KR20050106462A - 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 치료용 ｐｐａｒ조절제로서의3-메틸-2-(3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐-아미노 부티르산 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 치료용 ｐｐａｒ조절제로서의3-메틸-2-(3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐-아미노 부티르산 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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하이너 글롬빅
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 사이클로알킬 치환된 아미노산 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 지방산 대사 장애, 손상된 글루코스 활용 및 인슐린 저항성이 관여된 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 적합하다.
화학식 I
상기식에서,
라디칼은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 치료용 ＰＰＡＲ 조절제로서의 3-메틸-2-(3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐-아미노 부티르산 유도체 및 관련 화합물{3-Methyl-2-(3-(2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy)-cyclohexanecarbonyl-amino butyric acid derivatives and related compounds as PPAR modulators for the treatment of Type 2 diabetes and atherosclerosis}
본 발명은 사이클로알킬-치환된 아미노산 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
유사한 구조의 화합물이 이미 고지혈증 및 당뇨병 치료용으로 선행 기술에 기재되어 있다(참조: 국제 특허공개공보 제2000/64876호).
본 발명의 목적은 지질 및/또는 탄수화물 대사를 치료학적으로 이용가능하도록 조절하여 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 및 이의 갖가지 휴유증과 같은 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 PPAR 수용체의 활성을 조절하는 다수의 화합물을 발견하였다. 당해 화합물은 특히 PPAR알파 및 PPAR감마를 활성화시키는데 적합하고, 여기서, 상대적인 활성 정도는 화합물에 따라 다양할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고, 여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환중의 하나 이상의 탄소원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴옥시, OH 또는 NO2이거나,
R1 및 R2는 페닐, 피리딘, 1H-피롤, 티오펜 또는 푸란 환과 함께 융합되거나 부분적으로 또는 불포화된 바이사이클릭 (C6-C10)-아릴 또는 (C5-C11)-헤테로아릴을 형성하고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬-페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-헤테로아릴 또는 완전히 또는 부분적으로 F에 의해 치환된 (C1-C3)-알킬이고,
W는 o가 1인 경우, CH 또는 N이고,
W는 o가 0인 경우, O, S 또는 NR10이고,
X는 (C1-C6)-알칸디일이고, 여기서, 알칸디일 그룹중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소원자에 의해 대체될 수 있고,
n은 0 내지 2이고,
R4는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R5는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R6는 H, (C1-C6)-알킬 또는 F이고,
R7은 H, F, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 알킬은 비치환되거나 하이드록실, 페닐, (C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C6)-알콕시 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고 페닐은 비치환되거나 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, F 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 단, R7은 R6가 F인 경우 NR11R12 또는 (C1-C6)-알콕시가 아니고,
R7 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께, n이 0인 경우 피롤리딘 또는 피페리딘이고,
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
R8은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R9은 H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고,
R10은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R11은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R12는 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이다.
환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고, 여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환중의 하나의 탄소원자가 산소원자에 의해 대체될 수 있고,
X가 (C1-C6)-알칸디일이고, 여기서, 알칸디일 그룹중의 C1 또는 C2 탄소원자가 (환 A에 대한) 산소원자에 의해 대체될 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히,
환 A가 사이클로헥산-1,3-디일이거나,
R1이 F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬 또는 페닐이거나,
이들의 치환체중에서,
R1이 메타 또는 파라 위치에 있거나,
R2가 수소이거나,
R1 및 R2가 페닐 환과 함께 나프틸이거나,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬-페닐이거나,
W는 o가 1인 경우 CH이거나,
X가 CH2-O 또는 CH2-O-CH2이거나,
n이 0이거나,
R6이 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R6 및 R7이 이와 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸이거나,
R7이 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 비치환되거나 하이드록실, 페닐, (C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C6)-알콕시 및 NR11R12(여기서, R11 및 R12는 H 또는 (C1-C6)-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된다]인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히,
R7이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물이 바람직하고,
매우 특히, R7이 (C1-C4)-알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
특히,
환 A가 시스-사이클로헥산-1,3-디일이고,
R1이 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나,
R1 및 R2가 페닐환과 함께 나프틸을 형성하고,
R3이 CF3, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고,
W는 o가 1인 경우 CH이고,
X가 CH2O 또는 CH2-O-CH2이고,
n이 0이고,
R6이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R7이 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬이 비치환되거나 페닐에 의해 치환되고,
R7 및 R9는 n이 0인 경우 이들과 결합한 원자와 함께 피롤리딘이고,
R6 및 R7이 이들과 결합한 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬이고,
R8이 H이고,
R9가 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
아릴은 환 또는 환들중에 6 내지 10개의 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 환계를 의미한다.
헤테로아릴은 4 내지 11개의 환 구성원을 가진 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환계이고, 여기서 환계의 하나 이상의 원자는 일련의 N, O 및 S로부터의 헤테로원자이다.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 추가로 더 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이의 라세미체, 라세믹 혼합물, 순수한 거울상이성체, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태는 몇몇 경우에 특정 기재되지 않은 경우라도 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용성이 초기 또는 기초 화합물의 수용성보다 크기 때문에 특히 의학 분야에 이용하는 것이 적합하다. 이러한 염은 반드시 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 함유해야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산염과 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 구연산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 주석산과 같은 유기산염이 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼린 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염), 트로메타몰염(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민염, 라이신염 또는 에틸렌디아민염이다.
예를 들어 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조나 정제 및/또는 비치료적 용도, 예를 들어 시험관 내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 포유류(예: 사람)에 투여될때(직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 형성할 수 있는 에스테르를 의미한다.
또한, 생리학적 작용성 유도체는 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드럭은 생체 내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드럭은 자체가 활성형이거나 활성형이 아닐 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 상이한 다형태, 예를 들어 무정형 및 결정 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범위 내에 속하고 본 발명의 추가적 양태이다.
하기 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 이의 염, 용매화물 및 본원에 기술된 바와 같은 생리학적 작용성 유도체를 말한다.
용도
추가로 본 발명은 PPAR 리간드로서 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 PPAR 리간드는 PPAR 활성 조절제로 적합하다. 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR)는 리간드에 의해 활성화될 수 있는 전사 인자이고 핵 호르몬 수용체 부류에 속한다. 3가지의 PPAR 이성체인, PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타가 존재하고, 이는 상이한 유전자에 의해 암호화되어 있다[참조: Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77).
PPAR감마에는 2가지의 변형체, PPAR감마1과 PPAR감마2가 존재하고, 이는 프로모터의 선택적 사용과 상이한 mRNA 스플라이싱의 결과이다[참조: Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996]. 상이한 PPAR은 상이한 조직 분포를 가지고 서로 다른 생리학적 기능을 조절한다. PPAR은 다양한 면에서 많은 유전자 조절에 중요한 역할을 하고, 이 유전자의 생성물은 지질과 탄수화물 대사에 직접 또는 간접적으로 중요하게 관여한다. 예를 들어, PPAR알파 수용체는 간에서 지방산 이화작용 또는 지단백질 대사 조절에 중요한 역할을 하고, 반면에 PPAR감마는 예를 들어 지방 세포 분화를 조절하는 데 결정적으로 관여한다. 더욱이, PPAR은 또한 탄수화물이나 지질 대사와 직접적으로 관련이 없는 많은 기타 생리학적 과정의 조절에도 관여한다. 상이한 PPAR의 활성은 다양한 지방산, 지방산 유도체 및 합성 화합물에 의해 다양하게 조절될 수 있다. 기능, 생리학적 효과 및 병리생리학에 대해서 문헌[참조: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63]을 참조한다.
본 발명은 PPAR 활성, 특히 PPAR 알파와 PPAR감마의 활성을 조절하는 데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 조절 프로파일에 따라 화학식 I의 화합물은 하기의 증상의 치료, 제어 및 예방과 이와 관련된 많은 기타의 약제학적 적용에 적합하다[참조: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
당해 유형의 화합물은 특히 다음의 치료 및/또는 예방에 적합하다:
1. - 지방산 대사 장애와 글루코스 활용 장애
- 인슐린 저항성과 관련된 장애.
2. 이와 관련된 후유증의 예방을 포함하여 진성 당뇨병, 특히 2형 당뇨병.
특히 이와 관련하여,
- 고혈당증,
- 인슐린 저항성 개선,
- 당 내성 개선,
- 췌장 β세포의 보호,
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방.
3. 지질이상혈증과 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관상 심장질환, 뇌혈관 장애 등과 같은 이의 후유증, 특히 하기의 하나 이상의 요인을 특징으로 하지만 이에 제한되지 않는 증상:
- 혈장 고트리글리세라이드 농도, 식후 혈장 고트리글리세라이드 농도,
- 저 HDL 콜레스테롤 농도,
- 저 ApoA 지단백질 농도,
- 고 LDL 콜레스테롤 농도,
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자,
- 고 ApoB 지단백질 농도.
4. 다음과 같은 대사 증후군과 관련이 있을 수 있는 다양한 기타 증상:
- 중심성 비만을 포함하여 비만(과체중),
- 혈전, 과응고 및 혈전유발 상태(동맥과 정맥),
- 고혈압,
- 예를 들어 심근 경색, 고혈압성 심장질환 또는 심근질환과 같은 심장 이상으로 이에 한정되는 것은 아니다.
5. 예를 들어 다음과 같은 염증 반응이나 세포 분화가 관련이 있을 수 있는 기타의 장애나 증상:
- 예를 들어, 협심증이나 심근 경색, 졸중을 포함한 관상동맥경화와 같은 죽상동맥경화증(이에 한정되는 것은 아님),
- 혈관 재협착이나 재폐쇄,
- 예를 들어, 크론씨 질환 및 궤양성 직장염과 같은 만성 염증성 장질환,
- 췌장염,
- 기타 염증 상태,
- 망막증,
- 지방 세포 종양,
- 예를 들어 지방종양과 같은 지방종성 암종,
- 예를 들어, 위장관, 간, 담도 및 췌장 암종, 내분비 종양, 폐, 신장, 요관, 생식관 및 전립선 암종 등과 같은 고형 종양과 신생물,
- 급성과 만성의 골수증식성 장애 및 림프종,
- 혈관신생,
- 신경퇴행성 장애,
- 알츠하이머 장애,
- 다발성 경화증,
- 파킨슨 질환,
- 예를 들어, 건선과 같은 홍반성-편평 피부질환,
- 여드름,
- PPAR로 조절되는 기타 피부 장애 및 피부학적 증상,
- 습진과 신경성피부염,
- 예를 들어, 지루성 피부염이나 광피부염과 같은 피부염,
- 예를 들어, 검버섯, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광 유도 각화증이나 모낭 각화증과 같은 각막염과 각화증,
- 켈로이드 및 켈로이드 예방,
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마와 같은 사마귀,
- 예를 들어, 성병 유두종과 같은 사람 유두종 바이러스(HPV) 감염, 예를 들어, 전염성 연속종, 백판증과 같은 바이러스성 사마귀,
- 예를 들어, 편평태선과 같은 구진성 피부염,
- 예를 들어, 기저-세포 암종, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종과 같은 피부암,
- 예를 들어 각피증, 표피성 모반과 같은 국소적 양성 표피 종양,
- 동상,
- 고혈압,
- X 증후군,
- 다낭성 난소 증후군(PCOS),
- 천식,
- 골관절염,
- 예를 들어 류마티스 관절염과 같은 홍반성 루프스(LE) 또는 염증성 류마티스 장애,
- 혈관염,
- 소모성(악액질),
- 통풍,
- 허혈/재관류 증후군,
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS).
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물 양은 예를 들어 선택된 특정 화합물, 사용 의도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태 등의 많은 요인에 따라 다르다. 하루 용량은 일반적으로 하루 체중 kg당 0.001mg 내지 100 mg(전형적으로 0.01mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어 0.1-10mg/kg/일이다. 정맥 투여 용량은 예를 들어 0.001mg 내지 1.0mg/kg의 범위이고 kg당 1분에 10ng 내지 100ng으로 주입 투여하는 것이 유리하다. 이 목적을 위한 적합한 주입 용액은 예를 들어, ㎖ 당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은 예를 들어, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 주사용 앰푸울은 예를 들어 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여용 단일 용량 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐은 예를 들어 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 증상의 치료를 위해 사용될 수 있지만, 바람직하게 이들은 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용된다. 담체는 환자의 건강에 해를 끼치지 않고 기타 조성물의 구성 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체나 액체 또는 이들 둘 다의 형태일 수 있고, 바람직하게 단일 용량의 화합물과, 예를 들어 제제로서 제형화되고 이것은 활성 성분 0.05 내지 95 중량%을 함유할 수 있다. 기타 화학식 I의 화합물을 포함한 기타 약제학적으로 활성인 성분이 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 성분을 혼합하는 필수 단계로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중 하나로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구적(peroral)(예:설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내) 투여에 적합한 형태일 수 있지만, 가장 적합한 투여 형태는 각 개별적 경우에서 치료될 증상의 특성, 중증도 및 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 다르다. 제피제 및 서방성 제피제는 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 산- 및 소화액 내성 제형이 바람직하다. 적합한 소화액 내성 피복물은 세룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸세룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 개별 단위 형태, 예를 들어, 캡슐, 카쉐, 사탕정(suckable tablet) 또는 정제일 수 있고, 이들 각각은 한정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유한다; 산제 또는 과립제로서, 수성 또는 비수성액의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유나 유중수 에멀젼으로서. 전술한 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있는)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 액상 및/또는 세분된 고체 담체와 활성 성분을 균일하고 균질하게 혼합함으로써 제조되고, 이후 필요하다면 생성물을 성형한다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 추가 성분과 함께, 화합물의 산제나 입제를 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동 형태의 화합물, 예를 들어, 산제나 입제를 임의로 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면활성제/분산제(들)와 함께 적합한 기계에서 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계로 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말 형태의 화합물을 성형하여 제조될 수 있다.
경구적(peroral)(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 향료, 통상적으로 수크로스, 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 사탕정과 젤라틴과 글리세롤 또는 수크로스와 아라비아검과 같은 비활성 염기에 화합물을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 해당 수혈자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 무균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 주사로서 피하, 근육내 또는 경피에 투여될 수 있으나, 바람직하게 정맥내 투여된다. 이러한 제제는 바람직하게 화합물을 물과 혼합하고 수득된 용액을 무균으로 하고 혈액과 등장이 되도록 하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5 중량%로 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 단일 용량 좌제 형태이다. 이는 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 함께 화학식 I의 화합물을 혼합하고 생성 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소적으로 사용하기 위해 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무제, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이러한 2개 이상의 성분의 배합물을 포함한다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게 0.5 내지 2 중량%로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 적용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착 접촉시키기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 활성 성분을 임의로 완충된 수용액에, 접착제에 용해된 및/또는 분산된 또는 중합체에 분산된 상태로 유리하게 함유할 수 있다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게 약 3% 내지 15%이다. 활성 성분을 방출시키는 특별한 수단은 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재된 바와 같이, 전기운반 또는 이온영동법이 있다.
화학식 I의 화합물은 대사 장애에 유리한 효과를 갖는 것이 특징적이다. 이는 지질과 당 대사에 유리하게 작용하여 특히, 트리글리세라이드 수준을 저하시켜 2형 당뇨병과 동맥경화증 및 이의 다양한 후유증을 예방하고 치료하는 데 유용하다.
기타 의약품과의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 예를 들어 대사 장애 또는 흔히 이와 관련된 장애에 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 의약품의 예는
1. 혈당을 저하시키는 의약품, 항당뇨병제,
2. 지질이상혈증 치료를 위한 활성 성분,
3. 항죽상동맥경화 의약품,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양을 치료하기 위한 활성 성분
7. 항혈전 활성 성분,
8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분,
9. 심장 이상 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병으로 인한 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분.
이들은 특히 효과를 상승작용적으로 개선시키기 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분을 환자에게 별도로 투여하거나 하나의 약제학적 제제에 복수의 활성 성분이 존재하는 배합 제품 형태로 투여될 수 있다.
언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
항당뇨병제
적합한 항당뇨병제는 Rote Liste 2001, chapter 12 또는 USAN의 USP 사전과 국제 약물 명칭, US 약전, 락빌(Rockville) 2003에 기재되어 있다. 항당뇨병제는 모든 인슐린과 인슐린 유도체, 예를 들어 란투스(Lantus)(참조: www.lantus.com)또는 아피드라(Apidra), 및 속효성 인슐린(참조: 미국 특허 제6,221,633호), 국제 특허공개공보 제01/04146호에 기재된 바와 같은 LP-1 수용체 조절제, 그 밖에 예를 들어 Novo Nordisk A/S의 국제 특허공개공보 제98/08871호에 기재된 것을 포함한다.
경구적으로 효과적인 혈당강하 활성 성분은 바람직하게 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글리코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 예를 들어 국제 특허공개공보 제97/26265호 및 국제 특허공개공보 제99/03861호에 기재된 칼륨 채널 개시제, 인슐린 민감화제, 당신생반응 및/또는 글리코겐분해 촉진에 관여하는 간 효소 억제제, 당 흡수 조절제, 지질 대사를 변화시켜 혈액 내 지질 조성물의 변화를 일으키는 화합물, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제와 같이 간의 당 생성에 영향을 미치는 성분과 배합하여 투여된다[참조: 국제 특허공개공보 제01/94300호, 국제 특허공개공보 제02/096864호, 국제 특허공개공보 제03/084923호, 국제 특허공개공보 제03/084922호, 국제 특허공개공보 제03/104188호].
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 메트포르민과 배합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들어, 레파글리니드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 레디 박사의 연구 재단(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 특허공개공보 제97/41097호에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 국제 특허공개공보 제98/19998호, 국제 특허공개공보 제99/61431호, 국제 특허공개공보 제99/67278호, 국제 특허공개공보 제99/67279호, 국제 특허공개공보 제01/72290호, 국제 특허공개공보 제02/38541호, 국제 특허공개공보 제03/040174호에 기재되어 있는, 특히 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S, 4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이록시-1,1-디메틸에틸)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)인, DPPIV 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR감마 효능제, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PCT/EP 제03/06841호, PCT/EP 제03/13454호 및 PCT/EP 제03/013455호에 직접 또는 간접적으로 기재되어 있는 바와 같이 SGLT-1 및/또는 2에 억제효과가 있는 화합물과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 -글리코시다제 억제제, 예를 들어, 미글리톨이나 아카보스와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 전술한 화합물과 배합하여, 예를 들어, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등으로 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,245,744호, 미국 특허 제6,221,897호, 미국 특허 제6,277,831호, 유럽 특허 제0683 773호, 유럽 특허 제0683 774호)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합의 담즙산 흡수제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레세베람과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 국제 특허공개공보 제0250027호에 기재된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 에제티미브, 티퀴시드, 파마퀴시드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: 미국 특허 제6,342,512호)와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벌크제, 바람직하게 불용성 벌크제(참조: 예를 들어, Carob/Caromax(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)과 배합하여 투여되며, 카로맥스(Caromax)는 카로브를 함유하는 생성물(공급원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main))이다. 카로맥스와 배합은 화학식 I의 화합물과 카로맥스를 한 제제로 또는 별도 투여하는 것이 가능하다. 카로맥스는 또한, 식품형태로 예를 들어 제과 제품이나 뮤슬리 바(muesli bar)로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들어, AZ 242(Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585(N-[(4-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]페닐]메틸]글리신), 또는 국제 특허공개공보 제99/62872호, 국제 특허공개공보 제99/62871호, 국제 특허공개공보 제01/40171호, 국제 특허공개공보 제01/40169호, 국제 특허공개공보 제96/38428호, 국제 특허공개공보 제01/81327호, 국제 특허공개공보 제01/21602호, 국제 특허공개공보 제03/020269호, 국제 특허공개공보 제00/64888호 또는 국제 특허공개공보 제00/64876호에 기재되어 있는 것과 같이 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들어, 페노피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산이나 니아신과 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 CP-529, 414(토세트라핍)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어, 임플리타피드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 리아제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 길항제와 배합하여 투여된다.
항비만제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트와 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(COP 71683A), MC4 효능제{예를 들면, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (참조: 국제 특허공개공보 제01/91752호)}, 오레신 길항제{예를 들면, 1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(참조: SB-334867-A)}, H3 효능제{3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(참조: 국제 특허공개공보 제00/63208호)}; TNF 효능제, CRF 길항제{예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(참조: 국제 특허공개공보 제00/66585호)}, CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제{예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(참조: 국제 특허공개공보 제01/83451호)}, MSH(멜라닌 세포-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(참조: 국제 특허공개공보 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(참조: 국제 특허공개공보 제00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(참조: 국제 특허공개공보 제01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-분비 화합물{6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급 부틸 에스테르(참조: 국제 특허공개공보 제01/85695호)}, TRH 효능제[참조: 유럽 특허 제0 462 884호], 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(참조: 국제 특허공개공보 제00/40569호), PPAR 조절제(참조: 국제 특허공개공보 제00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제를 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 관상동맥순환계 및 혈관계에 효능이 있는 약제, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴), 안지오텐신-레닌 시스템에 활성인 약제, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 항염증성 효과가 있는 약제와 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 암 치료 및 암 예방에 이용되는 약제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기한 화합물 및 임의의 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질 각각의 적합한 배합물은 본 발명에 의해 제공된 보호되는 것으로 간주된다.
화합물의 활성을 다음과 같이 시험한다:
세포 PPAR알파 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
사람 PPAR알파에 결합하고 효능제 방식으로 활성화시키는 물질의 효능을 본원에서 PPAR알파 리포터 세포주로서 지칭되는, 안정하게 형질감염된 HEK 세포주(HEK= 사람 배아 신장)를 사용하여 분석한다. 이는 PPAR알파 리간드에 의존하여 루시페라제 리포터 요소의 발현을 매개하는 2개의 유전자 요소, 루시페라제 리포터 요소(p델타M-GAL4-Luc-Zeo) 및 PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 함유한다. 안정하고 지속적으로 발현되는 융합 단백질 GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD는 PPAR알파 리포터 세포주의 세포 핵내에서 GAL4 단백질 부분을 통해 세포주의 게놈내에 통합되는 루시페라제 리포터 요소의 5'-업스트림에 있는 GAL4 DNA 결합 모티프에 결합한다. 지방산-고갈된 송아지 혈청(cs-FCS)이 당해 검정에서 사용되는 경우 PPAR알파 리간드를 첨가하지 않는다면 루시페라제 리포터 유전자는 거의 발현되지 않는다. PPAR알파 리간드는 PPAR알파 융합 단백질에 결합하여 활성화시킴으로써, 루시페라제 리포터 유전자의 발현을 야기한다. 형성되는 루시페라제는 적절한 기질을 통해 화학발광을 이용하여 검출할 수 있다.
세포주의 작제
PPAR알파 리포터 세포주를 2단계로 제조한다. 먼저, 루시퍼라제 리포터 요소를 작제하고 HEK 세포내로 안정하게 형질감염시킨다. 이러한 목적을 위해, 효모 전사 인자 GAL4의 5개의 결합 부위(각각 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3')를 68bp 길이의 최소 MMTV 프로모터(진뱅크 등록번호(Genbank Accession #) V01175)의 5'-업스트림에 클로닝시킨다. 상기 최소 MMTV 프로모터 부분은 RNA 폴리머라제 II에 의한 효율적 전사를 가능하게 하기 위해 CCAAT 박스와 TATA 요소를 함유한다. GAL4-MMTV 작제물의 클로닝 및 서열 분석은 문헌[참조: Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]의 설명과 유사하게 수행한다. 이어서, 완전한 북미반딧불이(Photinus pyralis) 유전자(진뱅크 등록번호 M15077)를 GAL4-MMTV 요소의 3'-다운스트림에 클로닝시킨다. 서열 분석 후, 플라스미드 p델타M-GAL4-Luc-Zeo를 수득하기 위해 5개의 GAL4 결합 부위, MMTV 프로모터와 루시퍼라제 유전자로 이루어진 루세리퍼라제 리포터 요소를 제오신 내성을 부여하는 플라스미드 내로 재클로닝시킨다. 상기 벡터를 문헌[참조: Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, inc., 1995)]의 기술에 따라서 HEK 세포내로 형질감염시킨다. 이어서, 제오신-함유 배지(0.5mg/ml)를 사용하여 루시페라제 유전자의 매우 낮은 기본 발현을 나타낸 적합한 안정한 세포 클론을 선별하였다.
제2 단계에서는, PPAR알파 융합 단백질(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 기술한안정한 세포 클론내로 도입시킨다. 이러한 목적을 위해, 먼저 글루코코르티코이드 수용체의 N-말단 76개 아미노산을 암호화하는 cDNA(진뱅크 등록번호 P04150)를 효모 전사 인자 GAL4의 아미노산 1번 내지 147번을 암호화는 cDNA 부분(진뱅크 등록번호 P04386)에 연결시킨다. 사람 PPAR알파 수용체의 리간드-결합 도메인의 cDNA(아미노산 S167 내지 Y468; 진뱅크 등록번호 S74349)를 이 GR-GAL4 작제물의 3'-말단에서 클로닝시킨다. 이러한 방식으로 제조된 융합 작제물(GR-GAL4-사람PPAR알파-LBD)을 사이토메갈로바이러스 프로모터에 의한 지속적 발현을 가능하게 하기 위해 플라스미드 pcDNA3(제조원: Invitrogen)내로 재클로닝시킨다. 상기 플라스미드를 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 선형화시키고 루시페라제 리포터 요소를 함유하는 이미 기술한 세포 클론내로 안정하게 형질감염시킨다. 루시퍼라제 리포터 요소를 함유하고 PPAR알파-융합 단백질(GR-GAL4-사람 PPAR알파-LBD)을 지속적으로 발현하는 완성된 PPAR알파 리포터 세포주를, 제오신(0.5mg/ml) 및 G418(0.5mg/ml)을 사용하여 선별함으로써 분리하였다.
검정 과정
PPAR알파 효능제의 활성은 다음과 같이 기술되는 3-일 검정으로 측정한다:
1일
PPAR알파 리포터 세포주를 다음 첨가물들과 혼합된 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen)내에서 80% 합류성(confluence)에 도달할 때까지 배양한다: 10% cs-FCS(태아 송아지 혈청; #SH-30068.03, Hyclone), 0.5mg/ml 제오신(#R250-01, 제조원: Invitrogen), 0.5mg/ml G418(#10131-027, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen). 5% CO2의 존재하에 37℃에서 세포 배양기내의 표준 세포 배양병(#353112, Becton Dickinson)에서 배양한다. 80%-합류성 세포를 PBS 15ml(#14190-094, 제조원: Invitrogen)로 1회 세척하고, 37℃에서 트립신 용액 3ml(#25300-054, 제조원: Invitrogen)로 2분 동안 처리하고, 기술한 5ml의 DMEM 속에 용해시키고, 세포 계수기에서 계수한다. 500,000개 세포/ml로 희석시킨 후, 35,000개 세포를 투명한 플라스틱 기저를 갖는 96웰 미세역가 플레이트(#3610, Corning Costar)의 각 웰에 접종시킨다. 상기 플레이트를 37℃에서 5% CO2의 세포 배양기에서 24시간 동안 배양한다.
2일
시험하고자 하는 PPAR알파 효능제를 DMSO 속에 10mM의 농도로 용해시킨다. 상기 스톡 용액을 5% cs-FCS(#SH-30068.03, Hyclone), 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen) 및 이미 기술한 항생제(제오신, G418, 페니실린 및 스트렙토마이신)과 혼합된 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen) 속에 희석시킨다. 시험 물질을 10μM 내지 100pM의 범위에서 11가지의 상이한 농도로 시험한다. 보다 효능적인 화합물은 1μM 내지 10pM 또는 100nM 내지 1pM의 농도 범위에서 시험한다. 1일째에 PPAR알파 리포터 세포주가 접종된 배지를 흡인하여 완전히 제거하고, 배지 속에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행된다. 배지 속에 희석된 시험 물질의 최종 용적은 96웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 당해 검정에서의 DMSO 농도는 용매의 세포독성 효과를 회피하기 위해 0.1% v/v 미만이다. 각각의 개별적 플레이트에서의 당해 검정의 기능을 입증하기 위해, 각각의 플레이트를 마찬가지로 11가지의 상이한 농도로 희석된 표준 PPAR알파 효능제로 충전시킨다. 검정 플레이트를 배양기내에서 37℃ 및 5% C02에서 24시간 동안 항온처리한다.
3일
시험 물질로 처리된 PPAR알파 리포터 세포를 항온처리기로부터 제거하고, 배지를 흡인 제거한다. 브라이트 글로(Bright Glo) 시약(제조원: Promega) 50㎕를 96웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하여 세포를 용해시킨다. 10분 동안 실온의 암실에서 항온처리한 후, 미세역가 플레이트를 발광측정기(Trilux, 제조원: Wallac)에서 측정한다. 미세역가 플레이트의 각 웰에 대한 측정 시간은 1초이다.
평가
발광측정기로부터의 원본 데이터를 마이크로소프트 엑셀 파일로 전송한다. 용량-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 특화된 바와 같은 XL.Fit 프로그램을 사용하여 계산한다.
이 검정에서 실시예 1 내지 50의 화합물에 대한 PPAR알파 EC50 값은 1nM 내지 10μM 초과이다.
몇몇의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성에 대한 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 번호 EC50 PPAR 알파[nM]
3 99
5 29
11 15
21a 5.0
25 7.2
43 32
44 4.5
50 1.2
본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 수용체를 활성화시키고, 이에 따라, 예를 들면, 임상적 용도에서 피브레이트와 유사하게 체내에서 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 표 1에서 증명된다[참조: J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptor: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254].
세포 PPAR감마 검정에서 PPAR 효능제의 EC50 값의 측정
원리
일시적 형질감염 시스템을 사용하여 PPAR 효능제의 세포 PPAR감마 활성을 측정한다. 루시퍼라제 리포터 플라스미드(pGL3basic-5)xGAL4-TK) 및 PPAR감마 발현 플라스미드(pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD)의 사용을 기초로 한다. 플라스미드 둘 다를 사람 배아 신장 세포(HEK 세포)내로 일시적으로 형질감염시킨다. 이어서, 리포터 플라스미드의 GAL4 결합 부위에 결합하는 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD를 이들 세포에서 발현시킨다. PPAR감마-활성 리간드의 존재하에, 활성화된 융합 단백질 GAL4-사람PPAR감마LBD는 루시퍼라제 수용체 유전자의 발현을 유도하고, 이를 루시퍼라제 기질을 가한 후 화학발광 시그널의 형태로 검출할 수 있다. 안정하게 형질감염된 PPAR알파 리포터 세포주와의 차이로서, 세포 PPARγ 검정에서, 두 성분(루시퍼라제 리포터 플라스미드 및 PPAR감마 발현 플라스미드)으로 HEK 세포를 일시적으로 형질감염시키는데 이는 PPAR감마 융합 단백질의 안정하고 영구적인 발현은 세포독성을 나타내기 때문이다.
플라스미드의 작제
루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK는 벡터 pGL3basic[제조원: Promega]을 기초로 한다. 리포터 플라스미드를 효모 전사 인자 GAL4의 5개의 결합 부위(서열 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'를 갖는 각각의 결합 부위)를 160bp 길이의 티미딘 키나제 프로모터 부분[진뱅크 등록번호 AF027128]의 5'-업스트림과 함께 pGL3basic내로 클로닝시켜 제조한다. 티미딘 키나제 프로모터의 3'-다운스트림은 완전한 루시퍼라제 유전자[제조원: Photinus pyralis](진뱅크 등록번호 M15077)이고, 이는 이미 사용된 플라스미드 pGL3basic의 성분이다. 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK의 클로닝 및 서열 분석은 문헌[참조: Sambrook J. et al.(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 기술과 유사하게 수행한다.
PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPARγLBD를 먼저 효모 전사 인자 GAL4의 아미노산 1번 내지 147번을 암호화하는 cDNA(진뱅크 등록번호 P04386)을 사이토메갈로바이러스 프로모터의 3'-다운스트림에 있는 플라스미드 pcDNA3[제조원: Invitrogen]내로 클로닝시켜 제조한다. 후속적으로, GAL4 DNA 결합 도메인의 3'-다운스트림에 있는 사람 PPARγ 수용체의 리간드-결합 도메인(LBD)의 cDNA(아미노산 I152-Y475; 등록번호 g1480099)를 제조한다. PPAR감마 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD의 클로닝 및 서열 분석을 다시 문헌[참조: Sambrook J. et al.(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 기재된 것과 유사하게 수행한다. 세포 PPAR감마 검정에 사용된 루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK 및 PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPAR감마LBD 이외에, 표준 플라스미드 pRL-CMV(제조원: Promega) 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(제조원: Stratagene)가 있다. 4개의 모든 플라스미드를 플라스미드 제조 키트(제조원: Qiagen)를 사용하여 제조하고, 이는 HEK 세포내로 형질감염시키기 전에 플라스미드가 질적으로 최소 내독소 함량이 되도록 한다.
검정 과정
PPAR감마 효능제의 활성을 다음과 같이 기술되는 4-일 검정으로 측정한다. 형질감염시키기 전에, HEK 세포를 다음 첨가물들과 혼합된 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen)내에서 배양한다: 10% FCS(#16000-044, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen).
1일
먼저, DMEM 이외에 상기된 4개의 플라스미드 전부를 포함하는 형질감염 혼합물인 용액 A를 제조한다. 다음 양을 검정용 각각의 96웰 미세역가 플레이트에 대해 용액 3ml를 채우는데 사용한다: 항생제- 및 혈청을 포함하지 않는 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen) 2622㎕, 표준 플라스미드 pRL-CMV(1ng/㎕) 100㎕, 루시퍼라제 리포터 플라스미드 pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/㎕) 100㎕, PPARγ 발현 플라스미드 pcDNA3-GAL4-사람PPARγLBD(100ng/㎕) 100㎕ 및 플라스미드 pBluescript SK(+)(500ng/㎕) 78㎕. 이어서, 용액 B 2ml를 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen) 1.9ml를 각 96웰 미세역가 플레이트에 대해 PolyFect 형질감염 시약(제조원: Qiagen) 100㎕와 혼합하여 제조한다. 후속적으로, 용액 A 3ml를 용액 B 2ml와 혼합하여 용액 C 5ml를 수득하는데, 수회 피펫팅하여 완전히 혼합하고 실온에서 10분 동안 항온처리한다. 용량이 175cm2인 세포 배양병의 80%-합류성 HEK 세포를 PBS(#14190-094, 제조원: Invitrogen) 15ml로 1회 세척하고, 트립신 용액(#25300-054, 제조원: Invitrogen) 3ml를 37℃에서 2분 동안 처리한다. 당해 세포를 10% FCS(#16000-044, 제조원: Invitrogen), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen)과 혼합한 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen) 15ml에 용해시킨다. 세포 현탁액을 세포 계수기에서 계수한 후, 현탁액을 250,000개 세포/ml로 희석시킨다. 이 세포 현탁액 15ml를 미세역가 플레이트에 대해 용액 C 5ml와 혼합한다. 현탁액 200㎕를 투명한 플라스틱 기저(#3610, 제조원: Corning Costar)를 갖는 96웰 미세역가 플레이트의 각각의 웰에 접종시킨다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 세포 배양기에서 24시간 동안 항온처리한다.
2일
시험하고자 하는 PPAR 효능제를 DMSO 속에 10mM의 농도로 용해시킨다. 상기 스톡 용액을 2% 울트로서(Ultroser)(#12039-012, Biosepra), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(#15140-122, 제조원: Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(#25030-024, 제조원: Invitrogen)과 혼합한 DMEM(#41965-039, 제조원: Invitrogen)에 희석시킨다. 시험 물질을 10μM 내지 100pM의 범위에서 11가지의 상이한 농도로 시험한다. 보다 효능적인 화합물은 1μM 내지 10pM의 농도 범위에서 시험한다.
1일째에 HEK 세포가 형질감염되고 접종된 배지를 흡인하여 완전히 제거하고, 배지 속에 희석된 시험 물질을 세포에 즉시 첨가한다. 물질의 희석과 첨가는 로봇(Beckman FX)에 의해 수행된다. 배지 속에 희석된 시험 물질의 최종 용적은 96웰 미세역가 플레이트의 웰당 100㎕이다. 각각의 개별적 플레이트에서의 당해 검정의 기능을 입증하기 위해, 각각의 플레이트를 마찬가지로 11가지의 상이한 농도로 희석된 표준 PPARγ효능제로 충전시킨다. 검정 플레이트를 37℃ 및 5% C02의 배양기내에서 48시간동안 항온처리한다.
4일
배지를 흡인하여 제거하고, 듀얼 글로(Dual-Glo) 시약(Dual-GloTM 루시퍼라제 검정 시스템; 제조원: Promega) 50㎕를 각각의 웰에 제조자의 지시에 따라 가하여 세포를 용해시키고 세포에 형성된 반딧불이 루시퍼라제(Photinus pyralis)의 기질을 수득한다. 실온에서 암실에서 10분 동안 항온처리한 후, 반딧불이 루시퍼라제-매개된 화학발광을 측정 장치(측정시간/웰 1초; Trilux, 제조원: Wallac)로 측정한다. 이어서, 스탑 & 글로(Stop & Glo) 시약(DUal-GloTM 루시퍼라제 검정 시스템; 제조원: Promega) 50㎕를 각각의 웰에 가하여 반딧불이 루시퍼라제의 활성을 정지시키고, 표준 플라스미드 pRL-CMV에 의해 발현된 레닐라(Renilla) 루시퍼라제에 대한 기질을 제공한다. 실온의 암실에서 추가 10분 동안 항온처리한 후, 레닐라 루시퍼라제에 의해 매개된 화학발광을 다시 측정장치에서 1초/웰로 측정한다.
평가
발광측정기로부터의 원본 데이터를 마이크로소프트 엑셀 파일로 전송한다. 반딧불이/레닐라 루시퍼라제 활성 비를 미세역가 플레이트의 하나의 웰에서 유도된 각 측정 장치로 측정한다. 투여-효과 플롯 및 PPAR 효능제의 EC50 값을 제조자(IDBS)에 의해 특화된 바와 같은 XL.Fit 프로그램으로 당해 비로부터 계산한다.
1nM 내지 10μM 초과의 범위에서 PPAR감마 EC50 값이 본원에 기재된 PPAR 효능제에 대해 측정되었다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되는 것이지 이를 제한하는 것은 아니다:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식에 따라 수득될 수 있다:
방법 A:
실온에서, 화합물 A-1을 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 교반시킨다. 후처리 후, 생성물을 예를 들어, 실온에서 디메틸포름아미드중의 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 이미다졸과 반응시키거나 디클로로메탄중의 메톡시메틸 클로라이드, 에틸디이소프로필아민과 반응시켜 하이드록실 그룹에서 보호시킨다(SG = 보호 그룹). 이로써 화합물 A-2를 수득한다.
화합물 A-2를 60℃에서 1시간동안 이소프로판올중에서 수산화나트륨과 교반시키고 후처리한다, 당해 방식으로 수득된 카복실산을 디메틸포름아미드중에서 화학식 A-3(여기서, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)의 α-아미노산의 3급-부틸 에스테르, 하이드록시벤조트리아졸, 디이소프로필에틸아민 및 O-[시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 반응시켜 R9가 H인 화학식 A-4의 생성물을 수득한다. 몇몇 예에서, 커플링 생성물은 수소화나트륨 및 R9가 H인 경우를 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 R9-1의 알킬 요오다이드와 반응시켜 화학식 A-4의 화합물을 수득한다.
이어서, 화합물 A-4를, 예를 들어, 3급-부틸디페닐실릴 보호 그룹의 경우에서 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하거나 메톡시메틸 보호 그룹의 경우에 테트라하이드로푸란중의 농축된 염산을 사용하여 O-탈보호시켜 화합물 A-5를 수득한다. 화학식 A-5의 화합물은 디메틸포름아미드중에서 수소화나트륨 및 R1, R2, R3 및 W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 A-6의 화합물과 반응시킨다. 생성물을 수시간동안 트리플루오로아세트산중에서 교반시키고 이어서 경우에 따라 정제용 HPLC를 사용하여 부분입체이성체를 분리한다. 이로써 화학식 A-7의 화합물을 수득한다. 당해 방법에 따라, 실시예 1 내지 40의 화합물을 합성할 수 있다.
방법 B:
0℃에서, 화합물 B-1 및 R6, R7 및 R9가 상기 정의된 바와 같은 화학식 A-3의 아미노산을 우선 디메틸 포름아미드중에 첨가하고 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 후처리 후, 화학식 B-2의 생성물을 예를 들어, 테트라하이드로푸란중의 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민과 반응시킴에 이어서 수소화붕소나트륨을 첨가하여 환원시킴으로써 R6, R7 및 R9이 상기 정의된 바와 같은 화학식 B-3의 화합물을 수득한다. 칼륨 3급-부톡사이드 및 R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 A-6의 알킬 요오다이드를 사용하여 화합물 B-3을 R1, R2, R3, R6, R7 및 R9이 상기 정의된 바와 같은 화학식 B-4의 화합물로 전환시킨다. 이어서 화합물 B-4를 예를 들어, 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 탈보호시킴으로써 R1, R2, R3, R6, R7 및 R9이 상기 정의된 바와 같은 화학식 B-5의 화합물을 수득한다. 당해 방법에 따라, 실시예 41 내지 50의 화합물을 합성할 수 있다:
방법 C:
당해 방법으로 빌딩 블록 A(R1, R2, W 및 R3은 상기 정의한 바와 같다)를 합성할 수 있다.
R3이 상기 정의된 바와 같은 에스테르 C-1을 질산나트륨 및 염산을 사용하여 옥심 C-2로 전환시키고 팔라듐/탄소상의 수소로 수소화시켜 아민 C-3으로 환원시킨다.
화합물 C-3을 R1, W 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 C-4의 산 클로라이드 및 염기(예를 들어, 트리에틸아민)와 반응시켜 화합물 C-5를 수득한다.
화합물 C-5는 포스포릴 클로라이드중에서 가열시켜 화합물 C-6(여기서, R1, R2, W 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)로 전환시킨다.
에스테르 C-6은 에테르성 용매(예를 들어, 디에틸 에테르)중의 수소화알루미늄 리튬을 사용하여 알콜 C-7으로 환원시킨다. 이를 예를 들어, 요오드, 이미다졸(lmH) 및 트리페틸포스핀을 사용하여 요오다이드 A-6으로 전환시킨다.
방법 D:
본 방법은 빌딩 블록 A-6(여기서, R1, R2, W 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)를 합성하기 위한 것이다.
화합물 D-1(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같다)을 염화수소와 함께 에탄올중의 알데하이드 D-2(여기서, R1, R2 및 W는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화합물 D-3을 수득한다. 화합물 D-3은 포스포릴 클로라이드중에서 비등시켜 화합물 D-4를 수득한다. 이를 아세톤중의 요오드화나트륨과 함께 비등시킨다. 이로써 화합물 A-6을 수득한다.
기타 화합물은 상기된 방법에 따라 제조할 수 있다.
방법 C에 따른 빌딩 블록 합성:
에틸 2-하이드록시이미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 42.4g을 100ml의 빙초산에 용해시키고 100ml의 물에 용해된 질산나트륨 21g을 5℃에서 첨가한다. 1시간 이상동안 혼합물을 실온으로 가온시키고 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 추가의 시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 각각의 경우 메틸 3급-부틸 에테르 150ml로 3회 추출하고 200ml의 물을 배합된 유기상에 첨가하고 고체 NaHCO3을 첨가하여 당해 혼합물을 중화시킨다. 유기상을 제거하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 오일로서 에틸 2-하이드록시이미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 46g을 수득한다. C8H13NO4 (187.20), MS (ESI) = 188 (M+H+)
에틸 2-아미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드
HCl 10g을 200ml의 에탄올에 도입한다 에틸 2-하이드록시이미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 46g을 당해 혼합물중에 용해시키고 Pd 5g(탄소상의 10%)을 첨가하고 당해 혼합물을 8시간동안 수소 대기(5bar)하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 백색 고체로서 에틸 2-아미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드 45g을 수득한다. C8H15NO3*HCl (209.5), MS(ESI) = 188 (M+H+).
에틸 4-메틸-2-(4-메틸벤조일아미노)-3-옥소펜타노에이트
에틸 2-아미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 클로라이드 10g 및 4-메틸벤조일 클로라이드 7.4g을 디클로로메탄 250ml중에 용해시키고 트리에틸아민 13.3ml을 0℃에서 서서히 적가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 물로 세척하고 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 오일로서 에틸 4-메틸-2-(4-메틸벤조일아미노)-3-옥소펜타노에이트를 수득한다. C16H21NO4 (291.35), MS(ESI) = 292 (M+H+).
에틸 5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-카복실레이트
80ml의 옥시염화인중의 에틸 4-메틸-2-(4-메틸벤조일아미노)-3-옥소펜타노에이트 13g을 2시간동안 환류하에 비등시킨다. 옥시염화인을 감압하에 제거하고 수득한 잔사를 200ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 갈색 고체로서 11g의 에틸 5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-카복실레이트를 수득한다. C16H19NO3 (273.33), MS(ESI) = 292 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트)　= 2:1) = 0.43.
(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일)메탄올
11g의 에틸 5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-카복실레이트를 100ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 1몰 용액의 수소화알루미늄리튬 40ml을 0℃에서 첨가한다. 30분 후, 50ml의 1N HCl을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 배합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고 이어서 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트= 6:1=> 1:1을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한다. 이로써 담황색 고체로서 4.3g의 (5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일)메탄올을 수득한다.
C14H17NO2 (231.30), MS(ESI) = 232 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트)　= 1:1) = 0.17.
4-요오도메틸-5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸
690mg의 트리페닐포스핀 및 600mg의 이미다졸과 함께 500mg의 (5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일)메탄올을 20ml의 톨루엔중에 용해시킨다. 715mg의 요오드를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 10ml의 포화 탄산나트륨 용액 및 500mg의 요오드를 첨가한다. 10분 후, 유기상을 분리하고 포화된 Na2S2O3 용액으로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 당해 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 10:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한다. 이로써 백색 고체로서 400mg의 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-p-톨릴-옥사졸을 수득한다. C14H16INO (341.19), MS(ESI): 342 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.75.
방법 C에 따른 빌딩 블록 합성과 유사하게, 에틸 2-아미노-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드 및 3-메톡시벤조일클로라이드로부터 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-이소프로필옥사졸을 수득한다.
C14H16INO2 (357.19), MS(ESI): 358 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.60.
4-요오도메틸-5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 및 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸을 수득한다.
C12H9F3INO2 (383.11), MS(ESI): 384 (M+H+).
4-요오도메틸-5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 및 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드로부터 4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸을 수득한다.
C12H6F6INO (421.08), MS(ESI): 422 (M+H+).
4-요오도메틸-5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 및 4-메틸벤조일 클로라이드로부터 4-요오도메틸--5-트리플루오로메틸-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다.
C12H9F3INO (367.11), MS(ESI): 368 (M+H+).
방법 D에 따른 빌딩 블록 합성:
4-메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드
12.5g의 1-페닐-1,2-프로판디온-2-옥심 및 10ml의 p-톨루알데하이드를 50ml의 빙초산중에 첨가하고 HCl 가스를 30분동안 빙냉시키면서 도입한다. 메틸 3급-부틸 에테르를 첨가하여 하이드로클로라이드로서 생성물을 침전시키고 흡입 여과하고 침전물을 메틸 3급-부틸 에테르로 세척한다. 침전물을 물에 현탁시키고 암모니아를 사용하여 pH가 알칼리성이 되게 한다. 혼합물을 각각의 경우에, 200ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하고 배합된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 백색 고체로서 6.4g의 4-메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드를 수득한다. C17H15NO2 (265.31), MS(ESI) = 266 (M+H+).
4-클로로메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸
6.4g의 4-메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸 3-옥사이드를 50ml의 클로로포름중에 용해시키고 2.4ml의 옥시염화인을 첨가하고 혼합물을 환류하에 30분동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 ℃로 냉각시키고 pH를 암모니아를 사용하여 약간 알칼리성이되게 하고 혼합물을 각각의 경우 100ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 배합된 유기상을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 황색 고체로서 5.4g의 4-클로로메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다.
C17H14ClNO (283.76), MS(ESI) = 284 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트) = 7:1) = 0.41.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸
3g의 요오드화나트륨과 함께 1.8g의 4-클로로메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸을 아세톤 150ml중에서 2시간동안 환류하에 비등시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 300ml의 메틸 3급-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 포화된 Na2S2O3 용액으로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 담황색 고체로서 2.7g의 4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다.
C17H14INO (375.21), MS(ESI): 376 (M+H+)
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 1-페닐-1,2-프로판디온-2-옥심 및 m-아니스알데하이드로부터 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-페닐옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 1-에틸-1,2-프로판디온-2-옥심 및 m-아니스알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 1-에틸-1,2-프로판디온-2-옥심 및 p-톨루알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-에틸-2-p-톨릴아졸을 수득한다.
C13H14INO (327.17), MS(ESI): 328 (M+H+).
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 1-사이클로헥실-1,2-프로판디온-2-옥심 및 m-아니스알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-사이클로헥실-2-(3-메톡시페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 1-사이클로헥실-1,2-프로판디온-2-옥심 및 p-톨루알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 p-톨루알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 m-아니스알데하이드로부터 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 3-브로모벤즈알데하이드로부터 2-(3-브로모페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 4-플루오로벤즈알데하이드로부터 2-(4-플루오로페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 4-메톡시벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 m-톨루알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-m-톨릴옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 5-메틸푸란-2-카브알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 티오펜-2-카브알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 디아세틸모노옥심 및 4-이소프로필벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 4-메틸펜탄-2,3-디온-2-옥심 및 3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 5-에틸-4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 4-메틸펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 3,4-디메틸벤즈알데하이드로부터 2-(3,4-디메틸페닐)-4-요오도메틸-5-이소프로필옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 나프탈렌-2-카브알데하이드로부터 5-에틸-4-요오도메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 4-이소프로필벤즈알데하이드로부터 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 3,4-디메틸벤즈알데하이드로부터 2-(3,4-디메틸페닐)-5-에틸-4-요오도메틸옥사졸을 수득한다.
4-요오도메틸-5-페닐-2-p-톨릴옥사졸의 빌딩 블록 합성과 유사하게, 4-메틸펜탄-2,3-디온--2-옥심 및 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸을 수득한다.
실시예 1
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
메틸 (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트
22 g의 6-옥살바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온을 200 ml의 methanol중에 용해시키고 10% 농도의 나트륨 메톡사이드 용액을 pH가 10에 도달할때까지 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킴에 이어서 희석된 아세트산을 첨가하여 중화시키고 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 감압하에 농축시킨다. 이로써 무색 오일로서 21g의 메틸 에스테르를 수득한다. 이것을 200　ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고, 43g의 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드, 13g의 이미다졸 및 1g의 디메틸아미노피리딘을 첨가하고 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 감압하게 제거하고 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 제거한다. 이로써 황색 오일로서 56.8g의 메틸 (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸-디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. C24H32O3Si (396.61), MS(ESI): 397 (M+H+).
3급-부틸 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]아미노}-(3S)-메틸부티레이트
36.8g의　(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산을 150 ml의 이소프로판올중에 용해시키고 50ml의 물에 용해된 8g의 NaOH를 첨가한다. 당해 혼합물을 1시간동안 60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2N HCl을 첨가하여 중화시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 각각의 경우 200ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 당해 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 무색 오일로서 유리산 34g(Rf(에틸 아세테이트) = 0.63)를 수득한다. 이것을 250ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고18.6g의 3급-부틸 L-발린 하이드로클로라이드를 첨가한다. 0℃에서, 29.1g의 O-[시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노]-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 첨가한다. 10분 후에, 빙 욕조를 제거하고 23.9g의 하이드록시벤조트리아졸 및 61.8ml의 휘니그(Hunig) 염기를 첨가한다. 당해 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시킨다. 당해 용매를 감압하에 제거하고 수득한 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액으로 3회 세척한다. 당해 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 당해 용매를 제거한다. 당해 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한다. 이로써 황색 오일로서 43.0g의 3급-부틸 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]-아미노}-(3S)-메틸부티레이트를 수득한다.
C32H47NO4Si (537.82), MS(ESI): 538.
3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트
43.0g의 3급-부틸 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)-사이클로헥산카보닐]아미노)-(3S)-메틸부티레이트를 80ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 80ml의 1M 용액 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가한다. 당해 혼합물을 3시간동안 60℃에서 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시키고 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 5:1 => 1:1을 사용하여 실리카 겔상에서 정제한다. 이로써 18g의 백색 고체를 수득한다. 이것은 아직도 약간 불순하기 때문에 8g을 실리카 겔상에서 다시 정제한다. 이로써 백색 고체로서 6.8g의 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3S)-메틸-부티레이트를 수득한다. C16H29NO4 (299.41), MS(ESI): 300 (M+H+).
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
4.0g의 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)-아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 6.3g의 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸을 50ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 800mg의 수소화나트륨(파라핀 오일중의 60% 농도)을 특정 시간에 약간 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 200ml의 3급-부틸 에테르를 첨가하여 희석하고 물로 3회 세척한다. 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 잔사를 40ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 20ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 당해 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 100ml의 톨루엔을 첨가하고 당해 용매를 감압하에 제거한다. 당해 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 => 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 정제한다. 이로써 1.5g의 갈색 고체를 수득한다. 이것을 RP-HPLC로 추가로 정제한다. 이로써 무색 무정형 고체로서 1.0g의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노)부티르산 (실시예 1)의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다. C24H32N2O5 (428.53), MS(ESI): 429 (M+H+).
실시예 1의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 키랄 HPLC로 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산 (실시예 1a) 및 (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산 (실시예 1b)를 수득한다. (키랄팩 AD/34 250x4.6; 이동상 n-헵탄:에탄올:메탄올 = 20:1:1+0.1% 트리플루오로아세트산; (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 1a), 체류 시간 = 4.9분; (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 1b), 체류 시간 = 5.7분).
실시예 2
(S)-4-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}펜탄산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (L)-류신 하이드로클로라이드로부터 (S)-4-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}펜탄산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 3
(S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (L)-알라닌 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 4
(S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-페닐프로피온산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (L)-페닐알라닌알라닌 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-프페닐로피온산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 5
2-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 2-아미노-2-메틸프로피오네이트 하이드로클로라이드로부터 2-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}프로피온산의 라세미체를 수득한다.
실시예 6
(R)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (D)-발린 하이드로클로라이드로부터 (R)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 7
(S)-1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}피롤리딘-2-카복실산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-2-(3-메톡시디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산 및 3급-부틸 (L)-프롤린 하이드로클로라이드로부터 (S)-1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}피롤리딘-2-카복실산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 8
(S)-1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]피롤리딘-2-카복실산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸 및 3급-부틸 (L)-프롤린 하이드로클로라이드로부터 (S)-1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]피롤리딘-2-카복실산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 9
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-2(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 및 3급-부틸 (L)-발린 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 10
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-2(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸 및 3급-부틸 (L)-발린 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일-메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
C23H29BrN2O5 (493.40), MS(ESI): 493 (M+H+).
실시예 11
(S)-3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-2(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸 및 3급-부틸 (L)-발린 하이드로클로라이드로부터 (S)-3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 12
(S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-이소프로필옥사졸로부터 (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다(실시예 12).
실시예 12의 (S)-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-2-{[(1R,3S)-3-(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산 (실시예 12a) 및 (S)-2-{[(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-p-톨릴옥사졸tolyloxazol-4-일-메톡시)-사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메티부티르산 (실시예 12b)를 수득한다.
실시예 13
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-이소프로필옥사졸로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다(실시예 13).
실시예 13의 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-2-({(1R,3S)-3-(5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 13a) 및 (S)-2-({(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 13b)을 수득한다.
실시예 14
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-이소프로필옥사졸 및 3급-부틸 (L)-발린 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-이소프로필-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 15
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 15의 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 15a) 및 (S)-2-({(1S,3R)-3-[2(3-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 15b)을 수득한다.
실시예 16
(S)-3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 16의 (S)-3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-({(1R,3S)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산(실시예 16a) 및 (S)-3-메틸-2-({(1S,3R)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산(실시예 16b)을 수득한다.
실시예 17
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-트리플루오로메틸옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 17의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 17a) 및 (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(2-p-톨릴-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 17b)을 수득한다.
실시예 18
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-페닐옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 18의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 18a) 및 (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(5-페닐-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 18b)을 수득한다.
실시예 19
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-(3-메톡시페닐)-5-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-페닐옥사졸 및 3급-부틸(L)-발린 하이드로클로라이드로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-(3-메톡시페닐)-5-페닐옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 20
(S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 20의 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 20a) 및 (S)-2-({(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 20b)을 수득한다.
실시예 21
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-에틸옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 21의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 21a) 및 (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 21b)을 수득한다.
실시예 22
(S)-2-([(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸로부터 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 22의 (S)-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-2-({(1R,3S)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐}아미노}-3-메틸부티르산(실시예 22a) 및 (S)-2-({(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-사이클로헥실옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산(실시예 22b)을 수득한다.
실시예 23
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-(3S)-메틸부티레이트 및 4-요오도메틸-2-(4-메틸페닐)-5-사이클로헥실옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 23의 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 실시예 1과 유사하게 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 이로써 무색 동결건조물로서 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)-3-(5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 23a) 및 (S)-3-메틸-2-{[(1S,3R)-3-(5-사이클로헥실-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산(실시예 23b)을 수득한다.
실시예 24
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로헥산카복실산
실시예 1과 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 메틸 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로헥산카복실레이트의 라세미체를 수득한다.
C27H36N2O5 (468.60), MS(ESI): 469.
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로헥산카복실산
500mg의 메틸 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로헥산카복실레이트 라세미체를10ml의 3급-부탄올에 용해시키고 1ml의 10N KOH를 첨가한다. 2N HCl로 중화시킨 후, 유기상을 분리해내고 수성상을 각각의 경우 20ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하게 제거한다. 수득한 잔사를 RP-HPLC로 정제한다. 이로써 무색 동결건조물로서 170mg의 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로헥산카복실산을 수득한다. C26H34N2O5 (454.47), MS(ESI): 455 (M+H+).
실시예 25
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 26
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸로부터 1-([(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 27
1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸로부터 1-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 28
3-메틸-2-{메틸-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
3급-부틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]메틸아미노}-3-메틸부티레이트
220mg의 수소화나트륨(파라핀 오일중의 60% 농도)을 20ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시킨다. 10ml의 디메틸포름아미드중에 용해된 2g의 3급-부틸-2-{[((1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐아미노)-(3S)-메틸부티레이트의 부분입체이성체 혼합물을 당해 현탁액에 첨가한다. 당해 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 이어서 0.5ml의 메틸 요오다이드를 적가한다. 실온에서 2시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 포화된 NaCl 용액으로 3회 세척한다. 배합된 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 황색 오일로서 2.3g의 3급-부틸-2-{[((1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]메틸아미노)-3-메틸부티레이트를 수득한다. C33H49NO4Si (551.85), MS(ESI): 552 (M+H+).
3급-부틸-2-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)메틸아미노]-3-메틸부티레이트
2.3g의 3급-부틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]메틸아미노}-3-메틸부티레이트를 10ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 6ml의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액을 첨가한다. 당해 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반시킴에 이어서 감압하에 농축시키고 잔사를 이동상 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 => 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 정제한다. 이로써 황색 오일로서 970mg의 3급-부틸-2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)메틸아미노]-3-메틸부티레이트를 수득한다.
C17H31NO4 (313.44), MS(ESI): 314 (M+H+), Rf(n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) = 0.18.
3-메틸-2-{메틸-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
150mg의 수소화나트륨(파라핀 오일중의 60% 농도)을 5ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시킨다. 10ml의 디메틸포름아미드중에 용해된 970g의 3급-부틸-2-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)메틸아미노]-3-메틸부티레이트의 부분입체이성체 혼합물을 당해 현탁액에 첨가한다. 당해 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 이어서 10ml의 디메틸포름아미드중에 용해된 1.5g의 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸을 적가한다. 실온에서 2시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 200ml의 메틸 3급 부틸 에테르로 희석하고 물 및 포화된 NaCl 용액으로 3회 세척한다. 배합된 유기상을 MgSO4상에서 건조시킴에 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 잔사를 10ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 5ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 50ml의 톨루엔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 RP-HPLC로 정제한다. 동결건조하여 백색 동결건조물로서 105mg의 3-메틸-2-{메틸-[(1R,3S)/(1S,3R)-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산을 수득한다.
C25H34N2O5 (442.56), MS(ESI): 443 (M+H+).
실시예 29
(S)-2-{벤질-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산
실시예 28과 유사하게, 3급-부틸 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]아미노}-(3S)-메틸부티레이트의 부분입체이성체 혼합물, 벤질 브로마이드 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-p 톨릴옥사졸로부터 (S)-2-{벤질-[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산을 수득한다.
실시예 30
(S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]프로필아미노}부티르산
실시예 28과 유사하게, 3급-부틸 2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카보닐]아미노}-(3S)-메틸부티레이트의 부분입체이성체 혼합물 및 알릴 브로마이드로부터 3급 부틸 2-[알릴-((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트를 수득한다.
3급-부틸-2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)프로필아미노]-3-메틸부티레이트
1g의 3급-부틸-2-[알릴-((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트를 30ml의 메탄올중에 용해시키고 100mg의 팔라듐(탄소상 10%)을 첨가한다. 당해 혼합물을 3시간동안 5bar의 수소 대기하에서 교반시킨다. 이어서 당해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 이로써 무색 오일로서1g의 3급-부틸-2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)프로필아미노]-3-메틸부티레이트를 수득한다.
C19H35NO4 (341.50), MS(ESI): 342 (M+H+).
실시예 28과 유사하게, 3급-부틸 2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시사이클로헥산카보닐)프로필아미노}-3-메틸부티레이트의 부분입체이성체 혼합물 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 (S)-3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]프로필아미노}부티르산의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 31
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-에틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 32
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-요오도메틸-5-메틸옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 33
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-이소프로필-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-
옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프포릴-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 34
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 35
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(3,4-디메틸페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 2-(3,4-디메틸페닐)-4-요오도메틸-5-이소프로필옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(3,4-디메틸페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 36
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(4-메톡시페닐)-5-메톡시옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 37
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{[3-(5-에틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-{[3-(5-에틸-2-나프탈렌-2-일옥사졸-4-일메톡시)사이클로헥산카보닐]아미노}사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 38
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 39
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 40
1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노}사이클로펜탄카복실산
실시예 24와 유사하게, (1R,3S)/(1S,3R)-3-(3급-부틸디페닐실라닐옥시)사이클로헥산카복실산, 메틸 1-아미노사이클로펜탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸로부터 1-{[(1R,3S)/(1S,3R)-({3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시]사이클로헥산카보닐}아미노)사이클로펜탄카복실산의 라세미체를 수득한다.
실시예 41
(S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산
(S)-(1R,3S)/(1S,3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸프로필카바모일)사이클로헥산카복실산
0℃에서, 우선 5.0g의 옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온 및 7.1g의 3급-부틸 L-발리네이트 하이드로클로라이드를 50ml의 디메틸포름아미드중에 첨가하고 4.5ml의 트리에틸아민 및 스패튤라 팁의 디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 200ml의 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하고 물, 1N 염산 및 포화된 염화나트륨 용액으로 5회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 잔사는 무색오일로서 7.0g의 (S)-(1R,3S)/(1S,3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸프로필카바모일)사이클로헥산카복실산을 수득한다.
C17H29NO5 (327.42), MS(ESI): 272 (M-3급-부틸+2H+).
3급-부틸-(S)-(2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시메틸사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트
7.0g의 (S)-(1R,3S)/(1S,3R)-3-(1-3급-부톡시카보닐-2-메틸프로필카바모일)사이클로헥산카복실산을 200ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 4.05ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 -78℃로 냉각시키고 3.58ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 약간 냉각된 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 2.75g의 수소화붕소나트륨을 여과물에 첨가함에 이어서 10ml의 물을 적가한다. 실온에서 2시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 각각의 경우 150ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 이어서 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 잔사는 무색 오일로서 3급-부틸-(S)-(2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시메틸사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트이다.
C17H31NO4 (313.44), MS(ESI): 258 (M-3급-부틸+2H+).
3급-부틸-(S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트
200mg의 3급-부틸(S)-(2-[((1R,3S)/(1S,3R)-3-하이드록시메틸사이클로헥산카보닐)아미노]-3-메틸부티레이트 및 260mg의 4-요오도메틸-5-메틸-2-p-톨릴옥사졸을 30ml의 클로로벤젠중에 용해시키고 86mg의 칼륨 3급-부톡사이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시키고 이어서 100ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응 혼합물을 40ml의 1M 염산 용액으로 세척하고 각각의 경우 포화된 50ml의 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 잔사를 HPLC로 정제한다. 동결 건조시켜 황색 오일로서 150mg의 3급-부틸-(S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
C29H42N2O5 (498.67), MS(ESI): 499 (M+H+).
(S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트
150mg의 3급 부틸 (S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티레이트를 10ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 2ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 50ml의 톨루엔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 잔사를 물에 용해시키고 동결건조시킨다. 이로써 백색 고체로서 목적하는 130mg의 (S)-(3-메틸-2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐]아미노}부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
C25H34N2O5 (442.56), MS(ESI): 443 (M+H+).
실시예 42
(S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,4-디메틸페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 2-(3,4-디메틸페닐)-5-에틸-4-요오도메틸옥사졸로부터 (S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3,4-디메틸페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시메틸)사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 43
(S)-(2-({1,3-(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 (S)-(2-({1,3-(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 44
(S)-(3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 (S)-(3-메틸-2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 45
(S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸로부터 (S)-(2-({((1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-에틸-2-(4-이소프로필페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 46
(S)-(2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-p-톨릴옥사졸로부터 (S)-(2-{[(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐]아미노}-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 47
(S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-사이클로헥실-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 5-사이클로헥실-4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)옥사졸로부터 (S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[5-사이클로헥실-2-(3-메톡시페닐)옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 48
(S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸로부터 (S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 49
(S)-(2-({3-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 4-요오도메틸-2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸로부터 (S)-(2-({3-[2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.
실시예 50
(S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산
실시예 41과 유사하게, 3-옥사비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디온, 3급-부틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 및 5-에틸-4-요오도메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸로부터 (S)-(2-({(1R,3S)/(1S,3R)-3-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸옥사졸-4-일메톡시메틸]사이클로헥산카보닐}아미노)-3-메틸부티르산의 입체이성체 혼합물을 수득한다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    환 A는 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고, 여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환중의 하나 이상의 탄소원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴옥시, OH 또는 NO2이거나,
    R1 및 R2는 페닐, 피리딘, 1H-피롤, 티오펜 또는 푸란 환과 함께 융합되거나 부분적으로 또는 불포화된 바이사이클릭 (C6-C10)-아릴 또는 (C5-C11)-헤테로아릴을 형성하고,
    R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C3)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C3)-알킬-페닐, (C5-C6)-헤테로아릴, (C1-C3)-알킬-(C5-C6)-헤테로아릴 또는 완전히 또는 부분적으로 F에 의해 치환된 (C1-C3)-알킬이고,
    W는 o가 1인 경우, CH 또는 N이고,
    W는 o가 0인 경우, O, S 또는 NR10이고,
    X는 (C1-C6)-알칸디일이고, 여기서, 알칸디일 그룹중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소원자에 의해 대체될 수 있고,
    n은 0 내지 2이고,
    R4는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R5는 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R6는 H, (C1-C6)-알킬 또는 F이고,
    R7은 H, F, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서, 알킬은 비치환되거나 하이드록실, 페닐, (C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C6)-알콕시 및 NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고 페닐은 비치환되거나 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, F 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 단, R7은 R6가 F인 경우 NR11R12 또는 (C1-C6)-알콕시가 아니고,
    R7 및 R9은 이들이 결합된 원자와 함께, n이 0인 경우 피롤리딘 또는 피페리딘이고,
    R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
    R8은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R9은 H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬-(C6-C10)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C5-C11)-헤테로아릴, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, 페닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C5-C6)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고,
    R10은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R11은 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R12는 H, (C1-C6)-알킬-페닐 또는 (C1-C6)-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    환 A가 (C3-C8)-사이클로알칸디일 또는 (C3-C8)-사이클로알켄디일이고, 여기서, 사이클로알칸디일 또는 사이클로알켄디일 환중의 하나의 탄소원자가 산소원자에 의해 대체될 수 있고,
    X가 (C1-C6)-알칸디일이고, 여기서, 알칸디일 그룹중의 C1 또는 C2 탄소원자가 (환 A에 대한) 산소원자에 의해 대체될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    환 A가 시스-사이클로헥산-1,3-디일이고,
    R1이 Br, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬이거나,
    R1 및 R2가 페닐환과 함께 나프틸을 형성하고,
    R3이 CF3, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 페닐이고,
    W는 o가 1인 경우 CH이고,
    X가 CH2O 또는 CH2-O-CH2이고,
    n이 0이고,
    R6이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R7이 (C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬이 비치환되거나 페닐에 의해 치환되고,
    R7 및 R9는 n이 0인 경우 이들과 결합한 원자와 함께 피롤리딘이고,
    R6 및 R7이 이들과 결합한 탄소원자와 함께 (C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R8이 H이고,
    R9가 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 질환에 대해 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함하는 약제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
  8. 지방산 대사 장애 및 글루코스 활용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 인슐린 저항성이 관여하는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 진성 당뇨병 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 지질이상혈증 및 이의 휴유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 대사 증후군과 연관된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 지방산 대사 장애 및 글루코스 활용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 인슐린 저항성이 관여하는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 배합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하고 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제형화함을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제를 제조하기 위한 방법.
KR1020057016023A 2003-02-27 2004-02-19 2형 당뇨병 및 죽상동맥경화증 치료용 ｐｐａｒ조절제로서의3-메틸-2-(3-(2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-사이클로헥산카보닐-아미노 부티르산 유도체 및 관련 화합물 KR20050106462A (ko)

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