WO1999046232A1 - Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif - Google Patents

Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif Download PDF

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WO1999046232A1
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Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a dicarboxylic acid derivative and a drug containing the derivative as an active ingredient.
  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor modulator comprising a porphyric acid derivative and a porphyrin derivative as active ingredients.
  • the present invention relates to an agent, a novel carboxylic acid derivative represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, a hydrate thereof, and a method for producing them.
  • PPAR receptor nuclear receptor Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • type 7 is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine, and cast is mainly expressed in adipose tissue, liver, and retina, and type is ubiquitously expressed without tissue specificity. (See Endocrinology., 137. 354 (1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients. It is also a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it is effective in correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • PPARa receptor which increases the transcriptional activity of PPAR7 (Endocrinology., 121, 4189 (1996); Cell “S3, 803 (1995); CeU., 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)), thus increasing the transcriptional activity of PPAR7.
  • the activated PPARa activator (agonist) is considered to be promising as a hypoglycemic agent and / or a lipid lowering agent.
  • PPARa activator agonist
  • the nuclear receptor PPAR is involved in adipocyte differentiation (J. Biol. Chem., 222,
  • PPARa receptor activator agonist
  • PPARa protein expression regulator that can increase the expression of protein itself are hypoglycemic, lipid lowering, diabetes, obesity, syndrome X, Useful as a prophylactic and therapeutic agent for hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and other metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, etc. Power s expected.
  • antagonists that suppress the transcriptional activity of the PPARa receptor or PPARa protein expression regulators that can suppress the expression of the protein itself include hypoglycemic agents, diabetes, obesity, metabolic disorders such as syndrome X, and hyperlipidemia. Is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, arteriosclerosis, hypertension, bulimia and the like.
  • fibrous compounds for example, clofibrate, are known as lipid lowering agents
  • PPARa receptor One of the intracellular target proteins of fibrate compounds has also been found to be the PPARa receptor (Nature., 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 51, 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). Based on these facts, it is considered that a modulator of PPAR receptor which can be activated by a fibrate compound has a lipid-lowering effect, and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia, etc. Is expected.
  • HDL cholesterol elevating effect LDL cholesterol and Z or VLDL cholesterol decreasing effect
  • LDL cholesterol and Z or VLDL cholesterol decreasing effect It is expected to be effective in the treatment and prevention of obesity, and as a hypoglycemic agent, it is also promising for the treatment and prevention of diabetes, the improvement of hypertension, the reduction of the risk factor of syndrome X, and the prevention of the development of ischemic heart disease.
  • PPAR S is sometimes referred to as P PAR / ?, or NUC 1 in humans.
  • hNUC IB a PPAR subtype that differs from human NUC1 by one amino acid
  • compounds (agonists) having high affinity for PPARS protein and significantly activating PPARS have been found. (High-density lipoprotein) It was reported that it had a cholesterol-elevating effect.
  • agonists capable of activating PPAR S are expected to have an effect of raising HDL cholesterol, thereby suppressing the progression of arterial sclerosis, and its application, as a lipid-lowering agent and hypoglycemic agent, Is thought to be useful for the treatment of diabetes, hypoglycemic drugs, treatment of diabetes mellitus, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease o
  • WO 9728115 discloses the general formula (A)
  • R 1A is selected from a hydrogen atom, C 3-10 cycloalkyl, etc.
  • R 2 A is selected from a hydrogen atom, C 5-10 aryl, C 5-10 heteroaryl, etc.
  • R 4A is R 2 A (ZA— W A—) represents Z A — CR6AR7A, or ZA—CR 6AR7 A—R 8A— etc.
  • R 8 A is CR 6A R7 A, ⁇
  • R6A and R7A are each independently selected from a hydrogen atom and C1-6 alkyl
  • XIA and X2A are each independently a hydrogen atom, a C1-15 alkyl
  • YA is selected from S (0) ⁇ ⁇ , one 0- like
  • Upsilon 1 Alpha is selected from 0, C, etc.
  • Zetaarufa is selected from CO 2 R 3 Alpha, etc.
  • t A And VA each independently represent 0 or 1 tA + vA represents
  • AB is phenyl, said phenyl being one or more halogen atoms, C1-6 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 fluoroalkoxy, nitrile or monoNR7BR8B (R 7 B and R 8 B are each independently hydrogen Represents an atom or C 1-3 alkyl. ) May be substituted with
  • BB represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring C 1-6 alkylene containing at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom; May be substituted with C 1-3 alkyl;
  • a 1 k B represents C 1-3 alkylene
  • R 1 B represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl
  • ZB is selected from 1- (Cl-3 alkylene) phenyl or 1NR3BR4B. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is described as having PPAR 7 agonist activity (the description of the groups in the formulas was excerpted from necessary parts).
  • R'C is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 5 C is a lower alkyl group.
  • R 4 C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 C is a hydrogen atom or Forms a double bond together with R 9 C
  • R 7 ′ C is a hydrogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl group , Replaced Optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted arylalkyloxycarbonyl group or a group represented by the general formula: YC—R8 C
  • YC is one NH— or an oxygen atom
  • R8C is an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group.
  • R 9 C is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group
  • R 10C is a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group.
  • a pharmaceutical composition containing a propionic acid derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a blood sugar lowering action and a blood lipid lowering action.
  • compounds similar to JP-A-8-325264, JP-A-8-325250, W09638415, and WO980000137 also show a blood glucose lowering effect and blood It is described as having a lipid lowering effect.
  • RD represents a hydrocarbon residue or a heterocyclic group which may be bonded via a carbon chain
  • nD is 0 or 1
  • XD is CH or N
  • YD is R 1 D and R 2 D are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted hydrocarbon residue.
  • R 1D either as R2D and some Y D It may combine with each other to form a ring.
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof has a blood glucose lowering effect and a blood lipid lowering effect (for the explanation of the groups in the formula, necessary parts were extracted.).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-85372 also discloses that similar compounds have a hypoglycemic action and a lipid-lowering action.
  • WE is a bond or one 0—, one S— or one NR4E—, m E is 1 to: 1 5.
  • R4E is each independently hydrogen or lower alkyl, and R 7 E is hydrogen or methyl. I do.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is described as having a lipoxygenase inhibitory activity and a leukotriene antagonistic activity.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-504194 describes the general formula (F) X F one ⁇ ⁇ _ ⁇ fire " ⁇ Li - Le Fu _ A F _ B F ( F)
  • aryl F is a monocyclic aromatic six-membered ring system containing 0, 1, 2, 3, or 4 N atoms and having no substituents or substituted with R 5 F. Yes;
  • XF contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, 0, S and has no substituent or R 1 F , R 2 F, R 3 F or R 4 A monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic 4- to 10-membered ring system substituted with F;
  • R1F, R2F, 1 ⁇ 3? ⁇ ⁇ 4? Are hydrogen, C1-10 alkyl, ⁇ 3-8 cycloalkyl, aryl C0-8 alkyl, amino C0-8 alkyl, Cl Independently selected from the group consisting of -6 alkylamino C0-8 alkyl, C1-6 dialkylamino C0-8 alkyl, C1-4 alkoxy C0-6 alkyl, and the like;
  • nF is an integer of 0 to 2 And
  • ZF and AF is (CH 2) M F, ( CH 2) M F_ ⁇ (CH 2) ⁇ ⁇ , ( CH 2) M F S0 2 (CH 2) NF, (CH 2) MF S (CH 2) NF , (CH 2 ) MF SO (CH 2 ) n F, etc., where mF and nF are integers independently selected from 0 to 6, provided that AF is (CH 2 ) mF
  • the "Aryl F" ring combined with ZF and AF must contain at least one heteroatom;
  • R 5 F is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkyloxy C 0-6 alkyl, or halogen;
  • R6F, R 7 F, R8F, R 9F, R 10 F , and R 11 F are independently selected from hydrogen, C 1 to 8 Al kill like,
  • R12F is selected from hydroxy, C1-8 alkyloxy and the like. It has been described that the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has fiprinogen receptor antagonistic activity (the explanation of the groups in the formula is excerpted from necessary parts). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a PPAR receptor regulating action, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention.
  • Some of the compounds represented by the general formula (I) are already known in the above-mentioned JP-A-1-143856 and JP-A-8-504194, and their actions, namely, lipoxygenase It is also known to have an inhibitory activity on lipase, a leukotriene antagonistic activity, and a fibrinogen receptor antagonistic activity, but from these facts, it is not expected that a PPAR receptor controlling action is expected. Some of the compounds represented by the general formula (I) are novel compounds which have not been known so far.
  • the present invention is a.
  • a 1 represents a 1 to 4 alkylene group or a C 2 to 4 alkenylene group
  • a 2 represents a 10-group or a S-group
  • a 3 represents a CH group or an N group
  • n 1 to 5
  • (X) represents a C 1-4 alkylthio group
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, or C 1-4 alkyl Represents a group.
  • R 4 shall bind to position 2 or 3;
  • a peroxisome proliferator-activated receptor modulator comprising a carboxylic acid derivative represented by the formula, a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • a iC represents a 1-4 alkylene group or a C 2-4 alkenylene group
  • A2 represents a 10-group or a 1-S group
  • a 3 represents a CH group or an N group
  • n 1 to 5
  • (X) represents a C 1-4 alkylthio group
  • R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • R 4 shall bind to position 2 or 3;
  • a 4 represents a single bond or methylene
  • 83 represents (11, and Cyc 1 represents benzene, A 1 represents methylene, ethylene, or vinylene.
  • the alkyl group, the alkenyl group, the alkynyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkylene group, the alkenylene group and the alkynylene group include those having a straight or branched chain.
  • isomers in double bonds, rings and fused rings include those having a straight or branched chain.
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group or an isomer thereof.
  • the C2-4 alkenylene group is an ethenylene, propenylene, butenylene group or an isomer thereof.
  • Halogen atoms are iodine, bromine, fluorine and chlorine.
  • the trihalomethyl group is a methyl group tri-substituted by an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a chlorine atom.
  • the trihalomethoxy group is a methoxy group trisubstituted by an iodine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and a chlorine atom.
  • Trihalomethylthio group means iodine atom, bromine atom, fluorine atom, chlorine atom Is a methylthio group tri-substituted by
  • the carbocycle represents a C3 to C15 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic or bridged carbocyclic ring.
  • Examples of the C3-I5 monocyclic, bicyclic, tricyclic carbocyclic and bridged carbocyclic rings include, for example, cycloprono, cyclohexane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane , Cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, fluorene, phenanthrene, anthracene, asenaphthylene, biphenylene, perhydropentalene, indane (dihydroindene) , Perhydr
  • a heterocyclic ring is a 4- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl or aryl having 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and one or one sulfur atom. Includes those partially or wholly saturated.
  • the above-mentioned 4- to 18-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or one sulfur atom is partially or entirely saturated.
  • Examples of the sum include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, dihydropyrazine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, pyridine, pyrazine, tetrahydropyrimidine, and tetrahydropyrimidine.
  • R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group, particularly preferably a methyl group and an ethyl group.
  • Cyc 1 is preferably
  • a 1 is preferably a C 1-4 alkylene group, particularly preferably a C 1-2 alkylene group (one CH 2 — group, one (CH 2 ) 2 — group). Yes o
  • a 2 is preferably a 10-group.
  • a 3 is preferably a CH group.
  • the preferred bonding position of R 4 is the 3-position.
  • R 4 is preferably a ——A 4 —C—COOR group.
  • a 4 is preferably a single bond or a C 1-4 alkylene 10- group or a C 1-4 alkylene S- group, particularly preferably a single bond, or One CH 2 —S— group.
  • R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a halogen atom, a trihalomethoxy group or a trihalomethylthio group, and particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a trihalomethoxy group.
  • the carbocycle represented by Cyc2 is preferably a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, and more preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclo Hexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane or benzene, more preferably cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane or benzene.
  • the heterocyclic ring represented by Cyc2 is preferably a 5- to 10-membered heterocyclic ring having 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom.
  • Monocyclic or bicyclic heterocyclic aryls or a part or all of them are saturated, more preferably furan, thiophene, pyridine, quinoline, thiadiazol (1,2,3-thiadiazol), Razine or dioxaindan (1,3-dioxindan), more preferably dioxinindane (1,3-dioxindan).
  • the carbocycle represented by R 1 is preferably a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, more preferably cyclopropane, cyclobuta Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane or benzene, and more preferably cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane or benzene.
  • the heterocyclic ring represented by R 1 is preferably a 5- to 10-membered simple ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom. Ring or bicyclic heterocyclic aryl or a part or all of which is saturated, more preferably furan, thiophene, pyridine, thiadiazol (1,2,3-thiadiazol), piperazine or dioxindan (1,3-dioxoindane), and more preferably thiadiazol (1,2,3-thiadiazol).
  • the P PAR receptor controlling agent is a P PAR receptor “type, a type,
  • the control mode is preferably a PPAR receptor model regulator, a PPAR receptor ⁇ type regulator, a PPAR receptor “type + a type regulator, or a PPAR receptor ⁇ type + S type regulator, and particularly preferred. Is a PPAR receptor ⁇ -type and ⁇ -type regulator or a PPAR-type regulator.
  • PPAR receptor regulators also include PPAR receptor agonists and PPAR receptor antagonists, but are preferably PPAR receptor agonists, more preferably PPAR receptor prototype agonists, PPAR receptor agonists.
  • a body type agonist, a PPAR receptor "type + type agonist, or a PPAR receptor type + agonist, particularly preferably a PPAR receptor type + type agonist, or a PPAR type 3 agonist is there.
  • Specific compounds include the compounds described in Tables 1 to 20 below, their non-toxic salts or their hydrates.
  • each R l-l and C 00 R 7- 1 has the same meaning as R l and C 00 R 7.
  • the amino group represented by R 1-1 if the protection is necessary It assumed to be protected, as the C 00 H groups is assumed to be protected when protection is required.
  • protecting groups Amino groups represented by C00R 7 one 1, for example, benzyl O alkoxycarbonyl group, It means t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, etc.
  • the protecting group of C00H group means, for example, methyl group, ethyl group, t-butyl group, benzyl group, etc. Other symbols are the same as above.
  • R 11 represents a hydroxyl group or a mercapto group, and the other symbols have the same meanings as described above.).
  • the reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is known.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) and a compound represented by the general formula ( ⁇ ) Solvents (methylene chloride, ether, tetrahydrofuran, acetate W / 4 nitrile, benzene, toluene, etc., azo compounds (ethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodiphenol, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine, 1, 1-azobis (N, N—
  • the reaction is carried out by reacting at 0 ° (: up to 60 ° C for 3 to 20 hours) in the presence of dimethylformamide and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.). Can be.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) is known.
  • the compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) are inactivated.
  • Organic solvents tetrohydrofuran (THF), getyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO),
  • a base eg, sodium hydrogenated sodium, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, cesium carbonate, etc.
  • an additive eg, sodium fertilized sodium, potassium iodide, etc.
  • the above reaction is known. For example, after reacting the compound represented by the general formula (VI) and thiourea in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, etc.) at o ° c to the reflux temperature of the solvent for 3 to 20 hours , An acid (concentrated sulfuric acid, etc.) and reacting at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent for 3 to 20 hours.
  • an organic solvent methanol, ethanol, propanol, etc.
  • An acid concentrated sulfuric acid, etc.
  • a compound represented by the general formula (1-1) is obtained by hydrolysis of the compound represented by the general formula (1-1). It can also be produced by subjecting to a deprotection reaction under acidic conditions or a deprotection reaction by hydrogenolysis. Deprotection reactions by alkali hydrolysis are known.
  • hydroxides of alkali metals sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, inert solvents [ether-based (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl-ether, etc.), alcohol-based (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene-based (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, Acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof) in the presence of a hydrogenation catalyst (eg, palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, etc.) , Inorganic acids (eg, hydrochloric acid,
  • R 4 represents a 2,4-thiazolidinedione-1-yl group, and at least one of R 1 represents an amino group.
  • R l-3 has the same meaning as R l. However, least one group of R 1-3 represents an amino group, the other symbols have the same meanings as described above.
  • the deprotection reaction under acidic conditions or the deprotection reaction by hydrogenolysis can be carried out in the same manner as described above.
  • the deprotection reaction means a general deprotection reaction that can be easily understood by those skilled in the art, for example, alkali hydrolysis, deprotection reaction under acidic conditions, deprotection reaction by hydrogenolysis, By properly using these reactions, the desired compound of the present invention can be easily produced.
  • carboxyl protecting groups include methyl, ethyl, t-butyl and benzyl, but others can be easily and selectively removed. Any group that can be used is not particularly limited. For example, those described in T. Greene, Protective uroups in Organic Svnthesis, Wilev, New York, 1991 are used.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. .
  • a benzyloxycarbonyl group a t-butoxycarbonyl group
  • a trifluoroacetyl group examples include T. W. Greene,
  • the compounds represented by the general formulas (IV), (V) and (VI) can be produced by a method represented by the following reaction scheme.
  • R 11-1 protected hydroxyl group or mercapto group
  • A4-1 a single bond or a C1-4 alkylene group
  • A4-2 -c1-4 alkylene-1 O- group or 1C1-4 alkylene-1S- group;
  • TMS CN trimethylsilyl cyanide
  • reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silylation gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after the completion of some reactions.
  • the compounds described herein are converted to salts by known methods.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). , Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-1-D-glucamine) Salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, Like fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts.
  • the compound of the present invention or a non-toxic salt thereof described herein may be converted to a hydrate by a known method.
  • TK thymidine kinase
  • a response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and an enhancer sequence that repeats UAS four times are inserted upstream of the TK promoter to construct 4XUAS—TK—Lu. It was a gene.
  • the enhancer sequence (SEQ ID NO: 1) used is shown below.
  • Sequence number 1 Enhancer sequence which repeated Ga14 protein response element
  • the nuclear receptor human P is located at the carboxyl terminus of the DNA binding region of the yeast Ga14 protein.
  • a vector expressing a chimeric receptor protein fused with the ligand binding region of the PARa, ⁇ or S receptor was prepared as follows. That is, PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink Co., Catalog No. 309-04821) was used as the basic expression vector, while the promoter-enhancer region was kept as it was, and the structural gene was replaced with that of the chimeric receptor protein.
  • DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th amino acid sequence of the DNA binding region of Ga14 protein is downstream of DNA encoding human PPAR, 7 or the ligand-binding region of the receptor. And inserted into PicaGene Basic Vector 2 (trade name) downstream of the promoter-enhancer region.
  • a nuclear translocation signal derived from SV-40 T-antigen A1a Pro L ysLysLysArgLysVa1G1y (SEQ ID NO: 2), while the carboxy terminus is an epitope tag sequence for the detection of expressed proteins, and is a hemagglutinin peptide of influenza.
  • the DNA sequence was such that a tope, TyrProTyrAsPValProAsPTyrAla (SEQ ID NO: 3) and a translation termination codon were arranged in this order.
  • Human PPAR ⁇ ligand binding region Ser ⁇ 67—T y Human PPARa ligand binding region: Ser 6— ⁇ y r 478 Human PPAR ligand binding region: Ser 139—T yr
  • CV-1 cells used as Luciferase atssii host cells using human PPARs / ⁇ / receptors were cultured according to standard methods. That is, fetal calf serum (GIBCOBRL, Catalog No. 26140-061) was added to Darbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and a final concentration of 50 UZ was added. The cells were cultured at 37 ° C. in 5% carbon dioxide gas on a medium containing m1 penicillin G and 50 g / m1 streptomycin sulfate.
  • DMEM Darbecco's modified Eagle's medium
  • the cells were dispersed by trypsinization and replated at 8000 cells / 100 ml DMEM—10% dialyzed serum / well at a cell density of well in a 96-well plate for several hours.
  • 100 ⁇ l of a DMEM—10% dialyzed serum solution of the compound of the present invention containing twice the concentration of the assay was added.
  • the cells were lysed and the luciferase activity was measured according to a conventional method.
  • the positive control compound carbacycline (Eur. J. Biochem “233, 242 (1996); Genes & Development”), which can significantly activate the transcription of the luciferase gene against PP AR 10, 974 (1996))
  • Table 21 shows the relative activity of 0.3% of the compound of the present invention when the luciferase activity at the time of adding 10 ⁇ M was 1.0.
  • the positive control compound troglitazone (Cell., 83, 863 (1995), Endocrinology.), which can significantly activate the transcription of the luciferase gene with respect to PPAR7, is already marketed as a hypoglycemic agent. , 137, 4189 (1996) and J. Med. Chem., 39, 665 (1996))
  • the luciferase activity at the time of addition of 10 ⁇ is 1.0
  • the relative activity at the time of addition of 1.0 ⁇ l of the compound of the present invention is It is shown in Table 22.
  • Table 23 shows the phase 1 "activity of the compound of the present invention, where the luciferase activity value at this time was 1.0.
  • Example 2 (5) 0.8 Example 2 (1 1) 3.2 Example 2 (1 2) 1.7
  • the blood sugar or lipid lowering effect in KKAyTa mice suggests a possibility as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia. It also has the effect of lowering blood cholesterol levels in high cholesterol diet-loaded rats and free fat.
  • the acid-lowering effect suggests that it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for arteriosclerosis.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, and a hydrate thereof have an activity of controlling a PPAR receptor, and have a hypoglycemic agent, a lipid-lowering agent, diabetes, Prevention and / or treatment of obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and other metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, bulimia, ischemic heart disease, etc. Drugs, HDL cholesterol raising agents, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol lowering agents, and risk factor reducing agents for diabetes and Syndrome X are expected.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, and a hydrate thereof particularly have a PPARagonist action and / or a PPARagonist action.
  • Hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, overeating Antihypertensive and Z or therapeutic agent, HDL cholesterol elevating effect, LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol decreasing effect, and anti-arteriosclerosis progression and treatment, and obesity-suppressing effect are expected. It is expected to be used for treatment and prevention, improvement of hypertension, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, and a hydrate thereof have a PPAR8 agonist effect, and therefore have an HDL cholesterol-elevating effect, and It is expected to be used as a suppressor of curing progression and its treatment, as a lipid-lowering agent and hypoglycemic agent, as well as for the treatment of hyperlipidemia, hypoglycemic agents, treatment of diabetes mellitus, reduction of the risk factor of syndrome X, and reduction of hypoxia.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and is considered to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer orally or non-systemically or locally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 mg to 100 mg per day per adult, once to several times a day. Orally, or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, in a range of 0.1 mg to 100 mg per adult per person; or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required to exceed the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) may be as is or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polyvinyl Mixed with rupyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is used in the form of a formulation according to a conventional method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose monophthalate, etc.
  • capsules made of a material that can be absorbed, such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, or a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. May be.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories, and the like, containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain, in addition to the commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in the kakkou indicated by the separation point by chromatography and the TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ratio.

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Description

明細書 力ルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は力ルボン酸誘導体および力ルポン誘導体を有効成分として含有する ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。
さらに詳しく言えば、 一般式 ( I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるカルボン酸誘 導体、 それらの非毒性塩およびそれらの水和物を有効成分として含有するペル ォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤、 および一般式 （I ) で示される新規 なカルボン酸誘導体、 それらの非毒性塩、 それらの水和物おょぴそれらの製造 方法に関する。 背景技術
最近、 脂肪細胞分化マ一力一遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究に おいて、 核内受容体であるペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 （Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記する。 ） が注目され ている。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクローニングさ れ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見出され、 哺乳類では "、 δ、 ァの 3種類 が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)； Gene Expression., 4, 281 (1995) ； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) ； Mol.
Endocrinology., ^ 1634 (1992) 参照） 。 さらに、 7型は主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で、 ひ型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 型は組織 特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている （Endocrinology., 137. 354 (1996) 参照） 。
ところで、 以下に示したチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿病 (N I D DM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖を是 正するために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリ ン血症の是正ま たは改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インスリン抵抗 性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
Figure imgf000004_0001
トログリタゾン
また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P P A Rァ 受容体であり、 P P A R 7 の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology., 121, 4189 (1996)； Cell" S3, 803 (1995)； CeU., 83, 813 (1995)； J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995) 参照） 。 従って、 P P A R 7の転写活性を増大さ せる P P A Rァ活性化剤 （ァゴ二スト） は、 血糖降下剤および/または脂質低 下剤として有望であると考えられる。 また、 P P A Rァァゴ二ストは P P A R
7蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Genes & DevelopmenL, Ifl, 974
(1996))ことから、 P P A Rァを活性化するのみならず P P A Rァ蛋白自身の発 現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
核内受容体 P P A Rァは脂肪細胞分化に関わっており （J. Biol. Chem., 222,
5637 (1997) および Cell., 83, 803 (1995)参照）、 これを活性化できるチアゾリジン 誘導体は脂肪細胞分ィ匕を促進することが知られている。 最近、 ヒトにおいて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起するとの報告 がなされた （Lancet, 349, 952 (1997)参照） 。 従って、 P P A Rァ活性を抑制す る拮抗剤（アンタゴニスト）や P P A R 7蛋白自身の発現を減少できる薬剤も臨 床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science., 24， 2100 (1996)には、 P P A R yをリン酸ィヒすることによってその活性を抑制できる化合物が紹介されて おり、 そのことから P P A Rァ蛋白には結合しないもののその活性を抑制する 薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことから P P A Rァ受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白自 身の発現を増加できる P P A Rァ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の 代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予 防およぴ Zまたは治療剤として有用であること力 s期待される。
一方、 P P A Rァ受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、 あるいは蛋 白自身の発現を抑制できる P P A Rァ蛋白発現制御剤は、 血糖降下剤、糖尿病、 肥満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 過 食症等の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。 また、 以下に示すフイブレー ト系化合物、 例えば、 クロフイブレ一トは脂質 低下剤として知られているが、
Figure imgf000006_0001
フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR a受容体であるこ とも判明している （Nature., 347, 645 (1990)； J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 51, 157 (1994)； Biochemistry., 32, 5598 (1993)参照） 。 これらのことから、 フイブレー ト系化合物が活性化しうる PPARひ受容体の制御剤は、 脂質低下作用を有し ていると考えられ、 高脂血症等の予防およびノまたは治療剤と して有用である ことが期待される。
これ以外にも、 P PAR ひが関与する生物活性として、 最近、 W0973 6
5 79号明細書には抗肥満作用があることが報告された。また、 J. Lipid Res., 39,
17 (1998)には？ ？八 1? "受容体の活性化によって高密度リ ポ蛋白 (HDL) コレステロール上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレ ステロールや超低密度リポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグ リセドの低下作用を有していること力 ?報告されている。 Diabetes., 46， 348 (1997) にはフイブレート系化合物の一つ、 ベザフイブレートによって血中脂肪酸組成 や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。 従 つて P PARひ受容体を活性化するァゴニストゃ P PAR α蛋白自身の発現を 亢進する P PARひ制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用であるば かりでなく、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールおよび Z または VLDLコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治 療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高 血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一軽減や虚血性心疾患の発症予 防にも有望であると考えられる。
一方、 P P A R S受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R S受容体が 関与する生物活性の報告は少ない。
PPAR Sは、 ときに P PAR/?、 あるいはヒ トの場合には NUC 1とも称 されている。 これまでに P PAR Sの生物活性として、 WO 9601430号 明細書には hNUC I B (ヒト NUC 1とアミノ酸 1個が異なる P P A Rサブ タイプ） がヒト PPAR aや甲状腺ホルモンレセプタ一の転写活性を抑制でき ることが示されている。 また、 最近では WO 9728149号明細書において、 P PAR S蛋白質に高い親和性を有し、 P P AR Sを有意に活性化する化合物 (ァゴ二スト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL (高密度リポ蛋白） コレステロール上昇作用を有していることが報告された。 従って、 PPAR S を活性化できるァゴニストには、 HDLコレステロール上昇作用、 それによる 動脈硬ィヒ進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期待さ れ、 さらには高脂血症の治療、 血糖降下剤、 糖尿病の治療やシンドローム Xの リスクファクタ一の軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられ o
P PAR受容体制御剤として、 以下のものが報告されている。
(1) 例えば WO 97281 1 5号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1Aは水素原子、 C 3〜 l 0シクロアルキル等から選択され、 R2 A は水素原子、 C 5〜 1 0ァリール、 C 5〜 1 0ヘテロァリール等から選択され、 R4Aは R2 A等から選択され、 （zA— WA— ) は Z A— CR6AR7A、 また は Z A— C R 6AR7 A— R 8A—等を表わし、 R 8 Aは C R 6A R7 A、 〇、 S (0) p A等から選択され、 R6Aおよび R 7Aはそれぞれ独立して、 水素原 子、 C 1〜6アルキルから選択され、 XI Aおよび X 2 Aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜 1 5アルキル、 ハロゲン原子等から選択され、 YAは S (0) ρΑ、 一0—等から選択され、 Υ1 Αは 0、 C等から選択され、 ΖΑは CO 2 R 3 Α等から選択され、 t Aおよび V Aはそれぞれ独立して 0または 1を 表わし、 t A+vAは 1を表わし、 QAは飽和または不飽和の 2〜4の直鎖の炭 化水素を表わし、 pAは 0〜2を表わし、 R 3 Aは水酸基、 C l〜 1 5アルコ キシ等を表わす。 ） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩が P P AR S受容体の調節剤であることが記載されている （式中の基の説明は必要 な部分を抜粋した。 ） 。 また、 W09 72 78 5 7号明細書および W097 2 8 1 3 7号明細書にも上記と類似の化合物が P PAR 受容体の調節剤である ことが記載されている。
(2) また、 W09 73 1 907号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000008_0001
(式中、 ABはフエニルであり、前記フエニルは 1つまたはそれ以上のハロゲン 原子、 C l〜6アルキル、 C l〜3アルコキシ、 C 1〜3フルォロアルコキシ、 二トリルまたは一 NR7BR8B (R 7 Bおよび R 8 Bはそれぞれ独立して、水素 原子または C 1〜3アルキルを表わす。 ） で置換されてもよい；
B Bは酸素原子、窒素原子およぴ硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくと も 1つを含む、 5または 6員のへテロ環一 C 1〜6アルキレン一を表わし、 前 記へテロ環は C 1〜 3アルキルで置換されてもよい；
A 1 kBは C 1〜 3アルキレンを表わし；
R 1 Bは水素原子または C 1〜3アルキルを表わし；
ZBは一 （C l〜3アルキレン） フエニル、 または一 NR3BR4Bから選択さ れる。 ） で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容な塩が、 PPAR 7 ァゴニスト活性を有していることが記載されている （式中の基の説明は必要な 部分を抜粋した。 ） 。
(3) 一方、 特開平 9— 323982号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000009_0001
(RCは
Figure imgf000009_0002
また (式中、 R'Cは置換されていてもよ い芳香族炭化水素基、 置換されていてもよい環式脂肪族炭ィ匕水素基、 置換され ていてもよい複素環基または置換されてもよい縮合複素環基であり、 R 5 Cは低 級アルキル基である。 ） で表わされる基であり、 R 4 Cは水素原子または低級ァ ルキル基であり、 R 6 Cは水素原子または R 9 Cと一緒になつて二重結合を形成 し、 R7'Cは水素原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換されてい てもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換さ れてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいァリ一ルォキシカルボニル基、 置換されてもよぃァラルキルォキシカルボニル基または一般式一 YC— R8 C
(式中、 YCは一 NH—または酸素原子であり、 R8Cは置換されてもよいァシ ル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 基またはァラルキルォキシカルボニル基である。 ） で表わされる基であり、 R 9 Cは水素原子、置換されてもよい低級アルキル基または置換されてもよい低 級アルコキシカルボニル基であり、 R 10Cはヒドロキシ基、 置換されてもよい アミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換されてもよい低級アルキ ル基、 置換されてもよいァリールォキシ基または置換されてもよいァラルキル ォキシ基である。 ） で表わされるプロピオン酸誘導体またはその医薬上許容し 得る塩を含有する医薬組成物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を有して いることが記載されている。 また、 特開平 8— 325264号明細書、 特開平 8 - 32525 0号明細書、 W096384 1 5号明細書、 およぴ WO 98 0 0137号明細書にも類似の化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を 有していることが記載されている。
(4) また、 特開平 8— 104688号明細書には、 一般式 （D)
(D)
Figure imgf000010_0001
(式中、 RDは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水 素残基または複素環基を、 nDは 0または 1を、 XDは CHまたは Nを、 YDは 2価の炭化水素残基をそれぞれ示す。 R 1 Dおよび R 2 Dは同一または異なって 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいヒドロキシル基または置換さ れていてもよい炭化水素残基を示し、 R 1D、 R2Dのいずれかと YDの一部と 互いに結合して環を形成していてもよい。 ） で示される化合物またはその塩が 血糖低下作用および血中脂質低下作用を有していることが記載されている （式 中の基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。 また、 特開昭 6 1 —853 72号 明細書にも同様の化合物が血糖降下作用および脂質低下作用を有していること が記載されている。
(5) 一方、 特開平 1一 1 43856号明細書には、 一般式 （E)
Figure imgf000011_0001
(式中、 XEは一 CR4 E =または一 N =、 YEは一 CR4 E=N—、 一 N=C R4 E—、 一 CR4 E = CR4 E_、 一 0—、 一 S—または一 NR4E一、 ZEは - (CH2) n E〇 -、 - (CH 2) n ES-等、 R 1 Eは- （CHR7E) n £ COOR6E等、 11 £は各々独立して0〜5、 R 2 Eは各々水素、低級アルキル、 低級アルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 シァノまたはハロゲン等、 R 3 Eは—
Figure imgf000011_0002
WEは結合であるかまたは一 0—、 一 S—または一 NR4E―、 mEは 1〜： 1 5. R4Eは、 各々、 独立して水素または低級アルキル、 R 7 Eは水素またはメチル を意味する。 ） で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、 リポキシ ゲナーゼ抑制活性およびロイコトリエン拮抗活性を有することが記載されてい る。
(6) また、 特表平 8— 504 1 94号明細書には、 一般式 （F) XF一 γΕ_ζヒ"ァリ—ル Fu _ AF _ BF (F)
(式中、 " ァリール F" は 0、 1、 2、 3または 4個の N原子を含み、 置換基を もたないかまたは R 5 Fで置換された単環式芳香族 6員環系であり ；
XFは N、 0、 Sから選択された 0、 1、 2、 3または 4個のへテロ原子を含み、 置換基をもたないかまたは R 1 F、 R 2 F、 R 3 Fもしくは R 4 Fで置換された単 環式または多環式の芳香族または非芳香族 4〜 1 0員環系等であり、
R 1 F、 R2F、 1^3?ぉょぴ^4?は、 水素、 C 1〜 1 0アルキル、 〇 3〜8シ クロアルキル、 ァリール C 0〜 8アルキル、 ァミノ C0〜8アルキル、 C l〜 6アルキルアミ ノ C 0〜8アルキル、 C 1〜6ジアルキルアミ ノ C 0〜8アル キル、 C 1〜4アルコキシ C 0〜6アルキル等から成る群から独立して選択さ れ；
¥?はじ 0〜8アルキル、 C 0〜8アルキル一 0— C 0〜8アルキル、 C 0〜8 アルキル一 S〇nF— C 0〜8アルキル等であり、 ここで nFは 0〜2の整数で あり ；
ZFおよび AFは （CH2) MF、 （CH2) MF〇 （CH2) η Ι、 (CH2) M FS02 (CH2) N F、 (CH2) MFS (CH2) N F、 (CH2) MFSO (C H2) n F等から独立して選択され、 ここで mFおよび nFは 0〜6から独立し て選択される整数であり、 ただし AFが （CH2) mFであるとき、 ZFおよび AFと結合した" ァリール F"環は少なくとも 1個のへテロ原子を含まなければ ならず；
R5 Fは水素、 C 1〜 6アルキル、 C 0〜6アルキルォキシ C 0〜6アルキル、 またはハロゲン等であり ；
BFは、
Figure imgf000012_0001
であり、 ここで R6F、 R7 F、 R8F、 R 9F、 R 10 Fおよび R 11 Fは、 水素、 C 1〜8アル キル等から独立して選択され、
R12Fはヒドロキシ、 C 1〜8アルキルォキシ等から選択される。 ） で示され る化合物おょぴ医薬的に許容可能なその塩がフィプリノーゲンレセプターアン タゴニスト活性を有することが記載されている （式中の基の説明は必要な部分 を抜粋した。 ） 。 発明の開示
本発明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意 研究を行なった結果、 一般式 （I) で示される化合物が目的を達成することを 見出し、 本発明を完成した。
また、 一般式 （ I ) で示される化合物の一部は、 前記特開平 1— 14385 6号明細書および特表平 8— 504194号明細書で既に公知であり、 それら の作用、 すなわち、 リポキシゲナ—ゼ抑制活性、 ロイコトリェン拮抗活性、 フ ィブリノ一ゲンレセプターアンタゴニスト活性を有していることも公知である が、 これらのことから P PAR受容体の制御作用が予想されるものではない。 また、 一般式 （I) で示される化合物の一部はこれまで知られていない新規 な化合物である。
本発明は、
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000013_0001
(式中、
A 1はじ 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基を表わし、
A 2は一 0—基または一 S—基を表わし、
A 3は CH基または N基を表わし、
nは 1〜5を表わし、
R 1は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、
(X) C 1〜 4アルキルチオ基、
(xi) NR5R6基 （基中、 R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子また は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(xii) 炭素環基、 または
(xiii) ヘテロ環基を表わし、
R2は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 4アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、 または
(iv) トリハロメチル基を表わし、
C y c 1基は S O,
(i) (ii) (iii)
"V \\
、 または N- 1 を表わし、
C y c 2基は
(i) 炭素環基、 または
(ii) ヘテロ環基を表わし、
は N
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、 または
(X) C 1〜4アルキルチオ基を表わし、
R 4は
R8 R9
\ /
(i) —— A^-C— COOR7 δ、 または
(ii) 2， 4 —チアゾリジンジオン一 5 —ィル基を表わし、
A 4は
(i) 単結合、
(ii) C 1〜 4アルキレン基、
(iii) — C 1〜4アルキレンー0—基、 または
(iv) — C 1〜4アルキレン一 S—基を表わし、
R 7、 R 8および R 9はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。
ただし、
(1) R4は 2位または 3位に結合するものとし、
(2) R4が 3位に結合し、 A4が単結合またはメチレンを表わし、 A3が CH を表わし、 Cy c 1がベンゼンを表わすとき、 Alはメチレン、 エチレン、 また はビニレンを表わすものとする。 ） で示されるカルボン酸誘導体、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤、
2 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000016_0001
(式中、
A iC 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 A2は一 0—基または一 S—基を表わし、
A 3は CH基または N基を表わし、
nは 1〜 5を表わし、
R 1は
( 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、 (v) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、
(x) C 1 ~ 4アルキルチオ基、
(xi) NR5R6基 （基中、 R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子また は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(xii) 炭素環基、 または
(xiii) ヘテロ環基を表わし、
R2は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜4アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、 または
(iv) トリハロメチル基を表わし、
C y c 1基は
Figure imgf000017_0001
を表わし、
C y c 2基は
(i) 炭素環基、 または
(ii) ヘテロ環基を表わし、
R3は
( 水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、 W 232
(v) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、 または
(X) C 1〜4アルキルチオ基を表わし、
R 4は
R8 R9
(i) —— A4— C— COOR7 基、 または
(ii) 2, 4一チアゾリジンジオン一 5—ィル基を表わし、
A 4は
( 単結合、
(ii) C 1〜 4アルキレン基、
(iii) — C 1〜4アルキレン一 0—基、 または
(iv) — C 1〜4アルキレン一 S—基を表わし、
R7、 R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。
ただし、
(1) R4は 2位または 3位に結合するものとし、
(2) R 4が 3位に結合し、 A 4が単結合またはメチレンを表わし、 八3が( 11 を表わし、 C y c 1がベンゼンを表わすとき、 A 1はメチレン、 エチレン、 また はビニレンを表わすものとする。 ） で示されるカルボン酸誘導体、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物、 および
3) 一般式 （I) で示される化合物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例 えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキルチ ォ基、 アルキレン基、 アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖のものお ょぴ分岐鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体
( E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 /?体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマ一） 、 旋光性を有する光学活性体
(D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性 体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本 明に含まれる。
本発明において、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル基およびこれらの異性体基である。
C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体基である。
C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基 およびこれらの異性体基である。
C 1〜 4アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブ チルチオ基およびこれらの異性体基である。
C 1〜 4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン基およびこれらの異性体基である。
C 2〜4アルケニレン基とは、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン基お ょぴこれらの異性体基である。
ハロゲン原子とは、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子および塩素原子であ る。
トリハロメチル基とは、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 塩素原子によ つてトリ置換されたメチル基である。
トリハロメ トキシ基とは、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 塩素原子に よってトリ置換されたメ トキシ基である。
トリハロメチルチオ基とは、 ヨウ素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 塩素原子 によってトリ置換されたメチルチオ基である。
炭素環とは、 C 3〜 1 5の単環、 二環、 三環式炭素環および架橋式炭素環を 表わす。 C 3〜 l 5の単環、 二環、 三環式炭素環および架橋式炭素環としては、 例えは、、 シクロプロノ、 "ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペン テン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 イ ンデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレイ ン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 ペルヒ ドロペンタレン、 インダン （ジヒ ドロインデン） 、 ペルヒドロイ ンデン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ペルヒドロナフタレン、 ペルヒ ドロアズレン、 ペル ヒ ドロフルオレン、 ペルヒ ドロフエナントレイ ン、 ペルヒ ドロアントラセン、 ペルヒ ドロアセナフチレン、 ペルヒドロフエ二レン、 ビシクロペンタン、 ビシ クロへキサン、 ビシクロヘプタン （ [ 2 . 2 . 1 ] ビシクロヘプタン） 、 ビシ クロオクタン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタ ン等が挙げられ る。
ヘテロ環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子およびノまたは 1 個の硫黄原子を含む 4〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環ァリールまた はその一部または全部が飽和したものが含まれる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫 黄原子を含む 4〜 1 8員の単環、 二環または三環式複素環ァリ一ルとしては、 ピロ一ル、 イミ ダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ビラゾ一ル、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピ ラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チ ェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ォ キサジァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジ ァゼピン、 チアジアゾール、 チアァジン、 チアジアジン、 チアァゼピン、 チア ジァゼピン、 インド一ル、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 イソベンゾチォフェン、 イ ンダゾ一ル、 キノリン、 イソキ ノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール、 カルバゾ一ル、 ァクリジン環等が挙げられる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫 黄原子を含む 4〜1 8員の単環、 二環または三環式複素環で一部または全部飽 和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィミダゾリジン、 トリアゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピ リジン、 ジヒド口ピラジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジ ヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン （ジヒ ドロ チォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒドロ ォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テ ト ラヒ ドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾ一ル、 テトラヒ ドロチアゾ一ル、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 モルホリン、 チォモ ルホリン、 イン ドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒ ドロ ベンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 ノ、 "一ヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン、 パ一ヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソべンゾ チォフェン、 ノ、。一ヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾ一ル、 ノ、。一 ヒドロインダゾ一ル、 ジヒ ドロキノリン、 テト ラヒドロキノリ ン、 パーヒ ドロ キノリン、 ジヒ ドロイソキノリ ン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パ一ヒ ドロィ ソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロフタ ラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフ チリジン、 ジヒ ドロキノキサリ ン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パ一ヒ ドロキ ノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリ ン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パ一ヒ ドロキナ ゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ノ、"一ヒ ドロシンノ リ ン、 ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、 パ一ヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロ ベンゾチアゾ一ル、 ノ、。ーヒドロべンゾチアゾ一ル、 ジヒドロべンゾィミダゾー ル、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァ ゼピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベン ゾジァゼピン、 インドロォキソァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキサジァゼピン、 インドロテトラヒ ドロォキサジァゼピン、 イン ド 口チアァゼピン、 インドロテトラヒドロチアァゼピン、 インドロチアジアゼピ ン、 インドロテトラヒドロチアジァゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテト ラヒドロアゼピン、 インドロジァゼピン、 イン ドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリァゾ一ル、 カンファー、 ィミダゾチアゾール、 ジヒドロ力ルバゾ一ル、 テトラヒドロ力ルバゾール、 ノ —ヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 ノ、。一 ヒドロアクリジン、 1 ， 3—ジォキサインダン、 1 ， 4—ジォキサインダン環 等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 2としては、 好ましくは C 1〜 4アルキル基であり、 特に 好ましくはメチル基およびェチル基である。
一般式 （ I ) 中、 C y c 1としては、 好ましくは
Figure imgf000022_0001
(基中、 右側の結合手が A 1に結合するものとする。 ） であり、特に好ましくは、
Figure imgf000022_0002
(基中、 右側の結合手が A 1に結合するものとする。 ） である。 一般式 （I ) 中、 A 1としては、 好ましくは C 1 ~ 4アルキレン基であり、 特 に好ましくは C 1〜 2アルキレン基 （一 C H 2—基、 一 （C H 2 ) 2—基） であ る o
一般式 （I ) 中、 A 2としては、 好ましくは一 0—基である。 一般式 （I ) 中、 A 3としては、 好ましくは C H基である。
一般式 （I ) 中、 R 4の好ましい結合位置は 3位である。
R8 R9
一般式 （ I ) 中、 R 4としては、好ましくは——A4— C— COOR 基である。 一般式 （I ) 中、 A 4としては、好ましくは単結合または一 C 1〜4アルキレ ン一0—基または一 C 1〜4アルキレン一 S—基であり、 特に好ましくは単結 合、 または一 C H 2— S—基である。 一般式 （I ) 中、 R 8および R 9としては、 好ましくは水素原子またはメチル 基であり、 特に好ましくは水素原子である。
一般式 （ I ) 中、 R 1としては、 好ましくは水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 ハロゲン原子、 トリハロメ トキシ基、 またはトリハロメチルチオ基であり、 特 に好ましくは水素原子、 ハロゲン原子またはトリハロメ トキシ基である。
一般式 （I ) 中、 C y c 2で表わされる炭素環としては、 好ましくは C 3〜 1 0の単環または二環式炭素環であり、 より好ましくはシクロプロパン、 シク ロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへブタン、 シクロォクタ ン、 シクロノナン、 シクロデカンまたはベンゼンであり、 さらに好ましくはシ クロプロパン、 シクロペンタン、 シクロへキサンまたはベンゼンである。
一般式 （I ) 中、 C y c 2で表わされるヘテロ環としては、 好ましくは 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 5 〜 1 0員の単環または二環式複素環ァリールまたはその一部または全部が飽和 したものであり、 より好ましくはフラン、 チォフェン、 ピリジン、 キノリン、 チアジアゾ一ル （1 , 2， 3—チアジアゾ一ル） 、 ピぺラジンまたはジォキサ インダン （1， 3—ジォキサインダン） であり、 さらに好ましくはジォキサイ ンダン （ 1， 3—ジォキサインダン） である。
一般式 （I ) 中、 R 1で表わされる炭素環としては、 好ましくは C 3〜 l 0の 単環または二環式炭素環であり、 より好ましくはシクロプロパン、 シクロブタ ン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シ クロノナン、 シクロデカンまたはベンゼンであり、 さらに好ま しくはシクロプ 口パン、 シクロペンタン、 シクロへキサンまたはベンゼンである。
一般式 （I) 中、 R 1で表わされるヘテロ環としては、好ましくは 1〜2個の 窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 5〜1 0 員の単環または二環式複素環ァリールまたはその一部または全部が飽和したも のであり、 より好ましくはフラン、 チォフェン、 ピリジン、 チアジアゾ一ル （1， 2， 3—チアジアゾ一ル） 、 ピぺラジンまたはジォキサインダン （1， 3—ジ ォキサインダン） であり、 さらに好ましくはチアジアゾ一ル （ 1， 2, 3—チ アジアゾ一ル） である。
本発明において、 P PAR受容体制御剤とは、 P PAR受容体 "型、 ァ型、
S型、 α型 +ァ型、 α型 + 3型、 ァ型 + 3型およびひ型 +ァ型 + S型制御剤 すべてを包含する。 制御様式としては、好ましくは PPAR受容体ひ型制御剤、 P P A R受容体 δ型制御剤、 P P A R受容体 "型 +ァ型制御剤、 または P P A R受容体 α型 + S型制御剤であり、特に好ましくは P P A R受容体 α型 +ァ型 制御剤、 または P P A R 型制御剤である。
また、 P P A R受容体制御剤には、 P P A R受容体ァゴニス トおよび P P A R受容体アンタゴニストも含まれるが、 好ましくは P PAR受容体ァゴニスト であり、 より好ましくは P PAR受容体ひ型ァゴニス ト、 P PAR受容体 型 ァゴニスト、 P PAR受容体"型 +ァ型ァゴニスト、 または P PAR受容体ひ 型 + 8型ァゴニストであり、 特に好ましくは P P A R受容体ひ型 +ァ型ァゴニ スト、 または P PAR 3型ァゴニストである。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、
一般式 （ I— a )
Figure imgf000025_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I _ b )
Figure imgf000025_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I— c )
Figure imgf000025_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 d ) Rし R9
S COOH (！. d)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （ I 一 e )
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （ I一 f )
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I _ g )
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 (I -h)
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式.（I一 j )
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— k)
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I— m)
Figure imgf000028_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩およびそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、 以下の表 1〜 2 0に記載した化合物、 それらの非 毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。
以下の各表中、 M eはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 t—B uは t一ブチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 表 1
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表 2
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8 ¾ f CI 10/66 Jf/X3d 表 9
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[本発明化合物の製造方法]
(1) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、
R8 R9
R 4が― A4-c— COOR7 基である化合物、 すなわち一般式 （1— 1)
Figure imgf000049_0001
(式中、 R l— lおよび C 00 R 7— 1はそれぞれ R lおよび C 00 R 7と同じ意 味を表わす。 ただし、 R 1—1によって表わされるアミノ基は保護が必要な場合 には保護されているものとし、 C00R 7一 1によって表わされる C 00 H基は 保護が必要な場合には保護されているものとする。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 トリフル ォロアセチル基等を意味し、 C00H基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 t一ブチル基、 ベンジル基等を意味する。 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 (II)
Figure imgf000049_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （m)
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応 させる力、、
一般式 （IV)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R 1 0はハロゲン原子またはメタンスルホ二ルォキシ基を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （V )
Figure imgf000050_0003
(式中、 R 1 1は水酸基またはメルカプト基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより、 製造すること ができる。
一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （ΙΠ) で示される化合物の反応は公知 であり、 例えば、 一般式 （Π) で示される化合物および一般式 （ΙΠ) で示される 化合物を、 有機溶媒 （塩化メチレン、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセト W /4 二トリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチ ル、 ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル、 1， 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピ ペリジン、 1， Γ —ァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミ ド等） およぴホ スフイン化合物 （トリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメチ ルホスフィン等） 存在下、 0° (：〜 60°Cで、 3〜20時間反応させることによ り行なうことができる。
一般式 （IV) で示される化合物および一般式 （V) で示される化合物の反応 は公知であり、 例えば、 一般式 （IV) で示される化合物および一般式 （V) で 示される化合物を不活性有機溶媒 （テトロヒドロフラン （THF) 、 ジェチル エーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) 、 へキサメチルホスファアミ ド （HMPA) 等） 中、 塩基 （水 素ィ匕ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 炭酸セシウム 等） の存在下、 場合によっては添加剤 （ョウイ匕ナトリウム、 ヨウ化カリウム等） を加えて、 0〜80°Cで反応させることにより行なうことができる。
(2) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R4が 2， 4—チアゾリジンジ オン一 5—ィル基を表わす化合物、 すなわち一般式 （1—2)
Figure imgf000051_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一 般式 (VI)
Figure imgf000052_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） とチォ尿素を反応させることにより製造することができる。
上記反応は公知であり、 例えば、 一般式 （VI) で示される化合物およびチォ 尿素を有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 中、 o°c〜溶媒 還流温度で 3〜 20時間反応させた後、 酸 （濃硫酸等） を加えて、 0°C〜溶媒 還流温度で 3〜 20時間反応させることにより行なうことができる。
(3) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R 1および COOR7のうちの 少なく とも 1つの基が CO OH基またはアミノ基を表わす化合物、 すなわち一 般式 （ I— 3 )
Figure imgf000052_0002
(I"3) (式中、 R 1—2および COO R 7一 2はそれぞれ R lおよび COO R 7と同じ意 味を表わす。 ただし、 R 1—2および C00R 7— 2のうちの少なくとも 1つの 基がアミノ基または CO OH基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示さされる化合物は前記一般式 （1— 1) で示される化合物をアル 力リ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護 反応に付すことによつても製造することができる。 アルカリ加水分解による脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタ ノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属 の水酸化物 （水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アル カリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸 塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの 混合物を用いて 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酡酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等） 、 または 無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0〜
1 0 o °cの¾¾で行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は公知であり、 例えば不活性溶媒 [エーテル系 (例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルェ —テル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン 系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン、 メチル ェチルケトン等） 、 二トリル系 （例えば、 ァセ トニトリル等） 、 アミ ド系 （例 えば、 ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以 上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム—炭素、 パラジウム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 二酸化白金、 ニッケル、 ラネ一ニッケル、 塩 化ルテニウム等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ 酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 （例えば、 酢酸、 p—トルエンス ルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 酸を用いる場合には、 その塩を用いてもよい。 ( 4 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 4が 2， 4 _チアゾリジンジ オン一 5—ィル基を表わし、 R 1のうちの少なくとも一つの基がアミノ基を表わ す化合物、 すなわち一般式 （I 一 4 )
Figure imgf000054_0001
(式中、 R l— 3は R lと同じ意味を表わす。ただし、 R 1— 3のうちの少なくと も 1つの基がアミノ基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （1—2 ) で示される化合物を酸性条件下に おける脱保護反応または加水素分解による脱保護反応に付すことによつても製 造することができる。
酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応は前記と 同様の方法で行なうことができる。
本発明において脱保護反応とは、 当業者には容易に理解できる一般的な脱保 護反応、 例えば、 アルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 加水素 分解による脱保護反応を意味し、 これらの反応を使い分けることにより、 目的 とする本発明化合物が容易に製造される。
当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基の保護基として はメチル基、 ェチル基、 t —ブチル基およびべンジル基が挙げられるが、 それ 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されなレ 例えば T. . Greene, Protective uroups in Organic Svnthesis, Wilev, New York, 1991に記載さ れたものが用いられる。
ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカル ボニル基、 トリフルォロアセチル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ 選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に el載されたものが 用いられる。 一般式 （π) 、 (ΙΠ) 、 （IV) 、 (V) および （VI) で示される化合物は、 そ れ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、 一般式 （II) で示される化合物のうち、 2— (5—メチル一 2—フエ 二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） ェタノ一ルは J. Med. Chem., 41, 5037-5054 (1998) 記載の方法によつて製造することができる。
例えば、 一般式 （IV) 、 (V) および （VI) で示される化合物は以下の反応 工程式によつて示される方法により製造することができる。
各反応工程式中の記号は以下の意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。
R 1 1- 1 ：保護された水酸基またはメルカプト基；
A 4— 1 ：単結合または C 1〜4アルキレン基；
A 4— 2 ： -c 1〜4アルキレン一 0—基または一 C 1〜4アルキレン一S— 基；
TMS CN : トリメチルシリルシアニド；
P h 3 P ： トリフエニルホスフィン ；
ADD P ： 1 , — (ァゾジカルボニル） ジピペリジン。
反応工程式 1
Figure imgf000056_0001
水素添加反応
Figure imgf000056_0002
(v-i) 反応工程式 2 R 11-1 _ ノ (CH2)0-3-CHO
Figure imgf000057_0001
ひ
(XI) (XII)
OH
兀 feil、
Figure imgf000057_0002
R8 9
ハロゲン化
または , ノ (CH2) 4- R1() R11-C-COOR7 1
メシル化 M
(xvi)
Figure imgf000057_0003
(V-2)
反応工程式 3
OOR7"1
Figure imgf000058_0001
(V-2)
反応工程式 4
Figure imgf000059_0001
(XX)
Figure imgf000059_0002
(VI) 各反応工程式中の出発原料はそれ自体公知であるか、 または公知の方法によ り製造することができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法により行なうことができる。 また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか または公知の方法により製造することができる。 本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧 下または減圧下における蒸留、 シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた 高速液体クロマ トグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロ マトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 精 製は各反応ごとに行なってもよいし、 レ っかの反応終了後に行なってもよい。 本明細書に記載した化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は、 非毒性 でかつ水溶性であるものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモ 二ゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチル ァミ ン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァ ミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジ ン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に 変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加 塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機 酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、 公知の方法によ り、 水和物に変換されることもある。
[薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物が P P A R受容体制御活性を有するこ とは以下の実験で証明された。
P P A R αァゴニスト活性、 P P A Rァァゴ二スト活性および P P A R Sァゴ ニスト活性の測定
1 ) ヒト P PAR ひ 、 ァまたは 3受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材 料の調製
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 One—ハイプリ ッ ド、 または Two—ハイプリッ ドシステムで常法となっている手法を活用した。 チミジンキナーゼ （TK) プロモーター支配下のルシフェラ一ゼ遺伝子発現 ベクタ一として、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋ィンキ社， カタログ No. 309-04821) からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモータ一をも つ p TK/3 (クロンテック社， カタログ No. 6179-1) から必要最小のプロモー ター活性として TKプロモーター （一105 + 51) 支配下のルシフェラ一ゼ遺伝 子発現べクタ一 p TK— L u c · を作成した。 TKプロモータ一上流に酵母の 基本転写因子である G a 1 4蛋白の応答配列、 UASを 4回繰り返したェンハ ンサー配列を挿入し、 4 XUA S—TK— L u を構築し、 レポ一タ一遺伝 子とした。 以下に用いたェンハンサー配列 （配列番号 1 ) を示す。
配列番号 1 ： G a 1 4蛋白応答配列を繰り返したェンハンサー配列
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'
酵母 G a 1 4蛋白の DNA結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P
PAR a , Ύまたは S受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋 白を発現するべクタ一を以下のように作成した。すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名， 東洋インキ社， カタログ No. 309-04821) を基本発現べクタ一とし てプロモータ一 ·ェンハンサー領域はそのままに、 構造遺伝子をキメラ受容体 蛋白のそれに交換した。
G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 1 4 7番目までのアミノ酸配列 をコードする DN A下流にヒト P PARひ、 7または受容体のリガンド結合領 域をコードする D N Aがフレ一ムが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名） のプロモータ一 'ェンハンサ一領域下流に挿入した。 この際、 発現 したキメラ蛋白が核内に局在すべく、 ヒ ト PPAR a、 ァ または S受容体のリ ガンド結合領域のアミノ末端には S V— 40 T-antigen由来の核移行シグナル、 A 1 a P r o L y s L y s L y sA r gL y s Va 1 G 1 y (配列番号 2 ) を 配し、 一方、 カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にェピトープタグシーク エンスと して、 イ ンフルエンザのへマグルチニンェピ トープ、 Ty r P r o Ty rAs pV a l P r oAs pTy rA l a (配列番号 3 ) と翻訳停止コ ド ンを順に配するような DN A配列とした。 ヒト PPARひ 、 Ίまたは S受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺 伝子部分は、 R. Mukheijeeら （J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)参照）、 M. E. Greenら （Gene Expression" 4, 281 (1995)参照） 、 A. Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照ま たは A Schmidtら （ Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)参照）に記載されたヒト P PAR受容体の構造比較 から、
ヒ ト P P A R αリガンド結合領域： S e r丄67— T y ヒ ト P P A Rァ リガンド結合領域： S e r 6— τ y r478 ヒ ト PPAR リガンド結合領域： S e r 139— T y r
(ヒ ト P P ARァ 1受容体、 ヒ ト P PARァ 2受容体では S e r2^4— T y r 506 に相当し、 全く同じ塩基配列である。 ） をコードする DNAを使用した。 また、 基本転写に対する影響をモニタ一すべく、 P PARリガンド結合領域を欠失し た G a 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配列 のみをコ一ドする DN Aを有する発現ベクターも併せて調製した。
2) ヒト PPARひ 、 ァ または 受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィ 宿主細胞として用いた CV— 1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダ ルべッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCOBRL社， カタ口 グ No.26140-061) を終濃度 10 %になるように添加し、 さらに終濃度 50 UZ m 1のぺニシリン Gと 50 g/m 1の硫酸スト レブトマイシンを加えた培地 にて、 5%炭酸ガス中、 37°Cで培養した。
レポ一ター遺伝子、 G a 1 4— PPAR発現べクタ—の両 DNAを宿主細胞 内へ導入するトランスフエクションに際し、 細胞を予め 1 0 cm dishに 2 X 1 06 cells播種しておき、 血清を含まない培地で一回洗诤操作を施した後、 同培 地 10m 1を力 Bえた。 レポ一ター遺伝子 10 g、 G a 1 4 - P PAR癸現べ クタ一0.5 gと LipofectAMNE (商品名， GIBCOBRL社， カタログ No.18324- 012) 50^ 1をよく混和し、 上記培養 dishに添加した。 37 °Cで培養を 5〜 6 時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清（GIBCOBRL社， カタログ No.26300-061) 20 %を含む培地を加えた。 3 7 °Cで一晩培養した後、 細胞を トリプシン処理 によつて分散させ、 8000 cells/ 100m l DMEM— 1 0 %透析血清/ wellの細 胞密度で 96穴プレートに再播種し、 数時間培養し細胞が付着したとき、 検定 濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物の DMEM— 10 %透析血清溶液 1 00 μ 1を添加した。 37°Cで 42時間培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従ってル シフェラ一ゼ活性を測定した。
P P AR αァゴニスト活性に関しては、 P P ARひに対して有意にルシフエ ラ一ゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物カルバサイクリン （Eur. J. Biochem" 233, 242 (1996)； Genes & Development" 10, 974 (1996)参照） 1 0 μ Μ添 加時のルシフェラ一ゼ活性を 1.0としたときの本発明化合物 0.3 Μ添加時の相 対活性を表 2 1に示した。
PPAR7ァゴニスト活性に関しては、 PPAR7に対して有意にルシフエ ラーゼ遺伝子の転写を活性ィ匕できる、 すでに血糖降下剤として上市されている、 陽性対照化合物トログリタゾン （Cell., 83, 863 (1995)、 Endocrinology., 137, 4189 (1996)および J. Med. Chem., 39, 665 (1996)参照） 10 μ Μ添加時のルシフェラ一 ゼ活性を 1.0としたときの本発明化合物 1.0 Μ添加時の相対活性を表 22に示 した。
P P A R Sァゴニスト活性に関しては、 化合物を含まない溶媒のみを添加し たときのルシフヱラ一ゼ活性値を 1.0とし、 本発明化合物の相^ 1"活性を表 23に 示した。
さらに、 実施例化合物については、 3回行なって再現性を検討し、 また、 用 量依存性の有無を確認した。 表 2 1
P PAR αァゴニスト活性
化合物番号 相対活性 実施例 2 2. 1
実施例 2 (5) 0. 8 実施例 2 (1 1) 3. 2 実施例 2 (1 2) 1. 7
表 22
P P AR7ァゴニス ト活性
化合物番号 相対活性
実施例 2 (1 2) 1. 4
表 2 3
P P A R Sァゴニスト活性
Figure imgf000065_0001
血糖および血中脂質の低下作用：
雄性 KKAy Taマウス （ 1群 7匹） を 7週齢 （体重 3 5〜4 0 g ) で入荷後、約 1週間の予備飼育と 3日間の粉末飼料での馴化飼育を行ない、 実験を開始した。 実験開始当日 （0日） 、 体重、 血糖値および血中脂質 （トリグリセリ ド （T G ) 値） に基づく群分けを行ない、翌日より 2日間、本発明化合物を 0.03% (w/w) 含む飼料、 もしくは粉末飼料そのもので飼育した。飼育 3日目の 13 : 00に採血を 行ない、 血糖値、 T G値を測定した。 結果を表 2 4に示す。 なお、 摂餌量はコ ントロール群 （粉末飼料のみ）、本発明化合物群（0.03%化合物を含む粉末飼料） 両者で有意な違いは認められなかった。 表 2 4
Figure imgf000065_0002
pく 0.01 vsコントロール （1群 7匹） 血中コレステロールおよび血中脂質低下作用：
雄性 SDラッ ト （1群 7匹） を 6週齢で入荷後、 シングルケージにて、 1週 間、 粉末飼料にて自由摂餌おょぴ摂水で飼育し、 馴化させた。
実験開始当日 （0日） 9 :00に尾静脈から採血し、 体重、 血中脂質 （トリグリ セリ ド （TG) 値） 、 遊離脂肪酸 （NEFA) 、 総コレステロール （TC) 値 による群分けを行ない、 各パラメ一ターの群間差を最小限にした。 当日、 17:00 に本発明化合物を 0.5%カルボキシメチルセルロース （CMC) 水溶液にて溶解 後、 経口投与し、 同時に高コレステロール食 （チャールズリバ一社， CRF-1粉末 飼料に 5.5%ピ一ナツ油、 1.5%コレステロール、 0.5%コール酸を混合したもの） を供した。
実験開始 1日目 9 :00に尾静脈採血を行ない、 本発明化合物投与後の血中脂質 (TG、 NEFA, TC値） を測定した。 結果を表 2 5に示す。 なお、 本発明 化合物は 1 Omg X 3Zk gZdayで経口投与を行なった。 また、 摂餌量はコン トロール群 （0.5% CMCのみ投与） および本発明化合物投与群両者で有意な違 いは認められなかった。 表 25
Figure imgf000066_0001
： p<0.05 vsコントロール （1群 7匹） ： ρく 0.01 vsコントロール （1群 7匹）
KKAyTaマウスにおける血糖あるいは脂質低下作用は糖尿病や高脂血症等の 予防および または治療剤としての可能性を示唆するものである。 また、 高コ レステロール食負荷ラッ トでの血中コレステロ一ルレベル減少作用や遊離脂肪 酸低下作用は動脈硬化症等の予防および zまたは治療剤として有用であること を示唆するものである。 産業上の利用の可能性
[効果]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 およびそれらの 水和物は、 P PAR受容体を制御する作用を有しており、 血糖降下剤、 脂質低 下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血 症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および または治療剤、 HDLコレステロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび/または V L D Lコレステロールの減少剤、 糖尿 病やシンドロ一ム Xのリスクファクタ一軽減剤としての応用が期待される。 また、 一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 およびそ れらの水和物は特に P PARひ ァゴニスト作用および/または P PARァァゴ 二スト作用を有しているため、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シン ドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂 血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症等の予防および Zまたは治 療剤、 HDLコレステロール上昇作用、 LDLコレステロールおよび/または VLDLコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治療、 ま た肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高血圧の 改善、 シンドローム Xのリスクファクタ一軽減や虚血性心疾患の発症予防剤と しての応用が期待される。
また、 一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 およびそ れらの水和物は P PAR 8ァゴニスト作用を有しているため、 HDLコレステ ロール上昇作用、 それによる動脈硬化進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖 降下剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、 血糖降下剤、 糖尿 病の治療やシン ドローム Xのリスクファクタ一の軽減や虚血性心疾患の発症予 W
防にも有用であると考えられる <
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するために 十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異な るが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 0.1 m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静 脈内投与） されるか、 または 1 日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投 与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件によって変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合もあ 本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液 剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフ トカプセルが含 まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質はそ のままカヽ または賦形剤 （ラク トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セ ルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊維素グリ コール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従って 製剤化して用いられる。 また、 必要によりコ一ティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタ レ ート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さ らにゼラチンのような吸 11又されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつまた はそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノールま たはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤は、 湿 潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有 していてもよレ。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤 に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつまた はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤 として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴそれらの 組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタ ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程 において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水ま たは他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレ —剤、 坐剤およぴ膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよ うな安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸 ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー 剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3，095，355 号に詳し く記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の溶媒 は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は 比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示して いる。 参者例 1
3—メ トキシメ トキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000070_0001
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒド （20 g) 、 クロロメチルメチルェ一テル (2 5m l ) およびジィソプロピルェチルァミ ン （1 1 4m l ) のテトラヒ ド 口フラン （30 0m l) 溶液を室温にて 1晚撹拌した。 反応混合溶液に氷水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水お よび飽和^水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （23 g) を得た。
TLC:Rf 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 9.98 (s， 1H)， 7.42-7.56 (m, 3H), 7.30 (m, 1H)， 5.24 (s, 2H), 3.50 (s， 3H)o 参者例 2
3—メ トキシメ トキシベンジルアルコール
Figure imgf000071_0001
水素化アルミニウムリチウム （6 90 mg) のテトラヒ ドロフラン （ 6 0 m l ) 懸濁液に参考例 1で製造した化合物 （3.0g) のテトラヒ ドロフラン (40m l ) 溶液を加え、 室温で 30分間欖拌した。 反応混合溶液に飽和硫酸 ナトリウム水溶液および硫酸マグネシゥムを加え、 セライ トでろ過した。 ろ液 を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.5g) を得た。 TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.10-6.95 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6 Hz, 2H)， 3.50 (s， 3H)， 1.75 (t, J = 6 Hz, 1H)0 参考例 3
3—メ トキシメ トキシベンジルブロミ ド
Figure imgf000071_0002
参考例 2で製造した化合物（2.48 g )およびトリフエニルホスフィン （4.64g ) の塩化メチレン （1 50m l) 溶液に四臭化炭素 （7.34 g) をカロえ、 室温で 30 分間撹拌した。 反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メ チレンで抽出した。 抽出液を飽和:^水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （4.41 g) を得 た。
TLC:Rf 0.71 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H)， 5.20 (s, 2H)， 4.45
Figure imgf000072_0001
参考例 4
2 - (3—メ トキシメ トキシフ 二ルメチルチオ） 齚酸 .メチルエステル
Figure imgf000072_0002
参考例 3で製造した化合物 (4.41 g) 、 チォグリコール酸メチル （1.5m l ) 、 炭酸力リウム （2.45 g) およびヨウ化力リウム （250mg) のァセトニトリル (50m l ) 懸濁液を 3時間還流した。 反応混合溶液をろ過し、 ろ液を濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (2.81 g) を得た。
TLC:Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.05-6.90 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s， 2H), 3.75 (s， 3H)， 3.50 (s， 3H)， 3.10 (s, 2H)。 参考例 5
2 - (3—ヒドロキシフエ二ルメチルチオ） 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000073_0001
参考例 4で製造した化合物 （2.81 g) のメタノール （2 Om 1 ) 溶液に 4 N— 塩酸のジォキサン溶液 （1 1 m l ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混 合溶液を濃縮した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (2.16 g) を得 た。
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：齚酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20 (t, J =7.5 Hz, 1H)， 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2
Hz, 1H)， 6.75 (dd, J = 7.5， 2 Hz, 1H)， 5.05 (s, 1H), 3.80 (s， 2H)， 3.75 (s, 3H)， 3.10 (s， 2H)。 実施例 1
2 - (3— （4— (4—メチルフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルメ トキシ） フ ェニルメチルチオ） 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000073_0002
参考例 5で製造した化合物 （0.30g) を塩化メチレン （1 Om l ) に溶解し、 2—ヒ ドロキシメチル一 4一 （4—メチルフエニル） チアゾ一ル （0.34g) およ ぴトリフエニルホスフィン （0.44g) を加えて、 室温で 5分間撹拌した。 反応混 合溶液に 1， 1 ' —ァゾジカルボ二ルジピペリジン （0.56g) を力 tlえて、 室温で 1晚撹拌した。 反応混合溶液にジェチルエーテルを加え、 ろ過した。 ろ液を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明 化合物 （0.51 g) を得た。
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.44 (s， 1H)， 7.22-7.30 (m, 3H), 6.91-7.05 (m, 3H), 5.42 (s， 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.08 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)C 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (1 3 7)
参考例 5で製造した化合物または相当する誘導体および 2—ヒドロキシメチ ル一 4— (4—メチルフヱニル） チアゾールまたは相当する誘導体を用いて、 実施例 1で示される方法と同様に操作し、 以下に示す本発明化合物を得た。 ' m i ( i)
6 - (3 - (4 - (4—メチルフエニル） チアゾール一 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） へキサン酸 'メチルエステル
Figure imgf000075_0001
TLC:Rf 0.75 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.66 (2H,m), 7.43 (1H， s)， 7.28-7.10 (3H, m)， 6.88-6.72 (3H， m)， 5.41 (2H， s), 3.66 (3H， s)， 2.59 (2H, t， J=8.0Hz)， 2.39 (3H, s), 2.30 (2H， t, J=7.5Hz), 1.74-1.46 (4H, m)， 1.45-1.16 (2H, m)。
删 1 (2)
5 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸 ' メチル エステル
H3
Figure imgf000075_0002
TLC:Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.62 (m, 9H)， 7.20 (m, 1H)， 6.77-6.83 (m, 3H), 5.08 (s，
2H), 3.64 (s， 3H)， 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m,
実施例 1 (3) 4一 （3— （ビフヱニル一 4—ィルメ トキシ） フヱニル） ブタン酸 ' メチルェ ステル
Figure imgf000076_0001
TLC:Rf 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.57-7.64 (m, 4H)， 7.31-7.53 (m, 5H), 7.22 (m, 1H)， 6.78-6.87
(m, 3H)， 5.09 (s， 2H), 3.66 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (tt， J = 7.5, 7.5 Hz, 2H)0 害施例 1 (4)
4 - (3 - (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） ブタン酸 . メチルエステル
Figure imgf000076_0002
TLC:Rf 0.59 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (s， 1H)， 7.18-7.26 (m, 3H)， 6.81- 6.87 (m, 3H), 5.41 (s， 2H)， 3.66 (s， 3H), 2.64 (t, J =7.5 Hz, 2H)， 2.39 (s， 3H), 2.33 9 -tf τ '(ui Ήί7) ζς·\-ςΐ·\ '(ΖΗΟ·ん =ί 1 Ήζ) 6ΖΤ Ήε) 8£て ' Η ん =ί 1 'ΗΖ) 9ξτ '(ΖΗ0·ん =ί 1 'Η3) 86 'Η£) 59 "£ ' ΗΟ·乙 =ί 'Η^) ί Ρ 'ΗΕ) 09 '9-08 '9
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5— （3— (2 - (5—メチルー 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エト キシ） フエニル） ペンタン酸' メチルエステル
Figure imgf000078_0001
TLC:Rf 0.28 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 8.03-7.94 (2H,m), 7.49-7.36 (3H, m), 7.23-7.12 (1H， m), 6.78- 6.68 (3H, m)， 4.23 (2H， t, J=7.0Hz), 3.65 (3H， s)， 2.98 (2H, t， J=7.0Hz), 2.64-2.52 (2H, m)， 2.38 (3H， s)， 2.38-2.26 (2H， m)， 1.75-1.58 (4H， m)。 誦 1 (8)
2 - (3 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000078_0002
TLC:Rf 0.73 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.57-7.64 (m, 4H)， 7.31-7.53 (m, 5H)， 7.22 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz,
1H)， 6.79-6.86 (m, 3H)， 5.10 (s， 2H)， 3.72 (s, 3H)， 3.23 (s， 2H)， 2.71 (t, J = 7.4 Hz, LL
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
( ニ τ乙 （く、^
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NMR (CDC13)： δ 7.95-8.00 (m, 2H), 7.40-7.45 (m， 3H), 7.02-7.17 (m, 2H)， 6.81-
6.89 (m, 2H)， 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.65 (s， 3H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46-1.76 (m, 4H)， 1.22-1.45
実施例
2 - (3 - (ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 - メ チルエステル
Figure imgf000080_0001
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.57-7.63 (m, 4H), 7.34-7.52 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H)， 6.87-7.00 (m, 3H)， 5.10 (s, 2H), 3.80 (s， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (s, 2H)。 実施例 1 2)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000080_0002
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Figure imgf000081_0001
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'ΖΗ 0·8 Ό'8 = Γ 'ΡΡ) 0Γん '(Η£ '« ん-ん £·ん '(Η3 '^) 00·8_£6·ん § ： (¾XD) 應
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f CI 10/66 Jf/XDd reZ9W66 OM 08
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'ΖΗ Γ8 Ί'8 = I 'ΡΡ) LYL '(Η£ '^) 9 ん _0 ん '(HI '叫 00'8-S6' 9 ： (¾XD) ΉΜΝ
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Figure imgf000082_0003
f£II0/66df/XDd Z9W66 OM 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000083_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： S 7.53-7.61 (m, 4H), 7.30-7.47 (m， 5H), 7.22 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz,
1H), 6.78-6.92 (m, 3H)， 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.79 (s， 2H), 3.71 (s， 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H)。 実施例 1 ( 1 7)
2 - (4—クロ口一 3— (2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4 —ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000083_0002
TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00 (m, 2H)， 7.50-7.35 (m.3H), 7.27 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.94
(d， J = 2.0 Hz, 1H)， 6.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H), 3.05 (s, 2H)， 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s， 3H)。 実施例 1 ( I 8)
2 - (4—クロ口一 3— (4 - (4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル メ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000084_0001
TLC:Rf 0.61 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) :δ 7.78 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.45 (s. 1H)， 7.34 (d， J= 8.0 Hz, 1H)，
7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.93 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, IH), 5.49 (s， 2H)， 3.77 (s， 2H)， 3.69 (s, 3H)， 3.01 (s， 2H), 2.38 (s， 3H)。 旆例 1 ( 1 9 )
2 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 一 4—クロ口フエニルメチルチ ォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000084_0002
TLC:Rf 0.62 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： S 7.70-7.35 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz,
2H)， 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.03 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 5.22 (s， 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s， 3H), 3.00 (s, 2H)。 £8
'(Η 'ΖΗ Γ9 = f Ί) 00 '(Η£ 'tu) 36.9-6ん ·9 '(Η0ΐ '叫 Ι9·ん _6Γん 8 : (¾XD) WN
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Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
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Figure imgf000085_0004
(o z) wm% f£llO/66df/XDd ZZZ9t OM 3.80 (s， 2H), 3.72 (s， 3H), 3.10 (s， 2H)， 2.86 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H)。 掄例 1 (2 2)
2— (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール _ 4一ィル） エト キシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000086_0001
TLC:Rf 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.90-6.75
(m, 3H)， 4.25 (t, J = 7Hz, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.60 (s， 2H), 3.00 (t, J = 7Hz， 2H)， 2.40 (3H, s)。 荬施例 1 ( 3)
2 - (3— （ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） ピリジン一 5—ィルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000086_0002
TLC:Rf 0.22 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)；
NMR(CDC13): 3 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.30 (m, /
10H), 5.16 (s， 2H)， 3.81 (s, 2H)， 3.72 (s， 3H), 3.06 (s, 2H)。 施例 1 (24)
2— (3— (4 ' —プロピルビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000087_0001
TLC:Rf 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d， J =
8.4 Hz, 2H), 7.25 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.7， 7.7 Hz, 1H)， 6.87-7.00 (m, 3H), 5.10 (s， 2H)， 3.81 (s， 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.08 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.68 (tq, J = 7.4， 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t， J=7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 (25)
2 - (3— (4— (ピリジン一 4—ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000087_0002
98
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feilO/66Jf/lDd OAV
Figure imgf000089_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9， 7.9 Hz, 1H)， 6.86-7.08 (m, 6H)， 6.00 (s, 2H)， 5.09 (s， 2H), 3.81 (s， 2H)， 3.72 (s,
Figure imgf000089_0002
旆例 1 (28)
2 - (3— (4 - (ピリジン一 2—ィル） フエニルメ トキシ） フヱニルメチル チォ） 酢酸 * メチルエステル
Figure imgf000089_0003
TLC:Rf 0.47 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.74-7.77 (m, 3H)， 7.54 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.24 (m， 1H)， 6.75-7.00 (m， 3H), 5.13 (s， 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.08 (s, 2H)0 赛掄例 1 (29) 2 - (5— (ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） 一 2—二トロフエニルメチルチ ォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000090_0001
TLC:Rf 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 7.57-7.65 (m, 4H)， 7.45-7.52 (m, 3H),
7.36-7.45 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H)， 6.97 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H)， 5.22 (s， 2H)， 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)， 3.07 (s, 2H)0
実施例 1 (30)
2 - (3— (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 一 4—ニトロフエニルメチルチ ォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000090_0002
TLC:Rf 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85 (d， J = 5.5 Hz, 1H)， 7.53-7.63 (m, 6H), 7.42-7.48 (m， 2H), 7.33-7.38 (m, IH), 7.20 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 7.01 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H)， 5.31 (s, 2H)， 3.83 (s， 2H)， 3.71 (s, 3H)， 3.00 (s, 2H)0 実施例 1 (3 1)
2 - (3 - (4 - (1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル） フエニルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000091_0001
TLC:Rf 0.52 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
N R (CDC13) : δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.80-7.09 (m, 6H)， 6.02 (s, 2H)， 5.11 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)， 3.08 (s, 2H)o 淪例 1 (3 2)
2 - (3 - (2—フエ二ルチアゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエニルメチルチ ォ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000091_0002
TLC:Rf 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.99 (m， 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.32 (t, J = 1.0 Hz, 1H), W
7.26 (dd J = 7.9， 7.9 Hz, 1H)， 6.90-7.04 (m， 3H), 5.27 (d， J = 1.0 Hz, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.09 (s, 2H)。
¾ ^例 1 (33)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000092_0001
TLC:Rf 0.81 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m， 3H)， 6.90-6.76 (m, 3H)，
4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H)， 3.71 (s, 3H), 3.08 (s， 2H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H)， 2.39 (s, 3H)， 2.37 (s, 3H)。 掄例 1 (34)
2 - (3— (2 - (2 _フヱニルチアゾ一ルー 4 _ィル） エトキシ） フエニル メチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000092_0002
TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.92-7.96 (m， 2H), 7.41-7.46 (m, 3H)， 7.23 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H)， 6.81-6.93 (m, 3H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.79 (s， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H)。 16
°(Η 's) 60·£ '(Η∑; 'ζΗ ζ-9 = ί ' 60·£ '(Η£
's) ZLZ
Figure imgf000093_0001
Γ 'ΡΡ) ΖΖ'ί '(Η£ ¾ WL-WL '(Ηΐ 's) 8 ん '(Η3 'ω) SO'8-00'8 8 ： (¾XD) ΉΝΝ
: (ΐ : ε=κ^·τ翊S：ベ 4^^)0ゲ ο J¾:DTX 03
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°(Η£ 's) WZ '(Η∑: 'ΖΗ ξ-9 = ί 'ί) 66て Ζ 's) 60'£ '(Η£ 's) ZfZ '(Η 's) 8ん ·£ '(Η3 'ΖΗ 9 = ) ξΖ' '(Ηΐ 'ΖΗ Γん = ί 'Ρ) 8·9 '(Η2 ） 68 ·9
'(Ηΐ 'ui) 6ΐ·ん '(Η3 'ΖΗ 9'L = ί 'Ρ) 69·乙 '(Η ' 9'L = Γ 'Ρ) 60·8 § ： (¾XD) Ή匪 01
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°(H£ 's) ςζτ '(ΗΖ 'ZHZ/9 = r ' ςβτ m 80·ε '(Ηε ι ζ
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1)して '(Ηΐ Η 0·8 = ί 'Ρ) Ζ '9 '(Ηΐ 0·8 = ί 'Ρ) 36 '9 '(Ηΐ ） 90· L '(ΗΤ 'ΖΗ 6·ί ΟΖ = ί 1) LZ'L ΒΖ 'ΖΗ 8·8 = ί 'Ρ) 8 '(Η3 Η 8·8 = ί 'Ρ) £6"£ S - (¾XO) W
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2— (3 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィルメ トキシ） フ ェニルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000096_0001
TLC:Rf 0.56 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.05-8.00 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H)， 7.25 (dd, J = 8, 8 Hz,
1H)， 7.05-6.90 (m， 3H)， 5.00 (s， 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s， 3H)， 3.10 (s, 2H), 2.50 (s， 3H)。 実施例 1 (42)
2— (3 - (3— (5—メチル一 2—フヱニルォキサゾールー 4—ィル） プロ ポキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000096_0002
TLC:Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H)， 7.50-7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz,
1H)， 6.95-6.75 (m, 3H)， 4.00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s， 3H)， 3.10 (s，
2H)， 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)， 2.15 (m, 2H)。 旆例 1 (43)
2— (3— （2— (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） エト キシ） フエニル） 一 2—メチルプロパン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000097_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
匪 R (CDC13)： δ 7.97-8.02 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H)， 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz,
1H)， 6.76-6.81 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 3.64 (s， 3H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (S， 6H)。 施例 1 (44)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2—メチルフヱニル） ォキサゾール. 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000097_0002
TLC:Rf 0.70 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.91 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 6.90-6.77 (m, 3H)， 4.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H)， 3.77 (s， 2H), 3.68 (s， 3H), 3.06 (s, 2H), 2.98 (t， J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (s,
Figure imgf000097_0003
実 例 1 (45)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2 (3—メチルフエニル） ォキサゾ一ル- 4—ィル） エトキシ） フエ二 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000098_0001
TLC:Rf 0.64 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.81 (s, 1H)， 7.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.32-7.14 (m, 3H), 6.89- 6.76 (m, 3H)， 4.23 (t， J = 6.6 Hz,2H), 3.75 (s， 2H)， 3.67 (s， 3H), 3.06 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s， 3H), 2.35 (s, 3H)0 例 1 6 )
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メ トキシフヱニル） ォキサゾ一ル 一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸' メチルエステル
Figure imgf000098_0002
TLC:Rf 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
画 R(CDC13): δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, IH), 6.94 (d,
J = 9.0 Hz, 2H)， 6.88-6.98 (m, 2H)， 6.81 (m, IH), 4.24 (t, J= 6.7 Hz, 2H)， 3.85 (s, 3H)， 3.78 (s， 2H), 3.71 (s， 3H), 3.08 (s， 2H)， 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (s， 3H)。 ん 6
Figure imgf000099_0001
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-crvyrwrn f£II0/66df/XDd rer9W66 O 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エト キシ） 一 2—メチルフエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000100_0001
TLC:Rf 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H)， 7.46-7.39 (m， 3H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H)， 4.24 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H)， 3.73 (s, 3H)， 3.11 (s, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H)， 2.21 (s， 3H)。 実施例 1 (50)
2 - (1— (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） ェチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000100_0002
TLC:Rf 0.68 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H), 7.46-7.39 (m， 3H), 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H)， 6.94-6.89 (m, 2H)， 6.82-6.76 (m, 1H)， 4.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H)， 4.10 (q， J = 7.2 Hz, 1H)， 3.67 (s， 3H)， 3.02 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.55 (d, J =
Figure imgf000100_0003
実施例 1 (5 1)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） 一 1 一メチルエトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000101_0001
TLC:Rf0.72 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1)。
^^例 1 (52)
2 - (3— (2 - (5—トリフルォロメチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4 —ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000101_0002
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.10-8.00 (m.， 2H)， 7.55-7.41 (m., 3H)， 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0
Hz, 1H)， 6.94-6.75 (m, 3H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s， 2H)， 3.71 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H)， 3.08 (s， 2H)0 例 1 (53)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4一ィル） プロ ポキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000102_0001
TLC:Rf 0.54 (へキサン ：齚酸ェチル = 3 : 1) ;
N R (CDC13)： δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.29 (t, J= 8.2 Hz, IH), 6.89-6.86 (m, 2H)， 6.79 (dd, J = 8.4， 2.0Hz, 1H)， 4.17-4.03 (m, 2H)， 3.77 (s， 2H), 3.71 (s， 3H)， 3.26-3.15 (m， 1H)， 3.08 (s， 2H), 2.37 (s， 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 実施例 1 (54)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 _ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） プロパン酸 .ェチルエステル
Figure imgf000102_0002
TLC:Rf 0.75 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, IH),
6.90 (m, 2H)， 6.82-6.75 (m, 1H)， 4.24 (t, J =6.8 Hz, 2H)， 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.82 (d, J = 13.4 Hz, IH), 3.74 (d， J = 13.4 Hz, 1H)， 3.28 (q, J = 7.0 Hz, IH), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz， 3H)0 実施例 1 (55)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ェチルフヱニル） ォキサゾール. 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル ΐθΐ
°(Η€ 's) 8£ '(Η2 'ΖΗ 5'9 = f ' 96 '(H 's) 60Έ '(Η£ 's) \L-£ UZ 's) 8ん ·£ '(Η3 ¾Η 9 = f D £ Ρ '(HI 0·8 = f 'Ρ) 08 ·9 '(HI 0Z 's) 88 '9 '(HI 'ΖΗ0"8 =Γ 'P) 68 '9 '(HI ¾ 0*8 = ί 'Ρ) 0ΐ 'L '(Ηΐ ¾H 0·8 Ό'8 = Γ 'ΡΡ)
IZ'L '(HI ¾Η Ο'ΐ = f 'P) 69 '(HI 'ZH 0 '0'8 = f 'ΡΡ) ζί'ί § ： (%XD) ΉίΜΝ
51
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= r 'ΡΡ) IZ'L m 'ZH O*8 = r 'p) srん m ¾H O'8 = r 'p) 88·乙 § - (HDQD) N
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= f 'ΡΡ) IZ'L XUZ 'ZH 8 = i 'P) %Z'L '(IK ¾H 8 = Γ 'Ρ) 68· 9 ： (¾XD) N ΟΖ
'ΛΖ l
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= Γ 'ΡΡ) IZ'L '(HZ 'ΖΗ 8 = ί 'Ρ) IV L '(Η3 8 = ί 'Ρ) 88·ん 8 - (%XD) ΉΡΜΝ
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'(Η£ ） SZ 9-06'9 '(Η£ ¾ ςι·ん 乙 '(ΗΖ '?Ηん = f 'Ρ) 06·ん 9 ： (¾XD) N oz
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： (ι ： ε= ^·τ邈fi： 4^ ） '0 J¾:DTX
Figure imgf000105_0002
f£llO/66df/XDd Z9W66 OM 実施例 1 (61)
2 - (3— (2 - (5—ェチル一2—フヱニルォキサゾ一ル一 4—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000106_0001
TLC:Rf 0.27 (へキサン ：鲊酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.96-8.01 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H)， 7.21 (dd， J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.79 (m, IH), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)， 3.08 (s， 2H), 2.99 (t, J =6.6 Hz, 2H)， 2.75 (q， J =7.6 Hz, 2H)， 1.31 (t, J = 7.6
実施例 1 (6 2)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2， 3， 5， 6—テトラフルオロー 4 —メチルフエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000106_0002
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.21 (dd， J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.94-6.75 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.78 (s， 2H)， 3.72 (s， 3H), 3.09 (s, 2H)， 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 2.42 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 3H)0 実施例 1 (63)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ペンチルフヱニル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000107_0001
TLC:Rf 0.66 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.95-6.75 (m, 3H),
4.25 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)， 3.10 (s, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)， 1.60 (m, 2H)， 1.40-1.25 (m, 4H)， 0.90 (t,
Figure imgf000107_0002
実施例 1 (64)
2— (3 - (2— (5—メチルー 2— （3 _クロ口一 4一メチルフエニル） ォ キサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステ ル
Figure imgf000107_0003
TLC:Rf 0.47 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
画 R (CDC13)： d 7.96 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.21 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.88-6.91 (m, 2H), 6.79 (m, 1H)， 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.78 (s， 2H)， 3.72 (s， 3H)， 3.08 (s, 2H)， 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)0 1 (65)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2—シクロへキシル才キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000108_0001
TLC:Rf 0.65 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20 (m, 1H)， 6.95-6.70 (m, 3H)， 4.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.80
(s， 2H), 3.75 (s， 3H), 3.15 (s， 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (m, IH), 2.25 (s， 3H), 2.10-1.20 (m, 10H)。 実施例 1 (66)
2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4— (2—メチルプロピル） フヱニル） ォキサゾ―ル—4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエス テル
Figure imgf000108_0002
TLC:Rf 0.58 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) NMR (CDCI3)： δ 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.90-6.75 (m， 3H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H)， 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)， 1.90 (m， 1H)， 0.90 (d, J = 7 Hz, 6H)。 実施例 1 (6 7)
2 - (3— (2 - ( 5 _メチル一2— （4一 t—ブチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000109_0001
TLC:Rf 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDCL)： «5· 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H)， 7.20 (dd, J = 8, 8
Hz, IH), 6.90-6.75 (m, 3H)， 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H)， 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s， 9H)。 旆例 1 (68)
2 - (3— (2— (5_メチル一 2— (4—シクロへキシルフヱニル） ォキサ ゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000109_0002
TLC:Rf 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDCL)： <5· 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.26 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.21 (dd, J =
8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.87-6.90 (m， 2H)， 6.80 (m, 1H)， 4.23 (t， J =6.8 Hz, 2H)， 3.78 (s, 80ΐ
' £0·乙- 60·ん '(Η£ '叫 8Γ 'ん '(Η3 '^Η 0 8 = Γ 'ΡΡ) £6· 8 ： DdD) 3匪
oz
Figure imgf000110_0001
(0 D ΐ ½ si
°(H£ 's) £VZ '(H3 's) ire '(H£ 's) lf£ , 's) W£ '(H3 's) θσς '(Η3 's) 30"9 '(H£ ' Ζ8·9-96·9 '(HI '" Ζ0·ん _80·ん '(HI 0·8 '0·8 = Γ 'ΡΡ) IZ'L '(ΗΙ ¾Η 8 = Γ 'Ρ) LYL '(Ηΐ 'ζΗ 8·ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) SS'L $ ： (¾XD) Ν
Οΐ
Figure imgf000110_0002
^ ( ( £ ' τ ) - ζ - £) -Ζ
(69) ι m^
°(Η9 '叫 ε οε'ι ΗΡ '叫 i-o/i
'(Η£ 's) ίΖτ '(Ηΐ £ςτ '(ΗΖ Η 8·9 = ί ん 6 '(Η 's) 80·ε '(Η£ ' Iん ·ε ΕΖ £U0/66dT/JDd ZK9tV66 O IH), 6.96-6.84 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (s， 2H)， 3.71 (s, 3H)， 3.11 (s， 2H)， 2.94 (sep., J = 7.0 Hz, 1H)， 2.43 (s, 3H), 1.27 (d， J = 7.0 Hz, 6H)0 m (7 i)
2 - (3 - (2 - (4—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ル一 5—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000111_0001
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.01-7.96 (m， 2H), 7.46-7.39 (m, 3H)， 7.22 (t, J= 8.2 Hz, IH),
6.97-6.88 (m， 2H), 6.80 (m, 1H)， 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.78 (s, 2H), 3.71 (s， 3H)， 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
Figure imgf000111_0002
2 - (3 - (2— （5—メチル一2— （3， 4—ジメ トキシフエニル） ォキサ ゾールー 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000111_0003
TLC:Rf 0.18 (へキサン ：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.56 (dd, J = 8.3， 2.0 Hz, IH), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 8.1， 8.1 Hz, IH), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 8.1， 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H)， 3.93 (s, 3H)， 3.78 (s， 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.09 (s, 2H), 2.97 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H)。 実施例 1 (73)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2 _ (4 トリフルォロメ トキシフエ二ル） ォキサゾ一ル _ 4—ィル） エトキシ） フエ. 酢酸 · メチルエス テル
Figure imgf000112_0001
TLC:Rf 0.62 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDClc)： δ 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H)， 6.95-6.75 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 3.80 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H), 3.10 (s， 2H)， 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。 実施例 1 (74)
2 - (3— (2— (5—メチル一2— （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエス テル
Figure imgf000112_0002
TLC:Rf 0.24 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.15 (m， 3H)， 6.95-6.75 (m, 3H)， 4.25 (t, J= 7.5 Hz, 2H),
3.95 (s， 6H)， 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H)， 3.70 (s, 3H)， 3.10 (s, 2H)， 3.00 (t, J = 7.5 Hz,
Figure imgf000113_0001
実施例 1 (75)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステ ル
Figure imgf000113_0002
TLC： Rf 0.12 (齚酸ェチル）；
NMR (CDC13)： $ 7.20 (dd, J =8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.75 (m， 3H), 4.20 (t, J =
7.0 Hz, 2H)， 3.78 (s， 2H), 3.72 (s， 3H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.09 (s， 2H), 2.95 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (t， J = 5.0 Hz, 4H)， 2.34 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H)0 実施例 1 (76)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルチオフヱニル） 才キサゾ ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000113_0003
Ill
'(HI 'ZH ε·ΐ 'o's = r 'ΡΡ)ん ε·ん '(HI 'ZH ε·ΐ '9-e = r 'ΡΡ) 8 ん s ： (¾XD) w
Figure imgf000114_0001
03
Figure imgf000114_0002
。(H£ 's) WZ Ζ 'ΖΗ 9'9 = I Ί) ΐ0·£ '(Η3 's) 80"£ '(Η£ 's) Z £
'(Η3 's) 8ん ·£ '(Η 'ΖΗ 9·9 = Γ ¾ LZ'V '(Η£ ） Ζ6·9-9乙 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ0·8 '0·8 = ί 'ΡΡ) ΐΓん '(HI ¾ι) I L '(Ηΐ ） i L '(Ηΐ '^) ςο·8 '(ΗΙ '8 ρ ： (¾XD) ΉΙΜΝ
Figure imgf000114_0003
ー 一 4^ (Λ( - Ζ -^ά ίιλ) - Ζ- (-^^~ 9 ) - Ζ) - 2) - Ζ
Figure imgf000114_0004
°(Η£ 's) L£'Z '(Η£ 's) ζςτ '(ίΚ ξ'9 = f Ί) L6T '(Η 's) 80 '(Η£ 's) ΐん ·£ '(Η 's) 8ん ·£ '(HZ: 'ΖΗ 9 = f '(Η£ ） Sん' 9-S6'9 '(HI 'ΖΗ 0·8 '0'8
= f 'ΡΡ) IZ'L '(Η 'ΖΗ 8 = 1" 'Ρ) LVL '(Η3 ¾5'8 = Γ 'Ρ) 88·ん 8 ·· (¾XD) WiN.
： (2 ： ΐ =ぺ4^ ： ^ 邈 S) WO J¾:D1L feilO/66df/XDd Z9W66 OAV 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.08 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H)， 6.87-6.91 (m, 2H)， 6.79 (m, IH), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H)， 3.72 (s， 3H)， 3.08 (s， 2H)， 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例 1 (79)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (3—ニトロ一 4一メチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステ ル
Figure imgf000115_0001
TLC： Rf 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 8.55 (d, J = 1 Hz, 1H)， 8.10 (dd, J = 8， 1 Hz, 1H)， 7.40 (d, J = 8 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H)， 6.95-6.80 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s， 2H), 3.75 (s， 3H), 3.10 (s， 2H)， 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.65 (s， 3H), 2.40 (s， 3H)。 実施例 1 (80)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ジメチルァミノフエニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
HaC. TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.95-
6.75 (m, 3H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.78 (s， 2H)， 3.71 (s, 3H), 3.08 (s， 2H)， 3.01 (s, 6H)， 2.96 (t， J = 7.0 Hz, 2H)， 2.34 (s, 3H)。 実施例 1 (8 1)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2—シクロペンチルォキサゾ一ル一 4_ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000116_0001
TLC:Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDCk)： δ 7.20 (m, 1H)， 6.95-6.70 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 3.80
(s， 2H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (m, 3H)， 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s， 3H), 2.20-1.50 (m, 8H)。 議 Ί (82)
2— (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフヱニル） ォキサゾール' 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000116_0002
TLC:Rf 0.54 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) : 7.86 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.15 (m, 3H)， 6.88-6.76 (m, 3H), 。(Η£ 'ΖΗ ζ-L = Γ Ί) WQ ΒΖ 99 '(Η£ 's) 9£'Ζ '(Η3 'ZH = ί Ζ9Ζ '(Η3 'ΖΗ 9·9 = f ¾ L6T ΗΖ ' 8 ε '(Η£ 's) 89·ε '(Η 9·9 = f D ZZ't '(Η£ '叫 9Ζ 9-88·9 '(Η£ ξ\ 'L-LZ'L '(Η ¾ = Γ 'Ρ) 88' 9 - (¾XD) Ν oz
Figure imgf000117_0001
ί^Τ (-^^ - ^ fi { (-=^ L ( ^4 Τ ( 一 一 一 /、4^ρ { (-=^ n - ) - 2 - Ζ ) — ε) - Ζ
°(Η£ 'ZH 9'L = ί 'ϊ) 9ΖΊ '(Η£ 's) LI' '(ΙΚ 'ΖΗ 9'L = ί 'b) 89 '(HZ: 'ZH 9'9 = f 1)ん 6 '(HZ 'S) 8 £ '(IK 's) 89 ·£ '(H 9'9 = f D £3 '(H£ 'ui) 9ん ·9-88·9 '(Η£ '^) 91 'L-Qi'L '(Η3 ¾Η 0·8 = Γ 'Ρ) 06·ん 8 : (¾XD) ΉΜΝ
0ΐ
Figure imgf000117_0002
Λ(^ ~Τ (^^ - ^S ( 二丁厶 (^JF ^ T (4C ^ - 一 一/、^^^ ( τ乙 4Τ— ） - Z -Λ(-^ ^- 9) - Ζ) - 2) - Ζ
( 2 2) l M
°(H£ 's) 9Ζ'Ζ '(Η£
's) όε '(Η3 'ZH 9'9 = f 1)乙 6 UZ 's) 8 £ '(Η£ ' 89·ε '(IK 9·9 = f D ZZ'P f€llO/66df/lDd rCZ9f/66 OM 実施例 1 (85)
2 - (3— （2— (5—メチル一2— (4—イソプロピルフヱニル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000118_0001
TLC:Rf 0.66 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.34-7.15 (m, 3H), 6.88-6.75 (m, 3H)， 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.04- 2.86 (m, 1H)， 2.36 (s， 3H)， 1.28 (s, 3H), 1.25 (s， 3H)。 実施例 1 (86)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4 - (2—メチルプロピル） フヱニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000118_0002
TLC:Rf 0.60 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： 5 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H)， 6.90-6.76 (m, 3H)， 4.23 (t, J= 6.6 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (d， J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)， 2.00-1.76 (m, 1H)， 0.92 (s， 3H), 0.89 (s， 3H)。 実施例 1 (87)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4— t—ブチルフエニル） ォキサゾ ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000119_0001
TLC:Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H),
6.88-6.76 (m， 3H)， 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.58 (s， 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s， 9H)。 実施例 1 (88)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2—シクロプロピルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000119_0002
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20 (dd, J =8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.95-6.75 (m， 3H), 4.15 (t, J =
7.0 Hz, 2H)， 3.79 (s, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.09 (s， 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.22 (s， 3H), 1.97 (m, 1H), 1.05-0.90 (m, 4H)。 淪例 1 (89 8Π
°(Η£ 's) ZVZ
Figure imgf000120_0001
8乙 ·ε '(HZ:
'ΖΗ 9·9 = Γ 'ϊ) Ζ'Ρ '(Η£ 9 6·9 '(HI '^Η VL = ί ¾ IZ'L 9 ： (%XD) ¾DMN
： ( ΐ ： Z
Figure imgf000120_0002
68Ό J¾ · D L
Figure imgf000120_0003
Λ(-^ -Τ (-^ - ( ^" 二 SI τ厶 τ ( ー 一 一/、 4^ { ί-^ L ( ( - -Λ(- Ι.^
— ' ζ 'ι— 一 ） - v) - ζ s) - z) — ε) - ζ
(ο 6 ) I \
°(H£ 's) IVZ '(IK 'ZH 9"9 01
= f 1) 00 -£ '(H2 's) 60·ε '(Η£ 's) ΐん ·ε '(IK 's) 8ん ·£ '(Η 'ΖΗ 9·9 = η) LV '(Η£ ） LL.W9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = Γ ¾ ΖΖ·し '(Ηャ 's) £Γ8 '(Hi 's)て Ι § ： (¾XD) ΉΡΜΝ
： (I ： Z
Figure imgf000120_0004
m-DTL
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ί^ -Τ ί-^^ · ( ^ 二て乙 ( ^ Τ ( ( y- -Λ(- -^^^· (^IC-T ^. ( ^—
ε 'ΐ) - ν) - ζ - (-έτ - ζ) - ζ) - ε) — ζ
fCIlO/66df/XDd r€Z9 66 Ο 6ΐΐ
°(Η£ 's) L£-Z UZ 'ZH 9*9 = Γ 1) L6T '(HZ 's) 8 £ '(Η£ 's) 89 ·ε '(Η£ 's) £6·ε '(Η£ 's) L6'£ '(UZ
'ZH 9·9 =Γ 1) £Z'P '(Η£ '叫 Zi 9-68'9 '(Ηΐ Γ8 = Γ 'Ρ) ΐ6'9 '(Ηΐ '^) WL '(Ηΐ ΟΖ
'ΖΗ οτ = r 'ρ) ο ん '(HI 'ΖΗ οτ Τ8 = r 'ρρ) 9 ん s : (αο¾3 + ¾XD) N
： (ΐ ： S = τ邈S： Α^ ) o J¾:DT1
Figure imgf000121_0001
SI
(^ -Τ (-^^ - ( 二で厶 (^^^ τ {Λί y- -Λί-Α
°(He 's) ςζτ z 'ΖΗ 9·9 = r 'ι) 9βτ 01 m 's) 8Γ£ '(Η£ 's) 89 ·ε '(Η£ 's) ς8·ε '(Η 9*9= f ¾ IVV '(Η£ '^) ΖΧ·9-88·9 '(Η3 'ΖΗ 06 = Γ 'Ρ) W9 '(Ηΐ '^) ΟΓΔ '(Η3 ' 0·6 = f 'Ρ) WL 8 ： D D)
Figure imgf000121_0002
Λ(^· -ΤΛ(-^^ - ^S ( τ厶 τ ( ^— ー
(ι 6) i \m¼,£U0/66dT/l d ZCZ9f/66 OM 's) 8£ '(H3 'ZH 9·9 = f V L6T '(HZ 's) 8S'£ '(He 's) 89·£ '(Η£ ' 68·£ '(Η9 's) HZ 'ΖΗ 9"9 =Γ 1) £Ζ '(Η£ 'ω) 9ん ·9·68·9 '(Η£ '^) LI 'ん -8Γん 9 : (¾XD) WiR OZ
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°(Η£ f£H0/66df/XDd Z£Z9 66 Ο W
3H)， 3.58 (s， 2H)， 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s， 3H)C 実施例 1 (97)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4 トリフルォロメチルチオフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ .ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエス テル
Figure imgf000124_0001
TLC:Rf 0.45 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.21 (t, J =
7.8 Hz, 1H)， 6.91-6.73 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.78 (s, 2H), 3.71 (s， 3H), 3.08 (s， 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.40 (s， 3H)。 m i o 8)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—シァノフヱニル） ォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000124_0002
TLC:Rf 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.71 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H)，
6.75-6.94 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s， 2H)， 3.72 (s， 3H), 3.09 (s， 2H), 2.99 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (s， 3H)。 °(H£ 's) WZ '(HZ 's) ΐ9·£ '(Η£ ' 89·ε '(ΙΚ ' 66 '(Η£ ' ) 00·ん -98·9 '(Ηΐ 9Γん '(Η£ ¾ι) ·ん -0ャ'ん '(Η3 ） 0Γ8-86· S ： (¾)GD) Ή^Ν 0Ζ ί ( ΐ ： Ζ =Λ(-^~τ ^■ ^^) 69Ό J¾:D L
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68·9-9ん ·9 '(Ηΐ tu) IZ'L '(Η£ ¾ι) 0 ん-ん£'ん '(Η ' ） 0^-f6'L § ： (¾XD) ¾WN ξ
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p£U0/66d£/l d 6ZI
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'(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐ '8·ん '8·ん = f 'ΡΡΡ) 8ん'乙 '(HI ） '(Ηΐ ) 0ん ·8 S ： D D) 匪
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Figure imgf000131_0003
εε'θ J¾:DTX
Figure imgf000131_0004
t£U0/66d£/J d Z9W66 O
Figure imgf000132_0001
TLC:Rf 0.76 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.91 (m, 1H), 7.19-7.34 (m, 4H)， 6.78-6.87 (m, 3H)， 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.58 (s， 2H)， 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 実施例 1 (1 1 4)
2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (3—メチルフエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000132_0002
TLC:Rf 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.82 (m, 2H)， 7.17-7.35 (m, 3H)， 6.78-6.86 (m, 3H)， 4.24
J - 6.6 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.58 (s, 2H)， 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)，
Figure imgf000132_0003
実施例 1 (1 1 5)
2— （3— (2 - (5—メチル一2— （4—ト リフルォロメチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000133_0001
TLC:Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H),
6.75-6.90 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.58 (s, 2H), 2.99(t, J = 6.6
Figure imgf000133_0002
実施例 1 (1 1 6)
2 - (3 - (2 - (5_メチル一 2 _ (4_フルオロフヱニル） ォキサゾール 一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000133_0003
TLC:Rf 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.91-8.04 (m, 2H), 7.05-7.24 (m, 3H)， 6.75-6.92 (m, 3H)， 4.23 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.58 (s, 2H)， 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s， 3H)。 実施例〗 （1 1 7)
2— (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—シァノフエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000133_0004
TLC:Rf 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H),
6.78-6.87 (m, 3H)， 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H), 3.58 (s， 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.40 (s, 3H)。 删 1 (1 1 8)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルー 1， 2 3—チアジアゾ —ル一5—ィル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエ ル） 酢酸 · メチ ルエステル
Figure imgf000134_0001
TLC:Rf 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.22 (m, 1H), 6.78-6.87 (m， 3H)， 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.02 (s， 3H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s， 3H)。 実施例 1 (1 1 9)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (2, 3， 5， 6—テトラフルオロー 4 —メチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 - メ チルエステル ·邈 § ( 丁厶 （4^4τ 03
(τ ζ τ) i \m
。(H£ 's) QYZ '(Η£ 's) WZ '(Η3 '?Η 9·9 = ί Ί) 86て '(Η 's) 8S'£ '(Η£ 's) 89Έ '(Η3 'ΖΗ 9*9 =ί 1) ΡΖ '(Η£ ） 88·9·0ん '9 '(Ηΐ '" 6Γん '(HI ¾0'8 =f
'Ρ) WL '(Ηΐ 'ZH 9·ΐ '0'8 = Γ 'ΡΡ) 60·8 '(HI '^Η 9 = Γ 'Ρ) 9 : (¾XD) 匪
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： (ΐ ： Ζ = τ翊S： 4 ） 8SO J¾:DTL
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69 ·£ '(Η3 'ZH L9 = f D ίΐ卞 '(Η£ ' ) 98·9_9ん ·9 '(Ηΐ WL $ - (¾XD) Ν
Figure imgf000136_0003
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Figure imgf000137_0001
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°(H£ 's) ςνζ '(HZ; 'ZH ς-9 = r ' οο'ε '(HZ; 'S) ore '(He ' sん ·ε '(HZ; ' 08·ε ηζ 'ΖΗ 9 = r ¾ ςζ- '(HE '叫 08'9-s6'9 '(HI ¾H
8 '8 = Γ 'ΡΡ) 0Γ乙 '(HZ: 'ZH 9 = f 'P) 58 'L '(H3 'ZH 9 = f 'P) 06 '8 9 - ^IDQD) N
: (I : I = 丁翊 4S： ） ' o J :cni
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°(H£ 'ΖΗ 9·9 = ί Ί) 68Ό ' ） ΖΡ -ΟΖ '(Η3 ） 9 '(Η£ 's) 9£T UZ ¾Η 9'L = f D £9'Ζ '(Η3
8'9 =Γ '1)96 '(Η3 's)ん ε '(Η£ 89·ε '(Η2 8·9 = Γΐ) £3 '(Η£ '^) 88'9-0乙 ·9
'(Η1 'ω)ん ΐ·ん '(Η 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 6Γん '(Η3 '^Η 0·8 = f 'Ρ) 88·乙 8 ： (¾XD) ¾讓
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llO/66dfAL3d 9ί\
(ί ζ ι ) ΐ m
°(Η£ 's) OPT '(ΗΖ
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-98 ·9 '(Ηΐ 'ω) L\' L-9Z' L '(Η3 ' ) 08· £8·ん '(ΗΖ 乙 9·8·ΙΖ 8 9 ： (hDQD) Ν ςι
: (ε： I = ·^τ邈§： 4b^^ ξζ-om
Figure imgf000138_0001
一 一/、 （ ^— t— λ) - ζ - ί-^ ^- ^ ) - ζ) —ε) - ζ
( 9 z I ) I
°(He 's) 8£ '(Η 'ΖΗ 9·9 = f Ί) 96Ύ ΧΗΖ 'S) 9S'£
'(Η£ 's) 99·£ '(Η3 ' 9·9 = Γ Ί) £ '(Η£ '^) 9 /9-S8.9 '(Η3 '^) 9\'L_Li'L '(Ηΐ ） ξ
6ΐ '8-S ' 8 '(HI 'ΖΗ 8·ΐ 'ZH O'S = f 'ΡΡ) ΐ9·8 '(HI ） 81 ·6· ·6 8 (£ΐθαθ) Ή Μ
Figure imgf000138_0002
f£IlO/66df/XDd
Figure imgf000139_0001
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： $ 7.21 (m, 1H)， 6.77-6.85 (m， 3H), 4.19(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.58 (s， 2H)， 3.42 (m, 4H)， 2.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.50 (m, 4H)， 2.33 (s, 3H)， 2.25 (s, 3H)o 寞薩 1 2 8)
2 - (3— （2 — (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エト キシ） フエニルメ トキシ） 酢酸 . t —ブチルエステル
Figure imgf000139_0002
TLC:Rf 0.79 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 7.98 (m, 2H)， 7.50-7.35 (m， 3H)， 7.24 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.95-6.80 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.96 (s， 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)， 1.47 (s, 9H)0 実施例 1 ( 1 2 9 )
2 - (3— (2 - (5—メチル _ 2— (ピリジン一 3—ィル） 才キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000140_0001
TLC:Rf 0.14 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2)；
NMR (CDC13)： δ 9.20 (d, J = 2 Hz, 1H)， 8.65 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H)， 8.25 (m， 1H)， 7.35 (m, 1H)， 7.20 (dd, J = 8, 8 Hz, IH), 6.95-6.75 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 3.80 (s， 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (s, 2H)， 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)。 実施例 1 (1 3 0)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2 _ (4—メチルチオフエニル） ォキサゾ一 ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000140_0002
TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (dd, J =
7.8， 7.6 Hz, IH), 6.70-6.88 (m, 3H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s， 3H)， 3.58 (s, 2H)， 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.51 (s, 3H)， 2.37 (s, 3H)。 実施例 1 (1 3 1)
2 - (3 - (2 - (5—メチル _ 2—シクロプロピルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000141_0001
TLC:Rf 0.39 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.26-7.16 (m， 1H)， 6.85-6.76 (m, 3H), 4.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H),
3.68 (s， 3H), 3.57 (s， 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.21 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.01-0.89 (m, 4H)。 実施例 1 (1 3 2)
2— (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ニ トロフエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000141_0002
TLC:Rf 0.57 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 8.29 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H)， 6.77-6.87 (m， 3H)， 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.58 (s， 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)0 実施例 1 (1 33)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (キノリ ン一 2—ィル） ォキサゾール一 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 . メチルエステル
Figure imgf000142_0001
TLC:Rf 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 3) ;
NMR (CDC13)： S 8.17-8.29 (m, 3H)， 7.83 (m, IH), 7.75 (m, IH), 7.57 (m, 1H)， 7.22 (m, 1H)， 6.78-6.86 (m， 3H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.68 (s, 3H)， 3.58 (s， 2H)， 3.05 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)0 荬掄例 1 ( 1 3 4)
2— （3— (2 - (5—メチル一 2— (3—ト リフルォロメ トキシフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000142_0002
TLC:Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： $ 7.91 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H)， 7.85-7.82 (m, IH), 7.45 (t, J =
7.8 Hz, IH), 7.28-7.17 (m, 2H)， 6.88-6.77 (m, 3H)， 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.68 (s， 3H)， 3.58 (s， 2H)， 2.97 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.39 (s， 3H)。 荬旆例 1 ( 1 3 5)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2— (2—ト リフルォロメ トキシフエ二ル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル ( ( y- y^ - 1 ) - Z -^ie^ - S) - Z ) - 2 ) - Z oz
°(H£ 's) ΖΓΖ '(IK
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01
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Figure imgf000143_0002
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Figure imgf000143_0003
10/66 Jf/JDd Z9tV66 O/W W
Figure imgf000144_0001
TLC:Rf 0.83 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.51 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, 1H)， 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.24 (t,
J= 7.8 Hz, 1H)， 6.97-6.79 (m, 4H)， 6.01 (s， 2H), 4.58 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H)， 2.95 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)， 1.48 (s， 9H)。
2 - (3— (4 - (4—メチルフエニル） チアゾール一 2—ィルメ トキシ） フ ヱ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000144_0002
実施例 1で製造した化合物 （0.51 g) をメタノールーテ トラヒ ドロフラン (8 m l、 1 ： 1 ) の混合溶液に溶解し、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 (3.2m 1 ) を加えて、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合溶液に塩酸を加えて、 酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をへキサン一酢酸ェ チルで再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 (0.39 g) を得た。
TLC： Rf 0.37 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCl3+4 drop of CD3OD)： δ 7.77 (2H， d, J=8.0Hz)， 7.45 (1H， s)， 7.23- 7.31 (3H, m), 6.91-7.05 (3H， m), 5.42 (2H， s), 3.83 (2H, s)， 3.08 (2H, s)， 2.39 (3H， s)。 荬旆例 2 (1) 〜荬施例 2 (13 7)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 (1) 〜実施例 1 (1 3 7) で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 さらに 必要に公知の方法によつて相当する塩に変換して、 以下に示す本発明化合物を 得た。 実施例 2 (1)
6 - (3 - (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） へキサン酸
Figure imgf000145_0001
TLC:Rf 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.78 (2Η, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H， s)， 7.28-7.16 (3H, m)， 6.90-
6.78 (3H, m), 5.42 (2H， s)， 2.60 (2H， t, J=7.5Hz), 2.39 (3H， s), 2.34 (2H, t, J=7.5Hz), 1.76-1.54 (4H， m)， 1.46-1.24 (2H， m)。 実施例 2 (2)
5 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸 1τΜ し y- Ζ - (- ^-^ ( 厶 一 ） 一，） - 9) -
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01
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Figure imgf000149_0001
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 )；
N R (CDC13)： δ 7.35-7.64 (9H， m), 7.22 (1H, m), 6.78-6.86 (3H， m), 5.09 (2H， s), 3.25 (2H, s), 2.70 (2H， t, J=7.5Hz)， 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 1.94 (2H, tt, J=7.5, 7.5Hz)。 施例 2 (9)
2 - (3 - (3— (4 - (4一メチルフエニル） チアゾール一2—ィルメ トキ シ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸
Figure imgf000149_0002
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.75 (2Η, d， J=8.0Hz), 7.43 (1H， s)， 7.18-7.26 (3H, m), 6.80-
6.91 (3H, m), 5.44 (2H, s), 3.23 (2H, s)， 2.71 (2H， t, J=7.4Hz), 2.65 (2H， t, J=7.4Hz), 2.38 (3H, s)， 1.93 (2H, tt, J=7.4, 7.4Hz)。 実施例 2 (1 0)
6 - (2 - (2 - (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エト キシ） フエニル） へキサン酸
Figure imgf000150_0001
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.95-8.00 (2Η, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.07-7.17 (2H, m)， 6.81-
6.88 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=6.7Hz), 3.00 (2H, t, J=6.7Hz), 2.57 (2H， t, J=7.3Hz), 2.37 (3H, s)， 2.30 (2H, t, J=7.4Hz), 1.46-1.69 (4H， m)， 1.22-1.40 (2H, m)。 実施例 2 (1 1)
2 - (3 - (ビフヱニル _ 4—ィルメ トキシ） フエ. 酢酸
Figure imgf000150_0002
TLC:Rf 0.39 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCk)： δ 7.60-7.64 (4Η, m), 7.22-7.53 (6H， m), 6.89-7.02 (3H， m), 5.11 6W
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Figure imgf000151_0002
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6— (2 - (4— (4—メチルフエニル） チアゾール一 2—ィルメ トキシ） フ ェニル） へキサン酸
Figure imgf000152_0001
TLC： Rf 0.76 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： 3 7.79 (2H， d, J=8.4Hz), 7.44 (1H， s)， 7.15-7.26 (4H， m)， 6.91-
6.98 (2H, m), 5.41 (2H, s), 2.73 (2H, t, J=7.4Hz), 2.38 (3H， s), 2.36 (2H, t, J=7.3Hz), 1.62-1.78 (4H， m), 1.37-1.52 (2H， m)。 実施例 2 (1 5)
2— (3 - (3— (2— (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸
Figure imgf000152_0002
TLC:Rf 0.42(クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) iei
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feilO/66df/X3d Z9W66 O 実施例 2 (25)
2 - (3— (4— (ピリジン一 4—ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメチル チ才） 酢酸
Figure imgf000158_0001
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 )；
NMR (CDCL + 17 drops of CD3OD)： <5 8.53 (d， J =5.8 Hz, 2H)， 7.61 (d, J= 8.0
Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 4H)， 7.18 (dd, J = 7.7， 7.7 Hz, IH), 6.80-6.95 (m, 3H), 5.07 (s， 2H), 3.76 (s， 2H)， 3.02 (s， 2H)。 実施例 2 (26)
2 - (3— (4— (ピリジン一 3—ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸
Figure imgf000158_0002
TLC:Rf 0.44(クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1)；
NMR (DMSad6)： δ 8.88 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, IH), 8.05 (m, 1H)， 7.72 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.48 (m, IH), 7.19 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 6.86-6.9 9 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.99 (s, 2H)。 実施例 2 ( 2 7 )
2— （3— ( 4 - ( 1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） フヱニルメ トキシ） フヱニ メチルチオ） 酢酸
Figure imgf000159_0001
TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (dd, J =
7.8, 7.8 Hz, 1H)， 6.86-7.07 (m, 6H)， 6.00 (s， 2H)， 5.09 (s， 2H), 3.83 (s， 2H)， 3.10 (s，
ま脑 2 ( 2 8 )
2 - ( 3— （4— (ピリジン一 2—ィル） フエニルメ トキシ） フヱニルメチル チォ） 酢酸
Figure imgf000159_0002
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ;
NMR (CDa3 +3 drops of CD3OD)： δ 8.64 (ddd, J = 5.0， 1.6， 1.4 Hz, 1H)， 7.90 (d，
J = 8.6 Hz, 2H)， 7.67-7.82 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.29 (m， 2H), 6.84-6.94 (m, 3H), 5.13 (s， 2H), 3.77 (s, 2H)， 3.00 (s， 2H)。 m2 (29)
2 - (5— (ビフエニル一 4 _ィルメ トキシ） 2—二トロフエニルメチルチ ォ） 酢酸
Figure imgf000160_0001
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.16 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.56-7.65 (m, 4H), 7.32-7.51 (m, 5H)，
7.04 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H)， 5.21 (s, 2H), 4.25 (s， 2H),
Figure imgf000160_0002
実施例 2 (3 0)
2 - (3— (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 4一二ト口フエニルメチルチ ォ） 酢酸
Figure imgf000161_0001
TLC:Rf 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.35-7.64 (m, 9H)， 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.00 (dd, J = 8.4， 1.6 Hz, 1H)， 5.29 (s， 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (s, 2H)。 実施例 2 (3 U
2 - (3— (4 - (1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル） フエニルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000161_0002
TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1)；
NMR (CDClc)： δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J =
8.0, 8.0 Hz, IH), 6.80-7.08 (m, 6H)， 6.01 (s, 2H), 5.11 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.08 (s, 2H)。 荬施例 2 (32)
2 - (3 - (2—フエ二ルチアゾ―ル一4—ィルメ トキシ） フエニルメチルチ 09 ΐ
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TLC:Rf 0.46 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.95 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H)， 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz,
1H)， 7.08 (s， 1H)， 6.81-6.98 (m, 3H)， 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s， 2H )。 実施例 2 (3 5)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4 _トリフルォロメチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000163_0002
TLC:Rf 0.27(クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.22 - 6.79
(m, 4H), 4.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.86 (s, 2H), 3.17 (s， 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
Figure imgf000163_0003
実施例 2 (36)
2 - (3— (2 - (2—フヱニルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フヱニ ルメチルチオ） 酢酸 W
Figure imgf000164_0001
TLC:Rf 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.99-8.04 (m， 2H), 7.58 (s， IH), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 6.89-6.95 (m, 2H)， 6.83 (dd, J = 7.7， 2.5 Hz, 1H)， 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.84 (s, 2H)， 3.14 (s， 2H), 3.08 (t， J = 7.1 Hz, 2H)0 実施例 2 (3 7)
2— (3 - (2— （5—メチルー 2— (4—フルオロフヱニル） ォキサゾール —4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000164_0002
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.97 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H)， 7.24-7.07 (m, 3H), 6.97 (m, IH),
6.89 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, 1H)， 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.13 (s， 2H), 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s， 3H)。 実施例 2 (38)
2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 £91
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TLC:Rf 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.02 (m, 1H)， 689 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.81 (d， J = 8.0 Hz, IH), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 386 (s， 2H), 3.16 (s， 2H)， 2.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 239 (s, 3H)。 寞掄例 2 (4 1)
2 - (3— (5—メチル _2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィルメ トキシ） フ ヱ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000166_0002
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.05 -7.95 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H)， 7.25 (dd， J = 7.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.05 (m, 1H)， 6.95-6.85 (m, 2H), 5.05 (s， 2H)， 3.80 (s, 2H)， 3.15 (s, 2H)， 2.45 (s， 3H)o 実施例 2 (42)
2 - (3 - (3 - (5—メチルー 2—フエニルォキサゾール _4一ィル） プロ ポキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ζ9\
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TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.89 (m, 1H)， 7.33-7.17 (m, 4H), 6.99-6.79 (m, 3H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.83 (s， 2H)， 3.12 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.61 (s, 3H)， 2.39 (s， 3H)。 実施例 2 (45)
2 - (3 - (2— (5—メチル一2— (3—メチルフヱニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000168_0002
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.79 (m, 2H)， 7.37-7.17 (m, 3H)， 7.03 (m, 1H)， 6.88 (d, J = 7.4
Hz, IH), 6.81 (m, IH), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.86 (s, 2H), 3.16(s， 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)， 2.39 (s, 3H)。 実施例 2 (46)
2 - (3 - (2 - ( 5—メチル一2— (4—メ トキシフエ二ル） ォキサゾ一ル 一 4_ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 L91
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WIl0/66df/J d Z9W66 OM
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TLC:Rf 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 00 ： 1 0 : 1)；
NMR (CDC13)： S 7.95-8.00 (m, 2H)， 7.41-7.47 (m， 3H)， 6.93 (m， IH), 6.89 (m, 1H)， 6.81 (dd， J = 2.0, 2.0 Hz, IH), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.97 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。 寞薩 2 (49)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エト キシ） 一 2—メチルフエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000170_0002
TLC:Rf 0.29 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H)， 7.45-7.40 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, IH),
6.85-6.78 (m， 2H)， 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s， 2H), 3.13 (s， 2H)， 3.01 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H)， 2.22 (s, 3H)。 施例 2 (50)
2 - (1— (3— （2— （5—メチル _ 2—フエ二ルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ） フヱニル） ェチルチオ） 酢酸
Figure imgf000171_0001
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.94 (m, 2H)， 7.46-7.39 (m, 3H)， 7.23 (t, J = 7.8 Hz, IH),
7.01 (brs, 1H)， 6.93 (brd, J = 8.0 Hz, IH), 6.83-6.78 (m, 1H)， 4.27 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 4.18 (q, J =7.0 Hz, IH), 3.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 3.04(d, J = 15.6 Hz, 1H)， 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H)， 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H)0 実施例 2 (5 1)
2— （3— （2— (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） 一 1 —メチルエトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000171_0002
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.94 (m， 2H)， 7.45-7.38 (m, 3H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, IH),
7.04 (brs, IH), 6.89-6.77 (m， 2H), 4.77 (m, 1H)， 3.83 (s, 2H), 3.16 (d， J = 15.0 Hz, IH), 3.10 (d， J = 15.0 Hz, IH), 3.01 (dd, J = 14.2， 5.4Hz, 1H)， 2.63 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, IH), 2.35 (s， 3H), 1.34 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (52)
2 - (3— (2 - (5—トリフルォロメチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4 —ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000172_0001
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール = 20 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.10-8.01 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H)， 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H)，
6.96-6.87 (m, 2H), 6.81 (m， 1H)， 4.31 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.10 (s, 2H)。 荬施例 2 (53)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4一ィル） プロ ポキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000172_0002
TLC:Rf 0.38 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 3) ;
NMR (CE ¾)： 8 8.00-7.91 (m， 2H)， 7.38-7.33 (m, 3H)， 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H)，
6.83-6.67 (m, 3H), 4.18-3.94 (m, 2H)， 3.67 (s, 2H), 3.15 (m, 1H)， 3.08 (s， 2H)， 2.31 (s, 3H)， 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 卖施例 2 (54)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） プロパン酸 ' ナトリウム塩
Figure imgf000173_0001
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 )；
NMR (CD3OD)： δ 7.98-7.93 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.94-6.86 (m, 2H), 6.76 (m, 1H)， 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, IH), 3.72 (d, 13.2 Hz, IH) 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H)， 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s， 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 2 (55)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ェチルフヱニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 齚酸
Figure imgf000173_0002
TLC:Rf 0.33 (水： メタノ一ル： クロ口ホルム = 1 : 1 0 : 1 00) ;
NMR (CDCL)： δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J =
8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, IH), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.84 (s, 2H), 3.15 (s， 2H)， 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.68 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s， 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 麵 2 (56)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (2， 2—ジフルオロー 1， 3—ジォキ サインダン一 5—ィル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸
Figure imgf000174_0001
TLC:Rf 0.31 (水：メタノ一ル：クロ口ホルム = 1 : 1 0 : 1 00) ;
NMR (CDC13)： δ 7.75 (dd, J = 8.5， 2.0 Hz, IH), 7.69 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.96 (d, J =2.5 Hz, 1H)， 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H)， 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (s， 2H)， 2.97 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
ま施例 2 (57)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—プロピルフエニル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000174_0002
TLC： Rf 0.50 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 : 1 00)；
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J =
8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 6.88 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 8.0， 2.5 Hz, 1H)， 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H)， 3.16 (s, 2H)， 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.94 (t， J = 7.5 Hz, 3H)0 £Ll
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(8 s) 2 m f£U0/66«If/XDd rCZ9W66 O 実施例 2 (60)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—ブチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 齚酸
Figure imgf000176_0001
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： S 7.85 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.30-7.05 (m, 3H), 7.05 (brs, 1H)， 6.90-
6.75 (m, 2H)， 4.30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (s, 2H)， 2.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8 Hz, 2H)， 2.40 (s, 3H)， 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H)。 荬旆例 2 (6 1)
2 - (3— (2— （5—ェチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エト キシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000176_0002
TLC:Rf 0.63 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 5 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.96-8.01 (m， 2H), 7.40-7.47 (m， 3H)， 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz,
1H), 7.04 (m, 1H)， 6.88 (d, J =7.8 Hz, 1H)， 6.81 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1H)， 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H) , 3.17 (s， 2H)， 2.98 (t, J =7.5 Hz, 2H)， 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.31 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 L = i 1)06Ό '(H 1") ΟΖΊ-ς \UZ 09'ΐ '(Η£ 's) OPT '(Η '^Η 8 = f ¾ ξ9'Ζ '(HZ: 'ΖΗ 8 = ί 'ϊ) 00·ε '(HZ 's) OZ'Z '(Η 's) 06·£ '(ΗΖ '^Η 8 = Γ Ί) 0£ UZ ） £L'9
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^Z\\QI66A£I1 A 実施例 2 (64)
2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (3—クロ口一 4ーメチルフヱニル） ォ キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000178_0001
TLC:Rf 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.95 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, IH), 7.29 (d,
J = 8.0 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 6.99 (m, 1H)， 6.89 (m, 1H)， 6.80 (m, IH), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.84 (s， 2H), 3.15 (s， 2H)， 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。 実 例 2 (65)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—シクロへキシルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000178_0002
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.20 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H)， 7.05 (br.1H)， 6.90-6.75 (m, 2H)， 4.20 (t, J = 8 Hz, 2H)， 3.90 (s, 2H), 3.20 (s, 2H)， 2.85 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)， 2.10-1.20 (m， 10H)o
2 - (3— (2 - ( 5—メチル一 2—シクロへキシルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' ナトリウム塩
Figure imgf000179_0001
TLC:Rf 0.22 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 6.96 (m, IH), 6.76-6.66 (m, 2H)， 6.58 (m, 1H)， 4.00 (m, 2H),
3.48 (s, 2H), 3.07 (s， 2H), 2.74 (m, 2H)， 2.62 (m, 1H)， 2.15 (s， 3H)， 2.01-1.89 (m, 2H)， 1.80-1.15 (m, 8H)。 施例 2 (66)
2 - (3— (2— （5—メチル一2— (4— (2 メチルプロピル） フヱニル） ォキサゾ一ル一4一ィル） エトキシ） フエ二 酢酸
Figure imgf000179_0002
TLC:Rf 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： S 7.90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.05 (m, IH), 6.95-
6.75 (m, 2H)， 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.20 (s， 2H)， 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.50 (d, J = 8 Hz, 2H)， 2.40 (s， 3H)， 1.90 (m, 1H)， 0.90 (d， J = 8 Hz, 6H)。 W 実施例 2 (6 7)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4— t—ブチルフエニル） ォキサゾ- ル一4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000180_0001
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H)， 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8， 8
Hz, 1H)， 7.05 (br.， IH), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.00 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s， 9H)。 実施例 2 (68)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—シクロへキシルフェニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000180_0002
TLC:Rf 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.03 (m， 1H)， 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, IH), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.85 (s, 2H)， 3.16 (s， 2H)， 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H)， 2.37 (s， 3H), 1.70-1.90 (m， 4H)， 1.20-1.52 (m, 6H)。 W
実施例 2 (69)
2— （3— (5—メチルー 2— (1， 3—ジォキサインダン _ 5—ィル） ォキ サゾ一ル一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000181_0001
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
匪 R (CDC13)： δ 7.54 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.07-7.02 (m, 1H)， 6.96-6.82 (m, 3H)， 6.02 (s， 2H), 5.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)， 3.11 (s， 2H)， 2.42 (s， 3H)。 実施例 2 (70)
2 - (3 - (5—メチルー 2— (4—イソプロピルフエニル） ォキサゾ一ル- 4—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000181_0002
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDCl^)： δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34-7.17 (m, 3H)， 7.08-7.03 (m, IH), 6.96-6.84 (m, 2H), 5.02 (s， 2H)， 3.78 (s， 2H)， 3.11 (s, 2H)， 2.94 (sep., J = 7.0 Hz, IH), 2.44 (s， 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H)。 実施例 2 (7 1)
2 - (3 - (2 - (4—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 5—ィル） エト キシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000182_0001
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1)；
N R (CDC13)： δ 8.00-7.95 (m, 2H)， 7.49-7.37 (m, 3H)， 7.22 (t, f = 8.0 Hz, 1H)， 6.95-6.76 (m, 3H)， 4.23 (U = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.15 (t,： = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (s， 2H), 2.22 (s， 3H)0 実施例 2 (72)
2 - (3— (2— (5—メチル一2— (3, 4—ジメ トキシフエニル） ォキサ ゾ一ル一 4 _ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000182_0002
TLC:Rf 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 7.04 (m, IH), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.78-6.90 (m, 2H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.95 (s， 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s， 2H), 3.16 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s， 3H)。 実施例 2 (73)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000183_0001
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H)， 7.00 (br. IH) 6.90 (d， J =7.5 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)0 実施例 2 (74)
2— (3— (2 - (5—メチル一2— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000183_0002
TLC:Rf 0.39(クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDd3)： δ 7.25-7.15 (m, 3H)， 7.05 (m, IH), 6.90-6.75 (m, 2H), 4.25 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H)， 3.90 (s， 3H)， 3.85 (s， 2H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz,
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讓 2 (75)
2 - (3— (2— （5—メチル一2— (4—メチルピペラジン一 1—ィル） ォ キサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000184_0001
TLC： Rf 0.26 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ： 1 00)；
NMR (CDC13)： δ 7.14 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.73 (dd, J = 7.5， 2.0 Hz, IH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s， 2H), 3.55 (t, J =5.0 Hz, 4H), 3.14 (s， 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 2.85 (t， J = 5.0 Hz, 4H)， 2.51 (s， 3H), 2.19 (s， 3H)0 実施例 2 (76)
2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— （4—メチルチオフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000184_0002
TLC： Rf 0.33 (水：メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ： 1 00)；
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 2.5, 2.0 Hz, IH), 6.88 (ddd, J = 8.0， 2.0, 1.0 Hz, IH), 6.80 (ddd, J = 8.0， 2.5, 1.0 Hz, 1H)， 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.16 (s， 2H)， 2.96 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 2.51 (s， 3H), 2.37 (s， 3H)。 £8ΐ
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°(Η£ 's) 6£ Τ '(Η£ 's) 19Ζ '(Η '^Η 9'9 = f 'ί) L6Z
'(Η 's) ΐΐ'ε '(Η3 's) 8Ζ/ε '(Η3 ' 9'9 = f Ί) £ Ρ '(Η£ '叫 00·ん - OL'9 '(Ηΐ '^) 8ΐ·乙 01
'(HI 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 6£·ん '(HI H 0·8 = Γ 'Ρ) O '8 '(Ηΐ 's) ·8 9 : (¾XD) N
： { ί-i τ ο ο ： DTi
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(6 ) z½m
feilO/66df/lDd Z9W66 O 58ΐ
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8*9 = f 1) 8ん '3 '(Η∑: 's) 178 '(HZ 's) 967 '(HI ） 00·ε_6ΐ ·£ '(Η3 ' 69'ε '(IK ¾Η QZ 8'9 = η) 60 '(Η£ 'ω) '9-88'9 '(Ηΐ 0·8 = f D 8ΓΖ. ： (9POS^a) Ν
： ( ΐ ： 0 ΐ ^ー ^ ： マ^伞 αα ） 6Π) JH: T1
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^ベ ^ ^ τ · (邈 4S (^ 二 厶 τ ( ( y-
°(Η8 ） 09·ΐ- 0 '(Η£ 's) ςΓΖ '(ΗΖ ' ξ'ί = ί ' '(HI '^) ξΓί '(Η3 's) ΟΓε '(Η3 's) S8'£ '(Η3 ん = f D ΟΓ '(Ηΐ ΐ 'S'L = ί 'ΡΡ) 08 '9 '(Ηΐ ¾Η 01 ん = ί 'Ρ) 58 '9 '(Ηΐ ΟΓん '(Ηΐ 'ΖΗ ん 'Γん = ί 'ΡΡ) OZ'L § - (¾XD) ΉΡΜ
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f£I 10/66 Jf/X3d reZ9W66 OM 荬掄例 2 (8 2)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2— (4—メチルフエニル） ォキサゾ一ル' 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000188_0001
TLC:Rf 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.89-6.75 (m， 3H),
4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.38 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。 実施例 2 (8 3)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ェチルフエニル） ォキサゾ一ル- 4—ィル） エトキシ） フエニル) 齚酸
Figure imgf000188_0002
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.29-7.15 (m, 3H)， 6.89-6.75 (m, 3H), 4.20 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.60 (s， 2H)， 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s， 3H), 1.25 (t， J = 7.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (8 4) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—プロピルフヱニル） ォキサゾール —4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000189_0001
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.87 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.15 (m， 3H), 6.88-6.76 (m, 3H)，
4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s， 3H), 1.65 (sixtet, J = 7.5 Hz, 2H)， 0.94 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2 (85)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—イソプロピルフエニル） ォキサゾ —ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000189_0002
TLC:Rf 0.52 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.88-6.76 (m, 3H)，
4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.59 (s， 2H)， 2.96 ( J = 6.6 Hz, 2H)， 2.93 (sept, J = 7.2 Hz, 1H)， 1.25 (d， J = 7.2 Hz, 6H)0 実施例 2 (86)
2 - (3— (2 - (5—メチル _2— (4— （2—メチルプロピル） フヱニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 881
^fi ( 二 T乙 (^^i~r
(88) z rn^ OZ
°(H6 's) εε'ι '(He ' ςετ uz 9·9
Γ 'D 96'Z ΈΪΖ 's) 09·ε UZ 9·9 = r D OZ '(HE '叫 9ん ·9-68·9 '(Ηΐ 'ΖΗ0·8
Γ 'ί) OZ'L UZ 'ZH 3'8 = I 'Ρ) IV L RZ 'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) 68 '乙 § - (HDQD) ΉΝΜ
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: (I ： 0 I ： マ ^acK)0SO J¾:3T1
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= Γ 'Ρ) ΪΓ8 '(HZ 'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) '(Ηΐ '^Η 8Ό = ί 'Ρ) S£'6 S : (αθ¾3) ΉΙΑΙΝ
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Figure imgf000191_0003
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Figure imgf000191_0004
^εΐΙΟ/66<ΙΓ/Χ3ύ ε 9W66 OAV
Figure imgf000192_0001
TLC:Rf 0.34 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.95-6.74 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s， 2H)， 3.11 (s， 2H)， 3.02 (s, 3H)， 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.42 (s， 3H)0 輸例 2 (9 1)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （4—メ トキシフエ二ル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000192_0002
TLC:Rf 0.67 (クロロホルム ： メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.93 (d, J =
9.0 Hz, 2H)， 6.89-6.76 (m， 3H)， 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s， 3H)， 3.59 (s， 2H)， 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.34 ( s, 3H)。 掄例 2 (92)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） ォキサ ゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ΐ6ΐ
Figure imgf000193_0001
°(Η£ 's) £τ '(Η3 'ΖΗ 9·9 = f 'ί) 6Τ '(Ηζ 's) 09 ·£ '(Η 'ΖΗ 9'9 =£ D 61 'Ρ '(HZ 's ) 00·9 ） 9乙 ·9_68·9 '(HI 9'L =i
¾ \VL '(HI 'ZH 8·ΐ = f 'P) ZYL '(HI '^H 8 'Γ8 = f 'ΡΡ) ΐ ん S ： (¾XD) N
： (I ： 0 ΐ =Λί- " '. マ 伞 αα 4 £SO J¾:DTLL ςι
Figure imgf000193_0002
翊 4§ ( 二 τ ( ^ -r {Λ( - - (~Α^^
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°(Η£ 's)
8£ '(Η∑: 'ΖΗ 9·9 = ί ¾ 96て UZ 's)ん £ '(Η£ 's) £6·£ '(Η£ ' L6'Z '(H 'ΖΗ 9*9 = f 1) ZfV '(Η£ 4ui) Zi 9-06'9 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ8 = f 'Ρ) £6·9 '(HI ' 0·8 = Γ D ZVL '(HI S
'ZH 07 = Γ 'Ρ) \ς·ί '(Ηΐ 'ZH 0 'Γ8 = r 'ΡΡ) 9S'L 9 - (QO lD + HOQD) ¾NN
： ( ΐ ： 0 ΐ = (- ^ ^ ： 7 ψΕ! Εΐ 4 ί^Ό J¾:D L
Figure imgf000193_0004
llO/66df/13d Z9W66 OM
Figure imgf000194_0001
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1)；
NMR (CDC13)： S 7.21 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.20 (s， 2H), 6.89-6.76 (m, 3H)， 4.21 (t，
J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H)， 3.60 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s， 3H)o 案謹 2 (95)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000194_0002
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.00 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.30-7.16 (m, 3H)， 6.89-6.76 (m， 3H)，
4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.60 (s， 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s， 3H)。 実施例 2 (96)
2 - (3— (2 - ( 5—メチルー 2— (2， 2—ジフルオロー 1 , 3—ジォキ サインダン一 5—ィル） ォキサゾール一4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 £61 二 τ厶 (^^ τ { ( -v 一^— 4^ (Λ (- τ厶 4— ） z - ^ ^- 9) - z) — ε) - ζ
Figure imgf000195_0001
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'(HZ 's) 60·ε '(HZ 's) 17ん ·£ '(Η2 Η9'9= ί D 03 '(Η£ '^) 08·9_98·9 '(Ηΐ 'ΖΗ8·ん
= Γ 1) OZ'L RZ 'ζΗΐ "8 =£ 'Ρ) Ι8·ん '(Η3 'ζΗΐ ·8 = Γ 'Ρ) 30*8 9 - (9POS I) ¾Μ
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Figure imgf000195_0002
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ZVL '(Ηΐ ¾ ς'Ι = f 'Ρ) 89· '(HI 'ΖΗ 1 "8 = ί 'ΡΡ) L 9 - (¾XD) WiR £
： ( ΐ ： 0 ΐ =Λ (- , 4 ： マ ） £ξ'0 m -Dll
Figure imgf000195_0003
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(66) 2 mmrn
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Figure imgf000196_0003
feilO/66df/lDd Z9W66 OM
Figure imgf000197_0001
TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =8 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00 (m, 2H), 7.42 (m, 3H)， 7.24 (m, 1H)， 6.85-6.98 (m, 3H), 4.98 (s， 2H)， 3.61 (s, 2H)， 2.42 (s， 3H)。 実施例 2 (1 0 1)
2— (3— (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルチアゾール一 4一ィル） ェトキ シ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000197_0002
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR ()： S 7.89-7.81 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H)， 7.26-7.16 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 3H), 4.30 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H)， 3.18 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 2 (1 02)
2 - (3— （3— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 _ィル） プロ ポキシ） フヱニル） 酢酸 W
Figure imgf000198_0001
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール =8 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 7.97 (m, 2H), 7.41 (m， 3H)， 7.22 (m, 1H)， 6.74-6.92 (m, 3H)， 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H)， 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.27 (s， 3H), 2.11 (m, 2H)。 実施例 2 (1 03)
2— (3 - (2 - (2 _フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニ ル） 酢酸
Figure imgf000198_0002
TLC :Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 8 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.01 (m, 2H), 7.55 (s, 1H)， 7.43 (m, 3H), 7.23 (m, 1H)， 6.85 (m, 3H)， 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.60 (s, 2H), 3.07 (t， J = 6.4 Hz, 2H)。 ife例 2 (1 04)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—シクロへキシルフェニル） ォキサ ゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 L61
•fr ^ （ 二 τ乙 ^ 一 ） - z- (-^^- ) - z) - ε) - ζ οζ
(9 0 1 ) ζ \m%
°(Η£ 's) 9£'Ζ '(Η£ 's) 0VZ '( UZ ' 9·9 = f 'ϊ) 96 Ζ 's) 09·ε ΉΙ 'ΖΗ 9·9 =ί ) 1 '(Η£ ） 88·9_8ん ·9 '(Ηΐ '^) ΐΓん '(Ηΐ 'ΖΗ0·8 =ί
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'(Ηΐ 'ω) \ L '(Η3 'ΖΗ Γ8 = Γ 'Ρ) ξ ί '(Η '^Η Γ8 = Γ 'Ρ) 88·ム 8 ： (£DCD) ¾ΙΛ[
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Figure imgf000200_0003
t£U0/66dT/JDd
Figure imgf000201_0001
TLC:Rf 0.54(クロ口ホルム ： メタノール =8 : 1) ;
NMR (CDC13)： S 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14-7.28 (m, 1H)， 6.82 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.34 (s, 3H), 1.61 (m， 2H), 1.35 (m, 2H), 0.92 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 審掄例 2 (1 09)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—クロロフヱニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000201_0002
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール =8 ： 1)；
NMR(CDC ): δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H)， 6.83 (m, 3H)， 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
Figure imgf000201_0003
施例 2 (1 1 0)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (チォフェン一2—ィル） ォキサゾール —4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 003
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： マ^伞 αα 4 0ん Ό J¾:Z) L
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PZU0/66dT/lDd Z9W66 OM W
Figure imgf000203_0001
TLC:Rf 0.67 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.71 (d, J =4.8 Hz, 1H)， 8.05 (d， J =7.8 Hz, IH), 7.79 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.32 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 6.78-6.87 (m, 3H), 4.26 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.99 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。 実施例 2 (1 1 3)
2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2—メチルフヱニル） ォキサゾール一 4 _ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000203_0002
TLC:Rf 0.68 (クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.90 (m, IH), 7.18-7.30 (m, 4H)， 6.80-6.87 (m, 3H), 4.24 (t, . 6.7 Hz, 2H), 3.60 (s， 2H)， 2.98 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 2.64 (s, 3H)， 2.37 (s， 3H)。 例 2 (1 1 4)
2 - (3 - (2 - ( 5—メチル一2— (3—メチルフエニル） ォキサゾ一ル- 4 _ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 zoz
翊 4S τ (n(y- - oz 一/、 ^ （ trT厶 α 厶― ） - - ζ) 一 ε) - ζ
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f£H0/66df/XDd ZCr9 66 OM
Figure imgf000206_0001
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ;
N R (CDC13)： $ 7.23 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.02 (s， 3H)， 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。 議 2 (1 1 9)
2 - (3— (2— (5—メチルー 2— (2， 3, 5， 6—テトラフルオロー 4 —メチルフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸
Figure imgf000206_0002
TLC:Rf 0.34(クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.22 (m, 1H), 6.76-6.90 (m， 3H)， 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.60 (s, 2H)， 3.01 (t， J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H), 2.33 (s， 3H)。 実施例 2 (1 20)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （3—二トロ一4 _メチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000207_0001
TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール =8 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0， 1.6 Hz, IH), 7.39 (d,
J = 8.0 Hz, IH), 7.17 (m， 1H)， 6.66-6.90 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (s， 3H), 2.39 (s， 3H)。 実施例 2 (1 2 1)
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—シクロへキシルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000207_0002
TLC:Rf 0.44(クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.19 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, IH), 6.74-6.87 (m， 3H)， 4.10 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.71 (m, 1H)， 2.23 (s, 3H)， 1.96- 2.04 (m， 2H), 1.19-1.86 (m, 8H )。 実施例 2 (1 22)
2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2—シクロペンチルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000208_0001
TLC： Rf 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.19 (dd, J =7.9, 7.9 Hz, 1H)， 6.74-6.87 (m, 3H)， 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H)， 3.14 (m, 1H)， 2.86 (t, J =6.6 Hz, 2H)， 2.24 (s, 3H)， 1.56-
Figure imgf000208_0002
実施例 2 (1 23)
2 - (3— (2— (5—メチル一2— (4—ペンチルフヱニル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000208_0003
TLC:Rf 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, IH),
6.75-6.90 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (s， 2H)， 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s， 3H)， 1.62 (m, 2H)， 1.23-1.44 (m, 4H), 0.89 (t， J =
Figure imgf000208_0004
輪例 2 (1 24)
2 - (3— (2— （5—メチル一2— (ピリジン一 4—ィル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸
Figure imgf000209_0001
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 : 1 ) ;
NMR (DMSad6)： § 8.75 (d, J = 6 Hz, 2H)， 7.80 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8， 8 Hz, IH), 6.95-6.80 (m, 3H)， 4.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.05 (s， 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (s， 3H)。 輪例 2 ( 1 2 5)
2 - (3— （2— （5—メチル一2— （ピリジン一 3—ィル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000209_0002
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1)；
匪 R (DMSO-d6)： δ 12.28 (brs, 1H)， 9.07 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.65 (d， J = 4.8 Hz,
1H)， 8.24 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz, 1H)， 7.21-7.16 (m, 1H)， 6.82-6.79 (m， 3H)， 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 (s， 2H)， 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H)。 実施例 2 ( 1 2 6 )
2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (ピリジン一 4—ィル） ォキサゾール一 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 803
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Z9tV66 OM
Figure imgf000213_0001
TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H)， 6.77-6.90 (m, 3H)， 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.57 (s, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 2 (1 33)
2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （キノリ ン一 2—ィル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸
Figure imgf000213_0002
TLC:Rf 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.16-8.28 (m, 3H), 7.83 (m, 1H)， 7.75 (m, 1H)， 7.57 (m， 1H),
7.22 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H)， 6.78-6.87 (m, 3H)， 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s， 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s， 3H)。 実施例 2 (1 34)
2 - (3— (2 - ( 5—メチルー 2— (3—ト リフルォロメ トキシフヱニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 Ill
(981) z
°(H£ 's) 8£ '(H
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fCIlO/66«If/XDd Z9W660Λ
Figure imgf000215_0001
TLC:Rf 0.44(クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.46-7.37 (m， 3H), 7.28-7.18 (m， 1H)， 6.90- 6.78 (m, 3H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.61 (s, 2H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.20 (s, 3H)。 実施例 2 (1 3 7)
2— (3— (2 - (5—メチルー 2— (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フエニルメ トキシ） 齚酸
Figure imgf000215_0002
TLC:Rf 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 00 ： 1 0 : 1)；
NMR (CD3OD)： δ 7.49 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (t,
J = 7.8 Hz, 1H)， 6.97-6.79 (m， 4H)， 6.01 (s, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 4.26 (t， J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H)， 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 2.33 (s, 3H)。 ま脑 I
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4 _ィル） ェチ ルチオ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル W
Figure imgf000216_0001
2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） ェチルブロマイ ド （ 1 3 6mg) および 3—メルカプトフエニル酢酸 · メチルエステル （7 8 mg) をァセトニトリル （5m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （ 1 80mg) を 加え、 室温で 1時間欖拌した。 反応混合溶液を氷水に加え、 エーテルで抽出し た。 抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗诤し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （クロロホルム ：酢酸ェチル = 20 0 : 1— 50 : 1 ) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （92mg) を得た。
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル ： へキサン = 1 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.96 (m, 2H)， 7.50-7.35 (m.3H)， 7.30-7.15 (m, 3H)， 7.06 (m, 1H)， 3.69 (s, 3H)， 3.57 (s, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
Figure imgf000216_0002
実施例 4
2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） 一 2—メチルプロパン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000216_0003
3 - (2 - ( 5—メチルー 2—フヱニルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） ベンジルチオール （L15g) のェタノ一ル （35m l ) 溶液に 2—ブロモー 2— メチルプロパン酸 .ェチルエステル （0.64m l ) およびナトリウムメチレ一 ト (29 Omg) を 0 °Cで加え、 3時間還流した。 反応混合溶液を室温まで冷却 後、 ろ過した。 ろ液を水に加え、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (1.69 g) を得た。
TLC:Rf 0.46 (へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.01-7.94 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H)，
6.89-6.72 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 4.12 (q， J = 7.0 Hz, 2H)， 3.79 (s， 2H), 2.97 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)， 1.53 (s, 6H)， 1.26 (t， J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 5〜実施例 5 (1)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 3およぴ実施例 4で製造した化 合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作し、 さらに必要に公知の 方法によって相当する塩に変換して、 以下に示す本発明化合物を得た。 実旆例 5
2— （3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一4—ィル） ェチ ルチオ） フヱニル） 齚酸
Figure imgf000217_0001
TLC： Rf 0.50 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ： 1 00)；
NMR (CDC13)： δ 7.94 (m, 2H), 7.45-7.35 (m.3H), 7.30-7.15 (m, 3H)， 7.07 (m, 1H)， 3.58 (s, 2H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.81 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。 例 15 (1)
2 - (3— (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エト キシ） フヱニルメチルチオ） 一2—メチルプロパン酸
Figure imgf000218_0001
TLC:Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.94 (m, 2H)， 7.46-7.41 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H)，
7.08 (m, 1H)， 6.84-6.74 (m， 2H)， 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.99 (t， J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s， 3H)， 1.58 (s， 6H)。
2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） エト キシ） フエ二ルメチルチオ） 一 2—メチルプロパン酸 ' ナトリウム塩
Figure imgf000218_0002
TLC:Rf 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3)；
NMR (CD3OD)： δ 7.98-7.93 (m, 2H)， 7.49-7.43 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
6.92-6.85 (m, 2H)， 6.78-6.70 (m, 1H)， 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.78 (s, 2H)， 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)， 1.46 (s, 6H)。 W 参考例 6
3 - (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） ベンズアルデヒド
Figure imgf000219_0001
2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4一ィル） エタノール （1.02 g) 、 3—ヒドロキシベンズアルデヒ ド （0.73g) およびトリフエニルホスフィ ン （1.57 g) を塩化メチレン （1 0m l ) に溶解し、 1， Γ — (ァゾジカルボ ニル） ジピペリジン （1.74g) を 0°Cで加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合 溶液にへキサンを加え、 固体をろ別した。 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 00) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 (l.30g) を得た。
TLC:Rf 0.77 (メタノ一ル： クロ口ホルム = 1 : 20) ;
NMR (CDC13)： δ 9.96 (s， 1H), 7.98 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 6H)， 7.17 (m， 1H), 4.31 (t， J = 6.0Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0Hz, 2H)， 2.38 (s， 3H)。 参者例 7
3— (2— (5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） マンデロニトリル
Figure imgf000219_0002
参考例 6で製造した化合物 ( 135mg) およびヨウ化亜鉛 （13mg) を 塩化メチレン （3m l)に溶解し、 0 °Cでトリメチルシリルニトリル （0.14m 1 ) を加え、 0°Cで 4時間撹拌した。 反応混合溶液に冷水および飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残留物をジォキサン （3 m 1 ) に溶解し、 2 N_塩酸 (0.5m 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合溶液を冷水に加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (1 4 Omg) を得 た。
TLC:Rf 0.27 (酢酸ェチル： へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.94 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.29 (dd， J = 8.0， 8.0Hz, IH),
7.10-7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H)， 5.49 (d， J = 6.0Hz, IH), 4.73 (d, J = 6.0Hz, IH), 4.16 (t， J = 6.5Hz， 2H)， 2.92 (t， J = 6.5Hz， 2H), 2.37 (s, 3H)。 参考例 8
ひ一シァノー 3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） ベンジルクロリ ド
Figure imgf000220_0001
参考例 7で製造した化合物 (93mg) を塩化メチレン （3m l ) に溶解し- 室温で塩化チォニル （6 lm l) およぴジメチルホルムアミ ド （1滴） を加え, 室温で 30分間撹拌した。 反応混合溶液を冷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した < 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （ 9 9 mg) を得た。
TLC:Rf 0.74 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
N R (CDC13)： δ 7.97 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H)， 7.33 (dd, J = 8.0， 8.0Hz, 1H), 7.10-7.00 (m， 2H)， 6.98 (m, 1H), 5.75 (s, 1H)， 4.23 (t， J = 6.5Hz, 2H)， 2.93 (t, J = 6.5Hz, 2H)， 2.36 (s， 3H)。 実施例 6
5 - (3— (2 - (5—メチル一2—フヱニルォキサゾ一ル一 4一ィル） エト キシ） フエニル） 一 2， 4—チアゾリジンジオン
Figure imgf000221_0001
参考例 8で製造した化合物 （99mg) をエタノール （1 m l ) に溶解し、 チォゥレア （2 6mg) を加え、 3時間還流した。 反応混合溶液に 2N—塩酸 (1.5m l ) を加え、 一晩還流した。 反応混合溶液を冷水に加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残留物をメタノールで再結晶し、 下記物性値を有する本 発明化合物 (6 Omg) を得た。
TLC:Rf 0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (d6-DMSO)： δ 7.90 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H)， 7.31 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H)， 7.00-6.90 (m, 3H)， 5.75 (s， 1H), 4.23 (t， J = 6.5Hz， 2H)， 2.93 (t, J = 6.5Hz， 2H),
Figure imgf000221_0002
[製剤例]
製剂例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 1 O Omgの活性 成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
• 2— (3— （ 4一 （4ーメチルフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルメ トキシ） フヱ二ルメチルチオ） 酢酸 …… 10.0
'線維素グリコール酸カルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g
'ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 9.7 g 誦 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m lず つ、 アンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 2 - (3— （4一 （4—メチルフエニル） チアゾールー 2—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 …… 2 g
'マンニッ ト 5 g
•蒸留水 …… 1000m 1

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000223_0001
(式中、
A 1は C 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基を表わし、
A 2は一 0—基または一 S—基を表わし、
A 3は CH基または N基を表わし、
nは 1〜5を表わし、
R 1は
( 水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(νϋ) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、
(X) C 1〜4アルキルチオ基、
(xi) NR5R6基 （基中、 R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子また は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 (xii) 炭素環基、 または
(xiii) ヘテロ環基を表わし、
R 2は
(0 水素原子、
(ii) C 1〜 4アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、 または
(iv) トリハロメチル基を表わし、
C y c 1基は
Figure imgf000224_0001
を表わし. C y c 2基は
(i) 炭素環基、 または
(ii) ヘテロ環基を表わし、
は
( 水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、
(ix) シァノ基、 または
(X) C 1〜4アルキルチオ基を表わし、
R 4は R8 R9
(i) —— A4— C— COOR7 基、 または
(ii) 2, 4—チアゾリジンジオン一 5—ィル基を表わし、
A4は
(i) 単結合、
(ii) C 1〜 4アルキレン基、
(iii) — C 1〜4アルキレン一 0—基、 または
(iv) — C 1〜4アルキレン一 S—基を表わし、
R?、 R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。
ただし、
(1) R 4は 2位または 3位に結合するものとし、
(2) R4が 3位に結合し、 A4が単結合またはメチレンを表わし、 A3が CH を表わし、 C y c 1がベンゼンを表わすとき、 A 1はメチレン、 エチレン、 また はビニレンを表わすものとする。 ） で示されるカルボン酸誘導体、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソ一ム増 殖薬活性化受容体制御剤。
2. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する血糖降下剤および/または脂 質低下剤である請求の範囲 1記載のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御 剤。
3. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病、 肥満、 シン ドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動 脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患の予防および Zまた は治療剤、 H D Lコレステロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよび/また は V L D Lコレステロールの減少剤、 糖尿病またはシンドローム Xのリスクフ アクター軽減剤である請求の範囲 1記載のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容 体制御剤。
4 -般式 ( I )
Figure imgf000226_0001
(式中、
A 1は C 1〜4アルキレン基または C 2〜4アルケニレン基を表わし、
A 2は一 0—基または一 S—基を表わし、
A 3は C H基または N基を表わし、
nは 〜 5を表わし、
は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、 (ix) シァノ基、
(x) C 1〜 4アルキルチオ基、
(xi) NR5R6基 （基中、 R5および R6はそれぞれ独立して、 水素原子また は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(xii) 炭素環基、 または
(xiii) ヘテロ環基を表わし、
R2は
(i) 水素原子、
(ii) C 1〜 4アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、 または
(iv) トリハロメチル基を表わし、
C y c 1基は
(0 へ (ii)
Figure imgf000227_0001
または を表わし、
C y c 2基は
(i) 炭素環基、 または
(ii) ヘテロ環基を表わし、
R3は
( 水素原子、
(ii) C 1〜 8アルキル基、
(iii) ハロゲン原子、
(iv) C 1〜 4アルコキシ基、
(V) 二ト口基、
(vi) トリハロメチル基、
(vii) トリハロメ トキシ基、
(viii) トリハロメチルチオ基、 (ix) シァノ基、 または
(x) C 1〜4アルキルチオ基を表わし、
R4は
R8 R9
(i) —— A4-C— COOR7 基、 または
(ii) 2, 4—チアゾリジンジオン一 5—ィル基を表わし、
A4は
( 単結合、
(ii) C 1〜 4アルキレン基、
(iii) — C 1〜4アルキレン一 0—基、 または
(iv) — C 1〜4アルキレン一 S—基を表わし、
R7、 R8および R 9はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜4アルキル 基を表わす。
ただし、
(1) R4は 2位または 3位に結合するものとし、
(2) R4が 3位に結合し、 A4が単結合またはメチレンを表わし、 A3が CH を表わし、 C y c 1がベンゼンを表わすとき、 A 1はメチレン、 エチレン、 また はビニレンを表わすものとする。 ） で示されるカルボン酸誘導体、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物。
5. 請求の範囲 4記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 Cy c 1基 が
0
0
Figure imgf000228_0001
" 」す
を表わす請求の範囲の 4記載の化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水 和物。
6. 化合物が、
I) 5 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル) ペンタン酸 -メチ ルエステル、
2) 4— (3— (ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 -メチル エステル、
3) 4— (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） ェ トキシ） フエニル） ブタン酸 . メチルエステル、
4) 6 - (3 - ( 2 - (5—メチル一2—フヱニルォキサゾ一ルー 4—ィル） ェ トキシ） フヱニル） へキサン酸 ' メチルエステル、
5) 5 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） ェ トキシ） フエニル） ペンタン酸 · メチルエステル、
6) 6 - (2 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） ェ トキシ） フエニル） へキサン酸 ' メチルエステル、
7) 5— (2— (2— (5—メチルー 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） ェ トキシ） フエニル） ペンタン酸 . メチルエステル、
8) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） ェ トキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
9) 5— (3— (3— (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） プ ロポキシ） フヱニル） ペンタン酸 ' メチルエステル、
10) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフエニル） ォキサゾー ルー 4一ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
II) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ェチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
12) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—プロピルフエニル） ォキサゾ 一ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） 齚酸 ' メチルエステル、
13) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—イソプロピルフヱニル） ォキ サゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
14) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4— (2—メチルプロピル） フエ ニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 'メチルエステル、
15) 2— （3— （2— (5—メチル一2— (4— t—ブチルフエニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
16) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メ トキシフエニル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
17) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (3, 4—ジメ トキシフヱニル） ォ キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
18) 2 - (3 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ル一 4一ィル） メ トキ シ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
19) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルチアゾ一ル一 4—ィル） ェ トキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
20) 2— （3— (3— (5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4一ィル） プロボキシ） フヱニル） 酢酸 . メチルエステル、
21) 2— (3 - (2 - (2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） フ 工ニル） 酢酸 ' メチルエステル、
22) 2— （3— (2 - (5—メチルー 2— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、 23) 2— （3— (2 - (5—ェチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 . メチルエステル、
24) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ブチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
25) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— （4—クロロフヱニル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
26) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— （2—メチルフエニル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、 27) 2 - (3 - (2— （5—メチル一2— (3—メチルフヱニル） ォキサゾー ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
28) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— ( 4—トリフルォロメチルフヱニル） ォキサゾール一4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、 29) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—フルオロフェニル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
30) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—シァノフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 . メチルエステル、
31) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (3—ニトロ一 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
32) 2 - (3— (2— (5—メチル一2— （4—ペンチルフヱニル） ォキサゾ 一ルー 4一ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
33) 2— （3— (2 - (5—メチル一2— (4—ニトロフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
34) 5 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル） ペンタン酸、
35) 4 - (3— （ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
36) 4 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） ブタン酸、
37) 6 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエニル） へキサン酸、
38) 5 - (3— (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） ペンタン酸、
39) 6— (2 - (2 - (5—メチルー 2—フヱニルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） へキサン酸、
40) 5— (2 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） ペンタン酸、
41) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル _4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
42) 5 - (3— （3— （5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） プロボキシ） フエニル） ペンタン酸、
43) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフエニル） ォキサゾー ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 齚酸、
44) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—ェチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
45) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4—プロピルフヱニル） ォキサゾ —ル一 4一ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
46) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4—イソプロピルフエニル） ォキ サゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
47) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4— (2—メチルプロピル） フヱ ニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
48) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— ( 4— t—プチルフヱニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
49) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メ トキシフエ二ル） ォキサゾ —ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
50) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （3， 4—ジメ トキシフエニル） ォ キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
51) 2— (3— (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一4—ィル） メ トキ シ） フヱニル） 酢酸、
52) 2 - (3 - (2 - (5—メチル _ 2—フエ二ルチアゾール一4一ィル） ェ トキシ） フヱニル） 酢酸、
53) 2— （3— (3— (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） プロボキシ） フヱニル） 酢酸、
54) 2 - (3 - (2 - (2—フヱニルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フ ェニル） 酢酸、 55) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニル） ォキサゾール一4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
56) 2 - (3 - (2 - (5—ェチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
57) 2 - (3— (2— (5—メチル一2— (4—ブチルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
58) 2 - (3 - (2— (5—メチル一2—— （4—クロロフヱニル） ォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
59) 2 - (3 - (2— （5—メチル一2— (2—メチルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
60) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (3—メチルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
61) 2 - (3 - (2— （5—メチル一2— (4—トリフルォロメチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
62) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—フルオロフェニル） ォキサゾ ール一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
63) 2 - (3 - (2— (5—メチル一2— (4—シァノフエニル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酷酸、
64) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 3—ニトロ一 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
65) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ペンチルフエニル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
66) 2 - (3 - (2— (5—メチル一2— （4—ニトロフエニル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
67) 2 - (3— ( 2— ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） ェチルチオ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
68) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4一ィル） ェチルチオ） フエニル） 酢酸、 またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和 物である請求の範囲 4記載の化合物。 7. 化合物が、
1) 2 - (3— (4— （4—メチルフヱニル） チアゾ一ル一 2—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
2) 2 - (3 - (3 - (ビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） フヱニル） プロピルチ ォ） 酢酸 · メチルエステル、
3) 2 - (3 - (3 - (4 - (4—メチルフエニル） チアゾール一 2—ィルメ ト キシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
4) 2 - (3— (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 - メチルエステル、
5) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） ェ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
6) 2— (3— (3— (2— (5—メチルー 2—フエニルォキサゾ一ルー 4ーィ ル） エトキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
7) 2 - (3 - (2 - (ビフヱニル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 · メチルエステル、
8) 2— (4一クロロー 3— (2— (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
9) 2— (4—クロ口一 3— (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ル一2—ィ ルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
10) 2 - (3— （ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 一4—クロ口フエ二ルメチ ルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
11) 2 - (3 - ( (2 E) —3— （ビフヱ二ルー 4—ィル） プロぺニルォキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 · メチルエステル、
12) 2 - (3— (3 - (ビフヱ二ルー 4—ィル） プロボキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル、
13) 2— （3— （ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） ピリジン一 5—ィルメチル チォ） 酢酸 ' メチルエステル、
14) 2 - (3— (4， 一プロピルビフエ二ル一 4—ィルメ トキシ） フヱニルメ チルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
15) 2— (3 - (4— (ピリジン一4—ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
16) 2 - (3— (4— (ピリジン一 3—ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
17) 2 _ (3— （4— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） フエニルメ ト キシ） フエ二ルメチルチオ） 酔酸 . メチルエステル、
18) 2 - (3— (4 - (ピリジン一 2—ィル） フエニルメ トキシ） フヱニルメ チルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
19) 2— (3— (4— (1, 3—ジォキサインダン一 4一ィル） フエニルメ ト キシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
20) 2 - (3 - (2—フエ二ルチアゾ一ルー 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチ ルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
21) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 22) 2— (3— (2 - (2—フエ二ルチアゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱ 二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
23) 2 - (3— (2— (2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4 _ィル） エトキシ） フ ェニルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
24) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (1， 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチ ルエステル、
25) 2 - (3 - (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
26) 2 - (3 - (3 - (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一4—ィル） プロポキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
27) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2—メチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
28) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (3—メチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
29) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—メ トキシフエ二ル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 30) 2 - (3— (2 - ( 5—メチル一 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） 一 5—クロ口フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
31) 2 - (3 - (2 - (5—メチル _2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） 一 2—メチルフエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
32) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） — 1—メチルエトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
33) 2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） プロポキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
34) 2— (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） プロパン酸 'ェチルエステル、
35) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—ェチルフヱニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
36) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4—プロピルフヱニル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
37) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （ 4 _イソプロピルフエニル） ォキ サゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 .メチルエステル、
38) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フヱニルチアゾール一4 _ィル） ェ トキシ) フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 39) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (4—ブチルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酡酸 · メチルエステル、
40) 2 - (3— (2 - (5—ェチルー 2—フエニルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
41) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （4—ペンチルフエニル） ォキサゾ —ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
42) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2—シクロへキシルォキサゾ一ル一4— ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
43) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (4— (2—メチルプロピル） フエ ニル） ォキサゾ一ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチ ルエステル、
44) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4— t—ブチルフヱニル） ォキサ ゾ―ル—4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
45) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4—シクロへキシルフェニル） ォ キサゾ一ルー 4 _ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステ ル、
46) 2 - (3 - (5—メチル一2— （1， 3—ジォキサインダン一 5 _ィル） ォキサゾ一ル一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステ ル、
47) 2 - (3 - (5—メチル一2— ( 4—イソプロピルフエニル） ォキサゾー ル一4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
48) 2 - (3— (2 - (4—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 5—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
49) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） ォ キサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 · メチルエステ ル、
50) 2— （3— (2— (5—メチル一 2 - (4—メチルピペラジン一 1—ィル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエス テル、
51) 2 - (3 - (2— (5—メチル一2— (ピリジン一 2—ィル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 52) 2 - (3 - (2 - ( 5—メチルー 2— (チォフェン一 2—ィル） ォキサゾ ール一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 53) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4—ジメチルアミノフヱニル） ォ キサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステ ル、
54) 2 - (3 - (2— （5—メチル一 2—シクロペンチルォキサゾ一ル一 4— ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
55) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—シクロプロピルォキサゾール一4— ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
56) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4 - (1， 2, 3—チアジアゾ一 ルー 4一ィル） フエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチ ルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
57) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4— (4—メチル一 1, 2， 3— チアジアゾ一ルー 5—ィル） フエニル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
58) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (フラン一 2—ィル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
59) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 4—ィル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
60) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエニルォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニルメ トキシ） 酢酸 ' t—ブチルエステル、
61) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 3—ィル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、 62) 2 - (3— (4 - (4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
63) 2 - (3— (3— （ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエニル） プロピル チォ） 酢酸、
64) 2 - (3— （3— (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） フエニル） プロピルチオ） 酢酸、
65) 2 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
66) 2 - (3— (2 - (5 _メチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
67) 2— (3 - (3 - (2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾールー 4— ィル） エトキシ） フヱニル） プロピルチオ） 酢酸、
68) 2 - (3— (2 - (ビフヱ二ルー 4—ィル） エトキシ） フエニルメチルチ ォ） 酢酸、
69) 2 - (4—クロ口一 3— (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール —4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
70) 2— (4—クロ口一 3— (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ル一 2 _ ィルメ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
71) 2 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 一4—クロロフヱ二ルメチ ルチオ） 酢酸、
72) 2 - (3 - ( (2 E) —3— (ビフエニル一 4—ィル） プロぺニルォキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
73) 2— （3— (3— （ビフエ二ルー 4一ィル） プロボキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸、
74) 2— (3— （ビフエニル _ 4一ィルメ トキシ） ピリジン一 5—ィルメチル チォ） 酢酸、
75) 2 - (3— （4， 一プロピルビフエ二ルー 4—ィルメ トキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸、 76) 2 - (3— (4— (ピリジン一 4一ィル） フエニルメ トキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸、
77) 2 - (3 - (4 - (ピリジン一 3—ィル） フヱニルメ トキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸、
78) 2— （3— (4— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） フエ二ルメ ト キシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
79) 2 - (3— (4— （ピリジン一 2—ィル） フエニルメ トキシ） フヱニルメ チルチオ） 酢酸、
80) 2 - (3 - (4— (1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル） フヱニルメ ト キシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
81) 2— （3— (2—フエ二ルチアゾール一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチ ルチオ） 酢酸、
82) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メチルフエニル） ォキサゾー ル一 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
83) 2 - (3— (2 - (2—フヱニルチアゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フヱ 二ルメチルチオ） 酢酸、
84) 2 - (3— (2 - (2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フ ヱ二ルメチルチオ） 酢酸、
85) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (1， 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
86) 2 - (3 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
87) 2 - (3— (3— (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4一ィル） プロボキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
88) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (2—メチルフエニル） ォキサゾ一 ルー 4一ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
89) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (3—メチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
90) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—メ トキシフヱニル） ォキサゾ —ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
91) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） 一5—クロ口フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
92) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） 一 2—メチルフエ二ルメチルチオ） 酢酸、
93) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） — 1—メチルエトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
94) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フヱニルォキサゾ一ルー 4—ィル） プロボキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
95) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） プロパン酸 ' ナトリウム塩、
96) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ェチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
97) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (4—プロピルフエニル） ォキサゾ —ル一 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
98) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— ( 4—イソプロピルフエニル） ォキ サゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
99) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルチアゾ一ル一4一ィル） ェ トキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
100) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—ブチルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
101) 2 - (3 - (2 - (5—ェチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
102) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—ペンチルフヱニル） ォキサゾ ール一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、 103) 2— (3— (2 - (5—メチル _ 2—シクロへキシルォキサゾール一 4— ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
104) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （4一 （2—メチルプロピル） フヱ ニル） ォキサゾール一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、 105) 2— (3— (2— (5—メチル _ 2— (4— t—ブチルフヱニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
106) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— ( 4—シクロへキシルフェニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
107) 2— (3— （5—メチル一2— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾールー 4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
108) 2— （3— (5—メチル一2— （4一イソプロピルフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィルメ トキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
109) 2 - (3 - (2 - (4—メチルー 2—フヱニルォキサゾール一 5—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
110) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (3， 4—ジメ トキシフヱニル） ォ キサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
111) 2 _ (3 _ (2— (5—メチル一 2— (4—メチルピペラジン一 1一ィル） ォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
112) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 2—ィル） ォキサゾ一 ル一 4_ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
113) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (チオフヱン一 2—ィル） ォキサゾ —ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
114) 2— （3— (2 - (5—メチルー 2— ( 4—ジメチルァミノフエニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
115) 2 _ (3— (2— (5—メチル一2—シクロペンチルォキサゾ一ル一 4一 ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
116) 2 - (3— (2 - (5—メチル一 2—シクロプロピルォキサゾ一ル一 4— ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
117) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4— (1， 2， 3—チアジアゾー ル一4—ィル） フエニル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フヱニルメチ ルチオ） 酢酸、
118) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4— (4—メチルー 1， 2， 3— チアジアゾ一ル一 5—ィル） フエニル） ォキサゾ一ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
119) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (フラン一 2—ィル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
120) 2— （3— (2— (5—メチル一 2— (ピリジンー4—ィル） ォキサゾ一 ルー 4一ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
121) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2—フヱニルォキサゾールー 4—ィル） エトキシ） フヱニルメ トキシ） 酢酸、
122) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 3—ィル） ォキサゾ一 ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
123) 2— （3— (2 - (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 一 2—メチルプロパン酸 'ェチルエステル、
124) 2 - (3— (2 - (5 _メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 一2—メチルプロパン酸、
125) 2— (3— (2— (5—メチル一 2— ( 1， 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニルメ トキシ） 酢酸 ' t—ブ チルエステル、
126) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (1， 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニルメ トキシ） 酢酸、 または それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 4記載の化合物。
8. 化合物が、 1) 6 - (3 - (4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 ' メチルエステル、
2) 4一 （3— (4— （4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 2 _ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸 ' メチルエステル、
3) 6— (2 - (4 - (4—メチルフエニル） チアゾール一 2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸 . メチルエステル、
4) 2— （5— (ビフエ二ルー 4_ィルメ トキシ） 一 2—二トロフエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル、
5) 2 - (3 - (ビフエニル一 4—ィルメ トキシ） 一4一二トロフエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル、
6) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4—トリフルォロメチルフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエス テル、
7) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (4—フルオロフェニル） ォキサゾ一 ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
8) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—クロ口フエニル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 醉酸 ' メチルエステル、
9) 2— （3— (2— (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾールー 4 _ィル） ェ トキシ） フエニル） 一 2—メチルプロパン酸 ' メチルエステル、
10) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (4—二トロフエニル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
11) 2 - (1— (3— (2 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4— ィル） エトキシ） フエニル） ェチルチオ） 酢酸 . メチルエステル、
12) 2 - (3— (2 - (5—トリフルォロメチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
13) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ジ ォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
14) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2, 3， 5, 6—テトラフルォロ —4一メチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸 · メチルエステル、
15) 2— （3— （2— (5—メチル一 2— (3—クロ口一 4ーメチルフヱニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエス テル、
16) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチル エステル、
17) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2_ (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチル エステル、
18) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4—メチルチオフヱニル） ォキサ ゾールー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
19) 2— (3 - (2— (5—メチル一2— (3—二トロー 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエス テル、
20) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (1, 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 'メチルエステル、
21) 2— （3— (2 - (5—メチル一2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
22) 2— （3— (2 - (5—メチル一2— (4—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、 23) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2, 2—ジフルオロー 1， 3—ジ ォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 · メチルエステル、 24) 2 - (3— (2— (5—メチルー 2— ( 4—トリフルォロメチルチオフエ ニル） ォキサゾール一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチ ルエステル、
25) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2— (4—シァノフエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸 ' メチルエステル、
26) 2 - (3— (2 - (5—メチル一 2— ( 4—シクロへキシルフェニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
27) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4—ジメチルァミノフエニル） ォ キサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
28) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (チォフェン一 2—ィル） ォキサゾ —ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
29) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2— (フラン一 2—ィル） ォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
30) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 2—ィル） ォキサゾ一 ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 · メチルエステル、
31) 2— (3— (2— （5—メチル一 2— （4—メチルー 1， 2, 3—チアジ ァゾ一ルー 5—ィル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 . メチルエステル、
32) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2— (2， 3, 5， 6—テトラフルォロ —4—メチルフエニル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 - メチルエステル、
33) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—シクロへキシルォキサゾール一 4— ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
34) 2 - (3— (2— (5—メチル一 2—シクロペンチルォキサゾ一ルー 4— ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
35) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 3—ィル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、 36) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 4—ィル） ォキサゾ一 ルー 4 _ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
37) 2 - (3— (2 - (5—メチル一 2 - (4—メチルピペラジン一 1一ィル） チアゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 · メチルエステル、
38) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— ( 4—メチルチオフヱニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸 ' メチルエステル、
39) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2—シクロプロピルォキサゾール一4— ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
40) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (キノリン一 2—ィル） ォキサゾー ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
41) 6 - (3— （4— (4—メチルフエニル） チアゾ一ル一2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
42) 4— (3— (4— （4一メチルフエニル） チアゾール一2—ィルメ トキシ） フエニル） ブタン酸、
43) 6— (2— (4— (4—メチルフエニル） チアゾール一2—ィルメ トキシ） フエニル） へキサン酸、
44) 2 - (5 - (ビフエニル一4 _ィルメ トキシ） 一 2—二トロフエ二ルメチ ルチオ） 酢酸、
45) 2— (3 - (ビフエニル一 4 _ィルメ トキシ） 一4一二トロフエ二ルメチ ルチオ） 酢酸、
46) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—トリフルォロメチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
47) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—フルオロフヱニル） ォキサゾ —ル一 4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
48) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—クロ口フエニル） ォキサゾ一 ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
49) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） 一 2—メチルプロパン酸、
50) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— (4—ニトロフヱニル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 齚酸、
51) 2 - (1— (3— (2 - (5—メチル一2—フエ二ルォキサゾ一ル一 4一 ィル） エトキシ） フエニル) ェチルチオ） 酢酸、
52) 2 - (3 - (2— (5—トリフルォロメチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル —4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
53) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (2， 2—ジフルオロー 1， 3—ジ ォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニルメ チルチオ） 酢酸、
54) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (2, 3， 5, 6—テトラフルォロ —4一メチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニルメチル チォ） 酢酸、
55) 2 - (3— (2— （5—メチル一2— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
56) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 4—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニルメチルチオ） 酢酸、
57) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
58) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （ 4—メチルチオフエニル） ォキサ ゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
59) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— ( 3—ニトロ一 4—メチルフエニル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
60) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (1， 3—ジォキサインダン一 5— ィル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
61) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、 62) 2 - (3— (2— (5—メチル一2— （ 4 _トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
63) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (2， 2—ジフルオロー 1， 3—ジ ォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 難、
64) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （ 4—トリフルォロメチルチオフエ ニル） ォキサゾ一ル一4一ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
65) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—シァノフエニル） ォキサゾ一 ル一 4—ィル） エトキシ） フエ二ルメチルチオ） 酢酸、
66) 2— (3— (2— (5—メチル一2— ( 4—シクロへキシルフェニル） ォ キサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
67) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （ 4—ジメチルァミノフエニル） ォ キサゾ一ル一 4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
68) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— (チオフヱン一2—ィル） ォキサゾ —ル一4一ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
69) 2— （3— (2 - (5—メチル一2— (フラン一 2—ィル） ォキサゾ一ル —4一ィル） エトキシ） フヱニル） 齚酸、
70) 2 - (3— (2— (5—メチル一2— (ピリジン一 2—ィル） ォキサゾー ル一 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
71) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— (4—メチル一 1， 2， 3—チアジ ァゾールー 5—ィル） ォキサゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
72) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (2, 3， 5， 6—テトラフルォロ —4—メチルフエニル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
73) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一 2—シクロへキシルォキサゾ一ル一 4— ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
74) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2—シクロペンチルォキサゾ一ル一 4— ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、 75) 2 - (3— (2 - (5—メチルー 2— （ピリジン一 3—ィル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
76) 2— (3— (2 - (5—メチル一2— (ピリジン一 4—ィル） ォキサゾー ルー 4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
77) 2— （3— (2— (5—メチルー 2— (4—メチルピペラジン一 1一ィル） チアゾ一ル一4—ィル） エトキシ） フヱニル） 酢酸、
78) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （ 4ーメチルチオフエニル） ォキサ ゾール一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
79) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2—シクロプロピルォキサゾールー 4— ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
80) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— （キノリン一 2—ィル） ォキサゾー ル一4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
81) 5 - (3 - (2— (5—メチル一 2—フエニルォキサゾール一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 一 2， 4—チアゾリジンジオン、
82) 2 - (3 - (2 - (5—メチルー 2— (3—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
83) 2 - (3— (2 - (5—メチル一2— （ 2—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一4一ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 ' メチルエステル、
84) 2 - (3 - (2 - (4—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル一 5—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸 · メチルエステル、
85) 2 - (3 - (2 - (5—メチル一2— ( 3—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
86) 2 - (3 - (2— (5—メチル一2— ( 2—トリフルォロメ トキシフエ二 ル） ォキサゾ一ル一 4—ィル） エトキシ） フエニル） 酢酸、
87) 2 - (3— (2 - (4—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 5 _ィル） エトキシ） フエニル） 酔酸、 またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物 である請求の範囲 4記載の化合物。
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Cited By (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000603A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use
WO2001016120A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
WO2001021602A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
JP2001131151A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
WO2001040207A1 (en) * 1999-12-02 2001-06-07 Glaxo Group Limited Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators
FR2804681A1 (fr) * 2000-01-11 2001-08-10 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Compose antidiabetique et procede pour sa production
WO2002012210A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Galderma Research & Development Derives de biphenyle et leur utilisation comme activateurs des recepteurs ppar-gamma
WO2002016332A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
WO2002050047A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6548538B2 (en) 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
EP1310494A1 (en) * 2000-08-11 2003-05-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
WO2003106442A1 (en) * 2002-05-04 2003-12-24 Heonjoong Kang Process for preparing thiazole derivative and the intermediate compounds for preparing the same
WO2004022551A1 (ja) * 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
EP1295875A4 (en) * 2000-05-26 2004-05-06 Nippon Shinyaku Co Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2004004655A3 (en) * 2002-07-09 2004-10-14 Bristol Myers Squibb Co Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2005028453A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2005511785A (ja) * 2001-12-19 2005-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
US6930120B2 (en) 2000-08-23 2005-08-16 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylproplonic acid derivatives and their use as ppar agonists
US6946491B2 (en) * 2001-06-12 2005-09-20 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1589006A1 (en) * 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
JP2005538153A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用
US6982278B2 (en) 2000-08-23 2006-01-03 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
JP2006503881A (ja) * 2002-10-28 2006-02-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規化合物、その調製および使用
JP2006508097A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒアゴニストとしての置換４−アルコキシオキサゾール誘導体
WO2006071103A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Heonjoong Kang Organoselenium containing compounds and their use
JP2006519193A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての３−メチル−２−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキサンカルボニル−アミノ酪酸誘導体および関連化合物
JP2006519198A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 生物学的等価体のカルボン酸基を含むシクロアルキル誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2006519197A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、それらの製造方法、及び医薬としてのそれらの使用
JP2006519195A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 酸性の、主としてヘテロ環式基を含む１，３−置換シクロアルキル誘導体、相当する製造方法、及び医薬としてのその誘導体の使用
WO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
JP2007508270A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体
US7259175B2 (en) * 2002-02-25 2007-08-21 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
KR100753860B1 (ko) * 2004-12-31 2007-08-31 재단법인서울대학교산학협력재단 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도
US7282501B2 (en) 2001-06-07 2007-10-16 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR)
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
CN100360512C (zh) * 2001-12-21 2008-01-09 盖尔德马研究及发展公司 联苯基甲基-噻唑烷二酮及其类似物以及它们作为PPAR-γ激活剂的用途
EP1911462A2 (en) 2001-01-26 2008-04-16 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
JP2009507846A (ja) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
JP2009509989A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 サノフィ−アベンティス フェニル基を有するフェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用
JP2010514795A (ja) * 2006-12-28 2010-05-06 メタボレックス， インコーポレイテッド 糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト
JP2010519306A (ja) * 2007-02-22 2010-06-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
JP4571766B2 (ja) * 1999-10-01 2010-10-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬
JP2011500562A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7951793B2 (en) 2002-07-09 2011-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US8053445B2 (en) 2001-09-14 2011-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of olefin derivatives
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8815886B2 (en) 2009-10-01 2014-08-26 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8846675B2 (en) 2007-07-19 2014-09-30 Cymabay Therapeutics, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US9518064B2 (en) 2012-04-26 2016-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9688695B2 (en) 2012-04-26 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9862730B2 (en) 2012-04-26 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7241785B2 (en) 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7192982B2 (en) * 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
DE60210784T2 (de) * 2001-08-29 2006-11-02 Warner-Lambert Co. Llc Orale antidiabetische wirkstoffe
TW200300681A (en) * 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
FR2836683B1 (fr) * 2002-03-01 2006-06-23 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
GB0214139D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0214254D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004022051A1 (ja) * 2002-09-05 2004-03-18 The Nisshin Oillio Group, Ltd. ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体調整剤
WO2004041274A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
PT1603893E (pt) * 2003-01-29 2008-08-21 Asterand Uk Ltd Antagonistas dos receptores ep4
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004073606A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
CA2521135A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Kalypsys, Inc. N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
WO2005003096A1 (en) 2003-06-17 2005-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases
KR20060065584A (ko) * 2003-06-20 2006-06-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법
JP2007502815A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
RU2006112342A (ru) * 2003-10-28 2007-12-10 Д-р Редди`с Лабораторис Лтд (IN) Новые соединения и их использование в медицине, способ их получения и содержащие их фармацетические композиции
US7015329B2 (en) * 2003-10-31 2006-03-21 Janssen Pharmaceutica N. V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1737809B1 (en) * 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
PE20060315A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
CN102627607A (zh) * 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
US7582803B2 (en) * 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
WO2007056366A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
WO2007106469A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US7687526B2 (en) * 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CA2662305C (en) * 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
KR100806162B1 (ko) * 2006-11-30 2008-02-22 (주)아모레퍼시픽 식물유래 ＰＰＡＲｓ 활성물질을 함유하는 피부 외용제조성물
JP2010524932A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
US8822727B2 (en) * 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
CA2716352C (en) * 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) * 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
CA2741030A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Marvin C. Gershengorn Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists
BRPI0920237A2 (pt) * 2008-10-21 2015-12-29 Metabolex Inc agonistas do receptor aril gpr120 e suas respectivas utilizações
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2563777A4 (en) 2010-04-08 2013-09-04 Us Health INVERSE AGONISTS AND NEUTRAL AGONISTS FOR THE TSH RECEPTOR
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
MX2013002418A (es) 2010-09-01 2013-08-01 Arena Pharm Inc Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal.
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
MY181736A (en) 2012-10-09 2021-01-05 Arena Pharm Inc Method of weight management
KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2015-11-17 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
DE102019219630A1 (de) 2019-12-13 2021-06-17 Robert Bosch Gmbh Phasenregelkreis für eine Treiberschaltung zum Betreiben eines MEMS-Gyroskops
CN113956213A (zh) * 2021-11-19 2022-01-21 烟台药物研究所 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03101669A (ja) * 1989-06-06 1991-04-26 Roussel Uclaf 新規なチアゾリルアルコキシアクリル酸エステル、それらの製造法、それらの殺菌剤としての使用及びそれらの製造中間体
JPH04217966A (ja) * 1989-12-20 1992-08-07 Bristol Myers Squibb Co オキサゾール誘導体
JPH09323982A (ja) * 1996-04-03 1997-12-16 Japan Tobacco Inc プロピオン酸誘導体及びその用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262540A (en) 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
WO1998007699A1 (fr) 1996-08-19 1998-02-26 Japan Tobacco Inc. Derives d'acide propionique et applications de ces derives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03101669A (ja) * 1989-06-06 1991-04-26 Roussel Uclaf 新規なチアゾリルアルコキシアクリル酸エステル、それらの製造法、それらの殺菌剤としての使用及びそれらの製造中間体
JPH04217966A (ja) * 1989-12-20 1992-08-07 Bristol Myers Squibb Co オキサゾール誘導体
JPH09323982A (ja) * 1996-04-03 1997-12-16 Japan Tobacco Inc プロピオン酸誘導体及びその用途

Cited By (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000603A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Glaxo Group Limited Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use
US6723740B2 (en) 1999-06-25 2004-04-20 Smithkline Beecham Corporation Activator of PPAR delta
US6710063B1 (en) 1999-06-25 2004-03-23 Smithkline Beecham Corporation Activators of PPAR delta
WO2001016120A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
US6610696B2 (en) 1999-08-27 2003-08-26 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6417212B1 (en) * 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6825222B2 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6653314B2 (en) 1999-09-22 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7579479B2 (en) 1999-09-22 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1939188A1 (en) * 1999-09-22 2008-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Oxa-and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
US7241780B2 (en) 1999-09-22 2007-07-10 Bristols-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6727271B2 (en) 1999-09-22 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7084162B2 (en) 1999-09-22 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2001021602A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
US7053106B2 (en) 1999-09-22 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6919358B2 (en) 1999-09-22 2005-07-19 Bristol-Meyers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2009102360A (ja) * 1999-09-22 2009-05-14 Bristol Myers Squibb Co 抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体および方法
EP1589006A1 (en) * 1999-09-22 2005-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents
JP4571766B2 (ja) * 1999-10-01 2010-10-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬
JP2001131151A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
WO2001040207A1 (en) * 1999-12-02 2001-06-07 Glaxo Group Limited Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators
US6518290B1 (en) 1999-12-02 2003-02-11 Michael Lawrence Sierra Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAr alpha activators
ES2187261A1 (es) * 2000-01-11 2003-05-16 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de eteres y amidas y su preparacion, como agentes anti-diabeticos.
FR2804681A1 (fr) * 2000-01-11 2001-08-10 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Compose antidiabetique et procede pour sa production
EP1295875A4 (en) * 2000-05-26 2004-05-06 Nippon Shinyaku Co Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1634876A3 (en) * 2000-05-26 2007-03-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia agents
WO2002012210A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Galderma Research & Development Derives de biphenyle et leur utilisation comme activateurs des recepteurs ppar-gamma
FR2812876A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-15 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JP4790969B2 (ja) * 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
EP1310494A4 (en) * 2000-08-11 2004-10-20 Nippon Chemiphar Co PPAR-DELTA ACTIVATORS
EP1310494A1 (en) * 2000-08-11 2003-05-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
US6930120B2 (en) 2000-08-23 2005-08-16 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylproplonic acid derivatives and their use as ppar agonists
US6982278B2 (en) 2000-08-23 2006-01-03 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
US7176224B2 (en) 2000-08-23 2007-02-13 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as PPAR agonists
US7345070B2 (en) 2000-08-23 2008-03-18 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor agonists
US7351728B2 (en) 2000-08-23 2008-04-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as PPAR agonists
WO2002016332A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
WO2002050047A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Glaxo Group Limited Substitued oxazoles and thiazoles as hppar alpha agonists
EP1911462A2 (en) 2001-01-26 2008-04-16 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US6750236B2 (en) 2001-05-22 2004-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
US6548538B2 (en) 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
US7282501B2 (en) 2001-06-07 2007-10-16 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR)
US6946491B2 (en) * 2001-06-12 2005-09-20 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7012071B2 (en) 2001-06-12 2006-03-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US8053445B2 (en) 2001-09-14 2011-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of olefin derivatives
JP2005511785A (ja) * 2001-12-19 2005-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
CN100360512C (zh) * 2001-12-21 2008-01-09 盖尔德马研究及发展公司 联苯基甲基-噻唑烷二酮及其类似物以及它们作为PPAR-γ激活剂的用途
US7259175B2 (en) * 2002-02-25 2007-08-21 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US6939875B2 (en) 2002-04-05 2005-09-06 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
USRE39916E1 (en) 2002-04-05 2007-11-06 Warner Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2005536480A (ja) * 2002-05-04 2005-12-02 カン，ヘンジョン チアゾール誘導体の製造方法及びこれを製造するための中間体
WO2003106442A1 (en) * 2002-05-04 2003-12-24 Heonjoong Kang Process for preparing thiazole derivative and the intermediate compounds for preparing the same
US7241901B2 (en) 2002-05-04 2007-07-10 Heonjoong Kang Process for preparing thiazole derivative and the intermediate compounds for preparing the same
JP2006501187A (ja) * 2002-07-09 2006-01-12 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 抗糖尿病薬および抗肥満症薬として有用な置換へテロ環誘導体、並びに方法
US6875782B2 (en) 2002-07-09 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2004004655A3 (en) * 2002-07-09 2004-10-14 Bristol Myers Squibb Co Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2003248861B2 (en) * 2002-07-09 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7951793B2 (en) 2002-07-09 2011-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2005538153A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用
US7553867B2 (en) 2002-09-06 2009-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
WO2004022551A1 (ja) * 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
JP2006503881A (ja) * 2002-10-28 2006-02-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規化合物、その調製および使用
JP2006508097A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐｐａｒアゴニストとしての置換４−アルコキシオキサゾール誘導体
JP2006519197A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、それらの製造方法、及び医薬としてのそれらの使用
JP2006519195A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 酸性の、主としてヘテロ環式基を含む１，３−置換シクロアルキル誘導体、相当する製造方法、及び医薬としてのその誘導体の使用
JP2006519194A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルメトキシ酢酸誘導体および関連化合物
JP2006519198A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 生物学的等価体のカルボン酸基を含むシクロアルキル誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2006519199A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての４−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキシルオキシ）−ブタン酸誘導体および関連化合物
JP2006519193A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての３−メチル−２−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキサンカルボニル−アミノ酪酸誘導体および関連化合物
WO2005028453A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
JP4661595B2 (ja) * 2003-09-22 2011-03-30 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
JPWO2005028453A1 (ja) * 2003-09-22 2006-11-30 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸誘導体、その製造方法および用途
US7560475B2 (en) 2003-09-22 2009-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylacetic acid derivative, process for producing the same, and use
JP2007508270A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
JP2007532625A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン インコーポレイティド チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体
WO2006071103A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-06 Heonjoong Kang Organoselenium containing compounds and their use
KR100753860B1 (ko) * 2004-12-31 2007-08-31 재단법인서울대학교산학협력재단 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도
US7781469B2 (en) 2005-05-27 2010-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Arylacetate derivatives having isoxazole skeleton
WO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
JP2009507846A (ja) * 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
JP2009509989A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 サノフィ−アベンティス フェニル基を有するフェニル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用
US9925189B2 (en) 2006-12-28 2018-03-27 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP2010514795A (ja) * 2006-12-28 2010-05-06 メタボレックス， インコーポレイテッド 糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト
US9737537B2 (en) 2006-12-28 2017-08-22 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US8975258B2 (en) 2006-12-28 2015-03-10 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP2010519306A (ja) * 2007-02-22 2010-06-03 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇタンパク質共役受容体を調節するための化合物および方法
US8846675B2 (en) 2007-07-19 2014-09-30 Cymabay Therapeutics, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP2011500562A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
US8815886B2 (en) 2009-10-01 2014-08-26 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US9150567B2 (en) 2009-10-01 2015-10-06 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9518064B2 (en) 2012-04-26 2016-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9688695B2 (en) 2012-04-26 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US9862730B2 (en) 2012-04-26 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US10047103B2 (en) 2012-04-26 2018-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US10428077B2 (en) 2012-04-26 2019-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US10822343B2 (en) 2012-04-26 2020-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US12084452B2 (en) 2012-04-26 2024-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

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