WO1994025059A1 - Nutritional transfusion for peripheral vein administration - Google Patents

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WO1994025059A1
WO1994025059A1 PCT/JP1994/000713 JP9400713W WO9425059A1 WO 1994025059 A1 WO1994025059 A1 WO 1994025059A1 JP 9400713 W JP9400713 W JP 9400713W WO 9425059 A1 WO9425059 A1 WO 9425059A1
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WO
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acid
sugar
fat
infusion solution
chamber
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PCT/JP1994/000713
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Inventor
Masahiro Kikuchi
Yoshihiko Okutani
Tadaaki Inoue
Ryoichiro Murashima
Shunichi Abe
Hiroshi Koshiba
Hiroshi Shibata
Shunichiro Ishii
Yoshiyasu Kawabata
Kazumasa Yokoyama
Original Assignee
The Green Cross Corporation
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis

Definitions

  • the present invention relates to a nutritional line for peripheral intravenous administration. More specifically, it is a high-strength oral nutrition haze containing sugar, amino acids, electrolytes and fat emulsions, which is excellent in stability and does not cause vascular pain or other peripheral venous administration during administration. For nutrition infusion. Background technology
  • Stable strength, «3 ⁇ 4, amino acids, 3 ⁇ 4 ⁇ quality and lipology UPJ have different conditions under which they can be stabilized, and when these are mixed, various problems occur, and they cannot be used as sardines.
  • fat ⁇ is an unstable formulation, and when mixed with other! ⁇ , It tends to cause coarsening of oil particles and creaming.
  • the divalent metal ions contained in the malt bean cause aggregation of the fat emulsion and disintegration of the particles.
  • the quality of calcium is a function that contains calcium and phosphoric acid, which are necessary to maintain the balance of quality of phosphoric acid, and the strength of calcium phosphate, which is a combination of phosphoric acid and calcium. It tends to form shims and become cloudy.
  • the TO quality is usually adjusted to a low PH (less than pH 5).
  • an acid agent for example, hydrochloric acid, oyster, etc.
  • the amount of acid used is limited, and the amount of acid used is limited, and it is not possible to reduce the ⁇ ⁇ to a low level. Turbidity is liable to occur when using bacilli.
  • a mixture of amino acid fit3 ⁇ 43 ⁇ 4and dragonfly is used at the time of reversal, and it contains sugar, amino acid, 3 ⁇ 4 ⁇ and fatty acid, and maintains stable nutrition! I have been forced.
  • 3 ⁇ 4 ⁇ J «is not applied so much a simple ⁇ nourishment ship from a peripheral vein is desired, and a temporary oral administration is also available.
  • Perform Xiaoshan: ⁇ etc. the nutrition ship from the peripheral vein is preferable.
  • the nutritional infusion solution for peripheral intravenous administration has a low calorie content, there is a machine to increase the dosage to perform ⁇ crane feeding with this nutritional pad, but increasing the dosage causes vascular pain and phlebitis.
  • the dose is limited and it is not possible to give the patient sufficient strength. As a result, the patient will be in a better condition and will be likely to have a poor prognosis. Further, if the normal nutrition for vena cava administration is used from the peripheral vein, it causes a problem of side effects such as vascular pain.
  • the present inventors have considered stable nutrition including sugar, amino acid, binding and fatology [ ⁇ ! ⁇ And nutrition that can be administered from peripheral veins! As a result of sharply examining ⁇ , even if it contains each ⁇ ⁇ above !, improve the properties, thread bandages, liquid properties, etc. of each) ⁇ . As a result, the inventors of the present invention have found that various problems such as i'fifi, phase separation, alteration, and coloring can be overcome, and that even if the drug is administered via the peripheral vein, no disorder occurs.
  • an object of the present invention is to provide a nutritional sickle having a high calorie content, which contains sugar, amino acid, syrup, and fat emulsion, has stable tt and storage stability, and can be administered from a peripheral vein. . Disclosure of the invention
  • the nutritional concentrate for peripheral intravenous administration of the present invention made to solve the above problems is composed of sugar, amino acid, starch and fat emulsion, contains the following, and has a PH of 6.3 to 7.3. , And the titratable acidity is less than 8.5 mEq.
  • Emulsifier 4 6 g / £
  • a fat emulsion having an average particle size of 0.17 / zm or less and a polyhydric alcohol or a sugar ester ester of sugar as a source of high quality phosphorus. It is preferable to use salt.
  • a power capable of blending various syrups and a reducing agent are preferably used.
  • the sugar 5 ⁇ include glucose, fructose, maltose, etc. These sugars may be used as a mixture of 2 3 ⁇ 4 J 3 ⁇ 4 ⁇ . Further, a mixture obtained by adding sorbitol, xylitol, glycerin or the like to these compounds may be used.
  • amino acids include various amino acids (essential amino acids, essential amino acids) contained in the amino acid haze for the purpose of a nutrient ship from goose to living organisms.
  • amino acids include various amino acids (essential amino acids, essential amino acids) contained in the amino acid haze for the purpose of a nutrient ship from goose to living organisms.
  • amino acids do not necessarily have to be used in the form of »amino acids, and include inorganic acid salts (eg, L-lysine hydrochloride, etc.), organic acid salts (eg, L-lysine, salt, L-lysine malate).
  • inorganic acid salts eg, L-lysine hydrochloride, etc.
  • organic acid salts eg, L-lysine, salt, L-lysine malate.
  • inorganic ⁇ e.g., sodium, potassium
  • inorganic ⁇ e.g., sodium, potassium
  • molten metal e.g., sodium, potassium
  • a hydrate may be added to these water droplets.
  • a polyhydric alcohol or a phosphoric acid ester of sugar or a salt thereof is preferably used as a phosphorus source.
  • the phosphate ester of polyhydric alcohol include glycerophosphate, mannitol-11-phosphate and sorbitol-11-phosphate.
  • sugar phosphates include glucose-6-phosphate, fructose-6-phosphate, mannose-6-phosphate and the like.
  • alkali metal salts such as sodium salt and sodium salt are preferably used.
  • preferred phosphate ester include sodium salt of glycerin phosphate and sodium salt.
  • Examples of preferable thighs for orchid play include the following chemicals.
  • Rhyme chloride Rheum phosphate phosphate
  • Rhsulfate
  • Canolesium Gnoreconate canolesium, salt and slag calcium
  • Magnesium glycerophosphate, magnesium acetate, magnesium oxalate Phosphorus Potassium glycerate phosphate, Sodium glycerophosphate, Magnesium glycerophosphate, Calcium glycerate phosphate Phosphorus: m, salty water, darco m,
  • the fat emulsion an underwater emulsion prepared by dispersing fats and oils in water using an emulsifier is used.
  • the fat emulsion can be prepared according to a conventional method. For example, after adding an oil and fat and an oxidizer to water, the mixture is stirred to prepare a coarse emulsion, and the coarse emulsion is then subjected to a high pressure emulsion It can be carried out by emulsifying by the method of.
  • oils and fats any oils and fats can be added as long as they are decorative oils.
  • vegetable oils for example, oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, perilla oil, etc.
  • fish oils for example, cod oil, etc.
  • Liver oil, etc. triglyceride of triglyceride fatty acid [eg, Panacet (trade name), OD O (trade name), etc.] and chemically synthesized triglycerides [eg, 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol] (8 L 8) 2-linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol (1 0 L 1 0) and other chemically defined triglycerides 1 3 ⁇ 4 X selected from the natural glycerides is preferably 2 ⁇ RJt. Used for.
  • any emulsifier can be used as long as it is a drug emulsifier.
  • a surfactant such as pull mouth nick F 68, HC O-60 (both are trade names, etc.) is used, and 1 S is a 2 SJ: milk suspension.
  • Particularly preferred is a fat emulsion using oil as fat and egg yolk phospholipid as emulsifier.
  • the average particle size of the fat emulsion it is preferable to adjust the average particle size of the fat emulsion to 0.1 7 mA m or less.
  • relative particle size allows the stability of the fat to be higher than that of the fatology (ratio average particle size 0.2 to 0.3 m), especially the phase separation of fat 3 ⁇ 4 ⁇ due to the difference in specific gravity. Can be effectively suppressed.
  • a fat emulsion having an average particle size of 0.17 m or less can be obtained by adding 1 and 2 selected from glycerin and glucose during the preparation of fat and emulsifying the mixture.
  • 1 and 2 selected from glycerin and glucose were added to water.
  • a method is used in which a coarse emulsion is prepared by stirring, and then the coarse emulsion is emulsified by high-pressure emulsification.
  • the force used in this method is to easily obtain an emulsion having an average particle size of 0.2 m or less. It is difficult.
  • Shikashinara et al. Have found that glycerin and glucose have a specific action of making fine particles, and according to the above-mentioned production method, the average particle diameter is 0.17 ⁇ m or less. It is powerful to prepare a fat emulsion on the forehead.
  • the ⁇ is mentioned.
  • oil and fat and an emulsifier are added to water, 1 type of 2 selected from glycerin and glucose is added, and then the mixture is stirred and coarsely mixed.
  • It is possible to prepare a fat emulsion by preparing an emulsion and then emulsifying the crude emulsion by a conventional method of high pressure emulsification.
  • Age performing the above Chichii ⁇ a high pressure emulsification method for example, using the milk I ⁇ such Manton Gaulin homogenizer, the crude emulsion of 2 0 ⁇ 7 0 OK g / cm 2 ⁇ conditions, 5-5 0 It is done by accepting the schedule.
  • glycerin and Z or glucose may be emulsified, for example, by adding glycerin and / or glucose to a crude emulsion prepared with fats and oils and an emulsifier You may go.
  • the average grain size of the obtained emulsion can be measured by using a reverse measurement method such as a light method.
  • the amount of fat, emulsifier, glycerin, and Z or glucose obtained was 1 to 30 W / V% of the obtained fat and oil (hereinafter, unless otherwise specified,% is w. / v%) ⁇ , preferably 1 to 20%, milk powder 0. 0 1 to 1 0, preferably 0. 05 to 5% s ⁇ , glycerin and Z or glucose 30 to 70% W ⁇ , preferably adjusted to consist of 40-60 water.
  • the sugar, amino acid, protein and fat emulsion (1), the mixing ratio and the concentration are within the limits of the editor, depending on the application, the disease of the patient to be administered, the symptom, etc. : Can be adjusted.
  • the nutritive strain of the present invention is a force obtained by dissolving and dispersing each of the above-mentioned components in the sperm (for example, water for Nada).
  • the sperm for example, water for Nada
  • »3 ⁇ 4 amino acid strain, mmm. ⁇ and fat emulsion are individually prepared. Then, after sterilizing with Bacteria, etc., It can be obtained by aseptically mixing appropriate amounts of each syrup so as to obtain m.
  • the above ⁇ , amino acid infusion, and ⁇ ⁇ quality can be prepared by conventional methods, and the fat emulsion can be prepared by the above method.
  • Each infusion solution prepared by heating is placed in a glass container or a plastic container (for example, polypropylene, polyethylene, ethylene-vinyl vinyl copolymer, polyvinyl chloride, etc.) container (for example, Ku, bottonore, etc.), and then ⁇
  • an inert gas for example, nitrogen gas, helium gas, etc.
  • the sterilization step can be performed according to a conventional method, for example, a sterilization method such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, hot water shower sterilization, or the like.
  • a plastic container it is preferable to sterilize it under an atmosphere containing substantially no oxygen.
  • a closed container having two individual chambers separated by i ⁇ 3 ⁇ 4j that has been heat-sealed by a separable machine is used.
  • a chamber containing fat emulsion and sugar is enclosed in one chamber, a job containing amino acids and arthritis is enclosed in the second chamber, and then bacteria are added.
  • the method for preparing the squirrel can be enhanced by bringing the second chamber into the first chamber and mixing both solutions.
  • Fig. 1 is a schematic view of a container used for the above-mentioned difficulties.
  • the container 1 made of a flexible material such as a plastic film is formed by heat-sealing the film forming the container 1, and the container 1 is formed by heating the film in the first chamber.
  • 3 and the second chamber 4 are formed, and can be formed by applying an external force (for example, a method of pressing any one of the individual chambers; pulling i ⁇ 3 ⁇ 4 J apart).
  • the first chamber 3 contains a fat 5 and a syrup containing 5 and the second chamber 4 contains an amino acid and a starch. 6 forces are stored in the first chamber 3 with a force of i ⁇ jm 2.
  • the container 1 is provided with a port 7 for injecting the bowl 5 into the first chamber 3 and a port 8 for injecting the infusion solution 6 into the second chamber 4 ,.
  • the plastic materials that make up Container 1 are examples of various plastic materials used as such include polyethylene, polypropylene, polyesterene, polyvinyl chloride, polyamide, polyurethane, and ethylene monovinyl acetate copolymer.
  • a target film or sheet made of the above material is preferably used.
  • the container 1 was provided with ⁇ 3 ⁇ 4 0 2 by heat fusion, and the ⁇ 1st chamber 3 and 2nd chamber 4 separated by ⁇ ⁇ W 2 Seal the port after inserting the slab through the port to one of the ports. Then, invert container 1, infuse the solution through the port, and seal the port.
  • an inert gas for example, nitrogen gas
  • a volatile gas for example, Nitrogen gas, etc.
  • the container 1 containing the infusion solution can be obtained by sterilizing the container 1 in which the sickle is male according to a conventional method.
  • the ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ container shown in Fig. 1 mixes the i stored in the first chamber 3 and the second chamber 4 by applying an external force to separate i ⁇ 3 ⁇ 4 JOT 2 and opening it. Then, the mixing rod is aseptically administered to the living body from port 7 through a tube (not shown). At this time, if necessary, another drug may be mixed in through port 7 or 8.
  • the sterilized sterilized container 1 is an outer bag made of oxygen-non-Sii plastic material together with a deoxidizing agent such as ageless (gasification ⁇ t ⁇ ). It may be a double unit that is hermetically sealed.
  • the outer bag may be wrapped with ⁇ ⁇ gas (for example, nitrogen gas), W fiber, or vacuum.
  • ⁇ ⁇ gas for example, nitrogen gas
  • the preparation of the fat emulsion contained in the first chamber 2 and the containing sugar can be carried out by various methods, for example, by adding sugar to the fat emulsion prepared by the undesired method. Alternatively, sugar may be added in advance at the time of preparation of the syrup.
  • the breakage of the gourd containing the fat emulsion and the sugar is separated into the first chamber and the second chamber by the separation of the container (that is, the haze containing the amino acid and the gall) contained in the second chamber 3.
  • Force to be adjusted by volume for example, fats and oils 0.1 to 30 preferably 1
  • ⁇ 2 o% more preferably 2 to 10% separation, emulsifier 0.01 to 10% separation, Preferably 0.05 to 5% Sg, more preferably 0.1 to 1% 3 ⁇ 4g, sugar 5 to 60% 1%, preferably 7 to 40%, more preferably 10 to 3%, and an appropriate amount of water. And consists of.
  • the job containing the amino acid and the substance contained in the second chamber 3 by various methods.
  • various amino acids to be blended with good care such as Nada water.
  • Degradation of the infusion solution containing amino acids and « ⁇ -substances depends on the concentration of the infusion solution (ie, the infusion solution containing fat and ⁇ and sugar) contained in the first chamber 2 and the first chamber 2 and the second chamber 3 Injected in 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 volume of 4 Jt, etc. «: Adjusted value ⁇
  • amino acid residue 1 to 15%, preferably 2 to 13%, and more preferably 3 to 12%.
  • the pH is adjusted to 6.3 to 7.3, and preferably to pH 6.5 to 7.0, in order to prevent the body from dying.
  • a polyhydric alcohol or a phosphoric acid ester of sugar or a salt thereof is used as a source of phosphorus, and even if it is at a relatively high level, H can be effectively suppressed.
  • the pH adjustment used to adjust the pH of the bowl is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and various acid agents can be used, but organic acids are preferably used.
  • the organic acid is preferably, for example, an organic acid having a chelating power for a divalent metal ion, such as kunic acid, gnoleconic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, and the like. Will be ⁇ ffl.
  • the above-mentioned pH adjustment is carried out by a method that can be added to the infusion solution at various times, preferably by adding a necessary amount in advance to 1 or 2 SJ ⁇ of various jobs such as ⁇ 3 ⁇ 4.
  • a necessary amount in advance to 1 or 2 SJ ⁇ of various jobs such as ⁇ 3 ⁇ 4.
  • the nutritional haze of the present invention has a titratable acidity of 8.5 mEqZ ⁇ or less, preferably 2. Om. E qZ ⁇ or less.
  • titration ⁇ means the acid or base necessary to bring I ⁇ to PH 7.0, hydrochloric acid as the acid, and sodium hydroxide-sodium hydroxide as the base.
  • Amount unit: mE qZ. Note that the titratable acidity is determined as a result of the presence or absence of the components that make up the plaque and the concentration, and is not adjusted.
  • a color preventive agent eg, thiglycerol, dithiothreitol, etc.
  • a color preventive agent eg, thiglycerol, dithiothreitol, etc.
  • the timing of addition of the coloring prevention agent is not particularly limited, but it is preferable to use a method in which the necessary amount is added in advance to the required amount of 1 or 2 3 ⁇ 4 ( ⁇ of various types such as ⁇ . For example, as shown in FIG.
  • the color in the work in the first chamber or the transport in the second chamber should be added to both of them.
  • vitamins for example, vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, etc.
  • L-histidine and Tris are stored in the first room.
  • a buffering agent such as aminomethane may be added, and the addition amount of these is usually as follows:
  • sulfite such as sodium sulfite, M 3 ⁇ 4 sulfate, etc.
  • the amount of stabilizer added is usually 0.05% or less.
  • the fermented soy sauce of the present invention has a moisturizing storability and can be stored for a long period of time without causing phase separation, deterioration, coloring, etc.
  • the nutrition (1) of the present invention is intravenously administered to a patient as it is or after being diluted with water, or after being mixed with a drug or the like as required or necessary.
  • the application of the nutrition of the present invention is, for example, in the field of internal medicine, for the purpose of excellence of taste, especially useful for nutrition of end-stage cancer patients, oral oral malaise, persons, people who temporarily discontinue oral administration, etc. is there. Also, it is useful for citizenship before and after in the order area, and a brief explanation of the drawing.
  • FIG. 1 is a pallet diagram of a container to be used for the preparation of the nutrition hydration of the present invention. Explanation of symbols
  • the tamino water heated to approximately 80 ° C and the amino acids shown in Tables 2 and 3 under a nitrogen stream. And TO quality were added to each to dissolve, and pH was adjusted to 7 using quenoic acid.
  • the nutrition of the present invention obtained in (3) above was stored at 25 ° C for 48 hours, and changes in the mean particle size and turbidity of the fat and fat emulsion were measured during that time. The results are shown in Table 5.
  • the average particle size of the fat emulsion was measured by light scattering light, and the turbidity was measured by absorbance at 62 O nm (1 cm cell).
  • the fluid obtained with m ⁇ was tested for blood vessel stimulation with rabbits!
  • the ⁇ cases and 3 ⁇ 4 ⁇ method are as follows. A commercially available Ringer's solution was used as a control.
  • a photograph of the administration site was taken under anesthesia with Tiopental'Natrium, followed by 1-lethal and removal of the auricle.
  • the auricle was fixed in 10% neutral formalin buffer solution, and about 20 mm of the administration site IMi tube and circumference was cut out from the site where the Nada needle was inserted to the ear root side (heart side), and then according to the standard method. , Hematoxylin / eosin staining was performed and observed.
  • the nutrient solution of the present invention is a profession that contains sugar, amino acids, quality and fat TO, and even if each of these is contained, it causes sea urchin, phase separation, alteration, coloring, etc. None.
  • the pH is adjusted to a specific pH; since the titratable acidity is low, problems such as vascular pain are often caused even when administered to peripheral veins. Therefore, according to the present invention, it is possible to administer a high-strength oral nutritional infusion solution containing sugar, amino acid, orchid quality and fat emulsion from a peripheral vein. It is possible to remove the calorie of the product, and it is not necessary to mix the sugar, amino acid, malt and fat emulsion at the time of use, which simplifies the operation and prevents bacterial contamination during mixing. The effect is that it can be prevented.

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Description

明 細 書
末梢静脈投与用栄養赚
技術分野
本発明は末梢静脈投与用栄養纖に関する。 より詳細には、 糖、 アミノ酸、 電 解質及び脂肪乳剤を含有する高力口リ一栄養霞であって、安定性に優れるとと もに投与時に血管痛などの障害を伴わない末梢静脈投与用栄養輸液に関する。 背景技術
¾*、 患者の生命の膽において、 経口栄養、鶴栄養か^!能であったり、 あるいは不十分な扰態であったり、 又はそれら力河能ではあっても患者の消化吸 収機能が著しく不良であつたり、 更には食物が消化管を腦するの力源魏の悪 化につながるような病態の には、 栄養撤袷のために、 経静脈的に賺の投与 力《行われている。 このような職製剤としては、還 »等を含有する^^、 必 須ァミノ酸等を含有するァミノ酸碰、 ミネラノレ類を含有する麵質敵、 植物 油乳剤等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されており、 これらの輸 ¾ 剤を患者の症状に合わせて翻時に道混合して用いられている。 しかし、 f ^ 剤の籠時における混合は P T従 にとって纖な操 あり、 なによ りも混合時に菌汚染の問題がある。 このような問題から、上記の各種繊を事前 に混合した 製剤が されており、 特に患者への栄¾ ^に必要な であ る糖、 アミノ酸、麵質及び脂肪乳剤を含有する ¾Μ剤は、 臨床上、極めて有 用である。
しカヽしな力くら、 «¾、 アミノ酸 、 ¾ ^質 び脂肪学 UPJは安定に し得る条件がそれぞ ¾なり、 これらを混合すると種々の問題を生じ、靈とし て使用できなくなる。
例えば、 脂肪 ^は不安定な製剤であり、 他の! ^と混合すると、油脂粒子の 粗大化、相爐（クリ一ミング） を生じやすい。特に、 麵質纖に含有されて いる 2価金属イオンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。
また、 爾質纖は、 禱質バランスを猶するために 要な であるカル シゥ厶及びリン酸を含んでいる力 <、 リン酸とカルシウムと力く ®sしてリン酸カル シゥムを形成し、 濁りや を生じやすい。 この濁りゃ¾¾ ^を防止するため、 TO質 は通常低 P H (p H 5未満） に調整されている。 この 質 とァ ミノ酸職とを混合すると、 ァミノ酸の強い緩衝作用によりアミノ酸側に p H力く 支配さ 職を低 p Hとするには多量の酸剤 （例えば、塩酸、 隱等）力必要 となる。 し力、し、 多量の酸剤の は のバランスを崩すので、酸剤の使 用量には制限があり、 赚を低 ρ Ηにすることができず、 離質碰とアミノ酸 とを混合すると、 加舰菌の際、 濁りや を生じやすい。
更に、 アミノ酸赚と^ ¾を混合し、加舰菌すると、 メイラード によ り、 著しい着色を生ずること力《知られている。
上記のように、 各種輸液を混合すると、 沈¾、 相分離、 変質、 着色などの 種々の問題を生ずるため、 糖、 アミノ酸、 聰質及び脂肪乳剤を含有する霞を 事前に調製し、 保存することは困難である。 そのため、 絲は脂肪学 、 .
、 アミノ酸 fit¾¾び龍質纖を翻時に混合して用いており、 糖、 アミノ酸、 ¾ϋ質及び脂肪孚 を含有し且つ安定に保 ^'きる栄養！ ^力■されている。 また、 ¾^ J«養をあまり施さない脑では、簡便な末梢静脈からの^^ 養艦が望まれており、 また一時的な経口栄 g ^中止直者などに财る删間 の ¾^蕭袷を行う:^等においても、 末梢静脈からの栄養艦が好ましい。 しかし、 の末梢静脈投与用栄養輸液はカロリー量が低いので、 この栄養碰 で^^養鶴を行うには投与量を増加させる機があるが、投与量を増加させ ると血管痛や静脈炎などの障害が生ずるので投与量が制限さ 患者に十分な力 口リーを すること力できない。 そのため、 患# ^^養优態となり、 そのま まの機で推移すると予後不良をもたらすおそれがある。 また、通常の大静脈投 与用栄養霞を末梢静脈から ¾λすると、血管痛などの副作用の問題を生ずるの で、 力、かる赚は翻すること力できない。
このような問題から、 末梢静脈から投与でき且つ^^ 可能な高力口リ
—栄養 n«力《纏されてレゝる。
本発明者らは上記事情に鑑み、 糖、 アミノ酸、纏質及び脂肪学 [^を含む安定 な栄養！^であり、 末梢静脈から投与可能な栄養！^を鋭«^討した結果、上記 の各 β ^を含有する!^であっても、各)^の性状、糸賊、 液性等の改善を行う ことにより、 i«^fi¾、 相分離、 変質、 着色など種々の問題を勝肖でき、 更に末 梢静脈から投与しても障害を生じないことを見出して、 本発明を した。即ち、 本発明は、 糖、 アミノ酸、 聊質及び脂肪乳剤を含有する高カロリーの栄養鎌 であって、 安定 tt¾び保存性に優 且つ末梢静脈から投与可能な栄養 を提 供することを目的とする。 発明の開示
上記の課題を纖するためになされた本発明の末梢静脈投与用栄養徹は、 糖、 アミノ酸、 禱質及び脂肪乳剤からなり、 下記の を含有し、 PHが 6. 3〜 7. 3であり、 滴定酸度が 8. 5mEqノ^以下であることからなる。
油脂 30 40
乳化剤 4 6 g/£
糖 60 90 s/£
L一イソロイシン 1 3 g/£
L一口イシン 2. 5 4. 5 g/£
L—バリン 1 3 s/£
L一リジン 1 3 g/£
L一メチォニン 0. 5 1. 5 g/£
L—フヱニルァラニン 1 3 /
L一トレォニン 0. 5 2. 5 / i
L一トリブトファン 0. 1 1 / i
L—アルギニン 1. 5 3. 5 / ί
L一ヒスチジン 0. 5 2. 5
グリシン 0. 5 2. 5 / i
Lーァラニン 1 3
L一プロリン 0. 5 2. 5 ί
Lーァスパラギン酸 0. 1 1 / i
Lーセリン 0. 1 2 / i
Lーチロシン 0. 05 〜o • 25 L—グルタミン酸 0. 3 〜 0 . 6 ί
L一システィン 0. 0 1〜 0. 5 g/£ ナトリウム 3 0 4 0 mE q/ £ カリウム 1 5 2 5 mE q/ ji カノレシゥム 1 5 mE q/£ マグネシウム 1 5 mE q e
2 5 3 0 mE q/
リン 5 1 5 mm o 1 / ί
碰 1 1 0 n o \ / i
1 5 3 5 mE q
特に、 脂肪乳剤はその平均粒子径が 0 . 1 7 /zm以下のものを用いるの力く好ま しく、 また « S質のリンの供給源として、 多価アルコール又は糖のリン酸エステ ノレ又はその塩を用いるの力好ましい。
上記の構成からなる本発明において、 糖としては、 各種讓を配合することが できる力、 還^が好適に用いられる。 還 5 ^としては、 例えば、 ブドウ糖、 果 糖、 マルト一スなどが挙げら これらの還 は 2 ¾J¾±を混合して用いても よい。 更に、 これらの還^にソルビトール、 キシリ トール、 グリセリン等を加 えた混合物を用いてもよい。
アミノ酸としては、 絲から生体への栄養艦を目的とするァミノ酸霞に含 有されている各種アミノ酸 （必須アミノ酸、 必須アミノ酸） 力 げら 例え ば、 L—イソロイシン、 L—ロイシン、 L—パ'リン、 L—リジン、 L—メチォ二 ン、 L—フエ二ルァラニン、 L—トレオニン、 L—トリプトファン、 L—アルギ ニン、 L—ヒスチジン、 グリシン、 L—ァラニン、 L一プロリン、 Lーァスパラ ギン酸、 Lーセリン、 L—チロシン、 L一グルタミン酸、 L一システィンなどが 例示される。 これらのアミノ酸は、 必ずしも »アミノ酸の形態で用いられる必 要はなく、 無機酸塩 （例えば、 L—リジン塩酸塩等） 、 有機酸塩 （例えば、 L - リジン,塩、 L一リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分^!能なエステル体 (例えば、 L—チロシンメチルエステル、 L—メチォニンメチルエステル、 L— メチォニンェチルエステル等） 、 N—置換体 （例えば、 N—ァセチルー L一トリ プトファン、 N—ァセチルー L—システィン、 N—ァセチルー L—プロリン等）、 同 SXは のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、 L—チロ シル一 Lーチロシン、 L—ァラニル一 L—チロシン、 L—アルギニル一 L—チロ シン、 L—チロシルー L—ァノレギニン等） などの形態で用いてもよい。
離質としては、 絲から纖に用いられている各歡溶體カ げら 例 えば、 生体の機能や赚の籍質バランスを麟する上で機とされる各種無機 ^ (例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カノレシゥム、 マグネシウム、 ¾1 &、鉄、 銅、マンガス ヨウ素、 リン等） の水溶體（例えば、 塩化物、硫酸塩、 難塩、 ダルコン酸塩、 乳酸塩等） 力挙げられる。 これらの水溶體は、 水和物を配合し てもよい。
上記の藝質戯において、 リンの供給源としては、 多価アルコール又は糖の リン酸エステル又はその塩が好適に用いられる。多価アルコールのリン酸エステ ルとしては、 グリセロリン酸、 マンニトール一 1一リン酸、 ソルビトール一 1一 リン酸等が挙げられる。 また、 糖のリン酸エステルとしてはグルコース一 6—リ ン酸、 フルクトース一 6—リン酸、 マンノース一 6—リン酸等力 げられる。 こ れらのリン酸エステルの塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金 属塩が好適に用いられる。好ましいリン酸エステゾ としては、 グリセ口リン酸 のナトリゥム ¾Xは力リゥム塩が挙げられる。
蘭質戯の好ましい腿としては、 下記の化^ ¾が挙げられる。
ナトリウム ：塩ィヒナトリウム、学 L酸ナトリゥム、 »ナトリゥム、
硫酸ナトリウム、 グリセロリン酸ナトリウム、
カリウム ：塩化力リゥム、 グリセ口リン酸カリゥム、 硫酸力リゥム、
,カリウム、 L酸カリウム
カノレシゥム ：グノレコン酸カノレシゥム、塩ィ匕カルシウム、
グリセ口リン酸力ルシゥム、乳酸力ルシゥム、
パントテン酸カルシウム、 酢酸カルシウム マグネシウム：硫酸マグネシウム、塩ィヒマグネシウム、
グリセロリン酸マグネシゥム、酢酸マグネシゥム、 学し酸マグネシウム リン ：グリセ口リン酸カリウム、 グリセロリン酸ナトリウム、 グリセロリン酸マグネシゥム、 グリセ口リン酸カルシウム 碰 ： m,塩ィ睡、 ダルコ m,
脂肪乳剤としては、 油脂を乳化剤を用いて水に分散して調製された水中醒乳 剤が用いられる。脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うこと力くでき、 例えば、水に 油脂及ひ 化剤を加えた後、攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧 乳化濃の慣用の方法により乳化することにより行うことができる。
上記の油脂としては飾油であればいずれの油脂も翻でき、 例えば、 植物油 (例えば、 油、 綿実油、 サフラワー油、 トウモロコシ油、 ヤシ油、 シソ油、 エゴマ油等）、 魚油 （例えば、 タラ肝油等）、 中綳旨肪酸トリグリセリド 〔例え ば、 パナセート （商品名）、 OD O (商品名）等〕 及び化学合成トリグリセリド 類 〔例えば、 2—リノレオイル一 1， 3—ジォクタノィルグリセロール（ 8 L 8 ) 2—リノレオイル一 1， 3—ジデカノィルグリセロール （ 1 0 L 1 0 )等の化学 的に定義されたトリグリセリド羝 カヽら選ばれた 1 ¾Xは 2 §RJtの油脂が好適 に用いられる。
また、 乳化剤としては医^剤に される乳化剤であればいずれの乳化剤も 用いること力でき、 例えば、 卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、 リン脂 質、 7素添加:^リン脂質及び非イオン性界面活翻 〔例えば、 プル口ニック F 6 8、 H C O- 6 0 (いずれも商品名）等〕 力、ら選ばれた 1 ¾Xは 2 S J:の乳 ィ匕剤が好適に用いられる。
特に好ましくは、 油脂として 油、乳化剤として卵黄リン脂質を用いた脂肪 乳剤力，げられる。
本発明において、脂肪乳剤の平均粒子径は 0. 1 7〃m以下に調製するの力《好 ましい。 この) |ί立子径とすることにより、 の脂肪学 （率均粒子径 0. 2〜0. 3 m) に比べ、安定性か高めら 特に比重の相違に起因する脂肪 ¾ ^の相分 離を効果的に抑制できる。
平均粒子径が 0. 1 7 m以下である脂肪乳剤は、脂肪 の調製時にグリセ リン及びブドウ糖から選ばれた 1 は 2 を添加して乳化することにより 得ること力くできる。 から脂肪乳剤の調製には、水に油脂及ひ *?L化剤を加えた 後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化濃により乳化する 方法が用いられている力 この方法では平均粒子径が 0 . 2 m以下の乳化を容 易に得ることは困難である。 しカヽしな力ら、 発明者らはグリセリン及びブドウ糖 に微粒子化を «する特異的な作用があることを見出しており、 上記の製造法に よれば平均粒子径が 0 . 1 7〃m以下である脂肪乳剤を額に調製すること力くで さる。
上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明するため、 その ϋを挙げると、 水 に油脂及び乳化剤を加えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた 1歡は 2種を加えた後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化 の 慣用の方法により乳化することにより脂肪乳剤を調製すること力くできる。上記の 乳ィ匕を高圧乳化法で行う齢、例えば、 マントンゴーリンホモジナイザー等の乳 ィ匕機を用い、 粗乳化液を 2 0〜7 0 O K g/ c m2驢の条件下、 5〜5 0回程 度迎させることにより行われる。 なお、 この方法にぉレゝて、 グリセリン及び Z 又はブドウ糖は乳化する際に すればよく、 例えば、 油脂と乳化剤とで調製し た粗乳化液にグリセリン及び/又はブドウ糖を添加して乳ィ匕を行ってもよい。 なお、 得られた乳剤の平均粒子径の測定は、 光 法などの翻の測定法を用 いることにより ί亍うこと力できる。
上記の製造法において、 油脂、 乳化剤並びにグリセリン及び Ζ又はブドウ糖の 翻量としては、 得られた脂肪 ¾ ^力 油脂 1〜3 0 W/V% (以下、特別 な明示のない限り、 ％は w/v%を示す） ^, 好ましくは 1〜2 0 % , 乳 ィ匕剤 0 . 0 1 - 1 0 好ましくは 0 . 0 5〜 5 % s^, グリセリン及び Z 又はブドウ糖 3 0〜 7 0 %W^, 好ましくは 4 0〜 6 0 び の水とか ら構成されるように調整して される。
本発明の栄養 ¾ ¾における糖、 アミノ酸、 ¾ ^質及び脂肪乳剤の■、配合割 合及び濃度は、 編己の 囲内であれば、 用途、 投与する患者の疾患、 症状な どに応じて «：調整することができる。
本発明の栄養碰は、 精嫩（例えば、 灘用水等） の上記の各 を溶解 · 分散させることにより得られる力 好ましくは、 »¾、 アミノ酸碰、 mmm. ϋ«び脂肪乳剤を個別に調製し、加舰菌などで滅菌した後、 各 β ^か所望す る m となるように、 各徹の適当量を無菌的に混合することにより得られる。 上言己の^^、 アミノ酸輸液、 《^質,は常法に準じて調製すること力くでき、 また脂肪乳剤は前記の方法にて調製することができる。 カヽくして調製された各輸 液は、 ガラス容器やプラスチック （例えば、 ポリプロピレン、 ポリエチレン、 ェ チレン一賺ビニル共重合体、 ポリ塩化ビニル等）容器（例えば、 ク、 ボト ノレ等） に し、 次いで^ ¾性ガス （例えば、 窒素ガス、 ヘリウムガス等） で置 換し、 密封した後、 滅菌工程に i ことにより滅菌される。滅菌工程は常法に準 じて行うこと力くでき、 例えば、 高圧蒸 菌、 熱水浸漬滅菌、 熱水シャワー滅菌 等の加 菌法により行うこと力できる。 なお、 プラスチック容器を用いる には、 実質的に酸素を含まな 、雰囲気下で滅菌するの力好ま Ι 、。
また、 本発明の栄養輸液を調製する他の纖としては、剝離可能な機で熱融 着きれた i±¾j により隔離された 2つの個室を有する密閉容器を用い、 その第
1室には脂肪乳剤と糖を含有する纖を封入し、第 2室にはアミノ酸と藝質を 含有する職を封入した後、 加舰菌し、 次いで用時に を剝離させて第 1室と第 2室を ¾1させ、両液を混合することにより、纖を調製する方法力 げられる。
より具体的に説明すると、 第 1図は上言 法の難に用いられる容器の概略図 である。 同図において、 プラスチックフィルムなどの柔軟性材料からなる容器 1 は、 容器 1を構成するフィルムを熱融着して形成された ί±¾^¾|52で! ¾するこ とにより、 第 1室 3及び第 2室 4の 2つの個室が形成されており、 は 外力 （例えば、 何れかの個室に押圧を加える方法； i±¾J を引き離 «腾） を加えることにより隱可能に形成されている。第 1室 3には脂肪 及び を 含有する纖 5が収容されており、 また第 2室 4にはアミノ酸および禱質を含 有する, 6力収容されている力 i± jm 2で第 1室 3及び第 2室 4は睡さ れているので、 第 1室 3に収容されている 5と第 2室 4に収容されている輸 液 6力混合することはない。 また、 容器 1には、 第 1室 3に碰 5を注入するた めのポート 7、 及び第 2室 4に輸液 6を注入するためのポート 8が設けられてレ、 。
容器 1を構成するブラスチック材料としては、 から HIM容器の材料とし て用いられている各種プラスチック材料、例えば、 ポリェチレン、 ポリプロピレ ン、 ポリエステノレ、 ポリ塩ィ匕ビニル、 ポリアミド、 ポリウレタン、 エチレン一酢 酸ビニル共重合体などが例示される。特に、 好適には、上記の材料からなる觀 フィルム又はシートカ用いられる。
次に第 1図に示される輸液入り容器 1の製造方法を説明すると、 容器 1に熱融 着によりィ±¾0 2を設け、 {±W 2で隔離された第 1室 3及び第 2室 4の何 れかにポートを介して赚を ¾¾Τ後、 ポートを封止する。 その後、 容器 1を反転 し、 にポートを介して輸液を した後、 ポートを封止する。 なお、 この際、 職が された各室は、空間部を不活性ガス （例えば、 窒素ガス等）で置換す るのが好ましく、 更に好ましくは各室への鎌の魏を 性ガス （例えば、 窒 素ガス等） 下に行う。
次いで、 鎌が雄された容器 1を常法に準じて加舰菌することにより、 輸 液入り容器 1を得ること力できる。
第 1図に示した ϋ¾λり容器は、 その翻に際して、 外力を加えて i±¾JOT 2 を剝離させ、 開放することにより第 1室 3及び第 2室 4に収容されている■を 混合する。次いで、 混合靈はポート 7からチューブ（図示せず:） を介して無菌 的に生体に投与される。 この際、 必要に応じて、 ポート 7又は 8から他の薬剤を 混入してもよい。
なお、 加繊菌された ¾¾Λり容器 1は、 保存時の変質を防止するため、脱酸 素剤、例えば、 エージレス （ ガス化^ t^) とともに酸素非 Sii性のプラス チック材料からなる外袋に密封収容した二重^ としてもよい。外袋による包 装は、 ^§性ガス （例えば、 窒素ガス等） ¾W繊、 真空 としてもよい。 上記の方法において、 第 1室 2に収容される脂肪乳剤と糖を含有する,の調 製は種々の方法により行うこと力でき、 例えば、 嫌己の方法により調製した脂肪 乳剤に糖を添加してもよく、 月旨肪¾^の調製時に糖を予め添加してお 、てもよい。 脂肪乳剤と糖を含有する碰の糸滅は、 第 2室 3に収容される觀（即ち、 アミ ノ酸と藝質を含有する霞） の離、 第 1室と第 2室に ¾λする の容 などにより ¾s調整される力 例えば、 油脂 0. 1〜 3 0 好ましくは 1
〜2 o% , より好ましくは 2〜1 0 %離、 乳化剤 0. 0 1〜1 0 %離、 好ましくは 0. 05〜5%Sg、 より好ましくは 0. l〜l%¾g、 糖 5〜60 %禾1¾、 好ましくは 7〜40%離、 より好ましくは 10〜3 % ,及び適 量の水とからなる が例示される。
また、 第 2室 3に収容されるアミノ酸と «質を含有する職の調製は種々の 方法により行うこと力くでき、 例えば、 灘用水などの精歡に、 配合する各種ァ ミノ^ ¾び 質を溶解することにより調製される。 アミノ酸と《 ^質を含有す る輸液の糸滅は、 第 1室 2に収容される輸液（即ち、 脂肪 ¾ ^と糖を含有する輸 液） の濃度、 第 1室 2と第 2室 3に注入する¾¾の容 4Jtなどにより «：調整さ れるカ^ 例えば、 ァミノ酸纖 1〜 15 %禾號、好ましくは 2〜 13 %禾號、 よ り好ましくは 3〜12%體、 翻質として、 ナトリウム 80〜12 OmEqZ nm^,塩素 70〜10 OmEqZ^禾號、 リン 10〜5 Ommo 1/ 離、 碰 2〜40 umo 賺 40〜12 OmEq 離、 並びに聽 の水とからなる が例示される。
本発明の栄養嫌は、生体に対する朿嗷を赚するため、 pHが 6. 3〜7. 3に調整されており、 好ましくは pH 6. 5〜7. 0 に調整されている。特 に、 リンの供給源として、 多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩を 用 、た 、 比較的高 、 Hにお 、ても¾¾ ^を効果的に抑制することができ 。
碰の p H調整に用いられる p H調翻としては、生理的に許容できるもので あれば特に限定されず、 各種の酸剤を細できるが、好適には有機酸が用いられ る。有機酸としては、例えば、 クニン酸、 グノレコン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 マレイ ン酸、 マロン酸等カ げら 特に 2価金属イオンに対してキレート力を有する 有機酸が好ましく、好適にはクェン酸が^ fflされる。
上記の pH調画は «：な時期に輸液に添加できる力、好ましくは、事前に必 要量を ϋϋί¾などの各種職の 1又は 2 SJ¾±に添加しておく方法が用いられる。 例えば、 第 1図の輸液入り容器においては、 第 1室の輸液若しくは第 2室の輸液 又はその両方に p 1"1調 を添加すればよく、特に第 1室の p Hを 5. 5〜 6. 5に、 第 2室の pHを 6. 5〜7. 5に調整するの力く好ましい。
本発明の栄養霞は、 滴定酸度が 8. 5mEqZ^以下、 好ましくは 2. Om E qZ^以下とされる。'ここで、滴定^^とは、 I ^を P H 7. 0にするのに必 要な酸又は塩基 に酸としては塩酸、塩基としては水酸ィ匕ナトリウムを用い る。）の量（単位： mE qZ ) をいう。 なお、滴定酸度は、 纖を構成する成 分の有無、 濃度などにより、 結果として定まるものであり、調整するものではな い。本発明においては、 滴定艇が小さくなつているので、生体に投与した際に、 舰に血液の p Hと職化するので、 血管痛などの障害を防止することができる。 なお、 本発明の栄養嫌は、 滅菌時及び保存時の着色を防止するために着色防 止剤 （例えば、 チォグリセロール、 ジチオスレイト一ル等） を添加してもよく、 着色防止剤の添加量は、 通常、 1 %禾號以下とされる。着色防細の添加時期は 特に限定されないが、 好ましくは、事前に必要量を^^などの各種碰の 1又 は 2 ¾(±に添加しておく方法が用いられる。例えば、 第 1図の容器においては、 第 1室の職若しくは第 2室の輸¾ ^はその両方に着色防細を添加すればよ ヽ。 更に、 本発明の栄養 f ¾には、 ビタミン類（例えば、 ビタミン A、 ビタミン B 類、 ビタミン C、 ビタミン D類、 ビタミン E類、 ビタミン K類等） などを添カロし てもよい。 また、 第 1室に収容される には、 L—ヒスチジン、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン等の緩衝剤を添加してもよく、 これらの添加量は、 通常、 以下とされる。 また、 所望により、 安定化剤として、亜硫^ 素 ナトリウム等の亜硫酸塩、 M¾硫酸塩などを添加すること力《できる。安定化剤の 添加量は、 通常、 0. 0 5 %禾號以下とされる。
力、くして得られた本発明の栄養徹は餅な保存性を有し、 ：、 相分離、 変質、 着色などを生ずることなく、 長期間保存すること力できる。
本発明の栄養■は、 そのままで若しくは水で希釈して、 又^で若しくは必 要に応じて薬剤等と混合されて患者に 梢静脈投与される。本発明の栄養 の適用としては、 例えば、 内科領域において、 趣の栄丽袷を目的として翻 さ^ 特に末期癌患者、 経口嫩不良害、者、 一時的経口嫩中止 者などの栄養 に有用である。 また、 顺領域において、 確前後の栄¾ ^などにも有用 、める 図面の簡単な説明 第 1図は、 本発明の栄養赚の調製に際して麵される容器の鹏図である。 符号の説明
1 容器、 2 tt¾]f¾、 3 第 1室、 4 第 2室、 5 第 1»ϊ¾、 6 第 2 液、 7， 8 ポート 発明を^するための最良の形態
以下、 錢例及び謙例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は これらの例に限定されるものではない。
難例 1
( 1 )脂肪孚 及ひ を含有する霞の調製
i3 266. 7 g及び卵黄リン脂質 38. 4 g及び 60 %ブドウ糖水皿 1 00 Om^を水に加え、 ホモミキサ一により粗乳ィ匕した後、 水を加えて全量を 1 333 とし、 粗乳化液を得た。得られた粗乳化液を、 マントンゴーリンホモ ジナイザー （ゴ一リンネ ± 、 1 5M— 8TA型） により、平均粒子径が 0. 1 7 fi m以下になるまで乳ィ匕して乳剤を得た。得られた乳剤 403. 8mjHこ 2%L —ヒスチジン水赚 8 m £及び水を加えて全量を 1 600 m ^とした。得られた 碰の糸賊を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000014_0001
(2) アミノ酸、 《 ^質及びビタミン類を含有する!^の調製
約 80°Cに加温した腿用水に、 窒素気流下、 表 2及び表 3に示されるァミノ び TO質を各' となるように添加し溶解させ、 クェン酸を用いて p Hを 7 , に調整した。
表 2
1 へヽ
成 分 S. C 1
Figure imgf000015_0001
り）
L —
ーィソロインノ 0. 77 g
L—ロインノ 1 ϋ . u y g
Τ 一ハ tリ 1
ノ 5. 77 g
_L—リンノー 7. ^ 1 g
L j 0 0 0 «
—メァす 0 0 g
L—ノェ ノレ/フーノ 5. 77 g
L—卜レ才ーノ 4. 33 g
L一卜リプ卜ファン 0. 87 g
L—アルギニン 7. 57 g
L—ヒスチジン 3. 60 g
グリシン 3. 82 g
L— フーン 6. 13 g
L一プロリン 4. 33 g
Lーァスパラギン酸 1. 08 g
L—セリン 2. 16 g
L—チロシン 0. 36 g
L—グルタミン酸 1. 08 g
N—ァセチルー L—システィン 0. 72 g
表 3
Figure imgf000016_0001
(3)滅菌及び本発明の栄養霞の調製
第 1図に示される形！^をしたポリェチレン製の容器を用いた。剥離可能な Ml ^ 2を有する容器 1の第 1室 3に嫌己 ( 1 )で得られた脂肪孚 及び を含有 する 660m を窒素ガスを しながらポー卜 7カヽら注入し、 注入後ポ一 ト 7を封止した。一方、 第 2室 4には、上記で得られたアミノ舰び蘭質を含 有する «¾340m を窒素ガスを しながらポート 8から注入し、 注入後ポ ―ト 8を封止した。各輔液を収容した容器 1に、 高圧蒸気滅菌（1 1 0°C、 30 分間） を施し、 次いで室温まで? !]した。
滅菌終了後、 ί±¾ 2を剝離させ、 第 1室 3の輸液と第 2室 4の赚とを十 分に混合して、 本発明の栄養!^を得た。 力、くして得られた栄養!^の糸!^を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000017_0001
(4)本発明の栄養！ ^の安定性纖
上記（3) で得られた本発明の栄養! ^を 25°Cで 48時間保存し、 その間の 纖、脂肪乳剤の平均粒子級び濁度の変化を測定した。 その結果を表 5に示す。 なお、脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱光により、 また濁度は 62 O nm (1 cm セル） の吸光度により測定した。 表 5
Figure imgf000018_0002
表 5に示されるように、 外観、粒子徵び濁度に変化は認められず、本発明の 碰翻は安定 滴いこと力《明らかとなった。
麵觀例 1
m ιで得られた輔液について、 ゥサギを用いた血管刺激性!^で ¾ ^した。 ^^件及び ¾ ^法は下記の通りである。 なお、対照として、 市販リンゲル液 を用いた。
(1) Ιί^件
0¾与繊 右側耳^ wの後耳 脈内投与
Figure imgf000018_0001
im kg,分
■与量 4 Om /k
@¾与方法 1日 1回 5日間職 滴投与
纖纖 3匹
(2) ^-
(^与部位の観察 全例について、 初回投与の 2 4時間後、 それ以後は投与前及び解剖前に投与部 位の血管及びその周 垂の状態を肉眼的及び触診により観察し、 血栓及び炎症 の籠につレ、て、以下に示す ¾ ^に基づレ、て轄の驗を 4段階で判定した。
Figure imgf000019_0001
全例について、最終投与の翌日にチォペンタ一ル 'ナトリゥム麻酔下で投与部 位の写真 を行った後、 «1致死させ、耳介を摘出した。耳介は 1 0 %中性ホ ルマリン緩衝液に固定し、投与部 IMi管と周 纖を灘針挿入到達部位より耳 根部側（心臓側）へ約 2 0 mmを切り出した後、 常法に従って、 へマトキシリン •ェォシン染色を施して ¾ϋ観察した。
朿 ij激性の讓に際しては、 観察領域を静脈、 血管周囲 W¾び の 3領域に 分け、 各々について^ am見を取得した。 なお、 変化の離については軽微（土） (+)、 中等度（++)、 繊 (+++)の 4段階で判定した。
上記 ,の結果は、 以下のとおりである。
①肉眼的観維果 薬 剤 名 本発明繊 市販リンゲノレ液 評 点 0 1 2 3 0 1 2 3 血麵見（動物数） 3 0 0 0 3 0 0 0 炎 ； r見（動物数） 3 0 0 0 1 2 0 0 巿販リンゲル液 -日本薬局方リンゲル液） は血栓は認められ なかったものの、 の炎症が認められた。
一方、 本発明,は血栓.炎症いずれも認められなかった。
Figure imgf000020_0001
本発明碰は ffi ^的猶にお 、ても血管刺激性の問題が鱗肖された碰であ ること力伴 lj明した。 産 の利用可難
のように、 本発明の栄養 |液は糖、 アミノ酸、 質及び脂肪 TOを含有 する職であり、 これらの各 を含有するにもカヽかわらず、 灘、 相分離、変 質、 着色などを生ずることがない。 また、 特定の p Hに調整さ; 滴定酸度が低 くなつているので、 末梢静脈に投与しても血管痛などの問題が麟肖されて 、る。 従って、 本発明によれば、 末梢静脈から、 糖、 アミノ酸、 蘭質及び脂肪乳剤を 含む高力口リ一栄養輸液を投与すること力《でき、 の末梢静脈投与用 H ^に比 ベて多くのカロリーを撤袷すること力くでき、 し力、も、 糖、 アミノ酸、 麵質及び 脂肪乳剤を用時に混合する操作を必要としないので、 操作が簡便化されると共に 混合時の菌汚染を防止できるという効果を奏する。

Claims

1. 糖、 アミノ酸、 質及び脂肪乳剤か 'らなり、 下記の ^^を含有し、 PH が 6. 3〜7. 3であり、 滴定酸度が 8. 5 m E Q / 以下であることを と する末梢静脈投与用栄養輸液。
油脂 30 40 g/£
乳化剤 4 6 / i
糖 60 ^*- 90 / i
請
L一イソロイシン 1 3 /l
ロイシン 2. 5 〜 4. 5
の /i ノ 'リン 1 3
範 /i
Lーリジン 1 3
囲 / i
L—メチォニン 0. 5 1. 5 /i
L—フヱニルァラニン 1 3 /i
L—トレォニン 0. 5 2. 5 g/£
L—トリブトファン 0. 1 1 s/&
L—アルギニン 1. 5 3. 5
L—ヒスチジン 0. 5 2. 5 s/£
グリシン 0. 5 2. 5 g/£
L—ァラニン 1 3 /
L一プロリン 0. 5 2. 5 /i
Lーァスパラギン酸 0. 1 1 /
Lーセリン 0. 1 2 /i
L—チロシン 0. 05 〜0 . 25 / 1
L—グルタミン酸 0. 3 0. 6 z/i
L_システィン 0. 0 1 0， 5
ナトリウム 30 40 Eq/£ カリウム 1 5 25 mEq/£ カノレシゥム 1 5 mEq/£ マグネシウム 1 5 mEq/β
25 30 mE Q/£
リン 5 1 5 mmo 1 / £
1 1 0 mo 1/ £ 隱 1 5 35 mEq/
2. 脂肪乳剤の平均粒子径が。， 1 7 以下である請求の範囲第 1項記載の 末梢静脈投与用栄養輸液。
3. 脂肪乳剤調製時にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた 1 ¾Xは 2 ¾ i: を添加して乳化したことを體とする請求の範囲第 2記載の末梢静脈投与用栄養 輸液。
4. リン力く多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩として配合され ている請求の範囲第 1項記載の末梢静脈投与用栄養輸液。
5. クェン酸を用 、て p Hが調整されて L、る請求の範囲第 1項記載の末梢静脈 投与用栄養輸液。
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