WO1999052912A1

WO1999052912A1 - PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE β-LACTAME HALOGENE

Info

Publication number: WO1999052912A1
Application number: PCT/JP1999/001736
Authority: WO
Inventors: Akihiro Shimabayashi; Ichirou Kawahara; Shigetoshi Yaguchi; Hiroaki Asai
Original assignee: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 1999-10-21
Also published as: EP0989132A1; HK1029115A1; JPH11292882A; KR100373592B1; CA2292557A1; CN1125825C; TWI236468B; US6274730B1; EP0989132B1; EP0989132A4; ATE366255T1; ES2288773T3; CA2292557C; KR20010013271A; CN1263530A; JP3236261B2; DE69936428D1; DE69936428T2

Description

明細書ハ口ゲン化 β—ラクタム化合物の製造法

技術分野

本発明は、医薬品の合成中間体であるハ口ゲン化ぺナム誘導体又はハ口ゲンィ匕セフエム誘導体を含むハロゲン化3—ラクタム化合物の製造法に関する。本発明で得られるハロゲン化3—ラクタムィ匕合物の例として、例えば抗菌剤の 1種であるスルバクタムの中間体である 6， 6 -ジブロモぺニシラン酸（特開昭 5 5 - 7 2 1 1 5号）を挙げることができる。背景技術

従来、後記一般式（1 ) で表される i3—ラクタム系ァミノ化合物を原料として、後記一般式（4 ) で表されるハロゲン化 —ラクタム誘導体を製造する方法が、例えば〔Volkmann J . Org. Chem. 4 7， 3 3 4 4 ( 1 9 8 2 )〕に開示されている。

また、有機溶媒を使用しないハロゲン化 /3—ラクタム化合物の製造法が〔C lay ton J . Chem. S oc. C 2 1 2 3 ( 1 9 6 9 ) ] に開示されている。

しかし前者の方法は塩化メチレンや四塩ィ匕炭素等のハロゲン系有機溶媒の使用が不可欠である。しかしながらハロゲン系有機溶媒は、安全性や環境汚染の問題で大規模に使用するには厳しい制約を受け、四塩化炭素に至っては、使用することはおろか入手さえ不可能な溶媒である。このため、有機溶媒を使用しない系でのハロゲン化 β—ラクタムィ匕合物の製造法が節に望まれていた。しかし後者の有機溶媒を使用しない方法は、収率が 3 4 %と著しく低く、とても実用的と言えない方法であった。

本発明の目的は、安全性や環境汚染の観点から問題点の多、有機溶媒を使用することなく、水を反応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ安全に. ハロゲン化ーラクタム化合物を高収率かつ効率的に製造する方法をすることにある。発明の開示

本発明は一般式 (1) で表される i3—ラタタム系ァミノ化合物を、ハロゲン分子存在下、酸性条件下に亜硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラリ一分散状態で反応させて一般式（4) で表されるハロゲンィ匕 )3—ラタタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化 |3—ラクタム化合物の製造法に係る。

(1) (2) (3)

〔nは 0〜2の整数を示す。 Aは式（2) 又は（3) を示す。 R\ R²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 Ci Cgのアルキル基、 C₂〜C₄のァルケニル基、 C₂〜C₄のアルキニル基、求核性基、又は CH₂R³で、 R³はハロゲン原子又は求核性基を示す。〕

(4)

〔 Aは上記に同じ。 X¹は水素原子又はハロゲン原子を示す。 X ²はハロゲン原子を示す。〕

本発明では安全性ならびに環境汚染の観点から問題点の多い有機溶媒の使用を回避し、水を主溶媒として使用する簡便、安価な製造方法の確立を念頭に、反応条件を種々検討した結果、一般式 ( 1 ) で表される ]3—ラクタム系ァミノ化合物を水中でスラリー分散状態で反応させることにより、一般式（4 ) で表されるハロゲンィ匕3—ラクタム化合物を大規模かつ効率的に製造できることを見出して本発明を完成した。

本発明の置換基 R R ²、 R ³におけるハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。また C i C gのアルキノレ基としてはメチル、ェチル、プロピル等を、 C ₂〜C ₄のアルケニル基としてはビニル、プロぺニル、ァリノレ、ブテニル等を、 C ₂〜C ₄のアルキニル基としてはェチュル、プロパルギル、ブチニル等を挙げることができる。

本発明の置換基 R ¹ R ²、 R ³における求核性基としては、例えばァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、 3—ォキソブチリルォキシ基、 3—カルボキシプロピオニルォキシ基、 4一カルボキシブチリルォキシ基等の炭素数 2〜4の脂肪族ァシルォキシ基、マンデリルォキシ基、 2—カルボキシベンゾィルォキシ基等の芳香族ァシルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、あるいはこれらの求核性基が更に炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 1〜3 の脂肪族ァシル基等で置換されてもよく、置換基の数は通常 1〜 2個が好ましい。更に本発明の置換基 R R ²、 R ³における求核性基としては、例えば Sを介して結合したヘテロ環すなわち、ヘテロ環チォ基も含まれる。ここにへテロ環とは、 0、 S又は Nから選ばれた 1〜4個の異種原子を含有する 5〜6員環である。これらのヘテロ環としては例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、チアゾリノレ基、チアジアゾリル基、トリァゾリノレ基、テトラゾリノレ基等が挙げられる。又これらのヘテロ環は例えば炭素数 1〜 3の低級アルキル基等の置換基を有していても良い。

本発明において一般式（4 ) で表されるハロゲン化 ]3—ラクタム化合物の X ¹、 X ²で表されるハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。

本発明において酸性条件は酸を加えることにより得られる。使用される酸としては、硫酸、ハロゲン化水素酸、硝酸などが挙げられる。一般式 (1) で表される化合物に対する酸の使用量は、通常 1〜20当量であるが、望ましくは 1. 5 〜6当量である。本発明に使用されるハロゲン分子としては、臭素、ヨウ素及び塩素が挙げられる。一般式（1) で表される化合物に対するハロゲン分子の使用量は、通常 1〜16当量であるが、望ましくは 2〜6当量である。本発明に使用される亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリゥム、亜硝酸力リゥムなどが好ましい。亜硝酸又は亜硝酸塩の一般式（1) で表される化合物に対する使用量は、通常 1〜12 当量であるが、望ましくは 2〜 6当量である。

本発明の反応は通常常圧にて行うが、必要に応じて加圧下に行っても良い。また、反応温度は、一 10〜 15 °C程度が好ましく、特に望ましくは 5〜 6。である。

本発明では、一般式（1) で表される化合物と水によるスラリー又は一般式 ( 1 ) で表される化合物の粉末を時間をかけて分割して添加するのが好ましい。反応時間は、反応温度、基質濃度及び試薬当量数により変化するが、通常 6〜3 6時間程度が好ましく、特に望ましくは 12〜 24時間である。

本発明では、密閉容器又は非密閉容器で反応を行い、反応終了後に析出した結晶を濾過するだけで、目的とする高純度の ]3—ラクタム化合物を効率的に得ることができるが、通常の再結晶等の精製法を用いて精製することもできる。発明を実施するための最良の形態

次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例 1

6, 6—ジブロモぺニシラン酸（4 a) [A= (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X^J = Br, X² = Br, n = 0] の合成

2 Lの 4つ口フラスコに水 182ml、臭化水素酸（47%水溶液） 100g を混合し、 1°C以下に冷却する。臭素 30ml、 36%に調製した亜硝酸ナトリゥム水溶液 72mlを、各々添カ卩の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 214mlと 6—アミノぺニシラン酸（l a)

R² = CH₃， n = 0] 40gを混合し、 6—ァミノぺニシラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6 °C以下の温度を保持しながら、少量ずつ 12時間を要して上記混合物に加える。

上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変ィヒするまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水 24 Omlにて洗浄し、 6， 6—ジブロモぺニシラン酸 (4 a) 約 6 lgを得る。（収率 92%)

NMR, CDC1₃ (ppm) ; 1. 56 (3H， s)、 1. 65 (3H， s)、 4. 58 (1H， s)、 5. 78 (1H， s)

I R (cm-¹) ; 3300 (b i：)、 1790、 1 763、 1338

実施例 2

7， 7—ジブロモセファロスポラン酸（4 b) [A= (3)， R¹=CH₂R³， R³ =〇COCH₃， X^Br, X² = Br， n = 0] の合成

2 Lの 4つ口フラスコに水 170ml、臭化水素酸（47%水溶液） 100g を混合し、 1°C以下に冷却する。臭素 30ml、 36%に調製した亜硝酸力リウム水溶液 88mlを、各々添カ卩の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。

一方、別の容器に水 214mlと 7—アミノセファロスポラン酸（l b) [A = (3)， R^CHsR³, R³ = OCOCH₃， n = 0] 50gを混合し、 7— アミノセファロスポラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6°C 以下の温度を保持しながら、少量ずつ 14時間を要して上記混合物に加える。上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソ一ダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水 24 Omlにて洗浄し、 7， 7—ジブロモセファロスポラン酸約 66 gを得る。（収率 8 6 %)

NMR, CDC1₃ (ppm) ； 2. 05 (3H， s)、 3. 62 (2H， d d)、 4. 9 3 (2H， d d)、 5. 04 (1 H， s)

I R (cm-リ ; 33 50 (b r)、 1 795、 1 769、 1 740

実施例 3

7, 7 _ジブロモデァセチルセファロスポラン酸（4 c) [A= (3)， R¹- CH₃， X^J = Br, X² = Br, n = 0] の合成

2 Lの 4つ口フラスコに水 1 8 2ml、臭化水素酸（47%水溶液） 1 00g を混合し、 1°C以下に冷却する。臭素 30ml、 36%に調製した亜硝酸ナトリゥム水溶液 72mlを、各々添カ卩の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 2 14mlと 7—アミノデァセチルセファロスポラン酸（l c) [A= (3)， R^CHs, n = 0] 40gを混合し、 7_アミノデァセチルセファロスポラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6 °C以下の温度を保持しながら、少量ずつ 1 2時間を要して上記混合物に加える。上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソ―ダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水 240mlにて洗浄し、 7， 7—ジブロモデァセチノレセファロスポラン酸約 58 gを得る。（収率 8 7 %)

NMR, CDC1₃ (ppm) ； 2. 1 0 (3H, s)、 3. 75 (2H， d d)、 5. 0 9 (1H, s)

I R (cm""¹) ; 3340 (b r)、 1 780、 1 762

実施例 4

7, 7—ジブロモ一 3— （2—メチノレー 1， 3, 4—チアジアゾール一 5—ィノレ）チオメチル一 3—セフエム一4—カルボン酸（4 d) [A= (3)， R^C H₂R³， R³=式（5) の基、 Xi Br, X² = Br， n = 0] の合成 N-N

(5)

2 Lの 4つ口フラスコに水 182ml、臭化水素酸（47%水溶液） 10 Og を混合し、 1°C以下に冷却する。臭素 30ml、 36%に調製した亜硝酸ナトリゥム水溶液 72mlを、各々添加の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。

一方、別の容器に水 214mlと 7—アミノー 3— (2ーメチルー 1， 3， 4 _ チアジアゾールー 5—ィノレ）チオメチノレー 3—セフエムー 4—カルボン酸（1 d) [A= (3)， R^CHsR³, R³=式（5) の基， n = 0] 50gを混合し 7—アミノー 3— (2—メチル一1, 3, 4—チアジアゾール一5—ィル）チォメチルー 3—セフエム一 4一力ルボン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6 °C以下の温度を保持しながら、少量ずつ 14時間を要して上記混合物に力 []える。

上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソ一ダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水 240mlにて洗浄し、 7, 7—ジブ口モー 3— (2- メチル _ 1， 3, 4—チアジアゾール一5 fル）チオメチル— 3—セフエム— 4 一力ルボン酸約 60 gを得る。（収率 85%)

NMR, CDC1₃ (ppm) ; 2.60 (3H， s)、 3.98 (2H， d d)、 4. 5 8 (2H， d d)、 5.29 (1H， s)

I R (cm—リ ; 3300 (b r)、 1780、 1 766

実施例 5

6， 6—ジョードぺニシラン酸（4 e) [A= (2)， R¹ = CH₃, R² = CH₃, X_x= I , X²= I , n = 0] の合成 2Lの 4つ口フラスコに水 15 Oml、ヨウ化水素酸（ 47 %水溶液） 1 6 Og を混合し、 1°C以下に冷却する。ヨウ素 150g、 36%に調製した亜硝酸ナトリウム水溶液 72mlを、各々添カ卩の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 214ml と 6—ァミノぺニシラン酸（1 e) [A= (2)， R¹ = CH₃, R² = CH₃, n = 0] 40gを混合し 6—アミノぺニシラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6 °C以下の温度を保持しながら、少量ずつ 12時間を要して上記混合物に加える。

上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソ一ダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水 24 Omlにて洗浄し、 6, 6—ジィォドぺニシラン酸約 74gを得る。（収率 88%)

NMR, CDC1₃ (ppm) ; 1.50 (3H， s)、 1. 61 (3H， s)、 4. 25 (1H， s)、 5.48 (1 H, s)

I R (cm"¹) ; 3320 (b r)、 1785、 1 760、 1320

参考例 1

6， 6—ジブロモぺニシラン酸一 1， 1—ジォキシド

R² = CH₃， X¹ = Br， X² = Br, n = 2] の合成

2 Lの 4つ口フラスコに 6, 6—ジブロモぺニシラン酸（4 a) [A= (2), R^CHa, R² = CH₃， X^Br, X² = Br, n = 0] 70gと 500mlの水を加え、続いて 3 N水酸ィヒナトリウム 105mlを 30分かけて添加する。 6, 6—ジブロモぺニシラン酸が溶解し、 pHは 7.0で安定する。この水溶液を一 5°Cに冷却して、過マンガン酸カリウムのプレミックス溶液（過マンガン酸カリゥム 59.3g、濃燐酸 18ml及び水 600mlにて調製した。）をピンク色が残存するようになるまで加える。添加終了後、 500mlの酢酸ェチルを加え、 6 N塩酸 105mlを添加して pHを 1. 23に低下させる。次いで、約 10°Cにて、 6 N塩酸で p H 1.25-1.35を維持しながら 1 M重硫酸ナトリウム 250 mlを 10〜15分かけて加える。この水相を塩ィヒナトリウムにて飽和する。有機層を分離し、更に水層を酢酸ェチル 15 Omlずつで 2回抽出する。これらの酢酸ェチル溶液を合わし、硫酸マグネシウムにより乾燥する。溶液中に 70 gの 6, 6一ジブロモぺニシラン酸一 1， 1ージォキシドが含まれる。（収率 92%) NMR, DMSO- d ₆ (ppm) ； 1. 38 (3 H, s)、 1.48 (3H， s)、 4. 69 (1 H, s)、 6.01 (1 H， s)

I R (cm"¹) ; 3400 (b r)、 1818、 1754

参考例 2

ぺニシラン酸一 1 , 1ージォキシド（スルバクタム）の合成

参考例 1で得られた 6 , 6一ジブロモぺニシラン酸一 1， 1—ジォキシド [Α = (2)，

2] 70 gの酢酸ェチル溶液に 705 mlの飽和重炭酸ナトリゥム溶液を加え、更に 8. 9gの 5% パラジウム/活性炭触媒を加える。この混合物を水素雰囲気下に約 5kgZcm²の圧力で 1時間撹拌する。この触媒を濾去し、 6 N塩酸にて濾液の水相の pHを 1. 2に調整する。この水相を塩化ナトリウムにて飽和する。有機相を分離し、更に水相を齚酸ェチル 20 Omlづつで 3回抽出する。これらの酢酸ェチル溶液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発により 33. 5 gのぺニシラン酸一 1， 1一ジォキシドの結晶を得る。（収率 80 %)

NMR, DMSO- d ₆ (ppm) ; 1. 36 (3H, s)、 1.46 (3H， s)、 4. 41 (2H, d d)、 4.24 ( 1 H， s)、 5. 17 (1H， d d)

I R (cm- ; 3380 (b r)、 1780、 1600

比較例 1 (有機溶剤法）

6， 6—ジブロモぺニシラン酸の合成

2 Lの 4つ口フラスコに四塩化炭素 67ml、水 107ml、希硫酸（ 70 %水溶液） 44mlを混合し、 1 °C以下に冷却する。臭素 2 Oml、 36%に調製した亜硝酸ナトリゥム水溶液 44mlを、各々添加の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。

一方、別の容器に四塩化炭素 1 70mlと 6—ァミノぺニシラン酸（l a)

0] 40 gを混合し 6—アミノぺニシラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6 °C以下の温度を保持しながら、少量ずつ 12時間を要して上記混合物に加える。

上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、四塩化炭素 4 Oml次いで水 240mlにて洗浄し、 6， 6 一ジブロモぺニシラン酸約 47 gを得る。（収率 71%)

6， 6—ジブロモぺニシラン酸の NMR、 I Rデータは、実施例 1と同じであつた。

比較例 2 (有機溶剤法）

6， 6—ジブロモぺニシラン酸の合成

2 Lの 4つ口フラスコに塩ィ匕メチレン 67ml、水 107ml、希硫酸（70% 水溶液） 44mlを混合し、 1°C以下に冷却する。臭素 20ml、 36%に調製した亜硝酸ナトリゥム水溶液 44mlを、各々添加の際の温度を 5 °C以下に保持しながら加えて混合物を得る。

一方、別の容器に塩化メチレン 170ml と 6—アミノぺニシラン酸（l a) [A- (2)， R^CHa, R² = CH₃， n = 0] 40 gを混合し 6—アミノぺニシラン酸スラリーを得、冷却しておく。このスラリーを、 6°C以下のを保持しながら、少量ずつ 12時間を要して上記混合物に加える。

上記混合液を 6 °C以下で 1時間撹拌した後、気体層を空気で置換する。スラリ一状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、塩化メチレン 40ml次いで水 240mlにて洗浄し、 6, 6 -ジブロモぺニシラン酸約 40 gを得る。（収率 60 %)

6， 6—ジブロモぺニシラン酸の NMR、 I Rデータは、実施例 1と同じであつた。産業上の利用可能性

本発明によれば、安全性や環境汚染の観点から問題点の多レ、有機溶媒を使用することなく、水を反応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ安全に、ハロゲン化 j3—ラクタム化合物を高収率かつ効率的に製造する方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（1) で表される ]3—ラクタム系ァミノ化合物を、ハロゲン分子存在下、酸 !·生条件下に亜硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラリ一分散状態で反応させて一般式（4) で表されるハロゲン化 /3—ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化 —ラクタム化合物の製造法。

(1) (2) (3)

〔nは 0〜2の整数を示す。 Aは式（2) 又は（3) を示す。 R\ R²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C! Cgのアルキノレ基、 C₂〜C₄のァルケニル基、 C₂〜C₄のアルキニノレ基、求核性基、又は CH₂R³で、 R³はハロゲン原子又は求核性基を示す。〕

(4)

2. ハロゲン分子が臭素、ヨウ素又は塩素である請求の範囲第 1項の製造法。

3. R\ R²、 R³における求核性基が、炭素数 2〜4の脂肪族アシノレォキシ基、芳香族ァシルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、あるいはこれらの求核性基が更に炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 1〜 3の脂肪族ァシル基等で置換されたものである請求の範囲第 1項の製造法。

4 . R \ R ²、 R ³における求核性基が、ヘテロ環チォ基、あるいはこれが更に炭素数 1〜 3のアルキル基等で置換されたものである請求の範囲第 1項の製造法。

5 . ヘテロ環チォ基のへテロ環が、〇、 S又は Nから選ばれた 1〜4個の異種原子を含有する 5〜 6員環である請求の範囲第 4項の製造法。

6 . ヘテロ環がピリジル基、ピリダジニル基、ビラゾリノレ基、チアゾリノレ基、チアジァゾリノレ基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基等である請求の範囲第 5項の製造法。