UA79477C2 - Acid insulin compositions with increased stability - Google Patents

Acid insulin compositions with increased stability Download PDF

Info

Publication number
UA79477C2
UA79477C2 UAA200500437A UA2005000437A UA79477C2 UA 79477 C2 UA79477 C2 UA 79477C2 UA A200500437 A UAA200500437 A UA A200500437A UA 2005000437 A UA2005000437 A UA 2005000437A UA 79477 C2 UA79477 C2 UA 79477C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
insulin
concentration
chemical agent
Prior art date
Application number
UAA200500437A
Other languages
English (en)
Inventor
Annette Brunner-Schwarz
Norbert Lill
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29723248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA79477(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of UA79477C2 publication Critical patent/UA79477C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить поліпептид, вибраний з групи, що складається 2 з інсуліну, метаболіту інсуліну, аналога інсуліну, похідного інсуліну або їх комбінацій; поверхнево-активна речовину або комбінації декількох поверхнево-активних речовин; необов'язково консервант або комбінації декількох консервантів; і необов'язково ізотонізуючий засіб, буфер або інші допоміжні речовини або їх комбінації, причому фармацевтична композиція має значення рН в кислій зоні.
Ці композиції можна використовувати для лікування діабету і вони особливо придатні для препаратів, у 70 випадку яких необхідна висока стабільність по відношенню до термічного і/або фізико-механічного навантаження. Винахід відноситься також до парентеральних препаратів, які містять такі композиції і можуть застосовуватися при діабеті, а також до способів отримання препаратів і підвищення стабільності інсулінових препаратів.
У всьому світі від цукрового діабету страждають приблизно 120 мільйонів людей. Серед них приблизно 12 72 мільйонів страждають діабетом типу І, для яких заміна відсутньої ендокринної секреції інсуліну являє собою єдину можливу в цей час терапію. Ураженим хворобою людям показані ін'єкції інсуліну, що продовжуються все життя, як правило, декілька разів на добу. У протилежність діабету типу І, при діабеті типу ІЇ, в принципі, немає недостатності інсуліну, однак, у множині випадків, передусім в прогресуючій стадії, передбачається лікування інсуліном, у разі необхідності, в комбінації з оральним антидіабетичним засобом, як найсприятливішою формою терапії. У випадку здорових людей вивільнення інсуліну підшлунковою залозою пов'язане з концентрацією глюкози в крові. Підвищені рівні глюкози в крові, які виникають після їжі, швидко компенсуються відповідним збільшенням секреції інсуліну. У стані натщесерце рівень інсуліну в плазмі знижується до базального значення, якого досить для забезпечення безперервного постачання глюкозою чутливих до інсуліну органів і тканин і для підтримки низького продукування глюкози печінкою протягом ночі. с
Шляхом заміни властивої організму секреції інсуліну за рахунок екзогенного, частіше за все підшкірного, Ге) введення інсуліну, як правило, не досягають близького до описаної вище якості фізіологічної регуляції рівня глюкози в крові. Часто мають місце відхилення рівня глюкози в крові у бік зменшення або збільшення, які в найважчих формах можуть бути загрозливими для життя. Нарівні з цим, однак, підвищені рівні глюкози в крові протягом ряду років за відсутності первинних симптомів являють собою значну небезпеку для здоров'я. -
Широкомасштабне дослідження ОССТ в США | "Те Оіарейфез Сопігої апа Сотріїсайопз Тгіа! Кезеагсп Сгоир", М. ча
Епаї. У. Меа., 329, 977-986 (1993) виразно показало, що хронічно підвищені рівні глюкози в крові значною мірою відповідальні за розвиток діабетичних пізніх пошкоджень. Діабетичними пізніми пошкодженнями є мікро- і - макроваскулярні пошкодження, які виявляються, дивлячись по обставинах, у вигляді ретинопатії, невропатії або Ге»! нейропатії і приводять до втрати зору, ниркової недостатності, а також до втрати кінцівок і, більше того, пов'язані з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань. З цього можна зробити висновок, що метою - поліпшеної терапії діабету насамперед повинно бути підтримання вмісту глюкози в крові по можливості у вузьких межах фізіологічної ділянки. Згідно з програмою більш інтенсивної інсулінової терапії, це повинно досягатися за рахунок здійснюваних багато разів на добу ін'єкцій швидко- і повільнодіючих інсулінових препаратів. «
Швидкодіючі композиції вводять до моменту їжі, щоб компенсувати виникаюче після їжі підвищення рівня глюкози З в крові. Повільно діючі базальні інсуліни повинні забезпечувати, особливо протягом ночі, основне постачання с інсуліном, не приводячи до гіпоглікемії. з» Інсулін являє собою поліпептид з 51 амінокислоти, які розподіляються на 2 амінокислотні ланцюги: ланцюг А з 21 амінокислоти і ланцюг В з 30 амінокислот. Ланцюги пов'язані між собою двома дисульфідними містками.
Інсулінові препарати вже багато років використовують для лікування діабету. При цьому застосовують не тільки інсуліни, що зустрічаються в природі, але і віднедавна також похідні і аналоги інсуліну. 7 Аналоги інсуліну являють собою аналоги інсулінів, що зустрічаються в природі, а саме людського інсуліну (се) або тваринних інсулінів, які відрізняються заміною щонайменше одного амінокислотного залишку, що. природно є іншими амінокислотами і/або доданням/видаленням щонайменше одного амінокислотного залишку з е відповідного, в іншому такого ж, інсуліну, що зустрічається в природі. При цьому мова може йти також про -І 20 амінокислоти, які не зустрічаються в природі.
Похідні інсуліну являють собою похідні інсуліну, що зустрічається в природі, або аналога інсуліну, які
Що отримують шляхом хімічної модифікації. Хімічна модифікація може полягати, наприклад, в приєднанні однієї або декількох визначених хімічних груп до однієї або декількох амінокислот. Як правило, похідні інсуліну і аналоги інсуліну в порівнянні з людським інсуліном володіють дещо зміненою дією. 29 Аналоги інсуліну з прискореною дією (описуються в Європейських патентах ЕР 0214826, ЕР 0375437 і ЕР
ГФ) 06785221. (Патент ЕР 0124826) відноситься, зокрема до заміщень в положеннях В27 і В28. (У патенті ЕР 0678522 описуються аналоги інсуліну, які в положенні В29 містять різні амінокислоти, переважно пролін, але не о глутамінову кислоту.
ІЄвропейський патент ЕР 0375437| відноситься до аналогів інсуліну з лізином або аргініном в положенні 60 В28, які необов'язково можуть бути додатково модифіковані в положеннях ВЗ і/або А21.
ЇУ Європейському патенті ЕР 0419504) розкриваються аналоги інсуліну, які захищені від хімічних модифікацій, згідно з яким змінені аспарагін в положенні ВЗ і щонайменше одна інша амінокислота в положеннях
А5, А15, А18 або А21.
Як правило, похідні і аналоги інсуліну в порівнянні з людським інсуліном володіють дещо зміненою дією. бо ЇУ Міжнародній заявці УУО-92/003211 описуються аналоги інсуліну, в яких щонайменше одна амінокислота в положеннях 81-86 замінена лізином або аргініном. Такого роду інсуліни, згідно із |заявкою У/О-92/003211, володіють пролонгованою дією. Пролонговану дію виявляють також |описані в заявці на ЕР-А-0368187| аналоги інсуліну.
Інсулінові препарати, які є в продажу, з інсулінами, що зустрічаються в природі, розрізнюються походженням інсуліну (наприклад, інсулін великої рогатої худоби, свині, людський інсулін), а також складом, за рахунок чого можна впливати на профіль дії (настання і тривалість дії). Шляхом комбінації різних інсулінових препаратів можна досягати самих різних профілів дії і встановлювати по можливості фізіологічні значення рівня цукру в крові. Технологія рекомбінантної ДНК в цей час дозволяє отримувати такі модифіковані /о0 інсуліни. До них відносять інсулін Гларгін (СІКА21)-Ага(831)-Аго(832)-людський інсулін) з подовженою тривалістю дії. Інсулін Гларгін ін'єктгують у вигляді кислого прозорого розчину і завдяки його властивостям відносно розчинення в фізіологічній зоні рН підшкірної тканини він осаджується у вигляді стабільного гексамерного асоціату. Інсулін Гларгін вводять шляхом ін'єкції один раз на добу і в порівнянні з іншими повільно діючими інсулінами він відрізняється своїм низьким сироватковим профілем і пов'язаним з цим /5 Зменшенням небезпеки появи нічних гіпоглікемій |Зспиреп-28іІамеся і ін., 2 р 125-130 (2001).
Специфічний препарат інсуліну Гларгіну, який приводить до пролонгованої дії в порівнянні з описаними раніше препаратами, відрізняється утворенням прозорого розчину з кислим значенням рН. Саме при кислому значенні рН інсуліни, однак, виявляють знижену стабільність і підвищену схильність до агрегації при термічному і фізико-механічному навантаженні, яке може стати помітним у вигляді помутнінь і випадання осадів (утворення частинок) |Вгапде і інш., .). РИ. зсі., 86, 517-525 (1997).
Схильності до агрегації можуть додатково сприяти гідрофобні поверхні, які знаходяться в контакті з розчином |5Іш2Ку і ін., Ргос. Май. Асад. зЗсі,, 88, 9377-9381 (1991)). Як гідрофобні поверхні можна розглядати скляні посудини для препаратів, закупорюючий матеріал кришок або поверхню поділу розчин-повітря, що знаходиться зверху. Нарівні з цим можуть діяти найдрібніші краплі силіконового масла як сч додаткові гідрофобні зародки агрегації при відбиранні добової дози інсуліну за допомогою стандартних о силіконізованих інсулінових шприців і процес може прискорюватися.
ЇУ Міжнародній заявці УУО-01/437621) описуються водні парентеральні фармацевтичні препарати, що містять поліпептид і гліцерин, у випадку яких повинна досягатися стабілізація препарату за рахунок очищення від дестабілізуючих компонентів гліцерину. (У Міжнародній заявці УУО-00/23098) описуються інсулінові препарати, ї- зо стабілізовані полісорбатом 20 або полоксамером 188, для легеневого застосування, але не описується стабілізація в кислому розчині проти зародків агрегації. ї-
ЇУ Міжнародній заявці РСТ/ЕРО2/02625 (неонублікована)| описуються інсулінові препарати, що не містять «Е цинку і збіднені цинком, з підвищеною за рахунок додання поверхнево-активних речовин стабільністю при кімнатній температурі і температурі тіла і механічному навантаженні, але не описується стабілізація кислих Ме
Зв Інсулінових препаратів проти гідрофобних зародків агрегації. М
Таким чином, задачею даного винаходу є отримання препаратів на основі розчинних в кислотах інсулінів з поверхнево-активними речовинами, які відрізняються високою довготривалою стабільністю по відношенню до навантажень за рахунок температури або фізико-механічного стресу і зазнають високого навантаження, зумовленого гідрофобними зародками агрегації. «
У цей час несподівано виявлено, що додання поверхнево-активних речовин сильно підвищує стабільність в с кислих інсулінових препаратів і тим самим можна навіть отримувати препарати, які протягом декількох місяців при температурному навантаженні гарантують чудову стабільність по відношенню до гідрофобних зародків ;» агрегації.
Фармацевтичні препарати містять 60-6б00нмоль/мл, переважно 240-300О0нмоль/мл, інсуліну, метаболіту інсуліну, аналога інсуліну або похідного інсуліну. -І Як поверхнево-активні речовини можуть знайти застосування, серед інших, неіоногенні поверхнево-активні речовини. Особливо переважні поверхнево-активні речовини, що фармацевтично використовуються, як, і, наприклад неповні і повні ефіри жирних кислот і прості ефіри багатоатомних спиртів, як гліцерину, сорбіту і їх інших (ЗрапФ, Тмееп?, особливо Туееп?20 і ТмеепФв8О0, Мугі?, Вгікш), СтеторпокУ або полоксамери.
Поверхнево-активні речовини в фармацевтичній композиції знаходяться в концентрації 5-200мкг/мл, переважно ш- 5-120мкг/мл і особливо переважно 20-75мкг/мл. "М Композиція, далі, може містити консерванти (як, наприклад, фенол, крезол, парабен), ізотонізуючі засоби (як, наприклад, маніт, сорбіт, лактоза, декстроза, трегалоза, хлорид натрію, гліцерин), буферні речовини, солі, кислоти і луги, а також інші допоміжні речовини. Ці речовини можуть знаходитися у вигляді в індивідуальних сполук або також у вигляді сумішей.
Гліцерин, декстроза, лактоза, сорбіт і маніт в фармацевтичному препараті звичайно знаходяться в
Ф) концентрації 100-250ммоль, Масі в концентрації аж до 150ммоль. Буферні речовини, як, наприклад, фосфатний, ко ацетатний, цитратний, аргініновий, гліцилгліциновий або ТРІС (тобто, 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол) буфери, а також відповідні солі, знаходяться в концентрації 5-250ммоль, переважно 10-100ммоль. Іншими бо допоміжними речовинами можуть бути, зокрема, солі або аргінін.
Об'єктом винаходу тому є фармацевтична композиція, що містить поліпептид, вибраний з групи, що складається з інсуліну, аналога інсуліну, похідного інсуліну, активного метаболіту інсуліну або їх комбінацій; поверхнево-активну речовину або комбінації декількох поверхнево-активних речовин; необов'язково консервант або комбінації декількох консервантів; і необов'язково ізотонізуючий засіб, буферні речовини і/або 65 інші допоміжні речовини або їх комбінації, причому фармацевтична композиція являє собою прозорий розчин зі значенням рН в кислій зоні (рН1-6,8), переважно рН3З,5-6,8, найбільш переважно від 3,5 до 4,5.
Переважною є така фармацевтична композиція, в якій поверхнево-активна речовина вибрана з групи, що складається з неповних і повних ефірів жирних кислот і простих ефірів багатоатомних спиртів, як гліцерину і сорбіту, поліолів, причому неповні і повні ефіри жирних кислот і прості ефіри гліцерину і сорбіту вибрані з
Групи, що складається з Зрапе), ГуеепОб), Мугів, Впі)е, Стеторноге), і поліоли вибрані з групи, що складається з поліпропіленгліколів, поліетиленгліколів, полоксамерів, плюронікса, тетронікса; консервант вибраний з групи, що складається з фенолу, крезолу, парабену; ізотонізуючий засіб вибраний з групи, що складається з маніту, сорбіту, хлориду натрію, гліцерину; допоміжні речовини вибрані з групи, що складається з буферних речовин, кислот, лугів; аналог інсуліну вибраний з групи, що складається з СІМ(А21)-Ага(831)-Ага(832)-людського 70 інсуліну, ІГувг(В3)-СІЩ(В29)-людського інсуліну, Іувз28Рго829-людського інсуліну, 828 Авзр-людського інсуліну; людського інсуліну, в якому пролін в положенні В28 замінений на Азр, І уз, І е, Ма! або Аїа і де в положенні
В29 уз може бути замінений на Рго; АІаВ2б-людського інсуліну, Юе8(828-830)-людського інсуліну, Юевз (827)-людського інсуліну або Юев(В30)-людського інсуліну; похідне інсуліну вибрано з групи, що складається з
В29-М-міристоїл-дев(830)-людського інсуліну, в29-М-пальмітоїл-дев(830)-людського інсуліну, 75 В29-М-міристоїл-людсьзсого інсуліну, 829-М-пальмітоїл-людського інсуліну,
В28-М-міристоїл-І уз 828РгоВ29. людського інсуліну, В28-М-пальмітоїл-іІ ув 828РгоВ29. людського інсуліну, в30-М-міристоїл- Тиг29| ув830. людського інсуліну, В30-М-пальмітоїл- Тиг"29| ув 830. людського інсуліну, в29-М-(М-пальмітоїл-у-глутаміл)-дев(830)-людського інсуліну, 829-М-(М-літохоліл-у-глутаміл)-де8(830)-людського інсуліну, в29-М-(о-карбоксигептадеканоїл)-де5(В30)-людського інсуліну і 20 в29-М-(о-карбоксигептадеканоїл)-людського інсуліну.
Іншим об'єктом винаходу є описана вище фармацевтична композиція, в якій інсулін, аналог інсуліну, активний метаболіт інсуліну і/або похідне інсуліну знаходиться в концентрації 60-6бООнмоль/мл, переважно в концентрації 240-3000нмоль/мл (це відповідає приблизно концентрації 1,4-35мг/мл або 40-50бодиниць/мл); поверхнево-активна речовина знаходиться в концентрації 5-200мкг/мл, переважно 5-120мкг/мл і особливо с 29 переважно 20-75мкг/мл. Го)
Наступним об'єктом винаходу є вказана вище фармацевтична композиція, в якій гліцерин і/або маніт знаходиться в концентрації 100-250ммоль, і/або Масі знаходиться переважно в концентрації аж до 150ммоль.
Подальшим об'єктом винаходу є вказана вище фармацевтична композиція, в якій буферна речовина знаходиться в концентрації 5-250ммоль. - 30 Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний інсуліновий препарат, який містить інші домішки, як, наприклад, ч- солі, які сповільнюють вивільнення інсуліну. У нього також включаються суміші з таких уповільнено діючих інсулінів з описаними вище композиціями. т
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб отримання фармацевтичних композицій. (о)
Також іншим об'єктом винаходу є застосування композицій для лікування цукрового діабету. 35 Наступним об'єктом винаходу є застосування або додання поверхнево-активних речовин як стабілізатора під - час процесу отримання інсуліну, аналогів інсуліну або похідних інсуліну або препаратів, які їх містять.
Нижче винахід пояснюється за допомогою декількох прикладів, які ні в якому разі не повинні обмежувати об'єм охорони винаходу. « й Наступні приклади повинні детальніше пояснювати суть винаходу, не обмежуючи його об'єму охорони. -о
Порівняльні дослідження с Отримують різні препарати з аналогом інсуліну Гларгіном (СІМ(А21), Ага(В31), АХВ832)-людський інсулін). :з» Для цього інсулін Гларгін суспендують в одній частині води для цілей ін'єкції, розчиняють при рНЗ-4, додають інші компоненти, встановлюють значення рН, що дорівнює 4,0 --0,2 за допомогою соляної кислоти/Ммаон і доповнюють до кінцевого об'єму. Концентрація інсуліну Гларгіну в кожному з описаних нижче дослідів становить -1 3,637в8мг/мл (відповідає 10бодиниць/мл). Другий препарат отримують аналогічним чином, однак, додають ще певну кількість поверхнево-активної речовини. Розчини розливають в скляні посудини місткістю 1Омл (пухирці) і се) закатують. Ці посудини тепер вміщують в стресові умови, що імітують умови використання або фізико-механічні їх стресові умови. 1. Тест на використання. -і 20 Посудини сортують в коробках з кришками, що ущільняються і під час дослідження протягом 28 днів -ч витримують при температурі 12590 і контрольованій вологості навколишнього простору за відсутності світла.
Для моделювання взяття розчину пацієнтом один раз на добу відбирають приблизно 5МЕ розчину за допомогою звичайного шприца для інсуліну і викидають. На початку і в кінці робочого тижня цю операцію здійснюють двократно, щоб регулювати відбір в кінці тижня. Перед кожним відбором здійснюють візуальну оцінку розчину в посудинах на помутніння і/або утворення частинок. (Ф) 2. Тест на струшування.
Ге Посудини, що знаходяться в коробках з кришками, що ущільнюються, встановлюють на лабораторному струшувачі з інкубатором і термостатом і струшують при температурі 2523 з швидкістю З9Орухів/хв. паралельно бо горизонтальному руху протягом 10 днів. Через певні кількості часу визначають величину каламутності проб з допомогою лабораторного фотометра для визначення каламутності (нефелометра) в формальдазинових нефелометричних одиницях (РогтаїЇдагіпе Мерпеіотейгіс Опй-ЕМО). Величина каламутності відповідає інтенсивності розсіяного випромінювання падаючого світла на суспендовані частинки в пробі.
Приклад 1 65 Стабілізація в період використання інсуліну Гларгіну за допомогою полісорбату 20 (Туеепб20) а) Розчин стерильно фільтрують через комбінацію фільтрів 0,2мкм і О,їмкм. Потім ним наповнюють ін'єкційні пляшечки місткістю 1Омл і закатують кришками з вкладеним ущільнюючим диском. р) Аналогічно готують порівняльний розчин, однак, у воді для цілей ін'єкцій суспендують спочатку придатну кількість поверхнево-активної речовини (10-30ч/млн, полісорбату 20).
Зразки витримують при температурі оС, 2590 і 372 протягом встановленого періоду часу. Потім у кожному разі 10 зразків піддають тесту на використання. Результати представлені в нижченаведеній таблиці. ниолопляшечок утворенням састиноктісля то іноуінтлартноот мом полеореатуго 0000 інулін тларлноооівмт мл полісореатуєт 0000 іноунтлартно ооо полеореатуго 0001 5 інсулін гларгін ОоЗомгмл полісорбату?о! 01 ооо 10 ниолопляшечок утворенням састиноктісля 20 інвуінтлартно ото полеореатуго 0001 інулін тларлноооівмт мл полісореатуєт 0000 іноунтлартно ооо полеореатуго 0001 сч 25 інсулінгларін ооЗомсмлолісорбату?о 001110 о 0 нисло пляшечокаууворенням састноклісля щі зо інуйтавно 000000019000006001о м їй інсулінгларінзОюїбмпмллолісорбатудо! 00001011 інсулін тларлн ооо полісореатут 0000 Ф 35 інсулінгларін ОоЗОмсмлолісорбату?о 001010 їм 110 Дниолопляшечок утворенням застиоклісля, « й З с інвуінтлартно оте полеореатуго 000 ї» інупитлартноо, мом полсорвату 010010 інсулін тларлноо ом лоліореатут 0000 інсулінгларін ОоЗОмсмлполісорбату?о) 0. о | о | о -І
Ф
1 нисло пляшечок утворенням застиоклісля, т - інуінтавно 00011100010010юо 4 інулін тларлноо мм поліороятуюю 0335 інвуінтлартнсоотємпмлполоореауго 01000 інулін тлартноо ом мппелісореауго 0000 ря інсулінгларін ОоЗОмсмлполісорбату?о| 0110101 о з 000111 Число пляшечок утворенням частинок після. 65 інуінтавно 000105019юю інвуінтлартнсоотємомл полоореатуго 0000 інсулнгларін зо, ооо толкорвяту єю 00010 де інсулінгларін ОоЗОмсмлполісорбату?о) 0. о | о | о
110 нноло пляшечок утворенням частинокпісля інсулнгларін зо, ломи полюорвяту юю 010100 іноуінтлартнсоотєМмомллолеореатуго 01010 нсулін гларгін хо, 02Омпмл полісорбату 20 001010 то
Без додання полісорбату 20 в розчині вже через 7 днів при використанні може початися утворення частинок.
За рахунок додання полісорбату 20 утворення частинок під час періоду використання виразно придушується.
Стабілізуюча дія полісорбату 20 зберігається також при втриманні при підвищених температурах протягом періоду часу З місяці. Зменшення стабілізуючої дії за рахунок можливого гідролізу полісорбату в кислому середовищі розчину в порівнянні з даними, отриманими після 1 місяця витримання, не можна встановити.
Приклад 2
Стабілізація інсуліну Гларгіну за допомогою ополісорбату 20 при фізико-механічному стресовому навантаженні а) Розчин стерильно фільтрують через комбінацію фільтрів 0,2мкм і О,їмкм. Потім ним наповнюють ін'єкційні пляшечки місткістю 1Омл і закривають кришками для закатування з вкладеним ущільнюючим диском.
Б) Аналогічним чином готують порівняльний розчин, однак, у воді для цілей ін'єкцій суспендують спочатку придатну кількість поверхнево-активної речовини (0,010-0,030ч/млн, полісорбату 20).
Зразки витримують при температурі оС, 2590 і 372 протягом встановленого періоду часу. Потім у кожному сч разі 5 зразків піддають тесту на струшування. Результати представлені в нижченаведеній таблиці, межа 15 ЕМО о відповідає помутнінням, які видимі в денному світлі. ин с т ща зо інуінтавн 00010110 023 3444 в інсулін ларлноо ом мл полісореатут 000001 34 5. « іноунтлартнсоотємомл полоореатуго 0000000 00 (нсулінгларін Оо2Омпмл полісорбату?о, 0 ооо оо о о о Ф інсулін гларгін ОоЗомгмл олісербату?о 0 | о ооо о оо) о | м ин с т « ю З с іеунтаюно 00000010 01010012 3 (нсулінгларін Оо1Омпмпполісорбатуго, 0 0 оо 0/0 1 2 з :» інсулін парті полісороятуло 00000000 о іноуінтлартнсОогомт п полсорсатую 0000000 00 інсулін гларгін ОоЗомгмл олісорбату?о 0 | о ооо о оо) о -І се; м 111 появою 000 я - іеунтляяно000011111110000010 025 5/5 5 5. 4 іноуінтлартнсоотомт мл полоореатуго 0000000 00 інсулін тларлноосівмт мл полісореатутт 0000000 0 о зеулнглерінтоосом ми опорну 00000000 000 інсулін ларінооЗомпмл олісорбату?о! 0 | о | оо оо оо о (Ф; Без додання полісорбату 20 в розчині вже після 2 днів сильного фізико-механічного навантаження може г з'являтися видиме помутніння. За рахунок додання полісорбату 20 утворення каламутності під час фізико-механічного стресу можна виразно сповільнювати. г во Стабілізуюча дія полісорбату 20 зберігається також при витриманні при підвищених температурах.
Зменшення стабілізуючої дії за рахунок можливого гідролізу полісорбату в кислому середовищі розчину не можна встановити.
Приклад З
Порівняння стабілізації в період використання інсуліну Гларгіну за допомогою полісорбату 20 (Тмеепб20) і де за допомогою полісорбату 80(Тмеепев80)
У кожному випадку відкривають 10 пляшечок з 5мл розчину для ін'єкції інсуліну Гларгіну і здійснюють: а)
додання 0,001мг/мл полісорбату 20; в) додання 0,01мг/мл полісорбату 20; с) додання О,001мг/мл полісорбату 80; а) додання 0О,01мг/мл полісорбату 80, в формі концентрованого вихідного розчину. Зразки потім піддають тесту на використання. Результати представлені в нижченаведеній таблиці. : 10110 появи о
Додання полісорбату 20 або додання полісорбату 80 в концентрації 0,01мг/мл рівним чином здатні стабілізувати розчин проти утворення частинок під час періоду використання.

Claims (21)

Формула винаходу
1. Фармацевтична композиція, яка містить СІУ(А21), Ага(В31), Агу(832)-людський інсулін; щонайменше один хімічний агент, вибраний з поліолів і їх простих і складних ефірів; щонайменше один консервант; і воду, де фармацевтична композиція має рН у кислотній зоні від 1 до 6,8.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, де щонайменше один хімічний агент вибраний з ТмеепФ20 і ТмеепФ80.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, де щонайменше один хімічний агент вибраний з гліцерину і ТмеепФ20. с 29
4. Фармацевтична композиція за п. 3, де щонайменше один консервант вибраний з фенолів. Ге)
5. Фармацевтична композиція за п. 4, де щонайменше один консервант є м-крезолом.
6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка додатково включає цинк.
7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково включає щонайменше один ізотонуючий агент, який відрізняється від щонайменше одного хімічного агента. -
8. Фармацевтична композиція за п. 1, де щонайменше один хімічний агент вибраний з полісорбату та їч- полоксамерів.
9. Фармацевтична композиція за п. 3, де ТмеепФ20 присутній у ефективній кількості для того, щоб запобігти т каламутності. Ге)
10. Фармацевтична композиція за п. 6, де фармацевтична композиція має рН у кислотній області від 3,5 до вв. і -
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де фармацевтична композиція має рН у кислотній області від 3,5 до
4,5.
12. Фармацевтична композиція за п. 1, причому щонайменше один консервант вибраний з групи, що « складається з фенолу, крезолу, хлоркрезолу, бензинового спирту, парабену. 7 70
13. Фармацевтична композиція за п. 7, причому щонайменше один ізотонуючий агент вибраний з групи, що с складається з манітолу, сорбіту, лактози, декстрози, трегалози, хлориду натрію, гліцерину. :з»
14. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить буфер.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, де буфер вибраний з ТРІС, фосфату, цитрату, ацетату, гліцилгліцину, кислот, лугів і їх солей. 75
16. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій СІУ(А21), Агу(831), Ага(832)-людський інсулін знаходиться в їв. концентрації 60-6000 нмоль/мл. (Се)
17. Фармацевтична композиція за п. 16, в якій СІ(А21), Ага(В31), Ага(832)-людський інсулін знаходиться в концентрації 240-3000 нмоль/мл. те
18. Фармацевтична композиція за п.1, в якій щонайменше один хімічний агент знаходиться в концентрації -І 905-200 мкг/мл. .
19. Фармацевтична композиція за п. 18, в якій хімічний агент знаходиться в концентрації 5-120 мкг/мл. і
20. Фармацевтична композиція за п. 19, в якій хімічний агент знаходиться в концентрації 20-75 мкг/мл.
21. Фармацевтична композиція за п. 13, в якій щонайменше один ізотонуючий агент вибраний з гліцерину, манітолу, і де вказаний щонайменше один ізотонуючий агент знаходиться в концентрації 100-250 ммоль. 59 22. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій Масі знаходиться в концентрації аж до 150 ммоль. ГФ) 23. Фармацевтична композиція за пунктом 14, в якій вказаний буфер знаходиться в концентрації 5-250 ммоль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
UAA200500437A 2002-06-18 2003-05-06 Acid insulin compositions with increased stability UA79477C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227232A DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2002-06-18 Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
PCT/EP2003/005887 WO2003105888A1 (de) 2002-06-18 2003-06-05 Saure insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79477C2 true UA79477C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=29723248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200500437A UA79477C2 (en) 2002-06-18 2003-05-06 Acid insulin compositions with increased stability

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20040048783A1 (uk)
EP (2) EP1517697B1 (uk)
JP (2) JP5237522B2 (uk)
KR (1) KR101040029B1 (uk)
CN (2) CN1662252A (uk)
AR (1) AR039688A1 (uk)
AU (1) AU2003238471B2 (uk)
BR (1) BRPI0311877B8 (uk)
CA (1) CA2490116C (uk)
CR (1) CR7614A (uk)
CY (1) CY1113537T1 (uk)
DE (1) DE10227232A1 (uk)
DK (1) DK1517697T3 (uk)
EC (1) ECSP045496A (uk)
ES (2) ES2817879T3 (uk)
HN (1) HN2003000184A (uk)
HR (1) HRP20041200B1 (uk)
IL (1) IL165788A (uk)
MA (1) MA27205A1 (uk)
ME (1) ME00180B (uk)
MX (1) MXPA04012233A (uk)
MY (1) MY142354A (uk)
NO (1) NO328567B1 (uk)
NZ (1) NZ537211A (uk)
OA (1) OA12870A (uk)
PA (1) PA8575701A1 (uk)
PE (1) PE20040560A1 (uk)
PL (1) PL208773B1 (uk)
PT (2) PT2305288T (uk)
PY (1) PY0314531A (uk)
RS (1) RS52388B (uk)
RU (1) RU2313362C2 (uk)
SV (1) SV2004001556A (uk)
TN (1) TNSN04249A1 (uk)
TW (1) TWI315201B (uk)
UA (1) UA79477C2 (uk)
UY (1) UY27854A1 (uk)
WO (1) WO2003105888A1 (uk)
ZA (1) ZA200409273B (uk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP2106790B1 (en) * 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
WO2005115303A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Wockhardt Limited Purification of insulin-like material by reverse phase chromatography
UA75030C2 (en) * 2005-11-30 2006-03-15 Viktor Oleksandrovych Bykov Method for obtaining stable aqueous solutions of drugs
WO2007135117A2 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations
DE102006031955A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende
DE102006031962A1 (de) * 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
JP2010525033A (ja) * 2007-04-30 2010-07-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 高濃縮のインスリン溶液及び組成物
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
PL2229407T3 (pl) 2008-01-09 2017-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nowe pochodne insuliny o ekstremalnie spowolnionym profilu czasu działania
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
RU2014150367A (ru) * 2008-08-29 2015-06-27 Джензим Корпорейшн Лекарственные средства с контролируемым высвобождением, содержащие пептиды
US20100069292A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
EP3228320B1 (de) 2008-10-17 2019-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP3202394A1 (de) * 2009-07-06 2017-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin
PT2554183T (pt) 2009-11-13 2018-07-09 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) * 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011156476A2 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Biodel Inc. Insulin with a basal release profile
US20140148384A1 (en) 2010-08-30 2014-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
CN102188367B (zh) * 2011-01-05 2012-11-07 山东新时代药业有限公司 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
MA34913B1 (fr) 2011-01-20 2014-02-01 Zealand Pharma As Combinaison d'analogues du glucagon acylé à des analogues d'insuline
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
DK2741765T3 (en) * 2011-08-10 2016-06-13 Adocia Injectable solution of at least one type of basal insulin
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9474689B2 (en) 2011-10-25 2016-10-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10350139B2 (en) 2011-10-25 2019-07-16 Corning Incorporated Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility
CN107583039A (zh) 2012-01-09 2018-01-16 阿道恰公司 Ph为7且至少含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
KR20150082640A (ko) 2012-11-13 2015-07-15 아도시아 치환된 음이온성 화합물을 포함하는 속효성 인슐린 제형
MX360420B (es) * 2012-12-19 2018-10-31 Wockhardt Ltd Una composicion acuosa estable que comprende insulina humana o un analogo o derivado de la misma.
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
MX2015006997A (es) 2012-12-26 2015-09-23 Wockhardt Ltd Composicion farmaceutica.
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
DK2983697T3 (en) 2013-04-03 2019-02-25 Sanofi Sa TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN
US9717648B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700485B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9713572B2 (en) 2013-04-24 2017-07-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9717649B2 (en) 2013-04-24 2017-08-01 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707155B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707153B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9849066B2 (en) 2013-04-24 2017-12-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
JP7173953B2 (ja) * 2014-01-09 2022-11-16 サノフイ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
KR20160104724A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형
CN105899191B (zh) 2014-01-09 2020-06-16 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂
US10253082B2 (en) 2014-01-20 2019-04-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd Long-acting insulin and use thereof
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN114129709A (zh) * 2014-10-23 2022-03-04 恩格姆生物制药公司 包含肽变异体的药物组合物及其使用方法
TWI758239B (zh) 2014-12-12 2022-03-21 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
WO2017179615A1 (ja) * 2016-04-15 2017-10-19 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法
GB201607918D0 (en) * 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
US11396534B2 (en) 2016-09-23 2022-07-26 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof
AU2017334290B2 (en) 2016-09-29 2023-04-20 Arecor Limited Novel formulations
WO2018174668A2 (ko) 2017-03-23 2018-09-27 한미약품 주식회사 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도
WO2018222787A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions
IL277721B2 (en) 2018-04-04 2024-03-01 Arecor Ltd Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
WO2020239837A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Sanofi Drug delivery device

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) * 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) * 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
DE3064888D1 (en) * 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
US4783441A (en) * 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) * 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) * 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5177068A (en) * 1984-04-19 1993-01-05 National Research Development Corporation Pharmaceutical compositions
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) * 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) * 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) * 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
US5496924A (en) * 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) * 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
WO1988006599A1 (en) 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) * 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5210038A (en) * 1988-12-22 1993-05-11 Becton, Dickinson And Company Multiplate subculture solid media devices
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IL93282A (en) 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
US4886164A (en) * 1989-06-16 1989-12-12 Enviro Med, Inc. Containers for medical waste
US5358857A (en) * 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) * 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
JP3219096B2 (ja) * 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) * 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5614219A (en) * 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
DE4140186C2 (de) * 1991-12-05 1996-07-04 Alfatec Pharma Gmbh Perorale Applikationsform für Peptidarzneistoffe, insbesondere Insulin
US6468959B1 (en) * 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
EP0600372B1 (de) * 1992-12-02 1997-02-05 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
JPH08504820A (ja) 1992-12-18 1996-05-28 イーライ・リリー・アンド・カンパニー インシュリン類似体
JP2743761B2 (ja) * 1993-03-19 1998-04-22 松下電器産業株式会社 走査型プローブ顕微鏡および原子種同定方法
US5514656A (en) * 1993-05-28 1996-05-07 Abbott Laboratories Method of providing enteral nutritional support for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy
US5882944A (en) 1993-06-23 1999-03-16 The Regents Of The University Of California Methods for G protein coupled receptor activity screening
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
EP0637073A1 (en) * 1993-07-29 1995-02-01 STMicroelectronics S.r.l. Process for realizing low threshold P-channel MOS transistors for complementary devices (CMOS)
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4406467A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Dragoco Gerberding Co Ag Isolongifolanol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
ES2151079T3 (es) 1994-09-09 2000-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido.
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5496164A (en) * 1994-10-20 1996-03-05 The Conair Group, Inc. In-line tubing die
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
AU6011496A (en) 1995-06-08 1997-01-09 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
WO1997001331A2 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) * 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5656772A (en) * 1996-07-19 1997-08-12 Markel; Philip A. Gas pressure gauge clamp
US5783556A (en) * 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6310038B1 (en) * 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
IL131796A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Novo Nordisk As Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
DE69826705T2 (de) 1997-11-12 2006-02-23 Alza Corp., Palo Alto Verfahren zur dermalen verabreichung von polypeptiden
EP1044016B1 (en) * 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
HUP0103606A3 (en) 1998-10-16 2002-05-28 Novo Nordisk As Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
PT1121144E (pt) 1998-10-16 2002-11-29 Novo Nordisk As Preparados de insulina concentrada estavel para administracao pulmonar
EP1131089B1 (en) 1998-11-18 2004-02-18 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US6489292B1 (en) * 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2003501404A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
EP1196189A2 (en) 1999-06-25 2002-04-17 Medtronic MiniMed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE60020382T2 (de) 1999-09-21 2006-01-26 Skyepharma Canada Inc., Verdun Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
PL355378A1 (en) 1999-12-16 2004-04-19 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6267481B1 (en) * 2000-04-05 2001-07-31 Jeng Tai Umbrella Mfg., Corp. Illumination assembly for an umbrella
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) * 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6960551B2 (en) * 2002-08-23 2005-11-01 Exxonmobil Research And Engineering Company Functionalized periodic mesoporous materials, their synthesis and use
US6906897B1 (en) * 2003-02-28 2005-06-14 Western Digital Technologies, Inc. Disk drive including an actuator main coil and an actuator secondary coil with a lateral segment and method of operating same

Also Published As

Publication number Publication date
HN2003000184A (es) 2008-01-15
ES2397158T3 (es) 2013-03-05
HRP20041200B1 (hr) 2013-05-31
US7476652B2 (en) 2009-01-13
JP2011006492A (ja) 2011-01-13
AU2003238471B2 (en) 2009-02-19
MEP28708A (bs) 2010-10-10
PE20040560A1 (es) 2004-09-24
MA27205A1 (fr) 2005-01-03
CA2490116C (en) 2012-07-24
DE10227232A1 (de) 2004-01-15
KR20050010939A (ko) 2005-01-28
EP1517697A1 (de) 2005-03-30
TWI315201B (en) 2009-10-01
PA8575701A1 (es) 2004-02-07
HRP20041200A2 (en) 2005-06-30
MY142354A (en) 2010-11-15
CN102133393B (zh) 2014-05-28
DK1517697T3 (da) 2013-01-28
RU2005100959A (ru) 2005-06-27
US20050171009A1 (en) 2005-08-04
US20100216692A1 (en) 2010-08-26
CA2490116A1 (en) 2003-12-24
IL165788A0 (en) 2006-01-15
EP2305288B1 (de) 2020-07-15
PL372072A1 (en) 2005-07-11
ZA200409273B (en) 2005-08-31
CR7614A (es) 2005-06-16
SV2004001556A (es) 2004-03-08
NO20050036L (no) 2005-01-04
PL208773B1 (pl) 2011-06-30
AU2003238471A1 (en) 2003-12-31
ME00180B (me) 2010-10-10
US7713930B2 (en) 2010-05-11
AR039688A1 (es) 2005-03-09
RS105704A (sr) 2007-02-05
WO2003105888A1 (de) 2003-12-24
ES2817879T3 (es) 2021-04-08
CN102133393A (zh) 2011-07-27
ECSP045496A (es) 2005-03-10
RS52388B (sr) 2013-02-28
TW200409642A (en) 2004-06-16
JP5237522B2 (ja) 2013-07-17
BRPI0311877B8 (pt) 2021-05-25
UY27854A1 (es) 2003-12-31
RU2313362C2 (ru) 2007-12-27
CN1662252A (zh) 2005-08-31
EP1517697B1 (de) 2012-10-10
EP2305288A2 (de) 2011-04-06
US20040048783A1 (en) 2004-03-11
BR0311877A (pt) 2005-04-05
PY0314531A (es) 2013-11-01
OA12870A (en) 2006-09-15
BRPI0311877B1 (pt) 2017-04-11
IL165788A (en) 2011-05-31
KR101040029B1 (ko) 2011-06-10
EP2305288A3 (de) 2013-12-11
CY1113537T1 (el) 2016-06-22
NZ537211A (en) 2006-08-31
NO328567B1 (no) 2010-03-22
TNSN04249A1 (en) 2007-03-12
PT2305288T (pt) 2020-09-16
PT1517697E (pt) 2012-12-17
US20090082255A1 (en) 2009-03-26
JP2005532365A (ja) 2005-10-27
MXPA04012233A (es) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79477C2 (en) Acid insulin compositions with increased stability
JP4231292B2 (ja) 改善された安定性を有するいかなる量の亜鉛も含有しないかまたはほんの少量の亜鉛しか含有しないインスリン製剤
JP6525987B2 (ja) インスリングルリジンの安定製剤
HK1079428A (en) Acidic insulin preparations with improved stability