WO2000044895A1 - Verfahren und medikament zur hemmung der expression eines vorgegebenen gens - Google Patents

Verfahren und medikament zur hemmung der expression eines vorgegebenen gens Download PDF

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Stephan Limmer
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Roland Kreutzer
Stephan Limmer
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Definitions

  • the invention relates to methods according to the preambles of claims 1 and 2. It also relates to a medicament and a use of double-stranded oligoribonucleotides and a vector coding therefor.
  • Such a method is known from the subsequently published WO 99/32619.
  • the known method aims at inhibiting the expression of genes in cells of invertebrates.
  • the double-stranded oligoribonucleotide has a sequence identical to the target gene with a length of at least 50 bases.
  • the length of the identical sequence is 300 to 1000 base pairs. The production cost of such an oligoribonucleotide is high.
  • the anti-sense RNA is an R ⁇ A molecule that is complementary to regions of the mRNA. Binding to these areas results in an inhibition of gene expression. This inhibition can be used in particular for the diagnosis and / or therapy of diseases, e.g. Tumor diseases or viral infections.
  • the anti-sense RNA must disadvantageously be introduced into the cell in an amount which is at least as large as the amount of the mRNA. The effectiveness of the known anti-sense methods is not particularly high.
  • No. 5,712,257 discloses a medicament which mismatched double-stranded R ⁇ A (dsR A) and biologically active mismatched fragments of dsR ⁇ A in the form of a ternary complex. xes with a surfactant.
  • the dsRNA used consists of synthetically produced single nucleic acid strands without a defined base sequence. The single strands enter into non-regular, so-called "non-Watson-Crick" base pairs, so that mismatched double strands are formed.
  • the known dsRNA is used to inhibit the multiplication of retroviruses, such as HIV. The proliferation of the virus can be inhibited if non-sequence-specific dsRNA is introduced into the cells. This leads to an induction of interferon, which is intended to inhibit virus replication. The inhibitory effect or effectiveness of this process is low.
  • dsRNA one strand of which is complementary in sections to a gene of a roundworm to be inhibited, inhibits the expression of this gene with a high effectiveness. It is believed that the particular effectiveness of the dsRNA used in roundworm cells is not based on the anti-sense principle, but possibly on catalytic
  • the object of the present invention is to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • the most efficient method, medicament or as efficient an use as possible for the production of a medicament is to be specified, with which a particularly effective inhibition of the expression of a given target gene can be brought about.
  • This object is solved by the features of claims 1, 2, 37, 38 and 74 and 75.
  • Advantageous configurations result from claims 3 to 36, 39 to 73 and 76 to 112.
  • region I complementary to the target gene has a maximum of 49 successive nucleotide pairs.
  • an oligoribonucleotide or a vector coding therefor are provided.
  • the oligoribonucleotide has a defined nucleotide sequence at least in sections.
  • the defined section can be limited to the complementary area I.
  • it can also be the case that the double-stranded oligoribonucleotide as a whole has a defined nucleotide sequence.
  • dsRNA with a length of more than 50 nucleotide pairs induces certain cellular mechanisms in mammalian and human cells, e.g. the dsRNA-dependent protein kinase or the 2-5A system. This leads to the disappearance of the interference effect mediated by the dsRNA having a defined sequence. This blocks protein biosynthesis in the cell. This disadvantage in particular is eliminated by the present invention.
  • dsRNA or the vector can be packaged in micellar structures, preferably in liposomes.
  • the dsRNA or the vector can likewise be enclosed in viral natural capsids or in artificial capsids produced by chemical or enzymatic means or structures derived therefrom. - The aforementioned features enable the dsRNA or the vector to be introduced into predetermined target cells.
  • the dsRNA has 10 to 1000, preferably 15 to 49, base pairs.
  • the dsRNA can therefore be longer than region I which is complementary to the target gene.
  • the complementary region I can be arranged at the end or switched into the dsRNA.
  • Such a dsR ⁇ A or a vector provided for coding the same can be produced synthetically or enzymatically using conventional methods.
  • the gene to be inhibited is expediently expressed in eukaryotic cells.
  • the target gene can be selected from the following group: oncogene, cytokine gene, Id protein gene, development gene, prion gene. It can also be expressed in pathogenic organisms, preferably in plasmodia. It can be part of a, preferably human pathogenic, virus or viroid.
  • the proposed method enables the production of agents for the therapy of genetically controlled diseases, e.g. Cancer, viral diseases or Alzheimer's disease.
  • the virus or viroid can also be an animal or phytopathogenic virus or viroid.
  • the method according to the invention also allows the provision of agents for the treatment of animal or plant diseases.
  • the dsRNA is double-stranded in sections.
  • a region II which is complementary within the double-stranded structure is formed from two separate RNA single strands or from self-complementary regions of a, preferably circular, topologically closed RNA single strand.
  • the ends of the dsRNA can be modified to counteract degradation in the cell or dissociation into the single strands. Dissociation occurs particularly when using low concentrations or short chain lengths. For particularly effective inhibition of dissociation, the cohesion of the complementary region II brought about by the nucleotide pairs can be increased by at least one, preferably two, further chemical linkages.
  • a dsRNA according to the invention, the dissociation of which is reduced, has a higher stability against enzymatic and chemical degradation in the cell or in the organism.
  • the complementary region II can be formed from self-complementary regions of an RNA hairpin loop.
  • the nucleotides are in the loop area between the double-stranded
  • the chemical linkage is expediently formed by a covalent or ionic bond, a hydrogen bond, hydrophobic interactions, preferably van der Waals or stacking interactions, or by metal ion coordination. According to a particularly advantageous design feature, it can be attached to at least one, preferred be made at both ends of the complementary area II.
  • the chemical linkage is formed by means of one or more connecting groups, the connecting groups preferably being poly (oxyphosphinicooxy-1,3-propanediol) and / or polyethylene glycol chains.
  • the chemical linkage can also be formed by purine analogs used in the complementary areas II instead of purines. It is also advantageous that the chemical linkage is formed by azabenzene units introduced in the complementary regions II. It can also be formed by branched nucleotide analogs used in the complementary regions II instead of nucleotides.
  • the chemical linkage can be formed by thiophosphoryl groups attached to the ends of the double-stranded region.
  • the chemical linkage is preferably produced at the ends of the double-stranded region by triple helix bonds.
  • the chemical linkage can expediently be induced by ultraviolet light.
  • the nucleotides of the dsRNA can be modified. This counteracts activation of a protein kinase, PKR, which is dependent on double-stranded RNA in the cell.
  • PKR protein kinase
  • at least one 2 'hydroxyl group is the nucleotides of the dsRNA in the complementary region II by a chemical group, preferably a 2'-amino or a 2 'methyl group.
  • At least one nucleotide in at least one strand of the complementary region II can also be a so-called "locked nucleotide" with a sugar ring that is chemically modified, preferably by a 2'-0, 4'-C-methylene bridge.
  • several nucleotides are "locked nucleotides”.
  • the dsRNA or the vector is bound to, associated with or surrounded by at least one viral coat protein derived from a virus, derived therefrom or synthetically produced.
  • the coat protein can be derived from the polyomavirus.
  • the coat protein can contain the virus protein 1 (VP1) and / or the virus protein 2 (VP2) of the polyoma virus.
  • VP1 virus protein 1
  • VP2 virus protein 2
  • the use of such coat proteins is e.g. known from DE 196 18 797 AI, the disclosure content of which is hereby included. -
  • the aforementioned features significantly facilitate the introduction of the dsRNA or the vector into the cell.
  • a capsid or capsid-like structure is formed from the coat protein, one side faces the interior of the capsid or capsid-like structure.
  • the construct formed is particularly stable.
  • the dsRNA can be complementary to the primary or processed RNA transcript of the target gene.
  • the cell can be a vertebrate cell or a human cell.
  • At least two different dsRNAs or at least one vector coding therefor can be introduced into the cell, a strand of each dsRNA being complementary, at least in sections, to each of at least one is two different target genes. This makes it possible to simultaneously inhibit the expression of at least two different target genes.
  • PKR protein kinase
  • one of the target genes is advantageously the PKR gene. This can effectively suppress PKR activity in the cell.
  • a medicament with at least one oligoribonucleotide with a double-stranded structure is also provided for inhibiting the expression of a given target gene, one strand of the dsRNA having a region I which is at least partially complementary to the target gene.
  • dsRNA double-stranded structure
  • the inhibition is brought about at concentrations which are at least one order of magnitude lower.
  • the medicament according to the invention is highly effective. Less side effects are expected.
  • a medicament is provided with at least one vector for coding at least one oligoribonucleotide with a double-stranded structure (dsRNA) for inhibiting the expression of a given target gene, wherein one strand of the dsRNA has a region I which is at least partially complementary to the target gene .
  • dsRNA double-stranded structure
  • the complementary region I has at most 49 consecutive pairs of nucleotides. - Surprisingly, it has been shown that an efficient inhibition of the expression of the target gene can be achieved even with a length of the complementary region I of at most 49 base pairs. Corresponding oligoribonucleotides can be provided with less manufacturing effort.
  • an oligoribonucleotide with a double-stranded structure is provided for the manufacture of a medicament for inhibiting the expression of a given target gene, one strand of the dsRNA having a region I which is at least partially complementary to the target gene.
  • a dsRNA is suitable for the manufacture of a medicament for inhibiting the expression of a given gene.
  • the inhibition is brought about in comparison to the use of single-stranded oligoribonucleotides at concentrations which are lower by an order of magnitude. The use according to the invention thus enables the production of particularly effective drugs.
  • a vector for coding at least one oligoribonucleotide with a double-stranded structure is provided for the manufacture of a medicament for inhibiting the expression of a given target gene, one strand of the dsRNA having a region I which is at least partially complementary to this target gene.
  • 1 is a schematic representation of a plasmid for in vitro transcription with T7 and SP6
  • Embodiment 1 The inhibition of transcription was demonstrated by sequence homologous dsRNA in an in vitro transcription system with a core extract from human HeLa cells.
  • the DNA template for this experiment was the BamHI linearized plasmid PCMV1200.
  • the plasmid shown in Fig. 1 was constructed for use in the enzymatic synthesis of the dsRNA.
  • a polymerase chain reaction (PCR) was first carried out with the "positive control DNA" of the HeLaScribe ® Nuclear Extract in vi tro transcription kits from Promega, Madison, USA as a DNA template.
  • One of the primers used contained the sequence of an EcoRI site and the T7 RNA polymerase promoter according to the sequence listing ⁇ r. 1.
  • the other primer kept the sequence of a BamHI site and the SP6-PNA polymerase promoter according to sequence listing No. 2.
  • both primers had identical or complementary regions to the DNA template at their 3 'ends.
  • the PCR was carried out using the "aq PCR Core Kit” from Qiagen, Hilden, Germany, according to the manufacturer's instructions. In a volume of 100 ⁇ l, 1.5 mM MgCl 2 , each 200 ⁇ M dNTP, each 0.5 ⁇ M primer, 2.5 U tag DNA polymerase and approximately 100 ng “positive control DNA” were used as a template in PCR buffer used. After the initial denaturation of the template DNA by heating to 94 ° C. for 5 minutes, the amplification was carried out in 30 cycles of 60 seconds denaturation at 94 ° C., 60 seconds annealing at 5 ° C. below the calculated melting temperature of the primers and 1.5 - 2 minutes of polymerization at 72 ° C.
  • the length of the DNA fragment amplified in this way was 400 base pairs, 340 base pairs corresponding to the "positive control DNA”.
  • the PCR product was purified, hydrolyzed with ScoRI and BamHI and, after further purification, used for ligation with a pUC18 vector that was also hydrolyzed by EcoRI and BamHI. E. coli XLl-blue was transformed.
  • the plasmid obtained (pCMV5) carries a DNA fragment which is flanked at the 5 'end by the T7 and at the 3' end by the SP6 promoter.
  • the plasmid By linearizing the plasmid with BamHI, it can be used in vitro with the T7 RNA polymerase for the run-off transcription of a 340 nucleotide long single-stranded RNA shown in Sequence Listing No. 3. If the plasmid is linearized with BcoRI, it can be used for run-off transcription with the SP6-RNA polymerase, whereby the complementary strand is formed. A 23 nucleotide longer RNA was also synthesized in accordance with the method described above. This was done in sequence listing No. 4 DNA ligated via the EcoRI and BamHI sites with the pUCl ⁇ vector.
  • the plasmid pCMV1200 was constructed as a DNA template for in vitro transcription with HeLa core extract.
  • a 1191 bp EcoRI / BamHI fragment was amplified positive control DNA contained in HeLaScribe ® Nuclear Extract in vi tro transcription kit using PCR.
  • the amplified fragment comprises the 828 bp "immediate early" CMV promoter and a 363 bp transcribable DNA fragment.
  • the PCR product was ligated to the vector pGEM-T via "T-overhang" ligation. At the 5 'end of the fragment is a BamHI site.
  • the plasmid was linearized by hydrolysis with BamHI and used as a template for run-off transcription.
  • pCMV5 plasmid DNA was linearized with EcoRI or BamHI. It was used as a DNA template for in vitro transcription of the complementary RNA single strands with SP6 or T7 -PNA polymerase.
  • SP6 or T7 -PNA polymerase the "Riboprobe in vi tro Transcription" system from Promega, Madison, USA was used. According to the manufacturer's instructions, 2 ⁇ g of linearized plasmid DNA were incubated for 5 to 6 hours at 37 ° C. in 100 ⁇ l of transcription buffer and 40 U of T7 or SP6-KNA polymerase.
  • the DNA template was then degraded by adding 2.5 ⁇ l of RNase-free D ⁇ ase RQ1 and incubating at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the transcription batch was made up to 300 ⁇ l with H 2 O and purified by phenol extraction.
  • the RNA was precipitated by adding 150 ⁇ l of 7 M ammonium acetate and 1125 ⁇ l of ethanol and stored at -65 ° C. until hybridization.
  • the dsRNA preparations contained single-stranded RNA (ssRNA) as contamination.
  • ssRNA single-stranded RNA
  • the batches were treated after the hybridization with the single-strand-specific ribonucleases RNase A from bovine pancreas and RNase Tl from Aspergillus oryzae.
  • RNase A is a pyrimidine-specific endoribonuclease.
  • RNase Tl is an endoribonuclease that preferentially cuts on the 3 'side of guanosines.
  • dsRNA is not a substrate for these ribonucleases.
  • the dried pellet was taken up in 15 ⁇ l TE buffer, pH 6.5 and subjected to a native polyacrylamide gel electrophoresis on an 8% gel. The acrylamide gel was then Colored in an ethidium bromide solution and rinsed in a water bath. 2 shows the RNA visualized on a UV transilluminator.
  • the sense RNA applied on lane 1 and the antiseptic RNA applied on lane 2 showed a different running behavior under the chosen conditions than the dsRNA of the hybridization approach applied on lane 3.
  • the RNase-treated sense or antisense RNA applied to lanes 4 and 5 produced no visible band. This shows that the single-stranded RNAs have been completely broken down.
  • the RNase-treated dsRNA of the hybridization approach applied on lane 6 is resistant to the RNase treatment.
  • the band which migrates faster in the native gel compared to the dsRNA applied on lane 3 results from dsRNA which is free of ssRNA. In addition to the dominant main band, weaker, more rapidly migrating bands appear after RNase treatment.
  • PCMV1200 contained, homologous to "positive control DNA"
  • dsRNA-CMV5 determined.
  • dsRNA-YFP non-sequence homologous dsRNA
  • YFP yellow fluorescent protein
  • the transcription was carried out using the HeLa core extract, which contains all the necessary proteins for a trans contains script.
  • radioactively labeled transcript was obtained.
  • the [»- 32 P] rGTP used had a specific activity of 400 Ci / mmol, 10 Ci / ml. 3 mM MgCl 2 , 400 ⁇ M rATP, rCTP, rUTP, 16 ⁇ M rGTP, 0.4 ⁇ M [.- 32 P] rGTP and, depending on the experiment, 1 fmol linearized plasmid DNA and various amounts of dsRNA in transcription buffer were used per batch .
  • RNA transcripts formed in the denaturing sample buffer during the transcription with HeLa core extract were heated to 90 ° C.
  • the decrease in the transcript when sequence-specific dsRNA is added can therefore be clearly attributed to the dsRNA itself.
  • the reduction in the amount of transcript of a gene in the presence of dsRNA in a human transcription system indicates an inhibition of the expression of the corresponding gene. This effect is due to a novel mechanism caused by the dsRNA.
  • the murine fibroblast cell line NIH3T3, ATCC CRL-1658 served as the test system for these in vivo experiments.
  • the YFP gene was introduced into the cell nuclei using microinjection. The expression of the YFP was examined under the influence of sequence homologous dsRNA transfected simultaneously. This dsRNA YFP is homologous to the 5 'region of the YFP gene over a length of 315 bp.
  • the nucleotide sequence of a strand of the dsRNA-YFP is shown in Sequence Listing No. 5. The evaluation under the fluorescence microscope was carried out 3 hours after injection using the green-yellow fluorescence of the YFP formed.
  • a plasmid was constructed according to the same principle as described in embodiment example 1.
  • the desired gene fragment was amplified using PCR using the primer Eco__T7_YFP according to sequence listing No. 6 and Bam_SP6_YFP according to sequence listing No. 7 and used for the production of the dsRNA analogously to the description above.
  • the dsRNA-YFP obtained is identical to the dsRNA used in embodiment 1 as a non-sequence-specific control.
  • a dsRNA (L-dsRNA) chemically linked to the 5 'end of the complementary RNA was produced at the 3' end of the RNA according to sequence listing No. 8 via a Cl8 linker group. Synthones modified with disulfide bridges were used for this.
  • the 3'-terminal synthon is bound to the solid support via the 3 'carbon with an aliphatic linker group via a disulfide bridge.
  • the 5'-trityl protective group is bound via a further aliphatic linker and a disulfide bridge.
  • the resulting thiol groups come into spatial proximity to one another.
  • the single strands are linked by oxidation via their aliphatic linkers and a disulfide bridge. This is followed by cleaning using HPLC.
  • the cells were incubated in DMEM with 4.5 g / 1 glucose, 10% fetal bovine serum under 7.5% CO 2 atmosphere at 37 ° C. in culture dishes and passaged before reaching confluence.
  • the cells were detached using trypsin / EDTA. To prepare for microinjection, the cells were transferred to petri dishes and incubated further until microcolonies were formed.
  • the culture dishes were removed from the incubator for about 10 minutes for microinjection. It was built in approx. 50 cell nuclei per batch are individually injected within a marked area using the AIS microinjection system from Carl Zeiss, Göttingen, Germany. The cells were then incubated for a further three hours. Borosilicate glass capillaries from Hilgenberg GmbH, Malsfeld, Germany with a tip diameter of less than 0.5 ⁇ m were prepared for microinjection. The microinjection was carried out using a micromanipulator from Narishige Scientific Instrument Lab., Tokyo, Japan. The injection time was 0.8 seconds, the pressure was approximately 100 hPa.
  • the plasmid pCDNA-YFP was used for the transfection, which contains an approximately 800 bp BamHI / EcoRI fragment with the gene of the YFP in the vector pcDNA3.
  • the samples injected into the cell nuclei contained 0.01 ⁇ g / ⁇ l pCDNA-YFP and Texas red coupled to dextran-70000 in 14 mM NaCl, 3 M KC1, 10 mM KP0 4 , pH 7.5.
  • FIG. 4 a shows the result for NIH3T3 cells.
  • sense-YFP-ssRNA in FIG. 4 b antisense-YFP-ssRNA
  • antisense-YFP-ssRNA in FIG. 4 c dsRNA-YFP
  • no RNA and in FIG. 4 e L -dsRNA was injected.
  • the left field shows the fluorescence of cells that were excited with 568 nm.
  • the fluorescence of the same cells when excited with 488 nm can be seen on the right.
  • the Texas red fluorescence of all the cells shown shows that the injection solution was successfully applied to the cell nuclei and that the cells hit were still alive after three hours. Dead cells no longer showed Texas red fluorescence.
  • FIGS. 4 a and 4 b show that the expression of the YFP was not visibly inhibited when the single-stranded RNA was injected into the cell nuclei.
  • the right field of FIG. 4 c shows cells whose YFP fluorescence was no longer detectable after injection of dsRNA-YFP.
  • 4 d shows as a control cells into which no RNA had been injected.
  • the cell shown in FIG. 4 e shows, by injection of the L-dsRNA, which has regions homologous to the YFP gene, an undetectable YFP fluorescence. This result proves that shorter dsRNAs can also be used for the specific inhibition of gene expression in mammals if the double strands are stabilized by chemically linking the single strands.
  • Azhayeva E., Azhayev, A., Auriola, S., Tengvall, U., Urtti,

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Medikament mit mindestens einem Oligoribonukleotid mit doppelsträniger Struktur (dsRNA) zur Hemmung der Expression eines Zielgens, wobei ein Strang der dsRNA zumindest abschnittsweise komplementär zum Zielgen ist.

Description

Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
Die Erfindung betrifft Verfahren nach den Oberbegriffen der Ansprüche 1 und 2. Sie betrifft ferner ein Medikament und eine Verwendung doppelsträngiger Oligoribonukleotide sowie einen dafür kodierenden Vektor.
Ein solches Verfahren ist aus der nachveröffentlichten WO 99/32619 bekannt. Das bekannte Verfahren zielt auf die Hemmung der Expression von Genen in Zellen von Invertebraten ab. Dazu ist es erforderlich, daß das doppelsträngige Oligoribonukleo- tid eine zum Zielgen identische Sequenz mit einer Länge von mindestens 50 Basen aufweist. Zur Erzielung einer effizienten Hemmung ist eine Länge der identischen Sequenz von 300 bis 1000 Basenpaare erforderlich. Der Herstellungsaufwand eines solchen Oligoribonukleotids ist hoch.
Die DE 196 31 919 C2 beschreibt eine Anti-Sinn-RNA mit beson- deren Sekundärstrukturen, wobei die Anti-Sinn-RNA in Form eines sie kodierenden Vektors vorliegt. Bei der Anti-Sinn-RNA handelt es sich um ein RΝA-Molekül, das komplementär zu Bereichen der mRNA ist. Durch Bindung an diese Bereiche wird eine Hemmung der Genexpression bewirkt. Diese Hemmung kann insbe- sondere zur Diagnose und/oder Therapie von Erkrankungen, z.B. Tumorerkrankungen oder viralen Infektionen, eingesetzt werden. - Die Anti-Sinn-RNA muß nachteiligerweise in einer Menge in die Zelle eingebracht werden, die mindestens genauso groß wie die Menge der mRNA ist. Die Wirksamkeit der bekannten Anti- Sinn-Verfahren ist nicht besonders hoch.
Aus der US 5,712,257 ist ein Medikament bekannt, das fehlgepaarte doppelsträngige RΝA (dsR A) und biologisch aktive fehlgepaarte Bruchstücke von dsRΝA in Form eines ternären Komple- xes mit einem oberflächenaktiven Mittel enthält. Die dabei verwendete dsRNA besteht aus synthetisch hergestellten Nu- kleinsäureeinzelsträngen ohne definierte Basensequenz. Die Einzelstränge gehen nicht-reguläre, sogenannte "Nicht-Watson- Crick" -Basenpaarungen miteinander ein, so daß fehlgepaarte Doppelstränge gebildet werden. Die bekannte dsRNA dient zur Hemmung der Vermehrung von Retroviren, wie HIV. Die Vermehrung des Virus kann gehemmt werden, wenn nicht-sequenzspezifische dsRNA in die Zellen eingebracht wird. Es kommt dabei zu einer Induktion von Interferon, wodurch die VirusVermehrung gehemmt werden soll. Der hemmende Effekt bzw. die Wirksamkeit dieses Verfahrens ist gering.
Aus Fire, A. et.al, NATURE, Vol. 391, pp . 806 ist es bekannt, daß dsRNA, deren einer Strang abschnittsweise komplementär zu einem zu hemmenden Gen eines Fadenwurms ist, die Expression dieses Gens mit einer hohen Wirksamkeit hemmt. Es wird die Auffassung vertreten, daß die besondere Wirksamkeit der verwendeten dsRNA in Zellen des Fadenwurms nicht auf dem Anti- Sinn-Prinzip beruht, sondern möglicherweise auf katalytische
Eigenschaften der dsRNA bzw. durch sie induzierte Enzyme zurückzuführen ist. - Über die Wirksamkeit spezifischer dsRNA in bezug auf die Hemmung der Genexpression, insbesondere in Säugerzellen und humanen Zellen, ist in diesem Artikel nichts ausgesagt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere ein möglichst effizientes Verfahren, Medikament bzw. eine mög- liehst effiziente Verwendung zur Herstellung eines Medikaments angegeben werden, mit dem/der eine besonders wirksame Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens bewirkbar ist. Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 2, 37, 38 und 74 und 75 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Ansprüchen 3 bis 36, 39 bis 73 und 76 bis 112.
Nach Maßgabe der verfahrensseitigen Erfindungen ist jeweils vorgesehen, daß der zum Zielgen komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgenden Nukleotidpaare aufweist.
Erfindungsgemäß sind ein Oligoribonukleotid oder ein dafür ko- dierender Vektor vorgesehen. Das Oligoribonukleotid weist zumindest abschnittsweise eine definierte Nukleotidsequenz auf. Der definierte Abschnitt kann auf den komplementären Bereich I beschränkt sein. Es kann aber auch sein, daß das doppelsträngige Oligoribonukleotid insgesamt eine definierte Nukleotidse- quenz aufweist.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß bereits bei einer Länge des komplementären Breichs I von höchstens 49 Basenpaaren eine wirksame Hemmung der Expression des Zielgens erreicht werden kann. Entsprechende Oligoribonukleotide können mit geringerem Herstellungsaufwand bereitgestellt werden.
Insbesondere dsRNA mit einer Länge von mehr als 50 Νukleo- tidpaaren induziert in Säugerzellen und humanen Zellen be- stimmte zelluläre Mechanismen, z.B. die dsRNA-abhängige Pro- teinkinase oder das 2-5A-System. Das führt zum Verschwinden des durch die eine definierte Sequenz aufweisende dsRNA vermittelten Interferenzeffektes . Dadurch wird die Proteinbiosynthese in der Zelle blockiert. Insbesondere dieser Nachteil wird durch die vorliegende Erfindung beseitigt.
Weiterhin ist die Aufnahme von dsRNA mit kurzer Kettenlänge in die Zelle bzw. in den Zellkern gegenüber längerkettigen dsRNAs deutlich erleichtert. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, daß die dsRNA oder der Vektor verpackt in micellare Strukturen, vorzugsweise in Lipo- somen, vorliegt. Die dsRNA oder der Vektor kann gleichfalls in virale natürliche Kapside oder in auf chemischem oder enzyma- tischem Weg hergestellte künstliche Kapside oder davon abgeleitete Strukturen eingeschlossen sein. - Die vorgenannten Merkmale ermöglichen ein Einschleusen der dsRNA bzw. des Vektors in vorgegebene Zielzellen.
Nach einem weiteren Ausgestaltungsmerkmal weist die dsRNA 10 bis 1000, vorzugsweise 15 bis 49, Basenpaare auf. Die dsRNA kann also länger als der zum Zielgen komplementäre Bereich I sein. Der komplementäre Bereich I kann endständig angeordnet oder in die dsRNA eingeschaltet sein. Eine solche dsRΝA bzw. ein zur Kodierung derselben vorgesehener Vektor können synthetisch bzw. enzymatisch mit gängigen Verfahren hergestellt werden.
Das zu hemmende Gen wird zweckmäßigerweise in eukaryontisehen Zellen exprimiert. Das Zielgen kann aus der folgenden Gruppe ausgewählt sein: Onkogen, Cytokin-Gen, Id-Protein-Gen, Entwicklungsgen, Priongen. Es kann auch in pathogenen Organismen, vorzugsweise in Plasmodien, exprimiert werden. Es kann Be- standteil eines, vorzugsweise humanpathogenen, Virus oder Vi- roids sein. - Das vorgeschlagene Verfahrenmöglicht die Herstellung von Mitteln zur Therapie genetisch gesteuerter Krankheiten, z.B. Krebs, viraler Erkrankungen oder Morbus Alzheimer .
Das Virus oder Viroid kann auch ein tier- oder planzenpathoge- nes Virus oder Viroid sein. In diesem Fall erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren auch die Bereitstellung von Mitteln zur Behandlung von Tier- oder Pflanzenkrankheiten. Nach einem weiteren Ausgestaltungsmerkmal ist die dsRNA abschnittsweise doppelsträngig ausgebildet. Ein innerhalb der doppelsträngigen Struktur komplementärer Bereich II wird aus zwei separaten RNA-Einzelsträngen oder aus selbstkomplementären Bereichen eines, vorzugsweise zirkulär ausgebildeten, topologisch geschlossenen RNA-Einzelstrangs gebildet.
Die Enden der dsRNA können modifiziert werden, um einem Abbau in der Zelle oder einer Dissoziation in die Einzelstränge entgegenzuwirken. Eine Dissoziation tritt insbesondere bei Verwendung niedriger Konzentrationen oder kurzer Kettenlängen auf. Zur besonders wirksamen Hemmung der Dissoziation kann der durch die Nukleotidpaare bewirkte Zusammenhalt des komplementären Bereichs II durch mindestens eine, vorzugsweise zwei, weitere chemische Verknüpfung/en erhöht werden. - Eine erfindungsgemäße dsRNA, deren Dissoziation vermindert ist, weist eine höhere Stabilität gegen enzymatischen und chemischen Ab- bau in der Zelle bzw. im Organismus auf.
Insbesondere bei Verwendung eines erfindungsgemäßen Vektors kann der komplementäre Bereich II aus selbstkomplementären Bereichen einer RNA-Haarnadelschleife gebildet wird. Die Nukleo- tide sind im Schleifenbereich zwischen der doppelsträngigen
Struktur zum Schutz vor Abbau zweckmäßigerweise chemisch modifiziert .
Die chemische Verknüpfung wird zweckmäßigerweise durch eine kovalente oder ionische Bindung, eine Wasserstoffbrückenbin- dung, hydrophobe Wechselwirkungen, vorzugsweise van-der-Waals- oder Stapelungswechselwirkungen, oder durch Metall- Ionenkoordination gebildet. Sie kann nach einem besonders vorteilhaften Ausgestaltungsmerkmal an mindestens einem, Vorzugs- weise an beiden, Ende/n des komplementären Bereichs II hergestellt werden.
Es hat sich weiter als vorteilhaft erwiesen, daß die chemische Verknüpfung mittels einer oder mehrerer Verbindungsgruppen gebildet wird, wobei die Verbindungsgruppen vorzugsweise Poly- (oxyphosphinicooxy-1, 3-propandiol) - und/oder Polyethylengly- col-Ketten sind. Die chemische Verknüpfung kann auch durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Purinen benutzte Purinanaloga gebildet werden. Von Vorteil ist es ferner, daß die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II eingeführte Azabenzoleinheiten gebildet wird. Sie kann außerdem durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Nukleotiden benutzte verzweigte Nukleotidanaloga gebildet wer- den.
Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, daß zur Herstellung der chemischen Verknüpfung mindestens eine der folgenden Gruppen benutzt wird: Methylenblau; bifunktionelle Gruppen, vorzugs- weise Bis- (2-chlorethyl) -amin; N-acetyl-Ns - (p-glyoxyl- benzoyl) -cystamin; 4-Thiouracil ; Psoralen. Ferner kann die chemische Verknüpfung durch an den Enden des doppelsträngigen Bereichs angebrachte Thiophosphoryl-Gruppen gebildet werden. Vorzugsweise wird die chemische Verknüpfung an den Enden des doppelsträngigen Bereichs durch Tripelhelix-Bindungen hergestellt.
Die chemische Verknüpfung kann zweckmäßigerweise durch ultraviolettes Licht induziert werden.
Die Nukleotide der dsRNA können modifiziert sein. Dies wirkt einer Aktivierung einer von doppelsträngiger RNA abhängigen Proteinkinase, PKR, in der Zelle entgegen. Vorteilhafterweise ist mindestens eine 2 '-Hydroxylgruppe der Nukleotide der dsRNA in dem komplementären Bereich II durch eine chemische Gruppe, vorzugsweise eine 2'-Amino- oder eine 2 ' -Methylgruppe, ersetzt. Mindestens ein Nukleotid in mindestens einem Strang des komplementären Bereichs II kann auch ein sogenanntes "locked nucleotide" mit einem, vorzugsweise durch eine 2'-0, 4 ' -C- Methylenbrücke, chemisch modifizierten Zuckerring sein. Vorteilhafterweise sind mehrere Nukleotide "locked nucleotides " .
Nach einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die dsRNA oder der Vektor an mindestens ein von einem Virus stammendes, davon abgeleitetes oder ein synthetisch hergestelltes virales Hüllprotein gebunden, damit assoziiert oder davon umgeben wird. Das Hüllprotein kann vom Po- lyomavirus abgeleitet sein. Es kann das Hüllprotein das Virus- Protein 1 (VPl) und/oder das Virus-Protein 2 (VP2) des Polyo- mavirus enthalten. Die Verwendung derartiger Hüllproteine ist z.B. aus der DE 196 18 797 AI bekannt, deren Offenbarungsgehalt hiermit einbezogen wird. - Die vorgenannten Merkmale erleichtert wesentlich das Einführen der dsRNA bzw. des Vektors in die Zelle.
Vorzugsweise ist bei Bildung eines Kapsids oder kapsidartigen Gebildes aus dem Hüllprotein die eine Seite zum Inneren des Kapsids oder kapsidartigen Gebildes gewandt. Das gebildete Konstrukt ist besonders stabil.
Die dsRNA kann zum primären oder prozessierten RNA-Transkript des Zielgens komplementär sein.- Die Zelle kann eine Vertebra- tenzelle oder eine menschliche Zelle sein.
Es können mindestens zwei voneinander verschiedene dsRNAs oder mindestens ein dafür kodierender Vektor in die Zelle eingeführt werden, wobei ein Strang jeder dsRNA zumindest abschnittsweise komplementär zu jeweils einem von mindestens zwei verschiedenen Zielgenen ist. Dadurch ist es möglich gleichzeitig die Expression mindestens zwei verschiedener Zielgene zu hemmen. Um die Expression einer von doppelsträngiger RNA abhängigen Proteinkinase, PKR, in der Zelle zu unter- drücken, ist eines der Zielgene vorteilhafterweise das PKR- Gen. Dadurch kann die PKR-Aktivität in der Zelle wirksam unterdrückt werden.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Medikament mit min- destens einem Oligoribonukleotid mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens vorgesehen, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist. - Es hat sich überraschend gezeigt, daß eine solche dsRNA sich als Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens in Säugerzellen eignet. Die Hemmung wird im Vergleich zur Verwendung einzelsträngiger Oligoribonukleotide bereits bei Konzentrationen bewirkt, die um mindestens eine Größenordnung niedriger sind. Das erfindungsgemäße Medikament ist hoch wirk- sa . Es sind geringere Nebenwirkungen zu erwarten.
Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist ein Medikament mit mindestens einem Vektor zur Kodierung mindestens eines Oligo- ribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Hem- mung der Expression eines vorgegebenen Zielgens vorgesehen, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist. - Das vorgeschlagene Medikament weist die vorgenannten Vorteile auf. Durch die Verwendung eines Vektors können insbesondere Her- Stellungskosten eingespart werden.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung weist der komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgende Nukleotidpaare auf. - Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß bereits bei einer Länge des komplementären Bereichs I von höchstens 49 Basenpaaren eine effiziente Hemmung der Expression des Zielgens erreicht werden kann. Entsprechende Oligoribonukleotide können mit geringerem Herstellungsaufwand bereitge- stellt werden.
Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist eine Verwendung eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens vorgesehen, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist. - Überraschenderweise eignet sich eine solche dsRNA zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens. Bei einer Verwendung von dsRNA wird die Hemmung im Vergleich zur Verwendung einzel- strängiger Oligoribonukleotide schon bei um eine Größenordnung geringeren Konzentrationen bewirkt. Die erfindungsgemäße Verwendung ermöglicht also die Herstellung besonders wirksamer Medikamente .
Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist die Verwendung eines Vektors zur Kodierung mindestens eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens vorgesehen, wobei ein Strang der dsRNA einen zu diesem Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist. - Die Verwendung eines Vektors ermöglicht eine besonders wirksame Gentherapie.
Hinsichtlich vorteilhafter Ausgestaltungen des Medikaments und der Verwendung wird auf die Beschreibung der vorangegangenen Merkmale verwiesen. Nachfolgend werden anhand der Figuren Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 die schematische Darstellung eines Plasmids für die in vitro-Transkription mit T7- und SP6-
Polymerase,
Fig. 2 KNA nach Elektrophorese auf einem 8%igen Po- lyacrylamidgel und Ethidiumbromidfärbung,
Fig. 3 eine Darstellung radioaktiver KNA-Transkripte nach Elektrophorese auf einem 8%igen Polyacryla- midgel mit 7 M Harnstoff mittels eines "Instant Imagers" und
Fig. 4 a - e Texas-Rot- und YFP-Fluoreszenz in murinen Fibro- blasten.
Ausführungsbeispiel 1; Die Inhibition der Transkription wurde durch sequenzhomologe dsRNA in einem in vi tro-Transkriptionssystem mit einem Kernextrakt aus humanen HeLa-Zellen nachgewiesen. Die DNA-Matrize für diesen Versuch war das mittels BamHI linearisierte Plasmid PCMV1200.
Herstellung der Matrizenplasmide:
Zur Verwendung bei der enzymatisehen Synthese der dsRNA wurde das in Fig. 1 dargestellte Plasmid konstruiert. Dazu wurde zunächst eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit der "positi- ve control DNA" des HeLaScribe® Nuclear Extract in vi tro Tran- skriptionskits der Firma Promega, Madison, USA als DNA-Matrize durchgeführt. Einer der verwendeten Primer enthielt die Sequenz einer EcoRI-Schnittstelle und des T7-RNA-Polymerase- Promotors gemäß Sequenzprotokoll Νr . 1. Der andere Primer ent- hielt die Sequenz einer BamHI-Schnittstelle und des SP6-PNA- Polymerase-Promotors gemäß Sequenzprotokoll Nr. 2. Darüber hinaus wiesen beide Primer an ihren 3 ' -Enden identische bzw. komplementäre Bereiche zur DNA-Matrize auf. Die PCR wurde mit- tels des " aq PCR Core Ki ts " der Firma Qiagen, Hilden, Deutschland nach Herstellerangaben durchgeführt. In einem Volumen von 100 μl wurden 1,5 mM MgCl2, je 200 μM dNTP, je 0,5 μM Primer, 2,5 U Tag-DNA-Polymerase und etwa 100 ng "positive control DNA" als Matrize in PCR-Puffer eingesetzt. Nach der anfänglichen Denaturierung der Matrizen-DNA durch Erhitzen auf 94°C für 5 Minuten erfolgte die Amplifikation in 30 Zyklen von je 60 Sekunden Denaturierung bei 94°C, 60 Sekunden Annealing bei 5°C unterhalb der berechneten Schmelztemperatur der Primer und 1,5 - 2 Minuten Polymerisation bei 72°C. Nach einer Schlußpolymerisation von 5 Minuten bei 72 °C wurden 5 μl des Reaktionsansatzes durch Agarosegelelektrophorese analysiert. Die Länge des so amplifizierten DNA-Fragmentes betrug 400 Basenpaare, wobei 340 Basenpaare der "positive control DNA" entsprachen. Das PCR-Produkt wurde aufgereinigt , mit ScoRI und BamHI hydrolysiert und nach erneuter Aufreinigung zur Ligation mit einem ebenfalls durch EcoRI und BamHI hydrolysierten pUC18 Vektor eingesetzt. Es erfolgte Transformation von E. coli XLl- blue. Das erhaltene Plasmid (pCMV5) trägt ein DNA-Fragment, das am 5 '-Ende von dem T7- und am 3 '-Ende von dem SP6-Promotor flankiert wird. Durch Linearisierung des Plasmids mit BamHI kann es in vi tro mit der T7-RNA-Polymerase zur run-off- Transkription einer 340 Nukleotide langen, in Sequenzprotokoll Nr. 3 dargestellten, einzelsträngigen RNA eingesetzt werden. Wird das Plasmid mit BcoRI linearisiert , kann es zur run-off- Transkription mit der SP6-RNA-Polymerase eingesetzt werden, wobei der komplementäre Strang entsteht . Entsprechend dem zuvor dargestellten Verfahren wurde auch eine 23 Nukleotide längere RNA synthetisiert. Dazu wurde eine in Sequenzprotokoll Nr. 4 dargestellte DNA über die EcoRI und BamHI-Schnittstellen mit dem pUClδ Vektor ligiert.
Als DNA-Matrize für die in vitro-Transkription mit HeLa- Kernextrakt wurde das Plasmid pCMV1200 konstruiert. Dazu wurde ein 1191 bp großes EcoRI/BamHI-Fragment der im HeLaScribe® Nuclear Extract in vi tro Transkriptionskit enthaltenen Positivkontroll-DNA mittels PCR amplifiziert . Das amplifizierte Fragment umfaßt den 828 bp großen "unmittelbar frühen" CMV- Promotor und ein 363 bp großes transkribierbares DNA-Fragment . Das PCR-Produkt wurde über "T-Überhang" -Ligation mit dem Vektor pGEM-T ligiert. Am 5 ' -Ende des Fragments ist eine BamHI- Schnittstelle. Das Plasmid wurde durch Hydrolyse mit BamHI li- nearisiert und als Matrize zur run-off-Transkription einge- setzt.
in vitro-Transkription der komplementären Einzelstränge: pCMV5-Plasmid-DNA wurde mit EcoRI bzw. BamHI linearisiert . Sie wurde als DNA-Matrize für eine in v ro-Transkription der kom- plementären RNA-Einzelstränge mit SP6- bzw. T7 -PNA-Polymerase verwendet. Dazu wurde das "Riboprobe in vi tro Transcription" System der Firma Promega, Madison, USA eingesetzt. Nach Herstellerangaben wurden 2 μg linearisierte Plasmid-DNA in 100 μl Transkriptionspuffer und 40 U T7- oder SP6-KNA-Polymerase 5 - 6 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die DNA- Matrize durch Zugabe von 2,5 μl RNase-freier DΝase RQ1 und Inkubation für 30 Minuten bei 37°C abgebaut. Der Transkriptionsansatz wurde mit H20 auf 300 μl aufgefüllt und durch Phenolextraktion gereinigt. Die RNA wurde durch Zugabe von 150 μl 7 M Ammoniumacatat und 1125 μl Ethanol gefällt und bis zur Hybridisierung bei -65 °C aufbewahrt.
Herstellung der RΝA-Doppelstränge : Zur Hybridisierung wurden 500 μl der in Ethanol aufbewahrten und gefällten einzelsträngigen RNA abzentrifugiert . Das resultierende Pellet wurde getrocknet und in 30 μl PIPES-Puffer, pH 6,4 in Gegenwart von 80 % Formamid, 400 M ΝaCl und 1 mM EDTA aufgenommen. Jeweils 15 μl der komplementären Einzelstränge wurden zusammengegeben und für 10 Minuten auf 85 °C erhitzt. Anschließend wurden die Ansätze bei 50°C über Nacht inkubiert und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bei der Hybridisierung wurden nur annähernd äquimolare Mengen der beiden Einzelstränge eingesetzt. Dadurch enthielten die dsRNA-Präparationen einzelsträngige RNA (ssRNA) als Kontamination. Um diese ssRNA-Kontaminationen zu entfernen, wurden die Ansätze nach der Hybridisierung mit den einzelstrangspezifi- sehen Ribonukleasen RNase A aus Rinderpankreas und RNase Tl aus Aspergillus oryzae behandelt. RNase A ist eine für Pyrimi- dine spezifische Endoribonuklease . RNase Tl ist eine Endoribo- nuklease, die bevorzugt auf der 3 '-Seite von Guanosinen schneidet. dsRNA ist kein Substrat für diese Ribonukleasen. Für die RNase-Behandlung wurde zu den Ansätzen in 300 μl Tris, pH 7,4, 300 mM NaCl und 5 mM EDTA 1,2 μl RNaseA in einer Konzentration von 10 mg/ml und 2 μl RNaseTl in einer Konzentration von 290 μg/ml zugegeben. Die Ansätze wurden 1,5 Stunden bei 30°C inkubiert. Danach wurden die KΝasen durch Zugabe von 5 μl Proteinase K in einer Konzentration von 20 mg/ml sowie 10 μl 20%iges SDS und Inkubation für 30 Minuten bei 37 °C denaturiert. Die dsRNA wurde durch Phenol-Extraktion gereinigt und mit Ethanol gefällt. Um die Vollständigkeit des RΝase-Verdaus überprüfen zu können, wurden zwei Kontrollansätze mit ssRNA analog zu den Hybridisierungsansätzen behandelt.
Das getrocknete Pellet wurde in 15 μl TE-Puffer, pH 6,5 aufgenommen und auf einem 8%igen Gel einer nativen Polyacrylamidge- lelektrophorese unterzogen. Das Acrylamidgel wurde anschlie- ßend in einer Ethidiumbromidlösung gefärbt und in einem Wasserbad gespült. Fig. 2 zeigt die auf einem UV-Transilluminator sichtbar gemachte RNA. Die auf Spur 1 aufgetragene sense- und die auf Spur 2 aufgetragene antiseπse-RNA zeigten unter den gewählten Bedingungen ein anderes Laufverhalten als die auf Spur 3 aufgetragene dsRNA des Hybridisierungsansatzes . Die auf den Spuren 4 bzw. 5 aufgetragene RNase-behandelte sense- bzw aπtisense-RNA erzeugte keine sichtbare Bande. Dies zeigt, daß die einzelsträngigen RNAs vollständig abgebaut wurden. Die auf Spur 6 aufgetragene RNase-behandelte dsRNA des Hybridisierungsansatzes ist resistent gegenüber der RNase-Behandlung. Die im nativen Gel im Vergleich zu der auf Spur 3 aufgetragenen dsRNA schneller wandernde Bande resultiert aus dsRNA, die frei von ssRNA ist. Neben der dominierenden Hauptbande treten nach der RNase-Behandlung schwächere, schneller wandernde Banden auf .
in vi tro-Transkriptions-Test mit menschlichem Zellkernextrakt: Unter Verwendung des HeLaScribe® Nuclear Extract in vi tro Transkriptionskits der Firma Promega, Madison, USA wurde die
Transkriptionseffizienz des oben angegebenen, im Plasmid
PCMV1200 enthaltenen, zur "positive control DNA" homologen
DNA-Fragments in Gegenwart der sequenzhomologen dsRNA
(dsRNA-CMV5) bestimmt. Außerdem wurde der Einfluß der nicht- sequenzhomologen, dem "Gelb fluoreszierenden Protein" (YFP)- Gen entsprechenden dsRNA (dsRNA-YFP) untersucht. Diese dsRNA war analog zur sequenzhomologen dsRNA hergestellt worden. Die Sequenz eines Stranges dieser dsRNA ist Sequenzprotokoll Nr. 5 zu entnehmen. Als Matrize für die run-off-Transkription diente das Plasmid pCMV1200. Es trägt den "unmittelbar frühen" Promotor des Cytomegalievirus , der von der eukaryotischen RNA- Polymerase II erkannt wird, und ein transkribierbares DNA- Fragment. Die Transkription erfolgte mittels des HeLa- Kernextrakts, der alle notwendigen Proteine für eine Tran- skription enthält. Durch Zugabe von [•-32P]rGTP zum Transkriptionsansatz wurde radioaktiv markiertes Transkript erhalten. Das verwendete [»-32P]rGTP hatte eine spezifische Aktivität von 400 Ci/mmol, 10 Ci/ml. Pro Ansatz wurden 3 mM MgCl2, je 400 μM rATP, rCTP, rUTP, 16 μM rGTP, 0,4 μM [.-32P]rGTP und je nach Versuch 1 fmol linearisierte Plasmid-DNA und verschiedene Mengen an dsRNA in Transkriptionspuffer eingesetzt. Jeder Ansatz wurde mit H0 auf ein Volumen von 8,5 μl aufgefüllt. Die Ansätze wurden vorsichtig gemischt. Zum Starten der Transkrip- tion wurden 4 U HeLa-Kernextrakt in einem Volumen von 4 μl zugegeben und für 60 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 87,5 μl auf 30°C erwärmten Stopp-Mix beendet. Zur Entfernung der Proteine wurden die Ansätze mit 100 μl Phenol/Chloroform/Isoamylalkohol (25:24:1, v/v/v), ge- sättigt mit TE-Puffer, pH 5,0, versetzt und 1 Minute kräftig gemischt. Zur Phasentrennung wurde etwa 1 Minute bei 12000 rpm zentrifugiert und die obere Phase in ein neues Reaktionsgefäß überführt. Zu jedem Ansatz wurden 250 μl Ethanol zugegeben. Die Ansätze wurden gut gemischt und für mindestens 15 Minuten auf Trockeneis/Methanol inkubiert. Zur Präzipitation der RNA wurden die Ansätze 20 Minuten bei 12000 rpm und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen. Das Pellet wurde 15 Minuten im Vakuum getrocknet und in 10 μl H20 resuspendiert. Zu jedem Ansatz wurden 10 μl denaturierender Probenpuf- fer zugegeben. Die Trennung des freien GTP vom entstandenen Transkript erfolgte mittels denaturierender Polyacrylamid- Gelelektrophorese auf einem 8%igen Gel mit 7 M Harnstoff. Die bei der Transkription mit HeLa-Kernextrakt gebildeten RNA- Transkripte in denaturierendem Probenpuffer wurden für 10 Mi- nuten auf 90°C erhitzt und 10 μl davon sofort in die frisch gespülten Probentaschen aufgetragen. Die Elektrophorese erfolgte bei 40 mA. Die Menge der bei der Transkription gebildeten radioaktiven ssRNA wurde nach der Elektrophorese mit Hilfe eines Instant Imager analysiert. Fig. 3 zeigt die mittels des Instant Imagers dargestellte radioaktive RNA aus einem repräsentativen Tests . Es wurden aus folgenden Transkriptionsansätzen gewönne Proben aufgetragen:
Spur 1 ohne Matrizen-DNA, ohne dsRNA; Spur 2 50 ng Matrizen-DNA, ohne dsRNA; Spur 3 50 ng Matrizen-DNA, 0,5 μg dsRNA-YFP; Spur 4 50 ng Matrizen-DNA, 1,5 μg dsRNA-YFP ; Spur 5 50 ng Matrizen-DNA, 3 μg dsRNA-YFP; Spur 6 50 ng Matrizen-DNA, 5 μg dsRNA-YFP; Spur 7 ohne Matrizen-DNA, 1,5 dsRNA-YFP; Spur 8 50 ng Matrizen-DNA, ohne dsRNA; Spur 9 50 ng Matrizen-D A, 0 , 5 μg dsRΝA-CMV5 ; Spur 10 50 ng Matrizen-DNA, 1 , 5 μg dsRNA-CMV5 ; Spur 11 50 ng Matrizen-DNA, 3 μg dsRNA-CMV5 ; Spur 12 50 ng Matrizen-DNA, 5 μg dsRNA-CMV5;
Es zeigte sich eine deutliche Verringerung der Menge an Tran- skript in Gegenwart von sequenzhomologer dsRNA im Vergleich zum Kontrollansatz ohne dsRNA sowie auch zu den Ansätzen mit nicht-sequenzhomologer dsRNA-YFP . Die Positivkontrolle in Spur 2 zeigt, daß bei der in v tro-Transkription mit HeLa- Kernextrakt radioaktives Transkript gebildet wurde. Der Ansatz dient zum Vergleich mit den Transkriptionsansätzen, die in Gegenwart von dsRNA inkubiert worden waren. Die Spuren 3 bis 6 zeigen, daß die Zugabe von nicht-sequenzspezifischer dsRNA-YFP keinen Einfluß auf die Menge des gebildeten Transkripts hat. Die Spuren 9 bis 12 zeigen, daß die Zugabe einer zwischen 1,5 und 3 μg liegenden Menge sequenzspezifischer dsRNA-CMV5 zu einer Abnahme der gebildeten Transkript-Menge führt. Um auszuschließen, daß die beobachteten Effekte nicht auf der dsRNA, sondern auf einer möglicherweise bei der Herstellung der dsRNA unabsichtlich mitgeführten Kontamination beruhen, wurde eine weitere Kontrolle durchgeführt. Einzelstrang-RNA wurde wie oben beschrieben transkribiert und anschließend der RNase- Behandlung unterzogen. Mittels nativer Polyacrylamidgelelek- trophorese konnte gezeigt werden, daß die ssRNA vollständig abgebaut worden war. Dieser Ansatz wurde wie die Hybridisie- rungsansätze einer Phenolextraktion und einer Ethanolfällung unterzogen und anschließend in TE-Puffer aufgenommen. Auf diese Weise wurde eine Probe erhalten, die keine RNA enthielt, aber mit den gleichen Enzymen und Puffern behandelt worden war wie die dsRNA. Spur 8 zeigt, daß der Zusatz dieser Probe keinen Einfluß auf die Transkription hatte. Die Abnahme des Transkripts bei Zugabe sequenzspezifischer dsRNA kann deshalb eindeutig der dsRNA selbst zugeschrieben werden. Die Reduzierung der Transkript-Menge eines Gens in Gegenwart von dsRNA bei ei- nem menschlichen Transkriptionssystem zeigt eine Hemmung der Expression des entsprechenden Gens an. Dieser Effekt ist auf einen neuartigen, durch die dsRNA bedingten Mechanismus zurückzuführen .
Ausführungsbeispiel 2 ;
Als Testsystem für diese in vivo-Experimente diente die murine Fibroblasten-Zellinie NIH3T3 , ATCC CRL-1658. Mit Hilfe der Mi- kroinjektion wurde das YFP-Gen in die Zellkerne eingebracht. Die Expression des YFP wurde unter dem Einfluß gleichzeitig mittransfizierter sequenzhomologer dsRNA untersucht. Diese dsRNA-YFP ist über eine Länge von 315 bp zum 5 '-Bereich des YFP-Gens homolog. Die Nukleotidsequenz eines Strangs der dsRNA-YFP ist in Sequenzprotokoll Nr. 5 wiedergegeben. Die Auswertung unter dem Fluoreszenzmikroskop erfolgte 3 Stunden nach Injektion anhand der grün-gelben Fluoreszenz des gebildeten YFP. Konstruktion des Matrizenplasmids und Herstellung der dsRNA: Als Matrize für die Herstellung der YFP-dsRNA mittels T7- und SP6-in vi ro-Transkription wurde ein Plasmid nach dem gleichen Prinzip wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben konstruiert. Das gewünschte Genfragment wurde unter Verwendung des Primers Eco__T7_YFP gemäß Sequenzprotokoll Nr. 6 und Bam_SP6_YFP gemäß Sequenzprotokoll Nr. 7 mittels PCR amplifiziert und analog zu der obigen Beschreibung zur Herstellung der dsRNA verwendet. Die erhaltene dsRNA-YFP ist identisch mit der in Ausführungs- beispiel 1 als nicht-sequenzspezifische Kontrolle verwendeten dsRNA.
Es wurde eine am 3 '-Ende der RNA gemäß Sequenzprotokoll Nr. 8 über eine Cl8-Linkergruppe chemisch mit dem 5 '-Ende der ko - plementären RNA verknüpfte dsRNA (L-dsRNA) hergestellt. Dazu wurden mit Disulfid-Brücken modifizierte Synthone verwendet. Das 3'-terminale Synthon ist über den 3 '-Kohlenstoff mit einer aliphatischen Linker-Gruppe über eine Disulfidbrücke an den festen Träger gebunden. Bei dem zum 3 '-terminalen Synthon des einen Oligoribonukleotids komplementären 5 '-terminalen Synthon des komplementären Oligoribonukleotids ist die 5'- Tritylschutzgruppe über einen weiteren aliphatischen Linker und eine Disulfidbrücke gebunden. Nach Synthese der beiden Einzelstränge, Entfernen der Schutzgruppen und Hybridisierung der komplementären Oligoribonukleotide gelangen die entstehenden Thiolgruppen in räumliche Nachbarschaft zueinander. Durch Oxidation werden die Einzelstränge über ihre aliphatischen Linker und eine Disulfidbrücke miteinander verknüpft. Anschließend erfolgt Reinigung mit Hilfe der HPLC .
Vorbereitung der Zellkulturen:
Die Zellen wurden in DMEM mit 4,5 g/1 Glucose, 10 % fötalem Rinderserum unter 7,5 % C02-Atmosphäre bei 37°C in Kulturscha- len inkubiert und vor Erreichen der Konfluenz passagiert. Das Ablösen der Zellen erfolgte mit Trypsin/EDTA. Zur Vorbereitung der Mikroinjektion wurden die Zellen in Petrischalen überführt und bis zu Bildung von Mikrokolonien weiter inkubiert.
Mikroinjektion:
Die Kulturschalen wurde zur Mikroinjektion für ca. 10 Minuten aus dem Inkubator genommen. Es wurde in ca . 50 Zellkerne pro Ansatz innerhalb eines markierten Bereichs unter Verwendung des Mikroinjektionssystems AIS der Firma Carl Zeiss, Göttin- gen, Deutschland einzeln injiziert. Anschließend wurden die Zellen weitere drei Stunden inkubiert. Für die Mikroinjektion wurden Borosilikat-Glaskapillaren der Firma Hilgenberg GmbH, Malsfeld, Deutschland mit einem Spitzendurchmesser unter 0,5 μm vorbereitet. Die Mikroinjektion wurde mit einem Mikromani- pulator der Firma Narishige Scientific Instrument Lab., Tokyo, Japan durchgeführt. Die Injektionsdauer betrug 0,8 Sekunden, der Druck ca. 100 hPa . Für die Transfektion wurde das Plasmid pCDNA-YFP verwendet, das ein ca. 800 bp großes BamHI /EcoRI-Fragment mit dem Gen des YFP im Vektor pcDNA3 ent- hält. Die in die Zellkerne injizierten Proben enthielten 0,01 μg/μl pCDNA-YFP sowie an Dextran-70000 gekoppeltes Texas-Rot in 14 mM NaCl, 3 M KC1, 10 mM KP04, pH 7,5. Zusätzlich wurden ca. 100 pl RNA mit einer Konzentration von 1 μM, bzw. 375 μM im Fall der L-dsRNA, zugegeben.
Die Zellen wurden bei Anregung mit Licht der Anregungswellenlänge von Texas-Rot, 568 nm, bzw. von YFP, 488 nm, mittels eines Fluoreszenzmikroskops untersucht. Einzelne Zellen wurden mittels einer digitalen Kamera dokumentiert. Die Figuren 4 a - e zeigen das Ergebnis für NIH3T3-Zellen . Bei den in Fig. 4 a gezeigten Zellen ist sense-YFP-ssRNA, in Fig. 4 b antisense- YFP-ssRNA, in Fig. 4 c dsRNA-YFP, in Fig. 4 d keine RNA und in Fig. 4 e L-dsRNA injiziert worden. Das jeweils linke Feld zeigt die Fluoreszenz von Zellen, die mit 568 nm angeregt wurden. Rechts ist die Fluoreszenz derselben Zellen bei Anregung mit 488 nm zu sehen. Die Texas-Rot- Fluoreszenz aller dargestellten Zellen zeigt, daß die Injekti- onslösung erfolgreich in die Zellkerne appliziert wurde und getroffene Zellen nach drei Stunden noch lebendig waren. Abgestorbene Zellen zeigten keine Texas-Rot-Fluoreszenz mehr.
Die jeweils rechten Felder der Figuren 4 a und 4 b zeigen, daß die Expression des YFP bei Injektion der einzelsträngigen RNA in die Zellkerne nicht sichtbar inhibiert wurde. Das rechte Feld der Fig. 4 c zeigt Zellen, deren YFP-Fluoreszenz nach Injektion von dsRNA-YFP nicht mehr nachweisbar war. Fig. 4 d zeigt als Kontrolle Zellen, in die keine RNA injiziert worden war. Die in Fig. 4 e dargestellte Zelle zeigt durch die Injektion der L-dsRNA, die zum YFP-Gen sequenzhomologe Bereiche aufweist, eine nicht mehr nachweisbare YFP-Fluoreszenz. Dieses Ergebnis belegt, daß auch kürzere dsRNAs zur spezifischen Inhibition der Genexpression bei Säugern verwendet werden kön- nen, wenn die Doppelstränge durch chemische Verknüpfung der Einzelstränge stabilisiert werden.
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Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens in einer Zelle, wobei ein Oligoribonukleotid mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) in die Zelle eingeführt wird, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß der zum Zielgen komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgende Nukleotidpaare aufweist.
2. Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens in einer Zelle, wobei ein Vektor zur Kodierung mindestens eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) in die Zelle eingeführt wird, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß der zum Zielgen komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgende Nukleotidpaare aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die dsRNA oder der Vektor in micellare Strukturen, vorzugsweise in Lipo- somen, eingeschlossen wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dsRNA oder der Vektor in virale natürliche Kapside oder in auf chemischem oder enzymatischem Weg hergestellte künstliche Kapside oder davon abgeleitete Strukturen eingeschlossen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dsRNA 10 bis 1000, vorzugsweise 15 bis 49, Basenpaare aufweist .
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zielgen in eukaryontisehen Zellen exprimiert wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zielgen aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: On- kogen, Cytokin-Gen, Id-Protein-Gen, Entwicklungsgen, Priongen.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zielgen in pathogenen Organismen, vorzugsweise in
Plasmodien, exprimiert wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Zielgen Bestandteil eines Virus oder Viroids ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Virus ein humanpa- thogenes Virus oder Viroid ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Virus oder Viroid ein tier- oder pflanzenpathogenes Virus oder Viroid ist.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dsRNA abschnittsweise doppelsträngig ausgebildet ist.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein innerhalb der doppelsträngigen Struktur komplementärer Bereich II aus zwei separaten RNA-Einzelsträngen oder aus selbstkomplementären Bereichen eines, vorzugsweise zirkulär ausgebildeten, topologisch geschlossenen RNA- Einzelstrangs gebildet wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der komplementäre Bereich II aus selbstkomplementären Bereichen einer RNA-Haarnadelschleife gebildet wird.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nukleotide im Schleifenbereich zwischen der doppelsträngigen Struktur zum Schutz vor Abbau chemisch modifi- ziert sind.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Enden der dsRNA modifiziert werden, um einem Abbau in der Zelle oder einer Dissoziation in die Einzelstränge entgegenzuwirken.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der durch die Nukleotidpaare bewirkte Zusammenhalt des komplementären Bereichs II durch mindestens eine, vor- zugsweise zwei, weitere chemische Verknüpfung/en erhöht wird.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung durch eine kovalente oder ioni- sehe Bindung, eine Wasserstoffbrückenbindung, hydrophobe Wechselwirkungen, vorzugsweise van-der-Waals- oder Stapelungswechselwirkungen, oder durch Metall- Ionenkoordination gebildet wird.
19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung an mindestens einem, vorzugsweise an beiden, Enden des komplementären Bereichs II hergestellt wird.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung mittels einer oder mehrerer Verbindungsgruppen gebildet wird, wobei die Verbindungsgruppen vorzugsweise Poly- (oxyphosphinicooxy-1, 3- propandiol)- und/oder Polyethylenglycol-Ketten sind.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Purinen benutzten Purinanaloga gebildet wird.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II eingeführte Azabenzoleinheiten gebildet wird.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Nukleotiden benutzte verzweigte Nukleotidanaloga gebildet wird.
24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zur Herstellung der chemischen Verknüpfung mindestenes eine der folgenden Gruppen benutzt wird: Methylenblau; bifunktionelle Gruppen, vorzugsweise Bis- (2-chlorethyl) - amin; N-acetyl-N" - (p-glyoxyl-benzoyl) -cystamin; 4- Thiouracil; Psoralen.
25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung durch an den Enden des doppel- strängigen Bereichs angebrachte Thiophosphoryl-Gruppen gebildet wird.
26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die chemische Verknüpfung an den Enden des doppelsträngi- gen Bereichs durch Tripelhelix-Bindungen hergestellt wird.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens eine 2 '-Hydroxylgruppe der Nukleotide der dsRNA in dem komplementären Bereich II durch eine chemische Gruppe, vorzugsweise eine 2'-Amino- oder eine 2'- Methylgruppe, ersetzt ist.
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Nukleotid in mindestens einem Strang des komplementären Bereichs II ein "locked nucleotide" mit einem, vorzugsweise durch eine 2'-0, 4 ' -C-Methylenbrücke, chemisch modifizierten Zuckerring ist.
29. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dsRNA oder der Vektor an mindestens ein von einem Virus stammendes, davon abgeleitetes oder ein synthetisch hergestelltes virales Hüllprotein gebunden, damit assozi- iert oder davon umgeben wird.
30. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hüllprotein vom Polyomavirus abgeleitet ist.
31. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hüllprotein das Virus-Protein 1 (VPl) und/oder das Virus-Protein 2 (VP2) des Polyomavirus enthält.
32. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei bei Bildung eines Kapsids oder kapsidartigen Gebildes aus dem Hüllprotein die eine Seite zum Inneren des Kapsids oder kapsidartigen Gebildes gewandt ist.
33. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die dsRNA zum primären oder prozessierten RNA-Transkript des Zielgens komplementär ist.
34. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zelle eine Vertebratenzelle oder eine menschliche Zelle ist.
35. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens zwei voneinander verschiedene dsRNAs oder mindestens ein dafür kodierender Vektor in die Zelle eingeführt werden, wobei ein Strang jeder dsRNA zumindest abschnittsweise komplementär zu jeweils einem von minde- stens zwei verschiedenen Zielgenen ist.
36. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eines der Zielgene das PKR-Gen ist.
37. Medikament mit mindestens einem Oligoribonukleotid mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist.
38. Medikament mit mindestens einem Vektor zur Kodierung mindestens eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist.
39. Medikament nach Anspruch 37 oder 38, wobei die dsRNA oder der Vektor verpackt in micellare Strukturen, vorzugsweise in Liposomen, vorliegt.
40. Medikament nach Anspruch 37 oder 38, wobei die dsRNA oder der Vektor in virale natürliche Kapside oder in auf chemischem oder enzymatischem Weg hergestellte künstliche Kapside oder davon abgeleitete Strukturen eingeschlossen ist .
41. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 40, wobei dsRNA 10 bis 1000, vorzugsweise 15 bis 49, Basenpaare aufweist .
42. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 41, wobei das Zielgen in eukaryontischen Zellen exprimierbar ist.
43. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 42, wobei das Zielgen aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Onkogen, Cytokin-Gen, Id-Protein-Gen, Entwicklungsgen, Priongen.
44. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 43, wobei das Zielgen in pathogenen Organismen, vorzugsweise in Plas o- dien, exprimierbar ist.
45. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 44, wobei das Zielgen Bestandteil eines Virus oder Viroids ist.
46. Medikament nach Anspruch 45, wobei das Virus ein humanpa- thogenes Virus oder Viroid ist.
47. Medikament nach Anspruch 45, wobei das Virus oder Viroid ein tier- oder pflanzenpathogenes Virus oder Viroid ist.
48. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 47, wobei die dsRΝA abschnittsweise doppelsträngig ausgebildet ist.
49. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 48, wobei der komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgende Nukleotidpaare aufweist.
50. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 49, wobei ein innerhalb der doppelsträngigen Struktur komplementärer Bereich II aus zwei separaten RNA-Einzelsträngen oder aus selbstkomplementären Bereichen eines, vorzugsweise zirku- lär ausgebildeten, topologisch geschlossenen, RNA- Einzelstrangs gebildet ist.
51. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 50, wobei der komplementäre Bereich II aus selbstkomplementären Berei- chen einer RNA-Haarnadelschleife gebildet ist.
52. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 51, wobei die Nukleotide im Schleifenbereich zwischen der doppelsträngigen Struktur zum Schutz vor Abbau chemisch modifiziert ist.
53. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 52, wobei die Enden der dsRNA modifiziert sind, um einem Abbau in der Zelle oder einer Dissoziation in die Einzelstränge entge- genzuwirken.
54. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 53, wobei der durch die Nukleotidpaare bewirkte Zusammenhalt des komplementären Bereichs II durch mindestens eine, vorzugs- weise zwei, weitere chemische Verknüpfung/en erhöht ist.
55. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 54, wobei die chemische Verknüpfung durch eine kovalente oder ionische Bindung, eine Wasserstoffbrückenbindung, hydrophobe Wech- selwirkungen, vorzugsweise van-der-Waals- oder Stapelungswechselwirkungen, oder durch Metall-Ionenkoordination gebildet ist.
56. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 55, wobei die chemische Verknüpfung an mindestens einem, vorzugsweise an beiden, Enden des komplementären Bereichs II hergestellt ist.
57. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 56, wobei die chemische Verknüpfung mittels einer oder mehrerer Verbindungsgruppen gebildet ist, wobei die Verbindungsgruppen vorzugsweise Poly- (oxyphosphinicooxy-1, 3-propandiol) - und/oder Polyethylenglycol-Ketten sind.
58. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 57, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Purinen benutzte Purinanaloga gebil- det ist.
59. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 58, wobei die chemische Verknüpfung durch in die komplementären Bereiche II eingeschaltete Azabenzoleinheiten gebildet ist.
60. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 59, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Nukleotiden benutzte verzweigte Nu- kleotidanaloga gebildet ist.
61. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 60, wobei zur Herstellung der chemischen Verknüpfung mindestenes eine der folgenden Gruppen benutzt wird: Methylenblau; bifunk- tionelle Gruppen, vorzugsweise Bis- (2-chlorethyl) -amin; N-acetyl-N - (p-glyoxyl-benzoyl) -cystamin; 4-Thiouracil ; Psoralen.
62. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 61, wobei die chemische Verknüpfung durch an den Enden des doppelsträn- gigen Bereichs vorgesehene Thiophosphoryl-Gruppen gebildet ist.
63. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 62, wobei die chemische Verknüpfung an den Enden des doppelsträngigen
Bereichs vorgesehene Tripelhelix-Bindungen sind.
64. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 63, wobei mindestens eine 2 '-Hydroxylgruppe der Nukleotide der dsRNA in dem komplementären Bereich II durch eine chemische Gruppe, vorzugsweise eine 2'-Amino- oder eine 2'- Methylgruppe, ersetzt ist.
65. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 64, wobei min- destens ein Nukleotid in mindestens einem Strang des komplementären Bereichs II ein "locked nucleotide" mit einem, vorzugsweise durch eine 2'-0, 4 ' -C-Methylenbrücke, chemisch modifizierten Zuckerring ist.
66. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 65, wobei die dsRNA oder der Vektor an mindestens ein von einem Virus stammendes, davon abgeleitetes oder ein synthetisch hergestelltes virales Hüllprotein gebunden, damit assoziiert oder davon umgeben ist.
67. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 66, wobei das Hüllprotein vom Polyomavirus abgeleitet ist.
68. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 67, wobei das Hüllprotein das Virus-Protein 1 (VPl) und/oder das Virus- Protein 2 (VP2) des Polyomavirus enthält.
69. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 68, wobei bei Bildung eines Kapsids oder kapsidartigen Gebildes aus dem Hüllprotein die eine Seite zum Inneren des Kapsids oder kapsidartigen Gebildes gewandt ist.
70. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 69, wobei die dsRNA zum primären oder prozessierten RNA-Transkript des
Zielgens komplementär ist.
71. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 70, wobei die Zelle eine Vertebratenzelle oder eine menschliche Zelle ist.
72. Medikament nach einem der Ansprüche 37 bis 71, wobei darin mindestens zwei voneinander verschiedene dsRNAs oder mindestens ein dafür kodierender Vektor enthalten sind, wobei ein Strang jeder dsRNA zumindest abschnittsweise komplementär zu jeweils einem von mindestens zwei verschiedenen Zielgenen ist.
73. Medikament nach Anspruch 72, wobei eines der Zielgene das PKR-Gen ist.
74. Verwendung eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens, wobei ein Strang der dsRNA einen zum Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist.
75. Verwendung eines Vektors zur Kodierung mindestens eines Oligoribonukleotids mit doppelsträngiger Struktur (dsRNA) zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens, wobei ein Strang der dsRNA einen zu diesem Zielgen zumindest abschnittsweise komplementären Bereich I aufweist.
76. Verwendung nach Anspruch 74 oder 75, wobei die dsRNA oder der Vektor verpackt in micellare Strukturen, vorzugsweise in Liposomen, vorliegt.
77. Verwendung nach Anspruch 74 oder 75, wobei die dsRNA oder der Vektor in virale natürliche Kapside oder in auf chemischem oder enzymatischem Weg hergestellte künstliche Kapside oder davon abgeleitete Strukturen eingeschlossen ist .
78. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 77, wobei dsRNA 10 bis 1000, vorzugsweise 15 bis 49, Basenpaare aufweist .
79. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 78, wobei das Zielgen in eukaryontisehen Zellen exprimierbar ist.
80. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 79, wobei das Zielgen aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Onkogen, Cytokin-Gen, Id-Protein-Gen, Entwicklungsgen, Priongen.
81. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 80, wobei das Zielgen in pathogenen Organismen, vorzugsweise in Plasmo- dien, exprimierbar ist.
82. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 81, wobei das Zielgen Bestandteil eines Virus oder Viroids ist.
83. Verwendung nach Anspruch 82, wobei das Virus ein humanpa- thogenes Virus oder Viroid ist.
84. Verwendung nach Anspruch 82, wobei das Virus oder Viroid ein tier- oder pflanzenpathogenes Virus oder Viroid ist.
55. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 84, wobei die dsRNA abschnittsweise doppelsträngig ausgebildet ist.
56. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 85, wobei ein innerhalb der doppelsträngigen Struktur komplementärer Bereich II aus zwei separaten RNA-Einzelsträngen oder aus selbstkomplementären Bereichen eines, vorzugsweise zirkulär ausgebildeten, topologisch geschlossenen RNA- Einzelstrangs gebildet ist.
11 . Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 86, wobei der komplementäre Bereich II aus selbstkomplementären Bereichen einer RNA-Haarnadelschleife gebildet wird.
88. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 87, wobei die Nukleotide im Schleifenbereich zwischen der doppelsträngigen Struktur zum Schutz vor Abbau chemisch modifiziert sind.
89. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 88, wobei die Enden der dsRNA modifiziert sind, um einem Abbau in der Zelle oder einer Dissoziation in die Einzelstränge entgegenzuwirken .
90. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 89, wobei der durch die Nukleotidpaare bewirkte Zusammenhalt des komplementären Bereichs II durch mindestens eine, vorzugsweise zwei, weitere chemische Verknüpfung/en erhöht ist.
91. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 90, wobei die chemische Verknüpfung durch eine kovalente oder ionische Bindung, eine Wasserstoffbrückenbindung, hydrophobe Wechselwirkungen, vorzugsweise van-der-Waals- oder Stape- lungswechselwirkungen, oder durch Metall-Ionenko- ordination gebildet ist.
92. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 91, wobei die chemische Verknüpfung an mindestens einem, vorzugsweise an beiden, Enden des komplementären Bereichs II hergestellt ist.
93. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 92, wobei die chemische Verknüpfung mittels einer oder mehrerer Verbindungsgruppen gebildet ist, wobei die Verbindungsgruppen vorzugsweise Poly- (oxyphosphinicooxy-1, 3-propandiol) - und/oder Polyethylenglycol-Ketten sind.
94. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 93, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Purinen benutzte Purinanaloga gebildet ist.
95. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 94, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II eingeführte Azabenzoleinheiten gebildet ist.
96. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 95, wobei die chemische Verknüpfung durch in den komplementären Bereichen II anstelle von Nukleotiden benutzte verzweigte Nu- kleotidanaloga gebildet ist.
97. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 96, wobei zur Herstellung der chemischen Verknüpfung mindestenes eine der folgenden Gruppen benutzt wird: Methylenblau; bifunk- tionelle Gruppen, vorzugsweise Bis- (2-chlorethyl) -amin; N-acetyl-NN - (p-glyoxyl-benzoyl ) -cystamin; 4-Thiouracil ; Psoralen .
98. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 97, wobei die chemische Verknüpfung durch an den Enden des doppelsträngigen Bereichs angebrachte Thiophosphoryl-Gruppen gebil- det ist.
99. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 98, wobei die chemische Verknüpfung an den Enden des doppelsträngigen Bereichs durch Tripelhelix-Bindungen hergestellt ist.
100. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 99, wobei mindestens eine 2 '-Hydroxylgruppe der Nukleotide der dsRNA in dem komplementären Bereich II durch eine chemische Gruppe, vorzugsweise eine 2'-Amino- oder eine 2'- Methylgruppe, ersetzt ist.
101. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 100, wobei mindestens ein Nukleotid in mindestens einem Strang des komplementären Bereichs II ein "locked nucleotide" mit einem, vorzugsweise durch eine 2'-0, 4 ' -C-Methylenbrücke, chemisch modifizierten Zuckerring ist.
102. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 101, wobei die dsRNA oder der Vektor an mindestens ein von einem Virus stammendes, davon abgeleitetes oder ein synthetisch hergestelltes virales Hüllprotein gebunden, damit assoziiert oder davon umgeben ist.
103. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 102, wobei das Hüllprotein vom Polyomavirus abgeleitet ist.
104. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 103, wobei das Hüllprotein das Virus-Protein 1 (VPl) und/oder das Virus- Protein 2 (VP2) des Polyomavirus enthält.
105. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 104, wobei bei Bildung eines Kapsids oder kapsidartigen Gebildes aus dem Hüllprotein die eine Seite zum Inneren des Kapsids oder kapsidartigen Gebildes gewandt ist.
106. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 105, wobei die dsRNA zum primären oder prozessierten RNA-Transkript des Zielgens komplementär ist.
107. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 106, wobei die Zelle eine Vertebratenzelle oder eine menschliche Zelle ist .
108. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 107, wobei mindestens zwei voneinander verschiedene dsRNAs oder mindestens ein dafür kodierender Vektor verwendet werden, wobei ein Strang jeder dsRNA zumindest abschnittsweise komplementär zu jeweils einem von mindestens zwei ver- schiedenen Zielgenen ist.
109. Verfahren nach Anspruch 108, wobei eines der Zielgene das PKR-Gen ist.
110. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 109, wobei das Medikament in die Blutbahn oder das Interstitium des zu therapierenden Organismus injizierbar ist.
111. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 110, wobei die dsRNA bzw. der sie kodierende Vektor in Bakterien oder
Mikroorganismen aufgenommen sind. Verwendung nach einem der Ansprüche 74 bis 111, wobei der komplementäre Bereich I höchstens 49 aufeinanderfolgende Nukleotidpaare aufweist.
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