WO2003002076A1 - Poudres composites et preparations pour la peau, a usage externe, contenant ces poudres - Google Patents

Description

明 細 書 複合粉体、 及びそれを配合した皮膚外用剤 本出願は、 2 0 0 1年 6月 2 9曰付け出願の日本国特許出願 2 0 0 1— 2 0 0 0 0 2号の優先権を主張しており、 ここに折り込まれるものである。

[技術分野]

本発明は複合粉体、 及びそれを配合した皮膚外用剤、 特に生体に対する機能性を有 する粉体に関する。

[背景技術]

従来、皮膚疾患や肌荒れ、二キビ等に対して改善 ·予防効果を有するものとして種々 の治療薬、 皮膚外用剤、 化粧料等が知られている。 これら従来の薬剤や化粧料等にお ける有効成分としては、消炎剤ゃ抗炎症作用を有するとされる動植物の抽出エキス、 あるいは保湿.保水作用の高いアミノ酸や多糖、脂質、天然高分子等が、皮膚（患部） の炎症や角質層の水分の消失を防ぐ能力に優れているために用いられてきた。

一方、 例えばアトピ 性皮膚炎あるいは重度の-キビ肌等、 病的皮膚炎の場合は無 論のこと、 病的とは言えないが、 環境変化に過敏な反応を示すいわゆる敏感肌も問題 になっている。 これらの肌は、炎症やバリアー機能の低下を伴っている場合も多いた め、 各種の成分に対して過敏症状や刺激感などが出る場合があり、 特に慎重な有効成 分の選択が要求される。

しかしながら、肌荒れ改善を目的とする有効成分として従来検討されてきた薬剤は、 皮膚に対する浸透性を前提'とし、 皮膚内部にまで経皮吸収されるため、 場合によって は皮膚に他の影響を与える可能 1"生がある。

そこで、 優れた効果を有すると共に、'刺激等のない、 より安全性の高い薬効剤の開 発が期待されている。

[発明の開示] 本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は経皮吸収を前 提とせずに肌荒れ改善効果を発揮する粉体およびそれを配合した皮膚外用剤を提供 することにある。

前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行ったところ、特定の皮膚上酵 素が肌荒れ等に密接な関係を有しており、 さらに特定の複合粉体にこれらの皮膚上酵 素を吸着ないし阻害するものがあることを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明にかかる複合粉体は、 特定酵素を吸引又は吸着する吸着部位と、 前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用部位と、がそれぞれ表出しているこ とを特敷とする。

前記複合粉体において、使用する ρ Ηにおける吸着部位の ζ電位が負の値であり、 ζ電位が正の値である特定酵素を吸引又は吸着し、阻害あるいは活性化することが好 適である。

前記複合粉体において、 前記吸着部位は、 ρ Η 7 . 5における ζ電位が— 1 0 mV 以下の部位であることが好適である。

前記複合粉体において、 前記吸着部位は、 ρ Η 7 . 5における ζ電位が一 2 O mV 以下の部位であることが好適である。

前記複合粉体において、 特定酵素はプラスミノーゲンァクチべ一ターであり、 前記 作用部位はプラスミノーゲンァクチベータ一阻害作用を有することが好適である。 前記複合粉体において、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率が 4 0 %以上で ある'ことが好適である。

前記複合粉体において、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率が 4 5 %以上で あることが好適である。

前記複合粉体において、 プラスミノ一ゲンァクチべ一ターの阻害率が 5 0 %以上で あることが好適である。

なお、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率は以下の方法により測定する。 プラスミノーゲンァクチベータ一活性阻害作用の測定

0 . 1 %の被検試料と二本鎖ゥロキナーゼ （U K) 型プラスミノーゲンァクチべ一 ター （3 0 U/mL) を含む緩衝液の、 合成基質分解活性により評価した。

前記複合粉体において、第一形態は吸着部位の表面に作用部位を縞状あるいは斑点 状に形成する複合粉体である。

前記第一形態の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆量が 1〜 7 0 質量％であることが好適である。

前記第一形態の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の被覆率が 1〜 9 0 %であることが好適である。

前記第一形態の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の被覆率が 2〜 7 0 %であることが好適である。

前記第一形態の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の被覆率が 4〜 5 0 %であることが好適である。

前記複合粉体において、第二形態は対酵素作用性を有する部位の表面に吸着部位を 縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体である。

前記複合粉体において、第三形態は対酵素作用性を有する部位の表面に吸着部位を 網目状に形成することを特徴とする複合粉体である。

前記第二， 三形態の複合粉体において、 作用部位に対する吸着部位の被覆量が 0 . 1〜7 5質量％であることが好適である。

前記第二， 三形態の複合粉体において、 作用部位に対する吸着部位の被覆量が 3〜 5 0質量％であることが好適である。

前記第二， 三形態の複合粉体において、 使用時の金属ィオン溶出量が 0 . 7〜 4 0 p であることが好適である。

前記第二， 三形態の複合粉体において、 使用時の金属イオン溶出量が 1 . 2〜3 0 p p mであることが好適である。

前記複合粉体において、 第四形態は基粉体に対し、 作用部位及び吸着部位を縞状あ るレ、は斑点状に形成する複合粉体である。

また、 前記複合粉体において、 作用部位は亜鉛イオンを放出可能な金属または金属 化合物であり、 吸着部位はシリカ、 タルク、 またはマイ力であることが好適である。 前記複合粉体において、作用部位は亜鉛イオンを放出可能な金属または金属化合物 であり、 吸着部位はポリアミ ド、 ポリメチルメタクリレート、 またはシリコーン樹脂 であることが好適である。

前記複合粉体において、使用時の亜鉛イオン溶出量が 4 0 p p m以下であることが 好適である。

前記複合粉体において、 ζ電位と亜鉛イオン溶出量との関係が下記式 （I) の関係 で表されることが好適である。

ζ電位 (mV) 亜鉛イオン溶出量 （p p m) X I . 5 - 2 5 · · · (I) また、本発明にかかる肌荒れ改善用皮膚外用剤は、 前記複合粉体を一種または二種 以上含むことを特徴とする。

また、本発明にかかる敏感肌用皮膚外用剤は、 前記複合粉体を一種または二種以上 含むことを特徴とする。

前記肌荒れ改善用皮膚外用剤において、酸化亜鉛被覆シリカ、 酸化亜鉛被覆タルク、 酸化亜鉛被覆マイカからなる群より選択される一種または二種以上含むことが好適 である。

前記敏感肌用皮膚外用剤において、 酸化亜鉛被覆シリカ、 酸化亜鉛被覆タルク、 酸 化亜鉛被覆マイ力からなる群より選択される一種または二種以上含むことが好適で ある。

前記複合粉体は肌荒れ改善剤として使用することができる。

前記複合粉体は敏感肌手入れ剤として使用することができる。

[図面の簡単な説明]

図 1は本発明の一実施形態にかかる複合粉体の構成説明図である。

図 2は本発明にかかる複合粉体の U K活性阻害作用の説明図である。

図 3は複合粉体の亜鉛ィオン溶出量と U K阻害率との関係を示す図である。

図 4は本発明実施例 1にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。

図 5は本発明実施例 2にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である 図 6は本発明実施例 3にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。

図 7は本発明実施例 4にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。

図 8は本発明実施例 5にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。

図 9は本発明実施例 6にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。

図 1 0は本発明実施例 7にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。 図 1 1は様々な酸化亜鉛被覆量の、酸化亜鉛被覆タルクの詳細構造を示す顕微鏡写 真である。

図 1 2は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆タルクにおける酸化亜鉛被覆率と U K阻害率、 ζ電位との関係を示す図である。

図 1 3は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆有機粉体の ζ電位と亜鉛ィオン溶 出量との関係を示す図である。 。

図 1 4は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆ポリアミ ドの詳細構造を示す顕微 鏡写真である。

図 1 5は本発明の複合粉体であるシリカ被覆酸化亜鉛におけるシリカ被覆量と U Κ阻害率、 ζ電位、 亜鉛イオン溶出量との関係を示す図である。

[発明を実施するための最良の形態]

本発明にかかる複合粉体およびそれを配合した皮膚外用剤は、以下のような経緯に より見出されたものである。

すなわち、 近年肌荒れや角化異常を伴う種々の皮膚疾患の病像形成には、 プロテア ーゼ、 特にプラスミンやプラスミノーゲンァクチべ一ターといった線溶系酵素 （プラ スミノーゲン活性化系酵素） の活性変化が深く関与していることが明らかにされつつ ある。 .

例えば実験的に肌荒れを起こした表皮細胞層ではプラスミンの分布に変化が認め られ、 肌荒れの改善 '予防に抗プラスミン剤が有効であることが報告されている （Ke nji kitamura: J. Soc. Cosmet. Chem. Jpn) 29 (2) , 1995 ) 。 また、 アトピー性皮膚炎にお いても表皮中に高い線溶活性が認められている (T. Lotti : Department of Dermatolog y; 28 (7) , 1989) 。 さらに、 炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬では、 その患部表 皮の錯角化部位に強いプラスミノーゲンァクチべ一ター活性が存在すること （Hauste in : Arch. Klin. Exp. Dermatol ; 234, 1969) や、 乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてプ ラスミノーゲンァクチベータ一を抽出したという報告（Fraki, Hopsu- Havu:Arch. Derm atol. Res ; 256, 1976)がなされている。

プラスミノ一ゲンァクチベータ一はプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲン に特異的に働いて、 それを活性なプラスミンに変換するプロテアーゼである。

上述のような現況に鑑み、 本発明者らは新しい薬効剤の開発に際し、 皮膚上の各種 酵素の挙動に注目した。 例えば、経皮吸収されずに皮膚表面でプラスミノーゲンァク チベータ一を吸着しそれを不活化する物質は安全性が高く、プラスミノーゲン活性化 系酵素の活性変化を伴う種々の皮膚疾患、 肌荒れ等に対し改善 ·予防効果を示すので はないかと考え、 広く種々の粉体について当該作用を調べた。

その結果、特定の複合粉体にプラスミノーゲンァクチべ一ターに対する吸着作用、 あるいは阻害作用が認められることを 出した。 複合粉体構造

本発明にかかる複合粉体 1 0は、 典型的には図 1 (A) に示すように、 酵素吸着性 を有する粉体 （吸着部位） 1 2に縞状あるいは斑点状に作用部位 1 4を形成する。 また、 同図 （B ) に示すように、 酵素の阻害あるいは活性化特性を有する粉体 （作 用部位） 1 4に縞状、 斑点状に酵素を吸引又は吸着する吸着部位 1 2を形成する。 あ るいは同図 （C ) に示すように、 活性化特性を有する粉体 （作用部位） 1 4の表面全 体に網目状に吸着部位 1 2を形成する。

さらに本発明にかかる複合粉体 1 0としては、作用部位 1 4及び吸着部位 1 2を基 粉体に担持、 被覆、 内包、 吸着、 混合させた複合粉体 1 0 (図 1 (D) ) 、 層状粘土 鉱物等の吸着部位 1 2の層間に亜鉛イオンなどの作用部位 1 4を担持させた複合粉 体 1 0 (図 1 ( E ) ) 、 多孔性板状酸化珪素の吸着部位 1 2中に酸化亜鉛等の作用部 位 1 4を内包させた複合粉体 1 0 (図 1 ( F ) ) (ないし作用部位中に吸着部位を内 包させた複合粉体） 等が挙げられる。

前記図 1 (A) の場合、 作用部位における作用効果を十分に発揮でき、 吸着部位に おける吸着効果を妨げない範囲内で、 作用部位を形成するよう被覆量、被覆率を調整 することが好ましい。好ましい作用部位の被覆量は吸着部位に対して 1〜 7 0質量％ であり、 好ましい作用部位の被覆率は吸着部位の表面積の 1〜 9 0 %、 より好ましく は 2〜7 0 %、 さらに好ましくは 4〜5◦%である。

同図 （B ) 、 ( C ) の場合、 吸着部位における吸着効果を十分に発揮でき、 作用部 位における作用効果を妨げない範囲内で、吸着部位を形成するよう被覆量を調整する ことが好ましい。 好ましい吸着部位の被覆量は作用部位に対して 0 . 1〜 7 5質量％ である。 同様に同図 （D) ， (E) ， (F) の場合も作用部位における作用効果を十分に発 揮でき、 吸着部位における吸着効果を妨げないような構造にすることが好ましい。 なお、 図 1 (D) に示す複合粉体は、 例えばポリエチレン粉体と、 シリカ、 酸化亜 鉛を予備混合し、 メカノフュージョン処理により、 ポリエチレン粉体にシリカと酸化 亜鉛を被覆することで製造される。 メカノフュージョン処理については後述する。 吸着部位

本発明にかかる複合粉体において、吸着部位は吸着対象となる酵素との関係で決定 されるが、 好適には対象酵素の ζ電位との相関で評価される。

液中で粉体が電荷を持つ時、 この電荷を打ち消すため反対の電荷のイオンが静電力 で粉体にひきつけられ電気二重層ができる。二重層の最も外側の電位が ζ電位である。 よって、 ζ電位は対象物の表面荷電状態の評価に好適に用いられ、 酵素を電気的に吸 着する能力の評価を行うことができる。 ·

ζ電位は、スモルコフスキーの公式 ζ電位 = 4 π 7_? U/ ε ( η：溶媒の粘度 U： 電気泳動易動度 ε ：溶媒の誘電率） より求められる。

ζ電位を求めるためには、 電気泳動法によりコロイド粒子の速度 （V) 、 及び電気 泳動易動度 （U)を求める。 帯電しているコロイド粒子に電場 (Ε) をかけると粒子 が移動する。

(L ：移動距離 t ：時間） 、 U = V/Eで得られる。

対象酵素が、 ζ電位が正の値であるプラスミノーゲンァクチべ一ターの場合、 吸着 部位を構成する物質の ζ電位は、使用する ρ Ηにおいて負の値を示すことが好適であ る。 また、 吸着部位を構成する物質の ζ電位は ρΗ 7. 5において、 一 10mV以下 の値を示すことが好適であり、 さらに好ましくは _ 2 OmV以下である。

なお、 ζ電位測定方法は後述する。

Η7. 5における主な物質の ζ電位と、濃度 100 p pmにおける UKの吸着率 との関係を表 1に示す。

[表 1]

試料 ζ電位 (mV) UK吸着率（％)

無機粉体 シリカ （サンスフ: nァ L™ ) -20, 0 8 2

マイ力 （エイトハ。-ル 300S™ ) - 1 8, 9 7 9

タルク （タルク JA- 68R™ ) - 1 9, 3 78

酸化亜鉛 + 5, 5 29

(正同化学工業 （株） 製 酸化亜鉛）

アルミナ （マックスライト A100™ ) + 1 7 3 0

有機粉体

ポリアミ ド （ナイ Pン SP500™ ) 3 2, 0 34

ホ Ίメチルメタタリレ-ト （力、、ンッハ。 ' ) 1 8, 0 42

シリコ ン樹脂 (トスハ。 ル 145A™ ) 14 0 30

カルハ、、ミド酸ェチル （フ 'ラスチックハ'ウタ"—^ΙΜ ) 一 1 3 0 2 7

オル力"ノ^リシロキサンエストラマ-球状粉体 一 1 2 0 1 8

(トレフィル E506S™ )

セノレロース （セルフ p— C— 25™ ) 一 2 0 2

ポリエチレン （フローセン UF™ ) + _ 1 0 0

なお、 UK吸着率の測定方法は詳細に後述する。

表 1より明らカなように、 必ずしも比例関係にはならないものの、 各有機粉体又は 各無機粉体の間では ζ電位が低いほど UK吸着率が高い傾向があり、 ζ電位と UK吸 着率には関連性があることが示された。

吸着部位に好適な物質としては、 具体的には無機粉体としてはシリカ、 マイ力、 タ ノレク等、 有機粉体としてはポリアミ ド、 ポリメチルメタタリレー ト、 シリコーン樹脂 等が挙げられる。 作用部位

本発明にかかる複合粉体において、作用部位も作用対象となる酵素との関係で決定 さ^ Lる。

対象酵素がプラスミノーゲンァクチべ一ターの場合、 4族、 9族、 1 0族、 1 1族、 1 2族の元素のイオンを溶出する金属、 又は金属化合物が挙げられる。 特に好ましい 金属イオンとしては亜鉛イオンが挙げられる。 なお、 金属イオンを溶出する金属化合物としては、 酸化物、 水酸化物、 硝酸塩、 塩 化物、 水和物、 炭酸塩、 重炭酸塩、 硫酸塩、 ホウ酸塩、 過硫酸塩及びこれらを分子内 に含有する無機化合物を含む形態 （錯体） などの無機化合物、

グリセ口リン酸塩、 酢酸塩、 水酸化物、 ならびに α—ヒ ドロキシ酸 （クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩） もしくはフルーツ酸塩、 アミノ酸塩 （ァスパラギン 酸塩、 アルギン酸塩、 グリコール酸塩、 フマル酸塩） もしくは脂肪酸塩 （パルミチン 酸塩、 ォレイン酸塩、 カゼイン酸塩、 ベへニル酸塩） などの有機酸塩が挙げられる。 本発明の複合粉体を皮膚外用剤等に用レ.、る際、 特に好ましい金属化合物としては、 酸 化亜鉛が挙げられる。

次に、 イオン濃度 1 0 0 ρわ mにおける各種イオンの U K阻害率を示す。

[表 2 ]

試料 - U K活性阻害率 （％)

Z n ^{2 +} 5 2

Z r ^{4 +} 4 5

C u ^{2 +} 3 6

N i ^{2 +} 3 0

C o ^{z +} 2 7

A 1 ^{3 +} 1 6

C e 3 + 5

N a L i K M n 2 B 2 M s B a 2 + C a 2 + 0

なお、 U K活性阻害率の測定方法は詳細に後述する。

前記表 2より明らかなように、亜鉛イオンには最も優れた U K阻害作用が認められ た。 ジルコニウムイオンにもそれに準ずる U K阻害作用が認められるものもあったが、 ナトリウムイオン、 カルシウムイオン等、 実質的に阻害作用が認められないものもあ つた。 このこと力 >ら、 各イオンの酵素への作用には高い特異性があることが認められ る。 本発明において特に好適な亜鉛イオンを溶出する酸化亜鉛は、主に化粧料等の外用 斉 IJに、 紫外,線散乱剤あるいは白色顔料として古くから利用されてきた。 しかしながら、 その紫外線防止効果は必ずしも +分ではなく、また触媒活性を有していること力ゝら配 合した製剤系の安定性を損ねるといった問題点を抱えていた。そこで紫外線防止効果 や透明性の向上、 あるいは紫外線散乱剤としての機能を維持しつつ、製剤系での安定 性や使用性を改善する目的で、 より粒子の細かい酸化亜鉛 （特公昭 60— 33766、 特公 平 5— 77644) や、 他の無機もしくは有機化合物との複合体等が数多く開発されてきた (特開平 1一 190625、 特開平 3— 183620、 特開平 7— 277914、 特開平 10— 87434、 特開平 10— 87467、 特開平 10— 87468) 。

一方、酸化亜鉛は日本薬局方にも収載されており、 その薬理作用として皮膚のタン パク質と結合して被膜を形成し、 収斂、 消炎、 保護作用を有することが知られている。 これらの薬理作用に基づき、 酸化亜鋭は亜鉛華軟膏 （酸化亜鉛とラノリンと白色軟齊 の混合物） や、 タノレク、 澱粉、 滑石等と混ぜ合わせた粉末剤として古くから皮膚疾患 やおむつかぶれ等に用いられてきた。 さらに、 薬効を高めたり、 他の物質に酸化亜鉛 の薬効を付加する目的で、 酸化亜鉛と他の消炎剤や抗菌剤 （特公平 4一⁶³04⁶、 特公平 6— 76330、 特開平 2— 23361、特開平 6— 157277、特開平 8— 217616、特開昭 57— 62220)、 抗酸化剤 （特開平 7— 304665) 、 プロテアーゼ阻害剤 （特開平 3— 169822) 等を混ぜ合 わせたり、 あるいは複合体を作成して皮膚に適用する例が知られている。

しかしながら、 これまで薬理効果を目的として用いるのに適した酸化亜鉛の特徴に 関する報告、 記述はほとんどなく、 唯一、 特開平 6 _ 239728において超微粒子酸化亜 鉛が従来の酸化亜鉛に比べ、収斂作用等の薬剤効果が大きくなるという記述があるの みであるが、 そこに具体例は記されていない。 基粉体

前述のように本発明の複合粉体は、基粉体に作用部位及び吸着部位を縞状あるいは 斑点状に形成した構造であってもよい。 基粉体としては、 本発明の効果を損なわない ものであれば、 特に制限されず、 無機質基粉体、 有機質基粉体、 無機顔料基粉体、 有 機顔料基粉体等を用いることができる。 複合化効果 本発明の複合粉体は、 作用部位の特定酵素に対する作用効果が、 該酵素の吸着部位 の存在でさらに向上する。

図 2に、 二本鎖ゥロキナーゼ （U K) 型プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害に 関する説明図を示す。 図 2 (A) に示すように作用部位のみが存在する場合、 U Kを 十分に阻害するためには、 高濃度の亜鉛イオンが必要となり、 皮膚外用剤等に配合す るにあたっては、 製剤構築上好ましくない場合がある。

しかしながら、 作用部位として酸化亜鉛、 吸着部位としてシリカを用い、 作用部位 の表面に網目状に吸着部位を形成する場合 （図 2 ( B ) ) 、 又は吸着部位に斑点状に 作用部位を形成する場合 （図 2 ( C ) ) 等、 作用部位と吸着部位とを併せ持った複合 粉体の場合は、 吸着部位が U Kを吸着するため、 作用部位が U Kに作用しやすく、 亜 鉛ィオンが低濃度であっても、 効果的に U K活性阻害効果を発揮することができる。 複合粉体の各部位を構成する粉体を単に混合した場合にも、条件によつては各粉体 単独よりも高い効果を発揮することがある。 し力 し、 これらの特定の酵素に対する阻 害作用を有する部位、および吸着する部位がそれぞれ表出している複合粉体に極めて 高い酵素作用性、 例えばプラスミノーゲンァクチべ一ター阻害効果が認められる。 なお、参考としてプラスミノーゲンァクチべ一ターと同じセリンプロテア一ゼに分 類されるトリプシンについても検討したところ、 トリプシンは複合粉体に吸着される ものの、 活性はほとんど失われなかった。 すなわち複合粉体は必ずしも非特異的に酵 素活性を阻害するものではない。 複合化に関し、 従来、 酸化亜鉛については主に紫外線防止効果や安全性、 安定性、 使用性の向上を目的として、 酸ィ匕亜鉛以外の無機あるいは有機化合物、 例えば炭酸塩、 硫酸塩（特開平 10— 87468)、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム （特開平 1— 308819)、 シリカ、 アルミナ（特開平 3— 183620、特開平 10— 87467) 、 フッ素変性シリコーン（特 開平 7— 277914) 、 ポリエステル、 ナイロン、 セルロース等 （特許第 26280⁵8号） で酸 化亜鉛を被覆、 あるいは酸化亜鉛でこれらを被覆した複合粉末が開発されている。 し かしながら本発明者が知る限りにおいて、 皮膚上酵素を吸着し、 且つその活性に作用 することを示した報告はない。 ちなみに、 酸化亜鉛を H ₂， C Oの様な還元雰囲気で 焼成すると蛍光を発する酸ィヒ亜鉛が得られることが知られているが（特開平 5— 11712 7) 、 これらの蛍光酸化亜鉛にはいずれの方法によって製造されたものであっても、 プラスミノーゲンァクチべ一ター吸着 ·活性阻害作用、 ならび肌改善作用はほとんど 認、められない。 本発明では特に、 病的皮膚炎などを生じている肌、 あるいはいわゆる敏感肌に対し ての刺激性も低減することから、 本複合粉体が好適に用いられる。

さらに、 本発明の複合粉体を皮膚外用剤に配合するにあたっては、 必要に応じシリ コーン処理等で疎水化した後、 酉己合してもよい。

以上のような複合粉体を 1種または 2種以上配合することにより、 プラスミノーグ ンァクチベータ一等の皮膚上酵素を吸着し、 且つ活性阻害作用に優れ、 さらに肌改善 作用に優れた安全性の極めて高い皮膚外用剤を提供することができる。

プラスミノーゲンァクチべ一ターには、 ゥロキナーゼと組織型プラスミノーゲンァ クチベータ一と呼ばれる 2種類があり、 前者は健常な表皮で、 後者は主に病的な表皮 においてその存在が認められている。

本努明に関わる複合粉体は、 この両方のプラスミノーゲンァクチべ一ターに対し吸 着 ·阻害作用を有するものに代表される。 本発明の皮膚外用剤における複合粉体の配合量は、 全量中 0 . 1〜5 0 . 0質量％、 好ましくは 2 . 0〜2 0 . 0質量％、 さらに好ましくは 5 . 0 - 2 0 . 0質量％であ る。 0 . 1質量％未満であると本発明でいう効果が十分に発揮されない場合があり、 5 0 . 0質量。 /₀を越えると製剤化が困難になり好ましくない。 本発明にかかる複合粉体を配合した皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範 囲内で、 通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、 例えば、 保湿剤、 酸 化防止剤、 油性成分、 紫外線吸収剤、 乳化剤、 界面活性剤、 増粘剤、 アルコール類、 粉末成分、 色材、 水性成分、 水、 各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合すること ができる。

さらに、 ェデト酸ニナトリウム、 ェデト酸三ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポ リリン酸ナトリゥム、 メタリン酸ナトリゥム、 ダルコン酸、 リンゴ酸等の金属封鎖剤、 カフェイン、 タンニン、 ベラパミル、 トラネキサム酸およびその誘導体、 甘草、 カリ ン、 イチャクソゥ等の各種生薬抽出物、 酢酸トコフヱロール、 グリチルレジン酸、 グ リチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、 ビタミン C、 ァスコルビン 酸リン酸マグネシウム、 ァスコルビン酸ダルコシド、 アルブチン、 コウジ酸等の美白 剤、 アルギニン、 リジン等のアミノ酸及びその誘導体、 フノレクトース、 マンノース、 エリスリ トール、 トレハロース、 キシリ トール等の糖類なども適宜配合することがで きる。 本発明の皮膚外用剤は、 例えば軟膏、 クリーム、 乳液、 ローション、 パック、 ファ ンデーシヨン、 おしろい、 頰紅、 アイシャドー、 サンスクリーン、 口紅、 浴用剤、 あ ぶら取り紙、 紙おしろい等、 従来皮膚外用剤に用いるものであれば!/、ずれの形で適用 することもでき、 剤型は特に問わない。 '

本発明にかかる複合粉体は、特に敏感肌等の従来化粧料の使用が困難であった肌へ の適用に優れた効果を示す。 敏感肌とは、 刊行物等によれば以下のように言われている。 「普段から医薬品外用 剤、 化粧品、 植物、 紫外線、 金属など、 多くの人には何でもない物質に特異的に反応 し、皮膚トラブルを起こしゃすい肌。バリァ機能が低下していてァレルギ一性物質（花 粉、 香料など） や刺激性物質 （アルコールなど） に体質的に敏感な肌」 及び 「睡眠不 足、 過労、 生理、 季節の変わり目、 精神的なストレスなどにより、 肌本来の抵抗力あ るいは皮膚の生理機能が弱まるようなときに、刺激物に対して一時的に皮膚トラブル を起こしゃすくなる肌。普段使用している化粧品の使用に不安を感じることがある心 配肌。 」 '

このように、 肌状態が敏感になる要因としては、 皮膚バリア機能の低下、 皮膚刺激 閾値の低下、 皮膚の乾燥、 接触皮膚炎の起炎物質、 物理化学的刺激、 ス トレス、 体調、 季節変化、 紫外線、 生理などが挙げられる。 さらに、 誤ったスキンケアにより自ら肌 を敏感にしたり、 単に本人の思い込みで敏感になってしまうことも考えられる。

本発明において敏感肌対象者とは、下記①〜⑤のいずれかの処理において異常感覚 を覚える者と定義した。 ① 5 %タエン酸水溶液 1 0 0 μ Lを頰に塗布し、 1 0分間置く。

② 5 %乳酸水溶液 1 0 0 μ Lを頰に塗布し、 1 0分間置く。

③ 5 0%エタノール溶液 1 00 Lを頰に塗布し、 1 0分間置く。

④ 0. 2 %メチルパラベン水溶液 1 0 0 // Lを 2 X 2 c m不織布に含浸し、 頰に 1 0分間静置する。

⑤ 5 % S D S水溶液 l O O / Lを 2 X 2 c m不織布に含浸し、頰に 3 0分間静置す る。

なお異常感覚とは、 皮膚領域において感知される、 比較的苦痛を伴う感覚、 例えば ひりひりする痛み、 むずむず感、 痒み、 熱感、 不快感、 刺すような痛み等を意味する。 次に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する力 本発明の技術的範囲はこ れら実施例により何らに限定されるものではない。 なお、配合量は特に指定のない限 り、 すべて質量％である。 実施例に先立ち、本実施例の評価に用いられるプラスミノーゲンァクチべ一ター吸 着作用、 プラスミノーゲンァクチべ一ター活性阻害作用、及び肌改善作用に関する具 体的試験方法等について説明する。

1. プラスミノーゲンァクチべ一ター吸着■阻害作用試験 （in vitro)

(1 ) 試料の調製

タルク、 マイ力、 シリカ、 実施例にかかる複合粉体、 及び比較例にかかる酸化亜鉛 を試料とし、 各 0. 1 %懸濁水を作製してゥロキナーゼ （UK) に対する吸着作用、 及び活性阻害作用を評価した。

(2) プラスミノーゲンァクチべ一ター吸着作用の測定 （UK吸着率の測定方法） 試料懸濁水 2 0 μ Lに Tris- HC1 buffer (pH7. 5)を加えて全量を 1 8 0 μ Lと し、 ここに 1 0 μ g /m Lの前駆体型 U K 2 0 μ L·を添加して室温で 5分間放置した。 その後試料粉末をろ過し、 ろ液を回収した。 さらに一定量の Tris-HCl bufferにて粉 末を十分に洗浄し、 ろ液と洗浄液を合わせ、 これを未吸着 UK溶液とした。 TintEliz a uPA (biopool) を用い、 ELISA法にて未吸着 UK溶液中の UK濃度を求め、 その値 から試料粉末に吸着された UK量を算出し、 UK吸着率を求めた

(3) プラスミノーゲンァクチべ一ター活性阻害作用の測定 （UK活性阻害率の測定 方法）

試料懸濁水 20 a Lに Tris - HC1 buffer ( H 7. 5)を加えて全量を 180 Lとし、 ここに 300 U/m Lの活性型 U K 2 0 μ L·を添加して室温に放置した。 30分後、 UKの特異的な合成基質である S 2444 (CHR0M0GENIX) を 20 ^ L添加し、 さら に 37 °C恒温器に 30分放置した。その後 12 °/₀のトリクロ口酢酸水溶液 2◦ Lを 添加して反応を停止させた上で、試料粉末をろ過し、 ろ液の 405 nm吸光度を測定 して評価系中の UK活性を求め、 さらに試料による UK活性阻害率を算出した。

2. 肌荒れ防止効果試験 （in vivo)

(1) 試料の調製

in vitroでの試験同様、 タノレク、 マイ力、 シリカ、 実施例にかかる複合粉体、 及び 比較例にかかる酸化亜鈴を試料とし、各 3%懸濁水を作製して活性剤によって惹起さ れる肌荒れに対する防止効果を評価した。

(2) 肌荒れ防止効果の判定

54名の男性パネルの前腕内側部 2力所に、 5 % S D S水溶液を浸した脱脂綿 （ 2 X 2 cm) を当て 1 5分間固定し、 活性剤を洗い落とした後そこにパネルごとに割り 付けた試料懸濁水と、 対照として水を 0. 5 mLずつ塗布した （n二 3) 。 この操作 を 7日問繰り返し、 8日目に被験部位を十分に洗浄し、 60分放置した後 S D Sによ つて惹起される肌荒れの程度を観察し、 以下の判定基準にもとづき評点を付けた。 さ らにパネルごとに対照部位と試料塗布部位の評点差を求め、 これを各試料ごとに合計 し、 以下の肌荒れ防止効果基準にもとづき各試料の効果を判定した。

<肌荒れ評点基準 >

評点 4 明らかな紅斑及び/または落屑が認められる。

評点 3 中等度の紅斑及び/または僅かに落屑が認められる。

評点 2 僅かな紅斑及び/または角層に亀裂が認められる。

評点 1 角層表面が白っぽい、 または粉を吹いたように見える。 評点 0 ：症状なし。

<肌荒れ防止効果判定基準 >

◎=明らかに効果あり 評点差 6以上

〇=やや効果あり 評点差 4または 5

△=防止傾向あり 評点差 2または 3

χ=無効 評点差 1以下。

3. ζ電位の測定方法

ρΗ7. 5の T r i s— HC 1 buffer中に試料を分散 '超音波処理した後、 測定 に用いた。 ζ電位は大塚電子株式会社製の電気泳動光散乱光度計 LEZA— 600を 用いて測定した。 測定は 3回行い、 結果はその平均値で表した。 酸化亜鉛濃度と U Κ活性阻害率

初めに本発明において、プラスミノーゲンァクチべ一ター活性阻害作用を示す亜鉛 イオンの、 濃度と U Κ活性阻害率との関係を調べた。 U Κ活性阻害率は上記の方法に て測定した。

[表 3]

亜鉛イオン濃度 （ m) UK活性阻害率 （％)

0 3

1 4

10 21

40 30

45 40

50 50

100 52

1000 74

表 3より、 亜鉛イオン濃度が高いほど、 阻害率は高くなることがわかる。 UK阻害 率 40%以上にするには亜鉛イオン濃度が 45 pm以上であることが必要となり、 5 0 %以上にするには亜鉛イオン濃度が 5 0 p p m以上であることが必要となる。 し力、し、 高濃度の亜鉛イオンが存在すると、皮膚外用剤等に配合するにあたっては、 製剤構築上好ましくない場合があり、亜鉛イオン濃度は 4 0 p p m以下であることが 好ましい。 亜鉛ィオン溶出量と U K活性阻害率

次に各種市販酸化亜鉛、 及び本発明の複合粉体であるシリカ被覆酸化亜鉛 （シリカ 被覆量 2 0質量％) からの亜鉛イオン溶出量を調べ、 U K活性阻害率との関係を検討 した。

各試料の 0 . 0 1 % T r i s— H C 1 buffer分散液 （ p H 7 . 5 ) を攪拌し、 遠 心分離し、 ろ液を I C P分析し、 各試料からの亜鉛イオン溶出量を測定した。 また、 上記 U K活性阻害率の測定方法に従って、各試料懸濁水の U K活性阻害率を算出した。

[表 4 ]

試料 亜鉛イオン溶出〕 U K活性阻害率

( jp m) (%)

シリカ被覆酸化亜鉛 8 . 9 4 9

市販酸化亜鉛 A 4 2 5 3 7

市販酸化亜鉛 B 4 7 9 3 0

市販酸化亜鉛 C 4 7 3 3

市販酸化亜鉛 D 4 3 5 2 6

市販酸化亜鉛 E 5 0 5 4 5

市販酸化亜鉛 F 4 7 9 4 1

表 4より、各種巿販酸化亜鉛の分散液における亜鉛イオン溶出量にはほとんど差が なく 4 5 p p m前後であった。

そのため各種酸化亜鉛の U K阻害率にはほとんど差が見られず、 4 0 %前後である ことが確認された。 またこの結果は、表 3の亜鉛イオン濃度と U K活性阻害率との関 係にも矛盾していない。 よって、 酸化亜鉛単独による活性阻害は、溶出した亜鉛ィォ ンによるものであると考えられる。 し力 しながら、 本発明の複合粉体であるシリ力被覆酸化亜鉛の分散液は、 亜鉛ィォ ン溶出量が 8. 9 p pmであるにもかかわらず、 UK阻害率が 49%であり、 表 3の 亜 ィォン濃度と U 活¾£阻害率との関係では説明がつかない。 これよりシリ力ネ皮覆 酸化亜鉛による UK活性阻害は、単に溶出した亜鉛イオンのみによるものではないこ とが示唆される。 ' そこで、 酸化亜鉛、 シリカ被覆酸化亜鉛、 アルミナ被覆酸化亜鉛を用いて、 上記の 方法にて亜鉛イオン溶出量と UK活性阻害率を測定し、 その関係を調べた。 結果を図 3に示す。

シリカ （ ζ電位 : -20. 0 mV、 UK吸着率： 82 %)

アルミナ （ζ電位： + 17. 3mV、 UK吸着率： 0%)

ζ電位が + 1 7. 3 mVであるアルミナを用いたアルミナ被覆酸化亜鉛では、 酸化 亜鉛と比較して UK阻害率が低くなつてしまったのに対し、 ζ電位が一² OmVであ るシリカを用いたシリカ被覆酸化亜鉛では、酸化亜鉛と比較して亜鈴溶出量が低くて も U K阻害率が高い結果となつた。

これは、 シリカの ζ電位が負であるため、亜 イオンと UKがシリカ表面に吸着さ れて、 効果的に亜鉛イオンが UK活性を阻害できるからであると考えられる。

シリ力被覆酸化亜鉛において、溶液中の亜鉛ィオンが低濃度であるにもかかわらず UK活性阻害率が高いのは、 シリカ被覆酸化亜鉛による UK活性阻害力 単に溶出し た亜鉛ィオンのみによるものではなく、シリ力の UK吸着作用によるものであると考 えられる。 高濃度の亜齡イオンが存在すると、皮膚外用剤等に配合するにあたっては、 製剤構築上好ましくない場合がある。本発明の複合粉体は亜鉛イオン濃度が低くても

UK阻害効果が発揮されるため、 好適である。

(A) 吸着部位に作用部位を形成した複合粉体 （酸化亜鉛被覆粉体）

実施例 1 10質量。 /₀酸化亜鉛被覆タルク （斑点状被覆） ：図 4

3 Lのセパラブ 反応容器に 100 OmLのイオン交換水と 100 gのタノレク （ζ 電位：一 26. 5mV, 平均粒径： 16 /zm) を入れ、 2台のマイクロチューブポン プを接続した p Hコントロ^"ラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマイクロチュ ーブポンプを 1 5 OmLのイオン交換水に 16. 75 gの塩化亜鉛と 2. 4mL( 5M 塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、 他方のマイクロチューブポンプを 1 ⁵ OmL のイオン交換水に 1 2 gの水酸化ナトリゥムを溶解したアルカリ溶液にそれぞれ接 続し、 p Hをコントロールしながら反応容器に滴下できるようにチューブを固定した。 室温で攪拌を行いながら、 J) H 10で一定になるように保ちながら 2つの水溶液の 滴下量を調整して反応を行った。 滴下時間は約 30分であった。 得られた沈殿物は水 洗-濾過を 5回ずつ繰り返し、 オーブンで 120° (：、 15時間乾燥した後、 パーソナ ルミルで粉砕した。 この粉末を粉砕後 100メッシュのふるいを通し、 目的物を得た。 実施例 2 10質量％酸化亜鉛被覆マイ力 （斑点状被覆） ：図 5

実施例 1においてタルクの代わりにマイ力 （ζ電位：一 36. lmV, 平均粒径： 18 / m) を用いた以外は同様の操作を行い、 目的物を得た。 実施例 3 10質量％酸化亜鉛被覆球状シリカ （斑点状被覆） ：図 6

実施例 1においてタルクの代わりに球状シリカ （ ζ電位：— 25. lmV, 平均粒 径： を用いた以外は同様の操作を行い、 目的物を得た。 実施例 4 10質量％酸化亜鉛被覆板状シリ力 （斑点状被覆） ：図 7

実施例 1においてタルクの代わりに板状シリカ 電位 : -24. 7 m V, 平均粒 径： 4. 5 ^m) を用いた以外は同様の操作を行い、 目的物を得た。 実施例 5 10質量％酸化亜鉛被覆タルク （縞状被覆） ：図 8

3 Lのセパラプル反応容器に 100 OmLのイオン交換水と 100 gのタルク （ζ 電位：— 26. 5mV, 平均粒径： 16 m) を入れ、 2台のマイクロチューブポン プを接続した pHコントローラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマイクロチュ ーブポンプを 1 50 niLのィオン交換水に 16. 75 gの塩化亜鉛と 2. 4 しの 5 M 塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、 他方のマイク口チューブポンプを 1 50 mL のイオン交換水に 6. 52 gの炭酸ナトリウム （無水） と 7. 95 gの水酸化ナトリ ゥムを溶解したアル力リ溶液にそれぞれ接続し、 pHをコント口ールしながら反応容 器に滴下できるようにチューブを固定した。

室温で攪拌を行いながら、 p H 8で一定になるように保ちながら 2つの水溶液の滴 下量を調整して反応を行った。 滴下時間は約 3 0分であった。 得られた沈殿物は水 洗'濾過を 5回ずつ繰り返し、 オーブンで 8 0 °C、 1 5時間乾燥した後、 パーソナル ミルで粉砕した。 この粉末を 3 0 0。Cで 1時間焼成し、 1 0 0メッシュのふるいを通 し、 目的物を得た。 実施例 6 1 0質量％酸化亜鉛被覆マイ力 （縞状被覆） ：図 9

実施例 5においてタルクの代わりにマイ力 （ζ電位：一 3 6 . 1 111 ¥， 平均粒径： 1 8 /. m) を用いた以外は同様の操作を行い、 目的物を得た。 実施例 7 5 0質量％酸化亜鉛被覆球状シリ力 （縞状全面被覆） ：図 1 0

実施例 5において、滴下するそれぞれの混合溶液を増量して酸ィヒ亜鉛の被覆量を 1 0 %から 5 0 %にした以外は同様の操作を行い、 目的物を得た。 比較例 1 市販タルク 比較例 2 巿販マイ力 比較例 3 巿販シリカ 比較例 4 酸化亜鉛 （斑点状合成法）

1 Lのセパラブル反応容器に 3 0 O mLのイオン交換水を入れ、 2台のマイクロチ ュ一ブポンプを接続した p Hコントローラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマ ィク口チューブポンプを 1 5 0 mLのィオン交換水に 1 6 . 7 5 gの塩化亜鉛と 2 . 4 mLの 5 M塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、 他方のマイク口チューブポンプ を 1 5 0 mLのィオン交換水に 1 2 gの水酸化ナトリゥムを溶解したアル力リ溶液に それぞれ接続し、 p Hをコントロールしながら反応容器に滴下できるようにチューブ を固定した。 室温で攪拌を行いながら、 ； p H 1 0で一定になるように保ちながら 2つの水溶液の 滴下量を調整して反応を行った。 滴下時間は約 3 0分であった。 得られた沈殿物は水 洗 '濾過を 5回ずつ繰り返し、 オーブンで 1 2 0 ° ( 、 1 5時間乾燥した後、 パーソナ ルミルで粉砕した。 この粉末を粉砕後 1 0 0メッシュのふるいを通し、 目的物を得た。

[表 5 ]

表 5から明らかなように、肌荒れに対する効果はプラスミノーゲンァクチべ一ター P且害率にほぼ比例している。 また、 阻害率が 4 0 %以上のものは高い肌荒れ防止効果 を有し、 特に 5◦%以上のものは著効を有することが理解される。

本発明にかかる複合粉体はいずれも比較的高い吸着率、 阻害率を示しており、 肌荒 れに対する効果も高かった。

タノレク、 シリカ、 マイ力は ζ電位が一 I O mV以下の値であるため、優れた U K吸 着率を示したが、 単独では U K阻害効果がほとんどなく、 肌荒れに対する効果が見ら れなかった （比較例 1〜3 ) 。

また、 酸化亜鉛の被覆量が 5 0質量％の場合 （実施例 7 ) より、 酸化亜鉛の被覆量 が 1 0質量％の場合 （実施例 1 ) の方が肌荒れ防止効果が優れていた。 これは酸化亜 鉛の被覆量が多くなりすぎると、 タルクの吸着サイトを覆ってしまい、 U Kを吸着し にくくなり、 U K活性阻害能が低下する傾向があるからであると考えられる。

なお、 実施例 5〜7では複合粉体全体としての ζ電位は正の値となっている力 酸 化亜鉛が被覆していない吸着部位においては ζ電位が負の値であるため、 UKを吸着 可能であり、 肌荒れ防止効果が発揮された。 酸化亜鉛被覆量と U K活性阻害率

次に酸化亜鉛被覆タルクを用い、酸化亜鉛被覆量と UK活性阻害率との関係を調べ た。

実施例 1と同様な方法にて様々な酸ィヒ亜鉛被覆量の酸ィヒ亜鉛被覆タルクを得た（図 1 1) ほ 6]

ZnO被覆量 UK活性阻害率 ζ電位

—(質量％) 一 (%) 一 (mV)

0 26 -19. 3 (図 11A)

5 53 一 7. 5 (図 11B)

10 58 一 2. (図 11C)

30 56 + 9. (図 11D) 酸化亜鉛被覆タルクにおいては、 タルクの表面に UKが吸着されて、亜鉛イオンが UK活性を阻害する。

被覆量 10質量％までは、 酸化亜鉛被覆量が増えるにつれ、 UK阻害率は高くなつ たが、 被覆量 30質量。 /。では、 逆に UK阻害率が低下することが確認された。

これは、 酸ィヒ亜鉛の被覆量が過剰になると、 ζ電位が高くなりすぎ、 UKを吸着し にくくなり、亚鉛イオンによる UK活性阻害が行われにくくなるためであると考えら れる。 更に調べたところ、 ネ皮覆量 1〜 70質量％で UK阻害効果がある （UK阻害率 40 %以上） ことが確認された。

よって、吸着部位に作用部位を形成した複合粉体においては、 作用部位の被覆量は 1〜70質量％であることが好適である。 酸化亜鉛被覆率と U K活性阻害率 次に、 酸化亜鉛被覆率 （表面積） と UK活性阻害率との関係を調べた。

実施例 1と同様な方法にて様々な酸ィヒ亜鉛被覆率の酸化亜鉛被覆タルクを得た。結 果を表 7及び図 1 2に示す。

[表 7]

酸化亜鉛被覆率 ' UK活性阻害率 ζ電位

' (%) · (%) (mV)

0 26 - 19

0 36 -17

40 - 15

5 56 一 6

10 60 - 3

20 60

30 57 + 1

50 50 + 4

70 45 + 6

90 41 + 8

95 39 + 9

00 38 + 10 ネ皮覆率 20%までは、 酸化亜 被覆率が増えるにつれ、 UK阻害率は高くなつたが、 被覆率 20 %を超えると、逆に酸化亜鉛被覆率が増えるにつれ U K阻害率が低下する ことが確認された。 これは、 酸化亜鉛の被覆率が過剰になると、 シリカの吸着サイ ト を覆いつくしてしまうため、 また酸化亜鉛の被覆により ζ電位が上がるため、 UK吸 着能が低下し、亜鉛イオンによる UK活性阻害が行われにくくなるためであると考え られる。 図 1 2より、 阻害率 40%以上であるためには被覆率は 1〜90%、 阻害率 45 %以上であるためには被覆率は 2〜 70 %、阻害率 50 %以上であるためには被 覆率は 4 ~ 50 %であることが確認される。

よって、 吸着部位の表面に作用部位を形成した本発明の複合粉体においては、 作用 部位被覆率は 1〜 90 %であることが好ましく、 特に 2〜 70 %、 更に 4〜 50 %で あることが好適である。

なお、酸化亜鉛被覆率 2 5 %以上では複合粉体全体としての ζ電位は正の値と。なつ ているが、酸化亜鉛が被覆していない吸着部位においては ζ電位が負の値であるため、 U Κを吸着可能であり、 U Κ活性阻害効果が発揮されるものと考えられる。

C電位と亜鉛イオン溶出量

酸化亜鉛被覆有機粉体においては、 有機粉体の表面に U Kが吸着されて、 亜鉛ィォ ンが U K活性を阻害する。

各種酸化亜鉛被覆有機粉体からの亜鉛ィオン溶出量を調べ、 U K活性阻害率との関 係を検討した。

酸化亜鉛と有機粉体との複合化

下記の有機粉体と酸化亜船 （亜鉛華正同） とを予備混合し、 メカノフュージョン処 理により、 有機粉体に酸ィ匕亜鉛を被覆し、 下記表 8の複合化粉体を製造した。 メカノ フュージョン処理とは、 混合した粉体を高速回転させ、 粉体が狭い隙間を通過する際 に互いに衝突し、 複合化される処理である。

有機粉体

ポリアミ ド （ナイロン S P 5 0 0™ ： ζ電位一 3 2 mV)

ポリメチルメタクリレート (ガンツパール™ ： ζ電位一 1 8 mV)

シリコーン樹脂微粒子 （トスパール 1 4 5 A™ ： ζ電位一 1 4 mV)

U K阻害率が 4 0 %以上であるものを〇、 4 0 %未満であるものを Xとして、 亜鉛 ィオン溶出量と U K活性阻害率との関係を図 1 3に示す。

[表 8 ]

図 1 3より、 ζ電位が図中の斜線以下である時、 U Κ阻害効果があることが確認さ れた。 よって、 ζ電位 S亜鉛イオン溶出量 X 1 . 5— 2 5であることが好適である。 また、ナイロン S P 5 0 0™ と酸ィヒ亜鉛との複合粉体は肌荒れ抑制効果を示すこと も確認された。

なお、 酸化亜鉛 3 0質量％被覆ポリアミ ドの顕微鏡写真を図 1 4に示す。 実施例 8

タルクを下記のアミノ酸で被覆した粉体に、 酸化亜鉛 （亜鉛華正同） を被覆し （メ カノフュージョン処理）、 複合粉体を製造した （被覆量 3 0質量％)。 U K活性阻害率 はいずれの粉体も約 4 0 °/₀であり、 十分な阻害能を持つことが確認された。

N ^e—ラウロイルー L一リジン （両性）

N—ステアロイルー L一グルタミン酸ニナトリゥム （ァニオン个生）

ポリアスパラギン酸ナトリウム （ァニオン性）

(B) 作用部位に吸着部位を形成した複合粉体 （シリカ被覆酸化亜鉛）

実施例 9 1. 2%シリカ被覆酸化亜鉛 （網目状被覆）

酸化亜鉛粉末 20 k gを反応装置に充填し減圧後、窒素パージを行い内温を 60°C まで上昇させる。 1, 3, 5， 7—テトラメチルシクロテトラシロキサンをフィード速 度 40~50 gZh rにて装置内に送り込み、 酸化亜鉛表面と反応させる。 シリコー ン付着率が 0. 5%以上 10%以下の最適値に達した後、 内温を 105°Cまで上昇さ せ 2時間焼成させる。 窒素置換した後、 室温まで放冷させる。 合成した試料を取出し、 粉砕及び解砕させた後、 100メッシュのふるいを通し電気炉にてシリコーンがシリ 力に変化する 400〜700°Cの最適温度で数時間焼成し、 解砕して目的物を得た。 実施例 10 1. 6 %シリカ被覆酸化亜鉛 （網目状被覆）

酸化亜鉛粉末 20 k gをヘンシェルミキサーに充填し、 ここへメチルハイドロジェ ンポリシロキサン （信越化学製） またはシランカップリング剤 (ォクチノレトリメ トキ シシラン、 オタチルトリエトキシシラン、 メチルトリメ トキシシラン、 メチルトリエ トキシシラン、 ジメチルジェトキシシラン、 へキサメチルジシラザン：信越化学製） 200〜600 gを溶媒 （へキサン） 400 g中に溶解させ、 攪拌させながら添加す る。 均一にシリコーンが分散した粉末について、 150°Cでシリコーンを粉末表面に 反応させながら溶媒を揮散させる。 粉末を取出し、 電気炉にてシリコーンがシリカに 変化する 400°C〜700°Cの最適温度で数時間焼成し、 粉砕、 解砕して目的物を得 た 比較例 5 市販シリカ全面被覆酸化亜鉛

[表 9]

表 9から明らかなように、 シリカ全面被覆酸化亜鉛 （比較例 5) の場合には、 シリ 力網目状被覆酸化亜鉛 （実施例 9, 10) の場合よりも効果は劣った。 これはシリカ が酸化亜鉛の全面を覆いつくしてしまうと、 UK活性を阻害できなくなるからである と考えられる。 シリカ被覆量と UK活性阻害率、 亜鉛イオン溶出量

次にシリカネ皮覆酸化亜鉛を用い、 シリカ被覆量と UK活性阻害率、 亜鉛イオン溶出 量との関係を調べた。

実施例 9と同様な方法にて様々なシリ力被覆量のシリ力被覆酸化亜鉛を得た。 結果を表 10及び図 15に示す。

[表 10]

シリカ被覆量 UK活性阻害率 ζ電位 亜鉛イオン溶出量

(質量％) (%) (mV) (p t>m)

0 36 5. 2 42. 5

0. 5 44 一 0. 2 38. 5

1 49 - 3. 8 35. 2

10 54 -10. 0 1 7. 6

20 57 -1 1. 3 8. 9 30 56 2. 6 4. 4

50 50 2. 8 1. 2

70 42 2. 7 0. 87

80 39 3. 0 0. 45 シリカ被覆酸ィ匕亜鉛においては、 シリカの表面に亜鉛イオン、 UKが吸着されて、 亜鉛ィオンが U K活性を阻害する。

被覆量 20質量％までは、 シリ力被覆量が増.えるにつれ、 U K阻害率は高くなつた 力 被覆量 20質量％を超えると、 逆にシリカ被覆率が増えるにつれ UK阻害率が低 下することが確認された。 これは、 シリカの被覆量が過剩になると、 亜鉛ィオンが溶 出しにくくなり、 UK活性阻害が行われにくくなるためであると考えられる。 図 15 より、 阻害率 40。/。以上であるためには被覆量は 0. 1〜 75質量％、 阻害率 50 % 以上であるためには被覆量は 3〜 50質量 °/₀であることが確認された。

よって、 作用部位の表面に吸着部位を形成した本発明の複合粉体においては、 吸着 部位被覆量は 0. 1〜 75質量％であることが好ましく、 特に 3〜 50質量％である ことが好適である。

また、 高濃度の亜鉛イオンの存在は、 皮膚外用剤等に配合するにあたって、 製剤構 築上好ましくない場合がある。 本発明の複合粉体においては亜鉛イオン溶出量 0. 7 〜4◦ p pmの範囲であっても阻害率 40%以上、亜鉛イオン溶出量 1. 2〜30 p pmの範囲であっても阻害率 50%以上が達成されている。 このように本発明の複合 粉体においては低い亜鉛イオン濃度においても UK阻害効果が発揮されるため、好適 である。 実施例 1 1

酸化亜鉛に下記表 1 1のァニオン性ポリマーを被覆した粉体を製造し、 UK阻害率 を調べた。 結果を表 12に示す。

ァニオン性ポリマー被覆酸化亜鉛の製造方法

各種ァ-オン性ポリマーを良溶媒に溶解させ、 そこに酸化亜鉛を添加する。 十分に 攪拌した後、 濾過、 洗浄を行い、 十分に乾燥して得られる。 [表 1 1]

種種

水への溶解性

類

ァクリレ ト/ -ォクチ;レフ'買口へ。ンアミド共重合体

カルホ"キシビニルホ'リマー 可溶

ホ'リスチレンスルホン酸 可溶

ホ。リアクリルアミドメチルフ。ロハ。ンスルホン酸 可溶

[表 1 2]

被覆量 ζ電位 亜鉛イオン濃度 阻害率

——(質量⁰ /₀) (mV) m) (%) ァクリレ ト/ 1 -ォクチル,口へ。ンアミド共重合体 0. 5 一 1 3 7. 9 5 5 カルホ"キシビエルホ'リマ- 1. 1 一 2 0 6. 4 4 0 ホ。リスチレンスルホン酸 0. 4 一 2 7 27. 9 4 0 ホ。リスチレンスルホン酸 0. 6 一 2 9 27. 2 5 6 ホ。リアクリルアミ メチルフ。ロハ。ンスルホン酸 0. 5 一 2 0 22. 9 4 3 いずれの粉体も十分な阻害能を持つことが確認された。 なお、 本発明にかかる複合粉体は、 単に肌荒れ改善効果の増強作用のみならず、 病 的皮膚炎を起こしている敏感肌における刺激軽減作用も認められる。

一方、 顕著な効果を有する複合粉体に対して 3%シリコーン処理を施し、 撥水性を 付与した場合には、 試料が疎水性のため評価系に分散せず吸着率、 阻害率は測定でき なかった（N. D. ) 力 実使用の結果では未処理複合粉体よりも劣るものの、 十分 な肌荒れ防止効果が観察された。 本発明にかかる複合粉体の効果を敏感肌の肌状態に対する改善効果、及び皮膚刺激 性等について評価した。 なお、 試料としては表 1 3に示す組成 （質量 °/₀) の、 酸化亜 鉛被覆タルクを 10質量％配合したパウダリーファンデーション （実施例 12) と、 無配合パウダリーファンデーション （比較例 7) を用いた。 前記敏感肌対象者 5 0名の女性モニターの顔面を用い、左右どちらか一方の頰に実 施例 1 2を、 他方の頰に比較例 7を、 1日 1回以上 8週間塗布し、 その後の肌状態を 下記の判定基準に基づいて評価した。 判定基準及び評価は以下の通りとした。

① 肌状態改善効果の判定基準

著効 ：肌状態が著しく良くなつた

有効 ：肌状態が良くなつた

やや有効：肌状態がやや良くなつた

無効 ：肌状態の変化がない、 あるいは悪化した

<肌状態に対する改善効果の評価 >

◎ 被験者が著効、 有効及びやや有効を示す割合 （有効率） が 8 0 %以上 〇 有効率が 5 0 %以上 8 0 %未満

Δ 有効率が 3 0 %以上 5 0 %未満

X 有効率が 3 0 %未満

② 皮膚刺激性

ぐ皮膚刺激性の評価 >

◎ ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が 0 %

〇 ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が 5 %未満

△ ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が 5 °/₀以上 1 0 %未満

X ：肌にヒリヒ.リ感を認めた被験者の割合が 1 0 %以上

③ レプリカ法判定基準

肌状態を目視で観察すると同時に、皮膚表面形態をミリスン樹脂によるレプリカ法 を用いて肌のレプリカを取り、 顕微鏡 （1 7倍） にて観察し、 評価した。

<レプリカ法による評価 >

1 皮溝 '皮丘の消失、 広範囲の角層のめくれが認められる

2 皮溝 -皮丘が不鮮明、 角層のめくれが認められる

3 皮溝 -皮丘は認められるが平坦

4 皮溝 '皮丘が鮮明

5 皮溝 -皮丘が鮮明で整っている [表 1 3 ]

実施例 1 2 比較例 7

酸f U タノレク 1 0 . 0

マイ力 3 6 . 0 3 6 , . 0

タ Ζノレク 残 余 残

; [ P MM A 8 . 0 8 . 0

^ ·¾、 ノk - リ力粉 J去 3 . 0 3 . 0

酸化 1 キ夕ン 7 . 5 7 . 5 ク :j、¾ | u 2 . 0 2 • 0

黄酸化鉄 3 . 0 3 . 0

黒酸化鉄 0 . 2 0 • 2

エステノレ油 2 . 0 2 . 0

、ノ、ノ Uソ コ 、ノ i\ 3 4 . 0 4 . 0

^ フ 寧 irh 2 . 0 2 . 0 ノ バノ 1 々" 、ノ 1—ス： 3?"ノつ V 一 k 1 1 . 0 1 . 0

① 肌状態改善効果 〇 X

② 皮 »刺激†生 ◎ 〇

③ レプリカ評価 1 0人 4人

2 4人 9人

3 8人 1 7人

4 2 9人 1 8人

5 9人 2人

計 5 0人 5 0人 表 1 3から明らかなように、本発明の酸化亜鉛被覆タルクを配合した実施例 1 ²の 試料は、配合しない比較例 7の試料よりも敏感肌の状態に対して優れた改善効果を示 し、 更に皮膚刺激性も認められなかった。 以下に、 本発明の好適な配合例を示す。 いずれも優れた肌荒れ予防、 改善効果、 ァ トビー性皮膚炎、 二キビ肌などに対する改善効果を有し、 かつ敏感肌、 アレルギー性 肌などに対する刺激性は極めて低レ、ものであった。 配合例 1 クリーム

(処方）

1) ステアリン酸モノグリセリ ド 2. 0

2) ステアリノレアノレコーノレ 4. 0

3 ) ミツロウ 3. 0

4) ラノ リン 5. 0

5) ェチノレパラベン 0. 3

6) P. O. E (20モル） ソルビタン

モノォレイン酸エステル 2. 0

7) スクヮラン 20· 0

8) 酸化亜鉛被覆タルク 5. 0

9) 香料 0. 2

10) 1, 3—ブチレングリ コーノレ 5. 0

11) グリセリン 5. 0

12) 精製水 残余

(製法）

1) 〜7) 及び 9) を加熱して 75°Cに保つ （油相） 。 I²) に 10) 11) を溶解した後、 8) を加え、 分散して 75°Cに加温する （水相） 。 水相を油相に添加しホモミキサー で均一に乳化し、 よくかきまぜながら 30°Cまで冷却する。 配合例 2 粉末状外用剤

(処方）

1) タノレク 49. 95

2) 酸化亜鉛被覆シリカ 50. 0 3 ) 香料 0. 05

(製法）

1) と 2) をプレンダ一で十分に攪拌混合しながら 3) を均一に噴霧する _; 配合例 3 ベビーバゥダー

(処方）

1) タノレク 77. 0

2) 炭酸カルシウム 17. 0

3) 澱粉 0. 5

4) 酸化亜鉛被覆シリカ 5. 0

5) 殺菌剤 0. 3

6) 防腐剤 0. 2

(製法）

1) 〜6) をプレンダ一でよく攪拌混合する。 配合例 4 口紅

(処方）

1) 炭化水素ワックス 3. 0

) キャンデリラワックス 1. 0

) グリセリノレイソステアレート 41. 0

：) 流動パラフィン 46. 448

) 赤色 202号 0. 5

) 赤色 204号 2. 0

) 赤色 223号 0. 05

) 酸化亜鉛被覆マイ力 2. 0

) 二酸化チタン 4. 0

)) 香料 0. 002

(製法） r

1 ) 〜 4 ) を 85 °Cに加熱溶解し、 .れに 5) 〜9) を加え攪拌混合した後 10) を 攪拌混合し、 容器に充填して冷却する _t 配合例 5 乳化ファンデーシヨン

(処方）

1) ステアリン酸 0 4

2) ィソステアリン酸 0 3

3) セチル 2 -ェチノレへキサノエー ト 4 0

4) 流動パラフィン 0

5) P. O. E (10) ステアリルエーテル 2 0

6) タルク 15 0

7) 赤色酸化鉄 0 01

8) 黄色酸化鉄 0 00

9) 黒色酸化鉄 0 05

10) セチノレアルコーノレ 0 3

11) 防腐剤 0 07

12) 酸化亜鉛被覆シリカ 5 0

13) トリエタノールァミン 0 4

14) プロピレンダリコー レ 5 0

15) 香料 0 01

16) 精製水

(製法）

1) 〜11) を 85 °Cに加熱溶解 ·分散した後、 12) を添加し均一に分散する。 これ に 13) 14) 16) を 85°Cに加熱溶解混合したものを徐々に添加し乳化する。 乳化時温 度を 10分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して 45°Cとする。これに 15)を加え 35°C まで攪拌冷却を続け、 容器に充填する。 配合例 6

(処方）

1) ポリビュルアルコール 15. 0 2) ポリエチレングリ コーノレ 3. 0

3) プロピレングリ コーノレ 7. 0

4) エタノーノレ 10. 0

5) 酸化亜鉛被覆シリカ 10. ◦

6 ) メチルパラベン 0. 05

7) 香料 0. 1

8) 精製水 残余

(製法）

8) に 2) 3) 6) を加え溶解する。 次いで 1) を加え加熱溶解した後 5) を分散 する。 これに 4) 7) を添加し攪拌溶解する。 配合例 7 _スティッ 'シヨン

(処方)

1) 二酸化チタン 13. 0

) 力オリン 12. 0

) 酸化亜鉛被覆タルク 13. 7

) 赤色酸化鉄 1. 0

) 黄色酸化鉄 0. 7

) 黒色酸化鉄 0. 1

) スクヮラン 37. 0

) セチノレ 2-ェチノレへキサノエ一ト 16. 0

) ソノレビタンセスキォレート 1. 0

)) マイクロクリスタリンワックス 4. 0

L) カノレバナロゥ 1. 3

D 香料 0. 2

(製法）

7) 〜9) を 80°Cで混合し、 これに 1) 〜6) を添加しデイスバーで混合した後 T Kミル処理する。 さらにこれに加熱溶解した 10) と 11) を添加し、 混合後脱気する。 12) を緩やかに混合した後、 80°Cで容器に充填し、 冷却する。 配合例 8 固形粉末フ了ンデーション

(処方）

セリサイト 22. 0

2 合成マイ力 15. 0 3 タルク

4 酸化亜鋭被覆シリカ 7. 0 5 ベンガラ 0. 8 6 黄酸化鉄 2. 0 7 黒酸化鉄 0. 1 8 シリコーン弾性粉末 2. 0 9 球状ポリエチレン 4. 0 10 ジメチルポリシロキサン 3. 0 11 流動パラフィン 5. 0 12： ワセリン 5. 0 13 レート 1. 0 14 パラベン

15； 酸化防止剤

16 香料

(製 ¾)

1 47) 一でよく攪拌混合する _t 配合例 9 W/O型乳化化粧下地

(処方)

シクロメチコン 30. 0

2 ジメチコン 2. 0 3 シリコーンレジン 1. 0 4 抗酸化剤

5 ォクチルメ トキシシンナメート 3. 0 6) 4- tertブチ/レ— 4'—メ トキシべンゾィノレメタン 1 0

7) イソステアリン酸 0

8) シリ コーン処理アルミナ 8 0

9) カチオン変性ベントナイト 2 0

10) 酸化亜鉛被覆タルク 5 0

11) タルク 5 0

12) 球状 PMMA樹脂粉末 5 0

13) 精製水

14) グリセリン 4. 0

15) ポリエチレングリコ一ノレ 1. 0

16) 防腐剤

17) 安定化剤

18) 香料

(製法)

1) 〜9) ， 12) ， 16) 〜18) を 85°Cに加熱溶解し、 10) ， 11) を加え、 分散す る （油相） 。 13) に 14) ， 15) を添加し均一に分散する （水相） 。 水相中に油相を添 加し、 85 °Cで 100分間保持して攪拌した後、 攪拌冷却して 45 °Cとする _c 配合例 10 W/ O型乳化ファンデーション

1) シリ コーン処理合成マイ力 15. 0

2) シリコーン処理セリサイト 7. 0

3) シリコーン処理酸化チタン 12. 0

4) シリコーン処理ベンガラ 1. 2

5) シリコーン処理黄酸化鉄 2. 3

6) シリコーン処理黒酸化鉄 0. 6

7) 酸化亜鉛被覆マイ力 12. 0

8) 球状 P MM A粉末 4. 0

9) シクロメチコン

10) ジメチルポリシロキサン 4. 0 11) スクヮラン 3. 0

12) ポリエーテル変性シリコーン 2. 0

1. 0

14) 分散助剤

15) ジプロピレングリコール 2. 0

16) 精製水 20. 0

17) パラベン

18) 抗酸化剤

19) 香料

(製法）

1) 〜14) を 85°Cに加熱溶解する （油相） 。 I⁶) に 15) を添加し均一に分散する (水相） 。 水相中に油相を添加し、 85°Cで 100分間保持して攪拌した後、 17) 〜 19) を加え、 攪拌冷却して 45 °Cとする。 配合例 1 1 白粉

1) タルク 残余

2) 合成マイ力 22. 0

3) 酸化匝鉛被覆タルク 13. 0

4) 球状シリコーン粉末 4. 0

5) スクヮラン 3. 0

6) パラベン

7) 香料

(製法）

1) 〜6) をプレンダ一で十分に攪拌混合しながら 7) を均一に噴霧する ₍ 配合例 12 Q /W型乳化ファンデーシヨン

1) セリサイト 17. 0

2) マイ力 20. 0

3) 酸化亜鉛被覆マイ力 8. 0 4) ベンガラ 0 3

5) 黄酸化鉄 1 2

6) 黒酸化鉄 0, 6

7) 球状ポリエチレン粉末 6. 0

8) スク ラン 10, 0

9) ォリーブ油 10. 0

10) ステアリン酸 2, 0

11) グリセリルモノステアレート 2 0

12) P0E (40) モノステアリン酸ソルビタン 2, 0

13) グリセリン ， 5, 0

14) トリエタノールァミン 0, 8

15) pH調整剤

16) 防腐剤

17) 精製水

(製法）

1) 〜1²) を 85°Cに加熱溶解する （油相） 。 17) に I³) 〜1⁵) を添加し均一に分 散する （水相） 。 水相中に油相を添加し、 85°Cで 100分間保持して攪拌した後、 16) を加え、 攪拌冷却して 45 °Cとする。 配合例 13 O/W型乳化化粧下地

1) 精製水

2) グリセリン 20 0

3) 1， 2—ペンタンジォーノレ 3 0

4) 1， 3—ブチレングリコール 1 0

5) 流動パラフィン 7 5

6) ン操 0 5

7) ァスコルビン酸 0 2

8) 力ミツレエキス 0 1

9) ユキノシタエキス 0 3 10) フタル酸ジ 2一ェチルへキシノレ 0, 3

11) 球状シリカ 4, 0

12) 酸化亜鉛被 iタノレク 5. 0

13) タルク 5. 0

14) 安定化剤

15) 香料

(製法）

5) 〜14) を 85°Cに加熱溶解する （油相） 。 1) に 2) 〜4) を添加し均一に分 散する （水相） 。 水相中に油相を添加し、 85°Cで 100分間保持して攪拌した後、 15) を加え、 攪拌冷却して 45 °Cとする。 配合例 14 油性アイシャドー

1) ジメチコーン 10 0

2) エステル油 10 0

3) 流動パラフィン

4) スクヮラン 10 0

5) ソルビタンセスキイソステアレート 1 0

6) ポリエチレンワックス 8 0

7) セレシンヮックス 3 0

8) マイ力 7 0

9) 球状セルロース粉末 5 0

10) 雲母チタン 8 0

11) 酸化亜鉛被覆シリカ 7 0

12) 力オリン 10 0

13) 酸化防止剤

14) 香料

(製法)

1) 〜7) を 85°Cに加熱溶解し、 これに 8 42) を加え攪拌混合した後 13) ， 14) を攪拌混合し、 容器に充填して冷却する。 配合例 15 口紅

1) ポリエチレンワックス 10

2) セレシンワックス 3

3) ラノリン 20

4) ポリブテン 20

5) ォクチルメ トキシシンナメート 5

6) ジメチコーン 12

7) エステル油 残余

&) 酸化チタン 4. 5

9 ) 赤色 201号 0. 5

10) 赤色 202号

11) 赤色 223号 0 3

12) 球状ポリエチレン粉末 3 0

13) ベンガラネ皮覆雲母チタン 2 0

14) 酸化亜鉛被覆タルク 5 0

15) 窒化ホウ素粉末 5 0

16) 酸化防止剤

17) 香料

(製法）

1 ) 〜 7 ) を 85 °Cに加熱溶解し、 これに 8 ) 45) を加え攪拌混合した後 16) 17) を攪拌混合し、 容器に充填して冷却する。 配合例 16 両用パゥダーファンデーシヨン

1) シリコーン処理セリサイ ト 13. 0

2) シリコーン処理マイ力

3) シリコーン処理タルク 5. 0

4) 酸化亜鉛被覆マイ力 5. 0

5) ステアリン酸アルミ処理微粒子酸化チタン 6. 0 6 シリコーン処理酸化チタン 9. 0 7 シリコーン処理ベンガラ 1. 2 8 シリコーン処理黄酸ィ匕鉄 2. 5 9 シリコーン処理黒酸化鉄 0. 9 10 硫酸バリゥム粉末 7. 0 11 ポリ ウレタン粉末 1. 0 12 シリコーン弾性粉末 5. 0 13 ポリエチレン粉末 2. 0 14 雲母チタン 4. 0 15 パラベン

16 ジメチルポリシロキサン 3. 0 17 メチノレフヱ-ノレポリシロキサン 2. 0 18 ヮセリン 2. 0 19 ォクチルメ トキシシンナメート 3. 0 20 ソノレビタンセスキイソステアレート 1. 0 21 ポリエーテルシリコーン 1. 0 22 酸化防止剤

23 香料

(製

^22) を 85 °Cにて加熱混合した後、 23) を均- ける。 配合例 17 —両用パウダー: -ション

シリコーン処理セリサイト 22. 0 シリコーン処理マイ力

シリコーン処理力オリン 10. 0 酸化亜鋭被覆シリカ 7. 0 シリコーン処理微粒子酸化チタン 8. 0 シリコーン処理酸化チタン 9. 0 シリコーン処理ベンガラ 1. 2 8) シリコーン処理黄酸化鉄 2. 5

9) シリコーン処理黒酸化鉄 0. 9

10) 球状シリコーン粉末 8. 0

11) ラウロイルリジン皮膜酸化チタン 4. 0

12) パラベン

13) ジメチルポリシロキサン 4. 0

14) ポリエチレングリコーノレ 2. 0

15) フルォロポリエーテル 2. 0

16) ォクチノレメ トキシシナメート 2. 0

17) ソノレビタンセスキイソステアレート 1. 0

18) 酸化防止剤

19) 香料

(製法）

1 ) ~18) を 85 °Cにて加熱混合した後 19)を均一に噴霧する 配合例 18 清浄用拭取剤

1 ) 精製水 91. 945

2 ) 塩化ナトリウム 0. 35

3) ジプロピレングリコーノレ 2. 0

4) へキサメタリン酸ソーダ 0. 005

5) 酸ィヒ亚鉛被覆タルク 5. 0

6) ベントナイト 0. 5

7) メチルハ。ラベン 0. 1

8) POE (20) ォクチルドデシルエーテノレ 0. 1

(製法)

1) に 2) 〜8) をよく攪拌しながら溶解'分散し、 それを不織布に含浸させる _t 配合例 19 紙おしろい

1) 着色剤 25 2) 酸化亜鉛被覆シリカ 3

3) カルボキシメチルセノレロースナトリウム 0. 2

4) デヒドロ酢酸ナトリウム 0. 1

5) メタリン酸ナトリゥム 0. 2

6) モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0. 2

(20 E. O. )

7) 香料 0. 1

8) 精製水

計 100質量％

(製法）

8) に 1) 7) を混合した塗工液を紙面に塗工した後、 乾燥させる。 配合例 1〜 19の皮膚外用剤は、いずれもブラスミノ一ゲンァクチべ一ター吸着 - 阻害作用を有し、 接触性皮膚炎、 乾癬、 アトピー性皮膚炎の他、 健常人が経験する肌 荒れ、 あるいは二キビに対して優れた改善 ·予防効果を示す。

以上説明したように、 本発明によれば、 特定の酵素吸着性と作用性を有する複合粉 体とすることにより、高い安全性とともに優れた対皮膚効果を発揮することができる。

Claims

請求の範囲

I . 特定酵素を吸引又は吸着する吸着部位と、 前記酵素の阻害あるいは活性化特性 を有する作用部位と、 がそれぞれ表出していることを特徴とする複合粉体。

2 . 請求項 1記載の複合粉体において、 使用する p Hにおける吸着部位の ζ電位が 負の値であり、 ζ電位が正の値である特定酵素を吸引又は吸着し、 阻害あるいは活性 化することを特徴とする複合粉体。

3 . 請求項 1又は 2記載の複合粉体において、 前記吸着部位は、 ρ Η 7 . 5におけ る ζ電位が一 1 0 mV以下の部位であることを特徴とする複合粉体。

4 . 請求項 1又は 2記載の複合粉体において、 前記吸着部位は、 p H 7 . 5におけ る ζ電位が一 2 0 mV以下の部位であることを特徴とする複合粉体。

5 . 請求項 1〜 4のいずれかに記載の複合粉体において、 特定酵素はプラスミノー ゲンァクチベーターであり、前記作用部位はプラスミノ一ゲンァクチベータ一阻害作 用を有することを特徴とする複合粉体。 '

6 . 請求項 5記載の複合粉体において、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率 が 4 0 %以上であることを特徴とする複合粉体。

7 . 請求項 5記載の複合粉体において、 プラスミノ一ゲンァクチベータ一の阻害率 が 4 5 %以上であることを特徴とする複合粉体。

8 . 請求項 5記載の複合粉体において、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率 が 5 0 %以上であることを特徴とする複合粉体。

なお、 プラスミノーゲンァクチべ一ターの阻害率は以下の方法により測定する。 プラスミノーゲンァクチベータ一活性阻害作用の測定

0 . 1 %の被検試料と二本鎖ゥ口キナーゼ型プラスミノーゲンァクチベーター （ 3 0 U/mL) を含む緩衝液の、 合成基質分解活性により評価した。

9 . 請求項 1〜 8のいずれかに記載の複合粉体において、 吸着部位の表面に作用部 位を縞状あるいは斑点状に形成することを特徴とする複合粉体。

1 0 . 請求項 9に記載の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の被覆量が 1〜7 0質量％であることを特徴とする複合粉体。

I I . 請求項 9又は 1 0に記載の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の 被覆率が 1〜 9 0 %であることを特徴とする複合粉体。 .

1 2 . 請求項 9又は 1 0に記載の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の 被覆率が 2〜 7 0 %であることを特徴とする複合粉体。

1 3 . 請求項 9又は 1 0に記載の複合粉体において、 吸着部位に対する作用部位の 被覆率が 4〜 5 0 %であることを特徴とする複合粉体。

1 4 . 請求項 1〜 8のいずれかに記載の複合粉体において、対酵素作用性を有する 部位の表面に吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成することを特徴とする複合粉体。

1 5 . 請求項 1〜 8のいずれかに記載の複合粉体において、対酵素作用性を有する 部位の表面に吸着部位を網目状に形成することを特徴とする複合粉体。

1 6 . 請求項 1 4又は 1 5に記載の複合粉体において、 作用部位に対する吸着部位 の被覆量が◦ . 1〜 7 5質量。 /₀であることを特徴とする複合粉体。

1 7 . 請求項 1 4又は 1 5に記載の複合粉体において、 作用部位に対する吸着部位 の被覆量が 3〜 5 0質量％であることを特徴とする複合粉体。

1 8 . 請求項 1 4〜 1 7のいずれかに記載の複合粉体において、使用時の金属ィォ ン溶出量が 0 . 7〜4 0 p p mであることを特徴とする複合粉体。

1 9 . 請求項 1 4〜 1 7のいずれかに記載の複合粉体において、使用時の金属ィォ ン溶出量が 1 . 2〜 3 0 p p mであることを特徴とする複合粉体。

2 0 . 請求項 1〜 8のいずれかに記載の複合粉体において、 基粉体に対し、 作用部 位及び吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成したことを特徴とする複合粉体。

2 1 . 請求項 1〜 2 0のいずれかに記載の複合粉体において、 作用部位は亜鉛ィォ ンを放出可能な金属または金属化合物であり、 吸着部位はシリカ、 タノレク、 またはマ イカであることを特徴とする複合粉体。

2 2 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の複合粉体において、 作用部位は亜鉛ィォ ンを放出可能な金属または金属化合物であり、 吸着部位はポリアミド、 ポリメチルメ タクリレート、 またはシリコーン樹脂であることを特徴とする複合粉体。

2 3 . 請求項 2 1又は 2 2に記載の複合粉体において、使用時の亜鉛ィオン溶出量 が 4 0 p p m以下であることを特徴とする複合粉体。

2 4 . 請求項 2 1〜 2 3のいずれかに記載の複合粉体において、 ζ電位と亜鉛ィォ ン溶出量との関係が下記式 （I) の関係で表されることを特徴とする複合粉体。

ζ電位 (mV) 亜鉛イオン溶出量 （p p m) X I . 5— 2 5 … （I)

2 5 . 請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の複合粉体を含むことを特徴とする肌荒れ 改善用皮膚外用剤。

2 6 . 請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の複合粉体を一種または二種以上含むこと を特徴とする敏感肌用皮膚外用剤。

2 7 . 請求項 2 5に記載の肌荒れ改善用皮膚外用剤において、 酸化亜鉛被覆シリカ、 酸化亜鉛被覆タノレク、酸化亜鉛被覆マイカからなる群より選択される一種または二種 以上含むことを特徴とする肌荒れ改善用皮膚外用剤。

2 8 . 請求項 2 6に記載の敏感肌用皮膚外用剤において、 酸化亜鉛被覆シリカ、 酸 化亜鉛被覆タルク、酸化亜鉛被覆マイ力からなる群より選択される一種または二種以 上含むことを特徴とする敏感肌用皮膚外用剤。

2 9 . 請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の複合粉体の肌荒れ改善剤としての使用。

3 0 . 請求項 1〜 2 4のいずれかに記載の複合粉体の敏感肌手入れ剤としての使用。