CN104418892A - 一种吡哆醇环磷酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡哆醇环磷酸衍生物，该吡哆醇环磷酸衍生物为式1所示化合物，其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基或者碳原子数为1-2的烷基。本发明的吡哆醇环磷酸衍生物兼备水溶性和脂溶性，光热稳定性高，并且对白介素6的产生有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡哆醇环磷酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
维生素B6（Vitamin B6）又称吡哆素，是一种含吡哆醇（pyridoxine，PN）、吡哆醛（pyridoxal，PL）、吡哆胺（pyridoxamine，PM）和它们的磷酸衍生物（PNP、PLP、PMP）的B族维生素。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐热，遇光易分解破坏。维生素B6在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。
维生素B6长期缺乏会导致皮肤、中枢神经系统和造血机构的损害。动物缺乏维生素B6的症状为皮炎、痉挛、贫血等。缺乏维生素B6可能是导致体内慢性炎症的关键因素之一。科学家研究证明，受伤后红肿属于临时性炎症，说明免疫系统正积极抗击感染。而慢性炎症则是心脏病、中风和2型糖尿病等一系列疾病的重要风险因素。
白介素6来源广泛，包括单核/巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等。作为一种多功能细胞因子，白介素6可影响抗原特异免疫反应、参与炎症反应、调节急性期反应，在免疫系统、神经系统、造血系统等中起重要作用。与其它炎性因子一起，白介素6可诱导T细胞分化，促进成熟B细胞分化，升高血免疫球蛋白G水平。通过抑制白介素6的产生可以达到治疗类风湿关节炎、心血管疾病和糖尿病的目的。
吡哆醇环磷酸衍生物被认为对白介素6的产生有抑制作用，JP2007277134A公开了吡哆醇-3,4’-环磷酸钠作为白介素6产生抑制剂的应用。但是，吡哆醇-3,4’-环磷酸钠虽然光热稳定性较好、但是无法兼备水溶性和脂溶性，人体对其吸收存在困难。
因此，亟需寻找一种具有光热稳定性，兼备水溶性和脂溶性，并且对白介素6的产生有抑制作用的吡哆醇环磷酸衍生物。这也将大大扩大吡哆醇环磷酸衍生物的应用范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡哆醇环磷酸衍生物，该吡哆醇环磷酸衍生物可以克服光热稳定性低、无法兼备水溶性和脂溶性等问题，并且对白介素6的产生有抑制作用。
本发明提供了一种吡哆醇环磷酸衍生物，该吡哆醇环磷酸衍生物为式1所示化合物，
其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
本发明还提供了一种吡哆醇环磷酸衍生物的制备方法，该制备方法包括，在取代反应条件下，将式2所示化合物与式3和/或式3’所示化合物接触，
其中，Hal为卤素，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
本发明还提供了一种吡哆醇环磷酸衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由于异常的白介素6所介导的疾病的药物或制剂中的应用。
本发明的吡哆醇环磷酸衍生物兼备水溶性和脂溶性，光热稳定性高，并且对白介素6的产生有抑制作用。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明涉及一种吡哆醇环磷酸衍生物，该吡哆醇环磷酸衍生物为式1所示化合物，其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
在本发明中，所述芳基可以为苯基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、单苯并呋喃基或双苯并呋喃基，所述芳基上的取代基可以选自卤素、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、碳原子数为1-4的酰基、氰基、硝基、三卤素甲基、苯基、呋喃基和噻吩基中的至少一种。所述卤素可以为氟、氯、溴或碘。碳原子数为1-4的烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述碳原子数为1-4的烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。碳原子数为1-4的酰基可以为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。三卤素甲基可以为三氯甲基、三溴甲基或三氟甲基。
在本发明中，取代基数量可以为1-5，优选为1-2。取代位置没有特别的限定。
在本发明中，所述芳基优选为芳基为苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基或2-呋喃基。
在本发明中，所述烷基可以为甲基或乙基。
本发明还涉及一种吡哆醇环磷酸衍生物的制备方法，该方法包括，在取代反应条件下，将式2所示化合物与式3和/或式3’所示化合物接触，
其中，Hal可以为卤素，例如，氟、氯、溴或碘，优选为氯；R可以为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
根据本发明的方法，所述芳基可以为苯基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、单苯并呋喃基或双苯并呋喃基，所述芳基上的取代基可以选自卤素、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、碳原子数为1-4的酰基、氰基、硝基、三卤素甲基、苯基、呋喃基和噻吩基中的至少一种。所述卤素可以为氟、氯、溴或碘。碳原子数为1-4的烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述碳原子数为1-4的烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。碳原子数为1-4的酰基可以为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。三卤素甲基可以为三氯甲基、三溴甲基或三氟甲基。
根据本发明的方法，取代基数量可以为1-5，优选为1-2。
根据本发明的方法，所述芳基优选为芳基为苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基或2-呋喃基。
根据本发明的方法，相对于所述式2所示化合物的用量，所述式3和/或式3’所示化合物的用量可以为10-1000摩尔%，优选为50-500摩尔%。
在所述取代反应中，所述碱性物质可以为各种常规碱性物质，例如，碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醋酸盐、碱土金属醋酸盐、碱金属醇盐或碱土金属醇盐中的至少一种，优选为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸氢盐中的至少一种，进一步优选为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钾中的至少一种，更优选为氢氧化钠。
所述碱性物质的用量没有特别限定，以将反应体系的pH值调整到9-10为优选。
在所述取代反应中，所述溶剂可以为水和各种常规有机溶剂中的至少一种，作为有机溶剂，可以举出，甲苯、二甲苯、苯、己烷等烃系溶剂，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等氯代烃溶剂，乙二醇二甲醚、二乙醚、环己基甲醚、二丁醚、二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃等醚系溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂，2-丁酮、甲基异丁酮等酮系溶剂，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇系溶剂，乙腈、异丁腈、戊腈、苯甲腈等腈系溶剂，二氧戊烷，γ-丁内酯，ε-己内酯，碳酸乙烯酯，碳酸丙烯酯，碳酸二乙酯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基2-吡咯烷酮等。上述溶剂可以单独与水形成混合溶剂，也可以多种同时与水形成混合溶剂。优选的取代反应溶剂为水和二氯甲烷中的至少一种，更优选为水。
所述溶剂的用量没有特别限定，例如相对于式2所示化合物的用量，所述溶剂的用量可以为5-20摩尔%。
在本发明中，所述取代反应的条件包括：反应温度可以为15-30℃，反应时间可以为2-10小时，优选地，反应温度为20-25℃，反应时间为4-8小时。
根据本发明的制备方法，各反应物和碱性物质的加入顺序和方式没有特别的限定，可以为本领域常规的顺序和方式。例如，可以直接先将各反应物投入溶剂中进行混合，再投入碱性物质调整pH值。
上述制备方法可以在各种本领域常规的合成设备中完成，例如装有搅拌器和温度计的三口烧瓶。
根据本发明的制备方法，该方法还可以包括，在反应结束之后通过添加酸性物质析出式1所示化合物。所述酸性物质的用量没有特别限定，以将反应体系的pH值调整到5-6为优选。
所述酸性物质可以为各种常规酸性物质，例如，硫酸、硝酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢砹酸、氢碲酸、高溴酸、氢叠碘酸、偏高碘酸、氯酸、溴酸、氟硅酸、氯铅酸、偏磷酸、锇酸、高锰酸、硒酸、高铁酸、氢硼酸、氟磺酸、氰酸和硫氰酸等无机酸，2,4,6-三硝基苯酚、2,4,6-三硝基苯甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、苯磺酸、环乙硫醇磺酸、乙二酸、2-氯乙硫醇、甲酸、乙酸和对甲苯磺酸等有机酸。上述酸性物质可以单独使用也可以两种以上组合使用。
根据本发明的制备方法，该方法还可以包括，对含有式1所示化合物的反应产物进行提纯。所述提纯的方法没用特别限定，可以为本领域各种常规的提纯方法，例如过滤法、洗涤法等。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，NMR谱图通过BRUKER AVANCE400MHz超导核磁共振仪测定，其中，氘代试剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），氢谱以四甲基硅烷为内标；质谱通过Thermo Qusest质谱仪质谱仪；pH值通过梅特勒FE20型pH值测定仪测得。式2所示化合物购自江苏艾科精化有限公司。
实施例1
将0.01mol式2所示化合物，0.05mol苯甲酰氯加入18g水中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至9，在25℃搅拌反应7小时，用浓盐酸调节pH值至6，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.006mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),5.40(s,2H),5.42(d,2H),7.55(m,2H),7.69(m,1H),7.97(d,2H),8.41(s,1H)；
MS(ESI)：m/e=336(M+1)。
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-苯甲酸酯。
实施例2
将0.01mol式2所示化合物，0.03mol对氟苯甲酰氯加入18g水中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至10，在20℃搅拌反应8小时，用浓硫酸调节pH值至5.5，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.005mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),5.40(s,2H),5.42(d,2H),7.36(t,2H),8.04(dd,2H),8.43(s,1H)；
MS(ESI)：m/e=354(M+1)。
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-对氟苯甲酸酯。
实施例3
将0.01mol式2所示化合物，0.006mol间氯苯甲酰氯加入18g水中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至9.5，在22℃搅拌反应4小时，用浓盐酸调节pH值至6，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.003mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.46(s,3H),5.36(d,2H),5.41(s,2H),7.59(t,1H),7.78(m,1H),7.93(m,2H),8.36(s,1H)；
MS(ESI)：m/e=370(M+1)。
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-间氯苯甲酸酯。
实施例4
将0.01mol式2所示化合物，0.04mol对甲氧基苯甲酰氯加入84g二氯甲烷中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至9.5，在24℃搅拌反应4小时，用浓盐酸调节pH值至5，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.006mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s,3H),4.89(s,3H),5.40(s,2H),5.42(d,2H),7.16(t,2H),7.95(dd,2H),8.43(s,1H)；
MS(ESI)：m/e=366(M+1)。
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-对甲氧基苯甲酸酯。
实施例5
将0.01mol式2所示化合物，0.04mol烟酰氯加入9g水中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至9.5，在24℃搅拌反应4小时，用浓盐酸调节pH值至5，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.005mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.49(s,3H),5.40(d,2H),5.44(s,2H),7.60(dd,1H),8.34(m,1H),8.41(s,1H),8.82(m,1H),9.10(d,1H)；
MS(ESI)：m/e=337(M+1).
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-烟酸酯。
实施例6
将0.01mol式2所示化合物，0.1mol糠酰氯加入18g水中混合，再加入氢氧化钠调节pH值至9，在25℃搅拌反应6小时，用浓盐酸调节pH值至5.5，得到含有固体的反应产物，过滤得粗品，加入浓度为95%的乙醇10g加热回流15分钟，冷却至室温搅拌2小时，过滤，再依次用水和乙醇洗涤，干燥后得类白色结晶性粉末产品0.004mol。对该产品进行核磁共振和质谱分析，结果如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(s,3H),5.37(d,2H),5.39(s,2H),6.73(m,1H),7.40(m,1H),8.02(m,1H),8.37(s,1H)；
MS(ESI)：m/e=326(M+1)。
通过上述分析结果可以证明，所得类白色结晶性粉末为吡哆醇-3,4’-环磷酸-5-糠酸酯。
测试例1
上述实施例中得到的化合物在25℃水中溶解度实验结果如表2所示。溶解度通过将1g物质在100ml水中25度搅拌1小时后过滤，再将未溶物烘干经减量法计算而得。
表1
| 溶解度 | |
| 维生素B6 | 10％ |
| 式2所示化合物 | 11％ |
| 实施例1 | 2％ |
| 实施例2 | 1％ |
| 实施例3 | 4％ |
| 实施例4 | 4％ |
| 实施例5 | 2％ |
| 实施例6 | 3％ |
测试例2
上述实施例中得到的化合物的CLogP参数和LogP参数如表1所示。LogP参数指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值，CLogP参数为该对数值的计算值。LogP参数值越大，脂溶性越好，越小水溶性越好。Logp按照药剂学书上规定测得，即将上述化合物溶在不同比例的正辛醇/水介质中，摇床振摇24h至平衡，然后测两相里上述化合物浓度，得出LogP（缓冲溶液pH=7.4）。CLogp通过ChemDraw Ultra8.0软件计算得到。
表2
| CLogP | LogP | |
| 维生素B6 | -0.80 | -0.14 |
| 式2所示化合物 | -3.12 | 0.74 |
| 实施例1 | -0.28 | 2.78 |
| 实施例2 | -0.14 | 2.92 |
| 实施例3 | 0.43 | 3.31 |
| 实施例4 | -0.11 | 2.53 |
| 实施例5 | -1.63 | 1.47 |
| 实施例6 | -1.11 | 1.26 |
| 实施例7 | -0.56 | 2.81 |
通过表1和2可以看出，本发明的化合物兼备水溶性和脂溶性，利于组织吸收，生物利用度高，成药性好。
测试例3
上述实施例1、5和6中得到的化合物的光照实验结果分别如表3、4和5所示。取样品化合物，置于透明具塞称量瓶中，在光强度4500Lx下照射，每种化合物分别放置1、5、10天后，取样观察、测试。其中，熔点通过SGW X-4B显微熔点仪测得；溶液色泽通过配制同浓度溶液与标准色用比色管对照测得；pH值通过梅特勒FE20型pH值测定仪测得；含量通过Shimazu LC-20AT型高效液相色谱仪测得。1天失重（wt%）=（原样品重量-1天后样品重量）/原样品重量×100%，5天失重（wt%）=（1天后样品重量-5天后样品重量）/1天后样品重量×100%，10天失重（wt%）=（5天后样品重量-10天后样品重量）/5天后样品重量×100%。
表3
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 180.0-182.5 | 180.0-181.8 | 179.5-180.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0.03 | 0 | 0 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.5 | 99.3 |
表4
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 137.0-143.4 | 137.4-143.0 | 137.2-143.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0.03 | 0 | 0 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.4 | 99.4 |
表5
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 137.0-143.4 | 137.4-143.0 | 137.2-143.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0.03 | 0 | 0 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.4 | 99.4 |
测试例4
上述实施例1、5和6中得到的化合物的加热实验结果如表6、7和8所示。取样品化合物，置透明具塞称量瓶中，在60℃电热恒温干燥箱中加热，每种化合物分别放置1、5、10天后，取样观察、测试。其中，熔点通过SGW X-4B显微熔点仪测得；溶液色泽通过配制同浓度溶液与标准色用比色管对照测得；pH值通过梅特勒FE20型pH值测定仪测得；含量通过Shimazu LC-20AT型高效液相色谱仪测得。1天失重（wt%）=（原样品重量-1天后样品重量）/原样品重量×100%，5天失重（wt%）=（1天后样品重量-5天后样品重量）/1天后样品重量×100%，10天失重（wt%）=（5天后样品重量-10天后样品重量）/5天后样品重量×100%。
表6
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 180.0-182.5 | 180.0-181.8 | 179.5-180.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0.03 | 0 | 0 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.5 | 99.4 |
表7
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 137.0-143.4 | 137.2-143.1 | 137.2-143.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0 | 0.07 | 0.06 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.5 | 99.3 |
表8
| 1天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 | 类白色结晶性粉末 |
| 熔点（℃） | 137.0-143.4 | 137.2-143.1 | 137.2-143.0 |
| 溶液色泽 | 好于Y7 | 好于Y7 | 好于Y7 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酸度（pH） | 3.40 | 3.43 | 3.44 |
| 失重（wt%） | 0 | 0.07 | 0.06 |
| 含量（wt%） | 99.8 | 99.5 | 99.3 |
通过表3-8可以看出，本发明的化合物光热稳定性高，利于保存。
测试例5
采用下述方法对上述实施例中得到的化合物对LPS和IFN-γ诱导的小鼠腹腔巨噬细胞系分泌白介素6浓度进行检测，检测结果如表5所示。每个样品最高浓度为10μM（终浓度），按10倍比例递减稀释，每个样品三个浓度。培养基为Dμlbecco's Modified Eagle Mediμm（购自HYCLON），细菌脂多糖（LPS，购自SIGMA），小鼠干扰素-γ（IFN-γ，购自BD Pharmingen），胎牛血清（FBS，购自HYCLON）。小鼠白细胞介素6ELISA试剂盒购自BD Parrmingen。细胞株Raw264.7购自ATCC。RAW264.7细胞采用含10%灭活胎牛血清（FBS），100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养液，在37℃、5%CO2培养箱中培养，每3天传代1次。
参照文献Cellular&Molecular Immunology,2011,9(2):155-162.的方法，检测受试样品对IFN-γ与LPS共同诱导RAW264.7分泌IL-6的影响：Raw264.7细胞，以2×106个/孔接种于24孔板。加入IFN-γ（终浓度5ng/ml）、LPS（终浓度1μg/ml），加入不同浓度化合物（10，1，0.1μM）。另设相应的细胞对照及刺激对照（RAW264.7细胞加入上述IFN-γ和LPS）。37℃，5%CO2培养箱中培养24小时，收集培养上清，冻存待测。通过ELISA法检测培养上清中IL-6的浓度。
表9
通过表9可以看出，本发明的化合物对白介素6的产生有抑制作用。
综上所述，本发明的吡哆醇环磷酸衍生物兼备水溶性和脂溶性，光热稳定性高，并且对白介素6的产生有抑制作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种吡哆醇环磷酸衍生物，其特征在于，该吡哆醇环磷酸衍生物为式1所示化合物，
其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的吡哆醇环磷酸衍生物，其中，所述芳基为苯基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、单苯并呋喃基或双苯并呋喃基，所述芳基上的取代基选自卤素、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、碳原子数为1-4的酰基、氰基、硝基、三卤素甲基、苯基、呋喃基和噻吩基中的至少一种，取代基数量为1-5。
3.根据权利要求1或2所述的吡哆醇环磷酸衍生物，其中，所述芳基为苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基或2-呋喃基。
4.一种吡哆醇环磷酸衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括，在取代反应条件下，将式2所示化合物与式3和/或式3’所示化合物接触，
其中，Hal为卤素，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述卤素为氯；所述芳基为苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基或2-呋喃基。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，相对于所述式2所示化合物的用量，所述式3和/或式3’所示化合物的用量为10-1000摩尔%。
7.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其中，所述取代反应在碱性物质存在下，在溶剂中进行，所述碱性物质为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钾中的至少一种，所述溶剂为水和二氯甲烷中的至少一种。
8.根据权利要求4-7中任意一项所述的方法，其中，所述开环反应的条件包括：反应温度为15-30℃，反应时间为2-10小时。
9.权利要求1所述的吡哆醇环磷酸衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由于异常的白介素6所介导的疾病的药物或制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述由于异常的白介素6所介导的疾病是类风湿关节炎、心血管疾病和糖尿病。
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|---|---|---|---|---|
| CN109813879A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 一种中药组合物的生物检测方法 |
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| CN1863811A (zh) * | 2003-10-01 | 2006-11-15 | 第一精密化学株式会社 | 稳定的维生素b6衍生物 |
| WO2008139965A1 (ja) * | 2007-05-07 | 2008-11-20 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | 新規なビタミンｂ６誘導体 |
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2013
- 2013-08-28 CN CN201310381817.3A patent/CN104418892A/zh active Pending
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