DE69936428T2

DE69936428T2 - Verfahren zur herstellung halogenierter beta-lactamverbindungen

Info

Publication number: DE69936428T2
Application number: DE69936428T
Authority: DE
Inventors: Akihiro Tokushima-shi SHIMABAYASHI; Ichirou Tokushima-shi KAWAHARA; Shigetoshi Tokushima-shi YAGUCHI; Hiroaki Tokushima-shi ASAI
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2019-04-03
Also published as: EP0989132A1; HK1029115A1; JPH11292882A; KR100373592B1; CA2292557A1; WO1999052912A1; CN1125825C; TWI236468B; US6274730B1; EP0989132B1; EP0989132A4; ATE366255T1; ES2288773T3; CA2292557C; KR20010013271A; CN1263530A; JP3236261B2; DE69936428D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten β-Lactamverbindungen enthaltend ein halogeniertes Penam-Derivat oder ein halogeniertes Cephem-Derivat, die synthetische Zwischenprodukte für Arzneimittel sind. Ein Beispiel für halogenierte β-Lactamverbindungen, die durch die Erfindung erhalten werden, ist 6,6-Dibrompenicillansäure, die ein Zwischenprodukt für Sulbactam ist, das ein Typ von bakterienhemmendem Mittel ist ( JP-A-721 1 5/1 980 , entspricht DE-A-2824535 ).
TECHNISCHER HINTERGRUND
Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung von halogenierten β-Lactamderivaten der Formel (4) unter Verwendung von β-Lactamamino-Verbindungen der Formel (1) als Ausgangsmaterial ist z.B. in Volkmann, J. Org. Chem. 47, 3344 (1982) offenbart.
Ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten β-Lactamverbindungen ohne Einsatz organischer Lösungsmittel ist in Clayton J. Chem. Soc. C 2123 (1969) offenbart.
Bei dem ersten Verfahren ist es aber wesentlich, ein halogeniertes organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, zu verwenden. Der Einsatz in großem Maßstab eines solchen halogenierten organischen Lösungsmittels ist im Hinblick auf die Sicherheit und Probleme mit der Umweltverschmutzung stark begrenzt. Bezüglich Tetrachlorkohlenstoff ist es unmöglich, es zu verwenden, von dessen Einkauf gar nicht zu reden.
Daher ist ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten β-Lactamverbindungen in dem System ohne Einsatz eines organischen Lösungsmittels sehr erwünscht. Das letztere Verfahren unter Einsatz des organischen Lösungsmittels ist aber wegen der deutlich niedrigen Ausbeute, nämlich 34%, unpraktisch.
J.C.S. Perkin Trans. 1, 1972, Seiten 895-899, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von monohalogenierten Penicillansäurederivaten unter Verwendung von Natriumnitrit und HCl und Wasser.
J.C.S.C., 1968, Seiten 2533-2537 offenbart die Herstellung von 6-α-Chlorpenicillansäure mit HCl, Natriumnitrit und Wasser.
J. Pharm. Sci., Bd. 58, Nr. 12, 1969, Seiten 1471-1476 betrifft Untersuchungen der katalysierten Hydrolyse von Penicillinen. Synthesis, Nr. 8, 1985, Seiten 749-751 nennt die Herstellung von monohalogenierten Penicillansäurederivaten unter Einsatz von Halogenidverbindungen wie NaBr.
Bull. Soc. Chim. Belg., Bd. 97, Nr. 11, 1988, Seiten 1081-1094, beschreibt die Herstellung von monohalogenierter Penicillansäure unter Verwendung von Halogeniden wie NaBr, Nitrit und Wasser.
Tetrahedron, Bd. 39, Nr. 15, 1983, Seiten 2445-2458 beschreibt die Herstellung von dihalogenierter Penicillansäure ausgehend von einer Azoverbindung und unter Verwendung von Brom in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels wie CH₂Cl₂.
Acta Chim. Hung., Bd. 128, Nr. 1, 1991, Seiten 41-51, beschreibt die Herstellung von 6,6-Diiodpenicillansäure unter Verwendung von NaI, NaNO₂ und Wasser.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, mit dem halogenierte β-Lactamverbindungen in hoher Ausbeute und hohem Wirkungsgrad in einer gewerblich brauchbaren, preiswerten und sicheren Weise unter Verwendung von Wasser als Reaktionslösungsmittel und ohne Einsatz irgendeines organischen Lösungsmittels, das viele Probleme im Hinblick auf die Sicherheit und die Umweltverschmutzung verursacht, hergestellt werden.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten β-Lactamverbindungen bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine β-Lactamaminoverbindung der Formel (1) mit salpetriger Säure oder Nitrit in einem Aufschlämmungs-Dispersionszustand in Wasser unter sauren Bedingungen in Anwesenheit von Halogenmolekülen umgesetzt wird, wodurch eine halogenierte β-Lactamverbindung der Formel (4) erhalten wird
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; A die Formel (2) oder (3) ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, C₂-C₄-Alkinylgruppe, nucleophile Gruppe oder CH₂R³ sind; und R³ ein Halogenatom oder eine nucleophile Gruppe ist
worin A wie vorstehend definiert ist; X¹ ein Halogenatom ist; und X² ein Halogenatom ist.
Die vorliegende Erfindung wurde bewerkstelligt, als festgestellt wurde, dass halogenierte β-Lactamverbindungen der Formel (4) in wirksamer Weise in großem Maßstab durch Umsetzen von β-Lactamaminoverbindungen der Formel (1) in einem Aufschlämmungsdispersions-Zustand in Wasser hergestellt werden können, nachdem verschiedene Reaktionsbedingungen in Betracht gezogen wurden, um den Einsatz von organischen Lösungsmitteln zu vermeiden, die viele Probleme im Hinblick auf die Sicherheit und die Umweltverschmutzung verursachen, und ein einfaches und preiswertes Verfahren durch Verwendung von Wasser als Hauptlösungsmittel etabliert.
Halogenatome, die durch die Substituenten R¹, R² oder R³ in der Erfindung dargestellt sind, sind Chlor, Brom und Iod. Beispiele für eine C₁-C₃-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl und Propyl. Beispiele für eine C₂-C₄-Alkenylgruppe sind Vinyl, Propenyl, Allyl und Butenyl. Beispiele für eine C₂-C₄-Alkinylgruppe sind Ethinyl, Propargyl und Butinyl.
Als nucleophile Gruppen, die durch die Substituenten R¹, R² oder R³ in der Erfindung dargestellt sind, gibt es z.B. aliphatische Acyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, 3-Oxobutyryloxygruppe, 3-Carboxypropionyloxygruppe und 4-Carboxybutyryloxygruppe; aromatische Acyloxygruppen, wie eine Mandelyloxygruppe und 2-Carboxybenzoyloxygruppe; eine Carbamoyloxygruppe; Hydroxygruppe; und Mercaptogruppe. Alternativ können diese nukleophilen Gruppen mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer aliphatischen Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Eine geeignete Anzahl von Substituenten ist gewöhnlich 1 oder 2.
Zusätzlich zu den obigen Beispielen von nucleophilen Gruppen, die durch den Substituenten R¹, R² oder R³ in der Erfindung dargestellt sind, gibt es einen Heterocyclus, der über S gebunden ist, d.h. eine heterocyclische Thiogruppe. Hierbei ist der Heterocyclus ein 5- oder 6-gliedriger Ring enthaltend 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N. Beispiele für diese Heterocyclen sind eine Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Triazolylgruppe und Tetrazolylgruppe. Diese Heterocyclen können einen Substituenten aufweisen, wie eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogenatome, die durch X¹ und X² der halogenierten β-Lactamverbindungen der Formel (4) in der Erfindung dargestellt sind, sind Chlor, Brom und Iod.
In der vorliegenden Erfindung wird die saure Bedingung durch Zugabe von Säure erhalten. Beispiele für die eingesetzte Säure sind Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und Salpetersäure. Die Menge an eingesetzter Säure zu den Verbindungen der Formel (1) ist gewöhnlich 1 bis 20 Äquivalente, bevorzugt 1,5 bis 6 Äquivalente. Beispiele für in der Erfindung eingesetzte Halogenmoleküle sind Brom, Iod und Chlor. Die Menge der eingesetzten Halogenmoleküle zu den Verbindungen der Formel (1) ist gewöhnlich 1 bis 16 Äquivalente, bevorzugt 2 bis 6 Äquivalente. Geeignetes Nitrit sind Natriumnitrit und Kaliumnitrit. Die Menge an salpetriger Säure oder Nitrit, die eingesetzt werden, zu den Verbindungen der Formel (1) ist gewöhnlich 1 bis 12 Äquivalente, bevorzugt 2 bis 6 Äquivalente.
Die Reaktion der Erfindung wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck ausgeführt, sie kann aber auch bei Bedarf unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt etwa -10 bis 15°C, am meisten bevorzugt -5 bis 6°C.
In der vorliegenden Erfindung wird eine Aufschlämmung, die durch eine Verbindung der Formel (1) und Wasser gebildet wird, oder ein Pulver von einer Verbindung der Formel (1) vorzugsweise in Portionen über einen zweckmäßigen Zeitraum zugegeben. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Substratkonzentration und der Reagenzäquivalentzahl ab, aber geeignete Reaktionszeiten sind gewöhnlich etwa 6 bis 36 h, am zweckmäßigsten 12 bis 24 h.
In der vorliegenden Erfindung können gewünschte hochreine β-Lactamverbindungen in wirksamer durch Ausführen der Reaktion in einem verschlossenen oder unverschlossenen Behälter und Filtern der abgeschiedenen Kristalle nach Vervollständigung der Reaktion erhalten werden. Die Kristalle können auch durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, gereinigt werden.
BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird durch Angabe von Beispielen in weiteren Einzelheiten beschrieben, es ist aber verständlich, dass die Erfindung nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt ist.
BEISPIEL 1
Herstellung von 6,6-Dibrompenicillansäure (4a) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 0]
In einen 2 l Vierhalskolben wurden 182 ml Wasser und 100 g Bromwasserstoffsäure (47% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 30 ml Brom und 72 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, wobei die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Getrennt davon in einem anderen Behälter wurden 214 ml Wasser und 40 g 6-Aminopenicillansäure (1a) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 12 h zugegeben, wobei die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei einer Temperatur unter 6°C für 1 h gerührt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungzustand gegeben, bis sie von Braun in eine hellgelbe Farbe wechselte. Der Produkt wurde filtriert und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 61 g 6,6-Dibrompenicillansäure (4a) zu erhalten (Ausbeute: 92%).
NMR, CDCl₃ (ppm); 1,56 (3H, s), 1,65 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,78 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.300 (br), 1.790, 1.763, 1.338
BEISPIEL 2
Herstellung von 7,7-Dibromcephalosporansäure (4b) [A = (3), R¹ = CH₂R³, R³ = OCOCH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 0]
In einem 2 l Vierhalskolben wurden 170 ml Wasser und 100 g Bromwasserstoffsäure (47% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 30 ml Brom und 88 ml einer wässrigen Lösung von Kaliumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Separat in einem anderen Behälter wurden 214 ml Wasser und 50 g 7-Aminocephalosporansäure (1b) [A = (3), R¹ = CH₂R³, R³ = OCOCH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 7-Aminocephalosporansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zur obigen Mischung über 14 h zugegeben, wobei die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei einer Temperatur unter 6°C für 1 h gerührt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zur Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand zugegeben, bis sie von einer braunen in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 66 g 7,7-Dibromcephalosporansäure zu erhalten (Ausbeute: 86%).
NMR, CDCl₃ (ppm); 2,05 (3H, s), 3,62 (2H, dd), 4,93 (2H, dd), 5,04 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.350 (br), 1.795, 1.769, 1.740
BEISPIEL 3
Herstellung von 7,7-Dibromdeacetylcephalosporansäure (4c) [A = (3), R¹ = CH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 0]
In einem 2 l Vierhalskolben wurden 182 ml Wasser und 100 g Bromwasserstoffsäure (47% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 30 ml Brom und 72 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde. Separat in einem anderen Behälter wurden 214 ml Wasser und 40 g 7-Aminodeacetylcephalosporansäure (1c) [A = (3), R¹ = CH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 7-Aminodeacetylcephalosporansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 12 h zugegeben, wobei die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei einer Temperatur unter 6°C 1 h gerührt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand zugegeben, bis sie von Braun in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 58 g 7,7-Dibromdeacetylcephalosporansäure zu erhalten (Ausbeute: 87%).
NMR, CDCl₃ (ppm); 2,10 (3H, s), 3,75 (2H, dd), 5,09 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.340 (br), 1.780, 1.762
BEISPIEL 4
Herstellung von 7,7-Dibrom-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4d) [A = (3), R¹ = CH₂R³, R³ = eine Gruppe der Formel (5), X¹ = Br, X² = Br, n = 0]
In einem 2 l Vierhalskolben wurden 182 ml Wasser und 100 g Bromwasserstoffsäure (47% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 30 ml Brom und 72 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Separat in einem anderen Behälter wurden 214 ml Wasser und 50 g 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1d) [A = (3), R¹ = CH₂R³, R³ = eine Gruppe der Formel (5), n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 14 h zugegeben, wobei die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei unter 6°C für 1 h gemischt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand zugegeben, bis sie von Braun in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 60 g von 7,7-Dibrom-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten (Ausbeute: 85%).
NMR, CDCl₃ (ppm); 2,60 (3H, s), 3,98 (2H, dd), 4,58 (2H, dd), 5,29 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.300 (br), 1.780, 1.766
BEISPIEL 5
Herstellung von 6,6-Diiodpenicillansäure (4e) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X¹ = I, X² = I, n = 0]
In einen 2 l Vierhalskolben wurden 150 g Wasser und 160 g Iodwasserstoffsäure (47% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 150 g Iod und 72 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Separat in einem anderen Behälter wurden 214 ml Wasser und 40 g 6-Aminopenicillansäure (1e) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 12 h zugegen, während die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei einer Temperatur unter 6°C 1 h gerührt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand zugegeben, bis sie von Braun in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 74 g 6,6-Diiodpenicillansäure zu erhalten (Ausbeute 88%).
NMR, CDCl₃ (ppm); 1,50 (3H, s), 1,61 (3H, s), 4,25 (1H, s), 5,48 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.320 (br), 1.785, 1.760, 1.320
REFERENZBEISPIEL 1
Herstellung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 2]
In einen 2 l Vierhalskolben wurden 70 g 6,6-Dibrompenicillansäure (4a) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 0] und 500 ml Wasser gegeben, wozu dann 105 ml 3 N Natriumhydroxid über 30 min zugegeben wurde. Die 6,6-Dibrompenicillansäure wurde gelöst und der pH auf 7,0 stabilisiert. Diese Lösung wurde auf -5°C abgekühlt und eine Lösungs-Vormischung von Kaliumpermanganat (hergestellt unter Verwendung von 59,3 g Kaliumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser) wurde dazugegeben, bis die pinke Farbe blieb. Nach vollendeter Zugabe wurden 500 ml Ethylacetat dazugegeben und 105 ml 6 N Salzsäure wurde dazugegeben, so dass der pH auf 1,23 erniedrigt wurde. Danach wurden 250 ml 1 M Natriumbisulfat bei etwa 10°C über 10 bis 15 min zugegeben, während der pH mit 6 N Salzsäure bei 1,25 bis 1,35 gehalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase zweimal mit jeweils 150 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatlösungen wurden vereint und mit Magnesiumsulfat getrocknet. In dieser Lösung waren 70 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid enthalten (Ausbeute: 92%).
NMR, DMSO-d₆ (ppm); 1,38 (3H, s), 1,48 (3H, s), 4,69 (1H, s), 6,01 (1H, s)
IR (cm^-1); 3.400 (br), 1.818, 1.754
REFERENZBEISPIEL 2
Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid (Sulbactam)
Zu einer Ethylacetatlösung von 70 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, X¹ = Br, X² = Br, n = 2], das in Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, wurden 705 ml gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugegeben und weiter wurden 8,9 g 5% Palladium/Aktivkohle-Katalysator zugegeben. Diese Mischung wurde bei einem Druck von etwa 5 kg/cm² in einer Wasserstoffatmosphäre für 1 h gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die wässrige Phase des Filtrats wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert. Diese Ethylacetatlösungen wurden vereint und mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend erfolgte eine Vakuumverdampfung, was 33,5 g Kristalle von Penicillansäure-1,1-dioxid ergab (Ausbeute: 80%).
NMR, DMSO-d₆ (ppm); 1,36 (3H, s), 1,46 (3H, s), 4,41 (2H, dd), 4,24 (1H, s), 5,17 (1H, dd)
IR (cm^-1); 3.380 (br), 1.780, 1.600
VERGLEICHSBEISPIEL 1 (Verfahren mit organischem Lösungsmittel)
Herstellung von 6,6-Dibrompenicillansäure
In einem 2 l Vierhalskolben wurden 67 ml Tetrachlorkohlenstoff, 107 ml Wasser und 44 ml verdünnte Schwefelsäure (70% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 20 ml Brom und 44 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe auf unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Separat in einem anderen Behälter wurden 170 ml Tetrachlorkohlenstoff und 40 g 6-Aminopenicillansäure (1a) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 12 h gegeben, während die Temperatur auf unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei unter 6°C für 1 h gerührt wurde, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand zugegeben, bis sie von einer braunen in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert, mit 40 ml Tetrachlorkohlenstoff und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 47 g 6,6-Dibrompenicillansäure zu erhalten (Ausbeute: 71%).
Die NMR- und IR-Daten von 6,6-Dibrompenicillansäure waren die gleichen wie in Beispiel 1.
VERGLEICHSBEISPIEL 2 (Verfahren mit organischem Lösungsmittel)
Herstellung von 6,6-Dibrompenicillansäure
In einen 2 l Vierhalskolben wurden 67 ml Methylenchlorid, 107 ml Wasser und 44 ml verdünnte Schwefelsäure (70% wässrige Lösung) gemischt und dann auf unter 1°C gekühlt. Dazu wurden 20 ml Brom und 44 ml einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit eingestellt auf 36% zugegeben, während die Temperatur zum Zeitpunkt jeder Zugabe bei unter 5°C gehalten wurde, wodurch eine Mischung erhalten wurde.
Separat in einem anderen Behälter wurden 170 Methylenchlorid und 40 g 6-Aminopenicillansäure (1a) [A = (2), R¹ = CH₃, R² = CH₃, n = 0] gemischt, um eine Aufschlämmung von 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, und anschließend wurde gekühlt. Diese Aufschlämmung wurde in Portionen zu der obigen Mischung über 12 h gegeben, während die Temperatur bei unter 6°C gehalten wurde.
Nachdem die obige Mischlösung bei einer Temperatur unter 6°C für 1 h gerührt worden war, wurde die Gasphase durch Luft ersetzt. Eine wässrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zu der Reaktionslösung im Aufschlämmungszustand gegeben, bis sie von Braun in eine hellgelbe Farbe wechselte. Das Produkt wurde filtriert, mit 40 ml Methylenchlorid und mit 240 ml Wasser gewaschen, um etwa 40 g 6,6-Dibrompenicillansäure zu erhalten (Ausbeute: 60%).
Die NMR- und IR-Daten von 6,6-Dibrompenicillansäure waren die gleichen wie in Beispiel 1.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem halogenierte β-Lactamverbindungen in hoher Ausbeute und Wirksamkeit in gewerblich brauchbarer, preiswerter und sicherer Weise hergestellt werden können, indem Wasser als Reaktionslösungsmittel verwendet wird und kein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird, das viele Probleme im Hinblick auf die Sicherheit und die Umweltverschmutzung verursacht.

Claims

Verfahren zur Herstellung halogenierter β-Lactamverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine β-Lactam-Aminoverbindung der Formel (1) mit salpetriger Säure oder Nitrit in einem Aufschlämmungs-Dispersionszustand in Wasser unter sauren Bedingungen in Anwesenheit von Halogenmolekülen umgesetzt wird, wodurch eine halogenierte β-Lactamverbindung der Formel (4) erhalten wird
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; A die Formel (2) oder (3) ist; R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, C₂-C₄-Alkenylgruppe, C₂-C₄-Alkinylgruppe, nucleophile Gruppe oder CH₂R³ sind; und R³ ein Halogenatom oder eine nucleophile Gruppe ist
worin A wie vorstehend definiert ist; X¹ ein Halogenatom ist; und X² ein Halogenatom ist.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin das Halogenmolekül Brom, Iod oder Chlor ist.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin die durch R¹, R² oder R³ dargestellte nucleophile Gruppe eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatische Acyloxygruppe, Carbamoyloxygruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe oder die obige nucleophile Gruppe substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer aliphatischen Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin die durch R¹, R² oder R³ dargestellte nucleophile Gruppe eine heterocyclische Thiogruppe oder eine heterocyclische Thiogruppe substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren wie in Anspruch 4 definiert, worin der Heterocyclus der heterocyclischen Thiogruppe ein fünf- oder sechsgliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, S oder N ist.
Verfahren wie in Anspruch 5 definiert, worin der Heterocyclus eine Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Triazolylgruppe oder Tetrazolylgruppe ist.