TWI236468B - Process for producing halogenated beta-lactam compound - Google Patents

Description

l236468

i主灿本發明有關一種自化沒—内酿胺化人1 寺傲為使通彳门、一 B物之製造法，i 文通式Cl)所不之/3 -内隨胺系 ，、 牧糸私基化合物：

[式中，η為〇至2之整數；A為式（2) _ 相同式或相異且為氫原子、鹵原子—:不，R1及R2為 C2-4炔基、親核性基或CH R3基，其 二基、C2_4烯基、 基]，在齒分子存在下，在酸性條件中為，乂子么親核性 酸塩在漿液分散狀態下反應，製得 ^广或亞硝 酿胺化合物： 于式（4)所不之函化厂内

[式中Α如前述定義，χ:為氫原子或齒原子，χ2為函原子]。 本發明基於安全性及環境污染觀點，避免使用較多問 題之有機溶劑’意欲建立僅使用水作為主溶劑之w便、低 價之製造方法’而對反應條件各種檢討結果，若現使通式 (2)所示之点-内醯胺系胺基化合物在水中以漿料分散狀態

C:\Program Files\Patent\310521. ptd 第7頁 1236468 五、發明說明（3) 〜 反應’可以大規模且有效率把製造通式（4)所示之鹵化沒〜 内醯胺化合物，因而完成本發明。 本發明之取代基R1、R2、R3中之由原子為氯、溴及 碘。又Ci_3烷基例如為甲基、乙基、丙基等，Q 4烯基例如 為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等，G 4炔基例如為 乙炔基、丙炔基、丁炔基等。 ^ 本發明之取代基R1、R2、R3中之親核性基為例如乙醯 氧基、丙醯氧基、3 -氧代丁醯氧基、羧基丙醯氧基、4一 羧基丁醯氧基等碳數2至4之脂族醯氧基、扁桃基氧基、2一 羧基节氧基等芳族醯氧基、胺甲醯氧基、羥基、巯基， 或該等親核性基可進一步經碳數1至3之烷基、碳數1至3之 脂族醢基等取代，取代基數通常宜為1至2個。 再者本發明之取代基R1、R2、R3中之親核性基含有例 如介由S結合之雜環，亦即雜環硫基。該等雜環為含有選 自0、S或N之1至4個雜原子之5至6員環。該等雜環為例如 吡啶基、嗒畊基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、 四唑基等。又該雜環可具有例如碳數丨至3之低級烷基 代基。 本發明中通式（4)所示之鹵化召―内醯胺化合物之χι、 X2所示之鹵原子為氣、溴及碘。 本發明中之酸性條件係藉由加酸所得。可使用之酸為 例如硫酸、氫鹵酸、硝酸等。酸相對於通式（丨）所示化合 物之使用量通常為1至2〇當量，宜為丨· 5至6當量。本發二 中使用之函分子例如為溴、碘及氣。卣分子相對於通式

1236468

五、發明說明（4) (1)所示化合物之使用量通常為1至16當量，宜為2至6告 量。本發明中使用之亞頌酸塩可為亞硝酸鈉、亞硝酸^ f °亞硝酸式亞硝酸塩相對於通式（I)所示化合物之使用 量通常為1至12當量，宜為2至6當量。 本發明之反應通常在常壓進行，必要時可在加壓下進 行。又，反應溫度宜為-10至15°C，尤佳為—5至6〇c。 本發明中，通式（1)所示化合物與水之漿液或通式（1) 所示化合物之粉末宜以一段時間分批添加。反應時^係依 據反應溫度、基質濃度及試劑當量數而異，通常宜為6至 36小時，尤佳為12至24小時。 ’ 本發明中’可在密閉容器或非密閉容器内進行，反應 結束後，過濾所析出之結晶，可以高效率地得到高純度: 目的/3 -内醯胺化合物，通常亦可以再結晶等純化法純 化。 / [實施發明之最佳具體例] 以下列舉實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於 該等實施例。

6,6-二溴青黴酸（4&)[人二（2)、以=(：113，尺2 = (：113，\1：^， X2 = Br，n = 0]之合成 於2升4頸瓶中混合水1 8 2毫升、氫漠酸（4 7 %水溶 液）100克，冷卻至1。(：以下。於所得混合物中添加3〇毫升 溴及調製成36%之亞硝酸鈉水溶液72毫升，各添加時溫度 保持在5 °C以下。另外，於另一容器中混合214毫升水m及

C:\Program Files\Patent\31052L ptd 第 9 頁 1236468 五、發明說明（5) 克6-胺基青黴酸（la)[A = (2)，RLCH3、R2 = CH3，n = 〇]，.得到 6- 胺基青黴酸漿液，予以冷卻。該漿液維持在6 t：以下之 滷度分批少量添加至上述混合物中，歷時1 2小時。 上述混合液在6 °C以下攪拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫納水溶液至漿液由褐 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以240毫升水洗淨， 得約61克之6,6-二溴青黴酸（4a)(收率92%)。 NMR, CDC13 (ppm) ; 1· 5 6 (3H, s)、1. 6 5 (3H, s), 4.5 8 (1H, s)、5. 7 8 (1H, s) I R (cm，1) ; 3 3 0 0 (b i:)、1 7 9 0、1 7 6 3、1 3 3 8 實施例2 7,7-二溴頭孢菌素酸（41))[八=(3)、以=(：1121?3、1?3 = 0(：0(：113， XLBr，X2 = Br，n = 0]之合成 於2升4頸瓶中混合水170毫升、氫溴酸（47%水溶 液）1 0 0克，冷卻至1 °C以下。於所得混合物中添加3 0毫升 溴及調製成36%之亞硝酸鉀水溶液88毫升，各添加時溫度 保持在5 t：以下。 另外，於另一容器中混合2 14毫升水及50克7-胺基頭 孢菌素酸（11))[八=(3)，1^(：1121?3、1?3 = 0(：0(：113，11 = 0]，得到 7- 胺基頭孢菌素酸漿液，予以冷卻。該漿液維持在6 °C以 下之滷度分批少量添加至上述混合物中，歷時1 4小時。 上述混合液在6 °C以下攪拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液至漿液由褐 im irani C:\Program Files\Patent\31052L ptd 第 10 頁 1236468 五、發明說明（6) 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以2 4 〇毫升水洗淨， 得約66克之7,7-二溴頭孢菌素酸（4b)(收率86%)。 NMR, CDC13 (ppffl); 2.0 5 (3H, s). 3.6 2 (2H, d d), 4. 9 3 (2H, d d)、5· 0 4 (1H, s) I R (cnT1) ; 3 3 5 0 (br)、1 7 9 5、1 7 6 9、1740 實施例3 7,7-二溴脫乙醯基頭孢菌素酸（4〇）[入=(3)，以=(^3， X1=Br，X2 = Br，n = 0]之合成 於2升4頸瓶中混合水182毫升、氫溴酸（47%水溶 液）100克，十卻至1 t以下。於所得混合物中添加3〇毫升 漠及調製成36%之亞硝酸鈉水溶液72毫升，各添加時溫度 保持在5 °C以下。另外，於另一容器中混合214毫升水及4〇 克7-胺基脫乙醯基頭孢菌素酸（lc)[A = (3)，R1=CH3， n = 0 ]’得到7-胺基脫乙醯基頭孢菌素酸漿液，予以冷卻。 該漿液維持在6 °C以下之滷度分批少量添加至上述混合物 中，歷時1 2小時。

上述混合液在6 °C以下攪拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液至漿液由褐 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以24〇毫升水洗淨， 得約58克之7, 7-二溴脫乙醯基頭孢菌素酸（收率87%)。 NMR, CDCI3 (ppm); 2.10 (3H, s), 3.7 5 (2H, dd), 5.0 9 (1H, s) IR (cm1); 3340 (br)、1780、1762

C:\ProgramFiles\Patent\31052Lptd 第 11 頁 1236468 五、發明說明（Ό 實施例4 7, 7 -二溴-3-(2-曱基-1，3, 4 -噻二唑—5—基）硫曱基一3〜頭抱 菌素-4-羧酸（4d)[A二（3)，ί^(：Η2ί{3式（5)之基， X!=Br，X2 = Br，η二0]之合成 Ν-Ν (5) 於2升4頸瓶中混合水182毫升、氫溴酸（47%水溶 液）100克，冷卻至1 °C以下。於所得混合物中添加30亳升 漠及調製成36%之亞硝酸鈉水溶液72毫升，各添加時溫度 保持在5 °C以下。 另外，於另一容器中混合214毫升水及50克7-胺基 - 3-(2-甲基-1，3, 4 -噻二唑-5 -基）硫甲基—3-頭孢菌素-4-叛酸（ld)[A = (3) ’R1 = CH2R3、R3=式（5)之基，n = 0]，而得7-胺基-3-(2-甲基-1，3, 4 -噻二唑—5-基）硫甲基-3 -頭孢菌素 -4-羧酸漿液，予以冷卻。該漿液維持在6以下之滷度分 批少量添加至上述混合物中，歷時丨4小時。 上述混合液在6 °C以下攪拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液羑漿液由褐 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以240毫升水洗淨， 得約60克之7, 7 -二溴-3- (2-甲基-1，3, 4-噻二唑一5 —基）硫 甲基-3-頭孢菌素一 4 -羧酸（收率85%)。

Harm C:\ProgramFiles\Patent\310521.ptd 第 12 頁 1236468

五、發明說明（9) 2升4頸瓶中添加6，6-二溴青徽酸（43)[及=(2)， R^CH3，R2 = CH3，Xi=Br，XkBr，n = 0]70 克及水5〇〇 毫升接 著於3 0分鐘内添加3N氫氧化鈉i〇5毫升。溶解66 —二漠青 黴酸’在ρΗ7· 〇下安定。該水溶液冷卻至—5它，添加過^ 酸鉀之預混合溶液（過錳酸鉀59· 3克，濃磷酸18毫升^水 600毫升所調製）至溶液呈粉紅色為止。添加結束後，添7加 500¾升乙酸乙酯，添加塩酸1Q5毫升使pjj降為1 23。 著，約l〇°C下，以6N塩酸維持pH在1.25至1.35間，於1〇2 15分鐘内添加硫酸氫鈉250毫升。水相以氯化鈉飽和。 分離有機層，水層再分別以乙酸乙酯1 5 〇毫升萃取2次。㉟ 合乙酸乙酯溶液，以硫酸鎮乾燥。溶液中含有克6，6、一 溴青黴酸-1，1-二氧化物（收率92%)。 NMR, DMS〇-d6 (ppm) ; 1. 3 8 (3H, s)、1. 4 8 (3 H, s)、4 6 9 (1Η, s)、6. 0 1 (1H, s) I R (cuT1) ;3400 (br)、1818、17 5 4 參考例2 青黴酸-1，1-二氧化物（sulbactam)之合成 含參考例1所得之6，6 -二溴青黴酸—1，1 —二氧化物 [A=(2)，RLCHs，R2 = CH3，X1=Br，X2 = Br，n = 2]70 克之乙酸己 醋溶液中，添加7 Ο 5毫克飽和碳酸氫鈉溶液，再添加8 · 9克 之5%絶/活性碳觸媒。混合物在氣氣中約gkg/cin2壓力下搜 拌1小時。濾除觸媒，以6N塩酸調整濾液水相pH為1 · 2。水 相以氯化鈉飽和分離有機相，水相再分別以乙酸乙酯2 〇 〇

C:\Program Files\Patent\310521. ptd 第 14 頁 1236468 五、發明說明（10) 毫升萃取3次。合併之乙酸乙酯溶液以硫酸鎂乾燥，真空 蒸發得3 3 · 5克青黴酸—1，1 —二氧化物結晶（收率8 〇 % )。 NMR, DMS〇—d6 (ppn) ; 1. 3 6 (3H, s )、1 · 4 6 (3 H, s )、4 · 41 (2H, dd)、4.24 (1H, s)、5·17 (1H, dd) I R (cuT1) :3380 (br)、178 0、1600 生A例1(有機溶劊y 6, 6 -二溴青黴酸之合成 於2升4頸瓶中混合四氯化碳6 7毫升、水1 〇 7毫升、稀 硫酸（7 0%水溶液）44毫升，冷卻至1 °C以下。於所得混合物 中添加20毫升溴及調製成36%之亞硝酸鈉水溶液44毫升， 各添加時溫度保持在5 t以下。 另外’於另一容器中混合170毫升四氯化碳及40克6- 胺基青黴酸（la)[A=(2)，π=(：Η3、R2 = CH3，n = 0]，得到6 -胺 基青黴酸漿液，予以冷卻。該漿液維持在6。(：以下之滷度 分批少量添加至上述混合物中，歷時1 2小時。 上述混合液在6 °C以下攪拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液至漿液由褐 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以4〇毫升四氣化碳再 以240毫升水洗淨，得約47克之6, 6-二溴青黴酸（收率 71%)。 6,6-二溴青黴酸之NMR及IR數據與實施例1相同。 比較例2 (有機溶劑法） 6, 6—二溴青黴酸之合成

C:\Program Files\Patent\31〇521ptd 第 15 頁 1236468 五、發明說明（11) ~ 於2升4頸瓶中混合二氯甲烷67毫升、水1 〇7毫升、稀 硫酸（7 0%水溶液）44毫升，冷卻至1 t：以下。於所得混合物 中添加20毫升溴及調製成36%之亞硝酸納水溶液44毫升， 各添加時溫度保持在5 t：以下。 另外，於另一容器中混合1 70毫升二氯甲烷及4〇克6一 胺基青黴酸（la)[A=(2)，R1 二CH3、RLCh3，πο]，得到6—胺 基青黴酸漿液，予以冷卻。該漿液維持在6。(：以下之滷度 分批少量添加至上述混合物中，歷時1 2小時。 上述混合液在6 °C以下擾拌1小時後，氣相以空氣置 換。漿液狀之反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液至漿液由褐 色變為微黃色為止。濾取生成物後，以4〇毫升二氯甲垸再 以240毫升水洗淨，得約4〇克之6, 6—二溴青黴酸（收率凡 60〇/〇)。 6,6—二漠青黴酸之NMR及IR數據與實施例i相同。 產業利用性 本發明不使用由安全性或環境污染之觀點而言具有 多問題點之有機溶劑，而提供一種使用水作為反應溶劑之 具工業價值、低價且安全之由化0 —内醯胺化合物高收 南效率之制造方法。

C:\Program Files\Patent\310521. ptd 第 16 頁

Claims (1)

123硕8—丨 :^ % /.，〆 女’ 88105263 年4月斗曰 ：1¾¾^ ,g- r 申請專利範圍 •種ii化/?-内醯胺化合物之製法，其特徵為使通式 1 )所示之Θ -内醯胺係胺基化合物： (〇）n

(2) (3)

[式中，η為0至2之整數；Α為式（2 )或（3 )所示；R 1及R 2為 相同或相異且為C!_探基、或CH2R3基，其中R為碳數2至 4之脂族醯氧基、或雜環硫基]，在鹵分子存在下，在酸 性條件中，與亞硝酸或亞硝酸塩在水中呈製液分散狀態 及-1 0°C至1 5°C之溫度下反應，製得式（4 )所示之鹵化/3 -内醯胺化合物：

(4) [式中A如前述定義，X1為氫原子或鹵原子，X2為鹵原子] 〇 2.如申請專利範圍第1項之製法，其中鹵分子為溴、碘或 氯。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，其中雜環硫基之雜環為

310521.pic 第]I 2005.03. 18.018 1236468 _案號 88105263 六、申請專利範圍 f>年a月今曰 修正 含有選自0、S或N之1至4個雜原子之5至6員環。 4.如申請專利範圍第3項之製法，其中雜環為吡啶基、嗒 哄基、吼唑基、噻唑基、噻二唑基、三σ坐基或四唑基 者。

?]〇521.pic 第2頁 2005. 03. 18. 019