KR100373592B1 - 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법 - Google Patents

할로겐화 β-락탐화합물의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR100373592B1
KR100373592B1 KR10-1999-7011263A KR19997011263A KR100373592B1 KR 100373592 B1 KR100373592 B1 KR 100373592B1 KR 19997011263 A KR19997011263 A KR 19997011263A KR 100373592 B1 KR100373592 B1 KR 100373592B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
halogenated
lactam
acid
Prior art date
Application number
KR10-1999-7011263A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010013271A (ko
Inventor
시마바야시아키히로
가와하라이치로
야구치시게토시
아사이히로아키
Original Assignee
오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤 filed Critical 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20010013271A publication Critical patent/KR20010013271A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100373592B1 publication Critical patent/KR100373592B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

화학식 1로 표시되는 β-락탐계 아미노화합물을 할로겐분자 존재하, 산성조건하에 아질산 또는 아질산염과 수중에서 슬러리 분산상태에서 반응시켜서 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
(화학식 1)
(화학식 2)
또는
(화학식 3)
[n는 0∼2의 정수를 나타낸다. A는 화학식 2 또는 화학식 3을 나타낸다. R1,R2는 동일하거나 또는 다른 수소원자, 할로겐원자, C1∼C3의 알킬기, C2∼C4의 알케닐기, C2∼C4의 알키닐기, 친핵성기(親核性基), 또는 CH2R3로서, R3는 할로겐원자 또는 친핵성기를 나타낸다.]
(화학식 4)
[A는 상기와 같다. X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. X2는 할로겐원자를 나타낸다.]

Description

할로겐화 β-락탐화합물의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING HALOGENATED β-LACTAM COMPOUND}
종래, 후기 화학식 1로 표시되는 β-락탐계 아미노 화합물을 원료로하여, 후기 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐유도체를 제조하는 방법이, 예를들면[Volkmann J. Org. Chem. 47,3344(1982)]에 개시되어 있다.
또, 유기용매를 사용하지 않는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법이 [Clayton J. Chem. Soc. C 2123(1969)]에 개시되어 있다.
그러나 전자의 방법은 염화메틸렌이나 사염화탄소 등의 할로겐계 유기용매의 사용은 불가결하다. 그러나 할로겐계 유기용매는 안전성이나 환경 오염의 문제로 대규모로 사용하는 것은 엄격한 제약을 받고, 사염화탄소에 이르러서는 사용하는 것은 고사하고, 입수조차 불가능한 용매이다. 이 때문에 유기용매를 사용하지 않는 계에서의 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법이 간절히 요망되고 있다. 그러나, 후자의 유기용매을 사용하지 않는 방법은 수율이 34%로 현저히 낮고, 도저히 실용적이라 말할수 없는 방법이었다.
본 발명은 의약품의 합성 중간체인 할로겐화 페남 유도체 또는 할로겐화세펨 유도체를 포함하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법에 관한 것이다. 본 발명에서 얻어지는 할로겐화 β-락탐화합물의 예로서, 예를들면 항균제의 일종인 스르박탐의 중간체인 6,6-디브로모페니실란산(일본 특개소 55-72115호)를 들수 있다.
본 발명의 목적은 안정성이나 환경오염의 관점에서 문제점이 많은 유기용매를 사용하는 일없이 물을 반응용매로서 사용하는 공업적으로 가치 있는 염가인 동시에 안전하게 할로겐화 β-락탐화합물을 고수율이면서 동시에 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
발명의 개시
본 발명은 화학식 1로 표시되는 β-락탐계 아미노 화합물을 할로겐 분자 존재하, 산성 조건하에 아질산 또는 아질산염과 수중에서 슬러리 분산상태에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법에 관한다.
또는
[n는 0∼2의 정수를 나타낸다. A는 화학식 2 또는 화학식 3을 나타낸다. R1,R2는 동일하거나 또는 다른 수소원자, 할로겐원자, C1∼C3의 알킬기, C2∼C4의 알케닐기, C2∼C4의 알키닐기, 친핵성기(親核性基), 또는 CH2R3로서, R3는 할로겐원자 또는 친핵성기를 나타낸다.]
[A는 상기와 같다. X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. X2는 할로겐원자를 나타낸다.]
본 발명에서는 안전성 및 환경오염의 관점에서 문제점이 많은 유기용매의 사용을 회피하고, 물을 주용매로서 사용하는 간편하고, 염가인 제조방법의 확립을 염두에 두고, 반응조건을 여러가지 검토한 결과, 화학식 1로 표시되는 β-락탐계 아미노 화합물을 수중에서 슬러리 분산상태로 반응시킴으로써 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐화합물을 대규모인 동시에 효율적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 치환기 R1, R2, R3에 있어서 할로겐원자는 염소, 브롬 및 요오드이다. 또 C1∼C3의 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필 등을, C2∼C4의 알케닐 기로서는 비닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐 등을, C2∼C4의 알키닐기로서는 에티닐, 프로파르길, 부티닐 등을 들수 있다.
본 발명의 치환기 R1, R2, R3에 있어서 친핵성기로서는, 예를들면 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 3-옥소부티릴옥시기, 3-카르복시프로피오닐옥시기, 4-카르복시부티릴옥시기 등의 탄소수 2∼4의 지방족 아실옥시기, 만델릴옥시기, 2-카르복시벤조일옥시기 등의 방향족 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 히드록시기, 메르캅토기, 혹은 이들의 친핵성기가 더욱더 탄소수 1∼3 알킬기, 탄소수 1∼3의 지방족아실기 등으로 치환되어도 좋고, 치환기의 수는 통상 1∼2개가 바람직하다.
더욱더, 본 발명의 치환기 R1, R2, R3에 있어서 친핵성기로서는 예를들면 S를 통하여 결합한 헤테로고리 즉 헤테로고리티오기도 포함된다. 여기서 헤테로고리란 O, S 또는 N으로부터 선택된 1∼4개의 이종원자를 함유하는 5∼6원 고리이다. 이들의 헤테로고리로서는 예를들면 피리딜기, 피리다지닐, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 등을 들수 있다. 또, 이들 헤테로고리는 예를들면 탄소수 1∼3의 저급 알킬기등의 치환기를 갖고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐화합물의 X1, X2로 표시되는 할로겐원자는 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 발명에 있어서, 산성조건은 산을 가함으로써 얻어진다. 사용되는 산으로서는 황산, 할로겐화수소산, 질산 등을 들수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 산의 사용량은 통상 1∼20당량이지만, 바람직하게는 1.5∼6당량이다. 본 발명에 사용되는 할로겐분자로서는 브롬, 요오드 및 염소를 들수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 할로겐분자의 사용량은 통상 1∼16당량이지만, 바람직하게는 2∼6당량이다. 본 발명에 사용되는 아질산염은 아질산나트륨, 아질산칼륨 등이 바람직하다. 아질산 또는 아질산염의 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 사용량은 통상 1∼12당량이지만, 바람직하게는 2∼6당량이다.
본 발명의 반응은 통상 상압에서 행하지만, 필요에 따라 가압하에 행하여도 좋다. 또, 반응온도는 -10∼15℃ 정도가 바람직하고, 특히 바람직하게는 -5∼6℃이다.
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물과 물에 의한 슬러리 또는 화학식 1로 표시되는 화합물의 분말을 시간을 들여서 분할하여 첨가하는 것이 바람직하다. 반응시간은 반응온도, 기질농도 및 시약당량수에 의하여 변화하지만, 통상 6∼36시간 정도가 바람직하고, 특히 바람직하기는 12∼24시간이다.
본 발명에서는 밀폐용기 또는 비밀폐용기에서 반응을 행하고, 반응 종료후에 석출한 결정을 여과하는 것만으로 목적하는 고순도의 β-락탐화합물을 효율적으로 얻을 수가 있지만 통상의 재결정 등의 정제법을 사용하여 정제할 수도 있다.
(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)
다음에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
6,6-디브로모 페니실란산(4a)[A=(2), R1=CH3, R2=CH3, X1=Br, X2=Br, n=0]의 합성.
2L의 4구 플라스크에 물 182㎖, 브롬화수소산(47% 수용액) 100g을 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 30㎖, 36%로 조제한 아질산나트륨 수용액 72㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다. 한편, 별도의 용기에 물 214㎖와 6-아미노 페니실란산(1a)[A=(2), R1=CH3, R2=CH3, n=0] 40g를 혼합하고, 6-아미노 페니실란산 슬러리를 얻고, 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서 소량씩 12시간을 요하여 상기 혼합물을 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하에서 1시간 교반한 후, 기상(氣相)을 공기로 치환한다. 슬러리 상태의 반응액이 갈색으로 부터 미황색으로 변화할 때까지 중아황산소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취(濾取) 한후, 물 240㎖로 세정하고, 6,6-디브로모 페니실란산(4a) 약 61g을 얻었다(수율 92%).
NMR, CDCl3(ppm); 1.56 (3H, s), 1.65 (3H, s), 4.58 (1H, s), 5.78(1H, s)
IR (cm-1); 3300 (br), 1790, 1763, 1338
실시예 2
7,7-디브로모 세팔로스포란산(4b) [A=(3), R1=CH2R3, R3=OCOCH3, X1=Br, X2=Br, n=O]의 합성
2L의 4구 플라스크에 물 170㎖, 브롬화수소산(47% 수용액) 100g를 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 30㎖, 36%로 조제한 아질산칼륨 수용액 88㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다.
한편, 별도의 용기에 물 214㎖와 7-아미노 세팔로스포란산(1b)[A=(3), R1=CH2R3, R3=OCOCH3, n=O] 50g를 혼합하고, 7-아미노 세팔로스포란산 슬러리를 얻어 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 14시간을 요하여 상기 혼합물에 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하로 1시간 교반한 후, 기상을 공기로 치환한다. 슬러리 상태의 반응액이 갈색에서 미황색으로 변화할 때까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 물 240㎖로 세정하고, 7,7-디브로모 세팔로스포란산 약 66g을 얻는다(수율 86%).
NMR, CDCl3(ppm); 2.05 (3H, s), 3.62 (2H, dd), 4.93 (2H, dd), 5.04 (1H, s)
IR (cm-1); 3350 (br), 1795, 1769, 1740
실시예 3
7,7-디브로모데아세틸 세팔로스포란산(4c)[A=(3), R1=CH3, X1=Br, X2=Br, n=0]의 합성
2L의 4구 플라스크에 물 182㎖, 브롬화수소산(47% 수용액) 100g을 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 30㎖, 36%로 조제한 아질산나트륨 수용액 72㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다. 한편 별도의 용기에 물 214㎖와 7-아미노데아세틸 세팔로스포란산(1c) [A=(3), R1=CH3, n=O] 40g를 혼합하고, 7-아미노데아세틸 세팔로스포란산 슬러리를 얻고, 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 12시간을 요하여 상기 혼합물에 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하로 1시간 교반한 후, 기상을 공기로 치환한다. 슬러리 상태의 반응액이, 갈색에서 미황색으로 변화할 때까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 물 240㎖로 세정하고, 7,7-디브로모데아세틸세팔로스포란산 약 58g를 얻는다. (수율 87%)
NMR, CDCl3(ppm); 2.10 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 5.09 (1H, s)
IR (cm-1); 3340 (br), 1780, 1762
실시예 4
7,7-디브로모-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(4d) [A=(3), R1=CH2R3, R3=화학식 5의 기 X1=Br, X2=Br, n=0]의 합성
2L의 4구 플라스크에 물 182㎖, 브롬화수소산(47% 수용액) 100g를 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 30㎖, 35%로 조제한 아질산나트륨 수용액 72㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다.
한편, 별도의 용기에 물 214㎖와 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1d) [A=(3), R1=CH2R3, R3=화학식 5의 기, n=0] 50g를 혼합하고, 7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 슬러리를 얻어, 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 14시간을 요하여 상기 혼합물에 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하에서 1시간 교반한 후, 기상을 공기로 치환한다. 슬러리 상태의 반응액이, 갈색에서 미황색으로 변화할 때까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 물 240㎖로 세정하고, 7,7-디브로모-3-(2-메틸-1,3,4 티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 약 60g를 얻는다. (수율 85%)
NMR, CDCl3(ppm); 2.60 (3H, s), 3.98 (2H, dd), 4.58 (2H, dd), 5.29 (1H,s)
IR (cm-1); 3300 (br), 1780, 1766
실시예 5
6,6-디요오도 페니실란산(4e) [A=(2), R1=CH3, R2=CH3, X1=I, X2=I, n=O]의 합성
2L의 4구 플라스크에 물 150㎖, 요오드화수소산(47% 수용액) 160g를 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 요오드 150g, 36%로 조제한 아질산나트륨 수용액 72㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다. 한편, 별도의 용기에 물 214㎖와 6-아미노 페니실란산(1e) [A=(2), R1=CH3, R2=CH3, n=O] 40g를 혼합하고, 6-아미노 페니실란산 슬러리를 얻고 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 12시간을 요하여 상기 혼합물에 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하에서 1시간 교반한 후, 기상을 공기로 치환한다. 슬러리상의 반응액이 갈색에서 미황색으로 변화할 때까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 물 240㎖로 세정하고, 6,6-디요오도 페니실란산 약 7.4g를 얻는다. (수율 88%)
NMR, CDCl3(ppm); 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 4.25 (1H, s), 5.48 (1H, s)
IR (cm-1); 3320 (br), 1785, 1760, 1320
참고예 1
6,6-디브로모 페니실란산-1,1-디옥시드[A=(2), R1=CH3, R2=CH3, X1=Br, X2=Br, n=2]의 합성
2L의 4구 플라스크에 6,6-디브로모 페니실란산(4a) [A=(2), R1=CH3, R2=CH3, X1=Br, X2=Br, n=0] 70g와 500㎖의 물을 가하여, 계속해서 3N 수산화나트륨 105㎖를 30분 들여서 첨가한다. 6,6-디브로모 페니실란산이 용해하고, pH는 7.0으로 안정하다. 이 수용액을 -5℃로 냉각하여 과망간산칼륨의 프레믹스용액(과망간산칼륨 59.3g, 농인산 18㎖ 및 물 600㎖로 조제하였다.)를 핑크색이 잔존하기 까지 가한다. 첨가 종료후, 500㎖의 아세트산에틸를 가하여, 6N 염산 105㎖를 첨가하여 pH를 1.23로 저하시킨다. 뒤이어 약 10℃로, 6N 염산으로 pH 1.25∼1.35를 유지하면서 1M 중황산나트륨 250㎖를 10∼15분 들여서 가한다. 이 수상을 염화나트륨으로 포화한다. 유기층을 분리하고, 더욱더 수층을 아세트산 에틸 150㎖ 씩으로 2회 추출한다. 이들의 아세트산 에틸 용액을 합하고, 황산 마그네슘에 의하여 건조한다. 용액중에 70g의 6,6-디브로모 페니실란산-1,1-디옥시드가 포함된다. (수율 92%)
NMR, DMSO-d6(ppm); 1.38 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.69 (1H, s), 6.01 (1H, s)
IR (cm-1); 3400 (br), 1818, 1754
참고예 2
페니실란산-1,1-디옥시드(스르박탐)의 합성
참고예 1에서 얻어진 6,6-디브로모 페니실란산-1,1-디옥시드[A=(2), R1=CH3, R2=CH3, X1=Br, X2=Br, n=2] 70g의 아세트산 에틸용액에 705㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 가하여, 더욱더 8.9g의 5% 팔라듐/활성탄 촉매를 가한다. 이 혼합물을 수소분위기 하에 약 5㎏/㎠의 압력으로 1시간 교반한다. 이 촉매를 여과제거하고, 6N 염산으로 여액의 수상의 pH를 1.2로 조정한다. 이 수상을 염화나트륨으로 포화한다. 유기상을 분리하고, 더욱더 수상을 아세트산에틸 200㎖ 씩으로 3회 추출한다. 이들의 아세트산에틸용액을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고, 진공증발에 의하여 33.5g의 페니실란산-1,1-디옥시드의 결정을 얻는다. (수율 80%)
NMR, DMSO-d6(ppm); 1.36 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.41 (2H, dd), 4.24 (1H, s), 5.17 (1H, dd)
IR (cm-1); 3380 (br), 1780, 1600
비교예 1(유기용제법)
6,6-디브로모 페니실란산의 합성
2L의 4구 플라스크에 4염화탄소 67㎖, 물 107㎖, 묽은 황산(70% 수용액) 44㎖를 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 20㎖, 36%로 조제한 아질산나트륨수용액 44㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 가하여 혼합물을 얻는다.
한편 별도의 용기에 4염화탄소 170㎖와 6-아미노페니실산(1a) [A=(2), R1=CH3, R2=CH3, n=0] 40g를 혼합한 6-아미노 페니실란산 슬러리를 얻어, 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 12시간 들여서 상기 혼합물에 가한다.
상기 혼합액을 6℃ 이하에서 1시간 교반한 후, 기상을 공기로 치환한다. 슬러리상의 반응액이 갈색에서 미황색으로 변화하기 까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 4염화탄소 40㎖, 뒤이어 물 240㎖로 세정하고, 6,6-디브로모페니실란산 약 47g를 얻었다. (수율 71%)
6,6-디브로모페니실란산의 NMR, IR 데이터는 실시예 1과 같았다.
비교예 2(유기용제법)
6,6-디브로모 페니실란산의 합성
2L의 4구 플라스크에 염화메틸렌 67㎖, 물 107㎖, 묽은 황산(70% 수용액) 44㎖를 혼합하고, 1℃ 이하로 냉각한다. 브롬 20㎖, 36%로 조제한 아질산나트륨 수용액 44㎖를 각각 첨가할 때의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 가하여 혼합물을 얻는다.
한편, 별도의 용기에 염화메틸렌 170㎖와 6-아미노페니실란산(1a) [A=(2),R1=CH3, R2=CH3, n=0] 40g를 혼합하고, 6-아미노 페니실란산 슬러리를 얻어, 냉각하여 둔다. 이 슬러리를 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 소량씩 12시간을 요하여 상기 혼합물에 가한다. 상기 혼합액을 6℃ 이하에서 1시간 교반한 후, 기체층을 공기로 치환한다. 슬러리 상의 반응액이 갈색에서 미황색으로 변화할 때까지 중아황산 소오다 수용액을 가한다. 생성물을 여취한 후, 염화메틸렌 40㎖, 뒤이어 물 240㎖로 세정하고, 6,6-디브로모페니실란산 약 40g를 얻는다. (수율 60%)
6,6-디브로모페니실란산의 NMR, IR 데이터는 실시예 1과 같았다.
본 발명에 의하면, 안전성이나 환경 오염의 관점에서 문제점이 많은 유기용매를 사용하는 일없이, 물을 반응용매로서 사용하는 공업적으로 가치 있는, 염가인 동시에 안전하게, 할로겐화 β-락탐 화합물을 고수율인 동시에 효율적으로 제조하는 방법을 제공할 수가 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 1로 표시되는 β-락탐계 아미노 화합물을 할로겐 분자 존재하, 산성 조건하에 아질산 또는 아질산염과 수중에서 슬러리 분산상태에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 할로겐화 β-락탐화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
    (화학식 1)
    (화학식 2)
    또는
    (화학식 3)
    [n는 0∼2의 정수를 나타낸다. A는 화학식 2 또는 화학식 3을 나타낸다. R1,R2는 동일하거나 또는 다른 수소원자, 할로겐원자, C1∼C3의 알킬기, C2∼C4의 알케닐기, C2∼C4의 알키닐기, 친핵성기(親核性基), 또는 CH2R3로서, R3는 할로겐원자 또는 친핵성기를 나타낸다.]
    (화학식 4)
    [A는 상기와 같다. X1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. X2는 할로겐원자를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 할로겐분자가 브롬, 요오드 또는 염소인 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
  3. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3에 있어서 친핵성기가 탄소수 2∼4의 지방족 아실옥시기, 방향족 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 히드록시기, 메르캅토기 혹은 이들의 친핵성기가 더욱더 탄소수 1∼3의 알킬기, 탄소수 1∼3의 지방족 아실기 등으로 치환된 것임을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1,R2,R3에 있어서 친핵성기가 헤테로고리티오기, 혹은 이것이 더욱더 탄소수 1∼3의 알킬기 등으로 치환된 것임을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
  5. 제 4 항에 있어서, 헤테로고리티오기의 헤테로고리가 O, S 또는 N로부터 선택된 1∼4개의 이종원자를 함유하는 5∼6원 고리인 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐 화합물의 제조법.
  6. 제 5 항에 있어서, 헤테로고리가 피리딜기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기 등인 것을 특징으로 하는 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법.
KR10-1999-7011263A 1998-04-09 1999-04-02 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법 KR100373592B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98-116187 1998-04-09
JP11618798A JP3236261B2 (ja) 1998-04-09 1998-04-09 ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法
PCT/JP1999/001736 WO1999052912A1 (fr) 1998-04-09 1999-04-02 PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE β-LACTAME HALOGENE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010013271A KR20010013271A (ko) 2001-02-26
KR100373592B1 true KR100373592B1 (ko) 2003-02-26

Family

ID=14680986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7011263A KR100373592B1 (ko) 1998-04-09 1999-04-02 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6274730B1 (ko)
EP (1) EP0989132B1 (ko)
JP (1) JP3236261B2 (ko)
KR (1) KR100373592B1 (ko)
CN (1) CN1125825C (ko)
AT (1) ATE366255T1 (ko)
CA (1) CA2292557C (ko)
DE (1) DE69936428T2 (ko)
ES (1) ES2288773T3 (ko)
HK (1) HK1029115A1 (ko)
TW (1) TWI236468B (ko)
WO (1) WO1999052912A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100399951B1 (ko) 1998-12-30 2003-12-18 주식회사 하이닉스반도체 칼라이미지센서제조방법
CN102952147B (zh) * 2011-08-16 2015-04-08 台州市信友医药化工有限公司 一种舒巴坦酸的合成方法
CN104262359B (zh) * 2014-09-29 2017-02-15 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦酸的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056160B2 (ja) 1977-06-07 1985-12-09 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド

Also Published As

Publication number Publication date
EP0989132A1 (en) 2000-03-29
HK1029115A1 (en) 2001-03-23
JPH11292882A (ja) 1999-10-26
CA2292557A1 (en) 1999-10-21
WO1999052912A1 (fr) 1999-10-21
CN1125825C (zh) 2003-10-29
TWI236468B (en) 2005-07-21
US6274730B1 (en) 2001-08-14
EP0989132B1 (en) 2007-07-04
EP0989132A4 (en) 2001-11-14
ATE366255T1 (de) 2007-07-15
ES2288773T3 (es) 2008-01-16
CA2292557C (en) 2007-05-22
KR20010013271A (ko) 2001-02-26
CN1263530A (zh) 2000-08-16
JP3236261B2 (ja) 2001-12-10
DE69936428D1 (de) 2007-08-16
DE69936428T2 (de) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3421354B2 (ja) 結晶性セフジニルアミン塩
US20070244315A1 (en) Process for the preparation of cefdinir
EP0001133A1 (en) Process for the preparation of 6- D-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido penicillanic acid
ES2201019T3 (es) Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina.
US6936711B2 (en) Process for preparation of penam derivatives from cepham derivatives
KR100373592B1 (ko) 할로겐화 β-락탐화합물의 제조법
CN107201391B (zh) 一种盐酸头孢吡肟的合成方法
KR20020068518A (ko) 페니실린 결정 및 그 제조 방법
KR100435063B1 (ko) 3-세펨화합물의 제조방법
JP2003511455A (ja) ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法
JP4658806B2 (ja) ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法
CN100418972C (zh) 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用
WO1999020631A1 (fr) Procede de production de composes de 3 cephems
JP4610737B2 (ja) 置換されたピリジンカルボン酸の改善された製造方法
KR100759640B1 (ko) 페니실란산 화합물의 제조 방법
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
US5942625A (en) Preparation of chloromethylpyridine hydrochlorides
EP0325183A2 (en) Method for the production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids
PL85296B1 (en) Production of antibacterial agents[gb1314758a]
HU195222B (en) Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons
KR100432425B1 (ko) 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법
HU187787B (en) Process for producing pure 6,6-di-iodo-pename-3-carboxylic acid
JPS62212391A (ja) セフエムアルコキシ基の脱離法
CS248744B2 (en) Production method of the d(-)-alpha-aminobenzylphenicilin derivates
CN106046025A (zh) 药用头孢磺啶钠化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130118

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140103

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141224

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160107

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170207

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180208

Year of fee payment: 16

LAPS Lapse due to unpaid annual fee