WO2006018221A1 - Lagerstabile infusionslösung von dihydropteridinonen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen enthaltend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung ausreichende Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches, sowie gegebenenfalls weitere für die parenterale Anwendung geeignete Formulierungshilfsmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektionslösungen.

Description

Boehringer Ingelheim 1-1761 aus
Lagerstabile Infusionslösung von Dihydropteridinonen
Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile wässrige Infusione- bzw. Injektions lösungen enthaltend einen Wirkstoff der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste L, R1, R2, R3, R4 und R5 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung ausreichenden Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches, sowie gegebenenfalls weitere für die parenterale Anwendung geeignete Formulierungshilfsmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Infusions - bzw. Inj ektions lösungen.
HinterRrund der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Dihydropteridinone der Formel (T) stellen ein innovatives neues zytostatisches Wirkprinzip in der onkologischen Therapie schnell wachsender
Krebsarten dar. Üblicherweise kommen zytostatische Medikationen als parenterale Arzneiformen zur Anwendung, obwohl ihre orale Bioverfügbarkeit durchaus hinreichend sein kann. Grund dafür ist, daß die Therapie mit Zytostatika in der Regel 1-1761 aus begleitet ist durch ein gastrointestinales Nebenwirkungsprofil, das häufig durch Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall gekennzeichnet ist, und dadurch ein zuverlässiger Therapieerfolg bei oraler Gabe gefährdet wäre.
Diese Umstände gelten sinngemäß auch für die Dihydropteridinone der Formel (I) und machen die Bereitstellung einer parenteralen Infusions- bzw. Injektionslösung notwendig.
Im Stand der Technik beschreiben EP 0219784 und WO 01/78732 Herstellverfahren und Maßnahmen zur Stabilisierung von Ciprofloxaxinhaltigen Infusionslösungen durch Verwendung einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n) organischen oder anorganischen Ursprungs. EP A 0287926 beschreibt, dass durch den Einsatz hochreiner Ciprofloxaxinqualitäten die Gefahr der Partikelbildung zurückgedrängt werden kann. EP 0143478 Al beschreibt die Herstellung einer stabilen salzsauren Lösung des Cisplatins, geeignet zur Injektion, die insbesondere frei ist von weiteren Zusätzen. DE 197 03023 offenbart, dass sich die Stabilität von Infusionslösungen hinsichtlich Bildung von partikulären Verunreinigungen durch den Einsatz von Glasbehältnissen mit silikonisierten Oberflächen entscheidend verbessern lässt.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine stabile Infusions- bzw.
Injektions lösung von Dihydropteridinonen der Formel (I) für den gewünschten therapieoptimierten Dosisbereich bereitzustellen. Als weitere Aufgabe der Erfindung sollte die stabile Infusions- bzw. Injektionslösung sowohl als gebrauchsfertige Lösung (ready-to-use), als auch als Konzentrat für weitere Verdünnungen mit für die parenterale Anwendung gängigen Lösungen wie beispielsweise isotoner NaCL-Lösung, isotoner Dextroselösung oder Ringerlactatlösung geeignet sein, um eine flexible Dosisanpassung zu ermöglichen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschend wird gefunden, dass lagerstabile wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen enthaltend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I), die eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung ausreichenden Menge einer physiologisch 1-1761 aus verträglichen Säure oder eines Säuregemisches, sowie gegebenenfalls weitere für die parenterale Anwendung geeignete Formulierungshilfsmittel enthalten, unabhängig von der jeweils vorliegenden Wirkstoffqualität, insbesondere unabhängig vom Verunreinigungsprofil, partikelfrei und langzeitstabil herstellbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher lagerstabile wässrige Infusions- bzw. Injektions lösungen enthaltend den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
woπn
R1, R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIlCy], oder
R1 und R2 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten kann,
R Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C12-Alkyl, C2-C12- Alkenyl, C2-C12- Alkinyl und C6-C14- Aryl, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C7-C12-Polycycloalkyl, 1-1761 aus
C7- C12-Polycycloalkenyl, C5-C 12- Spirocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, und C3-C12-Heterocycloalkenyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, oder
R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte
C3-C4-Alkylbrücke, die 1 Heteroatom enthalten kann,
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -CN,
Hydroxy, -NR6R7 und Halogen, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, d-C5-Alkyloxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5- Alkinyloxy, Q-Ce-Alkylthio, Q-Ce-Alkylsulfoxo und C1-C6-
Alkylsulfonyl,
L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10- Alkenyl, C6-C14- Aryl, -C2-C4- Alkyl- C6-C14-Aryl, -C6-C14-AIyI-C1-C4- Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem
C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält,
n 0 oder 1, m 1 oder 2,
R5 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R8- Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl, -NR8R9 und Azacycloheptyl,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, und 1-1761 aus
R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, entweder Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, -C1-C4- Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10- Cycloalkyl, C6-C14- Aryl, -C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyl-, C1-C4- Alkylcarbonyl-, C6-C14-Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14-Arylsulfonyl-, C1-C4- Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1 -C4- Alkylsulfonyl-,
bedeuten,
oder dessen Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere oder gegebenenfalls deren physiologigisch wirksamen Derivate oder Metaboliten und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung ausreichende Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches, sowie gegebenenfalls weitere für die parenterale Anwendung geeignete Formulierungshilfsmittel.
Bevorzugt sind lagerstabile Lösungen enthaltend Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R4, R6 und R7 die vorhin angegebene Bedeutung aufweisen, und
L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10- Alkenyl, C6-C14- Aryl, -C2-C4- Alkyl- C6-C14-Aryl, -C6-C14-Aryl-C1 -C4- Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält,
n 1, m 1 oder 2,
R5 ein Rest, der über ein Stickstoffatom an L gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, R8-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R8- 1-1761 aus
Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl, -NR8R9 und Azacycloheptyl, und
R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, die Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl- C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6- C14-Aryl, -C1-C4- Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C4- Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, C6-C14-Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14-Arylsulfonyl-, C1-C4- Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkylsulfonyl-,
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Weiterhin bevorzugt sind lagerstabile Lösungen enthaltend Verbindungen der Formel
(T), worin R1 bis R4, R6 und R7 die vorhin angegebene Bedeutung aufweisen, und
L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10- Alkenyl, C6-C14- Aryl, -C2-C4- Alkyl-
C6-C14-Aryl, -C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält,
n 0 oder 1, m 1 oder 2,
R5 ein Rest, der über ein Kohlenstoffatom an L gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R8 — Piperidinyl-, R8R9-Piperazinyl-, R8- Pyrrolidinyl, R8- Piperazinylcarbonyl-, R8-Tropenyl, R8-Morpholinyl und R8 -Azacycloheptyl, und 1-1761 aus
R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, die Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-Ce-Alkyl, -C1-C4- Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6- C14-Aryl, -C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Cö-Cn-Arylcarbonyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-,
Ce-Cu-Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14-Arylsulfonyl-, C1-C4- Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1 -C4- Alkylsulfonyl-, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind lagerstabile Lösungen enthaltend Verbindungen der Formel (T), worin L, m, n und R3 bis R9 die vorhin angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1, R2 gleich oder verschieden ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Me, Et und Pr, bedeuten, oder
R1 und R2 gemeinsam eine C2-C4- Alkylbrücke bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Insbesondere bevorzugt sind lagerstabile Lösungen enthaltend Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, m, nund R5 bis R8 die vorhin angegebene Bedeutung aufweisen, und
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl und C6-C14-Aryl, oder 1-1761 aus
R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C3-C4- Alkylbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten kann, und
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-Propargyl, O-Butinyl, CN, SMe, NMe2, CONH2, Ethinyl, Propinyl, Butinyl und Allyl, und
L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Phenylmethyl, Cyclohexyl und verzweigtem C1- C6-Alkyl, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine lagerstabile Lösung enthaltend einer Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (I) wie vorhin beschrieben, wobei die Dihydropteridinone ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus folgende Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (T)
Figure imgf000009_0001
1-1761 aus
Figure imgf000010_0001
1-1761 aus
Figure imgf000011_0001
wobei die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen X1, X2, X3, X4 und X5 stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter der Tabelle aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R1, R2, R3, R4 und L-R5.
Langzeitstabil bedeutet eine Lagerstabilität von mindestens 12 Monaten bei 25°C/60% r.h. und 30°C/70% r.h., vorzugsweise mindestens 36 Monate bei 25760% r.h.und 30°C/70% r.h..
Die erfϊndungsgemäßen Infusions- bzw. Injektionslösungen können neben dem Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches frei sein von lösungsvermittelnden Zusatzstoffen oder organischen Cosolventien, insbesondere von organischen Cosolventien. 1-1761 aus
Bevorzugt sind wässrige Infusione- bzw. Injektions lösungen, worin der Gehalt an gelöstem Wirkstoff der Formel (I) 0,1 mg bis 10,0 mg, insbesondere 0,5 bis 5 mg, in 1 ml Infusio ns- bzw. Injektionslösung beträgt.
Weiterhin bevorzugt sind wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen, worin eine oder mehrere zur Erzielung der Lager- und Verdünnungsstabilität eingesetzten Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure, Galakturonsäure und Milchsäure, vorzugsweise aus Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Fumarsäure, insbesondere bevorzugt aus Salzsäure, Zitronensäure, und Essigsäure.
Aus pH- Verträglichkeits gründen sind, wie aus Figur 1 ersichtlich, wässrige Infusions¬ bzw. Injektionslösungen bevorzugt, worin das molare Verhältnis der physiologisch verträglichen Säure oder des Säuregemisches zum Wirkstoff maximal 3:1, vorzugsweise 1,25:1 bis 3:1, besonders bevorzugt 1,5 :1 bis 3:1 beträgt, um einen pH- Wert größer als 2,4 zu gewährleisten.
Bevorzugt betrifft die Erfindung auch Infusions- bzw. Injektionslösungen, die 0,1 mg bis 10,0 mg Wirkstoff pro Milliliter wässrige Lösung und bis zu 3,0 Mol Salzsäure, bezogen auf ein Mol Wirkstoff enthalten. Die Salzsäuremengen betragen dabei vorzugsweise 1,25 Mol bis 3,0 Mol, insbesondere 1,5 bis 2,4 Mol.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Infusions- bzw. Injektionslösungen von 4- [[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3- methoxy-iV-(l-methyl-4-piρeridinyl)-Benzamid, die 1,6 bis 2,0 Mol Salzsäure pro Mol Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen können auch dahingehend modifiziert sein, dass sie bis zu 10 mg/ml des Wirkstoffes, und bis zu 1 Mol Salzsäure 1-1761 aus pro Mol Wirkstoffstoff enthalten, sowie eine oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Säure(n) enthalten, mit der Maßgabe, dass die Gesamtsäuremenge mindestens 1,25 Mol pro Mol Wirkstoff beträgt, jedoch 3,0 Mol pro Mol Wirkstoff nicht übersteigt.
Die pro Mol Wirkstoff minimal notwendige Menge Säure hängt von der Wirkstoffkonzentration, und der (den) verwendeten Säure(n) ab, und ist somit nicht konstant. Sie kann jedoch in den erfind ungsgemäßen Grenzen durch einfache Versuche wie beispielsweise in EP 0219784 und WO 01/78732 beschrieben ermittelt werden.
Insbesondere bevorzugt sind wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen, die ein oder mehrere weitere Formulieiungshilfsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Komplexierungsmitteln, Kristallisationsverzögerern, Verdickungsmitteln, Isotonisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Lichtschutzmitteln, und Anti- oxidantien, enthalten.
Geeignete Komplexierungsmittel sind z.B. genuine und substituierte Cyclodextrine, EDTA, Albumine, sowie Zitronensäure, deren Salze und Derivate.
Geeignete Kristallisationsverzögerer sind z.B. PVP, Cellulosederivate, Alginate, Poloxamere und Polysorbate.
Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise Dextrane, Glycerol und lösliche Cellulosederivate, insbesondere Carboxymethylcellulose und ihre Salze, sowie Hydroxyalkylcellulosen,
Geeignete Isotomsierungsmittel sind beispielsweise NaCl, Mannit, Sorbit, Xylit, Saccharose, Lactose, Glucose und Glycerol, vorzugsweise NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerol, insbesondere bevorzugt NaCl, Mannit und Glucose.
Geeignete Konservierungsmittel sind beispielsweise die Ester der p- Hydroxybenzoesäure, Benzylalkohol, Sorbinsäure und Benzoesäure. 1-1761 aus
Geeignete Lichtschutzmittel sind beispielsweise Derivate der p-Hydroxybenzoesäure sowie Zimtsäure und deren Derivate.
Ein geeignetes Antioxidans ist beispielsweise Ascorbinsäure und ihre Salze.
Insbesondere bevorzugt sind ebenfalls wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen, worin die Osmolalität der Infusions- bzw. Injektionslösungen 200 - 600 mθsmol/kg, vorzugsweise 260 - 350 mOsmol/ kg beträgt. Sie können durch Isotonisierungsmittel wie NaCl, Mannit, Sorbit, Glucose, Saccharose, Xylit, Fruktose und Glycerin oder Gemische vorgenannter Substanzen eingestellt werden. Bevorzugt sind Infusions- bzw. Injektions lösungen die außer Wirkstoff, Wasser, Säure(n) und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge NaCl oder andere Isotonisierungsmittel enthalten, dass eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.
Überaus bevorzugt sind wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen, die einen pH- Wert im Bereich von 2,4 bis 5,3, vorzugsweise von 3,5 bis 5,0, besonders bevorzugt von 3,9 bis 4,5, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektionslösungen sind darüber hinaus geeignet mit handelsüblichen Infusions- bzw. Injektionsträgerlösungen zur Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydratsatz wie isotone NaCl-Lösung, isotone Glucoselösung, Ringerlactatlösung und ähnliche (Rote Liste 2004, Verzeichnis der Fertigarzneimittel der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V., Editio Cantor, Aulendorf AVürtt., Hauptgruppen 52.1 und 52.2.1) auf die gewünschte Konzentration bzw. Dosis verdünnt zu werden, ohne physikalische oder chemische Inkompatibilitäten aufzuweisen.
Ebenfalls überaus bevorzugt sind wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen, die 1,25 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,5 bis 2,4 Mol, Salzsäure pro Mol Wirkstoff, bezogen auf 100 ml Infusions- bzw. Injektionslösung, 0,75 bis 1,2 g NaCL, vorzugsweise 0,85 bis 0,95 g NaCL, enthalten und eine Osmolalität von 260 bis 350 mθsmol/kg sowie einen pH- Wert von 3,5 bis 5,0 aufweisen. 1-1761 aus
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Lyophilisate, Konzentrate und Suspensionen, welche durch Zugabe von Wasser eine der erfindungsgemäßen wässrigen Infusions- bzw. Injektionslösungen ergeben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen zur Verwendung als Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Tumorerkrankungen, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, vorzugsweise von Tumorerkrankungen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösung verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen, welche einem Dosierungsbereich von 0,1 bis 50 mg Wirkstoff /kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg Wirkstoff /kg Körpergewicht entspricht.
Die erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen können in geeigneten Glascontainern für Parenteralia oder in flexiblen Plastikcontainern vorliegen, vorzugsweise non-PVC Materialien z.B. auf Polyolefinbasis, mit entnehmbaren Volumina von 20 bis 1000 ml, bevorzugt 50 bis 500 ml. Die Behältnisse können so beschaffen sein, dass sie den erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen einen besonderen Schutz verleihen, z.B. vor Licht oder Sauerstoff. Eine besondere Oberflächenbehandlung der Primärpackmittel (z.B. (Einbrenn)- Silikonisierung von Glascontainer-oberflächen) zur Verbesserung der Stabilität der erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektions lösungen ist weder notwendig noch schädlich. Flexible 1-1761 aus
Plastikcontainer können einen zusätzlichen Schutz z.B. in Form einer Aluminiumumverpackung beinhalten.
Die erfindungsgemäßen Infusione- bzw. Injektions lösungen sind geeignet Terminal sterilisiert zu werden, z.B. mit gespanntem Wasserdampf, und können damit besonders wirtschaftlich und mit hoher Produktsicherheit (geringes Kontaminationsrisiko) steril und pyrogenfrei hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Infusione- bzw. Injektions lösung kann nach aus der Literatur bekannten Herstellungsweisen für wässrige Flüssigformulierungen erfolgen.
So betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Infusione- bzw. Injektions lösungen, enthaltend 0,1 bis 10 mg pro Milliliter Wirkstoff der Formel (I). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine geeignete Menge Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines Salzes, mit einem anionischen Gegenion, eines Hydrates oder Hydrates eines Salzes, oder auch Mischungen dieser Salze/Hydrate mit der Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches versetzt, die in Bezug auf die gerade zur Auflösung des Wirkstoffes bzw. seiner Salze oder Hydrate sowie zur Verhinderung physikalischer Instabilitäten einen Überschuß darstellt, gegebenenfalls weitere
Formulierungshilfsmittel zusetzt, und mit Wasser (für Injektionszwecke) derart auffüllt, dass sich ein Konzentrationsbereich von 0,1 bis 10 mg Wirkstoff pro Milliliter Infusions- bzw. Injektionslösung ergibt.
Bei der Herstellung der Infusions- bzw. Injektionslösungen ist weiterhin zu beachten, dass die Lösung den bereits angeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen, und Osmolalitäten entspricht. Für den Fall der Verwendung eines Salzes kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. dem des Salz-hydrates entspricht. 1-1761 aus
Gegebenfalls wird der Wirkstoff oder sein Salz oder Hydrat in Wasser suspendiert, und es werden bis zu 3,0 Mol physiologisch verträgliche Säure oder Säuregemisch, bevorzugt Salzsäure, pro Mol Wirkstoff zugegeben.
Abschließend werden die weiteren Formulierungshilfsmittel zugesetzt, insbesondere Isotonisierungsmittel, bevorzugt NaCL, das gegebenenfalls auch durch Neutralisierungsreaktion im Formulierungsansatz entstehen kann, bevor mit Wasser auf die gewünschte Wirkstoffkonzentration eingestellt wird.
Der pH- Wert der erfindungsgemäßen Infusions- bzw. Injektionslösungen lässt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen insbesondere NaOH auf die vorgenannten pH- Werte einstellen.
Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere zur Auflösung der festen Bestandteile können die Lösungen insgesamt oder anteilig geringfügig erwärmt werden, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.
Besonders wirtschaftlich können die Erfindungsmäßigen Lösungen hergestellt werden über konzentrierte Lösungen. Dazu wird die für einen Ansatz erforderliche Wirkstoffmenge mit der Hauptmenge (>90%) der physiologisch verträglichen Säure oder des Säuregemisches versetzt, und gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen- und/oder Zusatz einer geringen Menge Wassers gelöst. Dieses Konzentrat wird anschließend mit Wasser verdünnt bevor die weiteren Formulierungshilfsmittel zugesetzt werden, sowie abschließend die Restmengen Säure(n) bzw. Wasser, mit denen auf Nominalgewicht aufgefüllt wird.
Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen über 0,2 μm Membran¬ oder Tiefenfϊlter filtriert, obwohl sie abschließend mit gespanntem Wasserdampf Terminal sterilisiert wird, um ggf. vorhandene Partikel und/oder Pyrogene abzutrennen. Details zu geeigneten Filtrationsmethoden sind aus dem Stand der Technik bekannt (M.J.Groves, Parenteral Technology Manual, Interpharm Press Inc., 2. ed. 1988). Die Partikelanzahl wird dabei auf das regulatorisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt, beispielsweise 6000 Partikel = 10 μm und 600 Partikel = 25 μm pro 1-1761 aus
Gebinde (Gebinde = 100 mL) bzw. 25 Partikel = 10 μm und 3 Partikel = 25 μm pro Milliliter (Gebinde > 100 mL), USP 27 <788>.
Die erfmdungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die weder durch die Anzahl von Partikeln im sichtbaren und subvisuellen Bereich, noch durch signifikante Wirkstoffabbaureaktionen begrenzt ist.
Die erfindungsgemäßen Lösungen haben eine mit Hinblick auf die pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffes hinreichende lokale Verträglichkeit, und sind nicht hämolytisch.
Die erfindungsgemäßen Infusione- bzw. Injektions lösungen sollen durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Die Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Abbildung 1 zeigt die Abhängigkeit des pH- Wertes der applikationsfertigen Lösung vom Molaren Verhältnis Säure/Säuregemisch zu Wirkstoff. Der Wirkstoff ist hier 4- [[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3- methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-Benzamid (Beispiel 46 aus Tabelle 1).
Aus Gründen der besseren lokalen Verträglichkeit für eine iv- Infusion/Injektion wird das maximale Molverhältnis Säure(n) zu Wirkstoff der erfindungsgemäßen Infusions¬ bzw. Injektionslösung auf maximal 3:1 begrenzt, um einen pH- Wert größer als 2,4 zu gewährleisten.
Beispiele von parenteralen Infusion-bzw. Injektionslösungen
Die Abkürzung WFI steht für Wasser Für Injektionszwecke.
In folgendes allgemeines Beispiel 1 ist der Wirkstoff eine der Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (I) wie vorhin beschrieben 1-1761 aus
Allgemeines Beispiel 1
Figure imgf000019_0001
In folgende Beispiele ist der Wirkstoff 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8- tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(l-methyl-4-piperidinyl)- Benzamid (Beispiel 46 aus Tabelle 1).
Beispiel 2 Beispiel 3
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Beispiel 4 Beispiel 5 1-1761 aus
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
1-1761 aus
Beispiel 10 Beispiel 11
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
In folgende Beispiele ist der Wirkstoff N- [trans -4- [4- (cyclopropylmethyl)-l- piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7R>7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(l- methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-Benzamid (Beispiel 110 aus Tabelle 1).
Beispiel 12 Beispiel 13
Figure imgf000021_0004
Beispiel 15
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0005
1-1761 aus
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren A erfolgen, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (Al) bis (A9) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Dieses Verfahren ist als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
Verfahren A Stufe IA
Eine Verbindung der Formel (Al) wird mit einer Verbindung der Formel (A2) zu einer Verbindung der Formel (A3) umgesetzt (Schema IA). Diese Reaktion kann gemäß WO 00/43369 oder WO 00/43372 durchgeführt werden. Verbindung (Al) ist kommerziell, beispielsweise bei City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA, erhältlich. Verbindung (A2) kann nach Literaturbekannten Vorschriften, 1-1761 aus z.B. aus (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314- 333, (b) T. Fukuyama, C-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374, (c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915, (d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetr-ahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316 oder (e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384, hergestellt werden.
Schema IA
Figure imgf000023_0001
(A3)
In Stufe IA werden 1 Äquivalent der Verbindung (Al) und 1 bis 1,5 Äquivalente, bevorzugt 1,1 Äquivalente einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat, besonders bevorzugt Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel gegebenfalls mit Wasser gemischt, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran,
Diethylether, Cyclohexan, Petrolether oder Dioxan, vorzugsweise Cyclohexan oder Diethylether, gerührt.
Bei einer Temperatur von 0 bis 15 °C, bevorzugt 5 bis 10 °C, wird 1 Äquivalent einer Aminosäure der Formel (A2) gelöst in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether, Cyclohexan oder Dioxan, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 18°C bis 30 °C, vorzugsweise etwa 22°C, erwärmt und anschließend weitere 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, weitergerührt. Danach wird das Verdünnungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch zwei bis dreimal eines organischen Lösungsmittels beispielsweise, Diethylether oder Ethylacetat, vorzugsweise Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 1-1761 aus getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (Verbindung A3) kann ohne vorherige Aufreinigung in Stufe 2 eingesetzt werden.
Stufe 2A
Die in Stufe IA erhaltene Verbindung (A3) wird an der Nitrogruppe reduziert und zur Verbindung der Formel (A4) zyklisiert (Schema 2A).
Schema 2A
Figure imgf000024_0001
In Stufe 2A werden 1 Äquivalent der Nitroverbindung (A3) in einer Säure gelöst, vorzugsweise Eisessig, Ameisensäure oder wässrige Salzsäure, bevorzugt Eisessig, und auf 50 bis 70 °C, vorzugsweise etwa 60 °C, erwärmt. Anschließend wird ein Reduktionsmittel, beispielsweise Zink, Zinn, oder Eisen, bevorzugt Eisenpulver, bis zum Abschluß der exothermen Reaktion hinzugefügt und 0,2 bis 2 Stunden, vorzugsweise 0,5 Stunden, bei 100 bis 125 °C, vorzugsweise bei etwa 117 °C, gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Eisensalz abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan/ Methanol 9/1 und halbgesättigte NaCl-Lösung, aufgenommen und beispielsweise über Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (Verbindung (A4)) kann chromatographisch oder mittels Kristallisation gereinigt oder als Rohprodukt in Stufe 3 A der Synthese eingesetzt werden 1-1761 aus
Stufe 3A
Die in Stufe 2A erhaltene Verbindung (A4) kann durch elektrophile Substitution gemäß
Schema 3 A zur Verbindung der Formel (A5) umgesetzt werden.
Schema 3A
Figure imgf000025_0001
(A4) (A5)
In Stufe 3 A werden 1 Äquivalent des Amides der Formel (A4) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorzugsweise Dimethylacetamid, gelöst und auf etwa -5 bis 5 °C, vorzugsweise 0°C, abgekühlt.
Anschließend wird 0,9 bis 1,3 Äquivalente Natriumhydrid und 0,9 bis 1,3 Äquivalente eines Methylierangsreagenzes, beispielsweise Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,1 — 3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, bei etwa 0 bis 10 °C, vorzugsweise bei etwa 5 °C, gerührt und kann gegebenenfalls weitere 12 Stunden bei diesem Temperaturbereich stehengelassen werden. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag isoliert. Der Rückstand (Verbindung (A5)) kann chromatographisch, vorzugsweise über Kieselgel, oder mittels Kristallisation gereinigt oder als Rohprodukt in Stufe 4A der Synthese eingesetzt werden.
Stufe 4A
Die Aminierung der in Stufe 3 A erhaltenen Verbindung (A5) zur Verbindung der Formel (A9) (Schema 4A) kann nach den literaturbekannten Methoden der Varianten 4.1 A aus z.B. (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chetn. Soc. 1951, 1218-1221 oder (b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chetn. Soc. 1946, 343-348, 4.2 A aus z.B. (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b) Ghosh and DoIIyJ. Indian Chetn. Soc. 1-1761 aus
1981, 58, 512-513 oder (c) N. P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810, durchgeführt werden.
Schema 4A
Figure imgf000026_0001
1-1761 aus
Beispielsweise werden in Variante 4.1 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2 Äquivalente der Verbindung (A6) ohne Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, bevorzugt Sulfolan über 0,1 bis 4 Stunden. vorzugsweise 1 Stunde, bei 100 bis 220°C, vorzugsweise bei etwa 160 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von org. Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen bespielsweise Diethylether/Methanol, Ethylacetat, Methylenchlorid, oder Diethylether, vorzugsweise Diethylether/Methanol 9/1, das Produkt (A9) kristallisiert oder chromatographisch gereinigt.
Beispielsweise wird in Variante 4.2 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung (A6) mit Säure, beispielsweise 1-10 Äquivalente 10- 38%ige Salzsäure und/oder einem Alkohol beispielsweise Ethanol, Propanol oder Butanol, bevorzugt Ethanol unter Rückfluss 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden, gerührt.
Das ausgefallene Produkt (A9) wird abfiltriert und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem geeigneten org. Lösungsmittel kristallisiert.
Beispielsweise wird in Variante 4.3 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung (A7), in einem Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan gelöst und mit einem Phophinliganden, beispielsweise 2,2 '-Bis- (diphenylphosphmo)-l,l'-binaphthyl und einem Palladiumkatalysator, beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) und einer Base, beispielsweise
Cäsiumcarbonat versetzt und 1-24 Std., vorzugsweise 17 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird beispielsweise über Kieselgel gereinigt und das Produkt (A8) aus der Lösung isoliert oder durch geeignete Kristallisation erhalten.
Das Produkt (A8) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan gelöst und mit Säure, beispielsweise halbkonzentrierter Salzsäure, beispielsweise im Verhältnis Lösungsmittel zu Säure 3: 1 zugegeben. Anschließend wird für 1 - 48 Std. 1-1761 aus unter Rückfluss erhitzt, beispielsweise 12 Std. und der ausgefallene Niederschlag isoliert. Gegebenfalls wird das Produkt (A9) durch Kristallisation gereinigt.
Stufe 5A
Schema 5A
Figure imgf000028_0001
Beispielsweise werden 1 Äquivalent der Verbindung (A9) mit 1 Äquivalent eines Aktivierungsreagenzes, beispielesweise O-Benzotriazolyl-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und einer Base, beispielsweise etwa 1,5 Äquivalente, Diisopropylethylamin (DIPEA) in einem organischen Verdünnungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, vorzugsweise Dichlormethan oder Dimethylformamid, gelöst. Nach Zugabe von 1 Äquivalent des Amins (AlO) wird das Reaktionsgemisch 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden bei 20°C bis 100°C gerührt. Über beispielsweise Kristallisation oder chromatographische Reinigung wird das Produkt der Formel (All) erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als 1-1761 aus exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
Die Herstellung einiger zur Synthese der Beispiele eingesetzten Zwischenverbindungen wird ebenfalls im folgenden beschrieben.
Herstellung der Säuren
Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 94 und Bsp. 95 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z1
Figure imgf000029_0001
Z1
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
50,0 g (0,48 MoI) D-Alaninmethylester x HCl und 49,1 g (0,50 Mol) Cyclohexanon werden in 300 mL Dichlormethan vorgelegt und anschließend mit 41,0 g (0,50 Mol) Natriumacetat und 159,0 g (0,75 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wird über Nacht gerührt und dann 300 mL 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 72,5 g einer Verbindung ZIa (klare Flüssigkeit)
72,5 g der Verbindung ZIa werden in 500 mL Wasser vorgelegt und 76,6 g (0,39 Mol) 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 500 mL Diethylether zugegeben. Bei einer Temperatur 1-1761 aus von -5°C werden 100 mL 10%ige Kaliumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft. Es wird 3 Std. bei -5 °C und weitere 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Beim Einengen kristallisiert das Produkt aus. Ausbeute: 48,0 g einer Verbindung ZIb (gelbe Kristalle)
48.0 g der Verbindung ZIb werden in 350 mL Eisessig gelöst und auf 60°C erwärmt. Es werden portionsweise 47,5 g Eisen-Pulver zugegeben, wobei die Temperatur auf 105°C steigt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 80°C gerührt, anschließend heiß über Cellulose filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und
Essigsäureethylester ausgerührt, abgesaugt und der hellgraue Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und eingeengt. Es wird weiterer hellgraue Feststoff erhalten. Ausbeute: 29,5 g einer Verbindung ZIc (hellgraue Kristalle)
32.1 g der Verbindung ZIc werden in 300 mL Dimethylacetamid vorgelegt und mit 13 mL (0,2 Mol) Methyliodid versetzt. Bei — 5°C werden portionsweise 6,4 g (0,16 Mol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl zugegeben. Nach 2 Std. wird das Reaktionsgemisch auf 800 mL Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 33,0 g einer Verbindung ZId (beige Kristalle)
4,0 g der Verbindung ZId und 2,3 g (15 mMol) 4- Amino-3-methylbenzoesäure werden in 50 mL Ethanol und 120 mL Wasser suspendiert, mit 2 mL konz. Salzsäure versetzt und 48 Std. unter Rückfiuss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2,9 g einer Verbindung Zl (farblose Kristalle)
Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 188 und Bsp. 203 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z2 1-1761 aus
Figure imgf000031_0001
Z2 wie im folgenden beschrieben hergestellt.
Eine Lösung vonl28,2 g (0,83 Mol) D-Alaninethylester x HCl und 71,5 g (0,85 Mol) Cyclopentanon in 1500 rnL Dichlormethan wird mit 70,1 (0,85 Mol) Natriumacetat und 265,6 g (1,25 MoI) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 12 Std. gerührt und dann in 1,5 L einer 10%igenNatriumhydrogencarbonat- Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 143,4 g einer Verbindung Z2a (farbloses Öl)
66,0 g der Verbindung Z2a werden in 500 mL Wasser vorgelegt und mit 85,0 g (0,44 Mol) 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 500 mL Diethylether versetzt. Bei -5°C werden 100 mL 10%ige Kaliumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft und die
Reaktionsmischung 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der dunkelrote Feststoff wird mit Petrolether ausgerührt und abgesaugt. Ausbeute: 88,0 g einer Verbindung Z2b (gelbe Kristalle)
88,0 g der Verbindung Z2b werden in 1000 mL Eisessig gelöst und bei 60°C portionsweise mit 85 g Eisen-Pulver versetzt, wobei die Temperatur auf 110°C ansteigt. Es wird 1 Std. bei 60°C gerührt, anschließend heiß über Cellulose abgesaugt und eingeengt. Der braune Feststoff wird mit 700 mL Wasser ausgerührt und abgesaugt. Ausbeute: 53,3 g einer Verbindung Z2c (leicht braune Kristalle) 1-1761 aus
53,3 g der Verbindung Z2c werden in 300 mL Dimethylacetamid gelöst und mit 13 mL (0,21 MoI) Methyliodid versetzt. Bei -5°C werden 5,0 g (0,21 Mol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl portionsweise zugegeben. Nach 12 Std. wird das Reaktionsgemisch auf 1000 mL Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 40,0 g einer Verbindung Z2d (farblose Kristalle)
4,0 g der Verbindung Z2d und 2,8 g (16 mMol) 4-Amino-3-chlorbenzoesäure werden in 25 mL Ethanol und 60 mL Wasser suspendiert, mit 3 mL konz. Salzsäure versetzt und 43 Std. unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 0,9 g einer Verbindung Z2 (farblose Kristalle)
Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 und 187 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z3
Figure imgf000032_0001
Z3
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
54,0 g (0,52 MoI) D-2-Aminobuttersäure werden in 540 mL Methanol suspendiert und unter Eiskühlung langsam mit 132 g (1,1 Mol) Thionylchlorid versetzt. Es wird 1,5 Std. - 32 - 1-1761 aus unter Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt. Das verbliebene Öl wird mit 540 mL tert-Butylmethylether versetzt und die entstandenen farblosen Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 78,8 g einer Verbindung Z3a (farblose Kristalle)
74,2 g der Verbindung Z3a und 43,5 mL (0,49 MoI) Cyclopentanon werden in 800 mL Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 40,0 g (0,49 MoI) Natriumacetat und 150,0 g (0,71 MoI) Natriumtriacetoxyborhydrid bei O°C wird 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann 500 mL 20%ige Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 85,8 g einer Verbindung Z3b (leicht gelbes Öl)
40,0 g der Verbindung Z3b und 30,0 g (0,22 Mol) Kaliumcarbonat werden in 600 mL Aceton suspendiert und unter Eiskühlung mit 45,0 g (0,23 Mol) 2,4-Dichlor-5- nitropyrimidin in 200 mL Aceton versetzt. Nach 12 Std. werden weitere 5,0 g von 2,4- Dichlor-5-nitropyrimidin zugegeben und 3 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, in 800 mL Essigsäureethylester und 600 mL Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 75,0 g einer Verbindung Z3c (braunes Öl)
100 g der Verbindung Z3c werden in 650 mL Eisessig gelöst und bei 70°C mit 20 g Eisen- Pulver portionsweise versetzt. Es wirde 1 Std. bei 70°C, dann 1,5 Std. bei 100°C gerührt und anschließend heiß über Kieselgur abfiltriert. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, in Methanol/Dichlormethan aufgenommen, auf Kieselgel aufgezogen und durch Soxhlet-Extraktion mit Essigsäureethylester gereinigt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Methanol ausgerührt.
Ausbeute: 30,0 g einer Verbindung Z3d (hellbraune Kristalle)
25,0 g der Verbindung Z3d und 6,5 mL (0,1 MoI) Methyliodid werden in 250 mL Dimethylacetamid vorgelegt und bei -10°C mit 3,8 g (0,95 Mol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl versetzt. Es wird 20 Min. bei O°C, dann 30 Mia bei Raumtemperatur gerührt und schließlich Eis zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1-1761 aus eingeengt und mit 300 mL Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.
Ausbeute: 23,0 g einer Verbindung Z3e (farbloser Feststoff)
6,0 g der Verbindung Z3e und 5,1 g (31 mMol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure werden in 90 mL Ethanol und 350 mL Wasser suspendiert, mit 3,5 mL konz. Salzsäure versetzt und 48 Std. unter Rückfluss gpkocht. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit Methanol/Diethylether verrührt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 6,3 g einer Verbindung Z3 (hellbeige Kristalle)
Zur Synthese der Verbindung Bsp. 81, 82, 93, 137 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z4
Figure imgf000034_0001
Z4
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
25,0 g (0,19 MoI) 1-Aminocyclopropan-l-carbonsäureethylester x HCl und 16,8 g (0,20 MoI) Cyclopentanon werden in 300 mL Dichlormethan gelöst und mit 16,4 g (0,20 MoI) Natriumacetat und 61,7 g (0,29 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wird über Nacht gerührt und die Reaktionsmischung dann auf 400 mL 10%ige Natriumhydrogencarbonat- Lösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit 1-1761 aus
Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 34,5 g einer Verbindung Z4a (farbloses Öl)
Zu einer Mischung von 34,5 g der Verbindung Z4a in 350 mL Wasser werden 42,5 g (0,22 MoI) 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 350 mL Diethylether gegeben. Bei -5°C wird mit 80 mL 10%iger Kaliumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 53,8 g einer Verbindung Z4b (braunes Öl)
20,1 g der Verbindung Z4b werden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit 19,1 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt, wobei die Temperatur auf 100°C ansteigt. Es wird 3 Std. bei 6O°C gerührt, anschließend über Cellulose abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Essigsäureethylester ausgerührt und der gelbe
Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Diethylether kristallisiert das Produkt. Ausbeute: 4,0 g einer Verbindung Z4c (gelbe Kristalle)
7,8 g der Verbindung Z4c und 2,6 mL (0,04 MoI) Methyliodid werden in 100 mL Dimethylacetamid gelöst und bei -5°C mit 1,5 g (0,04 Mol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl portionsweise versetzt. Nach 2 Std. wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 7,5 g einer Verbindung Z4d (leicht braune Kristalle)
3,0 g der Verbindung Z4d und 1,9 g (11 mMol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure werden in 40 mL Ethanol und 80 mL Wasser suspendiert, mit 2 mL konz. Salzsäure versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Es werden weitere 0,5 g 4-Amino-3- methoxybenzoesäure zugegeben und 48 Std. unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2,1 g einer Verbindung Z4 (farblose Kristalle) 1-1761 aus
Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 und 212 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z5
Figure imgf000036_0001
Z5
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
Eine Mischung aus 73,4 mL (0,5 MoI) 2-Bromisobuttersäureethylester, 87,1 mL (0,75 MoD 3-Methyl- 1 -butylamin, 82,5 g (0,6 Mol) Natriumiodid und 76,0 g (0,6 Mol)
Kaliumcarbonat in 1000 mL Essigsäureethylester wird 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Vorhandene Salze werden abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 97,0 g einer Verbindung Z5a (rotes Öl)
49,0 g (0,25 MoB 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin und 38,3 g (0,28 Mol) Kaliumcarbonat werden in 500 mL Aceton suspendiert und bei O°C mit 93,0 g der Verbindung Z5a in 375 mL Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der in Essigsäureethylester gelöste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 102,7 g einer Verbindung Z5b (braunes Öl)
22,7 g der Verbindung Z5b werden in 350 mL Eisessig gelöst und bei 6O°C mit 17,4 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 0,5 Std. unter Rückfluss gekocht, heiß abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 mL 1-1761 aus
Dichlormethan/Methanol (9:1) aufgenommen und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Kieselgur abgesaugt, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan 1:1) gereinigt. Ausbeute: 1,9 g einer Verbindung Z5c (farblose Kristalle)
1,9 g der Verbindung Z5c werden in 32 mL Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlung mit 0,3 g (7 rrMol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach 10 Min. werden 0,5 mL (7 mMoI) Methyliodid zugegeben und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 1,6 g einer Verbindung Z5d (farblose Kristalle)
14,0 g der Verbindung Z5d und 10,0 g (0,06 Mol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure werden in 200 mL Dioxan und 80 mL Wasser suspendiert, mit 10 mL konz. Salzsäure versetzt und 40 Std. unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Dioxan und Diethy lether gewaschen, Ausbeute: 13,9 g einer Verbindung Z5 (farblose Kristalle)
Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 88, 194, 229 und 89 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z6
Figure imgf000037_0001
Z6 1-1761 aus
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
6,0 g (0,06 MoI) 1^2-Aminobuttersäure wird in 80 mL 0,5 M Schwefelsäure vorgelegt und bei 0°C mit 5,5 g (0,08 MoI) Natriumnitrit in 15 mL Wasser versetzt. Die
Reaktionsmischung wird 22 Std. bei 0°C gerührt, mit Ammoniumsulfat versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Diethylether extrahiert und die vereinten organischen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,0 g einer Verbindung Z6a (gelbes Öl)
200 mL Methanol werden unter Eiskühlung nacheinander mit 65,0 mL (0,89 Mol) Thionylchlorid und 76,0 g der Verbindung Z6a in 50 mL Methanol versetzt. Es wird 1 Std. bei 0°C und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann das Methanol und restliches Thionylchlorid bei 0°C im Vakuum entfernt. Ausbeute: 40,0 g einer Verbindung Z6b (gelbes Öl)
30,0 mL (0,17 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid werden in 150 mL Dichlormethan vorgelegt und unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 20,0 g der Verbindung Z6b und 14,0 mL (0,17 MoI) Pyridin in 50 mL Dichlormethan versetzt. Es wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, entstandene Salze abgesaugt und dann mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 42,0 g einer Verbindung Z6c (hellgelbes Öl)
Zu einer Lösung von 15,5 mL (0,17 MoI) Anilin und 24,0 mL (0,17 Mol) Triethylamin in 400 mL Dichlormethan wird unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde 42,0 g der Verbindung Z6c in 200 mL Dichlormethan getropft. Es wird 1 Std. bei Raumtemperatur und weitere 2 Std. bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird durch Destillation (95- 100°C, 1 * 10"3 mbar) gereinigt. Ausbeute: 14,0 einer Verbindung Z6d (farbloses Öl) 1-1761 aus
14,0 g der Verbindung Z6d und 16,0 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden in 100 mL Aceton suspendiert und bei 10°C mit 16,0 g (0,08 Mol) 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin versetzt. Es wird 4 Std. bei 40°C gerührt, entstandene Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 300 mL Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 31,0 g einer Verbindung Z6e (braunes Öl)
31,0 g der Verbindung Z6e werden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit 10 g Eisen- Pulver portionsweise versetzt, wobei die Temperatur auf 85°C ansteigt. Es wird eine weitere Stunde bei 6O°C gerührt, über Kieselgur filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol ausgerührt. Ausbeute: 4,5 g einer Verbindung Z6f (braune Kristalle)
Zu einer Mischung von 4,5 g der Verbindung Z6f und 1,0 mL (16 mMol ) Methyliodid in 100 mL Dimethylacetamid werden bei -20°C 0,6 g (16 mMol)
Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl portionsweise gegeben. Nach 1 Std. wird das Reaktionsgemisch mit 50 mL Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 mL Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 4,5 g einer Verbindung Z6g (farblose Kristalle)
Eine Suspension von 1,5 g der Verbindung Z6g und 1,4 g (8 mMol) 4-Amino-3- methoxybenzoesäuremethylester in 30 mL Toluol wird mit 0,4 g (0,6 mMol) 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl, 0,23 g (0,3 mMol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O) und 7,0 g (21 mMol) Cäsiumcarbonat versetzt und 17 Std. unter
Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf Kieselgel aufgezogen und mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Ausbeute: 1,7 g einer Verbindung Z6h (gelbe Kristalle)
1,7 g der Verbindung Z6h werden in 50 mL Dioxan gelöst, mit 15 mL halbkonz.
Salzsäure versetzt und 12 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 1,1 g einer Verbindung Z6 (farbloser Feststoff) 1-1761 aus
Zur Synthese der Verbindung Bsp. 26, 20,32, 56, 101, 112, 209 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z7
Figure imgf000040_0001
Z7
wie im folgenden beschrieben hergestellt.
50,0 g (0,36 MoI) D-Alaninmethylester x HCl wird in 500 mL Dichlormethan und 35 mL Aceton suspendiert und mit 30,0 g (0,37 Mol) Natriumacetat und 80,0 g (0,38 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wird 12 Std. gerührt und anschließend auf 400 mL 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 51,0 g einer Verbindung Z7a (gelbes Öl)
Eine Suspension von 51,0 g der Verbindung Z7a in 450 mL Wasser wird mit 80,0 g (0,41 MoI) 2,4-Dichlor-5-nitropyridin in 450 mL Diethylether versetzt. Bei -5°C werden 100 mL 10%ige Kaliumhydrogencarbonat- Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. gerührt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 74 g einer Verbindung Z7b (gelbes Öl)
18,6 g der Verbindung Z7b werden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 6O°C mit 20,0 g Eisen- Pulver portionsweise versetzt. Es wird 2 Std. bei 60°C gerührt und dann über 1-1761 aus
Cellulose abgesaugt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser und konz. Ammoniak gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 9,8 g einer Verbindung Z7c (farblose Kristalle)
17,0 g der Verbindung Z7c und 7 mL (0,1 MoI) Methyliodid werden in 200 mL Dimethylacetamid gelöst und bei -5°C mit 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Min. gerührt und dann auf 300 mL Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Petrolether ausgerührt. Ausbeute: 14,8 g einer Verbindung Z7d (beige Kristalle)
0,9 g der Verbindung Z7d und 1,5 g (9 mMol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure werden 30 Min. auf 21O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Essigsäureethylester ausgerührt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 1,2 g einer Verbindung Z7 (graue Kristalle)
Analog zu den beschriebenen Synthesen werden beispielsweise folgende Säuren hergestellt:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Z10 Z11 1-1761 aus
Synthese der Aminbausteine L- R5
Die folgenden Amine werden wie folgt erhalten.
l,l-Dimethyl-2-dimethylamino-l-yl-ethylamin und l,l-Dimethyl-2-piperidin-l-yl- ethylamin
Figure imgf000042_0001
Die Verbindungen werden hergestellt nach folgenden Literaturstellen: (a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763, (b) V. M. Belikov et al. Tetrahedron
1970, 26, 1199-1216 und (c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.
Weitere Amine werden in zu der oben beschriebenen Literatur modifizierter Art und Weise wie folgt hergestellt.
1 , 1 -Dimethyl-2- morpholin- 1 -yl-ethylamin
Figure imgf000042_0002
8,7 mL Morpholin und 9,3 mL 2-Nitropropan werden unter Eiskühlung vorgelegt, 7,5 mL Formaldehyd (37%) und 4 mL einer 0,5 Mol/L NaOH-Lsg. werden langsam zugetropft (<10°C). Danach wird Ih bei 25°C und Ih bei 50°C gerührt. Die Lösung wird mit Wasser und Ether behandelt und die wäßrige Phase 3x mit Ether extrahiert. Die vereinte org. Phase wird über NaSO4 getrocknet und mit HCl in Dioxan (4Mol/l) versetzt, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 21,7 g weißes Pulver 1-1761 aus
5 g des weißen Pulvers werden in 80 mL Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 35°C und 50 psi für 40 Minuten behandelt. Dies ergab 3,6 g 1 , 1 -Dimethyl-2-morpholin- 1 -yl-ethylamin.
Analog zu dieser Vorschrift werden die folgenden Amine hergestellt.
1,1- Dimethyl-N-methylpiperazin- 1-yl-ethvlamin
Figure imgf000043_0001
1 , 1 -Dimethyl-2-υyrrolidin- 1 -yl-ethylamin
Figure imgf000043_0002
Synthese von 1,3 Dimorpholin-2-amino-propan
Figure imgf000043_0003
1-1761 aus
5 g 1,3 Dimorpholin-2-nitropropan der Fa. Aldrich wird in 80 mL Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 30°C und 50 psi für 5,5 Std. behandelt. Dies ergab 4,2 g 1,3 Dimorpholin-2-amino-propan.
4-Aminobenzylmorpholin
Figure imgf000044_0001
Die Herstellung dieses Amines ist in folgender Literaturstelle beschrieben: S. Mitsuru et al. J. Med. Chem . 2000, 43, 2049-2063
4- Amino- 1 -tetrahydro-4H-pyran-4- yl-piperidin
Figure imgf000044_0002
20 g (100 mMol) ) 4-tert-Butyloxycarbonyl-aminopiperidin werden in 250 mL CH2Cl2 gelöst und mit 10 g (100 mMol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 42 g (200 mMol) NaBH(OAc)3 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in 200 mL CH2Cl2 gelöst und mit 100 mL Trifluoressigsäure 12 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit CHQ aufgenommen und erneut eingedampft, anschließend in Aceton aufgenommen und mit etherischer HCl das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 14,3 g (56%).
eis- und trans-4-Morpholino-cyclohexylamin 1-1761 aus
Figure imgf000045_0001
Dibenzyl-4- morpholino- cyclohexylamin
3,9 g (30 mMol)) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 100 mL CH2Cl2 gelöst und mit 3,9 g (45 mMol) Morpholin und 9,5 g (45 mMol) NaBH(OAc)3 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt ( ca 20 mL Kieselgel; ca 500 mL Essigester 90/ Methanol 10 + 1% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt. Ausbeute 6,6 g (60%) cis-Isomer und 2 g (18%) trans-Isomer.
Alternativ kann das trans -Dibenzyl-4- morpholino-cyclohexylamin nach folgendem Weg dargestellt werden:
33 g (112 mMol) 4-Dibenzylcyclohexanon werden in 300 mL MeOH gelöst, mit 17,4 g (250 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 4 Std. bei 6O°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt, mit 500 mL Wasser und 50 g Kaliumcarbonat versetzt und zweimal mit je 300 mL Dichlormethan extrahiert. Die org. Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Petrolether kristallisiert, in 1,5 L EtOH gelöst und auf 70°C erwärmt. Es werden 166 g Natrium portionsweise hinzugefügt und bis zur Auflösung des Natriums unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 400 mL Ether extrahiert. Die org. Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und über eine Säule das trans-Isomere isoliert ( ca .1,5 L Kieselgel; ca. 2 L Essigester 80/ Methanol 20 + 2 % konz. Ammoniak). Ausbeute: 12,6 g (41,2%).
6,8 g (23 mMol) trans- l-Amino-4-Dibenzylaminocyclohexan wird in 90 mL DMF gelöst und mit 5 mL (42 mMol) 2,2'-Dichlorethylether und 5 g Kaliumcarbonat 8 Std. bei 100°C gerührt. Nach Abkühlung wird mit mit 30 mL Wasser versetzt, ausgefallene 1-1761 aus
Kristalle abgesaugt und über eine kurze Säule (ca. 20 mL Kieselgel, ca. 100 mL Essigester) gereinigt. Der Rückstand wird aus Methanol und konz. HCl als Dihydrochlorid kristallisiert. Ausbeute: 7,3 g (72,4%).
trans-4-Morpholino-cyclohexylamin
7,2 g (16,4 mMol) trans-Dibenzyl-4-moφholino-cyclohexylamin werden in 100 mL MeOH gelöst und an 1,4 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 3,9 g (93%).
Das eis- Isomer kann analog dargestellt werden.
eis- und trans-4-Piperidino-cyclohexylamin
Figure imgf000046_0001
trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamm
2,0 g (6,8 mMol) trans-lAmino-4-Dibenzylaminocyclohexan (s. Bsp. 2) wird in 50 mL DMF gelöst und mit 1,6 g (7 mMol) 1,5-Dibrompentan und 2 g Kaliumcarbonat 48 Std. bei RT gerührt. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, zweimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule gereinigt ( ca. 100 mL Kieselgel, ca. 500 mL Essigester 80/Methanol 20 + 1% konz. Ammoniak). Die geeignete Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und aus Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (49%).
trans-4-Piperidino-cyclohexylamin
1,7 g (4,8 mMol) trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamin werden in 35 mL MeOH gelöst und an 350 mg Pd/C (10%) bei 20 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im 1-1761 aus
Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (78%).
Das eis- Isomer kann analog dargestellt werden.
cis- und trans-4-(4-Phenyl-piρerazin-1-yl)-cyclohexγlamine
Figure imgf000047_0001
4,1 g (25,3 mMol) 4-Dibenzylcyclohexanon wird in 50 mL Dichlormetban gelöst und mit 7,4 g (25,3 mMol) N-Phenylpyperazin und 7,4 g (35 mMol) NaBH(OAc)3 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org.
Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der
Rückstand wird über Kieselgelsäule gereinigt (Essigester 80/ Methanol 20 + 0,5% konz.
Ammoniak). Ausbeute: 1,7 g (15,8%) cis-Isomer und 0,27 (2,5%) trans-Isomer.
trans-4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-cyclohexylamine
270 mg (0,61 mMol) trans-Dibenzyl-[4-(4-phenyl-piperazin-l-yl)-cyclohexyl]-amine werden in 5 mL MeOH gelöst und an 40 mg Pd/C (10%) bei 20-30 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 110 mg (69%).
Das cis-Isomer kann analog dargestellt werden.
cis- und trans-4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin- 1-yl)-cyclohexylamine 1-1761 aus
Figure imgf000048_0001
9,8 g (33,4 mMol) 4-Dibenzylcyclohexanon wird in 100 niL Dichlormethan gelöst und mit 5,6 g (40 mMol) N-Cyclopropylmethylpyperazin und 8,5 g (40 mMol) NaBH(OAc)3 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über Kieselgelsäule gereinigt (ca. 50 mL Kieselgel, ca. 3 L Essigester 95/ Methanol 5 + 0,25% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt. Die schneller eluierende eis- Verbindung kristallisiert aus Essigester. Die trans -Verbindung wird aus Ethanol + konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 8,5 g (61%) cis-Isomer und 2,2 g (13%) trans-Isomer.
cis-4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin- 1 -vD-cyclohexylamine
8,5 g (20 mMol) cis-Dibenzyl-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-l-yl)-cyclohexyl]- amine werdenin 170 mL MeOH gelöst und an 1,7 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCl kristallisiert. Ausbeute: 4,4 g (91%).
Das trans-Isomer kann analog dargestellt werden.
Synthese der Beispiele
Beispiel 152
0,15g der Verbindung ZlO, 0,14 g TBTU, 0,13 mL DIPEA werden in Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wird 90 μL l-(3-Aminopropyl)-4- Methylpiperazin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Durch Zugabe von 1-1761 aus
Petrolether, Ether und Etyhlacetat zur organischen Phase wird das Produkt gefällt. Ausbeute: 0,16 g beiger Feststoff
Beispiel 164
0,10g der Verbindung ZlO, 0,1 g TBTU, 0,08 mL DIPEA werden in 4 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25 °C gerührt. Dann werden 44 μL Dimethylaminopropylamin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether, Ether und Aceton zur organischen Phase wird das Produkt gefallt. Ausbeute: 0,08 g gelber Feststoff.
Beispiel 242
0,15g der Verbindung ZlO, 0,14 g TBTU, 0,13 mL DIPEA werden in 5 mL
Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25 °C gerührt. Dann werden 75 μL l-(2- Aminoethyl)-piperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether, Ether und Ethylacetat zur organischen Phase wird das Produkt gefällt. Ausbeute: 0,14 g gelber Feststoff.
Beispiel 188
0,1 g der Verbindung Z2, 0,09 g TBTU, 0,05 mL DIPEA werden in 15 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 33 mg 1-Methyl- 4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 3 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit 20 mL Wasser extrahiert, dann im Vakkum eingeengt. Mit Hilfe von Ether wird das Produkt kristallisiert. Ausbeute: 0,047 g weiße Kristalle.
Beispiel 203
0,1 g der Verbindung Z2, 0,09 g TBTU, 0,5 mL DIPEA werden in 15 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 50 mg 4-Amino- 1-1761 aus
1-benzylpiperidin zugegeben und für weitere 3 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit 20 mL Wasser extrahiert, dann im Vakkum eingeengt. Anschließend wird über Kieselgel chromatographiert und das isolierte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,015 g weiße Kristalle.
Beispiel 94
0,17 g der Verbindung Zl, 0,19 g TBTU, 0,11 mL DIPEA werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 63 mg 1-Methyl- 4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden Bei 25°C gerührt. Zur Lösung werden 50 mL Wasser und 1 g Kaliumcarbonat gegeben und die organische Phase mittels Phasentrennkartusche abgetrennt, dann im Vakkum eingeengt. Anschließend wird das Produkt durch Kieselgelchromatograhie gereinigt und das gereinigte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,1 g weiße Kristalle.
Beispiel 95
0,17 g der Verbindung Zl, 0,19 g TBTU, 0,11 mL DIPEA werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 77 mg exo -3-ß- Amino-Tropan zugegeben und für weitere 17 Stunden Bei 25°C gerührt. Zur Lösung werden 50 mL Wasser und 1 g Kaliumcarbonat gegeben und die organische Phase mittels Phasentrennkartusche abgetrennt, dann im Vakkum eingeengt. Anschließend wird das Produkt durch Kieselgelchromatograhie gereinigt und das gereinigte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,03 g weiße Kristalle.
Beispiel 46
0,15 g der Verbindung Z3, 0,12 g TBTU, 0,12 mL DIPEA werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 50 mg 1-Methyl- 4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2,5 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit Wasser extrahiert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in warmen Ethylacetat gelöst und durch Ether und Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 0,025 g weiße Kristalle. 1-1761 aus
Beispiel 80
0,2 g der Verbindung Z8, 0,2 g TBTU, 0,1 mL DIPEA werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 100 mg 1-
Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,12 g weiße Kristalle.
Beispiel 190
0,2 g Verbindung Z8, 0,2 g TBTU, 0,3 mL DIPEA werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und Ih bei 25°C gerührt. Dann werden 0,13 g 4-Amino-l-benzylpiperidin zugegeben und für eine weiter Stunde bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 10 mL Methylenchlorid verdünnt und mit 20 mL Wasser extrahiert. Anschließend wird das Produkt über Kieselgel gereinigt und mittels Ethylacetat und Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,23 g der Verbindung Z8 0,23 g des Benzylamines Z8 werden in 10 mL Methanol gelöst, mit 50 mg Pd/C versetzt und 3h bei 3 bar bei 25°C hydriert. Duch Zugabe von Petrolether und Ethylacetat werden weiße Kristalle erhalten. Diese werden über Kieselgel chromatographiert und mit Hilfe von Ethylacetat und Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,075 g weiße Kristalle.
Beispiel 196
0,1g Verbindung Z10, 0,09 g TBTU, 0,3 mL DIPEA werden in 4 mLDichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wird 67 mg 1,1-Dimethyl-N- methylpiperazin-1-yl-ethylamin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25 °C gerührt.
Die Lösung wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Anschließend wird über Kieselgel chromtografiert und der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer HCl versetzt und der entstandene Niederschlag isoliert. Ausbeute: 0,09 g hellgelber Feststoff 1-1761 aus
Beispiel 166
0,1 g der Verbindung ZlO, 0,11 g TBTU, 0,14 mL DIPEA werden in 2 mL Dimethylformamid gelöst und 3h bei 50°C gerührt. Dann wird 55 mg 4- Morpholinomethylphenylamin zugefügt. Anschließend wird die Reaktion innerhalb \on 17 Std. auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wird das Dimethylformamid im Vakkum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Anschließend wird über Kieselgel chromatographiert und das Produkt aus Ethylacetat und Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,06 g gelbliche Kristalle
Beispiel 81
0,2 g der Verbindung Z4 , 0,2 g TBTU, 0, 1 mL DIPEA werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 0,1 g l-Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert und anschließend eingeengt. Der Produkt wird mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute: 0,16 g weiße Kristalle.
Beispiel 162
0,1 g der Verbindung Z5, 0,07 g TBTU, 0,15 mL DIPEA werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 0,04 g 1-Methyl- 4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 15 mL Dichlormethan verdünnt und mit 20 mL Wasser extrahiert. Der Rückstand wird in MeOH und Aceton gelöst, mit 1 mL etherische HCl versetzt und eingeengt. Mit Hilfe von Ether, Ethylacetat und wenig MeOH wird ein kristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0,1 g weiße Kristalle.
Beispiel 88
0,1 g der Verbindung Z6, 0,12 g TBTU, 0,12 mL DIPEA werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 0,04 g 1-Methyl- 4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung 1-1761 aus wird dann mit 10 mL Dichlormethan verdünnt und mit 10 mL Wasser extrahiert. Mit Hilfe von Ethylacetat , Ether und Petrtolether wird ein kristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0,6 g weiße Kristalle.
Beispiel 89
0,1 g der Verbindung Z6, 0,08 g TBTU, 0,08 mL DIPEA werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 37 μL N,N- Dimethylneopentandiamin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 10 mL Dichlormethan verdünnt und mit 10 mL Wasser extrahiert. Das Produkt wird dann über Kieselgel chromatografiert und mit Hilfe von Ethylacetat , Ether und Petrtoletherkristallisiert. Ausbeute: 0,005 g weiße Kristalle.
Beispiel 26
0,15 g der Verbindung Z1, 0,16 g TBTU, 1 mL DIPEA werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann werden 0,1 g
4-Morpholinocyclohexylamin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt.
Der Rückstand wird dann mit 10 mL 10%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Wasser gewaschen. Dann wird in Dichlormethan gelöst und erneut eingeengt. Mit Hilfe von Ethylacetat, wird das Produkt kristallisiert.
Ausbeute: 0,1 g weiße Kristalle.
Beispiel 9
150 mg der Verbindung Z9 und 93 mg cis-4-Morpholino-cyclohexylamin werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg TBTU und 1 mL DIPEA 12 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Ausbeute: 82,0 mg. 1-1761 aus
Beispiel 16
150 mg der Verbindung Z8 und 73 mg trans-4-Piperidino-cyclohexylamin werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg (0,50 mMol) TBTU und 1 mL DIPEA 12 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Ausbeute: 87,0 mg.
Beispiel 37
100 mg der Verbindung Z9 und 42 mg 3-Amino-l-ethyl-pyrolidine werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 90 mg TBTU und 0,5 mL DIPEA 12 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 24,0 mg .
Beispiel 120
100 mg der Verbindung Zl 1 und 73 mg 4-Amino-l-tetrahydro-4H-pyran-4-yl-piperidin werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 90 mg TBTU und 0,5 mL DIPEA 1 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 89 mg.
Beispiel 212 1-1761 aus
150 mg der Verbindung Z5 und 150 mg trans-4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin-l-yl)- cyclohexylamin (als Hydrochlorid) werden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg TBTU und 2 mL DIPEA 2 Std. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule gereinigt (20 mL Kieselgel, 300 mL Essigester 90/ Methanol 10 + 2% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen werden i.Vak eingeengt und aus Essigester kristallisiert. Ausbeute: 140 mg.
Beispiel 232
390 mg der Verbindung Zl 1 und 240 mg trans-4-(4-tButyloxycarbonyl-piperazin-l-yl)- cyclohexylamin werden in 2,5 mL NMP gelöst und mit 482 mg TBTU und 1 mL Triethylamin 2 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit 100 mL Wasser und 200 mg Kaliumcarbonat versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die geeignete Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, in 2 mL Dichlormethan gelöst, mit 2 mL Trifluoessigsäure versetzt und 2 Std. bei RT gerührt, erneut mit 100ml Wasser und 200 mg Kaliumcarbonat versetzt und der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird der
Niederschlag über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die geeignete Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol und konz. Salzsäure kristallisiert. Ausbeute: 95 mg.
Beispiel 213
60 mg der Verbindung Beispiel 232 wird in 10 mL Essigester gelöst und mit 1 mL Essigsäureanhydrid und 1 mL Triethylamin 30 Min. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser und Ammoniak versetzt, die ausgefallene Kristalle abgesaugt und mit Wasser und wenig kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 40 mg.
Beispiel 218 1-1761 aus
1,2 g der Verbindung Z9 und 0,5g l,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ylamin werden in 20 mL Dichlormethan gelöst und mit 1,28 g TBTU und 4 mL Triethylamin 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit 50 mL Wasser und 0,5 g Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert, mit 25 mL 1 N Salzsäure und 20 mL Methanol versetzt und 30 Min. bei 5O°C gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan aufgenommen, mit 0,5 g Thiomorpholin und 0,5 g NaBH(OAc)3 12 Std. bei RT gerührt. Anschließend wird mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über Kieselgelsäule gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden im Vakuum eingeengt und mit etherischer HCl das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 86 mg trans-Isomer; amorphes Pulver.
Beispiel 187
200 mg der Verbindung Z3 in 5 mL Dichlormethan wird mit 0,1 mL Diisopropylethylamin und 180 mg TBTU versetzt und 30 Min. gerührt. Anschließend werden 191 mg 4- (4-Methyl-piperazin- 1 -yl)-phenylamin zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:7) gereinigt. Ausbeute: 128 mg (leicht gelbe Kristalle)
Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u.a. die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) erhalten. Die in Tabelle 1 verwendeten Abkürzungen Xi, X2, X3, X4 und X5 stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R1, R2, R3, R4 und L-R5.
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C--
O
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Claims

1-1761 ausPatentansprüche
1. Lagerstabile wässrige Infusione- bzw. Injektionslösungen enthaltend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000110_0001
worin
R1, R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl,
oder
R1 und R2 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten kann,
R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C12-AIlSyI, Q-C^-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl und C6-C14-Aryl, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, Gz-C^-Polycycloalkyl, 1-1761 aus
C7-C12-Polycycloalkenyl, C5-C12-Spirocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, und C3-C12-Heterocycloalkenyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält,
oder
R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C3-C4- Alkylbrücke, die 1 Heteroatom enthalten kann,
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -CN, Hydroxy, -NR6R7 und Halogen,
oder
ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6- Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1 -C5- Alkyloxy, C2-C5- Alkenyloxy, C2-C5- Alkinyloxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfoxo und C1-C6-Alkylsulfonyl,
L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14- Aryl, -C2-C4-Alkyl-C6-C14-Aryl, - C6-C14- AryI-C1-C4- Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält,
n 0 oder 1,
m 1 oder 2,
R5 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R8- Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl, -NR8R9 und Azacycloheptyl,
R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, 1-1761 aus
und
R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, entweder Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -C6-Alkyl, -C1 -C4-Alkyl-C3-C1 o-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14- Aryl, -C1 -C4- Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, CO-C14- Arylcarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, C6-C14- Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14- Arylsulfonyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1 -C4- Alkylsulfonyl-,
bedeuten,
oder dessen Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere oder gegebenenfalls deren physiologigisch wirksamen Derivate oder Metaboliten und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung ausreichenden Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder eines Säuregemisches, sowie gegebenenfalls weitere für die parenterale Anwendung geeignete Formulierungshilfsmittel.
2. Lagerstabile wässrige Infusione- bzw. Injektions lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydropteridinone ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus folgende Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000112_0001
1-1761 aus
Figure imgf000113_0001
1-1761 aus
Figure imgf000114_0001
wobei die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen X1, X2, X3, X4 und X5 stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter der Tabelle aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R1, R2, R3, R4 und L-R5.
3. Wässrige Infusione - bzw. Injektionslösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an gelöstem Wirkstoff 0,1 mg bis 10,0 mg in 1 ml Infusione- bzw. Injektionslösung beträgt.
4. Wässrige Infusione- bzw. Iηjektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere zur Erzielung der Lager- und Verdünnungsstabilität eingesetzten Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend 1-1761 aus aus Salzsäure, Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Propionsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure, Glukonsäure, Glukuronsäure, Galakturonsäure und Milchsäure.
5. Wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis der physiologisch verträglichen Säure oder des Säuregemisches zum Wirkstoff maximal 3:1 beträgt
6. Wässrige Infusions- bzw. Injektions lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere weitere Formulierungshilfsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Komplexierungsmitteln, Lichtschutzmitteln, Kristallisationsverzögerern, Verdickungsmitteln, Isotonisierungsmitteln, Antioxidantien und Euhydrierungsmittel enthalten.
7. Wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Osmolalität der Infusions- bzw. Injektionslösungen 200 - 600 mθsmol/kg beträgt.
8. Wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH- Wert von 2,4 bis 5,3 aufweisen.
9. Wässrige Infusions- bzw. Injektionslösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1,25 bis 3,0 Mol Salzsäure pro Mol Wirkstoff, bezogen auf 100 ml Infusions- bzw. Injektionslösung, 0,75 bis 1,2 g NaCL, enthalten und eine Osmolalität von 260 bis 350 mθsmol/kg sowie einen pH- Wert von pH 3,5 bis 5,0 aufweisen
10. Lyophilisate, Konzentrate und Suspensionen, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Zugabe von Wasser eine wässrige Infusions- bzw. Iηjektions lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 ergeben. 1-1761 aus
11. Inrasions- bzw. Injektionslösungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung.
12. Verwendung einer Infusions- bzw. Injektions lösung j^mäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen.
13. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Tumorerkrankungen, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Infusions- bzw. Injektions lösung gemäß Anspruch 1 bis 9 verabreicht.
14. Verwendung , einer Infusions- bzw. Injektionslösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, welche einem Dosierungsbereich von 0,1 mg bis 50 mg Wirkstoff/ kg Körpergewicht entspricht.
15. Für Parenteralia geeignete Glascontainer oder flexible Plastikcontainer enthaltend Infusions- bzw. Injektions lösungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
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