CN102653514B - 绿原酸类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有强抗氧化活性的下述通式（Ｉ）化合物，其制备方法及所使用的中间体、包含所述通式（I）化合物的组合物和药物制剂，以及所述通式（I）化合物在药物、（功能）食品、化妆品等方面的应用，式中R1、R2和n与说明书中的定义相同。

Description

绿原酸类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及绿原酸类似物及其制备方法和应用，具体涉及以酰胺键代替酯键的绿原酸类似物，其制备方法及所使用的中间体、包含所述绿原酸类似物的组合物及其在药物、（功能）食品、化妆品等方面的应用。
背景技术
绿原酸
是天然药物和蔬菜中广泛存在的生物活性物质（Clifford MN. et al.， "Chlorogenic acids and other cinnamates-nature, occurrence and dietary burden"，J Sci Food Agric 1999, 79: 362-372）。因为有很强的抗氧化活性，因此该化合物可能对II-型糖尿病、心血管疾病及一些和衰老有关的疾病有预防作用（Johnston KL, et al.，“Coffee acutely modifies gastrointestinal hormone secretion and glucose tolerance in humans: glycemic effects of chlorogenic acid and caffeine”，Am J Clin Nutr 2003, 78: 728-733；和Morton LW, et al.，“Chemistry and biological effects of dietary phenolic compounds: relevance to cardiovascular disease”，Clin Exp Pharmacol Physiol 2000, 27: 152-159）。另据报道，绿原酸有抑制肝脏葡萄糖-6-磷酸酶作用，因而可能调节血糖水平，从而对糖尿病患者有益，而绿原酸的水解产物咖啡酸和奎宁酸则无该作用(Schindler PW, et al., “Identification of two new inhibitors of hepatic glucose-6-phosphate translocase”, Diabetologia 1994, 37 [Suppl.1], A134)。在挪威和英国，绿原酸以商品名“Svetol”出售，作为食品添加剂加入咖啡和口香糖等中用于减肥（http://en.wikipedia.org/wiki/Chlorogenic_acid.access，date:Feb.22, 2011）。
由于绿原酸的重要地位，研究人员对该化合物的全合成进行了许多尝试, Selkow 的合成方法是以奎宁酸为原料，通过缩酮结构保护其1，7和3，4位，生成只有5-位为游离羟基的奎宁酸二缩酮中间体，再与乙酰咖啡酰氯反应后去保护得到收率较好的绿原酸（Sefkow M. et al.，“First efficient synthesis of chlorogenic acid”，Eur J Org Chem 2001，1137-1141）。Candice Menozzi Smarrito等通过奎宁酸马龙酸酯与阿魏醛进行Knoevenagel缩合反应，合成了5-O-feruloylquinic acid（阿魏酰奎宁酸），即3'-甲基化绿原酸（Smarrito CM, et al.，“A novel efficient and versatile route to the synthesis of 5-O-feruloylquinic acids”， Org Biomol Chem 2008, 6:986-987）。
研究表明，由于分子中有化学性质不稳定的酯键存在，绿原酸口服后仅有微量可被完整吸收，绝大部分绿原酸在体内会发生酯键断裂水解释放出咖啡酸（Azuma K, et al.，“Absorption of chlorogenic acid and caffeic acid in rats after oral administration”，J Agric Food Chem ，2000; 48:5496－500；Nardini M, et al.，“Absorption of phenolic acids in humans after coffee consumption”，J Agric Food Chem，2002, 50:5735-41；和Lafay S, et al.，“Chlorogenic acid is absorbed in its intact form in the stomach of rats”，J Nutr 2006,136:1192-1197）。
本发明人经过深入研究和大量实验，首次以酰胺键替代酯键合成出一类新型的性质比绿原酸稳定的绿原酸类似物。实验证明，与绿原酸相同，所述绿原酸类似物具有很强的抗氧化活性。由于酰胺键比酯键稳定（Williams DA, Drug Metabolism, in: Lemke TL, et al. (Eds.), Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, 2008, PP.284-285），可以预期本发明化合物在体内以原型存在的时间有望更长，会具有更佳的药代动力学参数。
发明内容
因此，本发明提供下述通式(I)化合物及其盐：
（I），
式中：
R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢或C1-6烷基，其中的C1-6烷基是未被取代的或被选自C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
或者，R1和邻位的一个R2一起形成-CH2-；
n表示0-2的整数，例如0、1或2；
表示该键可以为α键或β键；
表示单键或双键，所述双键可以为顺式或反式。
本发明的另一个方面，提供含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物。
本发明还提供含有所述通式（I）化合物或其盐的药物制剂。
本发明的又一个方面，提供所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物用作为抗氧化剂。
本发明的再一个方面，提供所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备抗氧化剂方面的应用。
另一个方面，本发明提供所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物用作为药物。
本发明还提供所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备用于抗氧化应激和/或自由基的药物方面的应用。
本发明还提供所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备用于预防和/或治疗由氧化应激和/或自由基介导的疾病的药物方面的应用。
本发明的再一个方面，提供所述通式（I）化合物的制备方法，包括下述步骤：
首先按文献（Sefkow M.et al.，“First efficient synthesis of chlorogenic acid”, Eur J Org Chem 2001, 1137-1141）报道的方法，合成化合物AOH；化合物AOH经氧化生成5-羰基化物（AO）；AO 和盐酸羟胺反应生成ANOH；以及将ANOH还原，生成5-氨基5-去羟奎宁酸衍生物ANH；
使ANH与B反应{B为相应的酰卤（若B中存在酚羟基，即R1'和/或R2'为氢时，则这里使用的酰卤中的酚羟基用酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基等予以保护）或相应的羧酸+常规缩合试剂[例如二环己基碳化二亚胺（DCC）等]}，得AACNQ，AACNQ经脱保护得到通式（I）化合物；
合成路线如下：
（I）
其中：
R1'和R2'的定义分别与通式(I)中R1和R2的定义相同；
X'为卤素或羟基，但当B化合物中X'为卤素、R1'和/或R2'为氢时，将该酰卤中的游离酚羟基用酰基予以保护，所述酰基包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等；当X'为羟基时，该羧酸化合物与常规缩合试剂一同使用；以及
R1、R2和n与通式(I)中的定义相同。
所述氧化剂为有机合成化学中用于将羟基氧化为羰基的常规氧化剂，选自例如PCC （pyridinium chlorochromate 氯铬酸吡啶嗡盐）, PDC（pyridinium fluorochromate 重铬酸吡啶嗡盐）, 三氧化铬等。
所述还原剂为有机合成化学中用于将肟基还原为氨基的常规还原剂，选自例如催化氢化、NaBH3CN+TiCl3(氰基硼氢钠+三氯化钛)、Ni(OOCCH3)2+NaBH4(醋酸镍+硼氢化钠)等。
在本发明方法中将AACNQ脱保护所使用的酸为盐酸水溶液、硫酸水溶液等；碱为氢氧化钠，氨水、氢氧化钾等。
本发明还涉及上述制备方法中使用的新颖的中间体：
；；；
；和，
其中：
R1'和R2'的定义分别与权利要求1所述的通式(I)化合物中的R1和R2的定义相同；n与权利要求1中的定义相同。
本发明还涉及所述中间体的制备方法。
在本发明中，术语“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6、优选1-4、例如1－3个碳的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、异己基等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”表示直链或支链的含有1-6、优选1-4、例如1－3个碳的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
在本发明中，“本发明化合物的盐”是指本发明通式（I）化合物与药学、食品或化妆品上可接受的、非毒性碱形成的盐，这些盐可在式(I)化合物的分离和/或提纯过程中制备，或者可通过使式(I)化合物以其游离酸形式与适宜的碱进行反应来制备，包括有机碱盐和无机碱盐。有机碱盐包括胺盐，包括本发明通式（I）化合物与伯、仲或叔胺形成的盐，可以选自与下列有机碱形成的盐：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、乙醇胺、三甲胺、乙二胺、三乙胺等。无机碱盐包括与氨、碱金属、碱土金属或过渡金属形成的盐，例如铵盐以及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐、亚铁盐等。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢或C1-6烷基，其中的C1-6烷基是未被取代的或被选自C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢或C1-4烷基，其中的C1-4烷基是未被取代的或被选自C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢或C1-4烷基，其中的C1-4烷基是未被取代的或被选自下列一组的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，R1和R2为氢。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，n表示2或1。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，表示单键。
在本发明通式（I）化合物的一个实施方案中，表示双键，该双键可以为反式或顺式。
在本发明通式（I）化合物的另一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢或C1-3烷基，其中的C1-3烷基是未被取代的或被选自C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代，n表示1或2；表示α键或β键；表示双键，可以为反式或顺式。
在本发明通式（I）化合物的另一个实施方案中， R1和R2各自独立地选自氢或C1-2烷基，其中的C1-2烷基是未被取代的或被选自下列一组的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，n表示1；表示α键或β键；表示双键，可以为反式或顺式。
在本发明中，作为通式(I)所表示的化合物，可具体提及下列化合物及其盐：
。
抗氧化活性测试结果表明，与绿原酸相同，本发明化合物具有很强的抗氧化活性。此外，由于酰胺键比酯键稳定（Williams DA, Drug Metabolism, in: Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW(Eds.). Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, 2008, PP.284-285），可以预期与绿原酸相比，本发明化合物在体内以原型存在的时间会长得多。
因此，本发明还涉及含有本发明通式(I)化合物或其盐的组合物。在本发明组合物的一个实施方案中，该组合物还包含药物、食品或化妆品可接受的载体。所述本发明组合物，可以按照常规方法，通过将所述通式(I)化合物或其盐与药物、食品或化妆品可接受的载体混合来制备。
在本发明中，所述“药物可接受的载体”是指常规的可药用载体，包括，但不限于，例如淀粉；纤维素；糊精；磷酸钙；碳酸钙；滑石；硬脂酸钙；硬脂酸镁；聚乙二醇；乳糖；明胶；阿拉伯胶；惰性稀释剂，例如水、其它可药用溶剂以及油，例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等；或它们的混合物。
在本发明中，所述“食品可接受的载体” 是指常规可用于食品的载体，包括，但不限于，例如纤维素，糊精，淀粉，乳脂，动植物油脂例如玉米胚油、棉籽油、花生油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、芝麻油等；或它们的混合物。
在本发明中，所述“化妆品可接受的载体”是指常规可用于化妆品中的载体，包括，但不限于，例如蜂蜡，石蜡，凡士林，硬脂酸，蓖麻油，羊毛脂等；或它们的混合物。
在本发明组合物中，活性成分通式(I)化合物或其盐的含量可以为0.001-99.9%,例如0.01-99.9%、1.0-99.0%、5.0-98.0%、10-95%、20-90%、30-80.0%等。
本发明通式（I）化合物及其盐本身以及含有通式（I）化合物或其盐的本发明组合物可用作抗氧化剂。
作为抗氧化剂，本发明通式（I）化合物或其盐或本发明组合物可用于食品和化妆品领域，所述食品包括，但不限于，乳制品、肉类制品、调味酱、饮料等，以及功能性食品，包括，但不限于例如减肥糖果、减肥食品和饮料等；所述化妆品包括，但不限于，护肤类化妆品如乳液、化妆水；美容类化妆品如胭脂、唇膏、睫毛膏等；毛发护理用品如香波、护发素等；个人护理用品例如洗浴液等。
此外，本发明还涉及所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备抗氧化剂方面的应用。
氧化应激和自由基被认为是引起衰老的原因之一(Larsen PL.et al., “Aging and resistance to oxidative damage in Caenorhabditis elegans”, Proc Natl Acad Sci U S A, 1993,90: 8905–8909)。另据报道，活性氧是引起胰岛素抵抗的重要触发因素，所以抗氧化剂可能用于防治II型-糖尿病及其它和胰岛素抵抗有关的疾病如一些癌症和肥胖等(Houstis N, et al., “Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance”, Nature, 2006, 440: 944–948)。
实验证明，本发明带有酰胺键的绿原酸类似物有很强的抗氧化活性并且有比绿原酸稳定的性质，因此预期能对上述这些疾病有良好的治疗和/或预防作用。
因此，本发明涉及通式（I）化合物及其盐本身以及含有通式（I）化合物或其盐的本发明组合物用作药物。
本发明还涉及含有本发明通式(I)化合物或其盐的药物组合物。在本发明药物组合物的一个实施方案中，该组合物还包含药物可接受的载体。所述本发明药物组合物，可以按照常规方法，通过将所述通式(I)化合物或其盐与药物可接受的载体混合来制备。
此外，本发明还涉及含有本发明通式(I)化合物或其盐的药物制剂。可以按照常规制备方法将本发明化合物或其盐配制为常规药物制剂，例如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、乳剂、混浮剂、溶液剂、软膏剂、滴剂等。
本发明还涉及所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备用于抗氧化应激和/或自由基的药物方面的应用。
本发明还涉及所述通式（I）化合物或其盐或者含有所述通式（I）化合物或其盐的组合物在制备用于预防和/或治疗氧化应激和/或自由基介导的疾病的药物方面的应用。
在本发明中，术语“氧化应激和/或自由基介导的疾病”是指由氧化应激和/或自由基诱发导致的疾病，包括II型-糖尿病、肥胖、炎症、肿瘤、癌症、与胰岛素抵抗有关的疾病、神经退化性疾病如阿尔兹海默症、帕金森病等。
附图说明
图1为实施例1化合物(ChlN，化合物1)的高效液相-质谱图:图1a 为总离子流图，图1b 为320nm 检测的层析图，图1c 为离子流图中5.5分时所出现的峰的质谱；所用仪器为Agilent 1100 高效液相- Bruker Esquire 3000plus 质谱，电喷雾电离；层析柱为Cosmosil 5C18-MS-II (150 x 4.6 mm i.d.), 流动相为10-100%甲醇-水10 分钟梯度洗脱，流速为1 ml/min, 在质谱检测器前加有分流器使进入质谱的流速为0.2 ml/min，负离子模式在m/z 50-1000区间扫描，毛细管电压4000 V，高纯度干燥氮气流速 9 L/min, 温度 350℃。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于例证本发明，不应将其理解为对本发明保护范围的限制。实施例中所采用的原料为可商业上购得的。实施例中，缩写具有所属技术领域的常规含义，其中CH2Cl2代表二氯甲烷，MeOH代表甲醇，AcOEt代表乙酸乙酯，DMAP代表4-二甲氨基吡啶。
除非另有说明，实施例中，份数和百分比分别为重量份数和重量百分比。
实施例 1 ： (1R,3R,4S,5S)-5 α -[3-(3,4- 二羟苯基 )- 丙烯酰胺基 ]-1,3,4- 三羟基 - 环己羧酸 (ChlN ，化合物 1) 的制备
将化合物 AOH (23.2 g，按文献Sefkow M.et al.，“First efficient synthesis of chlorogenic acid”, Eur J Org Chem 2001, 1137-1141的方法制备)、重铬酸吡啶(50 g)和3 Ǻ分子筛(70 g) 在300 ml CH2Cl2中室温搅拌过夜，所得反应混合物浓缩后用硅胶短柱纯化，以AcOEt:MeOH 99:1-95:5洗脱，得到AO（产率96%）。
在含18 g AO的100 ml吡啶溶液中加入16.3 g 的NH2OH。将该混合物在50℃ 搅拌 3h 后加入其体积50倍的0.5% HCl，所得混合物直接上ODS柱层纯化，MeOH-H2O梯度洗脱[梯度为10-100% MeOH]，在20-40% MeOH洗脱部分得到ANOH (14 g, 74%)。
在含有0.7 g ANOH 的7 ml MeOH溶液中加入1.4g 的Ni(OOCCH3)2和0.65 g的 NaBH4，搅拌4h。 在反应液中加入30 ml 冰水后用ODS柱层纯化，MeOH-H2O梯度洗脱[梯度为10-100% MeOH]，在20-50% MeOH洗脱部分得到ANHaMe 和ANHa 的混合物(320 mg, 49%, ANHaMe 和ANHa的比率约为 2.5:1)。
在ANHaMe 和ANHa的混合物(200 mg)和 DMAP (32 mg, 0.30 mmol)的CH2Cl2 (10 ml) 溶液中加入吡啶(3 ml)和二乙酰咖啡酰氯(0.56 g)。反应混合物在室温下搅拌5h 后用1 M HCl水溶液酸化至pH=3。 回收有机溶剂后，残留物用ODS 柱层纯化，以MeOH-H2O梯度洗脱[梯度为10-100% MeOH]，将40-100% 甲醇洗脱部分干燥，然后加入10ml 0.5 N HCl的MeOH-H2O（4:1）溶液，室温搅拌过夜后浓缩至干，残渣用6 ml 1N NaOH 和9 ml MeOH的混合物室温处理1小时后用1N HCl中和至pH=6。 在40 ℃将所得混合物中的甲醇蒸发后, 残留物用ODS柱层纯化，依次用水和MeOH-H2O 9:1洗脱。MeOH-H2O 9:1 洗脱部分再经葡聚糖凝胶LH-20柱层纯化，先用水洗去无机盐，再增加甲醇的含量，在10% MeOH 洗脱部分得到150 mg标题化合物 (1R,3R,4S,5S)-5α-[3-(3,4-二羟苯基)-丙烯酰胺基]-1,3,4-三羟基-环己羧酸（ChlN）的钠盐（ChlNa），为白色固体，[α]24 D -14.8°(c 0.19, CH3OH);
1H NMR (CD3OD, 500 MHz),δ 1.85 (m, 3H, H-6a, 6b和2a), 1.93 (dd, J = 5.0, 12.5 Hz, 1H, H-2b), 3.94 (t, J = 2.5 Hz, 1H, H-4), 4.25 (ddd, J = 2.5, 4.5, 11.0 Hz, 1H, H-3), 4.56 (ddd, J = 2.5, 5.0, 10.5 Hz, 1H, H-5), 6.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-8’), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5’), 6.89 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H, H-6’), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2’), 7.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-7’);
照射H-3 时H-5出现了明显的NOE效应, 表明H-3 和H-5为同一方向,均为ß-H,所以，3-OH和5-OH一样，均为α-OH;
13C NMR (CD3OD, 125 MHz), 36.9 (C-6), 39.2 (C-2), 49.7 (C-5), 69.9 (C-3), 71.6 (C-4), 74.6 (C-1), 115.0 (C-2’), 116.4 (C-5’), 118.9 (C-8’), 122.1 (C-6’), 128.4 (C-1’), 142.0 (C-7’), 146.7 (C-4’), 148.7 (C-3’), 168.8 (C-9’), 181.9 (C-7)。
将ANHaMe 和ANHa的混合物(100 mg)经与上面同样的反应处理，只是最后一步用1N HCl中和时调至pH=3，纯化后得70 mg标题化合物 (1R,3R,4S,5S)-5α-[3-(3,4-二羟苯基)-丙烯酰胺基]-1,3,4-三羟基-环己羧酸（ChlN）,为白色固体，[α]24 D -26.1°(c 0.5, CH3OH);
1H NMR (CD3OD, 500 MHz),δ 1.90 (m,2H, H-2a,6a), 2.02 (ddd, J =3.0, 4.5, 13.0 Hz, 1H, H-6b), 2.14 (dd, J =4.0, 13.0 Hz, 1H, H-2b), 3.91 (m, 2H, H-3, 4), 4.23 (ddd, J = 2.0, 4.5, 12.5 Hz, 1H, H-5), 6.46 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-8’), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-5’), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, H-6’), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2’), 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H, H-7’);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz),δ 35.8 (C-6), 38.1 (C-2), 49.3 (C-5), 69.1 (C-3), 71.2 (C-4), 73.9 (C-1), 115.1 (C-2’), 116.4 (C-5’), 118.5 (C-8’), 122.1 (C-6’), 128.4 (C-1’), 142.4 (C-7’), 146.7 (C-4’), 148.7 (C-3’), 168.4 (C-9’), 177.4 (C-7);
ESI-MS(Negative):352.0[M-H]-；HR-FAB-MS[M-H]- m/z 352.10167 (理论值：352.10322)。
实施例 2 ：本发明化合物的抗氧化活性测定
用本发明人报道的方法（Ma CM, et al.,“Daneshtalab M. Synthesis, anti-HIV and anti-oxidant activities of caffeoyl 5,6-anhydroquinic acid derivatives”，Bioorg Med Chem 2010, 18:863-869）,比较了本发明化合物 和绿原酸的超氧化物歧化酶（SOD）样作用和清除自由基的作用。
SOD样作用测定所用试剂盒为SOD Assay Kit-WST (Dojindo Chemical, Kumamoto, Japan)。 在96-孔板的每孔加入10 μl 受试化合物DMSO溶液和100 μl 的WST-1（2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑单钠盐, (2-(4-Iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt)） 溶液。加入10 μl的黄嘌呤氧化酶使反应开始，并在37℃进行20分钟后用酶标仪[（InterMed ImmunoReader (Nippon InterMed K.K. Tokyo, Japan)]测定450 nm的吸收。超氧化物歧化酶样作用活性用下述公式计算:
抑制率%={[(A空白 1-A空白 3)-(A受试化合物-A空白 2)]/(A空白 1–A空白 3)}×100,
其中空白1以DMSO代替受试化合物DMSO溶液，空白2 以缓冲液代替酶溶液，空白3只含DMSO和缓冲液。每一个样品测定4个浓度，IC50 通过绘制百分抑制率-浓度曲线求出。
清除自由基的作用也在96-孔板上测得。每孔含10 μl 受试化合物溶液(DMSO)和190 μl DPPH [1,1-二苯基-2-间三硝基苯肼自由基(1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl radical)] (0.1 mM)乙醇溶液。室温培养20分钟后测定540 nm的吸收值。清除自由基的作用计算公式如下：
有效率%=100×(A对照－A受试化合物)/A对照,
其中对照用DMSO代替受试化合物溶液。每个样品测定4个浓度，EC50 通过有效率%对受试化合物浓度曲线求得。
抗氧化活性测试结果见表1，其中IC50 (μg/ml)代表SOD样受试化合物抑制50% WST-1甲臜形成时的浓度，EC50 (μg /ml)代表受试化合物还原50% DPPH时的浓度。
表1. 本发明化合物和绿原酸的抗氧化活性
测试结果表明，本发明化合物和绿原酸均有强抗氧化活性。

Claims (9)

1.通式(I)化合物或其盐
(I)
式中：
R1和R2各自为氢；
n表示0-2的整数；
表示该键为α键或β键；以及
表示单键或双键，所述双键为顺式或反式。
2.权利要求1所述的化合物，其为下述化合物或其盐：
。
3.权利要求1或2所述的通式（I）化合物的制备方法，包括下述步骤：
a)将化合物AOH氧化生成5-羰基化物AO；
b) 使AO 与盐酸羟胺反应生成ANOH；以及将ANOH还原，生成5-氨基-5-去羟奎宁酸衍生物ANH；
c)使ANH与酰卤或羧酸+常规缩合试剂反应，得AACNQ，AACNQ经脱保护得到通式（I）化合物；
合成路线如下：
（I）
其中：
R1'和R2'的定义分别与通式(I)中R1和R2的定义相同；
X'为卤素或羟基，但当B化合物中X'为卤素、R1'和/或R2'为氢时，将该酰卤中的游离酚羟基用酰基予以保护；当X'为羟基时，该羧酸化合物与常规缩合试剂一同使用；以及
R1、R2和n与通式(I)中的定义相同。
4.含有权利要求1或2所述的通式（Ｉ）化合物或其盐的组合物。
5.含有权利要求1或2所述的通式（Ｉ）化合物或其盐的药物制剂。
6.权利要求1或2所述的通式（I）化合物或其盐或者权利要求4所述的组合物，用作抗氧化剂。
7.权利要求1或2所述的通式（I）化合物或其盐或者权利要求4所述的组合物在制备用于抗氧化应激和/或自由基的药物方面的应用。
8.权利要求1或2所述的通式（I）化合物或其盐或者权利要求4所述的组合物在制备用于预防和/或治疗由氧化应激和/或自由基介导的疾病的药物方面的应用。
9.化合物：
；和，
其中：
R1'和R2'的定义分别与权利要求1所述的通式(I)化合物中的R1和R2的定义相同；n与权利要求1中的定义相同。
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