JPH09301860A

JPH09301860A - 還元糖配合輸液製剤及びその滅菌方法

Info

Publication number: JPH09301860A
Application number: JP9055790A
Authority: JP
Inventors: Keiichi Kawakami; 啓一河上; Katsushi Watanabe; 克司渡辺; Teru Nakai; 輝中井; Katsumi Uei; 勝美上井; Rika Hamamoto; 里香濱本; Akiyo Abe; 章代阿部; Hiroaki Yamamoto; 啓昭山本; Masatoshi Inai; 正敏稲井; Seiichiro Iguchi; 誠一郎井口; Aya Bandou; 綾坂東
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 1997-11-25
Anticipated expiration: 2017-03-11
Also published as: JP4235770B2

Abstract

(57)【要約】【課題】還元糖の分解を抑制し着色を防止した安定な
還元糖配合輸液製剤を開発、提供する。【解決手段】還元糖を必須成分として含有する薬液
に、炭酸ガスを溶解させて滅菌することを特徴とする還
元糖配合輸液製剤の滅菌方法及び該方法により得られる
滅菌された還元糖配合輸液製剤、即ち還元糖を必須成分
として含有し、滅菌時の還元糖の分解物の生成抑制及び
着色抑制がなされている還元糖配合輸液製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は滅菌された還元糖配
合輸液製剤及びその調製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、経口栄養や経管栄養が不可能であ
ったり、不十分である患者に対しては、経静脈的栄養補
給の目的から、輸液が投与されている。

【０００３】かかる輸液としては、必須アミノ酸等を含
有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸
液、還元糖等を含有する糖輸液、植物油等を含有する脂
肪乳剤等が市販されており、之等は患者の症状等に合わ
せて用時に適宜混合して用いられているが、２種以上の
輸液の混合利用の場合、その混合時に細菌汚染等の問題
を伴う危険があると共に、それらの混合操作が煩雑であ
る等の問題がある。

【０００４】上記問題を解決するものとして、予め２種
以上の輸液を混合して調製された輸液製剤も開発、市販
されている。しかしながら、還元糖を用いた輸液製剤で
は、該還元糖が滅菌時及び保存時に分解し、その分解物
によって輸液製剤が着色する難点がある。この難点は、
一般に輸液製剤のｐＨを低く保つことで改善できるが、
輸液製剤が本来体内に大量に投与されるものであること
を考慮すると、該製剤のｐＨは、血液のそれからあまり
かけ離れていないのが望ましく、従って、該ｐＨはあま
り低くすることができない現状にある。

【０００５】このため、還元糖を含有する輸液製剤は、
従来より一般に、ｐＨを５〜８程度に調整され、このｐ
Ｈ調整とは別個に、還元糖による着色防止のための着色
防止剤として、例えばジチオグリセロールやジチオスレ
イトール等を添加して調製されている（例えば、特開平
５−９１１２号公報等参照）。

【０００６】しかしながら、かかる着色防止剤等の栄養
補給に関連しない成分の添加配合は、それ自体決して好
ましいものではなく、できるだけ回避したいのが現状で
あり、また当該輸液製剤は硫黄臭がするという欠点があ
る。従って、着色防止剤を用いることなく、還元糖の分
解による着色を伴わない、還元糖配合輸液製剤の研究・
開発が当業界で切望されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は当業界
で切望されている、着色防止剤を用いずとも、還元糖の
分解による着色を伴わないか該着色を充分に抑制でき
る、還元糖を配合した改善された安定な輸液製剤を開
発、提供する点にある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記事情
に鑑み還元糖配合輸液製剤の着色防止につき鋭意研究の
結果、滅菌前に５．０〜８．５程度のｐＨを呈する輸液
に、その滅菌前に炭酸ガスを溶解させることにより滅菌
中の液のｐＨを一時的に低下させ、その後液中から炭酸
ガスを放出させることにより、何等着色防止剤を利用せ
ずとも、滅菌中及び保存中において還元糖の分解物の生
成を抑制し、着色がみごとに抑制乃至防止された還元糖
配合輸液が得られることを見出し、ここに本発明を完成
するに至った。

【０００９】即ち、本発明によれば、還元糖を必須成分
として含有する薬液に、炭酸ガスを溶解させて滅菌する
ことを特徴とする還元糖配合輸液製剤の滅菌方法及び該
滅菌方法により得られる滅菌された還元糖配合輸液製
剤、殊に還元糖を必須成分として含有し且つ滅菌時の該
還元糖の分解物生成が抑制され、着色が抑制乃至防止さ
れていることを特徴とする還元糖配合輸液製剤が提供さ
れる。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明によれば、より好ましく
は、滅菌時のｐＨが３．５〜６．５の範囲である上記滅
菌方法、炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液のｐＨが５．
０〜８．５の範囲にある上記滅菌方法、還元糖がブドウ
糖、果糖及びマルトースから選ばれる少なくとも１種で
ある上記滅菌方法が提供される。

【００１１】本発明の還元糖配合輸液製剤は、着色防止
剤を添加配合せずとも還元糖の分解による着色が抑制乃
至防止されていることをその最大の特徴とし、それ以外
は従来のこの種還元糖配合輸液製剤と略々同様とするこ
とができる。

【００１２】上記本発明輸液製剤において利用される還
元糖としては、汎用される各種のものでよく、好ましい
ものとしては、例えばブドウ糖、果糖、マルトース等を
例示できる。之等の還元糖は、その１種のみを単独で用
いてもよく、また２種以上を併用することもできる。

【００１３】本発明還元糖配合輸液製剤の一例として
は、薬液として上記還元糖と共に脂肪乳剤を含有するも
のを挙げることができる。ここで用いられる脂肪乳剤と
しては、公知の各種のものをいずれも使用できる。これ
に用いられる油脂もまた慣用のものでよく、その例とし
ては、例えば大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロ
コシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油の他、タ
ラ肝油等の魚油、例えばパナセート（日本油脂社製）、
ＯＤＯ（日清製油社製）等の中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、例えば２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイル
グリセロール、２−リノレオイル−１，３−ジデカノイ
ルグリセロール等の化学合成トリグリセリド（Chemical
defined triglycerides）等を例示でき、之等は１種を
単独でもまた２種以上混合しても利用できる。該脂肪乳
剤に用いられる乳化剤もまた、通常医薬製剤に慣用され
るものの１種単独又は２種以上でよく、その例として
は、例えば卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆
リン脂質、水素添加大豆リン脂質や例えば「プルロニッ
クＦ６８」、「ＨＣＯ−６０」（いずれも商品名）等の
非イオン性界面活性剤等を例示できる。

【００１４】また、本発明還元糖配合輸液製剤の他の一
例としては、薬液として上記還元糖と共に電解質を含有
するものを挙げることができる。ここで用いられる電解
質としては、通常電解質輸液として用いられている公知
の各種のもののいずれでもよい。その例としては塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、乳酸等を例示することがで
き、之等は通常２種以上を併用される。

【００１５】上記還元糖及び脂肪乳剤又は電解質を含む
混合輸液（薬液）は、単に両者を混合することにより容
易に調製され、還元糖の添加混合は、予め脂肪乳剤又は
電解質液を調製後に行なってもよいし、脂肪乳剤又は電
解質液の調製時に行なってもよい。また、上記薬液調製
時には、必要に応じて得られる薬液のｐＨを所定の値に
調整・維持するための、通常汎用される各種緩衝剤やｐ
Ｈ調整剤等を適宜添加配合することもできる。

【００１６】かくして得られる薬液の本発明に従う滅菌
方法は、該薬液に炭酸ガスを溶解させ、そのｐＨを低下
させた状態で実施されることが重要であり、他の操作条
件等、例えば滅菌時間、滅菌温度等は、通常のこの種滅
菌操作条件等と同様のものとすることができる。より好
ましくは、上記滅菌は、例えば１０２〜１２１℃の温度
条件下で２０〜６０分間加熱することにより行なわれ
る。

【００１７】また、上記薬液への炭酸ガスの溶解、調製
は、例えば代表的には、薬液の入った調製タンクの空間
部を炭酸ガスで加圧し、目的のｐＨとした後、そのｐＨ
と平衡の炭酸ガス率の混合ガス（窒素ガス−炭酸ガス、
空気−炭酸ガス等）又は炭酸ガス単独で加圧し、若しく
は常圧で、そのｐＨを保持させることにより行なうこと
ができる。その後、還元糖配合輸液が脂肪乳剤を含むも
のである場合には、薬液を輸液バッグに充填し、バッグ
の空間部を同様の混合ガス又は炭酸ガスで置換して、も
しくは無置換の条件下で、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌又は
熱水シャワー滅菌を行なうことにより、本発明滅菌操作
を完結できる。また、還元糖配合輸液製剤が脂肪乳剤を
含まないもの、即ち還元糖と電解質との配合輸液の場合
には、薬液を輸液バッグ或いはバイアルに充填し、以降
の操作は上記と同様にすることにより本発明滅菌操作を
完結できる。

【００１８】上記ｐＨ値は、上記滅菌操作による還元糖
の分解が抑制できる限り、特に制限されるものではない
が、通常好ましくは約３．５〜６．５の範囲とされるの
がよい。特に、還元糖と脂肪乳剤との配合輸液の場合
は、上記ｐＨは約４〜６．５の範囲とするのがよく、還
元糖と電解質との配合輸液の場合は、約３．５〜６．５
の範囲とするのが好ましい。

【００１９】本発明滅菌方法によれば、薬液中に溶解さ
せた炭酸ガスは、上記滅菌操作の間にも薬液中から徐々
に放出され、最終的に滅菌調製された輸液製剤のｐＨ
は、滅菌前のそれと略々同程度のものとなる。従って調
製される本発明輸液製剤が、特に還元糖と脂肪乳剤との
配合輸液である場合は、その液性の酸性化に伴われる遊
離脂肪酸の生成による品質劣化のおそれも回避され得る
利点がある。このため、本発明の輸液製剤を収容する輸
液バッグの材質は、従来より医薬容器等に慣用されてい
る各種のガス透過性プラスチックが好ましい。その具体
例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エ
チレン・α−オレフィン共重合体、之等各ポリマーのブ
レンド、之等各ポリマーの積層体等を例示できる。

【００２０】かくして滅菌調製された本発明還元糖配合
輸液製剤は、従来のこの種輸液製剤と同様に、単独で若
しくは必要に応じて他のアミノ酸製剤液等と混合して、
これを必要とする患者に経静脈的に投与され、所望の栄
養補給効果等を奏し得る。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、実
施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００２２】

【実施例１】下記処方に従い、精製大豆油、精製卵黄レ
シチン、ブドウ糖及び有機酸（コハク酸）に注射用蒸留
水を加え、ＴＫホモミクサーで、７０℃下に、３０分間
粗乳化を行ない、その後、マントンゴーリンホモジナイ
ザー（４００ｋｇ／ｃｍ²、１０パス）で精乳化を行な
い、乳剤を得た。そして、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を用いて液ｐＨを６．０に調製し、終量１０リットルの
薬液を調製した。

【００２３】〈処方〉精製大豆油４４．４ｇ／ｌ精製卵黄レシチン（大豆油に対して１２％）６．６６ｇ／ｌブドウ糖１１４．３ｇ／ｌコハク酸０．２ｇ／ｌ水酸化ナトリウム（ｐＨ調整剤）適量注射用蒸留水適量上記調製タンクの空間部を炭酸ガスで加圧して液ｐＨを
５．２とした。その後、該空間部を液ｐＨと平衡となる
炭酸ガス率の混合ガス（炭酸ガス：窒素ガス＝４５：５
５）で上記ｐＨを保持し、輸液バッグに充填し、空間部
を同様の混合ガスで置換して高圧蒸気滅菌釜に入れ、１
１０℃で４０分間滅菌して、本発明の還元糖と脂肪乳剤
とを配合した輸液製剤を得た。

【００２４】

【実施例２】下記処方の還元糖と電解質とからなる混合
輸液３リットルを調製した。

【００２５】〈処方〉塩化ナトリウム６．７２１ｇ／ｌ塩化カリウム０．２９８ｇ／ｌ塩化カルシウム・２Ｈ₂Ｏ０．２２１ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウム２．２６８ｇ／ｌ乳酸０．５ｇ／ｌブドウ糖５０ｇ／ｌ上記輸液を輸液バッグに充填し、炭酸ガスをバブリング
して輸液中に炭酸ガスを１００％溶解させることによっ
て液のｐＨを６．１９とした。次に、空間部ができない
ように輸液バッグの空気を追い出し、熱シールし、これ
を１０６℃で４０分間高圧蒸気滅菌して、本発明の還元
糖と電解質とを配合した輸液製剤を得た。

【００２６】

【実施例３】下記処方の還元糖と電解質とからなる混合
輸液３リットルを調製した。

【００２７】〈処方〉塩化ナトリウム０．４６８ｇ／ｌ塩化カリウム１．４９１ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウム２．２６８ｇ／ｌブドウ糖１００ｇ／ｌ上記液のｐＨを６．４０とする以外は、実施例２と同様
にして、高圧蒸気滅菌して、本発明の還元糖と電解質と
を配合した輸液製剤を得た。

【００２８】

【実施例４】下記処方の還元糖と電解質とからなる混合
輸液３リットルを調製した。

【００２９】〈処方〉塩化ナトリウム５．５５３ｇ／ｌ塩化カルシウム０．３３１ｇ／ｌ塩化マグネシウム０．１５２ｇ／ｌ乳酸ナトリウム５．０４３ｇ／ｌブドウ糖１３ｇ／ｌ液のｐＨを４．９４とする以外は、実施例２と同一操作
を繰り返して、本発明の還元糖と電解質とからなる混合
輸液製剤を得た。

【００３０】

【実施例５】下記処方の還元糖と電解質とからなる混合
輸液３リットルを調製した。

【００３１】〈処方〉塩化ナトリウム１．７５ｇ／ｌ塩化カリウム１．５ｇ／ｌ乳酸ナトリウム２．２４ｇ／ｌブドウ糖１００ｇ／ｌ液のｐＨを４．７９とする以外は、実施例２と同一操作
を繰り返して、本発明の還元糖と電解質とからなる混合
輸液製剤を得た。

【００３２】

【実施例６】実施例２で得た還元糖と電解質との混合輸
液５０ｍｌを１００ｍｌのガラスバイアルに充填し、液
ｐＨを６．０９とし、このｐＨを保持するためにガラス
バイアルの空間部を１００％炭酸ガスで満たす以外は、
実施例２と同様にして、本発明の混合輸液製剤を得た。

【００３３】

【実施例７】実施例３で得た還元糖と電解質との混合輸
液５０ｍｌを１００ｍｌのガラスバイアルに充填し、液
ｐＨを６．３６とする以外は、実施例６と同様にして、
本発明の混合輸液製剤を得た。

【００３４】以下に、本発明還元糖配合輸液製剤の安定
性を調べた試験例を挙げる。

【００３５】

【試験例１】実施例１において調製した本発明輸液製剤
を、６０℃、相対湿度７５％の条件下に１４日間保存
し、輸液の着色の程度を経日的に観察した。

【００３６】これは、外観を肉眼観察すると共に、輸液
試料を限外濾過を伴った遠心分離（KUBOTA MODEL KR-18
0A）で得られる水系部分の４５０ｎｍにおける透過度
（Ｔ％）を島津ＵＶ−１６０により測定した。

【００３７】また同時に、輸液試料のｐＨ並びに該試料
中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）含量（meq／ｌ）及び還元糖
の酸性分解物の代表例である５−ヒドロキシメチル−２
−フルフラール（５−ＨＭＦ,5-Hydroxymethyl-2-furfu
ral）含量（ppm）をそれぞれ滴定法及び液体クロマトグ
ラフィーにより測定した。

【００３８】尚、比較のため、対照品として実施例１に
おいて炭酸ガスを溶解使用しない以外は同様にして、即
ち実施例１において輸液調製タンクの空間部及びバッグ
の空間部を窒素ガスのみで満たして調製した対照輸液に
ついても、上記と同一試験を行なった。

【００３９】滅菌直後、７日間保存後及び１４日間保存
後のそれぞれの輸液試料について、得られた結果を下記
表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】上記表１より、本発明輸液製剤は、透過率
が高く、即ち、５−ＨＭＦや他のブドウ糖分解物の精製
が顕著に抑制されており、着色の程度が非常に少ない品
質良好なものであることが判り、また、酸味を呈する糖
分解物の生成が少ないことも判る。この糖分解物の生成
が少ないことから、得られた本発明輸液製剤は、この酸
性分解物による液の酸性化も防止されており、かくし
て、保存中においても遊離脂肪酸の生成を抑制できる利
点を有することが判る。

【００４２】

【試験例２】実施例２で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、該実施例２において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが７．３０である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を、比較検討し
た。

【００４３】尚、上記異性化率測定は、高速液体クロマ
トグラフ法（島津製作所ＬＣ１０Ａ使用）によった。ま
た、ブドウ糖分解物の生成の程度は、４００ｎｍ、４４
５ｎｍ及び４５０ｎｍにおける透過率測定（分光光度
計、日本分光株式会社、Ｖ−５６０使用による）及び２
８４ｎｍにおける吸光度測定（透過率測定に同じ）にて
表わした（以下、同様である）同一サンプルにつき３回行なった試験の結果を、下記表
２に示す。

【００４４】

【表２】

【００４５】

【試験例３】実施例３で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、同実施例３において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが８．１７である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。

【００４６】同一サンプルにつき３回行なった試験の結
果を、下記表３に示す。

【００４７】

【表３】

【００４８】

【試験例４】実施例４で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、同実施例４において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが６．６０である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。

【００４９】同一サンプルにつき３回行なった試験の結
果を、下記表４に示す。

【００５０】

【表４】

【００５１】

【試験例５】実施例５で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、同実施例５において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが６．３３である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。

【００５２】同一サンプルにつき３回行なった試験の結
果を、下記表５に示す。

【００５３】

【表５】

【００５４】

【試験例６】実施例６で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、同実施例６において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが７．２２である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。

【００５５】同一サンプルにつき３回行なった試験の結
果を、下記表６に示す。

【００５６】

【表６】

【００５７】

【試験例７】実施例７で調製した本発明輸液製剤と、比
較のため、同実施例３において炭酸ガスのバブリングを
行なわず且つｐＨが８．３１である以外は同様にして調
製した比較輸液製剤とについて、それぞれ滅菌直後の異
性化率及びブドウ糖分解物の生成の程度を検討した。

【００５８】同一サンプルにつき３回行なった試験の結
果を、下記表７に示す。

【００５９】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31:70） (72)発明者濱本里香徳島県板野郡北島町太郎八須字新堀27−２ (72)発明者阿部章代徳島県鳴門市撫養町大桑島字蛭子山199− １大城マンションＩＶ204 (72)発明者山本啓昭徳島県鳴門市瀬戸町明神字鳴谷104−４ (72)発明者稲井正敏徳島県板野郡土成町大字郡554番地の１ (72)発明者井口誠一郎徳島県鳴門市撫養町斎田字浜端西87−５ (72)発明者坂東綾徳島県板野郡北島町鯛ノ浜西の須34−１フローラルハイツＮｏ１，201号室

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】還元糖を必須成分として含有する薬液
に、炭酸ガスを溶解させて滅菌することを特徴とする還
元糖配合輸液製剤の滅菌方法。
【請求項２】薬液が還元糖と脂肪乳剤とを必須成分と
して含有するものである請求項１に記載の還元糖配合輸
液製剤の滅菌方法。
【請求項３】薬液が還元糖と電解質とを必須成分とし
て含有するものである請求項１に記載の還元糖配合輸液
製剤の滅菌方法。
【請求項４】炭酸ガス溶解時のｐＨが３．５〜６．５
の範囲である請求項１に記載の滅菌方法。
【請求項５】炭酸ガス溶解時のｐＨが４〜６．５の範
囲である請求項２に記載の滅菌方法。
【請求項６】炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液のｐＨ
が５．０〜８．５の範囲にある請求項１〜５のいずれか
に記載の滅菌方法。
【請求項７】炭酸ガス溶解前及び滅菌後の薬液のｐＨ
が５．０〜７．５の範囲にある請求項１〜５のいずれか
に記載の滅菌方法。
【請求項８】還元糖がブドウ糖、果糖及びマルトース
から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜７のいず
れかに記載の滅菌方法。
【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載の滅菌方
法により得られる滅菌された輸液製剤。
【請求項１０】還元糖を必須成分として含有し且つ滅
菌時の還元糖の分解物の生成抑制及び着色抑制がなされ
ていることを特徴とする滅菌された輸液製剤。