TW541294B - Process for producing aminomethyl-heterocyclic derivative - Google Patents

Description

541294 Α7 Β7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 技術領域 本發明係有關一種為製造醫藥及農藥等生理活性物質 作為其中間體之有用的胺曱基雜環衍生物，並可以不斷的 抑制其列產物的生成且有良好的收率之製造方法。 技術背景 以胺甲基噻唑類為始之胺甲基雜環衍生物，眾所周知 一般係製造醫藥，農藥等生理活性物質用之有用的中間體 〇 例如有關此類胺甲基雜環衍生物其中之一種胺甲基噻 。坐類’眾所周知係使氯甲基噻唑類與過剩的氨水溶液產生 反應而將原料中的氯基變換為胺基，用以製造胺甲基噻唑 類的方法（特開平4 一 234864號公報）。但是，該方法中除 了目的生成物胺甲基噻唑之外，該胺甲基噻唑本身難以避 免再與原料中的氣甲基噻唑產生反應而生成二聚物和三聚 物’故由工業面上或周圍的環境保全的面上亦不能說是一 種有利的方法。 又，使iS化甲基噻唑和鄰苯二甲酰亞銨鉀產生反應， 再和胼進行反應亦是眾所周知的方法（歐洲公開特許第 3023 89號），但疋鄰本一甲酰亞銨钾係屬比較高價的試藥 ，並且胼分解時所發生的廢棄物，亦造成工業上以致環境 上大的問題。 再者，使鹵化甲基噻唑和六甲撐四胺產生反應，接著 在礦酸中加溶媒分解的方法（特開平4 一 234864號公報）亦 廣被周知。但是，六甲撐四胺4個氮原子之中，在實際 反 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 五、發明說明（2) 應中所消費的氮原子僅有 有1原子，其餘形成廢棄物，故在 工業面或在環境面上亦不能稱為有利。 發明的開示 本發明的目的，係提供—種可以不斷控制列產物的生 成而取得良好收率的胺甲基雜環化合物（例如 類）之製造方法。 本毛月的3目的，係提供一種可以容易製得並有良 好純度的胺甲基雜環化合物之製造方法。 本發明者群經不斷努力研究的結果，發現將特定的雜 環函化物在芳香㈣類之存在下和氨進行反應，（在同一 的反應系統内亦無關於未反應之齒化物和所生成之遊離胺 化物的共存）’可以有效果的抑制二聚物·三聚物等的產 生’並可取得良好的收率的目的生成物胺化物。 本魯明之胺甲基雜環化合物的製造方法係根據上述卓 見而成者；更詳言之，係於一般式⑴ T〜CH「Y (I) (式中之T係表示雜環基，γ係表示氯原子 碘原子） ^ 所代表的雜環函化物，在以一般式⑼ A-CHO (Π) (式中之Α係表示芳香族基） 使其與氨進行反應，用 所代表的芳香族醛之存在下 以製造以一般式（III)

T一 CH2— N 二 CH - A (III) 541294 A7

五、發明說明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所代表之席夫鹼（保護胺化物）的方法。 在上述本發明的製造方法中，儘管於同一反應系統内 未反應之化物和所生成之遊離胺化物共存，可以有效果 的抑制二聚物、三聚物等刻產物的發生並可以取得良好收 率的目的物席夫鹼之理由，根據本發明者的卓見，係由於 原料雜環鹵化物和氨之間的反應所生成的遊離胺化物，比 與該i化物之間的反應優先並快速地和芳香族醛進行反應 而產生席夫鹼，故可以有效果的防止生成物遊離胺化物再 與原料iS化物反應所生成的二聚物·三聚物等列產物的形 成’因而推定可以製得良好回收率的目的物席夫鹼。 圖面的簡單說明 第1圖係顯示後述的實施例中所應用的反應及分液操 作的概要流程圖。 第2圖係顯示實施例丨中由上述的分液操作所取得之水 層（第1圖中的水層①）以高速液體色譜法（HPLC)分析結果 之色譜圖。 第3圖係顯示實施例丨中由上述的分液操作所取得之另 一水層（第1圖中的水層②）HPLC分析結果之色譜圖。 第4圖係顯示實施例丨中由上述的分液操作所取得之有 機層（第1圖中之有機層）HPLC分析結果之色譜圖。 實施本發明的最良形態 根據須要並參照圖面，茲將本發明詳細說明如下。以 下的記載中表示量比之「份」及「％」，沒有特別抵觸則 視為重量基準。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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(雜環_化物） 在本發明的製 雜環，係該原斜盘中，構成雜環_化物（原料x)之 益特別的進行反應而除了賦與胺化物者其他並 雜= 限制。此類之雜環，係由0.S.N.選擇含有丨以上 雜原子之3〜9圓環，爭古水^ 其5〜6圓環）。 有者可以女適的使用4〜7圖環（尤 構成原料族原子，係該原料X和氨進行反應而 賦予胺化物者其他並無㈣的限制。 本發明中之此類雜環南化物，係可以妥適的使用以下 述式（I): T-CH2-γ ⑴ (式中之Τ係表示雜環基，側表示氯原子、溴原子或硬 原子。） 所代表的雜環南化物。加水分解容易的鹵化物（由於 難以避免因該加水分解所產生的列反應物），故利用氨水 之胺化，一般而言並不適用。但是本發明中，即使此類加 水为解谷易的_化物，亦可以妥適的使用。 此類「加水分解容易的鹵化物，更具體而言，在下述 的加水分解條件下，將由苄基氣C6H5CH2C1所生成的OH物 (辛醇）的莫耳數作為a莫耳時，而與本發明所使用的雜環 鹵化物之原有的0H物T 一 CH2 — 0H莫耳數（b莫耳）之（b/a) 係在1.1以上，而在1·2以上者（尤其ι·5以上）則更理想。 <加水分解條件> 鹵化物（苄基氯或雜環i化物）·· 1莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵帽烟 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 541294 A7 五、發明說明（5 ) 氨：6莫耳 溶媒（水）：1000ml 溫度：70°C 加水分解時間：6小時 <〇H物的定量法> 利用下述條件的液體色譜法（HPLC)，可以妥適地進 行定量分析。由測定值的正確性及再現性的觀點，採用内 部標準（例如安息香酸C6% — COOH)依内部標準法定量分 析者為宜。 HPLC裝置：WATERS公司製、商品名：MODULE 1 PLUS液柱：YMC — A—313(6.0mmX250mm)

移動相：乙腈/0.1 %填酸=3 : 7 流速：lml/min 波長：250nm 溫度：40°C 此類之雜環，例如噻唑、咪唑、噁唑、咄咯、呋喃、 噻吩、咄啶、喳啉、苯並咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、嘧 σ疋等皆屬之。此類雜環_化物，可以依常法而製得（有關 雜環鹵化物詳細的製》，例如可以參照講談社1988年文獻 雜裒化&物的化子」）。由雜環齒化物的反應性以主於胺 化物的有關性觀點而言，可以妥適的使用其中之嘆唾、噁 唑等。 又，由生成物的有用性觀點出發，本發明方法中尤其 可以妥適的使用以一般式（IV)所代表之齒化甲基嘴嗤類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)AliF^J^7^7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線； 8 - (IV)541294 A7 B7 五、發明說明（ •s' X- ch8y (式中之X係表示_族原子，¥則代表氣原子、演原子 或原子。） 在本發明中，例如下述的X及Y的組合係十分妥適。

<x> <Y> Cl Cl Cl Br Cl I Br a Br Br Br I 更具體 溴原子 該等以一般式（IV)所表之函化甲基噻唑類 a右例如一般式（IV)中之取代基Y若係氯原子 ， 方 碘原子，而取代基x之齒族原子具體而言係氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子之化合物的話，可以使用在本發明 法中。其中尤其妥適者，例如2一氯—5一（氯甲基>塞唑 2—溴一 5一（氯甲基）噻唑、2一溴—5 —(溴甲基）噻唑、2 — /臭4 —(氣甲基）噻唑等皆屬之，但並不限定於此類。 諸如此類之齒化甲基噻唑類，係將依據特開平7 — 278027號公報記載的方法等所可能製造的2,3一二鹵— 丙烯，再依據特開平9— 163874號公報記載的方法等製得3 一異氰硫基基一 2—鹵一丨一丙烯後，接著再將該依據特開 X 297公釐） 本紙張尺度剌—辟（CNS)A4規石； 541294 A7 B7 1、發明說明（ :234864號公㈣所記載的方法進行i化，敎環化反 Γ可取得者。又，-化…類，亦可依特開= Π襲號公報及特開平9_助78號公報 干 (芳香族醒^ ) 本發明中可以妥適的使用以一般式（11) A—CHO (11) (式中之A係表示芳香族基。） 所代表的芳香族搭類。其中之芳香族基a (11)(與原料_化物間之及廡另B 、々 貝 物間之反應及/或比加溶媒分解反應比較 優先）和生成物㈣胺化物進行反躲速㈣與席夫驗而 訂 並無特別的限制。 由取得的容易性觀點出發，尤其以下述一般式(V)

Qn

CHO …（V) 線 (式中之Q係代表氫原子、_族原子或碳原子數ι 的烷基，η係表示1或2的整數。） 所代表的芳香族酸可以妥適的使用。 本發明中例如下述卩及η的組合係十分合適。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 541294 A7 五、發明說明（ 濟 部 智 慧

I

S 此類芳香族醛，凡一般式（V)中之取代基Q係氫原子、 鹵無原子（例如氟原子、氯原子、演原子、蛾原子等^碳 原子數1〜5的烷基，更具體而言，甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、沖丁基、正戍基、異 戊基、2—甲基丁基、2,2—二甲基丙基等之化合物皆可以 妥適的使用。 此類妥適的芳香族醛更具體的例，例如苯甲醛、2一 氯苯甲醛、3—氯苯甲醛、4一氣苯甲醛、2一氟苯甲醛、3 :氟苯甲醛、4—氟苯甲醛、2,4—二氯苯甲醛、4一甲基 苯甲搭、4 -乙基苯甲盤、2,4一二甲基苯甲酸等皆屬之， 但並不限定於此類。 本务明在芳香族駿(Π)的存在下，當原料雜環_化物⑴ 和氨進行反應的步驟中，相對雜環鹵化物丨莫耳之該芳香 族酸（Π)係在1莫耳以上’使们〜3料者則更佳。 (氨） 氨相對於原料雜環鹵化物（1)〗莫耳，該氨係在2莫耳 以上；再者2〜10莫耳’尤其使用以2〜8莫耳的比例者理想。 添加氨之氣體亦可’但由操作和使用方便觀點出發， 則添加氨水溶液較理想。當添加氨水溶液時之氨的漠度， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------線 負 本紙張尺度適用中國國家規格⑽x 297公爱7 11 541294 Α7 ----- Β7 五、發明說明（9) 通常若在1〜28%的範圍即可使用，而濃度過低時造成反 應進行石夕延遲故5〜28%較理想。該氨水溶液，例如可以 照原樣使用市販的氨水（25〜28%)等，或適當的稀釋使用 〇 針對需要，在反應開始以致途中，利用起泡處理等操 作追力π氰氣氣體至反應系統中亦可。此情形，對原料由壓 縮桶吹入2莫耳等量以上便有者2 0〜3莫耳等量程度）的氨 氣至反應系統中歷時丨〜24小時程度（更有者5〜9小時程度） 者為理想。此時所吹入的氣體並不能完全經反應液所吸收 ，故維持多少逸出氣體（過剩氣體）產生的狀態（換言之， 反應系統實質上係處在氨的飽和狀態）者為宜。胺化反應 ，針對需要在冑閉系統中進行亦無#。該情形之密封系統 中的壓力，例如係在測定表壓以致水柱〇 〜 2』kg/cm2(196〇〜196133pa)程度者為理想。 (胺化反應） —本發明中齒族基的胺化，在實質均勻的溶媒系統中進 订亦可’又針對需要，在2相溶媒系統中進行亦益妨。 (溶媒） ^ 在實質上不阻害上述的胺化條件下，所應使用的溶媒 並/又有特別的限制）。但由安全性及對周圍環境的影響， 反應速度的觀點而言，以使用水系溶媒者為宜。 該胺化反應，例如經氨水溶液的使用^將所帶入反 :系統:的水作為溶媒處理亦可，或針對需㈣當的添加 八他的，谷媒亦無妨。此類之其他 J /奋媒，例如舉凡曱醇、 本紙張尺度適用中國見格⑵〇 ；^7公----- ----Ί —— 1------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 541294 Α7

五、發明說明（10 ) 苯、二甲苯、氯苯、二氯笨等所代表之芳香族碳化氯類 以及氯仿、四氯化碳等所代表之_化碳化氫類等實質上j 非水溶性對反應不活性的溶媒皆屬之。 洛媒的使用置（合計量），由反應的效率收使用上的每 濟觀點而言’係對原料雜«化物⑴丨莫耳1G〜3__ 度；更有者100〜2_ml程度。尤其在1〇〇〜i〇〇〇mi程肩 較理想。 β (其他的成份） 由反應時間的縮短等觀點而言，針對需要添加作為觸 媒之四甲基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、苄基 二乙基氯化銨等第四級銨鹽於反應系統中亦無妨。其添加 量係相對於雜環函化物（1)1莫耳通常在〇 〇1〜ι〇%莫耳程 度，而在0.05〜5%莫耳程度的範圍者則更理想。 (反應條件） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明中胺化反應的反應溫度並沒有特別的限制，由 成本等之觀點而言係從3〇°C至溶媒沸點為止的範圍，而以 在50〜80°C者則更理想。反應時間亦受原料的莫耳比和反 應溫度其他的反應條件的影響，通常在！〜^小時，而以‘ 〜9小時的範圍者則更理想。 (席夫鹼） 根據本發明的胺化法，可以製得保護胺化物並以一般 式（III) ^ T- CH2- N-CH- Α (πι)

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五、發明說明（13 ) 與上述原料經加水分解所使用的0H物之定量相同的HPLC 分析而妥適的進行。 (二聚物/生成物的比） 在本發明（於脫保護後）所生成的脫保護胺化物中之二 聚物/目的生成物（VI)的比，係在5%莫耳以下，2%莫耳以 下者則更理想。 此時二聚物及目的生成物（式（VI))的定量，係可以採 用與上述原料經加水分解所使用的0H物定量相同的HPLC 分析而妥適的進行。 實施例 根據實施例將本發明更具體的說明如下。 實施例1 將2-氣_5-(氯甲基）噻唑4.7g(0.028mol)、水20m卜苯 甲酸3.57g(0.〇34mol)以及 25%氨水溶液 ll.4g(〇.17mol)添加 於裝著有溫度計及攪拌機的3個口之燒甑（内容積約5〇ml) 中’在60°C下經9小時不停的攪拌使其產生反應。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將所取得之反應混合物冷卻至室溫後，再使用二乙基 醚20ml進行抽出並採用迴旋式蒸發器將該二乙基醚溶液 濃縮至約5ml程度。所取得的濃縮液中經35%鹽酸 5.2g(0.051mol)滴下處理後，並在40°C攪拌2小時。當反應 混合物冷卻至室溫後，添加醋酸乙酯約20ml進行檟;摔， 經靜置處理並取出水層。將所取得的水層使用23%氯氧化 鈉水溶液調整成pHll，並在室溫下攪拌半小時。將該反 應液利用正丁醇約50ml進行抽出、水洗’再經使用無水

541294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 硫酸鈉加以乾燥。不溶物經過濾除去後，將濾液在減壓下 進行濃縮製得粗製的5_胺甲基·2_氯噻唑3.8g(收率914〇/〇、 純度92%)。再將該生成物在73〜75°C /lmmtlg(=133.322pa) 之下進行蒸餾，製得純度99.5%以上的5-胺甲基-2-氣噻唑 3.4g(收率 81.5%)。 將採用上述程度的處理流程顯示於第1圖中。依顯示 於該第1圖中的分液操作所取得的「水層①」、「水層②」 及「有機層」分別根據下述條件的HPLC進行分析。

HPLC裝置：WATERS公司製，商品名：MODULE 1PLUS 〇 液柱：YMC-A-313(6.0mmX250mm) 移動相：乙腈/0.1%碳酸=3 : 7 流速：lml/min 波長：250nm

溫度：40°C 内部標準：安息香酸 數據處理裝置：Sick公司製、商品名： CHROMATOCORDER 21依上述HPLC分析所取得的數據， 顯示於第2圖（水層①）、第3圖（水層②）及第4圖（有機層）中 。該等色譜圖中，顯示之「胺甲基物」係5-胺甲基-2-氯 噻唑、「OH物」係原料的加水分解物之2-氯-5_(羥甲基）噻 唑、「B A」係内部標準之安息香酸。 實施例2 係與實施例1中所使用相同的反應容器内，添加2-氯_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----!1>-------------訂---------線»〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 A7 541294 ____B7____ 五、發明說明（15 ) 5·氯甲基噻唑 16.8g(0.1mol)、水m卜苯甲醛 I2.7g(0.12mol) 以及25%氨水溶液40.9g(0.6mol)，將氨氣一面在反應液中 進行起泡使過剩氣體多少逸出的程度，一面約在6(^c經6 小時不斷的攪拌使其產生反應。 將反應混合物冷卻至室溫後，使用氯苯2〇mi抽出、 水洗，再添加水13ml並滴下35%鹽酸10.4g(0.1mol)在30°C 經2小時攪拌處理。 將反應混合物進行分液取出水層，再添加氯苯2〇ml 攪拌、經靜置取出水層，使用23%氫氧化鈉水溶液調整成 pH13以上’並在室溫下攪拌〇 5小時。將該水溶液以氯苯 20ml抽出3回’經水洗再以無水硫酸鈉（芒硝）使其乾燥， 使用蒸發器進行濃縮製得粗製的％胺基氯噻唑l4〇g(收 率94.2% ’ p=95%)。再利用真空幫浦於73〜75°c/lmmHg 下進行減壓蒸餾，製得純度99.5%以上之5_胺基氯噻唑 12.8g(收率 85.1%)。 實施例3 係與實施例1所使用相同的反應容器内，添加2_氯_5_ 氯甲基噻唑16.8g(〇.lm〇i)、水50m卜苯甲醛12 7g(〇 12m〇1) 以及25%氯水溶液4〇.9g(〇.6mol)，在約85°C經5小時不斷 的攪拌使其產生反應。冷卻至室溫後使用氯苯進行抽出、 經水洗，再添加水20ml並滴下35%鹽酸l〇.4g(〇.lm〇i)，在 30 C下經2小時攪拌處理。經分液處理取出水層，再添加 氯苯攪拌，經靜置再取出水層。並由該水層製得5_胺甲基 2-氯噻唑鹽酸鹽i〇.〇g(收率54%)。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公髮） —'1—-L·--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 541294 A7 B7 五、發明說明（16) 實施例4 係與實施例1中所使用之相同的反應容器内，添加2-氮-5-氣甲基噻唆I6.8g(0. lmol)、水50ml、異丙醇5〇mi、 笨甲酸12.7g(0· 12mol)以及氨水溶液40.9g(0.6m〇l)，在約65 C Ί 4 · 5小時不斷的擾摔使其產生反應。冷卻至室溫後滴 下3 5%鹽酸41.78(0_4111〇1)，並在30。(：經2小時授拌處理。 使用迴旋式蒸發器將反應液濃縮至約80ml後添加氯苯進 行攪拌、靜置而取出水層。再由該水層製得％胺甲基2-氣 噻唑鹽酸鹽14.9g(收率80.5%)。 實施例5 將2-氯-5-氯甲基嗔唆I6.8g(0.1mol)、苯甲酸i2.7g (0.12mol)以及25%氨水溶液40.9g(0.6mol)配置於高壓蚤内 ’在壓力2kg/cm2(=2 X 98067pa)、約60°C之下5小時不斷的 攪拌使其反應。當冷卻至室溫後，滴下35%鹽酸 l〇.4g(0.1mol)，並在30°C經2小時攪拌處理。再添加氯苯 進行攪拌·靜置而取出水層，由該水層製得5-胺甲基-2-氯噻唑鹽酸鹽15.5g(收率83.8%)。 實施例6 將2-氣甲基-5-氣甲基°塞嗤80.01<^(0.11〇11〇1卩=81.8)、 水238公升、苯甲醛60.6kg(0.571kmol)以及25%氨水溶液 l94.6kg(2.857kmol)於反應釜（GL(格拉斯茉寧）製、内容積 約1000公升）中，在約60°C並保持20〜50cmH20(1960〜 4900pa)的加壓之壓力狀態下，一面補充氨氣，一面不斷 的攪拌6小時使其反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----\----卜----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 541294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 當冷卻至室溫後，使用氯苯200公升進行抽出、水洗 ’再添加水62公升並滴下35%鹽酸50.0kg(0.1kmol)在30°C 經2小時攪拌處理。經分液取出水層，再添加氯苯200公升 進行攪拌、靜置而後取出水層。由該水層製得5_胺甲基 氯噻唑鹽酸鹽57.2kg(收率79.4%)。 將上述實施例丨· 2以及5所取得的數據整理般顯示於下 表0

< 實施例1 > <實施例2> <實 例5> 25%氨水 6 6 6 當量 苯甲醛當量 1.2 1.2 1.2 水（公升/莫耳） 1 0.5 反應溫度（°c) 65 〜70 60 60 反應時間（hr) 6 6 5 水層① 7.07 2.19 0.79 水層② 1.09 1.05 0.78 有機層 2.76 2 0.51 生成OH物收率（〇/〇) 11.0 5.2 2.1 胺甲基物鹽酸鹽（％) 73 85.4 Q 上述實施例中所顯示的OH物之量，係上述水層① 水層②以及有機層中各〇H物量的總合。 當重複進行各實驗，在與實施例1相同的條件下顯示乃 〜75%收率的再現性，而與實施例2相同的條件下則顯示u ---\—-l·-------------訂---------線 (#?先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁>

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五、發明說明（18) 〜85%收早的再現性。 產業上的利用可能性 根據以上所陳述的本發明，可以抑制當使雜環_化物 和氨產生反應製造胺甲基雜環化合物時所生產的劑產物， 換言之可以抑制所生成的遊離胺化物和原料_化曱基噻唑 進一步的反應所產生二聚物和三聚物的生成，而可以製得 高收率高純度的目的物胺化物。 並且，所使用的芳香族醛類，由於使用礦酸在加水分 解時可以再生，在本發明的製造方法具有可以重複再利用 的優點。 因此，本發明可以提供一種不僅比過去的方法在成本 面上有利，並且簡便高收率的雜環胺化衍生物之工業製造 方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 4 5 b..i * 如:.梦似T-^tm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   AS 鼻辱督^er 申請專利範圍 第881175G2^;專利中請案申請專利範圍修正本 修正曰期：90年4月 一種胺甲基雜環衍生物之製造方法，係、於以—般式⑴ τ 一 CH〗一 γ ⑴ (式中之T係表示含有氮、氧或硫之至少一種雜原 的雜壤基’ γ係表減原子H子切原子） 所代表的雜環齒化物，在以一般式（11) A-CHO (Π) 所代表的芳香族醛之存在下，使其與氨產生反應 得以一般式（III) τ一 CH2—N=CH — A (III) (式中之下係表示含有氮、氧或硫之至少一種雜」 子的雜環基，A係表示芳香族基）所代表的席夫鹼。 2·如申請專利範圍第丨項之製造方法，係將前述胺甲基身 環衍生物（III)進一步使用礦酸進行加水分解，製得以_ •般式（VI) T 一 CH2 一 NH： (VI) (式中之T係表示雜環基） 所代表的脫保護胺化物。 如申請專利範圍第1項之製造方法(IV) 係於前述以 X- ch2y (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 般式

   1—--------tr-------1·^^». (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 _ )41294

   、申請專利範圍 (式中之X係表示ώ原子，γ係表示氯原子、漠原子 及碘原子；） 所代表的雜環鹵化物，在以一般式（V) ⑽ ··· (v) (式中之Q係代表氫原子、鹵素原子或碳原子數1〜 5的烧基，η係表示1或2的整數） 所代表的芳香族醛的存在下，使其與氨產生反應， 製得以一般式(VIII) X

   ch2n-ch

   (VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中X係表示鹵原子，0係表示氫原子·鹵原子或碳原 子數1〜5烷基，η係表示1或2的整數)所代表的席夫鹼。 4·如申請專利範圍第3項之製造方法，係將前述胺曱基雜 環衍生物（VIII)進一步使用礦酸進行加水分解，製得以 一般式（VII) I I I I ΙΊ I II — — ^ ·11111 II I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X

   所代表之脫保護胺化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (VII) 23 541294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第1項或第3項之製造方法，其中使前述 氨產生反應時，係對反應系統進行氨的起泡處理。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24