JP2006519199A - 2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのpparモジュレーターとしての4−(3−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ)−ブタン酸誘導体および関連化合物 - Google Patents
2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのpparモジュレーターとしての4−(3−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ)−ブタン酸誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本発明は、アリール−シクロアルキル置換されたアルカン酸誘導体ならびにその生理学上適合しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。本発明は、式(I)(式中、基は添付書類の意味を有する)の化合物、その生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。前記化合物は、例えば脂肪酸代謝の障害、グルコース利用に関する障害、さらにインスリン関連の障害の治療および/または予防に使用することができる。
Description
アリールシクロアルキル置換されたアルカン酸誘導体その製造方法および医薬としてのその使用。
本発明は、アリールシクロアルキルにより置換されたアルカン酸誘導体ならびにその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
本発明は、アリールシクロアルキルにより置換されたアルカン酸誘導体ならびにその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
同様の構造の化合物は、先行技術において高脂血症および糖尿病の治療で、すでに記載されている(WO 2000/64876)。
本発明の目的は、脂質および/または炭水化物代謝の治療上利用可能な調節ができるようになり、従って2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症およびそれらのさまざまな続発症といった障害の予防および/または治療に適した化合物を提供することであった。
驚くべきことに、本発明者らは、PPAR受容体の活性を調節する多くの化合物を見いだした。それらの化合物は、PPARアルファおよびPPARガンマの活性化に特に適しており、その際、相対的な活性化の程度は化合物に応じて変化しうる。
従って、本発明は、式I:
の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
式中:
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
R1、R2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、(C6−C10)
−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、OH、NO2であるか;または
R1およびR2は、フェニル、ピリジン、1H−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(C6−C10)−アリール、(C5−C11)−ヘテロアリールを形成し;
R3は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C3)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C3)−アルキル−フェニル、(C5−C6)−ヘテロアリール、(C1−C3)−アルキル−(C5−C6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にFによって置換された(C1−C3)−アルキルであり;
oは、0または1であり;
式中:
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
R1、R2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、(C6−C10)
−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、OH、NO2であるか;または
R1およびR2は、フェニル、ピリジン、1H−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(C6−C10)−アリール、(C5−C11)−ヘテロアリールを形成し;
R3は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C3)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C3)−アルキル−フェニル、(C5−C6)−ヘテロアリール、(C1−C3)−アルキル−(C5−C6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にFによって置換された(C1−C3)−アルキルであり;
oは、0または1であり;
Wは、oが1ならば、CHまたはNであり;
Wは、oが0ならば、O、SまたはNR9であり;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において1個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Y1は、Oであり;
Y2は、CR12R13、SO、SO2であり;
nは、0〜2であり;
R4は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R6は、H、(C1−C6)−アルキル;またはnが0でないならば、Fであり;
Wは、oが0ならば、O、SまたはNR9であり;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において1個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Y1は、Oであり;
Y2は、CR12R13、SO、SO2であり;
nは、0〜2であり;
R4は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R6は、H、(C1−C6)−アルキル;またはnが0でないならば、Fであり;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリール、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−フェニルであり、これらはOH、NR10R11、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−フェニル、O−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にFによって置換された(C1−C6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にFによって置換されたO−(C1−C6)−アルキル、Cl、Br、I、OH、NR10R11、CO−(C1−C6)−アルキル、CO−(C6−C10)−アリール、CO−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、CO−(C5−C11)−ヘテロアリール、C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、C(O)−O−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、C(O)−O−(C6−C10)−アリール、C(O)−O−(C5−C11)−ヘテロアリール、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、SO2−(C1−C6)−アルキル−SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリール、SO2−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(C3−C8)シクロアルキルであり;
R8は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R10は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R11は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R12は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R13は、H、(C1−C6)−アルキルである。
R8は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R10は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R11は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R12は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R13は、H、(C1−C6)−アルキルである。
式Iにおいて、
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてC1またはC2炭素原子(環Aに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩は好ましい。
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてC1またはC2炭素原子(環Aに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩は好ましい。
式Iにおいて、1つまたはそれ以上の基は以下に定義された通りであり:
環Aは、シクロヘキサン−1,3−ジイルであり;または
R1は、F、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、フェニルであるか;または
R1およびR2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり;または式中、置換基R1は、メタまたはパラ位にあり;または
R2は、水素であり;または
R3は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C3)−アルキル−(C5−C6)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C3)−アルキル−フェニルであり;または
Wは、oが1ならば、CHであり;または
Xは、CH2−OまたはCH2−O−CH2であり;または
nは、0であり;または
R6は、H、(C1−C6)−アルキルであり;または
環Aは、シクロヘキサン−1,3−ジイルであり;または
R1は、F、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、フェニルであるか;または
R1およびR2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり;または式中、置換基R1は、メタまたはパラ位にあり;または
R2は、水素であり;または
R3は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C3)−アルキル−(C5−C6)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C3)−アルキル−フェニルであり;または
Wは、oが1ならば、CHであり;または
Xは、CH2−OまたはCH2−O−CH2であり;または
nは、0であり;または
R6は、H、(C1−C6)−アルキルであり;または
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、O−(C3−C8)シクロアルキル、O−フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールであり、これらはOH、NR10R11、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、O−(C3−C8)シクロアルキル、O−フェニル、O−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にFによって置換された(C1−C6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にFによって置換されたO−(C1−C6)−アルキル、Cl、Br、I、OH、NR10R11によって置換されていてもよく;またはR6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって共に(C3−C6)シクロアルキル、特にシクロペンチルであり;または
R10およびR11は、H、(C1−C6)−アルキルであり;または
R12およびR13は、水素である、
式Iの化合物は特に好ましい。
R10およびR11は、H、(C1−C6)−アルキルであり;または
R12およびR13は、水素である、
式Iの化合物は特に好ましい。
式Iにおいて、R7は、H、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールであり、これらはNR10R11、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、O−(C3−C8)シクロアルキル、O−フェニル、O−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここでフェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にFによって置換された(C1−C6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にFによって置換されたO−(C1−C6)−アルキル、Cl、NR10R11によって置換されていてもよい、式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩は特に好ましい。
式Iにおいて、
環Aは、シス−シクロヘキサン−1,3−ジイルであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、F、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、フェニルであるか、または
R1およびR2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり;
R3は、(C1−C6)−アルキルであり;
Wは、oが1ならば、CHであり;
Xは、(CH2)O、CH2−O−CH2であり;
Y1は、Oであり;
Y2は、CH2であり;
nは、0、1であり;
R4は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、Hであり;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、CH2NR10R11であり、ここでアルキル、O−アルキルおよびアルケニルは、フェニルまたは(C5−C6)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはさらに(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、CF3によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(C3−C6)シクロアルキルであり;
R8は、Hであり;
R10は、(C1−C6)−アルキルであり;
R11は、フェニルによって置換された(C1−C6)−アルキルである;
式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
環Aは、シス−シクロヘキサン−1,3−ジイルであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、F、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、フェニルであるか、または
R1およびR2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり;
R3は、(C1−C6)−アルキルであり;
Wは、oが1ならば、CHであり;
Xは、(CH2)O、CH2−O−CH2であり;
Y1は、Oであり;
Y2は、CH2であり;
nは、0、1であり;
R4は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、Hであり;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、CH2NR10R11であり、ここでアルキル、O−アルキルおよびアルケニルは、フェニルまたは(C5−C6)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはさらに(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、CF3によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(C3−C6)シクロアルキルであり;
R8は、Hであり;
R10は、(C1−C6)−アルキルであり;
R11は、フェニルによって置換された(C1−C6)−アルキルである;
式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
アリールは、環または複数の環中に6〜10個の原子を含む芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。
ヘテロアリールは、4〜11個の環員を有し、環系中の少なくとも1個の原子が一連のN、OおよびSからのヘテロ原子である単環式または二環式芳香族環系である。
式Iの化合物は、少なくとも2つの不斉中心を含み、そしてさらに多く含むことができる。従って、式Iの化合物は、そのラセミ体、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明は、式Iの化合物のこれらの異性体形態を全て包含する。これらの異性体形態は、いくつかの場合、具体的に記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初のまたは基礎となる化合物のものより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、およびトロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
例えばトリフルオロアセテートといったような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、有用な中間体として医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび/または非治療の、例えばin vitro用途に使用するため同様に本発明の構成に属する。
本明細書に使用される「生理学的機能性誘導体」なる用語は、本発明の式Iの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Iの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができる。
また、生理学的機能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
また、本発明の化合物は、種々の多形形態、例えばアモルファスおよび結晶多形の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多様な形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
以下、「式Iの化合物(複数可)」に対する全ての言及は、本明細書に記載された前記の式Iの化合物(複数可)、およびその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を指す。
使用
さらに、本発明は、式Iの化合物およびその医薬組成物のPPARリガンドとしての使用に関する。本発明のPPARリガンドは、PPAR活性のモジュレーターとして適切である。
さらに、本発明は、式Iの化合物およびその医薬組成物のPPARリガンドとしての使用に関する。本発明のPPARリガンドは、PPAR活性のモジュレーターとして適切である。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核内ホルモン受容体の種類に属する。3つのPPARアイソフォーム、PPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77)。
PPARガンマの2つの変異形は、PPARガンマ1およびガンマ2であり、これらはプロモーターおよびディファレンシャル(differential)mRNAスプライシングの選択的使用の結果である(Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。PPARが違えば、異なる組織分布を有し、異なる生理機能を調節する。PPARは、その遺伝子産物が、脂質および炭水化物の代謝に直接または間接的に決定的に関与する、多くの遺伝子を調節する種々の態様において鍵となる役割を果たす。従って、例えば、PPARアルファ受容体は、肝臓中の脂肪酸異化作用またはリポタンパク代謝の調節において重要な役割を果たし、一方、PPARガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。しかし、さらにPPARは、炭水化物または脂質の代謝と直接関係ないものを含めた多くの他の生理学的プロセスの調節にも関与する。異なるPPARの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物によって程度を変えて調節することができる。機能、生理作用および病態生理学の関連する概説については、 Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63参照。
本発明は、PPARの活性、特にPPARアルファおよびPPARガンマの活性を調節するのに適した式Iの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Iの化合物は、以下に記載された適応症の治療、抑制および予防、およびそれに関連する多くの他の医薬用途に適している(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63;Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez:PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001;Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli:Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels:Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
このタイプの化合物は、以下の治療および/または予防に特に適している。
1.・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
1.・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
3.異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の因子の1つまたはそれ以上を特徴とするもの(しかし、これらに限定されない):
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
・低いApoAリポタンパク濃度
・高いLDLコレステロール濃度
・スモールデンス(small dense)LDLコレステロール粒子
・高いApoBリポタンパク濃度
4.代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば:
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進およびプロ血栓(動脈および静脈)
・高血圧
・心不全、例えば以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
・低いApoAリポタンパク濃度
・高いLDLコレステロール濃度
・スモールデンス(small dense)LDLコレステロール粒子
・高いApoBリポタンパク濃度
4.代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば:
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進およびプロ血栓(動脈および静脈)
・高血圧
・心不全、例えば以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
5.炎症反応または細胞分化が関与しうる他の障害または状態、例えば:
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・PPARによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(HPV)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚悪性リンパ腫
・限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・X症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
・喘息
・骨関節炎
・紅斑性狼瘡(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血/再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・PPARによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(HPV)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚悪性リンパ腫
・限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・X症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
・喘息
・骨関節炎
・紅斑性狼瘡(LE)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血/再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
製剤
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Iの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日当たり、そして体重1キログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的には0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、1キログラム当たり、そして1分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば1ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgを含有することができる。単回用量は、例えば1mg〜10gの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有することができる。前記状態の治療の際、式Iの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に単回投与形態として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分0.05%〜95重量%を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Iの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の1つによって製造することができ、それは本質的に成分を製薬上許容しうる担体および/または賦形剤と混合することからなる。
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Iの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日当たり、そして体重1キログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的には0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、1キログラム当たり、そして1分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば1ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgを含有することができる。単回用量は、例えば1mg〜10gの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有することができる。前記状態の治療の際、式Iの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に単回投与形態として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分0.05%〜95重量%を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Iの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の1つによって製造することができ、それは本質的に成分を製薬上許容しうる担体および/または賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質および重症度、そして各場合に使用する式Iの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液耐性の製剤は好ましい。胃液に耐性の適切なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーからなる。
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、所定量の式Iの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤(sackable tablets)または錠剤;散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;または水中油または油中水型エマルション剤であることができる。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(これは1つまたはそれ以上のさらなる成分を構成することができる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体および/または微粉砕された固体担体と共に均一および均質に混合し、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて1つ以上のさらなる成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または顆粒といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および/または1つ(またはそれ以上)の表面活性/分散剤(複数可)と混合して錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成型することによって製造することができる。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Iの化合物を香料、通常シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠剤、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物には、式Iの化合物の好ましくは滅菌水性製剤が含まれ、これは投薬される受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、式Iの化合物を1つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの2つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単回投与形のプラスター剤の形態をとることができる。このようなプラスター剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および/または分散されるか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含有する。適切な活性成分濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特に、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたように活性成分をエレクトロトランスポートまたはイオントフォーレシスによって放出することができる。
式Iの化合物は、代謝障害における望ましい効果を特徴としている。それは脂質および糖代謝に有益な影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病および動脈硬化症およびそれらの多様な続発症の予防および治療に適している。
別の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害において望ましい効果を有する1つ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
1.血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
2.異常脂質血症の治療のための活性成分
3.抗アテローム性動脈硬化症薬
4.抗肥満剤
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍の治療のための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧の治療のための活性成分
9.心不全の治療のための活性成分および
10.糖尿病によって生じるまたは糖尿病に関連して生じる合併症の治療および/または予防のための活性成分
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害において望ましい効果を有する1つ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
1.血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
2.異常脂質血症の治療のための活性成分
3.抗アテローム性動脈硬化症薬
4.抗肥満剤
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍の治療のための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧の治療のための活性成分
9.心不全の治療のための活性成分および
10.糖尿病によって生じるまたは糖尿病に関連して生じる合併症の治療および/または予防のための活性成分
それらは、特に効果における相乗的改善のために本発明の式Iの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が1つの医薬製剤に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
記載することができる例は、下記の通りである:
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性のインスリン(US 6,221,633参照)、WO 01/04146に記載されたGLP−1受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されたものが含まれる。
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性のインスリン(US 6,221,633参照)、WO 01/04146に記載されたGLP−1受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されたものが含まれる。
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、DPP−IV阻害剤、カリウムチャネル開口剤、例えばWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変えて血液脂質組成に変化にもたらす化合物、摂食を低下させる化合物、PPARおよびPXRモジュレーターおよびベータ細胞のATP依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188参照)と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をベータ細胞のATP依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をベータ細胞のATP依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらなる実施態様では、式Iの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を、例えばWO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174に記載されたようなDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド)、P−31/98、LAF237(1−[2−[3−ヒドロキシアダマント−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル モノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をPPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を、例えばPCT/EP 03/06841、PCT/EP 03/13454およびPCT/EP 03/13455に直接または間接的に開示されたようなSGLT−1および/または2における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を、例えばPCT/EP 03/06841、PCT/EP 03/13454およびPCT/EP 03/13455に直接または間接的に開示されたようなSGLT−1および/または2における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を、複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
脂質モジュレーター
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をHMGCoA還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を胆汁酸再吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をHMGCoA還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を胆汁酸再吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を、例えばWO 0250027に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をLDL受容体誘発物質(US 6,342,512参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を、例えばWO 0250027に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をLDL受容体誘発物質(US 6,342,512参照)と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物の化合物を膨張性薬剤、好ましくは不溶性の膨張性薬剤(例えば、カロブ/Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))と組み合わせて投与する。Caromax(登録商標)との組み合わせは、1つの製剤でまたは式Iの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(登録商標)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することができる。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をPPARアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を混合PPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばAZ 242(Tesaglitazar、(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888またはWO 00/64876に記載されたものと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を混合PPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばAZ 242(Tesaglitazar、(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888またはWO 00/64876に記載されたものと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をCETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をCETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をACAT阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をMTP阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をMTP阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をATPクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリポタンパク(a)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリポタンパク(a)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
抗肥満剤
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
本発明の一実施態様では、式Iの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
さらなる実施態様では、式Iの化合物をCARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}−アミド塩酸塩(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド;(WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3アゴニスト(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208));TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト(例えば{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111))、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(WO 01/85695))、TRHアゴニスト(EP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレーター(例えばWO 00/78312)、RXRモジュレーターまたはTR−βアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、さらなる活性成分はレプチンである。
一実施態様では、さらなる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Iの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Iの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Iの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
本発明の化合物と1つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により1つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に属するものとしてみなされることは明白である。
化合物の活性は、以下の通りに試験した。
細胞のPPARアルファアッセイにおけるPPARアゴニストのEC50値の測定
原理
ヒトPPARαに結合し、作動的な様式で活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクションされたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析し、ここではこれをPPARアルファレポーター細胞系と称する。これは2つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaM−GAL4−Luc−Zeo)とPPARアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現をメディエイトするPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARα−LBD)とを有する。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDは、PPARアルファレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノム中に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のGAL4 DNA結合モチーフ5'−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清(cs−FCS)をアッセイで使用する場合、PPARアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。PPARαリガンドが結合し、PPARα融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
細胞のPPARアルファアッセイにおけるPPARアゴニストのEC50値の測定
原理
ヒトPPARαに結合し、作動的な様式で活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクションされたHEK細胞系(HEK=ヒト胎児腎臓)を使用して分析し、ここではこれをPPARアルファレポーター細胞系と称する。これは2つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaM−GAL4−Luc−Zeo)とPPARアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現をメディエイトするPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARα−LBD)とを有する。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBDは、PPARアルファレポーター細胞系の細胞核中でGAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノム中に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のGAL4 DNA結合モチーフ5'−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清(cs−FCS)をアッセイで使用する場合、PPARアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。PPARαリガンドが結合し、PPARα融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
細胞系の構築
PPARアルファレポーター細胞系を2段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてHEK細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子GAL4の五つの結合部位(それぞれ5'−CGGAGTACTGTCCTCCGAG−3')を68塩基対の長さの最小限のMMTVプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の5'−上流にクローニングした。最小限のMMTVプロモーター部分には、RNAポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、CCAATボックスおよびTATA要素が含まれる。GAL4−MMTV構築物のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全フォティヌス・ピラリス(Photinus pyralis)遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をGAL4−MMTV要素の3'−下流にクローニングした。シークエンシング後、五つのGAL4結合部位、MMTVプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセリフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaM−GAL4−Luc−Zeoを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってHEK細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(0.5mg/ml)を用いて、ルセリフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
PPARアルファレポーター細胞系を2段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてHEK細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子GAL4の五つの結合部位(それぞれ5'−CGGAGTACTGTCCTCCGAG−3')を68塩基対の長さの最小限のMMTVプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の5'−上流にクローニングした。最小限のMMTVプロモーター部分には、RNAポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、CCAATボックスおよびTATA要素が含まれる。GAL4−MMTV構築物のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全フォティヌス・ピラリス(Photinus pyralis)遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をGAL4−MMTV要素の3'−下流にクローニングした。シークエンシング後、五つのGAL4結合部位、MMTVプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセリフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaM−GAL4−Luc−Zeoを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってHEK細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(0.5mg/ml)を用いて、ルセリフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
第2の工程では、PPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を、記載した安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体のN末端の76アミノ酸をコードするcDNA(Genbank Accession # P04150)を、イースト転写因子GAL4のアミノ酸1−147をコードするcDNA部分(Genbank Accession # P04386)に結合した。ヒトPPARアルファ受容体のリガンド結合領域のcDNA(アミノ酸S167−Y468;Genbank Accession # S74349)を、このGR−GAL4構築物の3'−末端にクローニングした。このような方法で作製した(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)融合構築物を、サイトメガロウイルスプロモーターによるそこでの構成的発現を可能にするため、プラスミドpcDNA3(インビトロゲンから)に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含有する前述の細胞クローン中に安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を有し、構成的にPPARアルファ融合タンパク質(GR−GAL4ヒトPPARアルファ−LBD)を発現する完成したPPARアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)およびG418(0.5mg/ml)を用いた選別によって単離した。
アッセイ手法
PPARアルファアゴニストの活性を後述する3日間のアッセイで測定した:
1日目
PPARαレポーター細胞系を、以下の添加物:10%cs−FCS(ウシ胎児血清;#SH-30068.03, Hyclone)、0.5mg/mlゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、0.5mg/mlG418(#10131-027, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中で80%集密まで培養した。5%CO2の存在下、37℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。80%集密の細胞をPBS (#14190-094, Invitrogen)15mlで1回洗浄し、37℃で2分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)3mlで処理し、記載したDMEM5ml中に取り、そして細胞カウンターで計数した。500.000細胞/mlに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する96穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に35,000細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
PPARアルファアゴニストの活性を後述する3日間のアッセイで測定した:
1日目
PPARαレポーター細胞系を、以下の添加物:10%cs−FCS(ウシ胎児血清;#SH-30068.03, Hyclone)、0.5mg/mlゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、0.5mg/mlG418(#10131-027, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中で80%集密まで培養した。5%CO2の存在下、37℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。80%集密の細胞をPBS (#14190-094, Invitrogen)15mlで1回洗浄し、37℃で2分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)3mlで処理し、記載したDMEM5ml中に取り、そして細胞カウンターで計数した。500.000細胞/mlに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する96穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に35,000細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
2日目
試験するPPARアルファアゴニストを、10mMの濃度でDMSO中に溶解した。この保存液を、5%cs−FCS(#SH-30068.03, Hyclone)、2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、G418、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したDMEM (#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、10μM〜100pMの範囲の11種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、1μM〜10pMまたは100nM〜1pMの濃度範囲で試験した。1日目に播種したPPARアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、96穴マイクロタイタープレートの穴当たり100μlであった。アッセイ中のDMSO濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、0.1%v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準PPARアルファアゴニストを入れ、これを11種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
試験するPPARアルファアゴニストを、10mMの濃度でDMSO中に溶解した。この保存液を、5%cs−FCS(#SH-30068.03, Hyclone)、2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、G418、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したDMEM (#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、10μM〜100pMの範囲の11種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、1μM〜10pMまたは100nM〜1pMの濃度範囲で試験した。1日目に播種したPPARアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、96穴マイクロタイタープレートの穴当たり100μlであった。アッセイ中のDMSO濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、0.1%v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準PPARアルファアゴニストを入れ、これを11種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
3日目
試験物質で処理したPPARαレポーター細胞をインキュベーターからはずして培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)50μlを96穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で10分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は1秒であった。
試験物質で処理したPPARαレポーター細胞をインキュベーターからはずして培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)50μlを96穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で10分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は1秒であった。
評価
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(IDBS)によって指示されたXL.Fitプログラムを使用して用量−効果プロットおよびPPARアゴニストのEC50値を算出した。
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(IDBS)によって指示されたXL.Fitプログラムを使用して用量−効果プロットおよびPPARアゴニストのEC50値を算出した。
このアッセイにおける実施例1〜91の化合物についてのPPARアルファのEC50値は、0.6nMから>10μMまでの範囲であった。
表Iから、本発明の式Iの化合物はPPARアルファ受容体を活性化し、このため、例えば臨床的に使用されるフィブレートと同様に身体中のトリグリセリドの低下をもたらすことが明らかである(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
細胞のPPARガンマアッセイにおけるPPARアゴニストのEC50値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してPPARアゴニストの細胞のPPARガンマ活性を測定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(pGL3basic−5xGAL4−TK)およびPPARガンマ発現プラスミド(pcDNA3−GAL4ヒトPPARガンマLBD)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(HEK細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのGAL4結合部位に結合した融合タンパク質GAL4−ヒトPPARガンマLBDの細胞中で発現が起こる。PPARガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質GAL4−ヒトPPARガンマLBDは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたPPARアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のPPARγアッセイでは、2つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびPPARガンマ発現プラスミド)をHEK細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはPPARガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してPPARアゴニストの細胞のPPARガンマ活性を測定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(pGL3basic−5xGAL4−TK)およびPPARガンマ発現プラスミド(pcDNA3−GAL4ヒトPPARガンマLBD)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(HEK細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのGAL4結合部位に結合した融合タンパク質GAL4−ヒトPPARガンマLBDの細胞中で発現が起こる。PPARガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質GAL4−ヒトPPARガンマLBDは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたPPARアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のPPARγアッセイでは、2つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびPPARガンマ発現プラスミド)をHEK細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはPPARガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKは、PromegaからのベクターpGL3basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子GAL4の五つの結合部位(各結合部位は配列5'−CTCGGAGGACAGTACTCCG−3'を有する)を160塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Genbank Accession # AF027128)と共にpGL3basic中に5'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの3'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドpGL3basicの成分である。レポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKは、PromegaからのベクターpGL3basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子GAL4の五つの結合部位(各結合部位は配列5'−CTCGGAGGACAGTACTCCG−3'を有する)を160塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Genbank Accession # AF027128)と共にpGL3basic中に5'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの3'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドpGL3basicの成分である。レポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
PPARガンマ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBDは、最初にイースト転写因子GAL4 (Genbank Accession # P04386)のアミノ酸1−147をコードするcDNAをプラスミドpcDNA3(Invitrogenから)にサイトメガロウイルスプロモーターの3'−下流でクローニングし、続いてヒトPPARγ受容体(アミノ酸I152-Y475; Accession # g1480099)のリガンド結合領域(LBD)のcDNAをGAL4DNA結合ドメインの3'−下流にクローニングすることによって作製した。PPARガンマ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARガンマLBDのクローニングおよびシークエンシングは、再びSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TKおよびPPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARガンマLBDの他に、細胞のPPARガンマアッセイでは、対照プラスミドpRL−CMV(Promegaから)およびStratageneからのプラスミドpBluescript SK(+)も使用した。Qiagenからのプラスミド作製キットを使用して全4つのプラスミドを作製し、HEK細胞へトランスフェクションする前にプラスミドの品質が確実に最小限のエンドトキシン含量となるようにした。
アッセイ手法
PPARガンマアゴニストの活性を、後述する4日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、HEK細胞を、以下の添加物:10%FCS (#16000-044, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中で培養した。
PPARガンマアゴニストの活性を、後述する4日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、HEK細胞を、以下の添加物:10%FCS (#16000-044, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中で培養した。
1日目
最初に、DMEMに加えて前述の全4つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Aを調製した。一つのアッセイにつき各96穴マイクロタイタープレート当り3mlの溶液Aにするために以下:抗生剤も血清も含まないDMEM (# 41965-039, Invitrogen) 2622μl、対照プラスミドpRL−CMV 100μl(1ng/μl)、ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TK 100μl(10ng/μl)、PPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBD 100μl(100ng/μl)およびプラスミドpBluescript SK(+)78μl(500ng/μl)の量を用いた。次いで、各96穴マイクロタイタープレート当りDMEM(#41965-039, Invitrogen)1.9mlをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)100μlと混合することによって2mlの溶液Bを調製した。続いて、3mlの溶液Aを2mlの溶液Bと混合して5mlの溶液Cを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で10分間インキュベートした。175cm3のキャパシティの細胞培養ビンから80%集密のHEK細胞をPBS (#14190-094, Invitrogen)15mlで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)3mlを用いて37℃で2分間処理した。次いで、細胞を10%FCS (# 16000-044, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)15ml中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を250,000細胞/mlに希釈した。
1つのマイクロタイタープレート当りこの細胞懸濁液15mlを、5mlの溶液Cと混合した。懸濁液200μlを、透明なプラスチック底部を有する96穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
最初に、DMEMに加えて前述の全4つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Aを調製した。一つのアッセイにつき各96穴マイクロタイタープレート当り3mlの溶液Aにするために以下:抗生剤も血清も含まないDMEM (# 41965-039, Invitrogen) 2622μl、対照プラスミドpRL−CMV 100μl(1ng/μl)、ルシフェラーゼレポータープラスミドpGL3basic−5xGAL4−TK 100μl(10ng/μl)、PPARγ発現プラスミドpcDNA3−GAL4−ヒトPPARγLBD 100μl(100ng/μl)およびプラスミドpBluescript SK(+)78μl(500ng/μl)の量を用いた。次いで、各96穴マイクロタイタープレート当りDMEM(#41965-039, Invitrogen)1.9mlをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)100μlと混合することによって2mlの溶液Bを調製した。続いて、3mlの溶液Aを2mlの溶液Bと混合して5mlの溶液Cを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で10分間インキュベートした。175cm3のキャパシティの細胞培養ビンから80%集密のHEK細胞をPBS (#14190-094, Invitrogen)15mlで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)3mlを用いて37℃で2分間処理した。次いで、細胞を10%FCS (# 16000-044, Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)15ml中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を250,000細胞/mlに希釈した。
1つのマイクロタイタープレート当りこの細胞懸濁液15mlを、5mlの溶液Cと混合した。懸濁液200μlを、透明なプラスチック底部を有する96穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。
2日目
試験するPPARアゴニストをDMSO中10mMの濃度で溶解した。この保存液を2%Ultroser (#12039-012, Biosepra)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を10μMから100pMの範囲の合計11種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、1μMから10pMの濃度範囲で試験した。1日目にトランスフェクションして播種したHEK細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、96穴マイクロタイタープレートの穴当たり100μlであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準PPARγアゴニストを入れ、これを11種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、37℃および5%CO2で48時間インキュベートした。
試験するPPARアゴニストをDMSO中10mMの濃度で溶解した。この保存液を2%Ultroser (#12039-012, Biosepra)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および2mM L−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したDMEM(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を10μMから100pMの範囲の合計11種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、1μMから10pMの濃度範囲で試験した。1日目にトランスフェクションして播種したHEK細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、96穴マイクロタイタープレートの穴当たり100μlであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準PPARγアゴニストを入れ、これを11種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、37℃および5%CO2で48時間インキュベートした。
4日目
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)50μlを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で10分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間/穴 1秒;Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)50μlを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、対照プラスミドpRL−CMVによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を供給した。暗所中、室温でさらに10分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて1秒/穴で測定した。
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)50μlを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で10分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間/穴 1秒;Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)50μlを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、対照プラスミドpRL−CMVによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を供給した。暗所中、室温でさらに10分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて1秒/穴で測定した。
評価
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル/ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの1つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(IDBS)によって指示されたXL.Fitプログラムによって用量−効果プロットおよびPPARアゴニストのEC50値を比率から算出した。
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル/ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの1つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(IDBS)によって指示されたXL.Fitプログラムによって用量−効果プロットおよびPPARアゴニストのEC50値を比率から算出した。
本明細書に記載されたPPARアゴニストについては、6nMから>10μMの範囲のPPARガンマEC50値が測定された。
下記の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
本発明の式Iの化合物は、下記の反応スキームに従って得ることができる。
エステルA−1(式中、R3は上記定義された通りである)を亜硝酸ナトリウムおよび塩酸と反応させてオキシムA−2を得、パラジウム/炭素上で水素を用いた水素化によって還元してアミンA−3を得る。 化合物A−3を式A−4(式中、R1、WおよびR2は、上記定義された通りである)の酸塩化物および塩基(例えばトリエチルアミン)と反応させて化合物A−5を得る。化合物A−5を、塩化ホスホリル中で加熱することによって化合物A−6に変換する。エステルA−6をジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムで還元してアルコールA−7を得る。これを、ヨウ素、イミダゾール(ImH)およびトリフェニルホスフィンを用いてヨージドA−8に変換する。
化合物B−1を塩化水素と共にエタノール中のアルデヒドB−2(式中、R1、R2、WおよびR3は、上記定義された通りである)と反応させて化合物B−3を得る。化合物B−3を塩化ホスホリル中で加熱沸騰させ、これにより化合物B−4を得る。これをアセトン中でヨウ化ナトリウムと共に加熱沸騰させる。これにより化合物A−8を得る。
化合物C−1を、水分離器上でトルエン中、還流下でジブチルスズオキシドと共に沸騰させる。ジメチルホルムアミド、フッ化セシウムおよび化合物A−8(工程A参照)を添加した後、懸濁液を室温で撹拌する。これにより化合物C−2を得る。これを、酢酸ビニル中のChirazyme L−2を用いて鏡像的に富んだアセテートC−3に変換する。メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、アセテートC−3をアルコールC−4に変換する。室温で化合物C−4を水素化ナトリウムおよび臭化アリルおよびジメチルホルムアミドと反応させて化合物C−5を得る。化合物C−5をジエチルエーテル中の四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて化合物C−6を得る。Horner-Emmons-Wadsworth反応で、これを、水素化ナトリウムおよび化合物C−7を用いて化合物C−8に変換する。化合物C−8を、室温でメタノール中の水酸化ナトリウムと共に長時間撹拌することによって遊離酸に加水分解する。生成した化合物C−9を、パラジウム/炭素上で水素を用いて水素化して化合物C−10を得る。この工程を用いて、実施例1〜4を合成することができる。
化合物C−2を0℃でジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよびエチル2−ブロモ−メチルアクリレートと反応させて化合物D−1を得る。次いで、化合物D−1をジメチルスルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホニウムおよび水素化ナトリウムと反応させて化合物D−2を得るか、または第二級アミンNR10R11(式中、R10およびR11は、上記定義された通りである)と反応させて化合物D−3を得るか、またはヘック反応でハロゲン化アリールおよびパラジウム(0)触媒と反応させて化合物D−4を得る。次いで、化合物D−4を、炭素上のパラジウム上で水素を用いて水素化して化合物D−5を得る。水酸化ナトリウムを用いて、化合物D−2、D−3およびD−5を式D−6(式中、R6およびR7は、上記定義された通りである)の化合物に変換する。この工程を用いて、実施例5〜9を合成するができる。
四酸化オスミウム、1,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)およびN−メチルモルホリン−N−オキシドを用いて化合物C−5をジヒドロキシル化して化合物E−1を得る。次いで、化合物E−1を室温、ジメチルホルムアミド中でトリアルキルクロロシラン(例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド)および塩基としてイミダゾールと共に撹拌することによって第一級ヒドロキシル基をトリアルキルシリルエーテルE−2として保護する。次いで化合物E−2を強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)およびハロゲン化アルキルと反応させて化合物E−3(式中、R7は上記定義された通りである)を得る。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル保護基を除去し、化合物E−4を得る。化合物E−4を、室温でジクロロメタン中のDess-Martin Periodinane (DMP)と共に長時間撹拌し、処理してからアセトニトリル中の亜塩素酸ナトリウムおよび過酸化水素と反応させて化合物E−5を得る。別法として、E−5は、クロミウム(VI)化合物(例えば硫酸中のCrO3)を用いたE−4の直接酸化によってE−4から合成することができる。この工程を用いて、実施例10〜27を合成することができる。
ラセミ体のまたは鏡像的に純粋な化合物F−1(式中、PGはスキームに定義された通りである)を、四酸化オスミウム、1,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)およびN−メチルモルホリン−N−オキシドを用いてジヒドロキシル化して化合物F−2を得る。次いで、室温で化合物F−2をジメチルホルムアミド中のトリアルキルクロロシラン(例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド)および塩基としてイミダゾールと共に撹拌することによって第一級ヒドロキシル基をトリアルキルシリルエーテルF−3として保護する。次いで、化合物F−3を強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)およびハロゲン化アルキルと反応させて化合物F−4(式中、R7は上記定義された通りである)を得る。Pd(炭素上10%)上で水素を用いてベンジル保護基を加水分解的に除去し、メタノール中の炭酸カリウムを用いてベンゾイル保護基を切断し、そしてメタノール中のギ酸を用いてトリチル基は除去し、これにより化合物F−5を得る。化合物F−5を、不活性溶媒(例えばMTBE、クロロベンゼン)中、強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)の存在下でヨウ化アルキルA−8と反応させて化合物E−3(式中、R1、R2、R3、R7およびWは、上記定義された通りである)を得る。その後のE−3からE−5への変換は、工程Eの下で記載された通り実施する。この工程を用いて、実施例28〜90を合成することができる。
化合物G−1(3−アミノ安息香酸)を高められた圧力下、二酸化白金上で水素を用いて酢酸中で水素化し、これにより化合物G−2を得る。アルコールR8OH(式中、R8は上記定義された通り(R8=Hは除く)である)中で塩化チオニルを用いて、これをエステルに変換し、これにより化合物G−3を得る。次いで、化合物G−3を臭化ベンジルおよび炭酸カリウムと反応させてジベンジルアミンG−4を得る。G−4をLiAlH4で還元してアルコールG−5を得る。ヨウ化アルキルA−8を用いて、化合物G−5を化合物G−6(式中、R1、R2、WおよびR3は、上記定義された通りである)に変換する。パラジウム上で水素を用いて化合物G−6を水素化して化合物G−7(式中、R1、R2、WおよびR3は、上記定義された通りである)を得る。化合物G−7を、カルボン酸誘導体G−8(式中、R4、R5、R6およびR7は、上記定義された通りである)とカップリングさせる。ジカルボン酸モノエステルG−8を用いる場合、カップリングの後に、エステル加水分解が続く(例えば、R8=メチルまたはエチルについては、THF/メタノール/水中のLiOHを用いる)。これにより化合物G−9(式中、R1、R2、W、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記定義された通りである)を得る。この工程を用いて、実施例28〜90を合成することができる。
使用する略語を表す:
Ac アセチル
Bn ベンジル
iBu イソブチル
tBu tert−ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
Bz ベンゾイル
Cy シクロヘキシル
TLC 薄層クロマトグラフィ
DCI 直接化学イオン化(MS中)
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド ×HCl
EI 電子衝撃イオン化(MSにおいて)
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
Et エチル
sat. 飽和した
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールxH2O
HPLC 高圧高速液体クロマトグラフィ
LC−MS 液体クロマトグラフィと接続された質量分析
Me メチル
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd/C 炭素上のパラジウム
iPr イソプロピル
nPr n−プロピル
Rf 保持時間(TLCにおいて)
RT 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBDPSCl tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
THF テトラヒドロフラン
Tr トリチル
Ac アセチル
Bn ベンジル
iBu イソブチル
tBu tert−ブチル
BuLi n−ブチルリチウム
Bz ベンゾイル
Cy シクロヘキシル
TLC 薄層クロマトグラフィ
DCI 直接化学イオン化(MS中)
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド ×HCl
EI 電子衝撃イオン化(MSにおいて)
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
Et エチル
sat. 飽和した
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールxH2O
HPLC 高圧高速液体クロマトグラフィ
LC−MS 液体クロマトグラフィと接続された質量分析
Me メチル
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd/C 炭素上のパラジウム
iPr イソプロピル
nPr n−プロピル
Rf 保持時間(TLCにおいて)
RT 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBDPSCl tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
THF テトラヒドロフラン
Tr トリチル
エチル2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート
エチル4−メチル−3−オキソペンタノエート42.4gを氷酢酸100ml中に溶解し、水100ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム21gを5℃で添加した。1時間かけて、混合物を室温に加温させ、水100mlを添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を各回につきメチルtert−ブチルエーテル150mlで3回抽出し、合わせた有機相に水200mlを添加し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和した。有機相を除去し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート46gを得た。C8H13NO4(187.20),MS(ESI)=188(M+H+).
エチル2−アミノ4−メチル3−オキソペンタノエート塩酸塩
HCl10gをエタノール200mlに入れた。エチル2−ヒドロキシイミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート46gをこの混合物中に溶解し、Pd(炭素上10%)5gを添加し、混合物を水素(5bar)雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。これにより白色固形物としてエチル2−アミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート塩酸塩45gを得た。C8H15NO3*HCl(209.5),MS(ESI)=188(M+H+).
エチル4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)−3−オキソペンタノエート
エチル2−アミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート塩酸塩10gおよび4−メチルベンゾイルクロリド7.4gをジクロロメタン250ml中に溶解し、そしてトリエチルアミン13.3mlを0℃でゆっくりと滴加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水で洗浄し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させてから減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)−3−オキソペンタノエート13gを得た。
C16H21NO4(291.35),MS(ESI)=292(M+H+).
C16H21NO4(291.35),MS(ESI)=292(M+H+).
エチル5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−カルボキシレート
オキシ塩化リン80ml中のエチル4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)−3−オキソペンタノエート13gを還流下で2時間加熱沸騰させた。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、生成した残留物をジクロロメタン200ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより褐色がかった固形物としてエチル5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−カルボキシレート11gを得た。C16H19NO3(273.33),MS(ESI)=292(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:1)=0.43.
(5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−イル)メタノール
エチル5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−カルボキシレート11gをテトラヒドロフラン100ml中に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの1モル溶液40mlを0℃で添加した。30分後、1N HCl50mlを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相n−ヘプタン:酢酸エチル=6:1→1:1を用いて精製した。これにより淡黄色固形物として(5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−イル)メタノール4.3gを得た。C14H17NO2(231.30),MS(ESI)=232(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)=0.17.
4−ヨードメチル−5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール
(5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール−4−イル)メタノール500mgを、トリフェニルホスフィン690mgおよびイミダゾール600mgと共にトルエン20ml中に溶解した。ヨウ素715mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液10ml、次いでヨウ素500mgを添加した。10分後、有機相を分離し、飽和Na2S2O3溶液で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。 残留物を、シリカゲル上で移動相n−ヘプタン:酢酸エチル=10:1を用いて精製した。これにより白色固形物として4−ヨードメチル−5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾール400mgを得た。C14H16INO(341.19),MS(ESI):342(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)=0.75.
工程Kの構築ブロックの合成と同様にして、エチル2−アミノ−4−メチル−3−オキソペンタノエート塩酸塩および3−メトキシベンゾイルクロリドから4−ヨードメチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−イソプロピルオキサゾールを得た。
C14H16INO2(357.19),MS(ESI):358(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)=0.60.
4−ヨードメチル−5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブチレートおよび3−メトキシベンゾイルクロリドから4−ヨードメチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルオキサゾールを得た。
C12H9F3INO2(383.11),MS(ESI):384(M+H+).
4−ヨードメチル−5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブチレートおよび3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから4−ヨードメチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロ−メチルオキサゾールを得た。
C12H6F6INO(421.08),MS(ESI):422(M+H+).
Z120
Z120
4−ヨードメチル−5−イソプロピル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブチレートおよび4−メチルベンゾイルクロリドから4−ヨードメチル−5−トリフルオロメチル−2−p−トリルオキサゾールを得た。
C12H9F3INO(367.11),MS(ESI):368(M+H+).
4−メチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール3−オキシド
1−フェニル−1,2−プロパンジオン−2−オキシム12.5gおよびp−トルアルデヒド10mlを氷酢酸50mlに添加し、氷冷しながら、HClガスを30分間導入した。メチルtert−ブチルエーテルを添加して生成物を塩酸塩として沈殿させ、吸引濾過し、沈殿をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。沈殿を水に懸濁し、アンモニアを用いてpHをアルカリ性にした。混合物を、各回につきジクロロメタン200mlで3回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。これにより白色固形物として4−メチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール3−オキシド6.4gを得た。
C17H15NO2(265.31),MS(ESI)=266(M+H+).
C17H15NO2(265.31),MS(ESI)=266(M+H+).
4−クロロメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール
4−メチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール3−オキシド6.4gをクロロホルム50ml中に溶解し、オキシ塩化リン2.4mlを添加し、混合物を還流下で30分間加熱沸騰させた。反応混合物を0℃に冷却し、アンモニアを用いてpHを弱アルカリ性にし、混合物を、各回につき酢酸エチル100mlで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固形物として4−クロロメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール5.4gを得た。
C17H14ClNO(283.76),MS(ESI)=284(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:1)=0.41
C17H14ClNO(283.76),MS(ESI)=284(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:1)=0.41
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール
ヨウ化ナトリウム3gと共に4−クロロメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール1.8gを、アセトン150ml中、還流下で2時間加熱沸騰させた。反応混合物を冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル300mlを添加し、混合物を飽和Na2S2O3溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより淡黄色固形物として4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾール2.7gを得た。C17H14INO(375.21),MS(ESI):376(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−フェニル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよびm−アニスアルデヒドから4−ヨードメチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルオキサゾールを得た。
C17H14INO2(391.21),MS(ESI):392(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−エチル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよびm−アニスアルデヒドから4−ヨードメチル−5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
C13H14INO2(343.17),MS(ESI):344(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−エチル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよびp−トルアルデヒドから4−ヨードメチル−5−エチル−2−p−トリルアゾールを得た。
C13H14INO(327.17),MS(ESI):328(M+H+).
Z127
Z127
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−エチル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよび2,6−ジメチル−ベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C14H16INO(341.19),MS(ESI):342(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして1−エチル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよび2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
C13H11F3INO(381.14),MS(ESI):382(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−シクロヘキシル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよびm−アニス−アルデヒドから4−ヨードメチル−5−シクロヘキシル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
C17H20INO2(397.26),MS(ESI):398(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、1−シクロヘキシル−1,2−プロパンジオン−2−オキシムおよびp−トルエン−アルデヒドから4−ヨードメチル−5−シクロヘキシル−2−p−トリルオキサゾールを得た。
C17H20INO(381.26),MS(ESI):382(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびp−トルエンアルデヒドから4−ヨード−メチル−5−メチル−2−p−トリルオキサゾールを得た。
C12H12INO(313.14),MS(ESI):314(M+H+).
4−クロロメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびベンズアルデヒドから4−クロロ−メチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾールを得た。
C11H10INO(207.66),MS(ESI):208(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−ビフェニルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびp−ビフェニルカルバルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−p−ビフェニルオキサゾールを得た。
C12H12INO(375.21),MS(ESI):376(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび2−ナフタレンカルバルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−ナフチルオキサゾールを得た。
C12H12INO(349.17),MS(ESI):350(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび2,4−ジメチルベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C13H14INO(327.17),MS(ESI):328(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび2,6−ジメチルベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C13H14INO(327.17),MS(ESI):328(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびm−アニスアルデヒドから4−ヨード−メチル−2−(3−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールを得た。
C12H12INO2(329.14),MS(ESI):330(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C12H9F3INO(367.11),MS(ESI):368(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび4−フルオロベンズアルデヒドから2−(4−フルオロフェニル)−4−ヨードメチル−5−メチルオキサゾールを得た。
C11H9FINO(317.10),MS(ESI):318(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび4−メトキシベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−2−(4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾールを得た。
C12H12INO2(329.14),MS(ESI):330(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドか
ら4−ヨードメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C12H9F3INO(367.11),MS(ESI):368(M+H+).
ら4−ヨードメチル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
C12H9F3INO(367.11),MS(ESI):368(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびm−トルエンアルデヒドから4−ヨード−メチル−5−メチル−2−m−トリルオキサゾールを得た。
C12H12INO(313.14),MS(ESI):314(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾールを得た。
C12H9F3INO2(383.11),MS(ESI):384(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にしてジアセチルモノオキシムおよび5−メチルフラン−2−カルバルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)オキサゾールを得た。
C10H10INO2(303.11),MS(ESI):304(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびチオフェン−2−カルバルデヒドから4−ヨードメチル−5−メチル−2−チオフェン−2−イルオキサゾールを得た。
C9H8INOS(305.14),MS(ESI):306(M+H+).
4−ヨードメチル−5−フェニル−2−p−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび4−イソプロピルベンズアルデヒドから4−ヨードメチル−2−(4−イソプロピルフェニル)−5−メチルオキサゾールを得た。
C14H16INO(341.19),MS(ESI):342(M+H+).
rac−3−(シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール
1,3−シクロヘキサンジオール21.7gおよびジブチルスズオキシド30.3gをトルエン450ml中に溶解し、水分離器上で還流下で加熱沸騰させた。 反応時間中に反応物体積は最初の体積の半分に減少した。3時間後、反応混合物を室温にさまし、ジメチルホルムアミド300ml、2−(4−フルオロフェニル)−4−ヨードメチル−5−メチルオキサゾール29gおよびフッ化セシウム23.5gを添加した。混合物を室温でさらに18時間撹拌した。酢酸エチルを添加することによって反応混合物を希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=10:1→1:4)によって精製した。これによりrac−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキサノール58gを黄色がかった固形物として得、これをn−ヘプタン/酢酸エチルから再結晶させた。C17H20FNO3(305.35),MS(ESI):306(M+H+).
3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキサノール
rac−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキサノール25gを酢酸ビニル320ml中に溶解し、Chirazyme L−2 Lyo (Boehringer Mannheim)1.3gを添加した。室温で約3時間撹拌した後(40〜45%変換率でLC−MS制御)、酵素を濾別し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=3:1)によって精製した。これにより無色の油としてアセテート8gを得た。C19H22FNO4(347.39),MS(ESI):348(M+H+).アセテートをメタノール170ml中に取り、2N NaOH27mlを添加した後、室温で1時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸エチルをそれぞれ150ml添加した後、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色がかった固形物として3−((1R,3S)−シス−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキサノール6.7gを得た。C17H20FNO3(305.35),MS(ESI):306(M+H+).
4−(3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール
3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキサノール2gをジメチルホルムアミド15ml中に溶解し、水素化ナトリウム0.3gを添加した。30分後、臭化アリル2.4gを滴加した。混合物を室温で5時間撹拌した。次いで反応混合物に1N HCl15mlを添加し、混合物を酢酸エチル15mlで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP−HPLCによって精製した。これにより黄色がかった油として4−(3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール2.4gを得た。C20H24FNO3(345.42)MS(ESI):346(M+H+)
[3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド
4−(3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール2.0gをジエチルエーテル50ml中に溶解し、水50ml中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム3.8gを添加した。0℃で四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中2.5重量%)1mlを添加し、混合物を室温で激しく撹拌した。8時間後、メチルtert−ブチルエーテル100mlを添加し、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1→1:5)上で精製した。これにより黄褐色の油として[3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド1.4gを得た。C20H25NO4(343.42),MS(ESI):344(M+H+),Rf(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)=0.25.
エチル2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エノエート
エチル2−(ジエトキシホスホリル)ブタノエート0.58gをテトラヒドロフラン(20ml)中に溶解し、0℃で水素化ナトリウム0.06gを添加した。懸濁液を0℃で30分間、そして室温で30分間撹拌し、次いで−70℃に冷却した。2−((1R,3S)−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒド(テトラヒドロフラン5ml中に溶解された)0.4gを添加した後、混合物を−70℃で60分間、次いで室温で12時間撹拌した。水10mlを添加し、混合物を酢酸エチル(3x10ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCによって精製した。これによりエチル2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エノエート0.32gを得た。C25H32FNO5(445.54) MS(ESI):446(M+H+)
2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エン酸
エチル2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エノエート0.5gをメタノール5ml中に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを添加した。室温で12時間撹拌した後、混合物を、1N塩酸3mlで酸性化し、生成した沈殿を酢酸エチル中に取った。溶媒を減圧下で除去し、エステル加水分解の残留物、2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エン酸を白色固形物0.45gとして得た。C23H28FNO5(417.48)MS(ESI):418(M+H+)
2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}ブタン酸
2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタ−2−エン酸0.3gを酢酸エチル2mlおよびメタノール1mlの溶媒混合物中に溶解し、パラジウム(炭素上10%)0.05gを添加した。次いで、混合物を1barの水素圧で3時間水素化した。パラジウムを濾別してから溶媒混合物を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルから再結晶させた。これにより白色固形物として2−エチル−4−{(1R,3S)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタン酸0.25gを得た。C23H30FNO5(419.49),MS(ESI):420(M+H+)
実施例2:
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)ペンタノエートから2−プロピル−4−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブタン酸を得た。
C24H32FNO5(433.52)MS(ESI):434(M+H+)
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)ペンタノエートから2−プロピル−4−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブタン酸を得た。
実施例3:
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテートから4−{3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタン酸を得た。
C21H26FNO5(391.44)MS(ESI):392(M+H+)
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテートから4−{3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}ブタン酸を得た。
実施例4:
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)プロピオネートから4−{3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−メチルブタン酸を得た。
C22H28FNO5(405.47)MS(ESI):406(M+H+)
実施例1のものと同様の反応条件を用いて、2−((1R,3S)−[3−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル2−(ジエトキシホスホリル)プロピオネートから4−{3−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−メチルブタン酸を得た。
実施例5:
エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
60%濃度の水素化ナトリウム懸濁液200mgを、室温でジメチルホルムアミド10ml/テトラヒドロフラン5ml中の3−((1R,3S)−シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール754mgの溶液に添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、0℃でエチル2−ブロモメチルアクリレート1gを添加し、混合物をこの温度で2時間撹拌した。酢酸エチル100mlおよび飽和NaCl溶液150mlを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルの上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1)によって精製した。これにより無色の油としてエチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート1.18gを得た。C24H31NO5(413.52),MS(ESI):414(M+H+).
エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
エチル((1R,3S)−1−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート
室温で60%濃度の水素化ナトリウム懸濁液12mgを、DMSO2ml中のヨウ化トリメチルスルホニウム55mgの懸濁液中に添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、10℃でDMSO2ml中に溶解したエチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート100mgを添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を氷−水中へ注ぎ、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1)によって精製した。これによりエチル((1R,3S)−1−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレートを無色の油として得た。C25H33NO5(427.55),MS(ESI):428(M+H+).
((1R,3S)−1−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸
エチル((1R,3S)−1−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート56mgをメタノール3ml中に溶解し、5N NaOH0.5mlを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてRP−HPLCによって精製した。これにより無色の油として((1R,3S)−1−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボン酸を得た。C23H29NO5(399.49),MS(ESI):400(M+H+).
実施例6:
エチル2R/S−((1R',3S')−2−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート
エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート50mgをエタノール5ml中に溶解し、N−メチルホモベンジルアミン95mgを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲル(n−ヘプタン/酢酸エチル=1:1+3%NEt3)上で精製した。これにより無色の油としてエチル2R/S−((1R',3S')−2−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネートを得た。C33H44N2O5(548.73),MS(ESI):549(M+H+).
エチル2R/S−((1R',3S')−2−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート
((1R',3S')−2R/S−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
エチル2R/S−((1R',3S')−2−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート65mgをテトラヒドロフラン/メタノール(3:1)3ml中に溶解し、1N LiOH0.6mlを添加し、そして混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてRP−HPLCによって精製した。これにより無色の油として2R/S−(1R',3S')−[(メチルフェネチル−アミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を得た。C31H40N2O5(520.67),MS(ESI):521(M+H+).
実施例7:
(1R',3S')−2R/S−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例100のものと同様の反応条件を用いて、エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートおよびN−メチルベンジルアミンから(1R',3S')−2R/S−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。分子量506.65(C30H38N2O5), MS(ESI):507.20(M+H+).
実施例100のものと同様の反応条件を用いて、エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートおよびN−メチルベンジルアミンから(1R',3S')−2R/S−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。分子量506.65(C30H38N2O5), MS(ESI):507.20(M+H+).
実施例8:
((1R',3S')−2R/S−メトキシメチル−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート56mgをメタノール3ml中に溶解し、シアン化ナトリウム49mgおよび2N NaOH0.25mlを添加し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてRP−HPLCによって精製した。これにより無色の油として((1R',3S')−2R/S−メトキシメチル−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。C23H31NO6(417.51),MS(ESI):418.15(M+H+).
((1R',3S')−2R/S−メトキシメチル−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例9:
エチルZ−((1R',3S')−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
テトラブチルアンモニウムクロリド220mgおよび炭酸カリウム332mgをジメチルホルムアミド4ml中に懸濁し、20分間よく撹拌した。エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート400mg、トリフェニルホスフィン25mgおよび4−フルオロ−3−メチルヨードベンゼン212mgを添加し、混合物を脱気してアルゴンでフラッシュし、そして酢酸パラジウム10mgおよび水0.2molを添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。さました後、酢酸エチル20mlおよび飽和NaCl溶液50mlを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=4:1)によって精製した。これにより無色の油としてエチルZ−((1R',3S')−3−(4−フルオロ
−3−メチルフェニル)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートを得た。C31H38FNO5(523.65),MS(ESI):524(M+H+).
エチルZ−((1R',3S')−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
−3−メチルフェニル)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートを得た。C31H38FNO5(523.65),MS(ESI):524(M+H+).
エチル2R/S−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート
エチルZ−((1R',3S')−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート80mgを酢酸エチル15ml中に溶解し、10%Pd/C30mgを添加した後、1barのH2下で24時間撹拌した。触媒を濾別して溶媒を蒸発させた。これにより無色の油としてエチル2R/S−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネートを得た。C31H38FNO5(521.63),MS(ESI):522(M+H+).
(2R/S)−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
エチル2R/S−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プ
ロピオネート70mgをテトラヒドロフラン/メタノール(3:1)3ml中に溶解し、1N LiOH0.1mlを添加し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてRP−HPLCによって精製した。これにより無色の油として2R/S−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を得た。C29H34FNO5(495.60),MS(ESI):496.20(M+H+).
ロピオネート70mgをテトラヒドロフラン/メタノール(3:1)3ml中に溶解し、1N LiOH0.1mlを添加し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてRP−HPLCによって精製した。これにより無色の油として2R/S−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を得た。C29H34FNO5(495.60),MS(ESI):496.20(M+H+).
実施例10:
rac−3−(シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール
1,3−シクロヘキサンジオール21.7gおよびジブチルスズオキシド30.3gをトルエン450ml中に溶解し、水分離器上で還流下で加熱沸騰させた。反応中に、混合物の体積は元の体積の半分に減少した。3時間後、反応混合物を室温にさまし、そしてジメチルホルムアミド300ml、29gの4−ヨードメチル−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール1およびフッ化セシウム23.5gを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸エチルを添加することによって反応混合物を希釈し、そして飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=10:1→1:4)によって精製した。これにより黄色がかった固形物としてrac−3−(シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール58gを得、これをn−ヘプタン/酢酸エチルから再結晶させた。C18H23NO3(301.39),MS(ESI):302(M+H+).
rac−3−(シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール
3−((1R,3S)−シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール4
rac−3−(シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール25gを酢酸ビニル320ml中に溶解し、Chirazyme L−2 Lyo(Boehringer Mannheim)1.3gを添加した。混合物を、室温で約3時間撹拌(40〜45%の変換率でLC−MS制御)し、次いで、酵素を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=3:1)によって精製した。これにより8gのアセテート3を無色の油として得た。C20H25NO4(343.43),MS(ESI):344(M+H+).アセテートをメタノール170ml中に取り、2N NaOH27mlを添加した後、室温で1時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸エチルをそれぞれ150ml添加した後、有機相をNaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色がかった固形物として3−((1R,3S)−シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール6.7gを得た。C18H23NO3(301.39),MS(ESI):302(M+H+).
4−((1R,3S)−3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール5
室温で60%濃度の水素化ナトリウム懸濁液470mgをジメチルホルムアミド30ml中の3−((1R,3S)−シス−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキサノール2.2gの溶液に添加し、そして混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、臭化アリル1.36mlを添加し、そして変換が完了するまで混合物を40℃で撹拌し、必要に応じてさらに水素化ナトリウムおよび臭化アリルを添加した。変換が完了した(LC−MS制御)後、酢酸エチル100mlおよび飽和NaCl溶液150mlを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=3:1)によって精製した。これにより無色の油として4−((1R,3S)−3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール5を2.3g得た。C21H27NO3(341.45),MS(ESI):342(M+H+).
(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール
0℃でDABCO225mg、無水N−メチルモルホリンN−オキシド1.4gおよびtert−ブタノール中2.5%四酸化オスミウム350μlをアセトン/水(10:1)9ml中の4−((1R,3S)−3−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール2.8gに添加した。室温で24時間撹拌した後、メタ重亜硫酸ナトリウム2.4gを添加し、10分後、混合物をCH2Cl2の25mlで希釈し
た。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=1:3)によって精製した。これにより無色の油として2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール2.5gを得た。C21H29NO5(375.47),MS(ESI):376(M+H+).
た。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=1:3)によって精製した。これにより無色の油として2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール2.5gを得た。C21H29NO5(375.47),MS(ESI):376(M+H+).
2S−(1S',3R')−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オール
0℃でイミダゾール500mg、tert−ブチルジメチルシリルクロリド1.02gおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの50mgを添加し、ジクロロメタン30ml中の2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール2.5gに添加した。18時間かけて混合物を室温に加温させ、次いで氷上へ注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=2:1→1:2)によって精製した。これにより無色の油として2S−(1S',3R')−1−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロパン−2−オールを得た。C27H43NO5Si(489.73),MS(ESI):490(M+H+).
2S'−(1S,3R)−4−{3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−プロパ−2−イニルオキシプロポキシ]−シクロヘキシルオキシメチル}−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール
60%濃度の水素化ナトリウム懸濁液25mgをジメチルホルムアミド3ml中の2S−(1S',3R')−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オール245mgを添加し、そして混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、臭化プロパルギル200mgに添加し、変換が完了するまで混合物を室温で撹拌した。混合物を飽和NaCl溶液/酢酸エチル中に取り、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として2S'−(1S,3R)− 4−{3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−プロパ−2−イニルオキシプロポキシ]シクロヘキシルオキシメチル}−5−メチル−2−m−トリルオキサゾールを得た。C30H45NO5Si(527.78),MS(ESI):528(M+H+).
(1R',3S')−2R−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イル
メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロパ−2−イニルオキシプロパン−1−オール
テトラヒドロフラン中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド2mlをテトラヒドロフラン2ml中の2S'−(1S,3R)−4−{3−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−プロパ−2−イニル−オキシプロポキシ]シクロヘキシルオキシメチル}−5−メチル−2−m−トリルオキサゾール200mgに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaCl溶液/酢酸エチル中に取り、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として(1R',3S')−2R−3−[3−(5−メチル−2−m−トリル−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロパ−2−イニルオキシプロパン−1−オールを得た。C24H31NO5(413.53),MS(ESI):414(M+H+).
メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロパ−2−イニルオキシプロパン−1−オール
2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロパン−1−オール
10%Pd/C 50mgをメタノール20ml中に溶解した粗(1R',3S')−2R−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロパ−2−イニルオキシプロパン−1−オールに添加し、混合物を1barの水素圧下で3時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロパン−1−オールを得た。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(n−ヘプタン/酢酸エチル=1:1)によって精製した。C24H35NO5(417.55),MS(ESI):418(M+H+).
2R−(1R',3S')−2−(2−プロポキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
Dess-Martin periodinane180mgをジクロロメタン1.5ml中の2R−(1R',3S')−2−プロポキシ−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−1−オール90mgに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、5%濃度の炭酸水素ナトリウム溶液3ml中のNa2S2O341mgを添加し、そして混合物を室温で10分間撹拌した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をアセトニトリル2ml中に取り、そして0.65M NaH2PO4溶液1.5mlおよび35%濃度の過酸化水素溶液48μlを添加した。0℃で水2ml中のNaClO230mgを1時間かけて滴加した。混合物を、この温度で3時間撹拌した。次いで、Na2SO3溶液、10%濃度のHClおよびCH2Cl210mlを添加し、相を分離し、そして有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮した。HPLCにより残留物を精製して2R−(1R',3S')−2−(2−メチルプロポキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸1.2mgを得た。
実施例11:2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、2S−(1R',3S')−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび4−トリフルオロメチルベンジルブロミドから2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
実施例11:2R−(1R',3S')−3−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例12:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよびヨウ化メチルから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピオン酸
実施例13:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび4−トリフルオロメチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例14:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび3−トリフルオロメチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例15:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−メトキシベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび3−メトキシベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−メトキシベンジルオキシ)プロパン酸
実施例16:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2,5−ジメチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2,5−ジメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例17:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−メチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび4−メチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−メチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−メチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例18:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび4−tert−ブチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例19:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2−トリフルオロメチルベンジルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
実施例20:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−クロロチエン−5−イルメトキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2−クロロチエン−5−イルメチルクロリドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−クロロチエン−5−イルメトキシ)プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−クロロチエン−5−イルメトキシ)プロピオン酸
実施例21:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ブチンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2−ブチニルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ブチンオキシ)プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ブチンオキシ)プロピオン酸
実施例22:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロピンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2−プロピニルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロピンオキシ)−プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロピンオキシ)プロピオン酸
実施例23:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ペンチンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび2−ペンチニルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ペンチンオキシ)−プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−ペンチンオキシ)プロピオン酸
実施例24:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび臭化アリルから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例25:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−フェニル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび3−フェニル−2−プロペニルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−フェニル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
実施例26:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−メチル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよびイソブテニルブロミドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−メチル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(3−フェニル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例26:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(2−メチル−2−プロペンオキシ)プロピオン酸
実施例27:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−ベンジルオキシプロピオン酸
実施例10のものと同様の反応条件を用いて、1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−2−オールおよび臭化ベンジルから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−ベンジルオキシプロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−ベンジルオキシプロピオン酸
実施例28:
ベンジル[(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イル]エーテル
アルゴン雰囲気下で最初に水素化ナトリウム(55〜65%)12gを無水DMF200ml中に投入し、室温で10分間撹拌した。氷冷しながら、DMF70ml中のベンジル[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル]エーテル54gを滴加した。混合物を室温で90分間撹拌した。氷冷しながら臭化アリル50gをゆっくりと滴加した。添加を完了した後、混合物を45℃で1時間撹拌した。TLCにより反応が完了するまで進行させた。反応溶液をiPrOH15mlでクエンチし、水および飽和NaCl溶液で希釈し、そしてMTBEで抽出した。合わせた有機相を水およびNaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。これにより明るいベージュ色の油としてベンジル[(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イル]エーテル60gを得た。C16H22O2(246.35),MS(ESI):247(M+H+).
ベンジル[(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イル]エーテル
(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イルベンゾエート
ベンジル(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イルエーテルと同様にして、(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルベンゾエートおよび臭化アリルから(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イルベンゾエートを得た。C16H20O3(260.37),MS(ESI):261(M+H+).
アリル(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−1−イルエーテル
ベンジル(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イルエーテルと同様にして、(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキサノールおよび臭化アリルからアリル(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−1−イルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール
0℃でDABCO6.8g、NMO42.8gおよび四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中2.5%)8.0mlをアセトン/水(10:1)200ml中のベンジル(1S,3R)−3−アリルオキシシクロヘキサ−1−イルエーテル60gに連続的に添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。24時間後、さらに5mlの四酸化オスミウム溶液を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで反応を完了させた。亜硫酸ナトリウム溶液および水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、褐色の油として(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン1,2−ジオール65gを得た。C16H24O4(280.37),MS(ESI):281(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−3−イルオキシ]プロパン−1,2−ジオール
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオールと同様にして、(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルベンゾエート、NMO、DABCOおよび四酸化オスミウムから(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−3−イルオキシ]プロパン−1,2−ジオールを得た。C16H22O5(294.35),MS(ESI):295(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオールと同様にして、アリル(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−1−イルエーテル、NMO、DABCOおよび四酸化オスミウムから((2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−プロパン−1,2−ジオールを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール20gをDMF100ml中に溶解し、イミダゾール12g、次いでTBDPSCl 20.6gを添加し、そして混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応が完了した。溶液を水/飽和NaCl溶液で希釈し、MTBEで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させて濃縮し、黄色の油として(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル35gを得た。C32H42O4Si(518.78),MS(ESI):519(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−3−イルオキシ]プロパン−1,2−ジオール、イミダゾールおよびTBDMSClから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテルを得た。C22H36O5Si(408.62),MS(ESI):409(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチル−シクロヘキシルオキシ]プロパン−1,2−ジオール、イミダゾールおよびTBDPSClから(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニル−シリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル10gおよびヨードメタン8.5gをTHF100ml中に溶解した。室温でKOtBu3.3gを添加し、懸濁液を室温で1時間撹拌した。次いで、飽和NH4Cl溶液および水を添加し、溶液をMTBEで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル5:1→1:1)上でクロマトグラフ処理し、これにより明るい黄色の油として(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル7.2gを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシ−シクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよびヨードエタンから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−アリルオキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび臭化アリルから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−アリルオキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよびイソブテニルブロミドから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−3−イルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび4−トリフルオロメチルベンジルブロミドから(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ベンゾイル−オキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジ−メチルシリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチル−シクロヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび4−トリフルオロメチルベンジルブロミドから(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシル−オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル7.2gをメタノール40ml中に溶解し、Pd/C(10%)4gを添加し、そして混合物を室温および5barの過圧下で15時間水素化した。触媒を濾別し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を濃縮し、これにより無色の油として(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル6.0gを得た。C26H38O4Si(442.68),MS(ESI):443(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。C27H40O4Si(456.70),MS(ESI):457(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロ−メチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル3.5gをMTBE100ml中に溶解し、ギ酸58gを添加し、混合物を室温で撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、これにより無色の油として(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル170mgを得た。
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジル−オキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテルを得た。C28H42O4Si(470.73),MS(ESI):471(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。C29H44O4Si(484.76),MS(ESI):485(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジル−オキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−1−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−3−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロ−メトキシベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル4.6gをメタノール20ml中に溶解し、K2CO32.2gを添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。K2CO3を濾別し、残留物をメタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮し、これにより無色の油として(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル0.85gを得た。C23H37F3O4Si(462.63),MS(ESI):463(M+H+).
2−メトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシル−オキシ]プロパン酸
(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル100mgをTHF2ml中に溶解し、そして2−フェニル−5−メチルオキサゾール−4−イルメチルクロリド83mgおよびKOtBu51mgを連続的に添加した。反応混合物を室温で一夜振盪した。TBAF214mgを添加し、懸濁液を一夜放置した。水およびMBTEを添加した後、有機相を分離して濃縮した。残留物をアセトン中に取り、1.92Mジョーンズ試薬1mlを添加した。反応溶液を一夜振盪した。溶液を水3mlで希釈し、抽出カートリッジ(珪藻土、水性相20ml用)上へ注いだ。次いで、生成物を酢酸エチルで溶出し、得られた溶液を濃縮し、HPLCによって精製した。これにより黄色の油として2−メトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン酸5mgを得た。
実施例29:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例30:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例31:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例32:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例33:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例34:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例35:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例36:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例37:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例38:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例39:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例40:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例41:
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(2,6−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−メトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例42:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸
実施例43:
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピオン酸
実施例44:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例45:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例46:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例47:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシ−プロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例48:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例49:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例50:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例51:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシ−プロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例52:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例53:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例54:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例55:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例56:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例57:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例58:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例59:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例60:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例61:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例62:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例63:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例64:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−ビフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例65:
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例66:
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例67:
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例68:
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−[(1R,3S)−3−(5−エチル−2−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例69:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例70:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}プロピオン酸
実施例71:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例72:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例73:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例74:
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−2−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−プロピオン酸を得た。
2−エトキシ−3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}プロピオン酸
実施例75:
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−エチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−プロポキシプロピオン酸
実施例76:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸(実施例13)をキラルHPLCによって分離して、鏡像的に純粋な(S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸(実施例10)に加えて、(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例77:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例78:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例79:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例80:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(2−ナフチル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例81:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例82:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例83:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例84:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1R,3S)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例85:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例86:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例87:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例88:
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例28のものと同様の反応条件を用いて、(2R/2S)−3−[(1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−2−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージドから3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸を得た。
3−{(1R,3S)−3−[5−メチル−2−(4−イソプロピルフェニル)オキサゾール−4−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ}−2−イソブトキシプロピオン酸
実施例89:
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロ−メチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル333mgをMTBE中に溶解し、カリウムtert−ブトキシド125mgおよび5−メチル−2−(3−メチルフェニル)オキサゾール−4−イルメチルヨージド347mgを連続的に添加し、そして混合物を室温で撹拌した。反応が進行して完了した後、水およびMTBEを添加し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物はシリカゲル上でクロマトグラフ処理(Flash-Master,ヘプタン/酢酸エチル1:0→1:1→0:1)した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物(420mg)をTHF10ml中に溶解し、TBAF174mgを添加した。混合物を72時間撹拌してから、水およびMTBEを添加し、そして有機相を分離し、NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をアセトン2ml中に溶解し、1.9Mジョーンズ試薬0.5mlを添加して混合物を室温で一夜撹拌した。水およびMTBEを添加してから有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をHPLCによって精製し、(2R/2S)−3−[(
1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸200mgを得た。C30H34F3NO6(561.6),MS(ESI):562(M+H+).
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸200mgを得た。C30H34F3NO6(561.6),MS(ESI):562(M+H+).
(S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロヘキシル−オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸をキラルHPLCによって分離して(2S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。C30H34F3NO6(561.6),MS(ESI):562(M+H+).
実施例90:
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロヘキシル−オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
(2R/2S)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸をキラルHPLCによって分離して(2R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。C30H34F3NO6(561.6),MS(ESI):562(M+H+).
(R)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシメチル)シクロヘキシル−オキシ]−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
実施例91:
2−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸
実施例9と同様にして、エチル((1R,3S)−2−[3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートおよび3−ブロモベンゾトリフルオリドから2−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸を得た。
2−[(1R,3S)−3−(5−メチル−2−m−トリルオキサゾール−4−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸
Claims (15)
- 式I:
式中、
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
R1、R2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SF5、OCF2−CHF2、(C6−C10)
−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、OH、NO2であるか;または
R1およびR2は、フェニル、ピリジン、1H−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(C6−C10)−アリール、(C5−C11)−ヘテロアリールを形成し;
R3は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C3)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C3)−アルキル−フェニル、(C5−C6)−ヘテロアリール、(C1−C3)−アルキル−(C5−C6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にFによって置換された(C1−C3)−アルキルであり;
oは、0または1であり;
Wは、oが1ならば、CHまたはNであり;
Wは、oが0ならば、O、SまたはNR9であり;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において1個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Y1は、Oであり;
Y2は、CR12R13、SO、SO2であり;
nは、0〜2であり;
R4は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R5は、H、F、(C1−C6)−アルキルであり;
R6は、H、(C1−C6)−アルキル;またはnが0でないならば、Fであり;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリール、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−フェニルであり、これらはOH、NR10R11、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、O−フェニル、O−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、(C5−C11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にFによって置換された(C1−C6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にFによって置換されたO−(C1−C6)−アルキル、Cl、Br、I、OH、NR10R11、CO−(C1−C6)−アルキル、CO−(C6−C10)−アリール、CO−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、CO−(C5−C11)−ヘテロアリール、C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、C(O)−O−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、C(O)−O−(C6−C10)−アリール、C(O)−O−(C5−C11)−ヘテロアリール、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C1−C6)−アルキル−(C6−C10)−アリール、SO2−(C1−C6)−アルキル−SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(C6−C10)−アリール、SO2−(C5−C11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(C3−C8)−シクロアルキルであり;
R8は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R9は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R10は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R11は、H、(C1−C6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており;
R12は、H、(C1−C6)−アルキルであり;
R13は、H、(C1−C6)−アルキルである。 - 式Iにおいて、
環Aは、(C3−C8)−シクロアルカンジイルまたは(C3−C8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において1個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
Xは、(C1−C6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてC1またはC2炭素原子(環Aに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、
請求項1記載の式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩。 - 式Iにおいて、
環Aは、シス−シクロヘキサン−1,3−ジイルであり、
R1、R2は、互いに独立して、H、F、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、フェニルであるか、または
R1およびR2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり;
R3は、(C1−C6)−アルキルであり;
Wは、oが1ならば、CHであり;
Xは、(CH2)O、CH2−O−CH2であり;
Y1は、Oであり;
Y2は、CH2であり;
nは、0、1であり;
R4は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、Hであり;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、O−(C2−C6)−アルケニル、O−(C2−C6)−アルキニル、CH2NR10R11であり、ここでアルキル、O−アルキルおよびアルケニルは、フェニルまたは(C5−C6)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはさらに(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、CF3によって置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(C3−C6)−シクロアルキルであり;
R8は、Hであり;
R10は、(C1−C6)−アルキルであり;
R11は、フェニルによって置換された(C1−C6)−アルキルである、
請求項1または2記載の式Iの化合物およびその生理学上許容しうる塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの1つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの1つまたはそれ以上の化合物、および代謝障害またはそれに関連する疾患に望ましい効果を有する1つまたはそれ以上の活性化合物を含む医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの1つまたはそれ以上の化合物、および1つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの1つまたはそれ以上の化合物、および1つまたはそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
- 脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および/または予防のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害の治療および/または予防のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 真性糖尿病およびその続発症の治療および/または予防のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 異常脂質血症およびその続発症の治療および/または予防のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 代謝症候群に伴う状態の治療および/または予防のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および/または予防のための少なくとも1つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害の治療および/または予防のための少なくとも1つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の1つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
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