WO2005033123A1 - 安定なビタミンｂ６誘導体 - Google Patents

Description

明 細 書 安定なビタミン B. 6誘導体 技術分野

本発明は、 安定なビタミン B 6誘導体に関するものである。 背景技術

ピリ ドキシン、 ピリ ドキサール、 及びピリ ドキサミンはともにビタミン B 6作 用を持つ物質であり、それぞれの 5'位のリン酸エステルであるピリ ドキシン 5' - リン酸、 ピリ ドキサール 5' -リン酸、 及びピリ ドキサミン 5' -リン酸とともにビ タミン B 6群と呼ばれている。 これらの化合物は体内でピリ ドキサール 5' -リン 酸に代謝され、 アミノ酸代謝にあずかる酵素の補酵素として重要な役割を果たし ている。

ピリ ドキシン及びその塩酸塩は、 光に対して非常に不安定であることが知られ ており、 ピリ ドキサール、 ピリ ドキサミン、及びピリ ドキサール 5'—リン酸も同 様に光に対して非常に不安定である。 このため、 光安定性を向上させたビタミン B 6群の化合物を提供することが望まれている。

一方、 ビタミン B 6を配糖化したビタミン B 6配糖体がいくつか報告されてい る。 例えば、 ピリ ドキシン 5' _ 3 - D -ダルコシドは植物体内に存在するが、 その光 安定性についての報告はない。 4'又は 5'位が配糖化されたビタミン B 6配糖体 (ピリ ドキシン 4' - ct - D -ダルコシド、 ピリ ドキシン 5，- a - D -ダルコシド）が酵 素的に合成されている （例えば、 J. Vi tarainol. , 15, pp. 160-166, 1969 及び Methods in Enzymology, 280, pp. 66— 71, 1997)。 ピリ ドキシン 4，- a— D—ダルコ シド、 ピリ ドキシン 5' - α -D -ダルコシドの安定性については、塩酸ピリ ドキシン に比べ、 これらの物質が製剤中で 5 0 °Cでの長期安定性に優れているとの報告が ある （例えば、 特開 2002-265316号公報及び特開 2002-265368号公報）。 光安定性 については、紫外線ランプ照射試験において、 ピリ ドキシン 4' -ひ- D -ダルコシド とピリ ドキシン 5' - α -D-ダルコシドの混合物の光安定性が塩酸ピリ ドキシンよ り向上しているとの報告があるが（例えば、 J. Vitaminol. , 17, pp. 121- 124， 1971)、 その安定性は実用に十分ではない。 また、 従来、 ビタミン B 6の 3位を配糖化及 ぴリン酸エステル化した化合物は報告されていない。

ビタミン B 6は、 ホウ酸の添加 （ビタミン、 22、 138-141 (1961) ) 又は糖アルコ ール類の添加（特開平 07-20664公報） により光安定性が向上することが知られて いる。 しかしながら、 その効果は十分でなく、 しかもホウ酸や糖アルコール類の 添加により用途が限定されるという難点があった。

ビタミン B 6を他のビタミンと混合した場合には、 他のビタミンの分解が促進 される場合があることが知られている。 例えば、 パントテン酸カルシウムとビタ ミン B 6とを混合し、 4 0 °C、 7 5 % R Hで保存すると、 パントテン酸カルシゥ ムの分解が促進されることが報告されている （家庭薬研究、 54 (5)、 54-58 (1986) ) ホウ酸が添加された水溶液中では、 ビタミン B 6とパントテン酸類がともに安定 に存在できることが知られているが （特開平 05-17355公報）、 その効果は十分で はなく、 また、 ホウ酸の添加により用途が限定されるという難点があった。

ビタミン B 6は生体中のタンパクの代謝に重要な働きをするビタミンであり、 脂肪の代謝にも補酵素として働き、 不足すると皮膚の炎症、 腫張、 脱毛などを引 き起こす （フレダランスジャーナル、 17 (3)、 96-100 (1986)、 特開 2002-265368 公報）。皮膚外用剤としては、従来より塩酸ピリ ドキシンなどのビタミン B 6誘導 体を配合した外用剤が肌あれ、 二キビ、 日焼け、 雪焼けによるほてりの軽減、 炎 症によるかゆみ、 乾性脂漏によるふけの治療や予防などに用いられてきた。 しか しながら、 従来用いられてきたビタミン B 6誘導体は光による安定性が悪く、 そ の分解物に皮膚刺激が認められるなどの問題を有しており、 皮膚外用剤に配合し て使用した場合にもビタミン B 6としての充分な効果が得られないという問題が めった。 発明の開示

ビタミン B 6及びその誘導体の不安定さ、 特に光に対する不安定さは実用上の 障害となっている。 光に対して安定なビタミン B 6誘導体を提供することができ れば、 その用途を広げることが可能となる。 従って、 本発明の課題は、 安定なビ タミン B 6誘導体を提供することにある。 特に本発明の課題は、 光に対する安定 性を改善したビタミン B 6誘導体を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 ビタミン B 6の 3位を配糖化及びリン酸又は硫酸エステル化した特定の構造を有するビタミン B 6誘導体 （以下、 「ビタミン B 6誘導体」 と略す場合がある。） が優れた安定性を 有しており、 特に光に対する安定性が顕著に改善されていることを見出した。 ま た、 本発明者らはさらに研究を行い、 上記のビタミン B 6誘導体の製造用中間体 として有用な新規化合物、 及び上記の該製造用中間体を用いた上記ビタミン B 6 誘導体の効率的な製造方法を見出した。 また、 本発明者らは、 上記ビタミン B 6 誘導体が、 医薬、 食品、 飼料、 及び化粧料などの組成物中においても安定に存在 して優れた効果を示すこと、 及び該組成物中の他のビタミンの安定性に影響を与 えないことを見出した。 また、 上記ビタミン B 6誘導体が、 特に美白効果、 老化 防止効果、 及びシヮ抑制効果などに顕著な効果を有することも見出した。 本発明 は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち、 本発明により、 下記の一般式 （ I ) ：

(式中、 R¹はグリコシル基、 リン酸基、 又は R²と結合した環状リン酸基を示し； R²は- CH₂0H、 _CH0、 - CH₂NH₂、 -C -アミノ酸残基、 又は- CH₂- 0P0₂Hを示し； R³は水 素原子又は- P0₃H₂を示す） で表される化合物又はその塩が提供される。

また、 本発明の別の態様により、 上記一般式 （I ) で表される化合物の製造用 中間体として有用な下記の一般式 （IV)

(式中、 R⁴は- CH₂0H、 _CH0、 又は- CH₂NH₂を示すか、 あるいは保護基で保護された 状態の- CH₂0H、 _CH0、 又は- CH₂NH₂を示し； R⁵は水素原子、 水酸基の保護基、 又は リン酸基若しくは保護されたリン酸基を示し； R⁶は保護基を有していてもよいグ リコシル基又は保護基を有していてもよいリン酸基を示す） で表される化合物又 はその塩が提供される。

さらに本発明の別の態様により、 上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその 塩の製造方法であって、 一般式 （Π) ：

(式中、 R⁴は- CH₂0H、 - CH0、 又は- CH₂NH₂を示すか、 あるいは保護基で保護された 状態の- CH₂0H、 - CH0、 又は- CH₂NH₂を示し； R⁵は水素原子、 水酸基の保護基、 又は リン酸基若しくは保護されたリン酸基を示す） で表される化合物又はその塩と下 記の一般式 （III) ：

R ⁶ - X (III)

(式中、 R⁶は保護基を有していてもよいグリコシル基を示し、 Xは脱離基を示す） で表される化合物とを反応させて上記の一般式 （IV) で表される化合物を得るェ 程、 及び必要に応じて上記一般式 （IV) で表される化合物を脱保護する工程を含 む方法が提供される。

また、 本発明により、 下記の一般式 （V) ：

(式中、 R⁷はグリコシル基、 リン酸基、 硫酸基、 又は R⁸と結合した環状リン酸基 を示し； R⁸は- CH₂0H、 - CH0、 -CH₂NH₂、 - CH₂-ァミノ酸残基、 又は- CH₂ - 0P0₂Hを示し； R⁹は水素原子又は- P0₃H₂を示す） で表される化合物又はその塩を含む化粧料、 医 薬、 食品、 及び 又は飼料のための組成物が提供される。

さらに、 一般式 （V) で表される化合物又はその塩を化粧料、 医薬、 食品及び ノ又は飼料のための組成物中に添加して、 該組成物中のビタミンを安定化する方 法、 及び一般式 （V) で表される化合物又はその塩と少なくとも一種のビタミン とを含み、 該ビタミンの安定性が高められた化粧料、 医薬、 食品、 及び/又は飼 料のための組成物も本発明により提供される。

これらに加えて、 美白剤、 老化防止剤、 及びノ又は紫外線暴露によるシヮ形成 の抑制剤である上記の化粧料のための組成物；（A) —般式 （V) で表される化合 物、 及び （B ) 美白剤、 酸化防止剤、 消炎剤、 血行促進剤、 細胞賦活剤、 及び紫 外線吸収剤からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物質を含有する化粧料の ための組成物であって、 美白剤、 老化防止剤、 及び Z又は紫外線暴露によるシヮ 形成の抑制剤として用いる組成物；及び （A) —般式 （V) で表される化合物、 及び （B ) アルブチンを含有する美白剤も本発明により提供される。 図面の簡単な説明

第 1図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 PN-3- - Gはピリ ドキシン 3- ]3 -D -ダルコシドを、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 2図は、 本発明の化合物の熱安定性を示す。 PN- 3- i3 -Gは^リ ドキシン 3- -D -ダルコシドを、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 3図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 PN- 3- -G'HCl はピリ ドキシン 3- ]3- D -ダルコシド塩酸塩を、 PL- 3- i3- G はピリ ドキサール 3- ]3 -D -ダルコシド、 P -3- β - Gはピリ ドキサミン 3- j3 _D -ダルコシド、 PN-3- β -Galはピリ ドキシン 3_]3_D-ガラク トシド、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 4図は、 本発明の化合物の熱安定性を示す。 PN- 3- ]3- G'HCl はピリ ドキシン 3- β - D -ダルコシド塩酸塩を、 PL- 3- β-G はピリ ドキサール 3- ]3 - D -ダルコシド、 PM-3- β -G はピリ ドキサミン 3- i3- D -ダルコシド、 PN- 3- 3- Gal はピリ ドキシン 3-J3- D-ガラクトシド、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシン、 Pい HC1はピリ ドキサール塩 酸塩、 PM.2HC1 · H₂0はピリ ドキサミン塩酸塩を示す。

第 5図は、本発明の化合物の光安定性を示す。 Ser-PN-3- β -Gは N_(4_ピリ ドキ シルメチレン） -L-セリン 3- i3-D -ダルコシドを、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示 す。

第 6図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 PN- 3,4'-cP はピリ ドキシン 3， 4'-環状リン酸ナトリゥムを、 PN- 3- Pはピリ ドキシン 3-リン酸ニナトリゥムを、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 7図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 PN- 3,4' - c P-Mg はピリ ドキシ ン 3,4， -環状リン酸マグネシウムを、 PN ' HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 8図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 PN- 3-_a- Gはピリ ドキシン 3-_α - D -ダルコシドを、 ΡΝ · HC1は塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 9図は、 本発明の化合物の光安定性を示す。 ΡΝ- 3- S はピリ ドキシン 3-硫酸 ナトリウムを、 PN ' HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 1 0図は、 本発明の化合 の熱安定性を示す。 PN- 3- - Gはピリ ドキシン 3- )3_D -ダルコシドを、 PN-3，4'-cPはピリ ドキシン 3,4，-環状リン酸ナトリウムを、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンを示す。

第 1 1図は、 本発明の化合物のローション中での光安定性を示す。 PN . HC1 は 塩酸ピリ ドキシン、 PN- 3- /3- G はピリ ドキシン 3- ]3- D -ダルコシド、 PN-3- ]3- G' HC1 はピリ ドキシン 3- ]3- D -ダルコシド塩酸塩、 PN_3,4'- cP はピリ ドキシン 3, 4' _環状リン酸ナトリウム、 PN- 3- Sはピリ ドキシン 3-硫酸ナトリゥムを示す。 第 1 2図は、 本発明の化合物のローション中での熱安定性を示す。 PN' HCl は 塩酸ピリ ドキシン、 PN - 3- - G はピリ ドキシン 3- J3- D-グノレコシド、 PN- 3 - 3- G' HC1 はピリ ドキシン 3- i3- D -ダルコシド塩酸塩、 PN- 3,4，- cP はピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリウムを示す。

第 1 3図は、 本発明の化合物のシャンプー中での光安定性を示す。 PN'HCl は 塩酸ピリ ドキシン、 PN- 3- jS-G はピリ ドキシン 3- j8- D-ダルコシド、 PN- 3- i3- G' HC1 はピリ ドキシン 3_ 3 - D-グルコシド塩酸塩、 PN- 3, 4' -cP はピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリウムを示す。

第 1 4図は、 本発明の化合物のシャンプー中での熱安定性を示す。 PN'HCl は 塩酸ピリ ドキシン、 PN-3-;3 - G はピリ ドキシン 3- /3- D -グノレコシド、 PN-3 - - G' HC1 はピリ ドキシン 3- /3-D -ダルコシド塩酸塩、 PN-3,4，- cP はピリ ドキシン 3， 4， -環状リン酸ナトリウムを示す。

第 1 5図は、 本発明の化合物の目薬中での光安定性を示す。 PN' HCl は塩酸ピ リ ドキシン、 PN-3- 0 -Gはピリ ドキシン 3- ]3 -D-グルコシド、 PN-3- β - G · HClはピ リ ドキシン 3- ]3 -D -ダルコシド塩酸塩、 PN- 3,4'- cP はピリ ドキシン 3， 4' -環状 リン酸ナトリゥムを示す。

第 1 6図は、 本発明の化合物の飲料水中ででの光安定性を示す。 PN' HCl は塩 酸ピリ ドキシン、 PN-3- i3- Gはピリ ドキシン 3-3- D-ダルコシド、 PN- 3- ]3 - G'HCl はピリ ドキシン 3- ダルコシド塩酸塩、 PN-3, 4' -cP はピリ ドキシン 3, 4， - 環状リン酸ナトリゥムを示す。

第 1 7図は、 本発明の化合物のドッグフード中での光安定性を示す。 PN ' HCl は塩酸ピリ ドキシン、 PN- 3- ;3 -Gはピリ ドキシン 3_ - D-ダルコシド、 PN-3- j3- G' HCl はピリ ドキシン 3 - β -D-グルコシド塩酸塩、 ΡΝ-3, 4' -cP はピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリウムを示す。

第 18図は、 本発明の化合物をパントテン酸カルシウムと混合した場合のパン トテン酸カルシウムの安定性を示す。 図中、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンと混合し たパントテン酸カルシウム残存量、 PN- 3-j3- G はピリ ドキシン 3_i3- D -ダルコシ ドと混合したパントテン酸カルシウム残存量、 PN-3，4' -cP はピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリゥムと混合したパントテン酸カルシウム残存量を示す。 第 1 9図は、 本発明の化合物をパントテン酸カルシウムと混合した水溶液での パントテン酸カルシウムの安定性を示す。 図中、 PN'HClは塩酸ピリ ドキシンと混 合したパントテン酸カルシウム残存量、 PN- 3- G はピリ ドキシン 3_ - D -ダル コシドと混合したパントテン酸カルシウム残存量、 PN-3, 4' -cP はピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリゥムと混合したパントテン酸カルシウム残存量を示す。 第 2 0図は、本発明の化合物と アルブチンからなる組成物の相乗美白効果を示 す。 PN- 3- ]3 _Gはピリ ドキシン 3- j3 _D_ダルコシドを示す。

第 2 1図は、 本発明の化合物の光皮膚老化グレード外観評価（10 週後）を示す。 PN-3- β - G · HC1はピリ ドキシン 3- - D -ダルコシド塩酸塩を、 D E T A P A Cジ エチレントリアミン五酢酸五ナトリゥム液を示す。 発明を実施するための最良の形態

R ¹はグリコシル基、 リン酸基、 又は R²と結合した環状リン酸基を示す。 本明細 書において 「グリコシル基」 とは糖化合物の 1位 （フルク トースの場合には 2位） の水酸基を除去して得られる残基を意味する。 R ¹が示すダリコシル基とピリジン 環とのエーテル結合のァノマー型は _α又は 型のいずれでもよく、 あるいは両者 の混合物であってもよい。 ダリコシル基を構成する糖化合物の種類は特に限定さ れず、 例えば単糖、 二糖、 三糖、 又は四糖以上のオリゴ糖のいずれでもよい。 糖 化合物の立体に関しては、 D-又は L -、 あるいは混合物のいずれであってよい。 グ リコシル基を構成する糖化合物としては、例えば、 D_グルコース、 L -グルコース、 D—ガラクトース、 L—ガラク トース、 D—マンノース、 L—マンノース、 D—フノレク トース、 Lーフノレク トース、 D—リボース、 Lーリボース、 D—キシロース、 Lーキシ ロース、 D—ァラビノース、 L—ァラビノース、 D—タロース、 Lータロース、 D -リ キソース、 Lーリキソース、 D—ァロース、 L-ァロース、 D—アルトロース、 L—ァノレ卜 ロース、 D-グロース、 L-グロース、 D -ィ ドース、 L-ィ ドース、 D—キノボース、 L 一キノボース、 D—ラムノース、 L一ラムノース、 D—フコース、 Lーフコース、 マ ルト一ス、セロビオース、ラク トース、又はマルト トリオースなどが挙げられる。 これらのうち、 D—グルコース、 D—ガラク トースが好ましい。

R¹が示すリン酸基は、 モノリン酸、 ピロリン酸、 トリポリリン酸などの鎖状ェ ステル体、 モノ リン酸、 ピロリン酸、 トリポリ リン酸などの R²との環状エステル 体のいずれでもよく、 あるいは両者の混合物であってもよい。

R²は- CH₂0H、 - CH0、 - CH₂N 、 - CH₂_アミノ酸残基、 又は- CH₂- 0P0₂Hを示す。 R²が 示す- CH₂-ァミノ酸残基は、 アミノ酸のァミノ末端が- CH₂-に結合した基を意味す る。 アミノ酸の不斉炭素原子が存在する場合は、 光学活性体、 又はラセミ体のい ずれであってもよい。 アミノ酸基を構成するアミノ酸化合物としては、 例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 システィン酸、 ホモシスティン酸などの酸性ァ ミノ酸、 グリシン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 フエ二ルァラ ニン、 トリプトファン、 スレオニン、 セリン、 ホモセリン、 チロシン、 システィ ン、 メチォニン、 ァスパラギン、 グルタミンなどの中性アミノ酸、 リジン、 ォノレ 二チン、 アルギニン、 ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。 これらの うち、 Lーセリンが好ましい。

R⁴、 R⁵、 及び R⁶における保護基は当業者に適宜選択可能である。 例えば、 水酸 基、 アミノ基、 アルデヒ ド基などに適した保護基並びにその導入方法及び脱離方 法は、 例えば、 セォドラ ·グリーン （Theodora W. Green) ら編 「プロテク ティブ'グノレープス 'イン'オーガニック 'シンセシズ」 （John Wiley & Sons, Inc. , 1999)、 「ハンドブック 'ォブ · リエージェンッ ' フォー 'オーガニック ' シンセ シス」 （全 4卷、 John Wiley & Sons, Inc.， 1999) 等に記載されているので、 当 業者は所望の保護基を選択して、 容易に保護基の導入及び脱離を行うことができ る。

上記一般式 （I ) 又は （IV)で表される化合物は塩を形成することができる。 薬 理学的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、 フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ケィ皮酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。 酸性基 が存在する場合には、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネ シゥム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 又はアンモニゥム塩、 メチルアンモニゥム 塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 ジシクロへキシルァ ンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を挙げることができる。 グリシンなどのアミノ 酸と塩を形成する場合もある。

上記一般式 （ I ) 又は （IV)で表される化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和 物として存在する場合もある。 一般式 （ I ) 又は （IV)で表される化合物は 1以上 の不斉炭素を有するので、 光学活性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体とし て存在する場合がある。 純粋な形態の立体異性体、 光学対掌体又はジァステレオ マーの任意の混合物、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。 上記一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の好ましい例として、 例えば、 ピリ ドキシン 3_ ]3 -ダルコシド

ピリ ドキシン 3- α _ダルコシド

ピリ ドキサミン 3_ ]3 -ダルコシド

ピリ ドキサミン 3_ α -ダルコシド

ピリ ドキサール 3- )3 _ダルコシド

ピリ ドキサール 3- α -ダルコシド

ピリ ドキシン 3- 3 -ガラク トシド

ピリ ドキシン 3_ α -ガラク トシド

Ν -（4-ピリ ドキシルメチレン） -L-セリン 3- J3 -ダルコシド

N -（4-ピリ ドキシルメチレン） - L -セリン 3- α -グルコシド

ピリ ドキシン 3 -リン酸

ピリ ドキシン 3， 4' -環状リン酸

Ν- (4-ピリ ドキシルメチレン）- L-セリン 3-リン酸 などを挙げることができる。 また、 これらの化合物の D-異性体をさらに好ましい 例として挙げることができる。 もっとも、 本発明の化合物はこれらの具体例に限 定されることはない。

一般式 （ I ) で表される本発明の配糖体化合物は、 例えば、 下記の反応式に従 つて製造することができる。 スキーム中の R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R 及び Xは上記 の定義と同義であるが、 下記の反応式は、 1又は 2以上の保護基を有する一般式 (IV)で表される化合物を製造し （工程 A)、 該保護基を工程 Bにより脱離する方 法を示した （従って、 R⁴、 R⁵、 及び R⁶からなる群から選ばれる基のうちの少なく とも 1つは保護基を有する）。工程 Bにおける脱保護は、保護基が複数ある場合に は段階的に保護基を脱離する工程、 あるいはすべての保護基を同時に脱離するェ 程などにより行われる。 もっとも、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の製 造方法は下記の方法に限定されることはない。 また、 一般式 （I ) で表される本 発明の化合物の範囲は、 下記の方法により製造されたものに限定されることもな い。

まず、 一般式 （π) で表される化合物と一般式 （III) で表される化合物とをグ リコシル化反応に付して一般式 （IV) で表される化合物を製造する。 この時、 活 性化剤を使用しても、 また使用しなくてもよい。 一般式 （Π) で表される化合物 は、 例えば、 a ⁴, c ⁵-ジ-^ァセチルピリ ドキシンや α ⁴, α ⁵-ジ- ^ベンゾィルピリ ドキシンは、 W. Korytnykらが述べている方法 （J. Org. Chem. , 32， 3791-3796， 1967) で、 例えば、 α ⁴, α ⁵- 0-イソプロピリデンピリ ドキシンは水野らが述べて いる方法 （ビタミン、 49、 395-401、 1975) で、 例えば、 ピリ ドキサールモノェチ ルァセタールは！). Heyl らが述べている方法（J. Am. Chem. Soc. , 73, 3430-3439, 1951)で得ることができる。 一般式（II)で表される化合物において、 R⁴における水酸基の保護基としては、 例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基、 tert-ブチルジメチルシリル基、 テトラヒ ドロピラエル基、 イソプロピリデン基、 又はイソブチリデン基などを用 いることができ、 R⁴におけるホルミル基の保護基としては、 例えば、 ァセチル基 又は環状ァセタール基などを用いることができ、 R⁴におけるァミノ基の保護基と しては、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 又は tert-ブトキシ カルボニルォキシ基などを用いることができる。 R⁵としては、 水素原子、 水酸基 の保護基 （例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 tert-プチルジメチ ルシリル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 イソプロピリデン基、 又はイソブチリデ ン基など）、 又はリン酸若しくは保護されたリン酸 （例えば、 リン酸ジェチル、 リ ン酸ジ -tert-ブチル、又はリン酸ジベンジルなど）を用いることができる。なお、 R⁴及ぴ R⁵が互いに結合して環を形成した保護基を示してもよい。 例えば、 R⁴及ぴ R⁵が互いに結合した保護基としてイソプロピリデン基、 イソブチリデン基、 モノ メチルァセタール基、又はモノェチルァセタール基などを例示することができる。 一般式 （III) で表される化合物は、 糖化合物の 1位 （フルク トースの場合には 2位） の水酸基が Xで置換された化合物であり、 他の水酸基は一部又は全部が保 護されていることが好ましく、 全部が保護されていることがより好ましい。 この 化合物は、 例えば、 実験化学講座 26、 第 4版、 有機合成 VIII (日本化学会編、 丸 善、 1992)、 セォドラ ·グリーン （Theodora W. Green) ら編 「プロテクティ ブ .グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシズ」 （John Wiley & Sons, Inc. , 1999) などに記載の方法などにより当業者が容易に入手できる。

水酸基の保護基の種類は特に限定されず、 水酸基を保護するための保護基とし て通常利用できるものであれば、 いかなるものを利用してもよい。 すべての保護 基が同一であってもよレ、が、一部又は全部が異なる種類の保護基であってもよい。 また、 水酸基の保護基は他の保護基と環を形成していてもよい。 水酸基の保護基 としては、例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、又はべンジル基などが好ましい。

Xが示す脱離基はグリコシル結合生成反応 （すなわち一般式 （II)で表される化 合物のフェノール性水酸基との置換反応） において脱離するものであればその種 類は特に限定されないが、 例えば、 水酸基、 ァセチルォキシ基などのアルカノィ ルォキシ基、 ヨウ素、 塩素、 臭素、 フッ素などのハロゲン原子、 トリクロロアセ トイミデート基、 N -メチルァセトイミデート基、 チオメチル基、 チオフヱニル基 などを用いることができる。糖化合物としては R¹について説明した糖化合物を用 いることができる。 一般式（II)で表される化合物と一般式 （III)で表される化合 物の比率は特に限定されず、どちらかが過剰であっても差し支えないが、例えば、 一般式 （II) で表される化合物と一般式 （III) で表される化合物とのモル比が 0. 01から 100の範囲で反応を行うことができ、 0. 5から 2の範囲であることが好 ましい。

本反応の活性化剤の使用量は特に限定されず、 触媒量から大過剰量まで、 活性 化剤の種類に応じて適宜の使用量を選択することができる。 例えば、一般式（II) で表される化合物と一般式（I 11)で表される化合物の少ないほうの当量に対して、 0. 01〜 100当量の範囲を選択できる。活性化剤としては、例えば、臭化水銀 (HgBr₂)、 シアン化水銀 (Hg (CN) ₂)、 トリフルォロメタンスルホン酸銀 （AgOS0₂CF₃)、 過塩素 酸銀 （AgC10₄)、 炭酸銀 （Ag₂C0₃)、 酸化銀 （Ag₂0)、 ケィ酸銀、 銀ゼォライ ト、 四 フッ化ホウ酸銀 （AgBF₄)、 p-トルエンスルホン酸銀 （p- MeC₆H₅S0₃Ag)、 テトラエチ ルアンモニゥムブロマイ ド （Et₄NBr)、 テトラプチルアンモニゥムブロマイ ド、

(n - Bu₄NBr)、 p -トルエンスルホン酸 （p- TsOH)、 塩化スズ（II) (SnCl₂) ,塩化スズ

(IV) (SnCl₄)、 トリメチルシリノレトリフラート （Me₃SiOS0₂CF₃)、 三フッ化ホウ素 エーテル錯体（BF₃ '0Et₂)、四フッ化ケィ素（SiF₄)、メチルトリフラート（CH₃0S0₂CF₃)、 臭化銅 （II) (CuBr₂)、 N -ブロムコハク酸イミ ド （NBS)、 N-ヨウドコハク酸イミ ド

(NIS)、 トリフルォロメタンスルホン酸 （CF₃S0₃H)、 ョードニゥムジコリジン過 塩素酸塩 （IDCP)、 無水トリフルォロメタンスルホン酸（（CF₃S0₂) ₂0)、 ジメチルメ チルチオスルホニゥム トリフラート （CH₃SS+ (CH₃) ₂ · CF₃S(V)、 塩化ベンゼンセレ ネニル （C₆H₅SeCl)、 メチルチオブロマイ ド （CH₃SBr)、 又は過塩素酸トリチル

(TrC10₄) 等が挙げられ、 好ましくは炭酸銀、 酸化銀、 過塩素酸銀、 トリフルォ ロメタンスルホン酸銀などが用いられる。 2種以上の活性化剤を組み合わせて用 いてもよい。

反応溶媒の種類は、 反応の進行を妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特 に限定されない。 例えば、 原料と同量から 100倍程度の反応溶媒を用いることが でき、 5倍から 20倍が好ましい。より具体的には、例えば、塩化メチレン（CH₂C1₂)、 クロ口ホルム （CHC1₃)、 ジクロロェタン （C1CH₂CH₂C1)、 ベンゼン、 トルエン、 ァ セトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド （DMF)、 ジメチルァセトアミ ド（DMAc：)、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン （THF)、 又はニトロメタン （CH₃N0₂) 等が 挙げられ、 好ましくは塩化メチレン又はトルエンなどが用いられる。 2種以上の 有機溶媒の混合物を用いてもよい。 反応温度は、 通常は一 100〜150°Cの範囲であ り、 好ましくは 0〜100°Cの範囲である。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 例えば 1〜72時間程度であり、 好ましくは 2〜24時間 である。

次いで、 一般式 （IV) で表される化合物に存在する 1又は 2以上の保護基を除 去することにより、 一般式 （ I ) で表される化合物を製造することができる。 例 えば、 保護基がァセチル基である場合は、 アルカリ加水分解によって脱ァセチル 化できる。 加水分解に使用する塩基としては、 通常の反応において塩基として使 用されるものであれば特に制限はないが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリゥ ム、 水素化リチウム、 又はアンモニア水等が挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリ ゥム又は水酸化カリウムなどを用いることができる。 反応溶媒としては、 反応の 進行は妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、 例えば、 ァ ルコール類 （メタノール、 エタノール等）、 DMF、 DMAc, ジェチルェ—テル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 水、 アセトン、 又はこれらの混合物などであり、 好ましくはアルコール類、 水、 又はこれらの混合物である。 反応温度は、 通常は — 20〜150°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分〜 36時間であり、 好ましくは 10 分〜 16時間である。

例えば、 保護基がベンジル基である場合は、 水素添加によって脱べンジル化で きる。 水素化触媒としてパラジウム炭素又は白金等の触媒を使用することができ るが、 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 触媒毒とならない 不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定されないが、 例えば、 アルコール 類 （メタノール、 エタノール等）、 DMF、 DMAc、 酢酸、 水、 又はそれらの混合物が 用いられ、 好ましくはメタノール又は酢酸を用いることができる。 反応温度は通 常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1〜24時間であり、 好ましくは 1〜16時 間である。

例えば、 保護基がイソブチリデン基又はモノェチルァセタール基の場合は、 酸 加水分解によって脱ァセタール化又は脱ィソプチリデン化できる。 加水分解に使 用する酸としては、 通常の反応において酸として使用されるものであれば特に制 限はないが、 塩酸、 臭化水素水、 硫酸、 酢酸、 又は P-トルエンスルホン酸等が挙 げられ、好ましくは塩酸又は酢酸などを用いることができる。反応溶媒としては、 反応の進行は妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、 例え ば、 アルコーノレ類 （メタノーノレ、 エタノーノレ等）、 DMF、 DMAc、 ジェチルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、水、ァセトン、又はこれらの混合物等であり、 好ましくは Tルコール類、 水、 又はこれらの混合物である。 反応温度は、 通常一 20〜150°Cであり、 好ましくは 10〜100°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分〜 36時間であり、 好ましくは 10分 〜16時間である。

さらに所望により、 R⁴カ CH₂-アミノ酸、 又は- CH₂NH₂である一般式 （IV) の化合 物は、 R ⁴が- CH0である一般式 （IV) の化合物とアミノ酸又はヒ ドロキシルアミ ンとを縮合し、 水素添加することにより製造することができる。 アミノ酸は N末 端ァミノ基が無置換であることが好ましく、 C末端のカルボキシル基及び側鎖の 官能基は無置換であるか、 又は保護されていてもよい。 この化合物は、 例えば、 泉屋信夫ら編 「ペプチド合成の基礎と実験」 （丸善株式会社、 1985) に記載の方法 などにより当業者が容易に入手できる。

縮合は塩基存在下で行ってもよい。 使用する塩基としては、 通常の反応におい て塩基として使用されるものであれば特に制限はないが、 無機塩基としては、 例 えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化カルシウム、水酸化バリゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸バリウム、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素カリウム、 酸化カルシウム、 酸化バリウム、 又は酢酸ナトリウ ムなどが、 有機塩基としては例えば、 アンモニア、 ジメチルァミン、 トリェチノレ ァミン、 トリメチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ジメチルァニリン、 ピリ ジン、 N—メチルモノレホリン、 N—ェチルビペリジン、 ルチジン、 コリジン又は キノリンなどが挙げられ、 好ましくは水酸化力リウム、 酢酸ナトリウム、 又はト リエチルァミンなどが用いられる。 反応溶媒としては、 反応の進行を妨げず、 原 料を溶解することができる溶媒であれば特に制限はないが、 例えば、 ァノレコール 類 （メタノール、 エタノールなど）、 DMF、 DMAc、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 水、 アセトン、 又はこれらの混合物などであり、 好まし くはアルコール類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常は- 20〜150°C であり、 好ましくは 20〜100°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 5分〜 72時間であり、 好ましくは 10分〜 16時間 である。

水素添加に使用する水素化触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 白金など の触媒、 又は水素化剤として NaBH₄、 NaBH₃CN、 NaBH (0Me) ₃などの水素化剤を使用 することができるが、 好ましくはパラジウム炭素、 又は NaBH₄である。 反応溶媒 としては、 触媒毒とならない不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定され ないが、 例えば、 ァノレコール類 （メタノール、 エタノールなど）、 DMF、 DMAc、 酢 酸、 水、 又はそれらの混合物が用いられ、 好ましくはメタノール、 水又はこれら の混合物を用いることができる。 反応温度は通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10 〜30°Cである。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 1〜24時間であり、 好ましくは 1〜16時間である。

一般式 （I) で表される本発明のリン酸エステル体化合物は、 例えば、 下記の反 応式に従って製造することができる。 スキーム中の R R²、 R R⁴、 R⁵又は R⁶は 上記の定義と同義であるが、 下記の反応式には、 1又は 2以上の保護基を有する 一般式 （IV) で表される化合物を製造し （工程 C )、 該保護基を工程 Bにより脱離 する方法を示した （従って、 R⁴、 R⁵、 及び R⁶からなる群から選ばれる基のうちの 少なくとも 1つは保護基を有する）。工程 Bにおける脱保護は、保護基が複数ある 場合には段階的に保護基を脱離する工程、 あるいはすべての保護基を同時に脱離 する工程などにより行われる。 もっとも、 一般式 （I) で表される本発明の化合物 の製造方法は下記の方法に限定されることはない。 また、 一般式 （I) で表される 本発明の化合物の範囲は、 下記の方法により製造されたものに限定されることも ない。

まず、 塩基の存在下に、 一般式 （II) で表される化合物とリン酸化剤とをリン 酸化反応に付して一般式 （IV) で表される化合物を製造する。 一般式 （Π) で表 される化合物は、 例えば、 α ⁴， α ⁵-ジ- 0-ァセチルピリ ドキシンやひ⁴, _α ⁵-ジ - 0_ベ ンゾィルピリ ドキシンは、 W. Korytnykらが述べている方法 （J. Org. Chem. , 32, 3791-3796, 1967) で、 例えば、 α ⁴， α ⁵- 0-イソプロピリデンピリ ドキシンは水野 らが述べている方法 （ビタミン、 49、 395-401、 1975) で、 例えばピリ ドキサール モノェチルァセタールは D. Heylらが述べている方法 （J. Am. Chem. Soc. , 73, 3430-3439, 1951) で得ることができる。

一般式（II)で表される化合物において、 R⁴における水酸基の保護基としては、 例えば、ァセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基、 tert -プチルジメチルシリル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 イソプロピリデン基、 又はイソブチリデン基などを用 いることができ、 R⁴におけるホルミル基の保護基としては、 例えば、 ァセチル基 又は環状ァセタ一ル基などを用いることができ、 R⁴におけるァミノ基の保護基と しては、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 又は tert -ブトキシ カルボニルォキシ基などを用いることができる。 R⁵としては、 水素原子、 水酸基 の保護基 （例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 tert-ブチルジメチ ルシリル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 イソプロピリデン基、 又はイソブチリデ ン基など）、 又はリン酸若しくは保護されたリン酸 （例えば、 リン酸ジェチル、 リ ン酸ジ -tert-ブチル、又はリン酸ジベンジルなど）を用いることができる。なお、 R⁴及び R⁵が互いに結合して環を形成した保護基を示してもよい。 例えば、 R⁴及び R⁵が互いに結合した保護基としてイソプロピリデン基、 イソブチリデン基、 モノ メチルァセタール基又はモノェチルァセタール基などを例示することができる。 一般式 （Π) で表される化合物とリン酸化剤の比率は、 例えば、 一般式 （II) で表される化合物に対してリン酸化剤のモル比が 1から 20倍モルの範囲で反応を 行うことができ、 2から 10の範囲であることが好ましい。

リン酸化剤としては、 例えば、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、 ォキシフッ ィ匕リン、 二塩化リン酸、 塩化リン酸、 臭化リン酸、 リン酸、 ポリリン酸、 又はテ トラクロルピロリン酸などが挙げられ、 好ましくはォキシ塩化リンなどが用いら れる。

塩基の種類は特に限定されないが、 無機塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸バリ ウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウム、 酸化カルシウム、 酸化バリウム、 リン酸ニナトリウム、 リン酸三ナト リウム、 リン酸二カリウム、 又はリン酸三カリウムなどが用いられる。 有機塩基 としては、 例えば、 アンモニア、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリメチ ルァミン、 .ジシクロへキシルァミン、 ジメチルァニリン、 ピリジン、 N—メチル モルホリン、 N—ェチルビペリジン、 ルチジン、 コリジン又はキノリンなどが挙 げられ、 好ましくはピリジンなどが用いられる。 反応溶媒の種類は、 反応の進行を妨げず、 原料を溶解することができる溶媒で あれば特に限定されないが、 例えばピリジン、 DMF、 水、 アセトン、 トリメチルリ ン酸、 又はこれらの混合物であり、 好ましくはピリジンである。 例えば、 反応温 度は、 通常は- 20〜100°Cの範囲であり、 好ましくは 0〜50°Cの範囲である。 反応 時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 例えば 5分間〜 36 時間程度であり、 好ましくは 10分間〜 16時間である。

次いで、 一般式 （IV) で表される化合物に存在する 1又は 2以上の保護基を除 去することにより、 一般式 （I) で表される化合物を製造することができる。 例え ば、 保護基がァセチル基である場合は、 アルカリ加水分解によって脱ァセチル化 できる。 加水分解に使用する塩基としては、 通常の反応において塩基として使用 されるものであれば特に制限はないが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、水素化ナトリゥム、 水素化リチウム、 又はアンモニア水などが挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。 反応溶 媒としては、 反応の進行は妨げず、 原料を溶解することができる溶媒であれば特 に制限はないが、 例えば、 アルコール類 （メタノール、 エタノールなど）、 DMF、 DMAc、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 水、 アセトン、 又 はこれらの混合物などであり、 好ましくはアルコール類、 水、 又はこれらの混合 物である。反応温度は、通常は一 20〜150°Cであり、好ましくは 10〜30°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分〜 36 時間であり、 好ましくは 10分〜 16時間である。

例えば、 保護基がベンジル基である場合は、 水素添加によって脱べンジル化で きる。 水素化触媒としてパラジウム炭素又は白金などの触媒を使用することがで きるが、 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 触媒毒とならな い不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定されないが、 例えば、 アルコー ノレ （メタノール、 エタノールなど）、 DMF、 DMAc、 酢酸、 水、 又はそれらの混合物 が用いられ、 好ましくはメタノール又は酢酸を用いることができる。 反応温度は 通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1〜24時間であり、 好ましくは 1〜16 時間である。

また、例えば、保護基がモノェチルァセタール又はィソブチリデン基の場合は、 酸加水分解によって脱ァセタール化、 又は脱イソブチリデン化できる。 加水分解 に使用する酸としては、 通常の反応において酸として使用されるものであれば特 に制限はないが、 塩酸、 臭化水素水、 硫酸、 酢酸、 又は p-トルエンスルホン酸な どが挙げられ、 好ましくは塩酸又は酢酸などを用いることができる。 反応溶媒と しては、 反応の進行は妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はない 力 例えば、 アルコール類 （メタノール、 エタノールなど）、 DMF、 DMAc、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 水、 アセトン、 又はこれらの混 合物などであり、 好ましくはアルコール類、 水、 又はこれらの混合物である。 反 応温度は、 通常— 20〜150°Cであり、 好ましくは 10〜100°Cである。 反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 5分〜 36時間であり、 好ましくは 10分〜 16時間である。

本発明の組成物は、 一般式 （V) で表されるビタミン B 6誘導体又はその塩を 含む組成物である。 本発明の組成物では、 ビタミン B 6誘導体の安定性が優れて いるだけでなく、 組成物中の他の成分、 特に他のビタミン類の安定性が改善され ており、 長期保存後において上記ビタミン B 6誘導体及び他の成分の含有量低下 が軽減されているいう特徴がある。

本発明の組成物の用途は特に限定されないが、 例えば医薬組成物、 加工食品な どの食品組成物、 動物飼料などの飼料組成物、 及び化粧料組成物としての用途が 好ましい。 医薬組成物にはヒ トの病気の予防、 診断、 及び治療に用いられる医薬 組成物のほか、 いわゆる医薬部外品、 総合ビタミン剤、 ヒ ト以外の哺乳類動物の 病気に用いられる医薬組成物などが含まれる。 医薬組成物としては、 例えば、 散 剤、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤 （例えば、 素錠、 フィルムコーティング錠、 薄層糖衣 錠、 糖衣錠、 チユアブル錠、 二層錠など）、 カプセル剤、 粉末吸入剤、 液剤、 又は 乾燥粉末形態で提供される用時溶解型の注射剤などを挙げることができる。 加工 食品には、 固形食品、 栄養ドリンクなどの飲料水、 食品添加剤のほか、 補助栄養 食品、 特定保健用食品などの健康食品などが含まれる。 化粧料組成物としては、 例えば、 パウダー、 ファウンデーション、 ローション、 シャンプーなどを挙げる ことができる。 もっとも、 これらは例示のためのものであり、 これらに限定され ることはない。

本発明の組成物において、 上記ビタミン B 6誘導体の含有率は特に限定されな いが、 たとえば、 組成物の全重量に対して 0. 001重量パーセント以上、 好ましく は 0. 005重量パーセント以上である。

本発明の組成物には、 たとえば造粒などの適宜の手段により任意の形状に成形 されていてもよい。 そのようにして得られるたとえば造粒物などの形態の成形物 と一種又は二種以上の成分を混合して、 さらに別の組成物を調製してもよい。 こ のような目的で用いられる成分は、 本発明の組成物の用途により当業者が適宜選 択可能であり、 その種類は特に限定されない。 たとえば、 医薬組成物であれば、 通常用いられる製剤用添加物（たとえば医薬品添加物など）を用いることができ、 加工食品などの食品組成物では食品添加物を用いることができ、 化粧料組成物で は化粧料用添加物を用いることができる。

本発明の組成物におけるビタミン B 6誘導体を除く他の成分としては、例えば、 アミノ酸、 脂質、 糖、 ホルモン、 酵素、 核酸などの生理活性物質、 ササミ、 小麦 粉、 米糠などを挙げることができる。 また、 結合剤として、 例えば、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルプロピル セルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 デキストリン、 プ ルラン、 α化澱粉、 糊化澱粉、 アラビアゴム、 ゼラチン、 セルロースアセテート フタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、 ェチノレセノレロー ス、 L-ァラビノース、 D -キシロース、 D - 2-デォキシリボース、 D -リボース、 D-及 ぴ L-ガラク トース、 D-グルコース、 D -マンノース、 D-フルク トース、 L -ソルボー ス、 L -フコース、 L -ラムノース、 D -ダルコサミン、 D-ソノレビトーノレ、 D -マンニト ール、 ガラクチトール、 エリスリ トール、 セルビオース、 ゲンチォビース、 イソ マ トース、 コージビオース、 ラタ トース、 ラクチトーノレ、 ラミナリビオース、 マノレトース、 メリビオース、 ニゲロース、 ソホロース、 ショ糖、 パラチノース、 トレハロース、 パラチニット、 デキストリン、 ステアリン酸及びその誘導体、 シ ョ糖脂肪酸エステル、 トウモロコシデンプン、 アスパルテーム、 ステビア、 ァセ スルファム、 サッカリン、 アミノアルキルメタタリレート共重合体、 メタクリル 酸共重合体、 カルボキシビュルポリマー、 ポリビニルァセタールジェチルァミン アセテート、 乳糖、 キシリ トール、 マルチトール、 粉末還元糖水飴、 ァラビトー ル、 リ ビトール、 グルシトール、 コーンフラワー、 小麦粉、 米糠、 綿実柏、 アル ギン酸ナトリウム、 カラーギーナン、 カゼイン、 グルテン、 カードラン、 グァガ ムなどを挙げることができる。

また、 本発明の組成物におけるビタミン Β 6誘導体を除く他の成分は無機塩で もよく、 たとえば食塩、炭酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸鉄、ヘム鉄、 フェリチン、 リン酸第二鉄、 コハク酸第一鉄、 フマル酸第一鉄、 乳酸鉄、 ピロリン酸第二鉄、 ピロリン酸第一鉄、 三二酸化鉄、 クェン酸第二鉄、 クェン酸第一鉄ナトリウム、 クェン酸第二鉄アンモニゥム、 ダルコン酸第一鉄、 塩化第二鉄、 酢酸亜鉛、 ダル コン酸亜鉛、 酸化亜鉛、塩化亜鉛、硫化セレン、 ダルコン酸銅、硫酸銅、塩化銅、 硫酸マンガン、 グリセ口リン酸マンガン、 塩化マンガン、 次亜リン酸マンガン、 ダルコン酸マンガン、 ケィ酸マグネシウム、 酸化マグネシウム、 ステアリン酸マ グネシゥム、 塩化マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 硫酸マグネシウム、 ダルコ ン酸マグネシウム、 サリチル酸マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 酢酸マグネ シゥム、 リン酸マグネシウム （11)、 リン酸マグネシウム （111)、 炭酸カルシウム マグネシウム、 牛骨粉、 魚骨粉、 帆立貝殻粉末、 牡蠣殻粉末、 貝殻粉末、 卵殻粉 末、 乳清カルシウム、 ダルコン酸カルシウム、 炭酸カルシウム、 第二リン酸カル シゥム、 硫酸カリウム、 ヨウ化カリウムなどを含んでいてもよい。 さらに、 香料 として、 例えば、 ハツ力油、 ユーカリ油、 桂皮油、 ウイキヨゥ油、 チヨウジ油、 オレンジ油、 レモン油、 ローズ油、 フルーツフレーバー、 ノ《ナナフレーバー、 ス トロべリーフレーノ一、 ミントフレーノく一、 ぺノ 一ミントフレーノく一、 dl—メント ール、 卜メントールなどを含んでいてもよい。 矯味剤として、 クェン酸、 リンゴ 酸、 酒石酸、 ァスコルビン酸、 アスパルテーム、 ステビア、 サッカリン、 グリチ ノレリチン二カリウム、 ソーマチン、 アセスルファームが挙げられる。 もっとも、 これらは単なる例示として挙げたものであり、 上記の成分はこれらに限定される ことはない。

一般式 （V) で表される化合物又はその塩は、 安定性に優れたビタミン B 6誘 導体として、 特に光に対して安定なビタミン B 6誘導体として、 医薬、 食品、 飼 料、 又は化粧料などの分野において有用である。 例えば、 医薬としては、 ビタミ ン B 6欠乏症の予防及びノ又は治療、 あるいは舌炎、 胃炎、 眼 ·鼻 · 口周囲の脂 漏性皮膚病変、 又は乳児痙攣などの疾患の予防及び/又は治療に用いることがで きる。 また、 ビタミン B 6の要求が増大し、 食事からの摂取が不充分な場合、 例 えば、 消耗性疾患、 妊産婦、 授乳婦など、 経口避妊薬使用時、 甲状腺機能亢進、 放射線照射、 慢性アルコール中毒、 抗生物質の投与などの際に補給用の医薬とし て投与することもできる。 さらに、 ビタミン B 6依存性 （依存性貧血又は依存性 痙攣など） の治療、 ビタミン B 6の欠乏又は代謝障害が関与していると思われる 疾患 （例えば口角炎、 口唇炎、 舌炎、 急 ·慢性湿疹、 接触皮膚炎など） の治療に 有用である。

また、 食品としては、 例えば、 清涼飲料水、 健康志向食品の栄養強化、 栄養補 助剤 （サプリメント） などの成分として用いることができ、 各種飼料において ビタミン B 6の強化のために用いることができる。 化粧品としては、 例えば、 頭 髪化粧品、 皮膚用化粧品、 又はひげそり用化粧品などに添加することができる。 もっとも、 一般式 （V) で表される化合物又はその塩の用途はこれらの具体的用 途に限定されることはない。 '

本発明の化粧料組成物、例えば（A) 上記の一般式（V) で表される化合物と （B) 美白剤、 酸化防止剤、 消炎剤、 血行促進剤、 細胞賦活剤、 及び紫外線吸収剤から なる群から選ばれる 1種又は 2種以上を含有する化粧料のための組成物は、 美白 剤、老化防止剤、及び紫外線暴露によるシヮ形成抑制剤として優れた効果を示す。 該組成物におけるビタミン B6 誘導体の含有量は特に限定されないが、 好ましく は組成物全重量に対して 0. 0 0 0 0 1〜2. 0質量パーセントであり、 より好 ましくは 0. 0 0 1〜1. 0重量パーセントである。 この範囲の含有量を選択す ると、 ビタミン B 6誘導体を安定に配合することができ、 かつ高い美白効果、 老 化防止剤、 及び紫外線暴露によるシヮ形成抑効果を得ることができる。

本発明の美白剤、 老化防止剤、 及び紫外線暴露によるシヮ形成抑制剤を製造す るにあたり、 本発明の効果を損なわない範囲で、 化粧料や医薬部外品、 外用医薬 品等の製剤に通常使用される成分、 例えば、 水 （精製水、 温泉水、 深層水等）、 油 剤、 界面活性剤、金属セッケン、 ゲル化剤、粉体、 アルコール類、水溶性高分子、 皮膜形成剤、 樹脂、 包接化合物、 抗菌剤、 香料、 消臭剤、 塩類、 pH調整剤、 清 涼剤、植物 ·動物 ·微生物由来の抽出物、活性酸素除去剤、 血行促進剤、収斂剤、 抗脂漏剤、 保湿剤、 キレート剤、 角質溶解剤、 酵素、 ホルモン類、 他のビタミン 類等を必要に応じて加えることができる。 実施例

以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。

例 1 ： ピリ ドキシン 3-J3-D -ダルコシドの製造

a) 3- (2, 3,4,6-テトラ- ί?"ァセチル - ]3- D_ダルコピラノシル） _α ⁴， α ⁵-ジ- 0 -ァ セチルピリ ドキシン

a ⁴, α ⁵-ジ- 0-ァセチルピリ ドキシン塩酸塩 （4.90 g、 17.2咖 ol)に CHC1₃ (150 ml)と飽和 NaHC0₃水溶液（100 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 MgS0₄で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得ら れた白色固体 （4.0 g)、 2, 3,4,6-テトラ一 ァセチルー ct一 D—ダルコビラノシ ルブロマイ ド （9.74 g、 23.7 mmol) を CH₂C1₂(70 ml)に溶解し、 炭酸銀（4.36 g、 15.8 mmol)を加え、 遮光、 窒素雰囲気及び還流下、 一晩攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラム （シリカゲル； 600 g、 n-へキサン：酢酸ェ チル =1:2の混合溶媒で溶出）で精製して白色固体の表記化合物（7.17 g、収率 78%) を得た。

融点： 89-93°C

比旋光度 [a]_D=- 20° (c=0.2、 CHC1₃)

^-NMR (CDCI3) δ ppra ； 2.03(3H，s)， 2.04 (3H, s), 2.07(3H, s) , 2.08 (3H, s), 2.09(3H, s), 2.14 (3H, s), 2.55(3H, s), 3.5— 3.6 (1H， m) , 4.0—4.2 (2H, m) , 4.83(1

H, d)， 5.1-5.4 (7H, ra), 8.38(1H, s)

b) ピリ ドキシン 3_i3_D -ダルコシド

例 l—a の化合物 （7.10 g、 12.2 隱 ol)をメタノール（40 ml)と水 （20 ml) に 溶解し、氷冷攪拌下、水酸化力リウム（3.38 g、 51.8mmol)を加え、溶解させた後、 室温で 1時間攪拌した。反応液を 1N塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムク 口マトグラム （SP850 ； 100 ml、 水から 20% メタノール水溶液で溶出） で精製し た。 得られた固体を水（200 ml)に溶解し、 活性炭 （50%湿体、 150 mg) を投入し、 60°Cで 30分間、攪拌した。活性炭を濾別後、水を減圧留去し、エタノール—水（10：

I、 88 ml) から再結晶することにより、 白色結晶の表記化合物 （3.14g、収率 78%) を得た。 この化合物のァノマー型は、 α—ダルコシダーゼ （ロッシュ社製、 Saccharorayces cerevisiae 由来） によってカ卩水分解されず、 ]3—グルコシダーゼ

(オリエンタル酵母社製、 アーモンド由来） によって完全に加水分解されピリ ド キシンが遊離したことから、 j3型であることが確認された。

融点； 211-212°C

比旋光度 [a]_D- -6.0。 (c=1.0、 H₂0)、

'H-NMR (DMS0-d₆) δ ppm ； 2.49(3H, s), 3.0— 3.7 (6H, m) , 4.3 - 5.2 (10H, m) ,

5.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.25 (1H, s )

例 2 ： ピリ ドキサール 3- ]3- D -ダルコシドの製造

a) 3- (2,3,4,6-テトラ- 0 -ァセチル _ ]3- D -ダルコピラノシル） -ピリ ドキサール モ ノエチノレアセターノレ 窒素雰囲気下でピリ ドキサールモノェチルァセタール塩酸塩 （11.0 g、 47.5 賺 ol)を CH₂C1₂ (100 ml)に懸濁し、氷冷下、 トリェチルァミン（6· 63 ml、 47.5 ramol) を加え、室温に昇温後、 2, 3,4, 6-テトラ- ^ァセチル- _a-D -ダルコピラノシルブ口 マイ ド（23.4 g 、 57.0mmol)を加えた。 反応容器を遮光後、 炭酸銀（13.1 g 、 47.5 讓 ol)を加え、室温で 18時間攪拌した後、 35°Cで 24時間攪拌を続けた。 反応液を ろ過、 減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム （シリカゲル； 600 g、 n-Hexane: 酢酸ェチル =1:2 の混合溶媒で溶出） で精製して、 表記化合物 （20.8 g、 84%) を 得た。

^!H-NMR (CDC1₃) δ ppra; 1.2— 1.4 (3H， m)， 2.0— 2.1 (12H, m) , 2.45 (1.7H, s) ,

2.54(1.3H, s), 3.5— 4.3 (5H， m) , 4.9— 5.6 (6H， m)， 6.24(0.5H, d, J=1.8Hz), 6.42(0.5H, d, J=1.7Hz), 8.16 (0.5H， s ) , 8.30(0.5H, s)

b) 3- (2, 3， 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル - )3- D_ダルコピラノシル） -ピリ ドキサール 例 2- a )の化合物 （20.0 g、 38.1 mmol) に水（200 ml)及び 1N塩酸 （38 ml)を 加え、 還流下、 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 飽和重曹水（200ml) を加え、 酢酸ェチル （300 ml)で抽出した。 無水 MgS0₄乾燥、 減圧濃縮後、 残渣を カラムクロマトグラム （シリカゲル； 600 g、 CHCl₃:Me0H (メタノール） =50:1の 混合溶媒で溶出） で精製して、 表記化合物（10.8 g、 57.0%)を得た。

XH-NMR (CDCI3) δ ppm; 2· 0— 2.1 (12H, m) , 2.45(1.8Η, s), 2.54(1.2Η, s)，

3.6-4.3 (4H, m) , 4.9—5.5 (6H， m) , 6.6—6.7 (1H, m) , 8.19(0.6H, s ), 8.29(0.4H, s) c) ピリ ドキサール 3-j3- D -ダルコシド

例 2- b)の化合物 （2.0 g、 4.02 mmol) を MeOH(25 ml)と水（3 ml)に溶解し、 氷 冷攪拌下、 水酸化カリウム （262 mg、 4.02 mmol) を水（2 ml)に溶解したものを加 え、 室温で 1時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、 反応液を 1N塩酸で中和 し、 減圧濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラム （SP850； 100ml、 水から 30%MeOH 水溶液で溶出） で精製した。

得られた固体を水（200 ml)に溶解し、 活性炭 （50%湿体、 150 mg)を投入し、 60°C で 30分間攪拌した。 活性炭をろ別後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色無定形粉末の表記 化合物（1.16g、 88%)を得た。

融点： 130〜140°C

比旋光度 Ca] _D= -38.4° (c=1.0、 H₂0)

- NMR (DMSO- d₆) δ ppm ； 2.42(3H, s), 3.0-3.5 (5H, m) , 3.6- 3.8 (1H， m) ,

4.6— 5.5 (7H, m) , 6.5— 6.6 (IH, m) , 6.84(0.4H, d, J=6.6Hz), 6.98(0.6H, d, J=7. OHz), 8.05(0.6H， s)， 8.20(0.4H, s )

例 3 ： ピリ ドキサミン 3- - D -ダルコシド の製造

a) 3- (2, 3,4, 6-テトラ- 0-ァセチル - ]3 _D -ダルコピラノシル） -ピリ ドキサール ォ キシム

例 2_b)の化合物（6.0 g、 12.1 mmol)を水（200 ml)に懸濁し、酢酸ナトリウム（1.29 g 、 15.7 mmol) と塩化ヒドロキシルアンモニゥム（1.26 g、 18.2 瞧 ol)を加え、 還流下、 30分間攪拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチル（300 ml)で抽出し、 無水 MgS0₄乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え、析出した固体 をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥し、 表記化合物（5.49 g、 89%) を得た。

^-N R (CDC1₃) δ ppm; 2.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s) ,

2.56 (3H, s) , 3.5-3.7 (1H， ra)， 4.0-4.2 (2H, m) , 4.61 (2H， brs)， 4.80 (IH, d, J=7.9Hz)，

5.0(1H, brs), 5.1—5.5 (3H, m)， 8.40(1H, s), 8.57(1H, s), 10.9(1H, brs) b) 3_(2，3,4,6-テトラ- 0-ァセチル- 3- D -ダルコピラノシル） -ピリ ドキサミン 例 3-a)の化合物 (2.28 g、 4.41 mmol)を酢酸（60 ml)に溶解し、 5% Pd- C(ADゝ 50%wet、 1.2g)の存在下、室温で 1時間接触水素化した。触媒をろ別後、酢酸を減圧留去し、 残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル； 50 g、 CHCl₃:MeOH:AcOH (酢酸） =10:1:0.01で溶出）で精製し、 表記化合物 （1.97g、 90%)を得た。

'H-NMR (CDCI3) S ppm; 2.01 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.53(3H, s)，

3.5-5.4(14H, ra), 8.32(1H, s)

c) ピリ ドキサミン 3- - D -ダルコシド

例 3- b)の化合物（1.90 g 、 3.81 mmol)をメタノール（25 ml)と水（3 ml)に溶解 し、 氷冷攪拌下、 水酸化カリウム（498 m_g、 7.62賺 ol)を水（4 ml)に溶解したもの を加え、 室温で 1時間攪拌した。 原料の消失を確認後、 6N塩酸で中和し、 減圧濃 縮し、 残渣を水（50 ml)に溶解し、 1N水酸化ナトリウムで pH 10とし、 カラムク 口マトグラム （SP850 ； 100 ml, 水から 30% MeOH水溶液で溶出） で精製した。 得 られた固体を水（200 ml)に溶解し、 活性炭（50%湿体、 250 mg)を加え、 60°Cで 30 分間攪拌した。 活性炭をろ別後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色無定形粉末の表記化合 物（189 mg、 18%)を得た。

融点： 205〜212°C

比旋光度 [a] _D= -6.1。 (c=1.0、 H₂0)、

^-NMR (DMSO— d₆) δ ppm ； 2.49(3H，s), 3.0— 3.5 (10H， m) , 3.6— 3.8 (2H， m) , 4.02 (1H, d, J=12.0Hz), 4.3—4.7 (3H， m)， 5.0— 5.1 (2H， m) , 8.15 (1H, s )

例 4 ： ピリ ドキシン 3_]3- D_ガラクトシド の製造

a) 3- (2, 3, 4， 6 -テトラ -0-ァセチル-] 3 -D-ガラク トビラノシル）- α⁴, α⁵-ジ -0-ァ セチル-ピリ ドキシン

α⁴, α ⁵—ジー 0—ァセチルピリ ドキシン塩酸塩（7.82 g、 27.0 匪 ol)に CHC1₃ (300 ml)と飽和 NaHC0₃水溶液 (200 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 MgS0₄で乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた白色固体（11.4 g、 27.0 mmol)と 2， 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- j3 - D -ガラ ク トビラノシルブ口ミ ドを CH₂C1₂ (60 ml)に溶解し、 炭酸銀（6.70 g、 24.3瞧 ol) を加え、 遮光、 窒素雰囲気下、 室温で 15時間、 還流下、 7時間攪拌した。 不溶物 をろ別後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル； 700 g、 Hexane:酢酸ェチル =1:3 の混合溶媒で溶出）で精製し、 白色固体の表記化合物 (8.23 g、 58%)を得た。

-醒 (CDC1₃) δ ppm ； L97(3H, s), 2.02(3H，s), 2.09(3H, s), 2.10 (3H, s) , 2.15(3H, s), 2.22 (3H, s) , 2.56 (3H, s) , 3.7— 3.9 (1H, m) , 4.0 - 4.2 (2H, m)， 4.79 (1H, d, J=8.1Hz), 5.0-5.6 (7H, m) , 8.39(lH， s)

b) ピリ ドキシン 3_ J3 - D-ガラタ トシド 例 4-a)の化合物（8.20 g、 14. lmmol)をメタノール（80 ml)に溶解後、 氷冷下、 水酸化カリウム（5.99 g、 91.8 画 ol)を水（20 ml)に溶解したものを加え、 室温で 30 分間攪拌した。 原料の消失を確認後、 6N塩酸で中和し、 減圧濃縮後、 残渣を カラムクロマトグラム （SP850 ； 100 ml、 水から 15% MeOH水溶液で溶出） で精製 した。 得られた固体を水（400 ml)に溶解し、 活性炭（50%湿体、 500 mg)を加え、 60°Cで 30分間攪拌した。 活性炭をろ別後、 水を減圧留去し、残渣をエタノール一 水（2:1) (150 ml)から再結晶することにより無色針状結晶の表記化合物（3.67g 、 79%)を得た。

融点： 215°C以上

比旋光度 [a] _D= +4.5° (c=1.0、 H₂0)

^JH-N R (DMSO- d₆) δ ppra ； 2.49(3H, s), 3.2- 3.7 (6H, m)， 4.4-4.9 (9H, m), 5.20(lH，t)， 5.45(1H, d, J=5.0Hz), 8.25 (1H, s )

例 5 ： N- (4-ピリ ドキシルメチレン） -L -セリン 3-3- D -ダルコシドの製造

L-セリン （1.06 g、 10.1 mmol) を MeOH(50 ml)に懸濁攪拌し、 50%水酸化カリ ゥム（1.12 ml、 10 mmol)を加え溶解した。そこへ例 2- b)の化合物（5.0 g 、 10. lmmol) を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 5% Pd-C(AD、 50%wet、 5.0g)の存在下、 室温 で 16時間接触水素化した。 析出した結晶を AcOH (1.2 ml)と水（10 ml)を加え溶解 し、 触媒をろ別後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を逆相カラムクロマトグラム (Chromatorex ODS-1020T； 250 g、水で溶出）で精製した。得られた固体を水（100 ml) に溶解し、 活性炭（50% 湿体、 500 mg)を加え、 60°Cで 30分間攪拌した。 活性炭を ろ別後、 ろ液を濃縮乾固した。 得られた白色固体を 90% エタノール （100 ml)で 再結晶し、 白色結晶の表記化合物（2.38 g、 56.9%)を得た。

融点： 165〜175°C

比旋光度 [a] _D= +8.8° (c=1.0、 H₂0)、

^-NMR (DMSO— d₆) δ ppm ； 2.49(3H, s) , 3.0— 3.7 (14H, m) , 4.0- 4.2 (2H， m) , 4.56(2H，s)， 4.68 (1H, d, J=7.5Hz) , 5.1 (3H, brs) , 8.21(1H, s)。

例 6 ： ピリ ドキシン 3,4'-環状リン酸ナトリウム の製造 a) 3-ホスホリノレ- c ⁴， α ⁵ -ジ- 0-ァセチルピリ ドキシン

α⁴, α ⁵—ジー^ァセチルピリ ドキシン塩酸塩（33.3 g、 131 mmol)をピリジ ン（350 ml)に溶解し、水冷下でォキシ塩化リン（61.3 tnl、 657讓 ol)のピリジン（150 ml)溶液を 1.5 時間かけて滴下した。 1 時間攪拌を続けた後、 40°Cに昇温し、 15 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷冷下、 ァセトニトリル （100 ml) 及び水（400 ml)を加え 1.5時間攪拌した。 28%アンモニア水を加え、 溶液の pHを 7.0 とした後、 減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラム （シリカゲル 250g、 CHCl₃:Me0H=10:l→5:lの混合溶媒で溶出）で精製し、 表記化合物（25.6 g、 59%)を 得た。

-腿 (DMS0-d₆) 5 ppm ； 1.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.49 (3H, s) , 5.14 (2H, s), 5.31(2H，s)， 6.9-7.3 (1H, m) , 8.22 (1H, s)

b) ピリ ドキシン 3， 4， -環状リン酸

例 6- a)の化合物（25.6 g、 76.8 mmol)をメタノール（150 ml)と水（100 ml)に溶 解後、 氷水冷下、 水酸化ナトリゥム（6.34 g、 154 mmol)を水 （100 ml) で溶解し たものを加え、 室温で 1時間攪拌した。 原料の消失を確認後、 2N-塩酸で中和し、 減圧濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル 250 g、 CHCl₃:Me0H= 5:1 -→4：1→2：1 の混合溶媒で溶出）で精製した。 これを水（254 ml)に溶解、 イオン交 換樹脂 （DOWEX50WX8、 15g) を投入し pH3.2 とした後、 カラムクロマトグラム (SP207； 800 ml, 水で溶出）で脱塩した。 目的フラクションを減圧濃縮後、 水（300 ml)に溶解し、 活性炭（50%湿体、 1.5 g)を投入し、 50°Cで 30分間攪拌した。 メン ブランろ過後、凍結乾燥し、 白色無定形粉末の表記化合物（10.4g、 58%) を得た。 'H-NMR (DMS0— d₆) δ ppm ； 2.44(3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.50 (2H, s), 5.22 (2H, d, J=ll.7Hz), 8.12 (1H, s)

c) ピリ ドキシン 3,4'-環状リン酸ナトリウム

例 6- b)の化合物 （10.4 g、 45 mmol) を水（80 ml)に溶解し 1N 水酸化ナトリウ ムを加えて pH 10とし、 カラムクロマトグラム （SP207； 800ml、 水で溶出） で脱 塩した。 目的フラクションを集め、 活性炭（50%湿体、 1 g)を投入し、 50°Cで 30 分間攪拌した。 メンブランろ過後、 減圧乾固し、 エタノール (40 ml)とジェチルェ 一テル（300 ml)を加え、 析出した結晶をろ取し、 減圧下乾燥し、 白色結晶の表記 化合物 （9. 63 g、 85%)を得た。

融点： 190〜200。C

- NMR (DMSO— d₆) δ ppm； 2. 28 (3H, s) , 4. 37 (2H, d, J=3. 5Hz) , 5. 07 (2H, d, J=5. 9Hz) , 5. 22 (1H, brs) , 7. 89 (1H, s)

例 7 ： ピリ ドキシン 3， 4' -環状リン酸マグネシウム

例 6- b)の化合物 （20. 0 g、 86. 5 mmol) を水（500 ml)に溶解し酸化マグネシゥ ム（1. 6 g)を加えて pH 7. 5 とし、 カラムクロマトグラム （SP207； 1, 000 ml、 水 で溶出）で脱塩した。 目的フラクションを集め、活性炭（50%湿体、 l g)を投入し、 50°Cで 30分間攪拌した。 メンブランろ過後、 減圧乾固し、 アセトン（40 ml)を加 え、析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥し、 白色結晶の表記化合物 （12. 2 g、 58%) を得た。

融点： 230°C以上

^JH-NMR (D₂0) δ ppm； 2. 42 (3H， s) , 4. 60 (2H， s) , 4. 83 (1H， s) , 5. 38 (2H， d, J=12. 3Hz)， 8. 02 (1H, s)

例 8 ： ピリ ドキシン 3-リン酸ニナトリウムの製造

例 6-a)の化合物（1. 0 g、 3. 0 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解後、 氷水冷下、 炭酸水素ナトリウム（0. 50 g、 6. 0瞧 ol)を水（10 ml)で溶解したものを加え、 室温 で 24時間攪拌した。 2N塩酸で中和し、 減圧濃縮後、 残渣をカラムクロマトダラ ム（シリカゲル 30 g、 CHCl₃ :MeOH= 4 : 1→2 : 1の混合溶媒で溶出）で精製した。 目的 フラクションを減圧濃縮後、 残渣を水（10 ml)に溶解し、 逆相カラムクロマトダラ ム （Chromatorex 0DS- 1020T ； 30g、 水で溶出） で精製した。 目的フラクションを 30mlまで減圧濃縮後、活性炭（50%湿体、 1 g)を投入し、 50°Cで 30分間攪拌した。 メンブランろ過後、 凍結乾燥し、 白色無定形粉末の表記化合物（0. 299 g、 34%)を 得た。

融点： 137〜140°C Ή-NMR (DMS0-d₆) 6 ppm； 2.39 (3H， s)， 4.49 (2H, d, J=6.6Hz) , 4.61 (2H, d, J=4.2Hz) ,

5.14 (1H, t), 5.93(lH，t), 8.17 (1H, s)

例 9 ： ピリ ドキシン 3- j3 _D -ダルコシド塩酸塩の製造

例 1- b)の化合物 （2.0 g、 6.0 mmol)を水（150 ml)に溶解し、 1N塩酸（6.0 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した後、水を減圧留去した。残渣をエタノール（130 ml) と水（10 ml)に還流下溶解し、 冷蔵庫（5°C)で 5 日間冷却した。 晶出した結晶をろ 過し、 減圧乾燥し、 白色結晶の表記化合物 （1.84 g、 収率 83%) を得た。

比旋光度 [a] _D= +1.7° (c=1.0、 H₂0)、 融点： 166〜170°C

'H-NMR (DMS0-d₆) δ ppm ； 2.73 (3H, s), 3.3— 3.4 (1H， m) , 3.5- 3.7 (2H， ra)， 3.7-3.9 (3H, m) , 4.7—5.0 (12H， ra) , 8.47(1H, s)

例 1 0 ： ピリ ドキシン 3- α-D-ダルコシドの製造

a) 3- (3, 4, 6 - トリ - 0 -ァセチル - α - D - ダルコビラノシル） -a ⁴, ct ⁵ -ジ - 0 -ァセチルピリ ドキシン

a ⁴, α ⁵ - ジ - 0 - ァセチルピリ ドキシン塩酸塩 （0.67 g、 2.34 mmol)に (：11(：1₃(1() 1111)と飽和 11(0₃水溶液（1{) 1111)を加ぇ、 室温で 1時間攪拌した後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水 MgS0₄で乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた白色固体 （0.59 g) と 3，4,6 - トリ - 0 -ァセチル- ）3 - D -ダルコビラ ノシルク口ライ ド （0.50 g、 1.54 mmol) をトルエン（10 ml)に溶解し、 モレキュ ラーシーブス 4A(0.50 g)を加え、 窒素雰囲気下、 100°Cで 2時間、 攪拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラム （シリカゲル； 50 g、 n-へキサ ン：酢酸ェチル =1:2 の混合溶媒で溶出） で精製して薄黄色オイルの表記化合物と 3- (3， 4, 6-トリ - 0 -ァセチル - β ダルコピラノシル） - α ⁴, α ⁵ -ジ - 0 - ァセチルピリ ドキシンの混合物 （0.38g、 収率 46%、 a ： =0.3 0.7) を得た。 ^-NMR (CDC1₃) 6 ppm ； 2.0— 2.2 (15H, m) , 2.59 (2.3H, s), 2.67(0.7H, s), 3.4-4.8 (6H, m) , 5· 0- 5.6 (6H， m) , 8.35(0.2H， s)， 8.38(0.8H, s)

b) ピリ ドキシン 3 - a - D - ダルコシド

例 10- a)の化合物 （0.37 g、 0.69 mmol)をメタノール（4 ml)と水 （2 ml) に溶 解し、 氷冷攪拌下、 水酸化カリゥム（0.34 g、 5.15 mmol)を加え、 溶解させた後、 室温で 1時間攪拌した。反応液を 1N塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣を水（14 ml) に溶解し、 1M酢酸ナトリウム緩衝液 （1.6 ml) と ーグルコシダーゼ （オリエン タル酵母社製、 アーモンド由来、 _4mg、 147 U) を加え、 37°Cで 14時間、 インキュ ペー ト した。 反応液を減圧濃縮後、 カラムクロマ トグラム （Chromatorex ODS-1020T； 10 g、 水で溶出） で精製した。 得られた固体を水（10 ml)に溶解し、 活性炭 （50%湿体、 10 mg) を投入し、 60°Cで 30分間、 攪拌した。 活性炭を濾別 後、 水を減圧留去し、 白色結晶粉末の表記化合物 （54mg、 収率 24%) を得た。 こ の化合物は —ダルコシダーゼ （オリエンタル酵母社製、 アーモンド由来） によ つて加水分解されず、 α—ダルコシダーゼ （ロッシュ社製、 Saccharomyces cerevisiae 由来）によって完全に加水分解されピリ ドキシンが遊離したことから、 この化合物のァノマー型は α型であることが確認された。

比旋光度 [a]_D= +141,8° (c=1.0、 H₂0)、 融点； 201〜202°C

'H-NMR (DMS0— d₆) δ ppm ； 2.49(3H, s), 3.1-3.5 (3H, ra) , 3.5—3.7 (2H, m) , 3.8-3.9(1H, ra), 4.5-4.8 (5H, m) , 4.9— 5.1 (3H， m) , 5.1— 5.3 (2H， m)，

5.45(1H, d, J=5.3Hz), 8.16 (1H, s )

試験例 1 (ピリ ドキシン 3- j3 - D -ダルコシドの光安定性）

ピリ ドキシン 3- ]3 -D -ダルコシドの 0.5% (w/v) 水溶液 （pH6.7) 0.3 mlを 1 ml 容ガラスアンプルに封入し、 D65蛍光ランプ （東芝） を 14日間、 照射した。 照射 は室温で行い、 照度は 13,000Lxとした。 照射前、 照射 1 日後、 照射 7日後、 照射 14 日後のサンプルを HPLCで分析し、 ピリ ドキシン 3- ]3- D -ダルコシド含量を測 定した。同濃度の塩酸ピリ ドキシン（pH 6.7に調整）について同様の処理を行い、 結果を比較した。 HPLC測定条件は以下の通りである。

カラム Inertsil 0DS— 3 (5 μ ra, φ 4.6X150 mm, GL Science Inc. )

溶離液 ァ セ ト ニ ト リ ル ： 0.1%(ν/ν) ト リ フ ルォ ロ 酢酸， 5mM sodium 1-hexanesulionate = 1:9

流速 0.5 ml / min 検出 UV 280 nm

カラム温度 40°C

結果を第 1図に示す。塩酸ピリ ドキシンが 1 日でほとんど分解されるのに対し、 ピリ ドキシン 3- )3 - D-ダルコシドは 14日間ランプ照射しても分解が見られず、光 安定性が格段に向上していることがわかった。 また、 塩酸ピリ ドキシン水溶液が 光照射により淡黄色に着色するのに対して、 ピリ ドキシン 3_ - D-ダルコシド水 溶液では着色が認められなかった。

試験例 2 (ピリ ドキシン 3_ j3 -D-ダルコシドの熱安定性）

ピリ ドキシン 3_ i3 _D_ダルコシドの 0. 5% (w/v) 水溶液 （pH 6. 7) 0. 3mlを 1ml 容ガラスアンプルに封入し、遮光状態で 50°Cに保った。 90日間力 U温し、 その間サ ンプルを HPLC で分析 （分析条件は試験例 1と同様） し、 ピリ ドキシン 3- - D- ダルコシド含量を測定した。 同濃度の塩酸ピリ ドキシン （pH6. 7 に調整） につい て同様の処理を行い、 結果を比較した。

結果を第 2図に示す。 50°C、 90日間の加温で塩酸ピリ ドキシンが約 20%が分解 するのに対し、 ピリ ドキシン 3- J3 -D-ダルコシドはほとんど分解しなかった。 ま た、 50°C、 90 日間の加温で塩酸ピリ ドキシン水溶液が黄色に着色するのに対し、 ピリ ドキシン 3- i3 -D -ダルコシド水溶液は着色しなかった。

試験例 3 (ピリ ドキシン 3- 3 -D-ダルコシド塩酸塩及び各種 3位配糖体の光安定 性）

ピリ ドキシン 3- j3 -D-グルコシド塩酸塩、ピリ ドキサール 3- 3 -D-ダルコシド、 ピリ ドキサミン 3- i3 - D -ダルコシド、 ピリ ドキシン 3_ ]3 - D-ガラク トシド及び塩 酸ピリ ドキシンそれぞれの 0. 5% (w/v) 水溶液 （pH6. 3- 7. 2に HC1又は NaOHで調 整） 0. 3mlを l ml容ガラスアンプルに封入し、 試験例 1と同様の光照射及び HPLC 定量をおこなった。 結果を第 3図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが 1 日でほとんど分 解されるのに対し、 ピリ ドキシン 3- - D -ダルコシド塩酸塩、 ピリ ドキサミン 3 - J3 -D -ダルコシド、 ピリ ドキシン 3- D -ガラクトシドは 14日間ランプ照射して も分解がみられず、 光安定性が格段に向上していることがわかった。 ピリ ドキサ ール 3- - D-ダルコシドについても安定性は明らかに向上していた。 また、 塩酸 ピリ ドキシン水溶液が光照射により、 淡黄色に着色するのに対し、 ピリ ドキシン 3 - /3 -D -ダルコシド塩酸塩、 ピリ ドキサール 3_ 3 _D -ダルコシド、 ピリ ドキサミン 3 - ]3 - D -ダルコシド、ピリ ドキシン 3- -D-ガラク トシドの各水溶液は着色しなか つた。

試験例 4 (ピリ ドキシン 3- ]3 -D -ダルコシド塩酸塩及び各種 3位配糖体の熱安定 性）

ピリ ドキシン 3- i3 - D-ダルコシド塩酸塩、ピリ ドキサール 3- ]3 - D -ダルコシド、 ピリ ドキサミン 3- β - D-グルコシド、 ピリ ドキシン 3- J3 - D-ガラタトシド、塩酸 ピリ ドキシン、 ピリ ドキサール塩酸塩及びピリ ドキサミン塩酸塩それぞれの 0. 5% (w/v) 水溶液（pH6. 3-7. 2に HC1又は NaOHで調整） 0. 3 mlを 1 ml容ガラスアンプ ルに封入し、試験例 2と同様に、 50°C加温及ぴ HPLC分析を行った。 結果を第 4図 に示す。 50°C、 90日間の加温で塩酸ピリ ドキシンが約 15%、 ピリ ドキサール塩酸 塩が 55%、 ピリ ドキサミン塩酸塩が 85%が分解するのに対し、 ピリ ドキシン 3 - j3 -D -ダルコシド塩酸塩、ピリ ドキサール 3- ]3 - D-ダルコシド、ピリ ドキサミン 3 - 3 - D -ダルコシド、ピリ ドキシン 3- ]3 -D-ガラク トシドはほとんど分解しなかった。 また、 50°C、 90日間の加温で塩酸ピリ ドキシン、 ピリ ドキサール塩酸塩、 ピリ ド キサミン塩酸塩水溶液が黄色に着色するのに対し、 ピリ ドキシン 3- 3 - D -ダルコ シド塩酸塩、 ピリ ドキサール 3- -ダルコシド、 ピリ ドキサミン 3- ]3 - D -ダル コシド、 ピリ ドキシン 3- ]3 -D-ガラク トシドの各水溶液は着色しなかった。

試験例 5 (N- (4-ピリ ドキシメチレン）- L-セリン 3- -D -ダルコシドの光安定性）

N- (4-ピリ ドキシルメチレン） -L_セリン 3_ ]3 -D -ダルコシド及び塩酸ピリ ドキ シンそれぞれの 0. 5% (w/v) 水溶液（pHに HC1又は NaOHで調整） 0. 3 mlを 1 ml容 ガラスアンプルに封入し、 試験例 1と同様の光照射及び HPLC定量をおこなった。 結果を第 5図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが 1 日でほとんど分解されるのに対し、 N- (4-ピリ ドキシルメチレン） - L-セリン 3- 3 -D-ダルコシドは 14日間ランプ照射 しても分解がみられず、 光安定性が格段に向上していることがわかった。 試験例 6 (ピリ ドキシン 3， 4' -環状リン酸ナトリウム及びピリ ドキシン 3-リン酸 ニナトリゥムの光安定性）

ピリ ドキシン 3， 4' -環状リン酸ナトリウム及びピリ ドキシン 3-リン酸ニナト リウム 0. 5% (w/v) 水溶液（pH6. 5— 6. 8に調整） 0. 3 mlを 1 ml容ガラスアンプル に封入し、試験例 1と同様の光照射及び HPLC定量をおこなった。結果を第 6図に 示す。 塩酸ピリ ドキシンが 1 日でほとんど分解されるのに対し、 ピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリゥムは 14日間ランプ照射しても分解がみられず、 光安定 性が格段に向上していることがわかった。ピリ ドキシン 3-リン酸ニナトリウムも 明らかに光安定性が向上していた。 また、 塩酸ピリ ドキシン水溶液が光照射によ り、 淡黄色に着色するのに対し、 ピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリウム水溶 液及びピリ ドキシン 3-リン酸ニナトリゥム水溶液は着色しなかった。

試験例 7 (ピリ ドキシン 3， 4' -環状リン酸マグネシウムの光安定性）

ピリ ドキシン 3, 4， -環状リン酸マグネシウム 0. 5% (w/v)水溶液 （PH6. 5-6. 8に 調整） 0. 3 mlを 1 ml 容ガラスアンプルに封入し、 試験例 1と同様に 7 日間の光 照射及び HPLC定量を行なった。 結果を第 7図に示す。

試験例 8 (ピリ ドキシン 3_ c _D -ダルコシド水溶液の光安定性）

ピリ ドキシン 3- a -D-グルコシド 0. 5% (w/v)水溶液（pH6. 5-6. 8に調整） 0. 3 ml を 1 ml容ガラスアンプルに封入し、 試験例 1と同様に 1日間の光照射及び HPLC 定量を行なった。 結果を第 8図に示す。

試験例 9 (ピリ ドキシン 3-硫酸ナトリゥム配合剤の光安定性）

ピリ ドキシン 3-硫酸ナトリゥムを文献（The Journal of Biological Chemi stry, 262, pp. 2642-2644, 1987) に従って合成した。 ピリ ドキシン 3-硫酸ナトリウム 0. 5% (w/v)水溶液（pH6. 5— 6. 8に調整） 0. 3 mlを 1 ml容ガラスアンプルに封入し、 試験例 1と同様に 1 4日間の光照射及び HPLC定量を行なった。結果を第 9図に示 す。

試験例 1 0 (ピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリゥムの熱安定性）

ピリ ドキシン 3, 4，-環状リン酸ナトリウム及び塩酸ピリ ドキシン 0. 5% (w/v) 水溶液（pH6. 5— 6. 8に調整）0. 3 ml を 1 ml容ガラスアンプルに封入し、 試験例 2 と同様に、 50°C加温及ぴ HPLC 分析を行った。 結果を第 1 0図に示す。 50°C、 90 日間の加温で塩酸ピリ ドキシンが、 約 15%分解するのに対し、 ピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸ナトリウムはほとんど分解しなかった。 また、 50°C、 90 日間の 加温で塩酸ピリ ドキシン水溶液が黄色に着色するのに対し、 ピリ ドキシン 3, 4' - 環状リン酸ナトリゥム水溶液は着色しなかった。

試験例 1 1 (ローション）

セラミ ド配合物 0. 1 g、 1, 3-ブチレングリコール 2. 5 g、 ジプロピレングリコ ール 2. 5 g、メチルパラベン 0. 01 gを 80°Cにて加温し透明になるまで攪拌した。 35°Cまで冷却後、 攪拌しながら ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- 3 -D -ダル コシド、 ピリ ドキシン 3 -D-ダルコシド塩酸塩、 又はピリ ドキシン 3, 4， -環状 リン酸ナトリウム；以下、 試験例 1 1〜1 6において 「ビタミン B 6誘導体」 と いう場合には上記 3つのいずれかの物質を意味する） 0. l g又はピリ ドキシン 3- 硫酸ナトリウム O. l gのいずれかと、ソルビトール発酵多糖 l. O g及び精製水 90 mlを加えて溶解するまで攪拌し、 10%クェン酸水溶液にて p H6. 4とし、その後、 精製水にて 100 mlに調製しローションとした。 この調製液には沈殿等が認められ なかった。 調製したローションをガラス瓶に 6 ml入れ、 D 6 5蛍光ランプにて総 照度として 0、 6万 18万、 及び 30万 lux ' hr の光に曝しビタミン B 6誘導体の 定量を行い、 別途、 50°Cに保存し、 0、 14日、 1ヶ月、 2ヶ月後に試験例 1に記載 の HPLC法によりビタミン B 6誘導体の定量を行った。

ランプ照射の結果を第 1 1図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが照射 3 日の 18 万 lux · hrで 42%残存となり、 5 日の 30万 lux · hrではさらに 30%残存となりほと んど分解されるのに対し、 ビタミン B 6誘導体は 5日間ランプ照射しても分解は ほとんど見られず、 光安定性が格段に良好であった。

50°Cに保存した結果を第 1 2図に示す。 ビタミン B 6誘導体は、 全く分解され ないかほとんど分解が認められず、 塩酸ピリ ドキシンより熱安定性が良好であつ た。 試験例 1 2 (シャンプー）

ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム 10. 0 g、ポリオキシエチレンアルキル エーテル硫酸ナトリウム 20. 0 g、ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン 10. 0 g、 ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミ ド 4. 0 g、 プロピレンダリコール 2. 0 g、 ビタミ ン B 6誘導体 0. 1 g、 パラォキシ安息香酸メチル 0. 01 g を精製水 40 mlに加え て 70°Cに加温し溶解した。 35°C以下まで冷却後、 10%クェン酸水溶液にて p H6. 8 とし、 その後、 精製水にて 100 mlに調製しシャンプーとした。 この調製液には沈 殿等が認められなかった。 調製したシャンプーはガラス瓶に 6 ml入れ、 D 6 5蛍 光ランプにて総照度として 0、 6万、 18万、 及び 30万 lux . hr の光に曝しビタミ ン B 6誘導体の定量を行い、 別途、 50°Cに保存し、 0日、 14日、 1ヶ月、 2ヶ月後 にビタミン B 6誘導体の定量を上記実施例 1 1と同様に HPLC法により行った。 ランプ照射の結果を第 1 3図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが照射 3 日の 18 万 lux · hrで 60%残存となり、 5日の 30万 lux · hrでは 58%残存にまで分解される のに対し、 ビタミン B 6誘導体は 5日間ランプ照射しても分解はほとんど見られ ず、 光安定性が格段に良好であった。

50°Cに保存した結果を第 1 4図に示す。 ビタミン B 6誘導体は、 全く分解され ないかほとんど分解が認められず、 塩酸ピリ ドキシンより熱安定性が良好であつ た。

例 1 3 (目薬）

メチル硫酸ネオスチグミン 5 rag、 L-ァスパラギン酸カリウム 0. 4 g、 ホウ酸 5 mg、 ホウ砂 5 mg、 ホウ砂 5 mg、 パラォキシ安息香酸メチル 10 rag、 クロロブタ ノール 0. 1 g、 ビタミン B 6誘導体 0. 1 gを滅菌した精製水 70 mlにて溶解した。 溶解後、 滅菌した精製水にて 100 mlに調製し目薬とした。 この調製液には沈殿等 が認められなかった。 調製した目薬はガラス瓶に 6 ml入れ、 D 6 5蛍光ランプに て総照度として 0、 6万、 18万及び、 30万 lux · hr の光に曝しビタミン B 6誘導 体の定量を上記実施例 1 1と同様に HPLC法により行なった。

ランプ照射の結果を第 1 5図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが照射 3 日の 18 万 lux · hrで 68%残存となり、 5 日の 30万 lux · hrでは 49%残存にまで分解される のに対し、 ビタミン B 6誘導体は 5日間ランプ照射しても分解はほとんど見られ ず、 光安定性が格段に良好であった。

例 1 4 (飲料水）

ブドウ糖 4. 6 g、アスパルテーム 0. 01 g、クェン酸 0. l g、塩化ナトリゥム 0. 02 g、 塩化カリゥム 0. 02 g、 塩化マグネシウム 0. 01 g、 乳酸カルシウム 0. 04 g、 ビタミン B 6誘導体 0. 01 g、 L-ァスパラギン酸ナトリウム 0. 07 g、 L-グルタミ ン酸ナトリウム 0. 02 g、 L-アルギニン 0. 02 g、 香料 0. 1 g を精製水 70 ml に て溶解し、 その後、 精製水にて 100 mlに調整し飲料水とした。 この調製液には沈 殿などが認められなかった。 調製した飲料水をガラス瓶に 6 ml入れ、 D 6 5蛍光 ランプにて総照度として 0、 6万、 18万及び 30万 lux · hr の光に曝しビタミン B 6誘導体の定量を上記実施例 1 1と同様に HPLC法により行つた。

ランプ照射の結果を第 1 6図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが照射 3 日の 18 万 lux · hrで 68%残存となり、 5 日の 30万 lux . hrでは 56%残存にまで分解される のに対し、 ビタミン B 6誘導体は 5 日間ランプ照射しても分解はほとんど見られ ず、 光安定性が格段に良好であった。

例 1 5 (ドックフード）

小麦粉 10 gにビタミン B 6誘導体 0. 1 g を加えて均一に混合した。 さらに、 ササミ 40. 0 g、 大豆タンパク 30. 0 g、 ブドウ糖 5. 0 g、 クェン酸 0. 001 g、 塩 化ナトリウム 1. 0 g、 硫酸銅 0. 01 g、 硫酸鉄 0. 01 g、 ソルビン酸 0. 3 g、 プロ ピレングリコール 5. 0 gを順じ加えて均一に混合する。これに精製水を加えて 100 gに調製し均一に混合し、 ドッグフードとした。

調製したドッグフードをシャレーに 5 g入れ、 D 6 5蛍光ランプにて総照度と して 0、 6万、 18万及び 30万 lux · hr の光に曝しビタミン B 6誘導体の定量を上 記実施例 1 1と同様に HPLC法により行なった。

ランプ照射の結果を第 1 7図に示す。 塩酸ピリ ドキシンが照射 3 日の 18 万 lux · hrで 90%残存となり、 5日の 30万 lux · hrでは 8δ%残存にまで分解される のに対し、 ビタミン B 6誘導体は 5 日間ランプ照射しても分解はほとんど見られ ず、 光安定性が格段に良好であった。

例 1 6 (配合変化試験）

パントテン酸カルシウム 1 gとビタミン B 6誘導体 1 gを乳鉢で均一に混合し、 粉体の安定性試料とした。 ガラス瓶に入れた試料を開封状態で 40°C、 75%湿度下 のオーブンに保存た。 0日、 14日及び 1ヶ月後に目視で性状を観察しビタミン B 6誘導体及びパントテン酸カルシウム定量を上記実施例 1 1と同様に HPLC 法に より行なった。但しノ ントテン酸カルシウムのみ検出波長は 210 nmを使用した。 配合変化を第 1 8図に示す。 塩酸ピリ ドキシンと配合したパントテン酸カルシ ゥムは 40°C、 75%湿度下、 1 ヶ月の保存において 81%残存になり性状は白色から 淡褐色となりブロッキングや潮解が見られたが、 ビタミン B 6誘導体との配合で は、 配合物はほとんど分解されず、 配合における安定性の向上が認められた。 パントテン酸カルシウム .0. 1 g、 ビタミン B 6誘導体 0. 1 g を精製水にて溶解 し 100 mlに調整し、 水溶液中での安定性試料とした。 ガラス瓶に入れた試料を密 栓状態で 40°Cに保存した。 0日、 14日及ぴ 1ヶ月後に目視で性状を観察しビタミ ン B 6誘導体及びパントテン酸カルシウム定量を上記実施例 1 1と同様に HPLC 法により行なった。 但し、 パントテン酸カルシウムのみ検出波長は 210 nmを使用 した。

配合変化を第 1 9図に示す。 塩酸ピリ ドキシンと配合したパントテン酸カルシ ゥムは 40°C、 1ヶ月の保存において 83%残存になったが、 ビタミン B 6誘導体と の配合では、 配合物はほとんど分解されず、 配合における安定性の向上が認めら れた。

試験例 1 7 (培養細胞によるメラニン生成抑制及び細胞生存率試験）

マウス由来の B 1 6メラノーマ培養細胞を使用した。 2枚の 6穴プレー卜に 1 0 % F B S含有 M E M培地を適量とり、 B 1 6メラノーマ細胞を播種し、 3 7 °C、 二酸化炭素濃度 5 _{V O} 1 %中にて静置した。 翌日、 ビタミン B 6誘導体 （ピリ ド キシン 3- )3 -D-ダルコシド又はピリ ドキシン 3- ]3 -D-ダルコシド塩酸塩） を、 最 終固形物濃度が第 2 0図に示す濃度となるように検体調製液を添加し混和した。 培養 5日目に培地を交換し、 再度検体調製液を添加した。 翌日培地を除き、 1枚 のプレートについて、細胞をリン酸緩衝液（p H 7 . 0 ) にて洗浄した後回収し、 B 1 6メラノーマ培養細胞の白色化度をコウジ酸 lOO /z g/mlを対照として以下の 基準にて評価した。 結果を以下の表に示す。 表中、 +は 「対照と同等の白色効果 がある」 を、 土は 「对照より弱いが白色効果がある」 を、 Xは 「効果なし」 を、 一は未試験を示す。 細胞生育率はコントールを 100%とした比率である。

表に示した結果から、 ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3_ ]3 - D -ダルコシド 及びピリ ドキシン 3- 3 -D -ダルコシド塩酸塩） は優れたメラニン生成抑制効果を 示すことが明らかである。 試験例 1 8 (美白剤との組み合わせによるメラニン生成抑制評価試験）

マウス由来の B 1 6メラノーマ培養細胞を使用した。 精製水に所定濃度溶解し たビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- j3 - D-ダルコシド） 及びアルブチン （和 光純薬社製） 100 // M を培地中に添加した。 途中培地交換を行い、 5日間培養後、 細胞を回収し、 細胞数を測定した後、 細胞内のメラニンを定量した。 溶媒コント ロールとして、 精製水を加えたものを用いた。 溶媒コン トロールのメラニン量を 1として、 各試料濃度における細胞内メラニン量をメラニン生成率とした。 結果 を第 2 0図に示す。 ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- j3 - D -ダルコシド） は、 他の美白成分と 組み合わせることにより、 優れたメラニン産生の抑制効果を示すことが明らかに なった。 以上の結果から、 ビタミン B 6誘導体は他の美白成分と組み合わせるこ とによって、 より優れた美白効果を発揮できると結論された。

試験例 1 9 (ヘアレスマウス紫外線照射による皮膚障害試験）

紫外線照射によるシヮ形成を下記調製方法により調製した試料が抑制するかど うかについて評価をおこなった。

[試料 （抗皮膚障害製剤） の調製]

ピリ ドキシン 3- ]3 -D -ダルコシド塩酸塩及ぴジエチレントリアミン五酢酸五ナ トリゥム液 （DET AP AC) を基剤 （ポリエチレンダリコール 1000 :ェチ ルアルコール = 1 ： 1) に溶解し、 2%濃度に試料を調製し、 ヘアレスマウス紫外 線照射による皮膚評価試験に用いた。 なお、 DETAPACは陽性コントロール として用いた。

[試料塗布法と紫外線照射法]

1群 8匹とし、紫外線照射 90分前に上述の試料をへアレスマウス （10週齢） 背中に 0.1 g塗布し、 一定量の紫外線 （東芝 FL 20 S · BLBランプ） を 1日 2時間 （5回/週） 10週間照射し、 シヮ形成抑制効果を調べた。

これらの試料の紫外線吸収スぺク トルを測定し、 評価試験に影響を与えないこ とを確認した。

[評価法]

(シヮ形成抑制効果）

紫外線照射 10週後のシヮ形成について、 下記に示す 「光皮膚老化グレード」 に基づいてシヮグレードを判定した。 なお、 結果は、 8匹の評点の平均値で表し 評価した。試験及び評価法は Bissettらの文献（PhotochemPhotobiol, Volume: 46, Issue：3, Page :367-78, Year: 1987) を参考に改変して用いた。 P2004/014768

第 21図から明らかなように、 ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- - D -グ ルコシド塩酸塩） は陽性コントロールとして用いた DETAPACと同程度以上 のシヮ形成抑制効果を示すものであった。 なお、 DETAPACは、 Graf らの報 告 （J Biol Chem. 259(6), pp. 3620-4， 1984 ) にあるように鉄キレート能があ り、 鉄キレーターは Jurkiewiczらの報告 (Photochera Photobiol, 59, pp. 1-4, 1994 ) で示されているように、 シヮを抑制し、 紫外線により引き起こされる皮膚 障害に関与していることが認められている。

試験例 20 (化粧水）

下記成分（3)〜（5)及び（9)〜（1 1) を混合溶解した溶液と、成分（1)、 (2)、 (6) 〜 （8) 及び （1 2) を混合溶解した溶液とを混合して、均一にし、 化粧水を得た。

(処方） （％)

(1) グリセリン 5. 0

(2) 1， 3-ブチレングリコール 6. 5

(3) ポリオキシエチレン （20Ε· O.) ソルビタン 1. 2

モノラウリン酸エステル

(4) エチルアルコール 8. 0

(5) ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- - D -ダルコシド） 0. 00 1

(6) L—ァスコルビン酸ダルコシド 0. 5 (7) 乳酸 0. 05

( 8 ) 乳酸ナトリウム 0. 1

(9) パラメ トキシケィ皮酸一 2—ェチルへキシル 3. 0

(10) 防腐剤

(1 1) 香料

(12) 精製水 例 20で調製した化粧水は、 肌に適用することによって、 肌を白く滑らかにす る優れた化粧料であった。 また、 この化粧水には、 沈殿等が認められず、 安定性 も良好であった。

試験例 21 (乳液）

下記成分 （13)、 （16) 及び （18) を加熱混合し、 70°Cに保った混合物 を、 成分 （1) 〜 （9)、 （12) 及び （15) を加熱混合し、 70°Cに保った混 合物に加えて混合し、 均一に乳化した。 さらにこの乳化物を、 冷却後 （10) 及 び（11) を加え均一に混合した。 この混合物に （14) を加え、 十分に攪拌し、 さらに （17) を加え、 均一に混合して乳液を得た。

(処方） （％)

(1) ポリオキシエチレン （10E. O.) ソルビタン 1. 0

モノステアレート

(2) ポリオキシエチレン （60E. O.) ソルビッ ト 0. 5

テトラ才レエート

(3) グリセリルモノステアレート 1. 0

(4) ステアリン酸 0. 5

(5) ベへニノレアノレコーノレ 0. 5

(6) スクヮラン 8. 0

(7) ノヽ。ルミチン酸レチノール * 1 0. 002

(8) グリチルリチン酸ジカリ ウム * 2 0. 3 9) ビタミン B 6誘導体 （ピリ ドキシン 3- ]3 _D -ダルコシド） 0. 01

10) カンゾゥ抽出物 * 3 0. 1

1 1 ) ヒァノレ口ン酸 0. 1

1 2 ) 防腐剤 0. 1

1 3) カルボキシビ二ルポリマー 0. 1

14) 水酸化ナトリウム 0. 05

1 5) ェチルアルコーノレ 5. 0

1 6 ) 精製水

1 7) 香料

1 8) 酸化亜鈴 * 4 5. 0

* 1 日本ロシュ社製

* 2 丸善製薬社製

* 3 丸善製薬社製

* 4 シグマ社製 試験例 21で調製した乳液は、 肌に適用することによって、 肌を白く滑らかに する優れた化粧料であった。 また、 この乳液には、 沈殿等が認められず、 安定性 も良好であった。 産業上の利用可能性

一般式 （I ) で表される本発明の化合物は安定性に優れており、 特に光安定性 が顕著に改善されているという特徴がある。 一般式 （ I) で表される化合物は、 本発明の一般式（IV)で表される化合物を製造用中間体として用いることにより効 率的かつ安価に製造することができる。 本発明の組成物では、 ビタミン B 6誘導 体及び他のビタミン類の熱安定性及び光安定性が顕著に改善されており、 長期の 保存や流通過程を経た後にも上記の各有効成分の含有量の低下が軽減されている。 また本発明の組成物は、 優れた美白効果、 老化防止効果、 及び紫外線暴露による シヮ形成抑制効果を発揮できる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記の一般式 （ I )

(式中、 R ¹はグリコシル基、 リン酸基、 又は R²と結合した環状リン酸基を示し； R²は- CH₂0H、 - CH0、 - CH₂NH₂、 - CH₂-アミノ酸残基、 又は- CH₂- 0P0₂Hを示し； R³は水 素原子又は - P0₃H₂を示す） で表される化合物又はその塩。

2 . ピリ ドキシン 3— i3 -グノレコシド、 ピリ ドキシン 3— α -グノレコシド、 ピリ ドキ サミン 3- ]3 -グノレコシド、 ピリ ドキサミン 3- α -グノレコシド、 ピリ ドキサール 3- ダルコシド、 ピリ ドキサール ₃— _α -グノレコシド、 ピリ ドキシン 3- -ガラク ト シド、 ピリ ドキシン 3- ct -ガラク トシド、 N -（4-ピリ ドキシルメチレン） - L-セリン 3_ i3 -グノレコシド、 N- (4 -ピリ ドキシルメチレン）- L-セリン 3- α -グノレコシド、 ピ リ ドキシン 3-リン酸、 ピリ ドキシン 3, 4' -環状リン酸、 及び Ν- (4-ピリ ドキシル メチレン）- L -セリン 3-リン酸からなる群から選ばれる化合物又はその塩である 請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

3 . 下記の一般式 （IV) ：

(式中、 R⁴は- CH₂0H、 -CH0、 又は- CH₂NH₂を示すか、 あるいは保護基で保護された 状態の- CH₂0H、 -CH0、 又は- CH₂NH₂を示し； R⁵は水素原子、 水酸基の保護基、 又は リン酸基若しくは保護されたリン酸基を示し； R⁶は保護基を有していてもよいグ リコシル基又は保護基を有していてもよいリン酸基を示す） で表される化合物又 はその塩。

4 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （ I ) で表される化合物又はその塩の製造 方法であって、 下記の一般式 （Π) ：

(式中、 R⁴は - CH₂0H、 -CH0、 又は- (¾₂冊₂を示すか、 あるいは保護基で保護された 状態の- CH₂0H、 - CH0、 又は- CH₂NH₂を示し； R^sは水素原子、 水酸基の保護基、 又は リン酸基若しくは保護されたリン酸基を示す） で表される化合物又はその塩と下 記の一般式 （III) ：

R ⁶— X (III)

(式中、 R⁶は保護基を有していてもよいグリコシル基を示し、 Xは脱離基を示す） で表される化合物とを反応させて請求項 3に記載の一般式 （IV) で表される化合 物を得る工程、 及び必要に応じて上記一般式 （IV) で表される化合物を脱保護す る工程を含む方法。

5 . 下記の一般式 （V) ：

(式中、 R⁷はグリコシル基、 リン酸基、 硫酸基、 又は R⁸'と結合した環状リン酸基 を示し； R⁸は _CH₂0H、 - CH0、 - CH₂NH₂、 - CH₂-ァミノ酸残基、 又は- CH₂- 0P0₂Hを示し； R⁹は水素原子又は- P0₃H₂を示す） で表される化合物又はその塩を含む化粧料、 医 薬、 食品、 及ぴ 又は飼料のための組成物。

6 . 請求の範囲第 5項に記載の一般式 （V ) で表される化合物又はその塩を化粧 料、 医薬、 食品、 及び Z又は飼料のための組成物中に添加して、 該組成物中のビ タミンを安定化する方法。

7 . 請求の範囲第 5項に記載の一般式 （V) で表される化合物又はその塩と少な くとも一種のビタミンとを含み、該ビタミンの安定性が高められた化粧料、医薬、 食品、 及び/又は飼料のための組成物。

8 . 美白剤、 老化防止剤、 及び/又は紫外線暴露によるシヮ形成の抑制剤である 請求の範囲第 5項に記載の化粧料のための組成物。

9 . (A) 請求の範囲第 5項に記載の一般式 （V) で表される化合物、 及び （B ) 美白剤、 酸化防止剤、 消炎剤、 血行促進剤、 細胞賦活剤、 及び紫外線吸収剤から なる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物質を含有する化粧料のための組成物で あって、 美白剤、 老化防止剤、 及びノ又は紫外線暴露によるシヮ形成の抑制剤と して用いる組成物。

1 0 . (A)請求の範囲第 5項に記載の一般式（V) で表される化合物、及び（B ) アルブチンを含有する美白剤。