WO2000021943A1 - Procede de production d'un derive heterocyclique aminomethyle - Google Patents

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WO2000021943A1
WO2000021943A1 PCT/JP1999/005621 JP9905621W WO0021943A1 WO 2000021943 A1 WO2000021943 A1 WO 2000021943A1 JP 9905621 W JP9905621 W JP 9905621W WO 0021943 A1 WO0021943 A1 WO 0021943A1
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heterocyclic
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atom
reaction
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PCT/JP1999/005621
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Yusuke Hamada
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Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention makes it possible to produce an aminomethyl heterocyclic derivative useful as an intermediate for producing a physiologically active substance such as a medicament and an agricultural chemical in a good yield while suppressing the generation of by-products.
  • a physiologically active substance such as a medicament and an agricultural chemical in a good yield while suppressing the generation of by-products.
  • Aminomethyl heterocyclic derivatives such as aminomethylthiazoles are generally known to be useful as intermediates for producing physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. ing.
  • aminomethylthiazoles which are one kind of such aminomethylheterocyclic derivatives
  • chloromethylthiazoles are reacted with an excess of an aqueous ammonia solution to convert the raw chloro group into an amino group.
  • a method for producing aminomethyl thiazoles by conversion is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4-234864).
  • aminomethylthiazole, dimer or trimer due to the reaction of the aminomethylthiazole itself with the starting dimethylethylthiazole as a raw material. It is unavoidable that the formation of monomers is inevitable, and it cannot be said to be an advantageous method from an industrial and environmental standpoint.
  • An object of the present invention is to provide a production method capable of obtaining an aminomethyl heterocyclic compound (for example, aminomethylthiazoles) in a good yield while controlling the generation of by-products. It is in.
  • an aminomethyl heterocyclic compound for example, aminomethylthiazoles
  • Another object of the present invention is to provide a production method capable of easily obtaining an aminomethyl complex ring compound with good purity.
  • the present inventors have found that the reaction of a specific heterocyclic halide with ammonia in the presence of an aromatic aldehyde is not possible (the unreacted halide was formed in the same reaction system. (In spite of the coexistence with free amino compounds) To give the desired amino compounds in good yields while effectively suppressing by-products such as dimers and trimers was found.
  • the method for producing the aminomethyl heterocyclic compound of the present invention is based on the above findings, and more specifically,
  • T represents a heterocyclic group
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • A-CH 0 (II) (In the formula, A represents an aromatic group.)
  • FIG. 1 is a flowchart showing an outline of a reaction and a liquid separation operation used in Examples described later.
  • FIG. 2 is a chromatogram showing the results of high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis of the water layer (water layer ⁇ in FIG. 1) obtained by the above-described liquid separation operation in Example 1.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • FIG. 3 is a chromatogram showing the results of HPLC analysis of another water layer (water layer 2 in FIG. 1) obtained by the above-described liquid separation operation in Example 1.
  • FIG. 4 shows the organic layer obtained by the above-described liquid separation operation in Example 1.
  • FIG. 2 is a chromatogram showing the results of HPLC analysis of the organic layer in FIG. 1.
  • the heterocyclic ring constituting the heterocyclic halide is not particularly limited as long as the raw material reacts with ammonia to give an amide.
  • a heterocyclic ring a 3- to 9-membered ring containing at least one heteroatom selected from ⁇ , S and N, and more preferably a 4- to 7-membered ring (particularly a 5- to 6-membered ring) It can be used for
  • the halogen atom constituting the raw material X is not particularly limited as long as the raw material X reacts with ammonia to give an amide.
  • T represents a heterocyclic group
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the heterocyclic halide represented by the following formula (1) can be suitably used.
  • Halides that are easily hydrolyzed are generally not suitable for amination with ammonia water (because the formation of by-products by the hydrolysis is unavoidable). However, in the present invention, even such a halide which is easily hydrolyzed can be suitably used.
  • halides that are easily hydrolyzed are benzyl chloride C 6 HCH 2 C 1 under the following hydrolysis conditions.
  • the number of moles of the OH form (benzyl alcohol) formed from is a mole
  • the number of moles (b moles) of the 0 H form, T-CH 2 —OH derived from the heterocyclic halide used in the present invention and
  • the ratio (b / a) is preferably at least 1.1, more preferably at least 1.2 (especially at least 1.5).
  • HPLC device Waters, Product name: Module 1 plus
  • Such heterocycles include, for example, thiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, quinoline, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, pyriazole. And the like.
  • a heterocyclic halide can be obtained by an ordinary method (a method for producing a heterocyclic halide). For details, see, for example, the literature “Chemistry of heterocyclic compounds”.
  • Kodansha can be referred).
  • thiazole, oxazole and the like can be preferably used from the viewpoint of usefulness of the non-reactive or aminated heterocyclic halide.
  • halomethylthiazoles represented by the general formula (IV) can be particularly preferably used in the method of the present invention.
  • X represents a halogen atom
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the substituent Y in the general formula (IV) is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • the substituent X is a halogen atom, specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • substituent X is a halogen atom, specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • particularly preferred are, for example, 2- (chloromethyl) 5- (chloromethyl) thiazole, 2—Bromo-5— (chloromethyl) thiazol, 2—Bromo-5—
  • halomethyl thiazoles can be produced by the method described in JP-A-7-280720, and the like. 6 3 8 7 4
  • An aromatic aldehyde represented by the following formula (1) can be preferably used.
  • the aromatic group A reacts immediately with the aldehyde (II) by reacting with the free amino compound as a product (in preference to the reaction with the starting halide and / or the solvolysis reaction).
  • the free amino compound in preference to the reaction with the starting halide and / or the solvolysis reaction.
  • Q represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and n represents an integer of 1 or 2.
  • aromatic aldehyde represented by the following formula can be particularly preferably used.
  • the following combinations of Q and n are preferred.
  • the substituent Q in the general formula (V) is a hydrogen atom; a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.);
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • To 5 alkyl groups more specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, sec-butyl
  • Compounds such as a group, n-pentyl group, i-pentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2 dimethylpropyl group and the like can be suitably used.
  • aromatic aldehydes include, for example, benzaldehyde, 2—cyclobenzaldehyde, 3—chlorobenzaldehyde, 41-cyclobenzaldehyde , 2—Fluoro-Ben's aldehyde, 3—Fluoro-Ben's aldehyde, 4—Fluoro-Ben's aldehyde, 2,4
  • the aromatic aldehyde (II) in an amount of 1 mol or more, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the elementary ring halide.
  • Ammonia is preferably used in a proportion of at least 2 moles, more preferably 2 to 10 moles, and particularly preferably 2 to 8 moles, as ammonia based on 1 mole of the starting material heterocyclic halide (I). New
  • Ammonia may be added as a gas, but it is preferable to add it as an aqueous ammonia solution from the viewpoint of easy operation and handling.
  • concentration of ammonia when added as an aqueous ammonia solution is generally within the range of 1 to 28%, which can be used.If the concentration is too low, the progress of the reaction will be slow, and the concentration will be 5 to 28. % Is preferred.
  • ammonia aqueous solution for example, commercially available ammonia water (25 to 28%) or the like can be used as it is or appropriately diluted.
  • ammonia gas may be added to the reaction system at the beginning of the reaction or in the middle of the reaction by publishing or the like.
  • the amount of ammonia more than 2 molar equivalents (more preferably about 2.0 to 3 molar equivalents) to the raw material is applied to the reaction system from a cylinder or the like for about 1 to 24 hours (more preferably, about 5 to 24 hours). It is preferable to blow over about 9 hours.
  • the injected gas is not always absorbed by the reaction solution, so that a small amount of off-gas (excess gas) is released (that is, the reaction system is substantially saturated with ammonia).
  • the amination reaction may be performed in a closed system as required. In this case, it is preferable that the pressure in the closed system is, for example, about 0.02 to 2.0 kg / cm 2 (1960 to 1963 133 Pa) with a measuring gauge or a water column.
  • the halogenation of a halogen group is carried out in a substantially homogeneous solvent system. And, if necessary, in a two-phase solvent system.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as the above-mentioned amination is not substantially inhibited. From the viewpoints of safety, effects on the surrounding environment, and reaction rate, it is preferable to use an aqueous solvent.
  • This amination reaction may be carried out using only water brought into the reaction system by using, for example, an aqueous ammonia solution as a solvent, but if necessary, another solvent may be appropriately added.
  • other solvents include water-soluble solvents such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; benzene, Substantially aromatic hydrocarbons, such as tonolen, xylene, cyclobenzene, dichlorobenzene, etc .; and halogenated hydrocarbons, such as chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • solvents include water-insoluble and inert solvents.
  • the amount (total amount) of the solvent used is about 10 to 300 m 1, and more preferably 1 to 1 mole of the starting material heterocyclic halide (I), from the viewpoint of the efficiency of the reaction and the convenience of handling.
  • tetramethylammonium chloride tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, benzyltolamide as a catalyst in the reaction system.
  • a quaternary ammonium salt such as lithium ethyl chloride may be added.
  • the addition amount is usually about 0.01 to 10 mol%, preferably about 0.05 to 5 mol%, per 1 mol of the heterocyclic halide (I).
  • reaction temperature of the amination reaction of the present invention is not particularly limited, it is preferably in the range of 30 ° C. to the boiling point of the solvent, and more preferably 50 to 80 ° C. in terms of cost and the like.
  • the reaction time depends on the molar ratio of the raw materials, the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually preferably from 1 to 24 hours, and more preferably from 5 to 9 hours.
  • the Schiff base thus obtained can be separated from other reaction products, if necessary, by a conventional method such as extraction with an organic solvent.
  • the organic layer may be separated from the reaction system by allowing to stand after the reaction. In this case, the organic layer is separated, and if necessary, the organic layer obtained by extraction with an appropriate solvent such as, for example, ethyl ether is taken out, and the extraction solvent is distilled off, if necessary.
  • an appropriate solvent such as, for example, ethyl ether
  • the deprotection of the above-mentioned Schiff base which is a Schiff base
  • Examples of the mineral acid that can be used for this hydrolysis treatment include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and a commercially available 35% hydrochloric acid aqueous solution or the like can be used as it is.
  • the amount of the mineral acid is suitably at least 1 mole, and more preferably about 1 to 2 moles, per mole of the heterocyclic nodogenide used as a raw material.
  • Hydrolysis with mineral acid is carried out at 10 to 100 ° C, more preferably at 20 ° C to 6 ° C.
  • the time required for the hydrolysis treatment is preferably dependent on the concentration of the mineral acid used, the hydrolysis treatment temperature and other reaction conditions, and is usually in the range of about 0.5 to 3 hours.
  • a solvent which is substantially water-insoluble and inert to the hydrolysis reaction for example, an aromatic solvent such as benzene, toluene, xylene, cyclobenzene, or dichlorobenzene. Group hydrocarbons; and ethers such as getyl ether.
  • alkali used for the pH adjustment hydroxides of alkali metal and alkaline earth metal, such as sodium hydroxide and lithium hydroxide are suitable.
  • the alkali itself may be added and dissolved in the extracted aqueous layer, or it may be added as an aqueous solution of alkaline.
  • the deprotected amino compound can also be taken out as an aqueous solution of a mineral salt / mineral salt.
  • the ratio of the OH form Z target product (VI) in the deprotected amino form (after the deprotection) is 50 mol% or less, further 30 mol% or less (particularly 2 mol% or less). 0 mol% or less).
  • the quantification of the OH form and the target product can be suitably performed by the same HPLC analysis as that used for the quantification of the OH form by hydrolysis of the raw materials described above.
  • the ratio of the dimer / the desired product (VI) in the deprotected amino form (after deprotection) is 5 mol% or less, and more preferably 2 mol% or less. Is preferred.
  • the quantification of the dimer and the target product can be suitably performed by the same HPLC analysis as that used for the quantification of the OH form by hydrolysis of the above-mentioned raw materials.
  • FIG. 1 shows the processing method used in the above procedure.
  • “Aqueous layer I”, “aqueous layer I”, and “organic layer” obtained by the liquid separation operation shown in FIG. 1 were analyzed by HPLC under the following conditions.
  • HPLC device Waters, Product name: Module 1 plus
  • reaction mixture was cooled to room temperature, it was extracted with 20 ml of crozen benzene, washed with water, added with 13 ml of water, and added dropwise with 35% hydrochloric acid (10.4 g, 0.1 mol). Then, the mixture was stirred at 30 ° C for 2 hours.
  • the amount of the 0 H isomer shown in the above-described embodiment is the sum of the respective amounts of the O H isomers in the aqueous layer I, the aqueous layer I, and the organic layer.
  • a by-product produced when a heterocyclic halide is reacted with ammonia to produce an aminomethyl heterocyclic compound that is, a generated free amino compound and a raw material It is possible to suppress the formation of dimers and trimers generated by the further reaction of halomethylthiazole, and to obtain the desired amino compound in high yield and high purity.
  • aromatic aldehydes used are regenerated during hydrolysis with a mineral acid, and thus have an advantage that they can be reused many times in the production method of the present invention.
  • the present invention can provide not only a cost advantage than the conventional method but also a simple and high-yield industrial production method of a heterocyclic amino derivative.

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Description

明 細 書 ア ミ ノ メ チル複素環誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬及び農薬等の生理活性物質を製造するための中間 体と して有用なア ミ ノ メ チル複素環誘導体を、 副生物の生成を抑制 しつつ良好な収率で製造可能な方法に関する。 背景技術
ァ ミ ノ メ チルチアゾ一ル類を始めとするァ ミ ノ メ チル複素環誘導 体は、 一般に、 医薬、 農薬等の生理活性物質を製造するための中間 体と して有用であるこ とが知られている。
例えば、 このようなア ミ ノ メ チル複素環誘導体の一種たるァ ミ ノ メチルチアゾール類に関しては、 クロロメ チルチアゾール類と過剰 のアンモニア水溶液とを反応させ原料のク ロ口基をァ ミ ノ基に変換 することにより、 ア ミ ノ メ チルチアゾール類を製造する方法が知ら れている （特開平 4 — 2 3 4 8 6 4号公報） 。 しかしながら、 この 方法では目的生成物たるア ミ ノ メ チルチアゾ一ルの他に、 該ア ミ ノ メ チルチアゾ一ル自体に、 更に原料のク 口ロメ チルチアゾールが反 応することによる二量体や三量体の生成が避けがたく、 工業的にも 、 また周囲の環境保全の面から も有利な方法とは言えない。
また、 ハロメ チルチアゾ一ルとフタルイ ミ ドカ リ ウムとを反応さ せ、 更にヒ ドラ ジンと反応させる方法 （ヨーロ ッパ公開特許第 3 0 2 3 8 9号） も知られている力く、 フタルイ ミ ドカ リ ウムは比較的高 価な試薬であり、 しかも、 ヒ ドラ ジン分解の際の廃棄物の発生も、 工業的ないし環境的に大きな問題となる。 更に、 ノヽロメ チルチアゾ一ルとへキサメ チレンテ トラ ミ ンとを反 応させ、 次いで鉱酸で加溶媒分解する方法 （特開平 4 一 2 3 4 8 6 4号公報） も知られている。 しかしながら、 へキサメ チレンテ トラ ミ ンの 4個の窒素原子のうち、 実際の反応で消費される窒素原子は 1 原子のみであり、 残りは廃棄物となるため、 工業的な面でも環境 的な面でも有利ではない。 発明の開示
本発明の目的は、 副生物の生成を制御しつつア ミ ノ メチル複素環 化合物 （例えば、 ア ミ ノ メ チルチアゾ一ル類） を良好な収率で得る ことが可能な製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、 容易に、 且つ良好な純度でア ミ ノ メ チル複 素環化合物を得るこ とが可能な製造方法を提供することにある。 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 特定の複素環ハロゲン化物 を芳香族アルデヒ ドの存在下にアンモニアと反応させることが、 （ 同一の反応系内に未反応のハロゲン化体と生成した遊離ァ ミ ノ化体 とが共存するにもかかわらず） 二量体、 三量体等の副生を効果的に 抑制しつつ、 目的とするア ミ ノ化体を良好な収率で与えることを見 いだした。
本発明のァ ミ ノ メ チル複素環化合物の製造方法は上記知見に基づ く ものであり、 より詳し く は、
一般式 （ I )
T 一 C H に Y ( I )
(式中、 Tは複素環基を示し、 Yは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子を示す。 ）
で表される複素環ハロゲン化物に、 一般式 （I I )
A - C H 0 ( I I ) (式中、 Aは芳香族基を示す。 ）
で表される芳香族アルデヒ ドの存在下で、 アンモニアを反応させる ことにより、 一般式 （I I I )
T一 C H 2 - N = C H— A ( I I I )
で表されるシ ッ フ塩基 （保護ア ミ ノ化体） を製造するものである。 上記した本発明の製造方法において、 同一の反応系内に未反応の ハロゲン化物と生成した遊離ア ミ ノ化体とが共存するにもかかわら ず、 二量体、 三量体等の副生が効果的に抑制されて目的とする シッ フ塩基が良好な収率で得られる理由は、 本発明者の知見によれば、 原料たる複素環ハロゲン化物とア ンモニアとの反応により生成した 遊離ア ミ ノ化体が、 該ハロゲン化物との反応より優先して速やかに 芳香族アルデヒ ドと反応してシ ッ フ塩基を与えるため、 生成物たる 遊離ア ミ ノ化体が原料ハロゲン化物と更に反応して生成するところ の二量体、 三量体等の副性物の形成が効果的に防止され、 したがつ て目的とする シ ッ フ塩基が良好な収率で得られる ものと推定される
図面の簡単な説明
図 1 は、 後述の実施例で用いた反応および分液操作の概要を示す フ ローチヤ一 トである。
図 2 は、 実施例 1 において上記の分液操作により得られた水層 （ 図 1 の水層①） の高速液体ク ロマ トグラフ ィ ー （H P L C ) 分析結 果を示すク ロマ トグラムである。
図 3 は、 実施例 1 において上記の分液操作により得られた他の水 層 （図 1 の水層②） の H P L C分析結果を示すク ロマ トグラムであ る。
図 4 は、 実施例 1 において上記の分液操作により得られた有機層 (図 1 の有機層） の H P L C分析結果を示すク ロマ トグラムである
発明を実施するための最良の形態
以下、 必要に応じて図面を参照しつつ、 本発明を詳細に説明する 。 以下の記載において量比を表す 「部」 および 「％」 は、 特に断ら ない限り重量基準とする。
(複素環ハ口ゲン化物）
本発明の製造方法において、 複素環ハロゲン化物 （原料 X ) を構 成する複素環は、 該原料がア ンモニア と反応してア ミ ノ化体を与え るものである限り特に制限されない。 このような複素環と しては、 〇、 S、 Nから選ばれる 1 以上のへテロ原子を含む 3〜 9 員環、 更 には 4〜 7員環 （特に 5 〜 6 員環） が好適に使用可能である。
原料 Xを構成するハロゲン原子は、 該原料 Xがア ンモニアと反応 してア ミ ノ化体を与える ものである限り特に制限されない。
本発明においては、 このような複素環ハロゲン化物と して、 下記 式 （ I ) ：
T - C H - Y ( I )
(式中、 Tは複素環基を示し、 Yは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子を示す。 ）
で表される複素環ハロゲン化物が好適に使用可能である。 加水分解 され易いハロゲン化物は、 （該加水分解による副反応物の生成が避 けがたいため） ア ンモニア水によるア ミ ノ化には、 一般に適してい ないとされる。 しかしながら本発明においては、 このような加水分 解され易いハロゲン化物であっても、 好適に使用可能である。
このような 「加水分解され易いハロゲン化物」 は、 より具体的に は、 下記の加水分解条件で、 ベンジルク ロ リ ド C 6 H C H 2 C 1 から生成する O H体 （ベンジルアルコール） のモル数を aモルと し た際に、 本発明で用いる複素環ハロゲン化物に由来する 0 H体、 T - C H 2 — O Hのモル数 （ bモル） との比 （ b / a ) 力く 1. 1以上 、 更には 1. 2以上 （特に 1. 5以上） であるこ とが好ま しい。 ぐ加水分解条件 >
ハロゲン化物 （ベンジルク ロ リ ドまたは複素環ハロゲン化物） ： 1 モノレ
ア ンモニア ： 6モル
溶媒 （水） ： 1 0 0 0 m l
温度 ： 7 0 °C
加水分解時間 ： 6時間
く〇 H体の定量法〉
下記条件の液体ク 口マ トグラフィ 一法 （H P L C ) により、 好適 に定量可能である。 測定値の正確性および再現性の点からは内部標 準 （例えば、 安息香酸 C s H — C O O H) を用いる内部標準法に より定量することが好ま しい。
H P L C装置 ： Waters社製、 商品名 ： Module 1 plus
カラム ： YM C— A— 3 1 3 ( 6. 0 mm 2 5 0 mm) 移動相 ： ァセ トニ ト リル 70. 1 %リ ン酸 = 3 ： 7
流: ： 1 m 1 / m i n .
波長 ： 2 5 0 n m
温度 ： 4 0 °C
このような複素環と しては、 例えば、 チアゾール、 イ ミ ダゾール 、 ォキサゾール、 ピロール、 フラ ン、 チオフ ヱ ン、 ピリ ジン、 キノ リ ン、 ベンゾイ ミ ダゾール、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一 ル、 ピリ ミ ジ ン等が挙げられる。 このよ う な複素環ハロゲン化物は 、 常法によって得るこ とが可能である （複素環ハロゲン化物の製法 の詳細に関しては、 例えば、 文献 「ヘテロ環化合物の化学」 1 9 8
8年、 講談社を参照することができる） 。 複素環ハロゲン化物の反 応性ない しァ ミ ノ化体の有用性の点からは、 中でも、 チアゾ一ル、 ォキサゾール等が好適に使用可能である。
また、 生成物の有用性の点からは、 本発明方法においては、 一般 式 （IV) で表されるハロメチルチアゾ一ル類が特に好適に使用可能 ある。
CH2Y … （IV)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは塩素原子、 臭素原子又はョ ゥ素原子を示す。 ）
本発明においては、 例えば、 下記の Xおよび Yの組合せが好適で める。
< X > < Y >
C 1 C 1
C 1 B r
C 1 I
B r C I
B r B r
B r I
このような一般式 （IV) で表されるハロメ チルチアゾ一ル類と し ては、 より具体的には例えば一般式 （IV) における置換基 Yが塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子であって、 置換基 Xがハロゲン原子、 具体的にはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子である化 合物であれば本発明方法に使用可能である。 中でも、 特に好適なも のと して例えば、 2 —ク ロ口 一 5 — (ク ロロメ チル） チアゾ一ル、 2 —ブロモ一 5 — （ク ロ ロ メ チル） チアゾ一ル、 2 —ブロモ一 5 —
(ブロモメ チル） チアゾ一ル、 2 —ブロモ一 4 — (ク ロ ロメ チル） チアゾ一ル等が挙げられる力く、 これらに限定されない。
これらのハロメ チルチアゾ一ル類は、 特開平 7 — 2 7 8 0 2 7号 公報記載の方法等により製造するこ とが可能な 2 ， 3 —ジハ ロ ー 1 一プロペンを、 特開平 9 一 1 6 3 8 7 4号公報記載の方法等により
3 —イ ソチオシアナ ト一 2 —ノヽ口一 1 一プロペンと した後、 これを 特開平 4 一 2 3 4 8 6 4号公報等に記載されている方法でハロゲン 化、 熱環化させるこ とにより得ることができる。 また、 ハロメチル チアゾール類は、 特開平 9 - 1 7 6 1 4 0号公報記載の方法ゃ特開 平 9 一 2 0 2 7 7 8号公報記載の方法によつても得ることもできる
(芳香族アルデヒ ド）
本発明においては、 一般式 （I I )
A - C H 0 ( I I )
(式中、 Aは芳香族基を示す。 ）
で表される芳香族アルデヒ ドが好適に使用可能である。 芳香族基 A は、 該アルデヒ ド （ I I ) が (原料ハロゲン化物との反応および/又 は加溶媒分解反応より優先して） 生成物たる遊離ァ ミ ノ化体と反応 して速やかにシ ッ フ塩基を与える限り、 特に制限されない。
入手の容易性の点からは、 下記の一般式 （V )
CH0 … （V )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Qは水素原子、 ハロゲン原子または炭素数 1 ~ 5のアルキ ル基を示し、 nは 1 又は 2 の整数を示す。 ）
で表される芳香族アルデヒ ドが特に好適に使用可能である。 本発明においては、 例えば、 下記の Qおよび nの組合せが好適で ある。
< Q > < n >
H 1
C 1 1
C 1 2
F 1
M e 1
M e 2
E t 1
このような芳香族アルデヒ ドと しては、 一般式 （V ) における置 換基 Qが水素原子 ； ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子 、 臭素原子、 ヨウ素原子等） ； 炭素数 1〜 5 のアルキル基、 より具 体的には、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i 一プロ ピル基 、 n —ブチル基、 i 一ブチル基、 t —ブチル基、 s e c —ブチル基 、 n —ペンチル基、 i —ペンチル基、 2 —メ チルブチル基、 2， 2 ージメ チルプロピル基等である化合物が好適に使用可能である。 このような好適な芳香族アルデヒ ドのより具体的な例と しては、 例えば、 ベンズアルデヒ ド、 2 —ク ロ口べンズアルデヒ ド、 3 —ク ロロべンズアルデヒ ド、 4 一 ク ロ口べンズアルデヒ ド、 2 —フルォ 口べンズアルデヒ ド、 3 —フルォロベンズアルデヒ ド、 4 —フルォ 口べンズアルデヒ ド、 2， 4 ージク ロ口べンズアルデヒ ド、 4 ーメ チルベンズアルデヒ ド、 4 —ェチルベンズアルデヒ ド、 2， 4 —ジ メチルベンズアルデヒ ド等が挙げられるが、 これらに限定されない 本発明において芳香族アルデヒ ド （ I I ) の存在下、 原料たる複素 環ハロゲン化物 （ I ) とアンモニアを反応させる工程に於いて、 複 素環ハロゲン化物 1 モルに対して該芳香族アルデヒ ド （II) を 1 モ ル以上、 更には 1 〜 3 モル使用するこ とが好ま しい。
(ア ンモニア）
ア ンモニアは、 原料たる複素環ハロゲン化物 （ I ) 1 モルに対し て、 ア ンモニアと して 2 モル以上、 更には 2 ~ 1 0 モル、 特に 2〜 8 モルの割合で使用するこ とが好ま しい。
ア ンモニアは気体と して添加しても良いが、 操作や取り扱いが簡 便な点からは、 ア ンモニア水溶液と して添加することが好ま しい。 ア ンモニア水溶液と して添加する際のア ンモニアの濃度は、 通常は 1 〜 2 8 %の範囲であれば使用可能であるカ'、 あま り薄いと反応の 進行が遅く なるため 5 〜 2 8 %が好ま しい。 ァ ンモニァ水溶液と し ては、 例えば市販のア ンモニア水 （ 2 5〜 2 8 %) 等をそのままで 、 あるいは適宜希釈して使用できる。
必要に応じて、 反応当初ない しは途中で、 パブリ ング等の操作に よりア ンモニアガスを反応系に追加してもよい。 この場合、 原料に 対して 2 モル等量以上 （更には 2. 0〜 3 モル等量程度） のア ンモ 二了を、 ボンべ等から反応系に 1 ~ 2 4 時間程度 （更には 5〜 9時 間程度） かけて吹き込むこ とが好ま しい。 この際には、 吹き込んだ ガスは必ずしも全て反応液に吸収されるとは限らないないため、 多 少のオフガス （過剰なガス） が出る状態 （すなわち、 反応系が実質 的にア ンモニアで飽和された状態） を維持することが好ま しい。 ア ミ ノ化反応は、 必要に応じて密閉系で行ってもよい。 この場合 、 密閉系での圧力は、 例えば、 測定ゲージないし水柱で 0. 0 2〜 2. O k gノ c m2 ( 1 9 6 0〜 1 9 6 1 3 3 P a ) 程度であるこ とが好ま しい。
(ァ ミ ノ化反応）
本発明におけるハロゲン基のア ミ ノ化は、 実質的に均一な溶媒系 で行ってもよ く 、 また必要に応じて、 2相溶媒系で行ってもよい。
(溶媒）
上記のア ミ ノ化を実質的に阻害しない限り、 使用すべき溶媒は特 に制限されない。 安全性および周囲の環境への影響、 反応速度の点 からは、 水系溶媒を使用するこ とが好ま しい。
このア ミ ノ化反応は、 例えばア ンモニア水溶液の使用によって反 応系に持ち込まれる水のみを溶媒と して行っても良いが、 必要に応 じて、 他の溶媒を適宜加えてもよい。 このような 「他の溶媒」 と し ては、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロパノ ール、 イ ソプロ パノ ール等のアルコール類を始めとする水溶性の溶媒 ； ベンゼン、 トノレェン、 キシ レ ン、 ク ロ 口ベンゼン、 ジ ク ロ ロベンゼン等に代表 される芳香族炭化水素類 ； 及びク ロ口ホルム、 四塩化炭素等に代表 されるハロゲン化炭化水素類等の、 実質的に非水溶性で反応に不活 性な溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量 （合計量） は、 反応の効率および取り扱いの便宜の 点から、 原料たる複素環ハロゲン化物 （ I ) 1 モルに対して、 1 0 〜 3 0 0 0 m 1 程度、 更には 1 0 0〜 2 0 0 O m l 程度、 特に 1 0 0〜 1 0 0 0 m 1 程度が好ま しい。
(他の成分）
反応時間の短縮等の観点から、 必要に応じて、 反応系に触媒と し てテ ト ラ メ チルア ンモニゥムク ロ ライ ド、 テ ト ラ プチルア ンモニゥ ムク ロ ライ ド、 テ ト ラプチルア ンモニゥ ムブロマイ ド、 ベンジル ト リエチルア ンモニゥムク ロライ ド等の第四級アンモニゥム塩を添加 しても良い。 その添加量は複素環ハロゲン化物 （ I ) 1 モルに対し て通常 0 . 0 1 〜 1 0 モル％程度、 更には 0 . 0 5〜 5 モル％程度 の範囲である ことが好ま しい。
(反応条件） 本発明のァ ミ ノ化反応の反応温度は特に制限されないが、 コス ト 等の点からは 3 0 °Cから溶媒の沸点までの範囲、 更には 5 0 〜 8 0 °Cであることが好ま しい。 反応時間は原料のモル比や反応温度その 他の反応条件にも依存するが、 通常 1 ~ 2 4 時間、 更には 5 〜 9時 間の範囲であることが好ま しい。
(シッフ塩基）
本発明のア ミ ノ化法により、 保護ア ミ ノ体たる一般式 （Ι Π )
T - C H 2 - N = C H - A ( I I I )
で表されるシッフ塩基が得られる。
このようにして得られたシ ッ フ塩基は、 必要に応じて、 有機溶媒 で抽出する等の常法により、 他の反応生成物から分離することがで きる。
本発明でァ ミ ノ基の保護に用いる芳香族アルデヒ ド、 シ ッ フ塩基 は通常は難水溶性であるため、 反応後に静置するこ とにより反応系 から有機層が分離する場合がある。 この際には、 該有機層を分離し 、 更に、 必要に応じて、 例えばジェチルェ一テル等の適当な溶媒で 抽出 して得られる有機層を取り出し、 必要に応じて抽出溶媒を留去 するこ とにより、 シ ッ フ塩基を得ることができる。
(脱保護ァ ミ ノ体）
上記したシッフ塩基たるシッ フ塩基の脱保護は、 常法により行う こ とができ る。 例えば、 該シ ッ フ塩基を鉱酸で加水分解するこ とに より、 容易且つ緩和にシッ フ塩基の脱保護を行う こ とができる。
この加水分解処理に使用可能な鉱酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸 、 燐酸、 硝酸等を挙げることができ、 市販の 3 5 %塩酸水溶液等が そのまま使用できる。 鉱酸の量と しては、 原料と して用いる複素環 ノヽロゲン化物 1 モルに対して、 1 モル以上、 更には 1 〜 2 モル程度 が適当である。 鉱酸による加水分解処理は、 1 0〜 1 0 0 °C、 更には 2 0 °C〜 6
0 °Cにて行う ことが好ま しい。 加水分解処理に要する時間は、 使用 する鉱酸の濃度や加水分解処理温度その他の反応条件にも依存する 力 、 通常 0. 5〜 3時間程度の範囲で行う ことが好ま しい。 ， また、 この加水分解処理においては、 所望により実質的に非水溶 性で該加水分解反応に不活性な溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン、 ク ロ 口ベンゼン、 ジ ク ロ ロベンゼン等の芳香族炭化水素 類 ； 及びジェチルエーテル等のエーテル類を用いることができる。 加水分解処理後、 反応液を静置することにより、 あるいは加水分 解終了後の反応液に適当な有機溶媒を加えて攪拌した後静置するこ とにより、 通常、 油層と水層に分離する。 目的とする鉱酸塩を含む 水層を取り出し、 この水層をアルカ リを用いて P H 8〜 1 4、 好ま しく は p H 9〜 l 4程度に調整し、 p H調整後、 抽出、 蒸留といつ た一般的な単離精製処理を行う ことで、 目的とする脱保護ァ ミ ノ体
(VI) が得られる。
この p H調整に使用するアル力 リ と しては、 アル力 リ金属やアル カ リ土類金属の水酸化物、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウ ム等が適当であり、 その添加方法は、 取り出した水層にアルカ リそ れ自体を添加し溶解しても良い し、 アル力 リの水溶液と して加えて も良い。 所望により、 脱保護ア ミ ノ体は鉱酸塩ゃ鉱酸塩の水溶液と して取り出すこともできる。
一方、 ここで残った油層からは、 前の複素環ハロゲン化物 （ I ) とアンモニア水溶液を反応させる工程で使用 した芳香族アルデヒ ド
(II) を回収するこ とができる。 このよ う に回収された芳香族アル デヒ ド （II) は本発明の製造方法に再度使用が可能であるため、 原 料コス トおよび環境保護の両面から好ま しい。
(0 H体/生成物の比） 本発明においては、 （脱保護後に） 生成する脱保護ア ミ ノ体にお ける O H体 Z目的生成物 （VI) の比は、 5 0 モル％以下、 更には 3 0モル％以下 （特に 2 0モル％以下） であることが好ま しい。
この際の O H体、 および目的生成物 （式 （VI) ) の定量は、 上記 した原料の加水分解による O H体の定量に用いたものと同様の H P L C分析により好適に行う ことができる。
(二量体 7生成物の比）
本発明においては、 （脱保護後に） 生成する脱保護ア ミ ノ体にお ける二量体/目的生成物 （VI) の比が、 5モル％以下、 更には 2モ ル％以下であることが好ま しい。
この際の二量体、 および目的生成物 （式 （VI) ) の定量は、 上記 した原料の加水分解による O H体の定量に用いたものと同様の H P L C分析により好適に行う ことができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例 1
温度計および攪拌機を装着した 3つ口のフ ラスコ （内容積約 5 0 m l ) 中に、 2 —ク ロ口 一 5 — (ク ロロメ チノレ） チアゾ一ル 4. 7 g ( 0. 0 2 8 m o l ) に、 水 2 0 m l 、 ベンズアルデヒ ド 3. 5 7 g ( 0. 0 3 4 m o 1 ) 、 および 2 5 %ア ンモニア水溶液 1 1. 4 g ( 0. 1 7 m 0 1 ) を加え、 約 6 0 °Cで 9時間撹拌しつつ反応 させた。
得られた反応混合物を室温に冷却した後、 ジェチルエーテル 2 0 m 1 で抽出 し、 ロータ リ ーエバポレーターを用いてそのジェチルェ —テル溶液を約 5 m 1 程度まで濃縮した。 得られた濃縮液に、 3 5 %塩酸 5. 3 g ( 0. 0 5 1 m o l ) を滴下した後、 4 0 °Cで 2時 間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却した後、 酢酸ェチル約 2 0 m 1 を加え撹拌し、 静置して水層を取り出した。 得られた水層を 2 3 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液で P H 1 1 に調整し、 室温で 0. 5時間 撹拌した。 この反応液を n—ブタノ ール約 5 0 m 1 で抽出、 水洗し 、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 不溶物を濾過により除去後、 濾 液を減圧下で濃縮して粗製の 5 —ア ミ ノ メチルー 2 —クロ口チアゾ —ル 3. 8 gを得た （収率 9 1 . 4 %、 純度 9 2 %) 。 さ らにこの ものを 7 3 〜 7 5。C/ l mmH g (= 1 3 3. 3 2 2 P a ) で蒸留 し、 純度 9 9. 5 %以上の 5 —ア ミ ノ メ チルー 2 —ク ロ口チアゾ一 ノレ 3. 4 gを得た （収率 8 1 . 5 % ) 。
上記した手順で用いた処理フ 口一を図 1 に示す。 この図 1 に示し た分液操作で得られた 「水層①」 、 「水層②」 および 「有機層」 そ れぞれを下記の条件の H P L Cで分析した。
H P L C装置 ： Waters社製、 商品名 ： Module 1 plus
カラム ： YM C— A— 3 1 3 ( 6. 0 mm X 2 5 O mm) 移動相 ： ァセ トニ ト リル Z 0. 1 % リ ン酸 = 3 ： 7
流速 ： 1 m 1 / m i n .
波長 ： 2 5 0 n m
温度 ： 4 0 °C
内部標準 ： 安息香酸
データ処理装置 ： Sick社製、 商品名 ： Chromatocorder 2 1 上記 H P L C分析で得られたデータを、 図 2 (水層①） 、 図 3 ( 水層②） および図 4 (有機層） に示す。 これらのク ロマ トグラム中 、 「ァ ミ ノ メ チル体」 は 5 —ア ミ ノ メ チル一 2 —ク ロ口チアゾ一ル 、 「O H体」 は原料の加水分解物である 2 —ク ロロ ー 5 — （ヒ ドロ キシメチル） チアゾール、 「 B A」 は内部標準たる安息香酸を示す 実施例 2
実施例 1 で用いたものと同様の反応容器内に、 2 —ク ロ口— 5 — ク ロロメ チノレチアゾーノレ 1 6. 8 g ( 0. 1 m 0 1 ) 、 水 5 0 m 1 、 ベンズアルデヒ ド 1 2. 7 g ( 0. 1 2 m 0 1 ) 、 および 2 5 % ア ンモニア水溶液 4 0. 9 g ( 0. 6 m o 1 ) を加え、 過剰ガスが 多少出る程度にア ンモニアガスを反応液にバブルリ ングしながら、 約 6 0 °Cで 6時間攪拌しつつ反応させた。
反応混合物を室温に冷却した後、 ク ロ口ベ ンゼン 2 0 m 1 で抽出 し、 水洗し、 水 1 3 m l を加え、 3 5 %塩酸 1 0. 4 g ( 0. 1 m o 1 ) を滴下して、 3 0 °Cで 2 時間攪拌した。
反応混合物を分液して水層を取り出 し、 ク ロ口ベンゼン 2 O m l を加え攪拌、 静置して水層を取り出し、 2 3 %水酸化ナ ト リ ウム水 溶液で p H 1 3以上にして、 室温で 0. 5時間攪拌した。 この水溶 液をク ロ口ベンゼン 2 0 m l で 3 回抽出、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ゥム （ボウ硝） で乾燥させ、 エバポレーターで濃縮し粗製の 5 —ァ ミ ノ 一 2 —ク ロ口チアゾーノレ 1 4. 0 8 (収率 9 4. 2 %、 p = 9 5 %) を得た。 更に真空ポンプで 7 3〜 7 5 °C7 l mmH gで減圧 蒸留し、 純度 9 9. 5 %以上の 5 —ァ ミ ノ — 2 —ク ロ口チアゾ一ル を 1 2. 8 g得た （収率 8 5 . 1 % ) 。 実施例 3
実施例 1 で用いたものと同様の反応容器内に、 2 —ク ロロー 5 - クロロメ チルチアゾ一ノレ 1 6. 8 g ( 0. l m o l ) 、 水 5 0 m l 、 ベンズアルデヒ ド 1 2. 7 g ( 0. 1 2 m 0 1 ) 、 および 2 5 % ア ンモニア水溶液 4 0. 9 g ( 0. 6 111 0 1 ) を加ぇ、 約 8 5でで 、 5時間攪拌しつつ反応させた。 室温に冷却した後ク ロ口ベ ンゼン で抽出し、 水洗し、 水 2 0 m l を加え、 3 5 %塩酸 1 0. 4 g ( 0 . 1 m o 1 ) を滴下して. 3 0 °Cで 2 時間攪拌した。 分液して水層 を取り出し、 クロ口ベンゼンを加え攪拌、 静置して水層を取り出し た。 この水層から 5 —ァ ミ ノ メ チル 2 —ク ロロチアゾ一ル塩酸塩と して 1 0. 0 8 (収率 5 4. 0 %) を得た。 実施例 4
実施例 1 で用いたものと同様の反応容器内に、 2 —ク ロ ロ — 5 - ク ロロメ チルチアゾ一ノレ 1 6. 8 g ( 0. 1 1110 1 ) 、 水 5 0 111 1 、 イ ソプロ ピルアルコール 5 0 m 1 、 ベンズアルデヒ ド 1 2. 7 g ( 0. 1 2 m o l ) 、 および 2 5 %ア ンモニア水溶液 4 0. 9 g ( 0. 6 m 0 1 ) を加え、 約 6 5 °Cで、 4. 5 時間攪拌しつつ反応さ せた。 室温に冷却した後 3 5 %塩酸 4 1 . 7 g ( 0. 4 m 0 1 ) を 滴下して、 3 0 °Cで 2 時間攪拌した。 反応液をロータ リ 一エバボレ —ターで約 8 0 m l に濃縮した後ク ロ口ベンゼンを加えて攪拌、 静 置して水層を取り出した。 この水層から 5 —ア ミ ノ メチル 2 —ク ロ 口チアゾール塩酸塩と して 1 4. 9 g (収率 8 0. 5 % ) を得た。 実施例 5
2 —クロ口 一 5 —ク ロロメ チルチアゾ一ル 1 6. 8 g ( 0. 1 m o l ) 、 ベンズアルデヒ 1 2. 7 g ( 0. 1 2 m o l ) 、 および 2 5 %ア ンモニア水溶液 4 0. 9 g ( 0. 6 m o l ) をオー ト ク レー ブ内に配置し、 圧力 2 k gZ c m2 = 2 X 9 8 0 6 7 P a ) 、 約 6 0 °Cで 5 時間攪拌しつつ反応させた。 室温に冷却した後、 3 5 %塩 酸 1 0. 4 g ( 0. l m o l ) を滴下して、 3 0 °Cで 2時間攪拌し た。 クロ口ベンゼンを加え攪拌、 静置して水層を取り出した。 この 水層から 5 —ア ミ ノ メ チル一 2 —ク ロ口チアゾ一ル塩酸塩と して 1 5. 5 g (収率 8 3. 8 % ) を得た。 実施例 6
反応釜 （ G L (グラスライ二ング） 製、 内容積約 1 0 0 0 リ ッ ト ノレ） に、 2 —クロロメ チル一 5 — ク ロ ロメ チノレチアゾ一ル 8 0. 0 k g ( 0. l k m o l ρ = 8 1 . 8 ) 、 水 2 3 8 リ ッ トル、 ベン ズアルデヒ ド 6 0. 6 k g ( 0. 5 7 l k m o l ) 、 および 2 5 % アンモニア水溶液 1 9 4. 6 k g ( 2. 8 5 7 k m o l ) を加え、 約 6 0 °Cでの圧力が 2 0 - 5 0 c mH 2 O ( 1 9 6 0〜 4 9 0 0 P a ) の加圧を保つように、 ァンモニァガスを補充しながら、 6時間 攪拌しつつ反応させた。
室温に冷却した後、 ク ロ口ベンゼン 2 0 0 リ ッ トルで抽出し、 水 洗し、 水 6 2 リ ッ トルを加え、 3 5 %塩酸 5 0. 0 k ( 0. I k m o 1 ) を滴下して、 3 0 °Cで 2 時間攪拌した。 分液して水層を取 り出し、 ク ロ口ベンゼン 2 0 0 リ ッ トルを加え攪拌、 静置して水層 を取り出 した。 この水層から 5 —ア ミ ノ メ チルー 2 — ク ロ口チアゾ ール塩酸塩と して 5 7. 2 k g (収率 7 9. 4 を得た。
上記した実施例 1 、 2および 5で得られたデータをまとめて下記 表に示す。
<実施例 1 > <実施例 2 > <実施例 5 >
2 5 %アンモニア 水 6 6 6 ベンズアルデヒド当量 1 . 2 1 . 1 . 2 水 （リットル/モル ) 1 0，
反応温度 （°C) 6 5〜 7 0 6 0 6 0 反応時間 （ h r ) 6 6 5 水層① 7. 0 2. 1 9 0. 7 9 水層② 1 . 0 1 . 0 5 0. 7 8 有機層 2. 7 2 0. 5 1 生成 0 H体収率 1 1 . 0 5 . 2 2 . 1
(モル％ )
アミノメチル体塩酸塩 7 3 8 5 . 4 8 3 . 8
(%)
上記した実施例で示した 0 H体の量は、 上記した水層①、 水層② および有機層における各 O H体量の合計である。
各実験を繰り返したところ、 実施例 1 と同じ条件では収率が 7 3 ~ 7 5 %の再現性を示し、 実施例 2 と同じ条件では収率が 8 2〜 8 5 %の再現性を示した。 産業上の利用可能性
上述したように本発明によれば、 複素環ハロゲン化物とアンモニ ァを反応させてア ミ ノ メ チル複素環化合物を製造する際に生じる副 生物、 すなわち、 生成した遊離ア ミ ノ体と原料のハロメチルチアゾ ールが更に反応するこ とによつて生成する二量体や三量体の生成を 抑制するこ とができ、 目的とするア ミ ノ化体を高い収率で純度よく 得ることができる。
また、 使用 した芳香族アルデヒ ド類は、 鉱酸による加水分解時に 再生してく るため、 本発明の製造方法において何度も再利用できる 利点をも有する。
従って、 本発明は、 従来法より もコス ト的に有利であるのみなら ず、 簡便かつ好収率な複素環ァ ミ ノ誘導体の工業的製造方法を提供 するこ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
T - C H 2 - Y ( I )
(式中、 Tは複素環基を示し、 Yは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素 原子を示す。 ）
で表される複素環ハロゲン化物に、 一般式 （II)
A - C H 0 ( II)
(式中、 Aは芳香族基を示す。 ）
で表される芳香族アルデヒ ドの存在下で、 ア ンモニアを反応させる 、 一般式 （III )
T - C H 2 - N= C H - A (III )
(式中、 Tは複素環基を示し、 Aは芳香族基を示す。 ）
で表されるシ ッ フ塩基を得るア ミ ノ メ チル複素環誘導体の製造方法 o
2. 前記ア ミ ノ メ チル複素環誘導体 （III ) を更に鉱酸で加水分 解して、 一般式 （VI)
T - C H 2 - N H 2 · · · · (VI)
(式中、 Tは複素環基を示す。 ）
で表される脱保護ア ミ ノ体を得る請求項 1記載の製造方法。
3. 前記 一般式 （IV)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Yは塩素原子、 臭素原子又は ゥ素原子を示す。 ）
で表される複素環ハロゲン化物に、 一般式 （V )
Figure imgf000022_0001
(式中、 Qは水素原子、 ハロゲン原子または炭素数 1 〜 5のアルキ ル基を示し、 nは 1 又は 2の整数を示す。 ）
で表される芳香族アルデヒ ドの存在下、 アンモニアを反応させる、 一般式 （VIII)
Figure imgf000022_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Qは水素原子、 ハロゲン原子ま たは炭素数 1 〜 5のアルキル基を示し、 nは 1又は 2の整数を示す で表されるシ ッ フ塩基を得るア ミ ノ メ チル複素環誘導体の製造方法
4. 前記ア ミ ノ メ チル複素環誘導体 （VIII) を更に鉱酸で加水分 解して、 一般式 （VII )
Figure imgf000022_0003
で表される脱保護ァ ミ ノ体を得る請求項 3記載の製造方法。
5. 前記アンモニアを反応させるに際して、 反応系に対してアン モニァをバブリ ングする請求項 1 または 3記載の製造方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006124338A (ja) * 2004-10-29 2006-05-18 Nippon Soda Co Ltd ２，５−ビス（アミノメチル）−１，４−ジチアン化合物の製造方法
US7439357B2 (en) 2004-06-17 2008-10-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing thiazole by aminomethylation
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4839660B2 (ja) * 2005-04-07 2011-12-21 住友化学株式会社 チアゾール化合物の製造法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180833A (en) * 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
JPH0543504A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Ihara Chem Ind Co Ltd フルオロ置換ベンズアルデヒドの分離方法
JPH07188170A (ja) * 1993-12-24 1995-07-25 Ihara Chem Ind Co Ltd アミノメチルピリジン誘導体の製造方法及びその中間体
US5756769A (en) * 1996-05-31 1998-05-26 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Method for producing propargylamine compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2908510B2 (ja) 1990-04-20 1999-06-21 イハラケミカル工業株式会社 ベンジルアミン類の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180833A (en) * 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
JPH0543504A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Ihara Chem Ind Co Ltd フルオロ置換ベンズアルデヒドの分離方法
JPH07188170A (ja) * 1993-12-24 1995-07-25 Ihara Chem Ind Co Ltd アミノメチルピリジン誘導体の製造方法及びその中間体
US5756769A (en) * 1996-05-31 1998-05-26 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Method for producing propargylamine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1052256A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7439357B2 (en) 2004-06-17 2008-10-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for preparing thiazole by aminomethylation
JP2006124338A (ja) * 2004-10-29 2006-05-18 Nippon Soda Co Ltd ２，５−ビス（アミノメチル）−１，４−ジチアン化合物の製造方法
JP4685409B2 (ja) * 2004-10-29 2011-05-18 日本曹達株式会社 ２，５−ビス（アミノメチル）−１，４−ジチアン化合物の製造方法
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds

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