WO2006080326A1 - ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

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catalyst
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Satoji Takahashi
Mitsuhiko Kojima
Shouichi Kondou
Tatsuya Ishikawa
Yoshinori Ogawa
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
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    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a method for producing 2 ', 3'-dideoxyinosine (didanocin, hereinafter referred to as "DDI”) represented by the following formula (4) useful as an antiviral drug,
  • the present invention relates to a method for producing 2 ′, 3′-dideoxyadenosine (hereinafter referred to as “DDA”) represented by the following formula (2), which is an important intermediate compound.
  • DDI is useful as an antiviral drug, and has already been approved as an anti-AIDS (AIDS) drug in many countries including the United States, Japan and Europe.
  • AIDS anti-AIDS
  • DD didehydro
  • a reduction catalyst When synthesizing a didehydro form from a nucleoside, a reduction catalyst is used. When a noble metal-supported catalyst is used, the target compound can be obtained in good yield, but the catalyst itself is expensive and cannot be used in large quantities. .
  • Non-Patent Document 1 Chu, CK et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225 Disclosure of the invention
  • the object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing a nucleoside derivative that can achieve an equivalent yield even with a small amount of catalyst compared to conventional products. Means to solve
  • the present invention provides a nucleoside represented by the following formula (1):
  • R is hydrogen or a protecting group, R is NH or OH, R is an acyl group,
  • X is a chlorine atom or a bromine atom.
  • Noble metal specific surface area is 56. Om 2 / g or more and noble metal particle size is 8. Onm or less.
  • the present invention also provides a nucleoside represented by the following formula (1): [0011]
  • a method for producing a nucleoside derivative represented by the following formula (2) is provided.
  • the present invention also includes a 2 ′, 3 represented by the following formula (4), which comprises reacting a nucleoside derivative represented by the formula (2) obtained by the production method of the present invention with an enzyme to cause a deamino reaction.
  • a method for producing '-dideoxyinosine is provided.
  • DDA and DDI can be produced with an equivalent yield even when the amount of catalyst is smaller than that of conventional products.
  • DDA and DDI can be produced in a short reaction time despite the fact that the amount of catalyst is smaller than that of conventional products.
  • a first aspect of the present invention is a method for producing a nucleoside derivative represented by the above formula (2) by reducing the nucleoside represented by the above formula (1) using the above-mentioned specific noble metal catalyst. It is.
  • the nucleoside represented by the above formula (1) is converted into a compound represented by the above formula (3), and then reduced using the above-mentioned specific noble metal catalyst.
  • This is a method for producing a nucleoside derivative represented by the formula (2).
  • the protecting group include an acyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a silyl group, a benzhydryl group, and a trityl group.
  • substituent for the benzyl group include alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like
  • examples of the isyl group include a acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group.
  • R is preferably a protecting group, more preferably an acyl group.
  • R is preferably ⁇
  • R is preferably an acetyl group.
  • R is a acetyl group
  • R is ⁇
  • R is a acetyl group
  • X is Bromine atom
  • the nucleoside represented by the above formula (1) used in the production method of the present invention can be produced by using a known method described in, for example, JP-A-3-227997. Specifically, a mixture of adenosine suspended in acetic acid and trimethylorthoacetate added thereto was stirred at a predetermined temperature and time, and then methanol was distilled off under reduced pressure. It can be produced by gradually adding to a mixed solution of acetic acid and acetyl chloride and stirring at a predetermined temperature.
  • the reduction catalyst used in the present invention is supported on a carrier selected from the group consisting of (i) and (ii) below! It is a noble metal catalyst containing a noble metal.
  • a uniform supported catalyst having a noble metal specific surface area of 95. Om 2 / g or more and a noble metal particle size of 4.3 nm or less;
  • (B) A surface-supported catalyst having a noble metal specific surface area of 56. Om 2 / g or more and a noble metal particle size of 8. Onm or less.
  • the “homogeneously supported catalyst” refers to a catalyst in which a catalyst component is uniformly distributed to the inside of the carrier.
  • the “surface-supported catalyst” refers to a catalyst in which a large amount of catalyst components are distributed in the surface layer portion of the carrier.
  • the catalyst component is prepared by adding a noble metal-containing compound corresponding to a predetermined loading amount to a carrier suspended in water, adsorbing the noble metal-containing compound on the carrier, performing a reduction treatment, and then drying.
  • the method for controlling the distribution of the catalyst component is not particularly limited, but a competitive adsorption method can be mentioned. Specifically, by adding organic acid or inorganic acid to the noble metal-containing compound, and controlling the addition amount, pH, impregnation time, support surface area, pore diameter, etc., the uniform support type and surface support It is possible to make different holding types.
  • Strong homogeneous supported palladium catalysts and surface supported palladium catalysts are produced according to the above-mentioned methods, or commercially available catalysts having a predetermined specific surface area and palladium distribution, for example, uniformly supported 10% palladium carbon catalyst (Kawaken) Fine chemicals) and surface-supported 10% palladium carbon catalyst (made by Kawaken Fine Chemicals) can be used as they are.
  • uniformly supported 10% palladium carbon catalyst Kawaken
  • surface-supported 10% palladium carbon catalyst made by Kawaken Fine Chemicals
  • the catalyst (A) used in the present invention is preferably a homogeneous supported catalyst having a noble metal specific surface area of 115. Om 2 / g or more and a noble metal particle size of 3.5 nm or less. Use of such a catalyst is preferable because the reduction can be completed in a short time and the reduction reaction can be carried out efficiently even when the amount of the catalyst is small.
  • the catalyst (B) used in the present invention is preferably a surface-supported catalyst having a noble metal specific surface area of 65. Om 2 / g or more and a noble metal particle size of 7.5 nm or less. Use of such a catalyst is preferable because the reduction can be completed in a short time and the reduction reaction can be performed even if the amount of the catalyst is reduced.
  • the catalyst (A) is more preferably a homogeneous supported catalyst having a noble metal dispersion of 21.5% or more.
  • the catalyst (B) is preferably a surface-supported catalyst having a noble metal dispersion degree of 15.0% or more. Use of such a catalyst is preferable because the reduction can be completed in a shorter time and the reduction reaction can be carried out even if the amount of the catalyst is further reduced.
  • the catalyst (A) and the catalyst (B) may be dried or may contain moisture.
  • the most preferred uniform supported catalyst has a noble metal specific surface area of 120. Om 2 / g or more, The genus particle size is 3.5 nm or less. More particularly, the precious metal dispersion is preferably 25.0% or more.
  • the most preferred surface-supported catalyst has a noble metal specific surface area of 70. Om 2 / g or more and a noble metal particle size of 6. Onm or less. Use of such a catalyst is preferable because the reduction reaction can be completed in a short time even if the amount of the catalyst is reduced. More particularly, the precious metal dispersion is preferably 15.5% or more.
  • the noble metal specific surface area, the noble metal particle size, and the noble metal dispersion of the catalyst used in the present invention can be measured by a CO gas adsorption method.
  • the CO gas adsorption amount was measured by a pulse method after pretreatment by hydrogen reduction using a fully automatic catalytic gas adsorption amount measuring device R-6015 (manufactured by Okura Riken).
  • the noble metal specific surface area, the noble metal particle size, and the noble metal dispersion can be appropriately increased or decreased by controlling the catalyst preparation conditions. Specifically, it can be controlled by changing the type of the carrier and the impregnation conditions.
  • Examples of the noble metal constituting the catalyst used in the present invention include nodium, platinum, ruthenium, zinc, iridium and the like. Of these, palladium, which is preferably radium or platinum, is most preferred.
  • the catalyst used in the present invention may contain alkali metals such as sodium, potassium and lithium in addition to noble metals.
  • the carrier constituting the catalyst used in the present invention may be any support that is inert under the reaction conditions.
  • activated carbon silica, ⁇ -alumina, ⁇ -alumina, silica-alumina, and various metal oxides. Activated carbon is most preferred.
  • the amount of noble metal supported in the catalyst used in the present invention is preferably 1 to 25% in terms of noble metal element, more preferably 5 to 15%, based on the mass of the support particles. I like it.
  • the catalyst used in the present invention can be used repeatedly. When reusing, the catalyst is recovered by filtering the reaction solution after completion of the reduction reaction, either as it is or under reduced pressure. By doing so, it can be reused.
  • the drying conditions at this time are preferably 105 ° C. for 2 hours. Only reused products may be used for the reduction reaction, or reused products and unused ones may be used in combination. When used together, reused and unused ones can be used in any ratio.
  • the amount of the catalyst used is 0.001 equivalent or more in terms of noble metal element with respect to the nucleoside represented by the formula (1). It is more preferable that the amount is 0.005 equivalent or more. Use of a catalyst in such a range is preferable because the reaction is completed in a short time and production is efficient. When a reductive catalyst and an unused catalyst are used in combination for the reduction reaction, they can be used in any ratio, and at this time, an unused catalyst may or may not be added.
  • the reduction reaction can be preferably carried out under normal pressure at a reaction temperature of from room temperature to 40 ° C, more preferably from room temperature to 30 ° C, within 50 hours, more preferably within 20 hours.
  • the reaction solvent include a mixed solvent of acetonitrile and water, an ester solvent such as ethyl acetate and a mixed solvent of water, and the like. Of these, a mixed solvent of acetonitrile and water and a mixed solvent of ethyl acetate and water are preferable.
  • the reaction is preferably carried out under basic conditions.
  • the reagent for adjusting the reaction solvent to basic include conventional basic substances such as sodium hydroxide.
  • the pH of the reaction solvent is preferably pH 8 or more, more preferably pH 8 or more and 11 or less, and further preferably pH 8.5 or more and 10.5 or less.
  • the reduction reaction can be performed, for example, while blowing hydrogen in a container of 50 ml or more. At this time, the amount of hydrogen to be introduced is preferably 2 equivalents or more with respect to the nucleoside represented by the formula (1).
  • the conversion from the nucleoside represented by the formula (1) to the compound represented by the formula (3) is carried out by reacting in the presence of zinc powder, zinc-copper complex or the like. I can do it.
  • Zinc powder, zinc-copper complex, etc. are preferably used in a metal element equivalent concentration of 2 to 3 equivalents.
  • the reaction solvent include dimethylformamide (DMF), acetonitrile, methanol, ethanol, THF and the like. Of these, DMF, acetonitrile, and methanol are preferable.
  • the reaction is preferably carried out under neutrality or basicity.
  • the reagent for adjusting the reaction solvent to neutral or basic include conventional basic substances such as sodium hydroxide.
  • the pH of the reaction solvent is preferably pH 7 or more, more preferably pH 7 11 or less.
  • reduction of the compound of formula (3) to obtain the nucleoside derivative of formula (1) can be carried out in the same manner as described in the first embodiment. .
  • the reaction solution can be filtered and separated from the catalyst, if necessary, or can be added with a basic aqueous solution such as a sodium hydroxide aqueous solution.
  • a basic aqueous solution such as a sodium hydroxide aqueous solution.
  • the nucleoside derivative represented by the formula (2) obtained by the method of the present invention is further described in, for example, JP-A-2-291291, which uses an enzyme which is a known method.
  • the DDI represented by the formula (4) can be produced by the conversion reaction.
  • enzymes that can be used include deaminase. Of these, adenosine deaminase is preferred. Alternatively, cultured cells of microorganisms that produce enzymes may be used.
  • the reaction is preferably carried out under normal pressure at a reaction temperature of 5 to 70 ° C., more preferably at 20 to 60 ° C., for 10 minutes to 10 days.
  • the pH is preferably adjusted to a range of 3 to 10, more preferably 4 to 9.
  • Acids used include mineral acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid and citrate. According to the present invention, DDI represented by the formula (4) can be obtained in a yield of 70% or more.
  • Catalyst B 10% noradium carbon catalyst Wet manufactured by Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. (Surface supported type, noble metal specific surface area 104 m 2 / g, noble metal particle size 4.0 nm, noble metal dispersion 23.3%)
  • Catalyst C 10% NO ⁇ radium carbon catalyst Wet (Uniform support type, precious gold, manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd. (Genus specific surface area 67m 2 / g, noble metal particle size 6.2, noble metal dispersion 15.1%)
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution.
  • 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 80%.
  • 0.4% of 2 ', 3' didehydroxy-2 ', 3' epoxy adenosine is contained as an impurity.
  • the catalyst B 10 Og (0.028 equivalent as palladium) was used, and 9- (2,5-O diacetyl-3-bromo-3-deoxy- ⁇ - ⁇ -xylofuranosyl) adenine A reduction reaction was performed. The reduction reaction was completed in 4.5 hours.
  • reaction solution after reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution. As determined by HPLC, 2,3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 84%.
  • Example 1 As in Example 1, 4.7 g of catalyst C (0.03 equivalents as palladium) was used to reduce 9- (2,5-O-diacetyl-1-3-bromo-3-deoxy-13-D-xylofuranosyl) adenine. Reaction was performed. The reduction reaction was completed in 9 hours.
  • reaction solution after the reduction is filtered to separate it from the catalyst.
  • saponification was performed. As determined by HPLC, 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 77%.
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution.
  • 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 78%. It also contains 0.6% 2 ', 3' didehydroxy-2 ', 3' epoxyadenosine as an impurity.
  • the catalyst ⁇ ⁇ once used for the reduction reaction in the same manner as in Example 1 was dried under reduced pressure. 6.4 g (0.028 equivalents of palladium) was used, and 19.4 wt% of 9- (2, 5-O diacetate was used. Reduction reaction was carried out in the same manner as in Example 1 on 368 g of a mixed solution of acetonitrile and water containing til-3-bromo-3-deoxy-j8-D xylofuranosyl) adenine (71.3 g, 17 2 mmol). . The reduction reaction was completed in 11.5 hours.
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution. As determined by HPLC, 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 8 1%! /.
  • Catalyst B once used for the reduction reaction in the same manner as in Example 2 was dried under reduced pressure 6.7 g (0.028 equivalents as palladium) was used, and 9— (2,5-O diacetinol 1 3 bromide— 3 Deoxy- ⁇ -D xylofuranosyl) adenine was subjected to a reduction reaction in the same manner as in Example 2. The reduction reaction was completed in 7 hours.
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution. As determined by HPLC, 2 ', 3'-dioxyadenosine was 8 It was produced in 2% yield.
  • the catalyst C once used for the reduction reaction in the same manner as in Comparative Example 1 was dried under reduced pressure. 6.7 g (0.028 equivalents of palladium) was used, and 9— (2,5-O diacetinol 1 3 bromide—
  • the reduction reaction was performed in the same manner as in Comparative Example 1 on 3 Deoxy- ⁇ -D Xylofuranosyl) adenine. The reduction reaction was completed in 15.5 hours.
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution. As determined by HPLC, 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 75%.
  • the catalyst D once used for the reduction reaction in the same manner as in Comparative Example 2 was dried under reduced pressure. 11.
  • Og (0.028 equivalent as palladium) 9- (2,5-O diacetinore 3 bromide— 3 Deoxy- ⁇ -D xylofuranosyl) adenine was subjected to a reduction reaction in the same manner as in Comparative Example 2. The reduction reaction was completed in 11.5 hours.
  • reaction solution after the reduction was separated from the catalyst by filtration, and saponified by adding an aqueous sodium hydroxide solution. As determined by HPLC, 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 62%.
  • reaction solution after the reduction was filtered to recover 33.4 g of the catalyst.
  • the filtration of the catalyst took 0.5 hour.
  • a part of the filtrate was subjected to a quench by adding a sodium hydroxide aqueous solution.
  • 2 ', 3'-dideoxyadenosine was produced in 83% yield. It was.
  • reaction solution after the reduction was filtered to recover 28. lg of catalyst.
  • the catalyst filtration took 1.5 hours.
  • the filtrate was squeezed with an aqueous sodium hydroxide solution.
  • 2 ′, 3′-dideoxyadenosine was produced in a yield of 78%.

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Description

ヌクレオシド誘導体の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス薬として有用な下記式 (4)で示される 2',3'-ジデォキシイノシ ン (ジダノシン、 DDIo以下「DDI」と称する）の製造方法、 DDIを製造するのに重要な 中間体ィ匕合物である下記式（2)で表される 2',3'-ジデォキシアデノシン (以下「DDA」 と称する)の製造方法に関する。
[0002] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(4) (2) 背景技術
[0003] DDIは、抗ウィルス薬として有用であり、米国、 日本、欧州を始め多数の国において 抗エイズ (AIDS)薬として既に認可されている薬品である。
これまでヌクレオシドをジデヒドロ（DD)体に導く製法として、例えばヌクレオシドの 2' 位と 3'位の水酸基をチォカルボ-ル化した後、ラジカル還元することでジデヒドロジデ ォキシ (D4)体へと誘導し、この D4体を水素化等することにより、ジデヒドロ（DD)体を 得ることが知られて!/ヽる (非特許文献 1参照)。
ヌクレオシドからジデヒドロ体を合成するに際し、還元触媒を使用するが、貴金属担 持触媒を使用すると収率よく目的化合物が得られるが、触媒自体高価であり、多量に 使用すすることができな力つた。
よって、安価でかつ収率良く DDI及び DDAを製造する方法の開発が望まれていた。
[0004] 非特許文献 1 : Chu, C. K. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 従って、本発明は、従来品と比較して少量の触媒量でも同等の収率を達成すること ができる工業的に有利なヌクレオシド誘導体の製造方法を提供することを目的とする 課題を解決するための手段
[0006] 上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の貴金属触媒を使用することにより
、触媒量が少ない場合であっても効率的に DDAを製造できることを見出した。すなわ ち、本発明は、下記式（1)で表されるヌクレオシドを、
[0007] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0008] (式中、 Rは水素又は保護基であり、 Rは NH又は OHであり、 Rはァシル基であり、
1 2 2 3
Xは塩素原子又は臭素原子である。 )
下記：
(A)貴金属比表面積が 95. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 4. 3nm以下である均 一担持触媒;及び
(B)貴金属比表面積が 56. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 8. Onm以下表面担持 触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されて!ヽる貴金属とを含有する貴金属触 媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式 (2)で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。 [0009] [化 3]
Figure imgf000006_0001
(2)
[0010] (式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
2
本発明はまた、下記式（1)で表されるヌクレオシドを、 [0011] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0012] (式中、 R R、 R及び Xは上で定義したのと同じである。 ) 下記式（3)で表される化合物に変換し、
[0013] [化 5]
Figure imgf000006_0003
[0014] (式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
2
得られた式（3)の化合物を、下記：
(A)貴金属比表面積が 95. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 4. 3nm以下である均 一担持触媒;及び
(B)貴金属比表面積が 56. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 8. Onm以下である表 面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されて!ヽる貴金属とを含有する貴金属触 媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式 (2)で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。
[0015] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0016] (式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
2
本発明はまた、本発明の製法により得られる式（2)で表されるヌクレオシド誘導体に 、酵素を作用させて脱ァミノ反応させることを含む、下記式 (4)で表される 2',3'-ジデ ォキシイノシンの製造方法を提供する。
[0017] [化 7]
Figure imgf000007_0002
発明の効果
[0018] 本発明によれば、従来品よりも少ない触媒量であっても同等の収率で DDA、 DDIを 製造することが出来る。本発明によればまた、従来品よりも触媒量が少ないにも関わ らず短い反応時間で DDA、 DDIを製造することが出来る。さらに、本発明によれば、 還元反応後の精製により特に淘汰し難い不純物生成が抑制でき、得られる DDA、 D DIに含まれる不純物量が少なぐ原則として、その後の使用に供するのにクロマトダラ フ等により精製をする必要がないため、より簡便な操作で DDA、 DDIを得ることができ る。本発明で使用する触媒は、短い時間で回収することができるため、生産性を高め ることがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明の第一の態様は、上記式（1)で表されるヌクレオシドを、上記特定の貴金属 触媒を用いて還元して上記式（2)で表されるヌクレオシド誘導体を製造する方法であ る。
本発明の第二の態様は、上記式（1)で表されるヌクレオシドを、上記式 (3)で表さ れる化合物に変換し、次 、で上記特定の貴金属触媒を用いて還元して上記式（2)で 表されるヌクレオシド誘導体を製造する方法である。
本明細書において、保護基としては、具体的にはァシル基、置換又は無置換のベ ンジル基、シリル基、ベンズヒドリル基及びトリチル基等があげられる。ベンジル基の 置換基としては、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基などの炭素数 1〜 12のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキ シル基などの炭素数 3〜 12のシクロアルキル基;メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキ シ基、 i-プロポキシ基などの炭素数 1〜12のアルコキシ基；ァセトキシ基、ベンゾイロ キシ基などの炭素数 2〜 12のァシルォキシ基;ヒドロキシ基;フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素などのハロゲン原子；ビュル基；ァリル基；フエ-ル基、ナフチル基、フリル基、イン ドリル基、ピリジル基などのァリール基;ホルミル基、ァセチル基、トリフルォロアセチ ル基、ベンゾィル基、メトキシカルボ-ル基などのカルボ-ル基；アルキルスルホ-ル 基、ァリールスルホ-ル基、スルホンアミドなどのスルホ-ル基；アミノ基； N-メチルアミ ノ基、 N-ェチルァミノ基、 N- n-プロピルアミノ基、 N-イソプロピルアミノ基などの一級 アミノ基； Ν,Ν-ジメチルァミノ基、 Ν,Ν-ジェチルァミノ基などの二級アミノ基；ニトロ基； ニトロソ基；シァノ基；モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル 基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルォロメチル 基などのハロアルキル基等があげられる。置換基としては、炭素数 1〜12のアルコキ シ基が好ましい。
本明細書において、ァシル基としては、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等 があげられる。
本発明において、 Rとしては、保護基であるのが好ましぐァシル基であるのがより
1
好ましぐァセチル基であるのがさらに好ましい。 Rとしては、 ΝΗであるのが好ましい
2 2
。 Rとしては、ァセチル基が好ましい。
3
[0020] 本発明の製造方法に用いる上記式（1)で表されるヌクレオシドとしては、具体的に は、 Rがァセチル基であり、 Rが ΝΗであり、 Rがァセチル基であり、 Xが臭素原子
1 2 2 3
である、 9— (2, 5— Ο—ジァセチル— 3—ブロモ—3—デォキシ— 13— D—キシロフ ラノシル）アデニン、及び Rがァセチル基であり、 Rが ΟΗであり、 Rがァセチル基で
1 2 3
あり、 Xが臭素原子である、 9- (2, 5— Ο—ジァセチル— 3—ブロモ—3—デォキシ - β—D—キシロフラノシル)ヒポキサンチン等が好ましい。
本発明の製造方法に用いる上記式（1)で表されるヌクレオシドは、例えば特開平 3 — 227997号公報に記載されている公知の方法を使用して製造することができる。具 体的には、アデノシンを酢酸に懸濁させ、これにトリメチルオルトアセテートをカ卩えた 混合物を所定の温度、時間で攪拌後、減圧下でメタノールを留去し、次いで得られ た化合物を、酢酸と臭化ァセチルとの混合液に徐々に加え、所定温度で攪拌するこ とにより製造することができる。
[0021] 本発明で用いる還元触媒は、下記 (Α)及び (Β)からなる群から選ばれる担体と、そ れに担持されて！ヽる貴金属とを含有する貴金属触媒である。
(Α)貴金属比表面積が 95. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 4. 3nm以下である均 一担持触媒;及び
(B)貴金属比表面積が 56. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 8. Onm以下である表 面担持触媒。 [0022] ここで、「均一担持触媒」とは、触媒成分が担体の内部にまで均一に分布している 触媒をいう。また、「表面担持触媒」とは、触媒成分が担体の表層部に多く分布してい る触媒をいう。これらの触媒の製造法に制限はないが、通常、含浸法が用いられる。 例えば、水に懸濁させた担体に、所定量の担持量に相当する貴金属含有化合物を 添加して担体に吸着させ、還元処理を行った後、乾燥させることにより調製する。触 媒成分の分布を制御する方法としては、特に制限はないが、競争吸着法が挙げられ る。具体的には、貴金属含有ィ匕合物に有機酸や無機酸などを添加して、添加量、 pH 、含浸時間、担体の表面積、細孔径などを制御することにより、均一担持型と表面担 持型を作り分けることが可能である。
力かる均一担持型パラジウム触媒および表面担持型パラジウム触媒は、上記方法 に従い製造するか、または、所定の比表面積、パラジウム分布を有する市販の触媒、 例えば、均一担持型 10%パラジウム炭素触媒 (川研ファインケミカル社製)、表面担 持型 10%パラジウム炭素触媒 (川研ファインケミカル社製)をそのまま利用することも できる。
[0023] 本発明において用いる触媒 (A)としては、貴金属比表面積が 115. Om2/g以上で あり、貴金属粒径が 3. 5nm以下である均一担持触媒であるのが好ましい。このような 触媒を用いると、短時間で還元が終了し、触媒量が少ない場合であっても効率的に 還元反応を行うことができるので好まし 、。
本発明において用いる触媒 (B)としては、貴金属比表面積が 65. Om2/g以上であ り、貴金属粒径が 7. 5nm以下である表面担持触媒であるのが好ましい。このような 触媒を用いると、短時間で還元が終了し、触媒量を低減しても還元反応を行うことが できるので好ましい。
[0024] 更に、触媒 (A)としては、貴金属分散度が 21. 5%以上である均一担持触媒である のがより好ましい。触媒 (B)としては、貴金属分散度が 15. 0%以上である表面担持 触媒であるのが好ましい。このような触媒を用いると、より短時間で還元が終了し、より 触媒量を低減しても還元反応を行うことができるので好ましい。
また、触媒 (A)および触媒 (B)は乾燥して 、てもある 、は水分を含んで 、ても良 、。
[0025] 最も好ましい均一担持触媒は、貴金属比表面積が 120. Om2/g以上であり、貴金 属粒径が 3. 5nm以下であるものである。更に特に、貴金属分散度が 25. 0%以上で あるのが好ましい。
最も好ましい表面担持触媒は、貴金属比表面積が 70. Om2/g以上であり、貴金属 粒径が 6. Onm以下であるものである。このような触媒を用いると、触媒量を低減して も還元反応が短時間で終了するので好ましい。更に特に、貴金属分散度が 15. 5% 以上であるのが好ましい。
[0026] なお、本発明に用いる触媒の貴金属比表面積、貴金属粒径、貴金属分散度は、 C 0ガス吸着法により測定することができる。 COガス吸着量は、全自動触媒ガス吸着量 測定装置 R-6015 (大倉理研社製)を使用し、水素還元による前処理後、パルス法に より測定した。
貴金属比表面積、貴金属粒径、貴金属分散度は、触媒調製条件を制御することによ り適宜増大ないし減少させることができる。具体的には、担体の種類や含浸条件を変 免ること〖こよって ff¾御することができる。
[0027] 本発明に用いる触媒を構成する貴金属としては、ノ ジウム、白金、ルテニウム、口 ジゥム、イリジウム等があげられる。このうち、ノ《ラジウム、白金が好ましぐパラジウム が最も好ましい。なお、本発明に用いる触媒は、貴金属に加え、ナトリウム、カリウム、 リチウム等のアルカリ金属等を含有して 、ても良 、。
本発明に用いる触媒を構成する担体としては、反応条件下で不活性なものであれ ばよぐ例えば、活性炭、シリカ、 α -アルミナ、 γ -アルミナ、シリカ-アルミナ、および 各種の金属酸ィ匕物や複合酸ィ匕物などを上げることができるが、活性炭が最も好まし い。
本発明に用いる触媒中に担持される貴金属の担持量は、担体粒子の質量を基準と して、貴金属元素換算で 1〜25%であるのが好ましぐ 5〜15%であるのがより好ま しい。
貴金属担持量がこのような範囲内にあると、触媒の調製が簡便かつ生産が効率的で 好ましい。
[0028] 本発明で用いる触媒は、繰り返し使用することができる。再使用する場合、還元反 応終了後に反応液を濾過することにより触媒を回収し、そのまま、あるいは減圧乾燥 することにより再使用に供することができる。このときの乾燥条件は、 105°C, 2時間で 行うのが好ましい。再使用品のみを還元反応に使用しても良いし、再使用品と未使 用のものとを併用してもよい。併用する場合、再使用品と未使用のものとは、任意の 比で使用することができる。
[0029] 第一の態様において、未使用の触媒のみで還元反応を行う場合、触媒の使用量 は、式（1)で表されるヌクレオシドに対し、貴金属元素換算で 0. 001当量以上である のが好ましぐ 0. 005当量以上であるのがより好ましい。このような範囲で触媒を使用 すると、反応が短時間で終了し生産が効率的で好ましい。再使用の触媒と未使用の 触媒を併用し還元反応を行う場合、任意の比で使用することができ、この際未使用の 触媒は加えても加えなくても良い。還元反応は、好ましくは、常圧下、常温から 40°C の反応温度で、より好ましくは常温〜 30°Cで、 50時間以内、より好ましくは 20時間以 内で行うことができる。反応溶媒としては、ァセトニトリルと水との混合溶媒、酢酸ェチ ルなどのエステル系溶媒と水の混合溶媒等があげられる。このうち、ァセトニトリルと 水との混合溶媒、酢酸ェチルと水の混合溶媒が好ましい。反応は、塩基性下で行う のが好ましい。反応溶媒を塩基性に調整するための試薬としては、水酸ィ匕ナトリウム 等の慣用の塩基性物質があげられる。反応溶媒の pHとしては、 pH8以上が好ましく 、より好ましくは pH8以上 11以下、さらに好ましくは pH8. 5以上 10. 5以下である。 還元反応は、例えば 50ml以上の容器中で水素を吹き込みながら行うことができる。 このとき、導入する水素の量は、式（1)で表されるヌクレオシドに対し 2当量以上とす るのが好ましい。
[0030] 第二の態様において、式（1)で表されるヌクレオシドから式（3)で表される化合物へ の変換は、亜鉛粉末、亜鉛 銅錯体等の存在下で反応させることにより行うことがで きる。亜鉛粉末、亜鉛 銅錯体等は、金属元素換算濃度で、 2〜3当量で使用する のが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（DMF)、ァセトニトリル、メタ ノール、エタノール、 THF等があげられる。このうち、 DMF、ァセトニトリル、メタノー ルが好ましい。反応は、中性下又は塩基性下で行うのが好ましい。反応溶媒を中性 又は塩基性に調整するための試薬としては、水酸化ナトリウム等の慣用の塩基性物 質があげられる。反応溶媒の pHとしては、 pH7以上が好ましぐより好ましくは pH7 以上 11以下である。第二の態様において、式（3)の化合物を還元して式（1)のヌク レオシド誘導体を得るには、上述した第一の態様に記載したのと同じようにして行うこ とがでさる。
[0031] 本発明において、還元反応終了後、必要により反応液を濾過し、触媒と分離するこ ともできるし、塩基性水溶液、例えば水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてケンィ匕すること もできる。ケン化により、 目的物である式（2)で表されるヌクレオシド誘導体をより高い 純度で単離することができる。本発明によれば、式（2)で表されるヌクレオシド誘導体 を、 80%以上の収率で得ることができる。
[0032] 本発明の方法により得られる式（2)で表されるヌクレオシド誘導体はさらに、例えば 特開平 2— 291291号広報に記載されて 、る公知の方法である酵素を用 、る脱アミ ノ化反応により、式 (4)で表される DDIを製造することができる。用いることの出来る 酵素としては、脱ァミノ酵素等があげられる。このうち、アデノシンデァミナーゼが好ま しい。また、これらを酵素を生産する微生物の培養菌体を用いても良い。反応は、好 ましくは、常圧下、 5〜70°Cの反応温度で、より好ましくは 20〜60°Cで、 10分〜 10 日間で行うことができる。反応は pHを 3〜10、より好ましくは 4〜9の範囲に調整する のが好ましい。反応進行と共にアンモニアが発生し pHが上昇するので、酸により pH の上昇を抑えればさらに良い結果が得られる。使用される酸は、塩酸，燐酸，硫酸， 硝酸等の鉱酸，蟻酸，酢酸，クェン酸等の有機酸がある。本発明によれば、式 (4)で 表される DDIを、 70%以上の収率で得ることができる。
以下、実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限 定されるものではない。
実施例
[0033] 実施例及び比較例では、以下の触媒を使用した。
触媒 A 川研ファインケミカル社製 10%ノ《ラジウム炭素触媒 Wet (均一担持型、貴金 属比表面積 120m2/g、貴金属粒径 3.5應、貴金属分散度 27.0%)
触媒 B 川研ファインケミカル社製 10%ノ ラジウム炭素触媒 Wet (表面担持型、貴金 属比表面積 104m2/g、貴金属粒径 4.0nm、貴金属分散度 23.3%)
触媒 C 川研ファインケミカル社製 10%ノ《ラジウム炭素触媒 Wet (均一担持型、貴金 属比表面積 67m2/g、貴金属粒径 6.2應、貴金属分散度 15.1%)
触媒 D 川研ファインケミカル社製 10%ノ《ラジウム炭素触媒 Wet (均一担持型、貴金 属比表面積 81m2/g、貴金属粒径 5.2應、貴金属分散度 18.1%)
[0034] 実施例 1
500mlのナスフラスコに 19. 4wt%の 9— (2, 5— O ジァセチノレー 3 ブロモ 3 —デォキシ— 13—D キシロフラノシル）アデニン（71. 4g, 172ミリモル）を含んだァ セトニトリルと水の混合溶液 368gを投入し、水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 8. 5から 10. 5の間に調整した。次に、触媒 A 10. 9g (パラジウムとして 0. 028当量）を 加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行 つた。還元反応は 5. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2 ' , 3 'ージデォキシアデノシンは 8 0%の収率で生成していた。また、不純物として 2 ' , 3 ' ジデヒドロキシー 2 ' , 3 ' エポキシアデノシンを 0. 4%含む。
[0035] 実施例 2
実施例 1と同様に、触媒 B 10. Og (パラジウムとして 0. 028当量)を用い、 9 - (2, 5— O ジァセチル— 3—ブロモ— 3—デォキシ— β — Ό—キシロフラノシル）アデ- ンに対し還元反応を行った。還元反応は 4. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を加 えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2，， 3 '—ジデォキシアデノシンは 84 %の収率で生成して 、た。
また、不純物として 2 ' , 3 ' ジデヒドロキシー 2 ' , 3 ' エポキシアデノシンを 0. 4% 含む。
[0036] 比較例 1
実施例 1と同様に、触媒 C 4. 7g (パラジウムとして 0. 03当量)を用い、 9— (2, 5 —O ジァセチル一 3—ブロモ 3—デォキシ一 13—D—キシロフラノシル）アデニン に対し還元反応を行った。還元反応は 9時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2', 3'ージデォキシアデノシンは 7 7%の収率で生成して 、た。
また、不純物として 2', 3' ジデヒドロキシ 2' , 3 '—エポキシアデノシンを 2. 4% 含む。
[0037] 比較例 2
実施例 1と同様に、触媒 D 11. lg (パラジウムとして 0. 028当量)を用い、 9— (2, 5— O ジァセチル— 3—ブロモ— 3—デォキシ— β — Ό—キシロフラノシル）アデ- ンに対し還元反応を行った。還元反応は 8. 0時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2', 3'ージデォキシアデノシンは 7 8%の収率で生成していた。また、不純物として 2', 3' ジデヒドロキシー 2', 3' エポキシアデノシンを 0. 6%含む。
[0038] 実施例 3
実施例 1と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒 Αを減圧乾燥処理したもの 6. 4g (パラジウムとして 0. 028当量）を用い、 19. 4wt%の 9— (2, 5— O ジァセ チル— 3—ブロモ—3—デォキシ— j8—D キシロフラノシル）アデニン（71. 3g, 17 2ミリモル)を含んだァセトニトリルと水の混合溶液 368gに対し、実施例 1と同様に還 元反応を行った。還元反応は 11. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2', 3'ージデォキシアデノシンは 8 1%の収率で生成して!/、た。
[0039] 実施例 4
実施例 2と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒 Bを減圧乾燥処理したもの 6. 7g (パラジウムとして 0. 028当量）を用い、 9— (2, 5— O ジァセチノレ一 3 ブロ モ— 3 デォキシ— β—D キシロフラノシル)アデニンに対し、実施例 2と同様に還 元反応を行った。還元反応は 7時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2', 3'ージデォキシアデノシンは 8 2%の収率で生成して 、た。
[0040] 比較例 3
比較例 1と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒 Cを減圧乾燥処理したもの 6. 7g (パラジウムとして 0. 028当量）を用い、 9— (2, 5— O ジァセチノレ一 3 ブロ モ— 3 デォキシ— β—D キシロフラノシル)アデニンに対し、比較例 1と同様に還 元反応を行った。還元反応は 15. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2' , 3'ージデォキシアデノシンは 7 5%の収率で生成して 、た。
[0041] 比較例 4
比較例 2と同様の操作で還元反応に一度使用した触媒 Dを減圧乾燥処理したもの 11. Og (パラジウムとして 0. 028当量）を用い、 9- (2, 5— O ジァセチノレ一 3 ブ ロモ— 3 デォキシ— β—D キシロフラノシル)アデニンに対し、比較例 2と同様に 還元反応を行った。還元反応は 11. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液をろ過することで触媒と分離し、水酸化ナトリウム水溶液を 加えてケン化を行った。 HPLCで定量したところ、 2' , 3'ージデォキシアデノシンは 6 2%の収率で生成して 、た。
[0042] 実施例 5
500mlのナスフラスコに 19. 4wt%の 9— (2, 5— O ジァセチノレー 3 ブロモ 3 —デォキシ— j8—D キシロフラノシル）アデニン（71. 3g, 172ミリモル）を含んだァ セトニトリルと水の混合溶液 368gを投入し、水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 8. 5から 10. 5の間に調整した。次に、未使用の触媒 B 1. 65g (パラジウムとして 0. 00 46当量）および、回収により得られた未乾燥の触媒 B 26. 6gを加え、水素を吹き込 みながら水酸化ナトリウム水溶液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は 3. 8時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒 33. 4gを回収した。触媒の濾過には 0. 5時間要した。濾液の一部は水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてケンィ匕を行った。 H PLCで定量したところ、 2' , 3'—ジデォキシアデノシンは 83%の収率で生成してい た。
残りの濾液は濃縮後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えてケンィ匕を行い、抽出'晶析 することで、 2' , 3 '—ジデォキシアデノシン 29. 4gを 66%の収率でウエット (未乾燥） 結晶として得た。また、得られた結晶を酵素による脱ァミノ化反応に供することで、 2' , 3'—ジデ才キシイノシンを得た。
比較例 5
19. 4wt%の 9— (2, 5— O—ジァセチル— 3—ブロモ—3—デォキシ— 13— D— キシロフラノシル）アデニン（71. 3g, 172ミリモル）を含んだァセトニトリルと水の混合 溶液 368gに、水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 PHを 8. 5から 10. 5の間に調整した。 次に、未使用の触媒 C 5. 12g (パラジウムとして 0. 013当量)および、回収により得 られた未乾燥の触媒 C18. 6gを加え、水素を吹き込みながら水酸化ナトリウム水溶 液で塩基性を保ち還元反応を行った。還元反応は 10. 5時間で終了した。
還元が終了した反応液を濾過することで触媒 28. lgを回収した。触媒の濾過には 1. 5時間要した。濾液は水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えてケンィ匕を行った。 HPLCで 定量したところ、 2' , 3'—ジデォキシアデノシンは 78%の収率で生成していた。

Claims

請求の範囲 下記式（1)で表されるヌクレオシドを、
(1)
(式中、 Rは水素又は保護基であり、 Rは NH又は OHであり、 Rはァシル基であり、
1 2 2 3
Xは塩素原子又は臭素原子である。 )
下記：
(A)貴金属比表面積が 95. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 4. 3nm以下である均 一担持触媒;及び
(B)貴金属比表面積が 56. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 8. Onm以下である表 面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体とそれに担持されている貴金属とを含有する貴金属触 媒存在下に還元することを特徴とする、
下記式（2)で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法：
[化 2]
Figure imgf000018_0002
(式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
Figure imgf000019_0001
(1 )
(式中、 R、 R、 R及び Xは上で定義したのと同じである。 )
1 2 3
下記式（3)で表される化合物に変換し、
[化 4]
Figure imgf000019_0002
(3)
(式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
2
得られた式（3)の化合物を、下記：
(A)貴金属比表面積が 95. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 4. 3nm以下である均 一担持触媒;及び
(B)貴金属比表面積が 56. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 8. Onm以下である表 面担持触媒；
からなる群から選ばれる担体と、それに担持されて!ヽる貴金属とを含有する貴金属触 媒存在下に還元することを特徴とする、 下記式（2)で表されるヌクレオシド誘導体の製造方法：
[化 5]
Figure imgf000020_0001
(式中、 Rは上で定義したのと同じである。 )
2
[3] 前記触媒 (A)が、貴金属比表面積が 115. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 3. 5n m以下である均一担持触媒であり、
前記触媒 (B)が、貴金属比表面積が 65. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 7. 5n m以下である表面担持触媒である、
請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] 前記触媒 (A)が、貴金属分散度が 21. 5%以上である均一担持触媒であり、
前記触媒 (B)が、貴金属分散度が 15. 0%以上である表面担持触媒である、 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の製造方法。
[5] 請求項 1又は 2記載の製造方法により得られる式（2)で表されるヌクレオシド誘導体 に、酵素を作用させて脱ァミノ反応させることを含む、下記式 (4)で表される 2',3'-ジ デォキシイノシンの製造方法。
[化 6]
Figure imgf000020_0002
(4) [6] 前記式（1)で表されるヌクレオシド力 9 （2, 5— 0 ジァセチルー 3 ブロモー 3
—デォキシ一 13—D キシロフラノシル）アデニン又は 9— (2, 5— O ジァセチル一
3—ブロモー 3—デォキシー β D—キシロフラノシル）ヒポキサンチンである請求項
1〜4のいずれか 1項記載の製造方法。
[7] 前記触媒 (Α)が、貴金属比表面積が 120. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 3. 5n m以下である均一担持触媒であり、
前記触媒 (B)が、貴金属比表面積が 70. Om2/g以上であり、貴金属粒径が 6. On m以下である表面担持触媒である、
請求項 1〜4及び 6のいずれか 1項記載の製造方法。
[8] 前記触媒 (A)の貴金属分散度が 25. 0%以上であり、
前記触媒 (B)の貴金属分散度が 15. 5%以上である、
請求項 7記載の製造方法。
[9] 前記触媒 (A)及び (B)を構成する貴金属が、パラジウム又は白金であり、
前記触媒 (A)及び (B)を構成する担体が活性炭である請求項 1〜4及び 6〜8の 、 ずれか 1項記載の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8362244B2 (en) 2005-01-25 2013-01-29 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing nucleoside derivatives

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63185449A (ja) * 1987-01-27 1988-08-01 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk パラジウム触媒の製造方法
JPH01224390A (ja) * 1988-03-01 1989-09-07 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH02117689A (ja) * 1988-07-11 1990-05-02 Ajinomoto Co Inc ジデオキシヌクレオシド類の製造方法
JPH02164895A (ja) * 1988-12-19 1990-06-25 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH02291291A (ja) * 1987-10-07 1990-12-03 Ajinomoto Co Inc ジデオキシイノシンの製造方法
JPH0390096A (ja) * 1989-08-31 1991-04-16 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH03190876A (ja) * 1989-12-21 1991-08-20 Ajinomoto Co Inc 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH03227997A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH05219978A (ja) * 1992-02-14 1993-08-31 Yamasa Shoyu Co Ltd 核酸関連物質の酵素的製造法及びそれに使用する酵素調製物
JPH0631181A (ja) * 1992-07-06 1994-02-08 Stonehard Assoc Inc 高分散金属微粒子担持触媒の製造方法
JPH11513302A (ja) * 1995-10-04 1999-11-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 水素化触媒の製造法
JP2002535296A (ja) * 1999-01-21 2002-10-22 エイビービー ラマス グローバル インコーポレイテッド 選択的水素添加プロセスとその触媒

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5290927A (en) * 1988-03-01 1994-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine
US4916218A (en) 1988-06-09 1990-04-10 Almond Merrick R 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives
US5310895A (en) 1989-12-21 1994-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Method for production of nucleoside derivatives by selective hydrolysis
JPH09257687A (ja) * 1996-01-16 1997-10-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 固体高分子型燃料電池の貴金属触媒の反応比表面積と利用率測定法および固体高分子型燃料電池用電極の触媒層
AU2002228749B2 (en) * 2000-10-18 2008-04-24 Pharmasset Inc Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
WO2006080326A1 (ja) 2005-01-25 2006-08-03 Ajinomoto Co., Inc. ヌクレオシド誘導体の製造方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63185449A (ja) * 1987-01-27 1988-08-01 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk パラジウム触媒の製造方法
JPH02291291A (ja) * 1987-10-07 1990-12-03 Ajinomoto Co Inc ジデオキシイノシンの製造方法
JPH01224390A (ja) * 1988-03-01 1989-09-07 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH02117689A (ja) * 1988-07-11 1990-05-02 Ajinomoto Co Inc ジデオキシヌクレオシド類の製造方法
JPH02164895A (ja) * 1988-12-19 1990-06-25 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH0390096A (ja) * 1989-08-31 1991-04-16 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH03190876A (ja) * 1989-12-21 1991-08-20 Ajinomoto Co Inc 選択的加水分解によるジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH03227997A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Ajinomoto Co Inc ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH05219978A (ja) * 1992-02-14 1993-08-31 Yamasa Shoyu Co Ltd 核酸関連物質の酵素的製造法及びそれに使用する酵素調製物
JPH0631181A (ja) * 1992-07-06 1994-02-08 Stonehard Assoc Inc 高分散金属微粒子担持触媒の製造方法
JPH11513302A (ja) * 1995-10-04 1999-11-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 水素化触媒の製造法
JP2002535296A (ja) * 1999-01-21 2002-10-22 エイビービー ラマス グローバル インコーポレイテッド 選択的水素添加プロセスとその触媒

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DILLON J.L.: "IN SITU ACTIVATED ZINC-COPPER COUPLE FOR THE PREPARATION OF A KEY INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF DIDEOXYINOSINE(DDI)", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 27, no. 24, 1997, pages 4367 - 4371, XP001097418 *
ROBINS M.J. ET AL.: "A MILD CONVERSION OF VICINAL DIOLS TO ALKENES. EFFICIENT TRANSFORMATION OF RIBONUCLEOSIDES INTO 2' -ENE AND 2', 3'-DIDEOXYNUCLEOSIDES", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 25, no. 4, 1984, pages 367 - 370, XP000569322 *
See also references of EP1849786A4 *
SHIRAGAMI H. ET AL.: "SYNTHESIS OF 2', 3'-DIDEOXYPURINENUCLEOSIDES VIA THE PALLADIUM CATALYZED REDUCTION OF 9-(2,5-DI-O-ACETYL-3-BROMO-3-DEOXY-BETA-D-XYLOFURANOSYL)PURINE DERIVATIVES", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 15, no. 1-3, 1996, pages 31 - 45, XP002999155 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8362244B2 (en) 2005-01-25 2013-01-29 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing nucleoside derivatives

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