JPH11292882A - ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 - Google Patents
ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法Info
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- JPH11292882A JPH11292882A JP10116187A JP11618798A JPH11292882A JP H11292882 A JPH11292882 A JP H11292882A JP 10116187 A JP10116187 A JP 10116187A JP 11618798 A JP11618798 A JP 11618798A JP H11292882 A JPH11292882 A JP H11292882A
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安全性や環境汚染の観点から問題点の多い有
機溶媒を使用することなく、水を反応溶媒として使用す
る工業的に価値のある、安価且つ安全に、ハロゲン化β
−ラクタム化合物を高収率かつ効率的に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム系
アミノ化合物を、ハロゲン分子存在下、酸性条件下に亜
硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラリー分散状態で反応させ
て一般式（４）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合
物を得ることを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合
物の製造法。 【化１】 〔ｎは０〜２の整数を示す。Ａは式（２）又は（３）を
示す。〕 【化２】 〔Ａは上記に同じ。Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子を
示す。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
機溶媒を使用することなく、水を反応溶媒として使用す
る工業的に価値のある、安価且つ安全に、ハロゲン化β
−ラクタム化合物を高収率かつ効率的に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム系
アミノ化合物を、ハロゲン分子存在下、酸性条件下に亜
硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラリー分散状態で反応させ
て一般式（４）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合
物を得ることを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合
物の製造法。 【化１】 〔ｎは０〜２の整数を示す。Ａは式（２）又は（３）を
示す。〕 【化２】 〔Ａは上記に同じ。Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子を
示す。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の合成中間
体であるハロゲン化ペナム誘導体又はハロゲン化セフェ
ム誘導体を含むハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法
に関する。本発明で得られるハロゲン化β−ラクタム化
合物の例として、例えば抗菌剤の１種であるスルバクタ
ムの中間体である６,６-ジブロモペニシラン酸（特開昭
５５−７２１１５号）を挙げることができる。
体であるハロゲン化ペナム誘導体又はハロゲン化セフェ
ム誘導体を含むハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法
に関する。本発明で得られるハロゲン化β−ラクタム化
合物の例として、例えば抗菌剤の１種であるスルバクタ
ムの中間体である６,６-ジブロモペニシラン酸（特開昭
５５−７２１１５号）を挙げることができる。
【０００２】
【従来の技術】従来、一般式（１）で表されるβ−ラク
タム系アミノ化合物を原料として、一般式（４）で表さ
れるハロゲン化β−ラクタム誘導体を製造する方法が、
例えば〔Ｖolkmann Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ４７, ３３４４
（１９８２）〕に開示されている。また、有機溶媒を使
用しないハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法が〔Ｃ
layton Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｃ ２１２３（１９６９）〕に開
示されている。
タム系アミノ化合物を原料として、一般式（４）で表さ
れるハロゲン化β−ラクタム誘導体を製造する方法が、
例えば〔Ｖolkmann Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. ４７, ３３４４
（１９８２）〕に開示されている。また、有機溶媒を使
用しないハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法が〔Ｃ
layton Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.Ｃ ２１２３（１９６９）〕に開
示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし前者の方法は塩
化メチレンや四塩化炭素等のハロゲン系有機溶媒の使用
が不可欠である。しかしながらハロゲン系有機溶媒は、
安全性や環境汚染の問題で大規模に使用するには厳しい
制約を受け、四塩化炭素に至っては、使用することはお
ろか入手さえ不可能な溶媒である。このため、有機溶媒
を使用しない系でのハロゲン化β−ラクタム化合物の製
造法が節に望まれていた。しかし後者の有機溶媒を使用
しない方法は、収率が３４％と著しく低く、とても実用
的と言えない方法であった。
化メチレンや四塩化炭素等のハロゲン系有機溶媒の使用
が不可欠である。しかしながらハロゲン系有機溶媒は、
安全性や環境汚染の問題で大規模に使用するには厳しい
制約を受け、四塩化炭素に至っては、使用することはお
ろか入手さえ不可能な溶媒である。このため、有機溶媒
を使用しない系でのハロゲン化β−ラクタム化合物の製
造法が節に望まれていた。しかし後者の有機溶媒を使用
しない方法は、収率が３４％と著しく低く、とても実用
的と言えない方法であった。
【０００４】本発明の課題は、安全性や環境汚染の観点
から問題点の多い有機溶媒を使用することなく、水を反
応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ安
全に、ハロゲン化β−ラクタム化合物を高収率かつ効率
的に製造する方法を提供することにある。
から問題点の多い有機溶媒を使用することなく、水を反
応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ安
全に、ハロゲン化β−ラクタム化合物を高収率かつ効率
的に製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるβ−ラクタム系アミノ化合物を、ハロゲン分子
存在下、酸性条件下に亜硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラ
リー分散状態で反応させて一般式（４）で表されるハロ
ゲン化β−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロ
ゲン化β−ラクタム化合物の製造法に係る。
表されるβ−ラクタム系アミノ化合物を、ハロゲン分子
存在下、酸性条件下に亜硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラ
リー分散状態で反応させて一般式（４）で表されるハロ
ゲン化β−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロ
ゲン化β−ラクタム化合物の製造法に係る。
【０００６】
【化３】 〔ｎは０〜２の整数を示す。Ａは式（２）又は（３）を
示す。Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル
基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、求核性基、又はＣＨ2Ｒ3
で、Ｒ3はハロゲン原子又は求核性基を示す。〕
示す。Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル
基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、求核性基、又はＣＨ2Ｒ3
で、Ｒ3はハロゲン原子又は求核性基を示す。〕
【０００７】
【化４】 〔Ａは上記に同じ。Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子を
示す。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
示す。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
【０００８】本発明では安全性ならびに環境汚染の観点
から問題点の多い有機溶媒の使用を回避し、水を主溶媒
として使用する簡便、安価な製造方法の確立を念頭に、
反応条件を種々検討した結果、一般式（１）で表される
β−ラクタム系アミノ化合物を水中でスラリー分散状態
で反応させることにより、一般式（４）で表されるハロ
ゲン化β−ラクタム化合物を大規模かつ効率的に製造で
きることを見出して本発明を完成した。
から問題点の多い有機溶媒の使用を回避し、水を主溶媒
として使用する簡便、安価な製造方法の確立を念頭に、
反応条件を種々検討した結果、一般式（１）で表される
β−ラクタム系アミノ化合物を水中でスラリー分散状態
で反応させることにより、一般式（４）で表されるハロ
ゲン化β−ラクタム化合物を大規模かつ効率的に製造で
きることを見出して本発明を完成した。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3に
おけるハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。
またＣ1〜Ｃ3のアルキル基としてはメチル、エチル、プ
ロピル等を、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基としてはビニル、
プロペニル、アリル、ブテニル等を、Ｃ2〜Ｃ4のアルキ
ニル基としてはエチニル、プロパルギル、ブチニル等を
挙げることができる。本発明の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3に
おける求核性基としては、例えばアセチルオキシ基、プ
ロピオニルオキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、３
−カルボキシプロピオニルオキシ基、４−カルボキシブ
チリルオキシ基等の炭素数２〜４の脂肪族アシルオキシ
基、マンデリルオキシ基、２−カルボキシベンゾイルオ
キシ基等の芳香族アシルオキシ基、カルバモイルオキシ
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、あるいはこれらの求
核性基が更に炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３
の脂肪族アシル基等で置換されてもよく、置換基の数は
通常１〜２個が好ましい。
おけるハロゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。
またＣ1〜Ｃ3のアルキル基としてはメチル、エチル、プ
ロピル等を、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基としてはビニル、
プロペニル、アリル、ブテニル等を、Ｃ2〜Ｃ4のアルキ
ニル基としてはエチニル、プロパルギル、ブチニル等を
挙げることができる。本発明の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3に
おける求核性基としては、例えばアセチルオキシ基、プ
ロピオニルオキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、３
−カルボキシプロピオニルオキシ基、４−カルボキシブ
チリルオキシ基等の炭素数２〜４の脂肪族アシルオキシ
基、マンデリルオキシ基、２−カルボキシベンゾイルオ
キシ基等の芳香族アシルオキシ基、カルバモイルオキシ
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、あるいはこれらの求
核性基が更に炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３
の脂肪族アシル基等で置換されてもよく、置換基の数は
通常１〜２個が好ましい。
【００１０】更に本発明の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3におけ
る求核性基としては、例えばＳを介して結合したヘテロ
環すなわち、ヘテロ環チオ基も含まれる。ここにヘテロ
環とは、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異種原子
を含有する５〜６員環である。これらのヘテロ環として
は例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テ
トラゾリル基等が挙げられる。又これらのヘテロ環は例
えば炭素数１〜３の低級アルキル基等の置換基を有して
いても良い。
る求核性基としては、例えばＳを介して結合したヘテロ
環すなわち、ヘテロ環チオ基も含まれる。ここにヘテロ
環とは、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異種原子
を含有する５〜６員環である。これらのヘテロ環として
は例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テ
トラゾリル基等が挙げられる。又これらのヘテロ環は例
えば炭素数１〜３の低級アルキル基等の置換基を有して
いても良い。
【００１１】本発明において一般式（４）で表されるハ
ロゲン化β−ラクタム化合物のＸ1、Ｘ2で表されるハロ
ゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。本発明にお
いて酸性条件は酸を加えることにより得られる。使用さ
れる酸としては、硫酸、ハロゲン化水素酸、硝酸などが
挙げられる。一般式（１）で表される化合物に対する酸
の使用量は、通常１〜２０当量であるが、望ましくは
１.５〜６当量である。本発明に使用されるハロゲン分
子としては、臭素、ヨウ素及び塩素が挙げられる。一般
式（１）で表される化合物に対するハロゲン分子の使用
量は、通常１〜１６当量であるが、望ましくは２〜６当
量である。本発明に使用される亜硝酸塩は、亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウムなどが好ましい。亜硝酸又は亜
硝酸塩の一般式（１）で表される化合物に対する使用量
は、通常１〜１２当量であるが、望ましくは２〜６当量
である。
ロゲン化β−ラクタム化合物のＸ1、Ｘ2で表されるハロ
ゲン原子は、塩素、臭素及びヨウ素である。本発明にお
いて酸性条件は酸を加えることにより得られる。使用さ
れる酸としては、硫酸、ハロゲン化水素酸、硝酸などが
挙げられる。一般式（１）で表される化合物に対する酸
の使用量は、通常１〜２０当量であるが、望ましくは
１.５〜６当量である。本発明に使用されるハロゲン分
子としては、臭素、ヨウ素及び塩素が挙げられる。一般
式（１）で表される化合物に対するハロゲン分子の使用
量は、通常１〜１６当量であるが、望ましくは２〜６当
量である。本発明に使用される亜硝酸塩は、亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウムなどが好ましい。亜硝酸又は亜
硝酸塩の一般式（１）で表される化合物に対する使用量
は、通常１〜１２当量であるが、望ましくは２〜６当量
である。
【００１２】本発明の反応は通常常圧にて行うが、必要
に応じて加圧下に行っても良い。また、反応温度は、−
１０〜１５℃程度が好ましく、特に望ましくは−５〜６
℃である。本発明では、一般式（１）で表される化合物
と水によるスラリー又は一般式（１）で表される化合物
の粉末を時間をかけて分割して添加するのが好ましい。
反応時間は、反応温度、基質濃度及び試薬当量数により
変化するが、通常６〜３６時間程度が好ましく、特に望
ましくは１２〜２４時間である。本発明では、密閉容器
又は非密閉容器で反応を行い、反応終了後に析出した結
晶を濾過するだけで、目的とする高純度のβ−ラクタム
化合物を効率的に得ることができるが、通常の再結晶等
の精製法を用いて精製することもできる。
に応じて加圧下に行っても良い。また、反応温度は、−
１０〜１５℃程度が好ましく、特に望ましくは−５〜６
℃である。本発明では、一般式（１）で表される化合物
と水によるスラリー又は一般式（１）で表される化合物
の粉末を時間をかけて分割して添加するのが好ましい。
反応時間は、反応温度、基質濃度及び試薬当量数により
変化するが、通常６〜３６時間程度が好ましく、特に望
ましくは１２〜２４時間である。本発明では、密閉容器
又は非密閉容器で反応を行い、反応終了後に析出した結
晶を濾過するだけで、目的とする高純度のβ−ラクタム
化合物を効率的に得ることができるが、通常の再結晶等
の精製法を用いて精製することもできる。
【００１３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
い。
するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
い。
【００１４】実施例１ ６,６−ジブロモぺニシラン酸（４ａ）［Ａ＝（２），
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝
０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １８２ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナトリウム水溶
液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持し
ながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１
４mlと６−アミノペニシラン酸（１ａ）［Ａ＝（２），
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混合し、冷
却しておく。この６−アミノペニシラン酸スラリーを、
６℃以下の温度を保持しながら、少量ずつ１２時間を要
して上記混合物に加える。得られた化合物を６℃以下で
１時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状
の反応液が、褐色から微黄色に変化するまでクエンチ剤
としての重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取
した後、水 ２４０mlにて洗浄し、６,６−ジブロモペニ
シラン酸（４ａ）約６１gを得る。（収率 ９２％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.５６（３Ｈ，ｓ）、１.
６５（３Ｈ，ｓ）、４.５８（１Ｈ，ｓ）、５.７８（１
Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３００（ｂｒ）、１７９０、１７６
３、１３３８
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝
０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １８２ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナトリウム水溶
液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持し
ながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１
４mlと６−アミノペニシラン酸（１ａ）［Ａ＝（２），
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混合し、冷
却しておく。この６−アミノペニシラン酸スラリーを、
６℃以下の温度を保持しながら、少量ずつ１２時間を要
して上記混合物に加える。得られた化合物を６℃以下で
１時間撹拌した後、気相を空気で置換する。スラリー状
の反応液が、褐色から微黄色に変化するまでクエンチ剤
としての重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取
した後、水 ２４０mlにて洗浄し、６,６−ジブロモペニ
シラン酸（４ａ）約６１gを得る。（収率 ９２％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.５６（３Ｈ，ｓ）、１.
６５（３Ｈ，ｓ）、４.５８（１Ｈ，ｓ）、５.７８（１
Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３００（ｂｒ）、１７９０、１７６
３、１３３８
【００１５】実施例２ ７,７−ジブロモセファロスポラン酸（４ｂ）［Ａ＝
（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ3，Ｘ1＝Ｂ
r，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １７０ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸カリウム水溶液
８８mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持しなが
ら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１４ml
と７−アミノセファロスポラン酸（１ｂ）［Ａ＝
（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ3，ｎ＝０］
５０gを混合し、冷却しておく。この７−アミノセファ
ロスポラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１４時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、水 ２４０mlにて洗浄し、７,７−ジブロ
モセファロスポラン酸 約６６gを得る。（収率 ８６
％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.０５（３Ｈ，ｓ）、３.
６２（２Ｈ，ｄｄ）、４.９３（２Ｈ，ｄｄ）、５.０４
（１Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３５０（ｂｒ）、１７９５、１７６
９、１７４０
（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ3，Ｘ1＝Ｂ
r，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １７０ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸カリウム水溶液
８８mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持しなが
ら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１４ml
と７−アミノセファロスポラン酸（１ｂ）［Ａ＝
（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ3，ｎ＝０］
５０gを混合し、冷却しておく。この７−アミノセファ
ロスポラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１４時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、水 ２４０mlにて洗浄し、７,７−ジブロ
モセファロスポラン酸 約６６gを得る。（収率 ８６
％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.０５（３Ｈ，ｓ）、３.
６２（２Ｈ，ｄｄ）、４.９３（２Ｈ，ｄｄ）、５.０４
（１Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３５０（ｂｒ）、１７９５、１７６
９、１７４０
【００１６】実施例３ ７,７−ジブロモデアセチルセファロスポラン酸（４
ｃ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，
ｎ＝０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １８２ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナトリウム水溶
液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持し
ながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１
４mlと７−アミノデアセチルセファロスポラン酸（１
ｃ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混合
し、冷却しておく。この７−アミノデアセチルセファロ
スポラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、水 ２４０mlにて洗浄し、７,７−ジブロ
モデアセチルセファロスポラン酸約５８gを得る。（収
率 ８７％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.
７５（２Ｈ，ｄｄ）、５.０９（１Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３４０（ｂｒ）、１７８０、１７６２
ｃ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，
ｎ＝０］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １８２ml、臭化水素酸（４
７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下に冷却する。
臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナトリウム水溶
液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に保持し
ながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水 ２１
４mlと７−アミノデアセチルセファロスポラン酸（１
ｃ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混合
し、冷却しておく。この７−アミノデアセチルセファロ
スポラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、水 ２４０mlにて洗浄し、７,７−ジブロ
モデアセチルセファロスポラン酸約５８gを得る。（収
率 ８７％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.１０（３Ｈ，ｓ）、３.
７５（２Ｈ，ｄｄ）、５.０９（１Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３４０（ｂｒ）、１７８０、１７６２
【００１７】実施例４ ７,７−ジブロモ−３−（２−メチル−１,３,４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（４ｄ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，
Ｒ3＝式（５）の基、Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］の
合成
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（４ｄ）［Ａ＝（３），Ｒ1＝ＣＨ2Ｒ3，
Ｒ3＝式（５）の基、Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］の
合成
【００１８】
【化５】
【００１９】２Ｌの４つ口フラスコに水 １８２ml、臭
化水素酸（４７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下
に冷却する。臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナ
トリウム水溶液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃
以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容
器に水 ２１４mlと７−アミノ−３−（２−メチル−１,
３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（１ｄ）［Ａ＝（３），Ｒ1
＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝式（５）の基，ｎ＝０］５０gを混合
し、冷却しておく。この７−アミノ−３−（２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸スラリーを、６℃以下の
温度を保持しながら、少量ずつ１４時間を要して上記混
合物に加える。得られた化合物を６℃以下で１時間撹拌
した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液
が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶
液を加える。生成物を濾取した後、水 ２４０mlにて洗
浄し、７,７−ジブロモ−３−（２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸約６０ｇを得る。（収率 ８５％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.６０（３Ｈ，ｓ）、３.
９８（２Ｈ，ｄｄ）、４.５８（２Ｈ，ｄｄ）、５.２９
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（cm-1）；３３００（ｂｒ）、１７８０、１７６６
化水素酸（４７％水溶液）１００gを混合し、１℃以下
に冷却する。臭素 ３０ml、３６％に調製した亜硝酸ナ
トリウム水溶液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃
以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容
器に水 ２１４mlと７−アミノ−３−（２−メチル−１,
３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（１ｄ）［Ａ＝（３），Ｒ1
＝ＣＨ2Ｒ3，Ｒ3＝式（５）の基，ｎ＝０］５０gを混合
し、冷却しておく。この７−アミノ−３−（２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸スラリーを、６℃以下の
温度を保持しながら、少量ずつ１４時間を要して上記混
合物に加える。得られた化合物を６℃以下で１時間撹拌
した後、気相を空気で置換する。スラリー状の反応液
が、褐色から微黄色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶
液を加える。生成物を濾取した後、水 ２４０mlにて洗
浄し、７,７−ジブロモ−３−（２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸約６０ｇを得る。（収率 ８５％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；２.６０（３Ｈ，ｓ）、３.
９８（２Ｈ，ｄｄ）、４.５８（２Ｈ，ｄｄ）、５.２９
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（cm-1）；３３００（ｂｒ）、１７８０、１７６６
【００２０】実施例５ ６,６−ジヨードぺニシラン酸（４ｅ）［Ａ＝（２），
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝I，Ｘ2＝I，ｎ＝０］の
合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １５０ml、ヨウ化水素酸
（４７％水溶液）１６０gを混合し、１℃以下に冷却す
る。ヨウ素 １５０g、３６％に調製した亜硝酸ナトリウ
ム水溶液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に
保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水
２１４mlと６−アミノペニシラン酸（１ｅ）［Ａ＝
（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混
合し、冷却しておく。この６−アミノペニシラン酸スラ
リーを、６℃以下の温度を保持しながら、少量ずつ１２
時間を要して上記混合物に加える。得られた化合物を６
℃以下で１時間撹拌した後、気相を空気で置換する。ス
ラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重
亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水
２４０mlにて洗浄し、６,６−ジイオドペニシラン酸
約７４gを得る。（収率 ８８％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.５０（３Ｈ，ｓ）、１.
６１（３Ｈ，ｓ）、４.２５（１Ｈ，ｓ）、５.４８（１
Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３２０（ｂｒ）、１７８５、１７６
０、１３２０
Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝I，Ｘ2＝I，ｎ＝０］の
合成 ２Ｌの４つ口フラスコに水 １５０ml、ヨウ化水素酸
（４７％水溶液）１６０gを混合し、１℃以下に冷却す
る。ヨウ素 １５０g、３６％に調製した亜硝酸ナトリウ
ム水溶液 ７２mlを、各々添加の際の温度を５℃以下に
保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容器に水
２１４mlと６−アミノペニシラン酸（１ｅ）［Ａ＝
（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝０］４０gを混
合し、冷却しておく。この６−アミノペニシラン酸スラ
リーを、６℃以下の温度を保持しながら、少量ずつ１２
時間を要して上記混合物に加える。得られた化合物を６
℃以下で１時間撹拌した後、気相を空気で置換する。ス
ラリー状の反応液が、褐色から微黄色に変化するまで重
亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物を濾取した後、水
２４０mlにて洗浄し、６,６−ジイオドペニシラン酸
約７４gを得る。（収率 ８８％） ＮＭＲ，ＣＤＣl3（ppm）；１.５０（３Ｈ，ｓ）、１.
６１（３Ｈ，ｓ）、４.２５（１Ｈ，ｓ）、５.４８（１
Ｈ，ｓ）、 ＩＲ（cm-1）；３３２０（ｂｒ）、１７８５、１７６
０、１３２０
【００２１】参考例１ ６,６−ジブロモぺニシラン酸−１,１−ジオキシド［Ａ
＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝
Ｂr，ｎ＝２］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに６,６−ジブロモぺニシラン酸
（４ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1
＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］７０gと５００mlの水を加
え、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム１０５mlを３０分かけ
て添加する。６,６−ジブロモぺニシラン酸が溶解し、p
Ｈは７.０で安定する。この水溶液を−５℃に冷却し
て、過マンガン酸カリウムのプレミックス溶液（過マン
ガン酸カリウム ５９.３g、濃燐酸１８ml及び水６００m
lにて調製した。）をピンク色が残存するようになるま
で加える。添加終了後、５００mlの酢酸エチルを加え、
６Ｎ塩酸 １０５mlを添加してpＨを１.２３に低下させ
る。次いで、約１０℃にて、６Ｎ塩酸でｐＨ１.２５〜
１.３５を維持しながら１Ｍ重硫酸ナトリウム ２５０ml
を１０〜１５分かけて加える。この水相を塩化ナトリウ
ムにて飽和する。有機相を分離し、更に水相を酢酸エチ
ル １５０mlずつで２回抽出する。これらの酢酸エチル
溶液を合わし、硫酸マグネシウムにより乾燥する。溶液
中に７０ｇの６,６−ジブロモぺニシラン酸−１,１−ジ
オキシドが含まれる。（収率９２％） ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6（ppm）；１.３８（３Ｈ，
ｓ）、１.４８（３Ｈ，ｓ）、４.６９（１Ｈ，ｓ）、
６.０１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（cm-1）；３４００（ｂｒ）、１８１８、１７５４
＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝
Ｂr，ｎ＝２］の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに６,６−ジブロモぺニシラン酸
（４ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，Ｘ1
＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝０］７０gと５００mlの水を加
え、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム１０５mlを３０分かけ
て添加する。６,６−ジブロモぺニシラン酸が溶解し、p
Ｈは７.０で安定する。この水溶液を−５℃に冷却し
て、過マンガン酸カリウムのプレミックス溶液（過マン
ガン酸カリウム ５９.３g、濃燐酸１８ml及び水６００m
lにて調製した。）をピンク色が残存するようになるま
で加える。添加終了後、５００mlの酢酸エチルを加え、
６Ｎ塩酸 １０５mlを添加してpＨを１.２３に低下させ
る。次いで、約１０℃にて、６Ｎ塩酸でｐＨ１.２５〜
１.３５を維持しながら１Ｍ重硫酸ナトリウム ２５０ml
を１０〜１５分かけて加える。この水相を塩化ナトリウ
ムにて飽和する。有機相を分離し、更に水相を酢酸エチ
ル １５０mlずつで２回抽出する。これらの酢酸エチル
溶液を合わし、硫酸マグネシウムにより乾燥する。溶液
中に７０ｇの６,６−ジブロモぺニシラン酸−１,１−ジ
オキシドが含まれる。（収率９２％） ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6（ppm）；１.３８（３Ｈ，
ｓ）、１.４８（３Ｈ，ｓ）、４.６９（１Ｈ，ｓ）、
６.０１（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（cm-1）；３４００（ｂｒ）、１８１８、１７５４
【００２２】参考例２ ぺニシラン酸−１,１−ジオキシド（スルバクタム）の
合成 参考例１で得られた６,６−ジブロモぺニシラン酸−１,
１−ジオキシド［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝Ｃ
Ｈ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝２］７０ｇの酢酸エチ
ル溶液に７０５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、
更に８.９gの５％パラジウム／活性炭触媒を加える。こ
の混合物を水素雰囲気下に約５kg／cm2の圧力で１時間
撹拌する。この触媒を濾去し、６Ｎ塩酸にて濾液の水相
のpＨを１.２に調整する。この水相を塩化ナトリウムに
て飽和する。有機相を分離し、更に水相を酢酸エチル
２００mlづつで３回抽出する。これらの酢酸エチル溶液
を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発により３
３.５gのぺニシラン酸−１,１−ジオキシドの結晶を得
る。（収率８０％） ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6（ppm）；１.３６（３Ｈ，
ｓ）、１.４６（３Ｈ，ｓ）、４.４１（２Ｈ，ｄｄ）、
４.２４（１Ｈ，ｓ）、５.１７（１Ｈ，ｄｄ） ＩＲ（cm-1）；３３８０（ｂｒ）、１７８０、１６００
合成 参考例１で得られた６,６−ジブロモぺニシラン酸−１,
１−ジオキシド［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝Ｃ
Ｈ3，Ｘ1＝Ｂr，Ｘ2＝Ｂr，ｎ＝２］７０ｇの酢酸エチ
ル溶液に７０５mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、
更に８.９gの５％パラジウム／活性炭触媒を加える。こ
の混合物を水素雰囲気下に約５kg／cm2の圧力で１時間
撹拌する。この触媒を濾去し、６Ｎ塩酸にて濾液の水相
のpＨを１.２に調整する。この水相を塩化ナトリウムに
て飽和する。有機相を分離し、更に水相を酢酸エチル
２００mlづつで３回抽出する。これらの酢酸エチル溶液
を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発により３
３.５gのぺニシラン酸−１,１−ジオキシドの結晶を得
る。（収率８０％） ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6（ppm）；１.３６（３Ｈ，
ｓ）、１.４６（３Ｈ，ｓ）、４.４１（２Ｈ，ｄｄ）、
４.２４（１Ｈ，ｓ）、５.１７（１Ｈ，ｄｄ） ＩＲ（cm-1）；３３８０（ｂｒ）、１７８０、１６００
【００２３】比較例１（有機溶剤法） ６,６−ジブロモぺニシラン酸の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに四塩化炭素 ６７ml、水 １０７
ml、希硫酸（７０％水溶液）４４mlを混合し、１℃以下
に冷却する。臭素 ２０ml、３６％に調製した亜硝酸ナ
トリウム水溶液 ４４mlを、各々添加の際の温度を５℃
以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容
器に四塩化炭素 １７０mlと６−アミノペニシラン酸
（１ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝
０］４０gを混合し、冷却しておく。この６−アミノペ
ニシラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、四塩化炭素 ４０ml次いで水 ２４０mlに
て洗浄し、６,６−ジブロモペニシラン酸 約４７gを得
る。（収率 ７１％） ６,６−ジブロモペニシラン酸のＮＭＲ、ＩＲデータ
は、実施例１と同じであった。
ml、希硫酸（７０％水溶液）４４mlを混合し、１℃以下
に冷却する。臭素 ２０ml、３６％に調製した亜硝酸ナ
トリウム水溶液 ４４mlを、各々添加の際の温度を５℃
以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の容
器に四塩化炭素 １７０mlと６−アミノペニシラン酸
（１ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ＝
０］４０gを混合し、冷却しておく。この６−アミノペ
ニシラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気相を空
気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄色
に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成物
を濾取した後、四塩化炭素 ４０ml次いで水 ２４０mlに
て洗浄し、６,６−ジブロモペニシラン酸 約４７gを得
る。（収率 ７１％） ６,６−ジブロモペニシラン酸のＮＭＲ、ＩＲデータ
は、実施例１と同じであった。
【００２４】比較例２（有機溶剤法） ６,６−ジブロモぺニシラン酸の合成 ２Ｌの４つ口フラスコに塩化メチレン ６７ml、水 １０
７ml、希硫酸（７０％水溶液）４４mlを混合し、１℃以
下に冷却する。臭素 ２０ml、３６％に調製した亜硝酸
ナトリウム水溶液 ４４mlを、各々添加の際の温度を５
℃以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の
容器に塩化メチレン １７０mlと６−アミノペニシラン
酸（１ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ
＝０］４０gを混合し、冷却しておく。この６−アミノ
ペニシラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気体層を
空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄
色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成
物を濾取した後、塩化メチレン ４０ml次いで水 ２４０
mlにて洗浄し、６,６−ジブロモペニシラン酸 約４０g
を得る。（収率 ６０％） ６,６−ジブロモペニシラン酸のＮＭＲ、ＩＲデータ
は、実施例１と同じであった。
７ml、希硫酸（７０％水溶液）４４mlを混合し、１℃以
下に冷却する。臭素 ２０ml、３６％に調製した亜硝酸
ナトリウム水溶液 ４４mlを、各々添加の際の温度を５
℃以下に保持しながら加えて混合物を得る。一方、別の
容器に塩化メチレン １７０mlと６−アミノペニシラン
酸（１ａ）［Ａ＝（２），Ｒ1＝ＣＨ3，Ｒ2＝ＣＨ3，ｎ
＝０］４０gを混合し、冷却しておく。この６−アミノ
ペニシラン酸スラリーを、６℃以下の温度を保持しなが
ら、少量ずつ１２時間を要して上記混合物に加える。得
られた化合物を６℃以下で１時間撹拌した後、気体層を
空気で置換する。スラリー状の反応液が、褐色から微黄
色に変化するまで重亜硫酸ソーダ水溶液を加える。生成
物を濾取した後、塩化メチレン ４０ml次いで水 ２４０
mlにて洗浄し、６,６−ジブロモペニシラン酸 約４０g
を得る。（収率 ６０％） ６,６−ジブロモペニシラン酸のＮＭＲ、ＩＲデータ
は、実施例１と同じであった。
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、安全性や環境汚染の観
点から問題点の多い有機溶媒を使用することなく、水を
反応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ
安全に、ハロゲン化β−ラクタム化合物を高収率かつ効
率的に製造する方法を提供することができる。
点から問題点の多い有機溶媒を使用することなく、水を
反応溶媒として使用する工業的に価値のある、安価且つ
安全に、ハロゲン化β−ラクタム化合物を高収率かつ効
率的に製造する方法を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 朝井 洋明 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるβ−ラクタム系
アミノ化合物を、ハロゲン分子存在下、酸性条件下に亜
硝酸又は亜硝酸塩と水中でスラリー分散状態で反応させ
て一般式（４）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合
物を得ることを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合
物の製造法。 【化１】 〔ｎは０〜２の整数を示す。Ａは式（２）又は（３）を
示す。Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル
基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、求核性基、又はＣＨ2Ｒ3
で、Ｒ3はハロゲン原子又は求核性基を示す。〕 【化２】 〔Ａは上記に同じ。Ｘ1は水素原子又はハロゲン原子を
示す。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11618798A JP3236261B2 (ja) | 1998-04-09 | 1998-04-09 | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 |
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| CN99800517A CN1125825C (zh) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | 卤化β－内酰胺类化合物的制造方法 |
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| ES99910811T ES2288773T3 (es) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | Procedimiento de preparacion de un compuesto beta-lactama halogenado. |
| CA002292557A CA2292557C (en) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | Process for preparing halogenated .beta.-lactam compounds |
| TW088105263A TWI236468B (en) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | Process for producing halogenated beta-lactam compound |
| KR10-1999-7011263A KR100373592B1 (ko) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법 |
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| EP99910811A EP0989132B1 (en) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | Process for producing halogenated beta-lactam compound |
| DE69936428T DE69936428T2 (de) | 1998-04-09 | 1999-04-02 | Verfahren zur herstellung halogenierter beta-lactamverbindungen |
| HK00108441A HK1029115A1 (en) | 1998-04-09 | 2000-12-28 | Process for producing halogenated b-lactam compound |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11618798A JP3236261B2 (ja) | 1998-04-09 | 1998-04-09 | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| CN102952147B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-04-08 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
| CN104262359B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-02-15 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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- 1998-04-09 JP JP11618798A patent/JP3236261B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
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