JP4149378B2 - 複合粉体、及びそれを配合した皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【０００１】
本出願は、２００１年６月２９日付け出願の日本国特許出願２００１−２００００２号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
【０００２】
［技術分野］
本発明は複合粉体、及びそれを配合した皮膚外用剤、特に生体に対する機能性を有する粉体に関する。
【０００３】
［背景技術］
従来、皮膚疾患や肌荒れ、ニキビ等に対して改善・予防効果を有するものとして種々の治療薬、皮膚外用剤、化粧料等が知られている。これら従来の薬剤や化粧料等における有効成分としては、消炎剤や抗炎症作用を有するとされる動植物の抽出エキス、あるいは保湿・保水作用の高いアミノ酸や多糖、脂質、天然高分子等が、皮膚（患部）の炎症や角質層の水分の消失を防ぐ能力に優れているために用いられてきた。
【０００４】
一方、例えばアトピー性皮膚炎あるいは重度のニキビ肌等、病的皮膚炎の場合は無論のこと、病的とは言えないが、環境変化に過敏な反応を示すいわゆる敏感肌も問題になっている。これらの肌は、炎症やバリアー機能の低下を伴っている場合も多いため、各種の成分に対して過敏症状や刺激感などが出る場合があり、特に慎重な有効成分の選択が要求される。
【０００５】
しかしながら、肌荒れ改善を目的とする有効成分として従来検討されてきた薬剤は、皮膚に対する浸透性を前提とし、皮膚内部にまで経皮吸収されるため、場合によっては皮膚に他の影響を与える可能性がある。
そこで、優れた効果を有すると共に、刺激等のない、より安全性の高い薬効剤の開発が期待されている。
【０００７】
［発明の開示］
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は経皮吸収を前提とせずに肌荒れ改善効果を発揮する粉体およびそれを配合した皮膚外用剤を提供することにある。
【０００８】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行ったところ、特定の皮膚上酵素が肌荒れ等に密接な関係を有しており、さらに特定の複合粉体にこれらの皮膚上酵素を吸着ないし阻害するものがあることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる複合粉体は、特定酵素を吸引又は吸着する吸着部位と、前記酵素の阻害あるいは活性化特性を有する作用部位と、がそれぞれ表出していることを特徴とする。
【０００９】
前記複合粉体において、使用するｐＨにおける吸着部位のζ電位が負の値であり、ζ電位が正の値である特定酵素を吸引又は吸着し、阻害あるいは活性化することが好適である。
前記複合粉体において、前記吸着部位は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−１０ｍＶ以下の部位であることが好適である。
前記複合粉体において、前記吸着部位は、ｐＨ７．５におけるζ電位が−２０ｍＶ以下の部位であることが好適である。
【００１０】
前記複合粉体において、特定酵素はプラスミノーゲンアクチベーターであり、前記作用部位はプラスミノーゲンアクチベーター阻害作用を有することが好適である。
前記複合粉体において、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率が４０％以上であることが好適である。
【００１１】
前記複合粉体において、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率が４５％以上であることが好適である。
前記複合粉体において、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率が５０％以上であることが好適である。
なお、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害率は以下の方法により測定する。
プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定
【００１２】
０．１％の被検試料と二本鎖ウロキナーゼ（ＵＫ）型プラスミノーゲンアクチベーター（３０Ｕ/ｍL）を含む緩衝液の、合成基質分解活性により評価した。
前記複合粉体において、第一形態は吸着部位の表面に作用部位を縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体である。
【００１３】
前記第一形態の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆量が１〜７０質量％であることが好適である。
前記第一形態の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆率が１〜９０％であることが好適である。
前記第一形態の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆率が２〜７０％であることが好適である。
前記第一形態の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆率が４〜５０％であることが好適である。
【００１４】
前記複合粉体において、第二形態は対酵素作用性を有する部位の表面に吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体である。
前記複合粉体において、第三形態は対酵素作用性を有する部位の表面に吸着部位を網目状に形成することを特徴とする複合粉体である。
【００１５】
前記第二，三形態の複合粉体において、作用部位に対する吸着部位の被覆量が０．１〜７５質量％であることが好適である。
前記第二，三形態の複合粉体において、作用部位に対する吸着部位の被覆量が３〜５０質量％であることが好適である。
前記第二，三形態の複合粉体において、使用時の金属イオン溶出量が０．７〜４０ｐｐｍであることが好適である。
前記第二，三形態の複合粉体において、使用時の金属イオン溶出量が１．２〜３０ｐｐｍであることが好適である。
【００１６】
前記複合粉体において、第四形態は基粉体に対し、作用部位及び吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体である。
また、前記複合粉体において、作用部位は亜鉛イオンを放出可能な金属または金属化合物であり、吸着部位はシリカ、タルク、またはマイカであることが好適である。
【００１７】
前記複合粉体において、作用部位は亜鉛イオンを放出可能な金属または金属化合物であり、吸着部位はポリアミド、ポリメチルメタクリレート、またはシリコーン樹脂であることが好適である。
前記複合粉体において、使用時の亜鉛イオン溶出量が４０ｐｐｍ以下であることが好適である。
前記複合粉体において、ζ電位と亜鉛イオン溶出量との関係が下記式（I）の関係で表されることが好適である。
【００１８】
ζ電位（ｍＶ）≦亜鉛イオン溶出量（ｐｐｍ）×１．５−２５ …（I）
また、本発明にかかる肌荒れ改善用皮膚外用剤は、前記複合粉体を一種または二種以上含むことを特徴とする。
また、本発明にかかる敏感肌用皮膚外用剤は、前記複合粉体を一種または二種以上含むことを特徴とする。
【００１９】
前記肌荒れ改善用皮膚外用剤において、酸化亜鉛被覆シリカ、酸化亜鉛被覆タルク、酸化亜鉛被覆マイカからなる群より選択される一種または二種以上含むことが好適である。
前記敏感肌用皮膚外用剤において、酸化亜鉛被覆シリカ、酸化亜鉛被覆タルク、酸化亜鉛被覆マイカからなる群より選択される一種または二種以上含むことが好適である。
前記複合粉体は肌荒れ改善剤として使用することができる。
前記複合粉体は敏感肌手入れ剤として使用することができる。
【００２０】
［図面の簡単な説明］
図１は本発明の一実施形態にかかる複合粉体の構成説明図である。
図２は本発明にかかる複合粉体のＵＫ活性阻害作用の説明図である。
図３は複合粉体の亜鉛イオン溶出量とＵＫ阻害率との関係を示す図である。
図４は本発明実施例１にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図５は本発明実施例２にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である
【００２１】
図６は本発明実施例３にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図７は本発明実施例４にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図８は本発明実施例５にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図９は本発明実施例６にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図１０は本発明実施例７にかかる複合粉体の詳細構造を示す顕微鏡写真である。
【００２２】
図１１は様々な酸化亜鉛被覆量の、酸化亜鉛被覆タルクの詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図１２は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆タルクにおける酸化亜鉛被覆率とＵＫ阻害率、ζ電位との関係を示す図である。
図１３は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆有機粉体のζ電位と亜鉛イオン溶出量との関係を示す図である。
図１４は本発明の複合粉体である酸化亜鉛被覆ポリアミドの詳細構造を示す顕微鏡写真である。
図１５は本発明の複合粉体であるシリカ被覆酸化亜鉛におけるシリカ被覆量とＵＫ阻害率、ζ電位、亜鉛イオン溶出量との関係を示す図である。
【００２３】
［発明を実施するための最良の形態］
本発明にかかる複合粉体およびそれを配合した皮膚外用剤は、以下のような経緯により見出されたものである。
すなわち、近年肌荒れや角化異常を伴う種々の皮膚疾患の病像形成には、プロテアーゼ、特にプラスミンやプラスミノーゲンアクチベーターといった線溶系酵素（プラスミノーゲン活性化系酵素）の活性変化が深く関与していることが明らかにされつつある。
【００２５】
例えば実験的に肌荒れを起こした表皮細胞層ではプラスミンの分布に変化が認められ、肌荒れの改善・予防に抗プラスミン剤が有効であることが報告されている（Kenji kitamura:J.Soc.Cosmet.Chem.Jpn;29(2),1995 ）。また、アトピー性皮膚炎においても表皮中に高い線溶活性が認められている（T.Lotti:Department of Dermatology;28(7),1989）。さらに、炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬では、その患部表皮の錯角化部位に強いプラスミノーゲンアクチベーター活性が存在すること（Haustein:Arch.Klin.Exp.Dermatol;234,1969）や、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてプラスミノーゲンアクチベーターを抽出したという報告(Fraki,Hopsu-Havu:Arch.Dermatol.Res;256,1976)がなされている。
プラスミノーゲンアクチベーターはプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンに特異的に働いて、それを活性なプラスミンに変換するプロテアーゼである。
【００２７】
上述のような現況に鑑み、本発明者らは新しい薬効剤の開発に際し、皮膚上の各種酵素の挙動に注目した。例えば、経皮吸収されずに皮膚表面でプラスミノーゲンアクチベーターを吸着しそれを不活化する物質は安全性が高く、プラスミノーゲン活性化系酵素の活性変化を伴う種々の皮膚疾患、肌荒れ等に対し改善・予防効果を示すのではないかと考え、広く種々の粉体について当該作用を調べた。
その結果、特定の複合粉体にプラスミノーゲンアクチベーターに対する吸着作用、あるいは阻害作用が認められることを見出した。
【００２９】
複合粉体構造
本発明にかかる複合粉体１０は、典型的には図１（Ａ）に示すように、酵素吸着性を有する粉体（吸着部位）１２に縞状あるいは斑点状に作用部位１４を形成する。
また、同図（Ｂ）に示すように、酵素の阻害あるいは活性化特性を有する粉体（作用部位）１４に縞状、斑点状に酵素を吸引又は吸着する吸着部位１２を形成する。あるいは同図（Ｃ）に示すように、活性化特性を有する粉体（作用部位）１４の表面全体に網目状に吸着部位１２を形成する。
【００３０】
さらに本発明にかかる複合粉体１０としては、作用部位１４及び吸着部位１２を基粉体１６に担持、被覆、内包、吸着、混合させた複合粉体１０（図１（Ｄ））、層状粘土鉱物等の吸着部位１２の層間に亜鉛イオンなどの作用部位１４を担持させた複合粉体１０（図１（Ｅ））、多孔性板状酸化珪素の吸着部位１２中に酸化亜鉛等の作用部位１４を内包させた複合粉体１０（図１（Ｆ））（ないし作用部位中に吸着部位を内包させた複合粉体）等が挙げられる。
【００３１】
前記図１（Ａ）の場合、作用部位における作用効果を十分に発揮でき、吸着部位における吸着効果を妨げない範囲内で、作用部位を形成するよう被覆量、被覆率を調整することが好ましい。好ましい作用部位の被覆量は吸着部位に対して１〜７０質量％であり、好ましい作用部位の被覆率は吸着部位の表面積の１〜９０％、より好ましくは２〜７０％、さらに好ましくは４〜５０％である。
【００３２】
同図（Ｂ）、（Ｃ）の場合、吸着部位における吸着効果を十分に発揮でき、作用部位における作用効果を妨げない範囲内で、吸着部位を形成するよう被覆量を調整することが好ましい。好ましい吸着部位の被覆量は作用部位に対して０．１〜７５質量％である。
同様に同図（Ｄ），（Ｅ），（Ｆ）の場合も作用部位における作用効果を十分に発揮でき、吸着部位における吸着効果を妨げないような構造にすることが好ましい。
なお、図１（Ｄ）に示す複合粉体は、例えばポリエチレン粉体と、シリカ、酸化亜鉛を予備混合し、メカノフュージョン処理により、ポリエチレン粉体にシリカと酸化亜鉛を被覆することで製造される。メカノフュージョン処理については後述する。
【００３３】
吸着部位
本発明にかかる複合粉体において、吸着部位は吸着対象となる酵素との関係で決定されるが、好適には対象酵素のζ電位との相関で評価される。
液中で粉体が電荷を持つ時、この電荷を打ち消すため反対の電荷のイオンが静電力で粉体にひきつけられ電気二重層ができる。二重層の最も外側の電位がζ電位である。よって、ζ電位は対象物の表面荷電状態の評価に好適に用いられ、酵素を電気的に吸着する能力の評価を行うことができる。
【００３４】
ζ電位は、スモルコフスキーの公式 ζ電位＝４πηＵ／ε（η：溶媒の粘度 Ｕ：電気泳動易動度 ε：溶媒の誘電率）より求められる。
ζ電位を求めるためには、電気泳動法によりコロイド粒子の速度（Ｖ）、及び電気泳動易動度（Ｕ)を求める。帯電しているコロイド粒子に電場（Ｅ）をかけると粒子が移動する。Ｖ＝Ｌ／ｔ（Ｌ：移動距離 ｔ：時間）、Ｕ＝Ｖ／Ｅで得られる。
【００３５】
対象酵素が、ζ電位が正の値であるプラスミノーゲンアクチベーターの場合、吸着部位を構成する物質のζ電位は、使用するｐＨにおいて負の値を示すことが好適である。また、吸着部位を構成する物質のζ電位はｐＨ７．５において、−１０ｍＶ以下の値を示すことが好適であり、さらに好ましくは−２０ｍＶ以下である。
なお、ζ電位測定方法は後述する。
ｐＨ７．５における主な物質のζ電位と、濃度１００ｐｐｍにおけるＵＫの吸着率との関係を表１に示す。
【００３７】
【表１】

【００３８】
なお、ＵＫ吸着率の測定方法は詳細に後述する。
表１より明らかなように、必ずしも比例関係にはならないものの、各有機粉体又は各無機粉体の間ではζ電位が低いほどＵＫ吸着率が高い傾向があり、ζ電位とＵＫ吸着率には関連性があることが示された。
吸着部位に好適な物質としては、具体的には無機粉体としてはシリカ、マイカ、タルク等、有機粉体としてはポリアミド、ポリメチルメタクリレート、シリコーン樹脂等が挙げられる。
【００３９】
作用部位
本発明にかかる複合粉体において、作用部位も作用対象となる酵素との関係で決定される。
対象酵素がプラスミノーゲンアクチベーターの場合、４族、９族、１０族、１１族、１２族の元素のイオンを溶出する金属、又は金属化合物が挙げられる。特に好ましい金属イオンとしては亜鉛イオンが挙げられる。
【００４０】
なお、金属イオンを溶出する金属化合物としては、酸化物、水酸化物、硝酸塩、塩化物、水和物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、過硫酸塩及びこれらを分子内に含有する無機化合物を含む形態（錯体）などの無機化合物、
グリセロリン酸塩、酢酸塩、水酸化物、ならびにα−ヒドロキシ酸（クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩）もしくはフルーツ酸塩、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩、アルギン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩）もしくは脂肪酸塩（パルミチン酸塩、オレイン酸塩、カゼイン酸塩、ベヘニル酸塩）などの有機酸塩が挙げられる。本発明の複合粉体を皮膚外用剤等に用いる際、特に好ましい金属化合物としては、酸化亜鉛が挙げられる。
次に、イオン濃度１００ｐｐｍにおける各種イオンのＵＫ阻害率を示す。
【００４１】
【表２】

【００４２】
なお、ＵＫ活性阻害率の測定方法は詳細に後述する。
前記表２より明らかなように、亜鉛イオンには最も優れたＵＫ阻害作用が認められた。ジルコニウムイオンにもそれに準ずるＵＫ阻害作用が認められるものもあったが、ナトリウムイオン、カルシウムイオン等、実質的に阻害作用が認められないものもあった。このことから、各イオンの酵素への作用には高い特異性があることが認められる。
【００４３】
本発明において特に好適な亜鉛イオンを溶出する酸化亜鉛は、主に化粧料等の外用剤に、紫外線散乱剤あるいは白色顔料として古くから利用されてきた。しかしながら、その紫外線防止効果は必ずしも十分ではなく、また触媒活性を有していることから配合した製剤系の安定性を損ねるといった問題点を抱えていた。そこで紫外線防止効果や透明性の向上、あるいは紫外線散乱剤としての機能を維持しつつ、製剤系での安定性や使用性を改善する目的で、より粒子の細かい酸化亜鉛（特公昭60−33766、特公平5−77644）や、他の無機もしくは有機化合物との複合体等が数多く開発されてきた（特開平1−190625、特開平3−183620、特開平7−277914、特開平10−87434、特開平10−87467、特開平10−87468）。
【００４４】
一方、酸化亜鉛は日本薬局方にも収載されており、その薬理作用として皮膚のタンパク質と結合して被膜を形成し、収斂、消炎、保護作用を有することが知られている。これらの薬理作用に基づき、酸化亜鉛は亜鉛華軟膏（酸化亜鉛とラノリンと白色軟膏の混合物）や、タルク、澱粉、滑石等と混ぜ合わせた粉末剤として古くから皮膚疾患やおむつかぶれ等に用いられてきた。さらに、薬効を高めたり、他の物質に酸化亜鉛の薬効を付加する目的で、酸化亜鉛と他の消炎剤や抗菌剤（特公平4−63046、特公平6−76330、特開平2−23361、特開平6−157277、特開平8−217616、特開昭57−62220）、抗酸化剤（特開平7−304665）、プロテアーゼ阻害剤（特開平3−169822）等を混ぜ合わせたり、あるいは複合体を作成して皮膚に適用する例が知られている。
【００４５】
しかしながら、これまで薬理効果を目的として用いるのに適した酸化亜鉛の特徴に関する報告、記述はほとんどなく、唯一、特開平6−239728において超微粒子酸化亜鉛が従来の酸化亜鉛に比べ、収斂作用等の薬剤効果が大きくなるという記述があるのみであるが、そこに具体例は記されていない。
【００４７】
基粉体
前述のように本発明の複合粉体は、基粉体に作用部位及び吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成した構造であってもよい。基粉体としては、本発明の効果を損なわないものであれば、特に制限されず、無機質基粉体、有機質基粉体、無機顔料基粉体、有機顔料基粉体等を用いることができる。
【００４８】
複合化効果
本発明の複合粉体は、作用部位の特定酵素に対する作用効果が、該酵素の吸着部位の存在でさらに向上する。
図２に、二本鎖ウロキナーゼ（ＵＫ）型プラスミノーゲンアクチベーターの阻害に関する説明図を示す。図２（Ａ）に示すように作用部位のみが存在する場合、ＵＫを十分に阻害するためには、高濃度の亜鉛イオンが必要となり、皮膚外用剤等に配合するにあたっては、製剤構築上好ましくない場合がある。
【００４９】
しかしながら、作用部位として酸化亜鉛、吸着部位としてシリカを用い、作用部位の表面に網目状に吸着部位を形成する場合（図２（Ｂ））、又は吸着部位に斑点状に作用部位を形成する場合（図２（Ｃ））等、作用部位と吸着部位とを併せ持った複合粉体の場合は、吸着部位がＵＫを吸着するため、作用部位がＵＫに作用しやすく、亜鉛イオンが低濃度であっても、効果的にＵＫ活性阻害効果を発揮することができる。
【００５０】
複合粉体の各部位を構成する粉体を単に混合した場合にも、条件によっては各粉体単独よりも高い効果を発揮することがある。しかし、これらの特定の酵素に対する阻害作用を有する部位、および吸着する部位がそれぞれ表出している複合粉体に極めて高い酵素作用性、例えばプラスミノーゲンアクチベーター阻害効果が認められる。
なお、参考としてプラスミノーゲンアクチベーターと同じセリンプロテアーゼに分類されるトリプシンについても検討したところ、トリプシンは複合粉体に吸着されるものの、活性はほとんど失われなかった。すなわち複合粉体は必ずしも非特異的に酵素活性を阻害するものではない。
【００５１】
複合化に関し、従来、酸化亜鉛については主に紫外線防止効果や安全性、安定性、使用性の向上を目的として、酸化亜鉛以外の無機あるいは有機化合物、例えば炭酸塩、硫酸塩（特開平10−87468）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（特開平1−308819）、シリカ、アルミナ（特開平3−183620、特開平10−87467）、フッ素変性シリコーン（特開平7−277914）、ポリエステル、ナイロン、セルロース等（特許第2628058号）で酸化亜鉛を被覆、あるいは酸化亜鉛でこれらを被覆した複合粉末が開発されている。しかしながら本発明者が知る限りにおいて、皮膚上酵素を吸着し、且つその活性に作用することを示した報告はない。ちなみに、酸化亜鉛をＨ_２，ＣＯの様な還元雰囲気で焼成すると蛍光を発する酸化亜鉛が得られることが知られているが（特開平5−117127）、これらの蛍光酸化亜鉛にはいずれの方法によって製造されたものであっても、プラスミノーゲンアクチベーター吸着・活性阻害作用、ならび肌改善作用はほとんど認められない。
【００５２】
本発明では特に、病的皮膚炎などを生じている肌、あるいはいわゆる敏感肌に対しての刺激性も低減することから、本複合粉体が好適に用いられる。
さらに、本発明の複合粉体を皮膚外用剤に配合するにあたっては、必要に応じシリコーン処理等で疎水化した後、配合してもよい。
以上のような複合粉体を１種または２種以上配合することにより、プラスミノーゲンアクチベーター等の皮膚上酵素を吸着し、且つ活性阻害作用に優れ、さらに肌改善作用に優れた安全性の極めて高い皮膚外用剤を提供することができる。
【００５３】
プラスミノーゲンアクチベーターには、ウロキナーゼと組織型プラスミノーゲンアクチベーターと呼ばれる２種類があり、前者は健常な表皮で、後者は主に病的な表皮においてその存在が認められている。
本発明に関わる複合粉体は、この両方のプラスミノーゲンアクチベーターに対し吸着・阻害作用を有するものに代表される。
【００５４】
本発明の皮膚外用剤における複合粉体の配合量は、全量中０．１〜５０．０質量％、好ましくは２．０〜２０．０質量％、さらに好ましくは５．０〜２０．０質量％である。０．１質量％未満であると本発明でいう効果が十分に発揮されない場合があり、５０．０質量％を越えると製剤化が困難になり好ましくない。
【００５５】
本発明にかかる複合粉体を配合した皮膚外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、乳化剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リンゴ酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草、カリン、イチヤクソウ等の各種生薬抽出物、酢酸トコフェロール、グリチルレジン酸、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、アルギニン、リジン等のアミノ酸及びその誘導体、フルクトース、マンノース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール等の糖類なども適宜配合することができる。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ファンデーション、おしろい、頬紅、アイシャドー、サンスクリーン、口紅、浴用剤、あぶら取り紙、紙おしろい等、従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれの形で適用することもでき、剤型は特に問わない。
本発明にかかる複合粉体は、特に敏感肌等の従来化粧料の使用が困難であった肌への適用に優れた効果を示す。
【００５７】
敏感肌とは、刊行物等によれば以下のように言われている。「普段から医薬品外用剤、化粧品、植物、紫外線、金属など、多くの人には何でもない物質に特異的に反応し、皮膚トラブルを起こしやすい肌。バリア機能が低下していてアレルギー性物質（花粉、香料など）や刺激性物質（アルコールなど）に体質的に敏感な肌」及び「睡眠不足、過労、生理、季節の変わり目、精神的なストレスなどにより、肌本来の抵抗力あるいは皮膚の生理機能が弱まるようなときに、刺激物に対して一時的に皮膚トラブルを起こしやすくなる肌。普段使用している化粧品の使用に不安を感じることがある心配肌。」
【００５８】
このように、肌状態が敏感になる要因としては、皮膚バリア機能の低下、皮膚刺激閾値の低下、皮膚の乾燥、接触皮膚炎の起炎物質、物理化学的刺激、ストレス、体調、季節変化、紫外線、生理などが挙げられる。さらに、誤ったスキンケアにより自ら肌を敏感にしたり、単に本人の思い込みで敏感になってしまうことも考えられる。
【００５９】
本発明において敏感肌対象者とは、下記（１）〜（５）のいずれかの処理において異常感覚を覚える者と定義した。
（１） ５％クエン酸水溶液１００μＬを頬に塗布し、１０分間置く。
（２） ５％乳酸水溶液１００μＬを頬に塗布し、１０分間置く。
（３） ５０％エタノール溶液１００μＬを頬に塗布し、１０分間置く。
（４） ０．２％メチルパラベン水溶液１００μＬを２×２ｃｍ不織布に含浸し、頬に１０分間静置する。
（５） ５％ＳＤＳ水溶液１００μＬを２×２ｃｍ不織布に含浸し、頬に３０分間静置する。
なお異常感覚とは、皮膚領域において感知される、比較的苦痛を伴う感覚、例えばひりひりする痛み、むずむず感、痒み、熱感、不快感、刺すような痛み等を意味する。
【００６０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例により何らに限定されるものではない。なお、配合量は特に指定のない限り、すべて質量％である。
【００６１】
実施例に先立ち、本実施例の評価に用いられるプラスミノーゲンアクチベーター吸着作用、プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用、及び肌改善作用に関する具体的試験方法等について説明する。
１．プラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用試験（in vitro）
（１） 試料の調製
タルク、マイカ、シリカ、実施例にかかる複合粉体、及び比較例にかかる酸化亜鉛を試料とし、各０．１％懸濁水を作製してウロキナーゼ（ＵＫ）に対する吸着作用、及び活性阻害作用を評価した。
【００６２】
（２）プラスミノーゲンアクチベーター吸着作用の測定（ＵＫ吸着率の測定方法）
試料懸濁水２０μＬにTris-HCl buffer(ｐＨ７．５)を加えて全量を１８０μＬとし、ここに１０μｇ／ｍＬの前駆体型ＵＫ２０μＬを添加して室温で５分間放置した。その後試料粉末をろ過し、ろ液を回収した。さらに一定量のTris-HCl bufferにて粉末を十分に洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせ、これを未吸着ＵＫ溶液とした。TintEliza uPA（biopool）を用い、ELISA法にて未吸着ＵＫ溶液中のＵＫ濃度を求め、その値から試料粉末に吸着されたＵＫ量を算出し、ＵＫ吸着率を求めた
【００６３】
（３）プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用の測定（ＵＫ活性阻害率の測定方法）
試料懸濁水20μLにTris-HCl buffer(ｐＨ７．５)を加えて全量を１８０μＬとし、ここに３００Ｕ／ｍＬの活性型ＵＫ２０μＬを添加して室温に放置した。３０分後、ＵＫの特異的な合成基質であるＳ２４４４（CHROMOGENIX）を２０μＬ添加し、さらに３７℃恒温器に３０分放置した。その後１２％のトリクロロ酢酸水溶液２０μＬを添加して反応を停止させた上で、試料粉末をろ過し、ろ液の４０５ｎｍ吸光度を測定して評価系中のＵＫ活性を求め、さらに試料によるＵＫ活性阻害率を算出した。
【００６４】
２．肌荒れ防止効果試験（in vivo）
（１） 試料の調製
in vitroでの試験同様、タルク、マイカ、シリカ、実施例にかかる複合粉体、及び比較例にかかる酸化亜鉛を試料とし、各３％懸濁水を作製して活性剤によって惹起される肌荒れに対する防止効果を評価した。
【００６５】
（２）肌荒れ防止効果の判定
５４名の男性パネルの前腕内側部２ヵ所に、５％ＳＤＳ水溶液を浸した脱脂綿（２×２ｃｍ）を当て１５分間固定し、活性剤を洗い落とした後そこにパネルごとに割り付けた試料懸濁水と、対照として水を０．５ｍＬずつ塗布した（ｎ＝３）。この操作を７日間繰り返し、８日目に被験部位を十分に洗浄し、６０分放置した後ＳＤＳによって惹起される肌荒れの程度を観察し、以下の判定基準にもとづき評点を付けた。さらにパネルごとに対照部位と試料塗布部位の評点差を求め、これを各試料ごとに合計し、以下の肌荒れ防止効果基準にもとづき各試料の効果を判定した。
【００６６】
＜肌荒れ評点基準＞
評点４：明らかな紅斑及び/または落屑が認められる。
評点３：中等度の紅斑及び/または僅かに落屑が認められる。
評点２：僅かな紅斑及び/または角層に亀裂が認められる。
評点１：角層表面が白っぽい、または粉を吹いたように見える。
評点０：症状なし。
【００６７】
＜肌荒れ防止効果判定基準＞
◎＝明らかに効果あり ：評点差６以上
○＝やや効果あり ：評点差４または５
△＝防止傾向あり ：評点差２または３
×＝無効 ：評点差１以下。
【００６８】
３．ζ電位の測定方法
ｐＨ７．５のＴｒｉｓ−ＨＣｌ buffer中に試料を分散・超音波処理した後、測定に用いた。ζ電位は大塚電子株式会社製の電気泳動光散乱光度計ＬＥＺＡ−６００を用いて測定した。測定は３回行い、結果はその平均値で表した。
【００６９】
酸化亜鉛濃度とＵＫ活性阻害率
初めに本発明において、プラスミノーゲンアクチベーター活性阻害作用を示す亜鉛イオンの、濃度とＵＫ活性阻害率との関係を調べた。ＵＫ活性阻害率は上記の方法にて測定した。
【００７０】
[表３]
亜鉛イオン濃度（ｐｐｍ） ＵＫ活性阻害率（％）
０．１ ３
１ ４
１０ ２１
４０ ３０
４５ ４０
５０ ５０
１００ ５２
１０００ ７４
【００７１】
表３より、亜鉛イオン濃度が高いほど、阻害率は高くなることがわかる。ＵＫ阻害率４０％以上にするには亜鉛イオン濃度が４５ｐｐｍ以上であることが必要となり、５０％以上にするには亜鉛イオン濃度が５０ｐｐｍ以上であることが必要となる。
しかし、高濃度の亜鉛イオンが存在すると、皮膚外用剤等に配合するにあたっては、製剤構築上好ましくない場合があり、亜鉛イオン濃度は４０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【００７２】
亜鉛イオン溶出量とＵＫ活性阻害率
次に各種市販酸化亜鉛、及び本発明の複合粉体であるシリカ被覆酸化亜鉛（シリカ被覆量２０質量％）からの亜鉛イオン溶出量を調べ、ＵＫ活性阻害率との関係を検討した。
各試料の０．０１％Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ buffer分散液（ｐＨ７．５）を攪拌し、遠心分離し、ろ液をＩＣＰ分析し、各試料からの亜鉛イオン溶出量を測定した。また、上記ＵＫ活性阻害率の測定方法に従って、各試料懸濁水のＵＫ活性阻害率を算出した。
【００７３】
[表４]
試料 亜鉛イオン溶出量 ＵＫ活性阻害率
（ｐｐｍ） （％）
シリカ被覆酸化亜鉛 ８．９ ４９
市販酸化亜鉛Ａ ４２．５ ３７
市販酸化亜鉛Ｂ ４７．９ ３０
市販酸化亜鉛Ｃ ４７．１ ３３
市販酸化亜鉛Ｄ ４３．５ ２６
市販酸化亜鉛Ｅ ５０．５ ４５
市販酸化亜鉛Ｆ ４７．９ ４１
【００７５】
表４より、各種市販酸化亜鉛の分散液における亜鉛イオン溶出量にはほとんど差がなく４５ｐｐｍ前後であった。
そのため各種酸化亜鉛のＵＫ阻害率にはほとんど差が見られず、４０％前後であることが確認された。またこの結果は、表３の亜鉛イオン濃度とＵＫ活性阻害率との関係にも矛盾していない。よって、酸化亜鉛単独による活性阻害は、溶出した亜鉛イオンによるものであると考えられる。
【００７６】
しかしながら、本発明の複合粉体であるシリカ被覆酸化亜鉛の分散液は、亜鉛イオン溶出量が８．９ｐｐｍであるにもかかわらず、ＵＫ阻害率が４９％であり、表３の亜鉛イオン濃度とＵＫ活性阻害率との関係では説明がつかない。これよりシリカ被覆酸化亜鉛によるＵＫ活性阻害は、単に溶出した亜鉛イオンのみによるものではないことが示唆される。
【００７７】
そこで、酸化亜鉛、シリカ被覆酸化亜鉛、アルミナ被覆酸化亜鉛を用いて、上記の方法にて亜鉛イオン溶出量とＵＫ活性阻害率を測定し、その関係を調べた。結果を図３に示す。
シリカ（ζ電位：−２０．０ｍＶ、ＵＫ吸着率：８２％）
アルミナ（ζ電位：＋１７．３ｍＶ、ＵＫ吸着率：０％）
【００７８】
ζ電位が+１７．３ｍＶであるアルミナを用いたアルミナ被覆酸化亜鉛では、酸化亜鉛と比較してＵＫ阻害率が低くなってしまったのに対し、ζ電位が−２０ｍＶであるシリカを用いたシリカ被覆酸化亜鉛では、酸化亜鉛と比較して亜鉛溶出量が低くてもＵＫ阻害率が高い結果となった。
これは、シリカのζ電位が負であるため、亜鉛イオンとＵＫがシリカ表面に吸着されて、効果的に亜鉛イオンがＵＫ活性を阻害できるからであると考えられる。
【００７９】
シリカ被覆酸化亜鉛において、溶液中の亜鉛イオンが低濃度であるにもかかわらずＵＫ活性阻害率が高いのは、シリカ被覆酸化亜鉛によるＵＫ活性阻害が、単に溶出した亜鉛イオンのみによるものではなく、シリカのＵＫ吸着作用によるものであると考えられる。高濃度の亜鉛イオンが存在すると、皮膚外用剤等に配合するにあたっては、製剤構築上好ましくない場合がある。本発明の複合粉体は亜鉛イオン濃度が低くてもＵＫ阻害効果が発揮されるため、好適である。
【００８０】
（Ａ）吸着部位に作用部位を形成した複合粉体（酸化亜鉛被覆粉体）
実施例１ １０質量％酸化亜鉛被覆タルク（斑点状被覆）：図４
３Ｌのセパラブル反応容器に１０００ｍLのイオン交換水と１００ｇのタルク（ζ電位：−２６．５ｍＶ，平均粒径：１６μｍ）を入れ、２台のマイクロチューブポンプを接続したｐＨコントローラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に１６．７５ｇの塩化亜鉛と２．４ｍLの５Ｍ塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、他方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に１２ｇの水酸化ナトリウムを溶解したアルカリ溶液にそれぞれ接続し、ｐＨをコントロールしながら反応容器に滴下できるようにチューブを固定した。
【００８１】
室温で攪拌を行いながら、ｐＨ１０で一定になるように保ちながら２つの水溶液の滴下量を調整して反応を行った。滴下時間は約３０分であった。得られた沈殿物は水洗・濾過を５回ずつ繰り返し、オーブンで１２０℃、１５時間乾燥した後、パーソナルミルで粉砕した。この粉末を粉砕後１００メッシュのふるいを通し、目的物を得た。
【００８２】
実施例２ １０質量％酸化亜鉛被覆マイカ（斑点状被覆）：図５
実施例１においてタルクの代わりにマイカ（ζ電位：−３６．１ｍＶ，平均粒径：１８μｍ）を用いた以外は同様の操作を行い、目的物を得た。
【００８３】
実施例３ １０質量％酸化亜鉛被覆球状シリカ（斑点状被覆）：図６
実施例１においてタルクの代わりに球状シリカ（ζ電位：−２５．１ｍＶ，平均粒径：５μｍ）を用いた以外は同様の操作を行い、目的物を得た。
【００８４】
実施例４ １０質量％酸化亜鉛被覆板状シリカ（斑点状被覆）：図７
実施例１においてタルクの代わりに板状シリカ（ζ電位：−２４．７ｍＶ，平均粒径：４．５μｍ）を用いた以外は同様の操作を行い、目的物を得た。
【００８５】
実施例５ １０質量％酸化亜鉛被覆タルク（縞状被覆）：図８
３Ｌのセパラブル反応容器に１０００ｍLのイオン交換水と１００ｇのタルク（ζ電位：−２６．５ｍＶ，平均粒径：１６μｍ）を入れ、２台のマイクロチューブポンプを接続したｐＨコントローラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に１６．７５ｇの塩化亜鉛と２．４ｍLの５Ｍ塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、他方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に６．５２ｇの炭酸ナトリウム（無水）と７．９５ｇの水酸化ナトリウムを溶解したアルカリ溶液にそれぞれ接続し、ｐＨをコントロールしながら反応容器に滴下できるようにチューブを固定した。
【００８６】
室温で攪拌を行いながら、ｐＨ８で一定になるように保ちながら２つの水溶液の滴下量を調整して反応を行った。滴下時間は約３０分であった。得られた沈殿物は水洗・濾過を５回ずつ繰り返し、オーブンで８０℃、１５時間乾燥した後、パーソナルミルで粉砕した。この粉末を３００℃で１時間焼成し、１００メッシュのふるいを通し、目的物を得た。
【００８７】
実施例６ １０質量％酸化亜鉛被覆マイカ（縞状被覆）：図９
実施例５においてタルクの代わりにマイカ（ζ電位：−３６．１ｍＶ，平均粒径：１８μｍ）を用いた以外は同様の操作を行い、目的物を得た。
【００８８】
実施例７ ５０質量％酸化亜鉛被覆タルク（縞状全面被覆）：図１０
実施例５において、滴下するそれぞれの混合溶液を増量して酸化亜鉛の被覆量を１０％から５０％にした以外は同様の操作を行い、目的物を得た。
【００８９】
比較例１ 市販タルク
比較例２ 市販マイカ
比較例３ 市販シリカ
比較例４ 酸化亜鉛（斑点状合成法）
【００９０】
１Ｌのセパラブル反応容器に３００ｍLのイオン交換水を入れ、２台のマイクロチューブポンプを接続したｐＨコントローラーおよび攪拌装置をセットした。一方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に１６．７５ｇの塩化亜鉛と２．４ｍLの５Ｍ塩酸水溶液を溶解した塩化亜鉛溶液に、他方のマイクロチューブポンプを１５０ｍLのイオン交換水に１２ｇの水酸化ナトリウムを溶解したアルカリ溶液にそれぞれ接続し、ｐＨをコントロールしながら反応容器に滴下できるようにチューブを固定した。
【００９１】
室温で攪拌を行いながら、ｐＨ１０で一定になるように保ちながら２つの水溶液の滴下量を調整して反応を行った。滴下時間は約３０分であった。得られた沈殿物は水洗・濾過を５回ずつ繰り返し、オーブンで１２０℃、１５時間乾燥した後、パーソナルミルで粉砕した。この粉末を粉砕後１００メッシュのふるいを通し、目的物を得た。
【００９２】
【表５】

【００９３】
表５から明らかなように、肌荒れに対する効果はプラスミノーゲンアクチベーター阻害率にほぼ比例している。また、阻害率が４０％以上のものは高い肌荒れ防止効果を有し、特に５０％以上のものは著効を有することが理解される。
本発明にかかる複合粉体はいずれも比較的高い吸着率、阻害率を示しており、肌荒れに対する効果も高かった。
タルク、シリカ、マイカはζ電位が−１０ｍＶ以下の値であるため、優れたＵＫ吸着率を示したが、単独ではＵＫ阻害効果がほとんどなく、肌荒れに対する効果が見られなかった（比較例１〜３）。
【００９４】
また、酸化亜鉛の被覆量が５０質量％の場合（実施例７）より、酸化亜鉛の被覆量が１０質量％の場合（実施例１）の方が肌荒れ防止効果が優れていた。これは酸化亜鉛の被覆量が多くなりすぎると、タルクの吸着サイトを覆ってしまい、ＵＫを吸着しにくくなり、ＵＫ活性阻害能が低下する傾向があるからであると考えられる。
なお、実施例５〜７では複合粉体全体としてのζ電位は正の値となっているが、酸化亜鉛が被覆していない吸着部位においてはζ電位が負の値であるため、ＵＫを吸着可能であり、肌荒れ防止効果が発揮された。
【００９５】
酸化亜鉛被覆量とＵＫ活性阻害率
次に酸化亜鉛被覆タルクを用い、酸化亜鉛被覆量とＵＫ活性阻害率との関係を調べた。
実施例１と同様な方法にて様々な酸化亜鉛被覆量の酸化亜鉛被覆タルクを得た（図１１）。
【００９６】
［表６］
ZnO被覆量 UK活性阻害率 ζ電位
（質量％） （％） （ｍＶ）
０ ２６ −１９．３ （図11A）
５ ５３ − ７．５ （図11B）
１０ ５８ − ２．１ （図11C）
３０ ５６ ＋ ９．１ （図 11D ）
【００９７】
酸化亜鉛被覆タルクにおいては、タルクの表面にＵＫが吸着されて、亜鉛イオンがＵＫ活性を阻害する。
被覆量１０質量％までは、酸化亜鉛被覆量が増えるにつれ、ＵＫ阻害率は高くなったが、被覆量３０質量％では、逆にＵＫ阻害率が低下することが確認された。
【００９８】
これは、酸化亜鉛の被覆量が過剰になると、ζ電位が高くなりすぎ、ＵＫを吸着しにくくなり、亜鉛イオンによるＵＫ活性阻害が行われにくくなるためであると考えられる。更に調べたところ、被覆量１〜７０質量％でＵＫ阻害効果がある（ＵＫ阻害率４０％以上）ことが確認された。
よって、吸着部位に作用部位を形成した複合粉体においては、作用部位の被覆量は１〜７０質量％であることが好適である。
【００９９】
酸化亜鉛被覆率とＵＫ活性阻害率
次に、酸化亜鉛被覆率（表面積）とＵＫ活性阻害率との関係を調べた。
実施例１と同様な方法にて様々な酸化亜鉛被覆率の酸化亜鉛被覆タルクを得た。結果を表７及び図１２に示す。
【０１００】
［表７］
酸化亜鉛被覆率 ＵＫ活性阻害率 ζ電位
（％） （％） （ｍＶ）
０ ２６ −１９
０．５ ３６ −１７
１ ４０ −１５
５ ５６ − ６
１０ ６０ − ３
２０ ６０ − １
３０ ５７ ＋ １
５０ ５０ ＋ ４
７０ ４５ ＋ ６
９０ ４１ ＋ ８
９５ ３９ ＋ ９
１００ ３８ ＋１０
【０１０１】
被覆率２０％までは、酸化亜鉛被覆率が増えるにつれ、ＵＫ阻害率は高くなったが、被覆率２０％を超えると、逆に酸化亜鉛被覆率が増えるにつれＵＫ阻害率が低下することが確認された。これは、酸化亜鉛の被覆率が過剰になると、シリカの吸着サイトを覆いつくしてしまうため、また酸化亜鉛の被覆によりζ電位が上がるため、ＵＫ吸着能が低下し、亜鉛イオンによるＵＫ活性阻害が行われにくくなるためであると考えられる。図１２より、阻害率４０％以上であるためには被覆率は１〜９０％、阻害率４５％以上であるためには被覆率は２〜７０％、阻害率５０％以上であるためには被覆率は４〜５０％であることが確認される。
【０１０２】
よって、吸着部位の表面に作用部位を形成した本発明の複合粉体においては、作用部位被覆率は１〜９０％であることが好ましく、特に２〜７０％、更に４〜５０％であることが好適である。
なお、酸化亜鉛被覆率２５％以上では複合粉体全体としてのζ電位は正の値となっているが、酸化亜鉛が被覆していない吸着部位においてはζ電位が負の値であるため、ＵＫを吸着可能であり、ＵＫ活性阻害効果が発揮されるものと考えられる。
【０１０３】
ζ電位と亜鉛イオン溶出量
酸化亜鉛被覆有機粉体においては、有機粉体の表面にＵＫが吸着されて、亜鉛イオンがＵＫ活性を阻害する。
各種酸化亜鉛被覆有機粉体からの亜鉛イオン溶出量を調べ、ＵＫ活性阻害率との関係を検討した。
酸化亜鉛と有機粉体との複合化
【０１０４】
下記の有機粉体と酸化亜鉛（亜鉛華正同）とを予備混合し、メカノフュージョン処理により、有機粉体に酸化亜鉛を被覆し、下記表８の複合化粉体を製造した。メカノフュージョン処理とは、混合した粉体を高速回転させ、粉体が狭い隙間を通過する際に互いに衝突し、複合化される処理である。
【０１０５】
有機粉体
ポリアミド（ナイロンＳＰ５００（Ｒ）：ζ電位−３２ｍＶ）
ポリメチルメタクリレート（ガンツパール（Ｒ）：ζ電位−１８ｍＶ）
シリコーン樹脂微粒子（トスパール１４５Ａ（Ｒ）：ζ電位−１４ｍＶ）
ＵＫ阻害率が４０％以上であるものを○、４０％未満であるものを×として、亜鉛イオン溶出量とＵＫ活性阻害率との関係を図１３に示す。
【０１０６】
【表８】

【０１０７】
図１３より、ζ電位が図中の斜線以下である時、ＵＫ阻害効果があることが確認された。よって、ζ電位≦亜鉛イオン溶出量×１．５−２５であることが好適である。
また、ナイロンＳＰ５００（Ｒ）と酸化亜鉛との複合粉体は肌荒れ抑制効果を示すことも確認された。
なお、酸化亜鉛３０質量％被覆ポリアミドの顕微鏡写真を図１４に示す。
【０１０８】
実施例８
タルクを下記のアミノ酸で被覆した粉体に、酸化亜鉛（亜鉛華正同）を被覆し（メカノフュージョン処理）、複合粉体を製造した（被覆量３０質量％）。ＵＫ活性阻害率はいずれの粉体も約４０％であり、十分な阻害能を持つことが確認された。
【０１０９】
Ｎ^ｅ−ラウロイル−Ｌ−リジン（両性）
【０１１０】

Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウム（アニオン性）
【０１１１】

ポリアスパラギン酸ナトリウム（アニオン性）

【０１１２】
（Ｂ）作用部位に吸着部位を形成した複合粉体（シリカ被覆酸化亜鉛）
実施例９ １．２％シリカ被覆酸化亜鉛（網目状被覆）
酸化亜鉛粉末２０ｋｇを反応装置に充填し減圧後、窒素パージを行い内温を６０℃まで上昇させる。１,３,５,７−テトラメチルシクロテトラシロキサンをフィード速度４０〜５０ｇ／ｈｒにて装置内に送り込み、酸化亜鉛表面と反応させる。シリコーン付着率が０.５％以上１０％以下の最適値に達した後、内温を１０５℃まで上昇させ２時間焼成させる。窒素置換した後、室温まで放冷させる。合成した試料を取出し、粉砕及び解砕させた後、１００メッシュのふるいを通し電気炉にてシリコーンがシリカに変化する４００〜７００℃の最適温度で数時間焼成し、解砕して目的物を得た。
【０１１３】
実施例１０ １．６％シリカ被覆酸化亜鉛（網目状被覆）
酸化亜鉛粉末２０ｋｇをヘンシェルミキサーに充填し、ここへメチルハイドロジェンポリシロキサン（信越化学製）またはシランカップリング剤（オクチルトリメトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、ジメチルジエトキシシラン、ヘキサメチルジシラザン：信越化学製）２００〜６００ｇを溶媒（ヘキサン）４００ｇ中に溶解させ、攪拌させながら添加する。均一にシリコーンが分散した粉末について、１５０℃でシリコーンを粉末表面に反応させながら溶媒を揮散させる。粉末を取出し、電気炉にてシリコーンがシリカに変化する４００℃〜７００℃の最適温度で数時間焼成し、粉砕、解砕して目的物を得た。
【０１１４】
比較例５ 市販シリカ全面被覆酸化亜鉛
【表９】

【０１１５】
表９から明らかなように、シリカ全面被覆酸化亜鉛（比較例５）の場合には、シリカ網目状被覆酸化亜鉛（実施例９，１０）の場合よりも効果は劣った。これはシリカが酸化亜鉛の全面を覆いつくしてしまうと、ＵＫ活性を阻害できなくなるからであると考えられる。
【０１１６】
シリカ被覆量とＵＫ活性阻害率、亜鉛イオン溶出量
次にシリカ被覆酸化亜鉛を用い、シリカ被覆量とＵＫ活性阻害率、亜鉛イオン溶出量との関係を調べた。
実施例９と同様な方法にて様々なシリカ被覆量のシリカ被覆酸化亜鉛を得た。
結果を表１０及び図１５に示す。
【０１１７】
［表１０］
シリカ被覆量 UK活性阻害率 ζ電位 亜鉛イオン溶出量
（質量％） （％） （ｍＶ） （ｐｐｍ）
０ ３６ ５．２ ４２．５
０．５ ４４ − ０．２ ３８．５
１ ４９ − ３．８ ３５．２
１０ ５４ −１０．０ １７．６
２０ ５７ −１１．３ ８．９
３０ ５６ −１２．６ ４．４
５０ ５０ −１２．８ １．２
７０ ４２ −１２．７ ０．８７
８０ ３９ −１３．０ ０．４５
【０１１８】
シリカ被覆酸化亜鉛においては、シリカの表面に亜鉛イオン、ＵＫが吸着されて、亜鉛イオンがＵＫ活性を阻害する。
被覆量２０質量％までは、シリカ被覆量が増えるにつれ、ＵＫ阻害率は高くなったが、被覆量２０質量％を超えると、逆にシリカ被覆率が増えるにつれＵＫ阻害率が低下することが確認された。これは、シリカの被覆量が過剰になると、亜鉛イオンが溶出しにくくなり、ＵＫ活性阻害が行われにくくなるためであると考えられる。図１５より、阻害率４０％以上であるためには被覆量は０．１〜７５質量％、阻害率５０％以上であるためには被覆量は３〜５０質量％であることが確認された。
【０１１９】
よって、作用部位の表面に吸着部位を形成した本発明の複合粉体においては、吸着部位被覆量は０．１〜７５質量％であることが好ましく、特に３〜５０質量％であることが好適である。
また、高濃度の亜鉛イオンの存在は、皮膚外用剤等に配合するにあたって、製剤構築上好ましくない場合がある。本発明の複合粉体においては亜鉛イオン溶出量０．７〜４０ｐｐｍの範囲であっても阻害率４０％以上、亜鉛イオン溶出量１．２〜３０ｐｐｍの範囲であっても阻害率５０％以上が達成されている。このように本発明の複合粉体においては低い亜鉛イオン濃度においてもＵＫ阻害効果が発揮されるため、好適である。
【０１２０】
実施例１１
酸化亜鉛に下記表１１のアニオン性ポリマーを被覆した粉体を製造し、ＵＫ阻害率を調べた。結果を表１２に示す。
アニオン性ポリマー被覆酸化亜鉛の製造方法
各種アニオン性ポリマーを良溶媒に溶解させ、そこに酸化亜鉛を添加する。十分に攪拌した後、濾過、洗浄を行い、十分に乾燥して得られる。
【０１２１】
【表１１】

【０１２２】
【表１２】

いずれの粉体も十分な阻害能を持つことが確認された。
なお、本発明にかかる複合粉体は、単に肌荒れ改善効果の増強作用のみならず、病的皮膚炎を起こしている敏感肌における刺激軽減作用も認められる。
【０１２３】
一方、顕著な効果を有する複合粉体に対して３％シリコーン処理を施し、撥水性を付与した場合には、試料が疎水性のため評価系に分散せず吸着率、阻害率は測定できなかった(Ｎ．Ｄ．）が、実使用の結果では未処理複合粉体よりも劣るものの、十分な肌荒れ防止効果が観察された。
【０１２４】
本発明にかかる複合粉体の効果を敏感肌の肌状態に対する改善効果、及び皮膚刺激性等について評価した。なお、試料としては表１３に示す組成（質量％）の、酸化亜鉛被覆タルクを１０質量％配合したパウダリーファンデーション（実施例１２）と、無配合パウダリーファンデーション（比較例７）を用いた。
前記敏感肌対象者５０名の女性モニターの顔面を用い、左右どちらか一方の頬に実施例１２を、他方の頬に比較例７を、１日１回以上８週間塗布し、その後の肌状態を下記の判定基準に基づいて評価した。判定基準及び評価は以下の通りとした。
【０１２５】
（１） 肌状態改善効果の判定基準
著効 ：肌状態が著しく良くなった
有効 ：肌状態が良くなった
やや有効：肌状態がやや良くなった
無効 ：肌状態の変化がない、あるいは悪化した
＜肌状態に対する改善効果の評価＞
◎ ：被験者が著効、有効及びやや有効を示す割合（有効率）が８０％以上
○ ：有効率が５０％以上８０％未満
△ ：有効率が３０％以上５０％未満
× ：有効率が３０％未満
（２） 皮膚刺激性
【０１２６】
＜皮膚刺激性の評価＞
◎ ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が０％
○ ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が５％未満
△ ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が５％以上１０％未満
× ：肌にヒリヒリ感を認めた被験者の割合が１０％以上
（３） レプリカ法判定基準
肌状態を目視で観察すると同時に、皮膚表面形態をミリスン樹脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微鏡（１７倍）にて観察し、評価した。
【０１２７】
＜レプリカ法による評価＞
１ ：皮溝・皮丘の消失、広範囲の角層のめくれが認められる
２ ：皮溝・皮丘が不鮮明、角層のめくれが認められる
３ ：皮溝・皮丘は認められるが平坦
４ ：皮溝・皮丘が鮮明
５ ：皮溝・皮丘が鮮明で整っている
【０１２８】
【表１３】

【０１２９】
表１３から明らかなように、本発明の酸化亜鉛被覆タルクを配合した実施例１２の試料は、配合しない比較例７の試料よりも敏感肌の状態に対して優れた改善効果を示し、更に皮膚刺激性も認められなかった。
【０１３０】
以下に、本発明の好適な配合例を示す。いずれも優れた肌荒れ予防、改善効果、アトピー性皮膚炎、ニキビ肌などに対する改善効果を有し、かつ敏感肌、アレルギー性肌などに対する刺激性は極めて低いものであった。
【０１３１】
配合例１ クリーム
（処方） 質量％
１）ステアリン酸モノグリセリド ２．０
２）ステアリルアルコール ４．０
３）ミツロウ ３．０
４）ラノリン ５．０
５）エチルパラベン ０．３
６）Ｐ．Ｏ．Ｅ（２０モル）ソルビタン
モノオレイン酸エステル ２．０
７）スクワラン ２０．０
８）酸化亜鉛被覆タルク ５．０
９）香料 ０．２
10）1，3−ブチレングリコール ５．０
11）グリセリン ５．０
12）精製水 残余
（製法）
１）〜７）及び９）を加熱して７５℃に保つ（油相）。12）に10）11）を溶解した後、８）を加え、分散して７５℃に加温する（水相）。水相を油相に添加しホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【０１３２】
配合例２ 粉末状外用剤
（処方） 質量％
１）タルク ４９．９５
２）酸化亜鉛被覆シリカ ５０．０
３）香料 ０．０５
（製法）１）と２）をブレンダーで十分に攪拌混合しながら３）を均一に噴霧する。
【０１３３】
配合例３ ベビーパウダー
（処方） 質量％
１）タルク ７７．０
２）炭酸カルシウム １７．０
３）澱粉 ０．５
４）酸化亜鉛被覆シリカ ５．０
５）殺菌剤 ０．３
６）防腐剤 ０．２
（製法）
１）〜６）をブレンダーでよく攪拌混合する。
【０１３４】
配合例４ 口紅
（処方） 質量％
１）炭化水素ワックス ３．０
２）キャンデリラワックス １．０
３）グリセリルイソステアレート ４１．０
４）流動パラフィン ４６．４４８
５）赤色２０２号 ０．５
６）赤色２０４号 ２．０
７）赤色２２３号 ０．０５
８）酸化亜鉛被覆マイカ ２．０
９）二酸化チタン ４．０
10）香料 ０．００２
（製法）
１）〜４）を８５℃に加熱溶解し、これに５）〜９）を加え攪拌混合した後10）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【０１３５】
配合例５ 乳化ファンデーション
（処方） 質量％
１）ステアリン酸 ０．４
２）イソステアリン酸 ０．３
３）セチル2-エチルヘキサノエート ４．０
４）流動パラフィン １１．０
５）Ｐ．Ｏ．Ｅ（１０）ステアリルエーテル ２．０
６）タルク １５．０
７）赤色酸化鉄 ０．０１
８）黄色酸化鉄 ０．００１
９）黒色酸化鉄 ０．０５
10）セチルアルコール ０．３
11）防腐剤 ０．０７
12）酸化亜鉛被覆シリカ ５．０
13）トリエタノールアミン ０．４
14）プロピレングリコール ５．０
15）香料 ０．０１
16）精製水 残余
（製法）
１）〜11）を８５℃に加熱溶解・分散した後、12）を添加し均一に分散する。これに13）14）16）を８５℃に加熱溶解混合したものを徐々に添加し乳化する。乳化時温度を10分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して４５℃とする。これに15）を加え３５℃まで攪拌冷却を続け、容器に充填する。
【０１３７】
配合例６ パック
（処方） 質量％
１）ポリビニルアルコール １５．０
２）ポリエチレングリコール ３．０
３）プロピレングリコール ７．０
４）エタノール １０．０
５）酸化亜鉛被覆シリカ １０．０
６）メチルパラベン ０．０５
７）香料 ０．１
８）精製水 残余
（製法）
８）に２）３）６）を加え溶解する。次いで１）を加え加熱溶解した後５）を分散する。これに４）７）を添加し攪拌溶解する。
【０１３８】
配合例７ スティックファンデーション
（処方） 質量％
１）ニ酸化チタン １３．０
２）カオリン １２．０
３）酸化亜鉛被覆タルク １３．７
４）赤色酸化鉄 １．０
５）黄色酸化鉄 ０．７
６）黒色酸化鉄 ０．１
７）スクワラン ３７．０
８）セチル２-エチルヘキサノエート １６．０
９）ソルビタンセスキオレート １．０
10）マイクロクリスタリンワックス ４．０
11）カルバナロウ １．３
12）香料 ０．２
（製法）
７）〜９）を８０℃で混合し、これに１）〜６）を添加しディスバーで混合した後ＴＫミル処理する。さらにこれに加熱溶解した10）と11）を添加し、混合後脱気する。12）を緩やかに混合した後、８０℃で容器に充填し、冷却する。
【０１３９】
配合例８ 固形粉末ファンデーション
（処方）
１）セリサイト ２２．０
２）合成マイカ １５．０
３）タルク 残余
４）酸化亜鉛被覆シリカ ７．０
５）ベンガラ ０．８
６）黄酸化鉄 ２．０
７）黒酸化鉄 ０．１
８）シリコーン弾性粉末 ２．０
９）球状ポリエチレン ４．０
10）ジメチルポリシロキサン ３．０
11）流動パラフィン ５．０
12）ワセリン ５．０
13）ソルビタンセスキイソステアレート １．０
14）パラベン 適量
15）酸化防止剤 適量
16）香料 適量
（製法）
１）〜17）をブレンダーでよく攪拌混合する。
【０１４０】
配合例９ Ｗ／Ｏ型乳化化粧下地
（処方）
１）シクロメチコン ３０．０
２）ジメチコン ２．０
３）シリコーンレジン １．０
４）抗酸化剤 適量
５）オクチルメトキシシンナメート ３．０
６）4-tertブチル-4'-メトキシベンゾイルメタン １．０
７）イソステアリン酸 １．０
８）シリコーン処理アルミナ ８．０
９）カチオン変性ベントナイト ２．０
10）酸化亜鉛被覆タルク ５．０
11）タルク ５．０
12）球状ＰＭＭＡ樹脂粉末 ５．０
13）精製水 残余
14）グリセリン ４．０
15）ポリエチレングリコール １．０
16）防腐剤 適量
17）安定化剤 適量
18）香料 適量
（製法）
１）〜９），12），16）〜18）を８５℃に加熱溶解し、10），11）を加え、分散する（油相）。13）に14），15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、攪拌冷却して４５℃とする。
【０１４１】
配合例１０ Ｗ / Ｏ型乳化ファンデーション
１）シリコーン処理合成マイカ １５．０
２）シリコーン処理セリサイト ７．０
３）シリコーン処理酸化チタン １２．０
４）シリコーン処理ベンガラ １．２
５）シリコーン処理黄酸化鉄 ２．３
６）シリコーン処理黒酸化鉄 ０．６
７）酸化亜鉛被覆マイカ １２．０
８）球状ＰＭＭＡ粉末 ４．０
９）シクロメチコン 残余
10）ジメチルポリシロキサン ４．０
11）スクワラン ３．０
12）ポリエーテル変性シリコーン ２．０
13）ソルビタンセスキイソステアレート １．０
14）分散助剤 適量
15）ジプロピレングリコール ２．０
16）精製水 ２０．０
17）パラベン 適量
18）抗酸化剤 適量
19）香料 適量
（製法）
１）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。16）に15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、17）〜19）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【０１４２】
配合例１１ 白粉
１）タルク 残余
２）合成マイカ ２２．０
３）酸化亜鉛被覆タルク １３．０
４）球状シリコーン粉末 ４．０
５）スクワラン ３．０
６）パラベン 適量
７）香料 適量
（製法）
１）〜６）をブレンダーで十分に攪拌混合しながら７）を均一に噴霧する。
【０１４３】
配合例１２ Ｏ / Ｗ型乳化ファンデーション
１）セリサイト １７．０
２）マイカ ２０．０
３）酸化亜鉛被覆マイカ ８．０
４）ベンガラ ０．３
５）黄酸化鉄 １．２
６）黒酸化鉄 ０．６
７）球状ポリエチレン粉末 ６．０
８）スクワラン １０．０
９）オリーブ油 １０．０
10）ステアリン酸 ２．０
11）グリセリルモノステアレート ２．０
12）POE（40）モノステアリン酸ソルビタン ２．０
13）グリセリン ５．０
14）トリエタノールアミン ０．８
15）ｐＨ調整剤 適量
16）防腐剤 適量
17）精製水 残余
（製法）
１）〜12）を８５℃に加熱溶解する（油相）。17）に13）〜15）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、16）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【０１４４】
配合例１３ Ｏ / Ｗ型乳化化粧下地
１）精製水 残余
２）グリセリン ２０．０
３）１，２−ペンタンジオール ３．０
４）１，３−ブチレングリコール １．０
５）流動パラフィン ７．５
６）イソステアリン酸 ０．５
７）アスコルビン酸 ０．２
８）カミツレエキス ０．１
９）ユキノシタエキス ０．３
10）フタル酸ジ２−エチルヘキシル ０．３
11）球状シリカ ４．０
12）酸化亜鉛被覆タルク ５．０
13）タルク ５．０
14）安定化剤 適量
15）香料 適量
（製法）
５）〜14）を８５℃に加熱溶解する（油相）。１）に２）〜４）を添加し均一に分散する（水相）。水相中に油相を添加し、８５℃で１００分間保持して攪拌した後、15）を加え、攪拌冷却して４５℃とする。
【０１４５】
配合例１４ 油性アイシャドー
１）ジメチコーン １０．０
２）エステル油 １０．０
３）流動パラフィン 残余
４）スクワラン １０．０
５）ソルビタンセスキイソステアレート １．０
６）ポリエチレンワックス ８．０
７）セレシンワックス ３．０
８）マイカ ７．０
９）球状セルロース粉末 ５．０
10）雲母チタン ８．０
11）酸化亜鉛被覆シリカ ７．０
12）カオリン １０．０
13）酸化防止剤 適量
14）香料 適量
（製法）
１）〜７）を８５℃に加熱溶解し、これに８）〜12）を加え攪拌混合した後13），14）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【０１４６】
配合例１５ 口紅
１）ポリエチレンワックス １０．０
２）セレシンワックス ３．０
３）ラノリン ２０．０
４）ポリブテン ２０．０
５）オクチルメトキシシンナメート ５．０
６）ジメチコーン １２．０
７）エステル油 残余
８）酸化チタン ４．５
９）赤色２０１号 ０．５
10）赤色２０２号 １．１
11）赤色２２３号 ０．３
12）球状ポリエチレン粉末 ３．０
13）ベンガラ被覆雲母チタン １２．０
14）酸化亜鉛被覆タルク ５．０
15）窒化ホウ素粉末 ５．０
16）酸化防止剤 適量
17）香料 適量
（製法）
１）〜７）を８５℃に加熱溶解し、これに８）〜15）を加え攪拌混合した後16），17）を攪拌混合し、容器に充填して冷却する。
【０１４７】
配合例１６ 両用パウダーファンデーション
１）シリコーン処理セリサイト １３．０
２）シリコーン処理マイカ 残余
３）シリコーン処理タルク １５．０
４）酸化亜鉛被覆マイカ ５．０
５）ステアリン酸アルミ処理微粒子酸化チタン ６．０
６）シリコーン処理酸化チタン ９．０
７）シリコーン処理ベンガラ １．２
８）シリコーン処理黄酸化鉄 ２．５
９）シリコーン処理黒酸化鉄 ０．９
10）硫酸バリウム粉末 ７．０
11）ポリウレタン粉末 １．０
12）シリコーン弾性粉末 ５．０
13）ポリエチレン粉末 ２．０
14）雲母チタン ４．０
15）パラベン 適量
16）ジメチルポリシロキサン ３．０
17）メチルフェニルポリシロキサン ２．０
18）ワセリン ２．０
19）オクチルメトキシシンナメート ３．０
20）ソルビタンセスキイソステアレート １．０
21）ポリエーテルシリコーン １．０
22）酸化防止剤 適量
23）香料 適量
（製法）
１）〜22）を８５℃にて加熱混合した後、23）を均一に噴霧する。
【０１４８】
配合例１７ 両用パウダーファンデーション
１）シリコーン処理セリサイト ２２．０
２）シリコーン処理マイカ 残余
３）シリコーン処理カオリン １０．０
４）酸化亜鉛被覆シリカ ７．０
５）シリコーン処理微粒子酸化チタン ８．０
６）シリコーン処理酸化チタン ９．０
７）シリコーン処理ベンガラ １．２
８）シリコーン処理黄酸化鉄 ２．５
９）シリコーン処理黒酸化鉄 ０．９
10）球状シリコーン粉末 ８．０
11）ラウロイルリジン皮膜酸化チタン ４．０
12）パラベン 適量
13）ジメチルポリシロキサン ４．０
14）ポリエチレングリコール ２．０
15）フルオロポリエーテル ２．０
16）オクチルメトキシシナメート ２．０
17）ソルビタンセスキイソステアレート １．０
18）酸化防止剤 適量
19）香料 適量
（製法）
１）〜18）を８５℃にて加熱混合した後19)を均一に噴霧する。
【０１４９】
配合例１８ 清浄用拭取剤
１）精製水 ９１．９４５
２）塩化ナトリウム ０．３５
３）ジプロピレングリコール ２．０
４）ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５
５）酸化亜鉛被覆タルク ５．０
６）ベントナイト ０．５
７）メチルパラベン ０．１
８）ＰＯＥ（２０）オクチルドデシルエーテル ０．１
（製法）
１）に２）〜８）をよく攪拌しながら溶解・分散し、それを不織布に含浸させる。
【０１５０】
配合例１９ 紙おしろい
１）着色剤 ２５
２）酸化亜鉛被覆シリカ ３
３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
４）デヒドロ酢酸ナトリウム ０．１
５）メタリン酸ナトリウム ０．２
６）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．２
（２０Ｅ．Ｏ．）
７）香料 ０．１
８）精製水 適量
計１００質量％
（製法）
８）に１）〜７）を混合した塗工液を紙面に塗工した後、乾燥させる。
【０１５１】
配合例１〜１９の皮膚外用剤は、いずれもプラスミノーゲンアクチベーター吸着・阻害作用を有し、接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎の他、健常人が経験する肌荒れ、あるいはニキビに対して優れた改善・予防効果を示す。
以上説明したように、本発明によれば、特定の酵素吸着性と作用性を有する複合粉体とすることにより、高い安全性とともに優れた対皮膚効果を発揮することができる。

Claims (15)

1. プラスミノーゲンアクチベーターを吸引又は吸着する吸着部位の表面に、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害特性を有する作用部位を縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体において、
   前記吸着部位に対する前記作用部位の被覆率が１〜９０％であり、
   前記作用部位が酸化亜鉛、吸着部位がシリカ、タルク、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、またはシリコーン樹脂であることを特徴とする複合粉体。
2. 請求項１に記載の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆量が１〜７０質量％であることを特徴とする複合粉体。
3. 請求項１に記載の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆率が２〜７０％であることを特徴とする複合粉体。
4. 請求項１に記載の複合粉体において、吸着部位に対する作用部位の被覆率が４〜５０％であることを特徴とする複合粉体。
5. プラスミノーゲンアクチベーターの阻害特性を有する作用部位の表面に、プラスミノーゲンアクチベーターを吸引又は吸着する吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成する複合粉体において、
   前記作用部位が酸化亜鉛、吸着部位がシリカ、タルク、マイカ、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、またはシリコーン樹脂であることを特徴とする複合粉体。
6. プラスミノーゲンアクチベーターの阻害特性を有する作用部位の表面に、プラスミノーゲンアクチベーターを吸引又は吸着する吸着部位を網目状に形成する複合粉体において、
   前記作用部位が酸化亜鉛、吸着部位がシリカ、タルク、マイカ、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、またはシリコーン樹脂であることを特徴とする複合粉体。
7. 請求項５又は６に記載の複合粉体において、作用部位に対する吸着部位の被覆量が０．１〜７５質量％であることを特徴とする複合粉体。
8. 請求項５又は６に記載の複合粉体において、作用部位に対する吸着部位の被覆量が３〜５０質量％であることを特徴とする複合粉体。
9. 基粉体に対し、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害特性を有する作用部位及びプラスミノーゲンアクチベーターを吸引又は吸着する吸着部位を縞状あるいは斑点状に形成した複合粉体において、
   前記作用部位が酸化亜鉛、吸着部位がシリカ、タルク、マイカ、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、またはシリコーン樹脂であることを特徴とする複合粉体。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の複合粉体を含むことを特徴とする肌荒れ改善用皮膚外用剤。
11. 請求項１〜９のいずれかに記載の複合粉体を一種または二種以上含むことを特徴とする敏感肌用皮膚外用剤。
12. 請求項１０に記載の肌荒れ改善用皮膚外用剤において、酸化亜鉛被覆シリカ、酸化亜鉛被覆タルクからなる群より選択される一種または二種以上含むことを特徴とする肌荒れ改善用皮膚外用剤。
13. 請求項１１に記載の敏感肌用皮膚外用剤において、酸化亜鉛被覆シリカ、酸化亜鉛被覆タルクからなる群より選択される一種または二種以上含むことを特徴とする敏感肌用皮膚外用剤。
14. 請求項１〜９のいずれかに記載の複合粉体の肌荒れ改善剤としての使用。
15. 請求項１〜９のいずれかに記載の複合粉体の敏感肌手入れ剤としての使用。

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