参考例 37]
( 3R-.4R-)— 4 ェチル 3 メチル 5 ォキソ 1—「（R)— 1 フエ-ルェチ ル Ίピロリジン 3—ィルカルボン酸メチルエステルおよび（3R气 4S~) 4 ェチル — 3 メチル 5 ォキソ 1 「（R) 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3 ィルカ ルボン酸メチルエステル
[0312] [化 62]
isomer BA
Figure imgf000084_0001
isomer BB
isomer B
[0313] 参考例 31で得られた 3—メチル—5—ォキソ—1 [(R)—1—フエ-ルェチル]ピ 口リジン— 3—ィルカルボン酸メチルエステル立体異性体 B (20.22g, 77.4mmol) を用い、参考例 32と同様の方法によって、標記化合物の 4位に関する立体異性体 B A:2.27g((3R*, 4R*)体， 7.84mmol, 10%)を薄黄色オイルとして、立体異性 体 BB:7.40g((3R*， 4S*)体， 25.6mmol, 33%)を薄黄色オイルとして得た。
[0314] 立体異性体 BA: Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.03 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.25 (3H, s
3
), 1.39-1.55 (4H, m), 1.79— 1.90(1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 8.0, 6.
5Hz), 2.95(1H, d, J = 9.8Hz), 3.17(1H, d, J = 9.8Hz), 3.64 (3H, s),
5.52(1H, q, J = 7.1Hz) , 7.25— 7.35 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 290 (M + H) + .
[a] 25 1= + 106. T (c = 0.520,クロ口ホルム）
D
立体異性体 BB:
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.00 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.38— 1.4
3
7(4H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.63— 1.70(1H, m), 2.26 (1H, dd
, J = 7.4, 6.4Hz), 2.98 (1H, d, J=10.3Hz), 3.29 (1H, d, J=10.3Hz),
3.53 (3H, s), 5.52(1H, q, J = 7.1Hz) , 7.25— 7.35 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 290 (M + H) + .
[a] 25 1= + 130.0° (c = 0.110,クロ口ホルム）
D
[0315] [参考例 38]
( 3R-.4S~)-4-ェチル 3 メチル 5 ォキソ 1—「（R)— 1 フエ-ルェチ ル Ίピロリジン 3—ィルカルボン酸
[0316] [化 63]
Figure imgf000085_0001
isomer BB isomer BB
[0317] 参考例 37で得られた（3R*， 4S*)—4ーェチルー 3—メチルー 5 ォキソ 1一 [ ( R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3—ィルカルボン酸メチルエステル（立体異性 体 BB, 2.04g, 7.03mmol)を用い、参考例 33と同様の方法によって標的化合物 粗生成物 2. 15g (定量的）を薄褐色固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上 精製することなく次の反応に用いた。
[0318] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.98 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.41 (3H, s
3
), 1.50-1.73 (5H, m), 2.30(1H, dd, J = 7.6, 5.9Hz), 2.96(1H, d, J = 10. 1Hz) , 3. 32 (1H, d, J= 10. 5Hz) , 5. 51 (1H, q, J= 7. 0Hz) , 7. 23— 7. 34 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 276 (M + H) + .
[0319] [参考例 39]
(3R-. 4S ）一 3 アミノー 4 ェチル 3 メチル 5—ォキソ 1—「（R)— 1—フ ェ—.
[0320] [化 64]
Figure imgf000086_0001
[0321] 参考例 38で得られた（3R*， 4S*)— 4 ェチル 3—メチル 5—ォキソ 1— [ ( R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3—ィルカルボン酸粗生成物（立体異性体 BB , 2. 15g, 7. 03mmol)、およびトリェチルァミン（1. 96mL, 14. 06mmol)のトルェ ン（30mL)溶液へ、室温でジフエ-ルリン酸アジド（1. 97mL, 9. 14mmol)を加え 、室温で 15分間、続いて 90°Cのオイルバスで 3時間加熱攪拌した。反応液へ酢酸ェ チル（200mL)をカ卩えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)、水（50m L)、並びに飽和食塩水（50mL)で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去してイソシァネート体粗生成物を得 た。得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（16mL)に溶解し、 6規 定塩酸（16mL)をカ卩えた後に、 60°Cのオイルバスで 3. 5時間加熱攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、エタノールを用いて共沸させた後、残留物へ水（30mL)を加え、次い で氷冷攪拌下、飽和水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。得られた混 合物力 ジクロロメタン ( 150mL + 2 X 50mL)で抽出し、有機層をあわせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧溜去した。標的化合物粗生成物 1. 79g (定量的）を緑褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
[0322] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 13 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 27 (3H, s ), 1.46-1.58(1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.68— 1.80(1H, m), 2. 10(1H, t, J = 7.0Hz), 2.68(1H, d, J = 9.8Hz), 3.13(1H, d, J = 9.8H z), 5.51 (1H, q, J = 7.2Hz) , 7.24— 7.35 (5H, m) . MS(ESl)m/z:247( M + H)+.
[0323] [参考例 40]
(3R-.4R-) 3 （tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーェチルー 3 メチルー 1 - Γ (R) - 1 -フエ-ルェチル，ピロ JJジン
[0324] [化 65]
Figure imgf000087_0001
isomer BB isomer BB
[0325] 参考例 39で得られた（3R*， 4S*)—3 アミノー 4 ェチル—3—メチル—5—ォ キソ— 1— [ (R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン粗生成物（立体異性体 BB, 1.79g , 7.03mmol)を用い、参考例 35と同様の方法によって標的化合物 2.03g(6.11 mmol, 5ステップ， 87%)を薄赤色オイルとして得た。
[0326] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.86 (3H, t, J = 8. 1Hz), 1.11— 1.2
3
1(1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.55—
1.65(1H, m), 1.78— 1.86(1H, m), 2.27(1H, t, J = 9.2Hz), 2.55(1H
, d, J = 9.5Hz), 2.81 (1H, d, J=9.5Hz), 2.92(1H, t, J = 8.7Hz), 3.33(
1H, q, J = 6.5Hz), 4.70(1H, brs) , 7.19— 7.31 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
[a] 25 1= + 30.3° (c = 0.405,クロ口ホルム）
D
[0327] [参考例 41]
(3R-.4R )— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 （tert ブトキシカルボニルアミ ノ）ー4ーェチルー 3—メチルピロリジン
[0328] [化 66]
Figure imgf000088_0001
isomer BB isomer BB
[0329] 参考例 40で得られた（3R*， 4R*)—3 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 ェチル—3—メチル—1 [(R)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン（立体異性体 BB, 2 .03g, 6. llmmol)を用い、参考例 36と同様の方法によって標的化合物 1.752g( 4.83mmol, 79%)を薄桃色ガム状固体として得た。
[0330] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.94—1.00 (3H, m), 1. 12—1.22 (
3
1H, m), 1.41-1.47(12H, m), 1.59— 1.69(1H, m), 1.82—1.95(1H , m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.65— 3.75(1H, m), 3.96(0.3H, d, J=ll .5Hz), 4.10(0.7H, m), 4.43(1H, brs), 5.09— 5.18 (2H, m), 7.27— 7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 307 (M— tBu) + .
[a] 25 1= + 10.5° (c = 0.260,クロ口ホルム）
D
[0331] [実施例 14]
7—「（ 3R气 4R-)— 3 アミノー 4 ェチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6— フルオロー 1—「（1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί 8 メトキシ 1.4ージヒ ドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸
[0332] [化 67]
Figure imgf000088_0002
[0333] 実施例 1と同様の方法によって、参考例 41で得られた（3R*， 4R*)— 1—ベンジル ォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーェチルー 3—メチル ピロリジン（439mg, 1.211mmol)から（3R*， 4R*)—3— (tert ブトキシカルボ- ルァミノ）—4 ェチル—3—メチルピロリジン粗生成物（285mg,定量的）へ導き、そ のうち 283mgを 6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)—2 フルォロシクロプロピル] 8—メトキシ 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸 ·ジフルォロボ口 ン錯体（434mg, 1.201mmol)と反応させ、標記ィ匕合物 256mg(0.565mmol, 4 7%)を白色粉末として得た。
[0334] mp:167-169°C.
[α] 25 1=— 97.6° (c = 0.127, 0. IN— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.96 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.2 5-1.44 (5H, m), 1.49— 1.68 (2H, m), 1.94(1H, m), 3.37(1H, d, J = 10.5Hz), 3.54-3.76 (6H, m), 3.97—4.02(1H, m), 5.02(1H, dm, J = 66.4Hz), 7.65 (1H, d, J=14.6Hz), 8.39 (1H, s) .
元素分析： C H F N O -0.5H O-0.5EtOHとして
21 25 2 3 4 2
計算値： C, 58.27;H, 6.45;F, 8.38;N, 9.27.
実測値： C, 58.31;H, 6.46;F, 8.23;N, 9.08.
MS(FAB)m/z:422(M+H)+.
IR(ATR) :2967, 2939, 2883, 2831, 1728, 1612, 1577, 1537, 1493, 14 56, 1439, 1389, 1358, 1302, 1284, 1261cm"1.
[0335] [参考例 42]
2 -ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェチル 1ピロリジン 4 カルボン酸 tert -ブ チルエステル
[0336] [化 68]
Figure imgf000089_0001
[0337] 羽撹拌下、 2—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン一 4—カルボン 酸（1165g, 4.994mol)のジクロロメタン（10L)懸濁液に O— tert—ブチル N, N 'ージイソプロピルウレァ（3020g, 15. OOmol)を室温でカ卩えた後、内温の上昇と還 流の開始を認めた時、外浴に氷水をカ卩えて冷却した。室温まで冷却した後、氷水浴 を外して 1時間、次いで 40°C加熱下で 3時間、反応液を撹拌した。反応液を氷水浴 で冷却して 1時間撹拌した後、不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られる残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (シリカゲル； 4kg、溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 3： 1)、標記の 4位異性体混合物 925.2g (64%)を淡黄色シロップと して得た。各異性体は容易に分取可能であつたが、次工程力ラセミ化を伴う反応であ ることから分取せず使用した。下記に別途分取した異性体の1 H— NMR ^ベクトルを 示す。
[0338] 低極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.45 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.08)
3
, 2.59-2.74 (2H, m), 2.95— 3.03(1H, m), 3.14(1H, dd, J = 9.77, 8. 79Hz), 3.49(1H, dd, J = 9.77, 6.35Hz), 7.26— 7.36 (5H, m) .
高極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.36 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32)
3
, 2.59-2.75 (2H, m), 3.02— 3.11(1H, m), 3.16(1H, dd, J=10.01, 5
.62Hz) , 3.51 (1H, dd, J=10.01, 8.54Hz) , 7.24— 7.36 (5H, m) .
[0339] [参考例 43]
(3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1—「（ 1R)— 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3— カルボン酸 tert ブチルエステル
[0340] [化 69]
Figure imgf000090_0001
窒素ガス置換、撹拌下、 2—ォキソ— 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 4—カルボン酸 tert—ブチルエステル（30.05g, 0.104mol)の N, N，—ジメチル ホノレムアミド（210mL)溶液【こョ一ドメタン 26.0mL(59.28g, 0.418mol)、次!/、で 水素化ナトリウム（55%油性、 11.35g, 0.260mol)を室温でカ卩えた。内温が上昇 し約 50°Cに達した時、外浴に氷水を加えて 30°Cまで冷却し、次いで外温 17°Cの水 浴に切り替えて 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（10%クェン酸 1Lおよ び氷 500g)に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ェチル（800mL, 500mL)で抽出し た。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し (溶離液;へキサン:酢酸ェチル =5:1で開始し、低極性異性体溶出後、へキサ ン:酢酸ェチル =4:1に切り替え）、高極性異性体として標記化合物 10.63g(33.7 %)を白色固体として得た。また、低極性異性体として (4R)—4ーメチルー 2 ォキソ 1 [ (1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 4一力ルボン酸 tert ブチルエステ ル 14.91g(47.3%)を得た。
[0342] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.34(12H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10
3
Hz), 2.27(1H, d, J=17.0Hz), 2.93(1H, d, J=17.0Hz), 3.05(1H, d, J = 10.1Hz), 3.32(1H, d, J=10.1Hz), 5.50(1H, q, J=7.1Hz), 7.23— 7.38 (5H, m).
[0343] [参考例 44]
( 3R)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ-ルェチル Ί ピロ jjジン 3— ルボン酸 tert ブチルエス ル
[0344] [ィ匕 70]
Figure imgf000091_0001
( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 一力ルボン酸 tert ブチルエステル（10.0g, 33. Ommol)およびトリェチルホスフ アイト（6.78mL, 39.6mmol)の無水テトラヒドロフラン（165mL)溶液に、 5°Cで リチウムビストリメチルシリルアミド（46. lmL, 46. lmmol, 1.0Mテトラヒドロフラン 溶液)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に酸素ガスを 2時間通したのち、 氷冷下、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（150mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残 留物に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（200mLX2)で抽出し、有機層を飽和食塩 水（200mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→1 :4) で精製し、標記化合物 9.61g(91.3%)を淡黄色油状物質として得た。
[0346] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.24—1.54(15H, m), 2.64—4.54
3
(3H, m), 5.44-5.51 (1H, m), 7.26— 7.37 (5H, m) .
MS(FAB + )m/z:320(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H NO :320.1862; Found: 320.18
18 26 4
53.
IR(ATR) v :3363, 2978, 2935, 2360, 1716, 1684, 1489, 1456, 1369, 1 304, 1269, 1230, 1167cm"1.
[0347] [参考例 45]
( 3R)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 1—「（ 1R)— 1—フエ-ルェチル Ίピロリジン 3 カルボン酸 tert ブチルエステル
[0348] [化 71]
Figure imgf000092_0001
[0349] ( 3R)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 5 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル ]ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（9.35g, 29.3mmol)のテトラヒ ドロフラン（150mL)溶液に、氷冷下、ボラン一テトラヒドロフラン溶液（82.6mL, 96 .6mmol, 1.17Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、室温で 14時間攪拌した。氷冷下 、反応液に水（20mL)、エタノール (80mL)およびトリェチルァミン（20mL)を加え、 88°Cのオイルバスで 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（200mL)をカロ え、酢酸ェチル（200mLX2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（200mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 :1→1:2)で精製し、標 記化合物 4.75g(53.1%)を無色油状物質として得た。
[0350] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.25 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.6H
3
z), 1.44 (9H, s), 1.92(1H, d, J = 6.6Hz), 2.39(1H, d, J = 9.5Hz), 2.6 9(1H, dd, J = 9.8, 3.9Hz), 2.75— 2.82(1H, m), 2.92(1H, d, J = 9.8H z), 3.31 (1H, q, J = 6.6Hz) , 4.38—4.45(1H, m), 7.20— 7.30 (5H, m)
MS(FAB + )m/z:306(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H NO :306.2069; Found: 306.20
18 28 3
64.
IR(ATR) v :3450, 2976, 2931, 2785, 2359, 1790, 1720, 1603, 1493, 1
477, 1454, 1367, 1281, 1255, 1211cm"1.
[0351] [参考例 46]
(3R)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 ヒドロキシ 3 メチルピロリジン 3— カルボン酸 tert ブチルエステル
[0352] [化 72]
Figure imgf000093_0001
[0353] (3R)—4 ヒドロキシ一 3—メチル一 1— [ (1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン一 3—力ルボン酸 tert ブチルエステル（2.00g, 6.55mmol)のエタノール（10mL) 溶液に、室温で 1規定塩酸（6.88mL, 6.88mmol)を加え、 10分間攪拌した。反 応液を減圧濃縮後、残留物をエタノール（50mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素 触媒（200mg)を加え、水素雰囲気下、 50°Cのオイルバスで 14時間攪拌した。反応 液をろ過後、ろ液を濃縮して得られた残留物に、ジェチルエーテル（30mL)および 飽和炭酸水素ナトリウム（30mL)をカ卩え、氷冷下、ベンジルォキシカルボニルクロリド (982 1, 6.88mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100 mL X 2)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル =2:1→1:2)で精製し、標記化合物 2. OOg(91.1% )を無色油状物質として得た。
[0354] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.10(1
3
H, dd, J = 30.9, 3.8Hz), 3.26— 3.45 (2H, m), 3.68— 3.79 (2H, m), 4 .45-4.51 (1H, m), 5. 13 (2H, s), 7.28— 7.38 (5H, m) .
MS(FAB + )m/z:336(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H NO :336.1811; Found: 336.17
18 26 5
89.
IR(ATR) v :3421, 2978, 2941, 2885, 2364, 1788, 1707, 1687, 1498, 1
456, 1423, 1367, 1319, 1257, 1213, 1161cm"1.
[0355] [参考例 47]
(R) - 1 -ベンジルォキシカルボ-ル 3 メチル 4 ォキソピロリジン 3 カル ボン酸 tert ブチルエステル
[0356] [化 73]
Figure imgf000094_0001
[0357] ォキザリルクロリド（1. OlmL, 11.7mmol)のジクロロメタン（40mL)溶液に、 78 °Cでジメチルスルホキシド（1. llmL, 15.6mmol)のジクロロメタン（5mL)溶液を 加え、 10分間攪拌した。（R)—l ベンジルォキシカルボ-ル— 4 ヒドロキシ— 3— メチルピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（1.97g, 5.87mmol)のジ クロロメタン（15mL)をカロえ、 1時間攪拌した後、トリェチルァミン（5.98mL, 42.9m mol)を加え、 78°Cで 30分間攪拌した後、氷冷下、 30分間攪拌した。反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液（50mL)および水（lOOmL)を加えた後、酢酸ェチル（2 OOrnL X 2)で抽出した。得られた有機層を水（lOOmL)および飽和食塩水（lOOmL )で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 10： 1→3： 2)で精製し、 標記化合物 1.68g(85.8%)を無色油状物質として得た。
[0358] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.34 (3H, d, J=4.9Hz), 1.38 (9H,
3
s), 3.46 (1H, d, J=12.0Hz), 3.81 (1H, d, J=19.0Hz), 4.10—4.19(1 H, m), 4.35(1H, dd, J = 5.9, 12.0Hz), 5.19 (2H, s), 7.30— 7.40 (5H , m).
MS(FAB + )m/z:334(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H NO :334.1654; Found: 334.16
18 24 5
43.
IR(ATR) v :2981, 2941, 2889, 1768, 1711, 1498, 1454, 1421, 1369, 1
290, 1269, 1196, 1134cm"1.
[0359] [参考例 48]
(S) 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3 メチルー 4ーメチレンピロリジン 3 力 ルボン酸 tert ブチルエステル
[0360] [化 74]
Figure imgf000095_0001
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（2.02g, 5.65mmol)の無水テトラヒドロフ ラン（30mL)溶液に、 78。Cで n—ブチルリチウム（3. llmL, 4.78mmol, 1.54 Mへキサン溶液）を加え、 20分間攪拌した。同温で (R)—l ベンジルォキシカルボ ニル 3 メチル 4 ォキソピロリジン 3 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 1. 45g, 4.35mmol)の無水テトラヒドロフラン（15mL)溶液をカ卩えて徐々に昇温し、 5 5°Cで 3時間攪拌した。氷冷下、反応液に 10%クェン酸水溶液（30mL)を加え、減 圧濃縮した。濃縮物に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（100mLX2)で抽出し、得 られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)および飽和食塩水（50mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 710mg (4 9.3%)を無色油状物質として得た。
[0362] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.36 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.39 (9H,
3
d, J = 2. OHz), 3.24 (1H, dd, J=13.7, 11.2Hz), 4.05—4.16 (2H, m), 4. 19-4.29(1H, m), 5.04— 5.18 (4H, m), 7.29— 7.38 (5H, m) .
MS(FAB + )m/z:332(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calc for C H NO :332.1862; Found: 332.186
19 26 4
9.
IR(ATR) v :2976, 2935, 2873, 1705, 1498, 1450, 1417, 1362, 1308, 1 275, 1257, 1213, 1159cm"1.
[0363] [参考例 49]
(S)-l-ベンジルォキシカルボニル 3 メチル— 4 チレンピロリジン— 3— * ルボン酸
[0364] [化 75]
Figure imgf000096_0001
[0365] (S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 3—力 ルボン酸 tert ブチルエステル（710mg, 2.14mmol)のジクロロメタン（8mL)溶液 に、氷冷下、トリフルォロ酢酸 (4mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20mL)を加え、ジェチルエーテル (20mL)で洗浄した。 水層に 1規定塩酸を加えて酸性とした後、クロ口ホルム（100mLX2)で抽出した。得 られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 590 mg (100%)を無色油状物質として得た。
[0366] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.44 (3H, s), 3.23— 3.36(1H, m),
3
4. 11-4.30 (3H, m), 5.09— 5.25 (4H, m), 7.27— 7.39 (5H, m) .
MS(FAB + )m/z:276(M+H)+. HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H NO :276.1236, Found: 276.1
15 18 4
222
IR(ATR) v :3064, 3032, 2979, 2945, 2877, 2362, 1705, 1672, 1498, 1 423, 1362, 1309, 1257, 1213, 1167, 1124cm"1.
[0367] [参考例 50]
(S) 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3 （tert ブトキシカルボニルァミノ） 3— メチルー 4ーメチレンピロリジン
[0368] [化 76]
Figure imgf000097_0001
[0369] (S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 3—力 ルボン酸（590mg, 2.14mmol)のトルエン（21mL)溶液に、トリエチルァミン（597 μΐ, 4.29mmol)およびジフエ-ルホスホリルアジド（508 1, 2.36mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 125°Cのオイルバスで 1時間加熱還流した。反応液を濃 縮後、濃縮物を 1, 4 ジォキサン (8mL)に溶解し、 6規定塩酸 (4mL)を加えて 1時 間攪拌した。反応液に水（20mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（50mL)で洗浄し、水 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロ口ホルム（lOOmL X 2)で 抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留 物をジクロロメタン（8mL)に溶解し、氷冷下、ジー tert—ブチルジカーボネート（936 mg, 4.29mmol)を加え、 25°Cで 19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1→3： 1) で精製し、標記化合物 514mg(69.2%)を無色油状物質として得た。
[0370] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.42 (9H, s), 1.46 (3H, s), 3.56(1
3
H, t, J = 9.2Hz), 3.85-3.98(1H, m), 4. 13—4.26 (2H, m), 4.62—4. 74 (1H, m), 5.01— 5.17(4H, m), 7.27— 7.38 (5H, m) .
MS(FAB + )m/z:347(M+H)+. HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H N O :347. 1971, Found: 347.
19 27 2 4
954
IR(ATR) v :3334, 2976, 2931, 2873, 1695, 1498, 1448, 1419, 1390,
363, 1282, 1244, 1215, 1165cm"1.
[0371] [参考例 51]
(S) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー3—メチルー 4ーメチレンピロリジン
[0372] [化 77]
Figure imgf000098_0001
[0373] (S) - 1 ベンジルォキシカルボ-ルー 3 - (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） - 3 —メチルー 4—メチレンピロリジン（488mg, 1.41mmol)のテトラヒドロフラン（7mL) 溶液に、 78°Cでアンモニアガスを注入し、液体アンモニア一テトラヒドロフラン混合 溶液（20mL)とし、ナトリウム（162mg, 7.04mmol)をカ卩え、同温で 10分間攪拌し た。 78°Cで飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（20mL)をカ卩え、室温で 30分間攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)をカ卩え、クロ口ホルム（200mL X 2)で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し て標記化合物 218mg (72. 9%)を無色結晶として得た。
[0374] [α] 25· 1 =— 74.09。（c = 1.04, CHC1 ) .
D 3
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.41— 1.46(12H, m), 2. 90(1H, d,
3
J=ll. 7Hz), 3.45(1H, d, J=14. 2Hz), 3. 50— 3. 57(1H, m), 3.69(1H , d, J=16. 1Hz), 4.64(1H, brs), 5.01 (1H, t, J = 2. 2Hz), 5.04 (1H, t, J =2. 2Hz).
MS(FAB + )m/z:213(M+H)+.
HRMS (FAB + ) m/z： Calcd for C H N O :213. 1603; Found: 213. 1
11 21 2 2
600.
IR(ATR) v :3284, 3199, 2978, 2922, 2829, 1695, 1660, 1556, 1441, 1 365, 1333, 1288, 1279, 1248, 1176cm" .
[0375] [実施例 15]
7—「（3S)— 3 ァミノ一 3 メチル 4 メチレンピロリジン一 1—ィル Ί— 6 フルォ 口一 1—「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3—カルボン酸
[0376] [化 78]
Figure imgf000099_0001
[0377] (3S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—メチルー 4ーメチレンピロリジン
(218mg, 1. O3mmol)のジメチルスルホキシド（3. lmL)溶液に、トリェチルアミン（ 156 1, 1. 12mmol)および 6, 7 ジフルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシク 口プロピル] - 8 メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 カルボン酸'ジ フルォロボロン錯体（337mg, 934 mol)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応混 合物を濃縮後、残留物にエタノール:水 =4 : 1混合溶液（25mL)およびトリェチルァ ミン（5mL)を加えて 90°Cのオイルバス上で 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧 濃縮し、残留物に 10%クェン酸水溶液（50mL)および水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチ ル（lOOmL X 2)で抽出し、有機層を水（50mL)、飽和食塩水（50mL)で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を氷 冷下で濃塩酸（10mL)に溶解後、室温で 10分間撹拌、反応液に水（50mL)を加え 、クロ口ホルム（50mL X 2)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸化ナトリウム水 溶液をカ卩えて PH12. 0とし、次いで濃塩酸をカ卩えて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（ 100mL X 2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 224m g (57. 9%)を淡黄色結晶として得た。
[0378] mp : 100- 102°C.
[ α ] 25 1= 118. 9° (c = 0. 39, 0. IN NaOH) . Ή-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.40 (3H, s), 1.49— 1.72 (2H , m), 3.51-3.67 (5H, m), 4.00—4.09(1H, m), 4.46—4.53(1H, m), 4.21 (1H, d, J=14.9Hz), 4.97(1H, d, J = 64.5Hz), 5.07(1H, s), 5.1 8(1H, s), 7.71 (1H, d, J=14.4Hz), 8.47(1H, d, J=l.2Hz) .
元素分析： C H F N O -0.5H Oとして；
20 21 2 3 4 2
計算値： C, 57.97;H, 5.35;F, 9.17;N, 10.14.
実測値： C, 57.91;H, 5.42;F, 9.41;N, 10.15.
MS (ESI) m/z： 406 (M + H) + .
IR(ATR) v :2839, 1724, 1614, 1577, 1541, 1508, 1435, 1396, 1356, 1 338, 1323, 1271, 1188cm"1.
[0379] [参考例 52]
(3S)—10—「7— (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー7 メチルー 5 ァザスピロ「2 .4Ίヘプタン一 5—ィル Ί— 9 フルオロー 2.3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ一 7H—ピリド「1.2.3— del「1.4Ίベンズォキザジン 6—力ルボン酸
[0380] [化 79]
Figure imgf000100_0001
[0381] (-)-7- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（391mg, 1.73mmol)と、（3S)— 9, 10 ジフノレ才ロー 2, 3 ジヒドロー 3 —メチノレ一 7—ォキソ 7H ピリド [1.2.3— de][l, 4]ベンズォキサジン一 6—力 ルボン酸—ジフルォロボロン錯体（580mg, 1.76mmol)、並びにトリェチルアミン（ 0.490mL, 3.52mmol)をジメチルスルホキシド（5mL)に溶解し、 40°Cのオイル バスで 24時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水 = 5： 2混合溶液 (7mL)および トリェチルァミン（2mL)をカ卩えて 100°Cのオイルバスで 3.5時間加熱還流した。反応 液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチルに溶解し、 10%クェン酸水溶液、水、飽和食 塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すること〖こ よって、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール =98: 2)で精製し、標記化合物 76 lmg (5.37mmol, 90%)を黄色油状物として得た。
[0382] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.53— 0.60(1H, m), 0.63— 0.71 (
3
1H, m), 0.71-0.79(1H, m), 0.87— 0.96(1H, m), 1.21 (3H, s), 1.4
2(9H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.8Hz), 3.32(1H, dd, J=10.3, 2.2Hz), 3.
89 (1H, dd, J=ll.0, 2.2Hz), 4. 15—4.69 (5H, m), 7.68(1H, d, J=14
.2Hz), 8.54 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 488 (M + H) + .
[0383] [実施例 16]
(3S)-10- (7 アミノー 7 メチルー 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタンー5 ィル） 9 フルォロ一 2.3 ジヒドロ一 3 メチル 7—ォキソ 7H ピリド「1.2.3 -del 「1.4Ίベンズォキザジン 6 力ルボン酸
[0384] [化 80]
Figure imgf000101_0001
[0385] (3S)— 10— [7- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ
[2.4]ヘプタンー5—ィル ]ー9 フルオロー 2, 3 ジヒドロー 3—メチルー 7 ォキソ — 7H ピリド [1, 2, 3 de][l, 4]ベンズォキザジン— 6—カルボン酸（761mg, 1 .56mmol)を氷冷下濃塩酸 (6.5mL)に溶解後、室温で 120分間撹拌し、反応液 をクロ口ホルムで洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pHl 2.0とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口ホルム：メタノール：水 = 7:3:1下層 溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。得られた残留物にクロ口ホルムをカ卩え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。 得られた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 260mg ( 0.68mmol, 43%)を黄色粉末として得た。
[0386] mp:268-270°C. [α] =— 114。 (c = 0.200, 0. ΙΝ— NaOH).
D
'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) 6ppm:0.52— 0.58 (2H, m), 0.70 -0.76 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.8Hz), 3.55— 3.68(2 H, m), 3.73-3.85 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.8Hz), 4.42—4.48(1H , m) , 4.52-4.61 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=14.4Hz), 8.29(1H, s) . 元素分析： C H FN Oとして；
20 22 3 4
計算値： C, 62.01 ;H, 5.72;F, 4.90;N, 10.85.
実測値： C, 62.00;H, 5.65;F, 4.85;N, 10.69.
MS(FAB)m/z:388(M+H)+.
IR(ATR) v :3365, 2979, 2877, 1619, 1572, 1519, 1444, 1413, 1398, 1 376, 1359, 1338, 1328, 1307, 1280, 1108, 1081, 867cm"1.
[0387] [参考例 53]
(3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1—「（ 1R)— 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3— カルボン酸 tert ブチルエステルおよび（ 3R)— 3 メチル 5 ォキソ 1一「（ 1R )一 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸 tert ブチルエステル
[0388] [化 81]
Figure imgf000102_0001
[0389] 窒素ガス雰囲気下に撹拌下、 2—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリ ジン— 4—カルボン酸 tert—ブチルエステル（30.05g, 0. 104mol)の N, N ジメ チルホルムアミド（210mL)溶液にョードメタン（26. OmL, 59.28g, 0.418mol)、 次いで、水素化ナトリウム（55%油性、 11.35g, 0.260mol)を室温でカ卩えた。内温 が上昇し約 50°Cに達した時、外浴に氷水をカ卩えて 30°Cまで冷却し、次いで、外温 1 7°Cの水浴に切り替えて 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（10%クェン 酸 1Lおよび氷 500g)に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ェチル（800mL, 500mL) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し (溶離液;へキサン:酢酸ヱチル =5: 1で開始し、低極性異性体溶出後、 へキサン：酢酸ェチル =4： 1に切り替え）、高極性異性体として（3S)— 3—メチルー 5 -ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン一 3 カルボン酸 tert -ブ チルエステル 10.63g(33.7%)を白色固体として得た。また、低極性異性体として（ 3R)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 力 ルボン酸 tert ブチルエステル 14.91g(47.3%)を各々得た。
[0390] 高極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.34 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10
3
Hz), 2.27(1H, d, J=17.0Hz), 2.93(1H, d, J=17.0Hz), 3.05(1H, d, J = 10.1Hz), 3.32(1H, d, J=10.1Hz), 5.50(1H, q, J=7.1Hz), 7.23— 7.38 (5H, m).
低極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 18 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52(3
3
H, d, J=7.1Hz), 2.26 (1H, d, J=16.9Hz), 2.63— 2.69(1H, m), 2.91 (1H, d, J=16.9Hz), 3.63 (1H, d, J=10.0Hz), 5.51 (1H, q, J = 7.1Hz) , 7.26-7.37 (5H, m) .
[0391] [参考例 54]
(3S)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェチル Ί ピロ jjジン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル
[0392] [化 82]
Figure imgf000103_0001
( 3R)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 一力ルボン酸 tert ブチルエステル（9.90g, 32.6mmol)およびトリェチルホスフ アイト（6.71mL, 39. lmmol)の無水テトラヒドロフラン（165mL)溶液に、 5°Cで リチウムビストリメチルシリルアミド（45. 7mL, 45. 7mmol, 1. OMテトラヒドロフラン 溶液)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に酸素ガスを 30分間通したのち 、氷冷下、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（150mL)をカ卩え、減圧濃縮した。得られた 残留物に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（200mL X 2)で抽出し、有機層を飽和食 塩水（200mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 →1 :4)で精製し、標記化合物 7. 73g (74%)を淡黄色油状物質として得た。
[0394] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 24—1. 56 (15H, m) , 2. 61— 2. 73
3
(1H, m) , 3. 43- 3. 57 (1H, m) , 4. 02—4. 15 (2H, m) , 5. 45— 5. 54 (1H, m) , 7. 26- 7. 38 (5H, m) .
[0395] [参考例 55]
(3S)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 1—「（1R)— 1—フエニルェチル Ίピロリジン一 3 カルボン酸 tert ブチルエステル
[0396] [化 83]
Figure imgf000104_0001
[0397] ( 3S)— 4 ヒドロキシ一 3 メチル 5 ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル ]ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（5. 13g, 16. lmmol)のテトラヒ ドロフラン（lOOmL)溶液に、氷冷下、 1. 17Mボラン一テトラヒドロフラン溶液 (45. 3 mL, 53. lmmol)を加え、室温で 13時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下 で水（10mL)、エタノール（lOOmL)およびトリェチルァミン（5mL)を加え、 90°Cの オイルバスで 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（200mL)を加え、酢酸 ェチル (200mL X 2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（200mL)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→1： 2)で精製し、標記 化合物 1. 50g (31%)を無色油状物質として得た。 [0398] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.26 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.6H
3
z), 1.44 (9H, s), 2.42(1H, dd, J = 9.8, 3.9Hz), 2.49(1H, d, J=10.0
Hz), 2.94 (2H, dd, J=10.0, 5.9Hz), 3.30(1H, q, J = 6.6Hz), 4.45(1
H, br s), 7.20-7.30 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 306 (M + H) + .
[0399] [参考例 56]
(3S)— 1 ベンジルォキシカルボニル 4 ヒドロキシ 3 メチルピロリジン 3— カルボン酸 tert ブチルエステル
[0400] [化 84]
Figure imgf000105_0001
[0401] (3S)—4—ヒドロキシ一 3—メチルー 1— [ (1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン一 3—力ルボン酸 tert ブチルエステル（1.49g, 4.88mmol)のエタノール（30mL) 溶液に、室温で 1規定塩酸（5.12mL, 5. 12mmol)を加え、 10分間攪拌した。反 応液に 10%パラジウム—炭素触媒（1.40g)を加え、常圧の水素雰囲気下、 40°Cの オイルバスで 2時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮して得られた残留物に、 テトラヒドロフラン（20mL)および水（20mL)および炭酸水素ナトリウム（2.05g, 24 .4mmol)を加え、氷冷下、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド（836 ΐ, 5.86mmol )を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100mLX2)で抽出し、得ら れた有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後 、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =2: 1→1： 2)で精製し、標記化合物 1.48g (90%)を無色油状物質と して得た。
[0402] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.10(1
3
H, dd, J = 30.9, 3.8Hz), 3.26— 3.45 (2H, m), 3.68— 3.79 (2H, m), 4 .45-4.51 (1H, m), 5. 13 (2H, s), 7.28— 7.38 (5H, m) . MS (ESI) m/z : 358 (M + Na) + .
[0403] [参考例 57]
(3S)— 1 ベンジルォキシカルボニル 3 メチル 4 ォキソピロリジン 3 力 ルボン酸 tert ブチルエステル
[0404] [化 85]
Figure imgf000106_0001
[0405] ォキザリルクロリド（736 1, 8. 58mmol)のジクロロメタン（30mL)溶液に、 78 °Cでジメチルスルホキシド（811 1, 11. 4mmol)のジクロロメタン（5mL)溶液をカロ え、 10分間攪拌した。（3S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4 ヒドロキシ— 3— メチルピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（1. 44g, 4. 29mmol)のジ クロロメタン（10mL)溶液をカ卩え、 1時間攪拌した後、トリェチルァミン (4. 37mL, 31 . 4mmol)を加え、 78°Cで 30分間攪拌した後、氷冷下、 30分間攪拌した。反応液 に飽和塩化アンモニゥム水溶液（50mL)および水（lOOmL)を加えた後、酢酸ェチ ル（200mL X 2)で抽出した。得られた有機層を水（lOOmL)および飽和食塩水（10 OmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 10： 1→3： 2)で精製し、標記化合物 1. 37g (96%)を無色油状物質として得た。
[0406] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 34 (3H, d, J=4. 9Hz) , 1. 38 (9H,
3
s) , 3. 46 (1H, d, J= 12. OHz) , 3. 81 (1H, d, J= 19. OHz) , 4. 10—4. 19 (1 H, m) , 4. 35 (1H, dd, J = 5. 9, 12. OHz) , 5. 19 (2H, s) , 7. 30— 7. 40 (5H , m) .
[0407] [参考例 58]
(3R) - 1 ベンジルォキシカルボ-ルー 3 メチル 4 メチレンピロリジン一 3 -力 ルボン酸 tert ブチルエステル
[0408] [化 86]
Figure imgf000107_0001
[0409] メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（1. 67g, 4. 68mmol)の無水テトラヒドロフ ラン（20mL)溶液に、 78。Cで n—ブチルリチウム（2. 54mL, 3. 96mmol, 1. 56 Mへキサン溶液）を加え、 20分間攪拌した。同温で（3S)— 1—ベンジルォキシカル ボニル 3—メチル 4 ォキソピロリジン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル ( 1. 20g, 3. 60mmol)の無水テトラヒドロフラン（4mL)溶液をカ卩えて徐々に昇温し、 55°Cで 3時間攪拌した。氷冷下、反応液に 10%クェン酸水溶液（50mL)を加え、減 圧濃縮した。濃縮物に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（100mL X 2)で抽出し、得 られた有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過 後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン—酢酸ェチル = 10： 1→5： 1)で精製し、標記化合物 750mg (63%)を無色油状 物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 36 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 39 (9H,
3
d, J = 2. OHz) , 3. 24 (1H, dd, J= 13. 7, 11. 2Hz) , 4. 05—4. 16 (2H, m) , 4. 19-4. 29 (1H, m) , 5. 04— 5. 18 (4H, m) , 7. 29— 7. 38 (5H, m) .
[0410] [参考例 59]
(3R) 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—メチルー 4ーメチレンピロリジン 3—力 ルボン酸
[0411] [化 87]
Figure imgf000107_0002
[0412] (3R)—1—ベンジルォキシカルボ-ル一 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 3— カルボン酸 tert ブチルエステル（750mg, 2. 26mmol)のジクロロメタン（8mL)溶 液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸 (4mL)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL)を加え、ジェチルエー テル（20mL)で洗浄した。水層に 1規定塩酸をカ卩えて酸性とした後、クロ口ホルム（1 00mL X 2)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ 液を減圧濃縮して標記化合物の未精製物 665mgを無色油状物質として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 44 (3H, s) , 3. 23— 3. 36 (1H, m) ,
3
4. 11 -4. 30 (3H, m) , 5. 09— 5. 25 (4H, m) , 7. 27— 7. 39 (5H, m) .
[0413] [参考例 60]
上 3R)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブト _キシカルボ-ルァミノ）— 3 ーメチルー 4ーメチレンピロリジン
[0414] [化 88]
Figure imgf000108_0001
[0415] (3R)—1—ベンジルォキシカルボ-ル一 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 3— カルボン酸（2. 26mmol)のトルエン（20mL)溶液に、トリェチルァミン（630 1, 4. 53mmol)およびジフエ-ルホスホリルアジド（536 1, 2. 49mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した後、 110°Cのオイルバスで 1時間加熱還流した。反応液を濃縮後、濃 縮物を 1, 4 ジォキサン (8mL)に溶解し、 6規定塩酸 (4mL)を加えて 2時間攪拌し た。反応液に水（20mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（50mL)で洗浄し、水層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロ口ホルム（100mL X 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物 をトルエン（8mL)に溶解し、氷冷下、ジー tert—ブチルジカーボネート（592mg, 2 . 71mmol)を加え、室温で 67時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1→3： 1)で精製 し、標記化合物 487mg (62%)を無色油状物質として得た。
[0416] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 42 (9H, s) , 1. 46 (3H, s) , 3. 56 (1
3
H, t, J = 9. 2Hz) , 3. 85- 3. 98 (1H, m) , 4. 13—4. 26 (2H, m) , 4. 62—4. 74 (1H, m), 5.01— 5.17(4H, m), 7.27— 7.38 (5H, m) .
[0417] [参考例 61]
(3R) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー3—メチルー 4ーメチレンピロリジン
[0418] [化 89]
Figure imgf000109_0001
[0419] (3R) - 1 ベンジルォキシカルボ-ル— 3 - (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） - 3—メチル 4—メチレンピロリジン（469mg, 1.41mmol)のテトラヒドロフラン（7mL )溶液に、 78°Cでアンモニアガスを注入し、液体アンモニア一テトラヒドロフラン混 合溶液（20mL)とし、ナトリウム（154mg, 6.70mmol)をカ卩え、同温で 10分間攪拌 した。 78°Cで飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOmL)をカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL)をカ卩え、クロ口ホルム（100m LX2)で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を 減圧濃縮して標記化合物 255mg (85%)を無色結晶として得た。
[0420] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.41— 1.46(12H, m), 2.90(1H, d,
3
J=ll.7Hz), 3.45(1H, d, J=14.2Hz), 3.50— 3.57(1H, m), 3.69(1H , d, J=16.1Hz), 4.64(1H, br s), 5.01 (1H, t, J = 2.2Hz), 5.04 (1H, t , J = 2.2Hz).
[0421] [実施例 17]
7—「（3R)— 3 ァミノ一 3 メチル 4 メチレンピロリジン一 1—ィル Ί— 6 フルォ 口一 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0422] [化 90]
Figure imgf000109_0002
[0423] (3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 3—メチル 4—メチレンピロリジン (255mg, 1.20mmol)のジメチルスルホキシド（3mL)溶液に、トリェチルァミン（20 1μ\, 1.44mmol)、および 6, 7 ジフルォロ 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシク 口プロピル] - 8 メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 カルボン酸'ジ フルォロボロン錯体 (433mg, 1.20mmol)をカ卩え、 35°Cで 15時間攪拌した。反応 を濃縮後、残留物にエタノール：水 = 9： 1混合溶液 ( 15mL)およびトリェチルァミン（ 0.5mL)をカ卩えて 90°Cのオイルバス上で 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧 濃縮し、残留物に 10%クェン酸水溶液（50mL)および水（50mL)をカ卩え、酢酸ェチ ル（100mLX2)で抽出し、有機層を水（50mLX3)、飽和食塩水（50mL)で洗浄し た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 留物を氷冷下で濃塩酸（5mL)に溶解後、室温で 10分間撹拌、反応液に水（50mL )を加え、クロ口ホルム（100mLX3)で洗浄した。水層に氷冷下で lOmolZl水酸ィ匕 ナトリウム水溶液をカ卩えて PH11.0とし、次いで、濃塩酸をカ卩えて pH7.4に調整後、 クロ口ホルム（100mLX5)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥 して標記化合物 210mg (43%)を淡黄色結晶として得た。
[0424] mp:236— 239°C (分解）.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.39 (3H, s), 1.41— 1.66 (2H , m), 3.55(1H, dd, J = 9.6, 3.2Hz), 3.61 (3H, s), 3.63(1H, d, J=10. 0Hz), 4.02-4.07(1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 25.9, 15. 1Hz), 4.99(1 H, d, J=63.7Hz), 5.05 (2H, t, J=l.7Hz), 5. 16 (2H, t, J = 2.2Hz), 7. 68 (1H, d, J=14.2Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0Hz) .
元素分析； C H FN Oとして：
20 21 2 3 4
計算値： C, 59.25;H, 5.22;F, 9.37;N, 10.37.
実測値： C, 59.14;H, 5.20 ;F, 9.62;N, 10.50.
IR(ATR) v :2960, 2856, 1716, 1618, 1547, 1514, 1452, 1369, 1327, 1 306, 1269, 1230, 1190, 1111cm"1.
[0425] [参考例 62] 3—「N べンジルォキシカルボ二ルー N （エトキシカルボニルメチル）ァミノ 1プロピ オン酸ェチルエステル
[0426] [化 91]
HCI . H2N^匿 t BOOC^〜 ，
Z
[0427] グリシンェチルエステル塩酸塩（41. 9g, 0. 3mol)のエタノール（300mL)懸濁液 に氷冷下、トリェチルァミン（41. 8mL, 0. 3mol)およびアクリル酸ェチルエステル（ 10. 8mL, 0. lmol)を加え、混合物を 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し 、残留物に水 (400mL)を加えた後、酢酸ェチル（200mL X 3)で抽出した。抽出液 を水（200mL X 2)、飽和食塩水（200mL)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をアセトン（150mL)に溶解した 。この溶液に氷冷下、炭酸ナトリウム（11. 5g, 108mmol)の水溶液（50mL)および ベンジルォキシカルボ-ルクロリド（18. 4g, 108mmol)のアセトン（50mL)溶液を 加え、混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水 (400mL )をカ卩えた後、酢酸ヱチル（200mL X 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（200mL )で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、 標記化合物 31. lg (92%)を無色油状物として得た。
[0428] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 16— 1. 29 (6H, m) , 2. 58— 2. 70 (
3
2H, m) , 3. 59- 3. 66 (2H, m) , 4. 04—4. 22 (6H, m) , 5. 10— 5. 18 (2H, m) , 7. 26- 7. 38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 338 (M + H) + .
[0429] [参考例 63]
1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 ォキソピロリジン 3 カルボン酸ェチルエステ k
[0430] [化 92]
Figure imgf000112_0001
[0431] 3— [N—べンジルォキシカルボ-ルー N （エトキシカルボ-ルメチル）ァミノ]プロ ピオン酸ェチルエステル（26. 8g, 79. 5mmol)のエタノール（200mL)溶液にナトリ ゥムエトキシド（20%エタノール溶液， 40. 6mL, 119. 3mmol)をカ卩え、混合物を 2 時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残留物を水（lOOmL)に溶解 した。氷冷下、この溶液に濃塩酸を加えて酸性とした後、クロ口ホルム（100mL X 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物 16. 7g (72%)を淡褐色油状 物として得た。
[0432] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 25— 1. 33 (3H, m) , 3. 87—4. 37 (
3
7H, m) , 5. 16- 5. 22 (2H, m) , 7. 23— 7. 41 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 314 (M + Na) + .
[0433] [参考例 64]
1 ベンジルォキシカルボニル 3 メチル 4 ォキソピロリジン 3 カルボン酸 ェチノレエステノレ.
[0434] [化 93] ひ
-COOEt
Figure imgf000112_0002
[0435] 1 -ベンジルォキシカルポ -ル 4 ォキソピロリジン 3 力ルポン酸ェチルエス テル（1. Og, 3. 4mmol)のアセトン（30mL)溶液に炭酸カリウム（0. 95g, 6. 9mm ol)およびヨウ化メチル（lmL)を加え、混合物を 45°Cで 1時間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮し、水（20mL)を加えた後、酢酸ェチル（20mL X 3)で抽出した。抽出液 を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液（20mL)、飽和食塩水（20mL)で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製し、標記化合物 1.0 g (95%)を淡黄色油状物として得た。
[0436] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.21 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.55 (3H, s
3
), 3.53(1H V Z, d, J=ll.7Hz), 3.88(1H, d, J=19.3Hz), 4.07—4.20 (3H , m), 4.37(1H, d, J=12.0Hz), 5.19 (2H, s), 7.30— 7.40 (5H, m) . MS (ESI)mZz: 306 (M + H) +, 328 (M + Na) +.
[0437] [参考例 65]
1 ベンジルォキシカルボニル 4 tKロキシ 3 メチルピロリ_ジン 3 カルボン 酸ェチノレエステノレ
[0438] [化 94]
COQEt
Figure imgf000113_0001
[0439] 1 ベンジルォキシカルボニル 3 メチル 4 ォキソピロリジン 3 カルボン 酸ェチルエステル（1. Og, 3.28mmol)のメタノール（20mL)溶液に、—20°Cで水 素化ホウ素ナトリウム (0. 19g, 4.92mmol)を加え、混合物を同温で 20分間攪拌し た。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20mL)および水（20mL)を加えた後、 酢酸ェチル（20mLX3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20mL)で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製し、標記化合物 0.57 g (57%)を無色油状物として得た。
[0440] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.23— 1.34 (6H, m), 2.90— 3.87(
3
4H, m), 4.11-4.56 (3H, m), 5.14 (2H, d, J=4.2Hz), 7.24— 7.40(5 H, m).
MS (ESI) m/z： 308 (M + H) + .
[0441] [参考例 66]
1 ベンジルォキシカルボ-ルー4ーメヒキシ 3 メチルピロリジン 3 カルボン避 ェチノレエステノレ [0442] [化 95]
Figure imgf000114_0001
[0443] 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4ーヒドロキシ 3 メチルピロリジン 3 カルボ ン酸ェチルエステル（0. 55g, 1. 8mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（0. 22mL, 3. 6mmol)および水素化ナトリウム（55% 油性， 117mg, 2. 7mmol)を加え、混合物を室温で 1時間攪拌した。反応液に氷水 をカ卩えた後、酢酸ェチル (20mL X 3)で抽出した。抽出液を水（20mL X 3)、飽和食 塩水（20mL)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃 縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物 0. 38g (66%)を淡黄色油状物として得た。
[0444] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 24—1. 29 (6H, m) , 3. 19— 3. 73 (
3
3H, m) , 3. 30 (3H, s) , 3. 80—4. 28 (4H, m) , 5. 14 (2H, s) , 7. 29— 7. 39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 322 (M + H) + .
[0445] [参考例 67]
1 -ベンジノレ才キシカノレポ二ノレ 4—メト シ 3 ルピロ Uジン 3 カルボン酸
[0446] [化 96]
Figure imgf000114_0002
1 ベンジルォキシカルポニルー4ーメトキシ 3 メチルピロリジン 3 力ルポン 酸ェチルエステル（0. 38g, 1. 18mmol)のエタノール（4mL)溶液に 1規定水酸化 ナトリウム水溶液 (4mL)を加え、混合物を 40°Cで 17時間半攪拌した。反応液に水（ 10mL)をカ卩えた後、酢酸ェチル（10mL X 2)で洗浄した。水層に 1規定塩酸（10m L)をカ卩えた後、クロ口ホルム (20mL X 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物
0.3 lg (89%)を無色油状物として得た。
[0448] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.33 (3H, s), 3.34— 3.47(1H, m),
3
3.36 (3H, s), 3.53-3.75 (2H, m), 3.85— 3.95(1H, m), 4.09—4.18(
1H, m), 5.14(1H, s), 7.25— 7.40 (5H, m) .
MS (ESI)m/z: 294 (M + H) +, 316 (M + Na) +.
[0449] [参考例 68]
1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーメトキ シ 3—メチルピロリジン
[0450] [化 97]
Figure imgf000115_0001
[0451] 1 ベンジルォキシカルボ-ルー4ーメトキシ 3 メチルピロリジン 3 カルボン 酸（0.3g, 1.02mmol)のトルエン（10mL)溶液にトリェチルァミン（0.29mL, 2.0 5mmol)、およびジフエ-ルホスホリルアジド（0.24mL, 1.13mmol)をカ卩え、混合 物を 125°Cで 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に 1, 4ージォ キサン (4mL)、水 (4mL)および濃塩酸（ImL)を加え、混合物を 50°Cで 2時間攪拌 した。反応液に水（10mL)をカ卩えた後、酢酸ェチル（10mL)で洗浄した。水層を 10 規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロ口ホルム (20mL X 3)で抽出 した。抽出液を飽和食塩水（20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノール（10mL)に溶解した。この溶液 にジ— tert—ブチルジカーボネート（0.27g, 1.22mmol)をカ卩え、混合物を 50°C で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル =6:1)で精製し、ラセミ体の標記化合物 0.27g(7 2%)を無色油状物として得た。
[0452] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.41— 1.45(12H, m), 3.30— 3.82
3
(7H, m), 4.12(1H, q, J = 7.1Hz) , 5.09— 5.26 (3H, m), 7.24— 7.38(5 H, m) .
MS (ESI) m/z : 387 (M + Na) + .
[0453] 次 、で、得られたラセミ体の標記化合物（0. 68g, 1. 87mmol)を光学活性カラム による高速液体クロマトグラフィーに付し、画分 α (0. 29g, 43%)、画分 j8 (0. 28g , 41%)の標記化合物の各ェナンチォマーをそれぞれ無色油状物として得た。 分割条件；
カラム： CHIRALPAK AD (DAICEL, 20mm X 250mm)
溶媒： 2 プロパノール：へキサン = 1： 9
流速： lOmLZ min
検出： UV (254nm)
保持時間:約 18. 1分 (画分 α ) ,約 23. 5分 (画分 j8 )
[0454] [参考例 69]
3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーメトキシー 3—メチルピロリジン（画分 α
[0455] [化 98]
Figure imgf000116_0001
[0456] 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—メトキ シー3 メチルピロリジン（画分 α ) (0. 29g, 0. 8mmol)のメタノール（10mL)溶液 に 5%パラジウム炭素触媒 (50%含水， 0. 15g)を加え、混合物を水素雰囲気下、室 温で 16時間半攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより 、標記化合物を無色油状物として得、このまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z： 231 (M + H) + .
[0457] [実施例 18]
7— (3 ァミノ一 4 メトキシ 3 メチルピロリジン 1—ィル） 6 フルォロ 1— 「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒドロ一 4—ォキ ソキノリン 3—力ルボン酸 (7位置椽某一画分 α由 ) [0458] [化 99]
Figure imgf000117_0001
[0459] 3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—メトキシ— 3—メチルピロリジンのジメチ ルスルホキシド（2mL)溶液にトリェチルァミン（0.33mL, 2.4mmol)、および 6, 7 —ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 —ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（0.19g, 0. 53mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下 40°Cで 21時間半攪拌した。反応液に 10 o/o含水エタノール（lOmL)およびトリェチルァミン（ImL)を加え、混合物を 1時間加 熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、濃縮物に酢酸ェチル（20mL)および 10%ク ェン酸水溶液（20mL)をカ卩え、二層を分離した。水層を酢酸ェチル（20mLX2)で 抽出し、有機層を合わせて水（20mL X 3)、飽和食塩水（20mL)で順次洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =50: 1)で精製した。溶出部を減 圧濃縮後、得られた残留物に氷冷下、濃塩酸（ImL)を加え、混合物を室温で 15分 間攪拌した。反応液をクロ口ホルム（lOmLX 5)で洗浄後、水層に氷冷下で 10規定 水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて PH12.0とした。次いで、塩酸を加えて pH7.4に 調整後、クロ口ホルム（30mLX5)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後 、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をエタノールージェチルエーテルで結晶化精 製後、減圧乾燥して標記化合物 103mg(46%)を無色結晶性粉末として得た。
[0460] mp:150-151°C.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) 6ppm:l.21 (3H, s), 1.47—1.58 (2H,
6
m), 3.24-3.64 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.87— 3.94 (1H , m), 4.08 (1H, dd, J=12.3, 7.2Hz), 4.96— 5.18(1H, m), 7.67(1H, d, J=13.9Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7Hz) .
元素分析； C H F N Oとして： 計算値： C, 56. 73 ;H, 5. 48 ;F, 8. 97 ;N, 9. 92.
実測値： C, 56. 71 ;H, 5. 54 ;F, 9. 03 ;N, 9. 73.
IR (ATR) v : 2931, 1718, 1617, 1513, 1450, 1438cm"1.
MS (FAB) m/z : 424 (M + H) + .
[0461] [参考例 70]
3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ 4ーメトキシー3—メチルピロリジン（画分
[0462] [化 100]
Figure imgf000118_0001
[0463] 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—メトキ シ 3 メチルピロリジン（画分 j8 ) (0. 28g, 0. 77mmol)のメタノール（10mL)溶液 に 5%パラジウム炭素 (含水， 0. 14g)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で 18時 間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合 物を無色油状物として得、このまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z： 231 (M + H) + .
[0464] [実施例 19]
7—（3 アミノー 4ーメヒキシ 3 メチノレピロリジン 1 ィル）一 6 フノレオ口 1
「（1R. 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1. 4 ジヒドロ一 4—ォキ ソキノリン 3—力ルボン酸 (7位置椽某一画分 β由 )
[0465] [化 101]
Figure imgf000118_0002
[0466] 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4ーメトキシ 3 メチルピロリジンのジメチ ルスルホキシド（lmL)溶液にトリェチルァミン（0.33mL, 2.4mmol)、および 6, 7 —ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 —ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（0.19g, 0. 53mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下 40°Cで 3日間攪拌した。反応液に 10% 含水エタノール（lOmL)およびトリェチルァミン（lmL)を加え、混合物を 1時間加熱 還流した。反応液を減圧濃縮後、濃縮物に酢酸ェチル（20mL)および 10%クェン 酸水溶液（20mL)をカ卩え、二層を分離した。水層を酢酸ェチル（20mLX2)で抽出 し、有機層を合わせて水（20mL X 3)、飽和食塩水（20mL)で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =100: 1)で精製した。溶出部を減圧 濃縮後、残留物に氷冷下、濃塩酸 (2mL)を加え、混合物を室温で 20分間攪拌した 。反応液をクロ口ホルム（lOmLX 5)で洗浄後、水層に氷冷下で 10規定水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えて ρΗ 12.0とした。次いで、塩酸をカ卩えて pH7.4に調整後、クロ口 ホルム（30mLX5)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃 縮し、得られた残分をエタノール―ジェチルエーテル -へキサンで結晶化精製後、 減圧乾燥して標記化合物 56mg (25%)を淡黄色結晶性粉末として得た。
[0467] mp:162-163°C.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) 6ppm:l.20 (3H, s), 1.54—1.66 (2H,
6
m), 3. 19-3.59 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.87— 3.96 (1H , m), 4.05-4.14(1H, m), 4.82— 5.06 (1H, m), 7.66(1H, d, J=13.9 Hz), 8.68 (1H, s).
元素分析； C H F N Oとして：
20 23 2 3 5
計算値： C, 56. 73;H, 5.48;F, 8. 97;N, 9. 92.
実測値： C, 56. 56;H, 5.49;F, 9. 09;N, 9. 80.
IR(ATR) v :2937, 1725, 1621, 1511, 1436cm"1.
MS (FAB) m/z : 424 (M + H) + .
[0468] [参考例 71]
丄 3R._4R)_— 4 -フルォロメチル 2 ォキソ 1—「（1R)— 1 フエ-ルェチル 1ピ ジン 3—カルボン酸ェチルエステル
[0469] [化 102]
Figure imgf000120_0001
[0470] (4R)— 4 フルォロメチル— 2—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリ ジン（34. lg, 154mmol)およびクロロギ酸ェチル（16. lmL, 169mmol)のテトラ ヒドロフラン（500mL)溶液に、 0°Cでリチウムビストリメチルシリルアミド（323mL, 32 3mmol, 1. OMテトラヒドロフラン溶液)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応混合 物に同温で飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（700mL)を加え、酢酸ェチル（700mLX 2)で抽出し、有機層を飽和食塩水（500mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5: 1→2： 3で溶出）で精製し、標記化合物 35.0 g (77%)を淡黄色油状物質として得た。
[0471] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.31 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.55 (3H,
3
d, J = 7. 1Hz), 2.88-3.01 (1H, m), 3.17(1H, d, J = 7.4Hz), 3.39(1H , d, J = 7.4Hz), 3.74 (1H, t, J = 6.1Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.42 ( 2H, dd, J=47. 1, 5.1Hz), 5.49(1H, q, J = 7.1Hz), 7.26— 7.38 (5H, m ).
[0472] [参考例 72]
( 3S .4R)— 4 フルォロメチル 3 メチル 2 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ- ルェチル，ピロリジン 3—カルボン酸ェチルエステル
[0473] [化 103]
Figure imgf000120_0002
[0474] (3R, 4R)— 4 フルォロメチル— 3—メチル 2—ォキソ 1— [(1R) ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸ェチルエステル（33. 4g, 114mmol)およびョ 一ドメタン（9. 94mL, 159mmol)のテトラヒドロフラン（670mL)溶液に、 78°Cで カリウムビストリメチルシリルアミド（274mL, 137mmol, 0. 5Mトルエン溶液）をカロえ 、同温で 10分間攪拌後、撹拌しながら 30分間かけて— 10°Cまで昇温した。反応液 に、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (700mL)を加え、酢酸ェチル (700mL X 2)で抽 出し、有機層を飽和食塩水（500mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 7： 1→1： 1にて溶出）で精製し、標記化合物 29. lg (83%)を 淡黄色油状物質として得た。
[0475] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 29 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 49 (3H, s
3
) , 1. 56 (3H, t, J = 8. 8Hz) , 2. 34— 2. 47 (1H, m) , 3. 04 (1H, dd, J = 9. 3, 8. 1Hz) , 3. 29 (1H, t, J = 9. 5Hz) , 4. 19 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 34—4. 59 (2H, m) , 5. 52 (1H, q, J = 7. 0Hz) , 7. 28— 7. 39 (5H, m) .
[0476] [参考例 73]
( 3S . 4R)— 4 フルォロメチル 3 メチル 2 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ- ルェチル，ピロリジン— 3 -カルボン酸
[0477] [化 104]
Figure imgf000121_0001
[0478] (3S, 4R)— 4 フルォロメチル一 3—メチル 2—ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ- ルェチル]ピロリジン— 3—カルボン酸ェチルエステル（20. Og, 65. lmmol)のエタ ノール（400mL)溶液に、氷冷下 lOmolZl水酸化ナトリウム水溶液（65. lmL, 651 mmol)を滴下し、 30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水 (400mL)を加えて水 溶液をジェチルエーテル (500mL)で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸をカ卩えて pH2 〜3とし、クロ口ホルム（500mL X 3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（20mL)を加えて共沸 後、減圧乾燥して標記化合物 19.16g (定量的）を白色固体として得た。
[0479] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.51 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.1H
3
z), 2.42-2.54(1H, m), 3.12(1H, dd, J=10.5, 7. 1Hz), 3.33(1H, dd , J=10.5, 3.9Hz), 4.60 (2H, dd, J=46.8, 5. 1Hz), 5.49(1H, q, J = 7. OHz), 7.26-7.40 (5H, m) .
[0480] [参考例 74]
(3S.4S) 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロメチルー 3—メチル 1一「（1R)— 1 フエニルェチル Ίピロリジン
[0481] [化 105]
Figure imgf000122_0001
[0482] (3S, 4R)— 4 フルォロメチル一 3—メチル 2—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ- ルェチル] ピロリジンー3—力ルボン酸（65. lmmol)、およびジフエ-ルリン酸アジ ド（15.4mL, 71.6mmol)のトルエン（380mL)溶液へ、トリェチルァミン（18.2m L, 130mmol)を加え、 110°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃 縮してイソシァネート体粗生成物を得た。
MS(ESl)m/z:277(M+H)+.
[0483] 得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（90mL)に溶解し、氷冷下 、水 (45mL)および濃塩酸 (45mL)を加えた後に、室温で 3時間攪拌した。反応液 に水（180mL)を加え、ジェチルエーテル（200mL)で洗浄後、水層に氷冷下 10m olZl水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて ρΗ9〜 10としクロ口ホルム（500mL X 2)で抽 出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ 過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（10. lg, )を得た。
[0484] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.30 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.1H
3
z), 2.18-2.32(1H, m), 2.98(1H, dd, J=10.3, 7.3Hz), 3.17(1H, dd , J=10.4, 4.3Hz), 4.48-4.72 (2H, m), 5.48 (1H, q, J = 7.1Hz), 7.1 5-7.37 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 251 (M + H) + .
[0485] アミン体粗生成物（10. lg, 40.2mmol)をトルエン（200mL)に溶解し、内温が 5 0°Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミ- ゥム、 65% (重量）トルエン溶液（48.3mL, 161mmol)のトルエン（6mL)溶液を 15 分かけて滴下した後に室温で 10分間攪拌した。反応液を氷冷し、 25% (重量)水酸 化ナトリウム水溶液 ( 160mL)を滴下してタエンチ後、トルエン（ 135mL)で抽出した 。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（10. Og)を得た。
MS (ESI) m/z： 237 (M + H) + .
[0486] アミン体粗生成物（10. Og, 40.2mmol)にジ—tert—ブチルジカーボネート（9.
65g, 44.2mmol)を加えた。反応液を室温で 10時間攪拌後、溶媒を減圧溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル； 19： 1→5： 4に て溶出）で精製し、標記化合物 1.78g(5ステップ， 8%)を無色透明シロップ状物質 として得た。
[0487] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.42 (9H,
3
s), 1.52 (3H, s), 2.35(1H, td, J=14.2, 7.1Hz), 2.45(1H, t, J = 8.3H z), 2.57(1H, d, J = 9.3Hz), 2.70(1H, d, J = 9.3Hz), 2.92(1H, t, J = 8. 8Hz), 3.31 (1H, q, J = 6.6Hz) , 4.42(1H, ddd, J=47.1, 9.3, 6.1Hz), 4.63(1H, ddd, J=47.4, 9.3, 6. 1Hz), 4.94(1H, s), 7.19— 7.31 (5H, m).
MS(ESl)m/z:337(M+H)+.
[0488] [参考例 75]
(3S.4S) 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロメチルー 3—メチル ピロリジン
[0489] [化 106]
Figure imgf000124_0001
[0490] (3S, 4S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルー 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（1.35g, 4. Olmmol)のエタノー ル（30mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 1.30g)を加え、水素ガ ス雰囲気下、 40°Cのオイルバスで 12時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮 し、標的化合物の粗生成物 932mg (定量的）を無色透明シロップ状物質として得た。
[0491] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.44 (9H, s), 1.47 (3H, s), 2.16— 2
3
.30(1H, m), 2.85(1H, d, J=ll.5Hz), 3.01 (1H, dd, J=ll.3, 7.4Hz)
, 3.20(1H, dd, J=ll.3, 8.6Hz), 3.29(1H, d, J=ll.8Hz), 4.49—4.6
9(2H, m), 4.98 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 233 (M + H) + .
[0492] [実施例 20]
7—「（3S.4S)— 3 ミノー 4 フノレ才口メチノレ 3 メチノレピロリジン 1ーィノレ Ί
— 6 フルォロ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί 8 メトキシ
— 1.4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 力ノレボン酸
[0493] [化 107]
Figure imgf000124_0002
(3S, 4S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン（221mg, 0.951mmol)、6, 7 ジフルォロ 1— [(1R, 2S)— 2 フ ルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 —カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（343mg, 0.951mmol)、並びにトリェチルァ ミン（0.159mL, 1.14mmol)をジメチルスルホキシド（3mL)に溶解し、 35°Cのォ ィルバスで 18時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9:1混合溶液 ( 40mL)およびトリェチルァミン（lmL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧 濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50mL )、水（50m X 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸 (20mL)に 溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（100mLX5)で洗浄した。水 層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で pH 7.4に調整後、クロ口ホルム（150mLX4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶精 製し、減圧乾燥して標記化合物 269mg (24%)を淡黄色粉末として得た。
[0495] mp:187-189°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.38 (3H, s), 1.40—1.51 (1H , m), 1.51-1.63(1H, m), 2.45— 2.58(1H, m), 3.49(1H, d, J = 9.6H z), 3.58 (3H, s), 3.64— 3.73 (2H, m), 3.85 (1H, t, J = 9.4Hz), 4.00— 4.05(1H, m), 4.69(1H, ddd, J = 37.3, 10.0, 5.9Hz), 4.80—4.84(1 H, m), 5.00(1H, d, J = 64.0Hz), 7.66(1H, d, J=14.5Hz), 8.42(1H, d , J = 2.7Hz).
元素分析； C H F N O ·0.25H Oとして：
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 55.88;H, 5.28;F, 13.26;N, 9.77.
実測値： C, 55.58;H, 5.29;F, 13.17;N, 9.84.
IR(ATR) v :2962, 2873, 1720, 1618, 1510, 1435, 1363, 1311, 1275, 1 234, 1186, 1122cm"1.
[0496] [実施例 21]
7—「（3S.4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル一 3 メチルピロリジン一 1—ィル Ί — 1 シクロプロピノレ 6 フノレオ口 8 メトキシ 1.4 ジヒドロ 4 ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸
[0497] [化 108]
Figure imgf000126_0001
[0498] (3S, 4S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン（46.5mg, 0.200mmol)、 1—シクロプロピル一 6, 7 ジフルオロー 8 —メトキシ 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン一 3 カルボン酸 ·ジフルォロボロン 錯体（68.6mg, 0.200mmol)、並びにトリェチルァミン（0.0335mL, 0.240mm ol)をジメチルスルホキシド（0.5mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 19時間加熱攪 拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水 = 9： 1混合溶液 (20mL)およびトリェチル ァミン (0.5mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸 ェチル（50mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50mL)、水（50m X 3)、およ び飽和食塩水（50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。残留物を氷冷下で濃塩酸 (5mL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、 反応液をクロ口ホルム（lOOmL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナ トリウム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口ホルム（10 0mLX3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 4
2.6mg (52%)を白色粉末として得た。
[0499] mp:226-229°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:0.82— 0.90(1H, m), 0.98— 1 . 11 (2H, m), 1.14-1.22(1H, m), 1.39 (3H, s), 2.47— 2.60(1H, m),
3.44 (1H, d, J=10.0Hz), 3.58 (3H, s), 3.73(1H, dd, J=10.4, 2.6Hz) , 3.78 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.04—4.11 (1H, m), 4.79—4.88 (2H, m), 7 .65 (1H, d, J=14.4Hz), 8.49 (1H, s) .
元素分析； C H FN Oとして：
20 23 2 3 4
計算値： C, 58.96;H, 5.69;F, 9.33;N, 10.31.
実測値： C, 58.90;H, 5.70 ;F, 9.33;N, 10.19. IR (ATR) v : 3450, 3374, 3079, 2962, 2873, 1724, 1620, 1508, 1439, 373, 1315, 1273, 1228, 1186, 1153, 1109cm"1.
[0500] [実施例 22]
7—「（3S. 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル一 3 メチルピロリジン一 1—ィル Ί — 6 フルォロ 1—「（ 1R. 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί 8 メチル 1. 4 ジヒ 口一 4—ォキソキノ JJン一 3—カルボン
[0501] [化 109]
Figure imgf000127_0001
[0502] (3S, 4S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン（932mg, 4. Olmmol)、 6, 7 ジフルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フ ルォ口一 1—シクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3— カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（922mg, 2. 67mmol)、並びにトリェチルアミン（ 0. 447mL, 3. 20mmol)をスルホラン（5mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 166 時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水 = 9： 1混合溶液 (80mL)およ びトリエチルァミン（lmL)をカ卩えて 90°Cのオイルバスで 30分間加熱撹拌した。反応 液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（200mL X 2)に溶解し、 10%クェン酸水溶 液（lOOmL)、水（100mX 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール； 49： 1→9： 1にて溶出）で精 製した。残留物を氷冷下にて濃塩酸 (20mL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反 応液をクロ口ホルム（lOOmL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（150 mL X 4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 9 7. 7mg (9%)を淡黄色粉末として得た。 [0503] mp:135-137°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.18— 1.32(1H, m), 1.38(3 H, s), 1.55-1.66(1H, m), 2.52 (3H, s), 2.53— 2.65(1H, m), 3.20 ( 1H, d, J = 9.8Hz), 3.49(1H, t, J = 9.2Hz), 3.70(1H, t, J = 8.9Hz), 3. 78 (1H, dd, J = 9.8, 3.2Hz), 4.09(1H, dt, J = 9.9, 4.4Hz), 4.70(1H, ddd, J=41.9, 9.4, 6. OHz), 4.80—4.86(1H, m), 5.01 (1H, d, J = 67. 9Hz), 7.69 (1H, d, J=14. OHz), 8.45 (1H, d, J = 3.2Hz) .
元素分析； C H F N O ·0.75H Oとして：
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 56.80;H, 5.60;N, 9.94.
実測値： C, 56.52;H, 5.53;N, 10.06.
IR(ATR) v :2968, 2873, 1718, 1614, 1508, 1462, 1431, 1396, 1358, ] 319, 1282, 1163, 1128, 1101cm"1.
[0504] [実施例 23]
7—「（3S.4S)— 3 ミノー 4 フノレ才口メチノレ 3 メチノレピロリジン 1ーィノレ Ί — 1 シクロプロピル 6 フルォロ 8 メチル 1.4 ジヒドロ 4 ォキソキノリ ン 3—力ルボン酸
[0505] [化 110]
Figure imgf000128_0001
[0506] (3S, 4S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン（298mg, 1.28mmol)、 1—シクロプロピル一 6, 7 ジフルオロー 8— メチル 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸 ·ジフルォロボロン錯体 (280mg, 0.855mmol)、並びにトリェチルァミン（0.143mL, 1.03mmol)をスル ホラン（1.5mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 142時間加熱攪拌した。反応液を 濃縮後、エタノール：水 = 9： 1混合溶液 (40mL)およびトリェチルァミン（ lmL)をカロ えて 90°Cのオイルバスで 30分間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢 酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（50mL)、水（50m X 3)、お よび飽和食塩水（50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し 、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム メタノール；49： 1→9： 1にて溶出）で精製した。残留物を氷冷下にて 濃塩酸（10mL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（50mLX5 )で洗浄した。水層に氷冷下 10mol/l水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pH12とし、 次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口ホルム（100mLX4)で抽出した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をェタノ 一ルカも再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 109mg (33%)を淡黄色粉末とし て得た。
[0507] mp:212-215°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:0.75— 0.90 (2H, m), 1.10—1 .25 (2H, m), 1.38 (3H, s), 2.56— 2.61 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.29(1 H, d, J=9.6Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.64(1H, dd, J = 9.8, 2.7Hz), 4. 10-4.17(1H, m), 4.68(1H, ddd, J = 34.7, 10.2, 5.3Hz), 4.80—4 .82(1H, m), 7.67(1H, d, J=14.0Hz), 8.57(1H, s) .
元素分析； C H FN Oとして：
20 23 2 3 3
計算値： C, 61.37;H, 5.92;F, 9.71;N, 10.74.
実測値： C, 61.26;H, 5.91;F, 9.86;N, 10.72.
IR(ATR) v :3361, 3087, 2974, 2873, 1712, 1616, 1545, 1508, 1458, 1 431, 1358, 1315, 1228, 1188, 1151, 1109cm"1.
[0508] [参考例 76]
(3S, 4S)—3 エトキシカルボ-ルー 4 フルォロメチル— 1—「（1R)— 1 フエ- ノレェチノレ， 2—ピロリドン
[0509] [化 111]
Figure imgf000129_0001
[0510] (4S) 4 フルォロメチルー 1 [ (1R)— 1 フエ-ルェチル ] 2 ピロリドン（7 .59g, 34.3mmol)およびクロロギ酸ェチル（3.92mL, 41.2mmol)のテトラヒドロ フラン（150mL)溶液に、 0°Cでリチウムビストリメチルシリルアミド（75.5mL, 75.5 mmol, 1. OMテトラヒドロフラン溶液)を加え、同温で 20分間攪拌した。反応混合物 に同温で飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（200mL)を加え、酢酸ェチル (200mL X 2) で抽出し、有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル =5: 1→2:3にて溶出）で精製し、標記化合物 8.50 g (85%)を淡黄色油状物質として得た。
[0511] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.56 (3H,
3
d, J = 7.4Hz), 2.80(1H, dd, J = 9.8, 6.1Hz), 2.94— 3. 11 (1H, m), 3. 34 (1H, d, J = 7.1Hz), 3.53 (1H, t, J = 9.1Hz), 4.23—4.31 (3H, m), 4 .37(1H, dd, J = 5.6, 2.7Hz), 5.49(1H, q, J = 7.1Hz), 7.26— 7.37 (5H , m).
[0512] [参考例 77]
( 3R.4S)— 3 エトキシカルボ-ル 4 フルォロメチル 3 メチル 1一「（ 1R)
- 1—フエ-ルェチル 1 2—ピロリドン
[0513] [化 112]
Figure imgf000130_0001
[0514] (3S, 4S)— 3 エトキシカルボ-ル— 4 フルォロメチル— 1— [(1R)— 1—フエ -ルェチル]—2 ピロリドン（8.30g, 28.3mmol)およびョードメタン（2.47mL, 39.6mmol)のテトラヒドロフラン（170mL)溶液に、 78°Cでカリウムビストリメチル シリルアミド（67.9mL, 34. Ommol, 0.5Mトルエン溶液）をカ卩え、同温で 10分間 攪拌後、撹拌しながら 30分間かけて— 10°Cまで昇温した。反応液に、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mLX2)で抽出し、有機層を飽 和食塩水（150mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル
=7:1→1:1にて溶出）で精製し、標記化合物 7.91g (91%)を淡黄色油状物質とし て得た。
[0515] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 10 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50 (3H, s
3
), 1.57 (3H, dd, J = 7.1, 2.4Hz), 2.46— 2.60(1H, m), 2.89(1H, t, J = 9.5Hz), 3.35 (1H, dd, J = 9.4, 7.9Hz), 4.00—4.15 (2H, m), 4.20—4 .45 (2H, m), 5.56(1H, q, J = 7.3Hz), 7.26— 7.37 (5H, m) .
[0516] [参考例 78]
( 3R.4S)— 4 フルォロメチル 3 メチル 2 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ- ルェチル，—ピロリジン— 3—カルボン酸
[0517] [化 113]
Figure imgf000131_0001
[0518] (3R, 4S)— 3 エトキシカルボ-ルー 4 フルォロメチルー 3—メチルー 1 [(1R )—1 フエ-ルェチル]— 2 ピロリドン（1.05g, 3.42mmol)のエタノール（20m L)溶液に、氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3.42mL, 34.2mmol)を滴 下し、 30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水（20mL)を加えて水溶液をジェチ ルエーテル（50mL)で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸をカ卩えて pH2〜3とし、クロロホ ルム（50mL X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（20mL) を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物 950mg (99%)を無色油状物質として得 た。
[0519] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.53— 1.61 (6H, m), 2.50— 2.61 (
3
1H, m), 3.02(1H, dd, J=10.5, 3.4Hz), 3.49(1H, dd, J=10.5, 7.1Hz ), 4.34-4.56 (2H, m), 5.49 (1H, q, J = 7.0Hz), 7.14— 7.36 (5H, m) . MS ESI) m/z： 280 (M + H) + .
[0520] [参考例 79] (3R, 4R) 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロメチルー 3—メチ ルー 1一「（1R)— 1一フエニルェチル Ίピロリジン
[0521] [化 114]
Figure imgf000132_0001
[0522] ( 3R, 4S)— 4 フルォロメチル 3 メチル 2 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ- ルェチル]—ピロリジン— 3—カルボン酸（950mg, 3.40mmol)、およびジフエ-ル リン酸アジド（0.806mL, 3.74mmol)のトルエン（20mL)溶液へ、トリェチルァミン (0.948mL, 6.80mmol)をカ卩え、 110°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌した。反 応液を減圧濃縮してイソシァネート体粗生成物を得た。
MS(ESl)m/z:277(M+H)+.
[0523] 得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（5mL)に溶解し、氷冷下、 水（2.5mL)および濃塩酸（2.5mL)をカ卩えた後に、室温で 13時間攪拌した。反応 液に水（10mL)を加え、ジェチルエーテル（50mL)で洗浄後、水層に氷冷下 lOmo lZl水酸化ナトリウム水溶液を加えて ρΗ9〜10としクロ口ホルム（lOOmL X 3)で抽出 した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過 し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物 (470mg)を得た。
[0524] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.36 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.1H
3
z), 2.29-2.42(1H, m), 2.82(1H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.35(1H, dd , J=10.1, 7.4Hz), 4.32-4.62 (2H, m), 5.47(1H, q, J = 7. OHz), 7.2 6-7.37 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 251 (M + H) + .
[0525] アミン体粗生成物（470mg, 1.88mmol)をトルエン（10mL)に溶解し、内温が 50 °Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミ-ゥ ム、 65% (重量）トルエン溶液（2.25mL, 7.52mmol)のトルエン（2mL)溶液を 15 分かけて滴下した後に室温で 10分間攪拌した。反応液を氷冷し、 25% (重量)水酸 化ナトリウム水溶液（5mL)を滴下してタエンチ後、トルエン (40mL)で抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、アミン体粗生成物（
490mg)を得た。
MS (ESI) m/z： 237 (M + H) + .
[0526] アミン体粗生成物（490mg, 1.88mmol)にジ—tert—ブチルジカーボネート（45 lmg, 2.07mmol)を加えた。反応液を室温で 17時間攪拌後、反応液を減圧濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル； 19： 1→5： 4にて溶出）で精製し、標記化合物 404mg(5ステップ， 35%)を無色透明シロップ状 物質として得た。
[0527] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.34 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.44 (9H,
3
s), 1.53 (3H, s), 2.31 (1H, td, J=14.3, 7.2Hz), 2.52(1H, t, J = 8.4H z), 2.59(1H, d, J = 9. OHz), 2.69— 2.77 (2H, m), 3.28 (1H, q, J = 6.6
Hz), 4.42(1H, ddd, J=47.2, 9.4, 6.1Hz), 4.62(1H, ddd, J=47.4, 9
.4, 6.2Hz), 4.98(1H, s), 7.22— 7.30 (5H, m) .
MS(ESl)m/z:337(M+H)+.
[0528] [参考例 80]
(3R.4R)-3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン
[0529] [化 115]
Figure imgf000133_0001
[0530] (3R, 4R)-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルー 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（250mg, 0.743mmol)のェタノ ール（10mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 250mg)をカ卩え、水 素ガス雰囲気下、 40°Cのオイルバスで 1.5時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減 圧濃縮し、標的化合物の粗生成物 169mg (98%)を無色透明シロップ状物質として 得た。
[0531] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.44 (9H, s), 1.47 (3H, s), 2.16— 2 .30(1H, m), 2.85(1H, d, J=ll.5Hz), 3.01 (1H, dd, J=ll.3, 7.4Hz) , 3.20(1H, dd, J=ll.3, 8.6Hz), 3.29(1H, d, J=ll.8Hz), 4.49—4.6 9(2H, m), 4.98 (1H, s) .
MS (ESI) m/z : 233 (M + H) + .
[0532] [実施例 24]
7—「（3R.4R)— 3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί — 6 フルォロ 1—「（ 1R.2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル Ί - 8 メトキシ 1.4 ジヒ 口一 4—ォキソキノ JJン一 3—カルボン
[0533] [化 116]
Figure imgf000134_0001
[0534] (3R, 4R)-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ルピロリジン（169mg, 0.728mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フ ルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 —カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（268mg, 0.742mmol)、並びにトリェチルァ ミン（0.124mL, 0.891mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)に溶解し、 35°Cのォ ィルバスで 16時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9:1混合溶液（ 55mL)およびトリェチルァミン（lmL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧 濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（100m L)、水（lOOmX 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（10mL )に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（100mLX4)で洗浄した。 水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で p H7.4に調整後、クロ口ホルム（150mLX3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶 精製し、減圧乾燥して標記化合物 216mg (67%)を淡黄色粉末として得た。 [0535] mp:185-188°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.38 (3H, s), 1.50—1.62(1H , m), 1.61-1.70(1H, m), 2.45— 2.58(1H, m), 3.39(1H, d, J=10.5 Hz), 3.59 (3H, s), 3.70(1H, t, J = 9.3Hz), 3.75— 3.84 (2H, m), 4.02 —4.09(1H, m), 4.70(1H, ddd, J=40.7, 9.6, 6.1Hz), 4.78—4.81(1 H, m), 4.94(1H, ddd, J = 56.6, 9.1, 6.1Hz), 7.67(1H, d, J=14.7Hz) , 8.48 (1H, s).
元素分析； C H FN O 'lH Oとして：
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 54.17;H, 5.46;F, 12.85;N, 9.48
実測値： C, 54.20;H, 5.52;F, 12.25;N, 8.99.
IR(ATR) v :2970, 2868, 1724, 1616, 1574, 1512, 1437, 1390, 1354, 1 317, 1298, 1271, 1192, 1142cm"1.
[0536] [参考例 81]
( 3S)— 4 フルォロ 3 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)—1 フエ-ルェチル 1ピ 口リジン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル ¾件体 A
[0537] [化 117]
Figure imgf000135_0001
[0538] (3S)—3—メチル 5—ォキソ一 1— [ (1R)— 1 フエ-ルェチル]—ピロリジン一 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（6.83g, 22.5mmol)のテトラヒドロフラン（1 35mL)溶液に、 0oCで!;チウムビス卜リメチノレシジノレアミド（27. OmL, 27. Ommol, 1 .0Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、同温で 15分間攪拌した。反応混合物に同温で N フノレオ口ベンゼンスノレホンイミド（13.3g, 42.2mmol)を加え、 2時間撹拌した 。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300mL)を加え、酢酸ェチル（300m LX2)で抽出し、有機層を飽和食塩水（300mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1→2： 3にて溶出）で精製し、標記化合 物（異性体 A) 5.80g (80%)を白色固体として得た。
[0539] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.35 (3H, d, J = 2.9Hz), 1.37 (9H,
3
s), 1.56 (3H, d, J = 7.1Hz), 3.10(1H, dd, J=10.2, 1.1Hz), 3. 17(1H , d, J=10.3Hz), 5.23(1H, d, J = 51.7Hz), 5.50(1H, q, J = 7.1Hz), 7. 26-7.39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 322 (M + H) + .
[0540] [参考例 82]
( 3S)— 4 フルォロ 3 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ-ルェチル 1 - ピロリジン 3— ルボン _酸 tert -ブチルエス ル ¾件体 B
[0541] [化 118]
Figure imgf000136_0001
[0542] ( 3S)— 4 フルォロ 3 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル] —ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル 異性体 A(3.85g, 12. Omm ol)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液に、 78°Cでリチウムジイソプロピルアミド（6.6 6mL, 12. Ommol, 1.8Mテトラヒドロフラン溶液）をカロえ、同温で 15分間攪拌した。 反応混合物に同温で 2, 6 ジ tert ブチルフエノール（2.97g, 14.4mmol)を 加え、撹拌しながら 2時間かけて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mLX2)で抽出し、有機層を飽和 食塩水（200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル = 5： 1→2： 3にて溶出）で精製し、異性体 Aより高極性な標記化合物 (異性体 B)2.32g(60%)を白色固体として得た。また、 1.53g (40%)の異性体 Aを回収し た。
[0543] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.38(12H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.97(1H, d, J=10.5Hz), 3.52(1H, d, J=10.3Hz), 4.68(1H, d, J = 51.7Hz), 5.49(1H, q, J = 7.1Hz) , 7.26— 7.39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 322 (M + H) + .
[0544] [参考例 83]
(3S)— 4 フルォロ 3 メチル 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1 ピロリジン 3—力ルボン ^iert ブチルエステル 異性体 A
[0545] [化 119]
Figure imgf000137_0001
[0546] ( 3S)— 4 フルォロ 3 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル] —ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル 異性体 A(2.58g, 8.03mm ol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に、氷冷下、 1.01Mボラン一テトラヒドロフラン 溶液（26.2mL, 26.5mmol)をカ卩え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 後、氷冷下で水（5mL)、エタノール (45mL)およびトリェチルァミン（3mL)をカロえ、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（lOOmL)を加え、クロ口ホルム（2 00mLX2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 12： 1→2： 1にて溶出）で精製し、標 記化合物（異性体 A) 2.15g (87%)を無色油状物質として得た。
[0547] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.29 (3H, d, J = 3.7Hz), 1.32 (3H,
3
d, J = 6.6Hz), 1.46 (9H, s), 2.44 (1H, d, J = 8.8Hz), 2.68(1H, dd, J = 31.7, 11.9Hz), 2.96(1H, dq, J = 31.0, 5.7Hz), 3.06 (1H, d, J = 8.8H z), 3.32(1H, q, J = 6.5Hz) , 5.22(1H, dd, J = 55.2, 4.9Hz), 7.14— 7. 31 (5H, m).
MS (ESI) m/z： 308 (M + H) + .
[0548] [参考例 84] (3S)— 4 フルォロ 3 メチル 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1 ピロリジン 3—力ルボン ert ブチルエステル 異性体 B
[0549] [化 120]
Figure imgf000138_0001
[0550] ( 3S)— 4 フルォロ 3 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル] —ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル 異性体 B(l.64g, 5.10mm ol)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液に、氷冷下、 1.01Mボラン一テトラヒドロフラン 溶液（16.7mL, 16.9mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮 後、氷冷下で水（5mL)、エタノール (45mL)およびトリェチルァミン（2mL)をカロえ、 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（lOOmL)を加え、クロ口ホルム（2 00mLX2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 12： 1→2： 1にて溶出）で精製し、標 記化合物（異性体 B) 1.55g(99%)を無色油状物質として得た。
[0551] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.29 (3H, d, J=l.2Hz), 1.34 (3H,
3
d, J = 6.6Hz), 1.43(9H, s), 2.39(1H, d, J = 9.5Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 34.4, 12.0, 1.7Hz), 3.02(1H, d, J = 9.5Hz), 3.35(1H, ddd, J = 31.5 , 12.2, 4.6Hz), 3.44 (1H, q, J = 6.6Hz) , 4.78 (1H, ddd, J = 54.2, 4.8 , 1.6Hz), 7.19-7.32 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 308 (M + H) + .
[0552] [参考例 85]
(3S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 フルォロ 3 メチルピロリジン 3— ルボン遞 tert—プチルエステル ¾件体 A
[0553] [化 121]
Figure imgf000139_0001
[0554] (3S)— 4 フルォロ 3 メチル 1— [ ( 1R)— 1 フエ-ルェチル] ピロリジン —3—カルボン酸 tert—ブチルエステル 異性体 A(2. 15g, 6. 99mmol)のジクロ ロメタン（40mL)溶液に、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド（1. 50mL, 10. 5mmol )を加え、 60°Cのオイルバスで 20時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 12： 1→2： 1にて溶出） で精製し、標記化合物 (異性体 A) l. 81g (77%)を無色油状物質として得た。
[0555] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 35 (3H, dd, J = 7. 8, 2. 2Hz) , 1. 4
3
1 (9H, br s) , 3. 24 (1H, dd, J= 17. 0, 10. 9Hz) , 3. 61— 3. 75 (2H, m) , 4 . 08 (1H, dd, J= 10. 7, 2. 7Hz) , 5. 14 (2H, d, J=4. 6Hz) , 5. 17 (1H, d, J = 51. 0Hz) , 7. 26- 7. 38 (5H, m) .
[0556] [参考例 86]
(3S)— 1 ベンジルォキシカルボニル 4 フルォロ 3 メチルピロリジン 3— ルボン遞 tert—プチルエステル ¾件体 B
[0557] [化 122]
Figure imgf000139_0002
(3S)— 4 フルォロ 3 メチル 1— [ ( 1R)— 1 フエ-ルェチル] ピロリジン 3—力ルボン酸 tert ブチルエステル 異性体 B (l . 55g, 5. 04mmol)のジクロ ロメタン（30mL)溶液に、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド（1. 08mL, 7. 56mmol )を加え、 60°Cのオイルバスで 24時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→3： 2にて溶出） で精製し、標記化合物 (異性体 B) l. 38g (81%)を無色油状物質として得た。 [0559] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.24 (3H, s), 1.47 (9H, s), 3.49(1
3
H, dd, J = 26.9, 11. OHz), 3.60— 3.80 (2H, m), 3.90(1H, dd, J=ll.0 , 3.7Hz), 4.90(1H, dd, J = 51.8, 2.9Hz), 5. 14 (2H, dd, J=16.6, 11. 7Hz), 7.22-7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 360 (M + Na) + .
[0560] [参考例 87]
(3S)— 1 ベンジルォキシカルボニル 4 フルォロ 3 メチルピロリジン 3— カルボン酸 異性体 A
[0561] [化 123]
Figure imgf000140_0001
[0562] ( 3S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 フルォロ 3 メチルピロリジン 3— カルボン酸 tert—ブチルエステル 異性体 A(l.80g, 5.33mmol)のジクロロメタン (10mL)溶液に、氷冷下トリフルォロ酢酸（10mL)を滴下し、 2時間撹拌した。反応 混合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30mL)を 加えて水溶液をジェチルエーテル (50mL)で洗浄後、水層に氷冷下 ImolZl塩酸 を加えて pH2〜3とし、クロ口ホルム（200mLX2)で抽出した。有機層を、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（20m L)を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物 (異性体 1.86g (定量的)を無色油 状物質として得た。
[0563] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.44 (3H, d, J=4.9Hz), 3.32(1H,
3
t, J=12. OHz), 3.67-3.83 (2H, m), 4.14(1H, t, J=10.3Hz), 5.09— 5. 17(2H, m), 5.22(1H, d, J=43.9Hz), 7.27— 7.38 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 304 (M + Na) + .
[0564] [参考例 88]
丄 3S)— 1 ベンジルォキシカルボニル 4 フルォ_口 - 3 メチノレピロリジン 3— カルボン酸 異性体 B
[0565] [化 124]
Figure imgf000141_0001
[0566] ( 3S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 フルォロ 3 メチルピロリジン 3— カルボン酸 tert ブチルエステル 異性体 B (l. 35g, 4. OOmmol)のジクロロメタン (7mL)溶液に、氷冷下トリフルォロ酢酸（7mL)を滴下し、 2時間撹拌した。反応混 合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL)を加 えて水溶液をジェチルエーテル (50mL)で洗浄後、水層に氷冷下 ImolZl塩酸を カロえて pH2 3とし、クロ口ホルム（150mL X 2)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（20mL) を加えて共沸後、減圧乾燥して標記化合物 (異性体 B) 1. 25g (定量的)を無色油状 物質として得た。
[0567] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 33 (3H, s) , 3. 57 (1H, dd, J = 29. 4
3
, 11. OHz) , 3. 66 - 3. 86 (2H, m) , 3. 95 (1H, dd, J= 10. 8, 6. 1Hz) , 4. 99 (1H, dd, J = 51. 5, 3. 2Hz) , 5. 16 (2H, s) , 7. 15— 7. 52 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 304 (M + Na) + .
[0568] [参考例 89]
(3R)— 1 ンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルォロ 3—メチルピロリ_ジン 異性体 A
[0569] [化 125]
PMe NHBoc
、
Figure imgf000141_0002
[0570] (3S)—1 ンジルォキシカルボ-ルー 4 フルオロー 3 メチルピロリジン—3- カルボン酸 異性体 A(l. 86g, 5. 33mmol)のァセトニトリル（40mL)溶液に、 1, ，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（1.30g, 8. OOmmol)をカ卩えて 1時間撹拌 した。反応混合物にアンモニアガスを 1.5時間通した後、減圧濃縮し、残留物に水（ 50mL)をカ卩えてクロ口ホルム（lOOmL X 2)で抽出した。有機層を、飽和食塩水（10 OmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残留物にトルエン (20mL)を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体粗生成物 (異性 体 A)l.80g (定量的)を無色油状物質として得た。
[0571] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.41 (3H, s), 3.40(1H, d, J=12.0
3
Hz), 3.60-3.97 (3H, m), 5.12— 5.31 (3H, m), 5.48— 5.89 (2H, m), 7.23-7.35 (5H, m) .
[0572] アミド体粗生成物（1.80g, 5.33mmol)の tert—ブチルアルコール（20mL)溶液 に、四酢酸鉛 (4.73g, 10.7mmol)をカ卩えて 80°Cのオイルバスで 15分間加熱撹 拌した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（5g)およびジェチルエーテル (2 OmL)を加え、氷冷下で 30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液を合 わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)および飽和食塩水（50mL)で洗浄した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→3： 2にて溶出） で精製し、標記化合物 (異性体 A)l. OOg (53%)を無色油状物質として得た。
[0573] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.42 (9H, s), 1.51 (3H, dd, J = 8.8,
3
2.9Hz), 3.42(1H, dd, J=ll.8, 2.5Hz), 3.53 (1H, d, J=ll.5Hz), 3. 59-3.72(1H, m), 3.71— 3.87(1H, m), 4.50(1H, d, J=28.7Hz), 5.1 4(2H, s), 5.35(1H, dd, J = 52.0, 26. OHz), 7.26— 7.39 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 375 (M + Na) + .
[0574] [参考例 90]
(3R)— 1一べンジルォキシカルボ二ルー 3—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）ー4 —フルオロー 3—メチルピロリジン 異性体 B
[0575] [化 126]
Figure imgf000143_0001
[0576] (3S)—1 ンジルォキシカルボ-ルー 4 フルオロー 3 メチルピロリジンー3— カルボン酸 異性体 B(l.25g, 4. OOmmol)のァセトニトリル（40mL)溶液に、 1, 1 ，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（973mg, 6. OOmmol)を加えて 1時間撹拌 した。反応混合物にアンモニアガスを 1.5時間通した後、減圧濃縮し、残留物に水（ 50mL)をカ卩えてクロ口ホルム（lOOmL X 2)で抽出した。有機層を、飽和食塩水（10 OmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残留物にトルエン (20mL)を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体粗生成物 (異性 体 B)l.20g (定量的)を無色油状物質として得た。
[0577] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.31 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 25.6
3
, 10.4Hz), 3.69-3.79(1H, m), 3.83 (2H, dd, J=16.7, 3.9Hz), 4.96 (1H, d, J = 51.5Hz), 5.15 (2H, br s), 5.58 (2H, d, J = 59.6Hz), 7.23 -7.40 (5H, m).
[0578] アミド体粗生成物（1.20g, 4. OOmmol)の tert ブチルアルコール（15mL)溶液 に、四酢酸鉛（3.55g, 8. OOmmol)をカ卩えて 80°Cのオイルバスで 1時間加熱撹拌 した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム (4g)及びジェチルエーテル（20mL )を加え、氷冷下で 1時間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液を合わせ飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)および飽和食塩水（50mL)で洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→3： 2にて溶出）で精製し、標記 化合物（異性体 B) 1.03g (73%)を無色油状物質として得た。
[0579] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.42 (3H, dd, J=4.4, 1.2Hz), 1.4
3
4—1.45 (9H, m), 3.42(1H, t, J=ll.2Hz), 3.62— 3.71 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=10.3, 2.5Hz), 3.84(1H, t, J=10.7Hz), 4.84(1H, d, J = 5 4.4Hz), 4.92(1H, d, J = 56.9Hz), 5.14 (2H, dd, J=15.3, 13.1Hz), 7 .26-7.52 (5H, m) . MS (ESI) m/z : 375 (M + Na) + .
[0580] [参考例 91]
(3R) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルオロー 3—メチルピロリジン 易件体 A
[0581] [化 127]
Figure imgf000144_0001
[0582] (3R) - 1 ベンジルォキシカルボ-ルー 3 - (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） - 4 フルオロー 3—メチルピロリジン 異性体 A(271mg, 0.769mmol)のエタノール (lOmL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 27. Omg)をカ卩え、水素ガ ス雰囲気下、 2時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生 成物（異性体 A) 156mg (93%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0583] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.43— 1.44(12H, m), 3.06 (1H, dd
3
, J=13.4, 1.7Hz), 3.13(1H, d, J=13.4Hz), 3.34(1H, dd, J=13.4, 4 .6Hz), 3.42(1H, dd, J=13.4, 4.6Hz), 4.58(1H, s), 5. 16(1H, d, J = 53.7Hz).
MS(ESl)m/z:219(M+H)+.
[0584] [参考例 92]
(3R) -3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルオロー 3—メチルピロリジン ¾ '附本 B
[0585] [化 128]
Figure imgf000144_0002
(3R)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） —フルオロー 3—メチルピロリジン 異性体 B(304mg, 0.863mmol)のエタノー (12mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 30. Omg)をカ卩え、水素ガ ス雰囲気下、 2時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標的化合物の粗生 成物（異性体 B) 182mg (97%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0587] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.40 (3H, d, J=l.7Hz), 1.45 (9H,
3
s), 3.11-3.17(2H, m), 3.19— 3.25(1H, m), 3.31 (1H, dd, J=13.7, 4.4Hz), 4.75(1H, dd, J = 55.3, 3.6Hz), 4.99 (1H, s) .
MS(ESl)m/z:219(M+H)+.
[0588] [実施例 25]
7—「（3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6 フル ォロ一 1—「（1R.2S)— 2 フルォロ一 1—シクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0589] [化 129]
Figure imgf000145_0001
[0590] (3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 3—メチルピロリジ ン 異性体 A(156mg, 0.713mmol)、 6, 7 ジフルォロ 1— [(1R, 2S)— 2— フルォロ 1 シクロプロピル] 8 メトキシ一 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリン 3—カルボン酸'ジフルォロボロン錯体（278mg, 0.769mmol)、並びにトリェチル ァミン（0.129mL, 0.923mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)に溶解し、 35°Cの オイルバスで 19時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9:1混合溶 液（60mL)およびトリエチルァミン（2mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減 圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（100 mL)、水（lOOmL X 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（10 mL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（100mLX4)で洗浄し た。水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて PH12とし、次いで塩 酸で pH7.4に調整後、クロ口ホルム（150mLX3)で抽出した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールから 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 (7位置換基異性体 A由来） 165mg(52% )を淡黄色粉末として得た。
[0591] mp:160-163°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.38 (3H, d, J = 2.5Hz), 1.40 -1.48 (1H, m), 1.50—1.62(1H, m), 3.44 (1H, d, J=10.3Hz), 3.59( 3H, s), 3.68-3.80 (2H, m), 4.00—4.05(1H, m), 4.29 (1H, dd, J=40 .0, 13.5Hz), 4.82-4.87(1H, m), 5.03(1H, dd, J = 65.7, 4.7Hz), 7 .69 (1H, d, J=14.2Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.9Hz) .
元素分析； C H F N O ·0.25H Oとして：
19 20 3 3 4 2
計算値： C, 54.87;H, 4.97;F, 13.70;N, 10.10.
実測値： C, 54.71;H, 4.98;F, 13.54;N, 10.09.
IR(ATR) v :3386, 2972, 2881, 1722, 1624, 1518, 1452, 1373, 1325, 1 279, 1223, 1190, 1149, 1122cm"1.
[0592] [実施例 26]
7—「（3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6 フル ォロ一 1—「（1R.2S)— 2 フルォロ一 1—シクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジ 口— 4—才キソキノリン― 3一 ルボン酸
[0593] [化 130]
Figure imgf000146_0001
[0594] (3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—フルォロ 3—メチルピロリジ ン 異性体 B(182mg, 0.833mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フ ルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3 —カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（311mg, 0.863mmol)、並びにトリェチルァ ミン（0.144mL, 1.04mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)に溶解し、 35°Cのォ ィルバスで 19時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9:1混合溶液（ 60mL)およびトリェチルァミン（3mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧 濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（100m L)、水（lOOmX 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（10mL )に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（100mLX4)で洗浄した。 水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で p H7.4に調整後、クロ口ホルム（150mLX3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶 精製し、減圧乾燥して標記化合物 (7位置換基異性体 B由来） 176mg (51%)を淡黄 色粉末として得た。
[0595] mp:206-208°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.29 (3H, br s), 1.57—1.74 ( 2H, m), 3.37(1H, d, J = 9.8Hz), 3.56— 3.67(1H, m), 3.60 (3H, s), 3 .83(1H, d, J=10. OHz), 4.08 (1H, q, J = 6.3Hz), 4.34(1H, dd, J=43. 3, 13.1Hz), 4.77-4.84(1H, m), 4.93 (1H, ddd, J = 52.7, 10.0, 3.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=14.5Hz), 8.50 (1H, s) .
元素分析; Anal. Calcd for C H F N Oとして：
19 20 3 3 4
計算値： C, 55.47;H, 4.90;F, 13.85;N, 10.21.
実測値： C, 55.29;H, 4.86;F, 13.99;N, 10.33.
IR(ATR) v :3373, 3300, 3074, 2979, 2881, 2837, 1709, 1620, 1510, 1 435, 1378, 1338, 1313, 1269, 1225, 1186, 1130cm"1.
[0596] [実施例 27]
7—「（3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル Ί 6 フル オロー 1—「（1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル Ί— 8 メチル 1.4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリン 3—カルボン酸
[0597] [化 131]
Figure imgf000148_0001
[0598] (3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 3—メチルピロリジ ン 異性体 A(397mg, 1.82mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フ ルォ口一 1—シクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3— カルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（418mg, 1.21mmol)、並びにトリェチルアミン（ 0.202mL, 1.45mmol)をスルホラン（2mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 264 時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール：水 = 9： 1混合溶液 (80mL)およ びトリエチルァミン（lmL)をカ卩えて 90°Cのオイルバスで 30分間加熱撹拌した。反応 混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（200mLX2)に溶解し、 10%クェン酸 水溶液（lOOmL)、水（lOOmL X 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物 をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール； 49： 1→9： 1 にて溶出）で精製した。残留物を氷冷下で濃塩酸（20mL)に溶解後、室温で 30分 間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（lOOmL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl 水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて PH12とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、クロ口 ホルム（150mLX4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール力ゝら再結晶精製し、減圧乾燥して標 記化合物（7位置換基異性体 A由来) 28.3mg (6%)を淡黄色粉末として得た。
[0599] mp:215-217°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.20—1.32(1H, m), 1.37(3 H, d, J=2.7Hz), 1.54-1.67(1H, m), 2.51 (3H, s), 3.17(1H, d, J = 9 .8Hz), 3.47(1H, dd, J = 29.0, 12.6Hz), 3.86 (1H, d, J=10. OHz), 4. 05-4.12(1H, m), 4.30(1H, ddd, J=40.0, 13.2, 3.2Hz), 4.80—4.8 5(1H, m), 5.01 (1H, ddd, J = 67.8, 9.4, 4.6Hz), 7.70 (1H, d, J=14.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 3.4Hz) . 元素分析； C H F N O ·0.75H Oとして：
19 20 3 3 3 2
計算値： C, 55.81;H, 5.30;N, 10.28.
実測値： C, 55.81;H, 4.89;N, 10.14.
IR(ATR) v :3394, 3097, 2970, 2941, 2870, 1726, 1618, 1599, 1508, 1 456, 1425, 1319, 1267, 1225, 1190, 1146cm"1.
[0600] [参考例 93]
(3S)— 3 ヒドロキシメチル 5 ォキソ 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1ピロリジ ン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル
[0601] [化 132]
Figure imgf000149_0001
[0602] 5—ォキソ—1— [(1R)—1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3—カルボン酸 tert—ブ チルエステル（4. OOg, 13.8mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（40mL)溶液に 、室温でパラホルムアルデヒド（0.830g, 27.7mmol)および水素化ナトリウム（0.6 OOg, 55%油性， 13.8mmol)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に氷冷 下 10%クェン酸水溶液（150mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mLX2)で抽出し、有機 層を水（lOOmL X 2)および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =7: 3→1： 4にて溶出）で精製し、標記化 合物 1.03g (23%)を白色固体として得た。
[0603] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.35 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3H
3
z), 2.40(1H, d, J=17.3Hz), 2.51 (1H, dd, J = 7.8, 5.4Hz), 2.78(1H , d, J=17.1Hz), 3.21 (1H, d, J=10.3Hz), 3.39 (1H, d, J=10.5Hz), 3 .61 (1H, dd, J=ll.2, 7.8Hz), 3.77(1H, dd, J=ll.2, 5.4Hz), 5.51(1 H, q, J=7.2Hz), 7.26— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 320 (M + H) + . [0604] [参考例 94]
(3S)-3-( ftert ブチル（ジメチル）シリルォキシ Ίメチル } 5 ォキソ 1一「（ 1 R) 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸 tert ブチルエステル
[0605] [化 133]
Figure imgf000150_0001
[0606] (3S)—3 ヒドロキシメチル— 5—ォキソ— 1— [ (1R)— 1 フエ-ルェチル」ピロリ ジン— 3—カルボン酸 tert—ブチルエステル（8.23g, 25.8mmol)およびイミダゾ ール（2.63g, 38.7mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（150mL)溶液に、氷冷 下、 tert—ブチルジメチルシリルクロリド（4.66g, 31. Ommol)をカ卩え、室温で 4時 間攪拌した。反応混合物に氷冷下飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（300mL)を加え、 ジェチルエーテル (300mL X 2)で抽出し、有機層を水（300mL X 2)および飽和食 塩水（200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液 を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル=10:1→1:1にて溶出）で精製し、標記化合物 7.98g(71%)を無色油状物 質として得た。
[0607] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) 6ppm:0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.88(9
3
H, s), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.47(1H, d, J=17.1Hz) , 2.77(1H, d, J=17.3Hz), 3.28 (2H, dd, J = 26.7, 10.1Hz), 3.68 (2H , dd, J=14.4, 9.5Hz), 5.49 (1H, q, J = 7.1Hz), 7.25— 7.35 (5H, m) .
[0608] [参考例 95]
(3S) 3— ί「tert ブチル（ジメチル）シリルォキシ Ίメチル } 4ーメチルー 5—ォキ ソ—1—「（1R)—1 フエニルェチル Ίピロリジン 3 カルボン酸 tert ブチルエス テノレ
[0609] [化 134]
Figure imgf000151_0001
[0610] (3S)— 3— { [tert ブチル（ジメチル）シリルォキシ]メチル }一 5 ォキソ一 1一 [ ( 1R)—1 フエ-ルェチル]ピロリジンー3—力ルボン酸 tert ブチルエステル（8.6 5g, 19.9mmol)およびョードメタン（1.37mL, 21.9mmol)のテトラヒドロフラン（1 73mL)溶液に、氷冷下でリチウムビストリメチルシリルアミド（21.9mL, 21.9mmol , 1Μテトラヒドロフラン溶液)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応液に、飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液（300mL)を加え、酢酸ェチル（300mLX2)で抽出し、有機層 を飽和食塩水（200mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を 減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル=7:1→1:1にて溶出）で精製し、単一成分である標記化合物 3.72g(42%)を 無色油状物質として得た。
[0611] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) 6ppm:0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.88(9
3
H, s), 1. 12(3H, d, J = 7.3Hz), 1.38 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1Hz),
2.31 (1H, q, J = 7.4Hz) , 3.29(1H, d, J=10.3Hz), 3.39(1H, d, J=10.
3Hz), 3.50(1H, dd, J = 9.4, 6.0Hz), 3.83(1H, d, J = 9.5Hz), 5.47(1
H, q, J=7.2Hz), 7.24— 7.36 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 448 (M + H) + .
[0612] [参考例 96]
( 3S)— 3 ヒドロキシメチル 4 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエ-ルェ チル Ίピロリジン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル
[0613] [化 135]
Figure imgf000152_0001
[0614] (3S)— 3— {[tert 4ーメチルー 5—ォ キソ一 1— [ ( 1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸 tert -ブチルェ ステル（3.72g, 8.31mmol)をテトラヒドロフラン（70mL)に溶解し、氷冷下、フッ化 テトラプチルアンモ -ゥム（12.5mL, 1. OmolZlテトラヒドロフラン溶液， 12.5mm ol)を滴下した後、同温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mLX2)で抽出した。有機層を飽和食塩 水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→1： 2にて 溶出)で精製し、標記化合物 1.87g(67%)を白色固体として得た。
[0615] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 18 (3H, d, J = 7.6Hz), 1.32 (9H,
3
s), 1.52 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.43— 2.49 (2H, m), 3.30 (2H, dd, J=19.
0, 10.5Hz), 3.57(1H, dd, J=ll.1, 6.7Hz), 3.89(1H, dd, J=ll.0, 5
.9Hz), 5.48 (1H, q, J = 7.2Hz) , 7.27— 7.36 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 334 (M + H) + .
[0616] [参考例 97]
( 3R)— 3 フルォロメチル 4 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェ チル Ίピロリジン 3—カルボン酸 tert ブチルエステル
[0617] [化 136]
Figure imgf000152_0002
( 3S)— 3 ヒドロキシメチル 4 メチル 5 ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ル ェチル]ピロリジンー3—力ルボン酸 tert ブチルエステル（1.70g, 5. lOmmol)を ジクロロメタン（20mL)に溶解後、トルエン（20mL)をカ卩え、氷冷下、ジェチルァミノ 硫黄トリフルオリド（1. 68mL, 12. 8mmol)を滴下した後、 60°Cで 8時間攪拌した。 氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)を加え、酢酸ェチル（100 mL X 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1→2 : 3にて溶出）で精製し、標記化合物 0. 910mg (5
3%)を淡黄色油状物質として得た。
[0619] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 17 (3H, d, J = 7. 6Hz) , 1. 37 (9H,
3
d, J = 0. 5Hz) , 1. 54 (3H, d, J = 7. 1Hz) , 2. 35— 2. 42 (1H, m) , 3. 37 (2H
, t, J= 12. 1Hz) , 4. 33 (1H, dd, J=46. 9, 9. 2Hz) , 4. 65 (1H, dd, J=46.
8, 9. 1Hz) , 5. 48 (1H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 25— 7. 37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 336 (M + H) + .
[0620] [参考例 98]
( 3R)— 3 フルォロメチル 4 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェ チル Ίピロリジン 3—カルボン酸
[0621] [化 137]
Figure imgf000153_0001
[0622] ( 3R)— 3 フルォロメチル 4 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェ チル]ピロリジンー3—力ルボン酸 tert ブチルエステル（910mg, 2. 71mmol)の ジクロロメタン（9mL)溶液に、氷冷下トリフルォロ酢酸（9mL)を滴下し、室温で 3時 間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（20mL)を加えて水溶液をジェチルエーテル（50mL)で洗浄後、水層に氷 冷下 ImolZl塩酸をカ卩えて ρΗ2〜3とし、クロ口ホルム（lOOmL X 2)で抽出した。有 機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液 を減圧濃縮した。得られた残留物にトルエン（20mL)を加えて共沸後、減圧乾燥し て標記化合物 910mg (定量的）を白色固体として得た。
[0623] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 18 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.55 (3H,
3
d, J = 7. 1Hz), 2.49(1H, q, J = 7.4Hz) , 3.35— 3.50 (2H, m), 4.38(1H
, dd, J=46.7, 9.2Hz), 4.71 (1H, dd, J=46.8, 9.3Hz), 5.50(1H, q, J
=7. 1Hz), 7.26-7.37 (5H, m) .
[0624] [参考例 99]
(3S) 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 3—フルォロメチルー 4ーメチルー 5 一ォキソ一 1一「（ 1R)— 1一フエニルェチル 1ピロリジン
[0625] [化 138]
Figure imgf000154_0001
[0626] ( 3R)— 3 フルォロメチル 4 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェ チル]ピロリジン— 3—カルボン酸（910mg, 2.71mmol)のァセトニトリル（20mL) 溶液に、 1, 1，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（659mg, 4.07mmol)を加え て 20分間撹拌した。反応混合物にアンモニアガスを 1.5時間通した後、減圧濃縮し 、残留物に水（50mL)をカ卩えてクロ口ホルム（100mLX2)で抽出した。有機層を、飽 和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃 縮した。得られた残留物にトルエン（20mL)を加えて共沸後、減圧乾燥してアミド体 粗生成物 800mg (定量的）を無色油状物質として得た。
[0627] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l. 18 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.56 (3H,
3
d, J = 7.4Hz), 2.72(1H, q, J = 7.3Hz), 3.26— 3.37 (2H, m), 4.52(1H , dd, J = 21.0, 9.7Hz), 4.64(1H, dd, J=20.7, 9.7Hz), 5.15 (2H, d, J = 55.4Hz), 5.57(1H, q, J = 7. OHz) , 7.26— 7.41 (5H, m) .
[0628] アミド体粗生成物（800mg, 2.71mmol)の tert ブチルアルコール（10mL)溶 液に、四酢酸鉛（2.40g, 5.42mmol)をカ卩えて 80°Cのオイルバスで 30分間加熱 撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（2.5g)およびジェチルエーテ ル (20mL)を加え、氷冷下で 30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液と洗液 を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)および飽和食塩水（50mL)で洗浄 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→3： 2にて溶 出）で精製し、標記化合物 485mg (51 %)を白色固体として得た。
[0629] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: l. 18 (3H, d, J = 7. 4Hz) , 1. 34 (9H,
3
s) , 1. 51 (3H, d, J = 7. 6Hz) , 2. 71— 2. 79 (1H, m) , 3. 16— 3. 24 (1H, m) , 3. 39 (1H, dd, J= 10. 7, 1. 3Hz) , 4. 46 (1H, dd, J=47. 3, 9. 1Hz) , 4. 5 5 (1H, s) , 4. 71 (1H, dd, J=46. 8, 9. 1Hz) , 5. 50 (1H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 23 - 7. 34 (5H, m) .
[0630] [参考例 100]
(3S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3 フルォロメチルー 4ーメチルー 1 —「（1R)— 1—フエニルェチル Ίピロリジン
[0631] [化 139]
Figure imgf000155_0001
[0632] (3S) 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 3 フルォロメチルー 4ーメチルー 5—ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（485mg, 1. 38mmol)の テトラヒドロフラン（10mL)溶液に、氷冷下、 1. OOMボラン一テトラヒドロフラン溶液（ 4. 57mL, 4. 57mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷 冷下で水（lmL)、エタノール（9mL)およびトリェチルァミン（lmL)を加え、 1. 5時 間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、水（lOOmL)を加え、クロ口ホルム（lOOmL X 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 12 : 1→1： 1にて溶出）で精製し、標記化合物 350m g (75%)を無色油状物質として得た。 [0633] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.03 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.32 (3H,
3
d, J = 6.6Hz), 1.41 (9H, s), 2.11(1H, t, J = 8.5Hz), 2. 19— 2.29(1H, m), 2.38(1H, dd, J=10.1, 4.5Hz), 2.84(1H, d, J=10.3Hz), 3.16(1 H, t, J = 8.1Hz), 3.25(1H, q, J = 6.5Hz) , 4.54 (2H, d, J=48.3Hz), 4. 65 (1H, s), 7. 19-7.31 (5H, m) .
MS(ESl)m/z:337(M+H)+.
[0634] [参考例 101]
(3S) 3—（tert ブトキシカルボニルァミノ） 3—フルォロメチルー 4 メチルピロ リジン
[0635] [化 140]
Figure imgf000156_0001
[0636] (3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 3 フルォロメチルー 4ーメチルー 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン（200mg, 0.594mmol)のエタノール（ 12mL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 200mg)をカ卩え、水素ガス 雰囲気下、 40°Cのオイルバスで 2時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、 標記化合物の粗生成物 150mg (定量的）を白色固体として得た。
[0637] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.06 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.44 (9H,
3
s), 2.28 (1H, q, J = 7.4Hz) , 2.80(1H, t, J=10.0Hz) , 3.24 (1H, d, J=l 2.3Hz), 3.32 (2H, dd, J=ll.0, 8.1Hz), 4.54 (2H, d, J=47.3Hz), 4. 74 (1H, s).
[0638] [実施例 28]
7—「（3S)—3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン 1ーィル Ί 6— フルオロー 1—「（1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4 ジヒドロ 4 ： ¾ソキ ンー 3— ^ノレボン遭
[0639] [化 141]
Figure imgf000157_0001
[0640] (3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 3—フルォロメチルー 4ーメチルビ 口リジン（150mg, 0.594mmol)、6, 7 ジフルォロ 1— [(1R, 2S)— 2 フルォ ロー 1ーシクロプロピノレ]ー8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力 ルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（214mg, 0.594mmol)、並びにトリェチルアミン（ 0.0994mL, 0.713mmol)をジメチルスルホキシド（2mL)に溶解し、 35°Cのオイ ルバスで 15時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9:1混合溶液（1 lmL)およびトリェチルァミン (0.5mL)を加えて 2時間加熱還流した。反応液を減圧 濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（100m L)、水（lOOmL X 3)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を氷冷下で濃塩酸（10mL )に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロ口ホルム（100mLX4)で洗浄した。 水層に氷冷下 lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて PH12とし、次いで塩酸で p H7.4に調整後、クロ口ホルム（150mLX3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール力 再結晶 精製し、減圧乾燥して標記化合物 115mg (45%)を淡黄色粉末として得た。
[0641] mp:167-169°C.
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.07 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.37 -1.50(1H, m), 1.50-1.62(1H, m), 2.34(1H, q, J = 7.7Hz), 3.45(1 H, d, J=ll.0Hz), 3.52-3.58(1H, m), 3.59 (3H, s), 3.82(1H, d, J = 8.6Hz), 3.87(1H, d, J=12.5Hz), 4.00—4.05(1H, m), 4.51 (2H, d, J =47.3Hz), 5.01 (1H, d, J = 65.0Hz), 7.67(1H, d, J=14.5Hz), 8.41( 1H, d, J = 2.7Hz).
元素分析； C H F N O ·0.25H Oとして：
20 22 3 3 4 2
計算値： C, 55.88;H, 5.28;F, 13.26;N, 9.77. 実測値： C, 55. 66 ;H, 5. 21 ;F, 13. 26 ;N, 9. 97.
MS (ESI) m/z : 426 (M + H) + .
IR (ATR) v : 2962, 2939, 2877, 1716, 1622, 1514, 1452, 1441, 1363, ：
327, 1273, 1184, 1124cm"1.
[0642] [実施例 29]
7—「（7S)— 7—アミノー 7—メチル 5—ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン一 5—ィル Ί— 1
—「（1R. 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ Ί— 8 メチノレ一 1. 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸
[0643] [化 142]
Figure imgf000158_0001
[0644] (7S) - 7- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（523mg, 2. 31mmol)、 7 フルオロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシク 口プロピル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン 3 カルボン酸（538 mg, 1. 927mmol)、トリェチルァミン（0. 537mL, 3. 85mmol)、およびジメチルス ルホキシド（6mL)の混合物を窒素置換下、 75°Cのオイルバスで 5日間、さらに 85°C のオイルバスで 2日間加熱攪拌した。反応液へ 10%クェン酸水溶液（lOmL)を加え 、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を水（10mL X 2)、および飽和食塩水（1 OmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： 10g、クロ口ホルム→クロロ ホルム:メタノール = 98 : 2にて溶出）で精製し、微黄色泡状固体を得た。精製された 微黄色泡状固体を室温下で濃塩酸 (8mL)に溶解し、得られた酸性水溶液を 6規定 塩酸を用いて分液ロートに移した後、クロ口ホルム（50mL X 8)で洗浄した。水層に 氷冷下で lOmolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて PH12. 0とし、次いで塩酸で p H7. 4に調整後、クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1混合溶媒（lOOmL X 3)、およびクロ 口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1下層溶媒（ 1 OOmL)で抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール イソプロパノールの混合溶媒力も再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 332mg ( 2ステップ， 42%)を淡黄色粉末として得た。
[0645] mp:157-159°C.
[α] 25 0=-144.2° (c = 0.197, 0. INNaOH) .
D
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:0.50— 0.54(1H, m), 0.58— 0 .62(1H, m), 0.69-0.80 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.22—1.33(1H, m), 1.57-1.63(1H, m), 2.42 (3H, s), 3.14(1H, d, J = 9.8Hz), 3.35(1H, d, J = 9.6Hz), 3.65(1H, d, J = 9.6Hz), 3.89(1H, d, J = 9.8Hz), 4.04— 4.09(1H, m), 4.93— 5. 11(1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9. 1Hz), 7.99(1H , d, J = 9.1Hz), 8.45(1H, d, J=2.9Hz) .
元素分析； C H FN O -1.25H Oとして：
21 24 3 3 2
計算値： C, 61.83;H, 6.55;F, 4.66;N, 10.30.
実測値： C, 61.65;H, 6.30;F, 4.77;N, 9.88.
MS(FAB)m/z:386(M+H)+.
IR(ATR) v :1718, 1608, 1572, 1508, 1460, 1429, 1390, 1358, 1317, 1 279, 1259, 1196cm"1.
[0646] [実施例 30]
7—「（7S)— 7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル Ί 1 -シクロプロピル 8 メチル 1. _4 ジヒドロ 4 ォキソキノ ン一 3 カルボン酸
[0647] [化 143]
Figure imgf000159_0001
[0648] (7S)-7- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（524mg, 2.31mmol)、 1—シクロプロピル一 7—フルオロー 8—メチルー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（503mg, 1.925mmol)、トリ ェチルァミン（0.537mL, 3.85mmol)、およびジメチルスルホキシド（6mL)の混 合物を窒素置換下、 75°Cのオイルバスで 5日間、さらに 85°Cのオイルバスで 2日間 加熱攪拌した。反応液へ 10%クェン酸水溶液（lOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（50mL )で抽出した。有機層を水（10mLX2)、および飽和食塩水（lOmL)で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル： 10g、クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール =9 8 :2にて溶出)で精製し、微黄色泡状固体を得た。精製した微黄色泡状固体を室温 下で濃塩酸 (8mL)に溶解し、得られた酸性水溶液を 6規定塩酸で洗浄しながら分 液ロートに移した後、クロ口ホルム（50mLX8)で洗浄した。水層に氷冷下で lOmol Zl水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて PH12.0とし、次いで塩酸で pH7.4に調整後、 クロ口ホルム:メタノール = 9： 1混合溶媒（lOOmL X 3)で抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノールか ら再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 268mg(0.641mmol, 2ステップ， 33 %)を淡黄色粉末として得た。
mp:227-230°C.
[α] 25 0=-38.9° (c = 0.211, 0. INNaOH) .
D
'H-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:0.53 (2H, m), 0.72 (2H, m), 0.79 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.15 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.40(1H, d, J = 9.6Hz), 3.49(1H, d, J = 9.8Hz), 3.57(1H , d, J = 9.8Hz), 4.04-4.07(1H, m), 7.01 (1H, d, J = 9. 1Hz), 7.95(1 H, d, J=9.1Hz), 8.56 (1H, s) .
元素分析； C H N O -1. OEtOH-0.25H Oとして：
21 25 3 3 2
計算値： C, 66.09;H, 7.60;N, 10.05
実測値： C, 66.38;H, 7.48;N, 10.26.
MS(FAB)m/z:368(M+H)+.
IR(ATR) v :2964, 2916, 2850, 1711, 1610, 1545, 1508, 1466, 1427, 1 390, 1352, 1313, 1254, 1194cm .
[0650] [実施例 31]
7—「（3S)—3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン 1ーィル Ί 6— フルォロ 1—「（1R, 2S) - 2-フルォロ 1 シクロプロピル Ί 8 メチル 1. 4 ジヒドロ 4 才キソキノ _リン 3—力ノレボン遞
[0651] [化 144]
Figure imgf000161_0001
[0652] (3S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 3 フルォロメチルー 4ーメチルビ 口リジン（155mg, 0. 663mmol)と、 6, 7 ジフルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フル ォロ一 1—シクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力 ルボン酸 'ジフルォロボロン錯体（228mg, 0. 661mmol)、並びにトリェチルアミン（ 0. l l lmL, 0. 795mmol)をスルホラン（0. 8mL)に溶解し、 35°Cのオイルバスで 4 80時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール:水 = 9 : 1混合溶液 (5mL)及び トリェチルァミン (0. 5mL)をカ卩えて 80°Cのオイルバスで 30分間加熱撹拌した。反応 混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（100mL X 2)に溶解し、 10%クェン酸 水溶液（lOOmL)及び水（lOOmL X 2)及び飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショー トシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 99： 1→4： 1)で精製 した。残留物を氷冷下で濃塩酸（lOmL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液 をクロ口ホルム（lOOmL X 3)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZl水酸化ナトリウム 水溶液をカ卩えて PH12とし、次いで塩酸で pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（150mL X 4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら れた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 24. Omg (0. 0558mmol, 8%)を淡黄色粉末として得た。
[0653] mp : 200- 203°C. Ή-NMR (400MHz, 0. INNaOD) 6ppm:l.05 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.21 -1.33(1H, m), 1.61 (1H, dt, J = 25.2, 7.6Hz), 2.30— 2.40(1H, m), 2.51 (3H, s), 3.22(1H, d, J=10.3Hz), 3.48 (1H, t, J = 8.6Hz), 3.54 -3.61 (1H, m), 3.94(1H, dd, J=10.5, 1.5Hz), 4.06—4.12(1H, m), 4.51 (2H, d, J=47.4Hz), 5.01 (1H, ddd, J = 64.2, 9.1, 5. 1Hz), 7.69 ( 1H, d, J=14.5Hz), 8.45 (1H, d, J = 3.7Hz) .
元素分析； C H F N O -0.25EtOH-0.5H Oとして：
20 22 3 3 3 2
計算値： C, 57.27;H, 5.74 ;N, 9.77.
実測値： C, 57.17;H, 5.74 ;N, 9.56.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
IR(ATR) v :3400, 3367, 3089, 2964, 2883, 1711, 1618, 1508, 1468, 1 435, 1356, 1321, 1259, 1227, 1178, 1130cm"1.
[0654] [参考例 102]
5 ォキソ 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸第三級ブ チル
[0655] [化 145]
Figure imgf000162_0001
[0656] 羽撹拌下、文献（Culbertson T. P. , Domagala J. M. , Nichols J. F. , Pri ebe S. , and Skeean R. W. , J. Med. Chem. , 1987, 30, 1711— 1715. ) 記載の方法によって得た 5—ォキソ— 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3—力ルボン酸（1165g, 4.994mol)のジクロロメタン（10L)懸濁液に O 第三級 ブチル N, N，—ジイソプロピルウレァ（3020g, 15. OOmol)を室温でカ卩えた後、 内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴で冷却した。反応液を室温まで冷却し た後、氷水浴を外して 1時間、次いで 40°Cで加熱しながら 3時間撹拌した。次いで、 反応液を氷水浴で冷却して 1時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固し て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル: 4kg;溶離液，へ キサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製し、標記化合物（3位異性体混合物） 925.2g (64 %)を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの 3位に由来した各ジァステレオマーは 容易に分取可能であった力 次工程がェピメリ化を伴う反応であることから分取せず 使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の1 H—NMRスペクトルを示す。
[0657] 低極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.45 (9H, s), 1. 54 (3H, d, J = 7. 08
3
Hz), 2.59-2.74 (2H, m), 2.95— 3.03(1H, m), 3. 14(1H, dd, J = 9.77 , 8.79Hz) , 3.49 (1H, dd, J = 9.77, 6.35Hz), 7.26— 7.36 (5H, m) . 高極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.36 (9H, s), 1. 53 (3H, d, J = 7. 32
3
Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.02— 3.11(1H, m), 3. 16(1H, dd, J=10.0
1, 5.62Hz) , 3.51 (1H, dd, J=10.01, 8.54Hz) , 7.24— 7.36 (5H, m) .
[0658] [参考例 103]
(3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1—「（ 1R)— 1 フエ-ルェチル Ίピロリジン 3— カルボン酸第三級ブチル
[0659] [化 146]
Figure imgf000163_0001
[0660] 窒素ガス雰囲気下、 5—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3— カルボン酸第三級ブチル（30.05g, 0.104mol)の N, N，ージメチルホルムアミド（ 210mL)溶液【こ、携枠下、ョードメタン 26.0mL(59.28g, 0.418mol)、次!/ヽで水 素化ナトリウム（55%油性、 11.35g, 0.260mol)を室温でカ卩えた。内温が上昇して 約 50°Cに達した時、氷水浴で 30°Cまで冷却し、次いで外温 17°Cの水浴に切り替え て 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（10%クェン酸 1Lと氷 500gの混合 水）に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ヱチル (800mL, 500mL)で抽出した。有機 層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液 を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し (へ キサン:酢酸ェチル =5: 1→4:1溶出部）、高極性異性体として標記化合物 10.63g (33.7%)を白色固体として得た。また、低極性異性体として（3R)— 3—メチルー 5 ォキソ 1 [ (1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸第三級ブチ ル 14.91g(47.3%)を得た。
[0661] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.34(12H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.10
3
Hz), 2.27(1H, d, J=17.0Hz), 2.93(1H, d, J=17.0Hz), 3.05(1H, d, J = 10.1Hz), 3.32(1H, d, J=10.1Hz), 5.50(1H, q, J=7.1Hz), 7.23— 7.38 (5H, m).
[0662] [参考例 104]
(3S) 4一「2 （第三級ブチルジメチルシリル）ヒドロキシェチル Ί 3 メチルー 5 ォキソ 1一「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン 3 力ルボン酸第三級ブチル
[0663] [化 147]
Figure imgf000164_0001
[0664] ( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [ ( 1R) フエ-ルェチル」ピロリジン 3 力 ルボン酸第三級ブチル（30. Og, 98.9mmol)、および第三級ブチル（2 ョードエト キシ）ジメチルシラン（36.8g, 129mmol)の無水テトラヒドロフラン（288mL)溶液へ 、 一4°Cでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 129m L, 129mmol)を滴下し、 2°Cで 3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム 水溶液（300mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL, 200mL)で抽出した。有機層を飽 和食塩水（200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾 固して、標記化合物 54. lgを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用し MS (ESI) m/z : 363 (M— Boc + H) + .
[0665] [参考例 105]
(3S)— 4一 （2 ヒドロキシェチル）一3 メチル一5—ォキソ一 1—「（1R)—フエニル ェチル Ίピロリジン 3—カルボン酸第三級ブチル
[0666] [化 148]
Figure imgf000165_0001
[0667] 前述のシリル体粗生成物（54. lg, 98.9mmol)をテトラヒドロフラン（450mL)に 溶解し、氷冷下、フッ化テトラプチルアンモ-ゥム、 1. Omol/Lテトラヒドロフラン溶液 (148mL, 148mmol)を滴下した後、室温で 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢 酸ェチル（200mL, lOOmL)で抽出した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL)、タエン酸水溶液（300mL)、および飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =6： 1→4 :1→1： 1溶出部）で精製し、標 記化合物 29. lg(83.9mmol, 85%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0668] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:l.28 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.51— 1
3
.53(1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.78— 1.94 (2H, m), 2.90— 3.0 8(2H, m), 3.67-3.75(1H, m), 3.80— 3.91 (1H, m), 4.85—4.89(1H , m), 5.43-5.53(1H, m), 7.27— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 348 (M + H) + .
[0669] [参考例 106]
(3S) -4-Γ2- (ベンゼンスルホニル）ォキシェチル Ί 3 メチルー 5 ォキソ 1 一「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン 3 力ルボン酸第三級ブチル
[0670] [化 149]
Figure imgf000166_0001
[0671] (3S)—4— (2 ヒドロキシェチル） 3—メチル 5—ォキソ 1— [ (1R)—フエ二 ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸第三級ブチル（29. lg, 83. 9mmol)のジクロ ロメタン（280mL)溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（15. 2mL, 109mmol)、塩化 ベンゼンスルホ-ル（11. 8mL, 92. 3mmol)、および 4 ジメチルァミノピリジン（1. 02g, 8. 39mmol)をカ卩え、混合物を室温で 19時間攪拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液 (280mL)を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残 留物を酢酸ェチル（280mL, 180mL)〖こ溶解後、先の飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液で再び洗浄した。有機層を ImolZL塩酸水溶液（250mL)、飽和重曹水（250m L)、飽和食塩水（200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を 減圧乾固し、標記のベンゼンスルホ二ル体粗生成物 (43. 7g)を得た。尚、本成績体 は精製せずに次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z： 510 (M + Na) + .
[0672] [参考例 107]
(7S) - 7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエニルェチル 1 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン 7 カルボン酸第三級ブチル
[0673] [化 150]
Figure imgf000166_0002
[0674] 前述のベンゼンスルホ -ル体粗生成物（43. 7g, 83. 9mmol)の無水テトラヒドロフ ラン (470mL)溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、 1. Omol/L テトラヒドロフラン溶液（109mL, 109mmol)を加え、混合物を室温で 1時間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300mL)を加え、酢酸ェチル（300mL, 2 OOmL)で抽出し、有機層を飽和食塩水（200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1にて溶出）で精製して、標記 化合物 24.6g(89%、 2工程)を白色固体として得た。
[0675] mp:55-57°C.
[α] 25 1 = 122. 1° (c = 0. 517, CHC1 ) .
D 3
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0. 72— 0. 77(1H, m), 0. 85— 0. 90 (
3
1H, m), 1.04-1. 13 (2H, m), 1. 18 (3H, s), 1. 32 (9H, s), 1. 54 (3H, d, J = 7. 1Hz), 3.08 (1H, d, J = 9. 8Hz), 3. 53(1H, d, J = 9. 8Hz), 5. 52(1H , q, J = 7. 1Hz), 7. 26-7. 34 (5H, m) .
元素分析； C H NOとして：
20 27 3
計算値： C, 72. 92;H, 8. 26;N, 4. 25.
実測値： C, 72.64;H, 8. 27;N, 4.06.
MS (FAB) m/z : 330 (M + H) + .
HRMS (FAB) m/z :330. 2069(Calcd for C H NO 330. 2069).
20 28 3
IR(ATR) v :3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481, 1454, 1433, 1 365, 1329, 1286, 1238, 1203cm"1.
[0676] 本化合物につ ヽて 7位の配位を決定するべく X線構造解析を実施した。その詳細 は図 3のとおりであった。
データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化 を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計 算で位置を決定して座標を固定した。本ィ匕合物中には不斉炭素が 2個存在するが、 そのうち 1個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の 不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図 3に示す。すなわち、標題化合 物の 7位に関する配位が（S)であることが確定された。そして、この化合物を経由して 調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
[0677] [参考例 108] (7S)-7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R)—フエニルェチル， 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン— 7—力ノレボン酸
[0678] [化 151]
Figure imgf000168_0001
[0679] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 .4]ヘプタンー7—力ルボン酸第三級ブチル（24.5g, 74.4mmol)のジクロロメタン (120mL)溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸（120mL)を滴下し、 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（20mL)を加えて減圧乾固した後、氷 冷下、残留物を ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（300mL)に溶解した。この水溶液 を酢酸ェチル（350mL)で洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（25mL)を加えて pH2〜3 とし、クロ口ホルム（300mLX2)で抽出した。有機層を水（200mL)及び飽和食塩水 (lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた 残留物にトルエン（20mL)をカ卩えて減圧乾固した後、残留物をクロ口ホルム（20mL) に懸濁し、へキサン（200mL)をカ卩え、結晶化させた。析出した固体をへキサン（100 mL)で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物 20.48g (定量的）を白色固体として得た。 本成績体は精製せずに次工程に使用した。
[0680] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.78— 0.83 (1H, m), 0.90— 0.95 (
3
1H, m), 1.08-1.18 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3Hz), 3
. 11(1H, d, J=10.0Hz), 3.55(1H, d, J=10.0Hz), 5.52(1H, q, J = 7.1
Hz), 7.28-7.32 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 274 (M + H) + .
[0681] [参考例 109]
(7S)— 7 ァミノ一 7 メチル 4—ォキソ 5—「（1R)—フエニルェチル Ί— 5 ァ ザスピロ「2.4Ίヘプタン
[0682] [化 152]
Figure imgf000169_0001
[0683] (7S)-7-メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 .4]ヘプタンー7—力ルボン酸（20.4g, 74.4mmol)、およびジフエ-ルリン酸アジ ド（17.6mL, 81.8mmol)のトルエン（200mL)溶液へ、トリェチルァミン（20.7m L, 149mmol)を加え、 125°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃 縮してイソシァネート体粗生成物を得た。
得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（180mL)に溶解し、水（9 OmL)、および濃塩酸（90mL)をカ卩えた後、 50°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌し た。反応液に水（200mL)を加え、酢酸ェチル（200mL)で洗浄後、水層に氷冷下 で lOmolZL水酸化ナトリウム水溶液（170mL)をカ卩えて pH9〜10とし、トルエン（2 00mLX2)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 15.8g(64.7mmol)を淡黄 色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
[0684] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.72— 0.78 (2H, m), 0.99— 1.10(
3
2H, m), 1.08 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.82(1H, d, J = 9.6Hz) , 3.27(1H, d, J = 9.6Hz), 5.56(1H, q, J = 7.1Hz), 7.14— 7.37 (5H, m ).
[0685] [参考例 110]
(7S) -7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチル— 5—「（1R)—フエニル ≤チル 1—5 ァザスピロ「_2.41へフ:タン
[0686] [化 153]
Figure imgf000169_0002
[0687] 前述の（7S)— 7 アミノー 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（15. 8g, 64. 7mmol)をトルエン（82mL)に溶解 し、内温が 70°Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシェトキ シ）アルミニウム、 65% (重量）トルエン溶液（77. 6mL, 259mmol)のトルエン（6mL )溶液を 15分かけて滴下した後に、 80°Cのオイルバスで 10分間加熱攪拌した。反応 液を氷冷し、 25% (重量)水酸化ナトリウム水溶液（158mL)を滴下して反応を停止さ せた後、トルエン（135mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)で洗浄後、 これにジー第三級ブチルジカーボネート（15. 6g, 71. 2mmol)をカ卩えた。反応液を 室温で 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =8 : 1→4： 1→1： 1にて溶出）で精製し、標記化 合物 18. Og (73%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0688] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6 ppm: 0. 37— 0. 49 (2H, m) , 0. 62— 0. 68 (
3
1H, m) , 0. 77-0. 82 (1H, m) , 1. 20 (3H, s) , 1. 32 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1 . 44 (9H, s) , 2. 46 (2H, dd, J = 33. 2, 9. 3Hz) , 2. 68 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 3. 27 (1H, q, J = 6. 6Hz) , 3. 31— 3. 34 (1H, m) , 4. 71 (1H, s) , 7. 19— 7. 34 (5H, m) .
MS (ESI) m/z : 331 (M + H) + .
[0689] [参考例 111]
(7S) - 7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2. 41 ヘプタン
[0690] [化 154]
Figure imgf000170_0001
[0691] (7S) - 7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチル 5— [ (1R)—フエ二 ルェチル ] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（18. Og, 54. 5mmol)のメタノール（18 OmL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52. 8%含水， 9. 00g)をカ卩え、水素ガス雰 囲気下、室温で 18時間攪拌後、さらに 40°Cのオイルバスで 5.5時間撹拌した。触媒 をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物 13.4g (定量的）を白色固体 として得た。
[0692] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) 6ppm:0.38— 0.43 (1H, m), 0.54— 0.61 (
3
2H, m), 0.74-0.80 (1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75(1H, d,
J = 7.6Hz), 2.78 (1H, d, J = 7. 1Hz), 3.13(1H, d, J=ll.5Hz), 3.73— 3
.77(1H, m), 4.45(1H, s) .
MS(ESl)m/z:227(M+H)+.
[0693] [参考例 112]
7—「（7S)— 7—アミノー 7—メチルー 5—ァザスピロ「2.4Ίヘプタン 5—ィル Ί 6
—フルオロー 1—「（1R.2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4— ジヒドロ 4 ォキソキノリンー 3—カルボン酸
[0694] [化 155]
Figure imgf000171_0001
[0695] (7S)-7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（13.4g, 54.5mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォ ロシクロプロピノレ]ー8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ノレボン 酸 'ジフルォロボロン錯体（17.9g, 49.5mmol)、およびトリェチルァミン（8.97mL , 64.4mmol)をジメチルスルホキシド（52mL)に溶解し、 40°Cのオイルバスで 17時 間加熱攪拌した。反応液を冷水（lOOOmL)に注ぎ、析出した固体をろ取した。この 固体にエタノール：水 = 5： 1混合溶液 ( 180mL)、およびトリェチルァミン（ 15mL)を 加えて 1.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸 ェチル（150mLX2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（200mL)、水（200mL)、飽 和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。得られた残留物をクロ口ホルム:メタノール =9: 1混合溶液（lOOmL)に溶 解し、シリカゲル（lOg)をカロえて 1時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロ口ホルム:メ タノール = 9： 1混合溶液 (50mL X 2)で洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残留 物を氷冷下で濃塩酸（200mL)に溶解後、室温で 30分間撹拌し、反応液をクロロホ ルム（400mL X 5)で洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を カロえて pHl l. 8とし、次いで塩酸で pH7. 4に調整後、クロロホノレム（lOOOmL X 3) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた 残留物をエタノール力も再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 18. 5g (79%)を 淡桃色粉末として得た。
本成績体の1 H—NMRをはじめとする機器データは、実施例 9の化合物のデータと 完全に一致した。すなわち、 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 5—ィル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例 9に記載 されたキノロン誘導体の 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 5—ィル基の 7位の立体は、 (7S)と判明した。
[0696] [試験例 1]
本発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じ て行い、その結果を MIC (マイクログラム ZmL)で次の表に示す。なお本発明化合 物の他、モキシフロキサシン (MFLX)、特開平 2— 231475号 (特許文献 2)記載の 化合物である比較化合物 1、レボフロキサシン (LVFX)、ガチフロキサシン（GTFX) 、およびシプロフロキサシン（CPFX)についての MIC値を併せて示す（下記の構造 は付力卩物を削除した構造である。）。また、 S. aureus, 87037は LVFX耐性 MRS A であり、 S. pneumoniae, J24はペニシリン中等度耐性菌である。
[0697] [化 156]
Figure imgf000173_0001
GTFX CPFX
Figure imgf000174_0001
[試験例 2]
本発明の実施例 2、 3、および 9の化合物について、マウス骨髄小核試験を実施し た。 6週齢 Sic : ddY系雄性マウスを一群 5匹ずつ使用し、各化合物は、 0. lmol/1 NaOHZ生理食塩水で溶解して希釈した。コントロールとして、 0. Imol/lNaOH Z生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤として、シクロホスフアミド (cyclophoshamide、 CP)を生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレックス GSO. 22 mフィルターでろ過滅菌した。各薬液を 10mLZkg、 0. 2mLZmLnの投与速度 で単回静脈投与した。
投与後 24時間に大脇骨カゝら骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルオレン ジで染色した。蛍光顛微鏡で個体あたり 1000個の多染性赤血球を観察し、小核を 有する多染性赤血球の出現頻度および赤血球 1000個中の正染性赤血球と多染性 赤血球の比を計数した。
[0700] その結果、実施例 2の化合物は 50および 100mgZkg、実施例 3の化合物は 100 および 150mgZkg、そして実施例 9の化合物は 50, 100および 150mgZkgの各投 与群のいずれの場合もコントロールと小核誘発率に優位差は見られず、判定結果は 陰性であった。すなわち、本発明の化合物は、遺伝毒性評価のインビボマウス骨髄 小核試験における小核誘発作用が極めて弱ぐ安全性が高いことが判明した。
[0701] [試験例 3]
本願発明の実施例 2、 3および 9に記載の化合物について、経口投与した後の血中 濃度、臓器中濃度を以下に記載の方法で実施した。また、同じ方法によって比較ィ匕 合物につ!、ても測定を行った。
[0702] 被験物質を絶食ラット (Crj： CD IGS；雄； 7週齢；日本チヤ一ルス 'リバ一）に 5mg Zkgの用量で経口投与した。
吸収試験群（1群 3匹）は、薬剤投与後、 0. 25, 0. 5, 1, 2, 4,または 8時間後に エーテル麻酔下で放血屠殺し、血液、肝、腎、および肺を採材した。血液は凝固後 に遠心分離（3000rpm X 15分、 4°C)により血清を採取した。組織は 3〜5mLの 0. ImolZlリン酸緩衝液 (PH7. 0)をカ卩えた後にホモジナイズし、その遠心上清（300 Orpm X 15分、 4°C)を採取した。
排泄試験群（1群 3匹）は薬剤投与後、代謝ケージに入れ、 0から 4時間、 4から 24 時間の蓄尿を水冷下で採取するとともに、採材時点でケージ内を約 15mLの 0. lm ol/lリン酸緩衝液 (pH7. 0)で洗い、ケージ内に付着した尿を回収した。また、ダル クロナイド等の抱合体を検討するため、試料の一部を分取して等量の ImolZl水酸 化ナトリウム水溶液で加水分解した後に 0. 5molZl塩酸で中和したものについても 濃度測定を実施した。濃度測定は LC MSZMS法で実施した。
[0703] 各薬剤のラットにおける薬物動態パラメータは、平均濃度推移をもとに薬物動態解 析ソフト PSAG Ϊδ« S™ I- εI— CP (ァスメディ力）を用いて、モデルに依存しな 、方法で算出した。
き ¾S°5S..
[0704] [表 2]
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000176_0003
[0705] ラットと同様にして実施例 9の化合物、比較化合物 1、および MFLXについて、雌性 力-クイザル、 1群 3匹として、 5mgZkgの投与量を絶食後、単回経口投与して血清 中の未変化体濃度、さらに尿中排泄量を測定した。測定は LC MSZMS法で実 施した。
[0706] [表 3] 力二クイザ 内動態
i-a
Figure imgf000177_0001
臓匕^ MFLX
晰 EtOH- 5 >0 HCI-¾0 HCI-ftSHzO
衄 Cmax
Figure imgf000177_0002
Ζ18 α84 1.03
t1/2(h) 48 5.0 5.3
AUC0-24H (iig-h/mU 1&9 5.11 6.64
尿中回 l|W 0-24h 61.3 25.8 ai
離与 ） ^ ^ 59.5 32.9 12.2
[0707] 本発明化合物、特に実施例 9の化合物、は比較ィ匕合物 1と比べて血中濃度、組織 濃度、および AUCの各データから明らかなように、経口投与による血中濃度および 組織内濃度は約 2倍であり、 AUC値も 1.5から 2倍を示しており、経口吸収性と組織 移行性に優れていることが明ら力となった。さらに、尿中排泄率についても約 1.5倍 と、尿中排泄にも優れていた。この特性は、力-クイザルでさらに顕著で、血中への 移行は約 2.5倍、尿中排泄率も 2倍強と優れた特性を示した。
実施例 9の化合物と MFLXは、ラットでは同等の挙動を示した力 力-クイザルでは 実施例 9の化合物が血中移行および尿中排泄に関して顕著に優れており、実施例 9 の化合物は単に優れた体内動態を示すだけではなぐ動物の種を超えて優れた動 態を示すことが明らかである。
[0708] [試験例 4]
大槽内投与時の痙攣誘発活性を Ueda et al.の方法に（Eur. J. Pharmacol. , 1979, 56, 265— 268)に準じ、被験物質を、 1群 6匹、 Slc:ddy系雄性マウスの大 槽内に投与し，個別ケージ内にて痙攣および死亡の有無を 30分後まで観察した。 被験物質は 1%乳酸水溶液 5 1に溶解し、投与量はマウス 1匹あたり 5, 15,または 50 μ gである。 [0709] [表 4] i S ^ S /
Figure imgf000178_0001
[0710] さらに、マウス大槽内投与時における痙攣誘発作用を 4ービフ -ル酢酸 (BPAA: フェンブフェンの活性代謝物）併用時 Z非併用時にぉ ヽて検討した。試験法： Sic： d dY系マウス、 4週齢、雄、 6匹 Z群、 5, μ g/5 μ L/mouse, i. cist. (溶媒 0. 5% 乳酸)。投与直後より、痙攣および死亡の有無を 30分後まで観察した。 BPAA併用 時は、 BPAAを 5%CMCに懸濁し、 400mgZkgを lOmLZkgの液量で経口投与し 、その 30分後に被験物質を大槽内投与した
[表 5]
画s％應
S¾S¾6環 I _
I一
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
本発明化合物の痙攣発現活性は、高用量では比較化合物 1よりは痙攣発現頻度 が高かったが、臨床で広範に使用されているシプロフロキサシン (CPFX)よりも弱ぐ 痙攣発現性においてはこれ以下の優れた安全性であることが判明した。さらに、フエ ンブフェンとの併用投与のモデルであるビフエ-ル酢酸を併用した試験では、シプロ フロキサシンでは痙攣の増強および死亡例が発現する力 実施例 9の化合物では痙 攣の増強および死亡例の発現のいずれも認められず優れた安全性であることが示さ れた。
[0713] [試験例 5]
遅延型アレルギー反応のモデルとされるモルモットマキシマイゼーシヨン試験（GP MT)を、 Mugnussonらの方法 (J. invest. Dermatol. , 52, 1969)〖こ従って実施 した。薬物の皮膚投与感作濃度は 1%であり、貼付感作および誘発濃度は 10%を用 いた。 1日目に刈毛したモルモット（Slc : Hertley,雌， 7週齢)の頭背部に被験物質（ 各キノロン化合物、コントロール: Vehicle, Baseline)を皮内投与（1%生理食塩水 溶液 +FCAエマルジョン)し、感作した。 7日目にラウリル硫酸ナトリウム（SLC)塗布 により刺激処理 (アジュバンド処理)後、翌日、被験物質を塗付したろ紙を刈毛した皮 膚に貼り、閉塞感作し、 48時間後（10日日）に塗付除去した。その際、皮膚反応を観 察した。 22日目に被験物質（10%)を腹側部への貼付により誘発し、 24時間後に誘 発貼付を除去した。その翌日（24日目）および翌々日（25日目）に皮膚反応を判定し た。皮膚反応を上記文献の記載に従って紅疹 (erythema)と浮腫 (edema)をスコア 化し、これらのトータルスコアが 2以上を陽性と判定した (スコアの最大値は 7である。 )
[0714] [表 6]
isi si -_
Figure imgf000181_0001
実施例 9の化合物は GPMT陰性 (スコア 0)であることが確認された。一方、比較化 合物 1はスコア 6. 8とスコアがほぼ最大値である陽性を示した。また、米国において 近年上巿されたジェミフロキサシン（ジェミフロキサシン メシレート；商品名： FACTI VE™)は、市中肺炎および慢性気管支炎の急性憎悪を対象とした第 3相臨床試験 において、副作用として薬疹 (rash)が頻発し、さらにこの薬疹は、反復投与 7日目以 降に高発現すること（が報告された。このジェミフロキサシンも、比較ィ匕合物 1と同じく スコア値がほぼ最大値であるスコア 6. 8と GPMT陽性であることが判明した。薬疹の 発現が報告されたジェミフロキサシン力 SGPMT陽性を示すことから、 GMPT陰性で ある本発明化合物では薬疹発症リスクが低いことが示唆された。 [0716] [試験例 6]
キノロン系抗菌剤の副作用として臨床で最近報告されて 、る心毒性 (致死的不整 脈を誘発する心電図異常であり、 QTもしくは QTc延長作用として観察される異常）に 関するイン ビトロの標準評価系である hERG— K+チャネル電流阻害作用を、文献（ バイオフィジカル ジャーナル，第 74卷， 230頁， 1998年）記載の方法に従って実 施して評価した。
[0717] [表 7] h E RG— K+チャネル藝應乍用 ( 1 )
Figure imgf000182_0001
=3
[0718] [表 8] h E RG— K+チヤネ ¾流阻割乍用 (2)
Figure imgf000182_0002
=3
[0719] 臨床において QTもしくは QTc延長作用が報告されている MFLXおよび GTFX、さ らには比較ィ匕合物 1と比較して、本発明化合物では hERG— K+チャネル電流阻害 作用が非常に弱いことが明らかとなった。
[0720] [試験例 7]
CYP3A4に対する代謝依存的阻害（MBI : metabolism— based inhibition)を 、ミダゾラムの 1位水酸ィ匕反応の阻害を指標として実施した結果、比較化合物 1はプ レインキュベーション時間と薬物濃度に依存した顕著な阻害活性を示したのに対し、 実施例 9の化合物では高濃度であっても阻害の程度は弱いものであった。
[0721] CYPの阻害による薬物間相互作用には幾つかの機構があるが、併用薬物の代謝 物が CYPと安定な複合体を生成することによる阻害、もしくは、併用薬物の代謝物が ヘムあるいはアポタンパク質部分と結合して CYPを不活性ィ匕することによる阻害は非 可逆的阻害反応であり、併用薬物の投与中止後もしばらく阻害が持続する場合もあ り、重篤な副作用に繋がる。この非可逆的阻害反応は、メカニズム依存性阻害または 代謝依存的阻害と呼ばれる。ヒトにおいて医薬品の代謝に関わる CYP分子種のうち 、 CYP3A4は臨床応用されて 、る薬物の 5割以上の代謝に関与して 、る [非特許文 献:薬物代謝学，第 2版，東京化学同人（2000年) ]。したがつてこれに対する MBI 作用を示す薬剤は薬物間相互作用のリスクが高いと考えられる。
例えば、細菌性呼吸器感染症治療薬として頻用されているクラリスロマイシンは、 C YP3A4に対する MBI作用が知られており（上記文献）、抗ヒスタミン薬のテルフエナ ジンと併用すると、このものの CYP3A4による代謝力クラリスロマイシンによって阻害 されるために血中濃度が上昇し、心電図 QT延長、心室性不整脈、時には心停止が みられ、併用禁忌となっている。し力しながら、実施例 9の化合物は、高濃度供試時 においても、 MBIが明らかに弱いこと (薬剤の臨床使用想定濃度力も推察して、有意 に安全域がとれている。）が判明した。したがって、本発明化合物は臨床上、 CYP3 A4に対する MBI作用に基 、た薬物間相互作用による副作用発現リスクが非常に小 さいと推察される。
[0722] [試験例 8]
ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)によるマウス肺局所感染モデルを用いて、実施 例 9の化合物と比較化合物 1を経口投与してこれらの治療効果を比較した。
雄性 CBAZjNCrlj系マウス（3— 4週齢、日本チャールズリノ、'、一： 1群 4匹）に、トツ ドヒユーイット液体培地を用いて嫌気培養した PRSP 033806株を、ケタミン'キシラ ジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに実施例 9の化合物および比 較化合物 1を、それぞれ図 2中の用量（25、 50および lOOmgZkgZday)を感染 2 および 8時間後に経口投与した（1日のみの治療、 1日量として 50、 100および 200 mg/kg/day)0無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。
薬剤投与直前の無処置群 (感染 2時間後、 pre -control)、薬剤投与翌日の無処 置群 (感染翌日、 post— control)および薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効 果の指標とした。
[0723] 図 2から明らかなように、供試菌に対する実施例 9の化合物の試験管内抗菌活性は 比較ィ匕合物 1のそれのおよそ 1Z4であった力 PRSPマウス肺局所感染モデルにお ける実施例 9の化合物による経口投与時の治療効果は、全ての同一用量投与群に おいて比較ィ匕合物 1と有意差は認められな力つた。
[0724] [試験例 9] ラット単純性膀胱炎モデル (大腸菌）における治療効果
感染モデル：前日力も絶水したラット（Crl： CD (SD) (IGS)系、雌、 7週齢、日本チヤ ールズリバ一、 1群 4匹）にケタミン'キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌 E77156 株を経尿道的に膀胱内に接種した（1. 2 X 107 CFUZrat)。接種後は、菌液の排 出を防ぐ目的で、尿道口を 2時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。
実施例 9の化合物および比較例化合物 1を、各々、 5、 20および 80mgZ kgの投与量で感染翌日に単回経口投与した。
薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群 (感染 2日後)および薬剤投 与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
[0725] 結 :治療開始時に比較して有意な菌数の減少が認められたのは実施例 9の化合 物の 20および 80mgZkgZday投与群のみであった。また、 5mgZkgZday投与群 での同化合物の治療効果は、比較ィ匕合物 1に比較して有意に強いものであった。こ の様に実施例 9の化合物は比較化合物 1よりも優れた治療効果を発揮できる化合物 であることが明ら力となった（図 4)。
[0726] [試験例 10]
本発明化合物についての抗結核菌活性を、日本化学療法学会の標準法に従って 測定し (化学療法学会誌 1981年、第 29卷、 page 76— 79)その結果を表 9および 1 0に MIC ( μ g/mL)で示した。本発明化合物は結核菌に対して優れた抗菌活性を 示した。
[0727] [表 9] 抗結核菌 (感受性菌)活性（M I C： g/mL)
Figure imgf000185_0001
RFP:リファンピシン ]
抗結核菌 (キノロン耐性菌)活性（Ml G: g/mL)
Figure imgf000186_0001

Claims

請求の範囲
下記の式 (I)で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[化 1]
Figure imgf000187_0001
[式中、 R1は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基もしくは炭素数 3から 6のシクロ アルキル基を示すか、または、アミノ酸、ジペプチドもしくはトリペプチド由来の置換力 ルポ二ル基を示す力 このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原 子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる 群の基力 選ばれる基を置換基として有していてもよく；
R2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 3から 6のシクロアルキ ル基を示すが、このうち、アルキル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基 力も選ばれる基を置換基として有して 、てもよく；
R3は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 3から 6のシクロアルキル基、炭素数 2か ら 6のァルケ-ル基、または炭素数 2から 6のアルキ-ル基を示す力 このうち、アル キル基の場合は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基 、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として 有していてちよく；
R4および R5は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキ ル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 2から 6のァルケ-ル基、炭素数 2から 6 のアルキニル基、または置換基を有して 、てもよ 、炭素数 3から 6のシクロアルキル基 を示すが、このうち、アルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基、およびアルキ-ル基 は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよぐさらに、アルキル基の場合は、水酸基 、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6の アルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を置換基として有して 、てもよく、ただし
、 R4および R5は、同時に水素原子となることはなぐ
さら〖こ、これらの置換基 R4および R5は一体ィ匕して、
(a)これらが結合する炭素原子を含んで、 3員環から 6員環の環状構造を形成してピ 口リジン環と共にスピロ環状構造を形成してもよぐこのようにして形成されたスピロ環 は、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよぐさらにこの環 には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基もしくはハロゲン原子が 置換していてもよぐまたは、
(b)ピロリジン環に二重結合によって結合するェキソメチレン基を形成してもよぐさら にこのェキソメチレン基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキ ルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシ基力 なる群の基力 選ばれる基を 1も しくは 2個有していてもよく；
R6および R7は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を示 し；
R8は、炭素数 1から 6のハロゲン置換アルキル基、炭素数 3から 6のハロゲン置換シク 口アルキル基、ハロゲン置換フエ-ル基、またはハロゲン置換へテロアリール基を示 し；
R9は、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、ェトキ シカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダ-ル基、フタリジ -ル 基、 5 アルキル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセト キシ— 2—ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキ シメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエ-ル基と力 構成されるフエ ニルアルキル基を示し；
X1は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Aは、窒素原子または式 (II)
[化 2]
Figure imgf000189_0001
(式中、 X2は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ 基、シァノ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換メチル基、またはハロゲンノメトキシ基を示 す力 この X2と上記の R8は一体ィ匕して母核の一部を含んで環状構造を形成してもよ ぐこのようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構 成原子として含んでいてもよぐさらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基が置換していてもよい。 )
で表わされる部分構造を示す。 ]
式 (I)で表わされる化合物が、下記式で表わされる化合物である請求項 1に記載の 化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[化 3]
Figure imgf000189_0002
[式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R'、 R8、 R9、 x\および Aは請求項 1に記載の定義 と同じ。 ]
[3] 式 (I)において、 R1および R2力 水素原子である請求項 1または 2に記載の化合物
、その塩、またはそれらの水和物。
[4] 式 (I)において、 R1および R2のいずれか一方が水素原子であり、他方が、メチル基
、ェチル基、フルォロェチル基、およびシクロプロピル基カゝら選ばれる置換基である 請求項 1または 2に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[5] 式 (I)において、 R3が、メチル基またはェチル基である請求項 1から 4のいずれか一 項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 [6] 式 (I)において、 R4および R5のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がフッ素 原子、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基 、シクロプロピル基、フルォロメチル基、メトキシ基、ビニル基、またはェチュル基であ る請求項 1から 5のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[7] 式 (I)にお 、て、 R4および R5がー体ィ匕して、これらが結合する炭素原子を含んでシ クロプロパン環、またはシクロブタン環を形成してスピロ環状構造を形成した請求項 1 力 5のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[8] 式 (I)にお 、て、 R4および R5がー体ィ匕してェキソメチレン基を形成した請求項 1から
5のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[9] 式 (I)において、 X1が、フッ素原子である請求項 1から 8のいずれか一項に記載の 化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[10] 式 (I)における Aが、窒素原子である請求項 1から 9の 、ずれか一項に記載の化合 物、その塩、またはそれらの水和物。
[11] 式 (I)における Aが、式 (Π)で表わされる部分構造である請求項 1から 9のいずれか 一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[12] 式 (Π)における X2が、メチル基、ェチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、シァノ 基、または塩素原子である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、 またはそれらの水和物。
[13] 式 (Π)における X2が、メチル基またはメトキシ基である請求項 1から 9の 、ずれか一 項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[14] 式 (I)において、 R8が、 1, 2 シスー2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項 1 力も 13のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[15] 式 (I)において、 R8が、立体化学的に単一な 1, 2 シス 2—ハロゲノシクロプロピ ル基である請求項 1から 13のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれら の水和物。
[16] 式（I)において、 R8である 1, 2 シス 2—ハロゲノシクロプロピル基が、（1R, 2S)
2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項 15に記載の化合物、その塩、またはそ れらの水和物。 式（I)において、 R8である（1R, 2S)— 2—ハロゲノシクロプロピル基が、 (1R, 2S) 2 フルォロシクロプロピル基である請求項 16に記載の化合物、その塩、またはそ れらの水和物。
Figure imgf000191_0001
[式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R°、 R7、 R9、および X1は請求項 1に記載の定義と同じ。 ]
で表わされる化合物である請求項 1に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和 物。
[19] 式 (I)において、 R9が、水素原子である請求項 1から 18のいずれか一項に記載の 化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[20] 式 (I)の化合物が、立体ィ匕学的に単一な化合物である請求項 1から 19のいずれか 一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
[21] 7— [3 アミノー 3, 4 ジメチルピロリジン— 1—ィル] 6 フルオロー 1— [ (1R,
2S)—2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 ァミノ 3, 4 ジメチルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ ( 1R,
2S)—2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 アミノー 3, 4 ジメチルピロリジン— 1—ィル]—9 フルオロー 2
, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3-de] [l, 4]ベンズォ キサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物； 7— [3 アミノー 4 ェチル 3 メチルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 4 ェチル 3 メチルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 アミノー 4 ェチル—3—メチルピロリジン— 1—ィル]—9 フル オロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4] ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 ァミノ一 3—メチル 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ — 1— [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチノレ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 ァミノ一 3—メチル 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォロ — 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 アミノー 3 メチル 4 イソプロピルピロリジン一 1 ィル] 9 —フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [ 1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 4 シクロプロピル一 3 メチルピロリジン一 1—ィル] 6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 4 シクロプロピル一 3 メチルピロリジン一 1—ィル] 6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 アミノー 4 シクロプロピル— 3—メチルピロリジン— 1—ィル]—9 —フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [ 1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 3—メチル 4 ビュルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォキソ キノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 3—メチル 4 ビュルピロリジン— 1 ィル] 6 フルォロ 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキ ソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 ァミノ 3—メチル—4 ビュルピロリジン— 1—ィル]—9 フル オロー 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4] ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—6 フルォロ一 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 ァミノ一 4—メチレン一 3—メチルピロリジン一 1—ィル]—9 フ ルォ口一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— de] [l, 4] ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フルォ 口一 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ一 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [3 アミノー 4 フルォロメチル 3 メチルピロリジン 1 ィル] 9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3 -de] [1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (3R)— 3 ァミノ一 3—メチル 4—メチレンピロリジン一 1—ィル]—6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4ージヒドロ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— (3 ァミノ一 4—メトキシ一 3 メチルピロリジン一 1 ィル） 6 フルォロ 1
- [ (1R, 2S)— 2 フノレォロシクロプロピノレ]— 8—メチノレ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— (3 ァミノ一 4—メトキシ一 3 メチルピロリジン一 1 ィル） 6 フルォロ 1
- [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル— 3—メチルピロリジン— 1—ィル]
— 6 フルォロ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル] - 8 メトキシ
- 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水 和物；
7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル— 3—メチルピロリジン— 1—ィル] — 1 シクロプロピル 6 フルォロ 8 メトキシ 1, 4 ジヒドロ 4 ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル— 3—メチルピロリジン— 1—ィル] — 6 フノレオ口 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フノレオ口 1 シクロプロピル] - 8 メチノレ - 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水 和物；
7- [ (3S, 4S)— 3 アミノー 4 フルォロメチル— 3—メチルピロリジン— 1—ィル] — 1 シクロプロピル 6 フルォロ 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリ ンー 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリン 3一力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (3R)— 3 ァミノ一 4 フルォロ 3 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルオロー 1—シクロプロピル]— 8—メチル—1, 4 ジ ヒドロー 4 ォキソキノリン 3一力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (3S)— 3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 -フルォロ 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フルォロ 1 シクロプロピル] - 8 メトキシ 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (3S)— 3 アミノー 3 フルォロメチル 4 メチルピロリジン一 1 ィル] 6 -フノレオ口 1— [ ( 1R, 2S)— 2 フノレオ口 1 シクロプロピル] - 8—メチノレ - 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル] —9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— d e] [l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [8 アミノー 8—メチル 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]— 9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3 -de] [1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]— 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]— 1 -シクロプロピル 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カルボン 酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]— 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メトキシ一 1, 4 ジヒドロ一 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；および 7— [ (7S) —7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—1—シクロプ 口ピルー8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸、その塩、 またはそれらの水和物から選ばれる化合物。
[22] 式 (I)の化合物において、ピロリジン環上にアミノ基が置換した 3位の絶対配置力 ( 3R)である請求項 19から 21のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれら の水和物。
[23] 式 (I)の化合物において、ピロリジン環上にアミノ基が置換した 3位の絶対配置力 ( 3S)である請求項 19から 21のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれら の水和物。
[24] 7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]—6 フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
(3S)— 10— [7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル] —9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3— d e] [l, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メチル 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [8—アミノー 8—メチル 6—ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]—6—フル オロー 1— [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 1, 4 ジヒドロ一 8—メトキシ 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物； (3S)— 10— [8 アミノー 8—メチル 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン一 5—ィル]— 9 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3—メチル 7—ォキソ 7H ピリド [1. 2. 3 -de] [1, 4]ベンズォキサジン 6—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]— 1 - [ (1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル]— 8—メチル 1, 4 ジヒドロ一 4—ォ キソキノリン 3—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
7— [ (7S)— 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル]— 1 -シクロプロピル 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カルボン 酸、その塩、またはそれらの水和物；および 7— [ (3S)— 3—アミノー 3—フルォロメチ ルー 4 メチルピロリジン 1 ィル] 6 フルォロー1 [ (lR, 2S)—2 フルォロ — 1 シクロプロピル] 8 メチル 1 , 4 ジヒドロ一 4 ォキソキノリン一 3 カル ボン酸、その塩、またはそれらの水和物力 選ばれる化合物。
[25] 式 (I)の化合物において、スピロニ環性置換基上にアミノ基が置換した部位の絶対 配置が、（R)である請求項 19、 20、および 24のいずれか一項に記載の化合物、そ の塩、またはそれらの水和物。
[26] 式 (I)の化合物において、スピロニ環性置換基上にアミノ基が置換した部位の絶対 配置が、（S)である請求項 19、 20、および 24のいずれか一項に記載の化合物、そ の塩、またはそれらの水和物。
[27] 請求項 1から 26の 、ずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 を有効成分とすることを特徴とする医薬。
[28] 請求項 1から 26の 、ずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 を有効成分とすることを特徴とする抗菌薬。
[29] 請求項 1から 26の 、ずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 を有効成分とすることを特徴とする感染症の治療薬。
[30] 請求項 1から 26の 、ずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 を投与することを特徴とする疾病の治療方法。
[31] 請求項 1から 26の 、ずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 を投与することを特徴とする感染症の治療方法。 [32] 請求項 1から 26のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 の、医薬製造のための使用。
[33] 請求項 1から 26のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 の、抗菌薬製造のための使用。
[34] 請求項 1から 26のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物 の、感染症治療薬製造のための使用。
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