JP2003055226A - 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 - Google Patents
骨形成促進剤および骨形成促進組成物Info
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- JP2003055226A JP2003055226A JP2001246741A JP2001246741A JP2003055226A JP 2003055226 A JP2003055226 A JP 2003055226A JP 2001246741 A JP2001246741 A JP 2001246741A JP 2001246741 A JP2001246741 A JP 2001246741A JP 2003055226 A JP2003055226 A JP 2003055226A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨形成促進を期待し得る新たな医薬の提供。
【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）で示される化合物ま
たはその酸付加塩もしくは水和物、もしくは骨形成促進
組成物が、骨形成促進に有効である。 【化１】 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物はＢＭＰ−２
のｍＲＮＡ量を増加させ、骨形成促進に有効である。
たはその酸付加塩もしくは水和物、もしくは骨形成促進
組成物が、骨形成促進に有効である。 【化１】 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物はＢＭＰ−２
のｍＲＮＡ量を増加させ、骨形成促進に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、骨形成促進剤および骨
形成促進組成物に関する。
形成促進組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨代謝は、主として骨形成を担う骨芽細
胞と、骨吸収を担う破骨細胞の協調で営まれ、両者のバ
ランスによって、骨組織は絶えず維持されている。一
方、両者のバランスが、老化、卵巣機能の低下など様々
な原因で崩れ、骨形成機能が低下したり、骨吸収機能が
亢進すると、骨量は減少し、骨疾患が発生すると考えら
れる。現在、骨疾患の治療剤としてカルシウム剤、活性
型ビタミンＤ３剤、カルシトニン、性ホルモン剤、ビス
ホスホネート剤等が主に使用されている。しかし、これ
ら治療剤は、低下した体内のカルシウム量を増加させた
り、骨吸収を抑制するものであって、失われた骨を積極
的に増加、再生させるものではなく、対象疾患が限定さ
れたり、臨床上の十分な効果が得られていないというの
が現状である。
胞と、骨吸収を担う破骨細胞の協調で営まれ、両者のバ
ランスによって、骨組織は絶えず維持されている。一
方、両者のバランスが、老化、卵巣機能の低下など様々
な原因で崩れ、骨形成機能が低下したり、骨吸収機能が
亢進すると、骨量は減少し、骨疾患が発生すると考えら
れる。現在、骨疾患の治療剤としてカルシウム剤、活性
型ビタミンＤ３剤、カルシトニン、性ホルモン剤、ビス
ホスホネート剤等が主に使用されている。しかし、これ
ら治療剤は、低下した体内のカルシウム量を増加させた
り、骨吸収を抑制するものであって、失われた骨を積極
的に増加、再生させるものではなく、対象疾患が限定さ
れたり、臨床上の十分な効果が得られていないというの
が現状である。
【０００３】また、骨形成促進物質として、近年、骨芽
細胞の分化を促進する骨誘導因子(bone morphogenetic
protein: 以下BMPと呼ぶ)-2の臨床応用が期待されてい
る。しかし、BMP-2は、代謝等の問題から注射、しかも
局所投与に限定される等の問題を抱えており、全身投与
可能で、BMP-2を増やし、骨形成を促進する低分子医薬
の登場が久しく待たれていた。一方、一般式（Ｉ）で示
される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸
化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活
性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低
下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特
に、狭心症治療剤）、脳、心臓保護剤、骨粗しょう症治
療剤等において有効な物質であることは、既に公知であ
る（例えば特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６
１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７号公
報、特開平４−２６４０３０号公報、特開平６−０５６
６６８号公報、特開平６−０８０５６９号公報、特開平
７−８０８５４号公報、ＷＯ９８／０６４３３、ＷＯ０
０／０３７４６、Br. J. Pharmacol., 98, 1091 (198
9), J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738 (1991), Cir
culation, 96, 4357 (1997), Cardiovasc. Res., 43, 1
029 (1999)）。
細胞の分化を促進する骨誘導因子(bone morphogenetic
protein: 以下BMPと呼ぶ)-2の臨床応用が期待されてい
る。しかし、BMP-2は、代謝等の問題から注射、しかも
局所投与に限定される等の問題を抱えており、全身投与
可能で、BMP-2を増やし、骨形成を促進する低分子医薬
の登場が久しく待たれていた。一方、一般式（Ｉ）で示
される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸
化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活
性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低
下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特
に、狭心症治療剤）、脳、心臓保護剤、骨粗しょう症治
療剤等において有効な物質であることは、既に公知であ
る（例えば特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６
１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７号公
報、特開平４−２６４０３０号公報、特開平６−０５６
６６８号公報、特開平６−０８０５６９号公報、特開平
７−８０８５４号公報、ＷＯ９８／０６４３３、ＷＯ０
０／０３７４６、Br. J. Pharmacol., 98, 1091 (198
9), J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738 (1991), Cir
culation, 96, 4357 (1997), Cardiovasc. Res., 43, 1
029 (1999)）。
【０００４】しかし、一般式（Ｉ）で示される化合物
が、骨形成促進作用を有する、および一般式（Ｉ）で示
される化合物とカルシウム剤、活性型ビタミンＤ３剤、
カルシトニン、ホルモン剤、ビスホスホネート、副甲状
腺ホルモンからなるグループから、各々薬剤として許容
できる少なくとも１つ以上の治療薬を併用した骨形成促
進組成物が、骨粗しょう症に有用である旨、それを示唆
する記載は認められない。
が、骨形成促進作用を有する、および一般式（Ｉ）で示
される化合物とカルシウム剤、活性型ビタミンＤ３剤、
カルシトニン、ホルモン剤、ビスホスホネート、副甲状
腺ホルモンからなるグループから、各々薬剤として許容
できる少なくとも１つ以上の治療薬を併用した骨形成促
進組成物が、骨粗しょう症に有用である旨、それを示唆
する記載は認められない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来より、骨形成促進
を期待し得る新たな医薬の提供が望まれていた。
を期待し得る新たな医薬の提供が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】発明者は、このような骨
形成促進効果について、鋭意研究を重ねた結果、驚くべ
きことに、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物または
その酸付加塩もしくは水和物、もしくは骨形成促進組成
物が、骨形成促進に有効であることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式
（Ｉ）
形成促進効果について、鋭意研究を重ねた結果、驚くべ
きことに、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物または
その酸付加塩もしくは水和物、もしくは骨形成促進組成
物が、骨形成促進に有効であることを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式
（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸
基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしく
は水和物を有効成分とする、骨形成促進剤および骨形成
促進組成物である。さらに本発明は、下記（ａ）、
（ｂ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特
徴とする骨形成促進組成物 （ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子また
は水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加
塩、もしくは水和物、（ｂ）カルシウム剤、活性型ビタ
ミンＤ３剤、カルシトニン、性ホルモン剤、ビスホスホ
ネート、副甲状腺ホルモンである。
基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしく
は水和物を有効成分とする、骨形成促進剤および骨形成
促進組成物である。さらに本発明は、下記（ａ）、
（ｂ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特
徴とする骨形成促進組成物 （ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子また
は水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加
塩、もしくは水和物、（ｂ）カルシウム剤、活性型ビタ
ミンＤ３剤、カルシトニン、性ホルモン剤、ビスホスホ
ネート、副甲状腺ホルモンである。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法、例えば、Chem. Pharam. Bull., 40,
(3) 770-773 (1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報
等に記載されている方法に従って合成することができ
る。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の
塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸の塩を挙げることができる。
は、公知の方法、例えば、Chem. Pharam. Bull., 40,
(3) 770-773 (1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報
等に記載されている方法に従って合成することができ
る。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の
塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸
等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸の塩を挙げることができる。
【００１０】水和物の例としては、例えば一般式（Ｉ）
で示される化合物１分子に対する水分子の割合が１／２
〜３である水和物が挙げられる。発明者らは一般式
（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表
す）で示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水
和物はＢＭＰ−２のｍＲＮＡ量を増加させ、骨形成促進
剤として有効であることを見出した。すなわち、本発明
は、骨疾患、例えば骨折、骨欠損、骨粗しょう症、骨軟
化症、骨減少症、腰背痛、骨ページェット病、硬直性脊
椎炎、歯周疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症等に
有効な骨形成促進剤、あるいは骨形成促進組成物であ
る。
で示される化合物１分子に対する水分子の割合が１／２
〜３である水和物が挙げられる。発明者らは一般式
（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表
す）で示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水
和物はＢＭＰ−２のｍＲＮＡ量を増加させ、骨形成促進
剤として有効であることを見出した。すなわち、本発明
は、骨疾患、例えば骨折、骨欠損、骨粗しょう症、骨軟
化症、骨減少症、腰背痛、骨ページェット病、硬直性脊
椎炎、歯周疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症等に
有効な骨形成促進剤、あるいは骨形成促進組成物であ
る。
【００１１】本発明の、骨形成促進剤および骨形成促進
組成物を、投与に適した形の製剤として調整するのに際
しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の酸付加塩もしくは水和物と、公知の医薬上許容される
担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、
ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とう
もろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の
脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベ
ンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレ
ングリコール等が挙げられる。
組成物を、投与に適した形の製剤として調整するのに際
しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の酸付加塩もしくは水和物と、公知の医薬上許容される
担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、
ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とう
もろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の
脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベ
ンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレ
ングリコール等が挙げられる。
【００１２】また、液状担体としては、一般に水、生理
食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が
挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチン
を用いてカプセルを調整することが好ましい。以上のよ
うな担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸
付加塩もしくは水和物よりなる本発明の骨形成促進剤お
よび骨形成促進組成物中には、例えば0.01重量％以上、
また80重量％以下、好ましくは60重量％以下の有効成分
を含む例が挙げられる。
食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が
挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチン
を用いてカプセルを調整することが好ましい。以上のよ
うな担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸
付加塩もしくは水和物よりなる本発明の骨形成促進剤お
よび骨形成促進組成物中には、例えば0.01重量％以上、
また80重量％以下、好ましくは60重量％以下の有効成分
を含む例が挙げられる。
【００１３】投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げ
られる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げら
れ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられ
る。非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投
与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩また
は、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として
投与される。
られる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げら
れ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられ
る。非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投
与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩また
は、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として
投与される。
【００１４】注射により投与する場合には、滅菌水、塩
酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブド
ウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）
等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した
場合には、通常0.01重量％以上、また20重量％以下、好
ましくは0.1重量％以上、また10重量％以下の有効成分
を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の
場合、0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシ
ロップが好ましい例として挙げられる。この場合におけ
る担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の
水様賦形剤が挙げられる。
酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブド
ウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）
等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した
場合には、通常0.01重量％以上、また20重量％以下、好
ましくは0.1重量％以上、また10重量％以下の有効成分
を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の
場合、0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシ
ロップが好ましい例として挙げられる。この場合におけ
る担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の
水様賦形剤が挙げられる。
【００１５】なお、本発明の骨形成促進組成物は前述
（ａ）、（ｂ）のうちそれぞれ少なくとも一種をあらか
じめ混合した合剤のみならず、キットまたは医薬パック
の形のような非混合的組み合わせをも含む意味である。
本発明の骨形成促進剤および骨形成促進組成物の投与量
は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同
時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なる
が、一般には、非経口投与で0.01-20mg/kg・日、経口投
与で0.02-40mg/kg・日が挙げられる。
（ａ）、（ｂ）のうちそれぞれ少なくとも一種をあらか
じめ混合した合剤のみならず、キットまたは医薬パック
の形のような非混合的組み合わせをも含む意味である。
本発明の骨形成促進剤および骨形成促進組成物の投与量
は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同
時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なる
が、一般には、非経口投与で0.01-20mg/kg・日、経口投
与で0.02-40mg/kg・日が挙げられる。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を挙げ、この発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００１７】
【実施例１】培養ヒト骨芽細胞に、被験液（一般式
（Ｉ）式中Ｒ１は水酸基）を10 μＭ加え、４８時間培
養した。BMP-2のmRNA量は、quantitative RT-PCR法で、
骨芽細胞の分化と正相関するオステオカルシンのmRNA量
は、ノーザンブロット法で測定した。一般式（Ｉ）（式
中Ｒ１は水酸基）は、BMP-2のmRNA量を3.5倍に、オステ
オカルシンのmRNA量を9倍に増やした。
（Ｉ）式中Ｒ１は水酸基）を10 μＭ加え、４８時間培
養した。BMP-2のmRNA量は、quantitative RT-PCR法で、
骨芽細胞の分化と正相関するオステオカルシンのmRNA量
は、ノーザンブロット法で測定した。一般式（Ｉ）（式
中Ｒ１は水酸基）は、BMP-2のmRNA量を3.5倍に、オステ
オカルシンのmRNA量を9倍に増やした。
【００１８】
【発明の効果】本発明によれば、骨形成促進剤および骨
形成促進組成物が提供できる。
形成促進組成物が提供できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 38/24 Ａ６１Ｐ 19/08
Ａ６１Ｐ 1/02 19/10
19/02 Ｃ０７Ｄ 401/12
19/08 Ａ６１Ｋ 37/30
19/10 37/38
// Ｃ０７Ｄ 401/12 37/24
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC36 DD15 EE01
4C084 AA02 DB31 DB32 DB60 MA02
ZA67 ZA96 ZA97 ZB15
4C086 AA01 AA02 BC54 GA07 GA12
MA01 MA02 ZA67 ZA96 ZA97
ZB15
Claims (6)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で
示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物を
含むことを特徴とする骨形成促進剤。 - 【請求項２】骨疾患の治療を目的とする請求項１記載の
骨形成促進剤。 - 【請求項３】当該骨疾患が骨折、骨欠損、骨粗しょう
症、骨軟化症、骨減少症、腰背痛、骨ページェット病、
硬直性脊椎炎、歯周疾患、慢性関節リウマチ、変形性関
節症である請求項２記載の骨形成促進剤。 - 【請求項４】下記（ａ）、（ｂ）のうち、それぞれ少な
くとも一種を含むことを特徴とする骨形成促進組成物 （ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子また
は水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加
塩、もしくは水和物、 （ｂ）カルシウム剤、活性型ビタミンＤ３剤、カルシト
ニン、性ホルモン剤、ビスホスホネート、副甲状腺ホル
モン。 - 【請求項５】骨疾患の治療を目的とする請求項４記載の
骨形成促進組成物。 - 【請求項６】当該骨疾患が骨折、骨欠損、骨粗しょう
症、骨軟化症、骨減少症、腰背痛、骨ページェット病、
硬直性脊椎炎、歯周疾患、慢性関節リウマチ、変形性関
節症である請求項５記載の骨形成促進組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001246741A JP5042419B2 (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001246741A JP5042419B2 (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003055226A true JP2003055226A (ja) | 2003-02-26 |
| JP2003055226A5 JP2003055226A5 (ja) | 2008-08-14 |
| JP5042419B2 JP5042419B2 (ja) | 2012-10-03 |
Family
ID=19076222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001246741A Expired - Lifetime JP5042419B2 (ja) | 2001-08-15 | 2001-08-15 | 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5042419B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2008156256A (ja) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Pola Chem Ind Inc | 経口投与組成物 |
| WO2011030774A1 (ja) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | 旭化成ファーマ株式会社 | １回当たり１００～２００単位のｐｔｈが週１回投与されることを特徴とする、ｐｔｈ含有骨粗鬆症治療／予防剤 |
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| WO2001017562A1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Osteogenesis promoting agents |
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-
2001
- 2001-08-15 JP JP2001246741A patent/JP5042419B2/ja not_active Expired - Lifetime
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