KR20010024702A

KR20010024702A - 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20010024702A
Application number: KR1020007006218A
Authority: KR
Inventors: 하마다유스케
Original assignee: 모치즈키 노부히코; 이하라케미칼 고교가부시키가이샤
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2001-03-26
Also published as: WO2000021943A1; TW541294B; EP1052256A4; AU6007899A; EP1052256A1; US6326497B1

Abstract

화학식 I

(화학식 I)

T-CH₂-Y

(식중, T는 헤테로고리기를 나타내고, Y는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.)

로 표시되는 헤테로고리할로겐화물에, 화학식 II

(화학식 II)

A-CHO

(식중, A는 방향족기를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드의 존재하에서, 암모니아를 반응시켜

화학식 III

(화학식 III)

T-CH₂-N=CH-A

(식중, T는 헤테로고리기를 나타내고, A는 방향족기를 나타낸다.)

으로 표시되는 아미노메틸 헤테로고리 유도체를 제조한다.

Description

아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING AMINOMETHYLATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE}

아미노메틸 티아졸류를 비롯한 아미노메틸 헤테로고리 유도체는 일반적으로 의약, 농약등의 생리활성물질을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 것이 알려져 있다.

예를 들면, 이와 같은 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 일종인 아미노메틸 티아졸류에 관하여는 클로로메틸티아졸류와 과잉의 암모니아수용액과를 반응시켜 원료의 클로로기를 아미노기로 변환함으로써 아미노메틸티아졸류를 제조하는 방법이 알려져 있다(특개평 4-234864호 공보). 그러나, 이 방법에서는 목적 생성물인 아미노메틸티아졸 외에 그 아미노메틸티아졸 자체에 더해서 원료의 클로로메틸티아졸이 반응함으로 인한 2량체나 3량체의 생성을 피하기 어렵고, 공업적으로도, 또 주변의 환경보전면에서도 유리한 방법이라 할 수 없다.

또한, 할로메틸티아졸과 프탈이미드칼륨과를 반응시키고, 다시 히드라진과 반응시키는 방법(유럽공개특허 제302389호)도 알려져 있지만, 프탈이미드칼륨은 비교적 고가의 시약이고, 게다가 히드라진 분해의 경우의 폐기물의 발생도, 공업적 내지 환경적으로 큰 문제로 된다.

더욱이, 할로메틸티아졸과 헥사메틸렌테트라민과를 반응시키고, 뒤이어 무기산으로 가용매 분해하는 방법(특개평 4-234864호공보)도 알려져 있다. 그러나, 헥사메틸렌테트라민의 4개의 질소원자중, 실제의 반응으로 소비되는 질소원자는 1원자뿐이고, 나머지는 폐기물로 되기 때문에, 공업적인 면에서나 환경적인면에서도 유리하지 않다.

본 발명은 의약 및 농약등의 생리활성물질을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 아미노메틸 헤테로고리 유도체를 부생물의 생성을 억제하면서 양호한 수율로 제조가능한 방법에 관한 것이다.

도 1은 후술의 실시예에서 사용한 반응 및 분액조작의 개요를 나타내는 흐름도이다.

도 2는 실시예 1에 있어서 상기의 분액조작에 의하여 얻어진 수층(도 1의 수층①)의 고속액체 크로마토그래피(HPLC)분석결과를 도시하는 크로마토그램이다.

도 3은 실시예 1에 있어서 상기의 분액조작에 의하여 얻어진 다른 수층(도 1의 수층②)의 HPLC분석결과를 나타내는 크로마토그램이다.

도 4는 실시예 1에 있어서 상기의 분액조작에 의하여 얻어진 유기층(도 1의 유기층)의 HPLC분석결과를 나타내는 크로마토그램이다.

본 발명의 목적은 부생물의 생성을 제어하면서 아미노메틸헤테로고리 화합물(예를 들면, 아미노메틸티아졸류)을 양호한 수율로 얻는 것이 가능한 제조방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 용이하게 또한 양호한 순도로 아미노메틸헤테로고리화합물을 얻는 것이 가능한 제조방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 특정의 헤테로고리할로겐화물을 방향족 알데히드의 존재하에 암모니아와 반응시키는 것이(동일한 반응계내에 미반응의 할로겐화체와 생성된 유리 아미노화체가 공존함에도 불구하고)2량체, 3량체 등의 부생성물을 효과적으로 억제하면서, 목적으로 하는 아미노화체를 양호한 수율로 생성하는 것을 발견하였다.

본 발명의 아미노메틸헤테로고리 화합물의 제조방법은 상기한 식견에 의거하는 것이고, 보다 상세하게는

화학식 I

T-CH₂-Y

로 표시되는 헤테로고리할로겐화물에 화학식 II

A-CHO

(식중, A는 방향족기를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드의 존재하에서, 암모니아를 반응시켜 화학식 III

T-CH₂-N=CH-A

로 표시되는 시프염기(보호아미노화체)를 제조하는 것이다.

상기한 본 발명의 제조방법에 있어서, 동일 반응계내에 미반응 할로겐화물과 생성된 유리 아미노화체가 공존함에도 불구하고, 2량체, 3량체등의 부생성물이 효과적으로 억제되어 목적하는 바 시프염기가 양호한 수율로 얻어지는 이유는 본 발명자의 식견에 의하면, 원료인 헤테로고리할로겐화물과 암모니아와의 반응에 의하여 생성된 유리 아미노화체가 그 할로겐화물과의 반응 보다 우선하여 신속히 방향족 알데히드와 반응하여 시프염기를 제공하기 때문에, 생성물인 유리 아미노화체가 원료 할로겐화물과 다시 반응하여 생성하는 바의 2량체, 3량체등의 부생물의 형성이 효과적으로 방지되고, 따라서 목적하는 시프염기가 양호한 수율로 얻어지는 것이라고 추정된다.

발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 형태

이하, 필요에 따라 도면을 참조하면서, 본 발명을 상세히 설명한다. 이하의 기재에 있어서 양비를 나타내는「부」및「%」는 특별히 예고가 없는 한 중량기준으로 한다.

헤테로고리할로겐화물

본 발명의 제조방법에 있어서, 헤테로고리할로겐화물(원료X)을 구성하는 헤테로고리는 그 원료가 암모니아와 반응하여 아미노화체를 제공하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이와 같은 헤테로고리로서는 O, S, N으로 부터 선택된 1이상의 헤테로원자를 포함하는 3∼9개의 고리, 그 보다는 4∼7개의 고리(특히, 5∼6개의 고리)가 알맞게 사용가능하다.

원료 X를 구성하는 할로겐원자는 그 원료 X가 암모니아와 반응하여 아미노화체를 제공하는 한 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에 있어서는 이와같은 헤테로고리 할로겐화물로서, 화학식 I

(화학식 I)

T-CH₂-Y

(식중, T는 헤테로고리기를 나타내고, Y는 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 나타낸다.)

로 표시되는 헤테로고리 할로겐화물이 알맞게 사용가능하다. 가수분해 되기 쉬운 할로겐화물은(그 가수분해에 의한 부반응물의 생성을 피하기 어렵기 때문에)암모니아수에 의한 아미노화에는 일반적으로 적합하지 않다. 그러나, 본 발명에 있어서는 이와같은 가수분해되기 쉬운 할로겐화물 일지라도 알맞게 사용이 가능하다.

이와같은「가수분해되기 쉬운 할로겐화물」은 보다 구체적으로는 하기의 가수분해조건으로 벤질클로리드 C₆H₅CH₂Cl로부터 생성되는 OH체(벤질알콜)의 몰수를 a몰로 하였을 경우에, 본 발명에서 사용하는 헤테로고리할로겐화물에 유래하는 OH체, T-CH₂-OH의 몰수(b몰)와의 비(b/a)가 1.1이상, 그 보다는 1.2이상(특히 1.5이상)인 것이 바람직하다.

＜가수분해조건＞

할로겐화물(벤질클로리드 또는 헤테로고리 할로겐화물): 1몰

암모니아: 6몰

용매(물): 1000ml

온도: 70℃

가수분해시간: 6시간

＜OH체의 정량법＞

하기 조건의 액체크로마토그래피법(HPLC)에 의하여, 알맞게 정량가능하다. 측정치의 정확성 및 재현성의 점에서는 내부표준(예를 들면, 벤조산 C₆H₅-COOH)을 사용하는 내부표준법에 의하여 정량하는 것이 바람직하다.

HPLC장치: Waters사제, 상품명: Module 1 plus

칼럼: YMC-A-313(6.0mm×250mm)

이동상: 아세토니트릴/0.1%인산=3:7

유속: 1ml/분

파장: 250nm

온도: 40℃

이와 같은 헤테로고리로서는 예를 들면, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 피리미딘 등을 들 수 있다. 이와 같은 헤테로고리 할로겐화물은 일반적인 방법에 의하여 얻는 것이 가능하다.(헤테로고리 할로겐화물의 제법의 상세한 설명에 관하여는, 예를 들면 문헌「헤테로고리 화합물의 화학」1988년, 고단사를 참조할 수 있다). 헤테로고리 할로겐화물의 반응성 내지 아미노화체의 유용성의 점에서는 그중에서도 티아졸, 옥사졸 등이 알맞게 사용가능하다.

또한, 생성물의 유용성면에서는 본 발명 방법에서 화학식 IV로 표시되는 할로메틸티아졸류가 특히 알맞게 사용가능하다.

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, Y는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.)

본 발명에 있어서는, 예를 들면 하기의 X 및 Y의 조합이 알맞는다.

＜X＞＜Y＞

Cl Cl

Cl Br

Cl I

Br Cl

Br Br

Br I

이와 같은 화학식 IV로 표시되는 할로메틸티아졸류로서는 보다 구체적으로는 예를 들면 화학식 IV에 있어서 치환기 Y가 염소원자, 브롬원자, 요오드원자이고, 치환기 X가 할로겐원자, 구체적으로는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자인 화합물이면 본 발명 방법에서 사용가능하다. 그중에서도 특히 알맞은 것으로서 예를 들면 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸, 2-브로모-5-(클로로메틸)티아졸, 2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸, 2-브로모-4-(클로로메틸)티아졸 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

이들의 할로메틸티아졸류는 특개평 7-278027호 공보 기재의 방법 등에 의하여 제조하는 것이 가능한 2,3-디할로-1-프로펜을 특개평 9-163874호 공보기재의 방법 등에 의하여 3-이소티오시아네이트-2-할로-1-프로펜으로 한후, 이것을 특개평 4-234864호 공보 등에 기재되어 있는 방법으로 할로겐화, 열환화(熱環化)시킴으로써 얻을 수가 있다. 또 할로메틸티아졸류는 특개평 9-176140호 공보기재의 방법이나 특개평 9-202778호 공보 기재의 방법에 의하여도 얻을 수가 있다.

방향족 알데히드

본 발명에 있어서는 화학식 II

(화학식 II)

A-CHO

(식중, A는 방향족기를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드가 알맞게 사용가능하다. 방향족기 A는, 그 알데히드(화학식 II)가 (원료 할로겐화물과의 반응 및/또는 가용매 분해반응 보다 우선하여)생성물인 유리 아미노화체와 반응하여 신속히 시프염기를 제공하는 한, 특별히 제한되지 않는다.

입수의 용이성면에서는 하기의 화학식 V

(식중, Q는 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드가 특히 알맞게 사용가능하다.

본 발명에 있어서는 예를 들면, 하기의 Q 및 n의 조합이 알맞는다.

＜Q＞＜n＞

H 1

Cl 1

Cl 2

F 1

Me 1

ME 2

Et 1

이와 같은 방향족 알데히드로서는 화학식 V에 있어서 치환기 Q가 수소원자; 할로겐원자(예를 들면, 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등); 탄소수 1∼5의 알킬기, 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기 i-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기 등인 화합물이 알맞게 사용가능하다.

이와같은 알맞은 방향족 알데히드의 보다 구체적인 예로서는 예를 들면, 벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 4-메틸벤즈알데히드, 4-에틸벤즈알데히드, 2,4-디메틸벤즈알데히드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.

본 발명에 있어서 방향족 알데히드(화학식 II)존재하 원료인 헤테로고리 할로겐화물(화학식 I)과 암모니아를 반응시키는 공정에 있어서 헤테로고리할로겐화물 1몰에 대하여 그 방향족 알데히드(화학식 II)를 1몰 이상, 그 보다는 1∼3몰 사용하는 것이 바람직하다.

암모니아

암모니아는 원료인 헤테로고리할로겐화물(화학식 I) 1몰에 대하여, 암모니아로서 2몰 이상, 그 보다는 2∼10몰, 특히 2∼8몰의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.

암모니아는 기체로서 첨가하여도 좋지만, 조작이나 취급이 간편한 점에서는 암모니아 수용액으로서 첨가하는 것이 바람직하다. 암모니아 수용액으로서 첨가하는 경우의 암모니아의 농도는 통상은 1∼28%의 범위이면 사용가능하지만, 너무 희박하면 반응의 진행이 늦기 때문에 5∼28%가 바람직하다. 암모니아 수용액으로서는 예를 들면 시판 암모니아수(25∼28%)등을 그대로 혹은 적당히 희석하여 사용할 수 있다.

필요에 따라 반응당초 내지는 도중에 버블링 등의 조작에 의하여 암모니아 가스를 반응계에 추가하여도 좋다. 이 경우, 원료에 대하여 2몰 등량 이상(그 보다는 2.0∼3몰 등량정도)의 암모니아를 봄베 등으로부터 반응계에 1∼24시간 정도(그 보다는 5∼9시간정도)걸쳐서 불어넣는 것이 바람직하다. 이 경우에는 불어넣는 가스는 반드시 전부 반응액에 흡수된다고는 할 수 없기 때문에, 다소의 오프가스(과잉 가스)가 나오는 상태(즉, 반응계가 실질적으로 암모니아로 포화된 상태)를 유지하는 것이 바람직하다.

아미노화 반응은 필요에 따라 밀폐계에서 행하여도 좋다. 이 경우, 밀폐계에서의 압력은, 예를 들면 측정 게이지 내지 수주로 0.02∼2.0kg/㎠(1960∼196133Pa)정도인 것이 바람직하다.

아미노화반응

본 발명에 있어서 할로겐기의 아미노화는 실질적으로 균일한 용매계에서 행하여도 좋고, 또 필요에 따라 2상 용매계에서 행하여도 좋다.

용매

상기의 아미노화를 실질적으로 저해하지 않는 한, 사용하여 할 용매는 특별히 제한되지 않는다. 안전성 및 주위 환경에의 영향, 반응속도면에서는 수계용매를 사용하는 것이 바람직하다.

이 아미노화 반응은 예를 들면 암모니아 수용액의 사용에 의하여 반응계로 들어오게 되는 물만을 용매로써도 좋지만, 필요에 따라 다른 용매를 적당히 가하여도 좋다. 이와같은「다른 용매」로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알콜류를 비롯한 수용성 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등으로 대표되는 방향족 탄화수소류; 및 클로로포름, 4염화탄소 등으로 대표되는 할로겐화탄화수소류 등의 실질적으로 비수용성으로 반응에 불활성인 용매를 들 수 있다.

용매의 사용량(합계량)은 반응의 효율 및 취급의 편의상, 원료인 헤테로고리할로겐화물(화학식 I)1몰에 대하여, 10∼3000ml정도, 그 보다는 100∼2000ml정도, 특히 100∼1000ml정도가 바람직하다.

기타성분

반응시간의 단축등의 관점에서 필요에 따라 반응계에 촉매로서 염화테트라메틸암모늄, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄 등의 제 4급 암모늄염을 첨가하여도 좋다. 그 첨가량은 헤테로고리 할로겐화물(화학식 I)1몰에 대하여 통상 0.01∼10몰% 정도, 그 보다는 0.05∼5몰%정도의 범위인 것이 바람직하다.

반응조건

본 발명의 아미노화반응의 반응온도는 특별히 제한되지 않지만, 코스트 등의 점에서 30℃로부터 용매의 끊는점까지의 범위, 그 보다는 50∼80℃인 것이 바람직하다. 반응시간은 원료의 몰비나 반응온도, 그 외의 반응조건에도 의존하지만, 통상 1∼24시간, 그 보다는 5∼9시간의 범위인 것이 바람직하다.

시프염기

본 발명의 아미노화법에 의하여, 보호아미노체인 화학식 III

(화학식 III)

T-CH₂-N=CH-A

으로 표시되는 시프염기가 얻어진다.

이와 같이하여 얻어진 시프염기는 필요에 따라 유기용매로 추출하는 등의 일반적인 방법에 의하여 다른 반응생성물로부터 분리할 수가 있다.

본 발명에서 아미노기의 보호에 사용하는 방향족 알데히드, 시프염기는 통상은 난수용성이기 때문에, 반응후에 가만히 놓아둠으로써 반응계로부터 유기층이 분리되는 경우가 있다. 이 경우에는 그 유기층을 분리하고 또한, 필요에 따라, 예를들면 디 에틸에테르 등의 적당한 용매로 추출하여 얻어지는 유기층을 꺼내고, 필요에 따라 추출용매를 유거함으로서, 시프염기를 얻을 수가 있다.

탈보호 아미노체

상기한 시프염기인 시프염기의 탈보호는 일반적인 방법에 의하여 행할 수가 있다.

예를 들면, 그 시프염기를 무기산으로 가수분해함으로서 용이하고 동시에 완화한 시프염기의 탈보호를 행할 수가 있다.

이 가수분해처리에 사용가능한 무기산으로서는 예를 들면 염산, 황산, 인산, 질산 등을 들 수 있고, 시판되는 35% 염산수용액 등을 그대로 사용할 수 있다. 무기산의 양으로서는 원료로서 사용하는 헤테로고리 할로겐화물 1몰에 대하여 1몰이상, 그 보다는 1∼2몰 정도가 적당하다.

무기산에 의한 가수분해처리는 10∼100℃, 그 보다는 20℃∼60℃에서 행하는 것이 바람직하다. 가수분해 처리에 요하는 시간은 사용하는 무기산의 농도나 가수분해 처리온도 그 외의 반응조건에도 의존하지만, 통상 0.5∼3시간 정도의 범위에서 행하는 것이 바람직하다.

또, 이 가수분해처리에 있어서는 소망에 따라 실질적으로 비수용성으로 그 가수분해 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 및 디에틸에테르 등의 에테르류를 사용할 수가 있다.

가수분해 처리후, 반응액을 가만히 놓아둠으로써, 혹은 가수분해 종료후의 반응액에 적당한 유기용매를 가하여 교반한 후 가만히 놓아둠으로써 통상 유층(油層)과 수층(水層)으로 분리한다. 목적하는 바 무기산염을 포함하는 수층을 꺼내고, 이 수층을 알칼리를 사용하여 pH 8∼14, 바람직하게는 pH 9∼14정도로 조정하고, pH조정후, 추출, 증류라 말하는 일반적인 단리 정제처리를 행하는 것으로, 목적으로 하는 탈보호 아미노체(화학식 VI)가 얻어진다.

이 pH조정에 사용하는 알칼리로서는 알칼리금속이나 알칼리토류금속의 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 적당하고, 그의 첨가방법은 꺼낸 수층에 알칼리 그 자체를 첨가하여 용해하여도 좋고, 알칼리의 수용액으로서 가하여도 좋다. 원하는 바에 따라 탈보호 아미노체는 무기산염이나 무기산염의 수용액으로서 꺼낼 수도 있다.

한편, 여기서 남은 유층으로부터는 앞의 헤테로고리 할로겐화물(화학식 I)과 암모니아 수용액을 반응시키는 공정에서 사용한 방향족 알데히드(화학식 II)를 회수할 수가 있다. 이와 같이 회수된 방향족 알데히드(화학식 II)는 본 발명의 제조방법에 재차사용이 가능하기 때문에, 원료 코스트 및 환경보호의 두가지 측면에서 바람직하다.

OH체/생성물의 비

본 발명에 있어서는 (탈보호후에)생성되는 탈보호아미노체에 있어서 OH체/목적생성물(화학식 VI)의 비는 50몰%이하, 그 보다는 30몰%이하(특히 20몰%이하)인 것이 바람직하다.

이 경우의 OH체 및 목적생성물(화학식 VI)의 정량은 상기한 원료의 가수분해에 의한 OH체의 정량에 사용한 것과 동일한 HPLC분석에 의하여 알맞게 행할 수가 있다.

2량체/생성물의 비

본 발명에 있어서는 (탈보호후에)생성되는 탈보호아미노체에 있어서 2량체/목적생성물(화학식 VI)의 비가 5몰%이하, 그 보다는 2몰% 이하인 것이 바람직하다.

이 경우의 2량체 및 목적생성물(화학식 VI)의 정량은 상기한 원료의 가수분해에 의한 OH체의 정량에 사용한 것과 동일한 HPLC분석에 의하여 알맞게 행할 수가 있다.

실시예

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱더 구체적으로 설명한다.

실시예 1

온도계 및 교반기를 장착한 3구 플라스크(내부용적 약 50ml)안에, 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 4.7g(0.028mol)에 물 20ml, 벤즈알데히드 3.57g(0.034mol)및 25% 암모니아 수용액 11.4g(0.17mol)를 가하고 약 60℃에서 9시간 교반하면서 반응시켰다.

얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 디에틸에테르 20ml로 추출하고, 로터리 증발기를 사용하여 그 디에틸에테르용액을 약 5ml정도까지 농축하였다. 얻어진 농축액에 35% 염산 5.3g(0.051mol)를 적하한후, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸 약 20ml를 가하여 교반하고, 가만히 놓아두어 수층을 꺼낸다. 얻어진 수층을 23%수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이 반응액을 n-부탄올 약 50ml로 추출, 수세하고, 무수황산나트륨로 건조하였다. 불용물을 여과에 의하여 제거한후, 여과액을 감압하에 농축하여 조제의 5-아미노메틸-2-클로로티아졸 3.8g을 얻었다(수율 91.4%, 순도 92%). 더욱이, 이것을 73∼75℃/1mmHg(=133.322Pa)에서 증류하여 순도 99.5% 이상의 5-아미노메틸-2-클로로티아졸 3.4g을 얻었다(수율 81.5%).

상기한 수순으로 사용하는 처리흐름도를 도 1에 도시한다. 이 도 1에 도시한 분액조작으로 얻어진「수층①」,「수층②」및「유기층」각각을 하기 조건의 HPLC로 분석하였다.

HPLC장치: Waters사제, 상품명: Module 1 plus

칼럼: YMC-A-313(6.0mm×250mm)

이동상: 아세토니트릴/0.1%인산=3:7

유속: 1ml/분

파장: 250nm

온도: 40℃

내부표준: 벤조산

데이터 처리장치: Sick사제, 상품명: Chromatocorder 21

상기 HPLC분석에서 얻어진 데이터를 도 2(수층①), 도 3(수층②) 및 도 4(유기층)에 도시한다. 이들의 크로마토그램중,「아미노메틸체」는 5-아미노메틸-2-클로로티아졸,「OH체」는 원료의 가수분해물인 2-클로로-5-(히드록시메틸)티아졸,「BA」는 내부표준인 벤조산을 나타낸다.

실시예 2

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 반응용기내에, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 16.8g(0.1mol), 물 50ml, 벤즈알데히드 12.7g(0.12mol) 및 25% 암모니아 수용액 40.9g(0.6mol)을 가하고, 과잉가스가 다소 나올 정도로 암모니아가스를 반응액에 버블링하면서 약 60℃에서 6시간 교반하면서 반응시켰다.

반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 클로로벤젠 20ml로 추출하고, 수세하고, 물 13ml를 가하고, 35% 염산 10.4g(0.1mol)을 적하하고 30℃에서 2시간 교반하였다.

반응혼합물을 분액하여 수층을 꺼내고, 클로로벤젠 20ml를 가하여 교반하고, 가만히 놓아두어 수층을 꺼내고, 23% 수산화나트륨수용액으로 pH 13이상으로하여, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 이 수용액을 클로로벤젠 20ml로 3회 추출, 수세하고, 무수황산나트륨(망초)으로 건조시키고, 증발기로 농축하여, 조제의 5-아미노-2-클로로티아졸 14.0g(수율 94.2%, p=95%)을 얻었다. 더욱이 진공펌프로 73∼75℃/1mmHg에서 감압증류시켜 순도 99.5%이상의 5-아미노-2-클로로티아졸을 12.8g 얻었다(수율 85.1%).

실시예 3

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 반응용기내에, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 16.8g(0.1mol), 물 50ml, 벤즈알데히드 12.7g(0.12mol) 및 25% 암모니아 수용액 40.9g(0.6mol)을 가하고 약 85℃에서 5시간 교반하면서 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후 클로로벤젠으로 추출하고, 수세하고, 물 20ml를 가하고, 35%염산 10.4g(0.1mol)을 적하하고 30℃에서 2시간 교반하였다. 분액하여 수층을 꺼내고, 클로로벤젠을 가하여 교반하고 가만히 놓아두어 수층을 꺼냈다. 이 수층으로부터 5-아미노메틸2-클로로티아졸 염산염으로서 10.0g(수율 54.0%)을 얻었다.

실시예 4

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 반응용기내에 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 16.8g(0.1mol), 물 50ml, 이소프로필알콜 50ml, 벤즈알데히드 12.7g(0.12mol) 및 25% 암모니아 수용액 40.9g(0.6mol)을 가하고 약 65℃에서 4.5시간 교반하면서 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 35%염산 41.7g(0.4mol)을 적하하고, 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 로터리 증발기로 약 80ml로 농축한 후, 클로로벤젠을 가하여 교반하고 가만히 놓아두어 수층을 꺼냈다. 이 수층으로부터 5-아미노메틸2-클로로티아졸 염산염으로서 14.9g(수율 80.5%)을 얻었다.

실시예 5

2-클로로-5-클로로메틸티아졸 16.8g(0.1mol), 벤즈알데히드 12.7g(0.12mol) 및 25% 암모니아수용액 40.9g(0.6mol)을 오토클레이브내에 배치하고, 압력 2kg/㎠=2×98067 Pa), 약 60℃에서 5시간 교반하면서 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 35% 염산 10.4g(0.1mol)을 적하하고, 30℃에서 2시간 교반하였다. 클로로벤젠을 가하여 교반하고 가만히 놓아두어 수층을 꺼냈다. 이 수층으로부터 5-아미노메틸-2-클로로티아졸염산염으로서 15.5g(수율 83.8%)을 얻었다.

실시예 6

반응용기(GL(글라스라이닝)제, 내부용적 약 1000리터)에 2-클로로메틸-5-클로로메틸티아졸 80.0kg(0.1kmol, p=81.8), 물 238리터, 벤즈알데히드 60.6kg(0.571kmol) 및 25%암모니아수용액 194.6kg(2.857kmol)을 가하고, 약 60℃에서의 압력이 20∼50cm H₂O(1960∼4900 Pa)의 가압을 유지하도록 암모니아가스를 보충하면서, 6시간 교반하면서 반응시켰다.

실온으로 냉각한 후, 클로로벤젠 200리터로 추출하고, 수세하고, 물 62리터를 가하고, 35%염산 50.0kg(0.1kmol)을 적하하고, 30℃에서 2시간 교반하였다. 분액하여 수층을 꺼내고, 클로로벤젠 200리터를 가하여 교반하고 가만히 놓아두어 수층을 꺼낸다. 이 수층으로부터 5-아미노메틸-2-클로로티아졸 염산염으로서 57.2kg(수율 79.4%)을 얻었다.

상기한 실시예 1,2 및 5에서 얻어진 데이터를 정리하여 하기 표에 나타낸다.

	＜실시예 1＞	＜실시예 2＞	＜실시예 5＞
25%암모니아수당량	6	6	6
벤즈알데히드당량	1.2	1.2	1.2
물(리터/몰)	1	0.5	-
반응온도(℃)	65∼70	60	60
반응시간(hr)	6	6	5
수층①	7.07	2.19	0.79
수층②	1.09	1.05	0.78
유기층	2.76	2	0.51
생성 OH체 수율(몰%)	11.0	5.2	2.1
아미노메틸체염산염(%)	73	85.4	83.8

상기한 실시예에서 나타낸 OH체의 양은 상기한 수층①, 수층② 및 유기층에 있어서 각 OH체량의 합계이다.

각 실험을 반복한 즉, 실시예 1과 같은 조건에서는 수율이 73∼75%의 재현성을 나타내고, 실시예 2와 같은 조건에서는 수율이 82∼85%의 재현성을 나타낸다.

상술한 바와 같이 본 발명에 의하면, 헤테로고리할로겐화물과 암모니아를 반응시켜 아미노메틸헤테로고리 화합물을 제조할 경우에 생기는 부생물, 즉, 생성된 유리아미노체와 원료의 할로메틸티아졸이 다시 반응함으로 인하여 생성되는 2량체나 3량체의 생성을 억제할 수가 있고, 목적으로 하는 아미노화체를 높은 수율로 순도 좋게 얻을 수가 있다.

또, 사용한 방향족 알데히드류는 무기산에 의한 가수분해시에 재생되기 때문에, 본 발명의 제조방법에 있어서 몇번이고 재이용할 수 있는 이점까지도 갖는다.

따라서 본 발명은 종래방법 보다도 코스트적으로 유리할 뿐 아니라, 간편하고 동시에 바람직한 수율의 헤테로고리 아미노유도체의 공업적 제조방법을 제공할 수가 있다.

Claims

화학식 I

(화학식 I)

T-CH₂-Y

(식중, T는 헤테로고리기를 나타내고, Y는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.)

로 표시되는 헤테로고리 할로겐화물에, 화학식 II

(화학식 II)

A-CHO

(식중, A는 방향족기를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드의 존재하에서 암모니아를 반응시켜 화학식 III

(화학식 III)

T-CH₂-N=CH-A

(식중, T는 헤테로고리기를 나타내고, A는 방향족기를 나타낸다.)

으로 표시되는 시프염기를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 아미노메틸 헤테로고리 유도체(화학식 III)를 다시 무기산으로 가수분해하여 화학식 VI

(화학식 VI)

T-CH₂-NH₂

(식중, T는 헤테로고리기를 나타낸다.)

로 표시되는 탈보호 아미노체를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법.
상기 화학식 IV

(화학식 IV)

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, Y는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.)

로 표시되는 헤테로고리 할로겐화물에, 화학식 V

(화학식 V)

(식중, Q는 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)

로 표시되는 방향족 알데히드의 존재하에서 암모니아를 반응시켜 화학식 VIII

(화학식 VIII)

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, Q는 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)

로 표시되는 시프염기를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법.
제 3 항에 있어서, 상기 아미노메틸 헤테로고리 유도체(화학식 VIII)를 다시 무기산으로 가수분해하여 화학식 VII

(화학식 VII)

로 표시되는 탈보호 아미노체를 얻는 것을 특징으로 하는 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 암모니아를 반응시킴에 있어서, 반응계에 대하여 암모니아를 버블링하는 것을 특징으로 하는 아미노메틸 헤테로고리 유도체의 제조방법.