JPH04275216A - 脂溶性薬物を含有した凍結乾燥組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脂溶性薬物を水に乳化後
、凍結乾燥して得られる固形物に関する。

【０００２】

【従来技術】脂溶性薬物は水に溶解しにくいために、乳
化剤などを用いて乳化することにより均一な溶液を得る
ことができ、種々の乳化技術が開示されている。一方、
水溶液中に溶解した種々の物質、特に安定性の悪い生理
活性物質などを凍結乾燥して固体として得る方法も知ら
れている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】乳化液中の薬物は
一般に安定性が悪く、また液体は携帯に不便であるため
固形化が望まれている。しかし、脂溶性薬物を含有した
乳化剤を凍結乾燥すると、分離や凝集などが起こるため
固形化は困難である。更に、凍結乾燥固形物は、一般に
密度が低くまた非常にもろいため包装工程などで、かけ
たり割れたりし取り扱いが非常に困難である。

【０００４】本発明者らは上記の課題を解決するために
長年にわたり、鋭意検討を続けた結果、下記に示す手段
を採用することにより、このような問題点を解決できる
ことを見いだし本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は脂溶
性薬物、乳化剤、糖および結合剤を含有する乳化液にお
いて、硬度増強剤を添加し凍結乾燥することを特徴とす
る固形組成物である。本発明により得られた脂溶性薬物
の凍結乾燥固形物は、密度および硬度が高いため、取り
扱いが便利であり、しかも水に再分散後、速やかにもと
の乳化液となり、服用した場合には口内で速やかに溶解
する。

【０００６】したがって、本発明の目的は、密度および
硬度が高く取り扱い性の良い、速やかに溶解する凍結乾
燥組成物を提供することである。

【０００７】本発明における硬度増強剤とは、乳化液中
に添加して凍結乾燥を行うことにより、該凍結乾燥組成
物の密度および硬度が高くなる物質を意味する。硬度増
強剤の例としては、脱脂粉乳、全脂粉乳、ロ−カストビ
−ンガム、カラギ−ナン、寒天などを挙げることができ
、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いるこ
とができる。

【０００８】上記硬度増強剤を用いる本発明による凍結
乾燥組成物の密度は２５０ｍｇ／ｍｌ以上となり、硬度
は１．５ｋｇ以上となるが、溶解性は良好であり、水中
で３０秒から２分で再分散する。密度、硬度及び溶解性
は使用する硬度増強剤の種類および量により調節するこ
とができる。

【０００９】本発明における脂溶性薬物は特に限定され
ないが例えばトコフェロ−ル、ユビデカレノン、メナテ
トレノン、ニコチン酸トコフェロ−ルなどを挙げること
ができ、１種または２種以上を組み合わせて用いても良
い。

【００１０】本発明における乳化剤、糖および結合剤は
特に限定されない。乳化剤の例としては、ショ糖脂肪酸
エステル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン
脂肪酸エステルなどを挙げることができ、糖の例として
はマンニト−ル、ガラクト−ス、グルコ−ス、フルクト
−ス、乳糖、ショ糖、トレハロ−スなどを、また、結合
剤の例としてはアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、
カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス、ゼラチンなどを挙げることができ、
これらの１種または２種以上を組み合わせて用いても良
い。

【００１１】本発明において、脂溶性薬物の凍結乾燥組
成物中における比率は、医薬品としての効果を発揮させ
るための最適量が望ましいが、一般に、脂溶性薬物量が
増えると乳化液の安定性が悪くなり、また凍結乾燥組成
物の外観も悪くなるので、一般に５０％以下であり、好
ましくは３０％以下、更に好ましくは２０％以下である
。また、薬物はその治療目的により１種類を用いても２
種類以上を組み合わせても良い。更に、水溶性薬物を用
いることも可能である。

【００１２】本発明における硬度増強剤の凍結乾燥組成
物中における比率は、凍結乾燥物の使用目的によって自
由に選ぶことができるが、一般に０．１〜３０％であり
、好ましくは０．５〜２０％、更に好ましくは１〜５％
である。

【００１３】本発明による凍結乾燥組成物は次のように
して製造することができる。例えば、トコフェロ−ルな
どの油状の薬物の場合には、薬物に乳化剤の一部を混合
溶解し、適当量のエタノ−ルなどの上記薬物を溶解しう
る溶媒を加え、５０〜７０℃に加温して粘度を低下させ
る。

【００１４】一方、別に、糖類、増粘剤等を含む水溶液
を調整しておき、撹拌しながら先に調整した薬物を含有
する溶液を注射器などのノズルから噴射し、更に一般に
用いられる乳化機を用いて乳化する。得られた乳化液を
−２０〜−５０℃に冷却して撹拌しながら均一に凍結さ
せ、その後、凍結固体が融解しない温度に保持しながら
真空乾燥し、薬物を含有した乾燥固形物を得ることがで
きる。

【００１５】

【作用】本発明による脂溶性薬物含有の凍結乾燥組成物
は固形で水分をほとんど含まないので薬物の安定性が良
く更に携帯にも適している。その服用方法は、そのまま
口から服用しても良く、用時水にとかして服用しても良
い。

【００１６】

【実施例】いかに実施例を示して本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００１７】実施例　１ 酢酸−ｄ−α−トコフェロ−ル２．５ｇにエタノ−ル５
ｍｌを加え、約８０℃に加温溶解する（Ａ液とする）。 別に，ショ糖脂肪酸エステル１ｇを５％エタノ−ル水溶
液５ｍｌに加温溶解し、超音波ホモジナイザ−により分
散溶解させる（Ｂ液とする）。Ａ液を注射器でＢ液に注
入し、超音波ホモジナイザ−で分散溶解させる（Ｃ液と
する）。一方、ショ糖８ｇ，Ｄ−マンニト−ル１３ｇ、
アラビアガム２ｇに水５０ｍｌを加え加温溶解する（Ｄ
液とする）。Ｄ液を激しく撹拌しながらＣ液を注入し十
分に乳化を行う（Ｅ液とする）。Ｅ液にロ−カストビ−
ンガム１．５ｇを加え、十分に乳化を行い、−５０℃で
凍結し、通常用いられる方法により凍結真空乾燥して、
酢酸−ｄ−α−トコフェロ−ルを含有した凍結乾燥固形
物を得た。

【００１８】実施例２ 実施例１で得たＥ液に、脱脂粉乳６ｇを加え、十分に乳
化を行い−５０℃で凍結し、通常用いられる方法により
、凍結真空乾燥して、酢酸−ｄ−α−トコフェロ−ルを
含有した凍結乾燥固形物を得た。

【００１９】実施例３ 実施例１で得たＥ液に、脱脂粉乳１０ｇ及びロ−カスト
ビ−ンガム１．５ｇを加え、十分に乳化を行い−５０℃
で凍結し、通常用いられる方法により凍結真空乾燥して
、酢酸−ｄ−α−トコフェロ−ルを含有した凍結乾燥固
形物を得た。

【００２０】実施例４ ユビデカレノン０．５ｇにＯＤＯ０．５ｇとエタノ−ル
５ｍｌを加え、８０℃に加温しながら混合した。更に大
豆レシチン０．２ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０．３ｇを
５％エタノ−ル水溶液５ｍｌに分散、溶解した液を加え
、撹拌後超音波乳化機により乳化した。この乳化液に更
にグラニュウ糖１０ｇ、Ｄ−マンニト−ル１５ｇ、ロ−
カストビンガム１ｇ、アラビアガム２ｇ及び水５０ｍｌ
を加え撹拌しながら−５０℃に凍結後、通常用いられる
方法により真空乾燥して、ユビデカレノンを含有した凍
結真空乾燥組成物を得た。

【００２１】実施例５ ユビデカレノン３ｇにマイバセット１．５ｇとエタノ−
ル２０ｍｌを加え、８０℃に加温しながら混合した。更
に、大豆レシチン１．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１．
５ｇを５％エタノ−ル水溶液３０ｍｌに分散、溶解した
溶液に加え、撹拌後超音波乳化機により乳化した。この
乳化液に更にグラニュウ糖３２ｇ、マンニト−ル５２ｇ
、アラビアガム４ｇ、２％寒天水溶液２００ｍｌを加え
溶解した水溶液を、撹拌しながら−５０℃に凍結後、通
常用いられる方法により真空乾燥して、ユビデカレノン
を含有した凍結乾燥組成物を得た。

【００２２】実施例６ ユビデカレノン２ｇにＯＤＯ１．５ｇとエタノ−ル２０
ｍｌを加え、８０℃に加温しながら混合した。更に、大
豆レシチン１．０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１．０ｇを
５％エタノ−ル水溶液２０ｍｌに分散、溶解した溶液に
加え、撹拌後超音波乳化機により乳化した。この乳化液
に更にグラニュウ糖３２ｇ、マンニト−ル５２ｇ、アラ
ビアガム４ｇ、２％寒天水溶液２００ｍｌを加え溶解し
た水溶液を、撹拌しながら−５０℃に凍結後、通常用い
られる方法により真空乾燥して、ユビデカレノンを含有
した凍結乾燥組成物を得た。

【００２３】実施例７ ユビデカレノン３ｇにマイバセット１．５ｇとエタノ−
ル２０ｍｌを加え、８０℃に加温しながら混合した。更
に、大豆レシチン１．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１．
５ｇを５％エタノ−ル水溶液３０ｍｌに分散、溶解した
溶液に加え、撹拌後超音波乳化機により乳化した。この
乳化液に更にグラニュウ糖３２ｇ、マンニト−ル５２ｇ
、アラビアガム４ｇ、カラギ−ナン１．０ｇに精製水２
００ｍｌを加え溶解した水溶液を、撹拌しながら−５０
℃に凍結後、通常用いられる方法により真空乾燥して、
ユビデカレノンを含有した凍結乾燥組成物を得た。

【００２４】比較例１ 実施例１で得たＥ液を−５０℃で凍結し、通常用いられ
る方法により、凍結真空乾燥して、酢酸−ｄ−α−トコ
フェロ−ルを含有した凍結乾燥固形物を得た。

【００２５】

【効果】実施例１から３及び比較例１において製造した
凍結乾燥固形物の密度、硬度及び崩壊性を表１に示す。

【００２６】 表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−　　　　試料　　　　　　　　密
度（ｍｇ／ｍｌ）　　　　硬度（ｋｇ）　　　　　　崩
壊性（分）−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−　　比較例１　　　　
　　　　３７５　　　　　　　　　　　　　　０．９２
　　　　　　　　　　０．５〜１　　実施例１　　　　
　　　　３８８　　　　　　　　　　　　　　１．６３
　　　　　　　　　　０．５〜２　　実施例２　　　　
　　　　４４０　　　　　　　　　　　　　　２．２８
　　　　　　　　　　０．５〜２　　実施例３　　　　
　　　　４９７　　　　　　　　　　　　　　３．０６
　　　　　　　　　　０．５〜２−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２７】本発明によりえられた凍結乾燥組成物は２
５０ｍｇ／ｍｌ以上の密度と１．５ｋｇ以上の硬度を有
していることが分かる。一般に、硬度１．５ｋｇ以下で
は錠剤等の固形物の包装が困難であり、本発明による凍
結乾燥組成物はその取り扱い性が極めて良好であること
が明らかである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】脂溶性薬物、乳化剤、糖および結合剤を含
   有する乳化液において、硬度増強剤を添加し、凍結乾燥
   することを特徴とする固形組成物
2. 【請求項２】硬度増強剤が、脱脂粉乳、全脂粉乳、ロ−
   カストビ−ンガム、カラギ−ナン、寒天である請求項１
   記載の固形組成物。
3. 【請求項３】脂溶性薬物が、トコフェロ−ル、ユビデカ
   レノン、メナテトレノン、ニコチン酸トコフェロ−ルで
   ある請求項１記載の固形組成物。