ES2288773T3 - Procedimiento de preparacion de un compuesto beta-lactama halogenado. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar compuestos de beta-lactama halogenados, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de beta-amino lactama de fórmula (1) con ácido nitroso o nitrito en un estado de dispersión espesa en agua, en condiciones ácidas, en presencia de moléculas de halógeno, obtenido de este modo un compuesto de beta-lactamahalogenado de fórmula (4) (Ver fórmula) en la que n es un entero de 0 a 2; A está representado por la fórmula (2) o (3); R1 y R2 son iguales o diferentes y consisten en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1~C3, un grupo alquenilo de C2~C4, un grupo alquinilo de C2~C4, un grupo nucleófilo, o CH2R3; y R3 es un átomo de halógeno o un grupo nucleófilo (Ver fórmula) en el que A es como se ha definido antes; X1 es un átomo de halógeno; y X2 es un átomo de halógeno.
Description
Procedimiento de preparación de un compuesto
\beta-lactama halogenado.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar compuestos de \beta-lactama
halogenados que contienen un derivado de penam halogenado o un
derivado cefem halogenado, que son productos intermedios de
síntesis para medicina. Como ejemplo de compuestos de
\beta-lactama halogenados obtenidos según la
invención se encuentra el ácido
6,6-dibromopenicilánico que es un producto
intermedio para la obtención de Sulbactam, que es un tipo de agente
antibacteriano (JP-A-72115/1980 que
corresponde a DE-A-2824535).
En Volkmann J. Org. Chem. 47, 3344 (1982), por
ejemplo, se describe un proceso convencional para preparar
derivados de \beta-lactama halogenados de fórmula
(4) mediante el uso de compuesto de \beta-amino
lactama de fórmula (1), como material de partida.
En Clayton J. Chem. Soc. C 2123 (1969) se
describe un proceso para preparar compuestos de
\beta-lactama halogenados sin emplear disolventes
orgánicos.
Para el primero de los procesos, sin embargo, es
esencial utilizar un disolvente orgánico halogenado, como por
ejemplo cloruro de metileno o tetracloruro de carbono. El uso a gran
escala de dicho disolvente orgánico halogenado está rígidamente
limitado por motivos de seguridad y problemas de contaminación
medioambiental. En lo que se refiere al tetracloruro de carbono, es
imposible su uso, por no mencionar su compra.
Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de
un proceso para preparar compuestos de
\beta-lactama halogenados en un sistema en el que
no se utilice ningún disolvente orgánico. Este proceso en el que no
se emplea un disolvente orgánico, sin embargo, no resulta práctico
debido a su rendimiento notablemente bajo, en concreto, 34%.
J.C.S. Perkin Trans. 1, 1972, páginas
895-899 describe un proceso para preparar derivados
de ácido penicilánico monohalogenados con el empleo de nitrito
sódico y HCl y agua.
J.C.S.C., 1968, páginas
2533-2537 describe la preparación de ácido
6-\alpha-cloro-penicilánico
empleando HCl, nitrito sódico y agua.
J.Pharm. Sci., vol. 58, Nº 12, 1969, páginas
1471-1476 se refiere a estudios sobre la hidrólisis
catalizada de penicilinas. Synthesis, Nº 8, 1985, páginas
749-751 cita la preparación de derivados de ácido
penicilánico monohalogenados, empleando compuestos de haluro como
NaBr.
Bull. Soc. Chim. Belg. vol. 97, Nº 11, 1988,
páginas 1081-1094 describe la preparación de ácido
penicilánico monohalogenado utilizando haluros como NaBr, nitrito y
agua.
Tetrahedron, vol., 39, Nº 15, 1983, páginas
2445-2458 describe la preparación de ácido
penicilánico dihalogenado partiendo de un compuesto azo y
utilizando bromo en presencia de un disolvente halogenado como
CH_{2}Cl_{2}.
Acta Chim. Hung. vol. 128, Nº 1, 1991, páginas
41-51 describe la preparación de ácido
6,6-diyodopenicilánico utilizando Nal, NaNO_{2} y
agua.
Un objeto de la presente invención consiste en
proporcionar un proceso en el que se preparan compuestos de
\beta-lactama halogenados en un alto rendimiento y
eficacia, de un modo industrialmente útil, económico y seguro,
utilizando agua como disolvente de reacción, sin emplear ningún
disolvente orgánico que causa muchos problemas en lo que se refiere
a la seguridad y la contaminación medioambiental.
La presente invención proporciona un proceso
para preparar compuestos de \beta-lactama
halogenados, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto
\beta-amino lactama de fórmula (1) con ácido
nitroso o nitrito en un estado de dispersión espesa en agua, en
condiciones ácidas, en presencia de moléculas de halógeno,
obteniendo así un compuesto de \beta-lactama
halogenado de fórmula (4):
en la que n es un entero de 0 a 2;
A está representado por la fórmula (2) o (3); R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y consisten en un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}\simC_{3}, un grupo
alquenilo de C_{2}\simC_{4}, un grupo alquinilo de
C_{2}\simC_{4}, un grupo nucleófilo, o CH_{2}R^{3}; y
R^{3} es un átomo de halógeno o un grupo
nucleófilo
en el que A es como se ha definido
antes; X^{1} es un átomo de halógeno; y X^{2} es un átomo de
halógeno.
La presente invención se completó cuando se
descubrió que los compuestos de \beta-lactama
halogenados de fórmula (4) podían prepararse eficientemente a gran
escala, haciendo reaccionar compuestos de
\beta-amino lactama de fórmula (1) en un estado
de dispersión espesa en agua, después de considerar diversas
condiciones de reacción, con el fin de evitar el uso de disolventes
orgánicos que podrían causar muchos problemas en lo que se refiere
a la seguridad y la contaminación medioambiental, y se estableció un
proceso sencillo y económico utilizando agua como disolvente
principal.
Los átomos de halógeno representados por el
sustituyente R^{1}, R^{2} o R^{3} en la invención son cloro,
bromo y yodo. Entre los ejemplos de grupo alquilo de
C_{1}\simC_{3} se incluyen metilo, etilo y propilo. Entre los
ejemplos de grupo alquenilo de C_{2}\simC_{4} se incluyen
vinilo, propenilo, alilo y butenilo. Entre los ejemplos de grupo
alquinilo de C_{2}\simC_{4} se incluyen etinilo, propargilo y
butinilo.
Como grupos nucleófilos representados por el
sustituyente R^{1}, R^{2} o R^{3} en la invención se incluyen
por ejemplo grupos aciloxi alifáticos que tienen de 2 a 4 átomos de
carbono como por ejemplo un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi,
un grupo 3-oxobutiriloxi, un grupo
3-carboxipropioniloxi y un grupo
4-carboxibutiriloxi; grupos aciloxi aromáticos como
por ejemplo un grupo mandeliloxi y un grupo
2-carboxibenzoiloxi; grupo carbamoíloxi; grupo
hidroxi y grupo mercapto. Alternativamente, estos grupos nucleófilos
pueden estar sustituidos con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono, o un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 3
átomos de carbono. El número adecuado de sustituyentes es
normalmente 1 ó 2.
Además de los ejemplos mencionados de grupos
nucleófilos representados por el sustituyente R^{1}, R^{2} o
R^{3} en la invención, existe un heterociclo unido a través de S,
es decir, un grupo tio heterocíclico. Aquí, el heterociclo es un
anillo de cinco o seis eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, S, o N. Entre los ejemplos de estos
heterociclos se incluyen grupo piridilo, grupo piridacinilo, grupo
pirazolilo, grupo tiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo triazolilo y
grupo tetrazolilo. Estos heterociclos pueden tener un sustituyente,
como por ejemplo un grupo alquilo inferior que tenga de 1 a 3 átomos
de carbono.
Los átomos de halógeno representados por X^{1}
y X^{2} de los compuestos \beta-lactama
halogenados de fórmula (4) de la invención son cloro, bromo y
yodo.
En la presente invención, las condiciones de
acidez se obtienen por adición de ácido. Entre los ejemplos de
ácidos utilizados se incluyen ácido sulfúrico, ácido hidrohalogénico
y ácido nítrico. La cantidad de ácido utilizada para los compuestos
de fórmula (1) es normalmente la comprendida entre 1 y 20
equivalentes, preferiblemente entre 1,5 y 6 equivalentes. Entre los
ejemplos de moléculas de halógeno utilizadas en la invención se
incluyen bromo, yodo y cloro. La cantidad de moléculas de halógeno
utilizadas para los compuestos de fórmula (1) es normalmente de 1 a
16 equivalentes, preferiblemente de 2 a 6 equivalentes. Los nitritos
adecuados son nitrito sódico y nitrito potásico. La cantidad de
ácido nitroso o nitrito utilizada para los compuestos de fórmula
(1) es normalmente de 1 a 12 equivalentes, preferiblemente de 2 a 6
equivalentes.
La reacción de la invención se lleva a cabo
normalmente a la presión atmosférica, si bien se puede realizar a
una mayor presión, si así se requiere. La temperatura de reacción es
preferiblemente la comprendida entre aproximadamente -10 y 15ºC,
siendo sobre todo preferible entre -5ºC y 6ºC.
\newpage
En la presente invención, preferiblemente se
añade una suspensión espesa formada por un compuesto de fórmula (1)
y agua, o el polvo de un compuesto de fórmula (1), en porciones a lo
largo de un período de tiempo adecuado. El tiempo de reacción
depende de la temperatura de reacción, la concentración del sustrato
y el número de equivalentes reactivos, si bien el período de
reacción adecuado está comprendido normalmente entre aproximadamente
6 y 36 horas, siendo sobre todo deseable entre 12 y 24 horas.
En la presente invención, se pueden obtener
compuestos de \beta-lactama con una alta pureza,
de manera eficaz, llevando a cabo la reacción dentro de un
contenedor de tipo sellado o sin sellar, y filtrando el cristal
depositado una vez completada la reacción. También se puede
purificar el cristal a través de un método de purificación habitual,
como por ejemplo recristalización.
A continuación, se describirá la presente
invención con mayor detalles por medio de ejemplos, si bien no debe
interpretarse por ello que la invención queda limitada a los
siguientes ejemplos.
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas, de 2
L, 182 ml de agua y 100 g de ácido bromhídrico (47%, solución
acuosa) y a continuación, se enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron
a esto 30 ml de bromo y 72 ml de una solución acuosa de nitrito
sódico ajustada para constituir el 36%, al tiempo que se mantenía la
temperatura en el momento de cada adición por debajo de 5ºC,
obteniendo así una mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
214 ml de agua y 40 g de ácido 6-aminopenicilánico
(1a) [A = (2), R^{1} = CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, n = 0] para
obtener una suspensión espesa de ácido
6-aminopenicilánico, seguido de enfriado. Se añadió
esta suspensión espesa en porciones, al tiempo que se mantenía su
temperatura por debajo de 6ºC, a la mezcla anterior a lo largo de 12
horas.
Después de agitar la solución mixta anterior a
una temperatura por debajo de 6ºC durante una hora, se sustituyó la
fase gaseosa por aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito
sódico a la solución de reacción en estado de suspensión espesa
hasta que su color se tornó de pardo a amarillo pálido. Se filtró el
producto y se lavó con 240 ml de agua, para obtener aproximadamente
61 g de ácido 6,6-dibromopenicilánico (4a)
(rendimiento: 92%).
RMN, CDCl_{3} (ppm): 1,56 (3H, s), 1,65 (3H,
s), 4,58 (1H, s), 5,78 (1H, s).
IR (cm^{-1}); 3300 (ancho), 1790, 1763,
1338.
Se añadieron a un matraz de cuatro bocas, de 2
L, 170 ml de agua y 100 g de ácido bromhídrico (solución acuosa al
47%) y a continuación, se enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron a
esto 30 ml de bromo y 88 ml de una solución acuosa de nitrito
potásico ajustado para constituir 36%, al tiempo que se mantenía la
temperatura en el momento de cada adición por debajo de 5ºC,
obteniendo de este modo una mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
214 ml de agua y 50 g de ácido
7-aminocefalosporánico (1b) [A = (3), R^{1} =
CH_{2}R^{3}, R^{3} = OCOCH_{3}, n =0] para obtener una
suspensión espesa de ácido 7-aminocefalosporánico,
seguido de enfriado. Se añadió esta suspensión espesa en porciones,
al tiempo que se mantenía su temperatura por debajo de 6ºC, a la
mezcla anterior, a lo largo de 14 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior a
una temperatura por debajo de 6ºC, durante una hora, se reemplazó
la fase gaseosa por aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito
sódico a la solución de reacción en estado de suspensión espesa
hasta que cambió su color de pardo a amarillo pálido. Se filtró el
producto y se lavó con 240 ml de agua, para obtener aproximadamente
66 g de ácido 7,7-dibromocefalosporánico
(rendimiento: 86%).
RMN, CDCl_{3} (ppm): 2,05 (3H, s), 3,62 (2H,
dd), 4,93 (2H, dd), 5,04 (1H, s).
IR (cm^{-1}): 3350 (ancho), 1795, 1769,
1740.
\newpage
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas, de 2
L, 182 ml de agua y 100 g de ácido bromhídrico (solución acuosa al
47%) y a continuación se enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron a
esto 30 ml de bromo y 72 ml de una solución acuosa de nitrito
sódico ajustada para constituir el 36%, al tiempo que se mantenía la
temperatura en el momento de cada adición por debajo de 5ºC,
obteniendo de este modo la mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
214 ml de agua y 40 g de ácido
7-aminodeacetilcefalosporánico (1c) [A = (3),
R^{1} = CH_{3}, n = 0] para obtener una suspensión espesa de
ácido 7-aminodeacetilcefalosporánico, seguido de
enfriado. Se añadió esta suspensión espesa en porciones, al tiempo
que se mantenía la temperatura por debajo de 6ºC, a la mezcla
anterior a lo largo de 12 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior a
una temperatura por debajo de 6ºC, durante una hora, se reemplazó
la fase gaseosa por aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito
sódico a la solución de reacción en estado de suspensión espesa
hasta que su color cambió de pardo a amarillo pálido. Se filtró el
producto y se lavó con 240 ml de agua, para obtener aproximadamente
58 g de ácido 7,7-dibromodeacetilcefalosporánico
(rendimiento: 87%).
RMN, CDCl_{3} (ppm): 2,10 (3H, s), 3,75 (2H,
dd), 5,09 (1H, s)
IR (cm^{-1}): 3340 (ancho), 1780, 1762.
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas, de 2
L, 182 ml de agua y 100 g de ácido bromhídrico (solución acuosa al
47%) y a continuación, se enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron a
esto 30 ml de bromo y 72 ml de una solución acuosa de nitrito
sódico ajustada para constituir 36%, al tiempo que se mantenía la
temperatura en el momento de cada adición por debajo de 5ºC,
obteniendo así una mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
214 ml de agua y 50 g de ácido
7-amino-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-carboxílico
(1d) [A = (3), R^{1} = CH_{2}R^{3}, R^{3} = un grupo de
fórmula (5), n = 0] para obtener una suspensión espesa de ácido
7-amino-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico,
seguido de enfriado. Se añadió en porciones esta solución espesa,
al tiempo que se mantenía su temperatura por debajo de 6ºC, a la
mezcla anterior a lo largo de 14 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior,
por debajo de 6ºC, durante 1 hora, se reemplazó la fase gaseosa por
aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito sódico a la
solución de reacción en estado de suspensión espesa hasta que
cambió su color de pardo a amarillo pálido. Se filtró el producto y
se lavó con 240 ml de agua, para obtener aproximadamente 60 g de
ácido
7,7-dibromo-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico
(rendimiento: 85%).
RMN, CDCl_{3} (ppm); 2,60 (3H, s), 3,98 (2H,
dd), 4,58 (2H, dd), 5,29 (1H, s).
IR (cm^{-1}): 3300 (ancho), 1780, 1766.
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas, de 2
L, 150 g de agua y 160 g de ácido yodhídrico (solución acuosa al
47%) y a continuación, se enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron a
esto 150 g de yodo y 72 ml de una solución acuosa de nitrito sódico
ajustada para constituir 36%, al tiempo que se mantenía la
temperatura en el momento de cada adición por debajo de 5ºC,
obteniendo así una mezcla. Por separado, en otro contenedor, se
mezclaron 214 ml de agua y 40 g de ácido
6-aminopenicilánico (1e) [A = (2), R^{1} =
CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, n = 0] para obtener una suspensión
espesa de ácido 6-aminopeniciliánico seguido de
enfriado. Se añadió esta suspensión espesa en porciones, al tiempo
que se mantenía su temperatura por debajo de 6ºC, a la mezcla
anterior a lo largo de 12 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior a
una temperatura por debajo de 6ºC durante una hora, se reemplazó el
gas por aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito sódico a la
solución de reacción en estado de suspensión acuosa hasta que
cambió el color de pardo a amarillo pálido. Se filtró el producto y
se lavó con 240 ml de agua, para obtener aproximadamente 74 g de
ácido 6,6-diyodopenicilánico (rendimiento: 88%).
RMN, CDCl_{3} (ppm): 1,50 (3H, s), 1,61 (3H,
s), 4,25 (1H, s), 5,48 (1H, s).
IR (cm^{-1})=: 3320 (ancho), 1785, 1760,
1320.
Ejemplo de referencia
1
Se añadieron a un matraz de cuatro bocas de 2 L,
70 g de ácido 6,6-dibromopenicilánico (4a) [A = (2),
R^{1} = CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, X^{1} = Br, X^{2} = Br,
n = 0] y se añadieron 500 ml de agua, a lo que se añadieron después
105 ml de hidróxido sódico 3N a lo largo de 30 minutos. Se disolvió
ácido 6,6-dibromopenicilánico y se estabilizó el pH
a 7.0. Se enfrió esta solución a -5ºC y se añadió una solución de
premezcla de permanganato potásico (preparada utilizando 59,3 g de
permanganato potásico, 18 ml de ácido fosfórico concentrado y 600
ml de agua) hasta que permaneció un color rosa. Una vez completada
la adición, se añadieron 500 ml de acetato de etilo a ello y se
añadieron 105 ml de ácido clorhídrico 6N para que se redujera el pH
a 1,23. A continuación, se añadieron 250 ml de bisulfato sódico 1M
a aproximadamente 10ºC a lo largo de 10 a 15 minutos, al tiempo que
se mantenía el pH a entre 1,25 y 1,35 con ácido clorhídrico 6N. Se
saturó la fase acuosa con cloruro sódico. Se separó la capa
orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces, cada una de ellas
con 150 ml de acetato de etilo. Se unieron estas soluciones de
acetato de etilo y se secaron con sulfato de magnesio. En esta
solución, había contenidos 70 g de 1,1-dióxido de
ácido 6,6-dibromopenicilánico (rendimiento 92%).
RMN, DMSO-d_{6} (ppm): 1,38
(3H, s), 1,48 (3H, s), 4,69 (1H, s), 6,01 (1H, s)
IR (cm^{-1}) 3400 (ancho), 1818, 1754.
Ejemplo de referencia
2
Se añadieron a una solución de acetato de etilo
de 70 g de 1,1-dióxido de ácido
6,6-dibromopenicilánico [A = (2), R^{1} =
CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, X^{1}, Br, X^{2} = Br, n = 2]
obtenida en el ejemplo de referencia 1, 705 ml de hidrogencarbonato
sódico saturado y además 8,9 g de catalizador de paladio/carbono
activo al 5%. Se agitó esta mezcla a una presión de aproximadamente
5 kg/cm^{2} en una atmósfera de hidrógeno, durante una hora. Se
eliminó por filtración este catalizador y se ajustó la fase acuosa
del filtrado a un pH 1,2 con ácido clorhídrico 6N. Se saturó esta
fase acuosa con cloruro sódico. Se separó la fase orgánica y se
extrajo la fase acuosa tres veces cada una con 200 ml de acetato de
etilo. Se unieron estas soluciones de acetato de etilo y se secaron
con sulfato de magnesio seguido de evaporación al vacío, con el
resultado de 33,5 g de un cristal de 1,1-dióxido de
ácido penicilánico (rendimiento: 80%).
RMN, DMSO-d_{6} (ppm): 1,36
(3H, s), 1,46 (3H, s), 4,41 (2H, dd), 4,24 (1H, s), 5,17 (1H,
dd).
IR (cm^{-1}): 3380 (ancho), 1780, 1600.
Ejemplo comparativo
1
(Método con disolvente
orgánico)
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas de 2
L, 67 ml de tetracloruro de carbono, 107 ml de agua y 44 ml de
ácido sulfúrico diluido (solución acuosa al 70%) y a continuación se
enfrió por debajo de 1ºC. Se añadieron a esto 20 ml de bromo y 44
ml de una solución acuosa de nitrito sódico ajustada para constituir
el 36%, al tiempo que se mantenía la temperatura en el momento de
cada adición por debajo de 5ºC, obteniendo de este modo una
mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
170 ml de tetracloruro de carbono y 40 g de ácido
6-aminopenicilánico (1a) [A = (2), R^{1} =
CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, n = 0] para obtener una suspensión
espesa de ácido 6-aminopencilánico, seguido de
enfriado. Se añadió esta suspensión espesa en porciones, al tiempo
que se mantenía su temperatura por debajo de 6ºC, a la mezcla
anterior a lo largo de 12 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior por
debajo de 6ºC durante una hora, se reemplazó la fase gaseosa con
aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito sódico a una
solución de reacción en estado de solución espesa hasta que cambió
el color de pardo a amarillo pálido. Se filtró el producto, se lavó
con 40 ml de tetracloruro de carbono y con 240 ml de agua, para
obtener aproximadamente 47 g de ácido
6,6-dibromopenicilánico (rendimiento: 71%).
Los datos de RMN e IR de ácido
6,6-dibromopenicilánico fueron los mismos que en el
ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
2
(Método con disolvente
orgánico)
Se mezclaron en un matraz de cuatro bocas de 2
L, 67 ml de cloruro de metileno, 107 ml de agua y 44 ml de ácido
sulfúrico diluido (solución acuosa al 70%) y después se enfrió por
debajo de 1ºC. Se añadieron a esto 20 ml de bromo y 44 ml de una
solución acuosa de nitrito sódico ajustada para constituir 36%, al
tiempo que se mantenía la temperatura en el momento de cada adición
por debajo de 5ºC, obteniendo así una mezcla.
Por separado, en otro contenedor, se mezclaron
170 ml cloruro de metileno y 40 g de ácido
6-aminopenicilánico (1a) [A = (2), R^{1} =
CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, n = 0] para obtener una suspensión
espesa de ácido 6-aminopenicilánico, seguido de
enfriado. Se añadió esta suspensión espesa en porciones, al tiempo
que se mantenía la temperatura por debajo de 6ºC, a la mezcla
anterior a lo largo de 12 horas.
Después de agitar la solución mixta anterior a
una temperatura por debajo de 6ºC durante una hora, se reemplazó la
fase gaseosa por aire. Se añadió una solución acuosa de bisulfito
sódico a una solución de reacción en estado de suspensión espesa
hasta que su color cambió de pardo a amarillo pálido. Se filtró el
producto, se lavó con 40 ml de cloruro de metileno y con 240 ml de
agua, para obtener aproximadamente 40 g de ácido
6,6-dibromopenicilánico (rendimiento: 60%).
Los datos de RMN e IR de ácido
6,6-dibromopenicilánico fueron los mismos que los
del ejemplo 1.
De acuerdo con la presente invención, es posible
proporcionar un proceso con el que se preparan compuestos de
\beta-lactama halogenados en un alto rendimiento y
eficacia, de una manera industrialmente útil, económica y segura,
utilizando agua como disolvente de reacción, sin emplear ningún
disolvente orgánico que causa muchos problemas en lo que se refiere
a la seguridad y la contaminación medioambiental.
Claims (6)
1. Un proceso para preparar compuestos de
\beta-lactama halogenados, caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de
\beta-amino lactama de fórmula (1) con ácido
nitroso o nitrito en un estado de dispersión espesa en agua, en
condiciones ácidas, en presencia de moléculas de halogeno, obtenido
de este modo un compuesto de \beta-lactama
halogenado de fórmula (4)
en la que n es un entero de 0 a 2;
A está representado por la fórmula (2) o (3); R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y consisten en un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}\simC_{3}, un grupo
alquenilo de C_{2}\simC_{4}, un grupo alquinilo de
C_{2}\simC_{4}, un grupo nucleófilo, o CH_{2}R^{3}; y
R^{3} es un átomo de halógeno o un grupo
nucleófilo
en el que A es como se ha definido
antes; X^{1} es un átomo de halógeno; y X^{2} es un átomo de
halógeno.
2. Un proceso tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la molécula de halógeno es bromo, yodo
o cloro.
3. Un proceso tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que el grupo nucleófilo representado por
R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo aciloxi alifático que tiene
de 2 a 4 átomos de carbono, grupo aciloxi aromático, grupo
carbamoíloxi, grupo hidroxi, grupo mercapto o los grupos nucleófilos
mencionados sustituidos con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono o un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 3
átomos de carbono.
4. Un proceso tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que el grupo nucleófilo representado por
R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo tio heterocíclico, o un grupo
tio heterocíclico sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a
3 átomos de carbono.
5. Un proceso tal como se ha definido en la
reivindicación 4, en el que el heterociclo del grupo tio
heterocíclico es un anillo de cinco o seis eslabones que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S o N.
6. Un proceso tal como se ha definido en la
reivindicación 5, en el que el heterociclo es un grupo piridilo, un
grupo piridacinilo, un grupo pirazoliilo, un grupo tiazolilo, un
grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo o un grupo tetrazolilo.
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