WO2006006595A1

WO2006006595A1 - 経口医薬組成物

Info

Publication number: WO2006006595A1
Application number: PCT/JP2005/012835
Authority: WO
Inventors: Chikara Jin; Noboru Tatsumi; Masatake Dairaku; Fuminori Fukushima; Toshio Shimizu; Mitsuo Togashi; Hiroshi Ninomiya
Original assignee: Teikokumedix Co., Ltd.
Priority date: 2004-07-12
Filing date: 2005-07-12
Publication date: 2006-01-19
Also published as: JP2006028028A

Abstract

　5-HT3受容体拮抗剤を含有し、保存安定性がよく、離礁が少なくて均一性及び外観がよく、喉ごしがよく服用しやすい、セルフメディケーションに適した経口医薬組成物を提供する。　具体的には、5-HT3受容体拮抗剤、ゲル化剤および水を含み、ｐＨが３～７であるゼリー状経口医薬組成物、特に、前記ゲル化剤がカラギーナン、ローメトキシルペクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、マンナン、コンニャク、コンニャクマンナン、グルコマンナン、キトサン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジェランガム、カラヤガム、カシアガムである前記医薬組成物、好ましくは、増粘剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

Description

明細書

経口医薬組成物

技術分野

[0001] 本発明は 5-HT受容体拮抗剤を含むゼリー状経口医薬組成物に関する。より詳しく

3

は、癌患者、高齢者又は嚥下障害の患者にとって服用し易ぐ外観および均一性等の保存安定性が確保された、ゼリー状経口医薬組成物に関する。

背景技術

[0002] 抗悪性腫瘍剤を投与される患者 (癌患者）にとつて、副作用である悪心'嘔吐、唾液分泌減少等に伴うロ渴、口内炎、舌炎、口角炎、食欲不振、胃部不快感、胃痛等は、大変苦しいものであり、なかでも嘔吐は癌患者を最も苦しめる副作用である。また、癌患者の中でも、特に高齢者又は嚥下障害者の癌患者の場合、唾液分泌減少や口渴により、服薬することが大変困難になることも問題のひとつである。

[0003] 5-HT受容体拮抗剤は、抗悪性腫瘍剤の投与による副作用である悪心や嘔吐に

3

対して優れた抑制効果を有する。 5-HT受容体拮抗剤は、即効性が期待できる注射

3

剤として主に使用されている。注射剤は入院している癌患者に使用される場合には問題がないが、一方、退院後の癌患者が、在宅や外来治療におけるセルフメディケーシヨンのために注射剤を使用することは困難である。したがって、抗悪性腫瘍剤の投与を受ける退院後の癌患者が服用（内服)するための、悪心や嘔吐の制吐剤 (好ましくは 5-HT受容体拮抗剤の製剤）が必要とされている。

3

すなわち、悪心や嘔吐の制吐剤（例えば、 5-HT受容体拮抗剤の製剤）であって、

3

退院後の癌患者、特に高齢者又は嚥下障害者の癌患者が安心して服用できる製剤の開発が望まれている。

なお、これらの制吐剤は、臨床的には通常、抗悪性腫瘍剤の投与 1〜2時間前に内服されることが多い。

[0004] 一般に、セルフメディケーシヨンに対しては錠剤及び細粒剤等の経口製剤が適用されているが、これらの剤型は嚥下能力が低下した高齢者ゃ嚥下障害者には服用が困難な剤型であり、さらには抗悪性腫瘍剤による過敏な嘔吐作用に対しても非常に服用困難な剤型である。そこで、これらの患者にとって服用しやすい固形製剤として、口中の唾液で速やかに崩壊や溶解するタイプの錠剤も開発されている。しカゝしながら、癌患者、高齢者又は嚥下障害者の多くは、唾液分泌機能低下によるロ渴を伴うため、口中の唾液で崩壊または溶解するタイプの錠剤も、そのような患者にとっては服用性が向上した剤型とは言、難、。

[0005] 一方、服用性が向上した剤型としてゼリー状の経口医薬組成物も知られている。例えば、離礁しにくぐ安定性に優れ、のどごしがよいという特徴を有するゼリー状の経口医薬組成物（特開平 9— 187233)、ゼリー状の経口医薬組成物を簡便にかつ瞬時に服用することができる容器 (特開平 9— 194346)などが報告されている。

発明の開示

[0006] 本発明は、 5-HT受容体拮抗剤を主薬とし、保存安定性が確保され、風味や喉ごし

3

が良ぐ簡便な取り扱いで瞬時に服用することができるゼリー状の経口医薬組成物の製剤を提供することを課題とする。

それにより、癌患者 (特に、唾液分泌機能低下によるロ渴を伴う患者)が服用しやすぐかつ抗悪性腫瘍剤による副作用（悪心'嘔吐)を抑制しうる製剤を提供することを課題とする。

[0007] 本発明者らは、上記状況を踏まえて鋭意研究した結果、 5-HT受容体拮抗剤、ゲ

3

ル化剤及び水を含み、 pHが 7以下であるゼリー状製剤が、保存安定性に優れ、風味や喉ごしが良ぐ癌患者 (特に唾液分泌機能低下によるロ渴を伴う患者）にとつて服用しやすぐかつ抗悪性腫瘍剤による副作用（悪心'嘔吐)を抑制しうる製剤であることを見出した。

[0008] すなわち、本発明は以下に示す通りである。

[1] 5-HT受容体拮抗剤、ゲル化剤および水を含み、 pHが 7以下であるゼリー状

3

経口医薬組成物。

[2] 還元剤をさらに含む、 [1]に記載の経口医薬組成物。

[3] 前記 5-HT受容体拮抗剤がァザセトロン、ダラ-セトロン、トロピセトロン、ラモセ

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トロンもしくはオンダンセトロン、またはこれらの有機酸塩もしくは無機酸塩である、 [1 ]または [2]に記載の経口医薬組成物。 [4] 前記ゲル化剤が、カラギーナン、ぺクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリゥム、ゼラチン、マンナン、コンニヤク、コンニヤクマンナン、ダルコマンナン、キトサン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジエランガム、カラャガム、もしくはカシアガム、またはこれらの 2種以上の組み合わせである、 [1]または [2]に記載の経口医薬組成物。

[5] 前記ゲル化剤がカラギーナンを含み、該カラギーナンがカッパ（ κ )カラギーナン及び Ζ又はィオタ（ i )カラギーナンである、 [1]または [2]に記載の経口医薬組成物。

[6] 増粘剤をさらに含み、該増粘剤がローカストビーンガム、アラビアゴム、トラガント、デキストリン、デキストラン、ァラビノガラタタン、プルラン、カルメロースナトリウム、ヒドロプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、力ノレボキシメチルセルロース、コポリドン、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、もしくはマクロゴール、またはこれらの 2種以上の組み合わせである、 [1]または [2]に記載の経口医薬組成物。

[7] カリウムまたはカルシウムの水溶性塩類をさらに含み、 [1]または [2]に記載の経口医薬組成物。

[8] [1]〜 [7]のヽずれかに記載の経口医薬組成物を遮光タイプの容器に収容させた経口医薬。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明のゼリー状経口医薬組成物（以下、「本発明の組成物」とも称する）は、 5-H T受容体拮抗剤、ゲル化剤及び水を含み、 pHが 7以下であることを特徴とする。

3

[0010] 本発明の組成物に含まれる 5-HT受容体拮抗剤の例には、ァザセトロン、ダラ-セ

3

トロン、トロピセトロン、ラモセトロン及びオンダンセトロンが含まれる（以下、これらを総称して「セトロン剤」とも称する）。組成物中におヽて 5-HT受容体拮抗剤 (好ましくは

3

セトロン剤）は、製剤処方条件 (pHや存在するァ-オンの種類など）によって、カチォンとの塩 (例えば塩酸塩）として、ァ-オンとの塩として、遊離体として、またはこれらの混合物として存在している。

[0011] 5-HT受容体拮抗剤は、一回あたり、通常、約 1〜： L lmg服用される（5- HT受容体拮抗剤の種類によって異なる)。また、服用しやすい (例えば一口で服用できる)本発明のゼリー剤の重量の目安は、約 0. 5〜約 10gである。よって、 5-HT受容体拮抗剤

3

の含有量は、組成物全量に対して 0. 001〜20質量％であることが好ましぐ 0. 01 〜 10質量％であることがより好ましい。

[0012] 本発明の組成物に含まれるゲル化剤は、カラギーナン、ぺクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、マンナン、コンニヤク、コンニヤクマンナン、グルコマンナン、キトサン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジエランガム、カラャガム、カシアガム、タラガム、グァーガム、サイリュームシートガム、ガッティガムなどが挙げられ、これらを単独で又は 2種以上を併用する。

これらゲル化剤のゼリー状組成物全量に対する添加量は 0. 01〜7質量％、より好ましくは 0. 05〜5質量％、更に好ましくは 0. 1〜3質量％である。

[0013] 本発明の組成物に含まれるゲル化剤の少なくとも一部はカラギーナンまたはべクチン (特にカラギーナン)であることが好ましい。カラギーナンまたはべクチンは、後述するように、増粘剤（特にローカストビーンガム）と組み合わされることにより、組成物の特性を改善し得るからである。

[0014] カラギーナンは、海藻力抽出された多糖類で、分子中に含まれる硫酸基およびァンヒドロ基の量の相違によってカッパ（κ )、ィオタ（ t )及びラムダ（λ )の 3つのタイプがある。本発明の組成物に含まれるカラギーナンはいずれのタイプのものでもよいが、好ましくはカッパタイプのカラギーナンもしくはィオタタイプのカラギーナン、またはそれらの混合物である。

本発明者等は、 5-ΗΤ受容体拮抗剤 (好ましくはセトロン剤)又はその有機酸塩もし

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くは無機酸塩力カッパタイプまたはィオタタイプのカラギーナンのゼリー状ゲル形成を阻害することがないことを見出した。カラギーナンは、水に分散されて約 60°C以上に加熱されると、ランダムコイル状分子となって溶解する。この溶液を冷却していくと、分子間の会合によりダブルへリックスが形成され、これがジャンクションゾーンとなってゼリー状ゲルが形成される。しカゝしながら、 5-HT受容体拮抗剤 (好ましくはセトロン剤

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)又はその有機酸塩もしくは無機酸塩は、ラムダタイプのカラギーナンのダブルへリツタスの形成を阻害し得るため、ゼリー状ゲルを形成させなヽことがあると考えられる。したがって、前記したように本発明の糸且成物に含まれるカラギーナンは、カッパタイプのカラギーナンもしくはィオタタイプのカラギーナン、またはそれらの混合物であることが好ましい。

[0015] 本発明の組成物に含まれるカラギーナン (好ましくは、カッパ及び Z又はィオタタイプ）の含有量は、総量で、組成物全量に対して 0. 02〜5. 0質量％、より好ましくは 0 . 03〜3. 0質量⁰ /₀、更に好ましくは 0. 05〜： L 5質量⁰ /₀である。

[0016] 前記したように、本発明の組成物は pHが 7以下であることを特徴とする。好ましくは pHが 3〜7、より好ましくは 5〜7の範囲である。該範囲の pHの組成物中において、 5 -HT受容体拮抗剤 (好ましはセトロン剤）が安定に存在するからである。

3

[0017] 本発明者は、 pH8〜3の水溶液中における、各セトロン剤（ァザセトロン、ダラ-セトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、またはオンダンセトロン）の安定性を調査した。すなわち、各セトロン剤の水溶液 (0. lw/w%)を、塩酸又は水酸ィ匕ナトリウムで各種 pH ( 8〜3)に調整し、 40°Cにて 3ヶ月間保存した後、溶液の外観と味を観察した。その結果、いずれのセトロン剤についても、 pH8の水溶液は微黄色に着色した力一方、 p H3〜7の水溶液は無色であり、 pH3〜7の水溶液中でセトロン剤が安定に存在することを見出した。この結果と同様に、 pH3〜7 (好ましくは pH5〜7)の水系ゲルにおいても、 5-HT受容体拮抗剤 (好ましくはセトロン剤）が安定に存在する。

3

[0018] したがって、本発明の組成物は、前記 pHに安定に調整されるため、 pH調節剤及び/又は緩衝剤を含むことができる。 pH調節剤としては、具体的にはクェン酸とその塩、リン酸とその塩、希塩酸、酒石酸、 dl-リンゴ酸又はコハク酸等の有機酸塩が挙げられる。緩衝剤としては、具体液にはクェン酸、グルタミン酸、酒石酸、 dl-リンゴ酸又はコハク酸等の酸、その金属塩類などが挙げられる。

[0019] 本発明の組成物は、 5-HT受容体拮抗剤またはその塩 (有機酸塩もしくは無機酸

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塩）、ゲル化剤 (好ましくはカッパもしくはィオタタイプのカラギーナンまたはべクチン）、及び水を含有すれば、ゼリー状経口医薬組成物の品質としてほぼ満足でありうる。しかしながら、さらに成形性を高めたり、離水性を低下させたり、より良好な品質を得るために、任意の成分を含有させることができる。任意成分の例には、増粘剤、力リウムまたはナトリウムの水溶性塩類、還元剤、多価アルコール、緩衝剤、防腐剤、甘味料、及び香料などが含まれる。

[0020] 本発明の組成物は、前記任意成分のうち増粘剤を含むことが好まヽ。増粘剤の例には、ローカストビーンガム、アラビアゴム、トラガント、デキストリン、デキストラン、ァラビノガラタタン、プノレラン、カルメロースナトリウム、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、コポリドン、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、マクロゴールなどが含まれる。これらを単独で用いてもよいし、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

[0021] 前記増粘剤のうち、力ロブ (Carob)榭カも抽出されるガラタトマンナン多糖増粘剤のローカストビーンガムが好ましく例示される。ローカストビーンガムは、ゲル化剤であるカラギーナンと組み合わされると、より高いゼリー強度と低い離水性を有する組成物を与え得るからである。これは、カラギーナンのダブルへリックス部に、ガラタトマンナン多糖増粘剤のローカストビーンガムのマンナン部が会合して、複合ジャンクゾーンが形成されることにより、強いゲルが形成されるためであると考えることができる。また、ローカストビーンガムは、ぺクチンと組み合わされることによってもより低い離水性を有するゼリー状組成物を与え得る。

[0022] 本発明の組成物における増粘剤の含有量は、増粘剤の種類によって適宜選択すればよいが、目安としては、組成物全量に対して、 0. 02〜5質量％、より好ましくは 0 . 03〜3質量％、更に好ましくは 0. 05〜2質量％程度である。例えば、ローカストビーンガムであれば、 0. 05〜2質量⁰ /₀である。

増粘剤を含有させることにより、さらにゲルが補強されるので、脆くて離水し易い傾向が改善されたゼリー状組成物が得られる。

[0023] 本発明の組成物は、カルシウムなどの二価の金属イオン、三価の金属イオン又は力リウムイオンを含むことも好ましい。特に、本発明の組成物に含まれるゲル化剤の少なくとも一部が、ぺクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ダルコマンナン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジエランガム、カラャガム、カシアガム、タラガム、グァーガム、サイリュームシートガム、ガッティガム等である場合に、前記金属イオンによりゲル化が促進される。前記金属イオンのうち、カルシウム又はカリウムイオン等の金属イオンの水溶性塩類 (塩化物、リン酸塩、硫酸等の無機塩、又は乳酸、クェン酸等の有機酸塩等)を含有させることは、組成物のゼリー化とその安定性の増進に有効であることが見出された。

また、該カルシウム又はカリウムイオン等の塩は本発明のゼリー剤に強度を与えることができるので、これらを用いることで、食感 (歯ごたえなど）の異なるゼリー剤を好みに応じて製造することができる。

[0024] 本発明の組成物における金属イオン塩類の含有量は、ゲル化剤の種類及び量によって異なる力例えば、ゲル化剤がカラギーナンであれば、カラギーナンの添加量に対して 1〜15質量％、より好ましくは 2〜12質量％、更に好ましくは 4〜10質量％である。

[0025] 本発明の組成物は、前記任意成分のうち還元剤を含むことも好ましい。還元剤の例には、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミン E, BHA、 BHT、ァスコルビン酸、塩酸システィン、チォグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウムなどが含まれる。好ましくは、汎用性やコストの面力ピロ亜硫酸ナトリウム又はァスコルビン酸などが挙げられる。

[0026] 還元剤を含有させることにより、本発明の組成物である経口医薬の着色等の経時変化に及ぼす酸素や光の影響を軽減することができる。組成物における還元剤の含有量は、その種類に応じて適宜決定され、内服製剤に対する医薬品添加物として認められて、る量の範囲に基づ、て設定される。

また後述の試験例で示されてヽるように、還元剤存在下で製造された本発明の組成物は変色が防止され得る。この変色は、 5-HT受容体拮抗剤の分解によるもので

3

あると推定される。前記変色を防止するには、該製造における加熱工程において還元剤が存在することが特に好ま Uヽ。

[0027] 前記したように、本発明のゼリー状組成物には、味、香り、口当たり及び飲みやすさ等の性質を調整する目的で、多価アルコール類、甘味料、香料、防腐剤などを含有することができる。

多価アルコール類の例には、グリセリン、プロピレングリコール、 D—ソルビトール、キシリトール、マン-トール、エリスルトール、スクラロース等が含まれ、甘味料としては、果糖、精製白糖、パラチノース、トレハロース、オリゴ糖、ァスパルテーム、異性ィ匕糖、果糖、黒砂糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アマチヤ、ァマチャ末、ステビオシド、カンゾゥ、カンゾゥエキス、ブドウ糖、水ァ入ァメ粉、還元麦芽糖水ァメ、寒梅粉等が含まれ、

香料の例には、ウイキヨウ、ウイキヨゥ油、オレンジ、オレンジエキス、オレンジエツセンス、オレンジ油、ハツ力水、ハツ力油、ハチミツ、 d—ボルネオール、 cQ-メントール、卜メントール、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、シュガーフレーバー、ノ二ラフレーバー、ノニリン、チョコレートフレーバー A22736、フノレーッフレーバー、チエリーフレーバー、ェチルバ-リン、各種の果汁等が含まれ、

防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸イソブチル、同イソプロピル、同ェチル、同ブチル、同プロピル、同メチル等の医薬品添加物として認められている防腐剤が含まれる。

これらの添加量は各々、内服製剤に対して医薬品添加物として使用実績的に認められて、る量の範囲に基づ、て設定される。

[0028] 本発明の組成物は、セルフメディケーシヨンに適した使、捨て容器に充填して経口医薬とされることが好ましい。該使い捨て容器、及び充填方法としては、特開平 9 1 94346に記載されたような容器及び方法を用いることができる。

また、該容器は遮光タイプであることが好ましい。遮光タイプの容器とは、例えば褐色等に着色した容器が挙げられる。

[0029] 本発明の組成物は、 5-HT受容体拮抗剤を含むこと以外は、通常のゼリー状糸且成

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物の製造方法にしたがって製造することができ、本発明の経口医薬は、それを容器に含有させることで製造することができる。

例えば、本発明の組成物は 5-HT受容体拮抗剤、ゲル化剤及び水の混合物を撹

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拌することで製造することができ、好ましくは 5-HT受容体拮抗剤、ゲル化剤、還元剤

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及び水の混合物を撹拌することで製造することができる。

具体的には、例えば以下の工程にしたがって製造されうる力これに限定されることはない。

[0030] 第 1工程:調製槽に精製水と緩衝剤を秤取し約室温又は加熱して攪拌溶解する第 2工程: pH調整剤を添加する

第 3工程 : 5-HT受容体拮抗剤及び還元剤を添加し、加熱攪拌溶解する

3

第 4工程:ゲル化剤及び必要に応じて増粘剤を添加し、加熱攪拌溶解する第 5工程:防腐剤、香料、甘味料等を添加し、 1時間加熱し殺菌する

第 6工程:調製槽内の薬液温度を加温保持しつつ、セルフメディケーシヨンに適した一回飲みきり型の使い捨て容器に分注充填する

第 7工程:冷却装置で冷却'固化させて、包装機によりピロ一包装し、経口医薬とする [0031] 各工程で用いられる成分 (5-HT受容体拮抗剤、ゲル化剤、還元剤など)の種類及

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び配合量は、前記した本発明の組成物の成分の種類及び含有量と同様にすればよい。

第 3工程で用いられる 5-HT受容体拮抗剤は、好ましくはセトロン剤（ァザセトロン、

3

ダラ-セトロン、トロピセトロン、ラモセトロンもしくはオンダンセトロンなど）であり、通常塩酸塩として添カロされる。

第 3〜5工程の加熱温度は、好ましくは 60〜95°C、より好ましくは 80〜90°Cである還元剤の添加は、 5-HT受容体拮抗剤の添加（第 3工程）と同時、あるいはその直

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後に行われることが好ましい。すなわち、本発明の組成物の製造における加熱工程は、還元剤の存在下で行われることが好ましい。

[0032] 以下、実施例及び試験例を参照して、本発明をさらに詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されることはない。

実施例

[0033] <実施例 1 >

前述の調製方法に準じて、ゼリー状組成物の経口医薬を製造した。

すなわち、調製槽にて、精製水（107. 23g)とクェン酸 (0. 12g)とクェン酸ナトリウム（lg)の混合物を室温または成り行き温度にて撹拌して溶解させた。この溶液の pH は 6. 5であった。これに塩酸ダラ-セトロン（147. 4mg)、およびピロ亜硫酸ナトリウム（0. lg)を添加し、 80〜90°Cにて撹拌して溶解させた。これにカッパカラギーナン (0. 4g)、ィオタカラギーナン（0. 9g)、及びローカストビーンガム（0. 4g)、デキストリン（5g)、ポリアクリル酸ナトリウム (4mg)を添加し、 80〜90°Cにて撹拌して溶解させた。さらに、 D—ソルビトール（56g)、グリセリン（27g)、ノラオキシ安息香酸プロピル (0. 5g)、香料 (微量)を添加し、さらに精製水を適宜加えて全体で 198gになるように調整した。これを 80〜90°Cにて 1時間加熱して殺菌処理した。

調製槽内の薬液温度を維持しながら、飲みきり型の使!ヽ捨て容器に分注充填した ( 3g)。分注後、冷却装置にて冷却 '固化させて、包装機によりピロ一包装した。

[0034] <実施例 2〜34および比較例 1 >

以下、実施例 1と同様にして、下記表 1〜6の処方に従い、実施例 2〜34、及び比較例 1のゼリー状組成物の経口医薬を製造した。

[0035] [表 1]

配合量

成分及ぴ P H

実施例 1 難例 2 難例 3 難例 4 麵列 5 mm 雄驢碰麵

5- ₃受容剤グラニセトロンァザセトロン卜口ピセ卜ロンラモセ卜ロン才ンダンセトロン

147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66 m g 33 Omg カッパカラギーナン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4g 0. 4 g 0. 4 g 翻

ィオタカラギ一ナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶麵

ローカストビーンガム

0. 4 g 0. 4g 0. 4g 0. 4g 0. 4 g

(CPケルコ ¾t三栄源 FFI)

デキストリン

5g 5g 5g 5g 5 g (日局 14: 日澱化学）

クェン酸（日局 14) 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g クェン酸ナトリウム

1 1 1 g 1 g 1 (日局 14)

ポリアクリル酸ナトリウム

4mg 4mg 4mg 4mg 4mg (日本純謹 K)

D—ソノレビトール

56g 56 g 56 g 56 g 56 g (日局 14)

グリセリン（日局 14) 27g 27g 27g 27g 27g ピロ亜ナトリウム

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g (大東化對細

パラォキシ安息香酸

0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピノレ（日局 14)

香料微量微量微量微量微量 H 6. 5 6. 5 6. 5 6. 5 6. 5 精 Sfekを加えて^ *を 198 _gに ISSし、に充¾ 2]

配

成分及び pH

難例 6 実施例 7 難例 8 難例 9 実施例 10 驢麵麵麵ダラ-セトロンァザセトロント口ピセトロンラモセトロンオンダンセトロン 147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66 m g 33 Omg カッパカラギーナン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g c三晶議

ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶讓）

ローカストビーンガム

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g

(CPケルコ社、三原）

ヒドロキシプロピノレ

2 g 2 g 2 g 2 g 2 g セルロース（信謝匕学

クェン酸（日局 14) 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 水素ニナトリウム 2 g 2 g 2 g 2 g 2 g サッカリンナトリウム

0. 132 g 0. 132 g 0. 1 32 g 0. 132 g 0. 132 g (日局 14)

D—ソルビトール

56 g 56 g 56 g 56 g 56 g (日局 14)

グリセリン（日局 14) 27 g 27 g 27 g 27 g 27 g ァスコルビン酸（日局 14) 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g パラォキシ安息香酸

0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピル（日局 14)

香料微量微量腿微量微量

PH 6 6 6 6 6 精を力！]えて^ 4を 198 _gに fiし、容器に充¾ 3]

配合量

成分及び p H

麵例 11 実施例 12 難例 13 識例 14 麵列 15 雄麵驢

5- HT₃受容剤グラニセトロンアサ'セトロント口ピセトロンラモセトロンオンダンセトロン

147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66mg 33 Omg カッパカラギ一十ン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g (三晶«

ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶議

グァーガム（三栄源 FFI) 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g カゼイン（三晶稱製） 3 g 3 g 3 g 3 g 3 g クェン酸（日局 14) 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g 0. 12 g クェン酸ナトリウム

1 g 1 1 1 1 g (日局 14)

プルラン 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g 還あめ

40 g 40 g 40 g 40 g 40 g (H¾gFFI)

グリセリン（日局 14) 27 g 27 g 27 g 27 g 27 g ピロ亜ナトリウム

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g パラォキ息

0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピル（曰局 14)

香料微量微量微量微量微量 pH 6 6 6 6 6

*^水を力 Dえて全量を 198 gに調整し、に充 ¾ 4]

配^ *

成分及び pH

例 16 難例 17 難例 18 鶴例 19 難例 20 麵驢 mm 麵

5- ₃受容 Wffl5WJ グラニセトロンァザセトロント口ピセトロンラモセトロン才ンダンセトロン

147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66 m g 33 Omg ぺクチン（三晶㈱ ® 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (：晶■

カッパカラギーナン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g (三晶議

キサンタンガム

0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g (三晶删

カノレメロースナトリゥム 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g クェン酸（日局 14) 0. 3 g 0. 3 g 0. 3 g 0. 3 g 0. 3 g リン献素ニナトリウム

2 g 2 g 2g 2 g 2 g (日局 14)

D—ソルビトール

40 g 40 g 40 g 40 g 40 g (日局 14)

グリセリン（日局丄 4) 27 g 27 g 27 g 27 g 27 g ピロ亜ナトリゥム

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g (大東化 ί ^環）

パラォキシ安息香酸

0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピノレ（日局 14)

香料微量微量微量微量微量 H 5. 5 5. 5 5. 5 5. 5 5. 5 精を力 Dえて全量を 198 _gに調整し、容器に充填。 5]

配^ *

成分及び ί>Η

魏例 21 難例 22 実施例 23 雄例 24 難例 25 麵麵 mm mm

5- m₃受容剤グラニセトロンァザセトロン卜口ピセトロンラモセトロンオンダンセトロン

1 7. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66 m g 33 Omg ぺクチン（三晶,） 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 寒天

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g (伊那食品工業㈱）

ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶議

デキストリン

5 g 5 g 5 g 5 g 5 g

(日局 14 : 日《ί匕学）

クェン酸（日局 14) 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g 0. 2 g クェン酸ナ卜リウム

1 1 g 1 1 g 1 g (日局 14)

精製白糖（日局 14) 40 g 40 g 40 g 40 g 40 g グリセリン

20 g 20 g 20 g 20 g 20 g (曰局 14)

ピロナトリウム

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 0. 1 g 0. 1 g ί大東化働

パラォキシ安息

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g プロピル（日局 14)

香料微量微量微量微量微量 ρΗ 5 5 5 5 5

精を加えて^ *を 198 _gにし、 lに充 ¾ 6]

配合量

成分及び pH

比較例 1 麵例 26 魏例 27 例 28 ¾S例 29 mm 驢

5- HT₃受容グラニセトロンァザセトロン卜 Πピセ卜 Dンラモセトロン才ンダンセトロン

147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66mg 33 Omg カッパカラギ一ナン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g

(三晶誦

ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶,）

ローメトキシ/レ

― ― 0.4g ぺクチン

ローカストビーンガム

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g (CPケルコ社， H^SFFI)

デキストリン

5 g 5 g 5 g 5 g 5 g (日局 14 :日匕学）

クェン酸（日局 14) 0. 3 g 0. 8 g 0. 12 g 0. 5 g 1 g クェン酸ナトリウム

1 g 1 1 0. 8 g 0. 5 g (日局 14)

ポリアクリノナトリ 0. 132

0. 132 g 0. 132 g 0. 132 g 0. 132 g ゥム本純 g

D—ソルビトール

56 g 56 g 56 g 56 g 56 g (日局 14)

グリセリン

27 g 27 g 27 g 27 g 27 g (日局 14)

ピロ亜 J¾¾ナトリウム

0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g 0. 1 g パラォキシ安息

0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピル（日局 14)

香料微量纖微量微量微量 H 8 7 6 5 3

精を加えて^ 4を 198 _gにし、容器に充 ¾ 7]

成分及び pH

実施例 30 難例 31 難例 32 実施例 33 雄例 34 驢麵驢碰碰

5_HT₃受容剤グラニセトロンァザセトロン卜口ピセ卜ロンラモセトロン才ンダンセトロン

147. 4mg 728. 8mg 372. 2mg 66 m g 33 Omg カッパカラギーナン

0. 4 g 0. 4 g 0. 4 g 0. 4g 0. 4 g ί三晶麵

ィオタカラギーナン

0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g 0. 9 g (三晶國

ローカストビ一ンガム

0. 4 g 0. 4 g 0. 4g 0. 4g 0. 4 g (CPケルコ社,三 ¾gFFI)

デキストリン

5 g 5 g δ g 5 g 5 g (日局 14：日澱化学）

1 g 1 g 1 g 1 1 g (日局 14)

ポリアクリノサナトリウム

4mg 4mg 4mg 4mg 4tng (日本純細 )

D—ソルビトール

56 g 56 g 56 g 56 g 56 g (日局 14)

グリセリン（日局 14) 27 g 27 g 27g 27 g 27 g パラォキ息

0. 5g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g 0. 5 g プロピル（曰局 14)

香料微量微量微量微量微量 pH 6. 5 6. 5 6. 5 6. 5 6. 5 精 ifcfcを力 Πえてを 198 gに調整し、に充 ¾

[0042] <試験例 1>

本発明のゼリー状組成物の安定性に及ぼす pHの影響

実施例 26〜29及び比較例 1で得られたゼリー状組成物（ゲル化剤と緩衝剤の種類及び量を調整することで、 pHを 3〜8に調整したもの）を、アンプルに封入した経口医薬、及びスティックに充填した経口医薬について、安定性試験を実施した。

1) アンプル封入品は、 70°C、 2週間という条件下での保存試験とした

2) スティック充填品は、室温保存又は 40°C75%RHで、 1箇月又は 2箇月間という条件下での保存試験とした

保存後の組成物の色を観察した。それらの観察結果を表 8に示す。

[0043] [表 8] スティック品アンプル品スティック品スティック品製造

室温 70°C 40°C75% 40°C75% 直後

2箇月 2週間 1箇月 2箇月雄例 26(pH7) 無色無色

雞例 27(pH6)

魏例 28(pH5) 在在難例 29(pH3) 無色無色 E _ 比較例 1 (pH8) is色微黄色織色

[0044] 表 8に示された通り、実施例 26 29、及び比較例 1の経口医薬組成物はいずれも、スティック品の室温保存品および 40°C75%RH1箇月保存品については、無色のままであった。し力し、アンプル品の 70°C2週間保存品、及びスティック品の 40°C75 %RH2箇月保存品については、実施例 26 29では無色のままであるのに対し、比較例 1では着色が見られた。すなわち、 pHが 3 7の糸且成物は、 pHが 8である糸且成物と比較して安定なことがわかる。

[0045] <試験例 2>

本発明のゼリー状組成物の安定性に及ぼす還元剤の影響

上記実施例 1 5で得られたゼリー状組成物、および実施例 30 34で得られたゼリー状組成物（還元剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを含まないこと以外は、実施例 1 5と同様である）をアンプルに封入した経口医薬 (アンプル封入品）を、 80°Cで保存した。調整直後、ならびに 80°Cで 5時間及び 10時間保存したものの色調を観察した。それらの結果を表 9に示す。

[0046] [表 9]

調製直後 5時間後 1 0時間後難例 1 無色無色無& 雄例 2 無色無色無色難例 3 無& 無色無色雞例 4 無色無色無色雄例 5 無色無色無色麵例 3 0 無色やや ΐ!ϊ黄色 ¾¾H色雞例 3 1 無& 搬色 ¾¾H色実施例 3 2 無" & ¾¾ϋ色黄色雞例 3 3 無色無色やや帯黄色実施例 3 4 無 Sr ¾¾ϋ色職色

[0047] 表 9に示されたように、実施例 30〜34の組成物は時間とともに変色していくのに対し、実施例 1〜5の組成物は無色のまま変化が見られない。これは、還元剤の添加により、組成物が安定化されていることを示す。

[0048] <試験例 3 >

本発明ゼリー状組成物の観察結果

実施例 1〜25で得られた組成物を、アンプルに封入した経口医薬、及びスティックに充填した経口医薬について、安定性試験を実施した。試験条件は試験例 1と同様である。いずれの経口医薬の組成物の色も、無色のまま変化が認められず、また離獎等の外観変化も認められな力つた。産業上の利用の可能性

[0049] 本発明は、 5-HT受容体拮抗物の経口投与を必要とする癌患者、高齢者又は嚥下

3

障害者に対して、反射的な嘔吐を伴わない剤型の製剤を提供することができる。また本発明は、前記製剤を、服用に際し取り扱いしゃすい容器に封入または包装することにより、セルフメディケーシヨンが容易な経口医薬を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 5-HT受容体拮抗剤、ゲル化剤および水を含み、 pHが 7以下であるゼリー状経口

3

医薬組成物。

[2] 還元剤をさらに含む、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[3] 前記 5-HT受容体拮抗剤がァザセトロン、ダラ-セトロン、トロピセトロン、ラモセトロ

3

ンもしくはオンダンセトロン、またはこれらの有機酸塩もしくは無機酸塩である、請求項 1または 2に記載の経口医薬組成物。

[4] 前記ゲル化剤が、カラギーナン、ぺクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、マンナン、コンニヤク、コンニヤクマンナン、ダルコマンナン、キトサン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジエランガム、カラャガム、もしくはカシアガム、またはこれらの 2種以上の組み合わせである、請求項 1または 2に記載の経口医薬組成物。

[5] 前記ゲル化剤がカラギーナンを含み、該カラギーナンがカッパ（ κ )カラギーナン及び Ζ又はィオタ（ i )カラギーナンである、請求項 1または 2に記載の経口医薬組成物。

[6] 増粘剤をさらに含み、該増粘剤がローカストビーンガム、アラビアゴム、トラガント、デキストリン、デキストラン、ァラビノガラタタン、プルラン、カルメロースナトリウム、ヒド口プロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチルセルロース、コポリドン、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、もしくはマクロゴール、またはこれらの 2種以上の組み合わせである、請求項 1または 2に記載の経口医薬組成物。

[7] カリウムまたはカルシウムの水溶性塩類をさらに含む、請求項 1または 2に記載の経口医薬組成物。

[8] 請求項 1〜7のヽずれか一項に記載の経口医薬組成物を遮光タイプの容器に収容させた経口医薬。