WO1998034916A1

WO1998034916A1 - Derives de 11,15-o-dialkylprostaglandine e, leur procede de production, et medicaments renfermant ceux-ci comme principe actif

Info

Publication number: WO1998034916A1
Application number: PCT/JP1998/000544
Authority: WO
Inventors: Shuichi Ohuchida; Takayuki Maruyama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-02-10
Filing date: 1998-02-10
Publication date: 1998-08-13
Also published as: ES2196527T3; DE69813571T2; EP1008588B1; EP1008588A4; DE69813571D1; EP1008588A1; US6288119B1; DK1008588T3; KR20000070903A; ATE237587T1; JP4044967B2; PT1008588E

Description

明細書

1 1, 15— O—ジアルキルプロスタグランジン E誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤技術分野

本発明は、 11， 15—〇ージアルキルプロスタグランジン E誘導体に関する。さらに詳しくは、

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）

で示される 1 1, 15—〇一ジアルキルプロスタグランジン E誘導体、それらの非毒性塩およびシクロデキストリン包接化合物、

(2) それらの製造方法、および

(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。背景技術

プロスタグランジン E₂ (PGE₂と略記する。）は、ァラキドン酸カスケ一ド中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。

近年の研究の中で、 FGE₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して 4つあり、それぞれ、 EP 1、 EP 2、 EP 3、 E P 4と呼ばれている (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell SignaUing,12, 379-391(1995)) 。

PGE₂は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。

その流れの中で、本発明者らは EP 2サブタイプ受容体に選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結果、一般式（I)で示される 11， 15— O—ジアルキルプロスタグランジン E誘導体が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せず、 EP 2受容体に選択的に結合することを見出し、本発明を完成した。

一般式（I) で示される本発明化合物に類似の構造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。

特開昭 55-115836号には、メチルェ一テル誘導体の製造法が開示されており、その中で、プロスタグランジン E₂から 1 1， 15—0—ジメチループ口スター 5 Z， 13 E—ジェン酸メチルエステルが合成されているが、得られた化合物の有用性についてはなんらの記載もない。

特開昭 47- 42647号には、 15—O—アルキルエーテルプロスタグランジン E誘導体が PG様作用を有していることが述べられている。具体的には、 15 — O—メチル— FGE₂が記載されている。発明の開示

本発明は、

1) 一般式（I)

(式中、 Rは、ォキソ基またはハロゲン原子を表わし、

R1および R2は、それぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、

R³は、 C l〜10アルキル基、 C2〜l 0アルケニレン基、 C2〜10アルキニレン基、フエニル、フエノキシ、 C 3〜7シクロアルキルまたは C 3〜7 シクロアルキルォキシで置換されている C 1〜10アルキル基、 C2〜l 0ァルケ二レン基または C 2〜 10アルキニレン基を表わす。フエニルおよびシク口アルキル基は、 1〜3個の C 1〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロで置換されていてもよい。 ^:は単結合または二重結合を表わす。）で示される 11, 15— O—ジアルキルプロスタグランジン E誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物、

2) それらの製造方法、および

3 ) それらを有効性分として含有する薬剤に関する。詳細な説明

一般式（I) 中、 R¹, R²および R³中の C 1〜4アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。

一般式（I) 中、 R³中の C 1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体を意味する。

一般式（ I ) 中、 R ³中または R ³が表わす C 1-10アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルおよびこれらの異性体を意味する。

一般式（I) 中、 R ³中または R ³が表わす C2〜l 0アルケニル基とは、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニル、デセニルおよびこれらの異性体を意味する。

一般式（ I) 中、 R ³中または R ³が表わす C 2~10アルキニル基とは、ェチニル、プロピニル、プチニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ノニニル、デシニルおよびこれらの異性体を意味する。

一般式（I) 中、 R3中または R3が表わす c 3〜7シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルを意味する。

一般式 U) 中、 R ³中または Rが表わすハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。

本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号「^"*」は紙面の手前に結合していることを表わし、「」は紙面の向こう側に結合していることを表わす。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび EZ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。

一般式（ I) で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下に示す化合物が挙げられる。

(1) 1 1 α, 15 α—ジプロピルォキシ— 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ， 1 3

Ε—ジェン酸、

(2) 1 1 a, 15 α—ジブチルォキシ— 9—ォキソプロス夕一 5 Z， 13 E —ジェン酸、

(3) 1 1 α—メトキシ一 15 α—エトキシ一 9—ォキソプロスター 5 Z, 1 3 Ε—ジェン酸、

(4) 1 1 α—メトキシ一 15ひ一プロピルォキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、 (5) 1 1 α—メトキシ— 15 α—ブチルォキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(6) 1 1 α—エトキシー 15 «—メ卜キシ _ 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸、

(7) 11 α—エトキシー 15 α—プロピルォキシ—9—ォキソプロスター 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(8) 1 1 α—エトキシ— 15 α—ブトキシー 9一ォキソプロス夕— 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸、

(9) 11 α—プロピルォキシ一 15 α—メトキシ— 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(10) 11 α—プロピルォキシ— 15 α—エトキシー9一ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(1 1) 1 1 α—プロピルォキシ一 15 α—ブトキシ一 9—ォキソプロスター 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(12) 11 α—ブトキシ一 15 α—メトキシ一 9一ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(13) 1 1 α—ブトキシー 15 一エトキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸、

(14) 1 1 α—ブトキシ— 15 —プロピルォキシ一 9一ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸。

[塩]

一般式（ I ) で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノ一ルァミン、ジェタノ一ルァミン、卜リス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル—D—グルカミン等）の塩が挙げられる。 [シクロデキストリン包接化合物]

式（I ) で示される 1 1 , 1 5— O—ジアルキルプロスタグランジン E誘導体は、 α―、 /3—あるいはアーシクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭 50- 3362号、同 52- 31404号または同 61- 52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

[本発明化合物の製造方法]

( 1 ) 一般式（I ) で示される本発明化合物は、一般式（II)

(式中、 R、 R l、 R ²、 R 3およびニニは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造することができる。

酵素を用いる加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (エタノール、ジメチルスルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解酵素（エステラ一ゼ、リパ一ゼ等）を用いて、 0〜 5 0 ^で行なわれる。

一般式（Π) で示される化合物は、一般式（III)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物と一般式（IV)

R ² X (IV)

(式中、 Xは八ロゲン原子を表わし、 R ²は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を〇ーァルキル化反応に付すことにより製造することができる。

0—アルキル化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ァセトニトリル、テトラヒドロフラン（TH F ) 、塩ィ匕メチレン、ベンゼン、アセトン、ァセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、触媒（酸化銀、フッ化ホウ素酸銀、炭酸銀等）の存在下、 0〜5 01：で行なわれる。

一般式（III) で示される化合物は、一般式（V)

(式中、 TH Pは 2—テトラヒドロビラ二ル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことにより製造することができる。

酸性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、 TH F、ジォキサン、またはこれらの混合溶媒等）中、有機酸（酢酸、 P—トルエンスルフォン酸、トリクロ口酢酸、シユウ酸等）水溶液または無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸等）水溶液を用いて、 0 ~ 9 0 で行なわれる。

一般式（V) で示される化合物は、式（VI)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物と一般式（VII)

R 1 X (VII)

(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 R 1は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を O—アルキル化反応に付すことにより製造することがきる。

〇一アルキル化は前記した方法により行なわれる。

( 2 ) 一般式（ I ) で示される化合物中、 5— 6位が二重結合であり、 R= がォキソ基である一般式（Ic)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物は、一般式（XIV)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物を酸化反応に付すことによつても製造することができる。酸化反応は公知であり、例えば、ジヨーンズ酸化、クロム酸酸化等の手法が用いられる。

一般式（XIV) で示される化合物は、次の反応工程式（A) で示される工程により製造することができる。反応工程式中、 P hはフエ二ル基を表わし、 B uはブチル基を表わし、 D I B A Lはジイソブチルアルミニウムハイドライドを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

反応工程式（A)

o

( 3 ) 一般式（I ) で示される本発明化合物中、 R ²が R 1と同じ基である一般式 (la)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物は、一般式（VIII)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すことによって、製造することができる。

酵素を用いる加水分解反応は前記した方法により行なわれる。

一般式（VIII) で示される化合物は、式（DO

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と

R 1 X (VII)

(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 R ¹は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を O—ァルキル化反応に付すことにより製造することができる。

0—アルキル化は前記した方法により行なわれる。

( 4 ) 一般式（I ) で示される本発明化合物中、 5— 6位が二重結合であり、 R ²が R 1と同じ基であり、 ^がォキソ基である一般式（lb)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物は、一般式（XVII)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

を酸化反応に付すことによつても製造することができる。

酸ィ匕反応は前記した方法により行なわれる。

一般式（XVII) で示される化合物は、次に示される反応工程式（B ) で示される工程により製造することができる。反応工程式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。反応工程式（B)

1) DIBAL

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ一、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

[出発物質および試薬]

本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。例えば、式（VI) で示される化合物のうち R- --がォキソ某で、 R³が n—ペンチルであるプロスタグランジン E ₂誘導体は特開昭 49 - 5946号明細書に記載されている。

[本発明化合物の薬理活性]

一般式（I) で示される本発明化合物は、 PGE₂受容体のサブタイプである E F 3受容体に強く結合し、作用する。

例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。

( i ) プロスタノィドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto) らの方法 [J. Biol. Chem.， 2^2,6463-6466(1992)]に準じて、プロスタノイドレセプ夕一サブタイプ（マウス E P 1、 EP 2、 EP 3 α、 ΕΡ4) をそれぞれ発現した CHO細胞を調製し、膜標品とした。

調製した膜画分（0.5mgZml) 、 3 H— P G E ₂を含む反応液（200 fi 1 ) を室温で 1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（3m l) で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³ H— PGE₂をガラスフィルタ一 (GF/B) にトラップし、結合放射活性を液体シンチレ一夕一で測定した。 K d値と B ma 値は、 Scatchard plotsから求めた [Ann. Ν.Ύ. Acad. Sci.， £1， 660(1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5 M) の非標識 PGE₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³ H— FGE₂結合阻害作用の測定は、 3H— FGE₂を 2.5 nM、本発明化合物を各種濃度で添加して行なったなお、反応にはすべて次のバッファ一を用いた。

バッファ一： 10mM リン酸カリウム（pH6.0) , 1 mM EDTA, 10 mM MgC 1 2. 0.1 M N a C 1。

各化合物の解離定数 K i ( M) は次式により求めた。

K i = I C ₅₀/(1 +( [C] /Kd)) 結果を、表に示す。

[毒性]

本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。

[医薬品への適用]

一般式（ I) で示される本発明化合物は、 PGE₂受容体の内、サブタイプ

EP₃ 容体に選択的に結合し、作用するため、肝疾患、腎疾患、膝炎、心筋梗塞などに対する予防および Zまたは治療に有用である。

一般式（ I) で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその CD包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 1 から 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0.1 から 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクト一ス、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセル口一ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルセル口一スフタレ一トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また 2以上の層で被膜していてもよレ^ さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2，868，691号および同第 3，095，355号明細書に詳しく記載されている。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、オリ一ブ油のような植物油、エタノ一ルのようなアルコール類、ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合、 NMRは重クロ口ホルム溶液中で測定している。

'参考例 1

11 α, 15 α—ジメトキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 3 Ε—ジェン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、氷冷した PGE₂ (90 Omg) のァセトニトリル（2 0m l) 溶液に酸化銀（2.36 g) およびヨウ化メチル（640 /^ 1) を加え、室温で撹拌した。 13時間後および 21時間後にそれぞれ、酸化銀（1.00 g) およびヨウ化メチル（640 /i l) を加え、合計 37時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（812mg) を得た。

TLC： R f 0.67 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。実施例 1

1 1 α, 15 α—ジメトキシ一 9一ォキソプロスター 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸、COOH

OMe

ΟΜΘ

1 1 α, 1 5 α—ジメトキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸メチルエステル（参考例 1で合成した； 500mg) のエタノール（5m 1 ) 溶液にリン酸バッファー（50m l , p H 7.4) を加えたのち、ブ夕肝臓エステラーゼ（lm l ) を加え、 30時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、 pH 4となるまで 1N塩酸を加えた。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル—酢酸）を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物（31 lmg) を得た。

TLC： R f 0.19(へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1, 1 %酢酸）；

N M R ： (5 5.66(lH，dd,J=16，7.5Hz)， 5.44(lH,dd,J=16,7.2Hz), 5.40 (2H，m), 3.72(lH，m)， 3.57(lH，m), 3.38(3H,s), 3.29(3H,s), 2.77(1H， ddd,J=19， 7.1,1.0Hz), 2.58(lH，dt，J=ll,7.9Hz), 2.34(2H,t,J=7.4Hz)， 2.50— 2.00(6H,m), 1.78- 1.08(10H,m)， 0.89(3H，t,J=6.5Hz)。実施例 1 (a) 〜1 (h)

参考例 1および実施例 1と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。ま麵 1 ( )

1 1 , 1 5 α—ジメトキシ一 9—ォキソプロスト— 13 Ε—ェン酸 Ο Θ

OMe

TLC : R f 0·20(へキサン：酢酸ェチル =2： 1， 1%酢酸）；

NMR (CDC1₃) ： δ 5.65(lH,dd,J=16,7.6Hz,olefin), 5.45(lH,ddJ=16,7. Hz,olefin), 3.71(lH,m)， 3.55(lH,m) 3.38(3H，s，OMe), 3.28(3H，s，〇Me)， 2.76(lH,dd，J=19，7,0Hz)， 2.54(lH，dt,J=ll,7.8Hz), 2.33(2H,t,J=7.3Hz), 2.1 8(lH，dd，J=19，8.4Hz)， 2.00(lH，m), 1.80-1.15(18H,m), 0.88(3H,t,J=6.4Hz)_c 卖旆例 1 (b)

1 1 a, 1 5 a—ジメトキシー 9—ォキソ一 1 6, 1 6—ジメチルプロスト一 5 Z, 1 3 E—ジェン酸

TLC ： R f 0.40(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；

NMR (CDC1₃) ： δ 5.62(lH,dd,J=16,7Hz)， 5.57 - 5.20(3H，m)， 3.70(1H, m), 3.38(3H，s), 3.26(3H，s), 3.20(lH,m), 2.77(lH,ddJ=20,7Hz), 2.6K1H, dt,J=l 1,8Hz), 2.52- 2.00(8H,m)， 1.70(2H，m), 1,40- 1.06(6H，m), 1.00 - 0.77 (9H，m)。ま施 I I ( )

1 1 a, 1 5 a—ジメトキシ一 9ーォキソ一 1 1 a—メチルプロスト一 5 Z， 3 E—ジェン酸

T L C : R f 0.36(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；

NM R (CDC1₃) ： δ 5.61(lH，dd，J=15，8Hz)， 5.50— 5.33(3H,m), 3.75—3.6 3(2H，m), 3.36(3H,s)， 3.30(3H，s)， 2.77(lH，ddd，J=19，7，2Hz)， 2.56(lH,dt, J=12,8Hz), 2.45-2.25(4H,m), 2.18- 2.04(4H,m), 1.74 - 1.60(4H，m)， 1.40-1. 17(4H，m)， 1,16- 1.06(lH，m)， 0.92 - 0.84(6H，m)。

ま ^ 1 ( d )

1 1 a , 1 5 α—ジメトキシ一 9—ォキソ一 2 0—ノルプロスト一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸

T L C ： R f 0.14(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；

NM R (CDC1₃) ： δ 5.66(lH,ddJ=16,8Hz), 5.50— 5.36(3H,m)， 3.7K1H, m)， 3.57(lH,q,J=7Hz), 3.38(3H，s)， 3.30(3H,s), 2.77(lH,dddJ=19, 7,1Hz) , 2.58(lH,dt，J=12，8Hz), 2.40(lH，dt,J=14，8Hz), 2.36-2.26(3H,m), 2.20-2.0 2(4H,m)， 1.78— 1.56(3H，m), 1.52 - 1.42(lH，m), 1.38— 1.22(4H，m)， 0.90(3H, t，J=7Hz)。ま旆. I I (e)

1 1 , 1 5 α—ジメトキシ一 9—ォキソ _ 2 0—メチループロスト一 5 Ζ, 1 3 Ε—ジェン酸

TLC ： R f 0.17(酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；

NMR (CDC1₃) ： δ 5.67(lH,ddJ=16,8Hz), 5.50— 5.36(3H，m), 3.7K1H, m), 3.59(lH，m)， 3.38(3H,s), 3.30(3H，s), 2.77(1 H，ddd，J=18，7,lHz)， 2.57 (lH,dt,J=12,8Hz), 2.40(lH，dt,J=15，5Hz), 2.36- 2.25(2H，m), 2.22-2.02(4H, m), 1.80-1.56(4H,m), 1.52- 1.43(lH，m), 1.40-1.22(8H,m), 0.88(3H，t，J=7 Hz ま I I ( f )

1 1 a, 1 5 α—ジメトキシー 9—ォキソ一 1 6—フエノキシ一 1 7, 1 8 1 9， 20—テトラノルプロスト一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸

TLC ： R f 0.17(へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；

NMR (CDC1₃) ： δ 7.32-7.24(2H,m), 6.97— 6.85(3H,m)， 5.85(lH,ddJ= 15.4,7.4Hz), 5.62(lH,dd 15.4,6.2Hz), 5.45- 5.28(2H，m), 4.10-3.92(3H, m), 3.80 - 3.68(lH，m), 3.42(3H,s), 3.39(3H,s), 2.78(lH,ddd，J=18.8，7.4，l. 2Hz), 2.69-2.55(1 H,m), 2.47- 1.99(6H，m), 2.27(2H,t,J=6.8Hz), 1.70-1.55 (2H,m；)。

1 1 a, 15 a—ジメトキシ一 9—ォキソ一 17—フエニル一 18, 19, 20—トリノルプロスト一 5 Z, 13E—ジェン酸

TLC ： R f 0.33(へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；

NMR (CDC1₃) ： δ 7.34-7.12(5H,m), 5.67(lH,ddJ=15.8, 7.4Hz), 5.50 (lH，dd，J=15.8,7.4Hz), 5.50— 5.30(2H，m)， 3.71(lH,tdJ=8.2,7.0Hz), 3.63—3. 53(lH，m), 3.38(3H，s)， 3.31(3H，s)， 2.83- 1.60(16H，m)。

宰施例 1 (h)

1 1 a, 15 a—ジメトキシ一 9 )3—クロ口プロスト一 5 Z， 13 E—ジェン酸

TLC ： R f 0.26(へキサン：酢酸ェチル =2： 1) NMR (CDC1₃) ： δ 5.61(lH,dd，J=15.4，8.0Hz), 5.50— 5.32(3H，m), 3.98(1 H,q,J=7.8Hz), 3.71- 3.63(lH，m), 3.58- 3.48(lH，m), 3.31(3H,s), 3.27(3H,s), 2.36(2H,tJ=6.9Hz), 2.30-1.20(18H,m), 0.88(3H，U=6.4Hz)。 2

(E) 一 2—ォキサ一 6—シン一（3 α—エトキシー 1一ォクテニル） —7— アンチ一エトキシ一シスービシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—オン

アルゴン雰囲気下、（E) —2—ォキサ—6—シン— （3 α—ヒドロキシ— 1—ォクテニル）一 7—アンチ一ヒドロキシ一シスービシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—オン（80mg) の無水 DMF (lm l) に水素化ナトリウム (26mg) 、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム（l lmg) およびヨウ化工チル（60 1 ) を加え、室温で 30分間、 60 で 1時間撹拌した。反応溶液を ot:に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) 。参者例 3

1 1 a, 15 α—ジエトキシー 9ひ一ヒドロキシ一プロス夕一 5 Z, 13 Ε- ジェン酸

アルゴン雰囲気下、（E) —2—ォキサ—6—シン— （3 α—エトキシ _ 1 一ォクテニル）一 7—アンチ一 2 α—エトキシ一シスービシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—オン（35mg) の無水トルエン（0.5ml) 溶液を一 7 8 に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.01 M, 1 30 1) を滴下し、 30分間撹拌後、 0 で 20分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物は精製することなく、次の反応に用いた。

アルゴン雰囲気下、臭化 4一力ルポキシブチルトリフエニルホスホニゥム (144mg) とカリウム tーブトキサイド（73mg) の無水トルエン (1.5 ml) 溶液を 8 Ot:で 30分間撹拌した。反応液を O :に冷却後、上記の反応で得たアルデヒドの無水トルエン（0.5ml) 溶液を滴下し、室温で 3 0分間撹拌した。反応液を 0 に冷却し、飽和シユウ酸水溶液を加えて、酸性に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸エヂル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： R f 0.44 (クロロホルム：メタノ一ル = 1 : 1) 。実施例 2

11 a, 15 α—ジエトキシ一 9一ォキソプロスタ— 5 Z， 13E—ジェン酸

11 a, 15 a—ジエトキシ一 9 a—ヒドロキシ—プロス夕一 5 Z, 13 E —ジェン酸（30mg, 参考例 3で合成した。）のアセトン（0.7m l) 溶液を— 30^：に冷却し、ジョ一ンズ試薬を加え、 10分間撹拌した。反応溶液にイソプロパノールを加えたのち、水、酢酸ェチルを加え、 0 に昇温した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル—酢酸）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： R f 0.33 (クロロホルム：メタノ一ル= 19 : 1) ；

N M R ： (5 8.60(lH,br)， 5.59(lH,dd,J=16,7.1Hz)， 5.49(lH,dd, J=16,6.9Hz), 5.38(2H,m), 3.67(5H,m)， 3.34(lH,m), 2.75(lH,ddd, J=18,7.0,1.2Hz), 2.58(lH,dtJ=ll,7.7Hz), 2.47-1.96(8H,m), 1.79—1.24 (10H,m)， 1.19(3H,t, J=7.0Hz), 1.18(3H，t，J=7.0Hz)， 0.88(3H,t，J=6,6Hz)。 [製剤例]

以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロースを加え、全量を 10 gとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、 1錠中に 30 gの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

• 1 1 a, 15 a—ジメトキシ一 9—ォキソプロス夕一 5 Z, 13E—ジェン酸（3mg) のエタノール溶液 10m l •ステアリン酸マグネシウム l O Omg •二酸化珪素 20 m g

•タルク 1 Omg

'線維素グリコ一ル酸カルシウム 20 Omg ·微結晶セルロース 5.0 g

Claims

請求の範囲一般式（ I )

(式中、 Rは、ォキソ基または八ロゲン原子を表わし、

1ぉょび! 2は、それぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、

R3は、 C l〜10アルキル基、 C 2〜 10アルケニレン基、 C2〜10アルキニレン基、フエニル、フエノキシ、 C 3〜7シクロアルキルまたは C 3〜7 シクロアルキルォキシで置換されている C 1〜10アルキル基、 C2〜l 0ァルケ二レン基または C2〜l 0アルキニレン基を表わす。フエニルおよびシク口アルキル基は、 1〜3個の C 1〜4アルキル、 C l〜4アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロで置換されていてもよい。ニニは単結合または二重結合を表わす。）で示される 1 1, 15— 0—ジアルキルプロスタグランジン E誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。

2. 1 1 a, 1 5 α—ジメトキシ一 9—ォキップロスター 5 Z， 1 3 E—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

3. 1 1 , 15 α—ジエトキシ一 9_ォキソプロス夕一 5 Z， 13 E—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

4. 1 1 α, 15 α—ジメトキシ— 9—ォキソプロスト— 1 3 Ε—ェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

5. 1 1 α, 15ひ一ジメトキシ一 9—ォキソ一 16, 16—ジメチルプロスト— 5 Z, 13 E—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

6. 1 1 α, 15 α—ジメトキシ一 9—ォキソ一 17 α—メチルプロスト一 5 Ζ, 13Ε—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

7. 1 1 a, 15 α—ジメトキシ一 9—ォキソ一 20—ノルプロスト一 5 Z, 13 Ε—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

8. 1 1 a, 15 α—ジメトキシー 9—ォキソ一 20—メチループロス卜一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

9. 1 1 a, 15 α—ジメトキシ一 9—ォキソ一 16—フエノキシ一 17 , 18, 19， 20—テトラノルプロスト一 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸である請求の範囲 1記載の化合物。

10. 1 1 α, 15 (¾—ジメトキシ一 9—ォキソ一 17—フエニル一 18， 19, 20—トリノルプロスト— 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸である請求の範囲 1 記載の化合物。

1 1. 1 1 α, 15 (¾—ジメトキシ一 9 |3—クロ口プロスト一 5 Ζ, 13 Ε —ジェンである請求の範囲 1記載の化合物。

2. —般式（Π)

(式中、 Rは、ォキソ基または八ロゲン原子を表わし、

R3は、 C l〜10アルキル基、 C 2〜： L 0アルケニレン基、 C2〜10アルキニレン基、フエニル、フエノキシ、 C 3〜7シクロアルキルまたは C 3〜7 シクロアルキルォキシで置換されている C 1〜10アルキル基、 C2〜l 0ァルケ二レン基または C 2〜 10アルキニレン基を表わす。フエニルおよびシク口アルキル基は、 1〜3個のじ 1〜4ァルキル、 C l〜4アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロで置換されていてもよい。ニニ二は単結合または二重結合を表わす。）で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すことを特徴とする一般式（I)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物の製造方法。

1 3 . 一般式（XIV)

(式中、 R l、 R ²および R ³は、請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする一般式（Ic)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物の製造方法。

1 4. 請求の範囲 1に記載の一般式（I ) で示される 1 1， 1 5—0—ジァルキルプロスタグランジン E誘導体またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する薬剤。