CN1125825C - 卤化β－内酰胺类化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种卤化β-内酰胺类化合物的制造方法，其特征为：使通式(1)表示的β-内酰胺类氨基化合物，在卤分子存在、酸性条件下和亚硝酸或亚硝酸盐在水中通过淤浆分散状态反应，得到通式(4)表示的卤化β-内酰胺类化合物。n表示0-2的整数。A表示式(2)或(3)。R1、R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C3的烷基、C2-C4的链烯基、C2-C4的炔基、亲核性基、或CH2R3，R3表示卤原子或亲核性基。式(4)中A与上述相同。X1表示氢原子或卤原子。X2表示卤原子。
Description
技术领域
本发明涉及一种包括医药品合成中间体的卤化青霉烷衍生物或卤化头孢烯衍生物的卤化β-内酰胺类化合物的制造方法。本发明得到的卤化β-内酰胺类化合物的例子可列举1种抗菌剂的舒巴坦的中间体6，6-二溴青霉烷酸(特开昭55-72115号)。
背景技术
以前，以后述通式(1)所表示的β-内酰胺类氨基化合物为原料，制造后述通式(4)所表示的卤化β-内酰胺衍生物类化合物的方法例如公开于[Volkmann《有机化学杂志》J.Org.Chem.47，3344(1982)]。
另外，不使用有机溶剂的卤化β-内酰胺化合物的制造法公开于[Clayton《化学会志》J.Chem.Soc.C2123(1969)]。
但是，前者的方法使用二氯甲烷或四氯化碳等的卤类有机溶剂是不可缺少的。而卤类有机溶剂由于存在安全性或环境污染问题，大规模使用时被严格限制，至于四氯化碳，不要说使用，连进货也是不可能的溶剂。为此，希望有不使用有机溶剂类的卤化β-内酰胺化合物的制造方法。但是，后者不使用有机溶剂的方法由于收率显著降低为34％，所以不可以说是一种实用的方法。
本发明的目的在于提供一种高收率而且高效率制造卤化β-内酰胺化合物的制造方法，其中，不使用安全及环境污染方面问题多的有机溶剂，以水作为反应溶剂使用，可以具有工业化价值、廉价且安全地制造。
发明公开
本发明涉及一种卤化β-内酰胺化合物的制造方法，其特征为：使通式(1)表示的β-内酰胺类氨基化合物，在卤分子存在、酸性条件下和亚硝酸或亚硝酸盐在水中通过淤浆分散状态反应，得到通式(4)表示的卤化β-内酰胺类化合物。
是
或
[n表示0-2的整数。A表示式(2)或(3)。R1、R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C3的烷基、C2-C4的链烯基、C2-C4的炔基、亲核性基、或CH2 R3，R3表示卤原子或亲核性基。]
[A与上述相同。X1表示氢原子或卤原子。X2表示卤原子。]
本发明避免使用从安全性及环境污染的方面考虑问题多的有机溶剂，确立以水为主溶剂使用的简便、廉价的制造方法的思路，通过探讨各种反应条件，结果发现使通式(1)表示的β-内酰胺类氨基化合物，在水中通过淤浆分散状态反应，可大规模而且高效率地制造通式(4)表示的卤化β-内酰胺类化合物，完成了本发明。
本发明的取代基R1、R2、R3中的卤原子为氯、溴和碘。另外C1-C3烷基可列举甲基、乙基、丙基等，C2-C4链烯基可列举乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等，C2-C4炔基可列举乙炔基、炔丙基、丁炔基等。
本发明的取代基R1、R2、R3中的亲核性基为乙酰氧基、丙酰氧基、3-羰基丁酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4-羧基丁酰氧基等2-4个碳的脂肪族酰氧基、扁桃酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基等芳香族酰氧基、氨基甲酰氧基、羟基、巯基、或这些亲核性基可再被1-3个碳的烷基、1-3个碳的脂肪族酰基等取代，取代基数通常优选1-2个。
而且本发明的取代基R1、R2、R3中的亲核性基也可含有介由S键的杂环或杂环硫基。这里杂环为O、S或N中选出的1-4个异核原子的5-6元环。这些杂环可列举：吡啶基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。另外，这些杂环也可具有例如1-3个碳的低级烷基等的取代基。
本发明中的通式(4)表示的卤化β-内酰胺类化合物的X1、X2表示的卤原子为氯、溴、碘。
本发明中酸性条件通过添加酸得到。使用的酸可列举硫酸、氢卤酸、硝酸等。相对通式(1)表示的化合物的酸的使用量通常为1-20当量，优选1.5-6当量。本发明使用的卤分子为溴、碘及氯。相对通式(1)表示的化合物的卤分子的使用量通常为1-16当量，优选2-6当量。本发明使用的亚硝酸盐优选亚硝酸钠、亚硝酸钾等。相对通式(1)表示的化合物的亚硝酸或亚硝酸盐的使用量通常为1-12当量，优选2-6当量。
本发明的反应通常在常压下进行，根据需要也可以在加压下进行。另外，反应温度优选-10～15℃程度，特别优选-5～6℃。
本发明优选将通式(1)表示的化合物和水形成的淤浆或将通式(1)表示的化合物的粉末按时间分多次添加。反应时间因反应温度、底物浓度、试剂当量数而变，一般优选6～36小时左右，特优选12～24小时。
本发明在密闭容器或非密闭容器中进行反应，通过过滤反应结束后析出的结晶可有效的得到目的产物高纯度的β-内酰胺化合物，也可以利用通常的重结晶等精制法精制。
实施发明的最佳方式
下面列举实施例详细说明本发明，本发明不限定于以下实施例。
实施例1
6，6-二溴青霉烷酸(4a)。[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，n＝0]的合成
将182ml水、100g氢溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度维持在5℃以下，一边将30ml溴、72ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液添加得到混合物。另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和214ml水在另一容器中混合，得到6-氨基青霉烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆保持在6℃以下、每次少量，用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用240ml水洗净，得到约61g的6，6-二溴青霉烷酸(4a)。(收率92％)NMR，CDCL3(ppm)；1.56(3H，s)、1.65(3H，s)、4.58(1H，s)、5.78(1H，s)IR(cm-1)；3300(br)、1790、1763、1338
实施例27，7-二溴头孢烷酸(4b)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝OCOCH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成
将170ml水、100g氢溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度维持在5℃以下，一边添加30ml溴、88ml配制成36％的亚硝酸钾水溶液得到混合物。
另外使50g 7-氨基头孢烷酸(1b)[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝OCOCH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基头孢烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆边保持在6℃温度以下、边每次少量地用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用240ml水洗净，得到约66g 7，7-二溴头孢烷酸(4b)。(收率86％)NMR，CDCL3(ppm)；2.05(3H，s)、3.62(2H，dd)、4.93(2H，dd)、5.04(1H，s)IR(cm-1)；3350(br)、1795、1769、1740
实施例37，7-二溴去乙酰头孢烷酸(4c)。[A＝(3)，R1＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成
将182ml水、100g氢溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度维持在5℃以下，一边添加30ml溴、72ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液得到混合物。另外使40g 7-氨基去乙酰头孢烷酸(1c)[A＝(3)，R1＝CH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基去乙酰头孢烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆边保持在6℃温度以下、边每次少量地用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用240ml水洗净，得到约58g 7，7-二溴去乙酰头孢烷酸。(收率87％)NMR，CDCL3(ppm)；2.10(3H，s)、3.75(2H，dd)、5.09(1H，s)IR(cm-1) ；3340(br)、1780、1762
实施例47，7-二溴-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(4d)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝式(5)基团、X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成
将182ml水、100g氢溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度维持在5℃以下，一边添加30ml溴、72ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液得到混合物。另外使50g 7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(1d)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝式(5)基团、n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸淤浆、冷却放置。将该淤浆边保持在6℃温度以下、边每次少量地用14小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用240ml水洗净，得到约60g 7，7-二溴-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。(收率85％)NMR，CDCL3(ppm)；2.60(3H，s)、3.98(2H，dd)、4.58(2H，dd)、5.29(1H，s)IR(cm-1)；3300(br)、1780、1766
实施例56，6-二碘青霉烷酸(4e)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝I，X2＝I，n＝0]的合成
将150ml水、160g氢碘酸(47％水溶液)混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度维持在5℃以下，一边添加150g碘、72ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液得到混合物。另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1e)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆保持在6℃以下的温度、每次少量地用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用240ml水洗净，得到约74g的6，6-二碘青霉烷酸。(收率88％)NMR，CDCL3(ppm)；1.50(3H，s)、1.61(3H，s)、4.25(1H，s)、5.48(1H，s)IR(cm-1)；3320(br)、1785、1760、1320参考例16，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝2]的合成
将500ml水、70g 6，6-二溴青霉烷酸(4a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]加入2L的四口烧瓶中，然后用30分钟添加3N的氢氧化钠105ml。 6，6-二溴青霉烷酸溶解，pH稳定在7.0。将该水溶液冷却至-5℃以下。将高锰酸钾的预混合物溶液(用高锰酸钾59.3g、浓磷酸18ml及水600ml配制而成。)添加到残留粉红色。添加结束后，添加500ml的醋酸乙酯、添加6N盐酸105ml使pH降低至1.23。然后，在约10℃利用6N盐酸边维持pH在1.25-1.35，边将1M硫酸氢钠250ml用10-15分钟加入。用氯化钠饱和该水相。分离有机层。再分别用150ml醋酸乙酯抽提2次水层。混合该醋酸乙酯溶液，利用硫酸镁干燥。溶液中含有70g的6，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物。(收率92％)NMR，DMSO-d6(ppm)；1.38(3H，s)、1.48(3H，s)、4.69(1H，s)、6.01(1H，s)IR(cm-1)；3400(br)、1818、1754参考例2青霉烷酸-1，1-二氧化物(舒巴坦)的合成。
参考例1得到到的6，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝2]70g的醋酸乙酯溶液中加入705ml的饱和碳酸氢钠溶液，再添加8.9g的5％的钯/活性炭催化剂。在氢气氛、约5kg/cm2的压力下，搅拌该混合物1小时。过滤该催化剂，用6N的盐酸将滤液的水相pH值调至1.2。用氯化钠饱和该水相。分离有机相。再分别用200ml醋酸乙酯抽提3次水层。混合该醋酸乙酯溶液，利用硫酸镁干燥。利用真空蒸发得到33.5g的青霉烷酸-1，1-二氧化物的结晶。(收率80％)NMR，DMSO-d6(ppm)；1.36(3H，s)、1.46(3H，s)、4.41(2H，dd)、4.24(1H，s)、5.17(1H，dd)IR(cm-1)；3380(br)、1780、1600比较例1(有机溶剂法)
6，6-二溴青霉烷酸的合成。
将67ml四氯化碳、107ml水、稀硫酸(70％水溶液)44ml混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。，一边使分别添加时的温度保持在5℃以下边添加20ml溴、44ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液得到混合物。
另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和170ml四氯化碳混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆边保持在6℃温度以下、边每次少量地用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用40ml四氯化碳，再用240ml水洗净，得到约47g 6，6-二溴青霉烷酸。(收率71％)6，6-二溴青霉烷酸的NMR、IR数据和实施例1相同。比较例2(有机溶剂法)6，6-二溴青霉烷酸的合成。
将67ml二氯甲烷、107ml水、稀硫酸(70％水溶液)44ml混合于2L的四口烧瓶中，冷却至1℃以下。一边使分别添加时的温度保持在5℃以下边添加20ml溴、44ml配制成36％的亚硝酸钠水溶液，得到混合物。
另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和170ml二氯甲烷混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤浆、冷却放置。将该淤浆边保持在6℃温度以下、边每次少量地用12小时添加到所述的混合物中。
将所述混合液在6℃以下搅拌1小时后，用空气取代气相。添加亚硫酸氢钠水溶液直到淤浆状的反应液由褐色变成微黄色。过滤得到生成物后，用40ml二氯甲烷、再用240ml水洗净，得到约40g 6，6-二溴青霉烷酸。(收率60％)6，6-二溴青霉烷酸的NMR、IR数据和实施例1相同。
产业上的实用可能性
根据本发明，可以提供一种制造卤化内酰胺化合物的方法，不使用安全性及环境污染方面问题多的有机溶剂，以水为反应溶剂使用的具有工业价值、价廉且安全地、高得率而且高效率地进行制备。
Claims (2)
1、一种卤化β-内酰胺类化合物的制造方法，其特征为：使通式(1)表示的β-内酰胺类氨基化合物，在卤分子存在、酸性条件下和亚硝酸或亚硝酸盐在水中通过淤浆分散状态反应，得到通式(4)表示的卤化β-内酰胺类化合物， 是
或
n表示0-2的整数；A表示式(2)或(3)；R1、R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-C3的烷基、C2-C4的链烯基、C2-C4的炔基、亲核性基、或CH2R3，R3表示卤原子或亲核性基；
A与上述相同；X1表示卤原子；X2表示卤原子，
其中R1、R2、R3中的亲核性基为碳数为2-4个的脂肪族酰氧基、芳香族酰氧基、氨基甲酰氧基、羟基、巯基、或这些亲核性基再被1-3个碳的烷基、1-3个碳的脂肪族酰基取代的物质，或者为杂环硫基或其再被1-3个碳的低级烷基取代的基团，其中杂环为：吡啶基、哒嗪基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
2、一种如权利要求1所述的制造方法，其中卤分子为溴、碘或氯。
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