WO2001056988A1 - Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes - Google Patents

Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes Download PDF

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Atsuya Takami
Hiroshi Iijima
Masayuki Iwakubo
Yuji Okada
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a Rho kinase inhibitory action, and more particularly to a compound that can be used for treating a disease involving Rh kinase.
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated Rho is stimulated by ROCK / Rho kinase and further by the actomyosin system, smooth muscle contraction, cell motility, cell adhesion, cell traits
  • ROCK / Rho kinase and further by the actomyosin system, smooth muscle contraction, cell motility, cell adhesion, cell traits
  • a variety of cellular phenomena such as change (actin stressed fiber formation), cell division control (enhancement of cytokinesis and gene transcription activation), platelet aggregation, leukocyte aggregation, cell proliferation, canceration and cancer invasion. It has been shown to function as a molecular switch.
  • Smooth muscle contraction is deeply associated with pathologies such as hypertension, angina, vasospasm (eg, cardiovascular and cerebral vasospasm), asthma, peripheral circulatory disorders, imminent preterm birth, glaucoma, visual field stenosis, frequent urination, and erectile dysfunction.
  • Cell motility plays an important role in cancer invasion, metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, etc.
  • Cell adhesion is involved in cancer metastasis, inflammation, autoimmune diseases, and cell morphology changes in brain It is deeply involved in disorders, osteoporosis, bacterial infection, etc., and cell proliferation is deeply involved in cancer, arteriosclerosis, etc.
  • Rho is deeply involved in various diseases.
  • ROCK serine / threonine kinase activated by activation of Rho
  • ROCK I Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-135683, T. Ishiz aid et al., EMBO J., Vol. 15).
  • R ho kinase or R 0 CK II
  • JP-A-10-113187, T. Matsui et al, EMBO J, Vol. 15, No. 9, pp2208-2216 (1996) JP-A-10-113187, T. Matsui et al, EMBO J, Vol. 15, No. 9, pp2208-2216 (1996)
  • isozymes O. Nakagawa et al "FEBS Lett., Vol. 392, No. 2, ppl89- 193 (1996)).
  • Compounds having ROC K / R ho kinase inhibitory activity include trans-1 Amino (alkyl) — 1-Biridylcarbamoylcyclohexane compound (W09 0/05723), Benzoamide compound (WO 95/28387), Y-27632 (Uehata, M., Ishizaki, T.
  • WO 98/06433 also discloses ROCK / Rho kinase inhibition ij.
  • the present inventors have found that certain nitrogen-containing compounds have Rho kinase inhibitory activity (Pharmacological Test Example 1).
  • the present inventors have also found that certain nitrogen-containing compounds have an inhibitory effect on leukocyte migration (Pharmacological Test Example 2).
  • the present inventors have further found that certain nitrogen-containing compounds have proteinuria-improving activity in anti-GBM model rats (Pharmacological Test Examples 3 and 4).
  • An object of the present invention is to provide a compound having a Rho kinase inhibitory action.
  • 'Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition used for treating a disease mediated by Rho kinase.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Het is a 5- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, or a 9- to 12-membered nitrogen containing at least one nitrogen atom.
  • a carbocyclic or heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom, an oxygen atom, a hydroxyl group, or d-4 alkylcarbonyl;
  • Alkylene having 1 to 4 carbon atoms or
  • the alkylene and alkenylene are Ci 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)), d -4 alkoxy (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), ( 4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), Ci- 4 alkylcarbonyl (the alkyl moiety May be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl portion may be substituted by a halogen atom), or may be substituted by benzyloxy) May be substituted)
  • Alkylene having 1 to 5 carbon atoms or
  • alkylene and alkenylene, C -! 4 alkyl or phenyl (the full Eniru a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, CI- 4 alkyl (this ⁇ alkyl may be substituted by a halogen atom) , D-4 alkoxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), Ct- 4 alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), C
  • alkylcarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety is substituted by a halogen atom) May be substituted with benzyloxy) or may be substituted with
  • Alkylene having 1 to 4 carbon atoms or
  • Alkylene having 1 to 3 carbon atoms or
  • alkylene and alkenylene are d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)), Alkoxy (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkylcarbonyl (the alkyl moiety Substituted with a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl portion may be substituted with a halogen atom), or substituted with benzyloxy) (May be)
  • R 1 represents a hydrogen atom or d- 4 alkylcarbonyl
  • Q6 is a bond or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic group or heterocyclic ring Represents a formula group, wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are an oxygen atom, a hydroxyl group, or d-
  • n1 and n2 each represent an integer of 0 to 3
  • One (CH 2 ) n2— when n2 is 2 or 3 may represent one CH 2 — CH 2 — in the group —CH2 CH— or one C ⁇ C—
  • R 2a and R 2b may be the same or different
  • d- 6 alkyl (this alkyl may be substituted by a hydroxyl group), carboxyl group,
  • N (-R 20 ) (one R 2d ) R 2 and R 2d may be the same or different and each represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl (the alkyl is a halogen atom) may be substituted), d-4 alkoxy (this alkoxy may be substituted Ri by the halogen atom), cycloprothrin building or base Njiru (this phenyl unit content is 1 or 2 ⁇ DOO 4 alkoxy, ) Or) or
  • Phenyl (this phenyl is halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, C 4 alkyl (the alkyl may optionally be substituted by halogen atoms), C -! 4 alkoxy (which alkyl moiety is substituted by halogen atom D- 4 alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), C 1-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), or May be replaced)
  • R 3 is a hydrogen atom, d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , alkyl (the alkyl may but it may also be substituted by a halogen atom), C -!
  • alkoxy (which alkyl moiety may be substituted by halogen atoms), alkoxycarbonyl (the alkyl moiety is substituted by a halogen atom may be), d-4 alkylcarbonyl (wherein the alkyl moiety may be substituted by halogen atom), d-4 alkylcarbonyl O alkoxy (this ⁇ alkyl moiety may be substituted by a halogen atom Good) or may be substituted with benzyloxy))
  • R "and: 4b are each a hydrogen atom, d - 4 Al kill or phenyl (the phenyl is halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, C _ 4 alkyl (the alkyl may but it may also be substituted by a halogen atom), d-4 alkoxy (which alkyl moiety may be substituted by halogen atoms), C -!!
  • Alkylene having 1 to 3 carbon atoms or
  • the alkylene and alkenylene are d-4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)), an alkoxy (the The alkyl moiety may be substituted with a halogen atom, Ci-4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety may be substituted with a halogen atom), C!
  • Q 11 represents a bond, or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbon and heterocyclic groups are an oxygen atom, a hydroxyl group, or a C- 4 may be substituted by alkyl,
  • R 5 is a hydrogen atom, d-4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino Group, d- 4 alkyl (this alkyl may be substituted by a halogen atom Good), d-4 alkoxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), Ci-4 alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkyl Carbonyl (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), or benzyloxy Good)
  • I (CH 2 ) t— NR 6 — (t represents an integer of 0 to 2, R 6 represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , C! -4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkoxy (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), Ci-4 alkoxycarbonyl (the alkyl Moiety may be substituted with a halogen atom), C! -4 alkylcarbonyl (the alkyl moiety may be substituted with a halogen atom), C! -4 alkylcarbonyloxy (the alkyl moiety may be substituted with a halogen atom). May be substituted by a halogen atom), or may be substituted by benzyloxy)) or
  • u represents an integer of 0 or 1
  • R 7 represents hydrogen atom, CI- 4 alkyl or phenyl (which phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, Amino group, d-4 alkyl (this alkyl may be substituted by a halogen atom), Ci-4 alkoxy (this alkyl part may be substituted by a halogen atom), Ci-4 alkoxycarbonyl (this alkyl Moiety may be substituted with a halogen atom), Ci-4 alkylcarbonyl (the alkyl part may be substituted with a halogen atom), Ct-4 alkylcarboxy, (the alkyl part may be a halogen atom ) Or benzyloxy).
  • Q13 represents a bond, or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic group or heterocyclic group, wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are an oxygen atom, a hydroxyl group, or a C May be substituted by 4 alkyl,
  • R 8 is a hydrogen atom, C -! 4 alkyl or phenyl (which phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl (
  • the alkyl may be substituted by a halogen atom, C 4 alkoxy (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkoxycarbonyl (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom) may be), d-4 alkylcarbonyl (wherein the alkyl moiety may be substituted with halo gen atoms), d-4 alkylcarbonyl O alkoxy (wherein the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom ) Or may be substituted by benzyloxy))
  • R 9 is a hydrogen atom, d-4 ⁇ alkyl or phenyl (the phenyl is halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, ⁇ Mino group, d-4 alkyl (the alkyl may but it may also be substituted by a halogen atom), C -! 4 alkoxy (which alkyl moiety may be substituted by halogen atom), d-4 alkoxycarbonyl (this The alkyl moiety may be substituted by a halogen atom, C!
  • alkylcarbonyl (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom). May be substituted by a halogen atom), or may be substituted by a pendyloxy)) or
  • X represents an integer of 0 or 1
  • R 10 is a hydrogen atom, Ct- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group ,
  • Alkyl the alkyl may be substituted by a halogen atom
  • Ci-4 alkoxy the alkyl portion may be substituted by a halogen atom
  • Cl-4 alkoxycarbonyl the alkyl portion is a halogen atom
  • Ci-4 alkylcarbonyl this alkyl part may be substituted by a halogen atom
  • d-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl part may be substituted by a halogen atom) May be) or Which may be substituted by benzyloxy)
  • Q15 represents a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, and the heterocyclic group may be substituted with an oxygen atom, a hydroxyl group, or d- 4 alkyl, y represents an integer from 0 to 4)
  • R 1 has the same meaning as defined above, and Q16 represents a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic group or heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, a hydroxyl group, or alkyl, and z represents an integer of 0 to 4.
  • a 3-7 membered saturated or unsaturated monocyclic carbon or heterocyclic group
  • a 9-12 membered bicyclic saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group or
  • a 13 to 15-membered tricyclic saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group (the above-mentioned carbocyclic and heterocyclic groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d - 4 alkyl (the alkyl may but it may also be substituted by a halogen atom), d-4 alkoxy (which alkyl moiety may be substituted by halogen atom), d-4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety is a halogen may be substituted by atoms), ⁇ I 4 alkylcarbonyl (wherein the alkyl moiety may be substituted by halogen atom), an alkyl carbonyl O alkoxy (this ⁇ alkyl moiety may be substituted by a halogen atom Or benzyloxy (this phenyl moiety may be substituted by a halogen atom).
  • X represents the group (i) (wherein Q1 represents a bond), and Z represents 2-ethoxycarbonyl-phenyl, 2-methoxy-phenyl, 2-nitro-phenyl or 412-trophenyl.
  • Het does not represent 4-pyridyl
  • X is a group (iv) (wherein R 1 represents a hydrogen atom, and Q 6 represents the following formula:
  • the compounds according to the invention are useful for treating diseases mediated by Rho kinase.
  • compositions for use in the treatment of Rho kinase mediated diseases comprise a compound of formula (la) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Het is a 5- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, or a 9- to 12-membered divalent heterocyclic group containing at least one nitrogen atom Represents a saturated or unsaturated heterocyclic group, wherein the carbon group and the heterocyclic group may be substituted by a halogen atom, an oxygen atom, a hydroxyl group, or d- 4 alkylcarbonyl;
  • the above alkylene and alkenylene are d-4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)), d-4 alkoxy (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-
  • Alkylene having 1 to 5 carbon atoms or
  • the above alkylene and alkenylene are d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)), Ci- 4 alkoxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), — 4 alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkylcarbonyl (this alkyl Moieties may be substituted with halogen atoms), C! -4 alkylcarbonyloxy (the alkyl moieties may be substituted with halogen atoms), or benzyloxy. ) May be replaced by
  • Alkylene having 1 to 4 carbon atoms or
  • Alkylene having 1 to 3 carbon atoms or
  • alkylene and alkenylene, d-4 alkyl or phenyl (the full Eniru a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, C -! 4 alkyl (this ⁇ alkyl may be substituted by a halogen atom)
  • Ci-4 alkoxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom)
  • alkoxycarbonyl this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or d- 4 alkylcarbonyl
  • Q6 is a bond, or 5-7 membered represents a saturated or carbocyclic group or a heterocyclic Shikimoto unsaturated, the carbocyclic and heterocyclic groups are oxygen atoms, a hydroxyl group, or d one 4 alkyl May be substituted,
  • n 1 and n 2 each represent an integer from 0 to 3
  • R 2a and R 2b may be the same or different
  • d-6 alkyl (this alkyl may be substituted by a hydroxyl group), carboxyl group,
  • R 2 and R 2d may be the same or different and each represents a hydrogen atom, d-4 alkyl (the alkyl is a halogen atom) optionally substituted), C Bok 4 alkoxy (this alkoxy may be substituted Ri by a halogen atom), a cycloalkyl professional building or base Njiru (this phenyl unit content is 1 or 2, C -! 4 Which may be substituted by alkoxy)), or
  • Phenyl (this phenyl is halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino groups, C Bok 4 alkyl (the alkyl may optionally be substituted by halogen atom), d - 4 alkoxy (which alkyl moiety is substituted by halogen atom may be), C, - 4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety may be substituted by C port plasminogen atoms), d-4 alkylcarbonyl (the alkyl moiety is substituted Ri by the halogen atom Good), Ci- 4 alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), or may be replaced by benzyloxy)
  • R 4a and R 4b are each a hydrogen atom , 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom), a Ci-4 alkoxy (the alkyl Moiety may be substituted with a halogen atom), alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted with a halogen atom), Ci- 4 alkylcarbonyl (this alkyl moiety may be substituted with a halogen atom) good),
  • C -! represents a 4 alkylcarbonyl O alkoxy (optionally substituted by this ⁇ alkyl moiety may be substituted by halogen atom),
  • Alkylene having 1 to 5 carbon atoms or
  • Alkylene having 1 to 3 carbon atoms or
  • the above alkylene and alkenylene are C! -4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a Ci- 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom)) , D-4 alkoxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), C! -4 alkoxycarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-
  • Q11 represents a bond, or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbon or heterocyclic group, wherein the carbocyclic or heterocyclic group is an oxygen atom, a hydroxyl group, or a C t- 4 alkyl. May be replaced by
  • R 5 is a hydrogen atom, d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a d - 4 alkyl (the alkyl may optionally be substituted by halogen atoms), alkoxy (wherein the alkyl moiety may be substituted by halogen atom), d-4 alkoxycarbonyl (the alkyl moiety is a halogen atom Ri may be substituted), d-4 alkylcarbonyl (wherein the alkyl moiety may be substituted with halo gen atom), C Bok 4 alkylcarbonyl O alkoxy (this The alkyl moiety may be substituted by a halogen atom) or may be substituted by benzyloxy)
  • R 6 is a hydrogen atom, d- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , C -! 4 alkyl (the alkyl may but it may also be substituted by a halogen atom), d-4 alkoxy (which alkyl moiety may be substituted by halogen atoms), C -!
  • alkyl moiety may be substituted with a halogen atom
  • Ci- 4 alkylcarbonyl the alkyl moiety may be substituted with a halogen atom
  • alkylcarbonyloxy the alkyl moiety may be substituted with a halogen atom
  • Or may be substituted with a penziloxy)
  • Q13 represents a bond, or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group, wherein the carbocyclic and heterocyclic groups are substituted by an oxygen atom, a hydroxyl group, or C alkyl.
  • R 8 is a hydrogen atom, ⁇ Bok 4 Alkyl or phenyl (this phenyl is halogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, d-4 alkyl (this alkyl may be substituted by halogen atom), Ci-4 alkoxy (this alkyl moiety is halogen atom May be substituted), d-4 alkoxycarbonyl (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), alkylcarbonyl (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom) or pentoxy)
  • R 9 is a hydrogen atom, d-4 ⁇ alkyl or phenyl (the phenyl is halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, ⁇ amino groups, C -4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom), Ci- 4 alkoxy (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), d-4 alkoxycarbonyl (the alkyl portion is a halogen atom) Atom, d-4 alkylcarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), Ci-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom) ) Or may be substituted by benzyloxy)) or
  • R 1D represents a hydrogen atom, Ci- 4 alkyl or phenyl (the phenyl is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a C !
  • Q 15 represents a 5- to 7-membered saturated or unsaturated complex group,
  • the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, a hydroxyl group, or C alkyl, and y represents an integer of 0 to 4.
  • R 1 has the same meaning as defined above, and Q 16 represents a 5- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group.
  • the formula group and the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, a hydroxyl group, or d-4 alkyl, and z represents an integer of 0 to 4.
  • a 3-7 membered saturated or unsaturated monocyclic carbon or heterocyclic group
  • a 9-12 membered bicyclic saturated or unsaturated carbon or heterocyclic group or
  • a 13 to 15-membered tricyclic saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group (the above carbocyclic and heterocyclic groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , C 4 alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom), alkoxy (the alkyl portion may be substituted by a halogen atom), d- 4 alkoxycarbonyl (the alkyl portion is a halogen atom ), Alkylcarbonyl (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom), d-4 alkylcarbonyloxy (this alkyl moiety may be substituted by a halogen atom) ) Or benzyloxy (this phenyl moiety may be substituted by a halogen atom).
  • the above carbocyclic and heterocyclic groups include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group
  • alkyl As used herein, the terms “alkyl,” “alkoxy,” “alkenyl,” “alkylene,” and “alkenylene” as a group or part of a group refer to alkyl, alkoxy, Alkenyl, alkylene, and al Means Kenylene.
  • Examples of d- 4 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
  • Examples of d- 4 alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-butoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy and t-butoxy.
  • alkyl optionally substituted with means that one or more hydrogen atoms on the alkyl are substituted with one or more substituents (which may be the same or different). Mean good alkyl. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to a group having a substituent other than alkyl.o
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • saturated or unsaturated monocyclic 3 to 7 membered carbocyclic groups include cygloproyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and phenyl.
  • the saturated or unsaturated monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic ring may include one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • saturated or unsaturated monocyclic 5- to 7-membered heterocyclic groups include pyridyl, furanyl, piperidyl, pyrimidyl, imidazolyl, chenyl, thiophenyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, Frazanil, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyridazyl, pyrrolinyl, pyronyl, morphonyl, and triazinyl.
  • Saturated or unsaturated bicyclic 9-12 membered carbocyclic groups include naphthyl phenyl, naphthyl, and indenyl.
  • saturated or unsaturated bicyclic 9 to 12 membered (preferably 9 or 10) heterocyclic group examples include indolyl, quinolinyl, quinazolinyl, 1,3-benzodioxoyl, isoindolyl, indazolyl, 1 H-Bilazolo [3,4-d] pyrimidyl, benzotriazolyl, isoquinolinyl, sinolinyl, furazinil, ptere Dinyl, naphthyridinyl, benzimidazolinyl, benzothiazolinyl, benzoxazolinyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, and benzo [6] furanyl.
  • Saturated or unsaturated tricyclic 13-15 membered carbocyclic or heterocyclic groups include fluorenyl, carbazolyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl.
  • Het is a 5- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic compound containing at least 1, preferably 1 to 3 nitrogen atoms. And preferably a heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom.
  • the monocyclic heterocyclic group represented by Het can preferably represent the formula (Ila), the formula (lib), or the formula (lie) .
  • A1 represents a 5- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the monocyclic heterocyclic group represented by Het is more preferably
  • Het is a 9-12 membered bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group containing at least one, preferably 1-3, nitrogen atoms. And preferably a heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom.
  • the bicyclic heterocyclic group represented by Het is preferably a group represented by the formula (Ilia), the formula (Illb), the formula (IIIc), the formula (Hid), Formula (ille), formula (IIIf), formula (nig), formula (Illh), formula (Illi), or formula (Illj) can be represented.
  • A2 represents phenyl optionally substituted by a halogen atom, or an unsaturated 6-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms optionally substituted by a halogen atom
  • R 11 represents hydrogen
  • E represents —NH—, —0—, or —S—.
  • the A2 moiety can preferably represent a group selected from the group consisting of:
  • R 12 represents a hydrogen atom or a halogen atom, the bond marked with * represents a bond to a group X, and the remaining two bonds represent a bond to a heterocyclic group.
  • bicyclic heterocyclic group represented by Het include:
  • 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1 H-5-isoindolyl represented by formula (IIIc), 6-chloro-1,3-dioxy-1,2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl,
  • Isoquinolinyl represented by the formula (IIM):
  • preferred examples of the group (i) represented by X include a bond, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, or an alkylene having 2 or 3 carbon atoms (the alkylene described above). And alkenylene are ⁇ ⁇ 4 alkyl or substituted Or may be substituted by phenyl).
  • preferred examples of the group (ii) represented by X include a bond, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, or an alkenylene having 2 or 3 carbon atoms (the above alkylene) And alkenylene may be substituted by alkyl or phenyl which may be substituted. ).
  • Q3 represents an alkylene having 1 or 2 carbon atoms or a alkenylene having 2 carbon atoms
  • Q5 represents a bond, an alkylene having 1 or 2 carbon atoms, or alkenylene having 2 carbon atoms.
  • the alkylene and alkenylene represented by Q 5 represent d-4 alkyl or a phenyl which may be substituted.).
  • R 1 represents a hydrogen atom or d- 4 alkylcarbonyl
  • Q 6 represents a bond, a 5- to 7-membered saturated carbon atom.
  • a bond one (CH 2 ) n 1 -CR 2a R 2- (CH 2 ) n2- (nl represents an integer of 0 or 1, n2 is 0, R 2a represents a hydrogen atom, and R 2b is Hydrogen atom, d- 4 alkyl, or phenyl which may be substituted),-(CH 2 ) p-NR 3- (p is an integer of 0 or 1, R 3 is a hydrogen atom, d- 4 represents a alkyl Le or optionally phenyl substituted), or - NH- (CH 2) q 1 -CR 4a R 4b - (CH 2) q2- (q 1 is 0 or 1, q2 is 0 And H 4a represents a hydrogen atom And R 4b represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or d-4 alkylcarbonyl
  • Q 6 represents a bond, a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group, or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom.
  • n 1 and n 2 each represent an integer of 0 to 3
  • R 2a represents a hydrogen atom
  • R 2b represents Hydrogen atom
  • may be substituted CI- 6 alkyl, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl, Shiano group, one (C 0) - N ( -R 20).
  • R 2d (R 2 and R 2d may be the same or different, a hydrogen atom, an optionally substituted C - represents 4 alkyl, optionally substituted d-4 alkoxy, cyclopropyl, or benzyl which may be substituted,! ), or substituted represents an phenyl even if) one (CH 2) p-NR 3 - (p represents an integer of 0 or 1, R 3 is a hydrogen atom, C -!
  • R 4a represents a hydrogen atom
  • R 4b represents a hydrogen atom, an optionally substituted d- 6 alkyl, or an optionally substituted phenyl
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group which may be substituted by an oxygen atom
  • Q 7 represents one (CH p-NR 3- (p is 0 or represents the integer 1
  • R 3 is a hydrogen atom, C -! 4 alkyl or optionally substituted phenylene Le also be)
  • a NH- (CH 2) q 1 -CR a R 4 - (CH 2 ) q2— (q1 is 0 or 1, q2 is 0,
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 4b is a hydrogen atom, d- 4 alkyl or an optionally substituted phenyl)
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom which may be substituted by an oxygen atom
  • Q 7 represents-(CH 2 ) n 1-CR 2a R 2b — (CH 2 ) n2— (n 1 represents an integer of 0 or 1, n2 is 0.
  • R 2a represents a hydrogen atom
  • R 2b represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group, or 1 nitrogen
  • Q 7 represents one (CH 2 ) n 1- CR 2 a 2b-(CH 2 ) n2 — (nl and n2 may be the same or different and each represents an integer of 0 to 3
  • R 2a represents a hydrogen atom
  • R 2b represents a hydrogen atom or substituted. Represents a good Ci- 4 alkyl).
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom
  • the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom
  • Q 7 is selected from the group consisting of: (CH 2 ) nl -CR 2 a R 2b — (CH 2 ) n 2 — 2a represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom
  • heterocyclic Shikimoto may be replaced by an oxygen atom
  • Q 7 is, - (CH n 1 -CR 2 a R 2b - (CH 2) n2- (n 1 represents an integer of 0 to 3, n2 is 0, and R 2a and R 2b represent a halogen atom).
  • Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom
  • the cyclic group may be substituted by an oxygen atom
  • Q 7 is — NH— (CH 2 ) q 1- CR 4a R °-(CH 2 ) q 2- (q 1 and q 2 are each 0 to Represents an integer of 2
  • R 4a represents a hydrogen atom
  • R 4b represents a hydrogen atom, d-4 alkyl or an optionally substituted phenyl)
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 6 represents a bond
  • Q 7 represents a bond
  • Q 8 represents alkylene having 1 to 3 carbon atoms or alkenylene having 2 or 3 carbon atoms
  • Q10 represents a bond, an alkylene having 1 or 2 carbon atoms or an alkenylene having 2 carbon atoms (alkylene and alkenylene represented by Q10 are substituted by -d- 4 alkyl or phenyl which may be substituted. May be).
  • Q 11 is a bond, a 5- to 7-membered saturated carbon group which may be substituted by an oxygen atom or Represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom
  • Q 12 is a bond
  • one (CH 2 ) s-CHR 5- (s represents an integer of 0 or 1
  • R 5 Represents a hydrogen atom, d-4 alkyl or a phenyl which may be substituted)
  • one (CH t—NR 6 — (t represents an integer of 0 or 1
  • R 6 represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl or replacement is represents an phenyl even though)
  • a NH- (CH 2) u-CHR 7 - (u represents an integer of 0 or 1
  • R 7 is a hydrogen atom, a d-4 alkyl, or substituted Tei Which represents phenyl which may be represented).
  • preferred examples of the group (vii) represented by X include a bond, a saturated carbon group optionally substituted by an oxygen atom, or one nitrogen atom. It represents from 5 to 7-membered saturated heterocyclic ⁇ group containing, Q14 are coupled, - (CH 2) v- CHR 8 - (V represents an integer of 0 or 1, R 8 is a hydrogen atom, d - 4 represents an alkyl or optionally substituted phenyl also be), one (CH 2) w-NR 9 - (w is an integer of 0 or 1, R 9 is a hydrogen atom, d-4 alkyl or substituted Or 1 NH— (CH 2 ) x-CH 10- (x represents an integer of 0 or 1, and R 1Q represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl or phenyl which may be substituted. Represents the case of).
  • Q15 is a 5- to 7-membered group containing two nitrogen atoms optionally substituted by an oxygen atom. Represents a saturated heterocyclic group (more preferably, a piperazine ring or a homopiperazine ring), and includes the case where y represents 1 or 2.
  • preferred examples of the group (ix) represented by X include a group in which Q 16 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or 1-membered group which may be substituted by an oxygen atom. Represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing nitrogen atoms, wherein z is 1 or 2 Is represented.
  • the ⁇ 5- to 7-membered saturated heterocyclic group '' represented by 16 can preferably represent any of the following groups,
  • the bond marked with * represents a bond with CHO z—, and the bond not marked with * represents — N (-R 1 )
  • the 5- to 7-membered monocyclic saturated or unsaturated carbocyclic group represented by Z is preferably phenyl, cyclohexyl, It can be norbiranyl, or norbornanyl.
  • the phenyl represented by Z is preferably substituted at the 2- and 6-positions, the 3- and 4-positions, or the 2-, 4- and 6-positions. No.
  • the 5- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic carbocyclic or heterocyclic group represented by Z is preferably one nitrogen atom and / or It can be a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, more preferably furanyl, pyridyl, piperidyl, pyrrolidinyl, vironyl, isoxazolyl, morphonyl, or imidazolyl Can be
  • the 5- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic carbocyclic or heterocyclic group represented by Z preferably contains two nitrogen atoms It may be a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, more preferably imidazolyl.
  • the 5- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic carbocyclic or heterocyclic group represented by Z preferably contains one sulfur atom. It may be a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, more preferably phenyl.
  • the 9 to 12 membered divalent saturated or unsaturated carbocyclic group represented by Z is preferably a 9 to 10 membered bicyclic unsaturated unsaturated group. It may be a carbocyclic group, and more preferably it may be naphthyl, naphthylenyl or indenyl.
  • the 9-12 membered bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group represented by Z is preferably one nitrogen atom and / or one or two And a 9-10 membered unsaturated bicyclic heterocyclic group containing an oxygen atom of, preferably, indolyl, 1,3-benzodioxole, quinolyl, ginazolyl, isoquinolyl, 3,4- It can be methylenedioxyphenyl, benzo [6] furanyl, cinolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, or furazinyl.
  • L 5-membered tricyclic saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group is preferably fluorenyl, phenothiazinyl , Carbazolyl, or phenoxazinyl.
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) and the compound of the formula (la) according to the present invention include:
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (Illc), formula (Hid), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (illi), or a formula (Illj) represents a bicyclic heterocyclic group, preferably, 4-Pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl 1-acetyl-1H-5-indazolyl, 1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H-5-benzotriazolyl or 5-isoquinolyl,
  • X is a group (i) (wherein, Q1 is a bond, alkylene of from 1 to 3 carbon atoms or Aruke two Len (the alkylene and alkenylene having 2 or 3 carbon atoms, is, C -! 4 Al kills or substituted Optionally substituted by phenyl)).
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, Or a compound representing carbazolyl (these groups may be substituted);
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), (Illd), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula ( ⁇ ), or a formula (Illj).
  • X is a group (ii) (wherein Q2 is a bond, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, or a carbon atom A alkenedylene of the formula 2 or 3 (the alkylene and alkenylene represent (: may be substituted by a 4- alkyl or an optionally substituted phenyl).)
  • H hydrogen atom, halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, or carpazolyl ( (These groups may be substituted.)
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Represents a bicyclic heterocyclic group of the formula (Hid), the formula (IIIe), the formula (Illf), the formula (Illg), the formula (Illh), the formula (IIK) or the formula (Illj); , 4-pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy1-2,3-dihydro-1H-5 Isoindolyl, 1-acetyl-1H-5-indazolyl, 1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H-5-benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Bicyclic of Formula (Hid), Formula (IIIe), Formula (Illf), Formula (Illg), Formula (Illh), Formula (illi), or Formula (Illj)
  • a 4-pyridyl i, 3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-1,2 3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1-acetyl-1H-5-indazolyl, 1H-pyrazo opening [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H-5-pentazotriazolyl, Or 5—isoquinolyl,
  • X represents a group (iv) wherein R 1 represents a hydrogen atom or d- 4 alkylcarbonyl; and Q 6 represents a bond, a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group, or a nitrogen-containing 5 refers to a saturated heterocyclic group of 1-7 members, the carbocyclic and heterocyclic groups may be more replaced by an oxygen atom, Q7 are coupled one (CH n 1 -CR 2a R 2b - (CH n2- (nl represents an integer of 0 or 1, n2 is 0, R 2a represents a hydrogen atom, represents a hydrogen atom, alkyl, or an optionally substituted phenyl)), -(CH 2 ) p-NR 3- (p represents an integer of 0 or 1; 3 represents a hydrogen atom, d-4 alkyl or phenyl which may be substituted), or one NH- (CH Z) q l-CR a R 4 - (CHO q2- (q 1 is 0 or 1,
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Represents a divalent heterocyclic group of the formula (illd), formula (IIIe), formula (Illf), formula (Illg), formula (Illh), formula (Illi), or formula (illj), preferably 1,4-pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1 —Acetyl 1H—5—Indazolyl, 1H—Pyrazo mouth [3,4—d] pyrimidine 1-4yl, 1H—5—Venzotriazolyl, or 5—Isoquinolyl X represents a group (iv) where
  • Optionally represents 4 alkyl, optionally substituted d-4 alkoxy, cyclopropyl, or optionally substituted pendyl
  • -(CH 2 ) p-NR 3- p represents an integer of 0 or 1
  • R 3 represents a hydrogen atom, d-4 alkyl or optionally substituted Hue nil to display the) one NH- (CH 2) q 1 -CR 4a
  • R 4 - (CH 2) q 2 - (q 1 and q 2 are each an integer of 0 ⁇ 2
  • R 4a is hydrogen
  • R 4b represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl or an optionally substituted phenyl)
  • one (C 0) — 0— C
  • Z is hydrogen, halogen, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthalenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, or carbazolyl ( (These groups may be substituted.)
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of the formula (Ila), the formula (lib), or the formula (lie), or Het represents the formula (Ilia), the formula (Illb), the formula (illc), the formula (Hid), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Hlg), a formula (Illh), a formula (illi), or a formula (illj), which represents a bicyclic heterocyclic group; 4-pyridyl, 1,3-dioxy 2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro- 1,3-dioxy 2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1-acetyl-1H-5-indazolyl, 1H-pyrazo opening [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H- 5 _ benzotriazolyl or 5-isoquinolyl,
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, biperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, or Compounds representing carbazolyl (these groups may be substituted), (6)
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), formula (IIIc) Illd), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (Illi), or a formula (Illj) represented by a bicyclic heterocyclic group.
  • X is a group (vi) (wherein Ql 1 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group which may be substituted by a bond or an oxygen atom, or a 5- to 7-membered saturated group containing one nitrogen atom) Represents a heterocyclic group, Q 12 represents a bond, one (CH 2 ) s-CHR 5- (3 represents an integer of 0 or 1, and R 5 represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl or substituted represents an phenylene le) one - (CEh) t -NR 6 - (t is an integer of 0 or 1, R 6 is a hydrogen atom, C - represents an alkyl or optionally phenyl substituted!
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib) or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Represents a divalent heterocyclic group of formula (Illd), formula (IIIe), formula (Iiif), formula (Iiig), formula (Illh), formula (UK), or formula (illj), Is 4-pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1-acetyl 1H—5—indazolyl, 1H—pyrazo-mouth [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H—5-benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl,
  • X is a group (vii) (wherein Q 13 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group which may be substituted by a bond or an oxygen atom or a 5- to 7-membered refers to a saturated multi-containing cyclic group, Q 14 is a bond, one (CH 2) v-CHR 8 - (v represents an integer of 0 or 1, R 8 is a hydrogen atom, C -!
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, or Compounds representing carbazolyl (these groups may be substituted),
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), formula (IIIc) Illd),
  • Formula (III e) represents a bicyclic heterocyclic group of the formula (Illf), the formula (Illg), the formula (Illh), the formula (illi) or the formula (Illj), preferably 4-pyridyl, 1,3 —Dioxy—2,3—dihydro-1-H—5-isoindolyl, 1H—5-indazolyl, 6—chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1-H—5-isoindolyl, 1-acetyl 1H-5-indazolyl, 1H-birazolo [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H-5-benzotriazolyl or 5-isoquinolyl,
  • X is a group (viii) (wherein Q 15 is a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing two nitrogen atoms which may be substituted by an oxygen atom (more preferably piperazine ⁇ or homopi ⁇ razine ring), and y represents 1 or 2),
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Represents a bicyclic heterocyclic group of the formula (Hid), the formula (IIIe), the formula (Illf), the formula (Illg), the formula (Illh), the formula (Illi), or the formula (Illj); , 4-pyridyl, 1,3-dioxy-1,2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5- ⁇ fdazolyl, 6-chloro-1,3, -dioxy1-2,3-dihydro-1H — 5—isoindolyl, 1—acetyl 1H—5—indazolyl, 1H—pyrazo mouth [3,4—d] pyrimidine-14-yl, 1H—5-benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl
  • X is a group ( ⁇ ) (wherein Q 16 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group which may be substituted by an oxygen atom or a 5- to 7-membered saturated complex containing one nitrogen atom) ⁇ ⁇ represents a formula group, and z represents 1 or 2.)
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazo, ril, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl Or carbazolyl (these groups may be substituted) Is mentioned.
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) and the compound of the formula (la) according to the present invention include:
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), (Hid), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (im), or a formula ( ⁇ ), which represents a bicyclic heterocyclic group; 4-Pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1-acetyl Lu 1H—5—indazo, ril, 1H—birazolo [3,4—d] pyrimidine 1-4yl, 1H—5—benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl
  • X is a group (iv) (wherein: R 1 represents a hydrogen atom, Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group which may be substituted by an oxygen atom, and Q 7 represents CH p-NR 3 — (p represents an integer of 0 or 1; R 3 represents a hydrogen atom, d— 4 alkyl or phenyl which may be substituted), or — NH— (CH 2 ) q 1 -CR 4a R 4 - (CH 2 ) q2- (q 1 is 0 or 1, q2 is 0, R 4a is a hydrogen atom, R 4b is a hydrogen atom, d-4 alkyl or substituted Represents a phenyl which may be represented by
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, biperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxoyl, fluorenyl, or Compounds of the formula: (11) These compounds may be substituted.
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of the formula (Ila), the formula (lib), or the formula (lie), or Het represents the formula (Ilia), the formula (illb), the formula (IIIc), the formula (IIIc) Hid), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (Illi), or a formula (Illj).
  • X represents a group (iv) wherein R 1 represents a hydrogen atom, and Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom which may be substituted by an oxygen atom. And Q 7 represents one (CH 2 ) nl-CR 2a R 2- (CH 2 ) n2 — (nl represents an integer of 0 or 1, n2 is 0, R 2a represents a hydrogen atom, R 2b represents a hydrogen atom, Ci- 4 alkyl, or phenyl which may be substituted)).
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, phenyl, cyclopropyl, cyclohexyl, furanyl, pyridyl, piperidyl, naphthyl, naphthylenyl, indenyl, indolyl, imidazolyl, chenyl, 1,3-benzodioxole, A compound representing fluorenyl or carbazolyl (these groups may be substituted);
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), Represents a bicyclic heterocyclic group of the formula (Illd), formula (IIIe), formula (Illf), formula (Illg), formula (Illh), formula (IIK), or formula (Illj), and preferably 1,4-pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-1,2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1-acetyl 1H—5—indazolyl, 1H—pyrazo-mouth [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H—5-benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl,
  • X is a group (iv) (wherein: R 1 represents a hydrogen atom, and Q 6 represents a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom) Wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, and Q 7 represents one (CH 2 ) n 1 -CR 2a R z- (CH 2 ) n2 — ( n 1 and n 2 may be the same or different and each represents an integer of 0 to 3, R 2a represents a hydrogen atom, and R 2b represents a hydrogen atom or an optionally substituted ⁇ ⁇ 4 alkyl) Represents), represents
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), (Illd), a formula (ille), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (illi), or a formula (illj) represented by a bicyclic heterocyclic group; 4-Pyridyl, 1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl, 1H-5-indazolyl, 6-chloro-1,3-dioxy-2,3-dihydro-1H-5 Isoindolyl, 1-acetyl-1H-5-indazolyl, 1H-birazolo [3,4-d] pyrimidine-14-yl, 1H-5-benzotriazolyl, or 5-isoquinolyl
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), formula (IIIc) Illd), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (Iffi), or a formula (Illj).
  • X is a group (iv) wherein R 1 represents a hydrogen atom, and Q 6 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom Wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, and Q 7 represents one (CH 2 ) n 1 -CR 2a R 2b- (CH 2 ) n 2-( n 1 represents an integer of 0 to 3, n 2 is 0, and R 2a and R 2b represent a halogen atom).
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (He), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), (Hid), a formula (IIIe), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (Hli), or a formula (illj).
  • X is a group (iv) wherein R 1 represents a hydrogen atom, and Q 6 is a 5- to 7-membered saturated carbocyclic group or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom And the carbocyclic group and the heterocyclic group may be substituted by an oxygen atom, and Q 7 represents one NH— (CH 2 ) q 1 —CR a R— (CH q2— (ql and q2 each represents an integer of 0 to 2; R4a represents a hydrogen atom, R4b represents a hydrogen atom, dalkyl or an optionally substituted phenyl));
  • Het represents a monocyclic heterocyclic group of formula (Ila), formula (lib), or formula (lie), or Het represents formula (Ilia), formula (Illb), formula (IIIc), (Hid), a formula ( ⁇ e), a formula (Illf), a formula (Illg), a formula (Illh), a formula (illi), or a formula (illj).
  • X represents a group (iv), wherein R 1 represents a hydrogen atom, Q 6 represents a bond, and Q 7 represents a bond.
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention include the compounds described in Examples 1-322.
  • Particularly preferred examples of the compounds according to the present invention include the following compounds (the numbers in parentheses represent the example numbers):
  • Acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and salicylic acid, and salts with amino acids such as lysine.
  • acid addition salts can be converted to the corresponding free bases by a conventional method, for example, by reaction with an alkali such as sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • an alkali such as sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • it can be a quaternary ammonium salt or a metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum.
  • compositions include hydrates.
  • the compound of the formula (I) and the compound of the formula (l) may exist as optical isomers, racemic or cis-trans isomers, and the compounds according to the present invention include all of them. These isomers can be isolated by a conventional method or can be produced by using each isomer raw material.
  • a suitable aniline derivative the aniline derivative can be obtained by catalytic reduction of the corresponding nitro body.
  • phenol derivative Z-OH (Z is as defined above) is converted to Br-Q3-COOEt (Q3 is as defined above) in the presence of a base (eg, potassium carbonate) ( For example, it is hydrolyzed by reacting with ethyl carbonate (promocarbonate) to obtain carboxylic acid.
  • a base eg, potassium carbonate
  • ethyl carbonate promocarbonate
  • X is a compound of the formula (iii) (wherein Q 4 represents -0-).
  • X is a group (iv) (wherein, Q6 represents Biperijin) compounds of the 4 Piperi Don derivative and Amino Derivatives He t -NH 2 (He t is Ru content synonymous der as defined above) (for example, 5-aminoindazole) in a suitable solvent (eg, methanol) with an acid for dehydration and condensation, followed by reduction with a borane-pyridine complex after formation of the imine.
  • a suitable solvent eg, methanol
  • An intermediate is obtained by adding a sulfur trioxide / trimethylamine complex at room temperature and oxidizing the same, and then an amino derivative Het—NH 2 (Het is as defined above) is applied to this intermediate (for example, , 5-aminoindazole), dehydration-condensation with an acid, and formation of an imine, followed by reduction with a polan-pyridine complex.
  • Het is as defined above
  • Compounds in which X is a group (iv) include 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal and an amino derivative Het—NH 2 (Het is as defined above).
  • an appropriate solvent e.g., methanol
  • dehydrated and condensed with acetic acid to form an imine and reduced at room temperature with a poran-pyridine complex to form an intermediate.
  • the amino form is obtained, and the amino form is dissolved in acetic acid / water and stirred at 70 to 100 ° C; preferably at about 80 ° C to obtain a ketone form.
  • 4-Amino-cresol is suspended in chloropentene in the presence of acetic acid acetic acid, and isoamyl nitrate is added at 70 to 100 ° C., preferably at about 80 ° C., and stirred to form an indazole skeleton.
  • the obtained intermediate is dissolved in methanol-hydrochloric acid, and the mixture is stirred at room temperature, preferably, for deacetylation.
  • the final product obtained in Scheme 8 is reacted with 3-chloropropioniochloride in a suitable solvent (eg, acetonitrile, N: N-dimethylformamide) in the presence of a base (eg, potassium carbonate).
  • a suitable solvent eg, acetonitrile, N: N-dimethylformamide
  • a base eg, potassium carbonate
  • the obtained tertiary amine is dissolved in a suitable solvent (eg, N, N-dimethylformamide) in the presence of a base (eg, sodium hydride) at 70 to 100 ° C .; The mixture was stirred at 80 ° C. to obtain a closed form.
  • the obtained ring-closed product is dissolved in tetrahydrofuran, a borane-tetrahydrofuran-furan complex is added thereto under ice cooling (for example, 0 to 25 ° C, preferably 0 ° C), and the temperature is raised (for example, 2 5 to 80 ° C; preferably, 60 ° C) to produce a compound wherein X is of the formula (vii).
  • Carboxylic acid derivative Het—COOH and amine derivative: H—Ql 5— (CH 2 ) y—Z or ⁇ ⁇ ⁇ —Q16— (CH 2 ) ⁇ — ⁇ ⁇ in the presence of a condensing agent
  • a compound of the formula (I) in which X is a group (viii) or a group (ix) can be obtained.
  • the compounds of formula (I) and formula (la) have Rho kinase inhibitory activity (see Pharmacological Test Example 1).
  • Diseases mediated by Rho kinase include hypertension, asthma (eg, bronchial asthma), angina, cerebral vasospasm, peripheral circulatory disturbance, premature labor, glaucoma, visual field stenosis, pollakiuria, cancer, cancer invasion Metastasis, arteriosclerosis, reticular sclerosis, immune response, inflammation, autoimmune disease, cerebral dysfunction, osteoporosis, bacterial infection, chronic renal failure, chronic nephritis, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, thrombus formation Diseases associated with, rheumatism, erectile dysfunction and fibrosis.
  • a method of treating a disease mediated by Rho kinase comprising administering to a mammal a compound of formula (la) together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of a compound of formula (la) for the manufacture of a medicament for treating a disease mediated by Rho kinase.
  • Rho is activated in response to signals from various cell membrane receptors.Activated Rho is blunted via ROCK-no-Rho-kinase and further via the actomyosin system. It has been shown to function in muscle contraction (K. Kimura et al "Science, Vol. 273, No. 5272, pp245-248 (1996); Kureishi et al., J. Biol. Chem. , Vol.272, No.19, p P 12257-60 (1997)) Smooth muscle contraction is hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disorder, premature labor, glaucoma, visual field stenosis, erectile dysfunction , are deeply involved in the pathogenesis of urinary frequency, etc.
  • ROCK / Rho kinase inhibitors have antihypertensive effects in spontaneous hypertension rate (SHR), direnal hypertension rate, and salt Deoxycorticosterone acetate rate (DOCA rate) (Uehata, M, Ishizaki, T. et al .: Nature, 389: 990-994, 1997) o
  • ROCKZRho kinase inhibitor has a bronchodilator effect and an anti-asthmatic effect in isolated bronchi and bronchial asthma model animals (WO 93/05021, WO 95/28387).
  • a Rho kinase inhibitor dose-dependently suppresses the increase in bronchial resistance due to acetylcholine inhalation in a bronchial asthma model, and dose-dependently suppresses PAF-induced chemotaxis in human peripheral blood eosinophils in vitro ( Kunihiko Iizuka: Allergy, 47: 943, 1998; Kunihiko Iizuka, Akihiro Yoshii: Japanese Respiratory Journal, 37: 196, 1999). Rho kinase is also involved in leukocyte migration.
  • ROCK / Rho kinase inhibitors have a relaxing effect on rat corpus cavernosum in vitro and a potentiating effect on rat corpus cavernosum in vitro (Kanchan Chitaley et al., Nature Medicine). , Vol.7, No.l, 119-122 (2001)).
  • the compounds of the formulas (I) and (la) of the present invention have a leukocyte migration inhibitory action and a blood pressure lowering action (see Pharmacological Test Examples 2 and 5).
  • the compounds of the formulas (I) and (la) of the present invention may be used for hypertension, asthma (eg, bronchial asthma), angina, cerebral vasospasm, peripheral circulatory disturbance, premature labor, glaucoma, visual field stenosis, It can be used to treat erectile dysfunction and pollakiuria.
  • Rho is activated and activated by receiving signals from various cell membrane receptors.
  • Rho is a protein that can be activated via the ROCK / Rho kinase, and also via the actomyosin system, to control cell motility, cell adhesion, cell transformation (actin-stressed fiber formation), cell division control (enhancement of cytokinesis and genes It functions as a molecular switch for cellular phenomena such as transcriptional activation, cell proliferation, carcinogenesis, and enhanced cancer invasion (P. Kedy et ah, Trends Cell Biol. Vol. 8, No. 3, ppl01-6). (1998); K. Itoh et al "Nat. Med., Vol 5, No. 2, pp 221-5 (199 9)).
  • Cell motility plays an important role in cancer invasion, metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, etc.
  • Cell adhesion is cancer metastasis, inflammation, autoimmune disease, cell morphology change is cerebral dysfunction, It is deeply involved in osteoporosis, bacterial infection, etc., and cell proliferation is deeply involved in cancer, atherosclerosis, etc. (Experimental Medicine Vol.l7, No.7 (1999)).
  • Rho is involved in proliferation in addition to cell morphology control, particularly in the G1 to S phase progression of the cell cycle (Yamamoto, M., Mami , N., Oncogene, 8: 1449-1455, 1993).
  • oncogenes such as Dbl are the GDP-GTP exchange factors of the RhO family (Hart, M.J., Eva, A., Nature, 354: 311-314, 1991).
  • Rac and RhO are activated downstream of Ras signaling (Ridley, AJ & Hall, A: Cell, 70: 401-410, 1992).
  • Rho are downstream of Ras and may be involved in cell malignancy by Ras (Qui, R. G. Chen, J “et al ,: Nature, 374: 457-459, 1995 "Qui, RG, Chen, J” et al ,: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 11781-11785, 1995, Khosravi-Far, R., Solski, PA. ,: Mol. Cell. Biol., 15: 6443-6453, 1995).
  • ROCK / Rho kinase inhibitor (Y-27632) proved that the route from Rho to ROCK was involved in malignant transformation (Sahai, E., Ishizaki, T., Curr. Biol., 9: 136-145, 1999).
  • the compounds of the formulas (I) and (la) of the present invention can be used for cancer, cancer invasive metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, inflammation, autoimmune disease, brain dysfunction, osteoporosis, It can be used to treat bacterial infections.
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated 1110 is converted to 110 (11/1? ⁇ 110 kinase, and further via the actomyosin system).
  • Cell adhesion and leukocyte migration Cell adhesion and leukocyte migration are involved in inflammation, especially nephritis (Osamu Fujimoto, Kozo Kaibuchi, Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 1 999; 88 ( 1); 148-54).
  • Rho is involved in nephritis via HGF, oxidized LDL, platelets, or Na-H exchange (Mol.Cdl.Biol.l " 5 ; l 5 (2): 1110-22; J.Biol Chem.l999; 27 43): 30361-4; J.Biol.Chem., 1999; 274 (40): 28293-300; EMBO J., 1998; 17 (16): 4712-22).
  • the compounds of the formulas (I) and (Ia) of the present invention have a proteinuria-improving activity (see Pharmacological Test Examples 3 and 4).
  • the compounds of the formulas (I) and (la) of the present invention can be used for the treatment of chronic renal failure, chronic nephritis, diabetic nephropathy, and IgA nephropathy.
  • Rh is activated by receiving signals from various cell membrane receptors.
  • Activated Rho is activated by Rho kinase and further through the actomyosin system, and causes cellular phenomena such as platelet aggregation, leukocyte aggregation and leukocyte migration. It has been clarified that it functions as a molecular switch (K. Naka et al., Blood, Vol. 90, No. l0, pp3736-42 (l997)). Platelet aggregation, leukocyte aggregation, and leukocyte migration are deeply involved in thrombus, inflammation, fibrosis, etc. ing.
  • the compounds of formula (I) and formula (la) have leukocyte migration inhibitory activity (see pharmacological test example 2).
  • the compounds of the formulas (I) and (la) of the present invention can be used for diseases related to inflammation, asthma, thrombosis (eg, myocardial infarction, cerebral infarction, arteriosclerosis obliterans, thrombosis, generalized Vascular coagulation syndrome), rheumatism, and fibrosis.
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be administered to any of human and human by oral or parenteral (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration). Can be administered to other animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be formulated into an appropriate dosage form according to the administration route. .
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, pills, and lozenges.
  • Parenteral preparations include injections (solutions, suspensions, etc.), Examples include inhalants, suppositories, transdermal absorbents (eg, tapes), ointments, eye drops, eye ointments, and the like.
  • excipients include lactose, glucose, corn starch, sorbite, and crystalline cellulose.
  • disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin
  • examples of binders include dimethyl cellulose.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, Tran gums, gum arabic, ze Latins, collagens, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogencarbonate, magnesium stearate, evening luk, etc. Is used. Tablets are tablets coated with normal skin as required, such as sugar-coated tablets. Enteric-coated tablets, film-coated tablets, two-layer tablets, and multilayer tablets can be used.
  • animal fats oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral fats valine, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes waxes
  • glycerin fatty acid esters eg, lauric acid, myristic acid, and palmitic acid
  • Witepsol manufactured by Dynamid Novel
  • Pharmasol manufactured by NOF Corporation
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, and ethyl alcohol can be used.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent for example, sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, a solubilizing agent, for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection can be used.
  • Buffers (borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. are preferable for reducing irritation), isotonic agents, solubilizing agents, preservatives, thickeners, chelating agents PH adjusters (pH is usually preferably adjusted to about 2 to 8.5), and various additives such as fragrances may be appropriately added.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably about 1 to 50% by weight in the whole composition. .
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc., for example, about 1 to 50 mg. Can be administered once or several times a day.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form] to give colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue is purified by column chromatography After purification on a pressure gel and a gel form, the title compound (1.12 g, 87.6%) was obtained as colorless crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-methanol] to give the title compound (122.4 mg, 86.6%) as colorless crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black-mouthed form] to obtain an ester of colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer is washed with water and a saturated saline solution, and then with sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. 'The obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, gel form] to give a carboxyl compound (1.08 g, 79.4%) as colorless crystals.
  • Carbonic acid and methyl bromoacetate were added to an acetonitrile solution of 2,6-dichloro-4-fluorophenol, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form] to give colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to obtain a colorless crystalline carboxyl compound.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (40. lmg, 17.0%) as colorless crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form] to give colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to obtain a colorless crystalline carboxyl compound.
  • Carboxyl body (149. 9mg, 0. 68mmo 1) dimethylformamidine de added 4 Aminofu evening Ruimi de (100mg, 0. 62mmo 1) and WS C ⁇ HC 1 (146. 5mg 3 0. 74mmo 1) and HOB t ⁇ H 20 (100 mg, 0.74 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2,6-Dichrocincinamide acid (126.8 mg, 0.58 mmol 1) in dimethylformamide solution was mixed with 4-aminopyridine (5 Omg, 0.53 mmol) and WS C 'HCl (126.3 mg: , 0. 58mmo 1) and HO B t - H 2 0 a (500mg 3 0. 58 mmo l) was added, it poured after c completion of the reaction was 4 hours ⁇ at room temperature, the reaction solution into water, acetic acid Echiru Extracted. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 1 N— (4-methoxyphenyl) one N, one (4-pyridyl) perea
  • Example 13 3 N-—dichroic phenyl) -N ′ — (1H—5—indazo Lil) Perea
  • Carbonic acid rim and methyl bromoacetate were added to an acetonitrile solution of phenol with 2,6-dichlorophenol, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form] to give colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to obtain a colorless crystalline carboxyl compound.
  • Carbonic acid and methyl bromoacetate were added to a solution of 2,6-dichroic 4-fluorophenol in acetonitrile, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form] to give colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to obtain a colorless crystalline carboxyl compound.
  • 5-Aminoindazole (10 Omg, 0.75 mmo1) and WS C'HC1 (178.4 mg, 0.9 Ommo1) were added to a solution of the carboxyl compound (197.4 mg, 0.83 mmo1) in dimethylformamide.
  • HOB t ⁇ H 20 121 8 mg, 0.9 Ommo 1 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer is After washing with water and saturated saline and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methanol] to give the title compound as colorless crystals (20.2 mg, 79.1%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black-mouthed form] to obtain an ester of colorless crystals.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to obtain a colorless crystalline carboxyl compound.
  • 5-Aminoindazole Omg, 0.38 mmo 1
  • WS C HC1 89.2 mg, 0.45 mmo l
  • ⁇ 2 ⁇ (60.9 mg, 0.45 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 Omg, 3.56 mmol 1) was added to the ethanol solution of the ester, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, gel form] to give a carboxyl compound as a colorless crystal (360.2 mg, 86.6%).
  • Diphenylphosphoryl azide (0.15 ml, 0.69 mmo 1,1.2 eq.) was added to a toluene solution of 2-chloro-1,6-benzoic acid (10 Omg, 0.57 mmol) in toluene.
  • Triethylamine (0.1 ml, 0.69 mmo 1, 1.2 eq.) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 60 minutes.
  • the mixture was stirred at ° C for 4 hours.
  • Example 20 N— and 1— (t-promophen_l) ethyl J—N, —Li ⁇ .3-di Oxo-1,2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)
  • N-benzyl-3-piperidone (186.5 mg, 0.83 mmol) was added 5-aminoindazole (10 Omg, 0.75 mmol), acetic acid (one drop) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Polampyridine complex (0.08 ml, 0.83 mmol 1) was added under ice-cooling using methanol as a solvent, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 21 The compound of Example 21 was dissolved in hydrochloric acid-methanol and left at room temperature for 18 hours. The precipitated white precipitate was collected by filtration, washed with methanol cooled in an ice bath, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. '
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 5-aminoindazole 69.33 mg, 0.52 mmol 1,0.8 eq.
  • Acetic acid one drop was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • a boranepyridine complex (0.8 ml, 0.78 mmol, 1.2 eq.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 23 N— [1- (3-bromobenzyl) -14-piperidyl-14- (1H-15-imidazolyl) _amine Acetonitrile of 4-biperidone 'monohydrate hydrochloride (lO Omg, 0.65mmo 1) and 3-bromopentyl bromide (162.Img, 0.65mmo1, 1.0eq.) Lithium carbonate (18 Omg, 1.30, 2.0 eq.) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a methanol solution of the obtained oil was added with 5-aminoindazole (69.33 mg, 0.3 g). 52mmo, 0.8 eq.) Was added, acetic acid (one drop) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Under ice-cooling, borane pyridine complex (0.8 ml, 0.78 mmo 1, 1.2 eq.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • An ester of white crystals (2.66 g, 95.2%) was obtained.
  • a 5% aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added to a solution of the ester form (2.66 g, 10.5 lmmo 1) in ethanol, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a carboxyl form of colorless crystals (2.31 g, 92.0%) was obtained.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (54 mg, 7.9%).
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a carboxylic acid form of the title compound (750 ms 43.9%) was obtained as colorless crystals.
  • Carbonate was added to a solution of the intermediate (5 Omgs 0.15 mmo 1) in dimethylformamide. Lithium (24 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq.) And thiol iodide (27 mg, 0.18 mmo, 1.2 eq.) Were added, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C for 3 hours. .
  • the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • An ester of white crystals (1.31 g, 98.5%) was obtained.
  • a 5% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added to an ethanol solution of the ester (1.31 g, 7.53 mmo 1), and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C. for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a carboxyl form of colorless crystals (1.39 g, 98.2%) was obtained.
  • a 5% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added to a solution of the ester compound (2.76 g, 12.55 mmo 1) in ethanol, and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C. for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a carboxyl form of colorless crystals (2.15 g, 83.3%) was obtained.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, black form-medium] to give the title compound (73 mg, 5.4%) as colorless crystals.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a carboxyl form of colorless crystals (280 mg, 75.9%) was obtained.
  • Carboxyl body (10 Omg, 0. 41 mmo 1 ) of dimethylformamide solvent solution 4 one Aminobirijin (40 mg, 0. 4 lmmo 1 3 1. 0 e q.) And WSC ⁇ HC 1 (94mg 5 0. 49 mmo l, 1.2 eq.) and HOB t • H 20 (66 mg, 0.49 mmo 1 3 1.2 eq.). Stirred for hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • An ester of colorless crystals (1.85 g, 98.4%) was obtained.
  • a 5% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added to an ethanol solution of the ester form (1.85 g, 8.34 mmo 1), and the mixture was stirred at an external temperature of 80 ° C. for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a colorless crystalline carboxyl compound (1.21 g, 71.6%) was obtained.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form] to give the title compound (60 mg, 7.8%) as colorless crystals.
  • Cyclohexylacetic acid (100 mg, 0.7 Ommo 1) 4-aminoviridine (66 mg, 0.7 Ommo 1, 1.0 eq.) And WSC ⁇ HC 1 (162 mg, 0 . 85mmo l, 1. 2 e q .) and H OB t ⁇ H 2 0 ( 1 14mg 5 0. 85mmo l, 1. 2 e q.) was added and ⁇ 1 at room temperature for 6 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (23 mg, 15.0%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (63 mg, 39.1%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (80 mg, 44.0%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (7 lmg, 36.8%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, black form-medium] to give the title compound (340 mg, 40.0%).
  • Trans-3-Coumaric acid 500 mg, 3.05 mmo 1
  • 5-Aminoindazole 406 mg, 3.05 mmol, 1.0 eq.
  • WS C 'HCl 702 mg, 3.65 mmo 1, 1.2 e q.
  • HOBt ⁇ 20 493 mg, 6.65 mmo 1, 1.2 e q.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with black-mouthed form.
  • the title compound (16 lmgs 18.9%) was obtained as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (130 mg, 14.4%).
  • Example 40 ⁇ 1- (1 ⁇ -5-indazolyl) -1- ( ⁇ ) -3- (4-hydroxy-1-3-methoxyphenyl) -1-2-propenamide
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with a black mouth form.
  • the title compound (33 mg, 9.8%) was obtained as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with black-mouthed form.
  • the title compound (166 mg, 47.4%) was obtained as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with a black mouth form.
  • the title compound (79 mg, 24. 2%).
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure (the obtained residue was washed with chloroform.
  • the title compound (95 mg, 38.0%).
  • 3-Ditrophenylacetic acid (20 Omg, 1.10 mmo 1) 5-dimethylaminoamide solution (147 mg, 1.1 Ommol, 1.0 e) was added to dimethylformamide solution. q.) and WS C 'HCl (254 mg, 1.32 mmo 1, 1.2 e q.;) and HOBt' H 2 Q (179 mg, 1.32 mmo 1, 1.2 e q.) The mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • N- (4-Hydroxyphenyl) glycine (20 Omg, 1.2 Ommo 1)
  • 5-aminoindazole 159 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq.
  • WS Add C'HCl (276 mg 5 1.44 mmo 1, 1.2 eq.)
  • HOB t-H 20 (194 mg, 1.4 mmo 1, 1.2 eq.)
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (46 mg, 13.6%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was washed with black-mouthed form.
  • the title compound (229 mg, 68.0%) was obtained as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, black form-medium] to give the title compound (43 mg, 29.9%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (96 mg, 62.3%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, black form-medium] to give the title compound (72 mg, 45.3%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, black form-medium] to give the title compound (13 mg, 7.9%) as crystals.
  • Example 6 1 N— (2,6-difluoropentyl) 1 N,-(4 pyridyl) ⁇ ⁇ rare
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (88 mg, 56.8%) as crystals.
  • Diphenylphosphoryl azide (174 mg, 0.63 mmo 1, 1.2 eq.) was added to a toluene solution of 2,6-dichloro-4-monotrifluoromethylbenzoic acid (137 mg, 0.53 mmo 1). And triethylamine (64 mg, 0.63 mmo 1, 1.2 eq.) Were added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 60 minutes.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (10 mgs 54.9%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl] to give the title compound (54 mg, 34.5%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by TLC preparation [form-acetone] to give the title compound (30 mg, 19.1%) as crystals.
  • Example 70 N— (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-5-isoindorisole) 1N, 1 (1H-5-indolyl) ⁇ rea
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by TLC preparation [form-acetone] to give the title compound (5 Omg, 31.9%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by TLC preparation [form-acetone] to give the title compound (35 mg, 28.9) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (13 mg, 7.9%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified on a TLC plate [form-acetone] to give the title compound (46 mg, 21.7%) as crystals.
  • Example 81 N-6-chloro-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1; LH— 5-isoindolyl) i N '-(2, 6-dichloropentyl) perea
  • Diphenylphosphoryl azide (165 mg, 0.6 Ommo 1, 1.2 eq.)
  • triethylamine (6 lmg, 2 mg) were added to a solution of 2-chloro-6-fluorophenylacetic acid (94 mg, 0.50 mmol) in toluene. 0.6 Ommo 1, 1.2 eq.) And stirred at 110 ° C for 60 minutes.
  • the mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate, and water was added to the filtrate, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 88 N— (2,4-dichloropentyl) 1 N, 1 (1,3-dioxo-1,2,3-dihydro; ⁇ ; — 5-isoindolyl)
  • Diphenylphosphoryl azide (162 mg, 0.59 mmol, 1.2 eq.) And triethylamine were added to a solution of 2,3,6-trichloromouth phenylacetic acid (118 mg, 0.49 mmol) in toluene. (60 mg, 0.59 mmo 1, 1.2 eq.) And stirred at 110 ° C for 60 minutes.
  • Example 90 N- (2,6-difluorobenzyl) -1-N,-(1,3-dioxo-1,2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl) perea
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methyl] to give the title compound (18 mg, 15.0%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form-methanol] to give the title compound (25 mg, 17.4%) as crystals.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to column chromatography [silica gel, chloroform-form-methyl]. After purification, the title compound (53 mg, 38.1%) was obtained as crystals.
  • Example 9 7 N— (2,3,4,5,6-pentenefluoropenzil) 1 N,-(4pyridyl) ⁇ rea
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue is subjected to column chromatography [silica gel, black The title compound (52 mg, 36.9%) was obtained as crystals after purification.
  • Example 98 ⁇ — (1,3-dioxo-1,2,3-dihydro-1 1—5—isoindolyl) -1-N ′-(2,3,4,5,6-pentyfluoropentyl) ⁇ rea
  • Diphenylphosphoryl azide (248 mg, 0.90 mmol, 1.2 eq) was added to a toluene solution of 2,3,4,5,6-pentafluorofluorophenylacetic acid (158 mg, 0.75 mMol). ) And triethylamine (91 mg, 0.90 mmo 1,1.2 eq.), And add 110. The mixture was stirred at C for 60 minutes.
  • Diphenylphosphoryl azide (248 mg, 0.9 Ommo 1, 1.2 eq.) And triethyl were added to a solution of 2,3,6-trichloromouth phenylacetic acid (18 Omg, 0.75 mmol) in toluene. (91 mg, 0.9 Ommo 1, 1.2 eq.) Was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 60 minutes.
  • 5-aminoindazole (10 Omg, 0.75mmo 1,1.0 e q.) and a small amount of DMF were added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 3 hours.

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Description

明 細 書 キナーゼ阻害活性を有する窒素含有化合物およびそれを含む医薬 発明の背景
発明の分野
本発明は： Rhoキナーゼ阻害作用を有する化合物に関し、、 更に詳細には、 Rh oキナ一ゼが関与する疾患の治療に用いることができる化合物に関する。
関連技術
R h oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た Rhoは ROCK/Rhoキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 平滑 筋収縮、 細胞運動、 細胞接着、 細胞の形質変化 (ァクチンストレストファイバ一 形成） 、 細胞分裂制御 （細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化） 、 血小板凝集、 白血球の凝集、 細胞増殖、 発ガンや癌浸潤の亢進等の多彩な細胞現象の分子スィ ツチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、 狭心症、 血管攣縮 （例えば、 心血管攣縮および脳血管 攣縮） 、 喘息、 末梢循璟障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 頻尿、 勃起障害等 の病態に深く関与し おり、 細胞運動は癌の浸潤'転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫 応答等に重要な役割を有し、 細胞接着は癌の転移、 炎症、 自己免疫疾患、 細胞の 形態変化は脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染等に深く関与しており、 細胞増殖 は癌、 動脈硬化等に深く関与している。 このように Rhoは様々の疾患に深く関 与している。
ところで Rhoの活性化に伴い活性化されるセリン /スレオニンキナ一ゼとし ては、 ROCK (あるいは ROCK I) (特開平 9一 135683号、 T.Ishiz aid et al.， EMBO J.， Vol.15, No.8, ppl 885-1893 (1996)) や R h oキナ一ゼ （あるい は R 0 C K II) (特開平 10— 113187号、 T.Matsui et al, EMBO J, Vol.1 5, No.9, pp2208-2216 (1996)) が報告されており、 これらはアイソザィムであるこ とが明らかとなっている (O.Nakagawa et al" FEBS Lett., Vol.392, No.2, ppl89-19 3(1996))。
ROC K/R h oキナ一ゼ阻害作用を有する化合物としては、 トランス一 4一 ァミノ （アルキル） — 1一ビリジルカルバモイルシクロへキサン化合物 （W09 0/05723) 、 ベンゾアミ ド化合物 （WO 95/28387)、 Y— 27632 (Uehata, M.， Ishizaki, T. et al.： Nature, 389： 990-994, 1997)、 脳血管攣縮抑制剤 として市販されている塩酸ファスジル (HA-1077、 旭化成 )が挙げられる（ Ono-Sait o， N.， Niki, I" Hidaka, H.： Pharmacol. Ther., 123-131, 1999)。 また、 WO 98/0 6433は ROCK/Rhoキナーゼ阻害 ijを開示している。
発明の概要
本発明者らは、 ある種の含窒素化合物が R hoキナ一ゼ阻害作用を有すること を見いだした （薬理試験例 1) 。
本発明者らはまた、 ある種の含窒素化合物が白血球遊走阻害作用を有すること を見いだした （薬理試験例 2) 。
本発明者らは更に、 ある種の含窒素化合物が抗 GBMモデルラットにおいて蛋 白尿改善作用を有することを見いだした （薬理試験例 3および 4) 。
本発明者らは更にまた、 ある種の含窒素化合物が高血圧自然発症ラットにおい て血圧低下作用を有することを見いだした （薬理試験例 5)
本発明は R h oキナーゼ阻害作用を有する化合物を提供することをその目的と する。
'本発明はまた、 Rhoキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬 組成物の提供をその目的とする。
本発明による化合物は式 （I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしく は溶媒和物である。
Het - X - Z (I)
{上記式中、
He tは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5~7員の単環性の飽和また は不飽和の複素環式基、 あるいは少なくとも 1個の窒素原子を含有する 9〜12 員のニ璟性の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素 環式基はハロゲン原子、 酸素原子、 水酸基、 または d- 4アルキルカルボニルによ り置換されていてもよく、
は、 基 （i) 〜 （ix) からなる群から選択される基を表し、 (i) -NH-C ( =〇） -NH-Q 1 - (上記式中、
Q 1は
結合、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または
炭素数 2〜 4のアルケニレン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 Ci 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d -4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 （ 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(ii) -NH-C ( = 0) 一 Q2—
(上記式中、
Q 2は
結合、
炭素数 1〜5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C!- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 Ci— 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ct- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C卜
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iii) -NH-C ( = 0) -Q3-Q4-Q5- (上記式中、
Q3は、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または
炭素数 2〜4のァルケ二レン
を表し、
Q4は、 一 0—、 — NH—、 または一 S ( = 0) m— (mは 0~2の整数を表 す） を表し、
Q 5は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iv) 一 N (- R1) -Q6-Q7- (上記式中、
R1は水素原子または d- 4アルキルカルボニルを表し、
Q6は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d―
4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 7は、
結合、
― (CH2) n l-CR2aR2b- (CH2) n2 - (式中、
n 1および n2はそれぞれ 0〜3の整数を表し、
n2が 2または 3である場合の一 （CH2) n2—は、 基中の一 CH2— CH2— がー CH二 CH—または一 C≡C—を表していてもよく、
R2aおよび R2bは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d- 6アルキル （このアルキルは水酸基により置換されていてもよい） 、 カルボキシル基、
Cl-4アルコキシカルボニル、
シァノ基、
一 (C = 0) 一 N (-R20) (一 R2d) (R2。および R2dは、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d-4アルコキシ （このアルコキシはハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 シクロプロビル、 またはべンジル （このフエニル部 分は 1または 2の〇ト4アルコキシにより置換されていてもよい） を表す） 、 また は
フエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C! -4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d— 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されて いてもよい） 、 d-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 C 1 -4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分 はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置 換されていてもよい）
を表す） 、
一 (CH2) p~NR3- (pは 0〜2の整数を表し、 R3は水素原子、 d- 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 C!- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す）、
-NH- (CH2) q 1 -CR4aR4b- (CH q 2- (q lおよび q2はそ れぞれ 0〜 2の整数を表し、 R"および: 4bは、 それぞれ、 水素原子、 d- 4アル キルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 C _4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 C!- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 C! -4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 C -4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
一 (C = 0) — 0— CR4aR4b— CH2— (R4aおよび R4bは前記で定義された 内容と同義である） 、
-NH- (CH2) i-NH- (iは 1〜4の整数を表す） 、 または
— S ( = 0) j - (jは 0、 1、 または 2を表す）
を表す。 ）
(V) -NH-Q 8 -Q 9-Q 10- (上記式中、 炭素数 1〜5のアルキレン、 または
炭素数 2~ 5のァルケ二レン
を表し、
Q9は、 — 0—、 一 NH—、 または一 S ( = 0) r— (rは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q 10は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d-4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C!_ 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい）'、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(vi) -0-Q 1 1 -Q 12- (上記式中、
Q 1 1は、 結合、 または 5〜 7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 環式基を表し、 この炭素璟式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C ί-4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 12は、
結合、 - 一 (CH2) s-CHR5- (sは 0〜2の整数を表し、 R5は水素原子、 d-4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
一 (CH2) t— NR6— （tは 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子、 d— 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 C!- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 C!- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 C!- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH2) u-CHR7- (uは 0または 1の整数を表し、 R7は水素原 子、 Ci- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 d-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換され ていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換 されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン 原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部 分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ct- 4アルキルカルボ二ルォキ シ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべ ンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(vii) -Q 13 -Q 14- (上記式中、
Q13は、 結合、 または 5〜 7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 環式基を表し、 'この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C い 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 14は、
結合、
- (CH v-CHR8- (Vは 0〜2の整数を表し、 R8は水素原子、 C! - 4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 C卜 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい）、 d-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
. 一 (CH2) w-NR9- (wは 0〜2の整数を表し、 R9は水素原子、 d-4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 C!- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 C!— 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH2) x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R10は水素 原子、 Ct- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換さ れていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 Cl- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル 部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォ キシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 または ベンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(viii) 一 C ( = 0) -Q 15- (CH2) y-
(上記式中、 Q15は、 5〜 7員の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この 複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d— 4アルキルにより置換されていてもよ く、 yは 0〜4の整数を表す）
(ix) 一 C ( = 0) 一 NR1 - Q16 - (CH2) z -
(上記式中、 R1は前記で定義された内容と同義であり、 Q16は、 5〜7員の飽 和または不飽和の炭素環式基または複素璟式基を表し、 この炭素環式基および複 素環式基は酸素原子、 水酸基、 または アルキルにより置換されていてもよく、 zは 0〜4の整数を表す）
Zは、
水素原子、
ハロゲン原子、
3-7員の飽和または不飽和の単璟性の炭素璟式基または複素璟式基、
9〜12員の二環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 また は
13〜15員の三環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 (上記炭素環式基および複素環式基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 〇ぃ4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シ （このフエニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） により置換 されていてもよい）
を表し、 ·
但し、 Xが基 （i) (式中、 Q1が結合を表す） を表し、 かつ Zが 2—エトキシカル ボニルーフエニル、 2—メトキシーフエニル、 2—ニトロ一フエニル、 または 4 一二トローフエニルを表す場合に、 He tが 4—ピリジルを表すことはなく、
Xが基 (iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q 6が下記式
Figure imgf000013_0001
(*が付された結合は Q 7との結合を表す） を表し、 Q7がー CH2— CH2—を 表す） を表し、 かつ Zが非置換フヱニルを表す場合に、 He tが 1—ピベリジ二 ル、 4—モルホリニル、 3—ピリジニル、 4一ビリジニル、 2—クロロー 3—ピ リジニル、 2—クロ口一 5—ピリジニル、 5—インドリル、 5—インダゾリル、 3—キノリニル、 または 2， 1， 3—べンゾチアジアゾ一ルー 4一ィルを表すこ とはない。 }
本発明による化合物は R hoキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用であ る。
本発明による R hoキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬組 成物は、 式 （la) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を 含んでなるものである。
He t -X-Z (l a)
{上記式中、
Hetは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の単環性の飽和また は不飽和の複素環式基、 あるいは少なくとも 1個の窒素原子を含有する 9〜12 員のニ璟性の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この炭素璟式基および複素 環式基はハロゲン原子、 酸素原子、 水酸基、 または d- 4アルキルカルボニルによ り置換されていてもよく、
は、 基 （i) 〜 （ix) からなる群から選択される基を表し、
(i) -NH-C (=0) -NH-Q 1 - (上記式中、
Q 1は
結合、 炭素数 1~4のアルキレン、 または
炭素数 2〜 4のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d-4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d -
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(ii) -NH-C ( = 0) -Q2- (上記式中、
Q2は
結合、
炭素数 1~5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 — 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d - 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 C !-4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iii) -NH-C ( = 0) -Q3-Q4-Q5- (上記式中、
Q 3は、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または
炭素数 2〜4のァルケ二レン
を表し、
Q4は、 — 0—、 一 NH—、 または—S ( = 0) m— （mは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q 5は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のアルケニレン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C!- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d -
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 Ci-4アルキルカルポニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iv) 一 N (- R1) -Q6-Q7- (上記式中、
R1は水素原子または d- 4アルキルカルボニルを表し、
Q6は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d一 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 7は、
結合、 ― (CH2) nl-C 2aR2b- (CH2) n2- (式中、
n 1および n 2はそれぞれ 0〜 3の整数を表し、
n2が 2または 3である場合の— （CH2) n2—は、 基中の一 CH2— CH2— がー CH=CH—または一 C≡C一を表していてもよく、
R2aおよび R2bは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d- 6アルキル （このアルキルは水酸基により置換されていてもよい） 、 カルボキシル基、
0 4アルコキシカルボニル、
シァノ基、
一 (C = 0) — N (— R2c) (-R2d) (R2。および R2dは、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 d-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 C卜 4アルコキシ （このアルコキシはハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 シクロプロビル、 またはべンジル （このフエニル部 分は 1または 2の C!- 4アルコキシにより置換されていてもよい） を表す） 、 また は
フエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C 卜 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d —4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C , - 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハ口ゲン原子により置換されて いてもよい） 、 d-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分 はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置 換されていてもよい）
を表す） 、
一 （CH p-NR3- (pは 0~2の整数を表し、 R3は水素原子、 d— 4ァ ルキルまたはフヱニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
-NH- (CH2) q 1 -CR aR4 - (CH2) q 2- (q lおよび q2はそ れぞれ 0〜2の整数を表し、 R4aおよび R4bは、 それぞれ、 水素原子、 4アル キルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 Ci-4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 C!-4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
― (C = 0) — 0— CR4aR4b— CH2— (R4aおよび R4bは前記で定義された 内容と同義である） 、
-NH- (CH i-NH- (iは：！〜 4の整数を表す） 、 または
一 S ( = 0) - (jは 0、 1、 または 2を表す）
を表す。 ）
(V) -NH-Q8-Q9-Q10 -
(上記式中、
Q8は、
炭素数 1〜 5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
を表し、
Q9は、 一 0—、 一 NH—、 または— S ( = 0) r- (rは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q 10は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C!- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 Ci— 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C!- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(vi) -0-Q 11 -Q 12 - (上記式中、
Q11は、 結合、 または 5〜 7員の飽和または不飽和の炭素璟式基または複素 環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C t-4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 12は、
結合、
- (CH2) s-CH 5- (sは 0〜2の整数を表し、 R5は水素原子、 d - 4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 d— 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 C卜4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
一 (CH2) t -N 6- (tは 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子、 d- 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 C!- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 C !-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH2) u-CHR7- (uは 0または 1の整数を表し、 R7は水素原 子、 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 Cい 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換され ていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換 されていてもよい） 、 アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン 原子により置換されていてもよい） 、 Cい 4アルキルカルボニル （このアルキル部 分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボ二ルォキ シ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべ ンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(νϋ) 一 Q13 - Q14—
(上記式中、
Q13は、 結合、 または 5〜 7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 環式基を表し、 この炭素環式基および複素璟式基は酸素原子、 水酸基、 または C アルキルにより置換されていてもよく、
Q 14は、
結合、
- (CH2) v-CH 8- (Vは 0〜2の整数を表し、 R8は水素原子、 〇卜4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 Ci- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 d-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
― (CH2) w-N 9- (wは 0~2の整数を表し、 R9は水素原子、 d- 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 C - 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 Ci- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d— 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい）、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す）、 または
-NH- (CH x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R1Dは水素 原子、 Ci- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C!- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換さ れていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 〇卜4アルキルカルボニル （このアルキル 部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォ キシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 または ベンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(viii) 一 C ( = 0) -Q 1 5- (CH y -
(上記式中、 Q 1 5は、 5〜 7員の飽和または不飽和の複素璟式基を表し、 この 複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C卜 アルキルにより置換されていてもよ く、 yは 0〜4の整数を表す）
(ix) — C ( = 0 ) - NR 1— Q 1 6 - ( C H 2) z -
(上記式中、 R 1は前記で定義された内容と同義であり、 Q 1 6は、 5〜7員の飽 和または不飽和の炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基および複 素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d- 4アルキルにより置換されていてもよく、 zは 0〜4の整数を表す）
Zは、
水素原子、
ハロゲン原子、
3〜 7員の飽和または不飽和の単環性の炭素璟式基または複素環式基、
9〜1 2員の二環性の飽和または不飽和の炭素璟式基または複素璟式基、 また は
1 3〜1 5員の三璟性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 (上記炭素環式基および複素環式基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 C卜 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d - 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シ （このフエニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） により置換 されていてもよい）
を表す }
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「アルキル」、 「アルコキシ」 、 「ァルケニル」 、 「アルキレン」 、 および「アルケニレン」 という語は、 基が直 鎖または分枝鎖のアルキル、 アルコキシ、 アルケニル、 アルキレン、 およびアル ケニレンを意味する。
d- 4アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロビル、 イソプロピル、 n -プチル、 i—プチル、 s -プチル、 t -ブチルが挙げられる。
d— 4アルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロボキシ、 i—プ 口ポキシ、 n -ブトキシ、 i一ブトキシ、 s -ブトキシ、 t一ブトキシが挙げら れる。
本明細書において 「により置換されていてもよいアルキル」 とは、 アルキル上 の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基 （同一または異なつ ていてもよい） により置換されていてもよいアルキルを意味する。 置換基の最大 数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に 明らかであろう。 これらはアルキル以外の置換基を有する基についても同様であ る o
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意 味する。
飽和または不飽和の単璟性の 3〜 7員炭素環式基の例としては、 シグロプロビ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 およびフエニルが挙げられる。
飽和または不飽和の単環性の 5〜 7員複素環は、 酸素原子、 窒素原子、 および 硫黄原子から選択される 1またはそれ以上の異種原子を含むことができる。
飽和または不飽和の単環性の 5〜 7員複素環式基の例としては、 ピリジル、 フ ラニル、 ピペリジル、 ピリミジル、 イミダゾリル、 チェニル、 チォフエニル、 ィ ソキサゾィル、 イソチアゾィル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾィル、 フラザニル、 1 , 2 , 3—トリァゾィル、 1 , 2 , 4—トリァゾィル、 ピリダジル、 ピロリニ ル、 ピロニル、 モルホニル、 およびトリアジニルが挙げられる。
飽和または不飽和の二環性の 9〜1 2員の炭素環式基としては、 ナフ夕レニル、 ナフチル、 およびインデニルが挙げられる。
飽和または不飽和の二環性の 9〜1 2員 （好ましくは 9または 1 0 ) の複素環 式基としては、 インドリル、 キノリニル、 キナゾリニル、 1， 3— ンゾジォキ ソ一ル、 イソインドリル、 インダゾリル、 1 H—ビラゾロ [ 3， 4— d ]ピリミジ ル、 ベンゾトリアゾリル、 イソキノリニル、 シノリニル、 フ夕ラジニル、 プテレ ジニル、 ナフチリジニル、 ベンゾイミダゾリニル、 ベンゾチアゾリニル、 ベンゾ ォキサゾリニル、 3， 4—メチレンジォキシフエニル、 およびべンゾ [6]フラニ ルが挙げられる。
飽和または不飽和の三環性の 13〜15員の炭素環式基または複素環式基とし ては、 フルォレニル、 カルバゾリル、 フエノチアジニル、 およびフヱノキサジ二 ルが挙げられる。
式 （I) および式 （I a) において、 He tは、 少なくとも 1個、 好ましくは 1〜 3個、 の窒素原子を含有する 5〜 7員の単環性の飽和または不飽和の複素環 式基であることができ、 好ましくは異種原子として窒素原子のみ含有する複素環 式基であることができる。
式 （I) および式 （la) において、 H e tが表す単環性の複素環式基は、 好 ましくは、 式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) を表すことができる。
Figure imgf000023_0001
(上記式中、 A1は、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の単環性の 飽和または不飽和の複素環式基を表す。 ）
式 （I) および式 （l a) において、 H e tが表す単環性の複素環式基は、 更 に好ましくは、
式 （Ila) が表す 1 , 2 , 3—トリァゾィル、 1 , 2 , 4—トリァゾィル、 お よびビロリニル、
式 （lib) が表す、 ピリジル、 ピリミジル、 イソキサゾィル、 イソチアゾィル、 フラザ二ル、 およびトリアジニル
式 （lie) が表す 1 , 2, 3—ォキサジァ Vィルおよびピリダジル、
であることができる。
式 （I) および式 （la) において、 Hetは、 少なくとも 1個、 好ましくは 1〜 3個、 の窒素原子を含有する 9〜 12員の二環性の飽和または不飽和の複素 環式基であることができ、 好ましくは異種原子として窒素原子のみ含有する複素 環式基であることができる。 式 （I) および式 （l a) において、 H e tが表す二環性の複素環式基は、 好 ましくは、 式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 (IIIc) 、 式 (Hid) 、 式 (ille) 、 式 (III f) 、 式 （nig) 、 式 （Illh) 、 式 （Illi) 、 または式 （Illj) を表すことができる。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0004
(A2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよいフエニル、 あるいはハロゲ ン原子により置換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含有する不飽和の 6員複素環を表し、 R11は水素原子または d-4アルキルカルボニルを表し、 Eは — NH—、 — 0—、 または— S—を表す。 ）
A2部分は、 好ましくは、 下記からなる群から選択される基を表すことができ る。
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(R 12は水素原子またはハロゲン原子を表し、 *が付された結合は基 Xとの結合 を表し、 残りの二つの結合は複素環式基との結合を表す。 ）
式 （I) および式 （l a) において、 He tが表す二環性の複素璟式基の更に 好ましい例としては、
式 （Ilia) が表す 1 H— 5—インダゾリル、 1一ァセチルー 1 H— 5—インダ ゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4 -d]ピリミジン一 4—ィル、
式 （Illb) が表す 1 H— 5—ペンゾトリァゾリル、
式 （IIIc) が表す 1， 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 5—イソイン ドリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソィ ンドリル、
式 （IIM) が表すイソキノリニル、
式 (Hie) が表すシノリニル、
式 （IIK) が表すキノリニル、 ナフチリジニル、
式 （Illg) が表すキナゾリニル、
式 （Illh) が表すフタラジニル、
式 （IIK) が表すブテレジニル、
式 （Illj) が表すべンゾイミダゾリニル、 ペンゾチアゾリニル、 およびべンゾ ォキサゾリニル
が挙げられる。
式 （I) および式 （l a) において、 Xが表す基 （i) の好ましい例としては、 Q1が、 結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 または炭素数 2または 3のァルケ二 レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 〇ぃ4アルキルまたは置換されてい てもよぃフヱニルにより置換されていてもよい） を表す場合が挙げられる。
式 （I)および式 （l a) において、 Xが表す基 （ii) の好ましい例としては、 Q2が、 結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 または炭素数 2または 3のァルケ二 レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 アルキルまたは置換されてい てもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表す。 ） を表す場合が挙げら れる。
式 （I)および式 （l a) において、 Xが表す基 （iii) の好ましい例としては、 Q3が、 炭素数 1または 2のアルキレン、 または炭素数 2のァルケ二レンを表し、 Q4が、 一 0—、 一 NH—、 または—S (=0) m— (mは 0~2の整数を表 す） を表し、 Q5が、 結合、 炭素数 1または 2のアルキレン、 または炭素数 2の アルケニレン （Q 5が表すアルキレンおよびアルケニレンは、 d-4アルキルまた は置換されていてもよいフヱニルを表す。 ） を表す場合が挙げられる。
式 （I)および式 （la) において、 Xが表す基 (iv) の好ましい例としては、 R1が水素原子または d- 4アルキルカルボニルを表し、 Q6が、 結合、 5〜7 員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式 基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていても よく、 Q7が、 結合、 一 （CH2) n 1 -CR2aR2 - (CH2) n2- (nlは 0または 1の整数を表し、 n2は 0であり、 R2aは水素原子を表し、 R2bは、 水 素原子、 d- 4アルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） 、 ― (C H2) p-NR3- (pは 0または 1の整数を表し、 R3は水素原子、 d- 4アルキ ルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 または— NH— (CH2) q 1 -CR4aR4b- (CH2) q2- ( q 1は 0または 1であり、 q2は 0であり、 H 4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d— 4アルキルまたは置換されていてもよ ぃフヱニルを表す） を表す場合、 および
R1が水素原子または d-4アルキルカルボニルを表し、 Q6が、 結合、 5〜7 員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式 基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていても よく、 Q7が、 結合、 ― (CH2) nl-CR2aR2b- (CH2) n2— (式中、 n 1および n 2はそれぞれ 0~3の整数を表し、 R2aは水素原子を表し、 R2bは 水素原子、 置換されていてもよい Ci— 6アルキル、 カルボキシル基、 アルコ キシカルボニル、 シァノ基、 一 （C = 0) — N (-R20) (― R2d) (R2。およ び R2dは、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換されていてもよい C !-4アルキル、 置換されていてもよい d- 4アルコキシ、 シクロプロピル、 または 置換されていてもよいベンジルを表す） 、 または置換されていてもよいフエニル を表す） 、 一 （CH2) p-NR3- (pは 0または 1の整数を表し、 R3は水素原 子、 C!- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 —NH— (C H2) q 1 -CR4a b- (CH2) q 2- ( q 1および q 2はそれぞれ 0〜 2の 整数を表し、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d— 4アルキルまたは置換 されていてもよいフエニルを表す） 、 ― （C = 0) -0-CR a 4b-CH2-
(R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 置換されていてもよい d- 6アルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） 、 — NH— (CH2) i-NH-
(;1は1〜4の整数を表す） 、 または— S ( = 0) j - Uは 0、 1、 または 2 を表す） を表す） を表す場合
が挙げられる。
式 （I)および式 （la) において、 Xが表す基 （iv) の更に好ましい例とし ては、
R1が水素原子を表し、 Q 6が、 酸素原子により置換されていてもよい 5〜7員 の飽和炭素環式基を表し、 Q7が、 一 （CH p-NR3- (pは 0または 1の 整数を表し、 R3は水素原子、 C!- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエ二 ルを表す）、 または一 NH— (CH2) q 1 -CR aR4 - (CH2) q2— (q 1は 0または 1であり、 q2は 0であり、 R4aは水素原子であり、 R4bは水素原 子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を表す場合、
R1が水素原子を表し、 Q6が、 酸素原子により置換されていてもよい 1個の窒 素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 Q7が、 ― (CH2) n 1 - CR2aR2b— (CH2) n2— （n 1は 0または 1の整数を表し、 n2は 0.であり、 R2aは水素原子を表し、 R2bは、 水素原子、 4アルキル、 または置換されてい てもよいフエニルを表す） を表す場合、
R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素 原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 （CH2) n 1 -CR2 a 2b- (CH2) n2— （n lおよび n2が同一または異なっていてもよく 0〜 3の整数を表し、 R2aが水素原子を表し、 R2bが水素原子または置換されていて もよい Ci- 4アルキルを表す） を表す場合、
R1が水素原子を表し、 Q 6が、 5〜 7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素 原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 （CH2) n l -CR2 aR2b— (CH2) n 2— （n lおよび n2が 0であり、 R2aが水素原子を表し、
R2bが置換されていてもよい d- 6アルキル、 カルボキシル基、 d-4アルコキシ カルボニル、 シァノ基、 ― (C = 0) — N (— R2c) (— R2d) (R2cおよび: R 2dは式 （I) で定義された内容と同義である） 、 または置換されていてもよいフ ェニルを表す） を表す場合、
R1が水素原子を表し、 Q 6が、 5〜7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素 原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 ― (CH n 1 -CR2 aR2b— （CH2) n2— （n 1が 0~3の整数を表し、 n2が 0であり、 R2aお よび R2bがハロゲン原子を表す） を表す場合、
が水素原子を表し、 Q 6が、 5〜7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素 原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環 式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 — NH— (CH2) q 1- CR4aR°- (CH2) q 2- ( q 1および q 2はそれぞれ 0〜 2の整数を表し、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d-4アルキルまたは置換されていても よいフエニルを表す） を表す場合、 および
R1が水素原子を表し、 Q 6が結合を表し、 Q 7が結合を表す場合
が挙げられる。
式 （I) および式 （l a) において、 Xが表す基 （V) の好ましい例としては、 Q 8が、 炭素数 1〜 3のアルキレンまたは炭素数 2または 3のアルケニレンを表 し、 Q 9が、 一 0—、 — NH—、 または— S ( = 0) r- (rは 0〜2の整数を 表す） を表し、 Q10が、 結合、 炭素数 1または 2のアルキレンまたは炭素数 2 のァルケ二レン （Q 10が表すアルキレンおよびアルケニレンは、- d- 4アルキル または置換されていてもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表す。 ） を表す場合が挙げられる。
式 （I) および式 （l a) において、 Xが表す基 (vi) の好ましい例としては、 Q 11が、 結合、 酸素原子により置換されていてもよい 5〜7員の飽和炭素璟式 基または 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素璟式基を表し、 Q 12が、 結合、 一 (CH2) s-CHR5- (sは 0または 1の整数を表し、 R5は水素原子、 d-4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 一 （CH t— NR6- (tは 0または 1の整数を表し、 R6は水素原子、 d— 4アルキルまたは置 換されていてもよいフエニルを表す） 、 または一 NH— (CH2) u-CHR7- (uは 0または 1の整数を表し、 R7は水素原子、 d-4アルキルまたは置換され ていてもよいフエニルを表す） を表す場合が挙げられる。
式 （I) および式 （l a) において、 Xが表す基 （vii) の好ましい例として は、 Q13が、 結合、 酸素原子により置換されていてもよい飽和炭素璟式基また は 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素璟式基を表し、 Q14が、 結合、 ― (CH2) v-CHR8- (Vは 0または 1の整数を表し、 R8は水素原子、 d - 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 一 （CH2) w-NR 9- (wは 0または 1の整数を表し、 R9は水素原子、 d—4アルキルまたは置換さ れていてもよいフエニルを表す） 、 または一 NH— (CH2) x-CH 10- (x は 0または 1の整数を表し、 R1Qは水素原子、 d- 4アルキルまたは置換されてい てもよいフエニルを表す） を表す場合が挙げられる。
式 （I) および式 （I a) において、 Xが表す基 (viii) の好ましい例として は、 Q15が、 酸素原子により置換されていてもよい 2個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基 （更に好ましくはピペラジン環またはホモピペラジン 環） を表し、 yが 1または 2を表す場合が挙げられる。
式 （I) および式 （l a) において、 Xが表す基 (ix) の好ましい例としては、 Q 16が、 酸素原子により置換されていてもよい 5〜 7員の飽和炭素環式基また は 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 zが 1または 2 を表す場合が挙げられる。
式 （ I ) および式 （ I a) において、 基 （iv) の Q 6、 基 （vi) の Q 11、 基 (vii) の Q 13、 式 （viii) の Q 15、 および式 （ i の Q 16が表す 「 5〜 7 員の飽和複素環式基」 は、 好ましくは、 下記のいずれかの基を表すことができる,
Figure imgf000030_0001
上記基を基 （iv) の Q 6が表す場合、 *が付された結合は Q 7との結合を表し、 *が付されていない結合は基一 N (-R1) 一との結合を表し、
上記基を基 （vi) の Q 11が表す場合、 *が付された結合は Q 12との結合を 表し、 *が付されていない結合は基一 0—との結合を表し、
上記基を基 （vii) の Q 13が表す場合、 *が付された結合は Q 14との結合 を表し、 *が付されていない結合は基 H e tとの結合を表す。
上記基を基 （viii) の Q 15が表す場合、 *が付された結合は— （CH y— との結合を表し、 *が付されていない結合は— C ( = 0) 一との結合を表す。 上記基を基 （ix) の Q 16が表す場合、 *が付された結合は一 （CHO z— との結合を表し、 *が付されていない結合は— N (-R1) 一との結合を表す。 式 （I) および式 （la) において、 Zが表す 5〜7員の単環性の飽和または 不飽和の炭素環式基は、 好ましくは、 フエニル、 シクロへキシル、 ノルビラニル、 またはノルボルナニルであることができる。
式 （I)および式 （l a) において、 Zが表すフヱニルは、 2位および 6位、 3位および 4位、 あるいは 2位、 4位、 および 6位が置換されているのが好まし い。
式 （I) および式 （l a) において、 Zが表す 5〜7員の飽和または不飽和の 単環性の炭素環式基または複素環式基は、 好ましくは、 1個の窒素原子および/ または 1個の酸素原子を含有する 5 ~ 7員の飽和または不飽和の複素璟式基であ ることができ、 更に好ましくは、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ピロリジニ ル、 ビロニル、 イソキサゾィル、 モルホニル、 またはイミダゾリルであることが できる。
式 （I)および式 （la) において、 Zが表す 5〜 7員の飽和または不飽和の 単環性の炭素環式基または複素環式基は、 好ましくは、 2個の窒素原子を含有す る 5〜 7員の飽和または不飽和の複素環式基であることができ、 更に好ましくは、 ィミダゾリルであることができる。
式 （I)および式 （l a) において、 Zが表す 5〜7員の飽和または不飽和の 単環性の炭素環式基または複素環式基は、 好ましくは、 1個の硫黄原子を含有す る 5〜 7員の飽和または不飽和の複素璟式基であることができ、 更に好ましくは、 チェニルであることができる。
式 （I)および式 （l a) において、 Zが表す 9〜12員のニ璟性の飽和また は不飽和の炭素環式基は、 好ましくは、 9~10員の二環性の不飽和の炭素環式 基であることができ、 更に好ましくは、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 またはインデ ニルであることができる。
式 （I)および式 （la) において、 Zが表す 9〜12員の二環性の飽和また は不飽和の複素環式基は、 好ましくは、 1個の窒素原子および/または 1または 2個の酸素原子を含有する 9〜 10員の不飽和の二環性複素環式基であることが でき、 更に好ましくは、 インドリル、 1, 3—べンゾジォキソール、 キノリル、 ギナゾリル、 イソキノリル、 3, 4—メチレンジォキシフエニル、 ベンゾ [6]フ ラニル、 シノリル、 ィンダゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 ベンゾトリァゾリル、 またはフ夕ラジニルであることができる。
式 （I) および式 （la) において、 Zが表す 13〜： L 5員の三環性の飽和ま たは不飽和の炭素環式基または複素璟式基は、 好ましくは、 フルォレニル、 フエ ノチアジニル、 カルバゾリル、 またはフヱノキサジニルであることができる。 本発明による式 （I) の化合物および式 （la) の化合物の好ましい例として は、
(1)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 (Illc) 、 式 (Hid) 、 式 (III e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシ— 2， 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1 H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1， 3—ジォキシー 2， 3—ジヒドロ一 1H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (i) (式中、 Q1が、 結合、 炭素数 1〜 3のアルキレン、 または炭素 数 2または 3のァルケ二レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C!- 4アル キルまたは置換されていてもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表 す） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロビル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (2)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、 式 （Illf) 、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （ΙΙΉ) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1， 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1 , 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ビリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （ii) (式中、 Q2は、 結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 または炭素 数 2または 3のァルケ二レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 （：レ 4アル キルまたは置換されていてもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表 す。 ） を表し、
H 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1， 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルパゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 ( 3 )
H e tが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは H e tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （III e) 、 式 （Illf) 、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （IIK) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素璟式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1 , 3—ジォキシー 2， 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1 H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1， 3—ジォキシ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1 H—ピラゾ口 [ 3 , 4— d ]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—ペンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (iii) (式中、 Q 3は、 炭素数 1または 2のアルキレン、 または炭素数 2のァルケ二レンを表し、 Q 4は、 一 0—、 一 N H—、 または一 S ( = 0 ) m— (mは 0〜2の整数を表す） を表し、 Q 5は、 結合、 炭素数 1または 2のアルキ レン、 または炭素数 2のァルケ二レン （Q 5が表すアルキレンおよびアルケニレ ンは、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフヱニルを表す。 ） を表し、 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロビル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミ'ダゾリル、 チェニル、 1， 3—ベンゾジォキソール、 フルォレニル、 または力ルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 ( 4 )
H e tが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは H e tが式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 (Hid) 、 式 (III e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 i, 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ペンゾ卜リアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子または d- 4アルキルカルボニルを表し、 Q6が、 結合、 5〜 7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5 〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子に より置換されていてもよく、 Q7が、 結合、 一 （CH n 1 -CR2aR2b- (C H n2- (nlは 0または 1の整数を表し、 n2は 0であり、 R2aは水素原子 を表し、 は、 水素原子、 アルキル、 または置換されていてもよいフエ二 ルを表す） 、 ― （CH2) p-NR3- (pは 0または 1の整数を表し、 ； 3は水素 原子、 d— 4アルキルまたは置換されていてもよいフヱニルを表す） 、 または一 N H- (CHZ) q l-CR aR4 - (CHO q2- ( q 1は 0または 1であり、 q2は 0であり、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d- 4アルキルまたは 置換されていてもよいフエニルを表す） を表す） を表し、
が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ペンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (4， )
He tが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 （IIIc)、 式 (illd) 、 式 (III e) 、 式 (Illf) 、 式 （Illg)、 式 (Illh) 、 式 (Illi) 、 または式 (illj) のニ璟性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1 , 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルであり、 Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子または d- 4アルキルカルボニルを表し、 Q6が、 結合、 5〜7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5 ~ 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子に より置換されていてもよく、 Q7が、 結合、 一 (CH2) nl— CR2aR2b— (C HO n2- (式中、 n 1および n 2はそれぞれ 0〜 3の整数を表し、 R2aは水素 原子を表し、 R2bは水素原子、 置換されていてもよい アルキル、 カルボキシ ル基、 - 4アルコキシカルボニル、 シァノ基、 一 （C = 0) — N (-R20) (一 2d) (R2。および R2dは、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換さ れていてもよい Cい 4アルキル、 置換されていてもよい d-4アルコキシ、 シクロ プロピル、 または置換されていてもよいペンジルを表す） 、 または置換されてい てもよいフエニルを表す） 、 ― (CH2) p-NR3- (pは 0または 1の整数を 表し、 R3は水素原子、 d-4アルキルまたは置換されていてもよいフエ二ルを表 す） 、 一 NH— (CH2) q 1 -CR4aR4 - (CH2) q 2 - (q 1および q 2 はそれぞれ 0~2の整数を表し、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d - 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 一 （C = 0) — 0— C
R4aR4b _ C H 2 _ (R "は水素原子を表し、 R4bは水素原子、 置換されていても よい〇ぃ 6アルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） 、 一 NH— (CH2) i-NH- (iは：!〜 4の整数を表す） 、 または— S ( = 0) j - ( j は 0、 1、 または 2を表す） を表す） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフタレニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (5)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素璟式基を表す か、 あるいは He tが式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 (illc) 、 式 (Hid) 、 式 (III e) 、 式 (Illf) 、 式 （Hlg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1， 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5 _ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （V) (式中、 Q8は、 炭素数 1〜3のアルキレンまたは炭素数 2また は 3のァルケ二レンを表し、 Q9は、 一 0—、 一 NH―、 または一 S ( = 0) r 一 （rは 0~2の整数を表す） を表し、 Q10は、 結合、 炭素数 1または 2のァ ルキレンまたは炭素数 2のァルケ二レン （Q 10が表すアルキレンおよびアルケ 二レンは、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルにより置換されて いてもよい） を表す。 ） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ビペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (6)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは Hetが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、 式 （Illf) 、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （Illi) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1， 3—ジォキシー2， 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—ペンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (vi) (式中、 Ql 1は、 結合、 酸素原子により置換されていてもよい 5〜 7員の飽和炭素環式基または 1個の窒素原子を含有する 5 ~ 7員の飽和複素 環式基を表し、 Q 12は、 結合、 一 （CH2) s-CHR5- (3は0または1の 整数を表し、 R5は水素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエ二 ルを表す） 、 一— (CEh) t -NR6- (tは 0または 1の整数を表し、 R6は水素 原子、 C!- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 または— N H— (CH u-CH 7- (uは 0または 1の整数を表し、 R7は水素原子、 C ,-4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を表す） を表し、 が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ペンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (7)
He tが式 （Ila) 、 式 （lib)、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、，式 (Iiif) 、 式 (Iiig) 、 式 (Illh) 、 式 (UK) 、 または式 (illj) のニ璟性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1, 3—ジォキシ— 2， 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシー 2， 3 -ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (vii) (式中、 Q 13は、 結合、 酸素原子により置換されていてもよ い 5〜 7員の飽和炭素環式基または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複 素環式基を表し、 Q 14は、 結合、 一 （CH2) v-CHR8- (vは 0または 1 の整数を表し、 R8は水素原子、 C!- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエ ニルを表す）、 一 （CH2) w-NR9- (wは 0または 1の整数を表し、 R9は水 素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 または一 NH- (CH2) x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R1Qは水素原子、 d-4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を表す。 ） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1， 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、
(8)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは Hetが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1 , 3—ジォキシ— 2， 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1 H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1 , 3—ジォキシー 2 , 3 -ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1 H—ビラゾロ [ 3 , 4— d ]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （viii) (式中、 Q 1 5が、 酸素原子により置換されていてもよい 2個 の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基 （更に好ましくはピペラジン璟 またはホモピぺラジン環） を表し、 yが 1または 2を表す） を表し、
が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロビル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1， 3—べンゾジォキソール、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 ( 9 )
H e tが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは H e tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （III e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (Illi) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1， 3—ジォキシ一 2 , 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1 H—5—^ f ンダゾリル、 6—クロロー 1 , 3—ジォキシ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4— d ]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (ίχ) (式中、 Q 1 6が、 酸素原子により置換されていてもよい 5〜 7 員の飽和炭素環式基または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素璟式基 を表し、 zが 1または 2を表す） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾ、リル、 チェニル、 1， 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物 が挙げられる。
本発明による式 （I) の化合物および式 （l a) の化合物の好ましい例として は、 また、
(10)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単璟性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia)、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （III e) 、 式 （Illf)、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （im)、 または式 （Π ) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1， 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロー 1H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ルー 1H— 5—インダゾ、リル、 1H—ビラゾロ [3， 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ペンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (iv) (式中、 ： R1が水素原子を表し、 Q6が、 酸素原子により置換さ れていてもよい 5〜7員の飽和炭素環式基を表し、 Q7が、 一 （CH p-NR 3— (pは 0または 1の整数を表し、 R 3は水素原子、 d— 4アルキルまたは置換さ れていてもよいフエニルを表す） 、 または— NH— (CH2) q 1 -CR4aR4 - (CH2) q2- (q 1は 0または 1であり、 q2は 0であり、 R4aは水素原子で あり、 R4bは水素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフヱニルを表 す） を表す） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ビペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ペンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 または力ルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (11)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素璟式基を表す か、 あるいは Hetが式 (Ilia) 、 式 (illb) 、 式 （IIIc) 、 式 (Hid) 、 式 (III e) 、 式 （Illf) 、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （Illi) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1， 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1, 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3， 4一 d]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 (iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 酸素原子により置換さ れていてもよい 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 Q 7が、 一 （CH2) nl-CR2aR2 - (CH2) n2— (nlは 0または 1の整 数を表し、 n2は 0であり、 R2aは水素原子を表し、 R2bは、 水素原子、 Ci- 4ァ ルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） を表す） を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フヱニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ペンゾジォキソール、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、
(12)
He tが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、 式 （Illf) 、 式 （Illg) 、 式 （Illh) 、 式 （IIK) 、 または式 （Illj) の二環性 の複素璟式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシー 2， 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1, 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3， 4一 d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1H— 5—べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 ： R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和炭素環 式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この 炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 (CH2) n 1 -CR2aRz - (CH2) n2— （ n 1および n 2が同一または 異なっていてもよく 0~3の整数を表し、 R2aが水素原子を表し、 R2bが水素原 子または置換されていてもよい〇ぃ4アルキルを表す） を表す） を表し、
が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロビル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ビペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1， 3—ベンゾジォキソール、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (13)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 (Ilia) 、 式 (Illb) 、 式 (IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 (ill e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシ— 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1, 3—ジォキシー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ビラゾロ [3， 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1H— 5—ペンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和炭素璟 式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この 炭素璟式基および複素環式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 (CH n 1 -CR2aR2b- (CH2) n2— （ n 1および n 2が 0であり、 R が水素原子を表し、 R2bが置換されていてもよい d-eアルキル、 カルボキシ ル基、 d-4アルコキシカルボニル、 シァノ基、 - (C = 0) — N (-R2c) (一 R2d) (R2eおよび R2dは式 （I) で定義された内容と同義である） 、 または置 換されていてもよいフエニルを表す） を表す） を表し、
水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロビル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (14)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単環性の複素環式基を表す か、 あるいは Hetが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Illd) 、 式 （III e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 （Iffi) 、 または式 (Illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシ一 2， 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1, 3—ジォキシー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン一 4ーィ ル、 1 H— 5—ベンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和炭素環 式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この 炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 (CH2) n 1 -CR2aR2b- (CH2) n 2 - (n 1が 0〜 3の整数を表し、 n2が 0であり、 R2aおよび R2bがハロゲン原子を表す） を表す） を表し、
が、 ハロゲン原子を表す化合物、
(15)
Hetが式 （Ila) 、 式 （lib)、 または式 （He) の単璟性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （III e) 、 式 (Illf) 、 式 （Illg) 、 式 (Illh)、 式 (Hli) 、 または式 (illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシー 2, 3— ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1 , 3—ジォキシー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチ ルー 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ピラゾ、口 [3, 4— d]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和炭素環 式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この 炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7が、 一 NH— (CH2) q 1 -CR aR - (CH q2— （q lおよび q2はそれ それ 0~2の整数を表し、 ； R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 d アルキ ルま は置換されていてもよいフエニルを表す） を表す） を表し、
が、 水素原子、 ハロゲン原子、 フヱニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1， 3—ペンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 または力ルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物、 (16) Hetが式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の単璟性の複素環式基を表す か、 あるいは He tが式 （Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （ΙΠ e) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi) 、 または式 (illj) の二環性 の複素環式基を表し、 好ましくは、 4—ピリジル、 1, 3—ジォキシ— 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1， 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロー： L H— 5—イソインドリル、 1_ァセチ ル一 1 H— 5—インダゾリル、 1H—ビラゾロ [3, 4— d]ピリミジン一 4—ィ ル、 1 H— 5—ペンゾトリアゾリル、 または 5—イソキノリルであり、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q6が結合を表し、 Q7が結合 を表す） を表し、
Τ 水素原子、 ハロゲン原子、 フヱニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ビペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は置換されていてもよい） を表す化合物 が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 実施例 1〜322に記載された化 合物が挙げられる。
本発明による化合物の特に好ましい例としては、 下記の化合物が挙げられる (かっこ内の番号は実施例番号を表す） ：
(20) Ν- [1一 （4—プロモフヱニル） ェチル] 一 Ν， 一 (1, 3—ジォキ ソー 2 , 3—ジヒドロー 1 Η— 5—イソインドリル） ゥレア、
(21) Ν- ( 1一べンジルー 3—ピベリジル 1 -Ν (1H— 5—インダゾリ ル） ァミン、
(22) Ν- [ 1 - (4—ブロモベンジル） 一4ーピペリジル] —Ν— ( 1 Η- 5—ィミダゾリル） ァミン、
(80) Ν— （2, 6—ジクロ口ベンジル） 一 N' — （4一ピリジル） ゥレア、 (83) Ν— (2—クロロー 6—フルォロベンジル） 一 N' - (1, 3—ジォキ ソー 2 , 3—ジヒドロ一 1 Η— 6—イソインドリル） ゥレア、
(90) Ν— （2, 6—ジフルォロベンジル） 一 Ν， 一 （1, 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H._ 5—イソインドリル） ゥレア
(95) N- (2, 6—ジフルォロペンジル） 一 N' - (1H— 5—インダゾリ ル） ゥレア、
(102) N- (2—クロロー 6—フルォロペンジル） — N， 一 （1H— 5—ィ ンダゾリル） ゥレア、
(126) N- ( 1一べンジルー 4ーピペリジル） 一 N— (1H— 5—インダゾ リル） ァミン、
(127) N— （ 1一べンジルー 4—ピペリジル） 一 N— (1H— 5—インダゾ リル） ァミン塩酸塩
(128) N— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— (4—ピペリジル） ァミン、 (146) N— （1一ベンジルテトラハイ ドロー 1 H—ピロリル） — N— ( 1 H 一 5—ィンダゾリル） ァミン、
(164) N— [ 1一 （4一フルォロペンジル） 一3—ピペリジル] 一 N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン、
(221) メチル 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ] 一 2—フエニルァセテート
(227) N 1 - (2—フルォロェチル） 一 2— [3— （1H— 5—ィンダゾ リルァミノ） ピペリジノ] — 2—フエ二ルァセトアミ ド
(240) N- (1H— 5—インダゾリル） 一 N— [1- (2-メチルー 1—フ ェニルプロピル） —3—ビペリジル] ァミン
(243) N1— （1H— 5—インダゾリル） — N4—プロビル _1、 4—シク 口へキサンジアミン
(246) N 1 - (2—フルォロェチル） 一 N4— （ 1 H— 5—インダゾリル）
— 1, 4—シクロへキサンジァミン
(247) N 1—シクロプロピル一 N4_ ( 1 H— 5—インダゾリル） 一1, 4 ーシクロへキサンジアミン
(248) N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一1, 4ーシクロへキサンジアミ ン
(259) N 1 - (1H— 5—ィンダゾリル） 一 N4—フエニルェチル一 1 , 4 —シクロへキサンジアミン
( 260) N 1 - (5—イソキノリル） 一 N4—プロピル一 1， 4—シクロへキ サンジァミン
(26 1) N 1 - (2—フルォロェチル） 一 N4— (5—イソキノリル） 一 1 , 4ーシクロへキサンジァミン
(262) N 1—シクロプロピル一 N 4— (5—イソキノリル） 一 1， 4—シク 口へキサンジァミン
(273) N- (5—イソキノリル） 一N— [ 1 - (4, 4， 4ートリフルォロ プチル） — 3—ピぺリジル] ァミン ·
(28 1) N- ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— [ 1- (2—メチルペンチ ル） 一 3—ピペリジル] ァミン
(282) N- ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— [ 1— (2， 4, 6—トリフ ルォロベンジル） 一 3—ピペリジル] ァミン
(286) N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— ( 1—プロピル一 4—ピペリ ジル） ァミン
(287) N— [1— （シクロプロピルメチル） 一 4—ピペリジル] —N— （ 1 H— 5—ンダゾリル） ァミン
( 289) N— [1— （3—フルォロプロピル） 一4—ピペリジル] — N— （ 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(290) N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— [1— (3, 3， 3—トリフ ルォロプロピル） —4ーピペリジル] ァミン
(293) N— [1— （2—クロ口一 4一フルォロペンジル） 一 3—ピベリジ ル] — N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(294) メチル 2— （3, 4—ジフルォロペンチル） — 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ビペリジノ] アセテート
(29 8) N- ( 1 H— 5—ィンダゾリル） _N— {1— [4— （トリフルォロ メチル） ベンジル]一 3—ピペリジル} ァミン
(300) N— [ 1 - (3, 4—ジフルォロベンジル） 一3—ピペリジル） 一 N 一 （ 1 H— 5—インダゾリル） ァミン (318) N— （ 5—ィソキノリル） 一 N— ( 1—プロピル一 4—ピペリジル） ァミン
( 320) N- [1— (2—ェチルプチル） 一4ーピペリジル] 一 N— (5—ィ ソキノリル） ァミン
( 322) N- [1— (3—フルォロプロビル）一4—ピペリジル] — N— (5 Tソキノリル） ァミン。
式 （I)の化合物および式 （l a) の化合物の薬学上許容されうる塩としては、 酸付加塩が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硝 酸などの無機酸との塩、 またはマレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 酒 石酸、 コハク酸、 クェン酸、 酢酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホ ン酸、 サリチル酸などの有機酸との塩、 リジン等のアミノ酸との塩、 が挙げられ る。 これら酸付加塩は、 常法に従って、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換できる。 さらに、 4級 アンモニゥム塩や、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミ ニゥムなどの金属塩とすることもできる。
式 （I) の化合物および式 （l a) の化合物の薬学上許容されうる溶媒和物と しては水和物が挙げられる。
式 （I)の化合物および式 (l ) の化合物には光学異性体、 そのラセミ体ま たはシス一トランス異性体が存在しうるが、 本発明による化合物はこれらすベて を包含する。 これら異性体は常法により単離するか、 各異性体原料を用いること によって製造することができる。
化合物の製造
本発明による式 （I) の化合物および式 （la)の化合物は下記のスキーム 1 〜丄 1に従って製造できる。
Xが基 （i) の化合物はスキーム 1およびスキーム 2に従って製造できる。
Xが基 (ii) または基 （ ) の化合物はスキーム 3に従って製造できる。
Xが基 （iv) の化合物はスキーム 4、 5、 6、 および 7に従って製造できる。 Xが基 (v) の化合物はスキーム 8に従って製造できる。
Xが基 （vi) の化合物はスキーム 9に従って製造できる。 Xが基 （vii) の化合物はスキーム 10に従って製造できる。
Xが基 （viii) の化合物はスキーム 11に従って製造できる。
Xが基 （ix) の化合物はスキーム 11に従って製造できる。
スキ一ム 1
加熱
Figure imgf000047_0001
He t-NH-C ( = 0) -NH-Q 1 -Z
Xが基 (i) の化合物は、 ァミン誘導体 He t— NH2 (Hetは前記で定義し た内容と同義である） を適当な溶媒中 （トルエン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 等） において、 イソシァネート誘導体 0 = C = N— Q 1— Ζ (Zは前記で定義し た内容と同義である） を加え、 加熱することにより製造できる。 適当なァニリン 誘導体がない場合は、 相当するニト口体を接触還元することによってァニリン体 を得ることができる。
スキーム 2
転位 Het— NH2
HOOC-Q 1 -Z → 0 = C = N-Q 1 -Z ->
He t-NH-C ( = 0) -NH-Q 1 -Z カルボン酸誘導体 Z— Q 1— COOH (Zは前記で定義した内容と同義であ る） を適当な溶媒 （例えば、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド） 中にお いて塩基 （例えば、 トリェチルァミン） の存在下、 アジ化ジフヱニルフォスフォ リルと反応させてイソシァネ一トを形成させる。 得られたイソシァネ一トをアミ ノ誘導体 Het— NH2 (He tは前記で定義した内容と同義である） と反応させ ることにより Xが基 (i) の化合物を製造できる。 適当なァニリン誘導体がない 場合は、 相当するニトロ体を接触還元することによってァニリン体を得ることが できる。 スキーム 3
HO
Figure imgf000048_0001
Het— H2
Figure imgf000048_0002
フエノール誘導体 Z— OH (Zは前記で定義した内容と同義である） を塩基 (例えば、 炭酸カリウム） の存在下、 Br— Q3— COOEt (Q3は前記で定 義した内容と同義である） （例えば、 プロモ炭酸ェチル） と反応させて加水分解 しカルボン酸を得る。 次いで、 得られたカルボン酸を適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド） 中、 縮合剤を加えた後、 ァミノ誘導体 Het— NH 2 (He tは前記で定義した内容と同義である） と反応させることにより Xが式 (iii) (式中、 Q 4がー 0—を表す） の化合物を製造できる。
Q4がー NH—または一 S ( = 0) m—である化合物は、 ァミノ誘導体 Het 一 NH2 (He tは前記で定義した内容と同義である） と、 カルボン酸誘導体 Z— Q5-Q4-Q3-COOH (Zおよび Q2は前記で定義した内容と同義であ る） とを適当な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド） 中、 縮合剤の存 在下反応させることにより製造できる。
Xが基 （ii) の化合物は、 ァミノ誘導体 He t— NH 2 (Hetは前記で定義 した内容と同義である） と、 カルボン酸誘導体 Z— Q2— C00H (Zおよび Q 2は前記で定義した内容と同義である） とを適当な溶媒 （例えば、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド） 中、 縮合剤の存在下反応させることにより製造できる。 スキーム 4
Figure imgf000049_0001
Xが基 （iv) (式中、 Q6はビペリジンを表す） の化合物は、 4ーピペリ ドン 誘導体とァミノ誘導体 He t -NH2 (He tは前記で定義した内容と同義であ る） （例えば、 5—ァミノインダゾール） とを、 適当な溶媒 （例えば、 メタノー ル） 中、 酸により脱水縮合し、 ィミン形成後にボラン一ピリジン錯体にて還元す ることにより製造できる。
スキーム 5
Figure imgf000049_0002
Xが基 （iv) (式中、 Q6はピペリジンを表す） の化合物は、 4—ピペリドン 1水和物を塩基 （例えば、 炭酸カリウム） の存在下、 C1一 Q7— Z (Q7およ び Zは前記で定義した内容と同義である） （例えばべンジルクロライ ド） と反応 させて N—べンジル化し、 ァミノ誘導体 He t_NH2 (Hetは前記で定義し た内容と同義である） （例えば、 5—ァミノインダゾール） を加え、 酸にて脱水 縮合し、 イミン形成後にボラン一ピリジン錯体にて還元することにより製造でき る o スキーム 6
Figure imgf000050_0001
CI-Q7-Z
Figure imgf000050_0002
Xが基 （iv) (式中、 Q 6はピロリルを表す） の化合物は、 まず、 （R) ― (一） 一 3—ピロリジノール塩酸塩に塩基 （例えば、 炭酸カリウム） の存在下、 C 1-Q7-Z (Q 7および Zは前記で定義した内容と同義である） （例えばべ ンジルクロライ ド） を作用させて N-ペンジル化し、 トリェチルァミンを無水ジ メチルスルホキサイ ドに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメ チルァミン錯体を加え酸化することにより中間体を得、 次いでこの中間体に対し ァミノ誘導体 Het— NH2 (He tは前記で定義した内容と同義である） （例え ば、 5—アミノィンダゾール） を作用させ、 酸にて脱水縮合し、 ィミン形成後に ポラン一ピリジン錯体にて還元することにより製造できる。
Xが基 （iv) (式中、 Q 6はピペリジルを表す） の化合物も同様にして製造で ぎる。
スキーム 7
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Xが基 （iv) (式中、 Q 6はシクロへキシルを表す） の化合物は、 1， 4—シ クロへキサンジオン モノエチレンケタールと、 ァミノ誘導体 He t— NH2 (H e tは前記で定義した内容と同義である） （例えば、 5—ァミノインダゾ一ル） を適当な溶媒 （例えば、 メタノール） に溶かし、 酢酸にて脱水縮合しイミン形成 させ、 室温でポラン一ピリジン錯体で還元し中間体のアミノ体を得、 次いで、 ァ ミノ体を酢酸一水に溶解し、 70〜100°C；、 好ましくは約 80°Cで攪拌しケト ン体を得、 更にこのケトン体に適当なアミノ体 Z— NH2 (Zは前記で定義した内 容と同義である） を作用させ、 酸にて脱水縮合し、 ィミン形成後に適当な還元剤 (例えば、 ポラン一ピリジン錯体） にて還元することにより製造できる。
スキーム 8
Het— NH2 ΝΗ2
Figure imgf000051_0003
D F
Figure imgf000051_0004
2 -[ (ten—ブトキシカルボニル） ァミノ]酢酸と He t— NH2 (Hetは 前記で定義した内容と同義である） （例えば、 5—ァミノインダゾ一ル） とを、 ジメチルアミノビリジンおよびジメチルホルムアミ ドに溶解し、 0〜25°C、 好 ましくは約 0°Cで N— [3— (ジェチルァミノ） プロピル]一 N' —ェチルカルボ ジィミド塩酸塩および 1ーヒドロキシペンゾトリアゾ一ルを加えた。 反応混合物 を室温で攪拌しアミ ド体を生成させる。
アミド体の保護基をトリフルォロ酢酸にて脱保護した後、 ベンズアルデヒドを 作用させ、 酢酸にて脱水縮合し、 ィミン形成後、 ソジゥム トリァセトキシボロ ハイ ドライドにて還元しァミンとした後、 ボラン一ピリジン錯体にてアミ ドを還 元することにより Xが基 （V) (式中、 Q8、 Q 10がメチレンを表し、 Q9は 一 NH—を表す） の化合物を製造できる。 Q8、 Q 10がメチレン以外を表す化 合物も同様にして製造できる。
スキーム 9
Figure imgf000052_0001
,Q12、
1
Figure imgf000052_0002
4ーァミノ一 m—クレゾールを酢酸力リゥム存在下、 無水酢酸をクロロペンゼ ンにけん濁させ、 70〜100°C、 好ましくは約 80°Cで硝酸イソアミルを加え 攪拌し、 インダゾール骨格を形成する。 得られた中間体を塩酸一メタノールに溶 解し、 好ましくは室温で攪拌し、 脱ァセチル化する。
これと HO— Q 11— Q 12— Z (例えば、 1一ペンジルー 4—ヒドロキシピ ペリジン） およびトリフエニルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解し、 室温 でジェチルァゾジカルボキシレートを作用させ Xが基 (vi) の化合物を製造でき る。 スキームに記載された化合物以外の化合物は、 He t— 0Hと H0— Q 11 一 Q 12— Zとを同様に反応させることにより製造できる。 スキーム 1 0
Figure imgf000053_0001
スキーム 8で得られた最終生産物を適当な溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 N : N—ジメチルホルムアミド） 中において、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム） の存在 下、 3—クロ口プロピオ二オルクロライドを作用させて三級アミンを精製する。 得られた三級アミンを適当な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド） 中 において、 塩基 （例えば、 水素化ナトリゥム） の存在下、 7 0〜 1 0 0 °C；、 好ま しくは、 8 0 °Cで撹袢し、 閉環体を得る。 得られた閉環体をテトラヒドロフラン に溶解し、 氷冷下 （例えば、 0〜2 5 °C、 好ましくは 0 °C) にて、 ボラン一テト ラハイ ド口フラン錯体を加え、 昇温し （例えば 2 5〜8 0 °C；、 好ましくは、 6 0 °C) 、 還元することにより Xが式 （vii) である化合物を製造できる。
スキーム 1〜 1 1において得られた化合物は、 必要であれば、 再結晶、 クロマ トグラフィ一等により、 反応混合物から分離、 精製することができる。
スキーム 11
H
Het— COOH
HR1
Het— COOH
Figure imgf000054_0001
カルボン酸誘導体： He t— COOHと、 ァミン誘導体： H— Ql 5— (CH 2) y— Zまたは ΗΪ^Ν— Q16— (CH2) ζ— Ζとを縮合剤の存在下反応させ ることにより、 Xが基 （viii) または基 （ix) の式 （I) の化合物を得ることが できる。 - 化合物の用途
式 （I)および式 （l a) の化合物は R hoキナーゼ阻害活性を有する （藥理 試験例 1参照） 。 従って、 式 （I) および式 （l a) の化合物は R hoキナーゼ により媒介される疾患の治療に用いることができる。 R h oキナーゼにより媒介 される疾患としては、 高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管 攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤 ·転移、 動脈硬化、 網 S莫症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細 菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I gA腎症、 血栓形成に関連 する疾患、 リウマチ、 勃起障害および線維症が挙げられる。
本発明によれば、 式 （la) の化合物を薬学上許容される担体とともに哺乳類 に投与することを含んでなる、 R hoキナーゼにより媒介される疾患の治療方法 が提供される。
本発明によればまた、 Rhoキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製 造のための、 式 （l a) の化合物の使用が提供される。
高血圧症、 喘息等
Rhoは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 ·活性化され た Rhoは ROCKノ Rhoキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 平滑 筋収縮において機能していることが明らかにされている (K.Kimura et al" Scienc e, Vol.273, No.5272, pp245-248 (1996 );Kureishi et al., J.Biol.Chem.,Vol.272, No.19, p P12257-60(1997)) 。 平滑筋収縮は高血圧症、 狭心症、 脳血管攣縮、 喘息、 末梢 循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 勃起障害、 頻尿等の病態に深く関与し ている (例えば、 高血圧： AP.Samlyo et al., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., Vo 1.134, pp209-34(l999)s 狭心症： Shimokawa et al., Cardiovasc.Res Vol.43, No.4, ppl029-39(l999);Satoh, H.， & Kawahara, K： Jpn. J. Pharmacol., 79 ( suppl) ： 211P， 1999、 脳血管攣縮：佐藤元彦、 貝淵弘三、 ：第 57回日本脳外科学会総会抄録集 ： 153， 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther" Vol.82, No.2-3, ppl23-3l(l99l);Shimo kawa et al., Cardiovasc.Res., Vol.43, No.4, ppl029-39(1999)、 勃起障害： Andersso n, K. E. & Stief, C. G. & World J. Vrol.l5,14-20( 1997))。
高血圧症に関しては、 ROCK/Rhoキナーゼ阻害剤は、 自然発症性高血圧 ラヅ ト (SHR) 、 ニ腎性高血圧ラヅ ト、 および食塩 Deoxycorticosterone acetateラ ヅ ト （DOCAラヅ ト） において降圧作用を有する（Uehata, M, Ishizaki, T. et al.： Nature, 389： 990-994, 1997 )o
また、 喘息に関しては、 ROCKZRhoキナーゼ阻害剤は、 摘出気管支や気 管支喘息モデル動物において、 気管支拡張作用および抗喘息作用を有する （WO 93/05021、 WO 95/28387) 。 また、 Rhoキナーゼ阻害剤は、 気管支喘息モデルにおいて、 ァセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を用量依 存的に抑制し、 in vitroにおいてヒト末梢血好酸球における PAFによる chemotaxi sを濃度依存的に抑制する（飯塚邦彦 ：アレルギー， 47： 943， 1998，飯塚邦彦、 吉 井明弘 ：日本呼吸器学雑誌， 37 : 196， 1999)。 また、 R h oキナーゼは白血球の 遊走にも関与している。
勃起障害に関しては、 ROCK/Rhoキナーゼ阻害剤は、 in vitroにおいて ラット陰茎海綿体の弛緩作用を有し、 in vitroにおいてラット陰茎海綿体圧の上 昇作用を有する （Kanchan Chitaley et al., Nature Medicine, Vol.7, No.l， 119-122( 2 001))。
実際、 本発明の式 （I) および式 （l a) の化合物は白血球遊走阻害作用およ び血圧低下作用を有する （薬理試験例 2および 5参照） 。
従って、 本発明の式 （I)および式 （la) の化合物は高血圧症、 喘息 （例え ば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視 野狭窄、 勃起障害および頻尿等の治療に用いることができる。
癌、 癌転移等 '
Rhoは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た R h oは R O C K/R h oキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 細胞 運動、 細胞接着、 細胞の形質変化 （ァクチンストレストファ'ィバ一形成） 、 細胞 分裂制御 （細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化） 、 細胞増殖、 発ガンや癌浸潤 の亢進等の細胞現象の分子スイッチとして機能している （P.Kedy et ah, Trends C ell Biol.Vol.8, No.3,ppl01-6( 1998)； K.Itoh et al" Nat. Med., Vol5， No.2, pp221 -5( 199 9 ) ) 。
細胞運動は癌の浸潤，転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答等に重要な役割を有し、 細胞接着は癌の転移、 炎症、 自己免疫疾患、 細胞の形態変化は脳機能障害、 骨粗 鬆症、 細菌の感染等に深く関与しており、 細胞増殖は癌、'動脈硬化等に深く関与 している （実験医学 Vol.l7,No.7(1999 ) )。
特に、 細胞の悪性化と癌の転移 '浸潤に関しては、 R h oは細胞の形態制御に加 えて増殖、 特に細胞周期の G1期から S期進行に関与している（Yamamoto, M.， M ami, N.， Oncogene, 8： 1449-1455, 1993 ) 。 また、 Dblなどの癌遺伝子が R h Oフ ァミリ一の GDP— GTP交換因子であることが発見された（Hart, M.J.,Eva, A., Nat ure, 354： 311-314, 1991 ) 。 また、 Rasの情報伝達の下流で Racや R h Oが活性 化されることが明らかとなつた（Ridley, A. J. & Hall, A.： Cell, 70： 401-410, 1992) 。 また、 Racや R h oが Rasの下流にあって Rasによる細胞の悪性化に関与し ている可能性が報告されている（Qui, R. G" Chen, J" et al,： Nature, 374： 457-459， 1995" Qui, R. G,， Chen, J" et al,： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92： 11781-11785, 199 5, Khosravi-Far, R.， Solski, P. A.，： Mol. Cell. Biol., 15： 6443-6453, 1995)。 また、 R O C K/R h oキナーゼ阻害剤 （Y-27632) により R h oから R O C Kへの経 路が悪性化に関与していることが証明された（Sahai, E.， Ishizaki, T.，： Curr. Biol., 9 : 136-145, 1999)。
また癌浸潤における細胞運動においては、 白血球同様、 運動装置であるァクト ミォシン系とそれを制御する細胞内シグナル伝達系により調整されており、 R h oファミリータンパク質は細胞骨格タンパク質を調節し、 細胞の形態変化、 接着、 運動、 分裂、 転写調節等の多彩な細胞機能を制御していることが種々の細胞系で 報告されている （K.Itoh et al" Nat. Med., Vol.5, No.2, pp221-5 (1999 );P.Keely et al., Trends Cell Biol .Vol.8, No.3,ppl01-6( 1998) )。 更に、 Rhoの下流の ROCKがァクトミオシン系の活性化を介して浸潤運動 を制御していることも報告されている（ Yoshioka, K.， Matsumura, F.,： J. Biol. Che m.， 273： 5146-5154, 1998)。 ROC K/R h oキナーゼ阻害剤 （Y― 27632) に より Rhoから: ROC Kへの経路を制御することでこれらの浸潤運動が抑制され ることが示されている (Itoh, K" Yoshioka, K,： Nature Med" 5： 221-225, 1999) 。 従って、 本発明の式 （I) および式 （la) の化合物は癌、 癌の浸潤'転移、 動 脈硬化、 網膜症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 およ び細菌の感染の治療に用いることができる。
Rho GD Iノックアウトマウスにおいて腎臓障害が認められた （Oncogen e,1999;18(39):5373-80) 。
また前記のように、 Rhoは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性 化され、 活性化された1 110は110( 11/1?<110キナ一ゼ、 更にはァクトミオシ ン系を介して、 細胞接着や白血球の遊走に関与している。 細胞接着や白血球の遊 走は炎症、 特に腎炎、 に関与している （藤本修， 貝淵弘三， 日本内科学会雑誌, 1 999;88(1 );148-54) 。
更に、 Rhoは HGF、 酸化 LDL、 血小板、 あるいは N a— H交換を介して 腎炎に関与している （Mol.Cdl.Biol.l"5;l5( 2) :1110-22; J.Biol. Chem.l999;27 43) :30361-4; J.Biol.Chem.,1999;274( 40) :28293-300; EMBO J.，1998;17( 16) :4712-22) 。 実際、.本発明の式 （I) および式 （I a) の化合物は蛋白尿改善作用を有する (薬理試験例 3および 4参照） 。
従って、 本発明の式 （I) および式 （la) の化合物は、 慢性腎不全、 慢性腎 炎、 糖尿病性腎症、 および I gA腎症の治療に用いることができる。
炎症、 血栓の形成と関連する疾患等
Rh oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た Rhoは Rhoキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 血小板凝集、 白 血球の凝集や白血球の遊走等の細胞現象の分子スイッチとして機能していること が明らかにされている （K.Naka et al., Blood, Vol.90, No.l0,pp3736-42(l997)) 。 血小板凝集、 白血球の凝集、 白血球の遊走は血栓、 炎症、 線維化等に深く関与し ている。
実際、 式 （I ) および式 （l a ) の化合物は白血球遊走阻害活性を有する （薬 理試験例 2参照） 。
従って、 本発明の式 （I ) および式 （l a ) の化合物は、 炎症、 喘息、 血栓形 成に関連する疾患 （例えば、 心筋梗塞、 脳梗塞、 閉塞性動脈硬化症、 血栓閉塞症、 汎発性血管凝固症候群） 、 リウマチ、 および線維症の治療に用いることができる。 本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口（例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与)のいずれかの投与経路 で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による 化合物を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型に処方でき る。 .
具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 丸剤、 トローチ剤などが挙げられ、 非経口剤としては、 注射剤 （液剤、 懸濁剤 等） 、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤 （例えば、 テープ剤） 、 軟膏剤、 点眼剤、 眼軟 膏等などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 溶解補助剤等を用いて常法により製 造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチ ン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンが、 結合剤としては 例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチ ルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリドンが、 滑沢剤としては、 例えばタルク、 ステ ァリン酸マグネシゥム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油がそれぞれ挙げら れる。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D 一マンニト一ル、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネー ト類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム類、 ゼ ラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビト —ル、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルク等が用いられる。 さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 たと えば糖衣錠。 腸溶性コーティング錠、 フィルムコ一ティング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動物性油脂 （オリ一ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ 油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン，固形パラフィン等） 、 ロウ類
(ホホバ油、 カルナパロウ,ミヅロウ等）、 部分合成もしくは全合成グリセリン 脂肪酸エステル （ラウリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸等） 等を用いること ができる。 これら市販品の例としては、 ウイテプゾ一ル （ダイナミヅドノ一ベル 社製） 、 ファーマゾ一ル （日本油脂社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビトール、 グリセリン、 オリーブ油、 プロピレングリコ一ル、 ェチルアルコ一ル 等を用いることができる。 注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食 塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要によ り適当な懸濁化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン 性界面活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ペンジル、 ベンジルアルコール等 を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水生液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無菌の注射用水 溶液を用いることができる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減のためホウ酸 塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘調剤、 キレート剤、 p H調整剤 （p Hは通常約 2〜8 . 5に調整する ことが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常全組成物中 0 . 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは、 1〜5 0重量％程度である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 1〜5 0 O m g程度であり、 これ を 1日 1回または数回に分けて投与することができる。
実 施 例
本発明を以下の例により詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
実施例 1 ： N- (4一ピリジル） 一 N， 一 (2， 4， 6—トリクロ口フエ二 ル） ゥレア
4—アミノビリジン （500mg, 3. 56 mm o l) と 2， 4, 6—トリク ロロフエ二ルイソシァネイ ト （503. 6mg, 3. 56mmo 1, 1. Omo 1 e q. ) をトルエンに溶かし、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 エーテルにて洗浄し、 無色結晶の表題化 合物 （8 19mg、 86. 6%) を得た。
MS m/z : 3 1 5 ^-NMR δ ： 7. 43 (2 Η, dd, J = 1. 7 4. 9Hz) ， 7. 62 (2 H5 s) ， 8. 3 5 (2H, dd, J= 1. 7, 4. 9 Hz) , 8. 48 ( 1 H， s) , 9. 45 ( 1H, s) 。
実施例 2： N 1 - (4一ピリジル） — 2— (2, 6—ジブ口モー 4一フルオロフ エノキシ） ァセ夕ミ ド
2 , 6—ジブ口モー 4一フルオロフェノール （ 1 g, 3. 70mmo l) のァ セトニトリル溶液に炭酸カリウム （6 14. 4mg, 4. 44mmo 1) とプロ ム酢酸メチル （0. 4ml， 4. 08mmo l) を加え、 80°Cにて 3時間撹袢 した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （1. 12g, 87. 6%) を得た。
MS m/z : 266 ^-NMR δ ： 4. 59 (2 Η3 s) , 7. 29 (1Η, s) , 7. 30 (1Η, s) 。
カルボキシル体 （191. 6mg, 0. 58mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 4—アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 1) と WSC ' HCl (126. 2mg, 0. 64mmo l) ならびに ΗΟΒΐ · Η20 (86. lmg: 0. 64mmo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メタノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （122. 4mg、 86. 6%) を得 た。
MS m/z : 404 'H-NMR ^： 4. 66 (2H, s) , 7. 34 (2Η, s) ， 7. 16 (1H, s) , 7. 58 (2H, dd, J=l. 7, 4. 6Hz) , 8. 57 (2H, dd, J= 1. 5, 4. 9Hz) 。
実施例 3 ： N 1 - ( 4—ピリジル） 一 2— (2, 6—ジクロロフエノキシ） ァセ 夕ミド
2, 6—ジクロロフエノ一ル （ 1 g, 6. 13mmo 1) のァセトニトリル溶 液に炭酸カリウム （1. 02g, 7. 36mmo 1) とブロム酢酸メチル （ 1. 12 g, 6. 75mmo 1) を加え、 80 °Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶のエステル体を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。'得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体 （ 1. 08 g、 79. 4%) を得た。
カルボキシル体 （ 129. lmg, 0. 58 mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 4一アミノビリジン （50mg， 0. 53 mmo 1) と WS C ' HC l ( 1 18. 8m g, 0. 6 Ommo 1) ならびに HOB t - H20 (86. lmg. 0. 6 Ommo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （1 5. 5mg、 10. 0%) を得た。 MS m/z : 297 ^-NMR δ ： 3. 74 (2Η， d， J = 2. 7H z, CH 2) ， 7. 24- 7. 30 (3H， m， Ar-H) 。
実施例 4 : N 1— （ 1， 3—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5-イソイン ドリル） 一 2， - (2, 6—ジクロ口一 4一フルオロフェニル） ァセ夕ミ ド
2, 6ージクロロー 4一フルオロフヱノールのァセトニトリル溶液に炭酸力リ ゥムとブロム酢酸メチルを加え、 80°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体を得た。
カルボキシル体 （162. lmg, 0. 68 mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 4—アミノフ夕ルイミド （ 1 0 Omg, 0. 62mmo l) と WS C ' HC 1 ( 146. 5mg, 0. 74mmo 1) ならびに HOB t ■ H20 ( 100 mg, 0. 74mmo l) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （40. lmg、 1 7. 0%) を得た。 MS m/z : 383 ^-NMR δ ： 4. 68 (2Η, s) , 7. 6 1 (2H3 dd, J = 1. 2, 8. 3Hz) ， 7. 78 (1 H， d， J = 8. 1 H z) ， 8. 0 1 ( 1 H, dd, J= 1. 7, 8. 1 Hz) , 8. 0 1 (1 H, d d, J= 1. , 8. 1 Hz) , 8. 23 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 10. 70 ( 1 E, s) ， 1 1. 25 ( 1 H， s) 。
実施例 5 : N 1— （ 1 , 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソイン ドリル） 一 2， 一 （2, 6—ジクロロフエノキシ） ァセ夕ミド
2, 6—ジクロロフェノールのァセトニトリル溶液に炭酸力リゥムとブロム酢 酸メチルを加え、 80°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体を得た。
カルボキシル体 （ 149. 9mg, 0. 68mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 4—アミノフ夕ルイミ ド （100mg， 0. 62mmo 1) と WS C · HC 1 ( 146. 5mg3 0. 74mmo 1) ならびに HOB t · H20 ( 100 mg, 0. 74mmo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 (63. 7mg 28. 3%) を得た。 MS m/z : 365 ^-NMR δ ： 4. 7 1 (2Η3 s) , 7. 24 ( 1 Η, t, J = 8. 5Hz) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 8. 1 Hz) , 7. 80 ( 1H, d, J = 8. 3Hz) ,
8. 02 (1 H, dd, J = 2. 0, 8. 1 Hz) , 8. 24 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 10. 70 ( 1 H, s) ， 1 1. 245 ( 1 H, s) 。
実施例 6 : N— ( 1 , 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインド リル） 一 N， - (2, 4, 6—トリクロ口フエニル） ゥレア
5—アミノフ夕ルイミド （1 00mg， 0. 62mmo 1) と 2， 4, 6—卜 リクロロフエ二ルイソシァネィト （ 1 50. 9mg, 0. 68mmo 1) をトル ェンに溶かし、 1 10°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （143. Omgs 60. 4%) を得た。
MS m/z : 384 一 NMR δ ： 7. 74 (2Η, d, J = 20. 0 Hz) , 7. 77 (2H， s) , 8. 03 ( 1 H， s) , 8. 52 ( 1H， s) ,
9. 69 (1 H， s) , 1 1. 13 ( 1 H, s) 。
実施例 7 ： N 1 - (4一ピリジル） 一 （E) — 3— （2， 6—ジクロロフエ二 ル） 一 2—プロペンアミド
2， 6—ジクロ口シンナミヅクアシッド （ 126. 8mg, 0. 58mmo 1) のジメチルホルムアミド溶液に 4一アミノビリジン （5 Omg， 0. 53m mo 1) と WS C ' HC l ( 126. 3mg：， 0. 58mmo 1) ならびに HO B t - H20 ( 500mg3 0. 58 mmo l) を加え、 室温にて 4時間撹袢した c 反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （8 1. 9mg、 52. 6%) を得た。 MS m/z : 293. ^-NMR (5 : 6. 94 ( 1 H3 d， J = 1 6. 1 Hz) , 7. 32 (1 H， t， J = 8. 1 Hz) , 7. 48 (2H， d， J = 8. 1 Hz) , 7. 75 (2H, dd, J= 1. 5, 4. 9 Hz) , 7. 86 ( 1 H， d， J= 1 6. 1Hz) , 8. 42 (2H, dd, J= 1. 7, 4. 9 H z) 。
実施例 8 ： N— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 N， 一 （4一ピリジル） ウレ
4一アミノビリジン （ 100mg， 1. 06mmo 1) と 2， 6—ジフルォロ フエニルイソシァネイト （ 18 1. 3mg, 1. 1 7mmo 1) をトルエンに溶 かし、 1 10°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （249. 3mg、 94. 3%) を得た。
MS m/z ： 249. 'H-NMR δ ： 6. 95 ( 1 H5 d， J = 8. 3 Hz) , 6. 97 ( 1 H, d, J = 8. l Hz) ， 7. 19 ( 1 H, t， J = 8. 3Hz) ， 7. 48 (2H, dd, J = 1. 5, 5. 1Hz) , 8. 31 (2H, dd, J = l . 5， 4. 9Hz) o
実施例 9 ： N- (2， 6—ジクロロフエニル） 一 N， 一 （4—ピリジル） ゥレア
4—アミノビリジン （l O Omg, 1. 06mmo 1) と 2， 6—ジクロロフ ェニルイソシァネイ ト （ 219. 7mg, 1. 1 7mmo 1. ) をトルエンに溶 かし、 1 10°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （262. 2mg、 87. 5%) を得た。
MS m/z : 282. ^-NM 6 : 7. 20 (1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7 ? 39 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 49 (2 H, dd, J = 1. 7, 4. 9 Hz) , 8. 3 1 (2H, dd, J = l . 5, 5. lHz) 。 実施例 1 0 ： N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N' — （4—ピリジ ゥレア
4—アミノビリジン （10 Omg, 1. 06mmo 1) と 2， 6—ジイソプロ ピルフエニルイソシァネイ ト （ 2 1 6. Omg, 1. 06mmo l. ) をトルェ ンに溶かし、 1 10°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 II一へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （94. 3mg、 29. 9%) を得た。
MS m/z : 297. ^-NMR (50 ΟΜΗζ) δ ： 1. 21 ( 12
H, s) , 3. 16-3. 22 (2H， m) , 7. 19 (2H, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 30 ( 1 H， t， J = 7. 9Hz) , 7. 49 (2H, d， J = 6. 1 Hz) , 8. 30 (2H， d， J = 6. l Hz) 。
実施例 1 1 ： N— （4ーメトキシフエ二ル） 一 N， 一 （4—ピリジル） ゥレア
4一アミノビリジン （l O Omg, 1. 06mmo 1) と 4ーメトキシフエ二 ルイソシァネイ ト （ 1 58. 5mg, 1. 06mmo 1) をトルエンに溶かし、 1 1 0°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （223. 7mg、 86. 4%) を得た。
MS m/z : 243. XH-NMR 5 : 3. 77 (3H， s) ， 6. 8 7 (2H， dd， J = 2. 1, 6. 8 Hz) , 7. 32 (2 H, dd, J = 2.
I, 6. 8Hz) , 7. 50 (2H, dd, J = l. 5, 5. 1 Hz) , 8. 3 0 (2 H, dd, J= 1. 5, 5. 1 Hz)。
実施例 12 : N— ( 2， 4ージクロ口フエニル） 一 N' ― (4—ピリジル） ウレ Ύ_
4一アミノビリジン （100mg， 1. 06mmo 1) と 2, 4—ジクロロフ ェニルイソシァネィト （2 19. 7mg， 1. 17mmo 1, 1. 1 eq. ) を トルエンに溶かし、 1 10。Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （279. 6mg、 93. 3%) を得た。
MS m/z : 282 ^-N.MR 6 : 7. 3 1 ( 1 H, dd, J = 2. 4， 9. 0Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 53 (2H, dd, J= 1. 7, 4. 9 Hz) , 8. 17 ( 1H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 33 (2 H, dd， J= 1. 7， 4. 9Hz)。
実施例 1 3 ： N- —ジクロ口フエ二ル_) 一 N' ― (1 H— 5—インダゾ リル） ゥレア
.5—アミノィンダ —ル （10 Omg， 0. 75mmo 1) と 2, 6—ジクロ 口フエニルイソシァネイ ト （ 155. 3mg, 0. 83mmo 1 , 1. 1 e q. ) をトルエンに溶かし、 1 1 0°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 紫色結晶の表 題化合物 （232. 6mg、 96. 5%) を得た。
MS m/z : 32 1 'H-NMR δ ： 7. 29 ( 1 Η, d， J = 8. 8H z) ， 7. 33 ( 1 H, dd， J = l . 7, 8. 8Hz) , 7. 45 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 52 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 89 ( IE, dd， J = l . 7, 8. 8Hz) ， 7. 96 ( 1 H， s) ， 8. 14 ( 1 H, s) ， 8. 86 ( 1 H, s)。
実施例 14 : N 1— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一 2— (2, 6—ジクロロフエ ノキシ） ァセ夕ミド
2, 6ージグロ口フエノールのァセトニトリル溶液に炭酸力リゥムとブロム酢 酸メチルを加え、 80°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体を得た。
カルボキシル体 （ 1 82. 6mg, 0. 83 mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo l) と WS C ' HC 1 ( 178. 4mg, 0. 9 Ommo 1) ならびに HOB t - H20 ( 121. 8mg, 0. 9 Ommo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （198. 5mg、 78. 7%) を得
,
MS m/z : 336 'H-NMR δ ： 4. 64 (2Η, s) , 7. 23 ( 1 H3 t, J = 7. 8Hz) , 7. 49 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 53 (2 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 53 (2H, dd, J = 1. 7, 9. 0Hz) , 8. 04 ( 1 H， s) , 8. 17 ( 1 H， s) ， 10. 06 ( 1H, s) , 1 3. 00 ( 1 H, s) 。
実施例 1 5 : N l— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 2— （2， 6—ジクロ口— 4 —フルオロフエノキシ） ァセ夕ミ ド
2， 6ージクロ口— 4一フルオロフエノ一ルのァセトニトリル溶液に炭酸力リ ゥムとブロム酢酸メチルを加え、 80°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体を得た。
カルボキシル体 （ 197. 4mg， 0. 83mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo 1) と WS C ' HC 1 ( 178. 4mg, 0. 9 Ommo 1) ならびに HOB t · H20 ( 121 8mg, 0. 9 Ommo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メタノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （2 10. 2mg、 79. 1%) を得 た。
MS m/z : 354 'Η— NMR δ ： 4. 62 (2Η, s) , 7. 49 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 53 ( 1 H, dd, J = 1. 7, 8. 8H z) , 7. 59 ( 1 H, s) ， 7. 6 1 (1 H, s) , 8. 03 (1 H, s) , 8. 1 6 (1 H, s) , 10. 06 ( 1 H, s) , 1 2. 99 ( 1 H, s) 。 実施例 1 6 : N 1— （1 H— 5—ィンダゾリル） — 2— (2 , 4， 6—トリクロ ロフエノキシ） ァセ夕ミ ド
2， 4， 6—トリクロ口フエノールのァセトニトリル溶液に炭酸カリウムとブ ロム酢酸メチルを加え、 80°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶のエステル体を得た。
エステル体のエタノール溶液に 10 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 外温 8 0°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体を得た。
カルボキシル体 （105. 4mg， 0. 41 mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （5 Omg, 0. 38mmo 1) と WS C · H C 1 (89. 2mg, 0. 45mmo l) ならびに ΗΟΒ ΐ · Η2Ο (60. 9m g, 0. 45mmo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （75. lmg、 54. 1%) を得た c MS m/z : 370 'H-NMR δ 4. 65 (2Η, s) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 52 ( 1 H, dd， J= l . 7, 8. 8H z) , 7. 75 (2H， s) , 8. 03 ( 1 H, s) ， 8. 1 5 ( 1 H, s) ， 10. 08 ( 1 H, s) ， 12. 99 ( 1 H， s)。
実施例 1 7 : N 1— ( 4—ピリジル） — 2— 「 （2, 6—ジクロロフェニル） ス ルファニル] ァセタミド
2, 6—ジクロロチォフエノール （300mg， 1. 68mmo l) のァセト 二トリル溶液に炭酸カリウム （277. 8mg, 2. O lmmo l) とブロム酢 酸メチル （0. 2ml， 1. 84mmo l) を加え、 80 °Cにて 3時間撹袢した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 無色結晶のエステル体を得た。
エステル体のエタノール溶液に 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 （50 Omg, 3. 56mmo 1) を加え、 外温 80 °Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色結晶のカルボキシル体 (360. 2m g、 86. 6%) を得た。
カルボキシル体 （50mg, 0. 53mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液 に 4—アミノビリジン （ 138. 5mg, 0. 58mmo l) と WS C， HC 1 ( 1 1 8. 8mg， 0. 60mmo l) ならびに HOBt ' H20 (86. 1 mg 0. 6 Ommo 1) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 薄黄色結晶の表題化合物 （26. 4mg、 1 5. 9%) を得 た。
MS m/z : 3 13 'H-NMR δ ： 3. 74 (2H5 d, J-2. 7 CH 2 ) 3 7. 24 - 7. 30 (3H, m, Ar-1H) 。
実施例 Γ8 : Ν— (2—クロ口— 6—フルオロフェニル） 一 Ν， ― （4一ピリジ ル） ゥレア
2—クロ口一 6—フルォロ安息香酸 （ 10 Omg, 0. 57mmo l) のトル ェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （0. 15ml， 0. 69mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （0. 1ml， 0. 69mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （64. Img, 0. 69mmo l, 1. 2 e q. ) と： DMF少量を加え、 110°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 101. 5mg、 66. 6%) を得た。
MS m/z : 265. ^-NMR δ ： 6. 08 (2Η, d, J = 5. 3 7 H z) , 6. 73 ( 1 H， t, J = 5. 37) ， 7. 34 (2H, dd， J = 1. 58, 4. 88) , 7. 38 (1H, dd， J= 1. 22， 7. 32) , 7. 51 (2H3 d， J = 7. 81) , 8. 28 (2H, dd， J= 1. 71， 4. 88) ， 8. 84 ( 1H, s) 。
実施例 19 ： N—シクロへキシルー N， - (4一ピリジル） ゥレア
4一アミノビリジン （ 10 Omg, 1. 06mmo 1) とシクロへキシルイソ シァネィ ト （ 146. 3mg, 1. 17mmo 1) をトルエンに溶かし、 110
°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （2 16mg、 92. 8%) を得た。
MS m/z : 219 ^-NMR δ ： 1. 13- 1. 36 (5Η, m) , 1. 52 - 1. 55 (1 H, m) ， 1. 63 - 1. 68 (2H, m) , 1. 78 — 1. 82 (2H, m) 3 3. 42 - 3. 51 (lH， m) ， 7. 96 ( 1 H3 s) , 8. 14 ( 1H, s) , 8. 86 (1 H, s) 。
実施例 20 ： N— し 1— ( t一プロモフエ二ル_} ェチル J 一 N， ― Li^.3—ジ ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H— 5—イソインドリル） ゥレア
4—アミノフ夕ルイミ ド （100mg， 0. 62 mm o 1 ) と 4—ブロモフエ ニルェチルイソシァネイ ト （153. 4mg5 0. 68 mmo 1 , 1. 0 Θ q. ) をトルエンに溶かし、 110°Cにて 4時間撹袢した。
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 n—へキサンにて洗浄し、 無色結晶の表 題化合物 （62. 5mg、 26. 1 %) を得た。
MS mノ z : 388. 1 H - NMR ( 500 MH z ) d： 1. 21 (12
H, s) , 3. 16-3. 22 (2H, m) ， 7. 19 (2H, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 30 (1H， t， J = 7. 9Hz) , 7. 49 (2H， d, J = 6. 1Hz) , 8. 30 (2H, d, J = 6. 1Hz)。
実施例 21 ： N— ( 1—ペンジルー 3—ピペリジル） 一 N (1H— 5—インダゾ リル） ァミン
N—ベンジルー 3—ピペリ ドン （ 186. 5mg， 0. 83mmo l) に、 5 ーァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo 1) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌した。 メタノールを溶媒として氷冷下、 ポランピリジ ンコンプレックス （0. 08ml, 0. 83mmo 1) を加え、 室温にて 4時間 撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （ 178. 7mg、 7 7. 7%) を得た。
MS m/z : 306. ^-NMR d : 1. 40— 1. 60 (3H, m) ,
I. 70 - 1. 80 (2 H3 m) , 2. 10-2. 50 (4H, m) ， 3. 45 (2H, s) , 3. 16-3. 22 (2H5 m) , 6. 75 (2H, dd， J = 2. 4, 11. 2Hz) , 7. 15-7. 28 (10H, m) , 7. 78 ( 1 H5 d， J = 0. 7Hz) 。
実施例 21の化合物の塩の形成
実施例 21の化合物を塩酸—メタノールに溶かし、 室温で 18時間放置した後 析出した白色沈殿を濾取し、 氷浴で冷やしたメタノールで洗浄し、 減圧下乾燥し、 表題化合物を得た。 '
実施例 22 : N— 「 1— (4—プロモベンジル） —4—ピペリジル] -N- ( 1 H— 5—ィミダゾリル） ァミン
4—ビペリ ドン . 1水和物 .塩酸塩 （ I 00mg， 0. 65mmo 1) と 4一 ブロモベンジルブロマイド （ 1 62. 7mg, 0. 65mmo l, 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （1 8 Omg, 1. 30, 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ'一ル （69. 33m g, 0. 52mmo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （0. 8ml, 0. 7 8mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム-メタノール] にて精製後、 表題化合物 （ 13 1. 2mg、 52. 4%) を得た。
MS m/z : 385. 'H-NMR 5 ： 1. 43 - 1. 46 ( 2 H , m) 2. 02 (2 Η, d, J= 12. OH) , 2. 12 (2H， t, J = 9. OH) , 2. 79 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 2. 82 ( 1H， s) , 3. 23-3. 28 (l H， m) ， 3. 43 (2H， s) , 6. 73 (2H， dd， J = 2. 2, 7. 8Hz) 5 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 1 9 ( 1 H， d， J= 1. 0H z) , 7. 22 ( 1 H, dd, J= 1. 0， 9. 5Hz) , 7. 3 8 (2H, dd, J = l . 8, 6. 6Hz) , 7. 80 ( 1 H, d3 J= l . 0 Hz) 。
実施例 23 ： N— [ 1— (3-ブロモベンジル） 一 4ーピぺリジル 1一 4— ( 1 H 一 5—ィミダゾリル) _ァミン 4—ビペリ ドン ' 1水和物 ·塩酸塩 （ l O Omg, 0. 65mmo 1) と 3— ブロモペンジルブロマイ ド （ 162. Img, 0. 65mmo 1 , 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸力リウム （ 18 Omg, 1. 30, 2. 0 eq. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾール （69. 33m g, 0. 52mmo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （0. 8ml, 0. 7 8mmo 1, 1. 2 eq. ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （47. 6mgs 20. 0%) を 得た。
MS m/z : 385. 'H-NMR δ ： 2. 18-2. 25 (4Η5 m) 3. 14 (2Η， t , J= 12. 0Hz) , 3. 59 (2H, d, J = 12. 0 Hz) , 3. 88 -4. 00 (lH， m) ， 4. 32 (2H， s) ， 7. 45— 7. 53 (3H， m) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 74 . ( 1
H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 92 (1H, s) , 8. 18 ( 1H, d, J = 0. 7 H z) 。
実施例 24 : N 1 - (4一ピリジル） 一 2— (2, 6—ジクロロー 4一フルォロ フエノキシ） ァセタミド
2， 6—ジクロロー 4一フルオロフエノ一ル （2. 0 g, 1 1. 05mmo 1) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 1 · 83 g， 13. 26mmo l,
I. 2 e q . ) とプロム酢酸メチル （1. 69 g, 1 1. 05mmo 1 , 1. 0 e q. ) を加え、 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 白色結晶のエステル体 （2. 66 g、 9 5. 2%) を得た。
. エステル体 （2. 66 g, 10. 5 lmmo 1) のェ夕ノール溶液に 5%水酸 化ナトリウム水溶液 （20ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹神した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽 出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のカルボキシル体 （2. 3 1 g、 92. 0 %) を得た。
カルボキシル体 （ 1. O g, 4. 18mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液 に 4一アミノビリジン （393mg, 4. 18mmo 1 , 1. 0 e q. ) と W S C · HC 1 (964mg, 5. 02mmo 1 , 1. 2 eq. ) ならびに HO B t - H20 ( 678mg3 5. 02 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温に て 3時間半撹袢した。
反応終了後、.反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （ 1 55mg、 1 1. 8%) を得た。 MS m/z : 3 14. JH-NMR δ ： 4. 63 (2Η, s) ， 7. 1 5
(2H, d, J = 7. 8 1 Hz) , 7. 59 (2H, dda J= l . 59 , 4. 76Hz) , 8. 57 (2H, dd, J = l. 46, 4. 88Hz) , 8. 77
( 1H, s) 。
実施例 25 : N 1 - ( 4一ピリジル） 一2— (2, 4—ジクロ口フエニル） ァセ 夕ミド
2, 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 500mg、 2. 44mmo l) ジメチルホ ルムアミ ド溶液に 4—アミノビリジン （23 Omg, 2. 44mmo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (47 Omg, 2. 44mmo 1 , 1. 0 e q. ) ならびに H〇B t · Η20 (33 Omg, 2. 44mmo 1 , 1. 0 e q. ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （54mg、 7. 9 %) を得た。
MS m/z : 280. !H-NMR 6 : 7. 30 ( 1 Η, ά, J= 1. 9 5Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, s) , 7. 39 ( 1 H, d, 1. 95) , 7. 47 (2H， d, J = 6. 2 1) , 7. 78 ( 1 H, s) , 8. 46 (2H3 d, J = 6. 10) 。
実施例 26 ：ェチル 3， 5—ジクロ口— 4— [2—ォキソ一 2— (4—ピリジ ルァミノ） ェトキシ] ベンゾエイ ト
3， 5—ジクロロー 4ーヒドロキシ安息香酸ェチル （ 1. 5 g, 6. 38 mm o 1) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 1. 06 g, 7. 66mmo l， 1. 2 e q . ) とブロム酢酸メチル （0. 98 g, 6. 38mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 白色結晶のエステル体 （ 1. 88 g、 96. 0%) を得た。
エステル体 （1. 88 g, 6. 12mmo 1) のエタノール溶液に 5%水酸化 ナトリウム水溶液 （ 10ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶の表題化合物のカルボキシル体 （750 m s 43. 9%) を得た。
カルボキシル体 （ 750mg、 2. 69mmo 1) のジメチルホルムアミド溶 液に 4一アミノビリジン （266mg， 2. 82mmo 1 , 1. 05 e q. ) と WS C ' HC l ( 542mg, 2. 82mmo l, 1. 0 5 e q. ) ならび に HOB t ' H20 (38 1mg：， 2. 82mmo l, 1. 05 eq. ) をカロえ、 室温にて 15時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 中間体 （ 180mg、 19. 6%) を結晶として得た。
中間体 （5 Omgs 0. 1 5mmo 1) のジメチルホルムアミ ド溶液に炭酸力 リウム （24mg， 0. 18mmo l， 1. 2 e q. ) とヨウ化工チル （27 mg, 0. 1 8mmo 1, 1. 2 e q . ) を加え、 外温 80 °Cにて 3時間攪拌 した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査を TLCプレパラート [クロ口ホルム -メタノール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （5mg、 9. 2%) を得た。
MS m/z : 369. ^-NMR δ ： 1. 41 (3Η, t, J = 7. 0 7Hz) , 4. 40 (2H, q5 J = 7. 08Hz) ， 4. 72 (2H, s) , 7. 60 (2 H, d,3 J = 6. 10 H z) , 8. 05 (2 H, s) , 8. 58 (2H, d, J = 5. 85Hz) , 8. 84 ( 1 H, s) 。
実施例 27 : N 1 - (4—ピリジル） —2— （2 , 6—ジフルオロフェニル） ァ セ夕ミ ド
2, 6—ジフルオロフェノール （ 1. 0 g, 7. 69mmo 1) のァセトニ卜 リル溶液に炭酸カリウム （1. 40 g， 9. 22mmo l, 1. 2 e q. ) と ブロム酢酸メチル （1. 18 g, 7. 69mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、
80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 白色結晶のエステル体 （1. 3 1 g、 98. 5%) を得た。
エステル体 （ 1. 3 1 g, 7. 53 mmo 1) のエタノール溶液に 5%水酸化 ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽 出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のカルボキシル体（1. 39 g、 98. 2 %) を得た。
カルボキシル体 （1. 39 g, 7. 39mmo 1) のジメチルホルムアミド溶 液に 4—アミノビリジン （700mg, 7. 39 mmo 1, 1. 0 Θ q. ) と WS C ■ HC 1 ( 1. 70 g， 8. 87 mmo 1 , 1. 2 e q. ) ならびに H OB t - H20 ( l. 20 g, 8. 87mmo l5 1. 2 e q. ) を加え、 室温 にて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （107mg、 5. 4%) を得た。 MS m/z : 264. ^-NMR 6 : 4. 84 (2H, s) , 7. 1 1 - 7. 1 7 (3H, m) , 7. 60 (2H, dd， J = 1. 59 , 4. 76H z) , 8. 44 ( 2H, dd, J= 1. 46, 4. 88Hz) , 10. 48 ( 1 H, s) 。
実施例 28 ： N 1— （ 4—ピリジル） 一 2— （2, 4, 6—トリフルオロフエノ キシ） ァセタミ ド
2, 4, 6—トリフルオロフエノ一ル （2. 0 g, 13. 50 mm o l) のァ セトニトリル溶液に炭酸カリウム （2. 12 g, 1 6. 2 lmmo 13 1. 2 e q. ) とブロム酢酸メチル （ 2. 07 g, 13. 5 Ommo 1, 1. 0 e q. ) を加え、 80°Cにて 1時間半撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 白色結晶のエステル体 （2. 76 g、 92. 9%) を得た。
エステル体 （2. 76 g, 1 2. 55 mmo 1) のェ夕ノール溶液に 5%水酸 化ナトリウム水溶液 ( 10ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽 出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のカルボキシル体 （2. 1 5 g, 83. 3 %) を得た。
カルボキシル体 （1. 0 g， 4. 85mmo 1) のジメチルホルムアミド溶液 に 4—アミノビリジン （457mg， 4. 85mmo 1, 1. 0 e q. ) と W S C · HC 1 ( 1. 12 g, 5. 83mmo l， 1. 2 e q. ) ならびに HO B t - H20 (0. 79 g3 5. 83 mmo l， 1. 2 e q. ) を加え、 室温に フ 7 て 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （73mg、 5. 4%) を得た。
MS m/z : 282. ^-NMR δ ： 4. 80 (2Η， s) , 7. 27 (2Η， t， J = 9. 03Η ζ) , 7. 60 (2Η， d d , J= 1. 59 , 4. 76 Ηζ) , 8. 44 (2Η, dd3 J= 1. 57, 4. 77Hz) , 10. 4 7 ( 1 Η， s) 。
実施例 29 ： Ν 1 - (4一ピリジル） — 2— （ 2 , 6ージフルオロー 4一プロビ ォユルフェノキシ） ァセタミド
3, 5—ジフルオロー 4ーヒドロキシプロピオフエノール （400mg， 2. 15mmo 1) の DMF溶液に水素化ナトリウム （77mg, 3. 22mmo 1, 1. 5 e q . ) とプロム酢酸メチル （329mg, 2. 15 mm o 1 , 1. 0 e q. ) を加え、 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶のエステル体 （390mg、 70. 4%) を得た。 エステル体 （390mg， 1. 5 lmmo 1) のエタノール溶液に 5%水酸化 ナトリウム水溶液 （5ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて抽 出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のカルボキシル体 （280mg、 75. 9 %) を得た。
カルボキシル体 （ 10 Omg, 0. 41 mmo 1) のジメチルホルムアミド溶 液に 4一アミノビリジン （ 40 m g， 0. 4 lmmo 13 1. 0 e q. ) と W S C · HC 1 (94mg5 0. 49 mmo l, 1. 2 eq. ) ならびに HOB t • H20 ( 66mg, 0. 49mmo 13 1. 2 e q. ) をカロえ、 室温にて 16 時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （ 17mg、 13. 0%) を得た。 MS m/z : 32 1. U MR δ ： 1. 23 (3 Η, t, J = 7. 2 0Hz) , 2. 94 (2H, q, J = 7. 16Hz) ， 4. 82 (2H, s) , 7. 58 (2H, dd, J= l . 59 ， 4. 76Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 4. 64) , 8. 58 (2 H, d， J = 6. 03 Hz) , 8. 66 ( 1 H, s) o
実施例 30 ： N 1 - (4—ピリジル） 一 2— （2， 6—ジクロロ一 4—メチルフ エノキシ） ァセタミ ド
2， 6—ジフルオロー 4一クレゾ一ル （1. 50 g, 8. 47mmo l) のァ セトニトリル溶液に炭酸カリゥム （ 1. 40 g, 10. 1 7mmo 1, 1. 2 e q. ) とブロム酢酸メチル （ 1. 30 g, 8. 47 mmo 1, 1. 0 e q. ) をカロえ、 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のエステル体 （1. 85 g、 98. 4%) を得た。
エステル体 （ 1. 85 g, 8. 34 mmo 1) のエタノール溶液に 5%水酸化 ナトリウム水溶液 （5ml) を加え、 外温 80°Cにて 1時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5%塩酸水溶液にて酸性にし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 無色結晶のカルボキシル体 （ 1. 2 1 g、 7 1. 6%) を得た。
カルボキシル体 （ 50 Omg, 2. 46mmo 1) のジメチルホルムアミド溶 液に 4—アミノビリジン （230mg, 2. 46 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と WS C ■ HC 1 (57 Omg, 2. 96 mmo 1, 1. 2 e q. ；) ならびに H OB t · Η20 (40 Omg, 2. 9 6 mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温 にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 無色結晶の表題化合物 （60mg、 7. 8%) を得た。
MS m/z : 3 10. ^-NMR δ ： 2. 36 (3Η3 s) , 4. 64 (2Η, s) , 7. 17 (2H, d, J = 0. 49 Hz) , 7. 59 (2H, d d, J= 1. 58 , 4. 76Hz) , 8. 57 (2H5 dd, J = l. 57, 4. 75Hz) ， 8. 89 ( 1 H, s)。
実施例 3 1 : N 1— ( 4—ピリジル） 一 2—シク口へキシルァセ夕ミド
シクロへキシル酢酸 （ 100mg、 0. 7 Ommo 1) ジメチルホルムアミ ド 溶液に 4—アミノビリジン （66mg, 0. 7 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) と WS C · HC 1 ( 1 62mg, 0. 85mmo l, 1. 2 e q. ) ならびに H OB t · H20 ( 1 14mg5 0. 85mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温 にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （23mg、 15. 0%) を得た。
MS m/z : 2 18. 一 NMR 6 : 0. 9 1 - 1. 20 (2H， m) , 1. 10- 1. 26 (3H, m) , 1. 56— 1. 80 (6H, m) , 2. 22 (2H, d, J = 7. 08Hz) , 7. 55 (2H, dd， J = l . 46 ， 4. 64Hz) , 8. 39 (2H， d, J = 6. l OHz) , 1 0. 2 1 ( 1 H, s) o
実施例 32 : N 1 - ( 1 H—ビラゾロ 「3, 4-d] ピリミジン一 4—ィル） 一 2 - (2 , 6—ジクロロー 4—フルオロフエノキシ） ァセ夕ミド
実施例 4のカルボキシル体 （ 10 Omg、 0. 45mmo 1) のジメチルホル ムアミ ド溶液に 4—アミノビラゾロ （3, 4-d) ピリミジン （6 Img, 0. 45mmo l, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l ( 1 04mg, 0. 54mmo 1, 1. 2 Θ q. ) ならびに HOB t · Η20 (73mg3 0. 54 mmo 1, 1 , 2 e q. ) を加え、 室温にて 5日間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （63mg、 39. 1%) を得た。
MS m/z ： 355. ^-NMR : 4. 9 1 (2H, s) , 7. 6 2 (2H， d, J = 8. 29Hz) , 8. 49 (1 H, s) , 8. 64 ( 1H, s) , 1 1. 25 ( 1 H, s) ， 13. 97 ( 1 H， s)。
実施例 33 : N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 1—シクロへキサンカルボキ シアミド
シクロへキシルカルボン酸 （ 96mg、 0. 75mmo 1) ジメチルホルムァ ミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 100mg， 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l ( 173mg5 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 e q. ；) なら びに HOB t · Η20 ( 122mg, 0. 75mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （80mg、 44. 0%) を得た。
MS m/z : 243. — NMR (5 : 1. 14— 1. 34 (3H, m) , 1. 44 (2H， q, J = 1 1. 38Hz) , 1. 62- 1. 69 (l H， m)， 1. 73 - 1. 84 (4H， m) , 2. 33 ( 1 H， t t, J = 3. 42, 1 1. 59 Hz) 3 7. 42 ( 1H, dd, J = l . 46, 9. 03Hz) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 9. 03H z) , 7. 98 ( 1 H, s) , 8. 12 (1 H, s) , 9. 76 ( 1H， s) ， 12. 92 ( 1 H, s) 。
実施例 34 : N 1— ( 1 H— 5—インダゾィル） 一 1—シクロへキシルァセタミ 上
シクロへキシル酢酸 （ 107mg、 0. 75 mmo 1) ジメチルホルムアミ ド 溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo 13 1. 0 e q. ) と WS C . HC 1 ( 1 73mg5 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) なら びに HOBt * H2〇 （ 1 22mg， 0. 75mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （7 lmg、 36. 8%) を得た。
MS m/z : 257. 'H-NMR δ ： 0. 92 - 1. 04 (2Η, m) ： 1. 10 - 1. 30 (3H， m) , 1. 58 - 1. 82 (6H， m) , 2. 19 (2H, d, J = 7. 08Hz) , 7. 39 ( 1 H, dd, J= 1. 7 1 , 9. 03Hz) , 7. 45 ( 1H, d, J = 8. 78 Hz) , 7. 98 ( 1 H, s) , 8. 1 1 (1 H, s) , 9. 8 1 ( 1 H, s) , 12. 92 ( 1 H, s) 。
実施例 35 : N 1— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一 （E) -3- (2—ヒドロキ シフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
T r ans— 2—クマル酸 （50 Omg、 3. 05 mm o 1 ) ジメチルホルム アミ ド溶液に 5—ァミノインダゾール （406mg, 3. 05mmo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (702 g, 3. 65mmo 1, 1. 2 e q. ：) な らびに HOB t 。 H20 (493mg, 6. 65mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 表題化合物 （340mg、 40. 0%) を得た。
MS m/z : 279. JH-NM δ ： 6. 87 ( 1 Η， t, J = 7. 6 8Hz) , 6. 86 ( 1 H, d， J = 15. 86) , 6. 93 ( 1H, d, J = 8. 05) ， 7. 22 ( 1H, d t , J= 1. 7 1， 8. 78Hz) , 7. 48 -7. 55 (3 H, m) ， 7. 79 ( 1H, d, J= 15. 86 Hz) , 8. 0 4 (1 H， s) ， 8. 28 (1 H， s) ， 1 0. 1 7 ( 1 H3 s) ， 12. 98 ( 1 H, s)。
実施例 36 ： N 1 - (1H— 5—ィンダゾリル） ― (E) — 3— (3—ヒドロキ シフエ二ル） 一 2—プロペンアミ ド
T r ans - 3—クマル酸 （ 500mg、 3. 05mmo 1) ジメチルホルム アミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （406 mg, 3. 05mmo l, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l ( 702mg, 3. 65mmo 1 , 1. 2 e q. ) な らびに HOBt · Η20 (493mg, 6. 65mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムで洗浄した。 結晶の表題化合物 （16 lmgs 18. 9%) を得た。
MS m/z : 279. ^-NMR (5 : 6. 78 ( 1 H， d， J = 1 5. 6 1 H z) , 6. 82 ( 1 H, dd, J = 2. 20, 8. 05 H z) , 7. 00
( 1 H, s) , 7. 05 ( 1 H, d, J = 7. 8 1Hz) , 7. 25 (1 H, t , J = 7. 81 H z) , 7. 48 ( 1 H， d, J= 15. 6 1 Hz) , 7. 5 1
(2H， s) , 8. 04 (1 H, s) , 8. 26 (1 H, s) , 9. 65 (1 H， s) ， 1 0. 2 1 ( 1H, s) , 13. 00 ( 1 H, s) 。
実施例 37 ： N 1— （ 1 H— 5—インダゾリル） ― ( E ) — 3— （ 4—ヒドロキ シフエ二ル） 一 2—プロペンアミ ド
T r ans— 4ークマル酸 （500mg、 3. 05 mmo 1 ) ジメチルホルム アミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （406mg, 3. 05mmo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (702mg, 3. 65mmo l, 1. 2 e q. ) な らびに HOBt · Η20 (493 g, 6. 65mmo l， 1. 2 e q. ) を加え、' 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムで洗浄した。 結晶の表題化合物 （3 18mg、 37. 4%) を得た。 MS m/z : 279. ^-NM δ ： 6. 63 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 1 H z) , 6. 83 (2H3 d， J = 8. 54Hz) , 7. 45— 7. 5 1 (5H, m) ， 8. 03 (1 H3 s) , 8. 25 ( 1H, s) , 9. 92 ( 1 H, s) , 1 0. 09 ( 1 H5 s) ， 12. 97 ( 1 H5 s) 。
実施例 38 : N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 （E) — 3— （3, 4—ジヒ ドロキシフエニル） 一2—プロペンアミド
カフェイン酸 （ 550mg、 3. 05mmo 1) ジメチルホルムアミド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （406mg， 3. 05mmo 1 , 1. 0 e q. ) と W
5 C · HC 1 ( 702mg, 3. 65mmo l, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t - H20 (493mg, 6. 65mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （ 130mg、 14. 4%) を得た。
MS m/z : 295. ^-NMR ^： 6. 56 ( 1 H3 d, J= 15.
6 1Hz) , 6. 78 ( 1H, d, J = 8. 05 H z) , 6. 92 ( 1 H, dd, J = 1. 95, 8. 05 Hz) , 7. 02 ( 1 H, d， J= l . 95Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J= 15. 6 1 Hz) , 7. 50 (2H， s) ， 8. 03 ( 1 H, s) , 8. 25 ( 1 H, s) , 1 0. 08 ( 1 H, s) ， 12. 97 ( 1 H, s ) o
実施例 39 : N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 2— （2, 4—ジニトロフエ ニル） ァセ夕ミ ド
2， 4ージニトロフエニル酢酸 （300mg、 1. 33mmo l) ジメチルホ ルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 1 76mg, 1. 33mmo 15 1. 0 e q. ；) と WS C ' HC l (306mg, 1. 59mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t . H20 (2 1 5mg, 1. 59mmo l, 1. 2 e q. ) を加 え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸: tチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （32mg、 7. 1%) を得た。
MS m/z : 341. — NMR δ ： 4. 30 (2Η, s) , 7. 4 0 ( 1 Η3 dd, J= 1. 9 5， 8. 78Hz) , 7. 49 ( 1 Η, d, J = 8. 78Hz) , 7. 9 1 ( 1 Η, d, J = 8. 54Hz) , 7. 9 8-8. 04 (2Η, m) , 8. 67 (1 Η, d, J = l . 95Hz) , 8. 78 ( 1 Η, d, J = 2. 44H z) , 1 0. 30 ( 1 Η， s) ， 12. 97 ( 1 Ε, s) 。
実施例 40 : Ν 1 - ( 1 Η— 5—インダゾリル） 一 （Ε) - 3- (4—ヒドロキ シ一 3—メトキシフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
4ーヒドロキシ一 3—メトキシけい皮酸 （20 Omg, 1. 1 2mmo l) ジ メチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾール （ 149 mg, 1. 1 2 mm o l， 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (259mg3 1. 34mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOBt · Η20 ( 182πι , 1. 34mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （158mg、 45. 5%) を得た。
MS m/z : 309. 一 NMR δ ： 3. 84 (3Η, s) , 6. 6 6 ( 1 H， d, J = 1 5. 61 Hz) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 8. 05H z) ， 7. 07 ( 1 H, dd, J = 1. 95， 8. 05Hz) , 7. 19 (1 H, d, J= 1. 95Hz) , 7. 49 (1 H, d, J= 15. 37Hz) , 7. 5 0 (2H, s) , 8. 03 ( 1 H, s) , 8. 26 ( 1H, s) , 9. 48 ( 1 H, s) , 10. 07 ( 1H, s) , 1 2. 96 ( 1 H, s) 。
実施例 4 1 : N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 (E) —3— （3—ヒドロキ シー 4ーメトキシフエニル） 一 2—プロペンアミド
3—ヒドロキシ一4—メトキシけい皮酸 （20 Omg, 1. 1 2mmo l) ジ メチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 149mg， 1. 1 2 mm o l, 1. 0 e q. ) と WS C - HC 1 (259mg5 1. 34mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t - H20 ( 182mg, 1. 34mmo l， 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 100mg、 28. 8%) を得た。
MS m/z : 309. 'H-NMR (5 : 3. 8 1 (3 H, s) , 6. 6
2 ( 1 H3 d, J= 1 5. 37Hz) , 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 8. 0 5H z) , 7. 04 ( 1 H， dd, J= 1. 95， 8. 05Hz) , 7. 05 ( 1 H, s) ， 7. 44 ( 1 H， d, J = 1 5. 6 1 H z) , 7. 50 (2H, s) ， 8.
03 ( 1 H, s) ， 8. 25 ( 1 H3 s) , 9. 22 ( 1 H, s) ， 10. 09 ( 1 H, s) , 1 2. 9 7 ( 1 H, s) 。
実施例 42 : N 1— （ 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 （E) — 3— （3, 4—ジメ トキシフエニル） 一 2—プロペンアミ ド
3, 4—ジメ トキシけい皮酸 （234mg, 1. 12 mm o 1 ) ジメチルホル ムアミド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 149mg, 1. 12 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (259mg, 1. 34 mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t · Η20 ( 182mg, 1. 34mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加 え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 ( 1 64mg, 45. 2%) を得た。
MS m/z ： 323. 一匪 R 6 : 3. 80 (3H, s) ， 3. 8 3 (3H, s) , 6. 73 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 1Hz) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 54) , 7. 19 (1 H, dd， J= 1. 95， 8. 54Hz) , 7. 22 (1 H, d, J = 1. 95Hz) , 7. 5 1 (2 H, s) ， 7. 53 ( 1 H， d， J= 1 5. 86Hz) , 8. 03 ( 1 H, s) , 8. 27 ( 1 H, s) , 1 0. 1 3 ( 1 H, s) ， 12. 92 ( 1 H, s) 。
実施例 43 ： N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 3— (5—二トロ— 2-フリ ル） プロペンアミ ド
3— （ 5—ニトロ一 2—フリル） アクリル酸 （24 Omg, 1. 32mmo 1) ジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾール （ 1 75mg, 1. 3 2 mmo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (303mg, 1. 58mmo l, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t · Η2〇 （2 13πΐ , 1. 58 mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。 反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶 （180mg、 46. 1 %) を得た。
得られた結晶 （30mg, 0. lmmo 1) DMF溶液に水酸化パラジウム (スパチュラ小 1) を加え、 水素置換し室温にて 2時間攪拌した。
反応終了後、 セライトろ過し酢酸ェチルにて洗浄した。 ろ液に水を注加し酢酸 ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナト リウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 結晶の表題化合物 （7mg， 26. 7 %) を得た。
MS m/z : 300. ^-NMR 6 : 2. 77 (2H, t， J = 7. 4 4Hz) , 3. 1 0 (2H, t , J = 7. 32H z) ， 6. 64 ( 1 H， d, J =3. 6 6Hz) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 9. 03H z) ， 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 78 Hz) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 3. 66Hz) , 8. 00
( 1 H, s) , 8. 10 ( 1 H, s) , 10. 03 ( 1 H， s) , 1 2. 95
( 1 H， s) 。
実施例 44 ： N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） —2— (3， 4—ジヒドロキシ フエニル） ァセタミ ド
3， 4ージヒドロキシ酢酸 （ 20 Omg, 1. 19 mm o 1 ) ジメチルホルム アミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 158mg, 1. 19mmo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (274mg, 1. 3mmo 1, 1. 2 e q. ) な らびに HOB t . H20 ( 193mg， 1. 43mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （33mg, 9. 8%) を得た。
MS m/z : 283. 'H-NMR δ ： 3. 43 (2Η, s) , 6. 5 8 ( 1 H, dd, J = 2. 20, 8. 05Hz) , 6. 66 ( 1 H3 d， J = 8. 05Hz) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 2. 20Hz) , 7. 41 ( 1H, dd, J= 1. 46, 9. 03Hz) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 99 ( 1 H， s) , 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 76 (2H， s) ， 10. 0 1
( 1 H, s) ， 1 2. 94 ( 1 H, s) 。
実施例 45 : N 1— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 2— （ 1 , 3一べンゾジォキ ソ一ルー 5 _ィル） ァセタミ ド
3, 4—メチレンジォキシフエニル酢酸 （2 14mg， 1. 1 9mmo l) ジ メチルホルムアミド溶液に 5—ァミノインダゾール （ 158mg, 1. 19mm o l， 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (274mg, 1. 43mmo 1 , 1. 2 e q. ) ならびに HOB t · Η20 ( 193mg, 1. 43mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 166mg, 4 7. 4%) を得た。
MS m/z : 295. ^-NMR δ ： 3. 55 (2Η, s) ， 5. 9 8 (2H, s) ， 6. 80 ( 1 H， dd, J= 1. 34, 7. 93Hz) ， 6. 86 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) , 6. 92 ( 1 H, d， J = l . 46) , 7. 41 (1H, dd, J = 1. 7 1 , 8. 78 H z) , 7. 47 ( 1H, d， J = 9. 03Hz) , 7. 99 (1 H, s) , 8. 09 ( 1 H， s) , 10. 0 7 ( 1 H, s) ， 12. 95 ( 1 H， s) 。
実施例 46 ： N 1 - (1H—5—ィンダゾリル） 一 3— （3， 4—ジヒドロキシ フエニル） プロペンアミ ド
3， 4ージヒドロキシけい皮酸 （ 20 Omg, 1. l Ommo l) ジメチルホ ルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 146mg， 1. l Ommo l, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l ( 253mg5 1. 32mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t ' H20 ( 178mg， 1. 32mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加 え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （79mg, 24. 2%) を得た。
MS m/z : 297. 'H-NMR 6 : 2. 53 (2H, t, J = 8. 29Hz) , 2. 75 (2H, t， J = . 5 6 H z) , 6. 48 ( 1H5 d d J = 2. 20， 8. 05Hz) , 6. 62 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) , 6 63 ( 1 H， s) , 7. 38 ( 1 H， dd, J= l . 7 1 , 9. 03Hz) , 7 45 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 99 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H: s) , 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 70 ( 1 H, s) , 9. 84 ( 1 H， s) , 12. 93 ( 1 H, s) o
実施例 47 ： N 1 - ( 1 H— 5—ィンダゾリル） — 3— (4—ヒドロキシフエ二 プロパンアミ ド
3— (4—ヒドロキシフエニル） プロピオン酸 （ 148mg, 0. 89 mmo 1) ジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 1 19mg, 0. 8 9mmo l, 1. O e q. ) と WS C ' HC l (205mg， 1. 07 mmo 1: 1. e q. ) ならびに HOB t · Η20 ( 145mg, 1. 07mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した ( 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （95mg, 38. 0%) を得た。
MS m/z : 28 1. ^-NMR δ ： 2. 55 (2Η, t , J = 7. 68Hz) , 2. 8 1 (2H， t， J = 7. 56Hz) ， 6. 66 (2H， d， J = 8. 29 Hz) , 7. 04 (2H, d, J = 8. 54Hz) , 7. 38 ( 1 H, dd, J = 1. 71, 8. 78Hz) , 7. 45 (1 H, d， J = 9. 03 Hz) , 7. 99 ( 1 H， s) , 8. 10 ( 1 H, s) , 9. 84 ( 1H, s) , 12. 93 (1 H5 s) o
実施例 48 ： N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） — 2— （ 3—ニトロフエニル） ァセタミ ド
3—二トロフエニル酢酸 （20 Omg, 1. 10 mmo 1) ジメチルホルムァ ミド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 147mg, 1. l Ommo l, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (254mg, 1. 32mmo 1, 1. 2 e q. ；) なら びに HOBt ' H2Q ( 1 79mg， 1. 32mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 172mg, 5 2. 6%) を得た。
MS m/z : 296. 'H-NMR δ ： 3. 86 (2Η， s) , 7. 4 3 (1 Η, dd， J= l . 71， 8. 78H z) ， 7. 49 ( 1 H, d， J = 9. 03Hz) ， 7. 65 ( 1H， t , J = 7. 93 Hz) ， 7. 82 ( 1 H， d, J = 7. 56Hz) , 8. 00 ( 1 H, s) , 8. 12 ( 1 H， s) , 8. 14 ( 1 H, dd, J = 2. 44, 8. 29Hz) , 8. 26 ( 1 H， s) , 10. 28 ( 1 H, s) ， 1 2. 98 ( 1 H, s) 。
実施例 49 : N 1 - ( 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 2— （ 4一二トロフェニル） ァセ夕ミ ド
4—ニトロフエニル酢酸 （20 Omg, 1. 1 Ommo 1) ジメチルホルムァ ミド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 147mg, 1. 1 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (254mg, 1. 32mmo 1 , 1. 2 e q. ：) なら びに HOBt ' H20 ( 179mg, 1. 32mmo 1， 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 1 1 Omg， 3 3. 7%) を得た。
MS m/z : 29 6. —匪 R δ ： 3. 85 (2Η, s) , 7. 4 2 ( 1 H, dd, J = l . 7 1, 8. 78H z) , 7. 48 (1 H, d， J = 9. 03Hz) ， 7. 64 (2 H, d, J = 8. 78 Hz) , 8. 00 ( 1 H, s) , 8. 1 0 ( 1 H, s) , 8. 2 1 (2 H， d, J = 8. 78Hz) , 10. 28 ( 1 H， s) ， 1 2. 98 (1H, s) 。 実施例 50 : N 1— （； ί H— 5—ィンダゾリル） — 2— (4—ヒドロキシァ二リ ノ） ァセタミ ド
N— （4ーヒドロキシフエニル） グリシン （20 Omg, 1. 2 Ommo 1) ジメチルホルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾ一ル （ 1 59mg， 1. 20m mo 1, 1. 0 e q. ) と WS C ' HC l (276mg5 1. 44mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t - H20 ( 194 mg, 1. 4mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （46mg、 13. 6%) を得た。
MS m/z : 283. ^-NMR δ ： 3. 76 (2Η, d， J = 5. 85 H z) , 5. 4 1 ( 1H， t， J = 5. 85 H z) , 6. 48 (2H， d， J = 8. 78Hz) , 6. 57 (2H, d， J = 8. 78H z) , 7. 43 ( 1 H, dd, J = l. 46, 9. 03Hz) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 9. 03 Hz) , 8. 00 ( 1 H, s) ， 8. 10 ( 1 H， s) ， 8. 48 (1 H, s) ， 9. 84 (1 H， s) , 12. 95 ( 1 H, s)。
実施例 5 1 : N l— （1 H— 5—インダゾリル） 一2— (4—ヒドロキシフエノ キシ） ァセ夕ミド
4—ヒドロキシフエノキシ酢酸 （20 Omg, 1. 19mmo l) ジメチルホ ルムアミ ド溶液に 5—ァミノインダゾール （ 158mg， 1. 19mmo l， 1. 0 e q. ) と WSC ' HC l (274mg3 1. 43mmo l, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t ' H20 ( 1 93mg, 1. 3mmo 1, 1. 2 eq. ) を加 え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をクロ口ホルムにて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 229mg， 6 8. 0 %) を得た。
MS m/z : 283. ^-NMR δ ： 4. 57 (2Η5 s) 5 6. 7 0 (2H, d, J = 9. 03H z) ， 6. 8 6 (2 H5 d, J = 9. 03 H z) ， 7. 49 (2H, s) , 8. 03 ( 1 H, s) ， 8. 13 ( 1 H, s) , 9. 0 0 ( 1 H, s) , 9. 98 ( 1 H, s) 3 1 2. 99 ( 1 H, s) 。
実施例 52 : N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） —3— （ 1 , 3—ペンゾジォキ ソ一ルー 5—ィル） プロパンアミ ド
3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） プロピオン酸 （20 Omg, 1. 03 mm o 1 ) ジメチルホルムァミ ド溶液に 5 _アミノィンダゾール （137m g, 1. 03議 o l， 1. 0 e q. ) と WSC * HC 1 (237mg, 1. 2 4mmo 1, 1. 2 e q. ) ならびに HOB t ' H20 ( 1 67mg， 1. 24m mo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 1 6時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （98mg、 30. 8%) を得た。
MS m/z : 309. ^-NMR δ ： 2. 58 (2Η5 t , J = 7. 68 Hz) , 2. 85 (2H, t, J = 7. 68 H z) , 5. 95 (2H, s) , 607 1 (1 H, dd, J= 1. 59, 7. 93 Hz) , 6. 8 1 ( 1H, d, J = 8. 05Hz) , 6. 84 ( 1 H, d, J= 1. 46Hz) , 7. 38 ( 1 H, dd, J= 1. 7 1, 9. 03) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 9. 03H z) , 8. 00 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, s) ， 9. 86 ( 1 H, s) , 12. 94 ( 1 H, s) 。
実施例 53 : N— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 N， 一 （4—ピリジル） ウレ Ύ_
2, 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 49mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 6 lmg, 0. 59mmo 1, 1. 2 e q. ) と卜リエチルァミン （59mg， 0. 59mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （46mg, 0. 49mmo 1, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （43mg、 29. 9%) を得た。
MS m/z : 29 5. ^-NM (5 : 4. 3 5 (2H, d， J = 5. 8 5 H z) , 6. 94 ( 1 H, t , J = 5. 98Hz) ， 7. 37 (2H, dd, J= 1. 59， 4. 76 Hz) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 42Hz) , 7. 44 ( 1 H, dd, J = 2. 07， 8. 42 Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 2. 20Hz) , 8. 29 (2H, dd, J= 1. 46, 4. 88Hz) , 9. 1 7 ( 1 H, s) 。
実施例 54： N— （ 2 _クロロー 4—ニトロベンジル） 一 N， - (4一ピリジ ル） ゥレア
4一アミノビリジン （50mg， 0. 53mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 2—クロ口一 4一二トロフエ二ルイソシ ァネ一ト （105mg, 0. 53mmo 1， 1. 0 e q. ) を加え、 1 10°Cに て 1 50分撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （72mg、 46. 4%) を得た。
MS m/z : 292. ^-NMR 6 : 7. 57 ( 1 H, s) , 8. 23 (2H, dd, J = 2. 68, 9. 27 Hz) , 8. 36 (2H, d, J = 2. 44Hz) , 8. 53 (2H, d， J = 9. 27Hz) , 8. 96 ( 1H, s) , 10. 09 ( 1 H, s) o
実施例 55 : N， 一 （4一ピリジル） —N— （2， 3 , 6—トリクロロべンジ ゥレア
2, 3， 6—トリクロ口フエニル酢酸 （132mg, 0. 55 mm o l) のト ルェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 182mg， 0. 66mmo 1 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （67mg， 0. 66mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （52mg， 0. 55 mm o 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （153mg、 84. 0%) を得た。
MS m/z : 330, 332. ^-NMR ά : 4. 74 (2H, s) ， 7. 22 (2H, dd, J = 2. 68, 8. 54Hz) , 7. 38 (2H, dd, J= 1. 46, 5. 37Hz) , 8. 14 (2H, d, J = 5. 61Hz) 。 実施例 56： N— （2—クロロー 6—フルォロペンジル） 一 N， - (4—ピリジ ル） ゥレア
2—クロ口一 6—フルオロフェニル酢酸 （ 104mg, 0. 55mmo l) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフオリノレ （ 182mg， 0. 66mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （67mg, 0. 66mmo 1 , 1. 2. e q. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （52mg, 0. 55mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 110°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （96mg、 62. 3%) を得た。
MS m/z : 280. — NMR : 4. 60 (2H, d, J = 1. 6Hz) , 6. 99 (1H, d t , J = 7. 07， 9. 51Hz) , 7. 15—
7. 22 (2H, m) , 7. 31 (2H, dd, J = 1. 46, 4. 88 Hz) ,
8. 24 (2H， dd, J= 1. 46， 4. 88Hz) 。
実施例 57： N— （2—プロモ—4， 6—ジフォ口ペンジル） — N' — （4ーピ リジリレ） ゥレア
4一アミノビリジン （50mg, 0. 53 mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 2—プロモー 4, 6—ジフルオロフェニ ルイソシァネ一ト （I SAmg, 0. 53 mmo 1， 1. 0 e q. ) をカロえ、 1 10°Cにて 120分撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （107mg、 61. 5%) を得た。
MS m/z : 327， 329. 一匪 R ^： 7. 43 (2H3 dd, J = l . 46, 4. 88 Hz) , 7. 48 ( 1 H, d d， J二 2. 80, 9. 8 8) ， 7. 59 ( 1 H, dd, J= 1. 7 1, 8. 29H z) , 8. 27 ( 1 H, s) , 8. 35 (2H, dd， J= 1. 46, 4. 88Hz) , 9. 46 ( 1 H， s ) o
実施例 58 ： N— [4一フルオロー 6— （トリフルォロメチル） フエニル] — N ' 一 （4一ピリジル） ゥレア
4—アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 1) にトルエン； Lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 2—フルオロー 6— （トリフルォロメチ ル） フエ二ルイソシァネート （ 1 09mg， 0. 53mmo l, 1. O e q. ) を加え、 1 10°Cにて 1 20分撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （69mg、 43. 7%) を得た。
MS m/z : 299. 'H-NMR δ ： . 45 (2Η, dd, J = 1. 59， 4. 76 Hz) ， 7. 48 - 7. 64 (3 H, m) , 8. 34 ( 1 H, s) , 8. 39 (2H, dd, J= 1. 59, 4. 76H z) , 9. 28 ( 1 H, s ) o
実施例 59 ： N- [4—フルオロー 2— (トリフルォロメチル） フエニル] — N ' 一 （4—ピリジル） ゥレア
4一アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 1 ) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 4一フルオロー 2— (トリフルォロメチ ル） フエ二ルイソシァネート （ 109mg, 0. 53mmo 1 , 1. O eq. ) を加え、 1 10°Cにて 1 20分撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （72mg、 45. 3%) を得た。
MS m/z : 299. ]H-NMR δ ： 7. 43 (2Η， dd, J= 1. 59, 4. 76 H z) , 7. 56 ( 1 H， dt， J = 3. 03， 8. 54Hz) , 7. 62 (1 H, dd, J = 2. 93， 9. 03Hz) 3 7. 86 (1H, dd, J = 5. 12, 8. 78Hz) , 8. 28 ( 1 H, s) , 8. 37 (2H， dd, J= l . 46, 4. 88Hz) , 9. 63 ( 1 H， s) 。
実施例 60 : N— (4—プロモ— 2—フルオロフェニル） 一 N， - (4一ビリジ ル） ゥレア
4—アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 4一プロモー 2—フルオロフ工ニルイソ シァネ一ト （ 1 1 5mg, 0. 53mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、 1 10。C にて 1 20分撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （13mg、 7. 9%) を得た。
MS m/z : 309, 3 1 1. ^-NMR (5 : 7. 37 ( 1 H, d t , J= 1. 34， 8. 66 Hz) , 7. 42 (2H， d t, J = l . 59, 4. 7 6Hz) , 7. 58 ( 1 H, dd, J = 2. 32, 1 0. 86Hz) ， 8. 09 ( 1 H, dt， J = 3. 17, 8. 78 Hz) , 8. 37 (2H， d, J = 6. 34Hz) , 8. 80 ( 1H, s) , 9. 45 (1 H， s) 。
実施例 6 1 : N— (2, 6—ジフルォロペンジル） 一 N， - (4一ピリジル） ゥ レア
2, 6—ジフルオロフェニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 58mmo l) のトルェ ン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 19 lmg， 0. 69mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （70mg, 0. 69mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （55mg, 0. 58 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル Ί にて精製後、 結晶の表題化合物 （87mg、 57. 0%) を得た。 MS m/z : 2 63. ^-NMR 6 : 4. 39 (2H, d, J = 5. 3 7 Hz) , 6. 84 ( 1 H, t， J = 5. 73 H z) , 7. 1 0 (2H5 t, J = 8. 1 7Hz) , 7. 33 (2H5 dd， J= 1. 59， 4. 76 Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d t, J = 1. 59， 8. 29 Hz) , 8. 27 (2H, dd, J = 1. 59， 4. 76Hz) , 8. 87 (1 H， s) 。
実施例 62 ： N—メシチルメチル— N， - (4—ピリジル） ゥレア
2, 4, 6—トリメチルフエニル酢酸 （103mg， 0. 58 mm o l) のト ルェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 19 lmg, 0. 69mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （70mg, 0. 69mmo l， 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （55mg3 0， 58mmo l, 1. 0 e q. ) と DM F少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （88mg、 56. 8%) を得た。
MS m/z : 270. 一 NMR (5 : 2. 25 (3H， s) , 2. 33 ( 6H， s) , 4. 39 (2H, s) , 6. 85 (2H, s) , 7. 3 1 (2H， dd, J = l. 7 1 , 4. 88Hz) , 8. 1 9 (2H, dd, J= 1. 7 1, 4. 88Hz) 。
実施例 63 : N— 「2， 6—ジクロロ一 4— (トリフルォロメチル） フエニル 1 一 N' — （4—ピリジル） ゥレア
2, 6—ジクロロー 4一トリフルォロメチル安息香酸 （ 137mg, 0. 53 mmo 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 74mg， 0. 63 mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63 mmo 1， 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0 °Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （50mg, 0. 53 mmo 15 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （102mg、 54. 9%) を得た。
MS m/z : 349. ^-NMR δ ： 4. 63 (2Η， d， J = 5. 3 7Hz) , 6. 87 ( 1 H, t, J = 5. 49 Hz) , 7. 34 (2 H, dd, J= l . 46, 4. 88Hz) , 7. 94 (2H, s) , 8. 28 (2H, dd, J= 1. 34, 5. 00Hz) , 8. 90 ( 1H, s) 。
実施例 64 ： N— [2—フルオロー 6— (トリフルォロメチル） ペンジル] 一 N ， 一 （4—ピリジル） ゥレア
2—フルオロー 6—トリフルォロメチル酢酸 （ 1 12mg， 0. 53mmo 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 74mg, 0. 63 mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （50mg， 0. 53 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 (10 mgs 54. 9%) を得た。
MS m/z : 3 13. ^-NMR δ ： 4. 51 (2Η， d， J = 4. 8 8Hz) , 6. 69 ( 1 H, t， J = 5. 00Hz) , 7. 34 (2H， dd, J= 1. 46， 4. 88Hz) , 7. 59 - 7. 64 (3H, m) , 8. 28 (2H, s) ， 8. 28 (2H, d, J = 6. 34Hz) , 8. 82 (1 H, s ) 。
実施例 65 ： 4 - {「 （2, 6—ジクロロア二リノ） カルボニル 1アミノ} ベンズ アミ ド
4ーァミノべンズアミド （1 1 3mg, 0. 73 mmo 1) にトルエン 1 ml、 DMF少量を加え加温し溶解した。 その後、 2, 6—ジクロ口フエ二ルイソシァ ネ一ト （ 138mg， 0. 73 mmo 1, 1. O e q. ) を加え、 1 10°Cにて 1 50分撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （205mg、 86. 2%) を得た。
MS m/z : 323. 一 NMR δ ： 7. 1 6 ( 1 Η, s) ， 7. 33 ( 1 H, t, J = 8. 17Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 24Hz) , 7. 54 (2 H, d， J = 8. 29Hz) , 7. 80 (2H, d， J = 8. 54 Hz) ， 8. 30 ( 1 H, s) , 9. 2 1 ( 1 H, s) 。
実施例 66 : N— （ 1 H— 3—インドリル） — N' — （4一ピリジル） ゥレア
3—インド一ルカルボン酸 （ 10 Omg, 0. 62mmo 1) のトルエン溶液 にアジ化ジフエニルフォスフォリル （205mg， 0. 75mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （75mg, 0. 75mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加 え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （58mg， 0. 62mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （54mg、 34. 5%) を得た。
MS m/z : 326. ^-NMR δ ： 7. 02 ( 1 Η, t, J = 7. 4 4Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, t， J= 7. 56 Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J =8. 05H z) , 7. 46 (2H, dd, J = l . 59, 4. 76Hz) ， 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 5. 12Hz) , 7. 52 ( 1 H, s) ， 8. 43 (2H， d, J = 6. 34Hz) ， 8. 66 ( 1 H， s) , 9. 02 ( 1 H, s) , 10. 79 ( 1 H3 s) 。
実施例 67 : N— （2, 6—ジクロロフエニル） — N， - ( 1 , 3—ジォキソー 2、 3—ジヒドロー 1 Η—イソインドリル） ゥレア
4 _アミノフ夕ルイミ ド （8 6mg, 0. 53mmo 1) にトルエン lml、 DMF少量を加え加温し溶解した。 その後、 2, 6—ジクロ口フエ二ルイソシァ ネート （ l O Omg, 0. 53mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、 1 10。Cにて 1 50分撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 50mg、 80. 6%) を得た。
MS m/z : 349. ^-NMR 6 : 7. 35 ( 1 H, d d , J = 7. 8 1 , 8. 03Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 72 (2H, d， J= l . 22Hz) ， 8. 04 ( 1 H, d， J = l . 22Hz) , 8. 50 ( 1 H, s) , 9. 69 ( 1 H， s) ， 1 1. 13 ( 1 H, s) 。
実施例 68 ： N 1 - (2, 6—ジクロロベンジル） 一 N， 一 （1, 3—ジォキソ — 2, 3—ジヒドロ一： LH— 5—イソインドリル） ゥレア
2, 6—ジクロロフェニル酢酸 （ 1 0 Omg, 0. 49mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 6 1 mg, 0. 59mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （59mg， 0. 59 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （79mg, 0. 49 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 2 Omg、 67. 6%) を得た。
MS m/z : 364. ^-NMR δ ： 4. 60 (2Η, d, J = 5. 3 7Hz) , 6. 78 ( 1H, t, J = 5. 37Hz) , 7. 39 ( 1 H, d , J = 7. 30Hz) ， 7. 51 (2H, d, J = 7. 8 1 Hz) , 7. 55 ( 1H, dd, J = l. 95 ， 8. 29 Hz) , 7. 67 ( 1H, d， J = 8. 29H z) ， 8. 01 ( 1 H, d， J= 1. 95Hz) ， 9. 14 ( 1 H, s) , 1 1. 09 (1 H, s) 。
実施例 6 9 : N— ( 1 , 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソイン ドリル） 一 N' - ( 1 H— 3—インドリル） ゥレア
3—インドール酢酸 （ 79 mg， 0. 49 mmo 1) のトルエン溶液にアジ化 ジフエ二ルフォスフォリル （ 16 1mg, 0. 59 mmo 1， 1. 2 e q. ) と トリェチルァミン （59mg, 0. 59 mm o 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。 その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （79mg, 0. 49 mmo 1， 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 1 0°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査を TLCプレパラート [クロ口ホルム -アセトン] にて精製後、 結 晶の表題化合物 （30mg、 19. 1%) を得た。
MS m/z : 320. - NMR δ ： 7. 02 ( 1 Η, t， J = 7. 5 6Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, t, J = 7. 56Hz) ， 7. 1 6 (1 H, d, J =7. 81 H z) ， 7. 35 ( 1 H, d， J = 8. 05Hz) ， 7. 54 (2H, d, J = 7. 8 1 Hz) , 7. 67 ( 1 H, dd， J = l. 83, 8. 1 7H z) , 7. 72 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) , 8. 12 ( 1 H5 d, J= 1. 22) ， 9. 35 ( 1 H， s) , 1 0. 8 1 ( 1 H, s) , 1 1. 1 1 ( 1H,
S )
実施例 70 : N— （ 1 , 3—ジォキリー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソイン ドリソレ） 一 N， 一 （ 1 H— 5—インドリル） ゥレア
5—インドール酢酸 （79mg, 0. 49 mmo 1) のトルエン溶液にアジ化 ジフエニルフォスフォリル （ 1 6 1 mg， 0. 59 mmo 1 , 1. 2 e q. ) と 卜リエチルァミン （59 mg, 0. 59 mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （79mg, 0. 49 mmo 1, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査を TLCプレパラート [クロ口ホルム -アセトン] にて精製後、 結 晶の表題化合物 （5 Omg、 3 1. 9%) を得た。
MS m/z : 320. ^-NMR (5 : 6. 36- 6. 39 ( ΙΗ, πι) , 7. 29 - 7. 34 (3Η, m) , 7. 64- 7. 75 (3Η, m) , 8. 07 ( 1 H, d, J= 1. 46Hz) , 8. 64 (1 H, s) , 9. 29 (1 H， s) ， 10. 98 ( 1 H， s) , 1 1. 1 1 ( 1 H, s)。 実施例 7 1 ： N— (2—ニトロベンジル） 一 N' - (4一ピリジル） ゥレア
4一アミノビリジン （80mg, 0. 85mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 2—二トロフエ二ルイソシァネート （ 1 39mg, 0. 85mmo 1, 1. 0 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 150分撹 袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 70mg、 77. 8%) を得た。
MS m/z : 258. 一 NMR 6 : 7. 26 ( 1 H3 dt , J= 1. 22, 7. 08 H z) , 7. 46 (2 H, dd, J= 1. 59， 4. 76 Hz) , 7. 73 (1 H， d t, J= 1. 59， 7. 20Hz) , 8. 10 ( 1 H, dd, J= 1. 59, 8. 42Hz) , 8. 24 ( 1 H, dd, J = 1. 34, 8. 4 2Hz) , 8. 40 (2H, dd, J= 1. 59， 4. 76Hz) , 9. 69
( 1 H， s) , 1 0. 1 6 ( 1 H, s) 。
実施例 72 : N 1— ( 1， 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソィ ンドリル） 一 N' —フエニルゥレア
4一アミノフ夕ルイミ ド （8 Omg, 0. 5 Ommo 1) にトルエン lml、 DMF少量を加え加温し溶解した。 その後、 フエ二ルイソシァネート （59mg, 0. 5 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 1 50分撹袢した。 反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （9 5mg、 68. 3%) を得た。
MS m/z : 28 1. Ή-NMR δ ： 7. 0 1 ( 1 H, t , J = 7. 3 2Hz) , 7. 3 1 (2H, t , J = 7. 93Hz) , 7. 48 (2H, dd, J = 0. 98， 8. 54Hz) , 7. 67 ( 1 H, dd, J= 1. 83, 8. 1 7H z) , 7. 73 ( 1 H3 d, J = 8. 29 Hz) , 8. 05 ( 1H， d, J = 1. 46H z) ， 8. 89 ( 1 H, s) , 9. 36 ( 1 H, s) , 1 1. 14
( 1 H, s) 。
実施例 73 : N—ベンジル一 N， - ( 1 , 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—ィソインドリル） ゥレア
4ーァミソフ夕ルイミ ド （8 Omg, 0. 5 Ommo 1) にトルエン lml、 DMF少量を加え加温し溶解した その後、 ベンジルイソシァネート （66mg, 0. 50mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 1 50分撹袢した。 反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （96mg、 65. 7%) を得た。
MS m/z : 295. 一 NMR δ ： 4. 33 (2Η, d, J = 4. 3 9 Hz) , 6. 90 ( 1 H, t , J = 5. 98Hz) , 7. 22 - 7. 35 (5 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H, dd, J = 1. 83, 8. 1 7 Hz) , 7. 67 ( 1 H, d， J = 8. 29Hz) , 8. 02 ( 1 H, dd， J = 0. 49, 1. 9 5Hz) , 9. 30 ( 1H， s) , 1 1. 08 ( 1 H3 s) 。
実施例 74 : N— ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソイン ドリル） 一 N， 一プロピルウレァ
4一アミノフ夕ルイミド （80mg， 0. 5 Ommo 1) にトルエン lml、 DMF少量を加え加温し溶解した。 その後、 n—プロピルイソシァネート （42 mg, 0. 5 Ommo 1, 1. 0 eq. ) を加え、 1 10°Cにて 150分撹袢し た。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査を TLCプレパラート [クロ口ホルム -アセトン] にて精製後、 結 晶の表題化合物 （35mg、 28. 9 ) を得た。
MS m/z : 247. 一 NMR (5 : 0. 88 (3H, t, J = 7. 4 4Hz) , 1. 41 - 1. 5 1 (2H, m) , 3. 07 (2H, q, J = 5. 6 O Hz) , 6. 40 ( 1 H， t, J = 5. 60Hz) , 7. 58 ( 1 H, dd, J = 2. 07, 8. 1 7Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 29Hz) , 8. 00 ( 1 H, d, J = l . 7 1 Hz) 3 9. 14 ( 1 H, s) , 1 1. 06 ( 1 H， s) 。
実施例 75 ： N—シクロへキシルメチル—N， 一 （4一ピリジル） ゥレア
シクロへキシル酢酸 （ 10 Omg：， 0. 7 Ommo 1) のトルエン溶液にアジ 化ジフエニルフォスフォリル （232mg, 0. 85mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （85mg, 0. 85mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 6 0分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （66mg, 0. 7 Ommo 13 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 1 50分撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （ 13mg、 7. 9%) を得た。
MS m/z ： 234. ^-NMR δ ： 0. 84-0. 9 6 (2H， m)
1. 09 - 1. 25 (3H， m) , 1. 33 - 1. 45 ( 1 H, m) , 1. 58 - 1. 72 (5H, m) , 2. 94 (2H, t , J = 6. 22Hz) , 6. 37
( 1 H， t, J = 5. 73Hz) , 7. 34 ( 2 H, dd， J = 1. 46, 4. 88Hz) , 8. 26 (2H, dd, J = l. 59, 4. 76 Hz) , 8. 80
( 1 H, s) 。
実施例 76 : N—シクロへキシルメチルー N， — （ 1， 3—ジォキソー 2, 3— ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア
シクロへキシル酢酸 （ 10 Omg, 0. 7 Ommo 1) のトルエン溶液にアジ 化ジフエニルフォスフォリル （232mg, 0. 85mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （85 mg, 0. 85mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミド （1 14mg, 0. 7 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 1 50分撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査を TLCプレート [クロ口ホルム -アセトン] にて精製後、 結晶の 表題化合物 （46mg、 2 1. 7%) を得た。
MS m/z : 30 1. —匪 R 5 ： 0. 85— 0. 96 ( 2 H, m) ， 1. 07 - 1. 26 (3H, m) , 1. 35 - 1. 47 ( 1 H, m) , 1. 58 - 1. 73 ( 5H, m) , 2. 97 (2H, t， J = 6. 22Hz) , 6. 42 ( 1 H, t, J = 5. 73Hz) , 7. 56 ( 1 H3 d d , J= 1. 95, 8. 29 Hz) , 7. 6 6 ( 1H, d, J = 8, 30H z) , 8. 0 1 ( 1 H, d, J= 1. 7 1 H z) , 9. 1 1 ( 1 H5 s) , 1 1. 06 ( 1 H， s) 。
実施例 77 ： N— （4-ピリジル） — N， - (2, 4, 6—トリフルォ口べンジ ル） ゥレア
2 , 4 , 6—トリフルオロフェニル酢酸 （ 1 0 Omg, 0. 53mmo 1) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 174mg, 0. 63mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹拌した。
その後、 4一アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 13 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （80mg、 56. 5%) を得た。
MS m/z : 269. ^-NMR (5 : 4. 34 (2H， d, J = 5. 6 1Hz) , 6. 86 ( 1 H, t , J = 5. 6 1 Hz) , 7. 19 (2H, t， J =8. 78 H z) , 7. 33 (2H, dd， J = l . 59， 4. 88 H z) , 8. 28 (2 H, dd, J= 1. 58, 4. 88 H z) , 8. 88 ( 1 H, s) 。 実施例 78 ： N- ( 1 , 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H- 5—イソィン ドリル） 一 N， 一 （3—ニトロフエニル） ゥレア
4一アミノビリジン （80mg， 0. 85mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 3—二トロフエ二ルイソシァネート (8 lmg, 0. 8 5mmo l, 1. 0 e q. ) を加え、 1 1 0。Cにて 180分撹袢 した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 50mg、 93%) を得た。
MS m/z : 326. ^-NMR δ ： 7. 60 ( 1 Η, t , J = 8. 1 7H z) , 7. 7 1 - 7. 80 (3H, m) , 7. 85- 7. 89 ( 1 H, m) ,
8. 04-8. 06 ( 1 H, m) ， 8. 56 ( 1 H, t， J = 0. 85Hz) ,
9. 46 ( 1 H, s) , 9. 55 ( 1 H， s) , 1 1. 1 7 ( 1 H， s) 。
実施例 79 ： N— (JL.3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソイン ドリ レ） 一 N' ― (4—ァミノフエニル） ゥレア
実施例 78の化合物 （84mg, 0. 26mmo l) の DMF溶液に水酸化パ ラジウム少量を加え、 水素置換し室温にて 1時間攪拌した。
反応終了後、 セライ トろ過し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 ろ液を水及び飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 結晶の表題 化合物 （44mg, 57. 9%) を得た。
MS m/z : 296. 一 NMR : 5. 05 (2 H, s) , 6. 23 ( 1 H, dd, J= 1. 71, 7. 81Hz) , 6. 58 (1H, dd， J= 1.
46， 7. 81 Hz) , 6. 78 ( 1 H, t, 3 = 2. 07Hz) , 6. 92 (1H， t， J = 7. 93Hz) , 7. 63 ( 1 H, dd, ， J = 1. 83， 8.
17Hz) , 7. 71 (1H， d, J = 8. 05Hz) , 8. 05 (1H, d，
J= 1. 95Hz) , 8. 58 (1H， s) , 9. 24 (1H, s) , 11. 1
2 ( 1 H, s)。
実施例 80： N- (2, 6—ジクロロベンジル） 一 N， 一 （4—ピリジル） ウレ T
2， 6—ジクロロフェニル酢酸 （ 15 Omg, 0. 73mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （242mg, 0. 88mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （89mg, 0. 88mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （69mg, 0. 73mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 110°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 (76mgs 32. 4%) を得た。
MS m/z : 296. 'Η— NMR δ ： 6. 08 (2 H, d, J = 5. 3 7Hz) , 6. 73 (1H, t， J = 5. 37H z) , 7. 34 (2 H, dd, J= 1. 58, 4. 88 Hz) , 7. 38 (1H, dd, J = l. 22， 7. 3 2Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 7. 81Hz) , 8. 28 (2H， dd, J= 1. 71， 4. 88Hz) , 8. 84 (1H， s) 。
実施例 81： N- 6—クロ口— 1,_ 3—ジォキソ— 2, 3—ジヒドロ一； L H— 5—イソインドリル） 一 N' - (2, 6—ジクロロペンジル） ゥレア
2， 6—ジクロロフェニル酢酸 （ 150mg， 0. 73mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （242mg, 0. 88 mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （89mg, 0. 88 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4ーァミノ一 5—クロロフ夕ルイミ ド （1 30mg, 0. 66 mmo 1, 0. 9 e q. ) と DMF少量を加え、 1 1 0 °Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 得られた結晶を TLCプレパラートを用い [クロ口ホルム -メ夕 ノール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （1 lmg、 3. 8%) を得た。
MS m/z : 397. 399. !H-NMR (5 : 4. 60-4. 64 (2 H, m) , 7. 36 - 7. 46 (3H， m) , 7. 54 (2H, d， J = 7. 8 1 Hz) , 7. 87 ( 1 H, s) ， 8. 71 ( 1 H， s) , 1 1. 28 ( 1H， s ) o
実施例 82 : N- ( 2—クロ口ペンジル） 一 N， 一 （ 1， 3—ジォキソ一 2 , 3 ージヒドロー 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア
2—クロ口フエニル酢酸 （85mg, 0. 5 Ommo 1) のトルエン溶液にァ ジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 65mg, 0. 6 Ommo 1, 1. 2 e q. ) とトリェチルァミン （6 lmg, 0. 6 Ommo 1, 1. 2 e q. ) を加 え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4ーァミノフタルイミ ド （8 1mg， 0. 5 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （37mg、 22. 6%) を得た。
MS m/z : 329. 一 NMR δ ： 4. 40 (2Η, d3 J = 5. 6 1 Hz) , 6. 94 ( 1 H5 t， J = 5. 98 Hz) , 7. 28 - 7. 38 (2 H, m) , 7. 41 ( 1 H, dd3 J= 1. 7 1， 7. 56Hz) , 7. 46 ( 1 H， dd, J= 1. 7 1, 7. 56Hz) 3 7. 6 1 ( 1 H3 dd， J= 1. 83, 8. 1 7 Hz) , 7. 68 ( 1 H, d， J = 8. 54H z) , 8. 0 1 (1 H, d, J= 1. 46Hz) , 9. 42 ( 1 H, s) , 1 1. 08 ( 1 H, s) o
実施例 83 : N— （2—クロ口一 6—フルォロベンジル） 一N' - ( 1, 3—ジ ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 6—イソインドリル） ゥレア
2—クロロー 6—フルオロフェニル酢酸 （ 94mg, 0. 50mmo l) のト ルェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 165mg, 0. 6 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルアミン （ 6 lmg,. 0. 6 Ommo 1， 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノフ夕ルイミド （8 1mg, 0. 5 Ommo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （58mg、 33. 5%) を得た。
MS m/z : 346, 348. 'H-NMR δ ： 4. 49 (2Η, d， J =4. 1 5Hz) , 6. 84 (1 H, t , J = 5. 49Hz) , 7. 25 ( 1 H， dt, J = 1. 5 9， 7. 8 1 H z) , 7. 32— 7. 43 (2H, m) , 7. 55 ( 1 H, dd, J = 1. 83, 8. 17H z) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 29 Hz) , 7. 99 ( 1 H, d, J= 1. 95Hz) , 9. 15 ( 1H, s) , 1 1. 08 ( 1 H, s) 。
実施例 84 : N—ペンジルー N， - ( 1 H— 5—インダゾリル） ゥレア
5—ァミノインダゾ一ル （ 67mg, 0. 50 mmo 1) にトルエン 1 ml、 DMF少量を加え加温し溶解した。 その後、 ベンジルイソシァネート （66mg, 0. 5 Ommo 1 , 1. O e q. ) を加え、 1 10°Cにて 180分撹袢した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査にメタノールを加えろ過した。 結晶の表題化合物 （21mg, 1 5. 9%) を得た。
MS m/z : 266. ^-NMR δ ： 4. 3 1 (2Η5 d， J = 5. 8 5Hz) ， 6. 5 3 ( 1 H, t， J = 5. 85Hz) , 7. 2 1 - 7. 28 (2 H, m) ， 7. 2 9 - 7. 36 (3 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H5 d, J = 8. 7 8Hz) , 7. 85 (1H, s) , 7. 93 (1H, s) , 8. 46 (1H, s) , 12. 84 ( 1 H, s) 。
実施例 85 : N— （ 1， 3—ジォキソ一 2 , 3—ジヒドロー 1 Η— 5—イソイン ドリル） 一 N' — （ 1一ナフチルメチル） ゥレア
1一ナフチル酢酸 （ 1 15mg， 0. 62mmo 1) のトルエン溶液にアジ化 ジフエニルフォスフォリル （204mg， 0. 7 mmo 1, 1. 2 e q . ) と トリェチルァミン （75mg, 0. 74mmo 1, 1. 2 Θ q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4-アミノフ夕ルイミ ド （100mg， 0. 62mmo 1, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （9 lmg、 42. 7%) を得た。
MS m/z : 345. ^-NMR δ ： 4. 80 (2Η, d， J = 4. 3 9Hz) , 6. 95 ( 1 H3 t , J = 5. 73Hz) , 7. 47 - 7. 62 (5 H, m) ， 7. 67 (1 H3 d， J = 8. 29Hz) , 7. 87 (1H， dd, J= 1. 95 , 7. 32Hz) ， 7. 96 (1H, dd, J= 1. 6 , 8. 05Hz) , 8. 04 (1H， d， J= 1. 22Hz) , 8. 14 (1H， d, J = 8. 54Hz) , 9. 27 ( 1H， s) , 1 1. 08 ( 1 H, s) 。
実施例 86 : N— （1 , 3—ジォキソー 2， 3 -ジヒドロ一 1H— 5—イソイン ドリ レ） 一 N， 一 （2—二トロベンジル） ゥレア
2—二卜口フエニル酢酸 （9 Omg, 0. 5 Omm 01) のトルエン溶液にァ ジ化ジフエニルフォスフォリル （ 165 mg, 0. 6 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) とトリェチルァミン （61mg, 0. 60 mm o 1 , 1. 2 e q * ) を加 え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—ァミノフタルイミド （81mg, 0. 5 Ommo 1， 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 さらにクロ口ホルム一メ夕ノ一ル溶液にて洗浄した。 結晶の表題 化合物 （ 1 lmg、 6. 5%) を得た。 MS m/z : 340. !H-NMR (5 : 4. 6 1 (2H, d， J = 5. 3 7Hz) , 7. 00 (1H5 t , J = 5. 73Hz) , 7. 53 - 7. 70 (4 H, m) 3 7. 76 ( 1 H, t, J = 7. 44Hz) ， 8. 00 (1H, s) , 8. 06 (1H, d, J = 7. 44Hz) , 9. 48 (1 H, s) , 11. 09 (1H, s)。
実施例 87 : N， 一 （2—ァミノペンジル） 一 N， - (1, 3—ジォキソー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—ィソィンドリル） ゥレア
実施例 86の化合物 （4一アミノフタルイミ ドが混合） の結晶 （l O Omg, 0. 29mmo 1) の DMF溶液に水酸化パラジウム （スパチュラ小 1) を加え、 水素置換し室温にて 60分攪拌した。
反応終了後、 セライトろ過し酢酸ェチルにて洗浄後、 ろ液に水を加え酢酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
得られた残査にメタノールを加えろ過した。 結晶の表題化合物 （27mg, 2 9. 7%) を得た。
MS m/z : 310. ^-NM δ ： 4. 19 (2Η, d, J = 5. 3 7Hz) , 5. 09 (2H, s) ， 6. 52 ( 1H, t, J = 7. 32Hz) ， 6. 63 (1H, d, J = 7. 32Hz) , 6. 72 (1H, t, J = 5. 73 Hz) , 6. 97 ( 1 H, dt, J= 1. 46， 7. 56Hz) ， 7. 04 ( 1
H, d, J = 7. 56Hz) , 7. 59 (1H， dd, J = 1. 95, 8. 29 Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 8. 29Hz) , 8. 01 (1H， d, J =
I. 95 Hz) , 9. 28 (1H, s) , 1 1. 08 ( 1 H, s) 。
実施例 88 ： N— (2, 4—ジクロ口ペンジル） 一 N， 一 （1, 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー； ί Η— 5—イソインドリル） ゥレア
2, 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 10 lmg, 0. 49mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 162mg, 0. 59mmo l， 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （60mg, 0. 59mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミド （80mg, 0. 49 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 1 0°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 得られた結晶をクロ口ホルム -メタノール溶液にて洗浄後、 結晶 の表題化合物 （9mg、 5. 0%) を得た。
MS m/z : 363. 365. ^-NMR δ ： 4. 37 (2Η, d, J =4. 88Hz) , 6. 99 ( 1 H, t , J = 5. 22Hz) , 7. 38— 7. 44 (2 H, m) ， 7. 57 - 7. 63 (2H, m) , 7. 68 ( 1 H， d, J = 8. 29 Hz) , 8. 01 ( 1 H, s) , 9. 46 ( 1H, s) , 1 1. 08 ( 1 H, s) 。
実施例 89 : N— ( 1 , 3—ジォキソー 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソイン ドリル） 一 N， 一 （2, 3， 6—トリクロ口ベンジル） ゥレア
2 , 3， 6—トリクロ口フエニル酢酸 （ 1 18mg, 0. 49mmo l) のト ルェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 162mg， 0. 59mmo l， 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （60mg, 0. 59mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノフ夕ルイミド （80mg, 0. 49mmo 1, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （57mg、 29. 1%) を得た。
MS m/z : 397, 399. 一 NMR δ 4. 63 -4. 66 (2 H, m) ， 6. 87 ( 1 H， t， J = 5. 24Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 54Hz) , 7. 57 ( 1 H, dd, J= 1. 95, 8. 05 Hz) , 7. 67 (2H3 d, J = 8. 54Hz) , 8. 00 (1 H， d， J = 1. 71H z) , 9. 14 ( 1 H， s) , 1 1. 09 ( 1 H, s) 。
実施例 90 ： N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 N， - ( 1 , 3—ジォキソ 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア
2， 6—ジフルオロフェニル酢酸 （ 10 1 mg, 0. 49mmo l) のトルェ ン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 62mg, 0. 59mmo l， 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （60mg, 0. 59mmo l， 1. 2 θ q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分搅袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （80mg, 0. 49mmo l, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 1 0°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 得られた結晶をクロ口ホルム -メタノール溶液にて洗浄後、 結晶 の表題化合物 （ 10mg、 6. 1 %) を得た。
MS m/z : 33 1. — NMR 6 : 4. 64 (2H， d, J = 4. 6 4Hz) , 6. 88 ( 1 H3 t, J = 5. 73Hz) , 7. 1 1 (2H, t, J = 8. 05Hz) , 7. 56 ( 1 H3 dd， J= 1. 83， 8. 29 Hz) , 7. 66 ( 1 H， d， J = 8. 29Hz) , 7. 98 ( 1 H， d, J = l . 7 1 H z) , 9. 1 5 ( 1 H, s) ， 1 1. 08 ( 1 H, s)。
実施例 9 1 ： N— ( 1， 3—ジォキソー 2, 3 -ジヒドロー 1 H- 5—イソイン ドリノレ） 一 N' — [2—フルオロー 6— （トリフルォロメチル） ベンジル]ゥレア
2—フルオロー 6—トリフルォロメチルフエニル酢酸 （ 104mg， 0. 49 mmo 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 163mg， 0. 59 mmo 13 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （60mg, 0. 59 mmo 1， 1. 2 e q. ) を加え、 1 10。Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノフ夕ルイミ ド （80mg， 0. 49 mmo 1, 1. 0 Θ q. ) と DMF少量を加え、 1 1 0°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 得られた結晶をクロ口ホルム -メタノール溶液にて洗浄後、 結晶 の表題化合物 （ 18mg、 9. 6%) を得た。
MS m/z : 38 1. U MR ： 4. 53 ( 2 H, s ) , 6. 74 ( 1 H， t， J = 5. 49Hz) ， 7. 55 ( 1 , dd， J= 1. 71 , 8. 29 H z) , 7, 60 - 7. 64 (3H， m) , 7. 67 ( 1 H, d , J = 8. 29 Hz) , 8. 00 ( 1H， d, J= l . 7 1 Hz) , 9. 1 1 ( 1 H， s) , 1 1. 09 ( 1 E, s) o
実施例 92： N—べンジルー N， 一 （4—ピリジル） ゥレア
4—アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo 1) にトルエン lml、 DM F少量を加え加温し溶解した。 その後、 ベンジルイソシァネート （7 1mg， 0. 53mmo 13 1. O e q. ) を加え、 1 10 °Cにて 1 20分撹神した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 ( 18mg, 15. 0%) を得た。
MS m/z ： 227. ^-NMR δ 4. 3 1 (2 H, d, J = 5. 8 5Hz) , 6. 85 ( 1 H， t, J = 5. 85Hz) , 7. 24 ( 1 H, t t , J= 1. 71 , 6. 83Hz) ， 7. 28- 7. 36 (4H， m) , 7. 37 (2H, dd， J= 1. 56, 4. 76 Hz) , 8. 28 (2 H, d， J = 6. 10 H z) , 9. 0 1 ( 1 H3 s) o
実施例 93 : N— （2—ニトロベンジル） — N， ― （4—ピリジル） ゥレア
2—二トロフエニル酢酸 （96mg, 0. 53mmo 1) のトルエン溶液にァ ジ化ジフエニルフォスフオリノレ （ 1 75mg, 0. 64mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （65mg, 0. 64mmo 1 , 1. 2 e q . ) を加 え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo l, 1. O e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メタノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （25mg, 17. 4%) を得た。
MS m/z : 272, 273. ^-NMR (5 : 4. 58 (2H, d, J = 6. 10 H z) , 6. 96 ( 1 H5 t, J = 6. 10Hz) , 7. 35 (2 H, dd5 J= l . 59, 4. 76 Hz) , 7. 55 ( 1 H， d t , J= 1.
6, 7. 80 H z) , 7. 6 1 ( 1 H, dd, J = 1. 10, 7. 68Hz) ,
7. 75 (1 H, d t , J= l. 46, 7. 56 Hz) , 8. 05 ( 1 H, dd, J= 1. 46, 8. 1 7Hz) , 8. 29 (2H, d, J = 6. 34Hz) , 9. 20 ( 1 E, s)。 実施例 94 : N— （2—クロ口ベンジル） — N， 一 （4—ピリジル） ゥレア
2—クロ口フエニル酢酸 （9 lmg, 0. 53mmo 1) のトルエン溶液にァ ジ化ジフエニルフォスフォリル （ 175mg， 0. 64mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （65mg， 0. 64mmo l, 1. 2 e q. ) を加 え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （50mg, 0. 53mmo l, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （53mg, 38. 1%) を得た。
MS m/z : 262. ^-NMR δ： 4. 38 (2Η, d, J = 6. 10Hz) , 6. 90 ( 1 H, t， J = 5. 85Hz) , 7. 28-7. 41 (4H, m) , 7. 37 (2H, dd, J= 1. 46, 4. 88Hz) , 7. 4 5 ( 1 H, dd, J = l . 46, 7. 68Hz) , 8. 29 (2H, dd, J = 1. 46， 4. 88Hz) , 9. 13 (1H， s)。
実施例 95 : N— （2, 6—ジフルォロペンジル） — N' ― ( 1 H— 5—インダ ゾリル） ゥレア
2, 6—ジフルオロフェニル酢酸 （ 129mg， 0. 75mmo l) のトルェ ン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 248mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （91mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg， 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 14mg、 6. 2%) を得た。
MS m/z : 302. 一 NMR 6 : 4. 39 (2H， d， J = 5. 8 5Hz) , 6. 51 ( 1 H5 t， J = 5. 73Hz) , 7. 10 (2H, t， J =8. 17H z) , 7. 21 ( 1 H3 dd, J= 1. 95, 8. 78 Hz) , 7. 35 - 7. 44 (2 H5 m) , 7. 83 ( 1 H, d , J= l . 22Hz) , 7. 92 8 1 H5 d, J = 0. 98 Hz) 3 8. 36 ( 1H3 s) , 12. 83 ( 1 H, s)。
実施例 96： N- 「2—フルオロー 6— （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 N ' 一 （ 1 H— 5—インダゾリル） ゥレア
2—フルオロー 6—トリフルオロフェニル酢酸 （ 1 58mg， 0. 75mmo 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （248mg， 0. 90 mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （ 9 1 mg, 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10。Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg， 0. 75 mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （ 1 2mg、 4. 5%) を得た。
MS m/z : 352. 'H-NMR 6 : 4. 52 (2H， d, J = 5. 1 2Hz) , 6. 36 ( 1 H, t, J = 5. 37Hz) , 7. 2 1 (1 H, dd, J = 1. 83, 8. 78 Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 59 - 7. 64 (3 H, m) , 7. 84 ( 1 H, d, J= 1. 22Hz) , 8. 35 ( 1 H, s) , 12. 84 ( 1 H, s)。
実施例 9 7 : N— (2， 3, 4, 5， 6—ペン夕フルォロペンジル） 一 N， - (4一ピリジル） ゥレア
2， 3， 4, 5 , 6—ペン夕フルオロフェニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 44m mo 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 146mg, 0. 53 mmo 15 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （54mg, 0. 53 mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0。Cにて 60分撹袢した。
その後、 4一アミノビリジン （42mg， 0. 44 mm o 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （52mg, 36. 9%) を得た。
MS m/z : 3 17. 'H-NMR δ ： 4. 43 (2Η3 ά, J = 4. 8 8Hz) , 7. 0 1 ( 1 Η, t, J = 5. 73 Η ζ) , 7. 34 (2Η, dd, J= 1. 46， 4. 88Hz) , 8. 28 (2Η, d, J = 6. 34Hz) , 9. 00 ( 1 Η, s)。
実施例 98 : Ν— ( 1， 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 Η_ 5—イソイン ドリル） 一 N' - (2, 3, 4， 5, 6—ペン夕フルォロペンジル） ゥレア
2, 3， 4, 5, 6—ペン夕フルオロフェニル酢酸 （ 1 58mg， 0. 75m mo 1 ) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 248mg, 0. 90 mm o l， 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （9 1mg, 0. 90 mm o 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10。Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （59mg, 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （12mg、 7. 0%) を得た。
MS m/z : 385. ^-NMR δ ： 4. 45 (2Η, d， J = 5. 1 2Hz) ， 7. 07 ( 1 H, t， J = 5. 98 H z) , 7. 58 ( 1 H, dd, J= 1. 71 , 8. 05Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 97 ( 1 H, d， J = l . 95Hz) , 9. 30 ( 1 H， s) , 1 1. 09 ( 1 H， s) 。
実施例 99 : N— ( 1 , 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソイン ドリル） 一 N， 一 （2， 4， 6—トリフルォロベンジル） ゥレア
2, 4, 6—トリフルオロフェニル酢酸 （ 1 14mg, 0. 6 Ommo 1) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 198mg, 0. 72mmo 1, 1. 2 e q . ) とトリエチルァミン （73mg, 0. 72mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミド （97mg， 0. 6 Ommo 1, 1. 0 Θ q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （97mg、 46. 4%) を得た。
MS m/z : 349. JH-NMR δ ： 4. 36 (2Η, d， J = 4. 6
4Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, t, J = 5. 73Hz) , 7. 19 (2H, t, J
=8. 66Hz) , 7. 57 ( 1H， dd, J= 1. 71， 8. 05Hz) ， 7.
66 ( 1 H, d， J = 8. 29Hz) , 7. 98 ( 1H, d, J = l. 71H z) , 9. 17 ( 1 H, s) ， 1 1. 08 (1 H, s) 。
実施例 100 : N— （2， 4—ジクロロペンジル） 一N' — （1H— 5—インダ ゾリル） ゥレア
2， 4—ジクロロフェニル酢酸 （ 154mg， 0. 75mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （248mg， 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) とトリェチルァミン （91mg, 0. 90 mm o 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （12mg、 4. 8%) を得た。
MS m/z : 334, 336. 1H-NMR δ ： 4. 35 (2Η， d, J =5. 86Hz) , 6. 64 (1H， t， J = 5. 86Hz) , 7. 26 (1 H， dd, J = l. 7 1, 8. 90Hz) , 7. 39 - 7. 47 (3H, m) , 7. 61 ( 1 H, d, J = l. 71 Hz) , 7. 85 (1H， s) ， 7. 93 (1 H, s) ， 8. 63 ( 1 H, s) , 12. 85 ( 1 H， s) 。
実施例 101 ： N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 N' - (2， 3， 6—トリク ロロベンジル） ゥレア
2, 3， 6—トリクロ口フエニル酢酸 （ 18 Omg, 0. 75 mm o l) のト ルェン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 248mg， 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （91mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg， 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。 反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 Omg、 3. 6%) を得た。
MS m/z : 368, 370. ^-NMR δ 4. 62 (2Η, d， J =5. 37Hz) , 6. 51 ( 1 H, t， J = 5. 49Hz) , 7. 21 (1H, d, J = 8. 78 Hz) , 7. 40 ( 1H, d, J = 9. 03Hz) , 7. 55 ( 1H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 85 (1H, s) ， 7. 93 ( 1 H, s) ， 8. 38 ( 1 H， s) ， 12. 84 ( 1 H, s) 。
実施例 102 : N— （2—クロ口— 6—フルォロベンジル） —N' — ( 1 H- 5 —インダゾリル） ゥレア
2—クロロー 6—フルオロフェニル酢酸 （ 142 mg, 0. 75mmo l) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （248mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) とトリェチルァミン （9 1mg, 0. 90 mm o 1 , 1. 2 eq. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （12mg、 5. 0%) を得た。
MS m/z : 317, 319. 'H-NMR 6 : 4. 7 (2H, d, J =5. 61Hz) , 6. 48 ( 1H, t, J = 5. 61Hz) , 7. 18-7. 28 (2 H, m) ， 7. 34- 7. 43 (3H, m) , 7. 84 (1H, s) , 7. 92 (1 H, s) ， 8. 39 (1 H, s) ， 12. 84 (1H， s) 。
実施例 103 : N— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 N' — （2, 4, 6—トリフ ルォロベンジル） ゥレア
2 , 4, 6—トリフルオロフェニル酢酸 （143m g, 0. 75mmo 1) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （248mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 eq. ) とトリエチルァミン （9 1mg, 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 eq. ) を加え、 1 ί 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾール （ 10 Omg， 0. 75mmo 1, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （23mg、 9. 6%) を得た。
MS m/z : 320. ^-NM δ ： 4. 34 (2Η, d， J = 5. 6 1 Hz) , 6. 53 ( 1 H, t， J = 5. 86Hz) , 7. 18 (2H, t， J =8. 78Hz) , 7. 21 ( 1H, dd, J= 1. 95, 8. 78Hz) ， 7. 39 (1 H, d， J = 9. 03Hz) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 0. 98H z) , 7. 92 (1 H, s) , 8. 36 ( 1 H3 s) , 8. 36 (ΓΗ, s) , 12. 83 ( 1 H3 s) o
実施例 104 : N— (2—クロ口ペンジル） — N， 一 （1H— 5—インダゾリ ル） ゥレア
2—クロ口フエニル酢酸 （ 128mg, 0. 75mmo 1) のトルエン溶液に アジ化ジフエニルフォスフォリル （248mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （9 1mg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 eq. ) をカロ え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノィンダゾール （ 100111 ， 0. 75mmo l, 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （19mg、 8. 4%) を得た。
MS m/z : 300. !H-NMR 6 : 4. 38 (2H, d, J = 5. 6 1Hz) , 6. 60 (1H, t, J = 5. 98Hz) , 7. 25 -7. 37 (3 H, m) , 7. 39 - 7. 44 (2 H, m) , 7. 45 (1H, dd, J= 1. 46, 7. 81 Hz) , 7. 85 (1 H， s) , 7. 93 ( 1 H, s) , 8. 5 9 ( 1 H, s) , 12. 84 (1 H, s)。
実施例 105 ： N—シクロへキシルメチル一N' ― ( 1H— 5—インダゾリル） ゥレア
シクロへキシル酢酸 （ 107mg, 0. 75 mmo 1) のトルエン溶液にアジ 化ジフエニルフォスフォリル （248mg， 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) とトリェチルァミン （9 lmg, 0. 9 Ommo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75 mmo 1 , 1. O e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （1 5mg、 7. 4%) を得た。
MS m/z : 272. ^-NMR δ ： 0. 9 1 (2Η, q, J= 1 1. 22Hz) ， 1. 10- 1. 26 (2H， m) , 1. 32- 1. 44 ( 1 H, m) , 1. 59— 1. 74 (6H， m)， 2. 9 5 (2H, t, J = 5. 86H z) , 6. 07 ( 1 H, t， J = 5. 73Hz) , 7. 23 ( 1 H, d， J = 9. 03Hz) ， 7. 39 (1H， d， J = 8. 78Hz) , 7. 83 ( 1H3 s)， 7. 92 (1 H, s) ， 8. 28 ( 1 H, s) ， 12. 82 ( 1 H， s) 。
実施例 1 06 ： N— (2, 6—ジクロロベンジル） 一 N， 一 （1 H— 5—インダ ゾリル） ゥレア
2， 6—ジクロロフェニル酢酸 （ 123mg, 0. 60mmo l) のトルエン 溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （198mg， 0. 72 mmo 13 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （73mg, 0. 72 mmo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 8 Omg, 0. 60mmo l, 1. O e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 2時間半撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （7mg、 3. 5%) を得た。
MS m/z : 334, 336. ^-NMR 6 : 4. 58 (2H, d, J =4. 88Hz) , 6. 40 (1 H, t， J = 5. 24Hz) ， 7. 21 ( 1 H, dd, J = 1. 83, 8. 90 Hz) , 7. 34- 7. 42 (2H, m) , 7. 5 1 (2H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 85 ( 1 H, s) , 7. 93 ( 1 H, s) , 8. 38 ( 1 H, s) , 12. 84 ( 1 H， s) 。
実施例 1 07 : N— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一 N' — （ 1—ナフチルメチ
ゥレア
—ナフチル酢酸 （ 14 Omg, 0. 75mmo 1) のトルエン溶液にアジ化 ジフエ二ルフォスフォリル （ 248mg, 0. 9 Ommo 1 , 1. 2 e q. ) と トリエチルァミン （9 1 mg, 0. 9 Ommo 13 1. 2 e q. ) を加え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 10 Omg, 0. 75mmo l， 1. O e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （20mg、 8. 4%) を得た。
MS m/z : 3 16. ^-NMR δ ： 4. 78 (2Η, d, J = 5. 6 1 Hz) , 5. 78 ( 1 H, t， J = 5. 6 1 Hz) , 7. 26 ( 1 H, dd, J= 1. 95， 8. 78Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 47- 7. 62 (4H, m) ， 7. 84- 7. 88 (2H， m) ， 7. 93- 7. 98 (2H3 m) , 8. 1 6 ( 1H， d， J = 8. 29Hz) , 8. 45 (1 H, s) , 1 2. 85 ( 1 H, s) 。
実施例 1 08 : N— (ピリジル） —N， 一 （2 , 3， 6—トリフルォロペンジ ゥレア
2, 3, 6—トリフルオロフェニル酢酸 （10 Omg, 0. 53mmo l) の トメレエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 1 73mg， 0. 63mmo 1, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63mmo l, 1. 2 e q. ) を加え、 1 10°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （50mg， 0. 53mmo 1 , 1. O e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ ール] にて精製後、 結晶の表題化合物 （62mg， 42. 2%) を得た。
MS m/z : 28 1. ^-NMR δ ： 4. 41 (2Η， d, J = 5. 6 1 Hz) , 6. 94 ( 1 H, t， J = 5. 86Hz) , 7. 1 0- 7. 1 7 ( 1 H， m) , 7. 34 (2H, dd, J = 1. 59, 4. 76Hz) , 7. 42 - 7. 47 (1 H, m) , 8. 28 (2 H5 dd, J= l. 46, 4. 88 Hz) , 8. 94 (1 H， s) 。
実施例 109 : N— (1, 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロ—； LH— 5—イソィ ンドリル） 一 N， - (2， 3 , 6—トリフルォロペンジル） ゥレア
2, 3， 6—トリフルオロフェニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 53mmo l) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 173mg, 0. 63 mmo 1， 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63mmo 1, 1. 2 eq. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミ ド （85mg， 0. 53 mmo 1， 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 110°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶の表題化合物 （100mg、 54. 6%) を得た。
MS m/z : 349. ^-NMR δ ： 4. 43 (2Η， d, J = 5. 3 7Hz) , 6. 98 ( 1 H, t， J = 5. 86Hz) , 7. 11-7. 18 (1
H, m) ， 7. 40 - 7. 50 (1H, m) , 7. 58 (1H， dd， J = 1. 83， 8. 05 H z) , 7. 66 ( 1 H3 d, J = 8. 05Hz) , 7. 98 (1H, d, J = 1. 46Hz) , 9. 21 ( 1 H, s) , 11. 08 (1H, s ) o
mm 1 1 o： N- ( I H— 5—インダゾリル） 一 N， - (2 , 3， 6—トリフ ルォロベンジル） ゥレア
2, 3, 6—トリフルオロフェニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 53 mmo 1) の トルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 173mg, 0. 63 mmo
I, 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （64mg, 0. 63mmo 1, 1. 2 eq. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 7 Omg， 0. 53 mmo 13 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 110°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶 （15mg、 8. 9%) を得た。
MS m/z : 320. ^- MR ^： 4. 41 (2H5 d, J = 5. 6 1Hz) 3 6. 62 (1H, t， J = 5. 86Hz) , 7. 10-7. 1 7 ( 1 H3 m) , 7. 2 1 ( 1 H, dd3 J = 1. 83, 8. 78 Hz) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 78Hz) , 7. 40 - 7. 48 ( 1 H, m) , 7. 82 ( 1 H, d, J= l . 7 1 H z) , 7. 92 ( 1 H, s) ， 8. 41 (1 H, s) , 1 2. 8 5 ( 1 H, s) o
実施例 1 1 1 : N— (3—二トロペンジル） 一 N， 一 （4一ピリジル） ゥレア
3—ニトロフエニル酢酸 （ 10 Omg, 0. 55mmo 1) のトルエン溶液に アジ化ジフエニルフォスフォリル （ 182m ：， 0. 66mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （67mg, 0. 66mmo l， 1. 2 e q. ) を加 え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノビリジン （52mg, 0. 55mmo 1, 1. O e q. ) と DM F少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム-メ夕ノ —ル] にて精製後、 結晶の表題化合物 （25mg, 1 6. 7%) を得た。
MS m/z : 273. ]H-NMR δ ： 4. 41 (2Η, d, J = 6. 1 0Hz) , 7. 07 ( 1 H, t， J = 5. 98Hz) , 7. 38 (2H， dd, J = 1. 59, 4. 76Hz) , 7. 64 ( 1 H， t, J = 7. 8 1 Hz) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 7. 8 1 Hz) , 8. 12 ( 1 H, dd, J= l. 46, 8. 05 Hz) , 8. 17 ( 1 H, s) ， 8. 29 (2H3 d d , J = 1. 46, 4. 88 Hz) , 9. 19 ( 1 H, s) 。
実施例 1 12 : N— (3—ァミノペンジル） 一 N' — （1 , 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア
3—二トロフエニル酢酸 （ 1 0 Omg：， 0. 55mmo 1) のトルエン溶液に アジ化ジフエニルフォスフォリル （ 182mg, 0. 66 mmo 1 , 1. 2 e q. ) とトリエチルァミン （67mg， 0. 66 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加 え、 1 1 0°Cにて 60分撹袢した。
その後、 4—アミノフ夕ルイミド （89mg, 0. 55 mmo 1， 1. O e q . ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。 反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 得られた結晶をクロ口ホルム一メタノールにて洗浄したが、 原料 の 4一アミノフ夕ルイミドが少し混ざっていた。 ニトロ体 （45mg：、 24. 1 ) を得た。
得られたニトロ体 （原料との混ざり、 40mg， 0. 12mmo l) に DMF を加え、 水酸化パラジウム （スパチュラ小 1) を加え、 水素置換し室温にて 60 分攪拌した。
反応終了後、 セライトろ過し酢酸ェチルにて洗浄後、 ろ液に水を加え酢酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
結晶の表題化合物 （ 16mg, 44. 4%) を得た。
MS m/z : 3 10. 'H-NMR δ ： 4. 17 (2Η3 d, J = 5. 3 7Hz) , 5. 03 (2H， s) , 6. 38 ( 1 H, s) , 6. 44 (2H, d， J = 7. 81Hz) , 6. 51 ( 1 H, s) , 6. 79 ( 1 H, dd， J = 1. 95, 8. 05Hz) , 6. 96 (1H, t, J = 7. 68Hz) , 7. 60 ( 1 H, dd, J= 1. 71, 8. 29 Hz) , 7. 67 ( 1H, d, J = 8. 29Hz) , 7. 74 (1H, s) ， 8. 03 ( 1H, d, J= 1. 95 Hz) , 1 1. 08 ( I II, s) o
実施例 1 13 ： N- (4ーヒドロキシ一 3—メ トキシベンジル） — N' — (1 H 一 5—ィンダゾリル） ゥレア
4一ペンジルォキシー 3—メ トキシフエ二ル酢酸 （200mg， 0. 73 mm o 1) のトルエン溶液にアジ化ジフエニルフォスフォリル （ 242mg， 0. 8 8mmo l, 1. 2 e q. ) とトリエチルアミン （89mg， 0. 88mmo 1， 1. 2 eq. ) を加え、 110°Cにて 60分撹袢した。
その後、 5—ァミノインダゾ一ル （ 98mg， 0. 73mmo 1 , 1. 0 e q. ) と DMF少量を加え、 1 10°Cにて 3時間撹袢した。
反応終了後、 水と酢酸ェチルを加え、 析出してきた結晶をろ過し、 酢酸ェチル にて洗浄した。 結晶 （26mg、 8. 8%) を得た。
得られた結晶 （20mg， 0. 05mmo 1) の DMF溶液に水酸化パラジゥ ム （スパチュラ小 1) を加え、 水素置換し室温にて 60分攪拌した。
反応終了後、 セライトろ過し酢酸ェチルにて洗浄後、 ろ液に水を加え酢酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
結晶の表題化合物 （8mg, 53. 3%) を得た。
MS m/z : 3 12. 'H-NMR δ ： 3. 75 (3Η3 s) , 5. 69 (2Η， d, J = 5. 6 1Hz) , 6. 39 ( 1 H， t, J = 5. 6 1 H z) ,
6. 72 (2H, s) ， 6. 89 ( 1 H, s) , 7. 25 ( 1 H, dd， J= 1.
83, 8. 78 H z) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 85 ( 1 H, s) , 7. 93 ( 1 H3 s) , 8. 40 ( 1 H， s) ， 8. 82 ( 1 H, s) ， 1 2. 84 ( 1 H, s) 。
実施例 1 14 ： N- [ 1 - (3, 4—ジクロロペンジル） —4ーピペリジル] ― N— （ 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
4—ピペリ ドン ' 1水和物 ·塩酸塩 （77mg, 0. 5 Ommo 1) と 3, 4 —ジクロ口ベンジ レクロリ ド （98mg, 0. 5 Ommo 1， 1. 0 eq. ) の ァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 138mg, 1. Ommo 1 , 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （53mg, 0. 4 Ommo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌 した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （56mg, 0. 6 Ommo 1, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 18時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メ夕ノ一ル] にて精製後、 表題化合物 （ 100mg、 53. 2%) を得 た。
MS m/z : 375. 一 NMR 5 : 1. 34— 1. 45 (2H, m) , 1. 94 (2 H, d, J= l l . 47 Hz) , 2. 12 (2H, t， J= 10. 86Hz) , 2. 77 (2H， d， J = 1 1. 47 Hz) , 3. 12-3. 30 ( 1 H, m) , 3. 49 (2H, s) , 5. 1 0 ( 1 H， d, J = 7. 56H z) ， 6. 6 7 ( 1 H， s) , 6. 8 1 ( 1 H, d d, J = 2. 07, 8. 90 Hz) , 7. 25 ( 1H, d, J = 8. 78H z) , 7. 3 1 ( 1 H, dd, J = 1. 83, 8. 1 7Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, J= l . 9 5H z) 3 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 73 ( 1 H, s) , 12. 55 ( 1
H, s) 。
実施例 1 15 ： N— 「1— (3, 4—ジメチルペンジル） —4—ピペリジル] 一 N- ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
4ーピペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （77mg, 0. 5 Ommo 1) と 3, 4 一ジメチルペンジルクロリ ド （97mg， 0. 5 Ommo 1, 1. 0 e q . ) の ァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 138mg, 1. Ommo 1, 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 1 7時間撹抨した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （ 53mg, 0. 4 Ommo 1， 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌 した。 氷泠下、 ボランピリジンコンプレックス （56mg， 0. 6 Ommo 1,
I . 2 e q. ) を加え、 室温にて 4時間撹袢した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に ¾加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （45mg、 26. 9%) を得た。 MS m/z : 335. JH-NMR d ： 1. 32 - 1. 45 ( 2 H5 m) 1. 94 (2 H, d, J = 1 1. 71 H z) , 2. 19 (3 H, s) , 2. 13 - 2. 18 (2H, m) ， 2. 2 1 (3H, s) , 2. 76 - 2. 87 (2H, m) , 3. 1 5— 3. 25 ( 1 H, m) ， 3. 43 (2H， s) , 5. 07- 5. 19 ( 1 H, m) , 6. 66 ( 1 H, s) , 6. 8 1 (1 H， dd, J= l. 9 5, 8. 78 Hz) , 7. 0 1 ( 1 H5 d， J = 7. 07Hz) , 7. 07 ( 1 H， s) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 7. 07) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 8. 78H z) , 7. 73 ( 1 H, s) , 1 2. 55 ( 1 H3 s) 。
実施例 1 16 : N- ( 1 H— 5—インダゾリル） — N— [1 - (2—ナフチルメ チル） 一 4ーピペリジル] ァミン
4ーピペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （77mg， 0. 5 Ommo 1) と 2— (ブロモメチル） ナフ夕レン （ 1 10mg， 0. 50 mmo 1 , 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 138mg, 1. Ommo 1 , 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （ 53mg, 0. 4 Ommo 13 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間撹拌 した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （56mg， 0. 6 Ommo 1， 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （98mg、 54. 9%) を得た。 MS m/z : 357. 'H-NMR d : 1. 37- 1. 50 (2H5 m) 1. 92 -2. 0 1 (2H5 m) , 2. 13-2. 22 (2H, m) , 2. 83 -2. 95 (2H， m) ， 3. 1 8-3. 29 ( l H， m) , 3. 63-3. 7 6 (2 H, m) , 5. 10-5. 15 ( 1H, m) , 6. 67 ( 1 H, s) , 6. 82 ( 1 H, dd, J= 1. 9 5， 8. 78Hz) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 8. 78 Hz) , 7. 46 -7. 54 (3H, m) , 7. 73 ( 1 H5 s) , 7. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 86 - 7. 92 (3H3 m) , 12. 55 ( 1 H, s) 。 実施例 1 17 ： N— [1— (3—フルォロペンジル） —4—ピペリジル] — N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
4—ビペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （ 154mg， 1. Ommo 1) と 3—フ ルォ口べンジルクロリ ド （ 145mg， 1. Ommo 1， 1. 0 e q. ) のァセ トニトリル溶液に炭酸カリウム （ 276mg, 2. Ommo 15 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した < 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾール （106mg, 0. 8 Ommo 1, 0. 8 eq. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 準拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （112mg, 1. 2 Omm o l, 1. 2eq. ) を加え、 室温にて 15時間撹袢した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （195mg、 60. 0%) を得 た。
MS m/z : 324. 'H-NMR (5 : 1. 34- 1. 45 (2H5 m) 1. 94 (2H, d, J = 11. 22Hz) , 2. 11 (2H, t, J= 10.
73Hz) , 2. 79 (2H, d, J= 11. 71 H z) , 3. 15-3. 27 (1H， m) , 3. 50 (2H， s) , 5. 10 ( 1 H, d, J = 8. 05H z) ， 6. 66 (1H, s) , 6. 81 (1H， dd, J= 1. 95, 9. 03
Hz) , 7. 63 (1H， dt, J = 2. 68, 8. 78Hz) , 7. 12 (1
H, d, J = 8. 78Hz) 3 7. 15 (1H, d, J = 7. 56Hz) , 7.
25 (1H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 36 ( 1 H, q, J = 7. 34H z) ， 7. 72 ( 1 H, s) , 12. 55 ( 1 H, s)。
実施例 118 : N— (1H— 5—インダゾリル） — N— { 1— [4- (トリフル ォロメチル） ベンジル: 1 一 4ーピペリジル } ァミン
4—ピペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （154mg, 1. Ommo 1) と 4ート リフルォロメチルベンジルクロリ ド （ 239 mg, 1. Ommo 1, 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （276mg, 2. Ommo l, 2.
0 e q. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、. 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ ル （106mg, 0. 8 Ommo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （112mg, 1. 20mm o l， 1. 2 eq. ) を加え、 室温にて 15時間撹袢した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （210mg、 62. 4%) を得 た。
MS m/z : 374. 'H-NMR (5 : 1. 35-1. 46 (2H5 m) 1. 95 (2H， d, J = 10. 98Hz) ， 2. 14 (2H, t， J= 11. 22Hz) , 2. 79 (2H， d, J= 11. 22Hz) , 3. 12-3. 24 (1H, m) , 3. 58 (2H, s) , 5. 11 (1H3 d, J = 8. 05H z) ， 6. 67 ( 1 H, s) ， 6. 82 (1H, dd, J = 2. 07, 8. 78 Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 54 (2H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 69 (2H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 73 (1H, s) , 12. 55 (lH， s) 。
実施例 119 : N— （1H—5—インダゾリル） -N— [1- (3—メトキシぺ ンジル） 一4ーピペリジル" I ァミン -
4ーピペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （ 154mg， 1. Ommo 1) と 3—メ トキシベンジルクロリド （157mg5 1. Ommo 1, 1. 0 e q. ) のァセ トニトリル溶液に炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo 1 , 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾール （106mg， 0. 8 Ommo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷泠下、 ボランピリジンコンプレックス （1 12mg， 1. 2 Omm o l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （ 167mg、 49. 6%) を得 た。
MS m/z : 336. XH-NMR δ ： 1. 38 - 1. 48 (2 Η, m) 1. 92 -2. 00 (2H, m) , 2. 20-2. 31 (2H, m) , 2. 68 -2. 90 (2H， m) ， 3. 20 -3. 28 ( 1H, m) ， 3. 48-3. 7 0 (2H, m) , 3. 75 (3H， s) ， 5. 10-5. 17 ( 1H, m) , 6. 67 ( 1 H, s) , 6. 81 ( 1 H, d d, J = 1. 95, 9. 03Hz) , 6. 83— 6. 93 (3H, m) ， 7. 22 - 7. 28 (2H, m) , 7. 73 ( 1 H, s) ， 12. 56 (1H， s)。
実施例 120 ： N- C 1 - (4一ェチルベンジル） 一 4ーピペリジル] 一 N—
( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
4ーピペリ ドン ' 1水和物 ·塩酸塩 （ 154mg, 1. Ommo l) と 4—ェ チルペンジルクロリ ド [ 2位異性体 30%を含む] (155mg, 1. Omm o 1, 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸力リウム （276mg， 2. Ommo l, 2. 0 eq. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメ夕ノ一ル溶液に、 5—ァミノインダゾール （ 106mg, 0. 8 Ommo 13 0. 8 eq. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （ 1 12mg, 1. 2 Omm o l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （105mg、 3 1. 4%) を得 た。
MS m/z : 334. — NMR 6 : 1. 34 (3H, t， J =l . 5 6Hz) , 1. 47 - 1. 59 (2H, m) ， 2. 09 (2H, d, J= l 1. 71 H z) , 2. 19 (2H, t , J = 10. 49 H z) , 2. 90 (2H, d, J= 1 1. 95Hz) , 3. 28 - 3. 37 (1 H, m) , 3. 54 (2H, s) ， 6. 79 ( 1 H, dd, J = 2. 20, 8. 29Hz) , 6. 81 ( 1 H5 s) , 7. 16 (2H, d， J = 8. 05Hz) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 05Hz) , 7. 29 (1H, d, J = 8. 78Hz) , 7. 87 ( 1H, d， J = 0. 98Hz) 。
実施例 121 ： N- [ 1 - (2—ェチルペンジル） 一 4ーピペリジル] — N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
実施例 120の化合物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム -メタノール] にて精製する際に、 原料に混入していた 2位異性体 （52mg、 15. 5%) を得た。
MS m/z ： 334. Ή-NMR δ 1. 23 (3H， t, J =l . 4 4H z) ， 1. 43 - 1. 55 (2 H, m) , 2. 07 (2H, d, J= 11. 95Hz) , 2. 21 (2H, t , J = 10. 86Hz) , 2. 74 (2H, q, J = 7. 48Hz) , 2. 89 (2H, d, J= 1 1. 71 Hz) , 3. 29— 3. 39 (lH， m) , 3. 54 (2H, s) ， 6. 78 ( 1H, dd, J = 2. 07， 8. 66Hz) , 6. 81 ( 1H, d， J = l. 71Hz) , 7. 11一 7. 25 (3H, m) , 7. 26 ( 1 H, d, J = 7. 81Hz) , 7. 32 (1H, d, J = 7. 32Hz) , 7. 88 (1H, d， J = 0. 98Hz) 。 実施例 122 : N— (1H-5—インダゾリル） — N— 「1一 （4一イソプロピ ルベンジル） 一 4—ピペリジル] ァミン
4ーピペリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （ 154 m g , 1. 0 mm o 1 ) と.4ーィ ソプロピルべンジルクロリド [2位異性体10%を含む] ( 169mg, 1. Ommo l, 1. 0 e q. ) のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 276 mg, 2. Ommo 1, 2. O eq. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （1 06mg, 0. 8 Ommo 1, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （1 12mg， 1. 20mm o l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹姅した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （88mg、 25. 2%) を得た。 MS m/z : 348. ^-NMR δ ： 1. 24 (3Η, s) , 1. 26 (3H3 s) , 1. 45 - 1. 56 (2H, m) , 2. 08 (2H， d, J= 1 2. 20 Hz) , 2. 18 (2 H， t , J= 1 1. 34H z) , 2. 86-2. 29 (3 H, m) , 3. 27 - 3. 36 (l H， m) , 3; 52 (2H, s) , 6. 80 (1 H, dd， J = 2. 20， 9. 03Hz) , 6. 8 1 ( 1 H, s) , 7. 18 (2H, d， J = 8. 05Hz) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 78 Hz) , 7. 28 ( 1 H, d, J = 8. 54H z) , 7. 87 ( 1 H, d， J = 0. 98 Hz) 。
実施例 1 23 : N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— 「1一 （3—フエノキシ ペンジル） 一 4—ピペリジル] ァミン
4—ビぺリ ドン · 1水和物 ·塩酸塩 （ 154mg, 1. Ommo 1) と 3—フ エノキシベンジルクロリ ド （2 19mg, 1. Ommo 1, 1. 0 e q. ) のァ セトニトリル溶液に炭酸カリウム （ 276mg, 2. Ommo 1 , 2. 0 e q. ) をカロえ、 室温にて 17時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （106mg， 0. 8 Ommo 1, 0. 8 e q. ；) 'を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （ 1 12mg， 1. 2 Omm o 1, 1. 2 θ q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム-メタノール] にて精製後、 表題化合物 （164mg、 41. 1%) を得 た。
MS m/z : 398. U MR (5 : 1. 44-1. 56 (2H3 m) 2. 08 (2H, d, J =l 2. 20Hz) ， 2. 13-2. 23 (2H， m) ,
2. 87 (2H， d, J = 11. 47Hz) , 3. 27- 3. 35 (1H, m) ，
3. 53 (2H， s) , 6. 80 ( 1 H, dd, J = 2. 20, 8. 05Hz) , 6. 81 (1H, s) , 6. 89 ( 1 H, dd, J = 1. 71, 8. 05Hz) ， 6. 99-7. 12 (5H, m) ， 7. 27- 7. 36 (4H， m) ， 7. 87 (1H, d, J = 0. 98Hz) 。
実施例 124 : N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル) — N— C 1 - (4一メチル一3 一二トロペンジル） 一 5—ピペリジル] ァミン
4—ピぺリドン · 1水和物 '塩酸塩 （ 154mg, 1. Ommo l) と 4—メ チル— 3—二トロペンジルクロリ ド （ 186mg, 1. Ommo l, 1. 0 e q. )のァセトニトリル溶液に炭酸カリウム （276mg， 2. Ommo l, 2. 0 e q. ) を加え、 室温にて 17時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加し酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルのメタノール溶液に、 5—ァミノインダゾ一ル （106mg, 0. 8 Ommo l, 0. 8 e q. ) を加え、 酢酸 （一滴） を加え室温にて 5分間 撹拌した。 氷冷下、 ボランピリジンコンプレックス （112mg, 1. 2 Omm o l, 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 15時間撹拌した。
反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水に注加し、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残査をクロ口ホルムにて洗浄後、 結晶の表題化合物 （1 03mg、 35. 5%) を得た。 MS m/z : 366. ^-NMR 5 : 1. 34— 1. 46 (2H, m) 1. 94 (2 H3 d， J = 10. 98Hz) , 2. 1 3 (2 H, t , J= 10.
37H z) , 2. 50 (3H3 s) , 2. 79 (2H, d， J = 1 1. 7 1H z) , 3. 14-3. 26 ( 1 H, m) , 3. 56 (2H, s) ， 5. 1 1 (1 H， d, J= 7. 8 1 Hz) , 6. 67 ( 1 H, s) , 6. 52 ( 1 H, dd,
J = 2. 07, 8. 78 Hz) , 7. 25 ( 1 H, d, J = 8. 78Hz) , 7,
46 ( 1 H, d， J = 7. 8 1 Hz) , 7. 56 (1 H3 dd, J= 1. 59, 7. 8 1 Hz) , 7. 73 ( 1 H, s) , 7. 9 1 ( 1 H, d, J= 1. 46H z) , 1 2. 55 ( 1 H, s) o
実施例 125 : N— ( 1—ェチル—4—ピペリジル） 一 N— ( 1 H— 5—インダ ゾリル） ァミン
1一ェチル一4—ピペリ ドン （76mg)、 5—ァミノインダゾ一ル （67m g) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一 ピリジン錯体 （ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌し た後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液'（ lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパ ノ一ル （3Z1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する H P L Cに より精製し、 表題化合物を 50mg、 収率 41%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 06 (t , J = 7. 3Hz， 3 H) ， 1. 42 - 1. 53 (m， 2H) , 2. 02-2. 17 (m， 4H) , 2. 42 (q, J = 7. 1 Ηζ， 2H) , 2. 86- 2. 95 (m, 2H) , 3. 2 1— 3. 33 (m， 1 H) , 6. 70 - 6. 76 (m, 2H) ， 7. 23 (d, J = 8. 5H z, 1 H) , 7. 8 1 (s, 1 H)。
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 245 (M++ 1)。
実施例 1 26 : N— ( 1—ペンジル— 4—ビペリジル） 一 N— （ 1 H— 5—イン ダゾリル） ァミン
1—ペンジル一 4ービペリ ドン （635mg)、 5—ァミノインダゾール （ 5 32mg) ， 酢酸 （0. 20 ml) をメタノール （1 0ml) に溶解し、 室温で ボラン—ピリジン錯体 （ 0. 5 1ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホル ム—プロパノール （3ノ1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を 1. 00g、 収 率 82%で得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 46 - 1. 59 (m， 2H) , 2. 05-2. 13 (m, 4H) , 2. 15-2. 25 (m， 2 H) , 2. 85 —2. 93 (m, 2H) , 3. 27— 3. 37 (m， 1H) ， 3. 56 (s, 2
H) ， 6. 77 - 6. 82 (m, 2H) , 7. 24- 7. 35 (m， 6H) , 7. 88 (s, 1H)
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 307 (M++ 1 )
実施例 126の化合物の塩の形成
実施例 126の化合物を塩酸ーメ夕ノ一ルに溶かし、 室温で 18時間放置した のち析出した白色沈殿を濾取し、 氷浴で冷やしたメタノールで洗浄した。 減圧下 乾燥し表題化合物を得た。
実施例 127 ： N— （ 1—ベンジル— 4—ピペリジル） 一 N— (1H— 5—イン ダゾリル） アミン塩酸塩
1一べンジルー 4ーピペリドン （ 11. 44ml)、 5—ァミノインダゾ一ル (10. 42g) , 酢酸 （1ml) をメタノール （100ml) に溶解し、 室温 でボラン一ピリジン錯体 （10. 10ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) を加え、 クロ 口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さに、 塩酸一メタノール （100m
I) を加えた。 室温で 18時間放置したのち析出した白色沈殿を濾取し、 氷浴で 冷やしたメタノールで洗浄した。 減圧下乾燥し、 表題化合物を 18. 86gで得 7 o
'H-NMR (DMS O-de, 400MH z) ： 2. 14-2. 30 (m, 4 H) , 2. 88-3. 10 (m, 2H) , 3. 40- 3. 50 (m， 2H) , 3. 70- 3. 80 (m， 1H) , 4. 25 (s, 2H) , 7. 26 - 7. 76 (m, 6H) , 7. 99 (s, 1H) , 8. 23 (s, 1 H) , 10. 96 (s3 1 H) 3 11. 45 (s,' 1H) o
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 307 (M++ 1) 。
実施例 128 : N— (1H— 5—インダゾリル） — N— (4—ピペリジル） アミ ：
t e r t一ブチル一4一才キソ— 1—ピぺリジンカルボキシレート （796m g) 、 5—ァミノインダゾ一ル （532mg) , 酢酸 （0. 2ml) をメ夕ノ一 ル （10ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 51ml) を滴下 した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ 口ホルムノメ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精 製し、 中間体を 750mg、 収率 60%で得た。
この中間体 ( 107mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 トリフルォロ 酢酸 （2ml) を加えた。 反応混合物を室温で 3時間攪袢した後、 濃縮し、 トリ フルォロ酢酸を除いた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 ク ロロホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 表題化合物を 24mg、 収率 56%で得た。 JH-NMR (CD C 13, 400MHz) ： 1. 28- 1. 42 (m, 2 H) ， 2. 08-2. 17 (m， 2 H) , 2. 70 -2. 80 (m， 2H) , 3. 12 一 3. 20 (m, 2H) , 3. 34— 3. 45 (m， 1H) ， 6. 79— 6. 8 6 (m, 2H) , 7. 30 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 88 (s, 1 質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 217 (M++ 1) 。
実施例 129 ： N—シクロへキシルー N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン シクロへキサノン （59mg)、 5—ァミノインダゾール （67mg) ， 酢酸 (0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯 体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3 で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し て得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 94mg、 収率 87%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 12- 1. 30 (m, 3H) , 1. 33- 1. 46 (m, 2H) ， 1. 62- 1. 72 (m, 1 H) , 1. 72 — 1. 83 (m, 2H) , 3. 22-3. 3 1 (m, 1H) , 6. 78- 6. 8
4 (m, 2H) ， 7. 29 (d， J = 8. 5Hz, 1 H) , 7. 88 (s， 1
H) 。
質量分析値 （FD, m/z) : 215 (M+) 。
実施例 1 30 ： N— （ 1 H— 5—インダゾリル） — N— ( 1—フエネチル— 4一 ピペリジル） ァミン
1— (2—フエネチル） 一 4—ピぺリドン （ 142mg) 、 5—ァミノインダ ゾ一ル （67mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06 ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口 ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開 する HPLCにより精製し、 表題化合物を 104mg、 収率 65%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 49 - 1. 6 1 (m, 2H) , 2. 1 0-2. 20 (m， 2H) , 2. 20 - 2. 30 (m, 2H) , 2. 60 -2. 68 (m, 2H) , 2. 80-2. 87 (m, 2H) ， 2. 97— 3. 0
5 (m, 2H) , 3. 30-3. 40 (m， 1 H) , 6. 79— 6. 84 (m， 2H) ， 7. 18-7. 23 (m， 3H) , 7. 26 -7. 33 (m, 3H) , 7. 88 (s , 1 H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 32 1 (M++ 1) 。
実施例 1 31 : N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一N— [1— （ 2—ピリジルメ チル） 一 4ーピペリジル] ァミン
2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （82mg) 、 4—ビぺリドン 1水和物 '塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （ 1 38mg) をァセトニトリル （ 1 ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち 濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メ夕ノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 85 mg、 収率 55%で得た。
JH - NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 50 - 1. 65 (m, 2 H) ， 2. 06-2. 17 (m， 2H) , 2. 25 - 2. 40 (m， 2H) , 2. 90 -2. 99 (m， 2H) , 3. 30 - 3. 40 (m, 1H) ， 3. 73 (s, 2 H) , 6. 79 - 6. 84 (m, 2H) , 7. 15-7. 21 (m, 1 H) , 7. 30 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 44 (d, J = 7. 8Hz, 1 H) , 7. 67 (t, J = 7. 6Hz, 1 H) 7. 88 (s， 1 H)、 8. 58 (d, J = 4. 2H , 1 H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 308 (M++1) 。
実施例 132 : N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— 「1— ( 3—ピリジルメ チル） 一 4ーピペリジル 1 ァミン
3— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （82mg)、 4ーピペリ ドン · 1水和 物■塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （ 138mg) をァセトニトリル (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪袢した。 反 iife混合物をセライト濾過した のち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—アミノィンダゾ一ル （ 53 m g) , 酢酸 （ 0. 02 m 1 ) を メタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムズメ夕ノールで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 57 mg、 収率 47%で得た。
^-NMR (CD C l a, 400MHz) ： 1. 43— 1. 52 (m， 2H) ， 2. 05-2. 14 (m, 2H) , 2. 16-2. 26 (m， 2H) , 2. 82 一 2. 91 (m， 2H) , 3. 28 -3. 38 (m, 1H) , 3. 55 (s, 2 H) , 6. 78- 6. 84 (m, 2 H) , 7. 24- 7. 27 (m, 1H) , 7 29 (d, J = 9. 5Hz, 1 H) , 7. 68 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 88 (s， 1H) , 8. 52 (d, J = 4. 6Hz, 1 H) 8. 56 (s， 質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 308 (M++ 1)。
実施例 133 ： N- (1H— 5—ィンダゾリル） — N— [1— (4—ピリジルメ チル） —4ーピペリジル] ァミン
4一 （クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （82mg)、 4ーピベリドン ' 1水和 物 ·塩酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （ 138mg) をァセトニトリル
( lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過した のち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （ lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ lml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3ダ1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 49 mg、 収率 40%で得た。
^-NMR (CD C I s, 400MHz) ： 1. 46 - 1. 59 (m, 2H) ,
2. 06-2. 15 (m， 2H) , 2. 17-2. 29 (m， 2H) , 2. 80 一 2. 90 (m， 2H) , 3. 29 -3. 39 (m, 1H) , 3. 54 (s, 2
H) ， 6. 79 - 6. 84 (m， 2 H) , 7. 26 - 7. 32 (m, 3H) ， 7.
88 (s, 1 H) , 8. 55 (d, J= 6. 1 Hz, 2H) 。
質量分析値 （ES I - MS， m/z) : 308 (M++ 1) 。
実施例 134 : N— 「1— し 2—クロ口ペンジル 1一 4—ピペリジル ]_一 N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
2—クロ口べンジルクロライ ド （ 81 m g ) 、 4ーピペリ ドン ' 1水和物 ·塩 酸塩 （ 77mg) および炭酸力リウム （138mg) をァセトニトリル （ lm
1) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HP LCにより精製し、 表題化合物を 10 9mg、 収率 80%で得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 47 - 1. 60 (m, 2H) , 2. 06-2. 16 (m, 2H) , 2. 25 - 2. 36 (m, 2H) , 2. 87 -2. 97 (m, 2H) , 3. 30 - 3. 40 (m, 1H) , 3. 67 (s, 2
H) , 6. 78 - 6. 84 (m, 2H) , 7. 16-7. 34 (m, 4H) , 7. 35 (d, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 49 (d， J = 6. 8Hz, 1H) , 7. 88 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 341 (M++ 1) 。
実施例 135 ： N- [1— (3—クロ口ベンジル） —4ービペリジル] — N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
3—クロ口べンジルクロライ ド （8 lmg)、 4ーピベリドン · 1水和物 '塩 酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （ 138mg) をァセトニトリル （ lm
I) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 10 4mg、 収率 79%で得た。
^-NMR (CDC 13， 400MHz) ： 1. 45 - 1. 58 (m, 2H) , 2. 05-2. 14 (m, 2Η) ， 2. 1 5 - 2. 25 (m， 2H) , 2. 82 -2. 90 (m, 2Η) , 3. 28-3. 37 (m, 1Η) , 3. 52 (s, 2 H) , 6. 78 - 6. 83 (m, 2H) , 7. 18- 7. 26 (m, 3H) , 7. 29 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 7. 35 (s, 1H) ， 7. 88 (s, 1
H) 。
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 3 1 (M++ 1) 。
実施例 136 ： N- [ 1 - (4—クロ口ペンジル） 一 4ーピペリジル] 一 N_ ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
4一クロ口ペンジルクロライド （8 1 mg) 、 4ーピペリドン■ 1水和物 ·塩 酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （ 138mg) をァセトニトリル （ lm
I) に溶角 し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3Z1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 10 6mg、 収率 79%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 5 - 1. 59 (m, 2H) , 2. 05 - 2. 13 (m, 2H) , 2. 13-2. 25 (m, 2H) , 2. 8 1 - 2. 9 1 (m, 2H) , 3. 25 - 3. 37 (m, 1Η) , 3. 5 1 (s， 2 H) , 6. 78— 6. 82 (m，.2H) ， 7. 27- 7. 32 (m, 6H) , 7. 87 (s， 1 H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 341 (M++ 1) 。 実施例 137 ： N- 「1— (4一フルォロベンジル） —4—ピペリジル Ί 一 N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
4一フルォロペンジルクロライド （72mg) 、 4ーピペリ ドン · 1水和物 ' 塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をァセトニトリル （ lm 1) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。 - この中間体と 5—ァミノインダゾール （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3Z1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 10 2mg、 収率 79%で得た。
^-NMR (CD C 13) 400MHz) ： 1. 44- 1. 58 (m， 2H) ， 2. 05-2. 13 (m, 2H) , 2. 12-2. 23 (m， 2H) , 2. 82 -2. 92 (m, 2Η) ， 3. 27- 3. 37 (m, 1Η) , 3. 51 (s, 2
H) , 6. 78- 6. 82 (m, 2H) , 6. 97 - 7. 05 (m, 2H) , 7. 26- 7. 32 (m， 4H) , 7. 87 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 325 (M++ 1) 。
実施例 138 ： N— ( 1H— 5—インダゾリル） 一 N_ [ 1 - (4ーメトキシぺ ンジル） 一 4ーピペリジル Ί ァミン
4—メトキシベンジルクロライド （79mg) 、 4ーピベリ ドン · 1水和物 · 塩酸塩 （77 g) および炭酸カリウム （ 138mg) をァセトニトリル （lm
I) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾール （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メ夕ノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 10 Omg、 収率 74%で得た。
- NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 43 - 1. 56 (m， 2H) , 2. 03-2. 13 (m, 2H) ， 2. 12-2. 22 (m, 2H) ， 2. 83 一 2. 92 (m, 2H) , 3. 26 -3. 36 (m， 1 H) , 3. 50 (s, 2
H) , 3. 81 (s, 3H) ， 6. 77- 6. 82 (m, 2H) , 6. 86 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 24 (d， J = 8. 5Hz， 2H) ， 7. 29
(d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 87 (s， 1 H) 0
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 337 (M++ 1) 。
実施例 139 : N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— [1— (4—メチルベン ジル） —4—ピペリジル] ァミン
4ーメチルペンジルクロライド （7 lmg)、 4ーピペリ ドン ' 1水和物 '塩 酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （ 138mg) をァセトニトリル （ lm
I) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾール （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 10 0mg、 収率 76%で得た。
— NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 1. 44- 1. 57 (m, 2H) , 2. 03-2. 13 (m, 2H) , 2. 12— 2. 23 (m, 2H) , 2. 34
(s, 3H) ， 2. 84— 2. 92 (m, 2H) , 3. 25 - 3. 36 (m, 1 H) , 3. 52 (s, 2H) , 6. 77 - 6. 82 (m， 2H) , 7. 13 (d, J = 7. 8Hz, 2H) , 7. 21 (d, J = 8. 1 Hz, 2H) , 7. 28
(d, J = 8. 5Hz， 1H) , 7. 87 (s, 1H) 。 質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 321 (M++ 1) 。
実施例 140 ： N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— 「1— (3—二トロベン ジル） 一 4—ビペリジル] ァミン
3一二トロペンジルクロライド （86mg)、 4—ピベリドン · 1水和物 ·塩 酸塩 （77mg) および炭酸カリゥム （ 138mg) をァセトニトリル （ lm 1) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボランーピリジン錯体 （ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 91 m s 収率 65%で得た。
^-NMR (CD C 13, 400MHz) ： 1. 45 - 1. 60 (m, 2 H) , 2. 07-2. 15 (m, 2Η) , 2. 18-2. 32 (m, 2H) ， 2. 82 —2. 92 (m, 2 H) , 3. 30 - 3. 40 (m, 1 H) ， 3. 63 (s, 2 H) ， 6. 79 - 6. 84 (m, 2H) ， 7. 31 (d， J = 9. 8Hz, 1
H) , 7. 49 (d, J = 7. 8Hz, 1 H) ， 7. 68 (d， J = 7. lHz， 1H) , 7. 88 (s, 1H) , 8. 12 (d， J = 6. 9Hz, 1H) ， 8.
23 (s， 1 H) 。
実施例 141 : N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— 「1一 （4—ニトロペン ジル） 一 4ーピペリジル] ァミン
4—ニトロべンジルクロライド （86mg) 、 4ーピベリ ドン ' 1水和物 '塩 酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をァセトニトリル （lm
I) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 92 mg、 収率 65%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 46— 1. 58 (m, 2H) , 2. 06-2. 15 (m, 2H) , 2. 15-2. 30 (m, 2H) , 2. 80 -2. 90 (m, 2H) ， 3. 29 - 3. 40 (m, 1H) , 3. 63 (s, 2 H) , 6. 79 - 6. 83 (m, 2H) ， 7. 31 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 52 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 88 (s, 1H) , 8. 1 9 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 。
実施例 142 ： N— { 1 - [4一 （ペンジロキシ） ペンジル 1 一 4ーピベリジ ル} -N- (1H— 5—インダゾリル） ァミン
4一べンジロキシベンジルクロライ ド （ 116mg)、 4—ピペリドン · 1水 和物 ·塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （ 138mg) をァセトニトリル (lml) に溶角率し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過した のち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾール （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯体 （ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 12 4mg、 収率 75%で得た。
一匪 R (CDC ls, 400MHz) ： 1. 44— 1. 57 (m， 2H) , 2. 04-2. 12 (m, 2H) , 2. 12-2. 22 (m， 2H) ， 2. 83 一 2. 92 (m, 2H) 3 3. 26— 3. 36 (m, 1H) , 3. 49 (s, 2 H) , 5. 06 (s， 2H) , 6. 77 - 6. 82 (m, 2H) , 6. 93 (d, J = 8. SEz, 2H) , 7. 24 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 25— 7. 46 (m, 6 H) ， 7. 87 (s, 1
質量分析値 （E S I— MS, m/z) ： 413 (M++1) 。
実施例 143 ： N— [ 1 - (3, 5—ジメトキシベンジル） 一 4ーピペリジル] -N- (1H— 5—インダゾリル） ァミン
3, 5—ジメ トキシペンジルクロライ ド （94mg)、 4ーピベリドン · 1水 和物 '塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をァセトニトリル
(lml) に溶解し、 室温で 18時間攪袢した。 反応混合物をセライ ト濾過した のち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 10 2mg、 収率 69%で得た。
'H-NMR (CD C 13, 400MHz) ： 1. 45 - 1. 59 (m, 2 H) ， 2. 04-2. 13 (m， 2H) , 2. 14-2. 25 (m, 2Η) ， 2. 84 一 2. 94 (m， 2H) , 3. 27 - 3. 37 (m, 1H) , 3. 49 (s, 2 H) , 3. 79 (s， 6H) ， 6. 35 - 6. 39 (m, 1H) ， 6. 50-6. 54 (m, 2H) , 6. 78- 6. 83 (m, 2H) , 7. 26-7. 31 (m, 1H) , 7. 87 (s, 1 H)。
質量分析値 （E S I—MS, m/z) ： 367 (M++1) 。
実施例 144 ： N- {1— C (6—クロ口一 1, 3—ベンゾジォキソ一ル— 5— ィル） メチル Ί — 4—ピペリジル} -N- ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
6—クロロピぺロニルクロライ ド （ 103mg)、 4ーピベリ ドン · 1水和物 •塩酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （ 138mg) をァセトニトリル （1 ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち 濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) を メ夕ノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 12 0mg、 収率 78%で得た。
1H— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 46 - 1. 58 (m, 2 H) ， 2. 05-2. 14 (m, 2H) , 2. 22 -2. 33 (m, 2H) , 2. 85 -2. 93 (m, 2H) , 3. 29 - 3. 39 (m, 1 H) , 3. 56 (s, 2 H) , 5. 96 (s, 2H).， 6. 79 - 6. 84 (m, 3 H) , 7. 00 (s, 1 H) , 7. 30 (d， J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 88 (s, 1 H) 。
質量分析値 （E S I—MS, mZz) ： 385 (M++ 1) 。
実施例 145 : 4— { [4— （ 1 H— 5—ィンダゾリルァミノ） ピペリジノ] メ チル } フエノール
N- { 1 - [4 - (ベンジロキシ） ペンジル] 一 4ーピペリジル } — N— （1 H— 5—インダゾリル） ァミン （実施例 142, 33mg) とパラジウムチャコ —ル （ 10mg) をエタノール （3ml) にけん濁させ、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 表題化合 物を 2 lmg、 収率 82%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 45 - 1. 55 (m, 2 H) , 2. 04— 2. 20 (m, 4Η) , 2. 83-2. 9 1 (m, 2H) , 3. 25 —3. 35 (m, 1 H) , 3. 47 (s， 2H) ， 6. 70 - 6. 83 (m, 3 H) , 6. 76 (d， J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 17 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 29 (d, J = 8. 8Hz， 1 H) , 7. 87 (s, 1 H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) ： 323 (M++ 1) 。
実施例 146 : N— ( 1—ベンジルテトラハイ ドロー 1 H—ピロリル） 一 N—
( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
1一べンジルー 3—ピロリジノン （ 105mg) 、 5ーァミノインダゾール
(67mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温で ボラン—ピリジン錯体 （ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム 一プロパノール （3Z1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H PLCにより精製し、 表題化合物を 49mg、 収率 34%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 66 - 1. 78 (m, 1 H) , 2. 30-2. 41 (m， 1 H) , 2. 44- 2. 53 (m, 1 H) ， 2. 61 -2. 68 (m， 1H) , 2. 77- 2. 87 (m, 2H) ， 3. 66 (s, 2 H) , 4. 00-4. 08 (m, 1 H) , 6. 73 - 6. 76 (m， 1 H) ， 6. 77 - 6. 83 (m, 1 H) , 7. 24- 7. 36 (m， 6H) , 7. 88 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS， m/z) ： 293 (M++1) 。
実施例 146の化合物の塩の形成
実施例 146の化合物を塩酸一メタノールに溶かし、 室温で 18時間放置した のち析出した白色沈殿を濾取し、 氷浴で冷やしたメタノールで洗浄した。 減圧下 乾燥し表題化合物を得た。
実施例 147 ：メチル 3— { [4— （1H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリ ジノ] メチル } ベンゾェ一ト
メチル 3— (クロロメチル） ペンゾェ一ト （92 mg)、 4—ピベリ ドン ' 1水和物 ·塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をァセトニト リル （1ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過 したのち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボランーピリジン錯体（ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 62 mg、 収率 44%で得た。 !H-NM (CDC l3j 400MHz) ： 1. 46— 1. 58 (m, 2H) ， 2. 05-2. 14 (m, 2H) , 2. 16-2. 28 (m, 2H) ， 2. 83 -2. 91 (m， 2H) , 3. 26 - 3. 37 (m, 1H) , 3. 60 (s, 2 H) ， 3. 92 (s, 3H) ， 6. 78- 6. 83 (m, 2H) ， 7. 29 ( d : J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 40 (t, 3 =1. 7Hz， 1H) , 7. 56 (d， J = 7. 6Hz, 1H) ， 7. 87 (s, 1 H) , 7. 94 (d, J = 7, 6Hz, 1H) , 7. 99 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS, mZz) ： 365 (M++1) 。
実施例 148 :メチル 4— { [4一 （1H— 5—ィンダゾリルァミノ） ピぺリ ジノ] メチル } ペンゾエート
メチル 4— (クロロメチル） ペンゾエート （92mg) 、 4ーピベリ ドン ' 1水和物 '塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をァセトニト リル （1ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過 したのち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 ロロホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 51 mg、 収率 35%で得た。
XH-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 6 - 1. 58 (m, 2 H) , 2. 05-2. 14 (m, 2Η) , 2. 16-2. 27 (m, 2H) ， 2. 82 一 2. 92 (m, 2H) , 3. 29 - 3. 38 (m, 1H) , 3. 60 (s, 2 H) ， 3. 91 (s, 3H) ， 6. 78 - 6. 83 (m, 2H) , 7. 30 (d， J = 9. 8Hz, 1H) , 7. 42 (t, J = 8. 1 Hz, 2H) , 7. 87 (s, 1H) , 7. 99 (d, J = 8. 3Hz, 2H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) ： 365 (M++1) 。
害施例 149 : 4— ί丄 4— (_1Η— 5—インダゾリルアミノ iピベリジノ ] メ チル } フェニルァセテ一ト
4— (クロロメチル） フエニルアセテート （92mg)、 4—ビべリドン · 1 水和物 ·塩酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （1 38mg) をァセトニトリ ル （ 1ml) に溶解し、 室温で 18時間攪袢した。 反応混合物をセライト濾過し たのち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （1 ml) に溶解し、 室温でボランーピリジン錯体 （ 0. 06ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 33 mg、 収率 23%で得た。
^-NM (CDC 13, 400MHz) ： 1. 45— 1. 70 (m, 2 H) , 2. 0 1 -2. 20 (m, 2H) , 2. 20— 2. 28 (m, 2H) ， 2. 30
(s, 3H) , 2. 85— 2. 94 (m, 2H) , 3. 28 -3. 38 (m, 1 H) , 3. 55 (s, 2 H) , 6. 78— 6. 83 (m, 2H) , 7. 04 (d, J = 8. 5, 2 H) , 7. 29 (d, J = 9. 8Hz， 1 H) , 7. 35 (d, J = 8. 3Hz, 2H) ， 7. 87 (s, 1 H)。
質量分析値 （E S I— MS, mZz) ： 365 (M++ 1) 。
実施例 1 50 ： N— C 1 - (2—クロロー 6—フルォロペンジル） —4—ピペリ ジル] —N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
2—クロロー 6—フルォロペンジルクロライ ド （89mg)、 4—ピペリ ドン
• 1水和物 '塩酸塩 （77mg) および炭酸力リウム （138mg) をァセトニ トリル （1ml) に溶解し、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾 過したのち濃縮し、 中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) を メタノール （ lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m'l) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （ lml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題化合物を 89 mg、 収率 62%で得た。
^-.NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 2- 1. 55 (m， 2 H) , 2. 03—2. 12 (m, 2Η) , 2. 30 -2. 40 (m， 2H) , 2. 91 —3. 00 (m, 2 H) , 3. 25-3. 34 (m, 1 H) ， 3. 75 (s, 2
H) , 6. 76-6. 81 (m, 2H) , 6. 93 - 7. 03 (m, 1H) , 7 17-7. 23 (m, 2H) , 7. 25 -7. 33 (m, 1 H) , 7. 87 (s 1 H) 。
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 359 (M++ 1) 。
実施例 151 ： N— C 1 - (2—クロ口ベンジル） テトラハイ ドロー 1H— 3— ピロリル] 一 N— （ 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) 一 （一） 一3—ピロリジノール塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム ( 268mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶角率し、 そこへ、 2—クロ 口べンジルクロライ ド （ 112mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m
I) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 54mgs 収率 41 %で得た。 JH-NMR (CDC la, 400MHz) : 1. 61 - 1. 75 (m, 1 H) , 2. 23 -2. 34 (m， 1 H) , 2. 44- 2. 53 (m, 1H) , 2. 63 -2. 70 (m， 1 H) , 2. 77 - 2. 88 (m， 2H) , 3. 73 (s, 2
H) , 3. 95 -4. 03 (m, 1 H) ， 6. 68-6. 71 (m, 1H) ， 6 72 - 6. 77 (m， 1 H) ， 7. 1 1— 7. 18 (m， 2H) , 7. 20-7 24 (m， 1 H) , 7. 26- 7. 30 (m, 1 H) , 7. 40 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 7. 82 (s, 1H)。
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 327 (M++ 1)。
実施例 152 ： N— [ 1 - (3—クロ口ベンジル） テトラハイ ドロ—； LH— 3— ピロリル] 一 N— (1H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) 一 （一） —3—ピロリジノール塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 3—クロ 口べンジルクロライ ド （ 112mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （ 1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m
I) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ 1 ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 94mgs 収率 72%で得た。
Ή-NMR (CDC 133 400 MHz) ： 1. 68 - 1. 79 (m, 1 H) , 2. 30-2. 41 (m, 1H) , 2. 42-2. 51 (m, 1 Η) , 2. 61 -2. 67 (m， 1 H) , 2. 76 - 2. 86 (m, 2H) , 3. 62 (s, 2
H) ， 4. 0 1 -4. 08 (m3 1 Ii) , 6. 74— 6. 77 (m， 1H) , 6 ·
79 - 6. 83 (m, 1 H) , 7. 18-7. 26 (m, 3H) , 7. 29 (d3 J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 35 (s, 1 H) , 7. 89 (s， 1 H) 。
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 327 (M++ 1) 。
実施例 153 ： N- 「1— (4—クロ口ペンジル） テトラハイ ドロ— 1H—3— ピロリル]一 N— ( 1H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) - (一） 一3—ピロリジノール塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶) し、 そこへ、 4一クロ 口べンジルクロライ ド （ 112mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （ 1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で S酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m
I) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を
88 mgs 収率 67 %で得た。
一 NMR (CDC 13， 400MHz) ： 1. 67 - 1. 77 (m， 1 H) , 2. 30-2. 41 (m, 1 Η) , 2. 41 -2. 50 (m， 1 Η) , 2. 59 -2. 65 (m, 1 Η) , 2. 75 - 2. 85 (m, 2Η) , 3. 61 (s, 2 Η) , 4. 00 -4. 07 (m, 1 Η) , 6. 73 - 6. 76 (m， 1Η) , 6. 77 - 6. 82 (m, 1 Η) ， 7. 24- 7. 30 (m, 5Η) , 7. 88 (s, 1
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 327 (M++ 1) 。
実施例 1 54 : N— 「1一 （4一フルォロペンジル） テトラハイ ドロー： L H— 3
—ピロリル] 一 N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) 一 （一） 一3—ピロリジノール塩酸塩 （77mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶角 し、 そこへ、 4—フル ォロペンジルクロライド （ 10 Omg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温 で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃 縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （ 1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間攪袢した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム メ夕ノールで展開する H PLCにより精製し、 表題化合物を 55mg、 収率 44%で得た。
!H-NMR (CD C 13} 400MH z) ： 1. 67- 1. 78 (m, 1 H) ,
2. 30 -2. 40 (m, 1 Η) , 2. 41 -2. 50 (m, 1 Η) , 2. 60
—2. 68 (m, 1 Η) , 2. 76- 2. 84 (m, 2Η) , 3. 62 (s, 2
Η) , 4. 00 -4. 08 (m, 1 Η) , 6. 73 - 6. 76 (m， 1Η) , 6.
76- 6. 8 1 (m, 1Η) , 6. 9 6— 7. 03 (m, 3Η) , 7. 26- 7.
32 (m， 2Η) , 7. 88 (s， 1 Η)。
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 31 1 (M++ 1) 。
実施例 1 55 ： N— 「― 1— し 4一プロモベンジル) _テトラハイド口— 1 H— 3— ピロリル] 一 N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) - (-) —3—ピロリジノ一ル塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム ( 268mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶角军し、 そこへ、 4—プロ モベンジルブロマイ ド （175mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 88mg、 収率 59 %で得た。
^-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 60- 1. 70 (m， 1 H) ， 2. 23— 2. 33 (m, 1H) 3 2. 33 - 2. 42 (m， 1H) ， 2. 52 —2, 58 (m, 1 H) , 2. 67 - 2. 78 (m, 2H) , 3. 53 (s, 3 H) , 3. 92 -4. 00 (m， 1 H) , 6. 66 - 6. 69 (m, 1 H) ， 6. 70 -6. 75 (m， 1H) , 7. 14 (d, J = 8. 3Hz, 2H) ， 7. 2 1 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 36 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 81 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 371, 373 (M+, M++2) 。
実施例 156 : N— （1H— 5—インダゾリル） 一 N— 「1一 （4—メトキシべ ンジル） テトラハイ ドロ _ 1 H— 3—ピロリル 1 アミン
(R) 一 （一） —3—ピロリジノール塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4ーメト キシベンジルクロライド （ 109mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温 で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃 縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 (0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1)で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 56mg、 収率 44%で得た。
— NMR (CD C 13, 400MHz) ： 1. 64- 1. 75 (m, 1 H) , 2. 27 -2. 38 (m, 1H) , 2. 40 - 2. 49 (m， 1H) , 2. 58 一 2. 63 (m, 1 H) , 2. 74- 2. 88 (m， 2H) , 3. 58 (s, 2 H) , 3. 77 (s， 3H) , 3. 97-4. 05 (m, 1 H) , 6. 70-6. 73 (m, 1 H) , 6. 75— 6. 78 (m, 1 H) ， 6. 84 (d， J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 20- 7. 26 (m, 3H) ， 7. 85 (s， 1H) 。 質量分析値 （E S I— MS, mZz) ： 323 (M++1) 。
実施例 157 : N- (1H— 5—インダゾリル） —N— 「1— (4—メチルベン ジル） テトラハイ ドロ一 1 H— 3—ピロリル] ァミン
(R) - (-) 一 3—ピロリジノール塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミ ド （lml) に溶角率し、 そこへ、 4ーメチ ルペンジルクロライ ド （98mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴 下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌じたのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50 ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 56mg：、 収率 40%で得た。
^-NMR (CDC l3j 400MHz) ： 1. 64— 1. 76 (m, 1 H) , 2. 30 -2. 38 (m, 1H) , 2. 31 (s, 3H) ， 2. 41-2. 50
(m, 1 H) ， 2. 58-2. 65 (m, 1 H) ， 2. 75 - 2. 85 (m, 2 H) , 3. 56 - 3. 65 (m, 2H) ， 3. 95-4. 05 (m, 1H) ， 6. 71-6. 73 (m, 1H) , 6. 74- 6. 79 (m, 1H) , 7. 10 (d， J = 7. 6Hz, 2H) , 7. 20 (d， J = 7. 8Hz, 2H) , 7. 23 - 7. 28 (m, 1H) , 7. 86 (s, 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 307 (M++1) 。
実施例 158 : N— (1H— 5—ィンダゾリル） 一 N— [ 1一 （3—ニトロベン ジル） テトラハイ ドロ一 1 H— 3—ビロリル] ァミン
(R) 一 （一） —3—ピロリジノール塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム
(268mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶角军し、 そこへ、 3—二ト 口べンジルクロライ ド （ 12 Omg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 8 1 mgs 収率 6 0 %で得た。
JH-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 63 - 1. 74 (m， 1 H) ， 2. 26 -2. 36 (m， 1 H) , 2. 37- 2. 46 (m， 1H) , 2. 55 -2. 63 (m, 1 H) , 2. 69— 2. 84 (m, 2H) , 3. 67 (s, 2 H) ， 3. 96— 4. 03 (m, 1H) , 6. 68-6. 71 (m， 1H) , 6.
73 - 6. 78 (m, 1H) , 7. 23 (d, J = 8. 8Hz， 1 H) , 7. 4 1 (t, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 61 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7.
82 (s， 1H) , 8. 04 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 8. 16 (s, 1 質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 338 (M++ 1) 。
実施例 159 ： N- ( 1 H— 5—ィンダゾリル） —N— [ 1一 （4一二トロペン ジル） テトラヒドロ一 1 H— 3—ピロリル"！ ァミン
(R) 一 （一） 一 3—ピロリジノール塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶角牟し、 そこへ、 4一二ト 口べンジルクロライ ド （ 12 Omg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で 滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体: Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム /メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 8 Omg、 収率 60%で得た。
'H-NME (CDC 13， 400MHz) ： 1. 55 - 1. 75 (m, 1 H) , 2. 2 6 -2. 36 (m, 1 H) , 2. 36 - 2. 48 (m， 1 H) , 2. 50 一 2. 63 (m, 1 H) , 2. 70- 2. 85 (m, 2H) , 3. 65-3. 7 1 (m， 2H) , 3. 95 -4. 04 (m, 1 H) , 6. 67- 6. 70 (m， 1 H) ， 6. 7 5 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 24 (d, J = 8. 8H z， 1 H) ， 7. 41 - 7. 28 (m， 2H) ， 7. 81 (s, 1 H) , 8. 1 1 (d， J = 8. 5Hz, 2H) 。
質量分析値（E S I— MS， mZz) : 338 (M++ 1) 。
実施例 1 60 : N— [ 1— (3, 5—ジメトキシベンジル） テトラヒドロー： L H
—3—ピロリル] — N— （ 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(R) 一 （一） ー3—ピロリジノール塩酸塩 （96mg) および炭酸カリウム (268mg) をジメチルホルムアミ ド （lml) に溶解し、 そこへ、 3， ,5- ジメ トキシペンジルクロライ ド （ 1 3 Omg) のァセトニトリル溶液 （lml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過お よび濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （ lml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメ夕ノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1)で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 72mg、 収率 51%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 67- 1. 77 (m， 1 H) ， 2. 28 -2. 39 (m, 1 H) , 2. 42-2. 51 (m， 1 H) ， 2. 61 一 2. 69 (m， 1 H) , 2. 74- 2. 88 (m, 2H) ， 3. 53-3. 6 3 (m， 2H) , 3. 75 (s, 6 H) , 4. 00-4. 10 (m, 1H) , 6. 32 - 6. 35 (m, 1 H) , 6. 48-6. 51 (m, 2H) , 6. 72-6. 74 (m, 1H) , 6. 75 - 6. 80 (m, 1H) ， 7. 23- 7. 29 (m, 1H) ， 7. 86 (s, 1H)。
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 353 (M++ 1) 。
実施例 161 : N— [ 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 3—ピペリジル]一 N— (1H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg)および炭酸カリウム （138Bmg) をジメチルホルムアミド （lml) に溶解し、 そこへ、 2—クロ口ペンジルクロ ライド （ 112mg) のァセトニトリル溶液 (lml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを 得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （lml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 (209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメ夕ノ一ル （1ml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した^、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 85mg、 収率 63%で得た。
- NMR (CDC la, 400MHz) ： 1. 42— 1. 74 (m, 4H) , 2. 3 1 -2. 53 (m, 3H) , 2. 65 - 2. 75 (m, 1 H) , 3. 5 1 —3. 60 (m， 3H) ， 6. 7 1 - 6. 79 (m, 2H) , 7. 07-7. 1 8 (m, 2H) , 7. 2 1 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 28 (dd, J = 1. 7Hz, 7. 6 H z, 1 H) , 7. 34- 7. 42 (m， 1 H) , 7. 7 8 (s, 1H) 。
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 34 1 (M++ 1) 。
実施例 1 62 : N— [1— （3—クロ口ベンジル） —3—ピペリジル] -N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （ 138mg) を ジメチルホルムアミ ド （ 1ml) に溶解し、 そこへ、 3—クロ口べンジルクロラ イ ド （1 12mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 1 8時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間攪袢した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ lml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 63mg、 収率 46%で得た。
^-NM (CD C 13, 400MHz) ： 1. 49 - 1. 65 (m, 2 H) , 1. 68 - 1. 78 (m, 2Η) ， 2. 33 - 2. 54 (m3 3Η) ， 2. 60 -2. 73 (m, 1 Η) , 3. 42 -3. 54 (m， 2Η) ， 3. 54-3. 6 4 (m, 1H) , 6. 78- 6. 86 (m, 2H) , 7. 16— 7. 22 (m， 3H) , 7. 27 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 34 (s， 1H) , 7. 85 (s, 1 H) 。
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 341 (M++ 1) 。
実施例 163 : N— [1 _ (4—クロ口ペンジル） 一 3—ピペリジル] 一 N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （ 138mg) を ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4一クロ口べンジルクロラ イ ド （113mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （53mg) , 酢酸 （0. 02 ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する H PLCにより精製し、 表題化合物を 39mg、 収率 29 %で得た。. ^-NMR (CDC 13， 400MH z) ： 1. 43 - 1. 57 (m， 2 H) , 1. 62 - 1. 74 (m, 2H) , 2. 20 - 2. 40 (m, 3H) , 2. 63 — 2. 70 (m, 1 H) , 3. 33 - 3. 48 (m, 2H) , 3. 48-3. 5 8 (m, 1H) , 6. 72— 6. 78 (m, 2H) , 7. 18-7. 24 (m, 5 H) , 7. 79 (s, 1H) 。
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 34 1 (M++ 1) 。
実施例 1 64 : N- CI - (4—フルォロベンジル） 一3—ピペリジル] -N- ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （ 1 13mg) を ジメチルホルムアミド （1ml) に溶角率し、 そこへ、 4一フルォ口べンジルクロ ライ ド （ 10 Omg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪袢したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを 得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イ ド （ lml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ lml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 2 Omg、 収率 1 5%で得た。
— NMR (CDCla, 400MH z) ： 1. 43 - 1. 58 (m, 2H) , 1. 60 - 1. 7 5 (m, 2H) , 2. 20 - 2. 40 (m, 3H) , 2. 6 1 - 2. 75 (m, 1 H) , 3. 34- 3. 47 (m, 2H) , 3. 47-3. 5 8 (m, 1H) , 6. 72- 6. 78 (m, 2H) , 6. 89— 6. 96 (m, 2H) , 7. 1 9 -7. 25 (m, 3H) , 7. 79 (s, 1 H) 0 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 325 (M++ 1) 。
実施例 1 65 ： N— 「1一 （4一プロモベンジル） —3—ピペリジル Ί — N— ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （ 1 1 3mg) を ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4一プロモペンジルブロマ イ ド （ 1 74mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 1 8時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でポラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム / /メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を
62mg、 収率 40%で得た。
一匪 R (CDC 133 400 MHz) ： 1. 2 - 1. 57 (m, 2 H) ， 1. 60 - 1. 73 (m， 2H) , 2. 20- 2. 38 (m, 3H) ， 2. 60 — 2. 7 5 (m， 1 H) , 3. 33 - 3. 47 (m, 2H) , 3. 48-3. 5
7 (m, 1 H) , 6. 71 -6. 78 (m， 2 H) , 7. 14 (d, J = 8. 1 H z, 2H) ， 7. 22 (d3 J = 8. 5Hz, 1 H) , 7. 36 (d， J = 8. 3 H z , 2H) , 7. 80 (s, 1 H) o
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 385, 387 (M+, M++2) 。
実施例 1 66 : N— し: I H— 5—インダゾリル)—— N— [1 - し 4ーメトキシべ ンジル） 一 3—ピペリジル] ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （113mg) を ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4—メトキシベンジルクロ ライ ド （109mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを 得た。 '
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3Z1)で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 25mg、 収率 19%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 43-1. 56 (m, 2H) ， 1. 60 - 1. 73 (m, 2H) , 2. 23 -2. 40 (m， 3H) , 2. 61 - 2. 80 (m, 1H) , 3. 33 - 3. 47 (m, 2H) , 3. 48-3. 5 8 (m, 1H) , 3. 72 (s， 3H) , 6. 74 (s, 1 H) , 6. 78 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 16 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 21 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ， 7. 79 (s， 1H) 。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 337 (M++1) 。
実施例 167 : N— (1H— 5—インダゾリル） — N— [1一 （4—メチルベン ジル） 一 3—ピペリジル] ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （113mg) を ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4ーメチルペンジルクロラ イ ド （98mg) のァセトニト.リル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。 この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50 ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 28mg、 収率 22 %で得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 42 - 1. 57 (m， 2 H) , 1. 60 - 1. 72 (m, 2H) , 2. 26 (s， 3 H) , 2. 24-2. 39 (m， 3H) , 2. 62 -2. 75 (m, 1 H) , 3. 35 -3. 48 (m, 2 H) , 3. 48 - 3. 58 (m， 1 H) , 6. 71-6. 78 (m, 2H) ， 7. 05 (d, J = 7. 8Hz, 2H) , 7. 14 (d, J = 8. 1 Hz, 2H) ， 7. 21 (d, J = 8. 8Ez, 1H) , 7. 79 (s， 1H) 。
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 321 (M++ 1) 。
実施例 168 : N— （1H— 5—インダゾリル） —N— 「1一 （3—ニトロペン ジル） _ 3—ピペリジル] ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （113mg) を ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 3—二トロべンジルクロラ イ ド （120mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得
/ o
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 (209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （lml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 6 Omg 収率 43%で得た。
^-NMR (CDC 133 400 MHz) ： 1. 52 - 1. 66 (m, 2 H) , 1. 71-1. 84 (m， 2H) , 2. 26- 2. 50 (m， 3H) , 2. 70 -2. 80 (m， 1H) , 3. 52— 3. 65 (m, 3H) , 6. 77-6. 8 5 (m, 2H) , 7. 27 (d， J = 8. 8Hz， 1 H) , 7. 44 (dd, J =7. 8 Hz, 8. 1 H z, 1H) , 7. 63 (d, J = 6. 8 Hz, 1H) , 7. 83 (s, 1H) , 8. 07 (d^ J = 8. 3Hz, 1 H) , 8. 23 (s， 1 H)。
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 352 (M++1)。
実施例 169 : N— （1H— 5—インダゾリル） —N— [1- (4—ニトロベン ジル） 一3—ピペリジル" 1 ァミン
3—ヒドロキシピペリジン（7 lmg) および炭酸カリウム （ 113mg) を ジメチルホルムアミド （lml) に溶解し、 そこへ、 4—ニトロペンジルクロラ イ ド （ 12 Omg) のァセトニトリル溶液 （lml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （lml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) , 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボランービリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 35mg、 収率 25%で得た。
'H-NMR (CDC Is, 400MHz) ： 1. 5 1 - 1. 68 (m, 2 H) , 1. 69 - 1. 86 (m， 2Η) , 2. 26 - 2. 47 (m， 3Η) , 2. 7 1 -2. 83 (m, 1 Η) , 3. 52 - 3. 65 (m3 3H) , 6. 79- 6. 8 3 (m， 2H) ， 7. 28 (d, J = 9. 5Hz, 1 H) , 7. 49 (d, J = 8. 5Hz， 2H) , 7. 84 (s， 1 H) , 8. 1 5 (d, J = 8. 8Hz, 2H)。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 352 (M++ 1)。
実施例 1 70 : N— [1一 （3， 5—ジメトキシペンジル） —3—ピペリジル]
-N- ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （7 lmg) および炭酸カリウム （ 1 13mg) を ジメチルホルムアミド （ 1ml) に溶解し、 そこへ、 3， 5—ジメトキシベンジ ルクロライド （ 13 Omg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪袢したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 50ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （1ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 . トリメチルァ ミン錯体 （209mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （53mg) ， 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 55mg、 収率 38%で得た。
'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 40— 1. 57 (m, 2H) ， 1. 62 - 1. 75 (m， 2H) , 2. 20— 2. 43 (m, 3H) , 2. 70 -2. 80 (m, 1H) , 3. 35— 3. 47 (m， 2H) , 3. 50-3. 6 0 (m， 1H) , 3. 73 (s， 6H) , 6. 29 (s， 1 H) ， 6. 45 (s, 2H) , 6. 72 - 6. 79 (m， 2H) , 7. 22 (d, J = 8. 5Hz, 1
H) , 7. 79 (s, 1H)。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 367 (M++ 1) 。
実施例 171 ： N 1 _ぺンジルーN4— （1H— 5—インダゾリル） —1, 4— シクロへキサンジアミン
1 , 4ーシクロへキサンジオン モノエチレンケタール （3， 90 g) , 5 - ァミノインダゾ一ル （2. 66 g) , 酢酸 （0. 5ml) をメタノール （ 5 Om
I) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 (2. 5 Oml) を滴下した。 反応 混合物を室温で 18時閭攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム / メ夕ノールで展開するシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 中 間体 Aを 4. 09 g、 収率 75%で得た。
中間体 Aを酢酸一水 （ 1 ： 1, 50ml) に溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 大方の酢酸を除いた後に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残きを、 クロ口ホルム/メ 夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 中間体 Bを 3. 21 g、 収率 93%で得た。 この中間体 B ( 115mg) とペンジルアミン （ 64mg)、 酢酸 （ 0. 02 ml) をメ夕ノ一ル （1ml) に溶解し、 室温でボランービリジン錯体 （0. 0 6ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 (lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開するプレパラティブ TL Cにより精製 し、 表題化合物を 43mg、 収率 13%で、 2種類のジァステレオ異性体の混合 物 （1 ： 1) として得た。
^-NMR (CD C la, 400MHz) ( 2種類のジァステレオ異性体の混合 物） ： 1. 08— 1. 22 (m, 2H) ， 1. 32 - 1. 46 (m， 2H) ， 1. 64- 1, 92 (m, 8H) , 2. 05-2. 14 (m, 2H) , 2. 17-2. 25 (m, 2H) , 2. 56- 2. 67 (m, 1 Η) , 2. 74- 2. 83 (m, 1Η) , 3. 22-3. 31 (m, 1 Η) , 3. 53 (m， 1 Η) , 3. 86 (s, 2Η) , 3. 87 (s, 2Η) ， 6. 75 - 6. 86 (m， 4Η) , 7. 23 - 7. 45 (m， 12 Η) , 7. 86 (s, 1 Η) , 7. 88 (s, 1Η) 。 質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 321 (M++ 1) 。
実施例 172 ： N 1 - (1H— 5—ィンダゾリル） 一N 4—フエ二ルー 1, 4— シクロへキサンジアミン
1， 4—シクロへキサンジオン モノエチレンケタール （3, 90 g) , 5 - ァミノインダゾ一ル （2. 66 ) , 酢酸 （0. 5ml) をメタノール （ 50m 1) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （2. 5 Oml) を滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 中 間体 Aを 4. 09 g、 収率 75%で得た。
中間体 Aを酢酸一水 （1 ： 5 Oml) に溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 大方の酢酸を除いた後に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ 夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 中間体 Bを 3. 2 1 g、 収率 93%で得た。
この中間体 B ( 1 1 5mg) とァニリン （56mg) 、 酢酸 （0. 02ml) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0. 06m 1) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ を、 クロ口ホルム Zメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 12mg、 収率 8%で、 1種類のジァステレオ異性体として得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 25— 1. 35 (m, 2H) ， 1. 65 - 1. 95 (m, 4H) , 2. 18— 2. 32 (m， 2H) , 3. 27 — 3. 36 (m, 1 H) , 3. 47- 3. 57 (m, 1H) , 6. 56— 6. 6 4 (m, 2H) ， 6. 65 - 6. 72 (m， 2H) , 6. 78 - 6. 84 (m, 2 H) , 7. 13- 7. 20 (m， 2H) , 7. 30 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) ， 7. 89 (s, 1 H) 。
実施例 1 73 ： N 1 - ( 1H— 5—ィンダゾリル） 一 2— (ペンジルァミノ） ァ セトアミ ド
2— [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ァセチックアシッド （96 3mg) 、 5—アミノィンダゾ一ル （ 665 m g) , ジメチルァミノピリジン ( 1 Omg) をジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 0°Cで N— [3— (ジェチルァミノ） プロピル] —N '―ェチルカルポジイミド塩酸塩 （1. 54 g) および 1―ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル （ 1. 22 g) を加えた。 反応混 合物を室温で 1 8時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ 夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 中間体 Aを 849mg、 収率 59%で得た。
中間体 Aをクロ口ホルム （5ml) に溶解し、 室温でトリフルォロ酢酸 （5m 1) を加えた。 反応混合物を室温で 3時間攪拌した後に、 濃縮して中間体 Bを得 た。
中間体： B (546mg) とべンズアルデヒド （ 106mg)、 酢酸 （0. 05 ml) をメタノール （2ml) に溶解し、 0°Cで、 ソジゥム トリァセトキシボ 口ハイ ドライド （212mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノ ール （3ノ1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノ一ルで展開するシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を 12 lmg、 収率 43%で 得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 3. 46 (s, 2H) , 3. 86 (s, 2H) , 7. 25-7. 46 (m, 7H) , 8. 02 (s， 1H) , 8. 10 (bs, 1 H) ， 9. 31 (bs, 1H) 。
質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 281 (M++ 1) 。
実施例 174： N1—ぺンジルーN2— （1H— 5—インダゾリル） 一1, 2— エタンジアミン
N 1— （ 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 2— (ベンジルァミノ） ァセトアミド (実施例 173) ( 56mg) をテトラヒドロフラン （lml) に溶解し、 室温 でボランーテトラヒドロフラン錯体 (1. Oml) を加えた。 反応混合物を 50 °Cで 6時間攪拌した後、 1規定塩酸 （0. 5ml) を加え、 さらに同じ温度で 1 時間攪袢した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム —プロパノール （3 1)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メ夕ノールで展開するプ レパラティブ TLCにより精製し、 表題化合物を 23mg、 収率 43%で得た。 'H-NMR (CDC13， 400 MHz) ： 2. 86-2. 91 (m, 2H) , 3. 16-3. 21 (m, 2H) ， 3. 76 (s, 2H) , 6. 66-6. 82 (m, 2H).， 7. 18-7. 24 (m, 6H) , 7. 81 (s, 1 H) 。
質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 267 (M++ 1) 。
例 175 ： N 1 - し1一ペンジル— 4—ピペリジル） -N 1 - 【1H— 5— ィンダゾリル） ァセトアミド
実施例 1 76 ： 1— { 5— [ ( 1一べンジルー 4—ピペリジル） ァミノ] — 1 H — 5—ィンダゾリル } - 1—ェ夕ノン
N— ( 1—ペンジルー 4—ピペリジル） 一 N— （ 1 H— 5—インダゾリル） ァ ミン （実施例 126) (153mg) とトリエチルァミン （0. 14ml) 、 ジ メチルアミノビリジン （5mg) をクロ口ホルム （ 1ml) に溶解し、 0°Cで無 水酢酸 （0. 048ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール (3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HP LCにより精 製し、 実施例 175の化合物を 1 lmg、 収率 6%で、 実施例 176の化合物を 40mg、 収率 23%で得た。
実施例 175
一 NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 23 - 1. 40 (m, 1 H) , 1. 50— 1. 70 (m, 1 H) ， 1. 70- 1. 80 (m, 1H) ， 1. 82 - 1. 92 (m， 1 H) , 2. 02 (s, 3H) , 2. 1 1 -2. 29 (m, 2 H) ， 2. 1 1 -2. 29 (m, 2H) ， 2. 9 1 -3. 08 (m， 2H) , 3. 48 (d, J = 12. 7 Hz, 1 H) ， 3. 55 (d, J= 13. 0Hz, 1 H) ， 4. 66 -4. 76 (m, 1 H) ， 6. 92 - 6. 98 (m, 1 H) , 7. 20 - 7. 27 (m, 6H) ， 7. 52 (s, 1 H) , 8. 05 (s, 1 H) 質量分析値 （E S I - MS, mZz) : 349 (M++ 1) 。
実施例 1 Ί 6
!H— NMR (CDC l3j 400MHz) ： 1. 50 - 1. 62 (m, 2H) ， 2. 05-2. 13 (m， 2H) , 2. 18-2. 28 (m， 2H) , 2. 73 (s, 3 H) , 2. 85 - 2. 95 (m, 2 H) ， 3. 30- 3. 40 (m， 1 H) , 3. 58 (s, 2H) ， 6. 73- 6. 76 (m, 1H) , 6. 84-6. 89 (m, 1H) , 7. 24- 7. 36 (m， 5H) ， 7. 94 (s, 1 H) , 8. 19 (d5 J = 9. 0Hz, 1H) .
値 （E S I— MS, m/z) : 349 (M++ 1) 。 実施例 177 ： 1—ベンジルー 4ーピぺリジル （ 1 H— 5—インダゾリル） ェ一 テル
4一アミノー m—クレゾ一ル （ 123mg) , 酢酸力リウム （244mg) , 無水酢酸 （0. 47ml) をクロ口ベンゼン （2ml) にけん濁させ、 80°Cで 硝酸イソアミル （0. 20ml) を加えた。 反応混合物を同じ温度で 18時間攪 拌した後、 水 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタ ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 中間体 Aを得た。
中間体 Aを塩酸—メタノール （2ml) に溶解し、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム— プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 1一ベンジル一 4ーヒドロキシビペリジン （105mg) 、 ト リフエニルホスフィン （ 131 mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温でジェチルァゾジカルボキシレート （0. 20ml) を加えた。 反応混合物 を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノール で展開する HPLCにより精 し、 表題化合物を 35mg、 収率 1 1%で得た。
— NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 71 - 1. 84 (m, 2 H) , 1. 92 -2. 00 (m, 2H) , 2. 20 -2. 30 (m, 2H) ， 2. 65 一 2. 75 (m， 2H) 3. 48 (s, 2H) , 4. 16-4. 28 (m, 2 H) , 6. 96 - 7. 03 (m, 1 H) , 7. 07— 7. 09 (m, 1 H) , 7. 20 - 7. 28 (m, 5H) , 7. 30 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 8 9 (s, 1H) 。
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 308 (M++ 1) 。
実施例 178 ： N 1 - ( 4—ピリジル） 一 2— (2, 4, 6—トリクロロフエノ キシ） ァセタミ ド
実施例 16のカルボキシル体 （ 500 mg、 1. 96mmo 1) のジメチルホ ルムアミ ド溶液に 4一アミノビリジン （266m g, 1. 9 6mmo l, 1. 0 e q. ) と WS C - HC 1 (45 lmg, 2. 3 5mmo 1 , 1. 2 e q. ) な らびに HOB t · Η20 (32 Omg, 2. 35mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温にて 16時間撹袢した。
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノ —ル] にて精製後、 表題化合物 （276mg、 42. 6%) を得た。
MS m/z : 330, 332. ^-NMR δ ： 4. 69 (2Η, s) ,
7. 67 (2H, dd, J= 1. 59, 4. 76Hz) ， 7. 70 (2H, s) ，
8. 46 (2H， dd, J= 1. 59， 4. 76) ， 10. 5 1 ( 1 H, s) 。 中間体 1 ： 1 H— 5—インダゾ一ルオール
4—アミノー m—クレゾ一ル （12.3g) 、 酢酸カリウム （24.4g) 、 無水酢酸 (47.1ml) をクロ口ベンゼン （200ml) にけん濁させ、 80°Cで硝酸イソアミル (0.20ml) を加えた。 反応混合物を同じ温度で 18時間攪拌した後、 水 （100m 1) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノールで展開するシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 中間体 Aを得た。
中間体 Aを塩酸—メタノール （200ml) に溶解し、 80°Cで 5時間攪拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200ml) を加え、 クロ口ホルムープ ロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して表題化合物 （7.99g) を得た。
^-NMR (CDCla, 400 MHz) ： 6. 95 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 03 (s, 1 H) , 7. 3 1 (d, J = 8. 8Hz， 1 H) , 7. 88 (s, 1 H) .
中間体 2 ： 1 H— 5—インダゾールカルボン酸
4一アミノー 3—メチル安息香酸メチル （0.85g) 、 酢酸カリウム （1.47m g) 、 無水酢酸 （1.42ml) をクロ口ベンゼン （20ml) にけん濁させ、 80°Cで 硝酸イソアミル （1.17g) を加えた。 反応混合物を同じ温度で 18時間攪拌した後、 水 （20ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 これを塩酸一メタノール （20ml) に溶解し、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml) を 加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、 中間体 Aを得た。 中間体 Aをメタノール （20ml) に溶解し、 3N水酸化ナトリウム水溶液 （3m 1) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 減圧下溶媒を留去して、 得られた残さを、 水/ァセトニトリルで展開する ODSクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物 （0.32g) を得た。
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 161 (M+— 1)
実施例 179： tert-ブチル （ 1 H— 5—インダゾリルァミノ） 一 1—ピロリジン力 ルボキシレ一卜
( ) 一 （一） —3—ピロリジノ一ル塩酸塩 （1.23g) を 3 N水酸化ナトリウ ム水溶被 (10ml) に溶解し、 そこへ、 ジ一 tert—ブチル ジカーボネート （2. 40g) の THF溶液 （10ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 1時間攪 拌したのち、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮して中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （2ml) を無水ジメチルスルホキシド （10m 1) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (4.44g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体： Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （0.98g)、 酢酸 （0. 2ml) をメタ ノール （10ml) に溶解し、 室温でポラン一ピリジン錯体 (1.0ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/ メタノ一ルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 (1.59g) を得た。
— NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 44 (s, 9 H) , 1. 68— 1. 78 (m, 1H) , 1. 96 - 2. 06 (m, 1 H) , 2. 85 - 3. 00 (m, 1H) ， 3. 03- 3. 20 (m， 1H) , 3. 35— 3. 43 (m, 1 H) , 3. 65 - 3. 75 (m, 1 H) , 3. 98 -4. 20 (m， 1H) , 6. 80 (d， J = 8. 8Hz, 1H) , 6. 87 (s， 1 H) , 7. 30 (d, J = 9. OH z, 1 H) , 7. 86 (s， 1 H) .
実施例 180 ·· t e r t—プチル 3— （ 1 H—インダゾリルァミノ） — 1ーピペリ ジンカルボキシレ一ト
3—ヒドロキシビペリジン （l.Olg) を 3 N水酸化ナトリウム水溶液 （10m 1) に溶解し、 そこへ、 ジ一 tert—プチルジカーボネート （2.40g)の THF溶 液 （10ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 1時間攪拌したのち、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Aを 得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （2ml) を無水ジメチルスルホキシド （10m 1) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体
(4.44g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （0.98g)、 酢酸 （0. 2ml) をメタ ノール （10ml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯体 (lml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/ メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物
(2.30g) を得た。
!H-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 44 (s, 9 H) , 1. 83-2. 02 (m， 3H) , 2. 15-2. 25 (m, 1H) , 3. 30 - 3. 56 (m, 4H) , 3. 98— 4. 10 (m, 1H) , 4. 40-4. 46 (m， 1 H) , 6. 77-6. 81 (m， 2H) , 7. 30 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 8
8 (s， 1H) .
中間体 3 ： 4- (1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン
1， 4—シクロへキサンジオン モノエチレンケ夕一ル （3.90g) , 5—ァミノ インダゾ一ル （2.66g)、 酢酸 （0.5ml) をメタノール （50ml) に溶解し、 室 温でボラン—ピリジン錯体 （2.50ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌した後、 室温に冷却し濃縮した。 これを酢酸一水 （1 : 1, 50ml) に溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 大方の酢酸を除いた後に、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物 （3.21g) を得た。
'H-NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 70 - 1. 84 (m， 2H) , 2. 3 1-2. 54 (m, 6Η) , 3. 72 - 3. 84 (m, 1Η) , 6. 83 (d， J =8. 83Hz, 1H) ， 6. 87 (s， 1H) ， 7. 32 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 89 (s, 1H) .
中間体 4 ： 4- (5—イソキノリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン
1, 4—シクロへキサンジオン モノエチレンケタール （6.2 g)、 5—ァミノ イソキノリン （4.3g)、 酢酸 （0.5ml) をメタノール （50ml) に溶解し、 室 温でボランービリジン錯体 （4.0ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌した後、 室温に冷却し濃縮した。 これを酢酸一水 （1 : 1， 50ml) に溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 大方の酢酸を除いた後に、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物を （5.8g) を得た。
^-NMR (CDCh, 400MHz) ： 1. 83 - 1. 96 (m, 2H) , 2. 4 0— 2. 60 (m, 6Η) , 3. 90 -4. 00 (m, 1Η) , 4. 22-4. 3 1 (m， 1H) , 6. 85 (d, J = 7. 6Hz， 1 H) , 7. 35 (d， J = 8. 1Ηζ， 1H) , 7. 47 (t 5 J = 7. 8Hz， 1 H) , 7. 53 (d， J二
6. ΙΗζ, 1 H) 3 8. 47 (d, J = 6. 1 Hz, 1H) ， 9. 16 (s, 1H) .
実施例 181 : N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— （4ーピペリジル） ァミン 実施例 179 (450mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪袢したのち、 濃縮し、 表題化合物 （420m g) を得た。
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 203 (M++ 1)
実施例 182: N— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一N—テトラヒドロー 1 H— 3—ピ 口リルアミン
実施例 180 (474mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌したのち、 濃縮し、 表題化合物 （510m g) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 217 (M++ 1)
実施例 183: N— [1一 （シクロへキシルメチル） —4—ピペリジル 1一 N— ( 1 H — 5—ィンダゾリル） ァミン
4ービペリ ドン塩酸塩 ' 1水和物 （77 mg) およびシクロへキサンカルボキシァ ルデヒド （62mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 三酢酸水素化ホウ素 （106 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 さらに 5—アミノィ ンダゾ一ル （54mg) を加え 30分攪拌し、 ボラン-ピリジン錯体 （0.05ml)を加え た。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロロホ ルム /メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （15mg) を得た。
一 NMR (CDCL, 400MHz) ： 0. 80— 0. 90 (m, 2H) , 1. 10-1. 30 (m, 2H) , 1. 30 - 1. 59 (m, 3H) , 1. 60—1. 80 (m, 6 H) ， 2. 03— 2. 20 (m, 6 H) , 2. 80- 2. 90 (m, 2H) , 3. 25 - 3. 35 (m, 1 H) , 6. 75— 6. 82 (m， 2H) ,
7. 28 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 86 (s, ： 1
179 質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 3 13 (M++ l)
実施例 184 : N— (1 H— 5—インダゾリル） 一 N— （ ί—ペンチルー 4—ピペリ ジル） ァミン
4ーピペリ ドン塩酸塩 · 1水和物 （77 mg) およびバレルアルデヒド （43mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 三酢酸水素化ホウ素 （106mg) を加えた。 反 応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 さらに 5—ァミノインダゾ一ル （54iog) を加え 30分攪拌し、 ボラン—ピリジン錯体 （0.05ml)を加えた。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 ク ロロホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展 開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （2mg) を得た。
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 287 (M++ 1)
実施例 185： N— ( 1一へキシル— 4 -ピぺリジル） 一 N— （ ί II一 5—ィンダゾ リル） ァミン
4ービペリ ドン塩酸塩 ' 1水和物 （77 mg) およびカブロンアルデヒド （50m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 ≡酢酸水素化ホウ素 （106mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢したのち、 さらに 5—ァミノインダゾール （54m g) を加え 30分攪拌し、 ボラン一ピリジン錯体 （0.05ml)を加えた。 反応混合物 を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ.トリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （2mg) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 30 1 (M++ 1)
実施例 186 : N— （1 H— 5—インダゾリル） 一 N— （ 1一イソブチル一 4—ピぺ リジ レ） ァミン
4ーピペリ ドン塩酸塩 ' 1水和物 （77 mg) およびイソプチルアルデヒド （36m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 三酢酸水素化ホウ素 （106mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 さらに 5—ァミノインダゾ一ル （54m g) を加え 30分攪拌し、 ボラン—ピリジン錯体 （0.05ml)を加えた。 反応混合物 を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （lmg) を得た。
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 272 (M++ 1)
実施例 187: N— （1H— 5—インダゾリル） — N— [1一 （2—フエニルプロピ —4—ピペリジル 1ァミン
4—ピペリ ドン塩酸塩 ' 1水和物 （77 mg) および 2—フエニルプロピオンアル デヒド （68mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 三酢酸水素化ホウ素 （106m g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 さらに 5—ァミノイン ダゾ一ル （54mg) を加え 30分攪拌し、 ボラン一ピリジン錯体 （0.05m 1)を加えた c 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/ メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （21mg) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 335 (M++ 1)
実施例 188: N— [1— (2—シクロへキセニルメチル） —4—ピペリジル]—N— (1H— 5—インダゾリル） ァミン
4—ピぺリ ドン塩酸塩 · 1水和物 （77 mg) および 1， 2， 3, 6—テトラヒド 口べンズアルデヒド （55mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 三酢酸水素化ホ ゥ素 （106mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 さらに 5— ァミノインダゾール （54mg) を加え 30分攪拌し、 ボラン—ピリジン錯体 （0.05m 1 )を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 ク ロロホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （6mg) を得 た。
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 301 (M++ 1)
実施例 189： 〔4一ベンジルピペラジノ 【 1 H— 5—インダゾリル メタノン 1—ベンジルビペラジン （256 mg) および 1 H— 5—インダゾ一ルカルボン酸 (中間体 2) (243m ) をジメチルホルムアミド （3ml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (263m g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル （225mg) およびジメチルァミノピリジ ン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （30m g) を得た。
^-NMR (CDCL, 400 MHz) : 2. 20 - 2. 80 (m, 4H) ， 3.
20-4. 10 (m, 6H) 3 7. 18— 7. 33 (m, 5H) , 7. 38 (d， J = 8. 6Hz, 1H) , 7. 43 (d， J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 78
(s, 1 H) , 8. 04 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 321 (M++ 1)
実施例 190 : N5— ( 1—ベンジルテトラヒドロ一 1 H— 3—ピロリル） 一 1 H—
5—ィンダゾ一ルカルボキシアミド
1—ベンジルー 3—アミノビ口リジン （256 mg) および 1 H— 5—インダゾ一 ルカルボン酸 （中間体 2) (243m ) をジメチルホルムアミド （3ml) に溶解 し、 そこへ、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド 塩酸塩 （383iDg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （306mg) およびジメチル アミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/ 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題 化合物 （21m g) を得た。
JH-NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 90 - 2. 03 (m， 1 H) , 2.
37— 2. 57 (m, 2H) , 2. 73— 2. 83 (m, 1 H) , 3. 02-3. 12 (m, 1 H) , 3. 20— 3. 32 (m, 1 H) , 3. 83 (s, 2 H) , 4. 79 -4. 89 (m, 1 H) , 7. 23 - 7. 40 (m, 6 H) , 7. 81 (d, J = 8. 8Hz, 1H) 8. 07 (s, 1 H) , 8. 24. ( s , 1H) . 質量分析値 （E Sエー MS, m/z) : 321 (M++ 1)
実施例 191 : N5— ( 1—ベンジルテトラヒドロー 1 H— 3—ピロリル） 一 1H— 5—インダゾ一ルカルボキシアミ ド
4一アミノー 1—ベンジルビペリジン （280 mg) および 1 H— 5—インダゾ一 ルカルボン酸 （中間体 2) (243m g) をジメチルホルムアミド （3ml) に溶解 し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 （383mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （306mg) およびジメチル アミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/ 1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題 化合物 （42m g) を得た。
— NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 60 - 1. 80 (m, 2H) , 1. 95— 2. 08 (m, 2H) , 2. 20— 2. 32 (m, 2H) , 2. 90-2. 98 (m, 2 H) ， 3. 07 (s, 2H) ， 3. 80-3. 86 (m, 1 H) , 7. 16-7. 40 (m， 5H) , 7. 46 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 07 (s, 1 H) , 8. 14 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 335 (M++ 1)
実施例 192:ェチル 4一 （1H— 5—インダゾリルァミノ） 一 1ーシクロへキサ ンカルボキシレート
ェチル 4ーォキソシクロへキサン カルボキシレート （0.85g)、 5—ァミノ インダゾ一ル （0.60 g) ，をメタノール （10ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリ ジン錯体 （0.81ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3 /1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロロホルム/メ夕ノールで展開するシリカゲルクロマトグラ フィ一により精製し、 表題化合物 (1.37 g) をほぼ 1 ： 1の鏡像異性体として得 た。
^-NMR (CDC13， 40 OMHz) : 1. 1 5 - 1. 23 (m, 6H) ， 1.
40 - 1. 56 (m, 3 H) , 1. 60 - 1. 7 0 (m, 3H) , 1. 74 - 1. 82 (m, 1 H) ， 1. 87- 2. 05 (m, 5H) , 2. 1 5-2. 32 (m, 3 H) , 2. 40 -2. 48 (m, 1 H) , 3. 14-3. 23 (m, 1 H) , 3. 38 -3. 46 (m, 1 H) , 4. 03 -4. 14 (m, 4H) , 6. 75 — 6. 99 (m, 4H) , 7. 23 (d， J = 8. 8Hz, 2H) ， 7. 8 1
(s, 1 H) ， 7. 83 (s, 1 H) .
実施例 193 :ェチル 2— （1 H- 5—インダゾリルァミノ） - 1ーシクロへキサ ンカルボキシレ一ト
ェチル 2—ォキソシクロへキサン カルボキシレート （0.85g)、 5—ァミノ インダゾ一ル （0.60g) ，をメタノール （10ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリ ジン錯体 （0.81ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18B夺間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3 /1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラ フィ一により精製し、 表題化合物 （1.37 g) をほぼ 1 ： 1の鏡像異性体として得 た。
^-NMR (CDCla, 40 OMHz) : 1. 1 0 (t, J = 7. 1 Hz, 3H) , 1. 13 (d, J = 7. 3 Hz , 3H) , 1. 33- 1. 6 (m， 4H) ， 1.
55 - 1. 75 (m, 5H) , 1. 80 - 1. 88 (m, 1 H) , 1. 90- 1. 99 (m, 2 H) , 2. 10- 2. 20 (m, 1 H) , 2. 25-2. 37 (m, 1 H) ， 2. 78 -2. 88 (m, 2H) ， 3. 49 (dt, J = 3. 9Hz, 1 0. 5 H z, 1 H) , 3. 67 - 3. 74 (m， 2H) , 3. 94-4. 10 (m, 5H) , 6. 75 - 6. 95 (m, 4H) , 7. 23 (d, J = 8. 5H z , 2H) , 7. 81 (s， 2H) .
実施例 194: (3R) — 1一ベンジルテトラヒドロー 1 H— 3—ピロリル （ 1H— 5—ィンダゾリル）ェ一テル
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と （S) — 1一べンジル —3—ピロリジノール （89mg) 、 トリフエニルホスフィン （131mg) をテトラ ヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジェチルァゾジカルボキシレートの トルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール (3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （42m g) を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 94 - 2. 02 (m, 1H) , 2. 2 1 -2. 33 (m, 1H) ， 2. 48— 2. 63 (m， 1 H) , 2. 65— 2. 77 (m, 2H) , 2. 90 - 3. 00 (m, 1 H) ， 3. 60 (d, J = 1 2. 7 Hz, 1H) ， 3. 65 (d, J= 12. 7Hz, 1 H) , 4. 73-4. 8 4 (m, 1 H) ， 6. 92 (s, 1 H) , 6. 97 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 20- 7. 3 1 (m, 6H) , 7. 88 (s， 1 H) .
実施例 195： (3 S) - 1一ペンジルテトラヒドロー 1 H— 3—ピロリル （ 1H— 5—ィンダゾリル） エーテル
(R) 一 (-) —ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 ベンジルクロライ ド (70m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪 ί半したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Αを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （45mg) を得た。
JH-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 94- 2. 02 (m, 1H) , 2. 2 1 -2. 33 (m, 1 H) , 2. 48 - 2. 63 (m, 1 H) , 2. 65-2. 77 (m, 2H) , 2. 90 - 3. 00 (m, 1 H) , 3. 60 (d, J= 1 2. 7Hz, 1H) ， 3. 65 (d, J= 12. 7Ez, 1H) , 4. 73— 4. 8
4 (m, 1H) 3 6. 92 (s, 1 H) , 6. 9 7 (d, J = 9. 0 Hz, 1
H) ， 7. 20 - 7. 3 1 (m， 6 H) , 7. 88 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 294 (M++ 1 )
実施例 196 : 1—ペンジル一 3—ピペリジル （ 1H— 5—インダゾリル） エーテル 3—ヒドロキシビペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 ペンジルクロライド （70mg) の ァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌 したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （46mg) を得た。
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 308 (M++ 1)
実施例 197： 1 H— 5—ィンダゾリル （ 1ーメチルー 3 -ピぺリジル） エーテル
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と 1—メチルー 3—ヒド 口キシピペリジン （58mg) 、 トリフエニルホスフィン （131mg) をテトラヒド 口フラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジェチルァゾジカルボキシレートのトル ェン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/
I) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルム メタノールで展開する HPLCにより精製し、 表題 化合物 （36m g) を得た。
^-NMR (CDCh, 400MHz) ： 1. 45 - 1. 50 (m, 1 H) , 1.
50 - 1. 6 5 (m, 1 H) , 1. 75 - 1. 90 (m, 1 H) , 1. 90— 2. 05 (m, 1 H) , 2. 05 - 2. 25 (m， 2H) , 2. 25 (s, 3H) , 2. 50 - 2. 60 (m, 1 H) , 2. 85 - 2. 95 (m, 1H) , 4. 26— 4. 36 (m, 1H) , 7. 02 (d， J = 9. 0Hz, 1H) ， 7. 13 (s, 1
H) , 7. 30 (d, J = 9. 0Hz, 1H) ， 7. 88 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS， mZz) : 232 (M++ 1)
実施例 198: 1H— 5—インダゾリル （1一メチル—3—ピペリジル） エーテル
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と 1ーメチルー 3—ヒド 口キシビペリジン （58mg)、 トリフエニルホスフィン （131mg) をテトラヒド 口フラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジェチルァゾジカルボキシレートのトル ェン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/
I) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題 化合物 （36m g) を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 14 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 70 - 1. 90 (m, 3H) , 1. 96 -2. 05 (m, 1H) , 2. 21 一 2. 36 (m, 1H) , 2. 38 -2. 50 (m， 1 H) , 2. 80-2. 9 1 (m, 1H) , 2. 93— 3. 05 (m, 1H) , 3. 15-3. 25 (m, 1H) ， 3. 85 (dd, J = 6. 8Hz, 9. 0Hz, 1H) , 3. 98-4.
06 (m, 1 H) , 7. 04-7. 10 (m, 2H) , 7. 35 (d， J = 9. 8Hz, 1 H) , 7. 94 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 246 (M++ 1)
実施例 199 : 1— (3—シクロへキセニルメチル） —3—ビペリジル （1H— 5— インダゾリル） エーテル
3—ヒドロキシピペリジン （71mg) および 1、 2、 3、 6—テトラヒドロべ ンズアルデヒド （77m g) をメタノール/ THF (1 ： 1, 2ml) に溶解し、 そ こへ、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （211mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して中間体 Aを得た。 1H— 5—インダゾールオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （l'31mg) をテ卜ラヒドロフラン （lml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （20mg) を得た。
質量分析値 （ES I— MS， mノ z) : 312 (M++ 1)
実施例 200： 1— (2—クロ口ベンジル） 一 4ーピペリジル （1H— 5—インダゾリ ル） ェ一テル
4ーヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミド （1ml) に溶角率し、 そこへ、 2—クロ口ペンジルクロライド
(100m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反^混合物を室 温で 18時間攪袢したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—ィンダゾールオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （2mg) を得た。
'H-NMR (CDC13, 400MHz) : 1. 80- 1. 92 (m， 2 H) , 1. 95 - 2. 08 (m， 2H) , 2. 30 - 2. 45 (m， 2 H) , 2. 76-2. 90 (m, 2H) , 3. 58 - 3. 70 (m, 2H) , 4. 27 -4. 36 (m, 1H) , 7. 08 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 14 (s, 1 H) , 7. 24- 7. 28 (m, 3H) , 7. 33 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 3 7 (d, J = 9. OHz, 1H) , 7. 94 (s, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 342 (M++l)
実施例 201 : 1— C3—クロ口べンジル _) 一 4—ピペリジル 1H— 5—インダゾリ エーテル
4ーヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 3—クロ口べンジルクロライド (100m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフヱニ ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 (7mg) を得た。
^-NMR (CDCls, 400 MHz) : 1. 79 - 1. 92 (m, 2 H) 3 1. 95 - 2. 08 (m, 2H) , 2. 20- 2. 40 (m， 2H) , 2. 68-2. 80 (m， 2H) ， 3. 48 (s, 2H) , 4. 23 -4. 35 (m, 1 H) , 7. 06 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 14 (s, 1H) , 7. 18-7. 28 (m, 3H) ， 7. 34 (s， 1 H) ， 7. 37 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 94 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 342 (M++ 1)
実施例 202:1— （4—クロ口ベンジル） 一 4—ピペリジル （1H— 5—インダゾリ ェ一テレ
4ーヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミド （lml) に溶解し、 そこへ、 4一クロ口べンジルクロライド
(lOOmg) のァセトニトリル溶液 （lml) を室温で滴下した。 反応混合物を室 温で 18時間攪抨したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—ィンダゾ一ルオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （lml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （4mg) を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 76 - 1. 92 (m, 2H) , 1. 95 -2. 08 (m, 2H) , 2. 20 - 2. 40 (m, 2 H) ， 2. 68— 2. 80 (m, 2H) ， 3. 48 (s, 2H) ， 4. 23 -4. 36 (m, 1 H) , 7. 05 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 13 (s, 1 H) , 7. 24-7. 28 (m, 4H) ， 7. 36 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 94 (s， 1 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 342 (M++ l)
実施例 203 : 1— (4—フルォロペンジル） 一4ービペリジル （1H— 5—インダゾ リル） エーテル
4ーヒドロキシピペリジン （6img) および炭酸カリウム （i65mg) をジメチ ルホルムアミ ド （ 1ml) に溶解し、 そこへ、 4—フルォロベンジルクロライ ド (86mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—ィンダゾ一ルオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフヱニ ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （7mg) を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 72 - 1. 85 (m3 2H) , 1. 88— 2. 03 (m, 2Η) , 2. 1 5-2. 33 (m, 2H) ， 2. 60-2.
75 (m, 2H) , 3. 44 (s, 2H) , 4. 20— 4. 30 (m, 1 H) , 6. 88 - 6. 9 7 (m, 2H) , 7. 0 1 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7.
08 (s， 1 H) , 7. 20 - 7. 28 (m， 2H) , 7. 3 1 (d, J = 9. 0Hz, 1H) ， 7. 89 (s, 1 H) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 326 (M++ 1)
実施例 204 : 1H— 5—インダゾリル [ 1— (3—二トロベンジル） 一 4ーピベリジ ル]エーテル
4ーヒドロキシビペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミ ド （ 1ml) に溶解し、 そこへ、 3_ニトロべンジルクロライ ド ひ 03m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ 卜濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾールオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をデトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （llmg) を得た。
^-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 80 - 1. 9 2 (m, 2H) ， 1. 95 - 2. 08 (m， 2H) ， 2. 28 - 2. 40 (m， 2H) ， 2. 68- 2. 80 (m， 2H) , 3. 61 (s， 2H) ， 4. 28— 4. 38 (m, 1H) ， 7. 07 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) , 7. 36 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 49 (dd, J = 5. 6H z, 7. 8Hz, 1 H) , 7. 67 (d, J = 6. 8 E z , 1 H) ， 7. 95 (s， 1 H) , 8. 1 0 (d, J = 8. OH z， 1 H) , 8. 2 1 (s, 1 H) .
実施例 205 : 1H— 5—インダゾリル [ 1一 （4一二トロペンジル） 一 4—ピペリジ ル〗ェ一テル
4—ヒドロキシピペリジン （61m g) および炭酸カリウム （165m g) をジメチ ルホルムアミ ド （ 1ml) に溶 し、 そこへ、 4一二トロべンジルクロライ ド (103m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ'一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口'ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （7mg) を得た。
- NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 80 - 1. 92 (m， 2H) ， 1. 9 5 - 2. 08 (m， 2H) ， 2. 28 - 2. 40 (m, 2H) , 2. 68-2. 80 (m， 2H) , 3. 61 (s, 2H) , 4. 28— 4. 38 (m, 1 H) , 7. 06 (d, J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 14 (s, 1 H) , 7. 38 (d, J = 8. 8H z, 1 H) , 7. 5 1 (d， J = 8. 5Hz, 2H)， 7. 95 (s, 1 H) , 8. 16 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 353 (M++ 1)
実施例 206 : ( 3 S) - 1 - ( 2—クロ口ペンジル） テトラヒドロ— 1 H— 3—ピ 口リル （ 1H— 5—ィンダゾリル） エーテル
( ) ― (一） —ピロリジノ一ル塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 2—クロ口ペンジル クロライ ド （97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—ィンダゾ一ルオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （25mg) を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 9 5 - 2. 08 (m， 1H) ， 2. 3 3 (d t， J = 7. 3Hz, 14. 2H z, 1 H) , 2. 65 - 2. 73 (m, 1 H) , 2. 8 2- 2. 92 (m， 2H) , 3. 08 (dd, J = 6. 1 Hz, 1 0. 5Hz， 1H) , 3. 82 (s, 2H) ， 4. 80 -4. 88 (m， 1 H) ， 6. 9 9 (s3 1 H) , 7. 0 2 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 1
3— 7. 24 (m, 2H) ， 7. 30 - 7. 37 (m， 2H) , 7. 49 (d,
J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 95 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 328 (M++ 1)
実施例 207： (3 S) — 1— （3—クロ口ベンジル） テトラヒドロ一 1 H— 3—ピ 口リル （ 1H— 5—インダゾリル） ェ一テル
(R) 一 （―） 一ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 3—クロ口ペンジル クロライ ド （97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾールオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （25mg) を得た。
1H— NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 92 -2. 08 (m, 1H) , 2. 3 3 (d t , J = 7. 1 Hz, 13. 9 Hz, 1 H) , 2. 55- 2. 65 (m， 1 H) , 2. 70 -2. 85 (m， 2 H) , 2. 98 (dd, J = 6. 1 Hz, 10. 3 Hz, 1 H) , 3. 63 (d, J= 13. 2Hz, 1 H) , 3. 65 (d, J = 12. 9 Hz, 1 H) , 4. 80 -4. 88 (m, 1 H) , 6. 97 (s, 1 H) , 7. 02 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 1 6— 7. 24 (m, 3 H) , 7. 34 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 33 -7. 37 (m, 1 H) , 7. 95 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 328 (M++ 1)
実施例 208： (3 S) - 1 - (4—クロ口ベンジル） テトラヒドロー 1H— 3—ピ 口リル （ 1H— 5—インダゾリル） ェ一テル
(R) 一 （一） —ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4—クロ口ペンジル クロライ ド （97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （14mg) を得た。
^- M (CDCla, 400MHz) : 1. 95 - 2. 08 (m, 1H) , 2. 2 9 (dt， J = 7. 3Hz, 13. 9Hz, 1H) , 2. 52 - 2. 62 (m, 1 H) , 2. 70-2. S 0 (m， 2H) , 2. 94 (dd, J = 6. 3Hz3 10. 5Hz, 1H) , 3. 60 (d， J= 13. 2Hz, 1 H) , 3. 63 (d, J =l 3. 2Hz, 1H) , 4. 77-4. 84 (m, 1H) , 6. 94 (s, 1 H) , 7. 02 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 25-7. 35 (m, 4H) , 7. 32 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 91 (s， 1H) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 328 (M++ 1)
実施例 209： (3 S) — 1一 （4—フルォロペンジル） テトラヒドロ— 1H— 3— ピロリノレ （1H— 5_インダゾリル） エーテル
(R) 一 （一） —ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4—フルォロベンジ ルクロライド （97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
1 H— 5—インダゾールオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （18mg) を得た。
^-NME. (CDCh, 400MH z) ： 1. 92- 2. 02 (m, 1H) ， 2. 2 6 (d t , J = 6. 8Hz, 14. 2 H z, 1 H) , 2. 48 - 2. 57 (m, 1 H) , 2. 65- 2. 77 (m, 2H) , 2. 90 (dd, J = 6. 3Hz， 10. 5 Hz, 1 H) ， 3. 60 (d, J = 2. 9 H z, 1 H) , 3. 59 (d, J = 1 2. 9 Hz, 1 H) , 4. 73-4. 84 (m, 1 H) , 6. 87-6. 97 (m, 4H) ， 7. 20 - 7. 27 (m, 2H) , 7. 29 (d, J = 9. 0Hz, 1H) ， 7. 9 1 (s， 1 H) . ' 質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 312 (M++ 1)
実施例 210 : (3 S) - ( 1H— 5—インダゾリル） [ 1— (3—ニトロペンジル） テ卜ラヒドロー 1 H— 3—ピロリル]エーテル
(R) 一 （一） 一ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （ 1ml) に溶解し、 そこへ、 3—二トロべンジル クロライ ド （103mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
1 H— 5—インダゾールオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （25mg) を得た。
1H— NMR (CDC13, 400MH z) ： 2. 00-2. 10 (m, 1H) , 2. 3 3 (d t , J = 7. 3Hz, 13. 9Hz, 1 H) , 2. 5 5 - 2. 65 (m， 1 H) , 2. 75 - 2. 86 (m, 2H) ， 2. 98 (dd, J = 6. 1 Hz, 10. 5Hz， 1 H) , 3. 75 (d, J= 13. 7Hz, 1 H) , 3. 76 (d, J = 13. 4Hz, 1 H) , 4. 82-4. 88 (m， 1 H) , 6. 97 (s, 1H) , 7. 02 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 35 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 45 (t, J = 7. 8Hz， 1 H) , 7. 67 (d， J = 7. 6Hz, 1H) ， 7. 93 (s, 1H) , 8. 08 (d, J = 6. 8Hz, 1H) ， 8. 21 (s, 1H) .
実施例 211 : (3 S) 一 （ 1H—5—インダゾリル） [1— (4一二トロペンジル） テトラヒドロー 1 H— 3—ピロリル 1エーテル
(R) 一 (一） 一ピロリジノール塩酸塩 （73mg) および炭酸カリウム （165m g) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4一二トロべンジル クロライ ド （103mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得 た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さ 、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （40mg) を得た。
Ή-NMR (CDCla, 400 MHz) ： 2. 02-2. 10 (m， 1H) ， 2. 3 3 (dt, J = 7. 6Hz, 13. 9Hz, 1 H) , 2. 55 - 2. 63 (m, 1H) ， 2. 75 -2. 86 (m, 2 H) , 2. 98 (dd, J = 5. 8Hz, 10. 2Hz3 1H) , 3. 75 (d, J= 13. 9Hz, 1 H) , 3. 76 (d, J =l 3. 9Hz， 1 H) , 4. 82 -4. 88 (m, 1H) , 6. 97 (s， 1H) , 7. 02 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 36 (d5 J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 51 (t, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 93 (s, 1 H) , 8. 15 (d, J = 8. 8Hz， 2H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 339 (M++ 1)
実施例 212： 1 - _( 2—クロ口ベンジル _) — 3—ピペリジル （_1 H— 5—インダゾ リル） ェ一テル
3—ヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 2—クロ口べンジルクロライド (97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40°ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （23mg) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, mZ'z) : 342 (Μ++1)
実施例 213： 1 - (3—クロ口ベンジル） —3—ピペリジル （1H— 5—インダゾ リル）ェ一テル
3—ヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミド （1ml) に溶 β¥し、 そこへ、 3—クロ口ペンジルクロライド (97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪袢したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131m g) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （25mg) を得た。
質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 342 (M++ 1)
実施例 214: 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 3—ピペリジル （1H— 5—インダゾ リル) _エーテル JP01/00721
197
3—ヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4一クロ口べンジルクロライド (97mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪袢したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (6 ) と中間体 A、 トリフエニル ホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジェ チルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合物 を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （27mg) を得た。
質量分析値 （ESI—MS, m/z) : 342 (M++l)
実施例 215： ί - ( 4一フルォロペンジル） 一 3—ビぺリジル （ 1 H— 5—インダ ゾリル） エーテル
3—ヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 4—フルォロペンジルクロライ ド (86mg)のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪桦したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾールォ一ル （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （14mg) を得た。
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 326 (M++ 1)
実施例 216: 1H— 5—インダゾリル [ 1— (3—二トロベンジル） —3—ピペリジ ル]ェ一テル
3—ヒドロキシピペリジン （61mg) および炭酸カリウム （165mg) をジメチ ルホルムアミ ド （ 1ml) に溶 f し、 そこへ、 3—ニトロべンジルクロライド
(103mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （25mg) を得た。
- NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 6- 1. 5 7 (m， 1 H) , 1. 57- 1. 70 (ra, 1 Η) , 1. 73 - 1. 88 (m, 1 Η) , 2. 05-2. 1 5 (m, 1Η) , 2. 1 5— 2. 34 (m, 2 Η) , 2. 63- 2. 68 (m, 1 Η) , 2. 3. 04 (m， 2Η) ， 3. 63 (s, 1Η) , 4. 32-4. 3 8 (m, 1 Η) , 7. 05 (d, J = 9. ΟΗ ζ, 1 Η) , 7. 14 (s, 1 Η) , 7. 3 6 (ά, J = 9. ΟΗζ, 1Η) , 7. 43 (t , J = 7. 8Hz, 1 Η) ， 7. 62 (d, J = 7. 8 Hz, 1 Η) ， 7. 93 (s, 1 Η) , 8. 0 7 (d， J = 8. 0Hz, 2Η) , 8. 2 1 (s, 1Η) .
実施例 217 : 1H— 5—インダゾリル「1— ( 1一フエニルェチル） 一 3—ビベリジ ル]エーテル
3—ヒドロキシピペリジン （61m g) および炭酸カリウム （165m g) をジメチ ルホルムアミ ド （ 1ml) に溶角 し、 そこへ、 （ 1—ブロモェチル） ベンゼン (lllmg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
1 H— 5—インダゾ一ルオール （中間体 1 ) (67mg) と中間体 A、 トリフエ二 ルホスフィン （131mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 室温で 40%ジ ェチルァゾジカルボキシレートのトルエン溶液 （0.50ml) を加えた。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物 （23mg) を得た。
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 322 (M++ 1)
実施例 218: N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— [1— (1—フエ二ルェチ ル） 一 4—ピペリジル]ァミン
4ービペリ ドン塩酸塩 1水和物 （77mg) および炭酸カリウム （138mg) をジ メチルホルムアミ ド （lml) に溶解し、 そこへ、 （1—プロモェチル） ベンゼ ン （93mg) のァセトニトリル溶液 （1 ml) を室温で滴下した。 反応混合物を 室温で 18時間攪姅したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aと 5—ァミノインダゾ一ル （52mg) 、 酢酸 （0.02ml) をメタ ノール （1ml) に溶解し、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0.07ml) を滴下し た。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム /メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表 題化合物 （Umg) を、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得た。
'H-NMR (CDCls, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 40 - 1. 75 (m, 1 OH) , 1. 98— 2. 28 (m, 8H) , 2. 80— 2. 95 (m， 2 H) , 3. 00-3. 15 (m, 2 H) , 3. 20 -3. 32 (m， 2H) , 3. 50- 3. 63 (m, 2H) ， 6. 73— 6. 78 (m, 4H) , 7. 23 -7. 28 (m, 6H) ， 7. 30 - 7. 34 (m, 6H) , 7. 84 (s, 2H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 321 (M++ 1)
実施例 219: N— ( 1 H— 5—インダゾリル） —N— [1一 （1—フエ二ルェチ ル） テトラヒドロ一 1 H— 3—ピロリジル]ァミン
実施例 179 (700mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌したのち、 濃縮した。 炭酸カリウム （690mg) とジメチルホルムアミド （3ml) を加え攪拌 し、 その反応混合物に、 （1—プロモェチル） ベンゼン （408mg) のァセトニト リル溶液 （2ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合 物を 150mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 : 50) として得た。
'H-NMR (CDC13， 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 30 - 1. 39 (m， 6H) , 1. 54— 1. 72 (m, 1H) , 2. 17-2. 28 (m, 2 H) , 2. 28- 2. 45 (m， 3 H) , 2. 53-2. 61 (m, 1 H) , 2. 65 - 2. 70 (m, 2H) , 2. 70-2. 77 (m, 2H) , 3. 17-3. 25 (m， 2H) , 3. 88— 3. 98 (m, 2H) , 6. 63 -6. 73 (m, 4H) , 7. 10-7. 30 (m, 12 H) , 7. 80 (s， 1 H) ， 7. 82 (s, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/'z) : 307 (M++ 1 )
実施例 220 : N— （1 H— 5—インダゾリル） — N— [1— （ 1一フエ二ルェチ ル） 一 3—ピペリジル]アミン
実施例 181 (700mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌したのち、 濃縮した。 炭酸カリウム （690mg) とジメチルホルムアミド （3ml) を加え攪拌 し、 その反応混合物に、 （1一プロモェチル） ベンゼン （408mg) のァセトニト リル溶液 （2ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪姅した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合 物を 185mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 : 50) として得た。
1H— NMR (CDCls, 400 MH z ) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 28 - 1. 34 (m， 6H) ， 1. 40— 1. 55 (m， 4H) , 1. 55— 1. 70 (m, 4H) , 2. 18— 2. 45 (m, 3H) , 2. 64-2. 74 (m, 2H) ， 3. 41-3. 54 (m, 4H) , 6. 66 - 6. 78 (m， 4H) ， 7. 12-7. 26 (m, 12 H) , 7. 80 (s， 2H) . 質量分析値 （ES I - MS, ίη/ζ) : 321 (M++ 1)
実施例 221 :メチル 2—「3— (1H— 5—インダゾリルァミノ） ピベリジノ]—
2—フエニルァセテ一ト
3—ヒドロキシピペリジン （1.41g) および炭酸カリウム （2.76g) をジメチ ルホルムアミド （20ml) に溶解し、 そこへ、 メチル α—プロモフエ二ルァセ テート （3.23g) のァセトニトリル溶液 （20 ml) を室温で滴下した。 反応混合 物を室温で 18時間攪袢したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。 この中間体 Aとトリエチルァミン （3ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド （5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体 (3.69g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪姅した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （1.33g) ，酢酸 （0. 2ml) をメ夕ノ —ル （20ml) に溶解し、 室温でボラン—ピリジン錯体 （1.5ml) を滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20m 1) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/ メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題 化合物 （3.55g) を、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1.
44- 1. 62 (m, 4H) , 1. 64- 1. 78 (m, 4H) , 2. 18-2.
52 (m, 6H) , 2. 67 - 2. 88 (m, 2H) ， 3. 46— 3. 56 (m, 2H) , 3. 60 (s， 1H) , 3. 62 (s, 1H) , 4. 06— 4. 10 (m， 2H) , 6. 65-6. 81 (m, 4 H) ， 7. 18— 7. 38 (m, 12
H) , 7. 79 (s， 2H) .
質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 365 (M++ 1)
実施例 222 : 2— [ 3— ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ ]一 2—フエ ニリレアセティヅクァシヅ ド
実施例 221 (500mg) をメタノール （1ml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で; 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で PH = 7付近に中和 し、 濃縮した。
残さを、 水/ァセトニトリルで展開する ODSカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物を 450mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 : 50) として得 た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 349 (M+- 1)
実施例 223： N 1—メチルー 2— [3— （ 1H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリ ジノ]一 2—フエ二ルァセトアミ ド
メチルァミン （30mg) および実施例 222 (88m g) をジメチルホルムアミド （1 ml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミド塩酸塩 （86mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （77mg) およ びジメチルァミノピリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したの ち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノ ール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCにより精製 し、 表題化合物を 52mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 : 50) として得た。
1 H-NMR (CDC13, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 33 - 1. 50 (m， 2H) ， 1. 55- 1. 69 (m, 2H) , 1. 70- 1. 95 (m， 4H) , 2. 12-2. 42 (m， 3H) ， 2. 42-2. 55 (m， 1 H) , 2. 58 -2. 67 (m, 3 H) ， 2. 76 (s， 3H) , 2. 77
(s， 3H) , 3. 48-3. 58 (m, 2H) ， 3. 89 (s， 1H) ， 3. 94 (s， 1H) , 6. 72 - 6. 83 (m, 4H) , 7. 20— 7. 38 (m, 12H) , 7. 83 (s, 2H) .
質量分析値 （ES I_MS， m/z) ： 364 (M++ 1)
実施例 224 : N 1—プロピル一 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ピぺ リジノ]— 2—フエ二ルァセトアミド
プロピルアミン （30mg) および実施例 222 (88m ) をジメチルホルムアミ ド
(lml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸塩 （86mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （77m g) およびジメチルァミノピリジン（5mg)を加えた s 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロロホルム— プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物を 72mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得
/ヒ ο
'H-NM (CDCls, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 0. 79 (t, J = 7. 3, 3H) , 0. 82 (t， J = 7. 6, 3H) , 1. 25 - 1. 50 (m， 6H) , 1. 52 - 1. 65 (m, 2H) , 1. 65-1. 7 8 (m， 2H) ， 1. 78 - 1. 94 (m, 2H) ， 2. 00-2. 20 (m, 2 H) , 2. 22 - 2. 33 (m， 1H) ， 2. 40 - 2. 55 (m, 2H) , 2. 70- 2. 87 (m, 3H) , 2. 90 - 3. 03 (m, 1H) ， 3. 10-3. 19 (m, 4H) , 3. 45- 3. 54 (m， 2H) , 3. 83 (s， 1 H) , 3. 86 (s， 1H) ， 6. 65- 6. 76 (m3 4H) , 7. 15-7. 27 (m, 12H) , 7. 78 (s, 2H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 391 (M++ 1 )
実施例 225 : N 1—シクロプロピル一 2—[3— （ 1 H— 5—インダゾリルアミ ノ） ピペリジノ]一 2—フエニルァセトアミ ド
シクロプロビルアミン （30mg) および実施例 222 (88m g) をジメチルホルムァ ミ ド （1ml) に溶军し、 そこへ、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (86mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （77 mg)およびジメチルアミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ一ルで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物を 64mg、 1種類の鏡像異性体として得た。
'H-NMR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers : - 0. 50 - 0. 06 (m， 4H) , 0. 16-0. 34 (m, 4H) , 1. 10-1. 23 (m, 2H) ， 1. 23 - 1. 35 (m， 2 H) ， 1. 40 - 1. 50 (m, 2H) , 1. 55 - 1. 75 (m, 3H) , 1. 80 - 1. 90 (m， 1H) , 1 98-2. 10 (m, 2H) , 2. 12-2. 18 (m， 1H) , 2. 18-2. 28 (m, 1H) , 2. 30 - 2. 39 (m, 1 H) ， 2. 40 - 2. 50 (m, 1H) , 3. 00-3. 10 (m， 2H) , 3. 40 (s, 1H) , 3. 41 (s, 1H) , 6. 25- 6. 35 (m, 4H) , 6. 75 - 6. 87 (m， 12 H) , 7. 39 (s， 1H) ， 7. 40 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 390 (M++ 1)
実施例 226： N 1， N 1 -ジェチルー 2— [ 3— ( 1 H— 5—インダゾリルアミ ノ） ピペリジノ 1—2—フエニルァセトアミ ド
ジェチルァミン （35mg) および実施例 222 (88m ) をジメチルホルムアミ ド (lml) に溶解し、 そこへ、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸塩 （86mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （77m g) およびジメチルアミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメ夕ノールで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物を 58mg、 1種類の鏡像異性体として得た。
1H— NMR (CDCla, 400MHz) one diastereomer： 0. 95 (t， J = 7. 1， 3H) ， 1. 01 (t, J = 7. 1, 3H) , 1. 42 - 1. 58 (m, 2 H) ， 1. 60 - 1. 75 (m, 2 H) , 2. 35- 2. 50 (m， H) ， 2. 58 -2. 68 (m, 1 H) , 2. 74-2. 82 (m, 1H) , 3. 02-3. 32 (m, 6H) , 3. 35— 3. 53 (m， 2H) , 4. 31 (s， 1 H) , 6. 68 (s， 1H) , 6. 72 (t, J = 8. 8, 1H) , 7. 15-7. 3 0 (m， 4H) ， 7. 30 - 7. 37 (m， 2H) ， 7. 76 (s， 2 H) .
質量分析値 （ESI— MS, m/z) : 406 (M++ 1)
実施例 227: N1— （2—フルォロェチル） 一 2— Γ3— (1H— 5—インダゾリ ルァミノ） ピペリジノ]一 2—フエニルァセトアミ ド
2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （50mg) および実施例 222 (88mg) をジメチ ルホルムアミド （1ml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （86mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール （ 77mg) およびジメチルァミノピリジン（ )を加えた。 反応混合物を室温 で 18時間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ 口ホルム—プロパノール （3/1)で抽出した。 有機屢を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開 する HPLCにより精製し、 表題化合物を 39mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50： 5 0) として得た。
XH-NMR (CDCls, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 27- 1. 40 (m, 2 H) , 1. 55 - 1. 68 (m， 2H) ， 1. 68- 1. 80 (m， 2 H) ， 1. 80- 1. 92 (m, 2 H) , 1. 95-2. 15 (m, 2 H) ， 2. 24 - 2. 35 (m, 2H) ， 2. 45- 2. 60 (m, 2 H) , 2. 75— 2. 85 (m, 2H) ， 3. 25— 3. 45 (m, 2H) , 3. 45-3. 62 (m， 2 H) ， 3. 90 (s， 2H) ， 4. 27-4. 40 (m, 2H) , 4. 40 -4. 55 (m, 2H) , 6. 67 - 6. 73 (m, 4H) , 7. 15 — 7. 30 (m, 12H) ， 7. 79 (s, 1H) , 7. 80 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 396 (M++ 1)
実施例 228: N1， Nl—ジメチルー 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾリルアミ ノ） ピペリジノ 1一 2—フェニルァセトアミド
ジメチルァミン （lOOmg) および実施例 222 (350m g) をジメチルホルムアミド (5ml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （257mg)、 1—ヒドロキシペンゾトリアゾ一ル （227mg) およびジメチルァミノピリジン（ 5mg )を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌し たのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパ ノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する HPLCにより精 製し、 表題化合物を 180mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得た。 'H-NMR (CDC13， 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 40 - 1. 60 (m, 4H) , 1. 60 - 1. 77 (m， 4H) , 2. 22-2. 52 (m, 4H) , 2. 52 -2. 65 (m, 2H) , 2. 70— 3. 03 (m， 2H) , 2. 86 (s， 6H) ， 3. 44- 3. 54 (m, 4H) , 4. 32— 4. 45 (m， 2H) , 6. 65— 6. 79 (m, 4H) , 7. 15-7. 40
(in, 12H) , 7. 75 - 7. 80 (m5 2H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 378 (M++1)
実施例 229:メチル 2— （4一フルオロフェニル） —2— [3— (1H— 5—イン ダゾリルァミノ） ピペリジノ]— 2—フエニルァセテ一ト
4一フルオロフェニル酢酸メチル （252mg) ， N—ブロモこはく酸イミド （354 mg) およびァゾビスイソプチロニトリル （10mg) を四塩化炭素 （3ml) に溶解 し、 80°Cで 18時間攪拌した。 室温に冷却後、 ェ一テルを加え、 セライト濾過お よび濃縮し、 中間体 Aを得た。
実施例 180 (407mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪袢したのち、 濃縮した。 炭酸カリウム （mg) とジメチルホルムアミ ド （3ml) を加え攪拌し、 その反応混合物に、 中間体 Aのァセトニトリル溶液 （2ml) を滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 370mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50： 50) として得た。
ifi— NMR (CDCls, 400 MH z ) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 52 - 1. 70 (m， 4H) ， 1. 70- 1. 90 (m, 4H) , 2， 32-2. 64 (m, 6H) , 2. 75- 2. 95 (m， 2H) , 3. 55— 3. 65 (m， 2H) , 3. 65 (s, 3H) , 3. 66 (s, 3H) , 4. 12-4. 28 (m, 2H) ， 6. 90- 7. 04 (m, 8H) ， 7. 34- 7. 48 (m, 6 H) ， 7. 83 (s， 2H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 383 (M++ 1 )
実施例 230:メチル 2— (4—クロ口フエニル） 一 2— [3— (1H—5—インダ ゾリルァミノ） ピペリジノ ]ー 2—フエニルァセテ一ト
4—クロ口フエニル酢酸メチル （276mg) , N—ブロモこはく酸イミ ド （354m g) およびァゾビスイソプチ σ トリル （10mg) を四塩化炭素 （3ml) に溶解 し、 80°Cで 18時間攪拌した。 室温に冷却後、 エーテルを加え、 セライ ト濾過お よび濃縮し、 中間体 Aを得た。
実施例 180 (407mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフルォ 口酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪袢したのち、 濃 縮した。 炭酸カリウム （mg) とジメチルホルムアミド （3ml) を加え攪拌し、 そ の反応混合物に、 中間体 Aのァセトニトリル溶液 （2ml) を滴下した。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 420mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50： 50) として得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 di aster eomers： 1.
52 - 1. 70 (m, 4H) , 1. 68 - 1. 90 (m, 4H) ， 2. 32-2.
60 (m, 6H) ， 2. 75- 2. 93 (m, 2H) , 3. 53 -3. 65 (m, 2H) ， 3. 65 (s, 3H) , 3. 66 (s， 3H) , 4. 10-4. 22 (m, 2H) , 6. 80 - 6. 97 (m, 4H) ， 7. 22- 7. 40 (m, 12
H) ， 7. 84 (s, 2H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 399 (M++ 1)
実施例 231 : Nl— ( 2 _フルォロェチル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ]— 2 _フエニルァセト アミ ド
実施例 229 (192mg) をメタノール （1ml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で ΙΉ = 7付近に中和 し、 濃縮して中間体 Aを得た。
2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （99mg) および中間体 Aをジメチルホルムァ ミ ド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸塩 （191mg)、 1ーヒドロキシペンゾトリアゾ一ル （153 mg) およびジメチルァミノピリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルムープ ロパノール （3/1) で抽出しこ。 有機層を無永硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCによ り精製し、 表題化合物を lllmg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得 た。
1H— NMR (CDCla, 40 OMH z) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 25 - 1. 42 (m, 2H) , 1. 5 - 1. 67 (m, 2H) , 1. 68-1. 77 (m, 2 H) ， 1. 80- 1. 92 (m, 2 H) , 2. 00- 2. 20 (m, 2H) ， 2. 24— 2. 35 (m， 2H) ， 2. 40 - 2. 55 (m, 2H) , 2. 70- 2. 80 (m， 2H) ， 3. 25- 3. 63 (m, 6H) ， 3. 89 (s, 1H) , 3. 92 (s， 1 H) , 4. 27-4. 38 (m， 2H) , 4. 40 - 4. 55 (m, 2H) ， 6. 63 - 6. 77 (m, 4H) , 6. 85-6. 97 (m, 4 H) , 7. 10-7. 25 (m, 4 H) ， 7. 50 - 7. 65 (m, 2 H) , 7. 79 (s, 1H) ， 7. 80 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 414 (M++ 1)
実施例 232: Nl— (2—フルォロェチル） 一 2— （4一クロ口フエニル） 一 2 -[3 - ( 1 H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ] _ 2—フエニルァセトァ ミ K
実施例 230 (200mg) をメタノール （1ml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で PH = 7付近に中和 し、 濃縮して中間体 Aを得た。
2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （99mg) および中間体 Aをジメチルホルムァ ミド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミド塩酸塩 （191mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （153 mg) およびジメチルアミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム—プ ロバノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCによ り精製し、 表題化合物を 109mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として得 た。
^-NMR (CDC , 40 O H z) as a mixtUfg of 2 diastereomers： 1.
25 - 1. 40 (m, 2H) , 1. 50 - 1. 67 (m, 2H) 3 1. 68-1. 77 (m, 2H) , 1. 77- 1. 92 (m, 2H) , 2. 00- 2. 20 (m， 2H) ， 2. 24- 2. 35 (m, 2H) , 2. 40 - 2. 57 (m, 2H) ， 2
70- 2. 90 (m, 2H) , 3. 25 -3. 65 (m, 6H) ， 3. 89 (s, 1H) ， 3. 92 (s, 1H) , 4. 27-4. 40 (m, 2H) ， 4. 40— 4. 55 (m， 2H) ， 6. 63 - 6. 77 (m， 4H) ， 7. 10-7. 25
(m, 1 OH) , 7. 50 - 7. 70 (m, 2H) , 7. 79 (s, 1 H) , 7.
80 (s , 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 430 (M++ 1)
実施例 233: Nl— （O—メチルヒドロキシル） 一 2—[3— （1H— 5—インダ ゾリルァミノ） ピペリジノ ]— 2 _フエ二ルァセトアミ ド
実施例 222 (175mg) をメタノール （1ml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で PH = 7付近に中和 し、 濃縮して中間体 Aを得た。
0—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （84mg) および中間体 Aをジメチルホルム アミド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （263mg)、 1—ヒドロキシペンゾトリアゾ一ル （2 25mg) およびジメチルァミノピリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物を 202mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 :50) として 得た。
^-NMR (CDCla, 40 OMH z ) as a mixture of 2 diastereomers： 1.
32- 1. 50 (m, 2H) ， 1. 55 - 1. 70 (m, 2H) , 1. 72-1. 94 (m, 4H) ， 2. 00-2. 45 (m， 4H) , 2. 50 -2. 65 (m, 2H) , 2. 73 - 2. 95 (m， 2H) , 3. 25— 3. 45 (m, 2H) ， 3. 45 -3. 62 (m， 2H) , 3. 64 (s, 6 H) , 4. 00-4. 1 5 (m, 2H) , 6. 72 - 6. 83 (m, 4H) , 7. 25 - 7. 35 (m5 1 2 H) , 7. 83 (s, 2H) .
実施例 234: N l— (0—ェチルヒドロキシル） 一 2— [3— ( 1 H— 5—インダ ゾリルァミノ） ピペリジノ]一 2—フエニルァセトアミ ド
実施例 222 (175mg) をメタノール （1ml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で PH = 7付近に中和 し、 濃縮して中間体 Aを得た。
0—ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （98mg) および中間体 Aをジメチルホルム アミド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミド塩酸塩 （263mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2 25mg) およびジメチルアミノビリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノールで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物を 204mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50 : 50) として 得た。
一 NMR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 11 (t , J= 7. 1 , 6H) , 1. 30- 1. 45 (m, 2H) ， 1. 55- 1. 65 (m， 2 H) , 1. 68 - 1. 88 (m， 4H) , 2. 1 5-2. 40 (m, 4H) , 2. 45 - 2. 60 (m， 2H) , 2. 73- 2. 85 (m, 2H) , 3. 45 - 3. 55 (m, 2H) , 3. 70-3. 88 (m, 4H) , 3. 96-4. 1 5 (m, 2 H) , 6. 70 - 6. 77 (m, 4 H) , 7. 20 -7. 27 (m, 1 2H) , 7. 78 (s, 2H) .
実施例 235 : N l— (◦—メチルヒドロキシル） 一 N l—メチルー 2—「3— （1 H— 5 -ィンダゾリルァミノ） ピペリジノ]一 2—フエ二ルァセトアミド
実施例 222 (175mg) をメタノール （lml) と 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (lml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌したのち、 1N塩酸で PH = 7付近に中和 し、 濃縮して中間体 Aを得た。 N, 0—ジメチルヒドロキ ルァミン塩酸塩 （98mg) および中間体 Aをジメチル ホルムアミド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1一ェチル—3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 （263mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル （225mg) およびジメチルァミノピリジン（5mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攙拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロロホ ルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する HP LCにより精製し、 表題化合物を 124mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50： 50) と して得た。
^- MR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1. 45 - 2. 05 (m， 8 H) , 2. 33 -3. 05 (m, 8H) ， 3. 15 (s， 6H) ， 3. 42 (s, 6H) , 3. 55- 3. 73 (m, 2H) ， 4. 76 (s, 1 H) ， 4. 87 (s, 1 H) , 6. 76 - 6. 85 (m， 4H) , 7. 23 - 7. 38 (m, 8H) , 7. 38 - 7. 48 (m， 4H) , 7. 79 (s, 2H) .
実施例 236: N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— [1— （1一フエニルプロビ ル） 一 3—ビペリジル]アミン .
ェチルベンゼン （llOmg) , N—プロモこはく酸イミド （267mg) およびァゾビ スイソプチロニトリル （10mg) を四塩化炭素 (3ml) に溶解し、 80°Cで 18時 間攪拌した。 室温に冷却後、 エーテルを加え、 セライト濾過および濃縮し、 中間 体 Aを得た。
実施例 180 (252mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌したのち、 濃縮した。 炭酸カリウム （276mg) とジメチルホルムアミ ド （3ml) を加え攪拌 し、 その反応混合物に、 中間体 Aのァセトニトリル溶液 （2ml) を滴下した。 反 応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 130mg、 2種類の鏡像異性体 (比ほぼ 50 :50) として得た s
'H-NMR (CDCl3j 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 0. 73 (q, J = 7. 3Hz, 6H) ， 1. 35 - 1. 90 (m, 8H) , 2. 2 0-2. 75 (m, 2H) , 2. 20-2. 45 (m, 4H) , 3. 20-3. 3 0 (m， 2H) , 3. 38- 3. 58 (m， 2 H) ， 6. 66 - 6. 76 (m, 4H) , 7. 07- 7. 27 (m, 12H) , 7. 80 (s, 2H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 335 (M++l)
実施例 237: N— (1H— 5—インダゾリル） 一 N— [1— (1—フエニルプチ ル） 一 3—ピペリジル]ァミン
プロピルベンゼン （120mg) , N—プロモこはく酸イミド （267mg) およびァゾ ビスイソプチロニトリル （10mg) を四塩化炭素 （3ml) に溶解し、 80°Cで 1
8時間攪拌した。 室温に冷却後、 エーテルを加え、 セライ ト濾過および濃縮し、 中 間体 Aを得た。
実施例 180 (252mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフル ォロ酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪袢したのち、 濃縮した。 炭酸カリウム （276mg) とジメチルホルムアミド （3ml) を加え攪袢 し、 その反応混合物に、 中間体 Aのァセトニトリル溶液 （2ml) を滴下した。 反 応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム Zメ夕ノ ールで展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 125mg、 2種類の鏡像異性体 (比ほぼ 50 :50) として得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 0. 37 (q, J = 7. 3Hz, 6H) , 0. 60 - 0. 85 (m, 4H) ， 0. 8 5— 1. 46 (m, 8H) , 1. 70 - 2. 00 (m, 6H) , 2. 05-2. 40 (m, 2H) ， 2. 85 - 2. 97 (m, 2H) , 2. 97— 3. 15 (m, 2H) , 6. 25- 6. 33 (m, 4H) , 6. 65— 6. 85 (in, 12 H) , 7. 38 (s, 2H) .
質量分析値 （ESI— MS， m/z) : 349 (M++1) 実施例 238: 2— [3— インダゾリルァミノ） ピペリジノ 1—2—フエ 二ルー 1—エタノール
水素化リチウムアルミニウム （50mg) を THF (2ml) に懸濁し、 そこへ Kil6245 (364mg) の THF溶液 （2ml) を 0°Cで滴下した。 反応混合物を室温 で 18時間攪拌したのち、 0°Cに冷却し、 水 （0.5ml) を滴下した。 硫酸ナトリ ゥム （300mg) を加え、 反応混合物を室温で 3時間攪拌した後、 セライ トで濾過し た。 濾液を減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 293mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 50： 50) として得た。
1H— NMR (CDC13, 400MHz) as a mixture of 2 diastereomers： 1.
40- 1. 80 (m， 8H) , 2. 40-2. 55 (m, 2H) , 2. 55— 2.
75 (m， 2 H) , 2. 75- 3. 05 (m, 2H) ， 3. 40 - 3. 80 (m，
6H) , 3. 90-4. 10 (m， 2H) , 6. 71-6. 79 (m， 4H) ,
7. 15-7. 35 (m, 12H) ， 7. 80 (s, 2H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 337 (M++ 1)
実施例 239: N 1 - (3, 4—ジメトキシペンジル） 一 2— 「3— （1H— 5—ィ ンダゾリルァミノ） ピペリジノ]一 2—フエ二ルァセトアミド
ベラトリルアミン （257mg) および実施例 222 (350m g) をジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解し、 そこへ、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸塩 （256mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （227 mg) およびジメチルァミノピリジン（10mg)を加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一 プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ一ルで展開する HPLCに より精製し、 表題化合物 （310mg) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 500 (M++ 1)
実施例 240: N— (1H— 5—インダゾリル） — N—「1一 （2—メチル一1ーフ ェニルプロピル） 一 3—ビペリジル" Iァミン
イソプチルペンゼン （201mg) , N—ブロモこはく酸イミド （354mg) およびァ ゾビスイソプチロニトリル （10mg) を四塩化炭素 （3ml) に溶解し、 80°Cで 18時間攪拌した。 室温に冷却後、 エーテルを加え、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
実施例 180 (407mg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 そこへ、 95%トリフルォ 口酢酸 （3ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌したのち、 濃 縮した。 炭酸カリウム （414mg) とジメチルホルムアミ ド （3ml) を加え攪拌し、 その反応混合物に、 中間体 Aのァセトニトリル溶液 （2ml) を滴下した。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで 展開する HPLCにより精製し、 表題化合物を 62mg、 2種類の鏡像異性体 （比ほぼ 5 0:50) として得た。
'H-NMR (CDCla, 40 OMH z) as a mixture of 2 diastereomers： 0.
62 (d, J = 6. 6Hz， 3H) , 0. 63 (d, J = 6. 6Hz, 3H) ， 1.
02 (d, J = 6. 0Hz, 3H) , 1. 07 (d， J = 6. 4Hz, 3H) ,
1. 30— 1. 72 (m, 1 OH) , 2. 00- 2. 32 (m， 6H) , 2. 3
2-2. 60 (m, 2H) , 2. 93 (d, J = 10. 0Hz， 1H) , 2. 9
6 (d, J= 11. 2Hz, 1H) ， 3. 42 -3. 57 (m, 2H) ， 6. 7
0— 6. 77 (m， 4H) ， 7. 00— 7. 06 (m， 4H) , 7. 15-7. 2
8 (m， 8H) ， 7. 81 (s， 2H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 349 (M++ 1)
実施例 241 : Nl—ベンジル— N4— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 1、 4—シクロ へキサンジァミン
4一 （ 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一1—シクロへキサノン （中間体 3) (57m )、 ベンジルァミン （53m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温 で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 そ れそれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した s 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （14mg)、 シン体 （24ing) で得た。 (アンチ体）
JH-NMR (CDCh, 400MHz) ： 1. 05— 1. 32 (m， 4H) ， 1.
95- 2. 03 (m，2H) , 2. 05— 2. 20 (m, 2H) , 2. 52 (t t J = 3. 9Hz, 11. 0Ηζ， 1Η) , 3 20 (t t , J = 3. 7H z, 1 1. ΟΗζ, 1Η) ， 3. 70 (s， 2Η) 6. 68— 6. 77 (m, 2H) , 7. 22 (d, J = 8. 8Ηζ， 1Η) } 7 25 - 7. 30 (m， 5H) , 7. 81 (s, 1Η) .
質量分析値 （ESI MS, m/z) : 321 (M++1)
(シン体）
^-NMR (CDCh, 400 MHz) : 1. 50 - 1. 82 (m， 8 H) , 2. 68 ( t t , J = 3 , 9Hz, 7. 6Hz, 1H) ， 3. 44-3. 52 (m, 1H) , 3. 90 (s， 2H) , 6. 70 - 6. 77 (m, 2H) , 7. 20- 7. 32 (m, 6H) ， 7. 80 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 321 (M++ 1)
実施例 242: Nl— （ 1H— 5—インダゾリル） — N4—メチル— 1、 4—シクロへ キサンジアミン
4一 （ 1 H— 5 _インダジリルァミノ） 一1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m )、 メチルァミン （20mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で 三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 袢した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 そ れそれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （lmg)、 シン体 （1 mg) で得た。 (アンチ体）
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 245 (M++ 1)
(シン体） 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 245 (M++ 1)
実施例 243 :N1— ( 1H— 5—インダゾリル） 一 N4—プロピル一 1、 4—シクロ へキサンジァミン
4- ( 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57mg)、 プロピルアミン （30m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温 で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪袢した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 そ れそれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （5mg) 、 シン体 （5 mg) で得た。 (アンチ体）
^-NMR (CDCla, 400 MHz) : 0. 87 (t , J = 7. 3Hz, 3H) , 1. 04- 1. 32 (m, 4H) , 1. 42 - 1. 53 (m， 2 H) ， 1. 9 1 - 2. 03 (m, 2H) , 2. 10— 2. 20 (m, 2H) , 2. 42- 2. 53
(m, 1 H) , 2. 58 (t， J = 7. 4Hz, 2H) ， 3. 1 9 (t t， J = 3. 4H z5 10. 5Hz, 1 H) , 6. 68 - 6. 77 (m, 2H) , 7. 2 2 (d, J = 8. 5 Hz， 1H) , 7. 81 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 273 (M++ 1)
(シン体）
'Η— NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 87 (t , J = 7. 4Hz, 3H) ， 1. 50 - 1. 95 (m, 10 H) , 2. 76 -2. 90 (m, 2H) ， 2. 9 5-3. 08 (m, 1 H) ， 3. 53 -3. 60 (m, 1 H) , 6. 69 (s， 1 H) , 6. 72 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 1 6 (d, J = 8. 8H z, 1 H) , 7. 75 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 273 (M++ 1 )
実施例 244: Nl— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 N4— ( 1—フエニルェチル） 一 1， 4ーシクロへキサンジァミン
4— ( 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 3) (57m g)、. 1—フエニルエチルァミン （61m g) をメタノール （1ml) に溶 解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室 温で 18時間攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得ら れた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリルで展開する HPLCによ り精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m
1) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （20mg)、 シン体 （15 mg)で得た。
(アンチ体）
'H-NMR (CDCL, 400MHz) : 0. 90- 1. 30 (m, 4H) , 1. 30 (d, J = 2. 6Hz, 3H) , 1. 70- 1. 80 (m, 2H) , 2. 0 0-2. 15 (m, 2H) , 2. 9 1 (t t , J = 3. 7 H z, 1 1. 0Hz, 2 H) , 3. 14 (t t, J = 3. 6 H z, 1 0. 7Hz, 1 H) ， 3. 90 (s, 1 H) , 6. 66— 6. 76 (m， 2H) ， 7. 1 5-7. 30 (m, 6 H) , 7. 80 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 335 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDCla, 400MHz) 1. 3 1 (d， J = 6. 6Hz， 3H) , 1. 48 - 1. 78 (m, 8H) , 2 40— 2. 50 (m, 1 H) , 3. 40
- 3. 48 (m， 1 H) , 3. 85— 3. 92 (m， 1 H) , 6. 70-6. 7 7 (m， 2H) , 7. 1 5-7. 30 (m, 6H) , 7. 79 (s， 1H) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 335 (M++ 1)
実施例 245 : Nl— （4一フルォロベンジル） 一 N4— ( 1H— 5—インダゾリル）
— 1 , 4ーシクロへキサンジァミン
4- ( 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m g)、 4一フルォロペンジルァミン （70mg) をメタノール （ 1ml) に 溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を 室温で 18時間攪拌した後、 塩酸ーメ夕ノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得 られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液ノァセトニトリルで展開する HPLCに 1
218 より精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/i) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （20mg) 、 シン体
(12 mg) で得た。
(アンチ体）
!H— NMR (CDC , 400MHz) : 1. 0 1 - 1. 30 (m， 4H) , 1. 92 - 2. 04 (m, 2H) , 2. 08— 2. 18 (m, 2H) 3 2. 49 (t t , J = 3. 6Hz, 10. 7 Hz, 1 H) , 3. 19 (t t , J = 3. 7Hz, 10. 8 Hz, 1 H) ， 3. 74 (s, 2H) , 6. 68 - 6. 76 (m, 2 H) , 6. 94 (t , J = 8. 8 Hz, 2H) , 7. 1 6- 7. 28 (m, 3
H) ， 7. 8 1 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 339 (M++ 1)
(シン体）
'H-NMR (CDC , 400MHz) ： 1. 45 - 1. 60 (m， 2H) , 1.
60- 1. 7 1 (m, 4H) , 1. 7 1 - 1. 82 (m, 2H) , 2. 62- 2.
70 (m， 1 H) , 3. 43- 3. 50 (m, 1 H) , 3. 72 (s, 2H) ，
6. 70 -6. 77 (m， 2H) , 6. 93 (t , J = 8. 8Hz, 2H) , 7.
1 6-7. 28 (m, 3 H) , 7. 8 1 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 339 (M++ 1)
実施例 246 : Nl— (2—フルォロェチル） 一 N4— ( 1H— 5—インダゾリル） 一
1， 4—シクロへキサンジァミン
4一 （ 1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3)
(57m ) 、 2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （50mg) をメ夕ノール （lm
I) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混 合物を室温で 18時間攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮し た。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体（12mg) 、 シ P T/JP01/00721
219 ン体 （12 mg) で得た。
(アンチ体）
XH-NMR (CDCL, 40 OMH z) ： 1. O O- l . 40 (m, 4H) , 1. 9 1— 2. 00 (m, 2H) , 2. 10-2. 20 (m， 2H) , 2. 49 (t t J = 7. 4H z, 1 0. 7Hz, 1 H) , 2. 85 (t, J = 4. 9 Hz, 1 H) ， 2. 92 (t , J = 4. 9Hz， 1 H) ， 3. 19 (t t , J = 3. 7H z， 10. 6Hz, 1 H) , 4. 43 (t, J = 4. 8Hz, 1 H) 5 4. 5 5
(t， J = 4. 8H z， 1H) 6. 68— 6. 77 (m, 2H) ， 7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 82 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 277 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 45 - 1. 56 (m, 2H) , 1. 58 - 1. 70 (m, 4H) , 1. 70- 1. 82 (m, 2H) , 2. 60 (m, 1 H) ， 2. 84 (t， J = 4. 9 Hz, 1 H) ， 2. 9 1 (t , J = 4. 9 H z , 1 H) , 3. 45- 3. 53 (m, 1 H) , 4. 44 (t , J = 4. 9Hz, 1 H) , 4. 56 (t , J = 4. 9 Hz, 1 H) , 6. 68 - 6. 75 (m, 2 H) , 7. 22 (d， J = 9. 5Hz, 1 H) , 7. 80 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 277 (M++ 1)
実施例 247 : Nl—シクロプロピル一 N 4- ( 1H— 5—インダゾリル） 一 1 , 4— シクロへキサンジァミン
4一 （ 1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m g) 、 シクロプロピルアミン （30mg) をメ夕ノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （5mg) 、 シン体 （12 mg) で 得た。 (アンチ体）
1H— NMR (GDCla, 40 OMH z) : - 0. 13—— 0. 07 (m, 2 H) , —0. 03— 0. 02 (m, 2H) ， 0. 65 - 0. 85 (m, 4H) , 1. 6 0— 1. 75 (m, 5H) , 2. 12-2. 21 (m, 1H) , 2. 72-2. 81 (m, 1 H) , 6. 28 - 6. 33 (m, 2H) , 6. 80 (d, J = 8. 6Hz, 1H) , 7. 40 (s, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 271 (M++l)
(シン体）
'Η— NMR (CDC13， 400MHz) :—0. 13—— 0. 07 (m, 2H) ， -0. 04- 0. 02 (m, 2H) ， 1. 02-1. 16 (m， 2H) , 1. 1
8— 1. 38 (m， 6H) , 1. 64 (t t, J = 3. 7Hz, 6. 6Hz, 1 H) , 2. 28- 2. 38 (m, 1 H) , 3. 04-3. 10 (m, 1 H) , 6. 28 - 6. 35 (m, 2H) , 6. 80 (d， J = 9. 5 Hz, 1H) , 7. 3
9 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I - MS, mZz) : 271 (M++ 1)
実施例 248: Nl— （ 1H— 5—インダゾリル） ー1， 4ーシクロへキサンジァミン 4 - (1H— 5—インダジリルァミノ） 一1—シクロへキサノン （中間体 3)
(57m g)、 酢酸アンモニゥム （lOOmg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室 温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さ を、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液ノアセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 アンチ体 （10mg)、 シン体 （12 mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 231 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 231 (M++ 1)
実施例 249： Nl—シクロへキシルメチル— N4— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 1， 4ーシクロへキサンジァミン
4- (1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 3) (57mg) 、 シクロへキサンメチルァミン （57mg) をメタノール （1ml) に 溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を 室温で 18時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得 られた残さを、 0.5° トリフルォロ酢酸本溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCに より精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 2 ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （29mg) 、 シン体
(35 mg) で得た。
(アンチ体）
JH - NMR (CDC13, 400 MHz) : 0. 78 - 0. 92 (m， 2H) , 1. 06— 1. 28 (m, 7H) , 1. 30 - 1. 45 (m, 1H) ， 1. 55- 1. 80 (m, 5 H) , 1. 90— 2. 00 (m, 2H) , 2. 10-2. 20 (m， 2H) , 2. 38-2. 51 (m, 3H) 3. 15-3. 25 (m， 1 H) , 6. 71-6. 77 (m， 2H) , 7. 22 (d， J = 8. 3Hz, 1H) ， 7.
81 (s, 1
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 327 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 0. 76- 0. 90 (m, 2H) ， 1. 05 - 1. 25 (m， 4H) , 1. 35— 1. 45 (m， 1H) ， 1. 45- 1. 82 (m, 12H) , 2. 41 (d， J = 6. 6Hz, 1 H) , 2. 56 (t t, J = 3. 9Hz, 8. 3Hz, 1 H) , 3. 90-4. 10 (m, 2H) ， 6. 67 - 6. 75 (m, 2H) , 7. 21 (d, J = 9. 5Ez, 1H) ， 7. 8 0 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 327 (M++ 1)
実施例 250 : Nl—シクロプロピルメチル— N4— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 1，
4ーシクロへキサンジァミン
4一 （1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57mg) 、 シクロプロピルメチルァミン （54mg) をメタノール （lml) に 溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を 室温で: 18時間攪拌した後、 塩酸ーメ夕ノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得 られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCに より精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 2 ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （13mg) 、 シン体
(7 mg) で得た。
(アンチ体）
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 285 (M++ 1 )
(シン体）
一 NMR (CDCla, 400MHz) :— 0. 09 -0. 04 (m, 2H) , 0. 30-0. 40 (m, 2Η) , 0. 82-0. 88 (m, 2Η) , 1. 42- 1. 80 (m， 8H) , 2. 39 (d， J = 6. 8Hz, 2H) , 2. 5 5-2. 6 3 (m， 1 H) , 3. 40- 3. 50 (m, 1 H) , 6. 62 - 6. 68 (m, 2H) ， 7. 12 (d, J = 9. 8Hz, 1 H) , 7. 70 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 285 (M++ l)
実施例 251 : Nl—シクロへキシルー N 4— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 1 , 4一 シクロへキサンジァミン
4- ( 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 3)
(57m g) 、 シクロへキシルァミン （50mg) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （22mg) 、 シン体 （23 mg) で 得た。
(アンチ体）
^-NMR (CDCls, 400MHz) ： 1. 01-1. 38 (m， 1 OH) , 1. 6 1 - 1. 74 (m, 2 H) , 1. 82 - 1. 92 (m, 2H) , 1. 92 -2. 04 (m, 2H) , 2. 08,-2. 18 (m, 2 H); , 2. 55— 2. 75 (m, 2H) , 3. 12-3. 25 (m， 1 H) , 6. 66 - 6. 77 (m， 2 H) ， 7. 22 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) , 7. 81 (s， 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 313 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 02 - 1. 25 (m， 4H) , 1. 35 - 1. 58 (m, 4H) , 1. 58- 1. 75 (m, 2H) , 1. 77-2. 10 (m, 8H) , 2. 85- 2. 98 (m, 1 H) , 3. 01-3. 14 (m, 1H) , 3. 50-3. 61 (m， 1 H) , 6. 70 (m, 1 H) , 6. 75 (d， J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 14 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ， 7. 73 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 313 (M++ 1)
実施例 252 : Nl—シクロへプチル— N4— ( 1H— 5—インダゾリル） —1, 4— シクロへキサンジァミン
4一 （ 1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3)
(57mg)、 シクロへプチルァミン （57mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪袢した後、 濃縮した。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （20mg)、 シン体 （31 nig) で 得た。
(アンチ体）
!H-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 03 - 1. 28 (m, 4H) , 1. 30- 1. 39 (m, 4Η) , 1. 39 - 1. 54 (m, 4Η) , 1. 55-1. 67 (m, 2Η) , 1. 72 - 1. 86 (m, 2 Η) , 1. 90-2. 00 (m, 2Η) , 2. 10-2. 20 (m, 2 Η) , 2. 56 (t t, J = 3. 6Hz, 10. 5Hz, 1 Η) , 2. 70- 2. 82 (m， 1Η) ， 3. 17 (t t, J JP01/00721
224
=3. 6Hz3 10. 7 H z;5 1 H) , 6. 67 - 6. 75 (m, 2H) , 7. 22 (d, J = 8. 8Hz， 1H) , 7. 81 (s, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 327 (M++ 1)
(シン体）
1H— NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 23 - 1. 69 (m， 14H) , 1. 72 - 1. 88 (m, 4H) ， 1. 88-2. 05 (m, 2H) ， 2. 84-3. 04 (m, 2H) , 3. 50- 3. 60 (m， 1 H) , 6. 71 (s， 1 H) ,
6. 75 (d, J = 8. 8Hz, 1H) 7. 17 (d, J = 9. 0Hz, 1 H) ,
7. 75 (s3 1H) .
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 327 (M++ 1)
実施例 253:N1— _(2,_3—ジヒドロ— 1H—インデニル） 一N4— （1H— 5— インダゾリル） 一 1, 4ーシクロへキサンジァミン
4一 （ 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一1ーシクロへキサノン （中間体 3)
(57m )、 1ーァミノインダン （67mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 アセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （17mg) 、 シン体 （18 mg)で 得た。
(アンチ体）
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 06 - 1. 23 (m, 2 H) , 1. 24- 1. 40 (m, 2H) , 1. 70 - 1. 82 (m, 1H) , 1. 94-2. 09 (m, 2H) , 2. 11-2. 20 (m, 2H) , 2. 32— 2. 42 (m， 1 H) , 2. 67- 2. 80 (m3 2H) ， 2. 90 -3. 00 (m， 1 H) , 3. 22 (t t, J = 3. 9Hz， 11. 0Hz， 1 H) , 4. 31 (t, J = 6. 6Hz, 1 H) , 6. 70 - 6. 77 (m, 2H) ， 7. 10— 7. 19 (m, 3H) , 7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 29 (d, J = 4. 4H z, 1 H) , 7. 8 1 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 347 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDCL, 400MHz) : 1. 50 - 1. 89 (m, 9 H) , 2. 32 - 2. 43 (m, 1 H) , 2. 68 -2. 79 (m, 1 H) , 2. 82— 3. 00 (m, 2H) , 3. 45 -3. 54 (m, 1 H) , 4. 28 (t , J = 6. 6Hz， 1 H) ， 6. 7 1 - 6. 77 (m, 2H) , 7. 08-7. 1 5 (m, 3H) , 7. 1 9 (d, J = 9. 5Hz， 1 H) 7. 31 (d, J = 3. 7Hz, 1 H) ， 7. 80 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 347 (M++ 1)
実施例 254 :N1— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 N4— [ ( I S) — 1 , 2， 3，
4テトラヒドロ一 1—ナフ夕レニル]一 1 , 4—シクロへキサンジァミン
4一 （ 1 H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m g) 、 (S) — 1, 2, 3, 4テトラハイ ドロー 1一ナフチルァミン （74 mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 塩酸一メタノールを 加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 o.5y。トリフルォロ酢酸水溶液/ ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール
(3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 してアンチ体 （9mg) 、 シン体' (14 mg) で得た。
(アンチ体）
^-NMR (CDCh, 400MHz) ： 1. 08— 1. 38 (m， 4H) , 1. 57 - 1. 9 5 (m， 5Η) ， 2. 04-2. 2 1 (m， 3Η) , 2. 58-2. 70 (m, 3H) , 3. 22 (t t， J = 3. 7Hz, 10. 7Hz, 1 H) , 3. 82 (t， J = 4. 4Hz, 1 H) , 6. 7 1 - 6. 77 (m， 2H) , 6. 97 - 7. 04 (m, 1 H) , 7. 04— 7. 25 (m， 2H) ， 7. 22 (d， J = 8. 6Hz, 1 H) , 7. 26 - 7. 32 (m, 1H) , 7. 8 1 (s, 1 H) . 質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 36 1 (M++ 1)
(シン体）
'Η— NMR (CDCls, 400MH z) ： 1. 52— 2. 04 (m, 12H) , 2.
64 (d t , J = 8. 3Hz, 16. 8Hz, 1 H) ， 2. 77 (dt， J = 5. 4Hz, 17. 1 Hz, 1 H) , 2. 86- 2. 95 (m， 1 H) ， 3. 45- 3. 54 (m, 1 H) , 3. 78 - 3. 93 (m, 1 H) , 6. 7 5 (s, 1 H) ：
6. 7 8 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 33- 7. 4 1 (m， 1 H) , 7.
78 (s3 1 H) .
質量分析値 （E S I _MS， m/z) : 361 (M++ l)
実施例 255 : Nl— （ 1H— 5—インダゾリル） 一 N4— （1， 2, 2—トリメチル プロピル） 一 1 , 4—シクロへキサンジァミン
4一 （ 1H— 5—インダジリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57mg)、 (2—アミノー 3, 3—ジメチルブタン （51mg) をメタノール ( lml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリルで展 開する HPLCにより精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （8mg) 、 シン体 （5 mg) で得た。
(アンチ体）
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 0. 89 (s， 9 H) , 1. 0 1 - 1. 20 (m, 5H) ， 1. 93-2. 2 1 (m, 3H) , 2. 26 - 2. 75 (m, 1 H) , 3. 15- 3. 25 (m, 1 H) , 6. 66 - 6. 75 (m, 2H) ,
7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 79 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 3 1 5 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 85 (s， 9 H) ， 0. 9 1 - 1. 05 (m, 3H) , 1. 0 - 1. 83 (m， 8H) , 2. 20 - 2. 37 (m, 1H) ， 2. 57 - 2. 75 (m, 1 H) , 3. 38 - 3. 50 (m， 1 H) ,
6. 73 (s, 1H) , 6. 76 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 22 (d,
J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 79 (s, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 315 (M++ 1)
実施例 256:N1— （1H— 5—インダゾリル） 一 N4— [1一 （1H— 3—インド リル） ェチル ]ー1, 4ーシクロへキサンジァミン
4一 （1H— 5—インダジリルァミノ） 一1—シクロへキサノン （中間体 3)
(57mg)、 トリプ夕ミン （80mg) をメタノール (1ml) に溶解し、 室温で 三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 そ れそれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （26mg)、 シン体 （24 mg) で得た。
(アンチ体）
'H-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 02— 1. 25 (m, 4H) , 1. 85 - 1. 95 (m, 2Η) , 2. 05-2. 17 (m， 2H) , 2. 44 (t t， J = 3. 9Hz, 10. 8Hz, 1 H) , 2. 86- 2. 97 (m, 4H) , 3. 16 (t t, J = 3. 6Hz, 10. 8Hz, 1 H) , 6. 67-6. 73
(m, 2H) , 6. 98 (s, 1 H) , 7. 05 (t, J = 7. 8Hz, 1 H) ， 7. 13 (t, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 20 (d, J = 9. 8Hz, 1 H) , 7. 29 (t， J = 8. 1Hz, 1H) , 7. 56 (t， J = 8. 0Hz， 1H) , 7. 81 (s, 1H) 3 8. 02 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 374 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 38 - 1. 52 (m, 2H) , 1. 53 - 1. 76 (m, 9H) , 2. 59 (t t, J = 3. 9Hz, 8. 3Hz, 1H) , 2. 93 (s, 1H) , 3. 43-3. 51 (m, 1H) ， 6. 65- 6. 73 (m, 2H) , 6. 97 (s, 1H) , 7. 05 (t, J = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 13 (t, J = 8. 3Hz, 1 H) , 7. 18 (d， J = 8. 6 H z, 1H) ， 7. 28 (t, J = 8. 0Hz, 1 H) , 7. 56 (t, J = 7.
8Hz, 1H) , 7. 79 (s, 1 H) , 8. 05 (s, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 374 (M++ 1)
実施例 257:Nl-[2— （1H— 5—イミダゾリル） ェチル]— N4— (1H-5- インダゾリル） 一 1， 4—シクロへキサンジァミン
4一 （1H— 5_インダジリルァミノ） 一1ーシクロへキサノン （中間体 3)
(57mg)、 ヒスタミン塩酸塩 （92mg) をメタノ一ル （1ml) に溶解し、 室 温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さ を、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （lmg)、 シン体 （2mg) で得た。
(アンチ体）
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 374 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 374 (M++ 1 )
実施例 258: Nl— ( 1H— 5—インダゾリル） —Ν4— Γ2— （3—チェニル） ェ チル]— 1, 4—シクロへキサンジァミン
4- (1H— 5—インダジリルァミノ） ー1ーシクロへキサノン （中間体 3)
(57m g)、 2—チォフェンェチルァミン （64mg) をメタノール （1ml) に 溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を 室温で 18時間攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得 られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCに より精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 ml) を加え、 クロ口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （30mg)、 シン体
(23 mg) で得た。 (アンチ体）
— NMR (CDCls, 400MHz) ： 1. 05 - 1. 28 (m, 4H) , 1. 90- 2. 00 (m, 2H) , 2. 08— 2. 20 (m, 2H) , 2. 46 (t t, J = 3. 6Hz， 10. 5Hz, 1 H) , 2. 90 (t, J = 5. 6Hz, 2H) , 2. 96 (t, J = 8. 0Hz, 1 H) , 3. 16 (t t， J = 3. 7 Hz, 10. 7Hz, 1H) , 6. 67- 6. 75 (m, 2H) , 6. 77 (d, J = 3. 4Hz, 1H) , 6. 86 (dd， J = 3. 4Hz, 5. 1 Hz, 1 H) ， 7. 07 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 7. 21 (d, J = 8. 6Hz， 1H) , 7. 81 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 341 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 42 - 1. 54 (m, 2 H) ， 1.
58 - 1. 78 (m, 6H) , 2. 64 (t t , J = 3. 9Hz, 8. 0Hz,
1H) , 2. 89 (t, J = 6. 8Hz, 1H) , 2. 99 (t, J = 6. 4H z, 2H) , (s, 1H) , 3. 43-3. 51 (m, 1H) ， 6. 67-6.
74 (m， 2H) , 6. 75 - 6. 78 (m, 1 H) , 6. 83 - 6. 88 (m,
1H) , 7. 07 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) , 7. 20 (d， J = 9. 3 H z， 1 H) , 7. 79 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 341 (M++ 1)
実施例 259: Nl— (1H— 5—インダゾリル） 一N 4—フエニルェチル— 1 , 4一 シクロへキサンジァミン
4- (1H— 5—インダジリルァミノ） ー1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m )、 2—フエネチルァミン （61mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸ーメ夕ノールを加え、 攪拌した後、 濃縮しお。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （30mg)、 シン体 （24ing) で 得た。
(アンチ体）
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 02— 1. 25 (m, 4H) , 1. 88 - 1. 9 6 (m， 2H) , 2. 07— 2. 1 6 (m， 2H) ， 2. 45 (t t , J = 3. 7Hz， 10. 5Hz, 1 H) , 2. 75 (t , J = 7. 1 Hz, 2H) , 2. 87 (七， J = 6. 8Hz, 2 H) 5 3. 1 7 (t t, J = 3. 7 Hz, 10. 5Hz, 1 H) , 6. 67— 6. 75 (m， 2H) , 7. 10- 7. 1 7 (m, 3 H) , 7. 1 7- 7. 25 (m, 3 H) , 7. 8 1 (s, 1 H) ， . 質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 335 (M++ 1)
(シン体）
^H-NMR (CDCl3j 400MHz) ： 1. 50 - 1. 65 (m， 2 H) ， 1. 65 - 1. 88 (m, 6H) ， 2. 76— 2. 88 (m， 1 H) ， 2. 97 ( s 3 4H) ， 3. 45— 3. 55 (m, 1 H) ， 6. 65 - 6. 70 (m, 2 H) ， 7. 07-7. 19 (m, 6H) , 7. 74 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 335 (M++ 1)
実施例 260 : Nl— （5—イソキノリル） 一 N 4—プロピル一 1， 4—シクロへキ サンジァミン
4- (5—イソキノリルァミノ） 一 1ーシクロへキサノン （中間体 4) (60m g) 、 プロピルアミン （30m g) をメタノール （ 1ml) に溶解し、 室温で三酢 酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌し た後、 塩酸一メタノールを加え、 攪袢した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5% トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 それぞ れの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2ml) を加え、 ク口 口ホルム—プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （18mg) 、 シン体 （22 mg) で得た。
(アンチ体）
:H-NMR (CDC13， 400MHz) ： 0. 87 (t， J = 7. 4Ez, 3H) ， 1. 18- 1. 33 (m, 4H) , 1. 4 1 - 1. 52 (m, 2 H) , 1. 94 - 2. 06 (m, 2 H) , 2. 14-2. 26 (m, 2 H) ， 2. 44-2. 5 8 (m, 1 H) , 2. 57 (t , J = 7. 5 Hz, 2H) , 3. 3 1 -3. 44 (m, 1 H) , 4. 06 -4. 20 (m, 1 H) , 6. 70 (d， J = 7. 6H z, 1 H) , 7. 2 1 (d， J = 8. 0Hz, 1 H) , 7. 38 (t , J = 7.
8Hz, 1H) , 7. 44 (d, J = 6. l Hz， 1 H) , 8. 38 (d, J =
5. 9 Hz, 1 H) ， 9. 07 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 284 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDCh, 400 MHz) ： 0. 86 (t, J = 7. 3Hz, 3H) , 1. 0- 1. 5 0 (m, 2H) ， 1. 50 - 1. 60 (m， 2H) , 1. 68 — 1. 76 (m, 4H) , 1. 80 - 1. 90 (m, 2H) ， 2. 57 (t， J =7. 3Hz, 2H) , 2. 58 - 2. 68 (m, 1 H) , 3. 60-3. 70
(m, 1 H) , 4. 33-4. 45 (m, 1 H) , 6. 68 (d, J = 7. 8H z, 1 H) ， 7. 20 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 36 (t， J = 7. 7 H z , 1 H) , 7. 47 (d， J = 5. 8Hz， 1 H) , 8. 37 (d, J = 6. 1 Hz, 1 H) , 9. 07 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 284 (M+- 1 )
実施例 261 : Nl— （2—フルォロェチル） 一 N4— (5—イソキノリル） 一 1 , 4ーシクロへキサンジァミン
4- ( 5—イソキノリルァミノ） 一1ーシクロへキサノン （中間体 4) (60m g) 、 2—フルォロェチルァミン塩酸塩 （50mg) をメタノール （1ml) に溶 解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室 温で 18時間攪袢した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。得ら れた残さを、 0.5%小リフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリルで展開する HPLCによ り精製し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m 1) を加え、 クロ口ホルム一プロパノ—ル （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （18mg) 、 シン体 （12 mg) で得た。
(アンチ体）
!H— NMR (CDCls, 40 OMH z) ： 1. 18 - 1. 34 (m, 4H) ， 1. P T/JP01/00721
232
95 - 2. 05 (m， 2H) ， 2. 16— 2. 30 (m, 2H) ， 2. 45-2. 60 (m, 1H) , 2. 86 (t, J = . 9Hz, 1H) , 2. 93 (t, J =4. 9Hz, 1H) , 3. 33— 3. 45 (m, 1 H) , 4. 07-4. 21
(m, 1 H) , 4. 44 (t， J = 4. 8Hz, 1 H) , 4. 56 (t, J = 4. 7Hz, 1H) , 6. 71 (d, J = 7. 8Hz, 1 H) , 7. 22 (d， J = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 38 (t， J = 8. 0Hz, 1 H) , .7. 45 (d, J = 6. 1Hz, 1 H) , 8. 38 (d, J = 6. 1Hz, 1 H) , 9. 07
(s， 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 288 (M++ 1)
(シン体）
一匪 R (CDC , 400MHz) ： 1. 50 - 1. 62 (m, 2H) , 1. 63 - 1. 78 (m, 4H) , 1. 80- 1. 90 (m， 2H) ， 2. 69 (t t， J = 3. 9Hz, 7. 8Hz, 1 H) ， 2. 84 (t, J = 4. 9Hz, 1 H) ， 2. 91 (t, J = 4. 7Hz, 1 H) , 3. 60 - 3. 70 (m, 1 H) , 4. 31-4. 1 (m, 1 H) , 4. 44 (t, J = 5. 0Hz, 1 H) , 4. 56 (t, J = 5. 0Hz, 1 H) , 6. 69 (d， J = 7. 6Hz, 1H) ， 7. 21 (d, J = 8. 0Hz， 1H) , 7. 36 (t, J = 7. 9H z， 1H) , 7. 46 (d, J = 6. 1 Hz, 1H) ， 8. 38 (d， J = 6. 1Hz, 1H) , 9. 07 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 284 (M++ 1)
実施例 262 : Nl—シクロプロピル一 N 4— （5—イソキノリル） 一1, 4—シク 口へキサンジァミン
4一 （ 5—イソキノリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 4) (60m g)、 シクロプロピルアミン （30mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温 で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間 攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 そ れそれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （llmg)、 シン体 （12 mg) で得た。 (アンチ^:)
— NMR (CDCh, 400MHz) :— 0. 16—— 0. 09 (m, 2H) , — 0. 04-0. 20 (m, 2Η) ， 0. 75- 0. 93 (m, 4H) , 1. 5 8-1. 72 (m, 3Η) , 1. 75 - 1. 85 (m, 2 Η) , 2. 16-2. 27 (m, 1 Η) ， 2. 87- 3. 03 (m, 1 Η) , 3. 60— 3. 85 (m: 1Η) , 6. 29 (d, J = 7. 6Ηζ3 1Η) ， 6. 79 (d, J = 8. 1 Η ζ, 1Η) ， 7. 00 (t， J = 8. 0Hz, 1Η) , 7. 02 (d, J = 6. 0Ηζ， 1Η) ， 7. 96 (d, J = 6. 1Hz, 1Η) ， 8. 65 (s, 1 質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 282 (M++ 1)
(シン体）
^-NMR (CDC13， 400MHz) ： -0 04- 0. 02 (m， 2H) , 0 07-0. 13 (m， 2H) , 0. 90-1 58 (m, 8H) , 1. 68-1 78 (m, 1H) ， 2. 48 (t t, J = 3 9Hz, 7. 8Hz, 1 H) , 3 28 - 3. 40 (m, 1 H) 5 3. 95 -4 13 (m, 1 H) , 6. 39 (d J = 7. 6Hz, 1H) , 6. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 06 (t, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 16 (t, J = 6. 1 Hz, 1H) , 8. 08 (d, J= 5. 8Hz, 1H) ， 8. 76 (s, 1 H) . 、
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 282 (M++ 1)
実施例 263 : Nl— (5—イソキノリル） — N4—フエ二ルェチルー 1 , 4—シク 口へキサンジァミン
4- (5—イソキノリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 4) (60m g)、 2—フエニルェチルァミン （61m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残 さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液 ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製 し、 それぞれの化合物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2ml) を 加え、 クロ口ホルム一プロパノール （3/1) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト 1
234 リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去してアンチ体 （24mg) 、 シン体 （11 K ) で 得た。
(アンチ体）
'H-NM (CDC13, 400MHz) ： 1. 1 5— 1. 30 (m， 4H) ， 1. 92 - 2. 03 (m, 2H) ， 2. 12-2. 25 (m, 2H) ， 2. 45-2. 55 (m, 1 H) ， 2. 76 (t, J = 7. 1 Hz, 2H) ， 2. 88 (t, J
= 7. 1 Hz 2H) , 3. 29 - 3. 42 (m， 1 H) , 4. 05-4. 18
(m， 1 6. 69 (d， J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 1 2— 7. 26
(m, 6 7. 37 (d, J = 7. 9Hz, 1H) , 7. 43 (t, J = 6. I Hz, 1 H) , 8. 37 (d， J = 6. l Hz， 1 H) ， 9. 06 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) 346 (M++ 1)
(シン体）
JH-NMR (CDC13， 400MHz) 1. 46 - 1. 58 (m， 2H) ， 1. 64 - 1. 74 (m， 4H) , 1. 76 1. 86 (m, 2H) , 2. 65 (t t J = 3. 7 Hz, 8. 1 Hz, 1 H) 2. 76 (t t, J = 6. 8Hz, 7.
3H z, 2H) , 2. 86 (t t , J = 6 8Hz, 7. 1 H z 2H) ， 3. 60 - 3. 70 (m, 1H) , 4. 28— 4. 42 (m, 6. 69 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 10-7. 26 (m, 6H) , 7 37 (t , J = 7. 9 Hz, 1 H) , 7. 46 (d, J = 6. l H z， 1 H) 8. 38 (d, J = 6. 1Hz, 1H) , 9. 07 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 346 (M++ 1)
実施例 264 : Nl— ( 1H— 5—インダゾリル） 一 N 4—イソプロビル一 1 , 4ーシ クロへキサンジァミン
4- ( 1 Η— 5—インダジリルァミノ） 一 1—シクロへキサノン （中間体 3) (57mg) 、 2—チォフェンェチルァミン （64mg) をメタノール （ 1ml) に 溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を 室温で 18時間攪拌した後、 塩酸—メ夕ノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得 られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCに より精製し、 アンチ体 （21mg)、 シン体 （14 mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 273 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 273 (M++ 1)
実施例 265:N1— ( 1H— 5—インダゾリル） — N4—イソプチルー 1, 4—シク 口へキサンジァミン
4- (1H— 5—インダジリルァミノ） 一1—シクロへキサノン （中間体 3)
(57m g)、 イソプチルァミン （37mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室 温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さ を、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 アンチ体 （8m g)、 シン体 （6mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 287 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 287 (M++ 1)
実施例 266 :N1—ェチル -N4— （1H-5-インダゾリル） 一 1, 4ーシクロへ キサンジアミン
4- ( 1H— 5—インダジリルァミノ） 一1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57m )、 ェチルァミン （23m g) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で 三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攙 拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、.濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 ァ ンチ体 （iOmg) 、 シン体（10 mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 259 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 259 (M++ 1) 実施例 267: Nl— (1H— 5—インダゾリル） 一 N 4—ペンチル— 1, 4—シクロ へキサンジアミン
4- (1H— 5—インダジリルァミノ） ー1ーシクロへキサノン （中間体 3) (57mg)、 アミルァミン （44mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で 三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌した後、 塩酸一メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLCにより精製し、 ァ ンチ体 （10mg)、 シン体 （10 mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （ESI—MS， m/z) : 301 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 301 (M++ 1)
実施例 268: N1— （ 1H— 5—インダゾリル） — N4—ペンチル— 1， 4ーシクロ へキサンジァミン
4一 （1H— 5—インダジリルァミノ） 一1—シクロへキサノン （中間体 3) (57mg)、 N—フヱニルエチレンジァミン （68mg) をメタノール （1ml) に溶解し、 室温で三酢酸水素化ホウ素 （105mg) を少しづつ加えた。 反応混合物 を室温で 18時間攪拌した後、 塩酸—メタノールを加え、 攪拌した後、 濃縮した。 得られた残さを、 0.5%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリルで展開する HPLC により精製し、 アンチ体 （51mg)、 シン体 （45 mg) を得た。
(アンチ体）
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 350 (M++ 1)
(シン体）
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 350 (M++ 1)
実施例 269： N-(5-ィゾキノリル） (4-メチルペンチル） -3-ピペリジル]ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （lg) および炭酸力リウム （2. 76 g) を無水 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ 1一ブロモ—4—メチ ルペンタン （1. 65g) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌した 後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （2.01g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （10. 2ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.78g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して中間体をクルードで 1.52g得た。
この中間体 (760mg)と 5—ァミノイソキノリン （473mg:) を、 チタニウムテト ライソプロボキシド（3.8ml)に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液 にメタノール（3.8ml)と水素化ホウ素ナトリウム （77.6mg) を加え撹袢した。 1 8時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加え て懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ口 ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 し、 表題化合物を 17.4mg、 収率 1.36%で得た。
^-NMR (CDCls, 400 MHz) : 0. 91 (dd, J = 2. 0, 6. 6 H z, 6H) ， 1. 22 - 1. 28 (m， 2H) , 1. 48- 1. 61 (m， 4 H) ， 1. 73- 1. 78 (m, 2H) , 2. 29-2. 41 (m, 4H) , 2. 47- 2. 59 (m, 1 H) , 2. 66 - 2. 75 (m， 1H) , 3. 74-3. 84 (m, 1 H) , 6. 77 (d, J = 7. 6 Hz, 1H) , 7. 5 (d, J = 6. 6Hz, 1H) , 7. 27 (s, 1 H) , 7. 44 (t, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 57 (d, J = 5. 9Hz, 1 H) ， 8. 45 (d, J = 6. 1 H z, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 312 (M++ 1 )
実施例 270： N-(1H- 5-ィンダゾリル） -N-[l- (4-メチルペンチル） -3-ビペリジル]ァ ミン
前述した中間体（760mg)と 5—ァミノインダゾ一ル （437mg) を、 チタニゥ ムテトライソプロボキシド（3.8ml)に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反 応溶液にメタノール (3.8ml)と水素化ホウ素ナトリウム （77.6mg) を加え撹拌し た。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル 40mlを加えて希釈した後、 少量の水を加 えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ 口ホルムノメタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精 製し、 表題化合物を 8. Omg、 収率 0. 53%で得た。
一 NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 88 (d3 J = 6. 6H z, 6 H) ,
1. 14- 1. 20 (m，2H) ， 1. 45 - 1. 59 (m, 1H) , 1. 72- 1. 8 3 (m， 2H) ， 2. 27- 2. 35 (m，4H) ， 2. 45-2. 55 (m， 1H) , 2. 72 -2. 82 (m, 1 H) , 3. 54-3. 66 (m， 1 H) , 6. 82 -6. 8 5 (m， 2H) , 7. 28-7. 30 (m， 1 H) ， 7. 87 (s, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 30 1 (M++ 1)
実施例 271： N-(1H- 5-ィンダゾリル） -N-[l- (4-メチルペンチル） -4-ピペリジル]ァ ミン
4—ピぺリドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ 1ーブ 口モー 4ーメチルペンタン （ 603mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌した後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 得られた有機層ほ、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 （766mg) をチタニウムテトライソプロポキシド（3.8ml)に溶解 し、 5—ァミノインダゾ一ル （445mg) を加え、 室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液にメタノール（3.8ml)と水素化ホウ素ナトリウム （79mg) を加え 撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少 量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で 濃縮しクロ口ホルム メ夕ノ一ルで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ —により精製し、 表題化合物を 200mg、 収率 13. 3%で得た。
^-NMR (CDCh, 400MHz) : 0. 89 (d, J = 6. 6 Hz, 6H) ,
1. 1 5 - 1. 26 (m， 2 H) , 1. 9 - 1. 59 (m, 5 H) , 2. 07 — 2. 23 (m, 1 H) , 2. 35 - 2. 39 (m， 2H) ， 2. 90-3. 0 0 (m, 2H) , 3. 29- 3. 38 (m, 1 H) ， 6. 80 - 6. 82 (m, 2 H) , 7. 26 (s， 1 H) ， 7. 88 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 30 1 (M++ 1) , 299 (M+— 1) 実施例 272： N-(iH- 5-ィンダゾリル)二y卜（4，U-トリフルォロプチル j-3-ピぺリ ジル: 1ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （10ml) に溶解し、 そこへ 1—プロモー 4， 4，4—トリフルォロブタン （1. 91 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト 濾過および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 (80 Omg) と 5—アミノィンダゾール (403mg) を、 チタ 二ゥムテトライソプロボキシド （3. 2 ) に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （71mg) を加え 撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少 量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で 濃縮しクロ口ホルム Zメタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一により精製し、 表題化合物を 125mg、 収率 3. 83%で得た。
JH-NMR (CDCls, 400MHz) : 1. 56 - 1. 58 (m, 1 H) ， 1. 70 - 1. 78 (m, 5H) , 2. 09-2. 21 (m， 2H) , 2. 37-2. 42 (m, 5 H) , 2. 70 - 2. 80 (m, 1H) ， 3. 54— 3. 64 (m, 1 H) ， 6. 81-6. 85 (m, 2H) , 7. 29 -7. 32 (m， 1 H) , 7. 88 (s, 1 H) .
質量分析値 （ES I—MS， mZz) : 327 (M++ 1) ， 325 (M+- 1) 実施例 273： N- (5-ィソキノリル） -N- [1-(4，4，4-トリフルォロブチル） -3-ピペリジ ル〗ァミン
前述した中間体 （80 Omg) と 5—ァミノイソキノリン （433mg) を、 チタニウムテトライソプロボキシド （3. 2 ) に溶解し室温で撹拌した。 18時 間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （71mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム/メタノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 263mg、 収率 1. 56%で得た。
^-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 60 - 1. 83 (m, 8 H) , 2.
42 - 2. 52 (m， 2H) , 3. 75 - 3. 84 (m, 1 H) ， 4. 85— 5. 00 (m， 1 H) ， 6. 76 - 6. 7 8 (d, J = 7. 6 H z, 1 H) , 7. 2 8 (d， J = 8. 0Hz, 1 H) ， 7. 45 (t, J = 7. 8Hz, 1H) , 7.
52 (d, J = 6. 1 Hz, 1 H) , 8. 46 (d, J = 6. 1Hz, 1 H) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 338 (M++ 1) ， 336 (M+— 1) 実施例 274： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N- (1-ィソペンチル -3-ピペリジル）ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （1 0ml) に溶解し、 そこへ 1—クロロー 3—メチルブタン （1. 07 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過 および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 ( 775mg) と 5—ァミノインダゾ一ル （482mg) を、 チタ 二ゥムテトライソプロポキシド （3. 8 ) に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （85mg) を加え 撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少 量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で 濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一により精製し、 表題化合物を 1 05mg、 収率 3. 67%で得た。
'H— NMR (CDCL, 400MHz) : 0. 89 -0. 9 1 (m， 6H) , 1. 35- 1. 41 (m, 3Η) , 1. 54- 1. 76 (m, 6Η) ， 2. 32— 2. 37 (m, 3Η) , 2. 45 - 2. 50 (m， 1 Η) , 3. 55- 3. 63 (m, 1 H) 6. 82 - 6. 97 (m3 2H) , 7. 28 - 7. 32 (m， 1H) , 7. 87 - 7. 88 (m, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 278 (M++ l)
実施例 275： N- (卜ィソペンチル -3-ピペリジル） -N-(5-ィソキノリル）ァミン
前述した中間体 (775mg) と 5—ァミノイソキノリン （523mg) を、 チタニウムテトライソプロボキシド （3. 8 ) に溶解し室温で撹拌した。 18時 間後、 この反応溶液に少量のメ夕ノールと水素化ホウ素ナトリウム （85mg) を加え撹袢した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しク口口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 145mg、 収率 4. 87%で得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 0. 94 (dd, J = 4. 6， 6. 6H z, 6H) , 1. 39 - 1. 45 (m， 2H) ， 1. 51 - 1. 73 (m, 6 H) , 2. 36- 2. 70 (m, 5H) ， 4. 21 (m， 1 H) ， 6. 94-6. 98 (m, 1 H) ， 7. 25- 7. 27 (m, 1 H) , 7. 38 - 7. 46 (m， 1H) , 7. 52 - 7. 58 (m， 1 H) , 8. 44-8. 50 (m, 1 H) ， 9. 13— 9. 1 8 (m, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 297 (M++l)
実施例 276： N-(5-ィソキノリル）- N-[l- (2,4,6-トリフルォロベンジル） -3-ピペリ ジル]ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （10ml) に溶解し、 そこへ 2， 4, 6—トリフルォロペンジルプロマイ ド （2. 25 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪 したのち、 セライ 卜濾過および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で Ξ酸化硫黄.' トリメチルアミン錯体 (2.45 g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。 この中間体 （766mg) をチタニウムテトライソプロポキシド（2. 3 g)に 溶解し、 5—ァミノイソキノリン （304mg) を加え、 室温で撹拌した。 18 時間後、 この反応溶液にメタノール（2. 8ml)と水素化ホウ素ナトリウム （50 mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希 釈した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液 は、 減圧下で濃縮しクロ口ホルムノメ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 表題化合物を 172mg、 収率 4. 63%で得た。 】H— NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 52- 1. 80 (m， 6H) , 2. 61 -2. 7 1 (m, 2H) , 3. 68 (s, 2H) , 3. 76 -3. 84 (m, 1 H) , 5. 06-5. 19 (m, 1 H) 3 6. 63 - 6. 72 (m, 3H) , 7. 24 (s， 1 H) 3 7. 42 (t， J= 7. 8Hz, 1 H) , 7. 52- 7. 53 (d, J = 6. 0Hz, 1 H) , 8. 47 (d， J = 6. 0Hz, 1 H) . 質量分析値 （E S I一 MS， m/z) : 372 (M++ 1) , 370 (M+— 1) 実施例 277： N- (1H-5-ィンダゾリル） -N-[l-(2-メチルプチル） -3-ピペリジル]ァミ _
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （1 0ml) に溶解し、 そこへ 1一クロロー 3—メチルブタン （1. 07 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過 および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で Ξ酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体 (2.45 g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 （723mg) と 5—ァミノインダゾ一ル （450mg) を、 チタニゥ ムテトライソプロボキシド （3. 6g) に溶解し室温で撹拌した。 1 8時間後、 こ の反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （80mg) を加え撹拌 した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の 水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮 しクロ口ホルム/メタノ一ルで展開するシリカゲル ラムクロマトグラフィーに より精製し、 表題化合物を 162mg、 収率 5. 66%で得た。
】H— NMR (CDCla, 400 MHz) : 0. 86 - 0. 92 (m, 6 H) , 1. 04-1. 17 (m， 1H) ， 1. 37— 1. 65 (m， 7H) , 2. 01-2. 71 (m, 1 H) , 2. 12-2. 19 (m， 1 H) , 2. 30 - 2. 40 (m, 2H) ， 2. 50- 2. 66 (m, 1 H) , 3. 55-3. 64 (m, 1 H) ， 6. 83 (s, 1H) , 6. 84 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) ， 7. 30 (d, J = 9. 3Hz5 lH) 5 7. 87 (s, 1H) .
質量分析値 （ESI— MS, m/z) : 287 (M++ 1) , 285 (M+— 1) 実施例 278： N-(5-ィソキノリル）- N-[l-(2-メチルプチル） -3-ピペリジル 1ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （ 1 Oml) に溶解し、 そこへ 1一クロロー 3—メチルブタン （1. 07 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過 および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 （ 723mg) と 5—ァミノイソキノリン （487mg) を、 チタ二 ゥムテトライソプロボキシド （3. 6g) に溶解し室温で撹姅した。 18時間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （80mg) を加え撹 袢した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量 の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃 縮しクロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 により精製し、 表題化合物を 138mg、 収率 4. 64%で得た。
^-NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 91-0. 98 (m, 6H) 、 1. 14-1. 26 (m， 8H) ， 2. 06 -2. 25 (m， 2H) ， 2. 57— 2, 65 (m， 2H) , 3. 77-3. 85 (m, 1 H) , 6. 77 (d， J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, i H) , 7. 45 (t， J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 53 (d, J = 6. 1 Hz, 1H) , 8. 46 (d, J = 6. 1Hz, 1H) , 9. 14 (s, 1H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 298 (M++ 1) , 296 (M+— 1) 実施例 279： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N- (1-ィソペンチル -4-ピペリジル）ァミン
4ービペリ ドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ 1—ク ロロ一 4—メチルブタン （533mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18 時間攪拌した後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 （1. 25g) をチタニウムテトライソプロボキシド （6. 25 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾ一ル （666mg) を加え、 室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液にメタノール（3.8ΒΙ1)と水素化ホウ素ナトリウム （95 mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希 釈した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液 は、 減圧下で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 表題化合物を 200mg、 収率 16.4%で得た。
— NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 91 (d, J = 6. 6Hz, 6H) , 1. 38— 1. 63 (m， 5H) ， 2. 10-2. 17 (m, 4H) , 2. 35 -2. 39 (m， 2H) ， 2. 89 -2. 95 (m, 2H) , 3. 26-3. 3 6 (m， 1 H) ， 6. 79- 6. 82 (m， 2H) ， 7. 29 (d， J = 8. 5 Hz, 1H) ， 7. 88 (d， J= 1. 0Hz, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS， m/z) : 287 (M++ 1) ,285 (M+— 1 ) 実施例 280： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N-「l- (2-メチルプチル） -4-ピペリジル]アミ
4ーピペリ ドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) に溶解し、 そこへ 1ーク ロロ— 2—メチルブタン （533mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18 時間攪拌した後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中崗 ：を得た。
この中間体 （1. 00g) をチタニウムテトライソプロボキシド （5g) に溶 解し、 5—ァミノインダゾール （666mg) を加え、 室温で撹拌した。 18時 間後、 この反応溶液にメタノール (3.8ml)と水素化ホウ素ナトリウム （95mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 627mg、 収率 43. 8%で得た。
'H-NMR (CDCla, 400MHz) ： 0. 84 (m, 6 H) , 1. 04-1. 14 (m， 1 H) , 1. 40-1. 61 (m, 4H) , 2. 01-2. 11 (m, 6H) , 2. 81-2. 86 (m， 2H) ， 3. 28— 3. 33 (m, 1H) , 6. 80 -6. 82 (m， 2H) , 7. 29 (d, J = 8. 5Hz, 1H) , 7. 88 (s， 1H) .
質量分析値 （ESI -MS, m/z) : 287 (M++ 1) ,285 (M+— 1) 実施例 281： N- (1H-5-ィンダゾリル） -N-[l- (2-メチルペンチル） -3-ピペリジル]ァ ミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （10ml) に溶解し、 そこへ 1—クロ口一 2—メチルペンタン （1. 21 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト瀘過 および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 （1. 0 g) と 5—ァミノインダゾール （575mg) を、 チタ二 ゥムテトライソプロボキシド （5. 0g) に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （128mg) を加 え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過し 。 得られた濾液は、 減圧下 で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題化合物を 376m.g、 収率 12. 5%で得た。
'H-NMR (CDC13) 400 MHz) : 0. 03 - 0. 93 (m， 6H) , 1. 04- 1. 08 (m, 1H) , 1. 19-1. 42 (m, 4H) , 2. 01-2. 17 (m, 2H) , 2. 37-2. 60 (m, 3H) , 3. 56— 3. 63 (m， 1H) , 6. 82 - 6. 84 (m， 2H) , 7. 29 (d, J = 9. 5, 1H) , 7. 87 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 301 (M++ 1)
実施例 282： N- (1H- 5-ィンダゾリル） -N- [l-(2,4,6-トリフルォロベンジル） -3-ピぺ リジル]ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （130mg) および炭酸カリウム （659mg) をァセトニ トリル （5ml) に溶解し、 そこへ 2, 4， 6—トリフルォ口べンジルブロマイド (290m g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （275iag) を無水ジメチルスルホキサイ ド （1.7 3ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルアミン錯体 (379mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 （290mg) をチタニウムテトライソプロポキシド（ 1. 45g)に溶 解し、 5—ァミノインダゾール （121mg) を加え、 室温で撹拌した。 18時 間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （21mg) を加え 撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈した後、 少量の水を加え て懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ口 ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 し、 表題化合物を 58mg、 収率 12. 5%で得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 57- 1. 74 (m, 5H) , 2. 45 (m, 3H) ， 2. 74-2. 77 (m， 1 H) , 3. 59— 3. 65 (m, 3 H) , 6. 61-6. 69 (m5 2 H) , 6. 80— 6. 83 (m, 2H) ,
7. 27 - 7. 30 (m， 1 H) , 7. 86 (s， 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 361 (M++1)
実施例 283： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N-U- (2, 4,6-トリフルォロベンジル） -4-ピぺ リジル]ァミン
4ーピペリ ドン塩酸塩一水和物 （198mg) および炭酸カリウム （659m g) を ァセトニトリル （5ml) に溶解し、 そこへ 2, 4, 6—トリフルォロベンジルブ 口マイ ド （290mg) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （275mg) を無水ジメチルスルホキサイ ド （1.7 3ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (379m g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攙拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 (292mg) をチタニウムテトライソプロボキシド（ 1. 45 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾ一ル （128mg) を加え、 室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （23mg) を 加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈した後、 少量の水を 加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しク ロロホルム メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製し、 表題化合物を 215mg、 収率 46. 2%で得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 43 - 1. 62 (m， 2 H) ， 2. 07-2. 11 (m, 2H) ， 2. 24-2. 30 (m, 2H) , 2. 91-2. 94 (m， 2H) , 3. 21-3. 29 (m, 1 H) , 6. 65— 6. 72 (m, 2H) , 6. 77-6. 81 (m， 2H) ， 7. 28 - 7. 30 (m， 1 H) , 7. 86 (s3 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 361 (M++ 1 )
実施例 284： N-(1H- 5-ィンダゾリル） -N- (卜メチル -4-ピペリジル）ァミン
1—メチルー 4ーピペリドン （30 Omg) をチタニウムテトライソプロポキ シド（ 1. 5 g)に溶解:し、 5—ァミノインダゾール （ 282mg) を加え、 室温 で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム (5 Omg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム zメ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 202mg、 収率 41. 4%で得た。
一匪 R (CDC13, 400MHz) ： 1. 47 - 1. 57 (m, 2H) ， 2.
10— 2. 18 (m, 4H) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 83 -2. 86 (m，
2H) , 3. 28— 3. 33 (m, 1 H) , 6. 80— 6. 82 (m, 2H) ,
7. 28- 7. 3 1 (m, 1 H) , 7. 88 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 230 (M++ 1)
実施例 285： N-(1H- 5-ィンダゾリル） -N- (1-プロピル- 3-ピぺリジル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （l.OOg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセト 二トリル （10ml) に溶角 し、 そこへ 3 _ブロモプロパン （ 1. 23 g) を室 温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （20 Omg) を、 チタニウムテトライ ソプロボキシド （1. Og) に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶液 に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （ 10 Omg) を加え撹姅した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加 えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ 口ホルム/メタノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精 製し、 表題化合物を 1 00mg、 収率 3. 87%で得た。
^-NMR (CDC13, 400 MHz) : 0. 90 (t , J = 7. 6Hz, 3H) , 1. 5 1 -2. 07 (m， 4H) ， 2. 07— 2. 2 1 (m， 4H) , 2. 36
- 2. 40 (m5 2H) , 2. 9 6— 2. 9 9 (m， 2H) ， 3. 29-3. 3
6 (m, 1H) , 6. 75- 6. 8 1 (m, 2H) ， 7. 25 (d, J= 12.
0Hz， 1H) , 7. 88 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 259 (M++ 1)
実施例 286： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N -(卜プロピル- 4-ピぺリジル）アミン
4—ビぺリドン塩酸塩一水和物 （1. 53 g) および炭酸カリウム （2. 76 g) を無水 N, N—ジメチルホルムアミドに溶解し、 そこへ 1一プロモプロパン ( 1. 29 g) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攙抨した後、 酢酸ェ チルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有 機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 （1. 03 g) をチタニウムテトライソプロボキシド （5. 5 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾ一ル （971mg) を加え、 室温で撹袢した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （276mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 1. 3 g、 収率 50. 3%で得た。
XH-NM (CDCh, 400 MHz) : 0. 9 1 (t, J = 7. 3Hz, 3H) ， 1. 48 - 1. 59 (m， 4H) , 2. 10-2. 18 (m, 4H) , 2. 33 一 2. 3 7 (m, 2 H) , 2. 92 - 2. 95 (m, 2H) , 3. 30-3. 3 6 (m, 1H) , 6. 78- 6. 82 (m， 2H) , 7. 27- 7. 29 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 88 (d， J = l . 0Hz, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 259 (M++ 1)
実施例 287： N-「l- (シクロプロビルメチル） -4-ピぺリジル] - N-UH-5-ンダゾリル） ァミン
一ビペリ ドン塩酸塩一水和物 （ 1. 14 g) および炭酸力リウム （ 1. 38 g) を無水ァセトニトリルに溶解し、 そこへ （プロモメチル） シクロプロパン ( 1 ) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌した後、 酢酸ェチルを 加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体をチタニウムテトライソプロボキシド （4. 3 g) に溶解し、 5— ァミノインダゾ一ル （600mg) を加え、 室温で撹拌した。 18時間後、 この 反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （170mg) を加え撹拌した c 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加 えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ 口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 表題化合物を 338mg、 収率 16. 9 %で得た。
1H-NMR (CDCla, 400MHz) : 0. 11-0. 13 (m， 2H) , 0.
49 - 0. 57 (m， 2H) , 0. 86-0. 93 (m, 1 H) , 1. 50-1.
59 (m, 2H) ， 2. 11-2. 22 (m， 4H) , 2. 29-2. 31 (m, 2H) , 3. 04- 3. 07 (m, 2H) , 3. 29 -3. 35 (m， 1H) ， 6. 79 - 6. 82 (m, 2H) , 7. 28-7. 31 (m, 1 H) ， 7. 88 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I _MS， mZz) : 271 (M++ 1)
実施例 288： N-[l-(2-フルォロェチル） - 4-ピペリジル] -Ν-(1Η-5-ィンダゾリル）ァ ミン
4ーピペリドン塩酸塩一水和物 （1. 53 g) および炭酸カリウム （2. 76 g) を無水ァセトニトリルに溶解し、 そこへ 1一ブロモ— 2—フルォロェタン (1. 27 g) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌した後、 酢酸ェ チルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有 機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 （257mg) をチタニウムテトライソプロボキシド （1. 2g) に溶解し、 5—ァミノインダゾール （188mg) を加え、 室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （33mg) を 加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下 で濃縮しクロ口ホルム/メタノールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題化合物を 80mg、 収率 3. 05%で得た。
1H— NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 50 - 1. 59 (m, 2H) , 2. 10-2. 14 (m, 2Η) , 2. 26 -2. 32 (m， 2Η) , 2. 7 1 (t J = 4. 9 Hz, 1 H) , 2. 79 (t， J = 4. 9Hz, 1H) , 2. 96 - 2. 99 (m， 2H) ， 3. 30 -3. 37 (m, 1H) , 4, 53 (t， J = 4. 9 Hz， 1 H) , 4. 65 (t, J = 4. 9Hz, 1 H) 6. 79 - 6. 8 2 (m， 2H) ， 7. 30 (d, J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 89 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 263 (M++ 1)
実施例 289： N- Γ1-(3-フルォロプロピル） -4-ピペリジル] -Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） ァミン
4ーピペリドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水ァセトニトリルに溶解し、 そこへ 1—ブロモー 3—フルォロェタン (705mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪姅した後、 酢酸ェ チルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有 機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 (5 1 Omg) をチタニウムテトライソプロボキシド （2. 6 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾ一ル （464mg) を加え、 室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （66mg) を 加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下 で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題化合物を 710mg、 収率 5 1. 4%で得た。
'H-NMR (CDCh, 400MH z) ： 1. 46 - 1. 55 (m, 2H) , 1. 86— 1. 98 (m， 2Η) , 2. 10-2. 20 (m, 4Η) , 2. 5 1 (t , J = 7. Ι Εζ, 2H) , 2. 90- 2. 92 (m, 2H) , 3. 29-3. 3 6 (m， 1 H) , 4. 46 (t， J = 6. 1 H z , 1 H) , 4. 57 (t , J = 6. l Hz， 1H) , 6. 79 - 6. 82 (m， 2H) , 7. 29 (d, J = 8. 5Hz， 1 H) , 7. 89 (m, 1 H) . 質量分析値 （ES I -MS, m/z) : 277 (M++ 1)
実施例 290： N-(1H- 5-ィンダゾリル）- N-「卜（3, 3, 3-トリフルォロプロピル） -4-ピぺ リジル]ァミン
4ーピペリ ドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水ァセトニトリルに溶解し、 そこへ 1—プロモー 3， 3, 3—トリフル ォロプロパン （884mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌し た後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 (43 Omg) をチタニウムテトライソプロポキシド （2. 6 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾ一ル （234mg) を加え、 室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （83. 6 m g) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈 した後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しク口口ホルム/メ夕ノールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一により精製し、 表題化合物を 160mg、 収率 10. 2%で得た。 ^-NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 44-1. 51 (m, 2H) , 2. 05-2. 17 (m, 4Η) , 2. 24-2. 36 (m， 2H) ， 2. 59-2. 62 (m, 2H) , 2. 82-2. 84 (m, 2H) , 3. 27 (m, 1 H) , 6. 72 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 6. 79 (s, 1H) ， 7. 17 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 7. 92 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 313 (M++ 1)
実施例 291： N-「l-(4,4-ジメチルペンチル） -4-ピペリジル] -Ν-(1Η-5-ィンダゾリ ル）ァミン
4ーピペリ ドン塩酸塩一水和物 （768mg) および炭酸カリウム （1. 38 g) を無水ァセトニトリルに溶解し、 そこへ 1—プロモー 4, 4， 4—トリフル ォロブタン （955mg) を室温で滴下した。 反応溶液を室温で 18時間攪拌した 後、 酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた有機層は、 減圧下濃縮し中間体を得た。
この中間体 （684mg) をチタニウムテトライソプロポキシド （3. 4 g) に溶解し、 5—ァミノインダゾール （348mg) を加え、 室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液にメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （124mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 522mg、 収率 38. 3 %で得た。
'H-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 45— 1. 52 (m， 2H) ， 1. 71-1. 78 (m, 2H) ， 2. 08-2. 16 (m, 6H) ， 2. 38-2. 41 (m， 2H) , 2. 85 -2. 88 (m， 2Η) ， 3. 28- 3. 33 (m, 1H) , 6. 76 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 6. 81 (s, 1H) , 7. 23 (d, J = 8. 5Hz, 1H) , 7. 91 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 273 (M++ 1)
実施例 292： N-「l-(3-フルォロプロピル） -3-ピペリジル] -N- (1H-5-ィンダゾリル） アミン
3—ヒドロキシピベリジン （718mg) および炭酸カリウム （1. 96 g) をァセトニトリルに溶解し、 そこへ 1—ブロモ一 3—フルォロプロパン （1. 0 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過 および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （ 15 Omg) を、 チタニウムテトライ ソプロボキシド （75 Omg) に溶解し室温で撹拌した。 18時間後、 この反応溶 液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （10 Omg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加 えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ 口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 表題ィ匕合物を 62 m g、 収率 3. 1 6%で得た。
'H-NMR (CDC13， 400MHz) ： 1. 59 (m, 2H) , 1. 75- 1. 77 (m， 2Η) , 1. 83— 1. 96 (m, 2Η) ， 2. 37 -2. 54 (m, 4H) , 2. 7 5 (m, 2Η) , 3. 6 1 (m, 1H) , 4. 46 (t , J = 5. 9H z、 1 H) , 4. 58 (t, J = 6. l H z 1 H) 6. 82-6. 85 (m, 2H) , 7. 29 -7. 3 1 (m, 1 H) ， 7. 88 (s， 1H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 277 (M++ 1)
実施例 293： N-[l-(2-クロ口- 4-フルォロベンジル） -3-ピペリジル] - Ν-(1Η-5-ィン ダゾリル）ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リゾレ （ 10ml) に溶解し、 そこへ 2—クロロー 4一フルォロベンジルブ口マイ ド （2. 23 g) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体を得た。
この中間体とトリェチルァミン （1.7 ) を無水ジメチルスルホキサイ ド （7.5 5ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 (3 1 7mg) と 5—ァミノインダゾ一ル （ 139mg) を、 チ夕 二ゥムテトライソプロボキシド （1. 6g) に溶解し室温で撹拌した。 1 8時間後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （l O Omg) を加 え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加えて懸濁液と.し、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下 で濃縮しクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し、 表題化合物を 1 50mg、 収率 4. 18%で得た。
XH-NMR (CDC13, 400MHz) ： 1. 56- 1. 74 (m， 5 H) ， 2. 42 - 2. 49 (m， 2H) , 2. 73 -2. 76 (m, 1 H) , 3. 56 (s， 2H) , 3. 59 - 3. 62 (m, 1 H) , 6. 79 - 6. 83 (m, 1 H) , 6. 94 (d t , J = 2. 7, 8. 3 Hz, 1 H) , 7. 12 (dd, J = 2. 7, 8. 5Hz, 2H) , 7. 27- 7. 30 (m, Ί H) , 7. 39-7. 4
2 (m， 1H) , 7. 86 (d, J= 1. 0Hz, 1 H) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 359 (M++ 1)
実施例 294:メチル 2-(3,4-ジフルォロペンチル） -2-「3-(1Η-5-インダゾリルアミ ノ）ピペリジノ]アセテート
3, 4—ジフルオロフェニル酢酸 （3. 42 g) と炭酸カリウム （2.76g) を ァセトニトリル （10ml) に溶解し、 そこへヨウ化メチル （2. 82g) を室 温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃 縮し、 中間体を得た。
この中間体 (2. 02 g) を四塩化炭素に溶解し、 そこに N—プロモスクシン イミ ド （2. 88 g) を加えた。 18時間還流したのち、 セライ ト濾過および濃縮 し、 中間体を得た。
この中間体 （1. 60 g) と炭酸カリウム （1. 73g) をァセトニトリル (1 Oml) に溶角？し、 そこへ 3—ヒドロキシピペリジン （631 mg) を加え た。 反応混合物を室温で 18時間攪袢したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間 体を得た。
この中間体 （2. 02 g) を無水ジメチルスルホキサイドに溶解したのち、 ァ ルゴン雰囲気下、 トリェチルァミン （552mg) と三酸化硫黄 ' トリメチルァ ミン錯体 （758mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体 （ 763mg) と 5—ァミノインダゾール （287mg) を、 チタ 二ゥムテトライソプロボキシド （3. 87g) に溶解し室温で撹拌した。 18時間 後、 この反応溶液に少量のメタノールと水素化ホウ素ナトリウム （l O lmg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した 後、 少量の水を加えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減 圧下で濃縮しクロ口ホルム /メ夕ノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物を 345mg、 収率 0. 43%で得た。
^-NMR (CDC , 400MHz) ： 1. 59 - 1. 63 (m, 2H) ， 1. 76 - 1. 78 (m, 2 H) , 2. 31-2. 49 (m, 4H) , 3. 69 (d, J = 6. 4Hz, 2H) ， 6. 76- 6. 84 (m， 2H) , 7. 07-7. 1 3 (m, 2H) , 7. 28 -7. 37 (m， 1 H) , 7. 86 (s, 1H) . 質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 399 (M+- 1)
実施例 295： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル） -N-U-[(2S)- 2-メチルブチル ]-3-ピペリジ ル}ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （lg) および炭酸カリウム （2.76g) をァセトニト リル （10ml) に溶解し、 そこへ （S) — ( + ) — 1—プロモー 2—メチルプ タン （1. 51 g) のァセトニトリル溶液 （15. 1ml) を室温で滴下した。 反 応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体を得 に ο
この中間体とトリェチルァミン （1.78g) を無水ジメチルスルホキサイド （7.5 5ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 . トリメチルアミン錯体 (2.45g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (7.55ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮して中間体を得た。
この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （939mg) を、 チタニウムテトライソプ ロボキシド （4.7g) に溶解し室温で撹袢した。 18時間後、 この反応溶液にメタ ノール （0.94ml) と水素化ホウ素ナトリウム （134mg) を加え撹拌した。 18時間後、 反応液に酢酸ェチル （40ml) を加えて希釈した後、 少量の水を加 えて懸濁液とし、 これを減圧下濾過した。 得られた濾液は、 減圧下で濃縮しクロ 口ホルム/メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 表題化合物を 253mg、 収率 8. 8%で得た。
^-NM (CDCla, 400 MHz) : 0. 89 (dd, J = 7. 3, 13. 9 Hz, 3H) ， 0. 89 (d, J = 5. 8Hz, 3H) , 1. 06-1. 15 (m， 1 H) ， 1. 37- 1. 79 (m, 6H) , 2. 01— 2. 08 (m， 2 H) 2. 12-2. 19 (m, 2H) , 2. 52 - 2. 69 (m， 1 H) ， 3. 56 -3. 62 (m, 1 H) 6. 83 (s，.lH) ， 6. 84 (dd, J = 2. 2, 6. 6Hz, 1H) , 7. 29 (d， J = 9. 5Hz, 1H) , 7. 87 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 278 (M++ 1)
実施例 296 : N- ( 1—ベンジル- 3—メチルー 4—ピペリジル） — N- (1H— 5—ィ ンダゾリル） ァミン
1—ペンジル 3—メチル 4ーピペリドン （152.7mg) と 5—ァミノインダゾ —ル （100 mg) ，酢酸 （0.02ml) をメタノール （10 ml) に溶解し、 酢酸
(5滴） を加えた後、 室温でボラン一ピリジン錯体 （0.06ml) を滴下した。 反応 混合物を室温で 18時間攪拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(lml) を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残査 をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メタノール] にて精 製後、 95.3mg、 収率 65%で得た。
iH— NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 45— 1. 60 (m, 2 H) , 2. 07-2. 15 (m， 2H) ， 2. 18-2. 32 (m, 2H) , 2. 82-2. 92 (m, 2H) , 3. 30-3. 40 (m, 1H) , 3. 63 (s， 2H) , 6. 79 - 6. 84 (m, 2H) ， 7. 31 (d, J = 9. 8Hz, 1H) , 7. 4 9 (d， J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 68 (d, J = 7. 1Hz, 1H) ， 7. 88 (s， 1H) , 8. 12 (d， J = 6. 9Hz, 1H) , 8. 23 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 320 (M++ 1)
実施例 297:N-「1一 （4一フルォロペンジル） 一 3—ピペリジル: 1— N- ( 5-イソ キノリル） アミ .
3—ヒドロキシピペリジン （200mg) および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミ ド （10ml) に溶角军し、 そこへ、 4一フルォロペンジルクロラ ィド （312.2mg) のァセトニトリル溶液 （10ml) を室温で滴下した。 反応混合 物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。 この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノイソキノリン （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム-メ夕ノール] にて精製後、 表題化合物 （166mg)を得た。
XH-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 70 - 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 85 - 2. 00 (lH， m) , 2. 00-2. 10 (lH， m) , 2. 97 (2 H, q， J= 11. 7Hz) , 3. 39 (1H, d, J= 12. 2Hz) , 3. 65 (1H, d, J = 11. 7Hz) , 4. 15— 4. 30 (1H, m) , 4. 25 -4. 42 (2H, m) , 7. 02-7. 17 (3H, m) ， 7. 36 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 59 - 7. 65 (2H, m) , 7. 75 (1H， t, J = 8. lHz) ， 8. 37 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 66 (1 H, d, J= 6. 8 H z) , 9. 49 ( 1 H, s) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 335 (M++l)
実施例 298： N- ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N- { 1— [ 4一 （トリフルォロメチ ル） ベンジル]—3—ピペリジル } ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200mg) および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ、 4一トリフルォロメチルペン ジルクロライド （421.4mg) のァセトニトリル溶液 （10ml) を室温で滴下した c 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 A を得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メ夕ノールに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （154mg)を得た。
^-NMR (C励， 400MHz) ： 1. 75 - 2. 00 (2H， m) , 2. 0 0-2. 23 (2H, m) , 3. 00 -3. 20 (1H, m) , 3. 20-3. 45 (2H, m) ， 3. 50-3. 60 (1H, m) , 4. 09 (1H, s) ， 4. 47 (1H， s) ， 7. 42 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 61 (3 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 66 - 7. 75 (1H, m) , 7. 74 (2H, d， J = 7. 1Hz) , 8. 19 (1H， s) .
質量分析値 （ES I— MS， mZz) : 374 (M++ 1)
実施例 299: N- (5—イソキノリル） — N- {1— [4— (トリフルォロメチル） ベ ンジル ]—3—ピペリジル } ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200mg) および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミ ド （10ml) に溶解し、 そこへ、 4一トリフルォロメチルペン ジルクロライド （421.4mg) のァセトニトリル溶液 （10ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 A を得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノイソキノリン （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メ夕ノ一ルに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム -メ夕ノール] にて精製後、 表題化合物 （163mg)を得た。
JH-NMR (GDCla, 400MHz) ： 1. 43- 1. 56 (m, 2H) , 1.
60- 1. 73 (m， 2Η) , 2. 23 -2. 40 (m, 3Η) , 2. 61-2.
80 (m, 1 Η) , 3. 33 - 3. 47 (m, 2Η) , 3. 48 -3. 58 (m,
1Η) ， 3. 72 (s, 3H) , 6. 74 (s， 1Η) , 6. 78 (d, J = 8. 8
Hz, 2H) , 7. 16 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 21 (d, J = 8.
5Hz, 1H) , 7. 79 (s， 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 385 (M++ 1)
実施例 300 1— （3， 4ージフルォロペンジル） -3—ピペリジル） 一 N_ (1
H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （200mg) および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ、 3、 4—ジフルォロペンジル プロマイ ド （448.4mg) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下した。 反 応混合物を室温で 18時間攪抨したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間体 Aを 得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム-メタノール〕 にて精製後、 表題化合物 （18 lmg)を得た。
一匪 R (CDC13, 400MHz) ： 1. 30 - 1. 40 ( 1 H， m) ， 1. 59 - 1. 69 (1H, m) , 1. 74- 1. 80 (1H, m) , 1. 91-1, 94 (1H, m) , 2. 00 (1H, m) ， 2. 18 (1H, t, J = 7. OH z) , 2. 63 (1H, m) , 2. 93 (1 H, d, J= 10. 0Hz) , 3. 30— 3. 32 (1H, m) , 3. 48 (1H， q， J = 8. 0Hz) , 6. 8 5 (1H, d, J= 1. 5Hz) ， 6. 92 ( 1 H, dd， J = 2. 2， 8. 8 Hz) , 7. 07-7. 10 (lH， m) , 7. 14 (1H， dd, J = 8. 1 10. 2 Hz) , 7. 26 (1H， ddd, J = 2. 0, 8. 1, 11. 5 H z) , 7. 31 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 77 ( 1 H, d， J= 1. 0Hz) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 342 (M++ 1)
実施例 301:N-[1— (3， 4ージフルォロペンジル） -3—ビペリジル]一 N- ( 5
ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200mg)および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 そこへ、 3、 4ージフルォロペンジル クロライド （448.4mg) のァセトニトリル溶液 （10ml) を室温で滴下した。 反 応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過および濃縮し、 中間体 Aを 得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で Ξ酸化硫黄 . トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノイソキノリン （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム -メ夕ノ一ル] にて精製後、 表題化合物 （ 1 56mg)を得た。
'H-NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 3 - 1. 56 (m, 2H) , 1.
60 - 1. 7 3 (m， 2H) , 2. 23 -2. 40 (m, 3H) ， 2. 6 1 -2.
80 (m, 1 H) ， 3. 33 - 3. 47 (m， 2H) ， 3. 48 - 3. 58 (m,
1H) , 3. 72 (s, 3H) , 6. 74 (s, 1H) , 6. 78 (d, J = 8. 8
Hz, 2 H) , 7. 1 6 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 2 1 (d， J = 8.
5Hz, lH) , 7. 79 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 353 (M++ 1)
実施例 302 :N-{1- [4—フルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンジル]一 3— ピぺリジル } -N- ( 1 H— 5—ィンダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （200mg) および炭酸カリウム （327.8mg) をジ メチルホルムアミ ド （10 ml) に溶解し、 そこへ、 4一フルォロ 3—トリフル ォロメチルペンジルクロライド （556.7mg) のァセトニトリル溶液 （10 ml) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過およ び濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （210.5 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドをカ卩え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メ夕ノ一ル] にて精製後、 表題化合物 （161mg)を得た。 'Η - NMR (CD30D， 40 OMH z) : 1. 80 - 1. 90 ( 1 H, m) 5 1. 9
0-2. 05 (1H, m) , 2. 05— 2. 11 (2H， m) ， 3. 00— 3.
10 (1H, m) , 3. 10-3. 35 (lH， m) , 3. 35 - 3. 50 (1
H, m) ， 3. 60— 3. 70 ( 1 H, m) , 4. 10-4. 20 ( 1 H, m) ，
4. 51 (2H， q3 J= 13. 2Hz) , 7. 43 (1H, t， J = 9. 3H z) , 7. 49 (1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 70 (2H, d， J = 9.
0Hz) ， 7. 93 - 7. 98 (1H, m) , 8. 02 ( 1 H, d, J = 6. 3
Hz) ， 8. 33 ( 1 H3 d, J = 0. 7Hz) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 392 (M++ 1)
実施例 303:N-[1— （3, 4—ジクロロベンジル） -3—ビペリジル]一 N- ( 1H-
5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （20 Omg) および炭酸カリウム （327. 8m g) をジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 そこへ、 3、 4—ジクロロべ ンジルクロライ ド （423.4m g) のァセトニトリル溶液 （1ml) を室温で滴下し た。 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾過および濃縮し、 中間 体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （210.5mg) にチタニウムイソプロボ キサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化 ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセラ ィ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホル ム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （ 133mg)を得た。
'H-NMR (CDCL, 400MHz) ： 1. 70- 2. 20 (4H， m) , 3. 00— 3. 20 ( 1 H5 m) , .3. 40 -3. 55 (1H, m) , 3. 40-3. 55 (lh, m) ， 3. 65 ( 1 H, bs) ， 4. 15 (1H， bs) , 4. 4 3 (2H, q, J = 10. 5Hz) , 7. 51 ( 1 H, d， J = 9. 27Hz) ， 7. 57 (1H, s) ， 7. 71 (1H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 85 ( 1 H, s) , 8. 33 (1H, d, J = 0. 7Hz) .
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 375 (M++l)
実施例 304:N-[1— （4一クロ口ペンジル） -3—ビペリジル]—N- (1H— 5—ィ ンダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （200 mg) および炭酸カリウム （327.8 mg) を のァセトニトリル溶液 （10ml) に、 4—クロ口ペンジルクロライド （318.3m g) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾過お よび濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.50ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪袢した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （17 ling)を得た。
^-NMR (CDCl3j 400 MHz) : 1. 30 - 1. 45 ( 1 H, m) ， 1. 59 - 1. 70 (1H, m) ， 1. 75 - 1. 83 ( 1 H3 m) , 1. 94-1. 97 (1H, m) , 2. 00-2. 10 (1H, m) , 2. 24 (1H， t, J =9. 3 Hz) , 2. 71 (1H, d, J= 10. 7Hz) , 3. 00 (1H, d, J = 9. 3Hz) ， 3. 48 -3. 52 (lH， m) , 3. 56 (2H， q, J = 9. 3Hz) ， 6. 84 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 6. 91 (1H， dd, J = 2. 0， 9. 0Hz) , 7. 31 ( 1 H, d5 J = l. 7Hz) , 7.
77 (1 H， d, J= 1. OHz) .
質量分析値 （E S I—MS, m/z) : 340 (M++ 1)
実施例 305： N-(1H- 5-ィンダゾリル） -N-[l- (フエニルスルホニル）- 3-ピペリジル] ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （200 mg) およびトリェチルァミン （0. 33 m 1) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 ベンゼンスルホニルクロライド
(382. 8mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌した. 反応 終了後、 反応混合物をセライト濾過し のち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55ml) を無水ジメチルスルホキサイド
(10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロロホ ルム-メタノール] にて精製後、 表題化合物 （ 146. 7 mg)を得た。
JH-NMR (CDCh, 400 MHz) : 1. 49 - 1. 56 ( 1H, m) , 1. 69 - 1. 75 ( 1 H, m) ， 1. 83— 1. 90 (2H, m) , 2. 70 ( 1 H, dd, J = 7. 3, 11. 2Hz) , 2. 89 ( 1H, dd, J = 3. 7, 8. 3Hz) ， 3. 23 ( 1 H, dd, J = 6. 6， 10. 7Hz) , 3. 54
( 1H， dd, J = 3. 7, 1 1. 5Hz) , 3. 62 ( 1H, m) , 6. 84 ( 1 H, dd5 J = 2. 2, 8. 8Hz) , 6. 89 (1 H, d， J = 2. H z) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 53 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 7. 6 1 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) ， 7. 76 (2H， d， J = 7. 1 Hz) , 7. 9 1 ( 1 H, s) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 358 (M++ 1)
実施例 306： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル）- N-{1- [(4-メチルフエニル）スルホ二ル]- 3 -ピ ペリジル }ァミン
3—ヒドロキシビペリジン （200 mg) およびトリェチルァミン （0. 33 m 1) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 p—トルエンスルホニルクロライ ド （423. 3mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪袢した. 反 応終了後、 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェ チルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 55ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （212 mg)を得た。
^-NMR (CDCls, 400MHz) ： 1. 40— 1. 44 ( 1 H, m) ， 1. 60 - 1. 70 (2 H, m) , 2. 36 (3H, s) ， 2. 6 1 (1 H， dd, J = 7. 1, 1 1. 5Hz) ， 2. 80 ( 1 H, t , J = 8. 5 Hz) , 3. 1 2 ( 1 H, dd, J = 7. 1， 8. 5 Hz) , 3. 43 ( 1 H, d， J= 1 1. 5Hz) , 3. 54 (l H， m) , 6. 75 ( 1 H， dd5 J = 2. 0， 8. 5 Hz) , 6. 78 ( 1 H, s) ， 7. 24 (2H， d, J = 8. 5H z) , 7. 25 ( 1 H3 d, J = 8. 3Hz) ， 7. 56 (2H, d , J = 8. 3H z) ， 7. 83 (1H， s) .
質量分析値 （E S I -MS, mZz) : 370 (M++ 1)
実施例 307 :N- Π- [(4-クロ口フエニル）スルホニル -3-ピペリジル }-N- (1H-5-ィン ダゾリル）ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) およびトリェチルァミン （0. 33 m 1) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 4一フルォロベンゼンスルホニル クロライ ド （423. 3mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌 した. 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸 ナ卜リウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 55ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク ロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 (2 1 6. 2 mg)を得た。
^-NMR (CDCls, 400MHz) ： 1. 0- 1. 51 ( 1 H, m) , 1. 6 2— 1. 75 (1H, m) , 1. 89 - 1. 90 (2 H3 m) , 1. 90- 2. 05 ( l H， m) ， 2. 64 ( 1 H, t， J = 1 1. 0Hz) , 2. 84 (1 H, t, J = 8. 5H z) , 3. 18- 3. 25 ( 1 H, m) ， 3. 52 ( 1 H， d, J = 11. 0Hz) , 6. 79 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 83 (1H, s) , 7. 15-7. 25 (2H, m) , 7. 30 (1H, d， J = 8. 8H z) , 7. 70 - 7. 80 (2 H， m) ， 7. 89 (1H, s) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) ： 374 (M++ 1)
実施例 308 N-(1H- 5-インダゾリル） -N- (l-{[4-(トリフルォロメチル）フエニル]ス ルホニル}-3-ピペリジル）ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) およびトリェチルァミン （0. 33 m 1) をのァセトニトリル溶液 （ 2 Oml) に、 4—トリフルォロベンゼンスルホ ニルクロライド （532mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌 した. 反応終了後、 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸 ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.55 ml) を無水ジメチルスルホキサイド (10ml) に溶角 し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg).を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ 卜濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 (181. 2 mg)を得た。
^-NMR (CDCls, 400MHz) ： 1. 40- 1. 44 ( 1 H3 m) ， 1. 60 - 1. 70 (2H， m) , 2. 36 (3H, s) , 2. 61 (1H, dd, J = 7. 1, 11. 5Hz) , 2. 80 ( 1 H, t , J = 8. 5Hz) ， 3. 1 2 ( 1 H, dd， J = 7. 1, 8. 5Hz) , 3. 43 (1H, d, J= 11. 5Hz) , 3. 54 (1H, m) ， 6. 75 ( 1 H, dd, J = 2. 0Hz, 8. 5 H z) , 6. 78 ( 1 H, s) ， 7. 24 (2H， d3 J = 8. 5Hz) , 7. 25 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 56 (2H， d, J = 8. 3H z) , 7. 83 ( 1 H, s) .
質量分析値 （E S I -MS, mZz) : 424 (M++ 1)
実施例 309： Ν-(1Η-5-ィンダゾリル）- N-[l- (フエニルスルホニル）テトラハイ ドロ
-1H-3-ピロリル]ァミン
(R) ― (一） — 3—ピロリジノール塩酸塩 （200 mg) およびトリェチルァ ミン （ 0. 33 ml) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 ベンゼンスルホ ニルクロライド （0. 2ml) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌 した. 反応終了後、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 45ml) を無水ジメチルスルホキサ ィ ド （10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （450. 5 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5— ミノインダゾ一ル （193. 9 mg) にチタニウムイソ プロポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メ夕ノ一ルに溶かし、 水素化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪姅した。 反応終了後、 反応混合物 をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （225. 0 mg)を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) ： 1. 75 - 1. 82 ( 1 H, m) , 2. 00 - 2. 09 ( l H， m) ， 3. 1 5 -3. 27 (2H， m) , 3. 30— 3. 38 ( 1 H, m) , 3. 43 (1 H, dd, J = 5. 6, 10. 5Hz) , 3. 85 - 3. 88 ( 1 H, m) ， 6. 5 1 ( 1 H, dd, J = 2. 0， 8. 8H z) , 6. 56 ( 1 H, d， J= 1. 5H z) ， 7. 19 ( 1 H, t , J = 3. 9Hz) , 7. 43 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 52 (1 H3 t , J = 7. 3Hz) ， 7. 73 (2H, d, J = 7 6Hz) , 7. 80 (1H5 s) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 342 (M++ 1)
実施例 310： N-(1H- 5-ィンダゾリル） [ [(4-メチルフエニル）スルホニル]テト ラハイ ドロ- 1H- 3-ピロリル }ァミン
(Ε) 一 （一） 一 3—ピロリジノール塩酸塩 （200 mg) およびトリェチルァ ミン （0. 33 ml) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 p—トルエンス ルホニルクロライド （308. 5mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18 時間攪拌した. 反応終了後、 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 水を注 加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗 浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 45ml) を無水ジメチルスルホキサ イド （10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 . トリメチルァ ミン錯体 （450. 5 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
. この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （ 193. 9 mg) にチタニウムイソ プロポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物 をセライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （125. 9 mg)を得た。
^-NMR (CDCls, 400 MHz) : 1. 85- 1. 9 1 ( 1 H, m) , 2. 1 1 - 2. 2 1 (1 H, m) , 2. 46 (3H, s) , 3. 27 (1H, dd, J = 3. 2, 10. 7Hz) , 3. 31 -3. 44 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H， d d, J = 5. 6, 10. 5H z) , 3. 96 -4. 02 ( lH， m) ， 6. 60 ( 1 H, dd， J = 2. 2, 8. 8Hz) , 6. 65 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 30 (1 H, d， J = 10. 7Hz) ， 7. 32 (2H, d, J = 10. 5Hz) , 7. 7 1 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 8 8 ( 1 H, s) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 35 5 (M++ 1)
実施例 311： Ν-Π -「（4-クロ口フエニル）スルホニル]テトラハイドロ- 1H-3-ピロリ ル}-]^-(111-5-ィンダゾィル）ァミン
(R) - (―) ー3—ピロリジノール塩酸塩 （200 mg) およびトリェチルァ ミン （0. 33 ml) をのァセトニトリル溶液 （20ml) に、 4—クロ口ベン ゼンスルホニルクロライド （341. 6mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室 温で 18時間攪拌した. 反応終了後、 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水 にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 中間体 Aを得た。 この中間体 Aとトリエチルァミン （0. 45 ml) を無水ジメチルスルホキサ ィド （10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァ ミン錯体 （450. 5 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾール （1 93. 9 mg) にチタニウムイソ プロポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メ夕ノールに溶かし、 水素化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物 をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （143. 2 mg)を得た。
H-NMR (CDCL, 40 OMH z) : 1. 85 - 1. 9 1 ( 1 H, m) , 2. 1 1— 2. 2 1 ( l H， m) , 2. 46 (3H, s) , 3. 27 ( 1 H, dd， J = 3. 2, 10. 7Hz) , 3. 3 1 -3. 44 (2H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, dd, J = 5. 6, 10. 5Hz) , 3. 9 6 -4. 02 ( 1 H, m) , 6. 60 ( 1 H, dd, J = 2. 2， 8. 8Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 30 ( 1 H， d, J = 1 0. 7 H z) ， 7. 32 (2 H， d， J- 10. 5Hz) , 7. 7 1 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 88 (1 H, s) - 質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 378 (M++ 1)
実施例 312 :N-[1— （2， 6—ジクロ口ペンジル） -3—ピペリジル]—N- ( 1H-
5—ィンダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) および炭酸カリウム （327.8 mg) を のァセ卜二トリル溶液 （10ml) に、 2、 6—ジクロ口べンジルクロライ ド （42 5.1mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライト濾 過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.50ml) を無水ジメチルスルホキサイド
(10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 (254.5 mg)を得た。
XH-NMR (CD30D, 400 MHz) ： 1. 70 - 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 8 5— 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 1 0— 2. 18 (2H, m) , 3. 35 (1 H, d t, J = 2. 9， 12. 2H z) , 3. 44 ( 1 H, t, J= 1 1. 2Hz) , 3. 59 (1 H, d, J = 12. 2Hz) , 3. 68 (1 H, d， J= l 0. 0 Hz) , 4. 00 -4. 10 ( 1 H, m) , 4. 69 (2H, s) , 7. 36
( 1 H, dd, J = l. 2 , 8. 8Hz) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 6. 6H z) , 7. 46 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 59 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz) ， 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 0. 7Hz) . 質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 375 (M++ 1)
実施例 313 : N- [ 1— （2， 5—ジクロロベンジル） - 3—ピペリジル]一 N- ( 1H—
5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) および炭酸カリウム （327.8 mg) を のァセトニトリル溶液 （10ml) に、 2、 5—ジクロ口ペンジルクロライド （52 1.8mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト濾 過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.50ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メ夕ノ一ル] にて精製後、 表題化合物 （243.8 mg)を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 375 (M++ 1)
実施例 314:N-[1— (2, 4—ジクロロベンジル） -3—ピペリジル]一 N- ( 1H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) および炭酸カリウム （327.8 mg) を のァセトニトリル溶液 （10ml) に、 2、 4ージクロ口ペンジルブ口マイ ド （52 1.8 mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪拌したのち、 セライ ト 濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.50ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 · トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドを力!]え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （192.0 mg)を得た。
^-NMR (画， 00MHz) ： 1. 70 - 1. 80 ( 1 H， m) ， 1. 8 0— 1. 90 ( l H， m) , 2. 00- 2. 20 (2H, m) ， 3. 10-3. 50 (3H, m) , 3. 6 1 ( 1 H, d， J= 1 0. 5H z) ， 4. 00-4. 10 ( l H， m) ， 4. 51 (2H， s) ， 7. 35 (1 H, dd, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 41 (1 H， dd, J = 2. 0, 8. 3Hz) , 7. 51 ( 1 H3 d, J = 2. 0Hz) , 7. 63 ( 1 H, dd, J = 4. 9， 9. O H z) ， 7. 72 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 21 ( 1 H， s) .
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 375 (M++ 1)
実施例 315 : N-[1— （2， 6—ジフルォロペンジル） -3—ピペリジル]一 N- ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
3—ヒドロキシピペリジン （200 mg) および炭酸カリウム （327.8 mg) を のァセトニトリル溶液 （10ml) に、 2、 6—ジフルォロペンジルクロライ ド (353.5 mg) を室温で滴下し、 反応混合物を室温で 18時間攪袢したのち、 セラ ィト濾過および濃縮し、 中間体 Aを得た。
この中間体 Aとトリエチルァミン （0.50ml) を無水ジメチルスルホキサイ ド (10ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室温で三酸化硫黄 ' トリメチルァミン 錯体 （550.3 mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪拌した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して中間体 Bを得た。
この中間体 Bと 5—ァミノインダゾ一ル （236.9 mg) にチタニウムイソプロ ポキサイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素 化ホウ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセ ライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 (237.5 nig)を得た。
Ή-NMR (CD30D， 400 MHz) ： 1. 45- 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 8 0- 1. 90 ( 1 Η, m) ， 1. 95- 2. 05 (2H, m) , 2. 80-3. 00 ( 1 H, m) , 3. 00 -3. 05 (1 H, m) , 3. 38 -3. 40 (1 H， m) , 3. 50-3. 55 ( l H， m) ， 3. 70- 3. 75 (1 H, m) , 4. 40 (2H， s) , 6. 96 ( 1H， dd， J = 2. 0， 7. 3Hz) ， 6. 97 ( 1 H, s) ， 7. 07 ( 1 H, t , J = 8. 1 Hz) , 7. 35 ( 1H, dd， J = 1. 0, 9. 8Hz) , 7. 48 - 7. 55 (1 H, m) ， 7. 89 ( 1 H, s) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 342 (M++ 1)
実施例 316 : N- ( 1H-5-インダゾリル） 一 N- [1— （2—プロビニル） 一4—ピぺ リジル]ァミン
プロパルギルブ口マイ ド （0.19 ml) 、 4—ビペリドン 1水和物 （300 mg) および炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （10 ml) に溶解し、 室温 で 18時間攪袢した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 中間体を得た。 この中間体と 5—ァミノインダゾ一ル （208.0 mg) にチタニウムイソプロポキ サイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホ ゥ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪抨した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル 層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （170.6 mg)を得た。
^-NMR (CDCl3j 400MHz) ： 1. 55 (2H, dq, J = 3. 7， 1 0. 5 Hz) , 2. 13 (2H,d， J= 1 2. 2Hz) , 2. 26 ( 1 H3 t， J二 2. 5Hz) , 2. 41 (2H3 d t , J = 2. 5, 10. 5Hz) , 2.
89 (2 H, d， J = 12. 2Hz) , 3. 28 -3. 35 ( l H， m) , 3.
34 (2H, d3 J = 2. 4Hz) 6. 79 ( 1 H, d d , J = 2. 0, 8. 5
Hz) , 6. 8 1 ( 1 E, s) ， 7. 28 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7.
86 ( 1 H, d， J = l . 0Hz) .
質量分析値 （E S I - MS, m/z) : 254 (M++ 1)
実施例 317: N- ( 1—プチル -3—ピペリジル） — N- ( 1H— 5—インダゾリル） ァ ミン
n—プチルブロマイド （0.23 ml) 、 4—ピペリドン 1水和物 （300 mg) お よび炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （10 ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 中間体を得た。 この中間体と 5—ァミノインダゾール （208. Omg) にチタニウムイソプロポキサ ィドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホウ 素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセライト 濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム - メタノール] にて精製後、 表題化合物 （99.6 mg)を得た。
!H— NMR (CDCl3j 400 MHz) : 0. 85 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 1. 25 (2H, q3 J = 7. 3Hz) , 1. 43 (4H, t, J = 8. 1H z) ， 2. 03 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 2. 08 (2H, d, J = 1 1. 2Hz) , 2. 29 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 2. 85 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 3. 15-3. 30 ( 1 H, m) , 6. 72 ( 1 E, dd， J = 2. 0, 8. 3Hz) ， 6. 74 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 8 1 (1 H， s) .
質量分析値 （E S I -MS, m/z) : 272 (M++ 1)
実施例 318 : N- (5—イソキノリル） — N— （ 1一プロピル一 4—ピペリジル） ァ ミン
n—プロピルプロマイド （0.2 ml) 、 4—ピペリ ドン 1水和物 （300 mg) および炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （10 ml) に溶解し、 室温 で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 中間体を得た。 この中間体と 5—ァミノイソキノリン （208.0mg) にチタニウムイソプロポキサ ィドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホウ 素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト 濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム - メタノール] にて精製後、 表題化合物 （101.3 mg)を得た。
^-NMR (CDCla, 400MHz) : 0. 85 (3H， t , J = 7. 3Hz) , 1. 47 (2H, q， J = 7. 6Hz) , 1. 57 (2H, dq, J = 4. 2, 10. 7Hz) ， 1. 92 ( 1 H, s) , 2. 05-2. 18 (4H, m) , 2. 28 (2 H， t, J = 7. 8Hz) , 2. 87 (2 H, d, J= 12. 2 Hz) , 3. 38 -3. 50 ( 1 H, m) ， 4. 1 9 ( 1 H， d， J = 5. 4Hz) , 6. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 37 ( 1 H, t , J = 7. 8Hz) , 7. 46 ( 1 H, d， J = 6. 1 H z) , 8. 39 ( 1 H, d, J = 5. 9 Hz) ， 9. 07 ( 1 H, s) .
質量分析値 （ES I— MS, mZz) : 269 (M++ 1)
実施例 319： N- ( 1—ィソプチル一 4一ピペリジル） 一 N- ( 5—ィソキノリル） ァ ミン
1一ブロモ 2—メチルプロパン （0.23 mg) 、 4ーピペリドン 1水和物 （30 0 mg) および炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （ 10 ml) に溶 解し、 室温で 18時間攪袢した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 中間 体を得た。
この中間体と 5—ァミノイソキノリン （208. Omg) にチタニウムイソプロポキサ ィ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メ夕ノ一ルに溶かし、 水素化ホウ 素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライト 濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム - メタノール] にて精製後、 表題化合物 （150.3 mg)を得た。
1H— NMR (CDCb, 400MHz) ： 0. 84 (6H， d3 J = 6. 6Hz) , 1. 56 (2H， dq, J = 3. 2, 1 0. 5Hz) , 1. 68 - 1. 77 ( 1
H, m) , 2. 06 (4H， d, J = 7. 3Hz) , 2. 09 (2H, d, J = 1 0. 7Hz) , 2. 79 (2H, d， J = 1 1. 9Hz) , 3. 38-3. 4 5 ( l H， m) , 6. 70 ( lH， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 2 1 ( 1 H3 d J = 8. 1 Hz) , 7. 37 ( 1 H, t , 3 =1. 8Hz) , 7. 45 ( 1H, d, J = 5. 9Hz) , 8. 38 ( 1 H, d， J = 5. 9 Hz) , 9. 07 ( 1 H， s) .
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 283 (M++ 1)
実施例 320 :N-[1— (2—ェチルプチル）一 4—ピペリジル 1— N- (5—イソキノ リル） ァミン
1一ブロモ— 2—ェチルブタン （0.3 ml) 、 4ーピペリ ドン 1水和物 （300 m g) および炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （10 ml) に溶解し、 室温で 18時間攪袢した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 中間体を得 ο
この中間体と 5—ァミノイソキノリン （208mg) にチタニウムイソプロポキサ イ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホウ 素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪袢した。 反応終了後、 反応混合物をセライ卜 濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。得られた残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム - メタノール] にて精製後、 表題化合物 （203.8 mg)を得た。
^- MR (CDCls, 400 MHz) : 0. 86 (6 H, t, J = 7. 3Hz) ，
I . 2- 1. 4 (5H, m) , 1. 60 (2H， q, J= 13. 2H z) , 2. 1 0 (3H， t， J = 1 1. 7Hz) , 2. 1 5 (3H， d， J = 7. 1 Hz) , 2. 82 (2H， d， J = l 1. 7 Hz) , 3. 18— 3. 22 ( 1 H5 m) , 4. 22 ( 1 H, b s) ， 6. 70 ( 1 H, d3 J = 7. 6Hz) , 7. 2 1 ( 1 E, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 37 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 45 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 38 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 9. 07 (1 H, s) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 1 1 (M++ 1)
実施例 321 :N-[1 _ (シクロプロピルメチル）一 4ーピペリジル]—N- (5-イソ キノリル） ァミン
(プロモメチル） シクロプロパン （0.21 ml)、 4ーピペリ ドン 1水和物 （300 mg) および炭酸カリウム （539.8 mg) をァセトニトリル （1 Oml) に溶解 し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過したのち濃縮し、 中間体 を得た。
この中間体と 5—ァミノイソキノリン （208 mg) にチタニウムイソプロポキ サイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホ ゥ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル 層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残査をカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム -メタノール] にて精製後、 表題化合物 （183.5 mg)を得た。
!H— NMR (CDC13， 400 MHz) : 0. 01 (2H, q5 J = 5. 1 Hz) , 0. 41 (1 H， q， J = 2. 4Hz) , 0. 41 (1H， dd, J = 1. 2， 8. 1 Hz) 0. 72 - 0. 82 ( 1H, m) , 1. 59 (2H, dq, J = 3. 7, 10. 2Hz)， 2. 06 (2H, dd, J = 2. 4, 10. 9Hz) , 2. 16 (2H, d, J= 1 1. 5Hz) , 2. 21 (2H， d, J = 6. 6Hz) ， 2. 97 (2H, d， J= 1 1. 9Hz)， 3. 35-3. 41 (l H， m) , 4. 13 (1H, b s) . 6. 60 ( 1 H5 d, J = 7. 3Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, s)， 7. 14 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz)， 7. 29 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 31 ( 1 H5 d, J = 5. 9Hz) 8. 99 ( 1 H， s) .
質量分析値 （E S I— MS, mノ z) : 281 (M++ 1)
実施例 322： Ν-Γ_1― し 3—フルォロプロピル _)— 4ーピぺリジル]— Ν- (_5—イソ キノリル） ァミン
1—プロモー 3—フルォロプロパン （86mg)、 4—ピペリ ドン 1水和物 （30 Omg) および炭酸カリウム （539.8mg) をァセトニトリル （10ml) に溶解 し、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 中間体 を得た。
この中間体と 5—ァミノイソキノリン （225.3mg) にチタニウムイソプロポキ サイ ドを加え、 室温で 30分攪拌した。 その後、 メタノールに溶かし、 水素化ホ ゥ素ナトリウムを加え室温にて 3時間攪抨した。 反応終了後、 反応混合物をセライ ト濾過したのち濃縮し、 水を注加した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル 層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られた残查をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム -メ夕ノール] にて精製後、 表題化合物 （210.9 mg)を得た。
'H-NMR (CDCl3j 400MHz) ： 1. 56 (2H， dq, J = 4. 2， 9. 8Hz) ， 1. 82 ( 1 H， dq, J= 1. 5, 7. 1Hz) , 1. 88 (1 H， d q, J = 1. 5， 7， 1Hz) , 2. 10 (2H， d， J = 1 1. 2Hz) , 2. 45 (2 H, t , J = 7. 6Hz) , 2. 48-2. 55 ( 1 H， m) ， 2. 85 (2H， d， J= 1 1. 7Hz) , 3. 43 ( 1 H， s) , 4. 22 (1 H, s) , 4. 39 ( 1H, t, J = 6. 1Hz) , 4. 50 ( 1H, t, J = 5. 9Hz) ， 6. 69 ( 1 H, d， J = 7. 56Hz) , 7. 21 ( 1H， d, J =8. 1 Hz) , 7. 36 ( 1 H， t , J = 8. 1 Hz) , 7. 46 (.1 H, d, J = 5. 9Hz) , 8. 37 (1 H, d, J = 6. 1 Hz) , 9. 1 (1 H, s) .
質量分析値（E S I— MS, mZz) : 287 (M++ l)
実施例に示される化合物の構造は下記に示される通りであった。
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000285_0001
Figure imgf000286_0001
IZLOO/lOdT/lDd
Figure imgf000287_0001
52Z
IZLOO/lOdt/Ud
Figure imgf000288_0001
982
IZLOO/lOdt/Ud
Figure imgf000289_0001
し^ ι
IZLOO/lOdt/Ud
Figure imgf000290_0001
88Z
TZ.00/l0df/X3d 8869S/I0 OAV
Figure imgf000291_0001
68Z
IZLOO/lOdT/lDd
Figure imgf000292_0001
06Ζ
IZLOO/lOdT/lDd 8869S/T0 OAV //: O Z卜 οοϊοΙ£AV
¾2
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000294_0001
Ζ6Ζ
TZ.00/l0df/I3d 8869S/10 OAV
Figure imgf000295_0001
£6Z
ULOOIlOdilLJd 8869S/10 OAV
Figure imgf000296_0001
6
IZLOO/lOdt/Ud
Figure imgf000297_0001
S6Z
IZLOO/lOdt/Ud
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
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Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
薬理試験例 1 ： R h οキナーゼ阻害活性
遺伝子組換え R hoキナーゼは、 特開平 10— 113187号の開示に従って、 ゥシ R h 0キナーゼ触媒領域とグル夕チオン S—トランスフェラ一ゼとの融合蛋 白質をコードする cDN Aを組み込んだバキュロウィルスを昆虫細胞に感染させ、 昆虫細胞に生産させることにより調製した。 その R hoキナーゼとともにァ位の リンが放射性同位元素でラペルされた AT P (ァ 32P— ATP) を基質 （rib o s 0 ma 1 S 6 kinas e subst rat e, S6 231 -23 9) に添加することにより基質をリン酸化した。 基質は放射性同位元素でラペル される。
その後、 基質を濾紙に吸着させ、 リン酸溶液により ATPを洗い流した後に液 体シンチレーシヨンカウンタによりリン酸化された基質の量を測定した。
披験化合物の酵素阻害活性は、 酵素反応をさせる前に披験サンプルを添加して おき基質のリン酸化量の抑制率を求め、 50%抑制するときの濃度を I C5。値と した。
結果は前記化学構造式と共に示される通りであった。
薬理試験例 2 ：白血球遊走阻害作用
マウス由来 CCR2を高発現させたヒト由来組織球性リンパ腫 （ U 937 / C CR2) を、 被験化合物を添加した 0. 1%BSAを含む RPMI 1640培地 に懸濁し （5 X 106Zml)、 20分間インキュベートさせた。 24穴プレート に MCP— 1リガンド （1 /M)、 及び被験化合物を添加した薬液 （0. 1%B S Aを含む RPM 11640培地 DMSO 1 %)を 500 u 1カロえ、 ケモタキ セルをのせ上層に上記の細胞浮遊液 20 Oulを添加し、 1時間、 37° (、 5% 炭酸ガス下で遊走させた。 粒子計数分析装置 （シスメックス CDA— 500) にて下室に遊走した細胞数をカウントし、 以下の式により遊走阻害率を算出した。 遊走阻害率 （％) = (1一被験化合物を添加した場合の遊走数/被験化合物未添 加の場合の遊走数） X 100
結果は下記表に示される通りであった。 被験化合物 遊走阻害率（％) 土標準誤差 施例番号)一
0 (3 μ.Μ) 46.7 ± 19.4
0 (3 Ομ,Μ) 95.4 ± 3.4
1 - HCl (3juM) 83.5土 3.3
1 · HCl (30 M) 99.1 ± 0,4
2 (3〃M) 34.8士 12.4
2 (30 iM) 92.9 ± 1.3
Figure imgf000321_0001
0 (3 OjuM) 65.1土 17.3
Figure imgf000321_0002
3 (3 μ,Μ) 92.5 ± 3.3
0 (30〃M) 78.3士 3.2
5 (3 zM) 17.1土 11.7
5 (30 M) 77.6士 6.4
02 ( 3juM) 6.8土 17.0
02 (30 M) 96.7 ± 1.0
26 (3 49.1 ± 4.6
26 · HC 1 (3〃M) 9.9 ± 14.2
26 · HC 1 (3 OjuM) 41.6 ± 4.8
28 (3〃M) 2.9 ± 12.3
28 (30〃M) 45.9士 12.3
46 (3〃M) 45.6 ± 9.5
Figure imgf000321_0003
46 - HC l (3 zM) 74.5士 1.7
46 - HC l (30 /iU) 97.9 ± 1.0
21 (0. 3 MM) 90.8±11.0
Figure imgf000321_0004
98 (0. 3 μΜ) 15.7±9.9 300 ( 0. 3 uM) 81.9 + 11.*9
246 ( 0. 3 uM) 41 9 + 15 4
243 (3 "M) 82 8+7 1
227 ( 3 uM) 1003+0 5
259 (シン） （"3 M) 85 3+85
q q <J f^L iv ノ
Figure imgf000322_0001
U « (J · u
0 Q %J ( 0 3ゾゾ M Q« 3+1 4
9 Q A ( π * 1丄 JUL ιν viπノ Q7 Λ+ A
0 O Q L Oi M 、 丄 ^JL M VIノ ?q q+4. 1
o R Ό n yJ fマ、ノノキ 3 )、 、 1丄 ス ·Μ IV丄ノ 77 4+1 A A
Ό マノ ノ、ノキ J 、 、 丄 1 H j iΠノ O QuO · u ς + J_ fiU . fi OQVi
Ό fマ、ノキ j 、 ) nυ · Ο ΛM VJLノ OA A + S 1
260 (シン) ( ι>αΜ) 56.5±14.9
261 (シン） （ 1 Μ) 59.4±10.4
261 (シン） （0. 3 Μ) 24.2±3.9
262 (シン） （ 1 M) 69.9±15.1
320 (1 /M) 82.9±7.0 薬理試験例 3 ： S.D.ラットを用いた抗 GBM腎炎モデルに対する蛋白尿改善作用 ラット由来 GBM画分を家兎に免疫して得られた抗 GBM抗体を、 S.D.雄性ラヅト 8週 齢の尾静脈内に投与し腎炎を惹起させた。 抗体投与直後と 6時間後に実施例 300を 30mg/kg経口投与した。 抗体投与直後から 24時間尿を採取、 尿中蛋白量を測定し、 蛋白尿改善作用を観察した。 その結果を表に示す。 尿中蛋白量 (mg/kg/day) 士標準誤差 対照群 794.2±113.2
実施丫 300 30mg/kg経口 1日 2回投与群 437.1±95.9 薬理試験例 4 ：, WKYラットを用いた抗 GBM腎炎モデルに対する蛋白尿改善作用 ラット由来 GBM画分を家兎に免疫して得られた抗 GBM抗体を、 WKY雄性ラット 9週 齢に尾静脈内に投与し腎炎を惹起させた。 抗体投与翌日から 2週間、 実施例 300 30mg/kgを 1日 2回経口投与、 実施例 246を 25mg/ml飲水投与した。 抗体投与 2週後の 24時間尿を採取、 尿中蛋白量を測定し、 蛋白尿改善作用を観察した。 その結果を
尿中蛋白量 （fflg/kg/day) 士標举誤差
対照群 840.4 ±82.2
実施例 300 30mg/kg経口 1日 2回投与群 602.2±47.3
実施例 246 25mg/l 飲水投与群 220.2± 17.7 薬理試験例 5 ：血圧低下作用
高血圧自然発症ラット （SHR、 日本チヤ一ルスリバ一 （株） ） の雄性 11週齢〜 1 8週齢を使用し、 化合物を強制経口投与したときの血圧低下作用を示す。 方法は、 化合物を精製水に溶かすか、 あるいは 5 %カルボキシメチルセルロースナトリウ ム水溶液に懸濁させ、 経口ゾンデを用いて SHRの胃内に強制的に投与した。 SHR の収縮期血圧は非観血式血圧測定装置 （BP-98A、 ソフトロン （株） ） を用い、 ィ匕 合物投与直前および投与 3〜 4時間後あるいは投与 6〜7時間後の収縮期血圧を測 定した。 以下の式により血圧低下率を算出した。 血圧低下率 （％) = (化合物投与前血圧 ヒ合物投与後血圧） /化合物投与前血 圧 X 1 0 0 結果は下記表に示される通りであり、 それぞれの化合物は 30ing/kgを投与し、 血 圧低下率 （％) は SHR 3〜 4匹の平均値と標準誤差を示す。
氺は化合物投与 6〜7時間後に血圧を測定し、 無印は化合物投与 3〜 4時間後に 血圧を測定した結果を示した。 披験化合物 血圧低下率 実施例 126 18.0±3.5 実施例 127 20.4±3.0 実施例 21 37.0±2.5 実施例 164 35.0±4.7 実施例 298 18.9±3.1 * 実施例 300 24.1±3.8 * 実施例 227 22.2±7.4 実施例 243 (シン） 20.4±5.2 実施例 246 (シン） 37.2±11.7 実施例 247 (シン） 43.3±1.2 実施例 289 30.8±5.7 実施例 248 (アンチ） 18.8±8.0 実施例 243 (シン） 26.4±5.0 実施例 287 24.4±6.8 実施例 286 23.6±8.6 実施例 290 17.2±2.9 実施例 240 21.1±6.5 実施例 261 (アンチ） 47.3±3.6 実施例 261 (シン） 46.4±4.8 実施例 260 (シン） 19.6±10.5 実施例 322 41.4±7.4 実施例 318 22.7±5.1 実施例 246 (アンチ） 51.4±0.9 実施例 273 30.4±7.3

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。 He t -X-Z (I)
{上記式中、
Hetは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の単環性の飽和また は不飽和の複素環式基、 あるいは少なくとも 1個の窒素原子を含有する 9〜12 員の二環性の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素 環式基はハロゲン原子、 酸素原子、 水酸基、 または d- 4アルキルカルボニルによ り置換されていてもよく、
Xは、 基 （i) 〜 （ix) からなる群から選択される基を表し、
( i) -NH-C ( = 0) -NH-Q 1 - (上記式中、
Q 1は
結合、
炭素数 1~4のアルキレン、 または
炭素数 2〜 4のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 Cい4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Cい 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(ii) -NH-C ( = 0) -Q2- (上記式中、 Q 2は
結合、
炭素数 1〜5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい）、 d - 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい）、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iii) -NH-C (=0) -Q 3 -Q4 -Q 5 - (上記式中、
Q3は、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または
炭素数 2〜4のァルケ二レン
を表し、
Q4は、 一 0—、 一 NH―、 または一 S ( = 0) m— （mは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q5は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C卜 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 〇卜4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iv) -N (-R1) -Q6-Q7- (上記式中、
R 1は水素原子または C i - 4アルキル力ルポニルを表し、
Q6は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d - 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q7は、
結合、
一 (CH2) n 1 -CR2aR2 - (CH n2 - (式中、
n 1および n 2はそれぞれ 0〜 3の整数を表し、
n2が 2または 3である場合の— （CH2) n2—は、 基中の—CH2— CH2— が一 CH=CH—または— C≡C一を表していてもよく、
R2aおよび R2bは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d- 6アルキル （このアルキルは水酸基により置換されていてもよい） 、 カルボキシル基、
d- 4アルコキシカルボニル、
シァノ基、
― (C = 0) — N (-R2c) (― R2d) (R2cおよび R2dは、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 C - 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 Ci-4アルコキシ （このアルコキシはハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 シクロプロピル、 またはべンジル （このフエニル部 分は 1または 2の d— 4アルコキシにより置換されていてもよい） を表す） 、 また は
フエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C い 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C! —4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、
C - 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されて いてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分 はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置 換されていてもよい）
を表す） 、
一 (CH2) p-NR3- (pは 0〜2の整数を表し、 R3は水素原子、 d- 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d-4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 Ci-4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
-NH- (CH2) q 1 -C aR b- (CH2) q 2- (q lおよび q 2はそ れそれ 0〜2の整数を表し、 R4aおよび R4bは、 それぞれ、 水素原子、 アル キルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 d-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 CU- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
一 (C = 0) -0-CR4aR4 -CH2- (H4aおよび R4bは前記で定義された 内容と同義である） 、
-NH- (CH i-NH- (iは 1〜4の整数を表す） 、 または
一 S ( = 0) j - (jは 0、 1、 または 2を表す）
を表す。 ）
(V) -NH-Q8-Q9-Q 10 - (上記式中、
Q 8は、
炭素数 1〜5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
を表し、
Q9は、 — 0—、 一 NH—、 または一 S ( = 0) r- (rは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q 10は、
結合、
炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ct-
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 C!-4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換ざれていてもよ い） により置換されていてもよい） を表す。 ）
(vi) -0-Q 11-Q12- (上記式中、
Q 11は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 12は、
結合、
一 (CH2) s-CHR5- (sは 0〜2の整数を表し、 R5は水素原子、 C卜 4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 Ct- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 C 1-4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
一 (CH2) t—NR6— （tは 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子、 C!- 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 C — 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d— 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
一 NH— （CH u-CHR7- (uは 0または 1の整数を表し、 は水素原 子、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換され ていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換 されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン 原子により置換されていてもよい） 、 C 1-4アルキルカルボニル （このアルキル部 分はハロゲン原子により置換されていてもよい）、 C!- 4アルキルカルボ二ルォキ シ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべ ンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(vii) -Q13-Q14- (上記式中、
Q13は、 結合、 または 5〜 7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 璟式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C i - 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 14は、
iF口口ヽ
一 （CH v-CHR8- (Vは 0〜2の整数を表し、 R8は水素原子、 d - 4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 d— 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
一 (CH2) w-NR9- (wは 0〜2の整数を表し、 R9は水素原子、 d— 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 Ci- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d— 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d— 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R10は水素 原子、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換さ れていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 Ci— 4アルキルカルボニル （このアルキル 部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォ キシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 または ベンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(viii) -C ( = 0) -Q 15 - (CHO y-
(上記式中、 Q 15は、 5〜 7員の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この 複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d-4アルキルにより置換されていてもよ く、 yは 0〜4の整数を表す）
(ix) 一 C ( = 0) 一 NR1 - Q16 - （CHO z -
(上記式中、 R1は前記で定義された内容と同義であり、 Q16は、 5〜7員の飽 和または不飽和の炭素璟式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基および複 素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d- 4アルキルにより置換されていてもよく、 zは 0〜4の整数を表す）
Zは、
水素原子、
ハロゲン原子、
3〜 7員の飽和または不飽和の単環性の炭素環式基または複素環式基、
9〜12員の二環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 また は
13〜15員の三環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 (上記炭素環式基および複素環式基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 C 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シ （このフエニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） により置換 されていてもよい）
を表し、
但し、
Xが基 （i) (式中、 Q 1が結合を表す） を表し、 かつ Zが 2—エトキシカル ボニル一フエニル、 2—メトキシ一フエニル、 2—ニトロ一フエニル、 または 4 —ニトロ一フエニルを表す場合に、 He tが 4一ピリジルを表すことはなく、
Xが基 （iv) (式中、 R1が水素原子を表し、 Q 6が下記式
N- ノ
(*が付された結合は Q 7との結合を表す） を表し、 Q 7がー CH2— CH2—を 表す） を表し、 かつ Zが非置換フエニルを表す場合に、 He tが 1ーピペリジニ ル、 4一モルホリニル、 3—ピリジニル、 4一ピリジニル、 2—クロロー 3—ピ リジニル、 2—クロ口— 5—ピリジニル、 5—インドリル、 5—インダゾリル、 3—キノリニル、 または 2 , 1 , 3—ペンゾチアジアゾ一ル— 4一ィルを表すこ とはない。 }
2. H e tが表す単環性の複素環式基が、 式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 (lie) を表す、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000334_0001
(上記式中、 A lは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の単環性の 飽和または不飽和の複素環式基を表す。 ）
3. H e tが表す単環性の複素環式基が、 ピリジル、 ピリミジル、 イソキサ ゾィル、 イソチアゾィル、 1， 2, 3—ォキサジァゾィル、 フラザニル、 1, 2: 3—トリァゾィル、 1， 2， 4—トリァゾィル、 ピリダジル、 ピ口リニル、 また はトリアジニルである、 請求項 1または 2に記載の化合物。
4. He tが表す二環性の複素環式基が、 式 （Ilia) 、 式 （illb) 、 式 （ΙΙί c) 、 式 (Hid) 、 式 (Hie) 、 式 (Illf) 、 式 (Illg) 、 式 (Illh) 、 式 (illi)、
または式 （Illj) を表す、 請求項 1に記載の化合物。
( lllc：
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000335_0002
Figure imgf000335_0003
Figure imgf000335_0004
(上記式中、 A 2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよいフエニル、 ある いはハロゲン原子により置換されていてもよい 1または 2個の窒素原子を含有す る不飽和の 6員複素璟を表し、 R 1 1は水素原子または d— 4アルキルカルボニルを 表し、 Eは— N H—、 — 0—、 または一 S—を表す。 ）
5 . A 2部分が下記からなる群から選択される、 請求項 4に記載の化合物 c
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000336_0002
(R 12は水素原子またはハロゲン原子を表し、 *が付された結合は基 Xとの結合 を表し、 残りの二つの結合は複素環式基との結合を表す。 )
6. H e tが表す二環性の複素環式基が、 1, 3—ジォキシー 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロ口一 1, 3—ジォキシ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1一ァセチル一 1H— 5—インダゾリル、 1H—ビラゾロ [3， 4— d〗ピリミジン一 4一ィル、
1 H— 5—ペンゾトリアゾリル、 キノリニル、 イソキノリニル、 シノリニル、 キ ナゾリニル、 フタラジニル、 ブテレジニル、 ナフチリジニル、 ペンゾイミダゾリ ニル、 ベンゾチアゾリニル、 またはべンゾォキサゾリニルである、 請求項 1また は 4に記載の化合物。
7. Xが、 基 （i) (式中、 Q1は結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 また は炭素数 2または 3のァルケ二レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表す。 ）、 請求項 1に記載の化合物。
8. が、 基 （ii) (式中、 Q2は結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 また は炭素数 2または 3のァルケ二レン （上記アルキレンおよびアルケニレンは、 C i - 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルにより置換されていてもよい） を表す。 ） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
9. Xが、 基 （iii) (式中、 Q3は、 炭素数 1または 2のアルキレン、 また は炭素数 2のァルケ二レンを表し、 Q4は、 一 0—、 一 NH—、 または一S (= 0) m— （mは 0〜2の整数を表す） を表し、 Q 5は、 結合、 炭素数 1または 2 のアルキレン、 または炭素数 2のァルケ二レン （Q 5が表すアルキレンおよびァ ルケ二レンは、 Ci- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す。 ） を 表す、 請求項 1に記載の化合物。
10. が、 基 （iv) (式中、 R1は水素原子または d 4アルキルカルボ二 ルを表し、 Q6は、 結合、 5~ 7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を 含有する 5~ 7員の飽和複素璟式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は 酸素原子により置換されていてもよく、 Q7は、 結合、 一 （CH n 1 -CR2 a 2b- (CH2) n2- (n 1は 0または 1の整数を表し、 n2は 0であり、 R 2aは水素原子を表し、 R2bは、 水素原子、 C!-4アルキル、 または置換されていて もよいフエニルを表す）、 一 （CH2) p-N 3- (pは 0または 1の整数を表 し、 R3は水素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフヱニルを表 す） 、 または一 NH— (CH2) q 1— CR4aR4b— (CH2) q 2- (q 1は 0 または 1であり、 q2は 0であり、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 C アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
11. Xが、 基 （iv) (式中、 R1は水素原子または アルキルカルボ二 ルを表し、 Q6は、 結合、 5~7員の飽和炭素環式基、 または 1個の窒素原子を 含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素璟式基は 酸素原子により置換されていてもよく、 Q7は、 結合、 一 （CH n 1 -CR2 aR2b- (CHO n2- (式中、 n 1および n2はそれぞれ 0〜3の整数を表し、 R2aは水素原子を表し、 R2bは水素原子、 置換されていてもよい d- 6アルキル、 カルボキシル基、 〇ぃ4アルコキシカルボニル、 シァノ基、 一 （C = 0) — N (- R2c) (- zd) (R2Cおよび R2dは、 同一または異なっていてもよく、 水素原 子、 置換されていてもよい d- 4アルキル、 置換されていてもよい d-4アルコキ シ、 シクロプロピル、 または置換されていてもよいベンジルを表す） 、 または置 換されていてもよいフエニルを表す） 、 一 （CH2) p-N 3- (pは 0または 1の整数を表し、 R3は水素原子、 Ci- 4アルキルまたは置換されていてもよいフ ェニルを表す） 、 一 NH— (CH2) q 1 -CR aR ¾- (CH2) q 2- (q 1 および q 2はそれぞれ 0〜2の整数を表し、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素 原子、 C!- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 ― (C = 0) -0-C 4aR4 -CH2- (R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 置換 されていてもよい d- 6アルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） 、
-NH- (CH i-NH- (iは 1〜4の整数を表す） 、 または一 S ( = 0) j - (jは 0、 1、 または 2を表す） を表す） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
12. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 酸素原子により 置換されていてもよい 5〜7員の飽和炭素環式基を表し、 Q7が、 一 （CH2) p 一 NR3— (pは 0または 1の整数を表し、 R3は水素原子、 d- 4アルキルまたは 置換されていてもよいフエニルを表す） 、 または— NH— (CH2) q 1 -CR4 aR4t- (CHO q 2- (q 1は 0または 1であり、 q2は 0であり、 R4aは水 素原子であり、 R4bは水素原子、 Ct- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエ ニルを表す） を表す、 請求項 10に記載の化合物。
13. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 酸素原子により 置換されていてもよい 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表 し、 Q7が、 一 （CH2) n 1 -CR2aR2¾- (CH2) n2- (nlは 0または 1の整数を表し、 n2は 0であり、 R2aは水素原子を表し、 R2bは、 水素原子、 C!- 4アルキル、 または置換されていてもよいフエニルを表す） を表す、 請求項 1 0に記載の化合物。
14. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和 炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5 ~ 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素璟式基および複素璟式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7 が、 ― (CH2) nl-CR2aR2b- (CH2) n2— (n 1および n 2が同一ま' たは異なっていてもよく 0~3の整数を表し、 ： R2aが水素原子を表し、 R2bが水 素原子または置換されていてもよい d— 4アルキルを表す） を表す、 請求項 11に 記載の化合物。
15. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和 炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7 が、 一 (CH2) nl— CR2aR2b— (CH2) n2- (nlおよび n2が 0であ り、 R2aが水素原子を表し、 R2bが置換されていてもよい C - 6アルキル、 カルボ キシル基、 d-4アルコキシカルボニル、 シァノ基、 ― （C = 0) — N (-R20)
(一 R2d) (： R2eおよび R2dは請求項 1で定義された内容と同義である） 、 また は置換されていてもよいフエニルを表す） を表す、 請求項 11に記載の化合物。
16. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和 炭素璟式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素璟式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7 が、 一 （CH2) nl-CR2aR2b- (CH2) n2- (nlが 0〜3の整数を表 し、 n2が 0であり、 R2aおよび R2bがハロゲン原子を表す） を表す、 請求項 1 1に記載の化合物。
17. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q6が、 5〜7員の飽和 炭素環式基、 または 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の飽和複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素璟式基は酸素原子により置換されていてもよく、 Q 7 が、 一 NH— (CH2) q 1 -CR4aR ¾- (CH q2— （q lおよび q2は それぞれ 0〜 2の整数を表し、 R4aは水素原子を表し、 R4bは水素原子、 （^^ァ ルキルまたは置換されていてもよいフヱニルを表す） を表す、 請求項 11に記載 の化合物。
18. 基 （iv) において、 Q 6が下記のいずれかの基を表す、 請求項 1およ び 1 0〜 17のいずれか一項に記載の化合物。
Figure imgf000340_0001
(上記式中、 *が付された結合は Q 7との結合を表し、 *が付されていない結合 は基一 N (-R1) 一との結合を表す。 ）
19. 基 （iv) において、 R1が水素原子を表し、 Q 6が結合を表し、 Q 7 が結合を表す、 請求項 10に記載の化合物。
20. Xが、 基 （V) (式中、 Q8は、 炭素数 1〜3のアルキレン、 または 炭素数 2または 3のァルケ二レンを表し、 Q9は、 一 0—、 一 NH―、 または一 S ( = 0) r- (rは 0〜2の整数を表す） を表し、 Q10は、 結合、 炭素数 1 または 2のアルキレン、 または炭素数 2のァルケ二レン （Q 10が表すアルキレ ンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルに より置換されていてもよい） を表す。 ） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
21. Xが、 基 （vi) (式中、 Q 11は、 結合、 酸素原子により置換されて いてもよい 5〜 7員の飽和炭素環式基または 1個の窒素原子を含有する 5 ~ 7員 の飽和複素環式基を表し、 Q 12は、 結合、 一 (CH2) s-CH 5- (sは 0 または 1の整数を表し、 R5は水素原子、 アルキルまたは置換されていても よいフエニルを表す） 、 ― (CH t -NR6- (tは 0または 1の整数を表し、 R6は水素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） 、 または— NH— (CH2) -CHR7- (iiは 0または 1の整数を表し、 ： R7は水 素原子、 d- 4アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を表す。 ） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
22. Xが、 基 （vii) (式中、 Q 13は、 結合、 酸素原子により置換され ていてもよい 5〜 7員の飽和炭素環式基または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7 員の飽和複素環式基を表し、 Q 14は、 結合、 一 (CH2) v-CHR8- (vは 0または 1の整数を表し、 R8は水素原子、 4アルキルまたは置換されていて もよぃフヱニルを表す） 、 一 （CH2) w-NR9- (wは 0または 1の整数を表 し、 R 9は水素原子、 Ci-4アルキルまたは置換されていてもよいフエ二ルを表 す） 、 または一 NH— (CHO x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R1Qは水素原子、 アルキルまたは置換されていてもよいフエニルを表す） を 表す。 ） を表す、 請求項 1に記截の化合物。
23. が、 基 （viii) (式中、 Q 1 5は、 酸素原子により置換されていて もよい 2個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和複素環式基を表し、 yは 1また は 2を表す） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
24. が、 基 （ix) (式中、 Q 16は、 酸素原子により置換されていても よい 5〜 7員の飽和炭素璟式基または 1個の窒素原子を含有する 5〜 7員の飽和 複素環式基を表し、 zは 1または 2を表す） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
2 5. Zが、
水素原子、
ハロゲン原子、
3〜 7員の飽和または不飽和の炭素環式基、
1個の窒素原子および/または 1個の酸素原子を含有する 5〜 7員の飽和また は不飽和の複素環式基、
9〜 1 0員のニ璟性の不飽和の炭素環式基、
1個の窒素原子およびノまたは 1または 2個の酸素原子を含有する 9〜 1 0員 の不飽和の二環性複素環式基、 または
1 3〜1 5員の不飽和の≡環性炭素環式基または複素環式基、
である、 請求項 1に記載の化合物。
2 6 . Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロ へキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデ ニル、 インドリル、 ィミダゾリル、 チェニル、 1 , 3—ペンゾジォキソ一ル、 フ ルォレニル、 または力ルバゾリル （これらの基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニト 口基、 アミノ基、 C i- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されて いてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換さ れていてもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原 子により置換されていてもよい） 、 C i- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分 はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C i- 4アルキルカルボニルォキシ (このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペン ジルォキシ （このフエニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） に より置換されていてもよい） である、 請求項 2 5に記載の化合物。
2 7 . H e tが請求項 2に記載の式 （Ila) 、 式 （lib) 、 または式 （lie) の 単環性の複素環式基を表すか、 あるいは H e tが請求項 4または 5に記載の式 (Ilia) 、 式 （Illb) 、 式 （IIIc) 、 式 （Hid) 、 式 （Ille ) 、 式 （IIK) 、 式 （III g) 、 式 （Illh) 、 式 （Illi) 、 または式 （Illj ) の二環性の複素環式基を表し、
Xt 請求項 7に記載の基 （i ) 、 請求項 8に記載の基 （ii) 、 請求項 9に記 載の基 （iii)、 請求項 1 0〜1 9のいずれか一項に記載の基 （iv) 、 請求項 2 0 に記載の基 （V：) 、 請求項 2 1に記載の基 （vi) 、 請求項 2 2に記載の基 （vii) 、 請求項 2 3に記載の基 （viii) 、 または請求項 2 4に記載の基 （ix) を表し、
Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 フエニル、 シクロプロピル、 シクロへキシル、 フラニル、 ピリジル、 ピペリジル、 ナフチル、 ナフ夕レニル、 インデニル、 イン ドリル、 イミダゾリル、 チェニル、 1, 3—ベンゾジォキソ一ル、 フルォレニル、 またはカルバゾリル （これらの基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 d-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよ い）、 C!- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換 されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原 子により置換されていてもよい） 、 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキ ル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシ (このフヱニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） により置換さ れていてもよい） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
28. Hetが、 4一ピリジル、 1, 3—ジォキシ一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1H— 5—インダゾリル、 6—クロロー 1， 3—ジォ キシー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル、 1—ァセチルー 1H— 5 一インダゾリル、 1H—ビラゾロ [3， 4— d]ピリミジン一 4一ィル、 1H— 5 一べンゾトリァゾリル、 または 5—イソキノリルである、 請求項 27に記載の化 合物。
29. 下記からなる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物：
(20) N— [1— (4一プロモフエニル） ェチル] 一 N， 一 （1, 3—ジォキ ソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア、
(21) N— （1—ベンジル一 3—ピベリジル 1一 N (1H— 5—インダゾリ ル） ァミン、
(22) N— [ 1 - (4一プロモベンジル） 一 4ーピペリジル] — N— ( 1 H- 5—ィミダゾリル） ァミン、
(80) N— (2, 6—ジクロ口ベンジル） 一 N， 一 （4一ピリジル） ゥレア、 (83) N— （ 2—クロロー 6—フルォロペンジル） 一 N， - (1, 3—ジォキ ソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H— 6—イソインドリル） ゥレア、 (90) N- (2 , 6—ジフルォロベンジル） 一 N' — ( 1 , 3—ジォキソ一 2 3—ジヒドロ一 1 H— 5—イソインドリル） ゥレア
(95) N— （2, 6—ジフルォロベンジル） 一 N， 一 （ 1 H— 5—インダゾリ ル） ゥレア、
( 102) N— （ 2—クロ口一 6—フルォロベンジル） 一 N， 一 （ 1 H— 5—ィ ンダゾリル） ゥレア、
( 1 26) N— ( 1—ペンジルー 4—ビペリジル） 一 N— ( 1 H— 5—ィンダゾ リル） ァミン、
( 127) N— （ 1—ペンジル一 4—ピペリジル） 一 N— ( 1 H— 5—インダゾ リル） ァミン塩酸塩
( 128) N— ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N— （4—ビペリジル） ァミン、 ( 146) N— （ 1一ベンジルテトラハイ ドロ一 1 H—ピロリル） 一 N— ( 1 H 一 5—ィンダゾリル） ァミン、
( 1 64) N— [ 1— (4一フルォロベンジル） 一 3—ピペリジル] 一 N— ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン、
(22 1) メチル 2— [3_ ( 1H— 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ] 一 2—フエニルァセテ一ト
(227) N 1 - (2—フルォロェチル） 一 2— [3— ( 1 H— 5—インダゾ リルァミノ） ピペリジノ] — 2—フエニルァセトアミ ド
(240) N— （ 1 H- 5—インダゾリル） 一 N— [ 1- (2—メチルー 1—フ ェニルプロピル） 一3—ピペリジル] ァミン
(243) N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 N4—プロビル一 1、 4—シク 口へキサンジアミン
(246) N 1 — (2—フルォロェチル） — N4— （ 1 H— 5—インダゾリル） - 1 , 4—シクロへキサンジァミン
(247) N 1—シクロプロビル一 N 4— （ 1 H— 5—インダゾリル） 一1 , 4 —シクロへキサンジァミン
(248) N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） 一 1, 4—シクロへキサンジアミ ン (259) N 1 - ( 1 H— 5—インダゾリル） —N 4—フエ二ルェチルー 1 , 4 —シクロへキサンジァミン
(260) Ν 1 - (5—イソキノリル） 一 Ν4—プロピル一 1, 4—シクロへキ サンジァミン
(26 1) Ν 1 - (2—フルォロェチル） 一 Ν4— ( 5—イソキノリル） 一 1 , 4ーシクロへキサンジァミン
(262) Ν 1—シクロプロピル一Ν4— （5—イソキノリル） 一 1 , 4—シク 口へキサンジァミン
(273) Ν— (5—イソキノリル） 一Ν— [1 - (4， 4, 4—トリフルォロ プチル） 一 3—ピペリジル] ァミン
(28 1) Ν— (； ί Η— 5—インダゾリル） — Ν— [1- (2—メチルペンチ ル） ― 3—ビペリジル] ァミン
(282) Ν— （ 1 H— 5—ィンダゾリル） 一 Ν— [ 1一 （2, 4， 6—トリフ ルォロベンジル） 一 3—ピペリジル] ァミン
(286) Ν- ( 1 Η— 5—インダゾリル） 一 Ν— （ 1一プロビル一 4ーピペリ ジル） ァミン
(287) Ν— [ 1 - (シクロプロピルメチル） —4—ピペリジル] — Ν— （ 1 Η— 5—ンダゾリル） ァミン
(289) Ν- [1 - (3—フルォロプロピル） —4—ピペリジル] — Ν— （1 Η— 5—ィンダゾリル） アミン
(290) Ν— （1 H— 5—ィンダゾリル） 一 Ν— [ 1- (3, 3, 3—トリフ ルォロプロピル） 一 4—ピペリジル] ァミン
(293) Ν— [1— (2—クロ口一 4—フルォロベンジル） 一3—ピベリジ ル] — Ν— （ 1 Η— 5—インダゾリル） ァミン
(294) メチル 2— (3, 4—ジフルォロペンチル） 一2— [3— ( 1 Η- 5—インダゾリルァミノ） ピペリジノ] アセテート
(298) Ν— （ 1 Η— 5—ィンダゾリル） 一 Ν— {1- [4一 （トリフルォロ メチル） ベンジル] —3—ピペリジル } ァミン
(300) Ν— [1— (3， 4ージフルォロベンジル） 一3—ピペリジル） 一 Ν ― ( 1 H— 5—インダゾリル） ァミン
(318) N- (5—イソキノリル） 一 N— ( 1—プロピル一 4ーピペリジル） ァミン
(320) N— [1- (2—ェチルプチル）一4ービペリジル] 一 N— (5—ィ ソキノリル） ァミン
( 322) N— [ 1 - (3—フルォロプロピル）一4ーピペリジル] — N— (5 —ィソキノリル） ァミン。
30. 請求項 1〜29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、 医薬組成物。
31. 式 （ I a) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物 を含んでなる、 Rhoキナ一ゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬組 成物。
He t -X-Z (I a)
{上記式中、
He tは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 5〜7員の単環性の飽和また は不飽和の複素環式基、 あるいは少なくとも 1個の窒素原子を含有する 9〜12 員の二環性の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この炭素環式基および複素 環式基はハロゲン原子、 酸素原子、 水酸基、 または 4アルキルカルボニルによ り置換されていてもよく、
は、 基 （i) 〜 （ix) からなる群から選択される基を表し、
( i) -NH-C ( = 0) -NH-Q 1 - (上記式中、
Q 1は
結合、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または
炭素数 2 ~4のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d-4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C!一 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(ii) -NH-C ( = 0) -Q2- '
(上記式中、
Q2は
結合、
炭素数 1〜5のアルキレン、 または
炭素数 2〜 5のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 Ci- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C!- 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C卜
4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 C卜 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iii) -NH-C ( = 0) -Q3-Q4-Q5- (上記式中、
Q3は、
炭素数 1〜4のアルキレン、 または 炭素数 2 4のァルケ二レン
を表し、
Q4は、 - 0—、 — NH―、 または— S ( = 0) m_ (mは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q5は、
結合、
.〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 d- 4アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d-4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C卜 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(iv) — N (-R1) -Q6-Q7- . (上記式中、
R1は水素原子または Cい 4アルキルカルボニルを表し、
Q6は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素璟式基または複素環 式基を表し、 この炭素環式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または d - 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 7は、
結合、
一 （CH nl-CR2aR2 - (CH2) n2- (式中、
n 1および n 2はそれぞれ 0~ 3の整数を表し、 n2が 2または 3である場合の一 （CH2) n2—は、 基中の— CH2— CH2— が— CH=CH—または一 C≡C—を表していてもよく、
R2aおよび R2bは、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
ハロゲン原子、
d- 6アルキル （このアルキルは水酸基により置換されていてもよい） 、 カルボキシル基、
d- 4アルコキシカルボニル、
シァノ基、
一 (C = 0) — N (-R20) (― R2d) (R2。および R2dは、 同一または異な つていてもよく、 水素原子、 Ci-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 アルコキシ （このアルコキシはハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 シクロプロピル、 またはペンジル （このフエニル部 分は 1または 2の 4アルコキシにより置換されていてもよい） を表す） 、 また は
フエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C i - 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d -4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、
〇卜 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されて いてもよい） 、 Ci-4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分 はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置 換されていてもよい）
を表す） 、
- (CH p-NR3- (pは 0~2の整数を表し、 R3は水素原子、 d-4ァ ルキルまたはフエニル （このフヱニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 Ci-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
-NH- (CH2) q 1 -CR aR4 - (CH2) q 2- (q lおよび q2はそ れぞれ 0〜2の整数を表し、 R4aおよび R4bは、 それぞれ、 水素原子、 Ci- 4アル キルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 Ci-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい）、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、
一 (C = 0) -0-CR4aR4 -CH2- (R4aおよび R4bは前記で定義された 内容と同義である） 、
-NH- (CH i -NH- (iは 1〜4の整数を表す） 、 または
-S ( = 0) j - (jは 0、 1、 または 2を表す）
を表す。 ）
(V) -NH-Q8-Q9-Q 10 - (上記式中、
Q8は、
炭素数 1〜 5のアルキレン、 または
炭素数 2 ~ 5のァルケ二レン
を表し、
Q9は、 — 0—、 一 NH—、 または- S ( = 0) r- (rは 0〜2の整数を表 す） を表し、
Q 10は、
結合、 炭素数 1〜3のアルキレン、 または
炭素数 2〜 3のァルケ二レン
(上記アルキレンおよびアルケニレンは、 アルキルまたはフエニル （このフ ェニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C! 4アルキル （このァ ルキルはハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシカル ボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 C卜 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていても よい） 、 C 1-4アルキルカルボニルォキシ （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキシにより置換されていてもよ い） により置換されていてもよい）
を表す。 ）
(vi) -0-Q 11 -Q 12- (上記式中、
Q 11は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素璟式基または複素 環式基を表し、 この炭素璟式基および複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または C ί -4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 12は、
口'、
一 (CH2) s-CHR5- (sは 0〜2の整数を表し、 R5は水素原子、 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 Ct— 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはベンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
― (CH2) t一 NR6— (tは 0〜2の整数を表し、 R6は水素原子、 d— 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 Ci-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ レヽ） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ci- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH2) u-CHR7- (uは 0または 1の整数を表し、 R7は水素原 子、 C!- 4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 Ci- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換され ていてもよい） 、 Ci- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換 されていてもよい） 、 C 1-4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン 原子により置換されていてもよい） 、 C!- 4アルキルカルポニル （このアルキル部 分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 アルキルカルボ二ルォキ シ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべ ンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ）
(vii) -Q13-Q14- (上記式中、
Q13は、 結合、 または 5〜7員の飽和または不飽和の炭素環式基または複素 璟式基を表し、 この炭素環式基および複素璟式基は酸素原子、 水酸基、 または C i - 4アルキルにより置換されていてもよく、
Q 14は、
結合、
一 （CH2) v-CHR8- (Vは 0〜2の整数を表し、 R8は水素原子、 d - 4 アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていても よい） 、 d-4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されてい てもよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子によ り置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロ ゲン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （この アルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォ キシにより置換されていてもよい） を表す）
一 (CH2) w— NR9— （wは 0〜2の整数を表し、 Raは水素原子、 〇 4ァ ルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 Ch- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d-4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはペンジルォキ シにより置換されていてもよい） を表す） 、 または
-NH- (CH2) x-CHR10- (Xは 0または 1の整数を表し、 R1Qは水素 原子、 d-4アルキルまたはフエニル （このフエニルは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 C!-4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換さ れていてもよい） 、 d- 4アルコキシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置 換されていてもよい） 、 アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニル （このアルキル 部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 Ci- 4アルキルカルボニルォ キシ （このアルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 または ベンジルォキシにより置換されていてもよい） を表す）
を表す。 ） >
(viii) -C ( = 0) -Q 1 5 - (CH2) y-
(上記式中、 Q15は、 5〜 7員の飽和または不飽和の複素環式基を表し、 この 複素環式基は酸素原子、 水酸基、 または アルキルにより置換されていてもよ く、 yは 0〜4の整数を表す）
(ix) — C ( = 0) 一 NR1— Q16— （CH z— (上記式中、 R 1は前記で定義された内容と同義であり、 Q 1 6は、 .5 ~ 7員の飽 和または不飽和の炭素環式基または複素環式基を表し、 この炭素環式基および複 素環式基は酸素原子、 水酸基、 または アルキルにより置換されていてもよく、 zは 0〜4の整数を表す）
Zは、
水素原子、
ハロゲン原子、
3 - 7員の飽和または不飽和の単環性の炭素璟式基または複素璟式基、
9 - 1 2員の二環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素璟式基、 また は
1 3〜 1 5員の三環性の飽和または不飽和の炭素環式基または複素環式基、 (上記炭素環式基および複素環式基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 d- 4アルキル （このアルキルはハロゲン原子により置換されていてもよ い）、 d- 4アルコキシ （とのアルキル部分はハロゲン原子により置換されていて もよい） 、 d- 4アルコキシカルボニル （このアルキル部分はハロゲン原子により 置換されていてもよい） 、 アルキルカルボニル （このアルキル部分はハロゲ ン原子により置換されていてもよい） 、 d- 4アルキルカルボニルォキシ （このァ ルキル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） 、 またはべンジルォキ シ （このフエニル部分はハロゲン原子により置換されていてもよい） により置換 されていてもよい）
を表す }
3 2 . R h oキナーゼにより媒介される疾患が、 高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭 窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤，転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾 患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I g A腎症、 血栓形成に関連する疾患、 リウマチ、 勃起障害および線維症からな る群から選択ざれる、 請求項 3 1に記載の医薬組成物。
33. 請求項 31に記載の式 （la) の化合物またはその薬学上許容される 塩もしくは溶媒和物を薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与することを含 んでなる、 R h 0キナーゼにより媒介される疾患の治療方法。
34. R hoキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、 請 項 31に記載の式 （la) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは 溶媒和物の使用。
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