WO2004103375A1 - 末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミンｂ１の安定化方法 - Google Patents

末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミンｂ１の安定化方法 Download PDF

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Yasuhiro Mitsumoto
Shigeaki Arita
Seiji Tani
Nobuaki Sumiyoshi
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an infusion preparation for peripheral venous administration containing vitamin B1 stably, and a method for stabilizing vitamin B1.
  • infusion therapy in which an infusion is administered through a vein has been widely performed in order to replenish all the nutrients necessary for life support to a patient who is difficult to orally supply nutrition.
  • the nutrients administered include sugars, amino acids, electrolytes, and other nutrients needed for life support such as minerals and vitamins.
  • the vitamin B1 solution is neutral and monobasic and unstable, and is decomposed by the presence of sulfite ions. Therefore, all of the above infusion preparations use an infusion containing a vitamin solution at a specific pH. In addition, vitamin B1 in infusion preparations is stabilized by adding no or minimum sulfite.
  • Patent Document 1 JP-A-8-143459
  • Patent Document 2 JP-A-9-59150
  • Patent Document 3 JP-A-10-226636
  • Patent document 4 JP-A-11-35471
  • Patent Document 5 JP-A-2003-55195
  • Non-patent Document 1 Nakamura et al., "Vitamin B1 Concentrations in Emergency Patients Undergoing Peripheral Parenteral Nutrition", Surgery and Metabolism ⁇ Nutrition, 36 (6), 307 (2002)
  • An object of the present invention is to provide an infusion preparation for peripheral intravenous administration that further enhances the stability of vitamin B1 without impairing the safety and efficacy of the preparation, and a method of stabilizing vitamin B1.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a salt having a buffering property mixed in an infusion solution stabilizes vitamin B1.
  • a salt having a buffering property mixed in an infusion solution stabilizes vitamin B1.
  • the infusion preparation for peripheral venous administration of the present invention comprises an infusion (A) containing glucose at a concentration of 80 to 200 g / L, and an amino acid containing 50 amino acids in a container partitioned by a partitioning means capable of communicating.
  • the infusion solution (B) containing 150 g / L is separated and contained; the infusion solution (A) does not contain sulfite, has a titratable acidity of 1 or less, further contains vitamin B1, and has a pH of 3-5. It is adjusted; the infusion (B) is P H6 is adjusted to 5 8; is the infusion (a) and the infusion (B) 6 pH after mixing and the 7.5, titratable acidity 5 10. It is characterized by the following.
  • the concentration of the carboxylic acid and the salt thereof contained in the infusion (A) is preferably 0.5 mE qZL.
  • the electrolyte composition of the infusion solution (A) in the present invention is as follows: K + : 10 20 mEqZL, Ca 2+ : 210 mEq / L, Mg 2+ : 210 mEq / L, CI ": 12—30 mEq / L, Zn: 2— 10 mmol / L
  • the electrolyte composition of infusion (B) is Na + : 80-150 mEq / L, K + : 20-40 mEq / L, P: 10-20 mmol / L, and the volume ratio of infusion (A) and infusion (B) (A: B) Force 11: 4: 1 is good.
  • calcium and potassium are respectively compounded in the form of chlorides as the strong electrolyte, and sodium salt is used as a sodium supply source in the infusions (A) and (B). Is used, it is, it is preferred,
  • the container is preferably a flexible plastic infusion bag having at least two chambers divided by an easily peelable seal.
  • the method for stabilizing vitamin B1 of the present invention provides an infusion solution (A) containing vitamin B1 and 80-200 g / L glucose in a container partitioned by a partitioning means capable of communicating with the container. containing L amino acid P H6. 5 8 and adjusted infusion (B) is separated housed in a pH of 6 7.5 after mixing the transportation liquid (a) and the infusion (B),
  • the infusion preparation for peripheral intravenous administration which has a titrated acidity of 5 10
  • the infusion (A) does not contain sulfite
  • the titration acidity of the infusion (A) is 1 or less
  • the pH is 3-5. It is characterized by adjusting to.
  • the concentration of the carboxylic acid and the salt thereof contained in the infusion (A) is preferably set to 0 to 5 mEq / L, and further, all the electrolyte contained in the infusion (A) is strongly electrolyzed. Good quality.
  • the infusion preparation for peripheral intravenous administration of the present invention has the effect of further improving the stability of vitamin B1 without impairing the safety and efficacy.
  • the infusion preparation of the present invention is one in which an infusion solution containing budose sugar (A) and an infusion solution containing amino acid (B) are separately contained in a container partitioned by a partitioning means capable of communicating.
  • both infusions (A) and (B) are used as a mixture.
  • the infusion (A) is based on glucose, a strong electrolyte and vitamin B1.
  • the glucose solution is adjusted to a pH with a mineral acid such as hydrochloric acid in order to reduce the buffering property as much as possible, and furthermore, it is preferable that all the contained electrolytes are strong electrolytes.
  • the pH of the infusion (A) is in the range of 35, preferably 3.5-4.5. When the pH is less than 3, the stability of vitamin B1 itself is excellent, but glucose becomes unstable. On the other hand, if the pH exceeds 5, the stability of vitamin B1 is impaired.
  • the amount of glucose solution is preferably 200 lOOmL.
  • distilled water for injection is usually used.
  • the titratable acidity of the glucose solution is 1 or less, preferably 0.5 or less. , More preferably 0.1 or less.
  • one or more reducing sugars such as fructose and maltose, or a non-reducing sugar such as sorbitol and glycerin may be added in an appropriate amount.
  • the infusion solution is an amino acid solution containing an amino acid composition comprising at least essential amino acids.
  • Amino acids are contained at a concentration of 50-150 g / L, preferably 80-120 g / L, in terms of free amino acids.
  • Each amino acid used is preferably a pure crystalline amino acid, as in a general amino acid infusion. These are usually used in the form of a free amino acid, but need not be in the free form.
  • pharmacologically acceptable salts, esters, N-acyl derivatives, salts of two kinds of amino acids, and peptides It can also be used in form.
  • L-cysteine is preferably blended in the N-acetyl form in terms of stability.
  • the amount of the infusion (B) to be stored in the infusion container is preferably 100 to 500 mL.
  • distilled water for injection is usually used.
  • the preferred amino acid composition is, in terms of free amino acid, L-leucine: 10-20 (g / L), L-isoleucine: 5-15 (g / L), L-valine: 515 (g / L) , L-lysine: 5 15 (g / L), L-threonine: 2-10 (g / L), L-tryptophan: 0.55 (g / L), L-methionine: 18 (g / L) L) ,: L—Fenilalanine: 3—15 (g / U ,: L—Cistine: 0.1-3 (g / L), L—Tyrosine: 0 ⁇ 1-2— (g / L), L—Arginine: 5—15 (g / L), L—Histidine: 2—10 (g / L), L—Alanine: 5—15 (g / L), L-proline: 2-10 (g / L), L_serine: 17 (g / L), glycine:
  • Infusion (B) is adjusted to pH 6.5-8.0, preferably 6.7-7.5, by adding a small amount of a pH adjuster as needed. If the pH is less than 6.5, the pH after mixing cannot be maintained in the optimum range described later, while if it exceeds 8.0, L-cysteine and other oxidizable substances and amino acids become more unstable. , ⁇ , the deviation is also preferable.
  • Vitamin B1 is preferably contained in the infusion (A) as a thiamine at a concentration of 110 mg / L, preferably 2-5 mg / L, and it is preferable to contain 0.58 mg as an absolute amount.
  • thiamine thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, prosultiamine, otatothiamine and the like can be used.
  • potassium is separately added to the infusion (A) and the infusion (B). It is preferable that the concentration of each of the rhodium blends is 10 to 20 mEq / L for infusion (A) and 20 to 40 mEq / L for infusion). This potassium is preferably added to the infusion (A) and the infusion (B) in a total amount of 5 to 30 mEq.
  • the potassium supply source to be mixed with the infusion (A) is preferably a strong electrolyte such as potassium chloride or potassium sulfate, and more preferably potassium chloride is widely used because it is widely used.
  • the potassium supply source to be added to the infusion (B) the same compounds as those used for general electrolyte infusion and the like can be used, for example, potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium dihydrogen phosphate. , Dipotassium hydrogen phosphate, potassium glycerate phosphate, potassium sulfate, potassium lactate, and the like.
  • phosphates such as potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and potassium glycerate are preferred because they also serve as a phosphorus supply source.
  • These potassium sources may be in hydrate form.
  • Sodium can be included in one or both of the infusion (A) and the infusion (B), but the use of chloride for potassium and calcium is preferred, so the power of not using sodium chloride as a sodium source is It is also preferable to prevent the occurrence of hyperchloric acidosis.
  • the titration acidity of the infusion solution (A) described above is used. In order to satisfy the above condition, it is preferable to add it to the infusion solution. Further, the compounding concentration in the infusion) is preferably 80 to 150 mEq / L.
  • magnesium source examples include magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium acetate and the like. Among them, magnesium sulfate and magnesium chloride can be blended as a strong electrolyte in the infusion (A).
  • Examples of the phosphorus supply source include potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, dibasic potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium glycerate phosphate and the like. . These phosphorus conjugates are blended into the infusion (B).
  • Examples of the zinc supply source include zinc sulfate and zinc chloride. These zinc compounds can be incorporated into the infusion (A).
  • a hydrate may be used as a source of each of these (i)-(iii) electrolytes.
  • a buffering electrolyte must be added to the infusion (B).
  • the concentration of each electrolyte was about 2-10 mEqZL for magnesium and about 2 lOmmolZL for zinc in the infusion (A). It is preferred that In addition, it is preferable that about 10 to 20 mmol / L of phosphorus is mixed in the infusion.
  • Additives such as stabilizers can be added to the infusion preparation of the present invention as needed.
  • Sulfites such as sodium bisulfite, which are typical stabilizers, are added to infusion (B). It is preferred to do so.
  • the infusion preparation of the present invention may optionally contain other compounding agents, for example, various vitamins, trace elements (minerals), and the like.
  • the infusion preparation of the present invention mixes the infusion (A) and the infusion (B) at the time of use.
  • the mixture is preferably adjusted to have a pH in the range of 67.5 and a titratable acidity in the range of 510 in order to prevent the patient from causing vascular pain and to enhance the safety.
  • the volume ratio of the infusion (A) to the infusion (B) is preferably 114: 4.
  • the container for accommodating the infusion preparation of the present invention is not particularly limited as long as it has two chambers which can communicate with each other.
  • a container in which a partition is formed by an easily peelable seal Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-4671; 5-5138, etc.
  • those in which a partition is formed by sandwiching between rooms with clips JP-A-63-309263, etc.
  • various communication means that can be opened are provided in the partition
  • a two-chamber container (infusion bag) separated by a communicable partition as in Japanese Patent Publication No. 63-20550.
  • an infusion bag in which a partition wall is formed by an easily peelable seal is preferable because it is suitable for mass production and communication work is easy.
  • Examples of the material of the infusion bag include various gas-permeable plastics commonly used for medical containers and the like, for example, polyethylene, polypropylene, polychlorinated vinyl, cross-linked ethylene. Flexible plastics such as horefin copolymers, blends of these polymers, and laminates.
  • the infusion bag of the present invention can be filled and housed in an infusion bag in accordance with a conventional method.
  • each solution is filled in each chamber under an inert gas atmosphere, and then sealed and heat sterilized.
  • the heat sterilization is performed by a known method such as high-pressure steam sterilization and hot water shower sterilization. It can be employed, if necessary, in an atmosphere of an inert gas such as carbon dioxide or nitrogen.
  • the infusion preparation contained in the above-mentioned infusion bag is preferably packaged in an oxygen-barrier outer bag together with a deoxidizer in order to surely prevent deterioration, oxidation and the like.
  • the infusion bag is folded at an easily peelable seal portion so that the partition wall does not communicate with an external pressure, for example, easily peelable. It is preferable that the package is packaged in a state of being folded in two at the seal portion.
  • inert gas filling packaging and the like can be performed as necessary.
  • films and sheets of various materials generally used can be used as the material of the gas-impermeable outer container suitable for the packaging. Specific examples thereof include, for example, an ethylene-butyl alcohol copolymer, polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, polyamide, polyester, and the like, or a film or sheet made of a material containing at least one of these.
  • oxygen scavenger various known oxygen scavengers, for example, those containing an iron compound such as iron hydroxide, iron oxide or iron carbide as an active ingredient, or those using low molecular phenol and activated carbon can be used. Can use S power.
  • the representative commercial names of these products are “Ageless” (Mitsubishi Gas Chemical), “Modulin” (Nippon Kayaku), “Sekiyur” (Nippon Soda), and “Tamotsu”.
  • Glucose and each strong electrolyte were dissolved in distilled water for injection at the following concentrations to prepare an infusion (A) having the following composition.
  • This infusion (A) was adjusted to pH 4.5 by adding a small amount of hydrochloric acid.
  • the titration acidity of the infusion (A) was 0.08.
  • the two solutions obtained above are aseptically filtered, and 700 mL of the infusion solution (A) and 300 mL of the infusion solution (B) are filled into each of the two polyethylene chambers, each of which is separated by an easily peelable seal.
  • the atmosphere was replaced with nitrogen, sealed, and then subjected to high-pressure steam sterilization according to a conventional method.
  • the container is folded at the easily peelable seal portion, and an outer bag (oxygen barrier property) of a multilayer barrier film (trade name “Boblon”; NSR) together with an oxygen absorber (trade name “Ageless”; manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company) (Outer bag) to obtain an infusion preparation of the present invention.
  • an outer bag oxygen barrier property of a multilayer barrier film (trade name “Boblon”; NSR) together with an oxygen absorber (trade name “Ageless”; manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company) (Outer bag) to obtain an infusion preparation of the present invention.
  • the mixed solution obtained by mixing the two solutions of this infusion preparation had a pH of 6.7 and a titratable acidity of 7.
  • Example 1 An infusion preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that the pH of the infusion solution (A) in Example 1 was adjusted to 4.5 using acetic acid instead of hydrochloric acid.
  • the titration acidity of the infusion (A) was 0.1 and the acetic acid concentration was 0.2 mEqZL. Further, the mixed solution after mixing the two solutions had a pH of 6.7 and a titratable acidity of 7.
  • An infusion preparation was obtained in the same manner as in Example 1, except that potassium dihydrogen phosphate (1.68 g / L) was added instead of potassium chloride in infusion (A) of Example 1.
  • the titration acidity of the infusion (A) was 1.
  • the mixed solution after mixing the two solutions had a pH of 6.7 and a titration acidity of 7.
  • Example 1 In the infusion (A) of Example 1, instead of calcium chloride (2H0) 0.53 g ZL, 1.6 g / L of calcium dalconate was added, and the infusion (B) was added with sodium lactate 7.63 g / L. An infusion preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that instead of adding L, 3.27 gZL of sodium lactate was added to the infusion (A). The titration acidity of the infusion (A) was 4.9.
  • Example 2 An infusion preparation was obtained in the same manner as in Example 2, except that 0.77 g ZL of magnesium acetate (4H0) was added in place of magnesium sulfate (7H) in Infusion (A) of Example 2.
  • the titration acidity of the infusion (A) was 1.6 and the acetic acid concentration was 8.5 mEq / L. Further, the mixed solution after mixing the two solutions had a pH of 6.6 and a titratable acidity of 8.

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Abstract

　連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を８０～２００ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を５０～１５０ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ｂ）が分別収容された末梢静脈投与用輸液製剤であり、輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が１以下であり、さらにビタミンＢ１が配合され、かつｐＨ３～５に調整されており、輸液（Ｂ）はｐＨ６．５～８に調整され、両液を混合した後のｐＨが６～７．５、滴定酸度が５～１０である。

Description

明 細 書
末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミン B1の安定化方法
技術分野
[0001] 本発明は、ビタミン B1を安定に配合した末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミン B1の安定化方法に関する。
背景技術
[0002] 従来より、経口的に栄養補給が困難な患者に生命維持に必要な全ての栄養素を 補給するために、静脈を通して輸液を投与する輸液療法が広く行われている。投与 される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質のほか、ミネラル、ビタミン等の生命維持に 必要な栄養素が含まれる。
[0003] 中心静脈より高カロリー輸液を投与する場合 (TPN、 IVH)、ビタミン B1の欠乏によ り好気的解糖が進まず、乳酸を産出し、重度の乳酸アシドーシスが起こることが知ら れており、ビタミン B1を添加することは必須である。このため、あらかじめビタミン B1を 添加した高カロリー輸液製剤が検討されている（下記特許文献 1一 4)。
[0004] 一方、末梢静脈より比較的短期間、中カロリーの総合栄養輸液を投与する場合 (P PN)でも、高カロリー輸液の場合ほど重篤ではないにしても、血中ビタミン B1濃度が 低下するビタミン B1欠乏症が起こり得ることが報告されている（下記非特許文献 1)。 そこで、末梢静脈投与用輸液にもあらかじめビタミン B1を添加することが試みられて いる（下記特許文献 5)。
[0005] ところで、ビタミン B1溶液は、中性一アルカリ性で不安定であり、亜硫酸イオンの存 在により分解するので、上記輸液製剤は、いずれもビタミン溶液を配合した輸液を特 定の pHとし、かつ亜硫酸塩を無添加ないしは最小限とすることにより輸液製剤中の ビタミン B1の安定化が行われている。
[0006] 上記従来の輸液製剤では、ビタミン B1を添加する輸液の性状を特定のものとする ことにより、ビタミン B1の安定化が図られている力 それでもなお一層の安定化が望 まれている。
特許文献 1：特開平 8- 143459号公報 特許文献 2：特開平 9-59150号公報
特許文献 3：特開平 10-226636号公報
特許文献 4 :特開平 11-35471号公報
特許文献 5：特開 2003-55195号公報
非特許文献 1 :中村ら、「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミン B1 濃度について」，外科と代謝 ·栄養， 36(6), 307 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、製剤の安全性や効力を損なうことなぐビタミン B1の安定性をより 一層高めた末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミン B1の安定化方法を提供する ことである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、輸液中に配合され た緩衝性を有する塩がビタミン B1の安定化を妨げるとの知見を得た。そして、ビタミ ン B1を配合する輸液に含まれる電解質の滴定酸度を 1以下とすることにより、安全性 や効力を損なうことなぐビタミン B1の安定性をより一層高めた安定な製剤を実現す ることができるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切ら れた容器に、ブドウ糖を 80— 200g/Lの濃度で含有する輸液 (A)と、アミノ酸を 50 一 150g/Lの濃度で含有する輸液 (B)が分別収容され；前記輸液 (A)は亜硫酸塩 を含まず、かつ滴定酸度が 1以下であり、さらにビタミン B1が配合され、かつ pH3— 5 に調整されており；前記輸液 (B)は PH6. 5 8に調整され;前記輸液 (A)と輸液（B) とを混合した後の pHが 6 7. 5、滴定酸度が 5 10であることを特徴とする。
[0010] 本発明では、前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が 0 5mE qZLであるのが好ましい。
[0011] 本発明では、前記輸液 (A)の含有する電解質が全て強電解質であるのが好ましい 。本発明における輸液（A)の電解質組成は、 K+ : 10 20mEqZL、 Ca2+ : 2 10m Eq/L, Mg2+: 2 10mEq/L、 CI" : 12— 30mEq/L, Zn : 2— 10mmol/Lであり 、輸液（B)の電解質組成は Na+: 80— 150mEq/L、 K+ : 20— 40mEq/L、 P : 10 一 20mmol/Lであって、輸液（A)と輸液（B)の体積比（A: B)力 1一 4 : 1であるのが よい。
[0012] 特に本発明では、上記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の 形で配合され、かつ輸液 (A)、 (B)のレ、ずれにもナトリウム供給源として塩ィ匕ナトリウ ムが用いられてレ、なレ、のが好ましレ、。
[0013] さらに、前記容器は、易剥離シールで分割された少なくとも 2室を有する柔軟性ブラ スチック製輸液バッグであるのが好ましレ、。
[0014] また、本発明のビタミン B1の安定化方法は、連通可能な仕切り手段で仕切られた 容器に、ビタミン B1と 80— 200g/Lのブドウ糖を含有する輸液 (A)と、 50 150g /Lのアミノ酸を含有し PH6. 5 8に調整された輸液 (B)とが分別収容され、前記輸 液 (A)と輸液（B)とを混合した後の pHが 6 7. 5で、滴定酸度が 5 10となるように された末梢静脈投与用輸液製剤において、前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、輸 液 (A)の滴定酸度を 1以下とし、かつ pHを 3— 5に調整することを特徴とする。
[0015] この安定化方法では、前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lとするのがよぐさらに前記輸液 (A)の含有する電解質を全て強電解 質とするのがよい。
発明の効果
[0016] 本発明の末梢静脈投与用輸液製剤によれば、安全性や効力を損なうことなぐビタ ミン B1の安定性がより一層向上するという効果がある。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤（以下、単に輸液製剤という）を詳細に 説明する。本発明の輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブド ゥ糖を含有する輸液 (A)と、アミノ酸を含有する輸液（B)とを分別収容したものであり
、用時に両輸液 (A)、 （B)は混合して使用される。
[0018] <輸液 (A) >
本発明において、輸液 (A)はブドウ糖、強電解質およびビタミン B1を基本組成とし
、ビタミン B1の安定化を図るために亜流酸塩を含有しなレ、。使用するブドウ糖は 80 一 200g/L、好ましくは 80— 150g/Lの濃度で使用される。このブドウ糖液は、力 ルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lに抑えておくこと力 ビタミン B1の安 定化の上でより好ましい。また、ブドウ糖液は、緩衝性をできるだけなくすために、塩 酸等の鉱酸で pH調整したり、更には含有させる電解質を全て強電解質とするのが好 ましい。輸液（A)の pHは 3 5、好ましくは 3. 5-4. 5の範囲である。 pHが 3未満の 場合は、ビタミン B1自体の安定性には優れている反面、ブドウ糖が不安定になる。一 方、 pHが 5を超えると、ビタミン B1の安定性が損なわれる。
[0019] また、ブドウ糖液の液量は 200 lOOOmLとするのがよレ、。ブドウ糖液の溶媒として は、通常、注射用蒸留水が用いられる。なお、ビタミン B1の安定性をより一層高める ために、また、後記する混合液の pHを 6 7. 5に調整し易くするために、ブドウ糖液 の滴定酸度は 1以下、好ましくは 0. 5以下、より好ましくは 0. 1以下とするのがよい。
[0020] さらに、ブドウ糖に加えて、必要に応じてフルクトース、マルトース等の還元糖の 1種 又は 2種以上、あるいはソルビトール、グリセリン等の非還元糖を適量配合してもよい
[0021] <輸液（B) >
本発明において、輸液 ）はアミノ酸液であって、少なくとも必須アミノ酸からなるァ ミノ酸組成物を配合したものである。アミノ酸は、遊離アミノ酸換算で 50— 150g/L、 好ましくは 80— 120g/Lの濃度で含有される。使用される各アミノ酸は、一般のアミ ノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミ ノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよぐ薬理学的に許容される塩 、エステル、 N—ァシル誘導体、 2種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることも できる。特に、 L一システィンは、 N—ァセチル体で配合されるのが安定性の点で好適 である。また、輸液容器に収容する輸液（B)の液量は 100— 500mLとするのがよレヽ 。輸液 (B)の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。
[0022] 好ましいアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算で L-ロイシン： 10— 20 (g/L)、 L —イソロイシン： 5— 15 (g/L)、 L—バリン： 5 15 (g/L)、 L—リジン： 5 15 (g/L)、 L—トレオニン： 2— 10 (g/L)、 L—トリプトファン： 0. 5 5 (g/L)、 L—メチォニン： 1 一 8 (g/L)、： L—フエ二ルァラニン： 3— 15 (g/U、： L—システィン： 0. 1-3 (g/L) , L—チロシン： 0· 1— 2 (g/L)、 L—アルギニン： 5— 15 (g/L)、 L—ヒスチジン： 2— 10 (g/L)、 L—ァラニン： 5— 15 (g/L)、 L—プロリン： 2— 10 (g/L)、 L_セリン： 1一 7 ( g/L)、グリシン： 2— 10 (g/L)、 L—ァスパラギン酸： 0· 2— 3 (g/L)、 L—グルタミン 酸： 0. 2— 3 (g/L)の範囲を示すことができる。
[0023] また、輸液（B)は、必要に応じて pH調整剤を少量添加して、 pHを 6. 5-8. 0、好 ましくは 6. 7-7. 5に調整される。 pHが 6. 5に満たないと、混合後の pHを後述する 至適範囲に維持できなくなり、逆に 8. 0を超えると、 L一システィン等の酸化されやす レ、アミノ酸がより不安定となり、レ、ずれも好ましくなレ、。
[0024] くビタミン Bl >
ビタミン B1は、輸液（A)中にチアミンとして 1一 10mg/L、好ましくは 2— 5mg/L の濃度で配合するのがよぐ絶対量としては 0. 5 8mg配合するのが好適である。ビ タミン B1 (チアミン）としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オタトチ アミン等を使用することができる。
[0025] <電解質 >
(a)カリウム
カリウムは、輸液 (A)と輸液 (B)に分けて配合するのが好ましい。それぞれの力リウ ム配合濃度は、輸液 (A)において 10— 20mEq/L、輸液 ）において 20— 40mE q/Lであるのが好ましい。このカリウムは、輸液 (A)および輸液（B)に合計で 5— 30 mEq配合されるのがよい。
[0026] 輸液 (A)に配合するカリウム供給源は、強電解質である塩化カリウム、硫酸カリウム 等であるのが好ましぐ特に塩ィ匕カリウムは汎用されているのでより好ましい。一方、 輸液 (B)に配合するカリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化 合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クェン酸カリウム、 リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸カリウム、硫酸カリウム、乳 酸カリウム等を例示することができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素 二カリウム、グリセ口リン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適で ある。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよレ、。
[0027] (b)カノレシゥム カルシウムは、輸液 (A)のみに配合するのが好ましい。これは、カルシウムを輸液（ B)に配合すると、リン酸塩と反応して沈殿が発生するため、それを防止するために分 別させるためである。カルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウム を用いるのが好ましレ、。また、カルシウムは、輸液 (A)において 2 10mEq/Lの濃 度であるのが好ましい。
[0028] (c)ナトリウム
ナトリウムは、輸液 (A)および輸液 (B)の一方または両方に配合することができるが 、カリウムやカルシウムに塩化物を使用するのが好ましいので、ナトリウム供給源とし て塩化ナトリウムを使用しないの力 高クロル性アシドーシスを発生させないためにも 好ましい。
[0029] また、酢酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナト リウム、乳酸ナトリウム等の緩衝性のあるナトリウム塩を用いる場合には、前記した輸 液 (A)の滴定酸度の条件を満たすためにも、輸液 ）に添加するのが好ましい。ま た、輸液 ）における配合濃度は 80— 150mEq/Lであるのが好ましい。
[0030] なお、混合後にリンとカルシウムやマグネシウムとの沈殿が発生するのを防止する ために、ナトリウム供給源の一部にクェン酸ナトリウムを用いるのが好適である。
[0031] (d)その他の電解質
(i)マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシ ゥム等が例示される。このうち、硫酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムは強電解 質として輸液 (A)に配合することができる。
(ii)リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセ口リン酸力 リウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、グリセ口リン酸ナトリウム等が 例示される。これらのリンィ匕合物は輸液（B)に配合される。
(iii)亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。これらの亜鉛化合 物は輸液 (A)に配合することができる。
[0032] これら (i)一 (iii)の各電解質の供給源には水和物を用いることもできる力 緩衝性の ある電解質は輸液（B)に添加しなければならなレ、。また、各電解質の配合濃度は、 輸液（A)中にマグネシウムが 2— 10mEqZL、亜鉛が 2 lOmmolZL程度配合さ れているのが好ましい。また、輸液 ）中にリンが 10— 20mmol/L程度配合されて レ、るのが好ましい。
[0033] <添加剤、配合剤 >
本発明の輸液製剤には、必要に応じて安定化剤などの添加剤を添加することがで きるが、安定化剤として代表的な亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩は、輸液 (B)に 添加するのが好適である。また、本発明の輸液製剤には、必要に応じて他の配合薬 、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル)等を任意に添加配合することもできる。
[0034] <混合液 >
本発明の輸液製剤は、用時に前記輸液 (A)と輸液 (B)を混合する。この混合液は 、患者が血管痛を起こさないようにして安全性を高めるために、 pHが 6 7. 5、滴定 酸度が 5 10の範囲となるようにするのが好ましい。また、輸液 (A)と輸液 (B)の体 積比は 1一 4 : 1であるのが好ましい。
[0035] <輸液容器 >
本発明の輸液製剤を収容する容器としては、連通可能な 2室を有するものであれば 特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平 2— 4671号公報、実開平 5-5138号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形 成されたもの（特開昭 63- 309263号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段 を設けたもの（特公昭 63- 20550号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられ た 2室容器 (輸液バッグ）が挙げられる。これらのうち、隔壁が易剥離シールにより形 成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ま しい。
[0036] また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス 透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビュル、架橋ェチ レン.酢酸ビュル共重合体、エチレン. ひ—ォレフィン共重合体、これら各ポリマーの ブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。
[0037] 輸液バッグへの本発明輸液製剤の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例 えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙 げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を 採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行 うことができる。
[0038] 更に、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止する ために、該輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好まし レ、。とりわけ、 2室容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用 する場合には、この輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール 部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装 されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともでき る。
[0039] 上記包装に適したガス非透過性外装容器の材質としては、一般に汎用されている 各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン' ビュルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビュルアル コール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも 1種を含む材質からなる フィルム、シート等が挙げられる。
[0040] また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等 の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フエノールと活性炭を用いたものを使 用すること力 Sできる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス 化学社製）、 「モジュラン」 (日本化薬社製）、 「セキユール」（日本曹達社製)、 「タモツ」
(王子化工社製)等が挙げられる。
[0041] 以下、実施例および比較例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は以下の実 施例に限定されるものではない。
実施例 1
[0042] <輸液 (A) >
ブドウ糖および各強電解質を下記の濃度で注射用蒸留水に溶解し、下記組成の 輸液 (A)を調製した。この輸液 (A)は、塩酸を微量添加して pHを 4. 5に調整した。 なお、輸液 (A)の滴定酸度は 0· 08であった。
ブドウ糖 107· 14g/L
塩化カリウム 0. 92g/L
Figure imgf000010_0001
硫酸マグネシウム（7H O) 0. 88g/L
2
硫酸亜鉛 2. OOmg/L
塩酸チアミン 2. 71mg/L
ぐ輸液（B) >
下記の結晶アミノ酸及び各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の輸液（B) を調製した。この輸液（B)は、 pH調整剤として酢酸を用いて pHを 6. 8に調整した。
L -ロイシン
L-
L- 塩酸 L -リジン 13. lg/L
L -トレォニン 5. 7g/L
L-トリプトファン 2. Og/L
L-メチォニン
L-フエ二ルァラ
N-ァセチル L-システィン 1. 3g
L-チロシン 0. 5g/L
L-ァノレギニン 10. 5g/L
L-ヒスチジン 5. 0g/L
L-ァラニン 8. 0g/L
L-プロリン 5. 0g/L
L-セリン 3. Og/L
グリシン 5. 9g/L
L -ァスパラギン酸 1. 0g
L -グルタミン酸 1. 0g/L
リン酸水素二カリウム 3. 31g/
リン酸水素ニナトリウム 5. 13g
乳酸ナトリウム 7. 63g/L クェン酸ナトリウム 1 · 77g/L
亜硫酸水素ナトリウム 0. 05g/L
[0044] <輸液製剤 >
上記で得られた両液を無菌濾過し、輸液 (A) 700mL及び輸液（B) 300mLを、各 室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製 2室容器の各室にそれぞれ充填し、 輸液 (B)については窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行つ た。
その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤（商品名「エージレス」；三菱 ガス化学社製）と共に、多層バリアフィルム（商品名「ボブロン」； NSR社製）の外装袋 (酸素バリア性外装袋）に封入し、本発明の輸液製剤を得た。
なお、この輸液製剤の 2液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 7、滴定酸度が 7で あった。
実施例 2
[0045] 実施例 1の輸液 (A)において、塩酸の代わりに酢酸を用いて pHを 4. 5に調整した 以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 0. 1 であり、酢酸濃度は 0. 2mEqZLであった。また、 2液を混合した後の混合液は、 pH が 6. 7であり、滴定酸度が 7であった。
実施例 3
[0046] 実施例 1の輸液 (A)において、塩化カリウムの代わりにリン酸二水素カリウム 1. 68g /Lを添加した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴 定酸度は 1であった。また、 2液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 7であり、滴定酸 度が 7であった。
実施例 4
[0047] 実施例 2の輸液 (A)において、硫酸マグネシウム（7H 0) 0. 88gZLに代えて、硫 酸マグネシウム（7H 0) 0. 44g/Lおよび酢酸マグネシウム（4H 0) 0. 38g/Lを 添加した以外は、実施例 2と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸 度は 0. 5であり、酢酸濃度は 4. 4mEq/Lであった。また、 2液を混合した後の混合 液は、 pHが 6. 6であり、滴定酸度が 7. 5であった。 [0048] 比較例 1
実施例 1の輸液 (B)において、乳酸ナトリウム 7· 63g/Lを添加する代わりに、輸液 (A)に乳酸ナトリウム 3. 27g/Lを添加した以外は、実施例 1と同様にして輸液製剤 を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 4. 2であった。
[0049] 比較例 2
実施例 1の輸液 (A)において、塩化カルシウム（2H 0) 0. 53gZLに代えて、ダル コン酸カルシウム 1. 6g/Lを添カ卩し、かつ輸液（B)に乳酸ナトリウム 7. 63g/Lを添 加する代わりに、輸液 (A)に乳酸ナトリウム 3. 27gZLを添加した以外は、実施例 1と 同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液 (A)の滴定酸度は 4. 9であった。
[0050] 比較例 3
実施例 2の輸液 (A)において、硫酸マグネシウム（7H〇）に代えて酢酸マグネシゥ ム (4H 0) 0. 77gZLを添加した以外は、実施例 2と同様にして輸液製剤を得た。な お、輸液 (A)の滴定酸度は 1. 6であり、酢酸濃度は 8. 5mEq/Lであった。また、 2 液を混合した後の混合液は、 pHが 6. 6であり、滴定酸度が 8であった。
[0051] 上記で得られた実施例 1一 4および比較例 1一 3の輸液製剤を、 60°C、 75%RHで 14日間保存した後、外装袋から輸液バッグを取り出し、輸液 (A)のみを注射器で吸 い取って、ビタミン B1の残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、初期の仕 込み量に対するビタミン B1残存率を求めた。
[表 1]
Figure imgf000012_0001
[0052] 表 1の結果より、実施例 1一 4の輸液製剤は、比較例 1一 3の輸液製剤に比べて、輸 液 (A)内に配合されたビタミン B1がより安定であることがわかる。

Claims

請求の範囲
[1] 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を 80— 200g/Lの濃度で含 有する輸液 (A)と、アミノ酸を 50— 150g/Lの濃度で含有する輸液 (B)が分別収容 され;前記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が 1以下であり、さらにビタミン B1 が配合され、かつ pH3 5に調整されており；前記輸液 (B)は pH6. 5— 8に調整さ れ;前記輸液 (A)と輸液 (B)とを混合した後の pHが 6 7. 5、滴定酸度が 5 10で あることを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
[2] 前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が 0— 5mEq/Lである 請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[3] 前記輸液 (A)の含有する電解質が全て強電解質である請求項 1記載の末梢静脈 投与用輸液製剤。
[4] 前記輸液（A)の電解質組成が K+ : 10— 20mEq/L、 Ca2+ : 2— 10mEq/L、 Mg2+
: 2— 10mEq/L、 CI—: 12— 30mEq/L、 Zn: 2— lOmmol/Lであり、前記輸液（ B)の電解質組成が Na+: 80— 150mEq/L、 K+: 20— 40mEq/L、 P : 10— 20mm ol/Lであって、前記輸液 (A)と前記輸液 (B)の体積比 (A: B)が 1一 4： 1である請求 項 3記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[5] 前記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の形で配合され、か つ輸液 (A)、 (B)のレ、ずれにもナトリウム供給源として塩ィ匕ナトリウムが用いられなレヽ 請求項 4記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[6] 前記輸液（B)のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で L一口イシン： 10— 20 (g/L)、 L—イソロイシン： 5— 15 (g/L)、 L—バリン： 5 15 (g/L)、 L—リジン： 5— 15 (g/L) 、 L—トレオニン： 2— 10 (g/L)、： L—トリプトファン： 0. 5 5 (g/L)、 L—メチォニン： 1 一 8 (g/L)、： L—フエ二ルァラニン： 3— 15 (g/U、： L—システィン： 0. 1-3 (g/L) , L—チロシン： 0. 1— 2 (g/L)、： L—アルギニン： 5— 15 (g/U、 L—ヒスチジン： 2 10 (g/L)、 L—ァラニン： 5— 15 (g/L)、 L—プロリン： 2— 10 (g/L)、 L_セリン： 1一 7 ( g/L)、グリシン： 2— 10 (g/L)、 L—ァスパラギン酸： 0· 2— 3 (g/L)、 L—グルタミン 酸： 0. 2— 3 (g/L)である請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[7] L一システィンが N—ァセチル体で配合されてレ、る請求項 6記載の末梢静脈投与用 輸液製剤。
[8] 前記輸液 (A)中のビタミン B1配合濃度が、チアミン換算で 1一 10mg/Lである請 求項 7記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[9] 前記容器が、易剥離シールで分割された少なくとも 2室を有する柔軟性プラスチッ ク製輸液バッグである請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[10] 前記輸液バッグが、前記易剥離シール部分で折り畳まれた状態で酸素バリア性外 装袋中に脱酸素剤と共に封入されている請求項 9記載の末梢静脈投与用輸液製剤
[11] 加熱滅菌されている請求項 1記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
[12] 連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ビタミン B1と 80— 200g/Lのブドウ 糖を含有する輸液 (A)と、 50— 150g/Lのアミノ酸を含有し pH6. 5 8に調整され た輸液 (B)とが分別収容され、前記輸液 (A)と輸液 (B)とを混合した後の pHが 6— 7 . 5で、滴定酸度が 5— 10となるようにされた末梢静脈投与用輸液製剤において、前 記輸液 (A)は亜硫酸塩を含まず、輸液 (A)の滴定酸度を 1以下とし、かつ pHを 3— 5に調整することを特徴とするビタミン B1の安定化方法。
[13] 前記輸液 (A)の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を 0— 5mEq/Lとする請 求項 12記載のビタミン B1の安定化方法。
[14] 前記輸液 (A)の含有する電解質を全て強電解質とする請求項 12記載のビタミン B 1の安定化方法。
PCT/JP2004/006539 2003-05-22 2004-05-14 末梢静脈投与用輸液製剤およびビタミンｂ１の安定化方法 WO2004103375A1 (ja)

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