WO2002043704A1 - Composition improved in solubility or oral absorbability - Google Patents

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WO2002043704A1
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Jun Sugishita
Makoto Kigoshi
Setsuko Yano
Hideki Morita
Yasuki Kato
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • compositions with improved solubility or oral absorption are provided.
  • the present invention relates to a composition having improved solubility or oral absorption of a poorly water-soluble component.
  • the (a) method is known as a simple method of improving the wettability of a relatively hardly water-soluble drug in water and increasing the dissolution rate [Journal of Pharmaceutical Science. Pharm. Sci.), Vol. 59, p. 49 (1970), etc.]. However, its effects are limited and are not sufficient to improve the oral absorption of drugs with very low water solubility.
  • the method is known as a method of increasing the dissolution rate by increasing the surface area of a poorly water-soluble drug [“Dissolution Technology” (the Industrial Pharmaceutical Technology Section of the Academy oi Pharmaceutical Science) ⁇ page 108 ( 1974) etc.].
  • “Dissolution Technology” the Industrial Pharmaceutical Technology Section of the Academy oi Pharmaceutical Science) ⁇ page 108 ( 1974) etc.
  • drawbacks such as aggregation of particles and difficulty in getting wet with water.
  • methods (a) and (b) are used in combination, but are insufficient to improve the oral absorption of very poorly water-soluble drugs.
  • 4,684,636 discloses a method for improving the bioavailability (bioavailability) of a steroid drug of 100 to less than 200 ng / mL by adding the steroid drug, a binder and an optional It discloses a method of coating an aqueous suspension containing a humectant and then encapsulating it.
  • this method is relatively laborious in the manufacturing process, and the effect is that the AUC (Area Under Curve) of the plasma concentration is lower than that of the dry mixture with the excipient that does not contain a humectant. The area under the curve) is less than twice, which is insufficient.
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • a composition obtained by wet granulation in the presence of water comprising three components of a poorly water-soluble component, a surfactant and a hydrophilic polymer.
  • composition according to any one of (1) to (3), containing an excipient containing an excipient.
  • the surfactant is selected from sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylenepolyoxypropylene glycol and sucrose fatty acid ester
  • the hydrophilic polymer is hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl propylmethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylstarch, hydroxyshethylcellulose, hydroxypropyl Methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, carboxyvinyl polymer, polyvinylidene, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer, macrogol, starch, gelatin, dextrin, pullulan
  • the hydrophilic polymer is one or two or more hydrophilic polymers selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • the excipient is one or two selected from lactose, sucrose, starch, crystalline cellulose, D-mannitol, D-sorbitol, starch derivative, cellulose derivative, carbonate, phosphate and sulfate.
  • excipient according to any one of (4) to (7), wherein the excipient is one or more excipients selected from starch, crystalline cell mouth and D-mannitol. Composition.
  • the poorly water-soluble component has the formula (I)
  • R is NRiR 2 (wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) Or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group.] [Hereinafter, referred to as compound (I)] (1),
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate
  • the hydrophilic polymer is The composition according to any one of (1) to (4), (8) to (14), which is hydroxypropylcellulose.
  • a method for improving the solubility of a poorly water-soluble component comprising wet granulating the poorly water-soluble component together with a surfactant and a hydrophilic polymer in the presence of water.
  • a method for improving oral absorption of a poorly water-soluble component which comprises wet granulating the poorly water-soluble component together with a surfactant and a hydrophilic polymer in the presence of water.
  • the composition of the present invention is not particularly limited as long as it contains three components of a poorly water-soluble component, a surfactant and a hydrophilic polymer and is obtained by wet granulation in the presence of water.
  • poorly water-soluble components examples include poorly water-soluble drugs, poorly water-soluble food components, and the like.
  • the poorly water-soluble drug is not particularly limited, but includes all drugs which are defined as “slightly soluble in water” or “very slightly soluble in water” according to the rules of the Japanese Pharmacopoeia.
  • the poorly water-soluble drugs two Fuejipin, ⁇ - oryzanol, fin domain evening Shin, Rifanbishiri down, glycidyl Theo flavin, Mefuenamu acid, corticosteroids de, Fuenitoin, Yubidekarenon (coenzyme Q 10), fat Soluble vitamins, steroid drugs, non-steroid drugs, and the like.
  • ubidecarenone in the present specification includes precursors, prodrugs, and the like that can generate ubidecarenone in vivo.
  • the poorly water-soluble drug preferably includes a hydrophobic steroid drug and a hydrophobic non-steroid drug.
  • hydrophobic non-steroid drug examples include a xanthine drug, a dibenzoxepin drug, and the like, and preferably, for example, a compound that is a xanthine drug ( ⁇ )
  • R 3 and: R 4 are the same or different and represent a substituted or unsubstituted alkyl, and R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted Bicycloalkyl or substituted or unsubstituted tricycloalkyl) and dibenzoxepin drugs (III)
  • hydrophobic steroid drug examples include compound (I) and the like.
  • R is NHCH 2 CH 2 CH 3 , N (CH (CH 3 ) 2 ) 2 , And NHC (CH 3 ) 3 [compounds (Ia), (Ib), and (Ic), respectively].
  • alkyl is, for example, linear or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pencil decyl and the like.
  • aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl naphthyl, anthryl and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 3- to 8-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are fused.
  • a condensed aromatic compound containing at least one atom selected from sulfur atoms and more specifically, furyl, phenyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, and oxazolyl.
  • heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom examples include, for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is May contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a condensed heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, which is a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring (The condensable heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomolphorolino, homopiperidino, Homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl and the like.
  • cycloalkyl examples include a cycloalkyl having 3 to 9 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
  • bicycloalkyl examples include bicycloalkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, bicyclo [2.2.1] heptyl and bicyclo [2.2.2] octyl. Tyl, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like.
  • tricycloalkyl examples include tricycloalkyl having 9 to 10 carbon atoms, more specifically, adamantyl, noradamantyl and the like.
  • halogen examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl, substituted bicycloalkyl and substituted tricycloalkyl are the same or different and include, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, halogen, etc., and substituted aryl, substituted aromatic
  • the substituents of the heterocyclic group and the substituted complex group formed together with the adjacent nitrogen atom are the same or different, and include, for example, alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, halogen and the like.
  • alkyl and halogen are as defined above.
  • Pharmacologically acceptable salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, and oxalate.
  • Organic acid salts such as acid salts, sulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, and paratoluenesulfonic acid salts.
  • the metal salts include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts, magnesium salts, and calcium salts.
  • Alkaline earth metal salts such as salts, aluminum salts, zinc salts and the like are included.
  • Ammonia salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Organic acid salts such as acid salts, sulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, and paratoluenesulfonic acid salts.
  • the metal salts include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts, magnesium salts, and calcium salts.
  • Alkaline earth metal salts such
  • Addition salts such as lysine; and amino acid addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and lysine Salts.
  • amino acid addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and lysine Salts.
  • poorly water-soluble food ingredients include ubidecarenone, fat-soluble vitamins and the like.
  • Fat-soluble vitamins include, for example, vitamin A, vitamin D, vitamin E ⁇ vitamin F, vitamin K, vitamin U, and the like.
  • Preferred fat-soluble vitamins include vitamin B.
  • fat-soluble vitamins include those precursors capable of producing vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin U, etc. in vivo. And prodrugs.
  • Poorly water-soluble food ingredients can be used in free form (non-salt-formed form) or as salt.
  • Examples of the salt of the poorly water-soluble food component include salts exemplified as the pharmacologically acceptable salts of the above-mentioned poorly water-soluble drugs.
  • the surfactant is not particularly limited as long as it can be orally administered.
  • sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester and the like are included.
  • two or more surfactants selected from ium, polysorbate 80, polysorbate 60, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and sucrose fatty acid ester Or more preferably, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sucrose fatty acid ester, or the like (lauryl).
  • Two or more surfactants selected from sodium sulfate, polysorbate 80, and sucrose fatty acid ester may be used in combination).
  • the hydrophilic polymer has the property of being water-soluble or swelling in water, and is not particularly limited as long as it is a polymer used as a binder, but non-limiting examples include hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose Mouth-sulfurate, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymer of acrylic acid, macrogol, starch, gelatin, dextrin, pullulan, agar, gum arabic, etc.
  • hydroxypropyl cellulose hydroxypropylmethylcellulose
  • polyvinylpyrrolidone at least two selected from hydroxypropylcell mouth, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone.
  • a hydrophilic polymer may be used in combination).
  • the content of the poorly water-soluble component is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 0.5 g, more preferably 0.01 to 0.3 g in the composition lg.
  • the poorly water-soluble component, surfactant and hydrophilic polymer used in the present invention can be obtained as a commercial product or can be produced by a known method.
  • compounds (1), ( ⁇ ), and (III) include WO00 / 43408, It can be produced by the methods described in JP-A-3-173889, JP-A-5-132477 and the like, or according to them.
  • the target compound in the production method can be isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • compound (1), (II) or (III) If you want to obtain a salt of compound (1), (II) or (III), and if compound (1), (II) or '(III) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is. When it is obtained in the form of a free base, compound (1), (II) or (III) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or base may be added to form a salt.
  • wet granulation refers to the production of granules having a substantially uniform shape and size from a moistened powdery or lumpy raw material, and is preferably substantially uniform from a moistened powdery raw material. Production of granules having various shapes and sizes.
  • the method for adding the hydrophilic polymer in the granulation operation may be a method in which the hydrophilic polymer is added in a solid state, or a method in which the hydrophilic polymer is dissolved in an aqueous solvent and added in a solution state. Good.
  • examples of the aqueous solvent used when performing wet granulation include water or a mixture of water and an organic solvent. Specific examples include water, water / ethanol, water / isopropyl alcohol, water / acetone, and the like, and preferably water.
  • the apparatus used for the granulation operation may be any of those commonly used, such as a stirring type, a flow type, a tumbling flow type, and an extrusion type, and is not particularly limited.
  • a mortar or the like may be used.
  • composition of the present invention may contain an excipient, for example, the excipient can be added in the above-mentioned granulation operation.
  • the excipient is not particularly limited, but includes lactose, sucrose, starch, crystalline cellulose, D-mannitol, D-sorbitol, starch derivatives (such as starch), cellulose derivatives, carbonates, phosphates, Sulfates and the like, and one kind or a combination of two or more kinds can be mentioned.
  • starch, crystalline cellulose, D-mannitol, etc. may be used (two or more excipients selected from starch, crystalline cellulose, D-mannitol may be used in combination) And more preferably D-mannitol / starch.
  • the excipient can be used in an amount of 0 to L000 times the weight of the poorly water-soluble component (the excipient can be used in an amount of 0 times the weight of the poorly water-soluble component). Use means that no excipient is used).
  • a disintegrating agent a lubricant and the like can be added to the composition of the present invention as needed.
  • the disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like, but are not particularly limited.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, glyceryl monostearate, light caylic anhydride and the like.
  • composition of the present invention may optionally further contain a coloring agent, a fragrance, and the like.
  • Colorants include titanium oxide, talc, iron sesquioxide, yellow iron trioxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllina sodium, black bonbon, medicinal charcoal, various food colors, kanzo extract, and green tea.
  • fragrance End of syllable, fennel oil, etilvaline, orange extract, orange oil, orange essence, capsicum flavor, kanzo syrup, keich syrup, keich oil, cherry flavor, cinnamon oil, turpentine oil, spruce syrup, syrup oil,
  • examples include vanilla flavor, vanillin, beer essence, permo-flavor, menthol, oil, ryunow, and mouth gin.
  • composition of the present invention can be formulated as granules or fine granules as it is, but can also be filled into capsules to form capsules or tablets to make tablets.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the plasma concentration of compound (la) when a solid composition containing compound (la) O.O lg was orally administered to a beagle dog.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the concentration of compound (lb) in plasma when a solid composition or an injection solution containing compound (lb) O.O lg is orally or intravenously administered to a beaded dog.
  • Compound (la) O.lgs Sodium lauryl sulfate 0.2g, D-mannitol 1.16g, corn starch 0.5g, polyvinylpyrrolidone 0.04g are granulated by kneading with a pestle while dripping water in a mortar, then 60 ° After drying for 1 hour at C, the mixture was sieved with a sieve having openings of 500 zm to obtain a powdery solid composition.
  • Example 4 0.2 g of the solid composition obtained in Example 4 and crospovidone O.Olg were mixed, and compressed with a hydraulic press at a pressure of 3 MPa to obtain tablets.
  • Example 8 0.5 g of compound (la), 0.5 g of sodium lauryl sulfate, D—6.3 g of mannitol, 2.5 g of corn starch, 0.2 g of hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) are placed in a stirred tablet grinder, and water is added dropwise. Granulation for about 5 minutes while drying at 60 ° C for 1 hour, and then sieving through a sieve with openings of 500 Zm to obtain a granular solid composition (solid composition of Example 7).
  • the amount of sodium lauryl sulfate added was half of the amount of sodium lauryl sulfate added in Example 4 ⁇ Example 8>
  • HPC-SSL hydroxypropyl cellulose
  • Example 4 0.2 g (equivalent to compound (la) O.Olg) of the solid composition obtained in Example 4 was filled in a gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicabs) to obtain a capsule.
  • the compound (lb) was used in place of the compound (la) of Example 1, and wet granulation, drying, and sieving were performed using the same additives and methods as in Example 1 to obtain a powdery solid composition. .
  • Example 14 The compound (Ic) was used in place of the compound (la) of Example 1, and wet granulation, drying, and sieving were performed using the same additives and methods as in Example 1 to obtain a powdery solid composition. . ⁇ Example 14>
  • Granules of ubidecarenone 0.1g, sodium lauryl sulfate 0.2g, D-mannitol 1.66g, and hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) 0.04g are kneaded with a pestle while adding water in a mortar for about 10 minutes. After drying at 40 ° C for 1 hour, the mixture was sieved with a sieve having openings of 500 m to obtain a powdery solid composition.
  • a compound having an average particle size of 3 / m (lb) 0.5 g, sodium lauryl sulfate 1.0 g, D-mannitol 5.8 g, corn starch 2.5 g, hydroxypropylcellulose (HPOSSL) 0.2 g are put into a stirred tablet grinder. The mixture was granulated for about 4 minutes while adding water dropwise, dried at 60 ° C. for 2 hours, and sieved with a sieve having openings of 500 zm to obtain a granular solid composition.
  • a compound having an average particle size of 29 / m (lb) 0.5g s 1.0g of sodium lauryl sulfate and 0.2g of hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) are put into a stirring tablet mill, and water is added dropwise. Granulate for 5 minutes, add 5.8 g of D-mannitol and 2.5 g of cornstarch, granulate for about 30 minutes while dripping water, dry at 60 ° C for 2 hours, and sieve with openings of 500 ⁇ To obtain a granular solid composition.
  • Example 2 3> 0.5 g of compound having an average particle size of 5 to 111 (lb), 1.0 g of sodium lauryl sulfate, 5.8 g of D-mannitol, 2.5 g of corn starch, 0.2 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL) The mixture was placed in a pulverizer, granulated for about 4 minutes while adding water dropwise, dried at 60 ° C. for 2 hours, and sieved with a sieve having openings of 500 zm to obtain a granular solid composition.
  • HPC-SSL hydroxypropyl cellulose
  • a compound having an average particle size of 5 ⁇ m (lb) 0.5 g, sodium lauryl sulfate lg, D-mannite monosol 8.3 g, and hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL) 0.2 g are put into a stirring tablet grinder, The mixture was granulated for about 3 minutes while dropping water, dried at 60 ° C. for 2 hours, and sieved with an opening sieve to obtain a granular solid composition.
  • a compound having an average particle size of 5 ⁇ m (lb) 0.5 g, sodium lauryl sulfate 1.0 g, D-mannitol 5.8 g, cornstarch 2.5 g, hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) 0.2 g were stirred into a tablet mill. The mixture was added, granulated for about 4 minutes while adding water dropwise, dried at 60 ° C. for 2 hours, and sieved with a sieve having openings of 500 m to obtain a granular solid composition.
  • a compound having an average particle size of 5 m (lb) .5 g Sodium lauryl sulfate 1.0 g and hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) 0.2 g were mixed for 1 minute in a vinyl bag, and then D-mannitol 5.8 g, 2.5g corn starch The mixture is mixed for 1 minute in a vinyl bag, and both are put into a stirring tablet mill, granulated for about 4 minutes while dripping water, dried at 60 ° C for 2 hours, and sieved with a sieve with openings of 500 m. The mixture was sieved to obtain a granular solid composition.
  • Example 19 0.2 g of the solid composition (equivalent to compound (lb) O.Olg) obtained in Example 19 was filled in a gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicabs) to obtain a capsule.
  • Example 20 0.2 g [equivalent to compound (lb) O.Olg] of the solid composition obtained in Example 20 was filled in a gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicabs) to obtain a capsule.
  • Example 21 0.2 g of the solid composition obtained in Example 21 [equivalent to compound (lb) O.Olg] was filled in a gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicabs) to obtain a capsule.
  • Example 22 0.2 g of the solid composition obtained in Example 22 [compound (lb) O.Olg] was filled in a gelatin capsule (manufactured by Shionogi Qualicaps) to obtain a capsule.
  • Compound (la) 0.05g, D-mannitol 0.6g, corn starch 0.25g, hydroxypropylcellulose (HPC-SSL) 0.02g are granulated by kneading with a pestle while dripping water in a mortar, 60 ° C After drying for 30 minutes with a sieve having an opening of 420 m, a powdery solid composition was obtained.
  • the solid composition of Example 1 contains a surfactant in the composition, but the solid composition of Comparative Example 3 The difference is that the solid composition does not contain a surfactant in the composition).
  • HPC-SSL hydroxypropylcellulose
  • Table 1 shows changes in the solubility of the compound (la) over time. Change in solubility of compound (la)
  • Example 11 The oral absorbability (dog) of the capsules obtained in Example 11, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 was evaluated.
  • One capsule of each capsule was orally administered to each beagle dog, and blood was collected at predetermined time intervals.
  • the concentration of compound (la) in the plasma was measured by a high performance liquid chromatography method, and the pharmacokinetic parameters were calculated.
  • Figure 1 shows the pharmacokinetic parameters of the capsules of Example 11 and Comparative Example 4, assuming the mean and standard deviation of 3 cases, and the capsule of Comparative Example 5 as the mean of 2 cases.
  • Table 3 shows each evening.
  • Tmax, Cmax, and AUC. ⁇ indicates the time to reach high blood concentration (time to reach the peak in the blood concentration curve), the maximum blood concentration (the concentration at the peak in the blood concentration curve), Area under curve of blood concentration curve until time 3 ⁇ 4: Represented.
  • Table 3 The oral absorbability (dog) of the capsules obtained in Example 11, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 was evaluated.
  • Example 11 showed higher solubility and oral absorption than the capsule of Comparative Example 4s5 which was not subjected to the wet granulation operation.
  • the solid composition according to the present invention (Example 4) showed the same high solubility after storage for 3 months at 40 ° C. and 75% relative humidity as before storage, And stable to humidity.
  • Table 6 shows the solubility of each drug over time.
  • Table 7 shows the solubility of each drug over time.
  • Table 8 shows the change in the solubility of the compound (lb) with time.
  • Example 28 The oral absorbability (dog) of the capsules obtained in Examples 8 to 31 was evaluated. One capsule of each capsule was orally administered to each beagle dog, and blood was collected at predetermined time intervals. Next, the concentration of the compound (lb) in the plasma was measured by a high performance liquid chromatography method, the average of three or four cases and the standard deviation thereof were obtained, and the pharmacokinetic parameters were calculated. In addition, 10 mL of the injection solution of Comparative Example 11 was intravenously administered, and blood collection, measurement, and calculation were similarly performed.
  • Figure 2 shows the changes in plasma concentration
  • Table 9 shows the pharmacokinetic parameters.
  • the capsules filled with the composition according to the present invention correlated with the solubility shown in Table 8 and showed 16-65 when administered intravenously (Comparative Example 11). It showed high oral absorption showing an AUC of 10%. No il gf W small ⁇

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Description

明 細 書
溶解性または経口吸収性の改善された組成物 技術分野
本発明は、 難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された組成 物に関する。
皆景抟術
難水溶性薬物は、 消化管内での溶解度の低さと溶解速度の遅さから、 一般に経口吸収性が低い。 この経口吸収性を改善するために種々の方法 が検討されている。例えば、 （ a )親水性高分子を用いて湿式造粒する方 法、 （b ) 粉砕により薬物を微細化する方法、 （ c ) 高分子基剤と共に固 体分散体を形成する方法、（d ) シクロデキストリン類と共に可溶性包接 体とする方法、 （ e ) 界面活性剤を添加する方法等が一般的に知られてい る。
( a ) 法は、 比較的水に溶け難い薬物の水への濡れ性を改善し、 溶解 速度を速める簡便な方法として知られており [ジャーナル ·ォブ'ファー マシュ一ティカル . サイエンス （J. Pharm. Sci. )、 59卷、 49頁 （1970 年） 等]、 広く適用されている。 しかし、 その効果には限界があり、 水溶 性の極めて低い薬物の経口吸収性の改善には不十分である。
( b ) 法は、 難水溶性薬物の表面積を増加させることにより溶解速度 を増加させる方法として知られている [ "Dissolution Technology"(the Industrial Pharmaceutical Technology Section of the Academy oi Pharmaceutical Science)ヽ 108頁 （1974年） 等]。 しかし、 粉砕により 微細化できる大きさには限界があり、 微細化した薬物を水に分散した場 合に、 粒子が凝集する、 水に濡れ難い等の欠点がある。 しばしば、 （ a ) 法と （b ) 法が組み合わせて用いられるが、 水溶性の極めて低い薬物の 経口吸収性の改善には不十分である。 ( c ) 法 （特開昭 56- 110612号等） により、 水非存在下で固体分散体 を形成した場合、 該固体分散体を水に分散した際に一時的に難水溶性薬 物の溶解度は向上するが、 一定時間経過後に薬物が結晶化し、 溶解度が 低下するという欠点がある。 また （ c ) 法においては、 得られる固体分 散体の高湿度条件下で保存時の安定性が低下する場合が知られており、 さらに薬物を固体分散体とする過程で、 安全性に問題のあるハロゲン系 等の有機溶媒を必要とすることが多いという欠点もある。
( d ) 法においては、 包接体の形成が薬物の構造に依存するため、 薬 物によっては包接体を形成しない場合がある [ファーマシュティカル · テクノロジー （Pharmaceutical Technology) s 15 卷、 24-38 頁 （1991 年） 等]。
( e ) 法においては、 水溶性の極めて低い薬物の溶解性を改善するた めには多量の界面活性剤を必要とする。 しかし、 多くの界面活性剤は液 状物質またはロウ状物質であるため、 固形製剤化の妨げとなることがあ る。 また、 溶解性が改善されたとしても、 薬物の性質によっては界面活 性剤によってミセル化されることにより、 経口吸収性が低下する場合も ある [ケミカル 'アン ド 'ファーマシューティカル 'プレ夕ン（ Chemical & Pharmaceutical Bulletin )、 18卷 （8)、 1563頁 （1970年） 等]。 米国特許第 4684636号は、 100〜200ng/mL未満のステロイ ド系薬物 のバイオアベイラビリティ一（生物学的利用率）を改善する方法として、 糖等のビーズに該ステロイ ド系薬物、 結合剤および任意に湿潤剤を含む 水性懸濁液をコ一ティングし、 次いでカプセルに入れる方法を開示して いる。 しかし、 この方法では、 製造工程に比較的手間がかかり、 その効 果は、 湿潤剤を含まない賦形剤との乾式混合物と比較しても血漿中濃度 の AUC ( Area under curve、血中濃度曲線の下面積）は 2倍以下であり、 不十分なものである。
以上の背景から、 簡便かつ効果の高い、 難水溶性成分の溶解性または 経口吸収性が改善された組成物が望まれていた。
昍の Hi示
本発明は、 以下の （ 1 ) 〜 （2 1 ) に関する。
( 1 ) 難水溶性成分、 界面活性剤および親水性高分子の 3成分を含み、 水存在下で湿式造粒して得られる組成物。
( 2 ) 難水溶性成分が難水溶性薬物である （ 1 ) 項記載の組成物。
(3) 難水溶性成分が難水溶性食品成分である （ 1) 項記載の組成物。
(4) 賦形剤を含む （ 1 ) 〜 （3) 項のいずれかに記載の組成物。
(5) 界面活性剤が、 ラウリル硫酸ナ ト リウム、 ポリソルべ一ト 80、 ポリソルべ一ト 6 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェ チレンポリォキシプロピレングリコールおよびショ糖脂肪酸エステルの 中から選ばれる 1種または 2種以上の界面活性剤である （ 1) 〜 （4) 項のいずれかに記載の組成物。
( 6) 親水性高分子が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースァ セテ一トサクシネー ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリ ビニルビ口 リ ドン、 ポリ ビニルァ ルコール、 メタアク リル酸コポリマ一、 マクロゴール、 デンプン、 ゼラ チン、 デキス ト リン、 プルラン、 カンテンおよびアラビアゴムの中から 選ばれる 1種または 2種以上の親水性高分子である （ 1 ) 〜 （ 5 ) 項の いずれかに記載の組成物。
(7) 親水性高分子が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロースおよぴポリビニルピロ リ ドンの中から選ばれる 1種または 2種以上の親水性高分子である （ 1 ) 〜 （ 5 ) 項のいずれか に記載の組成物。 ( 8 ) 賦形剤が、 乳糖、 白糖、 デンプン、 結晶セルロース、 D—マンニ トール、 D—ソルビトール、 デンプン誘導体、 セルロース誘導体、 炭酸 塩、 リン酸塩および硫酸塩の中から選ばれる 1種または 2種以上の賦形 剤である （ 4) 〜 （ 7) 項のいずれかに記載の組成物。
( 9 ) 賦形剤が、 デンプン、 結晶セル口一スおよび D—マンニトールの 中から選ばれる 1種または 2種以上の賦形剤である （ 4 ) 〜 （ 7 ) 項の いずれかに記載の組成物。
( 1 0 ) 難水溶性成分がステロイ ド系薬物である （ 1 )、 ( 4) 〜 （ 9 ) 項のいずれかに記載の組成物。
( 1 1 ) 難水溶性成分が、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは NRiR2 (式中、 R1および R2は同一または異なって、水素、 置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、 R1および R2が隣接す る窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する） を表す] で表される化合物 [以下、 化合物 (I) という ] である （ 1 )、
( 4 ) 〜 （ 9 ) 項のいずれかに記載の組成物。
( 1 2 ) H1および R2が同一または異なって、 水素または置換もしくは 非置換のアルキルである （ 1 1 ) 項に記載の組成物。
( 1 3 ) Riおよび R2が同一または異なって、 水素または炭素数 1〜 5 のアルキルである ( 1 1 ) 項に記載の組成物。
( 1 4 ) Rが NHCH2CH2CH3、 N(CH(CH3)2)2または NHC(CH3)3である ( 1 1 ) 項に記載の組成物。
( 1 5 ) 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリゥムであり、 親水性高分子が ヒ ドロキシプロピルセルロースである （ 1 ) 〜 （4)、 （ 8) 〜 （ 14) 項のいずれかに記載の組成物。
( 1 6 ) 界面活性剤がラウリル硫酸ナト リゥムであり、 親水性高分子が ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースでぁる （ 1 ) 〜 （4)、 （8 ) 〜 （ 1 4 ) 項のいずれかに記載の組成物。
( 1 7) 界面活性剤がラウリル硫酸ナト リゥムであり、 親水性高分子が ポリ ビニルピロ リ ドンである （ 1 ) 〜 （ 4 )、 ( 8 ) 〜 （ 14) 項のいず れかに記載の組成物。
( 1 8) 湿式造粒の方法が攪拌による湿式造粒法である （ 1 ) 〜 （ 1 7 ) 項のいずれかに記載の組成物。
( 1 9 ) 難水溶性成分がュビデ力レノンまたは脂溶性ビ夕ミン類である ( 1 )、 (4) 〜 （ 9 ) 項のいずれかに記載の組成物。
(2 0 ) 難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下 で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の溶解性改善方法。
(2 1 ) 難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下 で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の経口吸収性改善方法。 本発明の組成物は、 難水溶性成分、 界面活性剤および親水性高分子の 3成分を含み、 水存在下で湿式造粒して得られる組成物であれば、 特に 限定されない。
難水溶性成分としては、 難水溶性薬物、 難水溶性食品成分等が挙げら れる。
難水溶性薬物は特に限定されないが、 日本薬局方の規定で 「水にほと んど溶けない」 または 「水に極めて溶け難い」 とされる薬物すべてが該 当する。 難水溶性薬物としては、 二フエジピン、 ァ—オリザノール、 ィ ン ドメ夕シン、 リファンビシリ ン、 グリセオフラビン、 メフエナム酸、 コルチコステロイ ド、 フエニトイン、 ュビデカレノン （補酵素 Q10)、 脂 溶性ビタミン類、 ステロイ ド系薬物、 非ステロイ ド系薬物等が挙げられ る。
本明細書におけるュビデカレノンには、 生体内でュビデカレノンを生 じ得る前駆体、 プロ ドラッグ等も含まれる。
難水溶性薬物としては、 好ましくは疎水性のステロイ ド系薬物、 疎水 性の非ステロイ ド系薬物が挙げられる。
疎水性の非ステロイ ド系薬物としては、 キサンチン系薬物、 ジべンゾ ォキセピン系薬物等が挙げられ、 好ましくは、 例えばキサンチン系薬物 である化合物 （Π)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3および ： R4は同一または異なって、 置換もしくは非置換のァ ルキルを表し、 R5は置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置 換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキルまたは置 換もしくは非置換のト リシクロアルキルを表す） およびジベンゾォキセ ピン系薬物である化合物 （III)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R6および ！^は同一または異なって、 置換もしくは非置換のァ ルキルを表し、 R8はハロゲンを表す） 等が挙げられる。 化合物 （II) の 具体例としては、 式 （Ila) '
Figure imgf000008_0001
で表される化合物 （Ila) 等が挙げられ、 化合物 （III) の具体例として は、 式 （Ilia)
Figure imgf000008_0002
で表される化合物 ( Ilia) 等が挙げられる。
疎水性のステロイ ド系薬物としては、例えば化合物（ I )等が挙げられ、 好ましくは、化合物 ( I)のうち、 Rが NHCH2CH2CH3、 N(CH(CH3)2)2、 NHC(CH3)3である化合物 [各々、 化合物 （Ia)、 （Ib)、 (Ic) ] 等が挙げ られる。
化合物 （I) 〜 （III) の各基の定義において、 アルキルとしては例え ば炭素数 1〜 1 5の直鎖または分岐状のアルキル、 より具体的にはメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert-プチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥン デシル、 ドデシル、 ト リデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル等が挙げ られる。 . ァリールとしては例えば炭素数 6〜 1 4のァリール、 より具体的には フエニルヽ ナフチル、 アント リル等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 3〜8 員の単環性芳香族複素 環基、 3〜8員の環が縮合した二環または Ξ環性で窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性芳香族複 素環基等が挙げられ、 より具体的にはフリル、 チェニル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ト リァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1,2，3-ォキサジァゾ リル、 1,2, 4-ォキサジァゾリル、 1，3,4-ォキサジァゾリル、 1,2, 3-チアジ ァゾリル、 1,2,4-チアジアゾリル、 1，3，4-チアジアゾリル、 フラザニル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 ビラジニル、 ピリダジニル、 キノ リル、 キノ キサリニル、 イソキノ リル、 キナゾリニル、 フタラジニル、 プリニル、 イ ン ドリル、 インダゾリル、 ベンゾイ ミダゾリル、 イソイン ドリル、 2- ピリ ドニル、 4-ピリ ドニル、 ゥラシリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二 ル等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例え ば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基（該 単璟性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでい てもよい）、 3〜 8員の環が縮合した二環または三環性で少なく とも 1個 の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮璟性複素璟基は、他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等があげられ、 より具体 的にはピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チォモ ルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒ ドロピリジニ ル、 テ トラヒ ドロキノ リニル、 テ トラヒ ドロイソキノ リニル、 ピロ リル、 ィ ミダゾリル、 ビラゾリル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜 9のシクロアルキル、 よ り具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等が挙げら れる。
ビシクロアルキルとしては、 例えば炭素数 7〜 1 2のビシクロアルキ ル、 より具体的にはビシクロ [ 2.2.1] ヘプチル、 ビシクロ [ 2.2.2 ] ォク チル、 ビシクロ [ 3.3.1] ノニル等が挙げられる。
ト リシクロアルキルとしては、 例えば炭素数 9〜 1 0のトリシクロア ルキル、 より具体的にはァダマンチル、 ノルァダマンチル等が挙げられ る。
ハロゲンとしては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
置換アルキル、 置換シクロアルキル、 置換ビシクロアルキルおよび置 換トリシクロアルキルの置換基としては、 同一または異なって、 例えば 置換数 1 ~ 3のヒ ドロキシ、 ハロゲン等が挙げられ、 置換ァリール、 置 換芳香族複素璟基、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素璟基の置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜 3の アルキル、 ヒ ドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。上記の定義において、 アルキル、 ハロゲンは各々前記と同義である。
難水溶性薬物は、 遊離形 （塩を形成していない形） としても薬理学的 に許容される塩としても使用できる。薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン 付加塩、 アミノ酸付加塩等が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 シユウ酸塩、 メ 夕ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パラ トルエンスルホン酸塩 等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としてはリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等が挙げられ、 アンモニゥ ム塩としてはアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩が挙げら れ、 有機アミン付加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン等の付加塩が挙 げられ、 アミノ酸付加塩としてはグリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパ ラギン酸、 グルタミン酸、 リジン等の付加塩が挙げられる。 難水溶性食品成分としては、 ュビデカレノン、 脂溶性ビタミ ン類等が 挙げられる。
脂溶性ビタミン類としては、 例えばビタミ ン A、 ビタミン D、 ビタミ ン Eヽ ビタミ ン F、 ビタ ミ ン K、 ビタミン U等が挙げられ、 好ましい脂 溶性ビ夕ミン類としてはビ夕ミン Kが挙げられる。 なお本明細書におい て、 脂溶性ビタミ ン類には、 生体内でビタミ ン A、 ビタミン D、 ビ夕ミ ン Eヽ ビタ ミン F、 ビタ ミン K、 ビタ ミン U等を生じ得るそれらの前駆 体、 プロ ドラッグ等も含まれる。
難水溶性食品成分は遊離形 （塩を形成していない形） としても塩とし ても使用できる。 難水溶性食品成分の塩としては、 上記の難水溶性薬物 の薬理学的に許容される塩として例示されている塩等が挙げられる。 界面活性剤は、 経口投与可能なものであれば特に限定されないが、 具 体的には、 例えば、 ラウリル硫酸ナト リウム、 ポリソルペート 8 0、 ポ リソルベート 6 0、 ポリソルベート 4 0、 ポリソルベート 2 0、 ポロキ シル 1 0ォレイルェ一テル、 ポロキシル 2 0セ トステアリルエーテル、 ポロキシル 2 0セチルェ一テル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポ 口キシル 4 0ステアレート、 ポロキシル 5 0ステアレート、 ポリオキシ エチレンポリオキシプロピレングリコール、 ショ糖脂肪酸エステル等が 挙げられ、これらは 2種以上組み合わせて使用してもよい。好ましくは、 ラウリル硫酸ナト リウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ポリソルべ一ト 6 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレングリコール、 ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ （ラウリル硫酸 ナト リウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ポリソルベート 6 0、 ポリォキシェ チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー ル、 ショ糖脂肪酸エステルの中から選ばれる 2種以上の界面活性剤を組 み合わせて使用してもよい）、より好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルペート 8 0、 ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる （ラウリル 硫酸ナトリウム、 ポリソルペート 8 0、 ショ糖脂肪酸エステルの中から '選ばれる 2種以上の界面活性剤を組み合わせて使用してもよい）。
親水性高分子は、 水溶性あるいは水に膨潤する性質を有し、 結合剤と して用いられる高分子であれば特に限定されないが、 非限定的に例示す ると、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルス夕一チ、 ヒ ドロキシェ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサク シネ一ト、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 カルボキ シビニルポリマー、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 メ 夕アクリル酸コポリマ一、 マクロゴール、 デンプン、 ゼラチン、 デキス トリン、 プルラン、 カンテン、 アラビアゴム等が挙げられ、 これらは 2 種以上組み合わせて使用してもよい。 好ましくはヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ド ン等が挙げられる （ヒ ドロキシプロピルセル口一ス、 ヒ ドロキシプロビ ルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンの中から選ばれる 2種以上 の親水性高分子を組み合わせて使用してもよい）。
本発明の組成物において、難水溶性成分の含量は特に限定されないが、 組成物 lg中、 好ましくは、 0.0001〜0.5g、 より好ましくは、 0.01〜0.3g である。
難水溶性成分と界面活性剤および親水性高分子との重量比は特に限定 されるものではないが、 難水溶性成分：界面活性剤：親水性高分子 = 1： 0.1〜50： 0.01〜20 であることが好ましく、 より好ましくは、 1： 0.5〜 20： 0.1〜： 10である。
本発明で用いられる難水溶性成分、界面活性剤および親水性高分子は、 市販品として得られるか、 公知の方法により製造することができる。 特 に化合物 （1)、 （Π)、 ( III) は、 新規化合物を含め、 各々 WO00/43408、 特開平 3- 173889、 特開平 5- 132477等に記載された方法またはそれらに 準じて製造することができる。 製造法における目的化合物は、 有機合成 化学で常用される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結 晶、 各種クロマトグラフィ一等に付して単離精製することができる。 化 合物 （1)、 (II) または （III) の塩を取得したいとき、 化合物 （1)、 ( II) または '（III) が塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得られる場合には、 化合物 （1)、 ( II) または （III) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させれ ばよい。
本発明において、 湿式造粒とは、 湿らせた粉状または塊状の原料から ほぼ均一な形状'大きさを有する粒を製造することを表し、好ましくは、 湿らせた粉状の原料からほぼ均一な形状 ·大きさを有する粒を製造する ことをいう。 造粒操作における親水性高分子の添加方法としては、 親水 性高分子を固体状態で添加する方法でもよいし、 親水性高分子を水性溶 媒に溶解させておき、 溶液状態で添加する方法でもよい。
本発明において、湿式造粒を行なう場合に使用する水性溶媒としては、 水、 または水/有機溶媒の混和物が挙げられる。 具体例としては、 水、 水/エタノール、 水/ィソプロピルアルコール、 水/アセ トン等が挙げ られ、 好ましくは水が挙げられる。 本発明において、 湿式造粒を行なう 場合に使用する水性溶媒の重量は、 特に限定されるものではないが、 難 水溶性成分：水性溶媒 = 1： 0.01〜0.5 (重量比）であることが好ましく、 より好ましくは、 1： 0.05〜0.2である。 本発明において造粒操作に用い る装置は、 攪拌式、 流動式、 転動流動式、 押し出し式等、 通常用いられ る造粒装置をいずれも用いることができ、 特に限定されない。 乳鉢等を 用いてもよい。
本発明の組成物は、 賦形剤を含んでいてもよく、 例えば上記の造粒操 作において賦形剤を添加することができる。 賦形剤としては特に限定されないが、 乳糖、 白糖、 デンプン、 結晶セ ルロース、 D—マンニトール、 D —ソルビト一ル、 デンプン誘導体（コ一 ンスターチ等）、 セルロース誘導体、 炭酸塩、 リ ン酸塩、 硫酸塩等が挙げ られ、 1種または 2種以上の組み合わせが挙げられる。 好ましくは D— マンニトール、 乳糖、 D —マンニトール/デンプン、 乳糖/デンプン、 D —マンニトールノ結晶セルロース、 乳糖/結晶セルロース、 D —マン 二トール Zデンプン /結晶セル口一ス、 乳糖 Zデンプン Z結晶セルロー ス等が挙げられる。 より好ましくは、 デンプン、 結晶セルロース、 D— マンニ ト一ル等が挙げられ（デンプン、結晶セルロース、 D —マンニトー ルの中から選ばれる 2種以上の賦形剤を組み合わせて使用してもよい）、 さらに好ましくは D —マンニトール/デンプンが挙げられる。
本発明において、賦形剤は、難水溶性成分に対して、重量比で 0〜： L000 倍量用いることができる （なお、 賦形剤を難水溶性成分に対して、 重量 比で 0倍用いるとは、 賦形剤を用いないことを表す）。
その他、 本発明の組成物には、 崩壊剤、 滑沢剤等を必要に応じて加え ることができる。 崩壊剤としては、 クロスポビドン、 クロスカルメロ一 スナト リウム、 カルボキシメチルスターチナト リ ウム、 低置換度ヒ ドロ キシプロピルセルロース等が挙げられるが、 特に限定されるものではな い。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 モノステアリン酸グリセリ ン、 軽質無水ケィ酸等が挙げ られる。
本発明の組成物には、 さらに着色剤、 香料等を任意に加えることがで きる。 着色料としては、 酸化チタン、 タルク、 三二酸化鉄、 黄色三二酸 化鉄、 黒酸化鉄、 銅クロロフィル、 銅クロロフィ リ ンナ ト リウム、 力一 ボンブラック、 薬用炭、 各種食用色素、 カンゾゥエキス、 緑茶末、 リボ フラビン、 酪酸リボフラビン、 リン酸リボフラビンナト リウム、 ミ リス チン酸ォクチルドデシル等を挙げることができる。 香料としては、 ウイ キヨゥ末、 ウイキヨゥ油、 ェチルバ二リン、 オレンジエキス、 オレンジ 油、 オレンジェ ヅセンス、 カプシカムフレーバ一、 カンゾゥ末、 ケィヒ 末、 ケィヒ油、 チェリーフレーバー、 チヨウジ油、 テレビン油、 トウヒ 末、 ノヽ ヅ力油、 バニラフレーバ一、 バニリン、 ビ夕ーエッセンス、 ペル モヅ トフレーバー、 メント一ル、 ュ一力リ油、 リュウノウ、 口ジン等を 挙げることができる。
本発明の組成物は、 そのまま顆粒剤、 細粒剤として製剤化することも 可能であるが、 カプセルに充填してカプセル剤、 あるいは打錠して錠剤 とすることもできる。
阅而の簡 な説日
図 1 化合物 （la) O.O lg を含有する固体組成物をビーグル犬に経口投 与したときの化合物 （la) の血漿中濃度推移を表した図である。
図 2 化合物 （lb ) O.O lg を含有する固体組成物または注射液をビーダ ル犬に経口または静脈投与したときの化合物 （lb ) の血漿中濃度推移を 表した図である。
図 1および図 2に用いている符号の説明は、 以下の通りである。
—〇— ：実施例 1 1の組成物を経口投与したときの化合物 （la) の血漿 中濃度推移である。
一口一 ：比較例 4の組成物を経口投与したときの化合物 （la) の血中濃 度推移である。 '
一△一 ：比較例 5の組成物を経口投与したときの化合物 （la) の血漿中 濃度推移である。 .
一 ·一 ：実施例 2 8の組成物を経口投与したときの化合物 （lb ) の血漿 中濃度推移である。
--〇--：実施例 2 9の組成物を経口投与したときの化合物 （lb) の血漿中 濃度推移である。
一▲一 ：実施例 3 0の組成物を経口投与したときの化合物 （lb ) 'の血漿 中濃度推移である。
実施例 3 1の組成物を経口投与したときの化合物 （lb) の血漿中 濃度推移である。
-■- ：比較例 1 1の注射液を静脈内投与したときの化合物 （lb ) の血 漿中濃度推移である。
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以下に、 実施例により、 本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれら 実施例に限定されるものではない。
<実施例 1 >
化合物 （la) 0.05g、 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1g、 D —マンニトー ル 0.6g、コーンスターチ 0.25g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.02gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、 60°C で 30分間乾燥後、目開き 420 mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を 得た。
<実施例 2 >
化合物 （la) O. lg ラウリル硫酸ナトリウム 0.2g、 D—マンニト一 ル 1.16g、 コーンスターチ 0.5g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 0.04gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、 60°C で 1時間乾燥後、 目開き 500 / mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を 得た。 '
<実施例 3 >
化合物 （la) O. lgs ラウリル硫酸ナト リウム 0.2g、 D —マンニトー ル 1.16g、 コーンスターチ 0.5g、 ポリビニルピロリ ドン 0.04gを乳鉢内 で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、 60°Cで 1時間乾燥 後、 目開き 500 z mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。
<実施例 4 >
化合物 （la) 0.5g、 ラウリル硫酸ナト リウム 1.0g、 D —マンニトー ル 5.8g、コーンスターチ 2.5g、ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下しながら約 5分間造粒を行な い、 60°Cで 1時'間乾燥後、 目開き 500 mの篩で篩過して顆粒状の固体 組成物を得た。
<実施例 5 >
化合物 （la) 0.5gs ラウリル硫酸ナト リウム 1.0g、 D -マンニト一 ル 5.8g、 コーンスターチ 2.5gを攪拌式錠剤粉碎機に入れ、 16.7重量％ のヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 水溶液 1.2gおよび少量 の水を滴下しながら約 5分間造粒を行ない、 60°Cで 1時間乾燥後、 目開 き 500 mの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 6 >
実施例 4で得られた固体組成物 0.2gとクロスポビドン O.O lgを混合し、 油圧プレス機により 3MPaの圧力で圧縮し、 錠剤を得た。
<実施例 7 >
化合物 （la) 0.5g、 ラウリル硫酸ナト リウム 0.5g、 D —マンニト一 ル 6.3g、コーンスターチ 2.5g、ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下しながら約 5分間造粒を行な い、 60°Cで 1時間乾燥後、 目開き 500 Z mの篩で篩過して顆粒状の固体 組成物を得た （実施例 7の固体組成物では、 ラウリル硫酸ナトリウムの 添加量が実施例 4でのラウリル硫酸ナトリゥムの添加量の半分である <実施例 8 >
化合物 （la) 0.5g、 ラウリル硫酸ナト リウム 1.0g、 D—マンニト一 ル 5.7g、コーンスターチ 2.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.3gを攪拌式錠剤粉碎機に入れ、 水を滴下しながら約 5分間造粒を行な い、 '60°Cで 1時間乾燥後、 目開き 500 mの篩で篩過して顆粒状の固体 組成物を得た（実施例 8の固体組成物では、ヒ ドロキシプロピルセルロー ス （HPC-SSL) の添加量が実施例 4でのヒ ドロキシプロピルセルロース ( HPC-SSL) の添加量の 1.5倍である）。
く実施例 9 >
化合物 （la) 0.5g、 ラウリル硫酸ナト リウム 1.0g D—マンニトー ル 5.9g、コーンスターチ 2.5g、ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.1 gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下しながら約 5分間造粒を行な い、 60°Cで 1時間乾燥後、 目開き 500 z mの篩で篩過して頼粒状の固体 組成物を得た（実施例 9の固体組成物では、ヒ ドロキシプロピルセル口一 ス （HPC-SSL) の添加量が実施例 4でのヒ ドロキシプロピルセルロース ( HPC-SSL) の添加量の 0.5倍である）。
<実施例 1 0 >
化合物 （la) 0.5g、 ラウリル硫酸ナト リウム， 1.0g D —マンニトー ル 5.8g、コ一ンス夕一チ 2.5g、ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.2gを攪抨式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下しながら約 15分間造粒を行 ない、 60°Cで 1時間乾燥後、 目開き 500 ζ πιの篩で篩過して顆粒状の固 体組成物を得た （実施例 1 0では、 実施例 4と造粒時間が異なる）。
<実施例 1 1 >
実施例 4で得られた固体組成物 0.2g (化合物 （la) O.O lg相当） をゼ ラチンカプセル （シオノギクオリカブス製） に充填し、 カプセル剤を得
<実施例 1 2 >
実施例 1の化合物 （la) の代わりに化合物 （lb ) を用い、 実施例 1 と 同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、 乾燥、 篩過を行ない、 粉末状 の固体組成物を得た。
<実施例 1 3 >
実施例 1の化合物 （la) の代わりに化合物 （Ic) を用い、 実施例 1 と 同じ添加剤および方法を用いて湿式造粒、 乾燥、 篩過を行ない、 粉末状 の固体組成物を得た。 <実施例 1 4 >
化合物 （Ila) 0.6g、 ラウリル硫酸ナト リウム 1.2g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL) 0.24gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で 捏ねることにより造粒し、 60°Cで 60 分間乾燥して粉末状の固体組成物 を得た。
<実施例 1 5 >
化合物 （Ilia) 0.6g、 ラウリル硫酸ナ ト リウム 1.2g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL) 0.24gを乳鉢内で水を滴下しながら乳棒で 捏ねることにより造粒し、 60°Cで 60 分間乾燥して粉末状の固体組成物 を得た。
<実施例 1 6 >
ュビデ力レノン 0.1g、 ラウリル硫酸ナト リウム 0.2g、 D—マンニト一 ル 1.66g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.04g を乳鉢内 で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約 2分間造粒し、 40°Cで 1 時間乾燥後、目開き 500 mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た。 <実施例 1 7 >
ュビデカレノン 0.1g、 ラウリル硫酸ナト リウム 0.2g、 D —マンニト一 ル 1.66g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.04g を乳鉢内 で水を滴下しながら乳棒で捏ねることにより約 10 分間造粒し、 40°Cで 1時間乾燥後、 目開き 500 mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得 た。
<実施例 1 8 >
ュビデカレノン 1.2g、 ラウリル硫酸ナト リウム 1.8gを乳鉢中で 3分 間混合し、 この混合物 2.5g、 D —マンニ トール 7.2g、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース （HPC-SSL) 0.3gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下し ながら約 25 分間造粒を行ない、 40°Cで 2 時間乾燥後、 目開き 500 z m の篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。 <実施例 1 9 >
平均粒子径 3 / m を有する化合物 （lb) 0.5g、 ラゥリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 D —マンニ トール 5.8g、 コーンスターチ 2.5g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPOSSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下 しながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 z m の篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 0 >
平均粒子径 29 z mを有する化合物 （lb) 0.5g、 ラゥリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 D —マンニ トール 5.8g、 コ一ンス夕一チ 2.5g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下 しながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 m の篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 1 >
平均粒子径 29 / mを有する化合物 （lb) 0.5gs ラウリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.2g を攪拌式錠 剤粉碎機に入れ、 水を滴下しながら約 5分間造粒を行ない、 さらに D— マンニ トール 5.8g、 コーンスターチ 2.5g を入れ、 水を滴下しながら約 30分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 ζ ιηの篩で篩過 して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 2 >
平均粒子径 94〃mを有する化合物 （lb ) 1.0gs ラウリル硫酸ナトリウ ム 2.0gをジヱッ ト式粉碎機を用いて粉砕し、 粉砕品を得た。 この粉砕品 1.5gN D —マンニ ト一ル 5.8g、 コーンスターチ 2.5g、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース （HPC-SSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下し ながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 mの 篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
く実施例 2 3 > 平均粒子径 5〃111 を有する化合物 （lb ) 0.5g、 ラウリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 D—マンニト一ル 5.8g、 コーンスターチ 2.5g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL) 0.2gを攪抻式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下 しながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 z m の篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 4 >
平均粒子径 5〃m を.有する化合物 （lb ) 0.5g、 ジヱヅ ト粉砕したラウ リル硫酸ナト リウム 1.0g、D—マンニトール 5.8g、コーンスターチ 2.5g、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.2 gを攪拌式錠剤粉碎機に 入れ、 水を滴下しながら約 7分間造粒を行ない、 60°Cで 2 時間乾燥後、 目開き 500 Λί ιηの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 5 >
平均粒子径 5〃m を有する化合物 （lb ) 0.5g、 ラウリル硫酸ナトリゥ ム lg、D—マンニト一ソレ 8.3g、ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.2gを攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下しながら約 3分間造粒を行な い、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き の篩で篩過して顆粒状の固体 組成物を得た。
<実施例 2 6 >
平均粒子径 5〃m を有する化合物 （lb ) 0.5g、 ラウリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 D —マンニトール 5.8g、 コーンスターチ 2.5g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL)0.2g を攪拌式錠剤粉砕機に入れ、 水を滴下 しながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 m の篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 7 >
平均粒子径 5 m を有する化合物 （lb ) .5g ラウリル硫酸ナトリウ ム 1.0g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.2g をビニル袋 内にて 1分間混合し、 別に D—マンニトール 5.8g、 コーンスターチ 2.5g をビニル袋内にて 1分間混合し、 両者を攪拌式錠剤粉碎機に入れ、 水を 滴下しながら約 4分間造粒を行ない、 60°Cで 2時間乾燥後、 目開き 500 mの篩で篩過して顆粒状の固体組成物を得た。
<実施例 2 8 >
実施例 1 9で得られた固体組成物 0.2g [化合物 （lb) O.O lg相当] をゼラチンカプセル （シオノギクオリカブス製） に充填し、 カプセル剤 を得た。
<実施例 2 9 >
実施例 2 0で得られた固体組成物 0.2g [化合物 （lb) O.O lg相当] をゼラチンカプセル （シオノギクオリカブス製） に充填し、 カプセル剤 を得た。
<実施例 3 0 >
実施例 2 1で得られた固体組成物 0.2g [化合物 （lb) O.O lg相当] をゼラチンカプセル (シオノギクオリカブス製) に充填し、 カプセル剤 を得た。
<実施例 3 1 >
実施例 2 2で得られた固体組成物 0.2g [化合物 （lb) O.O lg相当] をゼラチンカプセル (シオノギクオリカプス製) に充填し、 カプセル剤 を得た。
<比較例 1 >
化合物 （la) 0.05g、 ラウリル硫酸ナト リウム 0.1g、 D —マンニトー ル 0.6g、コーンスターチ 0.25g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL) 0.02g を乳鉢内で乳棒によって混合し、 粉末状の固体組成物を得た （実 施例 1においては湿式造粒を行なうのに対し、 比較例 1では湿式造粒を 行なわない点が異なる）。 -
<比較例 2 >
化合物 （la) 0.05g、 ラウリル硫酸ナト リウム 0.1g、 D —マンニト一 ル 0.6g、 コーンスターチ 0.25gを乳鉢内で氷を滴下しながら乳棒で捏ね ることにより造粒し、 60°Cで 30分間乾燥後、 目開き 420 i mの篩で篩 過して粉末状の固体組成物を得た （実施例 1の固体組成物では、 組成中 に親水性高分子を含むが、 比較例 2の固体組成物では、 組成中に親水性 高分子を含まない点が異なる）。
<比較例 3 >
化合物（la) 0.05g、 D—マンニトール 0.6g、 コーンスターチ 0.25g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.02gを乳鉢内で水を滴下 しながら乳棒で捏ねることにより造粒し、 60°Cで 30 分間乾燥後、 目開 き 420 mの篩で篩過して粉末状の固体組成物を得た （実施例 1の固体 組成物では、組成中に界面活性剤を含むが、比較例 3の固体組成物では、 組成中に界面活性剤を含まない点が異なる）。
<比較例 4 >
化合物 （la) O. lgs D —マンニトール 0.9gを乳鉢で混合し、 この混 合物 O. lg (化合物 （la) O.O lg相当） をゼラチンカプセル （シオノギク オリ力ブス製） に充填し、 カプセル剤を得た。
<比較例 5 >
化合物 （la) O. lg, ラウリル硫酸ナト リウム 0.2g、 D—マンニト一 ル 0.9gを乳鉢で混合し、 この混合物 O. g ' (化合物 （la) O.Olg相当） をゼラチンカプセル (シオノギクオリカブス製) に充填し、 カプセル剤 を得た。
<比較例 6 >
実施例 1 2と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。 <比較例 7 >
実施例 1 3と同じ組成で乳鉢内で混合し、粉末状の固体組成物を得た。 <比較例 8 >
化合物 （Ila) 0.6g、 ラウリル硫酸ナトリウム 1.2g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPOSSL) 0.24gを乳鉢内で混合し、 粉末状の固体組 成物を得た。
<比較例 9 >
化合物 （Ilia) 0.6gs ラウリル硫酸ナトリウム 1.2g、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC-SSL) 0.24gを乳鉢内で混合し、 粉末状の固体組 成物を得た。 . <比較例 1 0 >
ュビデカレノン 0.15g、ラウリル硫酸ナト リ ウム 0.3g、 D —マンニト一 ル 2.49g、 ヒドロキシプロピルセルロース （HPC-SSL) 0.06g を乳鉢内 で乳棒によって混合し、 粉末状の固体組成物を得た。
<比較例 1 1 >
化合物 （lb) 0.03gを特級エタノール 30mLに溶解した後、 ポリソル ペート 8 0 0.9mLを添加し溶解させた。 窒素気流下攪拌し、 エタノー ルを除去した後、 生理食塩液注 （大塚製薬） を 30mL添加し化合物 （lb) lmg/mLの注射液を得た。
<試験例 1 >
実施例 1〜 1 0および比較例 1 ~ 3で得られた固体組成物について、 各々化合物 （la) の 10mg相当量を 37°Cの水 20mLに投入し、 ノ ドルに より 50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液 0.5mLをサンプリング し、 孔径 のフィルターでろ過後、 化合物 （la) の溶解度を高速 液体ク口マトグラフィ一法により測定した。
経時的な化合物 （la) の溶解度変化を表 1に示す。 化合物 （la) の溶解度変化
Figure imgf000025_0001
表 1から明らかなように、比較例 1 3で得られた固体組成物に比べ、 実施例 1 , 1 0で得られた固体組成物は高い溶解性を示し、 1 時間経過 後にもその高い溶解性を保持していた。
また.、 親水性高分子の種類を変更した実施例 2および 3の固体組成物 においても、 高い溶解性は保持されていた。
<試験例 2 > ' 実施例 1 1、 比較例 4および比較例 5で得たカプセル剤の溶解性を、 試験例 1記載の方法と同様の方法で調べた。 経時的な化合物 （la) の溶 解度の変化を表 2に示す。 表 2 化合物 （la) の溶解度変化
Figure imgf000026_0001
<試験例 3 >
実施例 1 1、 比較例 4および比較例 5で得たカプセル剤の経口吸収性 (ィヌ） を評価した。 各カプセル剤 1カプセルを、 各々ビーグル犬に経 口投与し、 所定時間ごとに採血した。 次いで、 血漿中の化合物 （la) の 濃度を高速液体クロマトグラフィ一法で測定し、薬動力学的パラメ一夕一 を算出した。 実施例 1 1、 比較例 4のカプセル剤については 3例の平均 とその標準偏差、 比較例 5のカプセル剤については 2例の平均として、 血漿中濃度推移を図 1に、薬動力学的パラメ一夕一を表 3に示す。なお、 表 3において、 Tmax、 Cmax, AUC。.∞は各々、 蕞高血中濃度に到達す る時間 （血中濃度曲線のピークに到達する時間）、 最高血中濃度 （血中濃 度曲線のピークにおける濃度）、投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲 線の下面種 ( Area under curve) ¾：表す。 表 3
Figure imgf000026_0002
表 2、 3および図 1から明らかなように、 本発明に係る組成物を充填 した実施例 1 1のカプセル剤は、 湿式造粒操作を行なっていない比較例 4 s 5のカプセル剤に比べ高い溶解性および経口吸収性を示した。
<試験例 4 >
実施例 1 2、 実施例 1 3、 比較例 6および比較例 7で得た固体組成物 0.2g (薬物 O.O lg相当） にっき、 化合物 （lb ) および化合物 （Ic) の溶 解性を、 試験例 1と同様の方法で調べた。 結果を表 4に示す。 表 4 化合物 （lb ) および化合物 （Ic) の溶解度変化
Figure imgf000027_0001
表 4から明らかなように、 本発明に係る固体組成物 （実施例 1 2、 1 3 ) の溶解性は、 湿式造粒操作を行なっていない比較例 6、 7の固体組 成物に比ぺ高かった。
<試験例 5 >
実施例 4と同じ方法で得た固体組成物を 40 °C、 75 %相対湿度 （； RH， relative huimidity)で 3ヶ月保存した。保存前後の固体組成物について、 試験例 1 と同じ方法で化合物 （la) の溶解性を調べた。 結果を表 5に示 す。 表 5
Figure imgf000028_0001
表 5から明らかなように、本発明に係る固体組成物（実施例 4 )は 40°C：、 75 %相対湿度で 3ヶ月保存後においても保存前と同様の高い溶解性を示 し、 温度および湿度に対して安定であった。
<試験例 6 >
実施例 1 4、 実施例 1 5、 比較例 8および比較例 9で得られた粉末状 固体組成物について、 化合物 （Ila) または化合物 （Ilia) の lOmg相当 量を 37°Cの水 20mLに投入し、 ノ ドルにより 50回転 Z分で攪拌しなが ら経時的に溶解液 0.5mLをサンプリングし、 孔径 0.8 mのフィル夕一 でろ過後、 化合物 （Ila) または化合物 （Ilia) の溶解度を高速液体クロ マトグラフィ一法により測定した。
経時的な各薬物の溶解度を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000028_0002
表 6から明らかなように、 実施例 1 4および 1 5の固体組成物におい て、 化合物 （Ila) および化合物 （Ilia) の溶解性は、 湿式造粒操作を行 なっていない比較例 8、 9の固体組成物における化合物 （Ila) および化 合物 （Ilia) の溶解性に比べて、 高かった。
<試験例 7 >
実施例 1 6〜 1 8および比較例 1 0で得られた固体組成物について、 ュビデカレノンの lOmg相当量を 37°Cの水 20mLに投入し、ノ ドルによ り 50回転/分で攪拌しながら経時的に溶解液 0.5HILをサンプリングし、 孔径 0.8 m のフィルターでろ過後、 ュビデ Λレノンの溶解度を高速液 体クロマトグラフィー法により測定した。
経時的な各薬物の溶解度を表 7に示す。 表 7
Figure imgf000029_0001
表 7から明らかなように、 実施例 1 6〜 1 8の固体組成物において、 ュビデ力レノンの溶解性は、 湿式造粒操作を行なっていない比較例 1 0 の固体組成物におけるュビデ力レノンの溶解性に比べて、 高かった。 <試験例 8 >
実施例 1 9〜 2 7で得られた固体組成物について、 各々化合物 （lb ) の lOmg相当量を 37°Cの水 20mLに投入し、 ノ ドルにより 50回転 Z分 で攪拌しながら経時的に溶解液 0.5mLをサンプリングし、 孔径 Ο.δ ^ ιη のフィルターでろ過後、 化合物 （lb ) の溶解度を高速液体クロマトグラ フィ一法により測定した。
経時的な化合物 （lb ) の溶解度変化を表 8に示す。 表 8
Figure imgf000030_0001
表 8から明らかなように、 実施例 1 9〜 2 7の固体組成物において、 化合物（lb)の溶解性は、 湿式造粒操作を行っていない比較例 6の固体組 成物における化合物 （lb ) の溶解性に比べて、 有意に高かった。
<試験例 9 > '
実施例 2 8〜3 1で得られたカプセル剤の経口吸収性 （ィヌ） を評価 した。 各カプセル剤 1カプセルを、 各々ビーグル犬に経口投与し、 所定 時間ごとに採血した。 次いで、 血漿中の化合物 （lb ) の濃度を高速液体 クロマトグラフィ一法で測定し、 3または 4例の平均とその標準偏差を 求め、 薬動力学的パラメ一夕一を算出した。 また、 比較例 1 1の注射液 10mLを静脈内投与し、 同様に採血 ·測定 ·算出した。
血漿中濃度推移を図 2に、 薬動力学的パラメ一夕一を表 9に示す。 表 9
Figure imgf000031_0001
表 9および図 2から明らかなように、 本発明に係る組成物を充填した カプセル剤は、 表 8に示した溶解性と相関し、 静脈内投与 （比較例 1 1 ) した場合の 16〜65 %の AUCを示すという高い経口吸収性を示した。 の禾 il gf W 小 Φ
本発明により、 難水溶性成分の溶解性または経口吸収性が改善された 組成物を提供することができる。

Claims

請求の節 SI
1. 難水溶性成分、 界面活性剤および親水性高分子の 3成分を含み、 水存在下で湿式造粒して得られる組成物。
2. 難水溶性成分が難水溶性薬物である請求の範囲 1記載の組成物。
3. 難水溶性成分が難水溶性食品成分である請求の範囲 1 記載の組 成物。
4. 賦形剤を含む請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の組成物。
5. 界面活性剤が、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルペート 8 0、 ポリソルベート 6 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレングリコールおよびショ糖脂肪酸エステルの 中から選ばれる 1種または 2種以上の界面活性剤である請求の範囲 1〜4 のいずれかに記載の組成物。
6. 親水性高分子が、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロースァ セテ一 トサクシネート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルァ ルコール、 メタアクリル酸コポリマ一、 マクロゴール、 デンプン、 ゼラ チン、 デキス ト リ ン、 プルラン、 カンテンおょぴアラビアゴムの中から 選ばれる 1種または 2種以上の親水性高分子である請求の範囲 1〜5 の いずれかに記載の組成物。
7. 親水性高分子が、 ヒ ドロキシプロビルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロースおよびポリ ビニルピロリ ドンの中から選ばれる 1種または 2種以上の親水性高分子である請求の範囲 1〜5 のいずれか に記載の組成物。
8. 賦形剤が、 乳糖、 白糖、 デンプン、 結晶セルロース、 D—マンニ トール、 D —ソルビト一ル、 デンプン誘導体、 セルロース誘導体、 炭酸 塩、 リン酸塩および硫酸塩の中から選ばれる 1種または 2種以上の賦形 剤である請求の範囲 4〜7のいずれかに記載の組成物。
9. 賦形剤が、 デンプン、 結晶セルロースおよび D —マンニトールの 中から選ばれる 1種または 2種以上の賦形剤である請求の範囲 4〜7 の いずれかに記載の組成物。
10. 難水溶性成分がステロイ ド系薬物である請求の範囲 1、 4〜9の いずれかに記載の組成物。
11. 難水溶性成分が、 式 （ I )
(I)
Figure imgf000033_0001
[式中、 Rは (式中、 および R2は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素璟基を表すか、 R1および R2が隣接す る窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する） を表す] で表される化合物である請求の範囲 1、 4〜9のいずれかに記載 の組成物。
12. Riおよび R2が同一または異なって、 水素または置換もしくは 非置換のアルキルである請求の範囲 11記載の組成物。
13. Riおよび R2が同一または異なって、 水素または炭素数 1〜 5 のアルキルである請求の範囲 11記載の組成物。
14. R が NHCH2CH2CH3、 N(CH(CH3)2)2または NHC(CH3)3であ る請求の範囲 11記載の組成物。
15. 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、 親水性高分子が ヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲 1〜4、 8〜 14のいずれ かに記載の組成物。
16. 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、 親水性高分子が ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スである請求の範囲 1〜4、 8〜14の いずれかに記載の組成物。
17. 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、 親水性高分子が ポリビニルピロリ ドンである請求の範囲 1〜4、 8〜14のいずれかに記載 の組成物。 '
18. 湿式造粒の方法が攪拌による湿式造粒法である請求の範囲 1〜 17のいずれかに記載の組成物。
19. 難水溶性成分がュビデカレノンまたは脂溶性ビ夕ミン類である 請求の範囲 1、 4〜9のいずれかに記載の組成物。
20. 難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下 で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の溶解性改善方法。
21. 難水溶性成分を界面活性剤および親水性高分子と共に水存在下 で湿式造粒することを特徴とする難水溶性成分の経口吸収性改善方法。
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