UA71892C2 - Sulfonamide derivatives - Google Patents

Sulfonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA71892C2
UA71892C2 UA99084464A UA99084464A UA71892C2 UA 71892 C2 UA71892 C2 UA 71892C2 UA 99084464 A UA99084464 A UA 99084464A UA 99084464 A UA99084464 A UA 99084464A UA 71892 C2 UA71892 C2 UA 71892C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
mmol
propyl
Prior art date
Application number
UA99084464A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA71892C2 publication Critical patent/UA71892C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується посилення функції рецепторів глутамату з використанням певних похідних 2 сульфаміду. Він стосується також нових похідних сульфаміду, способів їх приготування та фармацевтичних композицій, що містять такі похідні.
У центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців передача нервових імпульсів регулюється взаємодією між нейротрансміттером, що його виділяє нейрон-передавач, і поверхневим рецептором нейрона-приймача, який спричиняє збудження цього нейрона-приймача. І -Глутамат, який є найбільш поширеним нейротрансміттером у 70 ЦНС, є посередником у головному процесі передачі збудження у ссавців і називається збуджувальною амінокислотою (ЗАК). Рецептори, які відповідають за дію глутамату, називають рецепторами збуджувальної амінокислоти (рецепторами ЗАК). Див. Уоткінс і Еванс (Умаїкіпв апа Емапв, Апп. Кеу. Рпагтасої. Тохісої. 21, 165 (1981)); Монеган, Бріджес і Котмен (Мопаднап, Вгіддез апа Соїтап, Апп. Кем. Рпапгтасої! Тохісої. 29, 365 (1989)); Уоткінс, Крогсгард і Оноре (УМаїКіпх, Стодздаага-агзеп апа Нопоге, Тгтапв. РІапт. зЗсі. 11, 25 12 (1990)). Збуджувальні амінокислоти мають велике фізіологічне значення, відіграють певну роль у різноманітних фізіологічних процесах, наприклад, у довготривалому посиленні функцій (навчання та пам'ять), розвитку синаптичної пластичності, керуванні рухами, диханні, сердечно-судинній регуляції та в сенсорному сприйманні.
Рецептори збуджувальних амінокислот розділяють на два основні типи. Рецептори, які безпосередньо сполучені з відкриттям катіонних каналів у клітинній мембрані, називають "іонотропними". Цей тип рецепторів підрозділяють, щонайменше, на три підтипи, які визначаються деполяризаційною дією селективних агоністів
М-метил-О-аспартату (ММОА), альфа-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти (АМРА) та каїнової кислоти (КА). Другий основний тип рецепторів збуджувальних амінокислот складають "метаботропні" рецептори, з'єднані з С-протеїном або з вторинним месенджером. Цей другий тип сполучений з численними системами вторинних месенджерів, які забезпечують підвищення інтенсивності гідролізу фосфоінозитидів, с активацію фосфолідази 0, збільшення або зменшення утворення с-АМР та зміни в функції іонних каналів. Див. Ге)
Шеп Її Кон (Зспоерр апа Сопп, Тгепаз іп Рпагтасої. Зсі. 14, 13 (1993)). Обидва типи рецепторів не тільки є посередниками у нормальних синаптичних процесах передачі збудження, але й беруть участь у модифікації синаптичних зв'язків у процесі розвитку та протягом усього життя. Див. Шеп, Бокерт і Сладечек (Зспоерр,
ВоскКаєгі апа 5іадесгек, Тгтепаз іп Рпагтасої 5сі 11, 508 (1990)); Макдональд і Джонсон (Мсебопаїй апа доппзоп, с
Вгаїп Кезеагсп Кеміємув 15, 41 (1990)). Фо
Рецептори підтипу АМРА складаються з чотирьох протеїнових фрагментів, відомих як СІШК1-1ШКА, в той час як рецептори типу каїнової кислоти складаються з фрагментів, що позначаються як СішШК5-СІШКк7 та КА-1 і КА-2. со
Див. Вон і Майєр (Уу/опуд апа Мауег, МоіІесшаг РНагтасоїоду 44:505-510, 1993). Досі невідомо, яким чином ці «-- фрагменти з'єднані у природному стані. Проте структури деяких варіантів кожного фрагменту, притаманних 325 організму людини, з'ясовано, і клоновані лінії клітин, відповідні кожному з варіантів цих фрагментів, - вбудовано в тест-системи, розроблені для ідентифікації сполук, що зв'язуються або взаємодіють з ними і, таким чином, здатні модифікувати їхні функції. Так, у європейському патенті (публікація Мо ЕР-А2-0574257) описані притаманні людському організму варіанти фрагментів СІШК1В, сСіІШК2В, СІШКЗА і СіШКЗВ. У заявці на « європейський патент, публікація Мо ЕР-А1-0583917, описано людський варіант фрагменту СІШК4В. -
Відмітною властивістю рецепторів АМРА та каїнової кислоти є їхня швидка дезактивація та десенсибілізація с до глутамату. Див. Ямада і Тан (Матада апа Тапо, Те Шошгпа! ої Меийгозсіепсе, Зеріетрег 1993, 13(9):
Із» 3904-3915) і Кетрін М. Партінт (Каїпгуп М. Рапйіп, 9. Мецйгозсіепсе, Мометрег 1, 1996, 16(21):6634-6647).
Фізіологічне значення швидкої десенсибілізації та дезактивації невідоме.
Відомо, що швидку десенсибілізацію та дезактивацію рецепторів АМРА та/або каїнової кислоти до глутамату 49 можна відвернути, вживаючи певні сполуки. Таку дію цих сполук часто називають інакше "посиленням" і Спотенціюванням") рецепторів. Одною з таких сполук, які селективно посилюють функцію рецепторів АМРА, є - циклотіазид. Див. Партін та ін. (Рагііп еї аїЇ., Мейгоп, Мої. 11, 1069-1082, 1993). Сполуки, що посилюють рецептори АМРА, подібно до циклотіазиду, часто називають ампакінами. бо У заявці на міжнародний патент, публікація Мо М/о 9625926, описана група і фенілтіоалкілсульфамідів, (Те) 20 З-оксидів та гомологів, які, як стверджується, підсилюють мембранні струми, індуковані каїновою кислотою та
АМРА. із В описі до патенту США Мо3143549 вказано певні фенілалкілсульфаміди, в тому числі 1-метил-2-фенілетил-диметилсульфамід. Стверджується, що ці сполуки впливають на центральну нервову систему, зокрема, мають властивості транквілізаторів. 52 В описі до патенту США Мо3,267,139 наведено деякі М'-триметилацетил-М-фенілалкілсульфаміди та
ГФ) М'-триметилацетил-М-фенілциклопропілсоульфаміди, що впливають на центральну нервову систему та мають протисудомну активність. Стверджується також, що ці сполуки викликають у піддослідних тварин симптоми, о подібні до виявлень хвороби Паркінсона.
В описі до патенту США Мо3,860,723 розкрито спосіб підвищення споживання їжі здоровими тваринами 60 шляхом використання деяких феніл алкілсульфамідів.
Фуайє та ін. (БРоуе ей а), У. Рапт. Зсі. (1971), 60(7), 1095-6) описують деякі фенілалкілметилсульфаміди, в тому числі М-1-метил-2-фенілетил-метансульфамід, що мають гіпотензивні властивості.
У британському патенті Мо1059360 розкрито деякі фенілалкілсульфаміди, що мають седативні, наркотичні та бо протисудомні властивості, серед них згадано 1-(1-метил-2-фенілетиламіносульфоніл)піперидин.
У патенті США Мо4,210,749 описано М-1-метил-2-феніл-3-метоксиетилбутансульфамід.
Гуальтієрі та ін. (Сцамегті еб а)». 9. Ріпагт. Зсі. (1973), 62(5), 849-851) описують
М-1-метил-2-фенілетилбутансульфамід та оцінюють його ефективність як репеленту проти москітів.
Фуайє та ін. (Роуе ег аї., у. Рпагт. зві. (1979), 68(5), 591-5) описують
М-1-метил-2-(4-хлорфеніл)етилметансульфамід.
Фуайє і Сейн (Боуе апа Запе, У. РІапт. Зсі. (1977), 66(7), 923-6) описують М-метансульфонільні та
М-трифторметансульфонільні похідні амфетамінів та деякі 4-заміщені аналоги цих сполук і оцінюють їх з точки зору впливу на центральну нервову систему та ефектів анорексії. 70 У заявці на європейський патент, публікація Мо ЕР-А1-0657442, розкрито деякі похідні нафтилоксиоцтової кислоти як агоністи й антагоністи РЕС2. М-(2,2-дифенілетил)метансульфамід згаданий як проміжний продукт на стор.53, рядок 38.
Патент США Мо3,629,332 характеризує деякі М-арил- і М-гетероарил-алкілрторалкансульфаміди як сполуки, що впливають на зростання рослин, в тому числі згадано М-(альфа-метилфенілетил)-трифторметансульфамід, 7/5 "ди-фторметансульфамід і -фторметансульфамід. Стверджується, що деякі з цих сполук є також біологічно активними в інших відношеннях, в тому числі вони виявляють інсектицидну, акаріцидну, нематоцидну, анальгетичну та протизапалювальну активність.
У різноманітних експериментах на тваринах показано, що ампакіни поліпшують пам'ять. Див. Штаублі та ін. (егацбії еї аїЇ.,, Ргос. Май. Асад. Зсі. МоїІ.91, рр.777-781, 1994, МеийгоБріооду) і Араї та ін. (Агаї еї аї.,
Те дошгпа! ої Рпагтасоіоду апа Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 278:627-638, 1996).
На цей час з'ясовано, що циклотіазид і деякі похідні сульфаміду посилюють індуковану агоністами збуджуваність людського рецептора СІШКа4В у клітинах лінії НЕК 293. Оскільки відомо, що циклотіазид посилює функцію рецепторів глутамату іп мімо, вважається, що цей факт свідчить, що похідні сульфаміду також будуть посилювати функцію рецепторів глутамату іп мімо, і, отже, що ці сполуки будуть спричиняти дію, подібну до дії сч 2г5 ампакінів.
Відповідно, цей винахід забезпечує спосіб посилення функції рецепторів глутамату у ссавців, що потребують і) такого лікування, який включає прийом в ефективній кількості сполуки формули в! і-мнаго»ва 1 с
Зо в якій б»
В" являє собою незаміщену або заміщену ароматичну або гетероароматичну групу; со
В? являє собою Со 4-Сб алкіл, Сз-Сб циклоалкіл, С.і-Св фторалкіл, С--Сб хлоралкіл, Со-Св алкеніл,
С.-С,-алкокси-С1-С; алкіл, феніл, незаміщений або заміщений галоїдом, С4-С; алкілом або С.-С. алкоксилом, - або групу КЗВЕ"М, в якій кожна з груп КЗ і Е7 незалежно від другої являє собою С.-С. алкіл або разом з атомом ї- азоту, до якого обидві ці групи приєднані, вони утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну, морфолінову, піперазинільну, гексагідроазепінільну або октагідроазоцинільну групу; і
Ї являє собою С 5-С, алкіленовий ланцюжок, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, « вибраними незалежно один від одного з групи, що включає С.-Се алкіл, арил-(С4і-Св) алкіл, Со-Св алкеніл, арил-(Со-Се) алкеніл та арил, або двома замісниками, які разом з атомом або атомами вуглецю, до якого або до т с яких вони приєднані, утворюють Сз-Са карбоциклічне кільце; ч або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. » Згідно з іншим аспектом, цей винахід забезпечує використання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, визначеної вище, для виробництва медикаменту для посилення функції рецепторів глутамату.
Згідно зі ще одним аспектом, цей винахід забезпечує використання сполуки формули І або її фармацевтично - прийнятної солі, визначеної вище, для посилення функції рецепторів глутамату. - В цьому описі термін "посилення функції рецепторів глутамату" стосується будь-якого посилення відгуку рецепторів глутамату, наприклад, рецепторів АМРА, на глутамат або агоніст, і охоплює інгібування швидкої со десенсибілізації або дезактивації рецепторів АМРА до глутамату, але не обмежується цим аспектом. о 20 Сполуки формули | та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані для лікування або профілактики багатьох різноманітних хворобливих станів завдяки дії цих сполук як посилювачів функції
ІК) рецепторів глутамату. Такі хворобливі стани включають ті, що пов'язані з гіпофункцією глутамату, в тому числі психіатричні та неврологічні розлади, наприклад, розлади свідомості; нейродегенеративні розлади, наприклад, хворобу Альцгеймера; вікові недоумства; вікові погіршення пам'яті; розлади руху, наприклад, уповільнена дискінезія, хорея Хантінгтона, міоклонус і хворобу Паркінсона; залишкові явища станів наркотичного сп'яніння
Ге! (наприклад, від кокаїну, амфетамінів, алкоголю); депресії; розлади, що викликають послаблення уваги; послаблення уваги, пов'язане з гіперактивністю; психози; розлади свідомості, пов'язані з психозами; і психози де наркотичного походження. Сполуки формули | можуть бути корисними також для поліпшення пам'яті (як короткочасної, так і довгочасної) і здатності до навчання. Цей винахід передбачає використання сполук формули 60 | для лікування кожного з вищезгаданих станів.
Мається на увазі, що сполуки формули | можуть містити один або кілька асиметричних атомів вуглецю і, отже, можуть існувати та бути використані у вигляді індивідуальних енантіомерів. Цей винахід охоплює індивідуальні енантіомери сполук формули |.
В уживаному тут значенні термін "ароматична група" означає те ж саме, що й арил, і охоплює феніл і 65 поліциклічні ароматичні карбоциклічні групи, наприклад, нафтил.
Термін "гетероароматична група" охоплює ароматичні 5- або б-ч-ленні цикли, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку й азот, і біциклічні групи, що складаються з 5-6--ленного циклу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку й азот, конденсованого з бензольним циклом або іншим 5-6--ленним циклом, що містить
Від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка включає кисень, сірку й азот. Прикладами гетероароматичних груп є тієніл, фурил, оксазоліл, ізоксазоліл, ооксадіазоліл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазінил, піримідил, бензофурил, бензотієніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл і хіноліл.
Термін "заміщений" у складі терміну "заміщена ароматична або гетероароматична група" в даному описі /о означає наявність одного або кількох (наприклад, одного або двох) замісників, причому ці замісники вибрані з-поміж атомів та груп, які, в разі їх присутності у сполуці формули І, не заважають дії сполуки формули І! як посилювача функції рецепторів глутамату.
Приклади замісників, які можуть бути присутні в заміщеній ароматичній або гетероароматичній групі, включають галоїди; нітрогрупу; ціан; гідроксиіміногрупу; С--Сіо алкіл; Со-С-о алкеніл; Со-С-о алкініл; С3-С8 75 циклоалкіл; гідрокси-С3-Св циклоалкіл; оксо-С3-Ся циклоалкіл; галоїдний С.4-С.о алкіл; (сноух ВУ, де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х' являє собою О, 5, МАВ "70, СО, СО, осо, СОМ", МА"?СО, МА"?соОсооО,
ОСОМА "З, в - водень, С4-С:о алкіл, С3-С-о алкеніл, Сз-С3о алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або С3-Св циклоалкіл, а кожна з груп КО, В", К"2 ї КЗ, незалежно від інших, являє собою водень або
С.-Сіо алкіл, або ж КУ і КМ, в", В"? чи КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, гіролідинільну, піперидинільну чи морфолінову групу; М-(С4-С/4) алкілпіперазиніл;
М-феніл-(С4-С/) алкілпіперазиніл; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл; (С.4-С/4) алкоксикарбонілдигідротіазоліл; (С.4-С.) алкоксикарбоніл-диметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил, бензотієніл, сч бензімідазоліл; і групу формули К7-(І23,-Х2-(І Р), в якій Х? - зв'язок, О, МН, 5, 50, 505, СО, СН(ОН), СОМН, о
МНСО, МНСОМН, МНСОО, СОСОМН, ОСНОСОМН або СНАСН, кожна з груп І 7 і ІВ- С.-Су алкілен, одне з чисел тіп- 0 або 1, а друге - 0, а В" - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома галоїдами; нітрогрупа; ціан; Сі-С.о алкіл; Со-С.у алкеніл; Со-С.о алкініл; С3-Св циклоалкіл; су 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл); галоїдний С.4-С4о алкіл; ціано-Со-Сіоу алкеніл; феніл; (сноУХ ЗА», де 7 - б» нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ являє собою О, 5, МАЕ", СО, СН(ОН), СО0, ОСО, СОМ", МА'ЗСО, МНЗО»,
МНВОоМА"", ОСОМА "З? МА79СОО, В 5 - водень, С.-С.о алкіл, феніл-Сі-Су алкіл, галоїдний Сі-Счо алкіл, Сі--Сі 90 алкоксикарбоніл-С4-С, о алкіл, С.--С,. алкілсульфоніламіно-С--С, алкіл, М-(С4-Сі4 алкоксикарбоніл)-С4-С/ «- алкілсульфоніламіно-С 1-Су; алкіл, Сз-Сіоу алкеніл, Сз-С4о алкініл, С--Св циклоалкіл, камфорил або ароматична чи 3о гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома галоїдами, С.4-С. алкілами, галоїдними ї-
С.-С. алкілами, ди(Сі-С4 алкіл) аміногрупами і С.-С. алкоксигрупами, а кожна з груп К"9, в", ВВ її в, незалежно від інших, являє собою водень або С 4-С-4о алкіл, або ж Б"З ії 76, 77, 8 чи "З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну чи морфолінову групу. « дю Термін "С4-С4о алкіл" включає С.4-Св алкіл, С--Св алкіл і Сі-С, алкіл. Конкретними значеннями його є метил, з етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл і децил. с Термін "С5-С4оу алкеніл" включає С3-С.о алкеніл, С4-Свя алкеніл, С--Св алкеніл і С4-С, алкеніл. До конкретних :з» його значень належать вініл і 2-пропеніл.
Термін "Со-С3о алкініл" включає С5-С.іо алкініл, С--Са алкініл, С4--Св алкініл і С3-С, алкініл. До конкретних його значень належить 2-пропініл. - 15 Термін "С3-Се циклоалкіл", вжитий самостійно або у складі терміну "С3-Сд циклоалкілокси..", включає моноциклічні та поліциклічні групи. Конкретними значеннями його є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, - циклогексил та біцикло|2.2.2|октан. Термін включає Сз-Се циклоалкіли: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та со циклогексил.
Термін "гідрокси-С3-Са циклоалкіл" включає гідроксициклопентил, наприклад, З-гідроксициклопентил. (Се) 20 Термін "оксо-С3-Са циклоалкіл" включає оксоциклопентил, наприклад, З-оксоциклопентил. "з Термін "галоїд" ("галоген") охоплює фтор, хлор, бром і йод.
Термін "галоїдний С.4-С4о алкіл" включає фтор(С.4-С:о алкіл), наприклад, трифторметил і 2,2,2-трифторетил, і хлор(С.4-С.о алкіл), наприклад, хлорметил.
Термін "ціано(Со-С.о алкеніл)" включає 2-ціаноетеніл.
Термін "Со-С. алкілен" включає етилен, пропілен та бутилен. Значенням, якому віддається перевага, є
ГФ) етилен. 7 Термін "тієніл" охоплює тієн-2-іл і тієн-3-іл.
Термін "фурил" охоплює фур-2-ил і фур-3-ил.
Термін "оксазоліл" охоплює оксазол-2-іл, оксазол-4-іл і оксазол-5-іл. бо Термін "ізоксазоліл" охоплює ізоксазол-З-ілл, ізоксазол-4-іл і ізоксазол-5-іл.
Термін "оксадіазоліл" охоплює |1,2,Щоксадіазол-З-іл і (1,2,ЦДоксадіазол-5-іл.
Термін "піразоліл" охоплює піразол-зЗ-іл, піразол-4-іл і піразол-5-іл.
Термін "тіазоліл" охоплює тіазол-2-іл, тіазол-4-іл і тіазол-5-іл.
Термін "тіадіазоліл" охоплює (|1,2,4)гіадіазол-З-їіл і (1,2,4)тіадіазол-5-іл. бо Термін "ізотіазоліл" охоплює ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл і ізотіазол-5-іл.
Термін "імідазоліл" охоплює імідазол-2-іл, імідазол-4-іл і імідазол-5-іл.
Термін "триазоліл" охоплює (|1,2,Атриазол-з-їіл і (1,2 ,А|триазол-5-іл.
Термін "тетразоліл" охоплює тетразол-5-іл.
Термін "піридил" охоплює пірид-2-іл, пірид-З-іл і пірид-4-іл.
Термін "піридазиніл" охоплює піридазин-3-іл, піридазин-4-іл, піридазин-5-іл і піридазин-6-іл.
Термін "піримідиніл" охоплює піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл і піримідин-6-іл.
Термін "бензофурил" охоплює бензофур-2-ил і бензофур-3-ил.
Термін "бензотієніл" охоплює бензотієн-2-іл і бензотієн-3-іл. 70 Термін "бензімідазоліл" охоплює бензімідазол-2-іл.
Термін "бензоксазоліл" охоплює бензоксазол-2-іл.
Термін "бензотіазоліл" охоплює бензотіазол-2-іл.
Термін "індоліл" охоплює індол-2-іл та індол-З-іл.
Термін "хіноліл" охоплює хінол-2-іл.
Термін "дигідротіазоліл" охоплює 4,5-дигідротіазол-2-іл, а термін "(С4--С. алкоксикарбоніл)-дигідротіазоліл" охоплює 4-метоксикарбоніл-4,5-дигідротіазол-2-іл.
У сполуках формули І І. у варіантах, яким віддається перевага, являє собою групу формули в
І
- С нн - її в якій дві з груп 25, 5 в і 8 є атомами водню, а дві інші, незалежно одна від одної, являють собою водень, С4-Св алкіл, арил-С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, арил-Со-Св алкеніл або арил, або ж разом затомомчи «С атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Са карбоциклічну групу. о
У варіантах, яким віддається перевага, одна або дві з груп К з. 5 в ії 8 являють собою С 1-Св алкіл, арил-С.-Св алкіл, Со-Св алкеніл, арил-Со-Се алкеніл або арил, або ж дві з груп 5, во вів разом з атомом чи атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Св карбоциклічну групу, а інші з груп КУ, Кб, в/в є сч зр дтомами водню.
Прикладами С.4-Св алкілів, що їх являють собою групи В 5, 29, в і 28, є метил, етил і пропіл. Прикладом Ме арил-С.-Се алкілу є бензил. Прикладом Со-Сев алкенілу є проп-2-еніл. Прикладом Сз-Са карбоциклічної групи є со циклопропіл.
У варіантах, яким віддається більша перевага, 25 В є атомами водню. -
У варіантах, яким віддається перевага, кожна з груп 2 ії 28, незалежно від другої, являє собою атом водню - або С.-С, алкіл або ж ці групи разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С з-Св карбоциклічну групу.
У варіантах, яким віддається більша перевага, ЕЗ являє собою метил або етил, або ж В? і 8 разом з атомом « вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу. Якщо КЗ являє собою метил або етил, то т0 краще, коли КЕ? являє собою водень або метил. 8 с Найбільша перевага віддається сполукам, в котрих Е8 являє собою метил, а В, Вб їв - атоми водню. :з» Кожна з груп ВЗ і В" у варіантах, яким віддається перевага, являє собою метил.
Прикладами групи К2? є метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, 2-метил пропіл, циклогексил, трифторметил, 22,2-трифторетил, хлорметил, етеніл, проп-2-еніл, метоксиетил, феніл, 4-фторфеніл або диметиламіногрупа. У -І варіантах, яким віддається перевага, КЕ? являє собою етил, 2-пропіл або диметиламіногрупу. - Прикладами групи ЕЗ є водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, етеніл, циклопропіл, . циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-піролідиніл, морфолінова група або 2-тетрагідрофурил. со Прикладами групи КЗ є водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, бензил, о 20 2,2,2-трифторетил, 2-метоксикарбонілетил, циклогексил, 10-камфорил, феніл, 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 2-трифторметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, г» 1-(-5-ди-метиламіно)нафтил і 2-тієніл. х у варіантах, яким віддається перевага, являє собою О, СО, СОМН або МНСО.
У варіантах, що їм віддається перевага, 2-0. 25 Гед у варіантах, яким віддається перевага, являє собою Со .-С,; алкіл, Со-С, алкеніл, Сз-Св циклоалкіл,
ГФ) піролідиніл, морфолінову групу або тетрагідрофурил. з Конкретні приклади груп (СНоУХ'ВУ ї (СН»о).ЙХОВ'З включають С.4-Сіо алкоксигрупи, в тому числі С4-Св алкоксигрупи і Сі-С, алкоксигрупи, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси- та ізобутоксигрупи; во С3-Сіо алкенілоксигрупи, в тому числі С3-Се алкенілоксигрупи, наприклад, проп-2-енілоксигрупу; Сз5-С19 алкінілоксигрупи, в тому числі С3-Се алкінілоксигрупи, наприклад, проп-2-інілоксигрупу; і С.-4-Св алканоїли, наприклад, форміл та етаноїл.
Прикладами конкретних значень у є 0 та 1.
Прикладами конкретних значень 7 є 00,1,2 і 3. 65 Кожна з груп І 2 і І Є, незалежно від іншої, у варіантах, яким віддається перевага, являє собою групу СН». х? у варіантах, яким віддається перевага, являє собою зв'язок, ОО, МН, СО, СН(ОН), СОМН, МНСОМН або осНн.сСОМН.
Група (сноух'ве у варіантах, яким віддається перевага, являє собою СНО; СОСН 3; ОСНу; ОСН(СНУ»)»;
МНСОВКУ, де КО - метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, етеніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-піролідиніл або морфолінова група; СОМНЕ?, де КЗ - циклопропіл або циклопентил;
МНСОСООСН»; або 2-тетрагідрофурилметоксигрупа.
Група (СН.)УХЗВ"? у варіантах, яким віддається перевага, являє собою МН 5; СНоМН»; (СНо)»МН»; (СНО)ЗМН.; СОМНо; СОМНеоН»; СОМ(СНз)»; М(СоНь)»; СНгОН; С(ОН)сСНУ; СН(ОН)СНЬСН»; СНО; СОСН»; СООН;
СООСНУ; СН-МНСООС(СН 35)5; (СН.»ННСООС(СН 3)53; МНЗОСН(СНІ)»; групу формули (СН2ОМНЗОВ , де ВЗ б. СНзу, СНоСНз, СН(СНз)», (СНО)»СНз, (СНаз)зСНаз, бензил, СНоСЕз, 2-метоксикарбонілетил, циклогексил, 10-камфорил, феніл, 2-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-трифторметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 1-2-диметиламіно)нафтил або 2-тієніл; СнН(ОНеСНоМНЗО»СснН »; (СНо)ЗЗМНЗОСН(СНЗ)»;
СОСНоМЩОСОС(СНІ)»80осСНУ; СОСНоМНЗО»оСсН»; (СНООМНСОВ"?, де В'З - Сну, СН(СНа)», СНоСН(СНаІ)», феніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, бензил, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-тієніл, СНАСН, СНАСНОСМ, ОСН»з або О(СНО)зСН»».
Прикладами групи (с8)А-Х2 (Ід є зв'язок, ОО, МН, 5, 50, 505, СО, СНО, СОСНо, СОСОМН, СН(ОНСН»,
СОМН, МНСО, МНСОМН, СНОО, ОСНО, ОСНоСОМН, СНОМН, МНенН» і СНоЬСН».
В" у варіантах, яким віддається перевага, являє собою заміщений або незаміщений феніл, нафтил, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідил, бензотієніл або бензотіазоліл.
Конкретними прикладами групи БК" є феніл, 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл,
З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-бромфеніл, З-бромфеніл, 4-бромфеніл, 4-йодфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, З,5-дихлорфеніл, 4-ціанофеніл, З-нітрофеніл, 4-гідроксиімінофеніл, 2-метилфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, З-пропілфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 2-проп-2-енілфеніл,ї СУ 4-(4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл)-феніл, 2-трифторметилфеніл, З-трифторметилфеніл, о 4--рифторметилфеніл, 2-бромметилфеніл, 2-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-(2-ціаноетеніл)-феніл, 4-феніл, 2-формілфеніл, З-формілфеніл, 4-формілфеніл, 2-ацетилфеніл, З-ацетилфеніл, 4-ацетилфеніл, 2-пропаноїлфеніл, 2-(2-метилпропаноїл)феніл, 2-метоксифеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-бутоксифеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 2-(1-гідроксиетил)феніл, СМ
З-(1-гідроксиетил)-феніл, 4-(1-гідроксиетил)феніл, 2-(1-гідроксипропіл)феніл, 4-(1-гідрокси-пропіл)феніл, 2-(1-гідрокси-2,2-диметилпропіл)феніл, 4-трифторметоксифеніл, 2-амінофеніл, 4-амінофеніл, Ф 4-М,М-діетиламінофеніл, 4-амінометилфеніл, 4-(2-аміноетил)феніл, 4-(3-амінопропіл)феніл, 4-карбоксифеніл, 00 4-карбамоїлфеніл, 4-М-метилкарбамоїлфеніл, 4-М,М-диметилкарбамоїлфеніл, 2-ізопропіламінометилфеніл, 4-трет-бутоксикарбоніламінометилфеніл, 4-(2-ізопропоксикарбоксамідо)етилфеніл, -- 4-(2-трет-бутоксикарбоксамідо)детилфеніл, 4-ізопропілсульфоніламінофеніл, ї- 4-(2-метан-сульфоніламіно)етилфеніл, 4-(2-етилсульфоніламіно)етилфеніл, 4-(3-ізопропілсульфоніламіно)пропілфеніл, 4-(1-(-2-пропан)сульфоніламіно)пропілфеніл, 4-(2-пропілсульфоніламіно)етилфеніл, 4-(2-ізопропілсульфоніламіно)етилфеніл, « 4-(2-бутилсульфоніламіно)етилфеніл, 4-(1-ізопропілсульфоніламінометил)етилфеніл, 4-(1-гідрокси-2-метансульфоніламіно)етилфеніл, 4-(2-(2,2,2-трифторетил)-сульфоніламіноетил)феніл, - с 4-(2-циклогексилсульфоніламіно)-етилфеніл, 4-(2-(2,2,2-трифторетил)сульфоніламіно)-етилфеніл, а 4-(-2-М,М-диметиламіносульфоніламіно)-етилфеніл, 4-(2-фенілсульфоніламіноетил)феніл, "» 4-(2-(2-фторфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(4-фторфеніл)-сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(-2--рифторметилфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(4-трифторметилфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(4-метоксифеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(1-(5-диметиламіно)нафталінсульфоніламіно)етил)феніл, -і 4-(2-(2-тієніл)усульфоніламіно)етил)феніл, 4-(2-бензамідоетил)феніл, 4-(2-(4-фторбензамідо)етил)феніл, - 4-(2-(3-метоксибензамідо)етил)феніл, 4-(2-(3-фторбензамідо)етил)феніл, 4-(2-(4-метоксибензамідо)етил)феніл, 4-(2-(2-метокси-бензамідо)етил)феніл, 4-(1-(2-(2-метоксикарбонілетансульфоніламіно)етил)феніл, (ее) 4-(1-(-2-(10-камфорсульфоніламіно)етил)феніл, 4-(1-(2-бензилсульфоніламіно)-етил)феніл, со 50 4-(2-фенілацетамідо)детил)феніл, 4-метансульфоніламідоетаноїлфеніл, 4-(М-(трет-бутоксикарбоніл)метансульфоніламідоетаноїл)феніл, 4-(2-(2-тієнілкарбоксамідо)етил)феніл, до) тієн-2-іл, 5-гідроксиметилтієн-2-іл, 5-формілтієн-2-іл, тієн-3-іл, 5-гідроксиметилтієн-З-іл, 5-формілтієн-З-іл, 2-бромтієн-З-іл, фур-2-ил, 5-нітрофур-2-ил, фур-3-ил, ізоксазол-5-іл,
З-бромізоксазол-5-іл, ізоксазол-З-іл, 5-триметилсилілізоксазол-З-іл, Б-метилізоксазол-З-іл, 5-гідроксиметилізоксазол-З-іл, 5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл, 5-(2-гідроксиетил)ізоксазол-зЗ-іл, 5-ацетилізоксазол-З-іл, 5-карбоксиізоксазол-З-іл, 5-М-метилкарбамоїлізоксазол-З-іл,
ІФ) 5-метоксикарбонілізоксазол-З-іл, З-бром|1,2,Цоксадіазол-5-іл, піразол-1-іл, тіазол-2-іл, іме) 4-гідроксиметилтіазол-2-іл, 4-метоксикарбонілтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, імідазол-1-іл, 2-сульфгідрилімідазол-1-іл, (1,2,4Агтриазол-1-іл, тетразол-б5-іл, 2-метилтетразол-б-іл, 2-етилтетразол-5-іл, 60 2-ізопропілтетразол-5-іл, 2-(2-пропеніл)тетразол-5-іл, 2-бензилтетразол-5-іл, пірид-2-ил,
Б-етоксикарбонілпірид-2-ил, пірид-3-ил, б-хлорпірид-3З-ил, пірид-4-ил, 5-трифторметилпірид-2-ил, б-хлорпіридазин-з3-іл, б-метилпіридазин-3-іл, б-метоксипіразин-3-іл, піримідин-5-іл, бензотієн-2-іл, бензотіазол-2-іл і хінол-2-іл.
Прикладами незаміщеної або заміщеної ароматичної або гетероароматичної групи, позначеної БК", є 65 незаміщені або заміщені феніл, фурил, тієніл (наприклад, З-тієніл) і піридил (наприклад, З-піридил).
У варіантах, яким віддається перевага, К 1 являє собою нафтил або феніл, фурил, тієніл чи піридил,
незаміщені або заміщені одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного із групи, яка включає галоїд; нітрогрупу; ціан; гідроксиіміногрупу; С--Сіо алкіл; Со-Сіо алкеніл; Со-Сіо алкініл; С43-С8 циклоалкіл; гідрокси-С3-Сая циклоалкіл; оксо-С3-Сая циклоалкіл; галоїдний С.4-С:о алкіл; групу (сноух'вУ, де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х! - О, 5, МЕ"9, СО, СО, ОСО, СОМ", Ме "2сО, МА"7сОоСсОоО, оСОМе З, в - водень, С4-С4о алкіл, Сз-С3о алкеніл, Сз-С4о алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або Сз3-Св циклоалкіл, а кожна з груп ВО, В", В? | ВЗ незалежно від інших являє собою водень чи С.4-С4о алкіл, або ж В? і в'б в", в"? чи З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; М-(С.4-С, алкіл)піперазиніл; М-феніл(С.--С, алкіл)піперазиніл; тієніл; 70 фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл;
С.-С,-алкоксикарбонілдигідротіазоліл; сС.-С,-алкоксикарбонідциметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензімідазоліл; і групу формули К7-(І1234-Х2-(І Р, де Х? є зв'язок, О, МН, 5, 50, 505, СО, СН(ОН), СОМН, МНСОМН, МНСО, т МНОСОО, СОСОМН, ОСНОСОМН або СНАСН, кожна-з груп І 2 і ІВ є С.-С. алкілен, одне з числтіп єї а друге - О, а К"" - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, гідроксиїімшогрупа, С4-С4о алкіл, Со-С4о алкеніл, Со-С4о алкініл, Сз-Св циклоалкіл, 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл), галоїдний С.4-Сіо алкіл, ціано-Со-Сіо алкеніл, феніл і група (СНоУХЗВ , в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - О, 85, МА"5, СО, СН(ОН), СОО, СО, СОМ", МА СО,
МНБЗО», МНЗООМеЕ "7, МНСОМН, оОСОоМе"З МА"ЗСОО, В" - водень, С4-Сіо алкіл, феніл-С--Су алкіл, галоїдний
С.-Со алкіл, С.-С, алкокси-С4-С4 алкіл, (С4-С.-алкиісульфоніламіно)-С 41-С4 алкіл,
М-(С4-С.-алкоксикарбонілу(С 4-С.-алкілсульфоніламіно)С 1-С, о алкіл, Сз-Сіо алкеніл, Саз-С:о алкініл, Сз-Св циклоалкіл, камфорил чи ароматична або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома СМ такими замісниками: галоїд, С4-С; алкіл, галоїдний С.-Су алкіл, ди(С.4-С; алкіл) аміно або С.4-С, алкоксигрупа, а о кожна з груп К75, В", 78 ї В» незалежно від інших являє собою водень чи С.4-С.о алкіл, або ж К "5 і Вб, вт, ВВ чи В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу. зо У варіантах, яким віддається більша перевага, В являє собою 2-нафтил або групу формули с й «(У Ї ) (22) , КЕ , (ее) в 5 в" 8
Е або «- ще -05- М. ! ! в якій « дю 229 являє собою галоїд; нітрогрупу; ціан; гідроксиіміногрупу; С 4-С43о алкіл; Со-С4о алкеніл; Со-С4о алкініл; з с С.-Св циклоалкіл; гідрокси-С3-Св циклоалкіл; оксо-С3з-Св циклоалкіл; галоїдний С.4-С.о алкіл; групу (сноух'вУ, . де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х! - 0, 85, МА"О, СО, СО0, Осо, СОМ", МА"?СсО, МА"?СсОосСОО, ,» ОСОМА "З, в - водень, С4-С:о алкіл, С3-С-о алкеніл, Сз-С3о алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або С3-Св циклоалкіл, а кожна з груп БУ, В", в"? | в "З незалежно від інших являє собою водень чи С4-С19 алкіл, або ж КЗ і 79", 2 чи "З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, ш- піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; М-(С4-Су; алкіл) піперазиніл; М-феніл(С.і-С, алкіл) піперазиніл; - тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліп; тіазоліл; тетразоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл; бо С.-С,-алкоксикарбонілдигідротіазоліл; сС.-С,-алкоксикарбонілдиметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл;
Ге) 20 тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензімідазоліл; бензотіазоліл; і групу формули К"7-(12),-Х2-(І2)у, де Х? є зв'язок, О, МН, 5, 80, 505, СО, СН(ОН), СОМН,
Іо МНСОМН, МНСОО, СОСОМН, ОСНЬСОМН або СН-АСН, кожна з груп І? і ІВ є С.-С, алкілен, одне з чисел тіп є 1, а друге - 0, а КК"? - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, С4--С3о алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С3о алкініл, Сз-Св циклоалкіл, 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл), галоїдний С.4-Сіо алкіл, ціано-Со-Сіо алкеніл, феніл і група
Ф) (СНУ, в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, Х? - О, 5, МВ"Є, со, СН(ОН), СОО, СО, СОМ", Ме со,
І) МНгО», МНЗОоМе 7, МНСОМН, ОСОМА "Я, МА ЗСОО, Во - водень, С4-С:іо алкіл, феніл-С.4-Су, алкіл, галоїдний
С.-Со алкіл, сС.-С,-алкоксикарбоніл-С 4-С/ алкіл, (С4-С.-алкілсульфоніламіно)-С 41-С4 алкіл, бо /М-(С.-С.-алкоксикарбоніл)(С 41-С.-алкілсульфоніламіно)-С.-С, оалкіл, Са-Сіо алкеніл, Сз-Сіо алкініл, С5-Св циклоалкіл, камфорил чи ароматична або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома такими замісниками: галоїд, С4-С; алкіл, галоїдний С.4-С; алкіл, ди(С4-С; алкіл) аміно або С.-4-С; алкоксигрупа, а кожна з груп 75, В", В"8 ї В"9 незалежно від інших являє собою водень чи С.4-С-о алкіл, або ж ВЗ і 16, в", ВВ чи "З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або бо морфолінову групу; а
22! являє собою водень, галоїд, С.-Су алкіл або С.-С,-алкоксигрупу.
Конкретними прикладами групи КО є групи: фтор, хлор, бром, ціано, гідроксиіміно, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, циклопентил, циклогексил, З-гідроксициклопентил,
З-оксоциклопентил, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокеи, ацетил, ацетиламіно, етилкарбоксамідо, пропілкарбоксамідо, 1-бутаноїламідо, трет-бутилкарбоксамідо, акрилоїламідо, 2-піролідинілкарбоксамідо, 2-тетрагідрофурилметокси, морфолінокарбоксамідо, метилоксаліламідо, циклопропілкарбоксамідо, циклобутилкарбоксамідо, циклопентилкарбоксамідо, циклогексилкарбоксамідо, циклопропілкарбамоїл, циклопентилкарбамоїл, піролідин-1-іл, морфолін, піперидин-1-іл, М-метил-піперазиніл, М-бензилпіперазиніл, 70 2-тієніл, З-тієніл, 2-фурил, З-фурил, ізоксазол-З-іл, тіазол-2-іл, тетразол-б-іл, пірид-2-іл, пірид-З-іл, пірид-4-іл, піримідин-5-іл, 4,5-дигідротіазол-2-іл, 4,5-дигідро-4-метоксикарбонілтіазол-2-іл, 4,5-дигідро-4-метоксикарбоніл-5,5-диметилтіазол-2-іл, бензотієн-2-іл, бензотіазол-2-іл, феніл, 2-фторфеніл,
З-фторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 4-хлорфеніл, З,4-дихлорфеніл, З,5-дихлорфеніл, З-нітрофеніл, 4-ціанофеніл, 2-метилфеніл, 4-метилфеніл, 4-(4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл)феніл, З-трифторметилфеніл, 75 4--рифторметилфеніл, 4-(2-ціаноетеніл)феніл, 2-формілфеніл, З-формілфеніл, 4-формілфеніл, З-ацетилфеніл, 4-ацетилфеніл, 4-карбоксифеніл, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 3-(1-гідрокси-етил)феніл, 4-(1-гідроксиетил)феніл, 4-(1-гідроксипропіл)феніл, 2-амінофеніл, 4-амінофеніл, 4-М,М-діетиламінофеніл, 4-амінометилфеніл, 4-(2-аміноетил)феніл, 4-(3З-амінопропіл)феніл, 4-(2-ацетиламіноетил)феніл, 4-трет-бутокси-карбоксиламіноетилфеніл, 4-(2-трет-бутоксикарбоксиламіноетил)феніл, бензилсульфоніламіно, 4-ізопропілсульфоніламінофеніл, 4-(2-метансульфоніламіно-етил)феніл, 4-(2-етилсульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-пропілсульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-бутилсульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-ізопропілсульфоніламіноетил)феніл, 4-(1-гідрокси-2-метансульфоніламіноетил)феніл, 4--2-диметиламіно-сульфоніламіноетил)феніл, 4-(1-(2-(2-пропіл)усульфоніламінопропіл)феніл, с 4-(2-2,2,2-трифторетил)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-циклогексилсульфоніламіноетил)феніл, о 4-(2-фенілсульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(2-фторфеніл)сульфоніламіноетал)феніл, 4-(2-(4-фторфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(2--рифторметилфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2--4-трифторметилфеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(4-метоксифеніл)сульфоніламіноетил)феніл, 4-(2-(1--5-диметиламіно)нафталінсульфоніламіно)етил)феніл, 4-(2-(2-ттієніл)усульфоніламіно)етил)феніл, Ге 4-(2-бензамідоетил)феніл, 4-(2-(4-фтор-бензамідо)етил)феніл, 4-(2-(3-метоксибензамідо)етил)феніл, 4-(2-(3-фторбензамідо)етил)феніл, 4-(2-(4-метоксибензамідо)етил)феніл, 4-(2-(2-метоксибензамідо)етил)феніл, Ф 4-(2-(2-тієнілкарбоксамідо)етил)феніл, 4-карбамоїлфеніл, 4-метилкарбамоїлфеніл, 4-диметилкарбамоїлфеніл, 00 4-(2--2-метилпропанамідо)етил)феніл, 4-(2-(3-метилбутанамідо)етил)феніл, бензоїлметил, бензамідо, 2-фторбензамідо, З-фторбензамідо, 4-фторбензамідо, 2,4-дифторбензамідо, З-хлорбензамідо, 4-хлорбензамідо, - 4-бромбензамідо, 4-йодбензамідо, 4-ціанбензамідо, З-метилбензамідо, 4-метилбензамідо, 4-етилбензамідо, їЇчч 4-пропілбензамідо, 4-трет-бутилбензамідо, 4-вінілбензамідо, 2-трифторметилбензамідо,
З-трифторметилбензамідо, 4-трифторметилбензамідо, 2-фтор-4-трифторметилбензамідо, 2-метоксибензамідо,
З-метоксибензамідо, 4-метоксибензамідо, 4-бутоксибензамідо, 4-фенілфенілкарбоксамідо, « 4-бензилкарбоксамідо, 4-феноксиметилкарбоксамідо, 2-фторбензиламіно, бензилокси, 2-фторбензилокси, 2-гідрокси-2-фенілетил, 2-фторфенілкарбамоїл, 4-(1-(-2-(2-метоксикарбонілетансульфоніламіно)етил)феніл, - с 4-(1--2--10-камфорасульфоніламіно)етил)феніл, 4-(1--2-бензилсульфоніламідо)етил)феніл, а 4-(2-фенілацетамідо)етил)феніл, 4-(метансульфоніламіноетаноїл)феніл, "» 4-(М-трет-бутоксикарбоніл)метансульфоніламіноетаноїл)феніл, 2-тіенілкарбоксамідо, 2-фурилкарбоксамідо, 3-(5-метилізоксазоліл)карбоксамідо, 5-ізоксазолілкарбоксамідо, 2-бензотієнілкарбоксамідо, 4-(5-метил-З-фенілізоксазоліл)-карбоксамідо, 4-піридилкарбоксамідо, 2-(5-нітрофурил)-карбоксамідо, -| 2-піридилкарбоксамідо, б-хлор-2-піридилкарбоксамідо, 2-тієнілсульфонамідо, 2-тієнілметиламіно, - З-тієнілметиламіно, 2-фурилметиламіно, З-фурилметиламіно, З-ацетилуреїцо і 2-(2-тієніл)етилуреїдо.
Конкретними прикладами групи КК! є водень і хлор. У варіантах, яким віддається перевага, група Б?! займає со орто-положення відносно групи Б20, (се) 20 Конкретними прикладами групи КЕ" є 2-нафтил, 4-бромфеніл, 4-ціанфеніл, 4-бензамідофеніл, 4-метилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-ізобутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-ізопропоксифеніл, 4-циклопентилфеніл, о 4-циклогексилфеніл, 4-(2-гідроксиметилфеніл)феніл, 4-(4-гідроксиметилфеніл)феніл, 4-(2-фурил)феніл, 4-(3З-фурил)феніл, 4-(2-тієніл)феніл, 4-(З-тієніл)феніл, 4-(піро-лідин-1-іл)уфеніл, 4-(піперідин-1-іл)феніл,
З-хлор-4-піперідин-1-ілфеніл, 4-бензилоксифеніл, 4-(2-фторфеніл)феніл, 4-(З-фторфеніл) феніл, 4-(2-формілфеніл)-феніл, 4-(3-формілфеніл)феніл, 4-(4-формілфеніл)феніл, 4-(4-метилфеніл)-феніл і
ГФ) 4-(2-метоксифеніл)феніл.
Деякі сполуки формули І вважаються новими і являють собою ще один аспект цього винаходу. Ці сполуки по можуть бути представлені формулою в де 60 г І .
Ві-с- с--МнеОз Іа вок в якій бо В" являє собою нафтил або феніл, фурил, тієніл чи піридил, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яка включає галоїд; нітрогрупу; ціан; гідроксиіміногрупу; С4-С5о алкіл; Со-Сіо алкеніл; Со-С4о алкініл; Сз-Св циклоалкіл; гідрокси-С3-Ся циклоалкіл; оксо-С3-Св циклоалкіл; галоїдний С.4-С.о алкіл; групу (сноух ве, де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х1-о, 8,МА"О, СО, СО0, осо, СОМ", МА СО, МА"?СОоСсОО, ОоСОМЕ З, в - водень, С.4-С-о алкіл, Сз-С-о алкеніл,
С.-Сіо алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або Сз-Св циклоалкіл, а кожна з груп Во,
КК", "|в незалежно від інших являє собою водень чи С.-С.о алкіл, або ж Ві ВО, в", в? чи в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу;
М-(С4-С, алкіл)-піперазиніл; М-феніл(С.--С, алкіл)-піперазиніл; тієніл; фурил; оксазоліл; ізокеазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл; С.-С,-алкоксикарбонілдигідротіазоліл; сС.-С,-алкоксикарбонілдиметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензімідазоліл; і групу формули К7-(183,-Х2-(І3у, де Х? є 75 зв'язок, О, МН, 5, ЗО, 505, СО, СН(ОН), СОМН, МНСО, МНСОМН, МНСОО, СОСОМН, ОСНОСОМН або СН-АСН, кожна з груп 2 і І 2 є С.-С. алкілен, одне з чисел т і п є 1 а друге - 0, а К"" - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, С4-С10 алкіл, Со-Сіо алкеніл, Со-С4о алкініл, Сз-Свя циклоалкіл, 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл), галоїдний С4-С19 алкіл, ціано-Со-С.о алкеніл, феніл і група (СН»),ХВ "У, в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - 0, 5, МА"5,
СО, СН(ОН), СО0, ОСО, СОМ", МеЕ'8СО, МНВЗО», МНЗООМА"", МНСОМН, ОСОМЕ"З або МА"ЗСОО, "5 - водень, Сі-Сіо алкіл, феніл-С.-С, алкіл, галоїдний Сі-С.о алкіл, С.-С,-алкоксикарбоніл-С.-С; алкіл, (С.-С.-алкілсульфоніламіно)-С.4-С, алкіл, М-(С.-С,-алкоксикарбонілу(С 4-С.-алкілсульфоніламіно)-С.-С; алкіл,
С3-С1о алкеніл, С3-Сіо алкініл, Сз-Св циклоалкіл, камфорил чи ароматична або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома такими замісниками: галоїд, С4--С; алкіл, галоїдний С.і-С; алкіл, с ди(С.-Су алкіл)аміно або С.-С. алкоксигрупа, а кожна з груп К"5, В", В"8 ї В"? незалежно від інших являє собою о водень чи С.-С.о алкіл, або ж К"? і Вб, в", 8 чи КО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу;
В? являє собою С 4-Св алкіл, Са-Св циклоалкіл, С4-Св фторалкіл, С4-Св хлоралкіл, Со-Св алкеніл, (С4-С4 алкокси)-С.-Су алкіл, феніл, незаміщений або заміщений галоїдом, С.4-С; алкілом або С.і-С, алкоксигрупою, або с група формули КЗЕ"М, де кожна з груп КЗ ї КЕ" незалежно від другої являє собою С 4-С. алкіл або ці групи Ф3 разом з атомом азоту, до. якого вони приєднані, утворюють піролідиніл, піперідиніл, піперазиніл або морфолінову групу; і 09 одна або дві з груп КЕ, 229, В" і КЗ являють собою С 41-Се алкіл, арил-С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, арил-Со-Св -- алкеніл або арил, або ж дві з груп 25, вові кВ разом з атомом чи атомами вуглецю, до яких вони приєднані, їм утворюють Са-Св карбоциклічну групу, а інші з груп КУ, К5, Кк" і КЗ є атомами водню; або фармацевтично прийнятні солі таких сполук, але за винятком М-(2,2-дифенілетил)метансульфонаміду і тих сполук формули І, в яких ВК - метил, 27, 5 і 28 є атомами водню і « (а) В! - феніл, а В? - метил, бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, диметиламіно або піперидиніл; або - с (в) КЕ! - 4-хлорфеніл, 4-нітрофеніл або З-метоксифеніл, а В2 - метил; або хз» (с) В! - 4-нітрофеніл, а В? - трифторметил.
Сполуки формули 1 можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули
В! -МН» ЇЇ -І - зі сполукою формули (ее) го о 50 де Х - рухомий атом або група, з наступним утворенням фармацевтично прийнятної солі в разі необхідності
Ко) та/або за бажанням.
Рухомий атом або група, позначений Х, може являти собою, наприклад, атом галогену, як-от хлору або брому.
Реакцію доцільно проводити за присутності основи, наприклад, гідроксиду лужного металу, як-от гідроксиду о натрію, карбонату лужного металу, наприклад, карбонату калію, третинного аміну, наприклад, триетиламіну або 1,8-діазабіцикло-(5.4.О)ундец-7-ену. ко До придатних розчинників належать галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан.
Реакцію доцільно проводити при температурі в межах від -207С до 100"С, краще від -57С до 5070. бо Сполуки формули І, в яких БК" являє собою 4-бромфеніл, можуть бути легко перетворені в інші сполуки формули І, в яких ЕК" являє собою іншу фенільну групу, заміщену в положенні 4, шляхом реакції з відповідною похідною борної кислоти, наприклад, похідною бензолборної кислоти. Цю реакцію доцільно проводити за присутності каталізатора на основі тетракіс--триарилфосфін)паладію (0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), і основи, наприклад, карбонату калію. До зручних для проведення цієї бо реакції розчинників належать ароматичні вуглеводні, наприклад, толуол. Доцільно, щоб температура, при якій проводять реакцію, була в межах від 0"С до 1507С, краще від 757С до 120"С. Біс-ароматичні проміжні продукти, корисні для приготування сполук формули І, можуть бути одержані шляхом реакції бромароматичної або бромгетероароматичної сполуки з ароматичною або гетероароматичною похідною борної кислоти аналогічним способом.
Похідна борної кислоти, що використовується як вихідний матеріал, може бути одержана шляхом реакції триалкілборату, наприклад, триізопропілборату, з відповідною літійорганічною сполукою при низькій температурі. Наприклад, 2-фторбензолборна кислота може бути одержана шляхом реакції 2-фторбромбензолу з бутиллітієм в тетрагідрофурані при температурі приблизно мінус 78"С, що призводить до утворення 7/0. 2-фторфеніллітію, і подальшої реакції цієї літійорганічної сполуки з триізопропілборатом.
Згідно з альтернативним варіантом, сполуки формули І, в яких Б! являє собою 4-бромфеніл, можуть бути перетворені в сполуки, які містять 4-"'триметилстаніл)фенільну групу або 4-(три-п-бутилстаніл)фенільну групу, шляхом оброблення відповідного броміду паладієвим каталізатором, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) і гексаалківдистананом, де алкільна група являє собою метил або 75 п-бутил, в апротонному розчиннику, наприклад, в толуолі, за присутності основи третинного аміну, наприклад, триетиламіну, при температурах в межах від 807С до 140"С, переважно від 907С до 11070.
Сполуки формули І, в яких КЕ" являє собою 4-(три-п-бутилстаніл)фенільну групу, можуть потім бути введені в реакцію з арил- або гетероарилбромідом, наприклад, з 2-бромтіофен-5-карбоксальдегідом, за присутності каталізатора на основі паладію (0), наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), або на основі паладію (І), наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)дихлориду, в апротонному розчиннику, наприклад, в діоксані, при температурах в межах від 807"С до 140"С, переважно від 907С до 110"С, з одержанням сполуки, що містить відповідний 4-арилфеніл або 4-гетероарилфеніл як замісник.
Сполуки формули І, в яких К" являє собою 4-бромфеніл, можуть бути перетворені в інші сполуки формули І, в яких КК! являє собою фенільну групу, заміщену алкілом або циклоалкілом в положенні 4, наприклад, с д4-циклопентилфеніл, шляхом оброблення відповідного броміду придатним для цього алкіл- або г) циклоалкілвмісним реагентом Гріньяра, наприклад, циклопентилмагнійбромідом, за присутності каталізатора на основі паладію (І), наприклад, (1,1-бісідифенілфосфін)-фероцен|-дихлорпаладію(І) (РаСіІх(арр)), в апротонному розчиннику, наприклад, в діетиловому ефірі, при температурах в межах від -787С до 2576.
Сполуки формули І, в яких Б! являє собою 4-бромфеніл, можуть бути перетворені в сполуки, в яких В! с являє собою фенільну групу, заміщену в положенні 4 карбоксальдегідом (формілфенільну групу), шляхом реакції Ф) відповідного броміду з газоподібним моноксидом вуглецю, який вводять в реакційну суміш під атмосферним тиском способом барботування за присутності каталізатора на основі паладію (І), наприклад, со біс(трифенілфосфін) паладій (ІІ)-дихлориду, і форміатом натрію в апротонному розчиннику, наприклад, в (че диметилформаміді, при температурах в межах від 707С до 110"С, переважно при 9070.
Сполуки формули І, в яких ВЕ являє собою 4-гідроксифеніл, можуть бути перетворені в інші сполуки формули -
У рмули ї, др , У У р р У рму.
І, в яких ВЕ" являє собою алкоксильну групу, шляхом оброблення відповідної гідроксифенільної групи придатним для цього галоїдним алкілом, наприклад, бензилбромідом, за присутності гідриду натрію в апротонному розчиннику, наприклад, в диметилформаміді, при температурах в межах від 257С до 100"С, переважно від 507С « 20 до 90"7С. ш-в
Сполуки формули І відомі або можуть бути одержані відомими способами, наприклад, відновленням с відповідного аміду або нітрилу з застосуванням бороводню. :з» Деякі аміди або нітрили, що використовуються як вихідні матеріали, можуть бути одержані шляхом оброблення ацетонітрилу формули В "'СНоСМ, наприклад, заміщеного фенілацетонітрилу, як-от 4-метоксифенілацетонітрилу, або ацетату формули К'СНоСООВК (де К - наприклад, алкіл), наприклад, -І фенілацетату, як-от метил-4-трет-бутилфенілацетату, сильною основою - амідом, наприклад, з біс(триметилсиліл)амідом літію або натрію, і галоїдним алкілом, наприклад, метилиодидом, в апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, при температурах в межах від -78"С до 25"С. Складні ефіри (ее) перетворюють в аміди шляхом гідролізу (водою, спиртом і гідроксидом натрію або калію) до кислоти, Конвертування кислоти в хлорангідрид (ЗОСІ» або (СОСІ)» плюс ДМФ (1 крапля)) і наступного перетворення іш хлорангідриду в амід дією водного аміаку за присутності допоміжного розчинника, наприклад, тетрагідрофурану
Кз або діоксану.
Деякі нітрили, що використовуються для одержання сполук формули ІІ, можуть бути легко одержані шляхом реакції відповідного кетону, наприклад, сполуки формули К'СОВ8, як-от (2-ацетил-5-тієніл-З-ілутіофену, з тозилметилізоціанідом і трет-бутоксидом калію в диметиловому ефірі.
Здатність сполук формули | посилювати функцію рецепторів глутамату можна продемонструвати, о використовуючи тест за методикою, описаною нижче. іме) Було підготовлено 96 пластин з виїмками, які містили моношари клітин лінії НЕК, що стабільно показували активність людського рецептора СІШКкаВ (одержаного за методикою, описаною в заявці на європейський патент 60 ЕР-А1-583917). Потім живильне середовище культури тканини видаляли з виїмок, а кожну виїмку промивали один раз 200мкл буферу 5Маса (глюкоза - 1Оммоль, хлорид натрію - 13в8ммоль, хлорид магнію - їІммоль, хлорид калію - бммоль, хлорид кальцію - ммоль, М-(2-гідроксиетил|піперазнн-М-|(2-етансульфокислота| (ГЕПЕС) - 10ммоль, до рН від 7,1 до 7,3). Потім пластини інкубували в темряві протягом 60 хвилин з 20ммоль барвника
Флюо3-АМ (РіІшо3-АМ) (одержано від фірми Моіесціаг Ргорез Іпс., Ейдепе, Огедоп) в буфері 5МаСа у кожній 65 виїмці. Після інкубації кожну виїмку промивали один раз 100мкл буферу 5МаСа, додавали 200мкл буферу 5Маса, і пластини інкубували протягом 30 хвилин.
Розчини, використовувані в тесті, виготовляли, як описано нижче. Із розчину досліджуваної сполуки в диметилсульфоксіді (ДМСО) концентрації ТОммоль готували розведенням розчини концентрацій ЗОмкмоль, 10мкмоль, Змкмоль і їмкмоль з використанням буферу 5МасСа. Розчин циклотіазиду готували додаванням Змкл
Возчину циклотіазиду концентрації Л!00ммоль до Змл буферу 5МаСа. Контрольний буферний розчин готували додаванням 1,5мкл ДМСО до 498,5мкл буферу 5Маса.
Кожний тест виконували, як описано нижче. 200мкл буферу 5МасСа видаляли з кожної виїмки і заміняли 45мкл буферу 5МаСа. Потім виконували перше вимірювання, використовуючи флуориметр РІ ШОКОЗКАМ І (Іарзузіетв, Меедпат Неїдніз, МА, О5А, а Оімізіоп ої | бе Зсіепсез Іпіегпайопа! Ріс). Потім буфер видаляли з 7/0 Виїмок, додавали 45мМкл буферу 5МасСа у зовнішні виїмки і 45мкл розчину досліджуваної сполуки у внутрішні виїмки. Виконували друге вимірювання на флуориметрі. Пластину залишали у флуориметрі на 5 хвилин і провадили третє вимірювання. Потім у кожну виїмку додавали 15мкл розчину глутамату концентрації 400мкмоль (кінцева концентрація глутамату 100мкмоль) і виконували четверте вимірювання. Приблизно через три хвилини виконували п'яте вимірювання.
Активність досліджуваних речовин, контрольного розчину та розчину циклотіазиду визначали шляхом віднімання результату третього вимірювання від результату четвертого (флуоресценція, обумовлена глутаматом). Значення активності досліджуваних сполук виражали відносно активності розчину циклотіазиду концентрації 10О0мкмоль.
У другому тесті клітини лінії НЕК2ОЗ3, що стабільно показували активність людського рецептора СіІШК4А (одержаного за методикою, описаною в заявці на європейський патент ЕР-А1-0583917), використовували для електрофізіологічної характеризації посилювачів рецепторів АМРА. Розчин для позаклітинної реєстрації містив (у ммоль): хлорид натрію 140, хлорид калію 5, ГЕПЕС 10, хлорид магнію 1, хлорид кальцію 2, глюкоза 10, рн доведено до 7,4 за допомогою гідроксиду натрію, 295мОсмМ кг. Розчин для внутріклітинної реєстрації містив (у ммоль) хлорид цезію 140, хлорид магнію 1, ГЕПЕС (М-(2-гідроксиетил|піперазин-М 1-(2-етансульфокислотаї) с 10, ЕГТА (етилен-біс(оксиетиленнітрил)тетраоцтова кислота) 10, рН-7,2 за допомогою гідроксиду цезію, о 295мМОсм кг". За умови застосування цих розчинів піпетки для реєстрації мали опір 2-3ЗМОм. На клітини був поданий потенціал бОмВ з застосуванням способу підключення цілої клітини і збуджений контрольний відгук на 100мкмоль глутамату. Після встановлення стабільної базової лінії відгуку на цей агоніст у позаклітинний розчин, що омивав клітини, був доданий посилювач у найнижчій концентрації і виміряний відгукна ї0О0мкмоль ЄМ глутамату за присутності цієї концентрації посилювача. Фо
Концентрацію посилювача як в розчині, що омивав клітини, так і в сумісному розчині з агоністом збільшували таким чином, що інкремент її логарифму щоразу збільшувався на 0,5, до досягнення максимального 00 ступеня посилення. Дані, зібрані таким чином, підставляли в рівняння Хілла (НІії), одержуючи значення ЕС Бо, «- які характеризують активність посилювача. Потім посилювач вимивали як з контрольного розчину, так і з розчину, що містив агоніст, для дослідження його видалення. Після відновлення контрольного значення відгуку - на агоніст визначали посилення цього відгуку під впливом 10О0мкмоль циклотіазиду шляхом додавання цієї речовини як до розчину, що омивав клітини, так і до розчину, який містив агоніст. Таким чином визначали ефективність посилювача відносно ефективності циклотіазиду. «
Сполуки, подані в прикладах, наведених у цьому описі, показували у вищезгаданому тесті значення Ес 50, принаймні, ЗОмкмоль. Наприклад, сполука прикладу 28 мала ЕС5о 230245У9нмоль. т с Згідно зі ще одним аспектом винаходу, він забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку ч формули Іа або фармацевтично прийнятну сіль її згідно з вищенаведеним визначенням і фармацевтично » прийнятний розріджувач або наповнювач.
Фармацевтичні композиції готують відомими способами з використанням добре відомих і легко доступних інгредієнтів. При приготуванні композицій згідно з цим винаходом активний інгредієнт звичайно змішують з - наповнювачем або розводять наповнювачем, або ж вміщують у наповнювач, і він може мати форму капсули, - саше, облатки або іншу. Якщо наповнювач грає роль розріджувача, то він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, що діє як носій, наповнювач або середовище для активного інгредієнта. со Композиції можуть мати форму таблеток, пілюль, порошків, облаток, саше, крохмальних капсул, еліксирів, о 50 суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів, мазей, які містять, наприклад, до 1095 (мас.) активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, свічок, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильно кі» упакованих порошків.
Деякі приклади придатних для цього наповнювачів, розріджувачів та носіїв включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, різні види крохмалю, каучук, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагант,
Фо желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, водні сиропи,
Ге! метилцелюлозу, метил- і пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію і мінеральне масло. Рецептури можуть додатково містити змащувальні агенти, змочувальні агенти, емульгатори та суспензатори, консерванти, де підсолоджувальні агенти і ароматизатори. Композиції згідно з цим винаходом можуть бути виготовлені у таких лікарських формах, що забезпечують швидке, уповільнене або затримане виділення активного інгредієнта після 60 вживання пацієнтом, для чого використовуються способи, добре відомі в галузі.
У варіантах, яким віддається перевага, композиції виготовляють у дозованих формах, причому кожна одиниця дозування містить від їмг до приблизно 500мг, краще від приблизно 5мг до приблизно З0Омг (наприклад, 25мг) активного інгредієнта. Термін "одиниця дозування" означає фізично дискретну одиницю, придатну для одноразового дозування активного інгредієнта людині або іншим ссавцям, причому кожна така б5 одиниця містить певну кількість активного матеріалу, визначену в розрахунку на бажаний терапевтичний ефект, в комбінації з придатним фармацевтичним носієм, розріджувачем або наповнювачем. Приклади лікарських форм, наведені нижче, мають лише ілюстративне значення і ніяким чином не обмежують об'єм винаходу.
Лікарська форма 1
Виготовляють тверді желатинові капсули з використанням таких інгредієнтів: пи 7 кльюсть(мгнакатут) о
Вищенаведені інгредієнти змішують і вводять у тверді желатинові капсули по 46бОмг у кожну.
Лікарська форма 2
Таблетки з вмістом активного інгредієнта по бОмг у кожній виготовляють таким способом: і й
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу пропускають через сито 45меш за стандартом США (розмір отвору с 0,З5мм) і ретельно перемішують. З одержаним порошком змішують розчин полівінілпіролідону, і одержану суміш. (У пропускають через сито 14меш за стандартом США (розмір отвору 1,4мм). Одержані гранули висушують при 50"С і пропускають через сито 1З3меш за стандартом США (розмір отвору 1,0мм). Потім до гранул додають метилкарбоксилований крохмаль натрію, стеарат магнію і тальк, які попередньо пропущені через сито бОмеш за стандартом США (розмір отвору 0,25мм), і після перемішування пресують на таблет-пресі, одержуючи таблетки с масою 150мг кожна. Ге»!
Конкретна доза прийому сполук згідно з цим винаходом, безумовно, визначається з урахуванням реальних обставин, в тому числі виду активної речовини, шляху прийому, конкретного стану, що підлягає лікуванню, та со іншіх подібних міркувань. Сполуки можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі оральним, «- ректальним, через шкіру, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, через ніс. В альтернативному варіанті можливе також введення шляхом безперервної інфузії. Типова денна доза складає від приблизно 0,01мг/кг до - приблизно 10Омг/кг активної сполуки згідно з цим винаходом. У варіантах, яким віддається перевага, денні дози складають від приблизно 0,05мг/кг до приблизно 5Омг/кг, краще від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 25мг/кг.
Винахід ілюструється нижченаведеними прикладами приготування проміжних продуктів та прикладами. «
Проміжний продукт 1 - 70 2-(4-бромфеніл)пропіонітрил с Розчин 50,0г (225,О0ммоль) 4-бромфенілацетонітрилу і 1,8г (12,8ммоль) карбонату калію нагрівали при 1807 з» в закритій посудині протягом 16 годин. Потім розчин охолоджували, розбавляли 200мл етилацетату і промивали один раз 100мл води, один раз 100мл 10-процентного водного розчину бісульфату натрію і один раз 100мл розсолу. Органічний шар сушили (сульфат магнію), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок переганяли під вакуумом в апараті для молекулярної дистиляції. Одержано 40,3Зг (8595) сполуки, названої у заголовку. - Проміжний продукт 2 2-(4-бромфеніл)пропіламін гідрохлорид со До розчину 35,2г (167,6бммоль) проміжного продукту 1 у Збмл тетрагідрофурану при кипінні зі зворотним (се) 20 холодильником додавали поступово, за допомогою шприца, 18,4мМл (184, Зммоль) 10М бороводню-диметилсульфіду. Після завершення додавання суміш нагрівали зі зворотним холодильником ще ї» протягом 1 години. Потім розчин охолоджували до температури приміщення і повільно додавали насичений розчин хлороводню в метанолі до рН 2. Одержану суспензію концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в метанолі і концентрували у вакуумі. Цю операцію повторювали двічі. Одержану тверду речовину суспендували в діетиловому ефірі, фільтрували, промивали діетиловим ефіром і сушили в вакуумі. Одержано 31,2г (7490)
ГФ) сполуки, названої у заголовку.
Проміжний продукт З о 2-фторбензолборна кислота
Розчин 50г (285,б6ммоль) 2-фторбромбензолу в 400мл тетрагідрофурану охолоджували до -787С і додавали 60 через голку для шприца 200мл (320,Оммоль) 1,6М розчину п-бутиллітію. Суміш розмішували при -787С протягом 60 хвилин, потім додавали через голку для шприца 98,9мл (428,4ммоль) триізопропілборату і продовжували розмішувати ще протягом 60 хвилин. Усували охолоджуючу баню і перемішували суміш при температурі приміщення протягом 1,5 години, потім додавали 150мл б-нормальної хлористоводневої кислоти і продовжували розмішування ще протягом 1,5 години. Додавали до суміші 150мл розсолу, відділяли органічний шар, а водний бо шар тричі екстрагували ефіром порціями по ЗОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію),
фільтрували і концентрували в вакуумі. Залишок перекристалізовували з води. Одержано 25,2г (6395) сполуки, названої у заголовку.
Проміжний продукт 4 2-(4-бромфеніл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)пропіламін
До розчину 11,8г (55,0ммоль) проміжного продукту 2 у 100мл хлороформу і 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію додавали 12,0г (550О0ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату. Розчин перемішували при температурі приміщення протягом години. Органічний шар відділяли, а водний шар тричі екстрагували хлороформом порціями по ЗОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію), фільтрували і 7/0 Концентрували в вакуумі. Одержано 16,5г (95965) сполуки, названої у заголовку.
Проміжний продукт 5 2-(4-(2-фторфеніл)феніл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)пропіламін
До знегаженого розчину 12,5г (39,8ммоль) проміжного продукту 4, 6,7г (47,7ммоль) проміжного продукту З у 100мл хлороформу і 8,2г (59,7ммоль) бікарбонату калію в 140О0мл толуолу додавали 2,Зг (1,9ммоль) 7/5 Ттетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 907С протягом 18 годин. Потім суміш охолоджували до температури приміщення, додавали ЗООмл води і 150мл ефіру. Органічний шар відділяли, а водний шар тричі екстрагували етилацетатом порціями по 5Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію), фільтрували і концентрували в вакуумі. Після хроматографічного очищення (500г силікагелю, 1095 етилацетату в гексані) одержано 9,Зг (7195) сполуки, названої у заголовку.
Проміжний продукт 6 2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіламін
Розчин 9,3Зг проміжного продукту 5 в 100мл 20-процентного розчину трифтороцтової кислоти в дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі; одержано 11,7г матеріалу. Цю речовину розчиняли в 10Омл ефіру і двічі промивали 1-нормальним розчином гідроксиду натрію сч ов порціями по 50мл кожна. Органічний шар концентрували у вакуумі. Одержано 5,48г (8595) сполуки, названої у заголовку. і)
Проміжний продукт 7 2-(4-ізопропілфеніл)пропіонітрил
В колбі місткістю 250мл розчиняли 8,00г (50,2ммоль) 4-ізопропілфенілацетонітрилу в тетрагідрофурані с зо (5Омл) в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до -78"С і додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1М в тетрагідрофурані, 52,8мл, 52,8ммоль). Одержану суміш розмішували при -78"С протягом години. Додавали до Ме реакційної суміші йодметан (3,2Омл, 52,8ммоль) Суміші давали повільно нагріватися до температури со приміщення на протязі 16 годин, потім реакцію припиняли додаванням 0,2М хлористоводневої кислоти і суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію), фільтрували і ї7
Зв Концентрували в вакуумі. Після хроматографічного очищення (ЗО 5, 2095 етилацетату в- гексані) одержано М 6,32г (73906) сполуки, названої у заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-173.
Аналіз для С42НБМ:
Теоретичний розрахунок С, 83,19; Н, 8,73; М, 8,08. «
Фактично знайдено С, 82,93; Н, 8,57; М, 8,02. з с Проміжний продукт 8 . 2-(4-ізопропілфеніл)пропіламін гідрохлорид и?» В колбі місткістю 1О0Омл, обладнаній конденсатором, розчиняли 2-(4-ізопропілфеніл)пропіонітрил (1,90Гг, 11,0ммоль) в тетрагідрофурані (7Омл) в атмосфері азоту. Додавали до розчину бороводнево-метилеульфідний
Комплекс (10,0-10,2М в тетрагідрофурані, 1,20мл, 12,1ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником -І протягом З годин. Охолоджували до температури приміщення і повільно додавали насичений розчин хлористоводневої кислоти в метанолі до утворення білого осаду. Розчинник видаляли у вакуумі, а одержану білу - тверду речовину розтирали в порошок (х4) з діетгиловим ефіром. Після висушування у вакуумі одержано 1,76бг
Го) (7390) сполуки, названої у заголовку.
Проміжний продукт 9 ік 2-(4-метоксифеніл)пропіонітрил
Ге За методикою синтезу проміжного продукту 7, але з використанням 4-метоксифенілацетонітрилу (5,00Гг, 34,Оммоль), одержано 6,32г сполуки, названої у заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-161.
Аналіз для С4оН44 МО:
Теоретичний розрахунок С, 74,51; Н, 6,88; М, 8,69. (Ф) Фактично знайдено С, 74,34; Н, 6,67; М, 8,93. ка Проміжний продукт 10 2-(4-метоксифеніл)пропіламін гідрохлорид во За методикою синтезу проміжного продукту 8, але з використанням проміжного продукту 9 (2,75г, 17, 1ммоль), одержано 2,7 7г (8195) сполуки, названої у заголовку.
Аналіз для С4оНвСІМО:
Теоретичний розрахунок С, 59,55; Н, 8,00; М, 6,94.
Фактично знайдено С, 59,33; Н, 7,89; М, 6,71. 65 Проміжний продукт 11
Метил-2-(4-трет-бутилфеніл)пропаноат
23,2мл біс(триметилсиліл)аміду літію (1М, 2Зммоль) по краплях додавали до 4,75г (2Зммоль) метил-4-трет-бутилфенілацетату в 100мл сухого тетрагідрофурану при -78"С при перемішуванні в атмосфері азоту. Суміш розмішували при цій температурі протягом 45 хвилин, потім додавали по краплях 1,5мл (24ммоль) метилиодиду, і розчин розмішували при -78"С ще протягом години. Виливали суміш у 200мл води, і цільовий продукт екстрагували 500мл діетилового ефіру. Органічний шар обробляли методом зворотної промивки один раз 500мл води, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском; одержано 5,12г темного масла. Це масло очищали хроматографуванням через шар силікагелю з градієнтним елююванням (склад елюенту змінювали від чистого гексану до суміші гексан'етилацетат 19:1). Фракції, що містили цільовий 7/0 продукт, об'єднували і концентрували під зниженим тиском. Одержано 2,65г (5390) сполуки, названої у заголовку.
Мас-спектр: М-220.
Проміжний продукт 12
Метил-2-(4-трет-бутилфеніл)бутаноат 4г (19ммоль) метил-4-трет-бутилфенілацетату, 19,5мл біс(триметил-силіл)аміду літію (1М, 19ммоль) і 3,12г 7/5 (ФОммоль) метилиодиду вводили в реакцію за методикою, описаною для синтезу проміжного продукту 11; одержано 5,13г темного масла. Після хроматографічного очищення з градієнтним елююванням (гексан - гексан:'етилацетат 19:1) одержано 2,35г (5395) сполуки, названої у заголовку.
Мас-спектр: М-234.
Проміжний продукт 13
Метил-2-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилпропаноат 4,75г (23ммоль) метил-4-трет-бутилфенілацетату, 46,б6мл біс(триметил-силіл)аміду літію (1М, 4бммоль) і 6,80г (4дммоль) метилиодиду вводили в реакцію за методикою, описаною для синтезу проміжного продукту 11; одержано 4,73г сирового масла. Після хроматографічного очищення з градієнтним елююванням (гексан - гексанх'етилацетат 19:1) одержано 2,Ог (3790) сполуки, названої у заголовку. с
Мас-спектр: М-234.
Проміжний продукт 14 і)
Етил-2-(2-нсафтил)пропаноат 5г (23ммоль) етил-2-нафтилацетату, 23,Змл біс(триметил-силіл)аміду літію (1М, 2Зммоль) і 1,5мл (24ммоль) метилиодиду вводили в реакцію за методикою, описаною для синтезу проміжного продукту 11; одержано 5,51г с зр темного масла. Після хроматографічного очищення з градієнтним елююванням (гексан - гексан'етилацетат 191) одержано 2,85г (54965) сполуки, названої у заголовку. б»
Мас-спектр: М-228. со
Проміжний продукт 15 2-(4-трет-бутилфеніл)пропіонова кислота -- 2,60г (12ммоль) проміжного продукту 11 їі 1,75г (42ммоль) гідроксиду літію додавали до суміші трьох ї- розчинників: тетрагідрофурану (189мл), метанолу (бЗмл) і води (бЗмл) і розмішували при температурі приміщення протягом 16 годин. Потім суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний твердий білий продукт змішували з 200мл 1-нормального розчину хлористоводневої кислоти. Цільовий продукт екстрагували 25О0мл етилацетату. Органічний шар концентрували під зниженим тиском; одержано 1,21г (4995) сполуки, « названої у заголовку. з с Мас-спектр: М-206.
Проміжний продукт 16 ;» 2-(4-третя-бутилфеніл)масляна кислота
Сполуку, вказану у заголовку, в кількості 2,14г було одержано за методикою синтезу проміжного продукту 15
ІЗ проміжного продукту 12 і перекристалізовано з гексану. -І Мас-спектр: М-220.
Проміжний продукт 17 - 2-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилпропіонова кислота
Го! Сполуку, вказану у заголовку, в кількості 1,75г було одержано за методикою синтезу проміжного, продукту 5оро/15 із проміжного продукту 13 і перекристалізовано з гексану. ік Мас-спектр: М-220.
Ге Проміжний продукт 18 2-(2-нафтил)пропіонова кислота
Сполуку, вказану у заголовку, в кількості 3,81г було одержано за методикою синтезу проміжного продукту 15 дв ІЗ проміжного продукту 14 і перекристалізовано з суміші гексану з етилацетатом (9/1).
Мас-спектр: М-214.
Ф) Проміжний продукт 19 ка 2-(4-трет-бутилфеніл)пропіонамід 900мг (4,4ммоль) проміжного продукту 15 додавали порціями до оксалілхлориду (1Омл) при температурі бо приміщення в атмосфері азоту, а потім додавали дихлорметан (1Омл). Реакцію ініціювали додаванням одної краплі диметилформаміду. Після початку виділення газу реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі приміщення. Концентруючи реакційну суміш під зниженим тиском, одержували масло. Додавали діоксан (1Омл) для розчинення і при розмішуванні додавали при температурі приміщення 28-процентний гідроксид амонію (1Омл), після чого перемішували при тій же температурі протягом 16 годин. Потім суміш 65 Концентрували під зниженим тиском, одержуючи білий твердий продукт. Цей останній змішували з Б5Омл етилацетату, обробляли методом зворотної промивки 50мл води, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском; одержано 77Омг твердого продукту. Після перекристалізації з суміші гексану з етилацетатом (1:1) одержано 555мг (6195) сполуки, названої у заголовку.
Мас-спектр: М-205.
Проміжний продукт 20 2-(4-трет-бутилфеніл)бутанамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою синтезу проміжного продукту 19 із проміжного продукту 16. Очищення здійснювали хроматографуванням на силікагелі (прилад "Хроматотрон",
Спготаїйоігоп-2000 тісгоп гоїюг), як елюент застосовували суміш гексану з етилацетатом (1:1). Вихід 471мг (6095). 70 Мас-спектр: М-219.
Проміжний продукт 21 2-(4-трет-бутилфеніл)2-метилпропіонамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою синтезу проміжного продукту 19 із проміжного продукту 17. Сировий продукт розтирали з сумішшю гексану з етилацетатом (19:11) протягом півгодини і 7/5 Ффільтрували; одержано 1,16г білої твердої речовини. Після перекристалізації з суміші етилацетату з етанолом (111) одержано 8095 вихід продукту у вигляді пластинчастих кристалів.
Мас-спектр: М-219.
Проміжний продукт 22 2-(2-чафтил)пропіонамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою синтезу проміжного продукту 19, із проміжного продукту 18. Після перекристалізації з суміші гексану з етилацетатом (1:1) одержано 1,65г (90905) продукту.
Мас-спектр: М-199,
Проміжний продукт 23 2-(4-трет-бутилфеніл)пропіламін сч 25мл комплексу бороводню з тетрагідрофураном (1,0М, 0,025моль) додавали за допомогою шприца до 1,10г (5,4ммоль) проміжного продукту 19 (бОмл) при температурі приміщення в атмосфері азоту. Потім суміш і) нагрівали при 60-65"С протягом 16 годин. Додавали при температурі приміщення за допомогою шприца бмл насиченого розчину хлороводню в метанолі, що спричиняло сильне спінення реакційної маси, і концентрували масу під зниженим тиском. Одержану білу тверду речовину розмішували зі 10Омл 1М розчину гідроксиду натрію, і с зо виділений вільний амін екстрагували один раз 200мл діетилового ефіру. Органічний шар піддавали зворотній промивці 200мл води, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском; одержано 1,21г Ме коричневого масла. Хроматографічне очищення ("Хроматотрон") з градієнтним елююванням (зміна складу со елюенту від суміші етилацетат:метанол 9:1 до метанолу) дало 856бмг (8395) продукту.
Мас-спектр: М-191. --
Проміжний продукт 24 ї- 2-(4-трет-бутилфеніл)бутиламін
Сполуку, вказану в заголовку (540мг) у вигляді масла одержано за методикою синтезу проміжного продукту 23 із проміжного продукту 20.
Мас-спектр: М-205. «
Проміжний продукт 25 з с 2-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилпропіламін . Сполуку, вказану в заголовку (428мг, 4295) одержано за методикою синтезу проміжного продукту 23 із а проміжного продукту 21 з використанням метанолу як хроматографічного елюенту.
Мас-спектр: М-205.
Проміжний продукт 26 -І 2-(2-нафтил)пропіламін
Сполуку, вказану в заголовку (45Омг, 4495) у вигляді масла одержано за методикою синтезу проміжного - продукту 23 із проміжного продукту 22 з використанням метанолу як хроматографічного елюенту.
Го! Мас-спектр: М-185.
Проміжний продукт 27 ік Метил-1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропан карбоксилат
Ге 4г (194ммоль) метил-4-трет-бутилфенілацетату, ЗОмл біс(триметил-силіл)аміду літію (1М, 2 еквіваленти) і
Зг (2 еквіваленти) 1-бром-2-хлоретану у 100мл сухого тетрагідрофурану вводили в реакцію за методикою, описаною для синтезу проміжного продукту 11, з тим винятком, що суміш перед подальшою обробкою ов Витримували при розмішуванні при температурі приміщення протягом години. Одержано 4,21г коричневого масла. Цей матеріал очищали хроматографуванням через шар силікагелю з градієнтним елююванням (склад
Ф) елюенту змінювали від чистого гексану до суміші гексан'етилацетат 19:1). Одержано 1,57г (3590) сполуки, ка названої у заголовку, у вигляді блідожовтої твердої речовини з температурою плавлення 58-607С.
Вирахувано для С45НорОо: во Теоретичний розрахунок С, 77,37; Н, 8,81.
Фактично знайдено С, 77,54; Н, 8,68.
Проміжний продукт 28 1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропанкарбонова кислота 1г (4,3ммоль) проміжного продукту 27 і б5Омг (15,5ммоль) гідроксиду літію додавали до суміші трьох 65 розчинників: тетрагідрофурану (ббмл), метанолу (22мл) і води (22мл) і проводили реакцію за методикою синтезу проміжного продукту 15; одержано 840мг твердого продукту. Цей матеріал очищали хроматографуванням через шар силікагелю з використанням суміші гексан'етилацетат (1:11) як елюенту, одержано боООмг (64905) сполуки, названої у заголовку, у вигляді білої твердої речовини з температурою плавлення (з розкладом) вище 15070.
Вирахувано для С4/Н.вО2:
Теоретичний розрахунок С, 77,03; Н, 8,31.
Фактично знайдено С, 77,08; Н, 8,02.
Проміжний продукт 29 1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропанкарбоксамід 580мг (2,/7ммоль) проміжного продукту 27, оксалілхлорид (1Омл), дихлорметан (1Омл) і одну краплю 7/0 диметилформаміду вводили в реакцію, як описано в методиці синтезу проміжного продукту 19. Одержано 57З3мМг сирового хлорангідриду кислоти. Конверсію в амід було виконано з використанням 2895-ного гідроксиду амонію (1Омл) і діоксану (1Омл), як описано для проміжного продукту 27; одержано 590мг твердого продукту. Після розтирання з сумішшю гексану з етилацетатом (19:1) і фільтрації одержано 51Омг (87905) сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді твердої білої речовини з температурою плавлення 178-1807С.
Вирахувано для С.4АНоМО:
Теоретичний розрахунок С, 77,38; Н, 8,81; М, 6,45.
Фактично знайдено С, 77,53; Н, 8,77; М, 6,39.
Проміжний продукт 30 1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропілметиламін 7мл комплексу бороводню з тетрагідрофураном (1,0М, 7ммоль) і 50Омг (2,3ммоль) проміжного продукту 29 у тетрагідрофурані (Хомл) вводили в реакцію за методикою синтезу проміжного продукту 23; одержано 510мг продукту реакції у вигляді масла. Очищення здійснювали хроматографуванням на силікагелі з градієнтним елююванням, змінюючи склад елюенту від суміші етилацетату з метанолом (9:1) до чистого метанолу. Одержано 222мг (47905) продукту у вигляді твердої речовини з температурою плавлення 39-4170. сч
Вирахувано для С.4;НоїМ:
Теоретичний розрахунок С, 82,70; Н, 10,41; М, 6,89. (8)
Фактично знайдено С, 81,36; Н, 10,13; М, 7,24.
Проміжний продукт 31 2-(4-бромфеніл)пропіламін гідрохлорид с зо До охолодженого до -157С розчину 50,00г (251,2ммоль) 4-бромацетофенону і 49,0г (251,2ммоль) тозилметилізоціаніду у вВ0Омл сухого диметоксіетану додавали по краплях гарячий розчин 50,7г (452,2ммоль) Ме трет-бутилату калію в 230мл трет-бутилового спирту; швидкість додавання добирали так, щоб температура со суміші весь час була нижче 0"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при -5"С ще 45 хвилин. Усували охолоджувальну баню і розмішували реакційну суміш ще протягом 2 годин. Суміш -- зв Концентрували у вакуумі до об'єму 200мл і розбавляли 500мл води. Водну суміш екстрагували 4 рази діетиловим ї- ефіром, і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок розчиняли в 55мл тетрагідрофурану і нагрівали зі зворотним холодильником. До киплячого розчину повільно, по краплях, додавали 27,бмл (276,3ммоль) 10,0М комплексу бороводню з диметилсульфідом.
Продовжували нагрівання зі зворотним холодильником ще протягом 20 хвилин після завершення додавання «
Комплексу. Охолоджували суміш до температури приміщення і дуже повільно додавали метанол, насичений в с хлороводнем, до досягнення рН 2. Суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в метанолі і знов . концентрували .у вакуумі. Твердий залишок суспендували у 125мл етанолу, фільтрували, промивали етанолом, и?» а потім діетиловим ефіром. Білий твердий продукт сушили у вакуумі. Одержано 25,4г (4095) сполуки, вказаної у заголовку. Фільтрат концентрували у вакуумі й суспендували в діетиловому ефірі. Твердий залишок Ффільтрували, промивали діетиловим ефіром і сушили в вакуумі; таким чином одержано додатково 15,6г (2590) -І сполуки, вказаної у заголовку.
Проміжний продукт 32 - 2-(4-метилфеніл)пропіонітрил
Го! Сполуку, вказану в заголовку, одержано із 4-метилфенілацетонітрилу за методикою синтезу проміжного продукту 7. і, Аналіз для Слон. М:
Ге Теоретичний розрахунок С, 82,72; Н, 7,64; М, 9,65.
Фактично знайдено С, 82,75; Н, 7,42; М, 9,94.
Проміжний продукт 33 2-(4-метилфеніл)пропіламін гідрохлорид
Сполуку, вказану в заголовку, одержано із проміжного продукту 32 за методикою синтезу проміжного
Ф) продукту 8. ка Мас-спектр з польовою десорбцією: М-150 (М-НСЇІ).
Проміжний продукт 34 во 2-(4-бензилоксифеніл)пропіонітрил 4-гідроксифенілацетонітрил (15,3г, 114,0ммоль) розчиняли в диметилформаміді (120мл) і додавали карбонат калію (23,78г, 172,4ммоль), бензилбромід (20,64г, 120,бммоль) і йодид калію (3,81г, 3З0,Оммоль). Суміш розмішували при температурі приміщення протягом б годин, після чого додавали воду. Із розчину випадав 4-бензилоксифенілацетонітрил. Суспензію фільтрували і тричі промивали осад водою. Вихід продукту 24,8г 65 (9790) у вигляді жовтих кристалів. Сполуку, вказану в заголовку, одержано із 4-бензилокси-фенілацетонітрилу за методикою синтезу проміжного продукту 7. Вихід 7690.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-237,2.
Аналіз для С46Н5МО:
Теоретичний розрахунок С, 80,98; Н, 6,37; М, 5,90.
Фактично знайдено С, 80,93; Н, 6,46; М,6,11.
Проміжний продукт 35 2-(4-бензилоксифеніл)пропіламін гідрохлорид
Сполуку, вказану в заголовку, одержано із проміжного продукту 34 за методикою синтезу проміжного продукту 2. 70 Аналіз для С46НооСІМО:
Теоретичний розрахунок С, 59,55; Н, 8,00; М, 6,94.
Фактично знайдено С, 59,33; Н, 7,89; М, 6,71.
Проміжний продукт 36
М-трет-бутоксикарбоніл-М-(2-(4-гідроксифеніл)пропіл)2-пропансульфамід
Продукт, одержаний за Прикладом 40 (7,6бг, 23,8ммоль), розчиняли в дихлорметані (100мл) і додавали до цього розчину ди-трет-бутилкарбонат (5,71г, 26,2ммоль) і 4-диметиламінопіридин (1,45г, 11,0ммоль). Реакційну суміш розмішували при температурі приміщення протягом години. Потім суміш промивали насиченим водним розчином бісульфату натрію та розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Захищений сульфамід (9,00г, 21,0ммоль) розчиняли в суміші води з етилацетатом (1:5) і додавали форміат амонію (2,0г, 31,5ммоль). Додавали до реакційної суміші паладій на вугіллі (10905) (0,9г) і розмішували при температурі приміщення протягом б годин. Суспензію фільтрували Через целіт, і очищений розчин концентрували у вакуумі. Одержано 5,51г (7895) сполуки, вказаної у заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-329,1.
Аналіз для С45Н2зМОБ: сч
Теоретичний розрахунок С, 54,69; Н, 7,04; М, 4,25.
Фактично знайдено С, 53,70; Н, 7,72; М, 4,04. (8)
Проміжний продукт 37 2-(4-бромфеніл)-1-нітро-1-метилетилен
Розчин З0,0г (162ммоль) 4-бромбензальдегіду, 116бмл (1,бмоль) нітроетану і 37,5г (48бммоль) ацетату амонію с зо В 200мл толуолу нагрівали з насадкою Діна і Старка протягом 18 годин. Потім суміш охолоджували до 80"С, додавали 1мл концентрованої сірчаної кислоти і перемішували про 807"С протягом 2 годин. Потім суміш Ме охолоджували до температури приміщення і промивали 200мл розсолу. Органічний шар відділяли і тричі со екстрагували бОомл діетилового ефіру. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізували з метанолу. Одержано 18,7г (4795) сполуки, вказаної у. 7 з5 Заголовку. ча
Проміжний продукт 38 2-(4-бромфеніл)-1-нітро-1-метилетан
Суспензію 1,3г (33,9ммоль) літійалюмінійгідриду в 55мл тетрагідрофурану (ТГФ) охолоджували до 0"С. По краплях додавали розчин 4,1г (16,9ммоль) проміжного продукту 37 у мл ТГФ. Додавали до суміші 1,3мл води, « 40. 1,Змл 1М розчину гідроксиду натрію і 4,0мл води в порядку переліку. Суміш фільтрували через целіті промивали Ше) с дихлорметаном. Органічний шар концентрували у вакуумі. Одержано 3З,0г (8395) сполуки, вказаної у заголовку.
Проміжний продукт 39 ; » М-2-(4-бромфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 15,0г (59,У9ммоль) проміжного продукту З1 і 18,4мл (131, вммоль) триетиламіну в 150мл дихлорметану перемішували протягом 20 хвилин при температурі приміщення, потім охолоджували до 0"С і по краплях -І додавали протягом 5 хвилин 8,їмл (71,0ммоль) 2-пропілсульфонілхлориду в 1Омл дихлорметану. Після перемішування протягом ночі при температурі приміщення реакційну суміш промивали один раз 200мл 10965-ного - водного розчину бісульфату натрію, розділяли шари і екстрагували водний шар двома порціями дихлорметану
Го! по 1О0Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у 5ор вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням через силікагель (500г, елюент - 3090 етилацетату в гексані). і, Одержано 11,0г (57905) сполуки, вказаної у заголовку.
Ге Проміжний продукт 40
М-2-(4-три-п-бутилстанілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
До знегаженого розчину 4,8г (15,1ммоль) проміжного продукту 39, 2,1г (15,1ммоль) триетиламіну і 8,Омл дво (1559ммоль) гексабутилдіолова в З5мл толуолу додавали 0,9г (0,8ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0).
Суміш нагрівали при 1007С протягом 16 годин, охолоджували до температури приміщення і розбавляли Збмл (Ф, етилацетату. Промивали суміш 5Омл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а ка водний шар екстрагували двома порціями етилацетату по 50мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням через бо силікагель (350г, елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 3,5г (4496) сполуки, вказаної у заголовку, у вигляді прозорого безбарвного масла.
Аналітично вирахувано для Со/На5МО»озЗп: оС, 54,35; 9о0Н, 8,55; 90М, 2,64.
Фактично знайдено 95С, 54,41; 95Н, 8,16; 9оМ, 2,74.
Мас-спектр: М-530. 65 Проміжний продукт 41 2-(4-бромфеніл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)етиламін
До розчину 10,0г (50,О0ммоль) 4-бромфенетиламіну і 11,0г (50, О0ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату в 100мл хлороформу додавали при температурі приміщення 100мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію.
Суміш розмішували при температурі приміщення протягом 1,5 години і розбавляли 100мл води. Органічний шар відділяли, а водний шар екстрагували двома порціями хлороформу по 100мл кожна. Об'єднані органічні розчини промивали один раз 10О0мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 14,6бг (97905) сполуки, вказаної у заголовку.
Мас-спектр: М--1-301.
Проміжний продукт 42 70 4-ціанфенілборна кислота
Розчин 10,0г (54,0ммоль) 4-бромбензонітрилу в 100мл тетрагідрофурану охолоджували до -857С і додавали
З36б,Омл (57,бммоль) 1,6М розчину п-бутиллітію в гексані. Суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали 19,Омл (82, 4ммоль) триізопропілборату. Суміш перемішували при -857С протягом півгодини, потім підігрівали до температури приміщення протягом години. Додавали до суміші Збмл 5М хлористоводневої кислоти і 7/5 продовжували розмішувати ще протягом 2,5 годин. Розбавляли суміш 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію і екстрагували трьома порціями етилового ефіру по 100мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізували з води і фільтрували. Одержано 2,Ог (2595) сполуки, вказаної у заголовку.
Проміжний продукт 43
М-2-(4-формілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 4,6бг (14,5ммоль) проміжного продукту 39 в 100мл тетрагідрофурану охолоджували до -857С і додавали за допомогою шприца 19мл (30,5ммоль) 1,6М розчину п-бутиллітію. Суміш перемішували при -857С протягом ЗО хвилин, потім додавали (шприцем) 2,2мл (29, Оммоль) М,М-диметилформаміду і продовжували перемішування ще протягом ЗО хвилин. Суміш перемішували ЗО хвилин при 0"С, після чого додавали 100мл сч ов розсолу і 5О0мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 20мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. і)
Залишок очищали хроматографуванням через силікагель (200 г, елюент -- 4095 етилацетату в гексані).
Одержано 2,2г (56965) сполуки, вказаної у заголовку.
Проміжний продукт 44 с зо М-2-(4-(4-(1-гідрокси-2-(М-трет-бутоксикарбоніл)-метилсульфамідо)етил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфа Ф мід
А. М-(трет-бутоксикарбоніл)уметансульфамід. До розчину 15,0г (157,/ммоль) метансульфаміду, 17,6бг со (173,5ммоль) триетиламіну і 1,9г (15, 8ммоль) диметиламінопіридину в 200мл дихлорметану додавали 37,9г (173,5ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату в 200мл дихлорметану протягом 10 хвилин. Суміш перемішували при -- температурі приміщення протягом 2,25 годин і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 250мл ї- етилацетату і промивали один раз 200мл 1М хлористоводневої кислоти, один раз 100мл води і один раз 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 26,1г (8595) вищевказаної сполуки.
Аналітично вирахувано для С7УН.і3МО,З: 90, 36,91; ФОН, 6,71; 9оМ, 7,17. «
Фактично знайдено 95С, 36,97; 95Н, 6,79; 90М, 7,04. шщ с Мас-спектр: М--1-196. . В. м-(4-бромфеніл)карбонілметил-М-трет-бутоксикарбонілметансульфамід. Розчин 1,0г (5,1ммоль) продукту и?» зі стадії А, 1,4г (5,1ммоль) 2,4"-дибромацетофенону і 0,8г (5,бммоль) карбонату калію в 25мл ацетонітрилу перемішували при температурі приміщення протягом двох годин. Суміш розбавляли 25мл етилацетату і промивали один раз 15мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями -І етилацетату по 1Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням через силікагель (50г, елюент - 2090 - етилацетату в гексані). Одержано 1,5г (7695) вищевказаної сполуки.
Го! Аналітично вирахувано для С.44Н.МВгО 5: 90, 42,87; 9оН, 4,63; 95М, 3,57.
Фактично знайдено 95С, 43,11; 95Н, 4,66; 90М, 3,37. ік Мас-спектр: М-1-391.
Ге С. ч-(2-(4-бромфеніл)-2-гідроксиетил-М-(трет-бутоксикарбоніл)метансульфамід. До розчину 2,6бг (6,7ммоль) продукту зі стадії В в 25мл етанолу додавали 0,3г (6б,7ммоль) боргідриду натрію і перемішували при температурі приміщення протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі, а залишок перерозподіляли між 25мМл дв етилацетату і 25мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 10мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у (Ф, вакуумі. Одержано 2,6г (9895) вищевказаної сполуки. ка Аналітично вирахувано для С44НлоМВгО 5: 90, 42,65; 90Н,-5,11; 90М, 3,55.
Фактично знайдено 95С, 42,60; 95Н, 5,08; 90М, 3,46. во Мас-спектр: М-394.
Ор. До знегаженого розчину 0,6бг (1,5ммоль) продукту зі стадії С і 0,8г (1,5ммоль) проміжного продукту 40 в бмл толуолу додавали 0,08г (0,07ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, потім охолоджували до температури приміщення і розбавляли 1Омл етилацетату. Суміш промивали один раз мл насиченого водного розчину фториду калію, відділяли органічний 65 шар, а водний шар екстрагували чотирма порціями етилацетату по мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (50г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані) одержано 0,Зг (3295) вищевказаної сполуки.
Аналітично вирахувано для СобНзаМ2О7520,05 СНО»: 90, 55,80; 90Н, 6,84; 9о0М, 5,00.
Фактично знайдено 95С, 55,47; 95Н, 6,93; 90М, 4,72.
Мас-спектр: М-554.
Проміжний продукт 45
Дибромформальдоксим
Розчин 150г (1,бмоль) гліоксилової кислоти і 142г (2,О0моль) гідрохлориду гідроксиламіну в 1200мл води перемішували при температурі приміщення протягом двох діб. До суміші повільно додавали 342г (4,1моль) 70 бікарбонату натрію і 1000мл дихлорметану. Суміш охолоджували до 0"С і по краплях додавали розчин 147мл (2,8моль) брому в 700мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі, приміщення протягом 18 годин.
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по ЗООмл кожна.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 93,1г (2896) сполуки, вказаної в заголовку.
Проміжний продукт 46 2-триметилстанілтіазол
А. До охолодженого до -787С розчину 5,0г (58,7ммоль) тіазолу в 120мл тетрагідрофурану додавали З36,7/мл (58,7ммоль) 1,6М розчину п-бутиллітію в гексані. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, після чого по краплях додавали протягом 15 хвилин 11,7г (58,7ммоль) в 15мл тетрагідрофурану. Усували охолоджувальну баню і 2о перемішували суміш протягом двох годин. Розбавляли суміш 10О0мл води і екстрагували трьома порціями етилового ефіру по 100мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 5Омл етилового ефіру, фільтрували через силікагель і концентрували у вакуумі. Одержано 3,6бг (24965) сполуки, вказаної в заголовку.
Проміжний продукт 47 сч
М-2-(4-бромфеніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 10,0г (5бммоль) 4-бромфенетиламіну і 7,бг (55ммоль) триетиламіну в 150мл дихлорметану і) додавали по краплях розчин б,2мл (55ммоль) ізопропілтоульфонілхлориду в 4О0мл дихлорметану. Суміш розмішували при температурі приміщення протягом 18 годин. Реакційну суміш промивали 100мл 1М водного розчину хлористоводневої кислоти, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз 100мл с
Зо дихлорметану. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 6,7г (4495) сполуки, вказаної в заголовку. б»
Проміжний продукт 48 со
М-2-(4-(три-п-бутилстаніл)феніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 5,0г (16б,3ммоль) проміжного продукту 47, 9,9г (17ммоль) біс-три-п-бутилстанату і 2,3г 7-7 (16,3ммоль) триетиламіну в 55мл толуолу додавали 0,9г (0,8ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш ї- нагрівали при 1007 протягом 18 годин, потім охолоджували до температури приміщення і додавали 5бмл 1096-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двічі порціями ефіру по 100мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (400г силікагелю, елюент - 2590 етилацетату в «
Гексані) одержано 3З,5г (42905) сполуки, вказаної в заголовку. шщ с Проміжний продукт 49 . 4-(4-бромфеніл)-1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазин и?» А. Етил-4-бромфенілацетат. Розчин 25,0г (116,3ммоль) 4-бромфеніл-оцтової кислоти, 24,1г (174,4ммоль) карбонату калію і 10,2г (127,9ммоль) йодетану в 250мл ацетонітрилу нагрівали при 707С протягом 16 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення, розбавляли 200мл етилацетату і промивали один раз 200мл -І насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двічі порціями етилацетату по 100мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували - й концентрували у вакуумі. Одержано 16,2г (57905) вищевказаної сполуки.
Го! В. Феніл-3-карбетокси-3-(4-бромфеніл)пропілсульфонат. Розчин 16,2г (66,б6ммоль) продукту зі стадії А, 4,6бг (33,З3МмМоль) карбонату калію і 4,4г (16,7ммоль) 18-краун-б6 в 130мл толуолу нагрівали до 90"С і додавали по ік краплях 6б,1г (33,3ммоль) фенілвінілсульфонату в З5мл толуолу протягом години. Суміш нагрівали протягом 16
Ге годин, охолоджували до температури приміщення, розбавляли 100мл етилацетату і промивали один раз 100мл напівнасиченого розсолу. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз 100мл етилацетату.
Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після дв Ххроматографічного очищення (УМаїеге 2000, елюент - 1595 етилацетату в гексані) одержано 4,8г (77790) вищевказаної сполуки.
Ф) Аналітично вирахувано для Сі8Няі9О558Вг: 90, 50,59; 9оН, 4,48. ка Фактично знайдено 95, 50,61; 95Н, 4,47.
Мас-спектр: М--1-428. во С. Феніл-3-карбокси-3-(4-бромфеніл)пропілсульфонат. До розчину 4,8г (11,3ммоль) продукту зі стадії В в 4Омл метанолу додавали б,8мл 2М водного розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при температурі приміщення протягом 5 годин і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 5Омл води і екстрагували тричі порціями етилового ефіру по 20мл кожна. Водний шар підкислювали до рН 2 1090о-ним водним розчином бісульфату натрію і екстрагували чотири рази порціями етилацетату по 20мл кожна. Об'єднані етилацетатні 65 екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 4,1г (91905) вищевказаної сполуки.
Аналітично вирахувано для С46Ні5О5ЗВг: 90, 48,13; УоН, 3,79.
Фактично знайдено 95С, 48,17; 95Н, 3,53.
Мас-спектр: М-399.
О. Феніл-3-карбоксамідо-3-(4-бромфеніл)пропілсульфонат. До розчину 4,1г (10,2ммоль) продукту зі стадії С і 2,Омл (14,3ммоль) триетиламіну в 2З3мл тетрагідрофурану додавали при температурі 07С 1,9мл (14,3ммоль) ізобутилхлорформіату. Суміш розмішували при 0"С протягом 25 хвилин, після чого додавали 11,2мл (22,4ммоль) розчину аміаку в метанолі. Усували охолодокувальну баню і розмішували реакційну масу протягом 16 годин.
Розбавляли суміш 5Омл етилацетату і промивали один раз 5Омл води. Відділяли органічний шар, а водний шар /о екстрагували тричі порціями етилацетату по 100мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (250г силікагелю, елюент - 35905 ацетону в гексані) одержано 1,7г (4495) вищевказаної сполуки.
Мас-спектр: М-398.
Е. 4-(4-бромфеніл)-1,1,3-триоксотетрагідро-1,2-тіазин. До охолодженого до 0"С розчину 9,Омл (9,0ммоль) трет-бутилату калію (1,0М в тетрагідрофурані) по краплях додавали протягом 30 хвилин розчин 1,7г (4,5ммоль) продукту зі стадії ОС в 14мл тетрагідрофурану. Після розмішування протягом двох годин при 0"С усували охолоджувальну баню і продовжували розмішування ще 30 хвилин. Розбавляли суміш 5Омл етилацетату і екстрагували двічі порціями етилового ефіру по 1Омл кожна. Водний шар підкислювали до рН 2 1096-ним водним розчином бісульфату натрію і екстрагували чотири рази порціями етилацетату по 20мл кожна. Об'єднані етилацетатні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (75г силікагелю, елюент - 0,2595 оцтової кислоти/4095 ацетону в гексані) одержано 0,2г (1795) вищевказаної сполуки.
Аналітично вирахувано для, С41оНлоМОзЗВг: 90, 39,49; 9оН, 3,31; 9оМ, 4,61.
Фактично знайдено 95, 39,74; 95Н, 3,23; 90М, 4,42. с
Мас-спектр: М-З04.
ЕР. До суспензії 0,13г (0,4ммоль) продукту зі стадії Е і 0,2г (4,9ммоль) боргідриду натрію в Змл діоксану і) повільно додавали за допомогою шприца 04мл (4, У9ммоль) трифтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі приміщення суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин, потім охолоджували до температури приміщення, додавали Змл метанолу і розмішували протягом 16 годин. с зо Видаляли суміш і продовжували перемішування ще 30 хвилин. Суміш концентрували у вакуумі, розчиняли в 1Омл етилацетату і двічі промивали порціями 1М хлористоводневої кислоти по 5мл кожна, а потім один раз 5мл Ме насиченого розчину бікарбонату натрію в розсолі. Органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували со й концентрували у вакуумі. Одержано 0,2г (1795) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С4о0Н42МО5ЗВг: 90, 41,39; УоН, 4,17; 90М, 4,83. -
Фактично знайдено 95С, 41,10; 95Н, 4,34, 90М, 4,76. М
Мас-спектр: М-1-289.
Проміжний продукт 50
О,І-пеніциламін метиловий ефір, гідрохлорид
Через суспензію 10,0г (67,0ммоль) О,І-пеніциламіну в 200мл метанолу барботували хлористий водень « протягом 5 хвилин. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджували до з с температури приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в етиловому ефірі, фільтрували й . сушили. Одержано 12,6бг (9495) сполуки, вказаної в заголовку. и?» Мас-спектр: М-163.
Проміжний продукт 51
М-(трет-бутоксикарбоніл)-4-трибутилстаніланілін -І А. М-(трет-бутоксикарбоніл)-4-броманілін. До розчину б,Ог (394ммоль) 4-броманіліну в ЗОмл тетрагідрофурану додавали бОбмл (69,ммоль) 1,0М розчину біс(триметилсиліл)яаміду натрію в - тетрагідрофурані. До цієї суміші додавали 7,6г (34,0ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату в 1Омл тетрагідрофурану.
Го! Перемішували масу при температурі приміщення протягом години і концентрували у вакуумі. Залишок 5о розчиняли в 50мл етилацетату і промивали один раз 50мл 1070-ного водного розчину бісульфату натрію. ік Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двічі порціями етилацетату по 25мл кожна. Об'єднані
Ге органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (250г силікагелю, елюент - 1095 етилацетату в гексані) одержано 5,0г (5390) вищевказаної сполуки.
Аналітично вирахувано для С.44Н44МО»Вг: 90, 48,55; УоН, 5,19; 90М, 5,15.
Фактично знайдено 95, 48,81; 95Н, 5,29, 90М, 4,95.
Ф) Мас-спектр: М-1-271. ка В. Знегажений розчин 4,9г (18,0ммоль) продукту зі стадії А, 2,бмл (18,9ммоль) триетиламіну, 9,бмл (18,9ммоль) біс(трибутилолова) і 1,0г (О,ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в 45мл толуолу нагрівали бо при 1007С протягом 5 годин. Реакційну масу охолоджували до температури приміщення і розбавляли 40мл етилацетату. Промивали суміш один раз б5Омл 1095-иого водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водні й шар екстрагували тричі порціями етилацетату по 20мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (400г силікагелю, елюент - 595 етилацетату в гексані) одержано 1,4г (1695) сполуки, вказаної в 65 заголовку.
Мас-спектр: М--1-483.
Проміжний продукт 52
М-2-(три-п-бутилстанілфеніл)пропілметансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку (3,бг), одержано за методикою синтезу проміжного продукту 40 із продукту, одержаного за методикою Прикладу 1.
Проміжний продукт 53
М-2-(4-(З-тієнил)феніл)пропіламін
А. 2-(3-тієніл)уфеніл-М-(трет-бутоксикарбоніл)упропіламін. До розчину 0,7г (2,2ммоль) проміжного продукту 4, 0,Зг (2,4ммоль) тіофен-З-борної кислоти і 0,46бг (3,Зммоль) карбонату натрію в бмл діоксану і їмл води /о додавали 0,025г (0,11ммоль) паладій(П)ацетату і 0,058г (0,22ммоль) трифенілфосфіну. Масу нагрівали при 1007С протягом 18 годин, потім охолоджували до температури приміщення і додавали 5мл розсолу. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (25г силікагелю, елюент - 25905 етилацетату в гексані) одержано 0,44г (6095) вищевказаної сполуки.
В. Розчин О,4г (1,3ммоль) продукту стадії А в 4мл дихлорметану і Тїмл трифтороцтової кислоти перемішували /5 при температурі приміщення протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі і розчиняли залишок у змл етилацетату і 5мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували тричі порціями етилацетату по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 0,21г (7490) сполуки, вказаної в заголовку.
Проміжний продукт 54А 4-(«М,М-дибензиламіно)фенілацетонітрил
Розчин 4-амінофенлацетонітрилу (20г, 151,3ммоль) в сухому диметилформаміді (15О0мл) обробляли карбонатом калію (50,1г, 363,1ммоль), бензилбромідом (54,4г, 318ммоль) і йодидом калію (5г, 0,2 30,Зммоль).
Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом 12 годин. Додавали до суміші воду (100мл) і екстрагували органічний шар ефіром (З порції по 200мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (сх (200мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (хроматографією з прискореним елююванням під тиском газу) (ЗіОо, елюент і) - 2095 етилацетату в гексані). Одержано З36,2г (76905) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр: М'"-312. Га
Проміжний продукт 548 1-хлорпроп-2-ілсульфонілхлорид о
До охолодженого до 0"С насиченого розчину хлору в 100мл води додавали по краплях 15,7мл (200ммоль) ее) пропіленсульфіду при одночасному барботуванні хлору через реакційну суміш. Перемішували масу після завершення додавання протягом години при 0"С. Масло, що утворилося, відділяли, а водний шар екстрагували - двічі порціями дихлорметану по 20мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над хлоридом кальцію, - фільтрували й концентрували у вакуумі. Після вакуумної дистиляції одержано 10,8г (3095) сполуки, вказаної в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-176. «
Проміжний продукт 55 2-(4-(М,М-дибензиламіно)феніл)пропіонітрил - с Розчин проміжного продукту 54А (22,8г, 7Зммоль) в сухому тетрагідрофурані (7Омл) обробляли ц біс(триметилсиліл)амідом літію (1М у тетрагідрофурані, 76б,бмл, 76,бммоль) при температурі -78"С. Реакційну "» суміш перемішували при цій температурі протягом години, а потім дозволяли поступово нагріватися до температури приміщення протягом 12 годин. Додавали хлористоводневу кислоту (0,2М, 100мл) і екстрагували органічний шар ефіром (З порції по 200мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (З порції по 200мл), -І розсолом (200мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Сировий продукт очищали з флеш-хроматографічним методом (5іО5, елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 22,6бг (95965) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. (ее) Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -326. со 50 Проміжний продукт 56 2-(4-(М,М-дибензиламіно)феніл)пропіламін гідрохлорид що) Розчин проміжного продукту 55 (23,6г, 72,3ммоль) в сухому тетрагідрофурані (100мл) обробляли метил сульфідним комплексом бороводню (10М у тетрагідрофурані, вмл, вОммоль) при температурі 0"С. Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували до температури приміщення і обробляли насиченим розчином хлороводню в метанолі до утворення білого осаду.
Розчинник видаляли під вакуумом і розтирали твердий білий залишок з ефіром (4 порції по 100мл). Цільовий о продукт - гідрохлорид аміну - сушили у вакуумі; одержано 28,2г (97905) чистого продукту, який був використаний іме) у наступному синтезі без додаткового очищення. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. 60 Проміжний продукт 57
М-2-(4-(М',М'-дибензиламіно)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Суспензію проміжного продукту 56 (15,2г, 37,7ммоль) у дихлорметані (125мл) обробляли при 0 триетиламіном (11,4г, 11Зммоль), а потім 2-проділсульфонілхлоридом (9,2г, 56,5ммоль). Реакційну масу перемішували при 0"С протягом години, а потім при температурі приміщення протягом б годин. Реакцію 65 припиняли додаванням води (100мл) і екстрагували органічний шар дихлорметаном (3 порції по 20Омл).
Об'єднані органічні розчини промивали хлористоводневою кислотою (0,2М, 100Омл), водою (З порції по 200мл),
розсолом (100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5102, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 10,32г (6390) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -436.
Проміжний продукт 58
М-2-(4-амінофеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 57 (2,5г, 5,72ммоль) в етанолі (ЗОмл) обробляли форміатом амонію (0,4г, 6,Зммоль) і паладієм на вугіллі (0,25г, 1Омоль-9о). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення 70 протягом б годин. Суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержано 1,36бг (9390) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -257.
Проміжний продукт 59
М-трет-бутилоксикарбоніл-2-(4-(М',М'-дибензиламіно)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 57 (2,5г, 5,72ммоль) в сухому дихлорметані (2б5мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (1,47г, б,Зммоль) і 4-диметиламінопіридином (0,37г, 2,8ммоль). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом 1 години. Реакцію припиняли додаванням води (2Омл) і екстрагували органічний шар ефіром (3 порції по ЗОмл). Об'єднані органічні розчини промивали 2095-ним розчином бісульфату натрію (2 порції по ЗОмл), водою (3 порції по 10Омл), розсолом (ЗОмл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5іОо, елюент - ЗО9о етилацетату в гексані). Одержано З3,07г (10095) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-ХХХ.
Проміжний продукт 60 с
М-трет-бутилоксикарбоніл-М-2-(4-амінофеніл)пропіл-2-пропансульфамід о
Розчин проміжного продукту 59 (3,07г, 5,72ммоль) в етанолі (ЗОмл) обробляли форміатом амонію (0,54г, 8,бммоль) і паладієм на вугіллі (0,3г, ТОмоль-95). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом б годин. Суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержано 1,9г (9395) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. с
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -257. Ге!
Проміжний продукт 61 2-(4-нітрофеніл)пропіонітрил со
До охолодженого до -157С розчину 4-нітроацетофенону (16,5г, 100ммоль) і тозилметилізоціаніду (29,93Г, "п 150ммоль) в метоксиетиловому ефірі (40Омл) повільно додавали розчин трет-бутилату калію (28г, 250ммоль) в
Зо трет-бутанолі (200мл), який мав температуру приміщення. Реакційну суміш перемішували при -152С протягом ї- години і потім дозволяли нагріватися до температури приміщення протягом ночі. Додавали до суміші воду (100мл) і екстрагували органічний шар ефіром (З порції по 200мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (З порції по 100мл), розсолом (100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. «
Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5іО», елюент - 3095 етилацетату в гексані).
Одержано 13,6г (7795) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. З с Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -225. з» Проміжний продукт 62 2-(4-нітрофеніл)пропіламін
Розчин проміжного продукту 61 (11,8г, б/ммоль) в сухому тетрагідрофурані (ТГФ) (200мл) обробляли при температурі ОС бороводневим комплексом з тетрагідрофураном (1М в ТГФ, 72мл, 72ммоль). Реакційну суміш і перемішували при температурі приміщення протягом 16 годин. Додавали до реакційної маси порціями розчин - ТГФ:метанол (1:11, 1Омл) і гідроксиду натрію (5-н., 4Омл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і екстрагували органічний шар со дихлорметаном (З порції по 10Омл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (З порції по 200мл), розсолом (се) 20 (100мл), сушили над карбонатом калію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5іО5, елюент - 596 метанолу в дихлорметані). Одержано 8,5г (7190) чистого о продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -181.
Проміжний продукт 63
М-2-(4-нітрофенш)пропіл-2-пропансульфамід
ГФ) Суспензію проміжного продукту 62 (8,2г, 45,3ммоль) в дихлорметані (200мл) обробляли при 0 7 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундеценом (7,6г, 49, вммоль), а потім 2-пропілсульфонілхлоридом (12г, 49,8ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 07"С протягом години, а потім при температурі приміщення ще 12 годин.
Припиняли реакцію додаванням води (1ООмл). Екстрагували органічний шар дихлорметаном (З порції по 100мл). 60 Об'єднані органічні розчини промивали водою (З порції по 200мл), розсолом (100мл), сушили над карбонатом калію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5іОо, елюент - З0О95 етилацетату в гексані). Одержано 8,9г (6895) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. 65 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-287.
Проміжний продукт 64
М-2-(4-амінофеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Знегажений розчин проміжного продукту 63 (8,75г, ЗІммоль) в етилацетаті (200мл) обробляли паладієм на вугіллі (4г, БХомоль-95). Суміш перемішували струшуванням протягом 2 годин під тиском газоподібного водню 60 фунтів на кв. дюйм (4,2кг/см"). Фільтрували реакційну масу через шар целіту і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержано 7,44г (9495) чистого продукту. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку. Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-257.
Проміжний продукт 65
М-2-(4-(бензиламіно)феніл)пропіл-2-пропансульфамід Знегажений розчин броміду (проміжного продукту 39) 70 (Зг, 9,7ммоль) у безводному толуолі (4ймл) обробляли в апараті для проведення реакцій під тиском бензиламіном (1,27мл, 11,бммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладієм (0) (17Омг, О,19ммоль), 5(-)-ВІМАР (3бомг, О,5в8ммоль) і трет-бутилатом натрію (1,95мг, 20,Зммоль). Реакційну суміш розмішували при 807 протягом 16 годин. Потім суміш охолоджували до температури приміщення. Додавали воду (5мл). Екстрагували органічний шар ефіром (З порції по 5мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 порції по 5Бмл), 75 розсолом (мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (505, елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 1,9г (5890) речовини у вигляді жовтого масла. ЯМР спектр підтвердив структуру сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 66 2-(4--амінофеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 65 (1,5г, 4,33ммоль) в етилацетаті (ЗОмл) обробляли форміатом амонію (0,41г, б,5ммоль) і паладієм на вугіллі (0,15г, 1Омоль-9о). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом З годин. Суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержано 1,1г (98905) речовини, названої в заголовку. Структуру сполуки підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-257. с
Проміжний продукт 67 о
М-2-(4-«(карбокси)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 39 (220мг, 0О,ббммоль) в сухому тетрагідрофурані (2мл) обробляли при температурі -857"С розчином п-бутиллітію (0,87мл, 1,37ммоль, 1,6М розчин). Реакційну масу перемішували протягом 10 хвилин при -85"С, після чого продували діоксидом вуглецю протягом однієї хвилини. Залишали с масу для нагрівання до температури приміщення. Додавали воду (бмл) і концентровану хлористоводневу Фо кислоту (Змл) і екстрагували органічний шар ефіром (З порції по 1Омл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 порції по 1Омл), розсолом (5мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у 00 вакуумі. Одержано 210мг (9895) чистого продукту, який був використаний у наступному синтезі без додаткового «- очищення.
Проміжний продукт 68 -
М-трет-бутилоксикарбоніл-4-піперазиноацетофенон
Розчин 4-піперазиноацетофенону (10г, 49ммоль) у суміші тетрагідрофурану з водою (1:1, 200мл) обробляли карбонатом калію (8,43г, 58ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонатом (13,1г, 53,Оммоль). Реакційну масу « перемішували при температурі приміщення протягом З годин. Додавали воду (ЗООмл) і екстрагували органічний шар етилацетатом (3 порції по 10О0мл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 порції по 200мл), т с розсолом (100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 17,41г ч продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини. Сировий продукт очищали хроматографічним методом (Ргер І! С ни 2000, елюент - 30906 етилацетату в гексані). Одержано 10,9г (73905) продукту, вказаного в заголовку, у вигляді білої твердої речовини.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-305. ш- Проміжний продукт 69 - 2-(М-трет-бутилоксикарбоніл-4-піперазинофеніл)пропіонітрил
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 1,8г (1690) одержано у вигляді твердої речовини за методикою со синтезу проміжного продукту 61 із проміжного продукту 68 з застосуванням тозилметилізоціаніду. Структуру
Ге) 20 продукту підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-316. о Проміжний продукт 70 2-(М-трет-бутилоксикарбоніл-4-піперазинофеніл)пропіламін
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 1,78г (10095) одержано у вигляді твердої речовини за методикою синтезу проміжного продукту 62 із проміжного продукту 69 з застосуванням бороводнево-метилсульфідного
ГФ) комплексу. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром. 7 Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -319.
Проміжний продукт 71
М-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперазинофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід бо Сполуку, вказану в заголовку, в кількості б7бмг (6195) одержано у вигляді твердої речовини за методикою синтезу проміжного продукту 63 із проміжного продукту 70 з застосуванням бороводнево-метилсульфідного комплексу. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -319. 65 Проміжний продукт 72
М-2-(-4-піперазинофеніл)пропіл 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 71 (800мг, 1,88ммоль) в дихлорметані (1Омл) обробляли трифтороцтовою кислотою (5мл). Реакційну масу перемішували при температурі приміщення протягом З годин. Додавали до суміші 1М розчин гідроксиду натрію (1Омл) і екстрагували органічний шар дихлорметаном (З порції по 20мл).
Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 порції по 20мл), розсолом (20мл), сушили над карбонатом калію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 560мг (9195) чистого продукту. Структура продукту підтверджена ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -319.
Проміжний продукт 73 70 М-2-(-М-бензоїл-4-піперазинофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 72 (8Омг, 0,25ммоль) в дихлорметані (1Омл) обробляли при 0"С триетиламіном (28мг, 0,27ммоль) і бензойним ангідридом (б1мг, 0,27ммоль). Реакційну масу перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Додавали до суміші воду (бмл) і екстрагували органічний шар дихлорметаном (3 порції по 5Бмл).
Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 порції по бмл), розсолом (5мл), сушили над карбонатом калію, 75 Ффільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 94мг (8795) сполуки, вказаної в заголовку. Структура продукту підтверджена ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-430,2.
Проміжний продукт 74
З-трибутилолово-2-циклопентен-1-он
Розчин гексабутилдіолова (4,бг, 7,Оммоль) в сухому тетрагідрофурані (15мл) обробляли при температурі -207С п-бутиллітієм (4,9мл, 7,9ммоль, 1,6М розчин в гексані). Реакційну масу перемішували при -207С протягом
ЗО хвилин, а потім охолоджували до -78"С. Обробляли суміш З-етокси-2-циклопентен-1-оном (1,0г, 7,Оммоль) і розмішували реакційну масу при -78"С протягом 30 хвилин. Додавали насичений водний розчин хлористого амонію (2мл), потім воду (ЗОмл) і екстрагували органічний шар гексаном (2 порції по ЗОмл). Об'єднані СМ органічні розчини промивали розсолом (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у о вакуумі. Одержано 2,7г (9395) сирового продукту, який був використаний без додаткового очищення. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром.
Проміжний продукт 75
М-2-(4-(1-(3-оксо)циклопентеніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід Ге
Розчин проміжного продукту 39 (1,0г, 3,22ммоль) в сухому знегаженому тетрагідрофурані (15мл) обробляли проміжним продуктом 74 (1,8г, 4,8З3ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладієм (ІІ) (45мг, 0,0бммоль). Ф
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Потім суміш охолоджували і (ее) перерозподіляли між ацетонітрилом і гексаном. Ацетонітрильний шар промивали гексаном (З порції по 20Омл) і - концентрували у вакуумі. Сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (505, елюент - 7090 етилацетату в гексані). Одержано 0,71г (6895) чистого продукту, вказаного в заголовку. Структуру продукту їх підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" 321,1.
Проміжний продукт 76 « 1--4-бромфеніл)-2,5-диметилпірол 4-броманілін (56,0г, 0,3Змоль)2,5-гександіон (37,6бг, О,З3Змоль) і оцтову кислоту (бмл) розчиняли в толуолі т с (500мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин, використовуючи насадку Діна-Старка для ч видалення води з реакційної маси. Охолоджували масу до температури приміщення і концентрували під ни зниженим тиском. Одержане масло розчиняли в етилацетаті, промивали послідовно по одному разу 2М хлористоводневою кислотою, 2М гідроксидом натрію і водою і концентрували під зниженим тиском; одержано коричневу тверду речовину. Матеріал очищали флеш-хроматографуванням на силікагелі з використанням - гексану як елюенту. Після концентрування відповідних фракцій одержано 55,0г злегка жовтуватої твердої - речовини (6895). Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром. Температура плавлення 71-73".
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -249. со Проміжний продукт 77 со 020 1-(4-ацетилфеніл)-2,5-диметилпірол
Розчин проміжного продукту 76 (25,0г, О,1моль) в сухому ефірі (Х0О0мл) обробляли при температурі -307"С г» п-бутиллітієм (7Омл 1,6М розчину, 0,12моль) і розмішували протягом години при -30"С. Додавали
М,М-диметилацетамід (9,7г, О,12моль) і продовжували реакцію при тій же температурі ще 4 години. Потім давали суміші нагрітися до температури приміщення і перемішували при цій температурі протягом ночі. Після цього 22 розбавляли етилацетатом, об'єднані органічні розчини промивали послідовно по одному разу 2М
ГФ) хлористоводневою кислотою і водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском; одержано білу тверду речовину. Цей матеріал розтирали в гексані і фільтрували. Одержано 12,8г білого о твердого продукту (6095), температура плавлення 106-1087С. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -214. 60 Проміжний продукт 78 1--4-(1-ціано)детилфеніл)-2,5-диметилпірол
Проводили реакцію кетону - проміжного продукту 77 (44,3г, 0,21моль), тозилчетилізоціаніду (40,6г, 0,21.моль), трет-бутилату калію (39,2г, 0,35моль) і трет-бутилового спирту (250мл) у диметиловому ефірі етиленгліколю (500мл) згідно з методикою синтезу проміжного продукту 61. Одержано твердий продукт жовтого бо кольору. Очищення флеш-хроматографуванням на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом
(41) дало 32,3г (68905) жовтої кристалічної речовини з температурою плавлення 79-8070.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -225.
Проміжний продукт 79 1-(4-2-(2-ціано)пропіл)феніл)-2,5-диметилпірол
Розчин проміжного продукту 78 (7,0г, З2ммоль) в сухому тетрагідрофурані (10О0мл) обробляли при температурі -78"С біс(триметилсиліл)амідом літію (40мл 1,0М розчину, 1,3 еквіваленту). Після перемішування протягом 30 хвилин при вищезгаданій температурі додавали по краплях метилйодид (2,6бмл, 1,3 еквіваленту) і давали реакційній суміші нагрітися до температури приміщення. Розбавляли масу ефіром і промивали 70 органічний шар один раз водою, сушили над карбонатом калію і концентрували у вакуумі. Одержано 7,61г твердої речовини жовтого кольору. Очищення хроматографуванням на силікагелі з елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (9:1) дало 6,30Ог (83965) жовтої твердої речовини з температурою плавлення 135-137".
Мас-спектр з польовою десорбцією; М" -1-239.
Проміжний продукт 80 1-(4--2-(3-аміно-2-метил)пропіл)феніл)-2,5-диметилпірол
Нітрил - проміжний продукт 79 (6,23г, 26,2ммоль) в тетрагідрофурані (25О0мл) обробляли комплексом бороводню з тетрагідрофураном (17,1мл, 1,0М), як описано в методиці синтезу проміжного продукту 62; одержано 6,37г спіненого продукту реакції. Цей матеріал очищали хроматографічним методом на силікагелі з градієнтним елююванням (зміна складу елюенту від чистого дихлорметану до суміші дихлорметан/метанол (9:1)). Одержано 4,08г білої твердої речовини (6595) з температурою плавлення 95-977С. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-243.
Проміжний продукт 81
М-2-(4--2,5-диметилпірол)феніл)-2-метилпропіл-2-пропансульфамід с
Амін - проміжний продукт 80 (4,0г, 16,бммоль) обробляли 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундеценом (3,28г, 1,Зекв.) о та 2-пропілсульфонілхлоридом (3,2мл, 1,Зекв.) (стр.72) в дихлорметані (8Омл) згідно з методикою синтезу проміжного продукту 63; одержано 6,1г жовтого масла. Цей матеріал очищали хроматографічним методом на силікагелі з ізократичним елююванням сумішшю гексану з етилацетатом (4:1). Одержано 4,3г білої твердої речовини (62965) з температурою плавлення 110-1127С. Структуру продукту підтверджено ЯМР спектром. с
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -349. Ге!
Проміжний продукт 82
М-2-(4-амінофеніл)-2-метилпропіл-2-пропансульфамід со
Сульфамід - проміжний продукт 81 (2,17г, б,Зммоль) обробляли гідроксиламіном-гідрохлоридом (2,0Ог, «- 13,6ммоль) і гідроксидом калію (0,96бг, 20,0ммоль) в абсолютному етанолі (1бмл) і воді (бмл). Цю суміш 3о нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім реакційну масу охолоджували до температури ї- приміщення, виливали у воду і екстрагували цільовий продукт ефіром. Органічний шар промивали один раз водою, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском. Одержано 1,57г продукту у вигляді масла. Очищення хроматографуванням на силікагелі з ізократичним елююванням сумішшю гексану з « етилацетатом (1:11) дало 1,41г (84905) білої твердої речовини з температурою плавлення 87-88"С. Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. З с Мас-спектр з польовою десорбцією: М'"-271. з» Проміжний продукт 83
М-2-(4-нітрофеніл)пропіл-М,М-диметилсульфамід
Нітроамін - проміжний продукт 62 (1,8г, 0,01їмоль) обробляли діазабіцикло|5.4.О)ундеценом (1,70Ог, 1,Текв.) | М,М-диметилсульфамоїлхлоридом (2,1мл, 1,Текв.) в дихлорметані (40мл), як описано в методиці синтезу і проміжного продукту 63. Одержано 3,60г коричневого масла. Цей матеріал очищали хроматографічним методом - на силікагелі з градієнтним елююванням (зміна складу елюенту від суміші гексан/'етилацетат (9:1) до суміші гексан/етилацетат (7:3)). Одержано 1,Ог білої твердої речовини (5095) з температурою плавлення 79-8170. со Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-288. (Се) 20 Проміжний продукт 84 "з М-2-(4-амінофеніл)пропіл. М,М-диметилсульфамід
Нітросульфамід - проміжний продукт 83 (1,0г, З,бммоль) обробляли 590-ним паладієм на вугіллі (2,Омл, надлишок) і воднем в етилацетаті (10Омл), як описано в методиці синтезу проміжного продукту 64. Одержано 82Омг білої твердої речовини (9195) з температурою плавлення 101,5-10370. 25 Мас-спектр: М"-258. (Ф) Проміжний продукт 85
ГІ 4-бромфенілацетилхлорид
Розчин 50,0г (232ммоль) 4-бромфенілоцтової кислоти в 150мл тіоніл хлориду перемішували при температурі во приміщення протягом 18 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Одержано 54г (10095) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 86 (К)-(-)-4-бензил-3-(4-бромфенілацетил)-2-оксазолідинон
Розчин 20,0г (117ммоль) (К-()-4-бензил-2-оксазолідинону в ЗО0Омл тетрагідрофурану охолоджували до -787С 65 і по краплях додавали 73,Омл (117ммоль) 1,6М розчину п-бутиллітію. Розмішували масу протягом 30 хвилин, після чого повільно додавали її через голку для шприца до розчину 25г (107кмоль) проміжного продукту 85 в
15Омл тетрагідрофурану при -78"С. Масу перемішували протягом години і після цього додавали ЗООмл 10905-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по т1О0Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й Концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням (750г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 27 4г (6895) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С8Ні6ВгМОз: 90, 57,77; УоН, 4,31; 9о0М, З,74.
Фактично знайдено 95С, 57,62; 9оН, 4,21, 90М, 3,74.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-374. (ві --59,83 (с-1,04, СНО»).
Проміжний продукт 87 (-)-4к-бензил-3-(2К-(4-бромфеніл)пропіоніл)-2-оксазолідинон
Розчин 48г (128ммоль) проміжного продукту 86 в 200мл тетрагідрофурану охолоджували до -78"С і по краплях додавали 141мл (141ммоль) 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду. Розмішували масу протягом 60 75 хвилин, після чого повільно додавали розчин 20г (141ммоль) метилиодиду в 20мл тетрагідрофурану. Масу перемішували протягом години при -78"7С і після цього давала нагрітися до температури приміщення протягом години. До реакційної маси додавали 1095-ний водний розчин бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 1ї0О0мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням (500г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 28,7г (58905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С459НІ8ВгМОз: 90, 58,78; УоН, 4,67; 9о0М, З,61.
Фактично знайдено 95С, 58,81; 9оН, 4,63, 90М, 3,54.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-388.
Цаїо «-110,4(с-0,96, СНО»). см
Проміжний продукт 88 (о) (К)-()-2-(4-бромфеніл)пропанол
Розчин 28,7г (/4ммоль) проміжного продукту 87 в 250мл ефіру охолоджували до 0"С і по краплях додавали 74мл (14в8ммоль) 2,0М розчину боргідриду літію в тетрагідрофурані. Розмішували масу протягом 2 годин, після сч зр ого додавали 1М розчин гідроксиду натрію і продовжували перемішування, доки обидва шари (органічний і водний) ставали прозорими. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями (22) етилацетату по 1Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й со концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографуванням (800г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 12,3г (7995) сполуки, названої в заголовку. «--
Аналітично вирахувано для СеН.і4ВгО: 90, 50,26; 9оН, 5,15. їм
Фактично знайдено 95С, 48,96; 95Н, 4,91.
Мас-спектр з польовою десорбцією: Ма-1-216. (81 -13,79 (с-1,06, СНО»). «
Проміжний продукт 89 (К)-2-(4-бромфеніл)пропілметансульфонат - с Розчин 12,2г (56,/7ммоль) проміжного продукту 88 і 8,7/мл (62,4ммоль) триетиламіну в 180мл дихлорметану и охолоджували до 0"С і по краплях додавали розчин 4,8мл (62,44ммоль) метансульфохлориду в 1Омл є» дихлорметану. Усували льодову баню і розмішували масу при температурі приміщення протягом 2 годин.
Промивали суміш 200мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по бОмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, -і фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 15,9г (9695) сполуки, названої в заголовку. - Проміжний продукт 90 (к)-2-(4-бромфеніл)пропілазид (ее) Розчин 15,8г (54ммоль) проміжного продукту 89 у 180мл М,М-диметилформаміду і 7,0г (62,4ммоль) азиду с 50 натрію нагрівали при 807С протягом 15 годин. Суміш охолоджували й перерозподіляли між 100мл води і 100мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по ЗОмл кожна. Об'єднані що) органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 12,13г (9490) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 91 (КО-(ю)-2-(4-бромфеніл)пропіламін гідрохлорид о Розчин 12,2г (50,4ммоль) проміжного продукту 90 в 168мл тетрагідрофурану і З,бмл води розмішували при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого масу розбавляли 100мл ефіру і додавали 5О0мл розсолу. іме) Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 10Омл ефіру і додавали 200мл ефіру, насиченого хлороводнем. Після фільтрування осаду одержано 11,9г (9490) 60 сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для СоН4ізВгСІМ: дос, 43,14; 95Н, 5,23; 90М, 5,59.
Фактично знайдено 95С, 43,44; 95Н, 5,23; 90М, 5,56.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-НСІ-214. (в1Ю -24,06 (с-1,00, НьО). бо Проміжний продукт 92
(к)-2-(4-бромфеніл)-М-(трет-бутоксикарбоніл)пропіламін
До розчину 5,0г (20,0ммоль) проміжного продукту 91 в ЗОмл хлороформу і ЗОмл насиченого бікарбонату натрію додавали 4,3г (20,О0ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш розмішували при температурі приміщення протягом 18 годин. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями хлороформу по 10мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі.
Одержано 6,2г (100905) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 93 (5)-(-)-4-бензил-3-(4-бромфенілацетил)-2-оксазолідинон 70 За методикою синтезу проміжного продукту 86 з використанням (5)-(-)-4-бензил-2-оксазолідинону замість (К)-()-4-бензил-2-оксазолідинону одержано 25,3г (63905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С8Ні6ВгМОз: 90, 57,77; УоН, 4,31; 9о0М, З,74.
Фактично знайдено 95С, 57,69; 95Н, 4,18; 90М, 3,82.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-374. (аб -259,35 (с-1,04, СНО»).
Проміжний продукт 94 (14)-45-бензил-3-(25-(4-бромфеніл)пропіоніл)-2-оксазолідинон
За методикою синтезу проміжного продукту 87 з використанням проміжного продукту 93 замість проміжного продукту 86 одержано 28,9г (51905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Ні8ВгМОз: 90, 58,78; 9оН, 4,67; 95М, 3,61.
Фактично знайдено 95С, 59,40; 95Н, 4,61; 90М, 3,64.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-388. (вір 1148 (с-1,01, СНО»). сч
Проміжний продукт 95 (5)-(-)-2-(4-бромфеніл)пропанол (о)
За методикою синтезу проміжного продукту 88 з використанням проміжного продукту 94 замість проміжного продукту 87 одержано 12,3г (79905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СеН.і4ВгО: 90, 50,26; 9оН, 5,15. сч
Фактично знайдено 905, 50,38; 95Н, 5,08.
Мас-спектр з польовою десорбцією: Ма-1-216. (22) (81 --13,25 (с-1,06, СНО»). с
Проміжний продукт 96 - (5)-2-(4-бромфеніл)пропілметансульфонат
За методикою синтезу проміжного продукту 89 з використанням проміжного продукту 95 замість проміжного - продукту 88 одержано 16,9г (10095) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 97 (5)-2-(4-бромфеніл)пропілазид «
За методикою синтезу проміжного продукту 90 з використанням проміжного продукту 96 замість проміжного продукту 89 одержано 13,0г (94905) сполуки, названої в заголовку. - с Проміжний продукт 98 и (5)-(-)-2-(4-бромфеніл)пропіламін гідрохлорид ,» За методикою синтезу проміжного продукту 91 з використанням проміжного продукту 97 замість проміжного продукту 90 одержано 11,6г (8695) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СоН4ізВгСІМ: дос, 43,14; 95Н, 5,23; 90М, 5,59. -| Фактично знайдено 95С, 43,36; 95Н, 5,39; 90М, 5,64. - Мас-спектр з польовою десорбцією: |ІМ-НСЦ-214. (ві --25,3 (с-1,02, Н2О). (ее) п Я - роміжний продукт 99 (се) 50 (5)-2-(4-бромфеніл)-М-трет-бутоксикарбоніл)пропіламін
За методикою синтезу проміжного продукту 92 з використанням проміжного продукту 98 замість проміжного
Іо продукту 91 одержано 5,9г (94965) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 100 (Кк)-2-(4-(3-тієніл)уфеніл)-М-трет-бутоксикарбоніл)пропіламін 59 До розчину 2,0г (б4ммоль) проміжного продукту 92, 0,9г (7,0ммоль) тіофєн-З-борної кислоти і 1,3г
ГФ) (9,бммоль) карбонату калію в 2О0мл діоксану і бмл води додавали О4г /(0,32ммоль) т тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 1007 протягом 18 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення і додавали 20мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 1їОмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й 60 концентрували у вакуумі. Після хроматографічного очищення (150г силікагелю, елюент - 1590 етилацетету в гексані) одержано 1,4г (7095) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 101 (5)-2-(4-(З-тієніл)уфеніл)-М-трет-бутоксикарбоніл)пропіламін
За методикою синтезу проміжного продукту 100 з використанням проміжного продукту 99 замість проміжного бо продукту 92 одержано 5,9г (94965) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 102 2К-(4-(3З-тієніл)уфеніл)пропіламін
Розчин 1,4г проміжного продукту 100 в 15мл 2595-ної трифтороцтової кислоти в дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом З годин. Суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в 20мл 1М гідроксиду натрію і 20мл етилацетату. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували чотирма порціями етилацетату по 1Омл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 0,85г (8995) сполуки, названої в заголовку.
Проміжний продукт 103 70 25-(4-(З-тієніл)уфеніл)пропіламін
За методикою синтезу проміжного продукту 102 з використанням проміжного продукту 101 замість, проміжного продукту 100 одержано 0,9г (94965) сполуки, названої в заголовку.
Приклад 1
М-2-(4-бромфеніл)пропілметансульфамід
До розчину 2,8г (11,3ммоль) проміжного продукту 2 в ЗОмл дихлорметану і ЗОмл 1095-ного водного розчину гідроксиду натрію додавали при температурі приміщення 1,1мл (13,бммоль) метансульфонілхлориду. За годину додавали ще 1,1мл (13,бммоль) метансульфонілхлориду і продовжували перемішування ще півтори години.
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двома порціями дихлорметану по 25мл кожна. Об'єднані органічні розчини промивали один раз 25мл 10956-ного водного бісульфату натрію, сушили над сульфатом 2о натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 2,7г (8195) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.40Н44МВгО»: 90, 41,11; 9оН, 4,83; 95М, 4,79.
Фактично знайдено 95С, 40,92; 95Н, 4,78; 90М, 4,85.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-291.
Приклад 2 сч
М-2-(4-(3-фторфеніл)феніл)пропілметансульфамід
До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту Прикладу 1, 1,1г (7,7ммоль) 3-фторбензолборної кислоти і і) 1,1г (7,7ммоль) карбонату калію в ЗОмл толуолу додавали 0,2г (0,Зммоль) біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) дихлорид. Суміш нагрівали при 1007"С протягом 16 годин, охолоджували до температури приміщення і розбавляли 20мл етилацетату. Промивали масу один раз 25мл води і відділяли органічний шар. Водний шар с зо тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 2,7г (8195) сполуки, вказаної в заголовку. Після очищення хроматографічним б» методом (75г силікагелю, елюент - 2070 етилацетату в толуолі), перекристалізації з етилового ефіру, фільтрації оз і висушування у вакуумі при 60"С одержано 0,15г (995) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46НівМЕО250О,25Н20: 90, 61,62; УоН, 5,98; 90, 4,49. -
Фактично знайдено 95С, 61,67; 90Е, 5,83; 90М, 4,64. М
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-307
Приклад З
М-2-(4-(3-формілфеніл)феніл)пропілметансульфамід
До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту Прикладу 1, 1,2г (8,1ммоль) 3З-формілбензолборної кислоти « 40.1 1г (8 ммоль) карбонату калію в ЗОмл толуолу додавали 0,Зг (0,Зммоль) тетракіс(трифенідфосфін)паладію пу с (0). Суміш нагрівали при 1007С протягом 16 годин, потім додавали 5мл води і продовжували нагрівання ще . протягом години. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 10мл води. Відділяли органічний и?» шар. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після очищення хроматографічним методом (50г силікагелю, елюент - 30790 етилацетату в гексані) одержано 0,7г (4195) сполуки, вказаної в заголовку. -І Аналітично вирахувано для С.47Н419МО»5: 90, 64,33; 95Н, 6,03; 95М, 4,41.
Фактично знайдено 95С, 64,33; 95Н, 6,06; 90М, 4,01. - Мас-спектр з польовою десорбцією: М-317.
Го! Приклад 4
М-2-(4--4-формілфеніл)феніл)пропілметансульфамід ік До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту Прикладу 1, 1,2г (8, ммоль) 4-формілбензолборної кислоти
Ге і 11г (8,1ммоль) карбонату калію в ЗОмл толуолу додавали 0,Зг (0,Зммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 1007С протягом 4 годин, потім додавали 0,3г (2,0ммоль) 4-формілбензолборної кислоти ії О1г (О0,09ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію (0) і продовжували нагрівання ще протягом 16 годин. дв Додавали 5мл води і нагрівали ще годину. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 1Омл води. Відділяли органічний шар. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом, Об'єднані органічні розчини
Ф) сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після очищення залишку ка хроматографічним методом (50г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані), перекристалізації з суміші бутилброміду з етилацетатом, фільтрування й висушування у вакуумі одержано 0,5г (3295) сполуки, вказаної в бр заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Н419МО»5: 90, 64,33; 95Н, 6,03; 95М, 4,41.
Фактично знайдено 95С, 64,62; 95Н, 5,97; 90М, 4,36.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-317.
Приклад 5 65 М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)/пропілметансульфамід
До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту Прикладу 1, 1,0г (7,7ммоль) тіофен-З-борної кислоти і
1,1г (7,7ммоль) карбонату калію в ЗОмл толуолу додавали 0,Зг (0,Зммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0).
Суміш нагрівали при 100"С протягом 4 годин, після чого охолоджували до температури приміщення і розбавляли 20мл етилацетату. Промивали масу один раз водою і відділяли органічний шар. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після очищення залишку хроматографічним методом (50г силікагелю, елюент - 3596 етилацетату в гексані), перекристалізації з бутилброміду, фільтрування й висушування у вакуумі при 607С одержано 0,4г (2790) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С44Н.47МО»5»: 90, 56,92; 90Н, 5,80; 9оМ, 4,74. 76 Фактично знайдено 95, 57,00; 95Н, 5,92; 90М, 4,78.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-295.
Приклад 6
М-2-(4--2-метоксифеніл)феніл)пропілметансульфамід
До знегаженого розчину 1,0г (3, 4ммоль) продукту Прикладу 1, О,8г (5,1ммоль) 2-метоксибензолборної кислоти і 0,7г (бБ/ммоль) карбонату калію в 1бмл діоксану і бмл води додавали 0,2г (0,2ммоль) тетраіас(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 1007 протягом 16 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 1Омл води і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Після очищення залишку хроматографічним методом (50г силікагелю, елюент - 3590 етилацетату в гексані) одержано 1,0Ог (9095) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді в'язкого масла.
Аналітично вирахувано для С.47Н.1 МО: 90, 63,92; 95Н, 6,62; 995М, 4,39.
Фактично знайдено 95С, 63,68; 9оН, 6,78; 9оМ, 4,23,
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-319.
ПРИКЛАД 7 с
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)етил)2-пропансульфамід
А. (2-(4-бромфеніл)-М-трет-бутоксикарбоніл)етиламін: До розчину 10,0г (50,0ммоль) бромфенетиламіну в і) 100мл хлороформу і 10О0мл насиченого бікарбонату натрію додавали 11,0г (50Оммоль) ди- трет-бутилдикарбонату. Розмішували масу протягом години при температурі приміщення. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями хлороформу по ЗОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти с зо бушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 15г (10095) вищезазначеної сполуки. б»
В. /2-(4--2-фторфеніл)феніл)-М-трет-бутоксикарбоніл)-фенілетгиламін: До знегаженого розчину /-7,9г со (26,2ммоль) продукту зі стадії А, 5,5г (39,Зммоль) проміжного продукту З і 5,4г (39,3ммоль) карбонату калію в
ООмл толуолу додавали 1,5г (1,3ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 900 7 зв протягом З годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 9Омл води. Відділяли органічний ї- шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по ЗОмл кожна, Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (400г силікагелю, елюент - 1595 етилацетату в гексані). Одержано 7,1г продукту, який після розтирання з гексаном дав 3,5г (4295) вищезазначеної сполуки. «
С. 2-(4-(2-фторбіфеніл)етиламін: Розчин З,5г продукту зі стадії В в 40мл 20956-ного розчину трифтороцтової пт) с кислоти в дихлорметані перемішували протягом години при температурі приміщення. Суміш концентрували у . вакуумі. Одержано 3,9г (10095) вищезазначеної сполуки. и?» О. Розчин 1,0г (З,0ммоль) продукту зі стадії С і їТмл (7,бммоль) триетиламіну в 1Омл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,3Змл (З, О0ммоль) ізопропілсульфонілхлориду в 5мл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом години. -і Розбавляли масу 1Омл ефіру і промивали 20мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 1Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти - сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 0,5г (52905) сполуки, вказаної в о заголовку.
Аналітично вирахувано для С47Н2оЕМО250,25Н20: 90, 62,65; УоН, 6,34; 90, 4,30. ісе) Фактично знайдено 95С, 62,62; 95Н, 6,15; 90М, 4,49.
Ге Мас-спектр з польовою десорбцією: М-321.
Приклад 8
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл-етенсульфамід
Розчин 1,0г (4,4ммоль) проміжного продукту б і 0,б/мл (4,8ммоль) триетиламіну в 15мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,4бмл (4,4ммоль) 2-хлор-1-етансульфонілхлориду в 2мл (Ф, дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом години. ка Розбавляли масу 15мл ефіру і промивали 15мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти бо сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (25г силікагелю, елюент - 3095 етилацетату в гексані) Одержано О,бг (4390) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С47Ні8ЕМО»2: 90, 63,93; 9оН, 5,68; 90, 4,39.
Фактично знайдено 95С, 63,98; 95Н, 5,58; 90М, 4,42. 65 Мас-спектр з польовою десорбцією: М-319.
Приклад 9
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл-етансульфамід
Розчин 0,2г (0,80ммоль) проміжного продукту 6 і 0,1Змл (0,95ммоль) триетиламіну в 5мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,076 мл (0,80 ммоль) етансульфонілхлориду в 1 мл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом 16 годин.
Промивали масу 5мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз бмл дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (25г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,20г (78905) сполуки, вказаної в заголовку. 70 Аналітично вирахувано для С47НооЕ МО»: 90, 63,53; 9оН, 6,27; Уо0М, 4,36.
Фактично знайдено 95С, 63,24; 95Н, 6,27; 90М, 4,39.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-321.
Приклад 10
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,2г (0,80ммоль) проміжного продукту 6 і 0,1Змл (0,95ммоль) триетиламіну в 5мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,09О0мл (0,80ммоль) ізопропілсульфонілхлориду в Тмл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом 16 годин.
Промивали масу 5мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз бмл дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (25г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,40г (15965) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8Ноо ЕМО»: 90, 64,45; 9оН, 6,61; 90, 4,81.
Фактично знайдено 95С, 64,2; 95Н, 6,51; 90М, 4,02.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-335. сч
Приклад 11
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл. М',М'-диметилсульфамід і)
Розчин 0,2г (0,80ммоль) проміжного продукту 6 і 0,1Змл (0,95ммоль) триетиламіну в 5мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,08бмл (0,860ммоль) диметилсульфамоїлхлориду в мл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом 16 годин. с зо Промивали масу 5мл 1075-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз бмл дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, Ме фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (25г силікагелю, елюент - со 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,20г (74965) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47НоЕМ2О2: 90, 60,69; 9оН, 6,29; 9о0М, 8,33. -
Фактично знайдено 95С, 60,42; 95Н, 6,23; 90М, 8,06. М
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-336.
Приклад 12
М-2-(4-ізопропіл)феніл)пропіл-трифторметансульфамід
Суспензію 0,30г (1,4Оммоль) проміжного продукту 8 в 20мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали до « буспензії б0,59мл (4,21ммоль) триетиламіну, а потім 0,їбмл (1,54ммоль) трифторметансульфонілхлориду. Ше) с Перемішували масу при 0"С протягом півгодини, а потім нагрівали до температури приміщення. Процес реакції . контролювали хроматографією в тонкому шарі. По закінченні конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш и? перерозподіляли між водою й дихлорметаном, Органічний шар промивали 0,2М хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали
Ххроматографічним методом (силікагель, елюент - 3090 етилацетату в гексані). Одержано 0,35г (81790) сполуки, -І вказаної в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-309. - Аналіз для С43Н.8ЕзМОз:
Го! Теоретичний розрахунок С, 50,48; Н, 5,86; М, 4,53.
Фактично знайдено С, 50,40; Н, 5,78; М, 4,74. се) Приклад 13
Ге М-2-(4-ізопропілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Суспензію 0,30г (1,4Оммоль) проміжного продукту 8 в 20мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали до суспензії 0О,59Умл (4,21ммоль) триетиламіну, а потім О,їбмл (1,54ммоль) ізопропілсульфонілхлориду. Перемішували масу при 0"С протягом півгодини, а потім нагрівали до температури приміщення. Процес реакції контролювали хроматографією в тонкому шарі. По закінченні конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш
Ф) перерозподіляли між водою й дихлорметаном. Органічний шар промивали 0,2М хлористоводневою кислотою, ка розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (силікагель, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,35г (81965) сполуки, бо вказаної в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-283.
Аналіз для С43Н.8ЕзМОз:
Теоретичний розрахунок С, 63,57; Н, 8,89; М, 4,94,
Фактично знайдено С, 63,63; Н, 8,90; М, 5,18. 65 Приклад 14
М-2-(4-метоксифеціл)пропіл трифторметансульфамід
Суспензію 1,00г (4, 9бммоль) проміжного продукту 10 в 5Омл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали до суспензії 2,09мл (14,9ммоль) триетиламіну, а потім 0О,58мл (5,45ммоль) трифторметансудьфонілхлориду.
Перемішували масу при 0"С протягом півгодини, а потім нагрівали до температури приміщення. Процес реакції
Контролювали хроматографією в тонкому шарі. По закінченні конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш перерозподіляли між водою й дихлорметаном. Органічний шар промивали 0,2М хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (силікагель, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 1,07г (7390) сполуки, вказаної в заголовку. 70 Мас-спектр з польовою десорбцією: М-297.
Аналіз для С44Н.АРзМОз:
Теоретичний розрахунок С, 44,44; Н, 4,75; М, 4,77.
Фактично знайдено С, 44,54; Н, 4,55; М, 4,80.
Приклад 15
М-2-(4-циклопентилфеніл)пропіл метансульфамід
Режим 1: 0,50г (1,71ммоль) продукту Прикладу 1 розчиняли в безводному тетрагідрофурані (мл) в атмосфері азоту. До розчину додавали 0,099г (0, 08бммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), а потім циклопентилмагній-бромід (2М в діетиловому ефірі, 2,14мл, 4,28ммоль). Масу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, Після охолодження реакційну суміш перерозподіляли між водою й діетиловим ефіром. Водний шар екстрагували двічі діетиловим ефіром. Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (силікагель, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,06бг (13965) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналіз для С45НозЕзМО»: сч
Теоретичний розрахунок С, 64,02; Н, 8,24; М, 4,98,
Фактично знайдено С, 64,30; Н, 8,35; М, 4,84, (8)
Режим 2: Пізніше було з'ясовано, що оптимальним способом проведення вищевказаної реакції є такий: бромід розчиняли в діетиловому ефірі і охолоджували до -1876. Додавали 1,7 -бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладій (І) (РаСІХ(аррі)), а потім відповідний магнійорганічний су зо реагент. Розчин переміщували протягом години, а потім давали нагрітися до температури приміщення протягом 2 годин. Обробляли масу, як описано вище (режим 1). Ме
Приклад 16 со
М-2-(4-трет-бутилфеніл)пропіл метансульфамід б5мг (0,57ммоль) метансульфонілхлориду в дихлорметані (бмл) додавали по краплях до розчину 100мг -- (0,52ммоль) проміжного продуту 23 і бОомг (0,59ммоль) триетиламіну в дихлорметані (15мл) при температурі ї- приміщення в атмосфері азоту. Реакційну масу перемішували протягом 16 годин при температурі приміщення.
Потім суміш концентрували під зниженим тиском і одержану пасту розчиняли в 25мл етилацетату, промивали один раз 2бмл води, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском. Після перекристалізації із суміші гексану з етилацетатом (9:1) одержано б5мг (4695) сполуки, вказаної в заголовку, у « вигляді білих кристалів. з с Аналітично вирахувано для С44НозМО»з: 90, 62,42; 99Н, 8,61; 95М, 5,20.
Фактично знайдено 95С, 62,64; 95Н, 8,41; 90М, 5,19. ;» Мас-спектр: М-269.
Приклад 17
М-2-(4-трет-бутилфеніл)пропіл-трифторметансульфамід -і Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 7Омг (29905) одержано у вигляді масла за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 23 і трифторметансульфонілхлориду. - Аналітично вирахувано для С44Но0МО»За: 90, 52,00; 9оН, 6,23; 90М, 4,33.
Го) Фактично знайдено 95С, 51,79; 95Н, 6,20; 90М, 4,27.
Мас-спектр: М-323. се) Приклад 18
Ге М-2-(4-трет-бутилфеніл)бутил-метансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 14Омг (6795) одержано у вигляді масла за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 24. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі дво (Спготайогоп 1000 тісгоп гоїог), елюент - суміш гексану з етилацетатом (3:1).
Аналітично вирахувано для С45Но5МО»: 90, 63,57; 9оН, 8,89; 95М, 4,94.
Ф) Фактично знайдено 95С, 63,63; 95Н, 8,49; 90М, 4,93. ка Мас-спектр: М-283.
Приклад 19 во М-2-(4-трет-бутилфеніл)-2-метилпропіл-трифторметансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 131мг (4095) одержано у вигляді кристалічної твердої речовини (після кристалізації з суміші гексан-етилацетат, 19:1) за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 25 і трифторметансульфонілхлориду.
Аналітично вирахувано для С45Н22МО»а: 90, 53,40; УоН, 6,57; 90М, 4,15. 65 Фактично знайдено 95С, 53,75; 95Н, 6,40; 90М, 4,02.
Мас-спектр: М-337.
Приклад 20
М-2-(2-нафтил)пропіл-трифторметансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 26.
Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі (Спготайігоп 1000 тісгоп гоїог), елюент - суміш гексану з етилацетатом (19:1). Одержано 14Омг (4495) продукту у вигляді твердої речовини.
Аналітично вирахувано для С44Н414МО»Зз: 90, 52,99; УоН, 4,45; 90М, 4,41.
Фактично знайдено 95С, 52,90; 95Н, 4,42; 90М, 4,32,
Мас-спектр: М-317. 70 Приклад 21
М-2-(4-трет-бутилфеніл)бутил-трифторметансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 24 ії трифторметансульфонілхлориду. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі (Спготайоїгоп 2000 тісгоп гоїог), елюент - суміш гексану з етилацетатом (19:11). Одержано 187мг (5790) продукту у вигляді /5 масла.
Аналітично вирахувано для С45Но2МО»а: 90, 53,56; УоН, 6,31; 90М, 4,12.
Фактично знайдено 95С, 53,40; 95Н, 6,57; 90М, 4,15.
Мас-спектр: М-337.
Приклад 22
М-2-(4-трет-бутилфеніл)бутил-2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 24 і ізопропілсульфонілхлориду. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі (Спготайігоп 2000 тісгоп гоїюг), з градієнтним елююванням (склад елюенту змінювали від гексану до суміші гексану з етилацетатом (4:11). Одержано 7Змг (3295) продукту у вигляді масла. с
Аналітично вирахувано для С.47НооМО»з: 90, 65,55; 9оН, 9,38; 90М, 4,50.
Фактично знайдено 95С, 64,65; 95Н, 8,96; 90М, 4,60. о
Мас-спектр: М-З311.
Приклад 23
М-2-(4-трет-бутилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід с зо Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 16 з використанням проміжного продукту 23 і ізопропілсульфонілхлориду. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі (Спготайігоп 2000 Ме тісгоп гоїог), елюент - суміш гексану з етилацетатом (4:1). Одержано 111мг (29965) продукту. со
Аналітично вирахувано для С46Но;МО»з: 90, 64,61; 95Н, 9,15; 95М, 4,71.
Фактично знайдено 95С, 64,53; 95Н, 8,99; 90М, 4,92. -
Мас-спектр: М-297. ї-
Приклад 24
М-1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропілметил-трифторметансульфамід 165мг (0,98ммоль) трифторметилсульфонілхлориду, 10О0мг (0,49ммоль) проміжного продукту ЗО і 10Омг (0,98ммоль) триетиламіну змішували в дихлорметані (1бмл) і обробляли згідно з методикою Прикладу 16; « одержано 164мг масла. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі з градієнтним елююванням Ше) с (склад елюенту змінювали від гексану до суміші гексану з етилацетатом (9:1). Одержано 100мг (6195) сполуки, . вказаної в заголовку, у вигляді масла, яке повільно кристалізувалося; температура плавлення продукту 82-84". а Вирахувано для С45Н2о МО»:
Теоретичний розрахунок С, 53,72; Н, 6,01; М, 4,18.
Фактично знайдено С, 53,97; Н, 6,12; М, 4,10. -І Мас-спектр: М-335.
Приклад 25 - М-1-(4-трет-бутилфеніл)уциклопропілметил-2-пропансульфамід
Го! 140мг (0,98ммоль) ізопропілсульфонілхлориду, 1О0О0мг (04Уммоль) проміжного продукту ЗО і 100мг (0,98ммоль) триетиламіну змішували в дихлорметані (15мл) і обробляли згідно з методикою Прикладу 16; ік одержано 147мг масла. Продукт очищали хроматографічним методом на силікагелі з градієнтним елююванням
Ге (склад елюенту змінювали від суміші гексану з етилацетатом (19:11) до суміші гексану з етилацетатом (1:1).
Одержано ЗЗмг (2295) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді масла, яке повільно кристалізувалося; температура плавлення продукту 87-89,576.
Вирахувано для С.47Н.ОМО»:
Теоретичний розрахунок С, 65,98; Н, 8,79; М, 4,53. (Ф) Фактично знайдено С, 65,78; Н, 9,01; М, 4,35. ка Приклад 26
М-2-(4--4-метилфеніл)феніл)пропілметансульфамід во До знегаженого розчину 1,4г (4,7ммоль) продукту Прикладу 1, 1,0г (7, 1ммоль) 4-метилбензолборної кислоти, 100г (7ммоль) карбонату калію в ЗОмл толуолу і ЛОмл води додавали 0,Зг (0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)-паладію (0). Суміш нагрівали при 1007"С протягом 2 годин, охолоджували до температури приміщення і відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали 65 хроматографічним методом (силікагель, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано злегка забарвлену тверду речовину. Цей продукт суспендували в діетиловому ефірі, фільтрували й сушили у вакуумі. Одержано
О,бг (4396) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С""Но«МО25: 95С, 67,29; 95Н, 6,98; 95М, 4,62.
Фактично знайдено 95С, 66,98; 95Н, 6,96; 90М, 4,36.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-307.
Приклад 27
М-2-(4-бромфеніл)пропіл-2-пропілсульфамід
До суспензії 0,5г (2,0ммоль) проміжного продукту 31 в бмл дихлорметану додавали О,бмл (4,Оммоль) триетиламіну. Охолоджували суміш до 0"С і додавали О0,2мл (2,О0ммоль) ізопропілсульфонілхлорвду. Після 70 розмішування при 07С протягом 20 хвилин суміш промивали один раз 1095-ним водним розчином бісульфату натрію і відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували тричі дихлорметаном. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (50г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані) Одержано О0,2г (2590) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С42Ні8МОоЗВг: 90, 45,01; УоН, 5,67; 90М, 4,37.
Фактично знайдено 95С, 45,30; 95Н, 5,92; 90М, 4,43.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-321.
Приклад 28
М-2-(4-(3-тієнілуфенілпропіл-2-пропансульфамід
А. 0 М-2-(4-(3-тієніл)уфеніл)-М-трет-бутоксикарбонілпроліламін: До знегаженого розчину 8,2г (26,0ммоль) проміжного продукту 4, 4,0г (31,2ммоль) тіофен-З-борної кислоти і 5,3г (39,0ммоль) карбонату калію в 75мл діоксану і 25мл води додавали 1,5г (1,3ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 907 протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали до неї 20мл води і 10Омл ефіру.
Відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по бОмл кожна. Об'єднані органічні Га екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (500г силікагелю, елюент - 1095 етилацетату в гексані). Одержано 7,8г (94905) і) вищезазначеної сполуки.
В. 2-(4-(3-тієніл)уфеніл)іпропіламін, сіль з трифтороцтовою кислотою: Розчин 7,8г (24,б6ммоль) продукту стадії А в 8Омл 2090о-ного розчину трифтороцтової кислоти в дихлорметані перемішували при температурі с приміщення протягом 5 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Одержано 8,1г (10095) вищезазначеної сполуки.
Сб. Розчин 0,5г (1,5ммоль) продукту стадії В і О,52мл (3З,/ммоль) триетиламіну в їОмл дихлорметану о охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,17мл (1,5ммоль) ізопропілсульфонілхлориду в мл ее) дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом 5 годин.
Промивали суміш 1Омл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар. Водний шар -- екстрагували трьома порціями дихлорметану по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом - магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним методом (25г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,100г (2195) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для. С46НоМО»з»: 90, 59,41; УоН, 6,54; 9о0М, 4,33. «
Фактично знайдено 955 59,34; 90Н, 6,34; 95М, 4,29.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-323. - с Приклад 29 ц М-2-(4-(3-тієнілуфенілпропіл-диметилсульфамід "» А. Розчин 0,5г (1,5ммоль) продукту, одержаного на стадії Б Прикладу 28, і 0,52мл (3,7ммоль) триетиламіну в Омл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,1бмл (1,5ммоль) диметилсульфамоїлхлориду в їмл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі -І приміщення протягом 5 годин. Промивали суміш 1Омл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли з органічний шар. Водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 5мл кожна, Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в суміші (оо) ефіру з гексаном (50:50) і фільтрували. Одержано 0,22г (4695) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С45НооМ2О»озо: 90, 55,53; УоН, 6,21; дом, 8,63. о Фактично знайдено 95, 55,51; 95Н, 6,21; 90М, 8,39.
Кз Мас-спектр з польовою десорбцією: М-324.
Приклад 30
М-2-(4-метоксифеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 10 за методикою Прикладу 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-271,4. о Аналіз для С43Н24МО59: ко Теоретичний розрахунок С, 56,71; Н, 8,16; М, 4,86.
Фактично знайдено С, 57,54; Н, 7,80; М, 5,16. во Приклад 31
М-2-(4-метилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 33 за методикою Прикладу 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-255,2.
Аналіз для С43Н24МО»: 65 Теоретичний розрахунок С, 61,14; Н, 8,29; М, 5,48.
Фактично знайдено С, 61,23; Н, 8,35; М, 5,30.
Приклад 32
М-2-(4-ізопропілфеніл)пропіл-етансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 8 за методикою, описаною в Прикладі 13, з
ТИМ винятком, Що замість ізопропілсульфонілхлориду був використаний етансульфонілхлорид.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-269,1.
Аналіз для С44НозМО»:
Теоретичний розрахунок С, 62,42; Н, 8,61; М, 5,20.
Фактично знайдено С, 62,68; Н, 8,34; М, 5,11. 70 Приклад 33
М-2-(4-ізопропілфеніл)/пропіл-диметилсульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 8 за методикою, описаною в Прикладі 13, з тим винятком, що замість ізопропілсульфонілхлориду був використаний диметилсульфамоїлхлорид.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-349,1.
Аналіз для С44НозЕзМО»:
Теоретичний розрахунок С, 55,00; Н, 6,35; М, 4,01.
Фактично знайдено С, 54,70; Н, 6,12; М, 3,82.
Приклад 34
М-2-(4-ізобутилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з 2-(4-ізобутилфеніл)упропіламіну гидрохлориду за методикою, описаною в Прикладі 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-297,2.
Аналіз для С46Но;МО»:
Теоретичний розрахунок С, 64,61; Н, 9,15; М, 4,71. сч
Фактично знайдено С, 64,84; Н, 9,10; М, 4,74.
Приклад 35 (8)
М-2-(4-циклопентилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з ((4-бром)2-метилфенетил)2-пропансульфаміду за методикою, описаною в Прикладі 15, режим 2. с зо Мас-спектр з польовою десорбцією: М-309,3.
Аналіз для С.47Н7МО»9: Ме
Теоретичний розрахунок С, 65,98; Н, 8,79; М, 4,53. со
Фактично знайдено С, 66,21; Н, 9,04; М, 4,54.
Приклад 36 --
М-2-(4-циклогексилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід ї-
Сполуку, названу в заголовку, одержано з продукту, одержаного за Прикладом 27, за методикою, описаною в
Прикладі 15, режим 2, з тим винятком, що замість циклопентилмагнійброміду був використаний циклогексилмагнійхлорид.
Мас-спектр з польовою десорбцією; М-323,3. «
Аналіз для Сі8НооЄбзМО»5; з с Теоретичний розрахунок С, 66,83; Н, 9,04; М, 4,33.
Фактично знайдено С, 67,00; Н, 9,18; М, 4,09. з Приклад 37
М-2-(3-хлор-4-піперидинілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з 2-(3-хлор-4-піперидинілфеніл)пропіламіну гідрохлориду за -І методикою, описаною в Прикладі 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-358,2. - Аналіз для С47НоїСІМ»О»8:
Го! Теоретичний розрахунок С, 56,89; Н, 7,58; М, 7,80.
Фактично знайдено С, 57,19; Н, 7,68; М, 8,02. се) Приклад 38
Ге ІМ-2-(-)-(4-піперидинілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з (-)-2-(4-піперидинілфеніл) пропіламіну гідрохлориду за методикою, описаною в Прикладі 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-324,2.
Аналіз для С47НовЕзМ2О»2: (Ф) Теоретичний розрахунок С, 62,93; Н, 8,70; М, 8,63. ка Фактично знайдено С, 63,22; Н, 8,51; М, 8,49.
Приклад 39 во М-2-(-)-(4-піперидинілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з ()-2-(4-піперидинілфеніл)пропіламіну гідрохлориду (Зупіпевів 6, 447, 1991) за методикою, описаною в Прикладі 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-324,2.
Аналіз для С47НовЕзМ2О»2: 65 Теоретичний розрахунок С, 62,93; Н, 8,70; М, 8,63.
Фактично знайдено С, 62,68; Н, 8,45; М, 8,72.
Приклад 40
М-2-(4-бензилоксифеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 35 за методикою, описаною в Прикладі 13.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-347,2.
Аналіз для С49Но5МОз:
Теоретичний розрахунок С, 65,68; Н, 7,25; М, 4,03.
Фактично знайдено С, 65,63; Н, 7,31; М, 4,07.
Приклад 41 70 М-2-(4-ізопропоксифеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Проміжний продукт 36 (0,14г, О0,40ммоль) розчиняли в диметилформаміді і додавали гідрид натрію (0,018Гг,
О,44ммоль). Через 10 хвилин додавали 2-бромпропан (0,054г, О0,44ммоль) і перемішували реакційну масу при температурі приміщення протягом 2 годин. Перерозподіляли реакційну суміш між діетиловим ефіром і водою.
Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок 7/5 Очищали хроматографічним методом (5іО», елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 0,11г (7090) алкілованого продукту. Цей продукт розчиняли в дихлорметані і обробляли трифтороцтовою кислотою при температурі приміщення. Реакційну масу промивали водою, розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Одержано 0,083г сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-299,0.
Аналіз для С45Но5МОз:
Теоретичний розрахунок С, 60,17; Н, 8,42; М, 4,68.
Фактично знайдено С, 58,57; Н, 8,40; М, 4,31.
Приклад 42
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл-2-метансульфамід сч
Розчин 1,6бг (б,бммоль) проміжного продукту б і 1,2мл (7,1ммоль) М,М-дізопропілметиламіну в 2Омл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 0,51мл (б,5ммоль) метансульфонілхлориду в і) 1мл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом години.
Промивали масу 20мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар тричі екстрагували сумішшю дихлорметана з ефіром, порціями по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини с зо бушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержано 1,9г (10095) сполуки, названої в заголовку. б»
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-307. со
Аналіз для С46НівЕ МО»:
Теоретичний розрахунок С, 62,52; Н, 5,90; М, 4,56. --
Фактично знайдено С, 64,41; Н, 5,99; М, 4,67. ї-
Приклад 43
М-1-метилі-(4-бромфеніл)етил-2-метансульфамід
Розчин З,0г (14,О0ммоль) проміжного продукту 38 і 2,1мл (154ммоль) триетиламіну в 5Омл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали по краплях розчин 1,їмл (14,0ммоль) метансульфонілхлориду в 2мл « дихлорметану. Перемішували масу при 0"С протягом години. Промивали масу 50мл 1075-ного водного розчину Ше) с бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар тричі екстрагували діетиловим ефіром, порціями по . 20мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. и?» Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані).
Одержано 1,5г (3795) сполуки, названої в заголовку.
Приклад 44 -І М-1-метил-2-(4-(2-фторфеніл)феніл)етил-2-метансульфамід
До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту, одержаного за прикладом 43, 1,1г (7,7ммоль) проміжного - продукту З ії 1,1г (7,7ммоль) карбонату калію в 2Омл толуолу додавали 0,Зг (0,2ммоль)
Го! тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали при 907С протягом 18 годин. Охолоджували реакційну 5р буміш до температури приміщення і додавали 20мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували ік трьома порціями етилацетату по 1їОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію,
Ге фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в діетиловому ефірі і фільтрували. Одержано 0,673Зг (43905) сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-307.
Аналіз для С46НівЕ МО»:
Теоретичний розрахунок С, 62,52; Н, 5,90; М, 4,56. (Ф) Фактично знайдено С, 62,26; Н, 5,92; М, 4,49. ка Приклад 45
М-2-(4--4-формілфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід во Знегажений розчин 2,4г (7,5ммоль) проміжного продукту 39, 1,7г (11,2ммоль) 4-формілфенілборної кислоти, 1,6г (11,2ммоль) карбонату калію і 0,4г (О0,4ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в ЗЗмл діоксану і 11мл води нагрівали при 1007 протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до температури приміщення, розбавляли 20мл води і екстрагували трьома порціями етилацетату по 5Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали 65 хроматографічним способом (175г силікагелю, елюент - 3596 етилацетату в гексані). Одержано 1,8г (71905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Н2з3МОз: 90, 66,06; 90Н, -6,71; 90М, 4,05.
Фактично знайдено 95С, 66,23; 95Н, 6,69; 9оМ, 4,11.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-345.
Приклад 46
М-2-(4-(4-(гідроксиметил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,5г (1,45ммоль) продукту, одержаного за Прикладом 45, і 0,055г (1,45ммоль) боргідриду натрію в бмл етанолу перемішували протягом ночі при температурі приміщення, після чого концентрували у вакуумі.
Залишок перерозподіляли між 25мл води і 25мл етилацетату, відділяли органічний шар, а водний шар /о екстрагували трьома порціями етилацетату по 50мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й по концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 6095 етилацетату в гексані). Одержано 1,8г (71905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но5МО»з: 90, 65,68; 95Н, 7,25; 90М, 4,03.
Фактично знайдено 95С, 65,40; 95Н, 7,40; 90М, 4,02.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-347.
Приклад 47
М-2-(4--2-формілфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Одержано за методикою, описаною в Прикладі 45, з використанням 8,1г (25,1ммоль) проміжного продукту 39, 4,7г (314ммоль) 2-формілфенілборної кислоти, 5,2г (37,З3ммоль) карбонату калію і 1,5г (1,Зммоль) 2о Тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в УЗмл діоксану і 24мл води. Одержано 7,5г (8670) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Ноз3МО»з: 90, 66,06; 95Н, 6,71; 95М, 4,05.
Фактично знайдено 95, 66,06; 95Н, 6,70; 9оМ, 4,10.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-345. сч
Приклад 48
М-2-(4-(2-(гідроксиметил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід і)
За методкою, описаною в Прикладі 46, з використанням 2,0г (5,8ммоль) продукту, одержаного за Прикладом 47, і 0,22г (5,8ммоль) боргідриду натрію в 5мл етанолу одержано 1,7г (84965) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но5МО»з: 90, 65,68; 95Н, 7,25; 90М, 4,03. с зо Фактично знайдено 95С, 65,14; 95Н, 6,73; 90М, 3,76.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-347. Ме
Приклад 49 со
М-2-(4-(4--2-трет-бутоксикарбоніламіно)етил)феніл)фенілпропіл-2-пропансульфамід
До розчину 2,0г (3,8ммоль) проміжного продукту 40 і 1,4г (4,5ммоль) проміжного продукту 41 в 1Бмл толуолу 7 "7
Зз5 додавали О,2г (О0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 1007С протягом 6,5 годин, ї- охолоджували до температури приміщення і розбавляли 15мл етилового ефіру, Промивали масу один раз 15мл насиченого водного розчину фториду калію, відділялли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилового ефіру по 1Омл кожна, Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, « елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,6г (3595) сполуки, названої в заголовку. шщ с Аналітично вирахувано для Со5НазвМ2О,З: 90, 65,19; 9оН, 7,88; 9о0М, 6,08.
Фактично знайдено 95С, 65,29; 95Н, 7,84; 90М, 5,84. ;» Мас-спектр з польовою десорбцією: М-460.
Приклад 50
М-2-(4-(4--2-аміноетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід -І Розчин 0,бг (1,3ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 49, в 5мл 2095-ної трифтороцтової кислоти в дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом 1,5 годин. Суміш концентрували у - вакуумі, а залишок перерозподіляли між 1їОмл дихлорметану і бмл 5М водного розчину гідроксиду натрію.
Го! Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по5 мл кожна. Об'єднані 5р органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Твердий залишок і, суспендували в гексані, фільтрували, промивали один раз гексаном і сушили у вакуумі при температурі з приміщення. Одержано 0,4г (8895) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНовМ2О29: 90, 66,63; 9о0Н, 7,83; 90М, 7,77.
Фактично знайдено 95, 66,93; 95Н, 7,796,21; 95М, 7,94.
Мас-спектр: М-З360.
Приклад 51
Ф) М-2-(4-(4--2-метансульфамідоетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід ка До розчину О0,1г (О,Зммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 50, і О0,Обмл (0,4ммоль) триетилмаіну в 2мл дихлорметану додавали 0,0Змл (0,4ммоль) метансульфонілхлориду. Масу перемішували бо протягом 16 годин при температурі приміщення. Продукт очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,1г (9495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С24НазоМоОдЗо: 90, 57,51; УоН, 6,89; 90, 6,39.
Фактично знайдено 95С, 57,90; 95Н, 6,72; 90М, 6,33.
Мас-спектр: М-438. 65 Приклад 52
М-2-(4-(4-гідроксиметил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,5ммоль) продукту, одержаного за Прикладом 45, в 5 мл етанолу додавали 0,06бг (1,5ммоль) боргідриду натрію. Масу перемішували протягом 16 годин при температурі приміщення, після чого концентрували у вакуумі. Залишок перерозподіляли між 1Омл етилацетату і 5мл води, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 6095 етилацетату в гексані). Одержано 0,5г (9895) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но5МО»з: 90, 65,68; 95Н, 7,25; 90М, 4,03.
Фактично знайдено 95С, 65,40; 95Н, 7,40; 90М, 4,02. 70 Мас-спектр: М-347.
Приклад 53
М-2-(4-ціанофеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Суспензію 10,0г (31,2ммоль) проміжного продукту 39, 11,2г (124,8ммоль) ціаніду міді (І) ї 23,8г (124,8ммоль) йодиду міді (І) в 230мл сухого диметилформаміду нагрівали при 1407"С протягом 16 годин, /5 охолоджували до температури приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в 200мл етилацетату, фільтрували через шар целіту і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (500г силікагелю, елюент - 3590 етилацетату в гексані). Одержано 6,4г (7795) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С43Ні8М2О29: 90, 58,62; ФОН, 6,81; 90М, 10,51.
Фактично знайдено 95С, 58,44; 95Н, 6,64; 90М, 10,23.
Мас-спектр: М-266,
Приклад 54
М-2-(4-(5-бром-І1,2,оксадіазол-3-іл)уфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
Суспензію 2,0г (7,5ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, 0,8г (З, 8ммоль) проміжного сч ов продукту 45 і 1,3г (12,0ммоль) в Змл толуолу нагрівали при 9072 протягом 7 годин, охолоджували і розбавляли 10мл етилацетату. Суміш промивали один раз 10мл води, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували і) трьома порціями етилацетату по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (150г силікагелю, елюент - 30956 етилацетату в гексані). Одержаний твердий продукт перекристалізували з етилового ефіру. с зо Одержано 0,06г (495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С44Ні8М»2ВгОзе: 90, 43,31; дон, 4,67; 90М, 10,82. ме)
Фактично знайдено 95С, 43,58; 95Н, 4,65; 90М, 10,76. со
Мас-спектр: М-1-387.
Приклад 55 --
М-2-(4--2-фурил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід ї-
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 27 і О,бг (1,7ммоль) 2-(трибутилстаніл)уфурану в бмл діоксану додавали 0,1г (0,1ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію (0). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджували до температури приміщення і розбавляли мл етилового ефіру. Промивали масу один раз 5мл насиченого водного розчину фториду калію, відділяли органічний шар, а « водний шар екстрагували трьома порціями етилового ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили ств) с над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом . (25г силікагелю, елюент - 25956 етилацетату в гексані). Одержано продукт у вигляді жовтого масла, яке и?» перекристалізували з суміші етилового ефіру з гексаном. Одержано 0,2г (5195) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С16Н23МОз39: 90, 62,51; 9оН, 6,89; 9оМ, 4,56.
Фактично знайдено 95, 62,73; 95Н, 6,90; 90М, 4,31. -І Мас-спектр: М-307.
Приклад 56 - М-2-(4-(4-(2-(М',М'-диметиламіносульфамідо)етил)феніл)феніл)-пропіл-2-пропансульфамід
Го! Сполуку, названу в заголовку, одержано з М,М-диметилсульфамоїлхлориду за методикою, описаною в
Прикладі 51. се) Аналітично вирахувано для СооНазМаОдЗ»о: 90, 56,50; УоН, 7,11; 90М, 8,99. з Фактично знайдено 95С, 56,21; 95Н, 7,20; 90М, 8,71.
Мас-спектр: М-467.
Приклад 57
М-2-(4-(2-(4,5-дигідро)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,2г (0,вммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, і 0.1г (1,5ммоль) 2-аміноетантіолу (Ф, в бмл етанолу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджували до температури ка приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 5096 етилацетату в гексані). Одержано 0,2г (8695) сполуки, названої в заголовку. во Аналітично вирахувано для С45Но2М2О»оз»о: 0, 55,18; УоН, 6,79; 90М, 8,58.
Фактично знайдено 95, 55,03; 95Н, 6,73; 90М, 8,37.
Мас-спектр: М-326.
Приклад 58
М-2-(4-(4-ціанофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід 65 До знегаженого розчину 4,0г (12,4ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 27, 2,0г (13,бммоль) проміжного продукту 42 і 1,9г (13,б6ммоль) карбонату калію в 7Змл суміші діоксану з водою (7595:2595) додавали
О,7г (0,бммоль) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію (0). Суміш нагрівали при 100"С протягом 16 годин, охолоджували до температури приміщення, розбавляли ЗОмл води і екстрагували трьома порціями етилового ефіру по Зб5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували
У вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (250г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані).
Одержано 2,3г (5695) продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини. Після перекристалізації О,16бг продукту з хлорбутану одержано 0,12г чистої сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но2М2О2: 90, 66,64; 9о0Н, 6,48; 9оМ, 8,18.
Фактично знайдено 95С, 66,86; 95Н, 6,42; 90М, 8,09. 70 Мас-спектр: М-342.
Приклад 59
М-2-(4-(4-трет-бутоксикарбоніламінометил)феніл)феніл)пропіл-2-лропансульфамід
А. М-2-(4--4-амінометилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід гідрохлорид: Розчин 2,2г (б,4ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 58, в 7/Омл етанолу і Змл 1М хлористоводневої кислоти гідрогенізували у /5 присутності 0,2г 59о-ного паладію на вугіллі при температурі приміщення під тиском 60 фунтів на кв. дюйм (4,2кг/см?) протягом 16 годин. Фільтрували суміш через шар целіту і концентрували у вакуумі. До залишку додавали 4мл 1М хлористоводневої кислоти і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1Омл етанолу і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували у 5Омл етилацетату і перемішували протягом години, після чого фільтрували і сушили у вакуумі. Одержано 1,7г (7595) вищевказаної сполуки.
В. До суспензії 1,1г (З3,Зммоль) в 1Омл дихлорметану додавали 0,5мл (3З,бммоль) триетиламіну і розмішували масу протягом 15 хвилин. Додавали 0,7г (3,Зммоль) ди-трет-бутилдикарбонату і розмішували масу протягом 16 годин при температурі приміщення. Промивали суміш один раз бмл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двома порціями дихлорметану по 5мл кожна.
Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок су очищали хроматографічним способом (75г силікагелю, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,5г (3290) сполуки, названої в заголовку. і9)
Аналітично вирахувано для СодНазаМ2ОудЗ: 90, 64,55; 9оН, 7,67; 9о0М, 6,27.
Фактично знайдено 95С, 64,70; 95Н, 7,69; 90М, 6,39.
Мас-спектр: М-446. Ге
Приклад 60
М-2-(4-(4-амінометил)-феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід, сіль з трифтороцтовою кислотою о
Розчин 0,5г (1,0ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 59, в 5мл 2090-ної трифтороцтової о кислоти в дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом двох годин. Суміш концентрували у вакуумі, розчиняли в 5мл дихлорметану і промивали 5мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. -
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 5мл кожна. Об'єднані - органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Додавали до залишку 4мл дихлорметану, осад, що утворився, фільтрували, промивали етиловим ефіром і сушили у вакуумі.
Одержано 0,2г (4995) сполуки, названої в заголовку. «
Аналітично вирахувано для С49НовМ2О25.СоНоОга: 90, 54,77; 9оН, 5,91; 95М, 6,08.
Фактично знайдено 95С, 54,70; 95Н, 5,95; 90М, 6,11. - с Мас-спектр: М-З346. ц Приклад 61 ,» М-2-(4-(2-тієнілуфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,6ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 27, 0,3г (2,3ммоль) тіофен-2-борної
Кислоти і 0,Зг (2,3ммоль) карбонату калію в суміші 7мл діоксану і 2мл води додавали 0,1г (0,1ммоль) - І тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 100"С протягом 16 годин, охолоджували до -з температури приміщення, розбавляли 5мл води і екстрагували трьома порціями етилового ефіру по 5мл кожна.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок (ее) перекристалізували з етилового ефіру, фільтрували й сушили у вакуумі. Одержано 0,2г (4795) сполуки, названої в заголовку. шо Аналітично вирахувано для С46Но4МО»5»: 90, 59,41; 9оН, 6,54; 9оМ, 4,33. до) Фактично знайдено 95С, 59,36; 95Н, 6,44; 90М, 4,11.
Мас-спектр: М-323.
Приклад 62
М-2-(4-(4-(1-гідрокси-2-метансульфамідоетил)феніл)феніл)-пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,Зг (0,бммоль) проміжного продукту 44 (стадія ОО) в З,5Бмл 14956-ної трифтороцтової кислоти в
ІФ) дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом 4 годин. Додавали 0,5мл трифтороцтової ко кислоти і нагрівали при 507"С протягом двох годин. Суміш охолоджували до температури приміщення і концентрували у вакуумі, розчиняли залишок у 5мл дихлорметану і промивали один раз 5мл насиченого водного 60о розчину бікарбонату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (1О0г силікагелю, елюент - 5090 етилацетату в гексані). Одержано 0,1г (5195) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С24НзоМ»О552.0,05СНСЇІ: 90, 54,89; 90Н, 6,58; 9о0М, 6,08. 65 Фактично знайдено 95, 54,66; 95Н, 6,79; 90М, 6,27.
Мас-спектр: М-454.
Приклад 63
М-2-(4-(5-тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід 0,2г (О0,вммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, і 0,5г (1,5ммоль) азидотрибутилстанану нагрівали протягом 72 годин при 80"С. Охолоджували суміш до температури приміщення, додавали бмл насиченого метанольного розчину хлористого водню, перемішували 30 хвилин і концентрували у вакуумі.
Залишок розчиняли в 1Омл ацетонітрилу і екстрагували чотирма порціями гексану по Ббмл кожна.
Ацетонітрильний шар концентрували у вакуумі і суспендували твердий залишок у 1Омл етилового ефіру, фільтрували і сушили у вакуумі. Одержано 0,2г (8995) сполуки, названої в заголовку. 70 Аналітично вирахувано для С43Н49М5О»: 90, 50,47; ФОН, 6,19; 90М, 22,64.
Фактично знайдено 95, 50,19; 95Н, 6,11; 90М, 22,54.
Мас-спектр: М--1-310.
Приклад 64
ІМ-(4-(5-(2-метил)тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,1г (О0,Зммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 63, 0,07г (О,5ммоль) карбонату калію і
О,ОЗмл (04ммоль) метилиодиду в 2мл М,М-диметилформаміду нагрівали протягом 16 годин при 807С.
Охолоджували суміш до температури приміщення, розбавляли 1Омл води і екстрагували чотирма порціями дихлорметану по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (1О0г силікагелю, елюент - 2590 етилацетату в гексані). Одержано 0,05г (4875) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С44Но/М5О2: 90, 51,99; ФоН, 6,54; 90М, 21,65.
Фактично знайдено 905С, 52,28; 95Н, 6,54; 90М, 21,83.
Мас-спектр: М-323.
Приклад 65 сч
М-2-(4-(2-тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,7г (2,1ммоль) проміжного продукту 39, 0,5г (2,2ммоль) проміжного продукту 46 і О.1г (0,Тммоль) і) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) в бмл діоксану нагрівали протягом 16 годин при 1007"С. Охолоджували суміш до температури приміщення, розбавляли 1Омл етилового ефіру і промивали один раз 1Омл насиченого водного розчину фториду калію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували чотирма порціями с зо етилового ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (ЗОг силікагелю, елюент - 4590 б» етилацетату в гексані). Одержане масло перекристалізували з етилового ефіру, фільтрували і сушили у вакуумі Фо при 60"С. Одержано 0,Зг (4195) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С45НооМ2О»озо: 90, 55,53; УоН, 6,21; дом, 8,63. -
Фактично знайдено 95С, 55,75; 95Н, 6,29; 90М, 8,63. М
Мас-спектр: М-324.
Приклад 66
М-2-(4-(2-(45-метоксикарбоніл-4,5-дигідро)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,Зг (0О0,9ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, 0,Зг (1,9ммоль) гідрохлориду « Метилового ефіру І-цистеїну і 0,Змл (1,9ммоль) триетиламіну в 5мл етанолу нагрівали протягом 16 годин зі з с зворотним холодильником. Охолоджували суміш до температури приміщення і концентрували у вакуумі. . Залишок розчиняли в 5мл етилацетату і промивали один раз 5мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар и?» екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 4595 етилацетату в гексані). Одержано 0,05г (15905) сполуки, названої в заголовку. -І Мас-спектр: М-З84.
Приклад 61 - М-2-(4-(2--(4к-метоксикарбоніл-4,5-дигідро)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Го! Розчин 0,Зг (0О0,9ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, 0,2г (14ммоль) гідрохлориду 5р Метилового ефіру О-цистеїну і б,2мл (1,4ммоль) триетиламіну в 5мл етанолу нагрівали протягом 16 годин зі ік зворотним холодильником. Додавали до маси 0,16бг (0,У9ммоль) гідрохлориду метилового ефіру ЮО-цистеїну і
Ге О,14мл (1,4ммоль) триетиламіну і продовжували нагрівання зі зворотним холодильником ще 7 годин.
Охолоджували суміш до температури приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в бмл етилацетату і промивали один раз 5мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома в порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (1О0г силікагелю, елюент - 4590 (Ф, етилацетату в гексані). Одержано 0,04г (1195) сполуки, названої в заголовку. ка Аналітично вирахувано для С.47Но4Мо2ОдЗ»о: 90, 53,10; УоН, 6,29; 90М, 7,29.
Фактично знайдено 95С, 52,99; 95Н, 6,35; 90М, 7,49. во Мас-спектр: М-З84.
Приклад 68
М-(2-(4--4--2-(2-пропан)сульфамідо)етил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину О0,1г (О,Зммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 50, і 0,07мл (0,5ммоль) триметиламіну в їмл дихлорметану додавали О,04мл (0,Зммоль) ізопропілсульфонілхлориду. Перемішували б5 масу при температурі приміщення протягом 16 годин. Промивали масу один раз 1,5мл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двома порціями дихлорметану по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі.
Залишок очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано
О,О5г (3996) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СозНааМоОдЗ»о: 90, 59,20; УоН, 7,34; дом, 6,00.
Фактично знайдено 95, 59,08; 95Н, 7,33; 90М, 5,76.
Мас-спектр: М-466.
Приклад 69
М-2-(4-(5-формілтієн-3-іл)уфеніл)пропіл-2-пропансульфамід 70 До знегаженого розчину 0,4г (0бммоль) проміжного продукту 40 і О0бОмл (0,8ммоль) 4-бром-2-тіофенкарбоксальдегіду в Змл діоксану додавали 0,05г (0,04ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 16 годин при 1007"С. Охолоджували суміш до температури приміщення, розбавляли
Змл етилацетату і промивали один раз Змл насиченого водного розчину фториду калію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини 7/5 бушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержаний твердий продукт суспендували в етиловому ефірі, фільтрували і сушили у вакуумі. Одержано 0 ,1г (4295) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Н24МОз352: 90, 58,09; 90Н, 6,02; 90М, 3,99.
Фактично знайдено 95С, 58,29; 95Н, 6,04; 90М, 3,71.
Мас-спектр: М-АЗ51.
Приклад 70
М-2-(4-(5-гідроксиметилтієн-3-іл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,09г (0,Зммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 69, у 2мл етанолу додавали 0,01г (О,Зммоль) боргідриду натрію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 16 годин і сч Концентрували у вакуумі. Залишок перерозподіляли між 5мл етилацетату і 5мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над і) сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (1г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,06г (69905) сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр: М-353. с зо Приклад 71
М-2-(4-(4-(1-гідроксиетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід Ме
До розчину 0,2г (04ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 45, у Змл тетрагідрофурану «3 додавали О0,Змл (0,9ммоль) З,0М розчину метилмагнійброміду в етиловому ефірі. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 16 годин, розбавляли 5мл води і екстрагували чотирма порціями етилацетату --
Зв ПО бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у ї- вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 4595 етилацетату в гексані).
Одержано 0,1г (7495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНоМО»з35.0,2СНС І: 90, 62,96; 9оН, 7,11; 9о0М, 3,63.
Фактично знайдено 95С, 63,31; 95Н, 7,02; 90М, 3,62. «
Мас-спектр: М-З361. шщ с Приклад 72 й М-2-(4-(4-(1-гідроксипропіл)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід «» До розчину 0,Зг (0,7ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 45, у 4мл тетрагідрофурану додавали О,бБмл (1,5ммоль) З,0М розчину метилмагнійброміду в етиловому ефірі. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 16 годин, розбавляли 5мл напівнасиченого розсолу і екстрагували чотирма -і порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (15г силікагелю, елюент - 5090 - етилацетату в гексані). Одержано 0,1г (4295) сполуки, названої в заголовку. о Аналітично вирахувано для С24НооМО»з: 90, 67,17; 9оН, 7,78; 9оМ, З,73.
Фактично знайдено 95, 66,95; 95Н, 7,69; 90М, 3,59. о Мас-спектр: М-375. з Приклад 73
М-2-(4--4-карбоксифеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До знегаженого розчину 1,0г (3,1ммоль) проміжного продукту 39, 0,8г (4,7ммоль) 4-карбоксифенілборної 5Б Кислоти і 0,7г (4,7ммоль) карбонату калію в 2Омл суміші діоксану з водою (7595 діоксану) додавали 0,2г (0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 16 годин при 1007"С. Охолоджували іФ) суміш до температури приміщення і розбавляли і5мл 1090-ного водного розчину бісульфату натрію. ко Екстрагували масу трьома порціями етилацетату по 20мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали перекристалізацією з хлорбутану. 6о Одержано 0,4г (3775) сполуки, названої в заголовку. Повторна перекристалізація 0,1г продукту дала 0,07г чистої речовини.
Аналітично вирахувано для С49Но3МО,)З: 90, 63,14; 95Н, 6,41; 95М, З,88.
Фактично знайдено 95С, 63,25; 95Н, 6,42; 90М, 3,79.
Мас-спектр: М-З61. 65 Приклад 74
М-2-(4-(4-карбамоїлфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До охолодженого до 0"С розчину 0,Зг (0,9ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 73, і 0,мл (О,У9ммоль) 4-метидморфоліну в бмл дихлорметану додавали О,їмл (0, 9ммоль) ізобутилхлорформіату і перемішували суміш при температурі О"С протягом 30 хвилин. Одну третину об'єму суміші додавали до 2мл 2,0М розчину аміаку в метанолі, охолодженого до 0"С, і усували льодову баню. Через 20 хвилин одержаний твердий продукт фільтрували й сушили у вакуумі при 60"С. Одержано 0,034г (3395) сполуки, вказаної в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49НодМоОз: 90, 63,31; 9оН, 6,71; 9о0М, 7,77.
Фактично знайдено 95С, 63,68; 95Н, 6,85; 9оМ, 7,61. 70 Мас-спектр: М-З360.
Приклад 75
М-2-(4--4-метилкарбамоїлфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До охолодженого до 0"С розчину 0,9г (2,4ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 73, і 0,Змл (2,5ммоль) 4-метилморфоліну в бмл дихлорметану додавали О,Змл (2,5ммоль) ізобутилхлорформіату і 7/5 перемішували суміш при температурі ОС протягом ЗО хвилин. Додавали до суміші ТОмл 4096-ного водного розчину метиламіну, охолодженого до 0"С, і усували льодову баню. Через годину додавали 1Омл води, відділяли органічний шар; а водний шар екстрагували двома порціями дихлорметану по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали перекристалізацією з суміші метанолу і хлорбутану. Одержано 0,4г (4495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНовМ2Озе: 90, 64,14; 9о0Н, 7,00; 90, 7,48.
Фактично знайдено 95С, 63,97; 95Н, 6,92; 90М, 7,33.
Мас-спектр: М-374.
Приклад 76
М-(4--4-диметилкарбамоїлфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід сч
До охолодженого до 0"С розчину 0,Зг (0,9ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 73, і 0,мл (О,У9ммоль) 4-метилморфоліну в бмл дихлорметану додавали О,їмл (0, 9ммоль) ізобутилхлорформіату і і) перемішували суміш при температурі О"С протягом 30 хвилин. Одну третину об'єму суміші додавали до 2мл 2,0М розчину диметиламіну в тетрагідрофурані, охолодженого до 0"С, і усували льодову баню. Через 25 хвилин суміш розбавляли 5мл етилацетату і промивали один раз 5мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар с зо екстрагували трьома порціями дихлорметану по 2мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали перекристалізацією з діетилового ефіру і Ме сушили у вакуумі при 60"С. Одержано 0,04г (3695) сполуки, названої в заголовку. со
Аналітично вирахувано для С24НовМ2Озе: 90, 64,92; 9о0Н, 7,26; 90М, 7,21.
Фактично знайдено 95С, 64,84; 95Н, 7,19; 90М, 6,92. -
Мас-спектр: М-З88. ї-
Приклад 77
М-2-(4--4-ацетилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До знегаженого розчину 1,0г (З3,їммоль) проміжного продукту 39, 0,8г (4,/7ммоль) 4-ацетилфенілборної кислоти і 0,7г (4,7ммоль) карбонату калію в 2Омл суміші діоксану з водою (75956 діоксану) додавали 0,2г « (б,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 4,5 годин при Т00"С. Охолоджували Ше) с суміш до температури приміщення і розбавляли 15мл води. Одержаний твердий продукт фільтрували, сушили і . очищали перекристалізацією з хлорбутану. Одержано 0,7г (65905) сполуки, названої в заголовку. и? Аналітично вирахувано для СооНо5МО»з: 90, 66,82; 95Н, 7,01; 95М, З,90.
Фактично знайдено 95, 66,95; 95Н, 7,16; 90М, 3,63.
Мас-спектр: М-359. -І Приклад 78
М-2-(4-(2-(5-форміл)тієніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід - До знегаженого розчину 0,4г (0бммоль) проміжного продукту 40 і О0бОмл (0,8ммоль)
Го! 5-бром-2-тіофенкарбоксальдегіду в Змл діоксану додавали 0,05г (0,04ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 16 годин при 100"С, додавали 0,04мл (0,4ммоль) 5-бром-2-тіофенкарбоксальдегіду ік і продовжували нагрівання ще 6 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення і концентрували у
Ге вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 35906 етилацетату в гексані).
Одержаний твердий продукт суспендували в етиловому ефірі, фільтрували й сушили у вакуумі. Одержано 0,06бг (2490) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Н24МОз352: 90, 58,09; 90Н, 6,02; 90М, 3,99.
Фактично знайдено 95С, 58,22; 95Н, 6,07; 90М, 3,69.
Ф) Мас-спектр: М-АЗ51. ка Приклад 79
М-2-(4-(2-(5-гідроксиметил)тієніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід во До розчину 0,03г (0,08ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 78, в їмл етанолу додавали 0,003г (0,08ммоль) боргідриду натрію. Перемішували масу протягом двох годин при температурі приміщення, концентрували у вакуумі і перерозподіляли між 2мл етилацетату і 2мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по їмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (1г 65 силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,02г (6490) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но3МО»5352.0,05СНСЇ»: 90, 56,97; УоН, 6,46; 9о0М, 3,90.
Фактично знайдено 95С, 57,13; 95Н, 6,34; 90М, 3,75.
Мас-спектр: М-353.
Приклад 80
М-2-(4-(2-(5-метоксикарбоніл)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До охолодженого до 0"С розчину 2,0г (5ж52ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 66, і О,ОУмл (5,вммоль) 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену в 15мл дихлорметану по краплях додавали 0,5мл (5,8ммоль) бромтрихлорметану протягом 8 хвилин. Суміш перемішували при 0"С протягом двох годин і промивали один раз 10мл насиченого водного розчину хлористого амонію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували /о двома порціями етилацетату по ТОмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 1,5г (7695) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но2М2ОдЗ»о: 90, 53,38; УоН, 5,80; 90М, 7,32.
Фактично знайдено 95С, 53,08; 95Н, 5,94; 9оМ, 7,18.
Мас-спектр: М-З382.
Приклад 81
М-2-(4--2-амінофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До знегаженого розчину 0,5г (О0,9ммоль) проміжного продукту 40 і 0,2г (О0,9ммоль) 2-броманіліну в Змл толуолу додавали 0,0бг (0, 05ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 16 годин го при 100"С, після чого додавали 0,03г (0,Зммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) ії продовжували нагрівання ще 16 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення і очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 35906 етилацетату в гексані). Одержане масло перекристалізували з суміші хлорбутану з гексаном. Одержано 0,06г (20905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8НодМ2О2: 90, 65,03; 90Н, 7,28; 9о0М, 8,43. с
Фактично знайдено 95С, 65,17; 9оН, 7,40; 90М, 8,29.
Мас-спектр: М-332. і)
Приклад 82
М-2-(4-(4-феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До знегаженого розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,3Зг (2,3ммоль) фенілборної кислоти і 0,Зг с зо (2,3мМмоль) карбонату калію в Омл суміші діоксану з водою (7:11) додавали 0,09г (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Масу нагрівали протягом 16 годин при 1007"С, охолоджували суміш до Ме температури приміщення і розбавляли 5мл води. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, со фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 0,4г (71965) сполуки, названої в заголовку. --
Аналітично вирахувано для Сі8НозМО»5.СоНоОга: 90, 68,14; 90Н, 7,30; 90М, 4,41. М
Фактично знайдено 95С, 67,81; 9оН, 7,23; 90М, 4,61.
Мас-спектр: М-317.
Приклад 83
М-2-(4-(2-(5-карбокси)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід «
До розчину 1,4г (3,7ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 80, в 25мл суміші метанолу 3 п-) с тетрагідрофураном (4:11) додавали 4,їмл (4,1ммоль) 1М водного розчину гідроксиду натрію. Через 5 годин й додавали ще 1,О0мл (1,0ммоль) 1М водного розчину гідроксиду натрію. Перемішували масу протягом 16 годин і «» концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 25мл води і один раз екстрагували етиловим ефіром. Органічний шар відкидали, а водний шар підкислювали до рН 2 1095-ним водним розчином бісульфату натрію. Екстрагували
Водний шар чотирма порціями етилацетату по 25мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом -і магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Одержаний твердий продукт суспендували в етиловому ефірі, фільтрували й сушили у вакуумі. Одержано 1,0г (7095) сполуки, вказаної в заголовку. Проба продукту (0,2г), - перекристалізована з суміші метанолу з етилацетатом, дала 0,1г чистої речовини. о Аналітично вирахувано для С46НооМоО»озо: 90, 52,15; УоН, 5,47; 9о0М, 7,60.
Фактично знайдено 95С, 52,24; 95Н, 5,40; 90М, 7,42. о Мас-спектр: М-З68. з Приклад 84
М-2-(4-(4-(2-ціаноетеніл)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До суспензії О,4г (10,4ммоль) гідриду натрію (тричі промитого гексаном) у 2мл тетрагідрофурану додавали 1,бмл (10,4ммоль) діетилціанометилфосфонату. Перемішували масу при температурі приміщення протягом 15 хвилин. Додавали розчин З,0г (8,/7ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 45, в 15мл іФ) тетрагідрофурану. Перемішували масу протягом 2 годин, розбавляли 25мл води і екстрагували трьома порціями ко етилового ефіру по 20мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (150г силікагелю, елюент - 3590 бо етилацетату в гексані). Одержаний твердий продукт білого кольору суспендували в етиловому ефірі, фільтрували й сушили у вакуумі. Одержано 2,5г (79905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С24Нод4М2О29: 90, 68,45; 9оН, 6,56; 90М, 7,60.
Фактично знайдено 95С, 68,65; 95Н, 6,49; 90М, 7,55.
Мас-спектр: М-З68. 65 Приклад 85
М-2-(4-(3-(2-бром)тієніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,1г (0,3ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 28, у О,5мл суміші хлороформу з оцтовою кислотою (1:1) додавали суспензію 0,0бг (О0,Зммоль) М-бромсукциніміду в їмл суміші хлороформу з оцтовою кислотою (1:1). Розмішували масу при температурі приміщення протягом години і розбавляли 1,5мл
ВОДИ. Відділяли органічний шар, промивали один раз 1М водним розчином гідроксиду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в їмл дихлорметану, фільтрували через шар силікагелю з елююванням 3590 етилацетату в гексані і концентрували у вакуумі.
Одержано 0,1г (7295) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46НооМО»52Вг: 90, 47,76; 95Н, 5,01; 95М, 3,48. 76 Фактично знайдено 95С, 48,02; 95Н, 5,22; 90М, 3,48.
Мас-спектр: М--2-404.
Приклад 86
М-2-(4-(4--2-(М-трет-бутоксикарбоніл)уметилсульфамідо)етаноїл)-феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
А. М-(4-три-п-бутилстанілфеніл)укарбонілметил-М-трет-бутоксикарбоніл-метансульфамід. До знегаженого 7/5 розчину 5,0г (12,7ммоль) проміжного продукту 44 (стадія В), 7,1мл (14,О0ммоль) біс(трибутилолова) і 2,Омл (14,О0ммоль) триетиламіну в Збмл толуолу додавали 0,7г (0,бммоль) тетракіс(трифеніл-фосфін)паладію (0).
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджували до температури приміщення і розбавляли З5мл етилацетату. Промивали масу один раз ЗОмл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 15мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (200г силікагелю, елюент - 595 етилацетату в гексані). Одержано 2,2г (28905) вищеназваної сполуки.
Аналітично вирахувано для СобНа5МОБЗ Зп: 90, 51,84; 9оН, 7,53; 90М, 2,33.
Фактично знайдено 95С, 52,12; 95Н, 7,56; 90М, 2,57. с
Мас-спектр: М--2-604.
В. До знегаженого розчину 1,1г (3, 5ммоль) проміжного продукту 39 ії 2,1г (З,5ммоль) матеріалу зі стадії А і) в 1Омл толуолу додавали 0,2г (0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Суміш нагрівали при 927 протягом 16 годин, додавали 0,2г (0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і продовжували нагрівання ще протягом 4 годин. Потім масу охолоджували до температури приміщення і розбавляли 5мл етилацетату. с зо Додавали з5мл насиченого водного розчину фториду калію і перемішували ще протягом години. Фільтрували масу через шар діатомової землі, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями Ме етилацетату по Ббмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й со концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 4090 етилацетату в гексані). Одержаний жовтувато-коричневий твердий продукт суспендували в етиловому ефірі, (ї7 фільтрували і сушили у вакуумі. Одержано 0,2г (1095) сполуки, названої в заголовку. М
Аналітично вирахувано для СобНазвМ2О 75»: 90, 56,50; УоН, 6,57; 90М, 5,07.
Фактично знайдено 95, 56,56; 95Н, 6,73; 90М, 5,18.
Мас-спектр: М-552.
Приклад 87 «
М-2-(4-(4--2-метансульфамідо)етаноїл)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід з с Розчин 0,2г (О0,Зммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 86, в 2,5мл суміші трифтороцтової . кислоти в дихлорметані перемішували при температурі приміщення протягом 1,5 години. Суміш концентрували у а вакуумі, розчиняли у бмл дихлорметану і промивали 5мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію.
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали -І хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 6095 етилацетату в гексані). Одержано 0,1г (6095) сполуки, названої в заголовку. - Аналітично вирахувано для С24НовМоОвЗо: 90, 55,73; УоН, 6,24; 90, 6,19.
Го) Фактично знайдено 95С, 55,44; 95Н, 6,17; 90М, 6,15.
Мас-спектр: М-452. ее, ПРИКЛАД 88
Ге М-2-(4-(4-(4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл)уфеніл)феніл)лропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0О,1г (О4ммоль) проміжного продукту 49 і 0,2г (О0,4ммоль) проміжного продукту 40 у 2мл 2095-ного діоксану в толуолі додавали 4мг (0,02ммоль) ацеату паладію (ІІ) ії Умг (О0,04ммоль) трифенілфосфіну. Суміш ов нагрівали при 1007 протягом 16 годин і додавали 0,1г (0,2ммоль) проміжного продукту 40. Продовжували нагрівання ще 8 годин. Потім масу охолоджували до температури приміщення, розбавляли 2мл етилацетату і
Ф) додавали мл насиченого водного розчину фториду калію. Після перемішування протягом години відділяли ка органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по їмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали бо Хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 4095 етилацетату в гексані). Одержано О0,04г (22965) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНазоМоОдЗ»о: 90, 58,64; УоН, 6,71; 90М, 6,22.
Фактично знайдено 95С, 58,34; 95Н, 6,77; 90М, 6,06.
Мас-спектр: М-1-449, 65 Приклад 89
М-2-(4-(5-(3-бензил)тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,2г (0,7ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 63, 0,1г (1,0ммоль) карбонату калію і
О,09мл (0,7ммоль) бензилброміду в 4мл М,М-диметилформаміду нагрівали протягом 4 годин при 807с.
Охолоджували суміш до температури приміщення, розбавляли 1Омл води і екстрагували чотирма порціями дихлорметану, по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (20г силікагелю, елюент - 3590 етилацетату в гексані). Одержано 0,2г (7995) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНо5М5О»: 90, 60,13; ФоН, 6,31; УМ, 17,53.
Фактично знайдено 95, 60,36; 95Н, 6,17; 90М, 17,71. 70 Мас-спектр: М--1-400.
Приклад 90
ІМ-2-(4-(2-(4,5-дигідро-4-метоксикарбоніл-5,5-диметил)тіазоліл)феніл)іпропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,Зг (0,бммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 53, 0,5г (24ммоль) проміжного продукту 50 і О,Змл (2,4ммоль) триетиламіну в мл етанолу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 7/5 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1Омл етилацетату і промивали один раз 1Омл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (15г силікагелю, елюент - 3590 етилацетату в гексані). Одержано 0,17г (4395) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49НовМ2ОдЗ»о: 90, 55,31; УоН, 6,84; 90, 6,79.
Фактично знайдено 95, 55,35; 95Н, 6,95; 90М, 6,64.
Мас-спектр: М-412.
Приклад 91
М-2-(4-(5-(2-етил)тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід сч
Сполуку, названу в заголовку, одержано із продукту, синтезованого за методикою Прикладу 63, за методикою, описаною в Прикладі 64, з тим винятком, що замість йодметану був використаний йодетан. і)
Аналітично вирахувано для С45Н23М5О295: 90, 53,39; дон, 6,87; до0М, 20,75.
Фактично знайдено 95, 53,49; 95Н, 6,89; 90М, 20,45.
Мас-спектр: М--1-338. с зо Приклад 92
М-2-(4-(5-(2-(2-пропіл)тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід Ме
Сполуку, названу в заголовку, одержано із продукту, синтезованого за методикою Прикладу 63, за (3 методикою, описаною в Прикладі 64, з тим винятком, що замість йодметану був використаний 2-йодпропан.
Аналітично вирахувано для С46Но5М5О»: 90, 54,68; УоН, 7,17; 90М, 19,93. -
Фактично знайдено 9о5С, 54,78; 95Н, 6,93; 90М, 19,76. М
Мас-спектр: М--1-352.
Приклад 93
М-2-(4-(5-(2-проп-3-еніл)утетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано із продукту, синтезованого за методикою Прикладу 63, за «
Методикою, описаною в Прикладі 64, з тим винятком, що замість йодметану був використаний алілбромід. з с Аналітично вирахувано для С46НозМ5О2: 90, 54,99; ФоН, 6,63; 90М, 20,04.
Фактично знайдено 95, 54,99; 95Н, 6,40; 90М, 19,77. ;» Мас-спектр: М--1-350.
Приклад 94
М-2-(4-(4-амінофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід -І А. 0/0 М-2-(4-трет-бутоксикарбоніламінофеніл)феніл)пропіл-2-пропан-сульфамід: Дегазований розчин 0,9г (2,9ммоль) продукту, синтезованого за методикою Прикладу 39, 1,4г (2,8ммоль) проміжного продукту 51 і 0,2г - (0,ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію (0) в 7Омл толуолу нагрівали зі зворотним холодильником
Го! протягом 5 годин. Охолоджували суміш до температури приміщення і концентрували у вакуумі. Залишок 5р очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 30956 етилацетату в гексані). Одержано 0,15г і, (1290) вищеназваної сполуки. з В. Розчин 0,2г (0,5ммоль) продукту зі стадії А в 2,5мл 2090-ної трифтороцтової кислоти в дихлорметані переміщували при температурі приміщення протягом двох годин. Суміш концентрували у вакуумі, розчиняли залишок у 2мл дихлорметану і промивали один раз їмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. в Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по Імл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, сфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок
Ф) перекристалізували з суміші гексану з хлорбутаном. Одержано 0,03г (2095) сполуки, названої в заголовку. ка Аналітично вирахувано для Сі8НодМ2О2: 90, 65,03; 90Н, 7,28; 9о0М, 8,43.
Фактично знайдено 95С, 65,11; 9оН, 7,52; 90М, 8,23. во Мас-спектр: М-З350
Приклад 95
М-2-(4-(3-фурил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,8г (2,бммоль) проміжного продукту 39 і 1,0г (2,9ммоль) 3-(трибутилстаніл)фурану в 1ТОмл діоксану додавали 0,2г (0,1ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію (0). Суміш нагрівали зі зворотним 65 Холодильником протягом 4 годин, охолоджували до температури приміщення і розбавляли 1Омл води.
Екстрагували суміш трьома порціями етилового ефіру по їОмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержаний твердий продукт суспендували в гексані, фільтрували і сушили у вакуумі. Одержано 0,Зг (42965) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46Но1 МО»: 90, 62,51; 9оН, 6,89; 95М, 4,56.
Фактично знайдено 95С, 62,64; 95Н, 6,92; 90М, 4,69.
Мас-спектр: М-307.
Приклад 96
М-2-(4-(2-4-гідроксиметил)тіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід 70 До розчину О,8г (2,0ммоль) продукту, синтезованого за методикою Прикладу 83, в бмл тетрагідрофурану додавали при температурі ОС О4мл (4,1ммоль) 10М розчину бороводневого комплексу диметилсульфіду.
Суміш перемішували при 0"С протягом З0 хвилин і давали нагрітися до температури приміщення протягом 16 годин. Повільно додавали до реакційної маси Змл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Розбавляли суміш 1Омл води і екстрагували чотирма порціями етилацетату по їОмл кожна. Об'єднані органічні розчини 7/5 бушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через 5г діоксиду кремнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний продукт очищали хроматографічним способом (2г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,03г (495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46Но2М2Оз52.0,05СНСЇ»: 90, 53,48; УоН, 6,17; 9оМ, 7,77.
Фактично знайдено 95С, 53,31; 95Н, 6,46; 90М, 7,93.
Мас-спектр: М-З354.
Приклад 97
М-2-(4-(4-фторфеніл)феніл)пропілметансульфамід
До знегаженого розчину 1,5г (5,1ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 1, 1,1г (7,/ммоль) карбонату калію і 1,1г (7,7ммоль) 4-фторбензолборної кислоти в ЗОмл толуолу додавали 0,2г (0,Зммоль) с дИихлорбісстрифенілфосфін)паладію (І). Суміш нагрівали при 1007С протягом 16 годин і охолоджували до температури приміщення. Розбавляли суміш 20мл етилацетату, фільтрували через діатомову землю і о концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 3090 етилацетату в гексані). Одержаний твердий продукт білого кольору суспендували в етиловому ефірі, фільтрували і перекристалізували з хлорбутану. Одержано 0,2г (12905) сполуки, названої в заголовку. с
Мас-спектр: М-З307.
Приклад 98 б»
М-2-(4--2,3-дифторфеєніл)феніл)пропілметансульфамід Ге)
До розчину о, 4г (0,вммоль) проміжного продукту 52, 0,2г (0,вммоль) 2,3-дифторфенілтрифторметансульфонату і 0,1г (2,3ммоль) хлористого літію в бБмл толуолу додавали 0,03г 77 (0,04ммоль) дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І). Суміш нагрівали при 1007С протягом 16 годин і ї- охолоджували до температури приміщення. Розбавляли суміш бмл етилацетату і промивали бмл води.
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержане масло « 70 перекристалізували з діетилового ефіру. Одержано 0,1г (37795) сполуки, названої в заголовку. 8 с Аналітично вирахувано для С46Н.-7МО»5»: 90, 59,06; 9оН, 5,27; Чом, 4,30. й Фактично знайдено 95, 59,05; 9оН, 5,14; 95М, 4,08. Мас-спектр з польовою десорбцією: М-325. и? Приклад 99
М-2-(4-бромфеніл)пропілтрифторметансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з проміжного продукту 2 за методикою синтезу проміжного продукту -і 39 з тим винятком, що замість ізопропілсульфонілхлориду був використаний трифторметансульфонілхлорид.
Аналітично вирахувано для С40Н44МО2ЗВгз: 90, 34,70; УоН, 3,20; 90М, 4,05. - Фактично знайдено 95С, 34,95; 95Н, 3,32; 90М, 4,00. о Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-347.
Приклад 100 о М-2-(4--2-формілфеніл)феніл)пропілметансульфамід
ГЯ6) Сполуку, названу в заголовку, одержано з продукту, синтезованого за Прикладом 1, з використанням методики синтезу, описаної в Прикладі 97, з тим винятком, що замість фторбензолборної кислоти було використано 2-формілбензолборну кислоту, а замість дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І) (-- тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0).
Аналітично вирахувано для С.47Н419МО»5: 90, 64,33; 95Н, 6,03; 95М, 4,41.
Ф) Фактично знайдено 95С, 64,13; 95Н, 5,90; 90М, 4,40. ко Мас-спектр з польовою десорбцією: М-317.
Приклад 101 во М-2-(4--2-метилфеніл)феніл)пропілметансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з продукту, синтезованого за Прикладом 1, з використанням методики синтезу, описаної в Прикладі 100, з тим винятком, що замість 2-формілбензолборної кислоти було використано 2-метилбензолбензолборну кислоту і до реакційної суміші додавали 10мл води.
Аналітично вирахувано для С.47Н.1 МО»: 90, 67,29; 95Н, 6,98; 95М, 4,62. 65 Фактично знайдено 95, 67,11; 9оН, 7,18; 90М, 4,53.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-303.
Приклад 102
М-2-(4--4-метоксифеніл)феніл)пропілметансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано з продукту, синтезованого за Прикладом 1, з використанням методики синтезу, описаної в Прикладі б, з тим винятком, що замість 2-метоксибензолборної кислоти було використано 4-метоксибензолборну кислоту.
Аналітично вирахувано для С.47Н.1 МО: 90, 63,92; 95Н, 6,63; 95М, 4,39.
Фактично знайдено 95С, 63,92; 95Н, 6,50; 9оМ, 4,18.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-319. 70 Приклад 103
М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропіл-2-пропансульфамід
До охолодженого до 0"С розчину З,1г (14,4ммоль) проміжного продукту 53 (стадія В) і 4,8г (31,/ммоль) 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ену в 5Хбмл дихлорметану додавали розчин 2,8г (15,8ммоль) проміжного продукту 54 в 1О0мл дихлорметану. Масу перемішували при 0"С протягом ЗО хвилин. Усували охолоджувальну баню і 7/5 перемішували масу ще протягом години. Промивали реакційну масу один раз ЗОмл 1095-ного водного розчину бісульфату натрію. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 10мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали хроматографічним способом (З300г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані).
Одержано 1,Ог (2295) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46Ні9МО»5»: 90, 59,78; 9оН, 5,96; 9оМ, 4,36.
Фактично знайдено 95, 59,90; 95Н, 6,10; 90М, 4,26.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-322.
Приклад 104
М-2-(4-(гідроксиіміноїл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід сч
Розчин О,5г (1,9ммоль) проміжного продукту 43 і 0,14г (2,О0ммоль) гідроксиламіну гідрохлориду в бмл етилового спирту нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Масу охолоджували і концентрували і) у вакуумі. Залишок перерозподіляли між 5мл води і 5мл етилацетату. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували двома порціями етилацетату по мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано 0,4г (74965) сполуки, названої в заголовку. с зо Аналітично вирахувано для С43НооМ2Озе: 90, 54,91; 9оН, 7,09; 9о0М, 9,85.
Фактично знайдено 95, 56,04; 95Н, 6,82; 90М, 10,43. ме)
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-284. со
Приклад 105
М-2-(4-(3-(5-гідроксиметил)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід --
До розчину 0,Зг (1,О0ммоль) продукту, синтезованого за методикою Прикладу 104, О1г (2,О0ммоль) ї- пропаргілового спирту і 0,Зг (3. Оммоль) бікарбонату калію в Змл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0,1г (1,0ммоль) М-хлорсукциніміду. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали Змл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і « Концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 5095 пт) с етилацетату в гексані). Одержано 0,037г (11965) сполуки, названої в заголовку. . Аналітично вирахувано для С46Но2М2О,: 90, 56,79; 9о0Н, 6,55; 90М, 8,28. ит Фактично знайдено 95, 51,97; 95Н, 5,93; 90М, 10,96.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-338.
Приклад 106 -І М-2-(4-(3-"5-метоксикарбоніл)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
А. М-2-(4-(1-гідрокси-2-хлоріміноїл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід: До розчину 1,0г (З, 5ммоль) продукту, - одержаного за методикою Прикладу 104, в л1Омл М,М-диметилформаміду додавали 0,5г (З3,5ммоль)
Го! М-хлорсукциніміду дрібними порціями у вигляді твердого продукту. Масу перемішували при температурі 5р приміщення протягом З годин, після чого виливали на 40мл льоду. Водний шар екстрагували трьома порціями ік ефіру по 1Омл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у з вакуумі. Одержано 1,25г (10095) вищеназваної сполуки.
В. До розчину 0,5г (Іммоль) продукту зі стадії А Прикладу 106 і 0,Зг (3, ї1ммоль) метилпропіолату в Змл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0,5г (4,7ммоль) бікарбонату калію. Масу перемішували ов при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали Змл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над
Ф) сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г ка силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,34г (5190) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но2МоОБ: оС, 55,72; 90Н, 6,05; 90М, 7,64. 60 Фактично знайдено 95, 55,95; 95Н, 6,24; 90М, 7,37.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-366.
Приклад 107
М-2-(4-(3-(5-карбокси)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Розчин 0,Зг (0,8ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 106 (стадія В), у Змл метилового 65 спирту і Тмл (Іммоль) 1М гідроксиду натрію нагрівали при 507"С протягом 18 годин. Додавали до маси мл (Іммоль) 1М гідроксиду натрію і продовжували нагрівання при тій же температурі ще протягом 7 годин. Масу охолоджували і концентррали у вакуумі. Залишок перерозподіляли між Змл води і Змл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по Змл кожна. Водний шар підкислювали до рн-1 концентрованою хлористоводневою кислотою і знов екстрагували трьома порціями ефіру по Змл кожна.
Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано
О,11г (39965) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46НооМоОБе: оС, 54,53; 9о0Н, 5,72; 9о0М, 7,95.
Фактично знайдено 95, 55,80; 95Н, 5,27; 90М, 7,74.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-352. 70 Приклад 108
М-2-(4-(3-(5-триметилсиліл)ізоксазоліл)/феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,6бммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 106, стадія А, і 0,Зг (З, Тммоль) (триметилсиліл)у'ацетилену в Змл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0О,5г (4,7ммоль) бікарбонату калію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали Змл 7/5 ВОДИ. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна.
Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,36г (5990) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8НовМоОзезазі: 90, 56,81; 9оН, 7,42; 95М, 7,36.
Фактично знайдено 95С, 57,63; 95Н, 7,41; 90М, 7,52.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-380.
Приклад 109
М-2-(4-(3-(5-ацетил)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,07г (0,2ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 106, стадія А, і 0,029г (0,4ммоль) сч
З-бутин-2-ону в Змл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0,066бг (0,бммоль) бікарбонату калію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали Змл води. і)
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,04г (57905) с
Зо сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С47Но2М2О45: 90, 58,27; 90Н, 6,33; 9оМ, 7,99. ме)
Фактично знайдено 95С, 59,08; 95Н, 6,29; 90М, 7,36. со
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-350.
Приклад 110 --
М-2-(4-(3-(5-(М'-метилкарбамоїл))ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід ї-
Розчин 0,1г (0,28ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 107, і 0,0Зг (0,Зммоль)
М-метилморфоліну в 2мл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали розчин О0,0З3Змл (0,Зммоль) ізобутилхлорформіату в їмл дихлорметану і перемішували масу при температурі О"С протягом 30 хвилин.
Виливали масу в 2мл 4095 розчину метиламіну у воді, охолодженого до 0"С, і перемішували протягом ЗО хвилин. « Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані з с органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали . хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,04г (3995) и?» сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С47НозМа3О45: дос, 55,87; УоН, 6,34; до0М, 11,50.
Фактично знайдено 95, 55,97; 95Н, 6,28; 90М, 11,20. -І Мас-спектр з польовою десорбцією: М-365.
ПРИКЛАД 111 - М-2-(4-(3-ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Го! Розчин 0,Зг (0,7Уммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 108, і 0,079мл концентрованого 5о Підроксиду амонію нагрівали при 1007С протягом двох годин. Додавали до маси дві краплі концентрованого ік гідроксиду амонію і продовжували нагрівання при тій же температурі ще протягом 18 годин. Охолоджували масу
Ге і перерозподіляли її між 5мл води і 5мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по бмл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 3590 дв етилацетату в гексані). Одержано 0,038г (16905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С45НооМ2Оз35.СоНоОга: 90, 58,42; 95Н, 6,54; 95М, 9,08.
Ф) Фактично знайдено 95С, 58,28; 95Н, 6,67; 90М, 8,78. ко Мас-спектр з польовою десорбцією: М-308.
Приклад 112 во М-2-(4-(3-(5-(2-гідрокси)етил)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,58г (1,8ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 106, стадія А, і 0,25г (3З,бммоль)
З-бутин-2-олу в Змл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0,54г (5,4ммоль) бікарбонату калію.
Масу перемішували при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали З краплі З-бутин-2-олу, перемішували ще 2 години і додавали Змл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома 65 порціями етилацетату по Змл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 7590 етилацетату в гексані). Одержано 0,24г (3895) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но4М2О,: 90, 57,93; 9о0Н, 6,86; 90М, 7,95.
Фактично знайдено 95С, 58,23; 95Н, 6,99; 90М, 8,14.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-352.
Приклад 113
М-2-(4-(5-(3-бром)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
А. М-2-(4-етинілфеніл)пропіл-2-пропансульфамід: До розчину 2,0г (б,2ммоль) проміжного продукту 39 і 2,0г (6б,2ммоль) три-п-бутилстанілетину в 20мл толуолу додавали 0,36г (0,Зммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію 70 (0). Нагрівали суміш при 907С протягом 18 годин. Охолоджували масу, фільтрували її через шар діатомової землі, промивали 20мл етилацетату і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,Зг (1895) вищеназваної сполуки.
В. До розчину 0,Зг (1,1ммоль) продукту зі стадії А їі 01г (О,бммоль) проміжного продукту 45 в 2мл етилацетату з добавленням одної краплі води додавали 0,17г (0,7ммоль) бікарбонату калію. Масу перемішували /5 при температурі приміщення протягом 18 годин, після чого додавали 0,1г (0,5ммоль) проміжного продукту 45, перемішували ще 5 годин і додавали 2мл води. Відділяли органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,1г (2395) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.45Н4іоВгМ2Оз: 90, 46,52; УоН, 4,94; 90М, 7,23.
Фактично знайдено 95, 46,73; 95Н, 5,00; 90М, 6,94.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-386.
Приклад 114
М-2-(4-(2-пірвдил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 4,3Зг (13,4ммоль) проміжного продукту 39 і 4,9г (13,4ммоль) 2-(три-п-бутилстаніл)піридину в сч
Омл толуолу додавали 0,78г (0,67ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 90'С протягом 18 годин. Потім додавали 0,025г (0,0Зммоль) біс(трифенілфосфін)-паладій(ІП)хлориду і продовжували і) нагрівання при тій же температурі ще протягом 18 годин. Охолоджували масу і концентрували її у вакуумі.
Залишок очищали хроматографічним способом (400г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані).
Одержано 4,3г (9895) сполуки, названої в заголовку. с зо Аналітично вирахувано для С.47Но2М2О,5.0,5Н20: 90, 62,35; УоН, 7,08; 9о0М, 8,55.
Фактично знайдено 95С, 62,05; 95Н, 6,78; 90М, 8,23. Ме.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-318. Ге)
Приклад 115
М-2-(4-(4-піридил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід -
До розчину 1,0г (З3,1ммоль) проміжного продукту 39 і 1,1г (З,1ммоль) 4-(три-п-бутилстаніл)упіридину в ТОмл Кк діоксану додавали 0,072г (0,067ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 90 протягом 18 годин. Потім додавали 0,1г (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)-паладію(0) і О,5г (1,3ммоль) 4-(три-п-бутилстаніл)упіридину і продовжували нагрівання при тій же температурі ще протягом 18 годин.
Охолоджували масу, фільтрували її Через шар діатомової землі і промивали 1Омл етилацетату. Органічні « розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в ТОмл с дихлорметану, твердий продукт фільтрували і промивали 1Омл гексану. Одержано 0,24г (24965) сполуки, названої й в заголовку. и? Аналітично вирахувано для С.47Но2М2О2: 90, 64,12; 9оН, 6,96; 90М, 8,80.
Фактично знайдено 95С, 63,90; 95Н, 6,71; 90М, 8,93.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-318. -і Приклад 116
М-2-(4-(З3-піридил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід - До розчину 1,0г (3,їммоль) проміжного продукту 39 і 1,1г (3З,1ммоль) 3-(три-п-бутилстаніл)піридину в 1Омл о толуолу додавали 0,072г (0,062ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907С протягом 18 годин. Потім додавали 0,1г (008ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)-паладію(0) і 0,5г (1,5ммоль) о З-(три-п-бутилстаніл)упіридину і продовжували нагрівання при тій же температурі ще протягом 18 годин. з Охолоджували масу, фільтрували її через шар діатомової землі і промивали 1Омл етилацетату. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (75г силікагелю, елюент - 7590 етилацетату в гексані). Одержано 0,43г (4495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но2М2О025.0,25Н20: 90, 63,23; 90Н, 7,02; 90М, 8,67.
Фактично знайдено 95С, 63,31; 95Н, 7,04; 90М, 8,01. о Мас-спектр з польовою десорбцією: М-318. ко Приклад 117
М-2-(4-(5-піримідиніл)/феніл)пропіл-2-пропансульфамід 60 А. 5-(«три-п-бутилстаніл)піримідин: Розчин 19,бмл (31,4ммоль) 1,6М п-бутиллітію в 100мл ефіру охолоджували до -1007С і додавали по краплях розчин 5г (31,4ммоль) 5-бромпіримідину в 20мл ефіру. Перемішували масу при -187С протягом 30 хвилин, після чого додавали по краплях 8,5мл (31,4ммоль) три-п-бутилстанілхлориду в 20мл ефіру. Перемішували масу протягом 30 хвилин і додавали 100мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по ЗОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом 65 магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (250г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 3,Зг (2895) вищеназваної сполуки. -БО0-
В. До розчину 1,4г (44ммоль) проміжного продукту 39 і З,Зг (8,9ммоль) продукту зі стадії А в 15мл діоксану додавали 0,25г (0,2ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907С протягом 18 годин. Охолоджували масу і концентрували її у вакуумі. Залишок суспендували в 1Омл ацетонітрилу, твердий продукт фільтрували і промивали 5мл ацетонітрилу. Одержано 0,06бг (495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46Но1М5О25: 90, 60,16; 9оН, 6,63; 90М, 13,15.
Фактично знайдено 95, 60,18; 95Н, 6,62; 90М, 13,00.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-319.
Приклад 118 70 М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 1,0г (З3,Зммоль) проміжного продукту 47, 0,5 г (З,бммоль) тіофен-З-борної кислоти і 0,7г (4,9ммоль) карбонату калію в Змл діоксану і 2мМл води додавали О18г (0,1бммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, додавали 1Омл води і 1Омл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар /5 екстрагували трьома порціями ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,бг (5995) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С45Ні19МО»5»: 90, 58,22; 9оН, 6,19; 90М, 4,53.
Фактично знайдено 95, 58,30; 95Н, 5,96; 90М, 4,48. 20 Мас-спектр з польовою десорбцією: М-309.
Приклад 119
М-2-(4--4-формілфеніл)феніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 4,0г (13,3ммоль) проміжного продукту 47, 2,3г (15,7ммоль) 4-форміл бензол борної кислоти і 2,7г (19,бммоль) карбонату калію в З2мл діоксану і бмл води додавали 0,7г (0,бммоль) сч ов Тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, додавали 40мл води і 40мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар і) екстрагували трьома порціями ефіру по 20мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (200г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 3З,бг (8395) сполуки, названої в заголовку. с зо Аналітично вирахувано для Сі8Но/ МО»: 90, 65,23; 95Н, 6,39; 95М, 4,23.
Фактично знайдено 95С, 65,38; 95Н, 6,43; 90М, 4,05. ме)
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-331. со
Приклад 120
М-2-(4-(4-гідроксиметилфеніл)феніл)етил-2-пропансульфамід -- 35 До розчину 0,5г (1,5ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 119, в 20мл етилового спирту ї- додавали 0,056г (1,5ммоль) боргідриду натрію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом двох годин, після чого додавали 1О0мл етилацетату і 1Омл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано 0,5г (10095) сполуки, названої в заголовку. « 40 Аналітично вирахувано для Сі8НозМО»з: 90, 64,84; 95Н, 6,95; 95М, 4,20. шщ с Фактично знайдено 95, 64,74; 95Н, 6,92; 90М, 4,36. . Мас-спектр з польовою десорбцією: М-333. и? Приклад 121
М-2-(4-(4-М'2-пропансульфоніланіліно))феніл)етил-2-пропансульфамід 45 А. 4-бром-М-(трет-бутоксикарбоніл)анілін. До розчину бог (34, бммоль) 4-броманіліну в 100Омл -І тетрагідрофурану додавали 7Омл (7Оммоль) 1М біс(триметилсиліл)аміду натрію. Перемішували суміш протягом хвилин і додавали 7,6бг (34,9ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату. Перемішували масу протягом 18 годин, після - чого концентрували у вакуумі. Залишок перерозподіляли між 120мл 1090-ного водного розчину бісульфату
Го! натрію і 120мл етилацетату. Відділяли органічний шар і двічі промивали розсолом (порції по 5Омл кожна).
Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали ік хроматографічним способом (250г силікагелю, елюент - 1095 етилацетату в гексані). Одержано 5,4г (57905)
Ге виищеназваної сполуки.
В. М-2-(4-(4-М'-трет-бутоксикарбоніламінофеніл)феніл)етил-2-пропан-сульфамід: До розчину 1,75г (3,4ммоль) проміжного продукту 48 і 1,0г (З, 4ммоль) продукту зі стадії А цього прикладу в їОмл толуолу додавали 0,2г дво (О/17ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 1007С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 1Омл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували
Ф) трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, ка фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 3596 етилацетату в гексані). Одержано 0,2г (1490) вищеназваної сполуки. во б. Розчин 0,2г (0,48ммоль) продукту зі стадії В цього Прикладу в 4мл дихлорметану і їТмл трифоцтової кислоти перемішували при температурі приміщення протягом З годин. Масу концентрували у вакуумі, а залишок розчиняли в б5мл дихлорметану і додавали 0,15мл (1,Оммоль) 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену. Охолоджували розчин до 0"С і додавали розчин 0,0бмл (0,5ммоль) ізопропілсульфонілхлориду в їмл дихлорметану. Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом 4 годин. Суміш промивали б5мл 1М 65 Водного розчину хлористоводневої кислоти. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (12г силікагелю, елюент - 5090 етилацетату в гексані). Одержано 0,005г (295) сполуки, названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-424.
Приклад 122
М-2-(4-(4-ціанофеніл)феніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 1,7г (З4ммоль) проміжного продукту 48 і 0,6бг (3,4ммоль) 4-бромбензонітрилу в 1О0мл толуолу додавали 0,2г (0,17ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 1007С протягом 18 годин.
Охолоджували масу до температури приміщення, твердий продукт фільтрували і промивали 1Омл гексану. 7/0 Одержано 0,4г (3695) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8НооМ2Одз: 90, 65,83; 9оН, 6,14; 90М, 8,53.
Фактично знайдено 95С, 65,61; 95Н, 5,87; 90М, 8,44.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-328.
Приклад 123
М-2-(4-(4-М',М'-діетиламінофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
А. 4-М,М-діетиламінобензолборна кислота: Розчин 10г (43,8ммоль) 4-бром-М,М-дієтиланіліну в 15Омл тетрагідрофурану охолоджували до -78"С і додавали по краплях ЗОмл (48,2ммоль) 1,6М п-бутиллітію.
Перемішували суміш при -78"С протягом 60 хвилин, після чого додавали по краплях 15,2мл (65,7/ммоль) триіїзопропілборату і продовжували перемішування ще протягом 60 хвилин. Усували охолоджувальну баню, 2о додавали до маси /5мл води і 5М хлористоводневу кислоту до рН-б і продовжували перемішування ще 18 годин. Відділяли водний шар, а органічний шар екстрагували двома порціями 1М гідроксиду натрію по 25мл кожна. Об'єднані водні екстракти підкислювали концентрованою хлористоводневою кислотою до рн-/.
Одержаний твердий продукт фільтрували і промивали 20Омл метилового спирту. Одержано 2,8г (33905) вищевказаної сполуки. сч
В. До розчину О0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,3бг (1,9ммоль) продукту зі стадії А цього
Прикладу і 0,33г (24ммоль) карбонату калію в 4мл діоксану і їмл води додавали 0,09г (0,07ммоль) (8) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 1їОмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, с зо Ффільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 25905 етилацетату в гексані). Одержано 0,38г (61905) сполуки, названої в заголовку. Ме
Аналітично вирахувано для СооНа»М2О29: 90, 68,00; 9о0Н, 8,30; 9оМ, 7,21. со
Фактично знайдено 95, 67,70; 95Н, 8,52; 90М, 6,98.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-388. --
Приклад 124 ї-
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл. 1-хлорметансульфамід
Розчин 0,4г (1,7ммоль) проміжного продукту б і 0,27мл (1,9ммоль) тристиламіну в 1їОмл дихлорметану охолоджували до 0"С. Додавали розчин О0,15мл (1,7ммоль) метансульфонілхлориду в 1мл дихлорметану.
Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом З годин. Промивали суміш «
ЛОмл 1090-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували з с трьома порціями суміші дихлорметану з ефіром (1:1) по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над . сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано 0,бОг (10095) сполуки, названої в и?» заголовку.
Аналітично вирахувано для С416Н-7СІЕМО»5: 90, 56,22; ЧоН, 5,01; 9оМ, 4,10.
Фактично знайдено 95, 56,55; 95Н, 5,27; 90М, 4,10. -І Мас-спектр з польовою десорбцією: М-341.
Приклад 125 - М-2-(4-(4-(1-(-2-(2-пропан)сульфоніламіно)пропіл)феніл)феніл)-пропіл-2-пропансульфамід
Го! До розчину 1,3г (2,5ммоль) проміжного продукту 40 і 0,6б5г (5,0ммоль) З-хлор-б6-метилпіридазину в 1Омл 5р толуолу додавали 0,14г (0,12ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907С протягом ік 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, фільтрували через діатомову землю і промивали
Ге 10мл етилацетату. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,20г (3390) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Со4НазвМ2О,дЗ: 90, 59,97; 9о0Н, 7,55; 90М, 5,83.
Фактично знайдено 95С, 59,67; 95Н, 7,55; 90М, 5,97.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-479. (Ф) Приклад 126 ка М-2-(4-(4-(1-(-2-(2-пропан)сульфоніламіно)етил)феніл)феніл)-етил-2-пропансульфамід
До розчину 1,5г (4,9ммоль) проміжного продукту 47, 0,8г (2,4ммоль) гексаметиддіолова і О,бг (14,7ммоль) бо хлористого літію в 20мл діоксану додавали 0,1г (0,1ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, фільтрували через діатомову землю і промивали 1Омл етилацетату. Фільтрат промивали один раз 1Омл води, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (75г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,054г (2,590) сполуки, названої в заголовку. 65 Аналітично вирахувано для СооНа»МоОдЗ»о: УС, 58,38; УоН, 7,13; 90, 6,19.
Фактично знайдено 95С, 58,54; 95Н, 7,08; 90М, 5,92.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-452.
Приклад 127
М-2-(4-(4-(1-(2-ціано)етеніл)феніл)феніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 1,5г (84ммоль) діетилціанометилфосфонату в 1бмл тетрагідрофурану додавали 8,4мл (8, 4ммоль) 1М біс(триметилсиліл)аміду натрію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 30 хвилин, після чого додавали розчин продукту, одержаного за Прикладом 119 в Б5мл тетрагідрофурану.
Перемішували масу протягом години і промивали її 20мл води. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями суміші етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над 7/0 бульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в 5мл дихлорметану і фільтрували. Одержано 1,2г (5695) сполуки, названої в заголовку. Фільтрат концентрували у вакуумі, і твердий залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано додатково 0,5г (23905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С2оНооМ2Оу45: дос, 67,77; УоН, 6,26; 9оМ, 7,90.
Фактично знайдено 95С, 67,50; 95Н, 6,21; 9оМ, 7,73.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-354.
Приклад 128
М-2-(4-(4-(1-(3-аміно)пропіл)феніл)феніл)етил-2-пропансульфамід гідрохлорид
Розчин 0,47г (1,3ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 127, і 0,32г паладію на вугіллі (595) в
Томл етилового спирту і Змл 5М хлористоводневої кислоти гідрогенізували в апараті для струшування під тиском водню 60 фунтів на кв. дюйм (4,2кг/см") при температурі 507С протягом 18 годин. Масу фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в їОмл 1М хлористоводневої кислоти і фільтрували. Після перекристалізації з ацетонітрилу і метилового спирту одержано 0,1г (2095) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНооМ2О25.0,85НСЇ: 90, 61,20; 95Н, 7,67; 95М, 7,14. Га
Фактично знайдено 95С, 61,06; 95Н, 7,70; 90М, 6,91. о
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-360.
Приклад 129
М-2-(4-(4-(1-(3-(2-пропан)сульфоніламіно)пропіл)феніл)феніл)етил-2-пропансульфамід
До розчину 0,09г (0,2ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 128, і 0, О07мл (О5бммоль) СМ триетиламіну в бмл дихлорметану додавали 0,025мл (0,2ммоль) |ізопропілсульфонілхлориду. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 8 годин і промивали її бмл 1М хлористоводневої кислоти. Ф
Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували один раз 5мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти (ее) сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано 0,050г (5395) сполуки, названої в заголовку. -
Аналітично вирахувано для СозНазаМ2О452.0,5СНСЇ»: 90, 53,62; 90Н, 6,61; 9о0М, 5,32. ч-
Фактично знайдено 95С, 53,18; 9оН, 6,78; 90М, 4,97.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-466.
Приклад 130 «
М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропіл-етенсульфамід
До розчину 0,21г (О,Уммоль) проміжного продукту 53В і О,15бмл (1,Оммоль) - с 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ену в мл дихлорметану додавали О,1Омл (1,Оммоль) и 2-хлор-1-етансульфонілхлориду. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 4 годин і промивали ,» її бБмл 1М хлористоводневої кислоти. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по б5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). -і Одержано 0,2г (71965) сполуки, названої в заголовку. - Аналітично вирахувано для С45Н47М20255.0,2СНСЇ»: 90, 55,10; 90Н, 5,23; 9о0М, 4,22.
Фактично знайдено 95, 55,40; 95Н, 5,10; 90М, 4,20. (о) Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-306. с 50 Приклад 131
М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропіл-етансульфамід
Із Розчин 0,024г (0,078ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 130, і 5мг паладію на вугіллі (590) в бБмл етилацетату знегажували тричі шляхом подачі водню з балону і перемішували при температурі приміщення протягом 4 годин. Масу фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізували з ефіру і гексану. Одержано 0,024г (9995) сполуки, названої в заголовку. о Аналітично вирахувано для С45Ні19МО»5»: 90, 58,22; 9оН, 6,19; 90М, 4,53.
Фактично знайдено 95, 58,63; 95Н, 5,71; 90М, 4,32. іме) Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-310.
Приклад 132 60 М-(4-(3-ацетилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 3,2г (10,2ммоль) проміжного продукту 39, 2,0г (12,2ммоль) З-ацетилбензолборної кислоти і 2,1г (15,2ммоль) карбонату калію в 28мл діоксану і мл води додавали 0,5Ог (0,51ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали ЗОмл води і ЗОмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар 65 екстрагували трьома порціями ефіру по 10мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (150г силікагелю, елюент
- 35960 етилацетату в гексані). Одержано 2,4г (669б) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СооНо5МО»з: 90, 66,82; 9оН, 7,01; 95М, З,89.
Фактично знайдено 95С, 66,38; 95Н, 6,96; 90М, 3,73.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-359.
Приклад 133
М-2-(4-(3-(1-гідроксиетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину О0,5г (14ммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 132, в 5мл етилового спирту додавали 0,05г (1,4ммоль) боргідриду натрію. Масу перемішували при температурі приміщення протягом 2 7/0 годин, концентрували у вакуумі, після чого додавали 1Омл води і 1Омл етилацетату. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (40г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,Зг (65965) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С2оНо7МОз35.0,5СНСЇІз: 90, 66,40; Фон, 7,53; 9оМ, 3,87.
Фактично знайдено 95, 66,56; 95Н, 7,65; 90М, 3,92.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-361.
Приклад 134
М-2-(4-(2-бензотієніл)феніл)іпропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,5ммоль) проміжного продукту 39, 0,Зг (1,9ммоль) бензо|бІгіофен-2-борної кислоти і 0,Зг (2,3мМмоль) карбонату калію в 4мл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 5мл води і 5мл ефіру. Концентрували суміш у вакуумі, розчиняли залишок у 10мл етилацетату і промивали 1Омл розсолу. Відділяли органічний шар, сушили його над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - с З57о етилацетату в гексані). Одержано 0,08г (1495) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для СогоНозМО»52.0,1СНеСЇз: дос, 62,40; 95Н, 6,07; 95М, 3,63. о
Фактично знайдено 95С, 62,63; 95Н, 6,04; 90М, 3,63.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-373.
Приклад 135 сі
М-2-(4-(3,4-дихлорфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,4г (1,9ммоль) 3,4-дихлорбензолборної кислоти і 0,Зг о (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) ее тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар - екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом /-/ ча магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (75г силікагелю, елюент - 3590 етилацетату в гексані). Одержано 0,52г (8690) сполуки, названої в заголовку. Після повторного очищення хроматографічним способом (40г силікагелю, елюент - 35956 етилацетату в гексані) одержано 0,25г « (4190) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8Но«СІ2МО»: 90, 55,95; УоН, 5,48; 90М, 3,62. - с Фактично знайдено 95С, 56,22; 95Н, 5,28; 90М, 3,56. ц Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-385. "» Приклад 136
М-2-(4--4-метилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,6бммоль) проміжного продукту 39, 0,25г (1,9ммоль) 4-метилбензолборної кислоти і 0,Зг -І (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) -3з тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар (оо) екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (З0г силікагелю, шо елюент - 3590 етилацетату в гексані). Одержано 0,42г (8290) сполуки, названої в заголовку. Після повторного до очищення хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 35956 етилацетату в гексані) одержано 0,24г (46905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но5МО»з; 90, 68,80; 9о5Н, 7,60; 95М, 4,20.
Фактично знайдено 95, 69,11; 95Н, 7,70; 90М, 4,10.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-331.
Ф, Приклад 137 ко М-2-(4(4-хлорфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,29г (1,9ммоль) 4-хлорбензолборної кислоти і 0,Зг 6о (2,З3мМмоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (З5г силікагелю, 65 елюент - 35956 етилацетату в гексані). Одержано 0,3бг сполуки, названої в заголовку. Для більш повного очищення продукт був перекристалізований із ефіру; одержано 0,36бг (6595) сполуки, названої в заголовку. -Б4-
Аналітично вирахувано для Сі8НооСІМО»з: 90, 61,40; 9оН, 6,30; 95М, 3,98.
Фактично знайдено 95, 61,48; 95Н, 6,11; 90М, 3,62.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-351.
Приклад 138
М-2-(4--2-метилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,6бммоль) проміжного продукту 39, 0,25г (1,9ммоль) 2-метилбензолборної кислоти і 0,Зг (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до /о температури приміщення і додавали 5мл води і 5мл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (З0г силікагелю, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,35г (68905) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С19Н25МО»: 90, 68,8; УоН, 7,60; 9оМ, 4,20.
Фактично знайдено 95С, 68,82; 9оН, 7,75; 90М, 4,23.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-331.
Приклад 139
М-2-(4-(3,5-дихлорфеніл)феніл)|гропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,36г (1,9ммоль) 3,5-дихлорбензолборної кислоти і 0,Зг (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907С протягом 18 годин, після чого додавали ще 0,36бг (1,9ммоль) 3,5-дихлорбензолборної кислоти і продовжували нагрівання при 907С ще протягом 18 годин.
Охолоджували масу до температури приміщення і додавали 1Омл води і 1Омл ефіру. Відділяли органічний шар, а водню. шар екстрагували трьома порціями етилацетату по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили сч над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (35г, силікагелю, елюент - 1095 етилацетату в гексані). Одержано 0,3бг (6095) сполуки, названої в заголовку. о
Аналітично вирахувано для Сі8Но«МСІ2О2: 90, 55,90; 9оН, 5,50; 90М, 3,60.
Фактично знайдено 95С, 56,22; 95Н, 5,50; 90М, 3,39.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-385. Га
Приклад 140
М-2-(4--(4--рифторметилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід іа
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,35г (1,9ммоль) 4-трифторметилбензолборної кислотиі од
О,Зг (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і їмл води додавали 0,09г (0,08ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до - з5 температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар ї- екстрагували трьома порціями етилацетату по 4мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 0,40г (6790) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но2ЕзМО»: 90, 59,20; 9оН, 5,75; 9о0М, 3,60. «
Фактично знайдено 95С, 59,14; 90Н, 5,67; 95Ч, 3,34. шщ с Мас-спектр з польовою десорбцією: М-385. й Приклад 141 «» М-2-(4-(З3-трифторметилфеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,35г (1,9ммоль) З-трифторметилбензолборної кислоти і 0,Зг (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і їмл води додавали 0,09г (0,08ммоль) -і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар - екстрагували трьома порціями етилацетату по 4мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом о магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, 5ор елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 0,44г (73905) сполуки, названої в заголовку. іс, Аналітично вирахувано для С49Но2ЕзМО»: 90, 59,20; 9оН, 5,75; 9о0М, 3,60.
Кз Фактично знайдено 95С, 59,20; 95Н, 5,72; 90М, 3,62.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-385.
Приклад 142
М-2-(4-(З-нітрофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину 0,5г (1,бммоль) проміжного продукту 39, 0,31г (1,9ммоль) З-нітробензолборної кислоти і 0,Зг (Ф, (2,3ммоль) карбонату калію в бмл діоксану і мл води додавали бог (0,08ммоль) ко тетракіе(трифенідфоефін)паладію (0). Нагрівали суміш при 907"С протягом 18 годин. Охолоджували масу до температури приміщення і додавали бмл води і бмл ефіру. Відділяли органічний шар, а водний шар бо екстрагували трьома порціями етилацетату по 4мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищати хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 3595 етилацетату в гексані). Одержано 0,40г (7190) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8Но2М2О,: 90, 59,60; 95Н, 6Д2; 9оМ, 7,73.
Фактично знайдено 95С, 59,59; 95Н, 6,07; 9оМ, 7,74. 65 Мас-спектр з польовою десорбцією: М-362.
Приклад 143
М-2-(4-(3-тієніл)уфеніл)пропіл-1-(2-метил)-пропансульфамід
А. Ізобутилсульфонілхлорид: Розчин діізобутилдисульфіду (13г, 7Зммоль) у Т00мл води охолоджували до 0"С. Барботували хлор через водний розчин, доки зберігалося жовте забарвлення розчину, а потім барботували азот протягом 15 хвилин. Реакційну масу розбавляли 100мл води, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по ЗОмл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом чагнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали дистиляцією. Одержано 12г (52965) вищеназваної сполуки.
В. До розчину 0,5г (2,3ммоль) проміжного продукту 53В і 0,42мл (З, Оммоль) триетиламіну в 1Омл 7/0 тетрагідрофурану додавали 0,47г (З,0ммоль) продукту, одержаного на стадії А цього Прикладу. Перемішували масу протягом 18 годин при температурі приміщення. Потім масу промивали 20мл 1М хлористоводневої кислоти, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями ефіру по 5мл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концетрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,6бг (7795) сполуки, /5 названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47НозМО»5»: 90, 60,50; 90Н, 6,87; 9оМ, 4,15.
Фактично знайдено 95, 60,30; 95Н, 6,88; 9оМ, 4,07.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-337.
Приклад 144
М-2-(4-(2-бензотіазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
До розчину О4г (0,7ммоль) проміжного продукту 40 і 0,13г (0,7ммоль) 2-хлорбензотіазолу в 5мл ксилолу додавали 0,016г (0,02ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали суміш при 1207С протягом 18 годин. Додавали 0,010г (0,02ммоль) дихлорбіс-(трифенілфосфін)паладію (Ії) і нагрівали суміш при 1207"С ще протягом 5 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, додавали 20мл насиченого розчину с ов фториду калію і перемішували протягом години. Фільтрували масу, відділяли органічний шар, сушили його над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (25г і) силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 0,03г (1190) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С49Но2М2О»оз»: 90, 60,93; УоН, 5,92; 90, 7,48.
Фактично знайдено 95С, 61,24; 95Н, 6,05; 9оМ, 7,04. с зо Мас-спектр з польовою десорбцією: М-374.
Приклад 145 Ме)
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл-2-метоксиетансульфамід со
Розчин 0,5г (1,6ммоль) проміжного продукту 8 у мл 2М розчину гідроксиду амонію в метиловому спирті перемішували при температурі приміщення протягом 18 годин. Додавали до розчину 2мл концентрованого -- гідроксиду амонію і продовжували перемішувати ще 5 годин. Концентрували суміш у вакуумі. Залишок очищали ї- хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 50906 етилацетату в гексані з додатком 296 метилового спирту). Одержано 0,03г (595) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для Сі8НооЕМОз: 90, 61,52; 9оН, 6,31; 90М, 3,99.
Фактично знайдено 95С, 65,02; 95Н, 6,17; 90М, 4,06. «
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-351. з с Приклад 146 . М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)етил-трифторметанеульфамід и? Розчин 1,0г (З, Оммоль) продукту, одержаного за методикою Прикладу 7, стадія С, і 1,Омл (7,бммоль) триетиламіну в їОмл дихлорметану охолоджували до 0"Сб і додавали 0,32мл (З3З,Оммоль) трифторметансульфонілхлориду. Перемішували масу при 0"С протягом години. Промивали суміш ТОмл -і 1096-ного водного розчину бісульфату натрію, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 1Омл кожна. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, - фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержано 0,45г (4390) сполуки, названої в заголовку.
Го! Аналітично вирахувано для С45Н413ЕАМО»: 90, 51,87; 9оН, 3,77; 90М, 4,03.
Фактично знайдено 95, 53,45; 95Н, 3,91; 9оМ, 4,15. ік Мас-спектр з польовою десорбцією: М-347.
Ге Приклад 147
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл трифторметансульфамід
Приготували основний розчин 0,53г (2,3ммоль) проміжного продукту б у 2бмл хлороформу. мл цього ов розчину відбирали у флакон місткістю 4мл з тефлоновою пробкою. Додавали у флакон 0,038г (0,1З3ммоль) полі(4-вінілпіридину) (смоли з 295 поперечної зшивки) і 11,5мкл (0,11ммоль) трифторметансульфолнілхлориду.
Ф) Струшували флакон при температурі приміщення протягом 24 годин, після чого додавали 0,040г (0,8ммоль) ка амінометилполістиролу і струшували ще 8 годин. Фільтрували реакційну масу через шар вати і концентрували фільтрат у вакуумі. Одержано сполуку, вказану в заголовку. во Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. "ІН ЯМР ЗООМН» (СОСІВ5) 5-1,3 (9)
Приклад 148
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл трифторетансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням 12,2мкл (0,11ммоль) 65 2,2,2-трифторетансульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. -58в-
ТН ЯМР (СОСІ») 5-3,9 (т).
Приклад 149
М-2-(4--2-фторфеніл)феніл)пропіл бензолсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням 14,Омкл (0,11ммоль) бензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М.-1-370.
Приклад 150 70 М-2-(4-(-2-фторфеніл)феніл)пропіл-4-фторбензолсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням 21мг (0,11ммоль) 4-фторбензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Т"Н ЯМР (СОСІВ) 5-43 (т)
Приклад 151
М-2-(4-(4--2--етансульфоніламіно)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 7,бмкл (0,11ммоль) етансульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-451.
Приклад 152
М-2-(4-(4--2-(1-пропансульфоніламіно)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 9У,Омкл (0,11ммоль) 1-пропансульфонілхлориду. с
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. о
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-465.
Приклад 153
М-2-(4-(4--2-(1-бутансульфоніламіно)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням їмл основного розчину ЄМ 0,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 10,4мкл (0,11ммоль) 1-бутансульфонілхлориду. о
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-479. со
Приклад 154 «-
М-2-(4-(1-(2--15-10-камфорасульфоніламшо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід 3 Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням їмл основного розчину Її
О,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 20мг (0,11ммоль) 15-камфорасульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-573. «
Приклад 155
М-2-(4-(1-(2-(1К-10-камфорасульфоніламіно)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід т с Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного роздану "» О,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 20мг (0,11ммоль) 1К-10-камфорасульфонілхлориду. " Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-573.
Приклад 156 - М-2-(4-(1--2-(2-метоксикарбонілетансульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід - Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0О,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15мг (0,11ммоль) 2-карбометоксиетансульфонілхлориду. со Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. со 20 Мас-спектр з електророзпиленням: ІМ'-НоС|-528.
Приклад 157 кі» М-2-(4-(1-(2-(-2--рифторетансульфоніламіно) етил)феніл)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 8,8мкл (0,11ммоль) 2,2,2-трифторетансульфонілхлориду. оо Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. о Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-505.
Приклад 158 ю М-2-(4-(1--2-(бензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розвину 60 0,57 (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 14мг (0,11ммоль) бензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-499,
Приклад 159
М-2-(4-(1--2-(бензилсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід б5 Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15мг (0,11ммоль) о-толуолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-513.
Приклад 160
М-2-(4-(1-(2-(циклогексансульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням 1 мл основного розчину 0,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15мг (0,11ммоль) циклогексансульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-505. 70 Приклад 161
М-2-(4-(4--2-(2-фторбензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15мг (0,11ммоль) 2-фторбензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-517.
Приклад 162
М-(4-(4-(2-(3-трифторметилбензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 19мг (0,11ммоль) трифторметилбензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпилеиням: М-1-567.
Приклад 163
М-2-(4-(4--2-(4-фторбензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину с дв бу9г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15Мг (0,11ммоль) 4-фторбензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. і)
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-517.
Приклад 164
М-2-(4-(4-(2-(2-тіофенсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід с зо Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 14мг (0,11ммоль) 2-тоїренсульфонілхлориду. Ме
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. со
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-505.
Приклад 165 --
М-2-(4-(4--2-(4-метоксибензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід ї-
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0,5г (1,4ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1бмг (0,11ммоль) 4-метоксибензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-529. «
Приклад 166 з с М-2-(4-(4--2-(4-трифторметилбензолсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Й Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину и?» 0О,5г (14ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 20мг (0,11ммоль) 4-трифторметилбензолсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-567. -І Приклад 167
М-2-(4-(4-(2-(1-(5-диметиламіно)нафталінсульфоніламіно)-етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід - Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
Го! О,5г (1,4ммоль) проміжного продукту 50 і 22Мг (0,11ммоль) дансилхлориду 5р (диметиламінонафталінсульфонілхлориду). ік Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Ге Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-594.
Приклад 168
М-2-(4-(4--2-(бензамідо)етил)фенія)феніл)пропіл 2-пропансульфамід 5Б Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 15мкл (0,11ммоль) бензоїлхлориду.
Ф) Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. ка Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-465.
Приклад 169 во М-2-(4-(1--2-(3-метилбутанамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину
О,бг (1,8ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1Змкл (0,11ммоль) валерилхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-445, 65 Приклад 170
М-2-(4-(4--2-(4-фторбензамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного роздану 0О,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1Змкл (0,11ммоль) 4-фторбензоїдхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М.--1-483.
Приклад 171
М-2-(4-(4--2-(3-метоксибензамідо)етид)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0О,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 18мг (0,11ммоль) З-метоксибензоїлхлориду. 70 Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-495.
Приклад 172
М-2-(4-(4-(2-(2-тіофенамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 7/5. 9,6г (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 11мкл (0,11ммоль) 2-тіофенкарбонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М.-1-471.
Приклад 173
М-2-(4-(4-(-2-(3-фторбензамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розвину 0О,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1Змкл (0,11ммоль) З-фторбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М.--1-483.
Приклад 174 сч
М-2-(4-(4--2-(4-метоксибензамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину і) 0,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1Змкл (0,11ммоль) 4-метоксибензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-495. с зо Приклад 175
М-2-(4-(4--2--2-метилпропанамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід Ме
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину ду 0,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 11мкл (0,11ммоль) ізобутирилхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. --
Мас-спектр з електророзпиленням: М'-1-431. ї-
Приклад 176
М-2-(4-(4--2-(2-метоксибензамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 0,бг (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 1бмкл (0,11ммоль) 2-метоксибензоїлхлориду. «
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. з с Мас-спектр з електророзпиленням: М--1-495.
Приклад 177 ;» М-2-(4-(4-(2-(фенілацетамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину 9,6г (1,вммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і 14мкл (0,11ммоль) фенілацетилхлориду. -І Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М.-1-479. - Приклад 178
Го! М-2-(4-(4--2--ацетамідо)етил)феніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано за методикою Прикладу 147 з використанням мл основного розчину ік О,бг (1,8ммоль) проміжного продукту з Прикладу 50 і мкл (0,11ммоль) ацетилхлориду.
Ге Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з електророзпиленням: М-1-401.
Приклад 179
М-2-(4-М-(бензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 60 (33Змг, 0,9Зммоль) в дихлорметані (5мл) обробляли бензоїлхлоридом (197мгГ,
Ф) 1,4ммоль) і триетиламіном (140мг, 1,44ммоль). Реакційну масу перемішували при темпеатурі приміщення ка протягом З годин. Додавали до суміші воду (1Омл) і екстрагували органічний шар ефіром (Зх1Омл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом (1Омл) сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. во Одержаний сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (505, 30906 етилацетату в гексані).
Очищений продукт обробляли 5мл суміші трифтороцтової кислоти з дихлорметаном (1:1). Масу перемішували при температурі приміщення протягом години. Додавали до суміші воду (1Омл) і екстрагували органічний шар дихлорметаном (Зх1Омл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2 рази по 1Омл), розсолом (1Омл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержано 248мг (7495) сполуки, вказаної в заголовку. 65 Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-360.
Аналіз для С49НодМ2О3:
Теоретичний розрахунок С, 63,31; Н, 6,71; М, 7,77.
Фактично знайдено С, 63,17; Н, 6,67; М, 7,73.
Приклад 180
М-2-(4-М-(ацетамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 118мг (7595) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 179, з використанням проміжного продукту 60 і ацетилхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 70 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-360.
Аналіз для С44Но2М2О35:
Теоретичний розрахунок С, 56,35; Н, 7,43; М, 9,39.
Фактично знайдено С, 57,36; Н, 7,98; М, 10,40.
Приклад 181
М-2-(4-М-(2-фторбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 1бО0мг (7595) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 179, з використанням проміжного продукту 60 і 2-фторбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-378,3.
Аналіз для С19НозЕМ2Оз389:
Теоретичний розрахунок С, 60,30; Н, 6,13; М, 7,40.
Фактично знайдено С, 59,51; Н, 5,98; М, 7,11.
Приклад 182
М-2-(4-М-(2-фурилкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід с
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 15О0мг (4795) було одержано у вигляді твердого продукту за (5) методикою, описаною в Прикладі 179, з використанням проміжного продукту 60 і 2-фуроїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-352,3.
Аналіз для С47НооМ2О,45: с
Теоретичний розрахунок С, 58,29; Н, 6,33; М, 7,99. Фо
Фактично знайдено С, 58,19; Н, 6,81; М, 7,25.
Приклад 183 (ге)
М-2-(4-М-(2-тієнілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід «-
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 15О0мг (3395) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 1, з використанням проміжного продукту 7 і 2-тіофенхлориду. -
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-366,2.
Аналіз для С.47Но2М2Оз5»: «
Теоретичний розрахунок С, 55,71; Н, 6,05; М, 7,64.
Фактично знайдено С, 55,59; Н, 5,01; М, 7,80. о) с Приклад 184 "» М-2-(4-М-(4-вінілбензамідо)феніл)пропіл 2-пропансульфамід " Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 420мг (5695) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 179, з використанням проміжного продукту 60 і 4-вінілбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. і Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-387,2. - Аналіз для С24НодМ2О39:
Теоретичний розрахунок С, 65,26; Н, 6,78; М, 7,25. бо Фактично знайдено С, 64,99; Н, 6,69; М, 7,17. (се) 20 Приклад 185
М-2-(4-М-(4-йодбензамідо)феніл)пропіл 2-пропансульфамід ї» Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 61Омг (7395) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 179, з використанням проміжного продукту 60 і 4-йодбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-487,2.
ГФ) Аналіз для С19НозМ2О35: 7 Теоретичний розрахунок С, 46,91; Н, 4,73; М, 5,76.
Фактично знайдено С, 47,13; Н, 4,51; М, 5,60.
Приклад 186 60 М-2-(4-(4-М-(1-(2-(2-пропан)сульфоніламіно)пропілбензамідо)-феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Охолоджений до 0"С розчин проміжного продукту 67 (210мг, 0,77ммоль) в сухому ацетоні (мл) обробляли
М-метилморфоліном (120мг, 1,2ммоль) і і-бутил хлорформіатом (12О0мг, 0,85ммоль). Реакційну масу перемішували протягом ЗО хвилин. Видаляли розчинник і розчиняли твердий залишок у диметилформаміді (бмл). Обробляли масу похідною аніліну - проміжним продуктом 58 (220мг, 0,85ммоль) і перемішували при бо температурі приміщення протягом 16 годин. Додавали до суміші воду (1Омл) і екстрагували органічний шар дихлорметаном (З3х1Омл). Об'єднані органічні розчини промивали водою (2х10мл), розсолом (1Омл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Одержаний сировий продукт очищали флеш-хроматографічним методом (5105, 3090 етилацетату в гексані). Одержано 1О0Омг (2595) чистого продукту, вказаного в заголовку.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-509,8.
Аналіз для Со4На5МаО5о:
Теоретичний розрахунок С, 56,78; Н, 6,55; М, 8,28.
Фактично знайдено С, 56,71; Н, 6,64; М, 8,01. 70 Приклад 187
М-2-(4--4-М-(циклогексанкарбоксамідо)-феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 58 (20мг, О0,08ммоль) в сухому тетрагідрофурані (мл) обробляли у флаконі місткістю 4мл з тефлоновою пробкою смолою полі(4-вінілліридину) з 295 зшивки (20Омг, 1,бммоль) і хлорангідридом відповідної кислоти (1,2 еквіваленту, О,09бммоль). Струшували флакон при температурі 75 приміщення протягом 24 годин. Фільтрували реакційну масу через іонообмінну колонку (0,5г ЗСХ 1211-3039) для видалення похідної аніліну, яка не вступила в реакцію. Додавали до фільтрату амінометилполістирол (40Омг, 0О,вммоль) і струшували, ще протягом 24 годин при температурі приміщення. Фільтрували реакційну масу через шар вати і концентрували фільтрат, одержуючи чистій амід.
Структура кожного аміду штдверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-366,3.
Приклад 188
М-2-(4-М-(4-фторбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-фторбензоїлхлориду. с
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. о
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-378,2.
Приклад 189
М-2-(4-М-(З-метилбензамідо)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в с Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і З-метилбензоїлхлориду. Фо
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-374,2. со
Приклад 190 «-
М-2-(4-М-(З-трифторметилбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід 3о Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в -
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і З-трифторметилбензоішхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-428,2. «
Приклад 191 - 70 М-2-(4-М-(2-трифторметилбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід с Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в з» Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 2-трифторметилбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-428,2. - Приклад 192
М-2-(4-М-(3-фторбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід -й Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в бо Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і З-фторбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. іс), 7о Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-378,2.
Кз Приклад 193
М-2-(4-М-(2-метоксибензамщо)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 2-метоксибензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Ф) Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-390,2. ка Приклад 194
М-2-(4-М-(З"метоксибензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід 60 Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 3-метоксибензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-390,2.
Приклад 195 65 М-2-(4-М-(4-трет-бутилбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-трет-бутилбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-416,2.
Приклад 196
М-2-(4-М-(2,4-дифторбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 2,4-дифторбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 70 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-396,2.
Приклад 197
М-2-(4-М-(4-метоксибензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-метоксибензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-390,2.
Приклад 198
М-2-(4-М-(4-етилбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-етилбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-388,2.
Приклад 199
М-2-(4-М-(циклобутилкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід с
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в о
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і циклобутанкарбоніллхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-338,2.
Приклад 200 сч
М-2-(4-М-(фенілацетамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід Ге»!
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і фенілацетилхлориду. со
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. «-
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-374,2. і -
Приклад 201
М-2-(4-М-(4-метилбензамідо)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-метилбензоїллхлориду. « дю Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. з
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-374,2, с Приклад 202 :з» М-2-(4-М-(3-(5-метил)ізоксазоліл)карбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду 5-метил-3-ізоксазолкарбонової кислоти. - Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-365,2. - Приклад 203
Го! М-2-(4-М-(2-фтор-4-трифторметил)бензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в ік Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 2-фтор-4-«трифторметил)-бензоїлхлориду.
Ге Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" 446,1.
Приклад 204
М-2-(4-М-(4-трифторметилбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Ф, Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4--трифторметил)бензоїпхлориду. ко Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-444 1. 60 Приклад 205
М-2-(4-М-(4-п-бутилоксибензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-п-бутилоксибензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 65 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-432,2.
Приклад 206
М-2-(4-М-(циклопропілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду циклопропанкарбонової кислоти.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-324,2.
Приклад 207
М-2-(4-М-(циклопентилкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в 70 Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду циклопентанкарбонової кислоти.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-353.
Приклад 208
М-2-(4-М-(етилкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і пропіонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" 312.
Приклад 209
М-2-(4-М-(пропілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і бутаноїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -326. с
Приклад 210 о
М-2-(4-М-(5-ізоксазолілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного, продукту 58 і хлорангідриду 5-ізоксазолкарбонової кислоти.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. с
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -351. Ге»!
Приклад 211
М-2-(4-М-(2-бензтіофенілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід со
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в «--
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду 2-бензтіофенкарбонової кислоти.
Зо Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. -
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -416.
Приклад 212
М-2-(4-М-(4-фенілбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід « дю Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в -о
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-фенілбензоїлхлориду. с Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. :з» Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -436.
Приклад 213
М-2-(4-М-(4-пропілбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід -1 Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-пропілбензоїлхлориду. - Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Го! Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-402.
Приклад 214 ік М-2-(4-М-(4-ціанобензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Із Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-ціанобензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-385.
Приклад 215
Ф, М-2-(4-М-(2-тіофенілацетамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід ко Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 2-тіофенацетилхлориду. во Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-380.
Приклад 216
М-2-(4-М-4-(3-феніл-5-метил)ізоксазоліл)карбоксамідофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в 65 Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду З-феніл-5-метил-4-ізоксазолкарбонової кислоти.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -441.
Приклад 217
М-2-(4-М-(4-морфолінілкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-морфолінкарбонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -369. 70 Приклад 218
М-2-(4-М-(ізонікотиніламідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і ізонікотиноїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -361.
Приклад 219
М-2-(4-М-(З-хлорбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і З-хлорбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-395.
Приклад 220
М-2-(4-М-(4-бромбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в с
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-бромбензоїлхлориду. г)
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-439 4.
Приклад 221
М-2-(4-М-(4-хлорбензамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід с
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Ге»!
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 4-хлорбензоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. со
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -395. --
Приклад 222
М-2-(4-М-(метилоксаліламідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід -
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і метилоксалілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. « 20 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-343. ш-в
Приклад 223 с М-2-(4-М-(феноксиацетамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід :з» Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і феноксиацетилхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. -І Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -391.
Приклад 224 - М-2-(4-М-(акрилоїламідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід о Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і акрилоїлхлориду. ік Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Кз Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -311.
Приклад 225
М-2-(4-М-(5-нітро-2-фурилкарбоксамідо)феніл)пропіл. 2-пропансудьфамад
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і 5-нітро-2-фуроїлхлориду.
Ф, Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. іме) Мас-спектр з польовою десорбцією; М'-396.
Приклад 226 60 М-2-(4-М-(б-хлорнікотинілкарбамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду б-хлорнікотинової кислоти. Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-396. 65 Приклад 227
М-2-(4-М-(піконіоїлкарбамідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і піконіоїлхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -362.
Приклад 228
М-2-(4-М-(2-(5)-(-)-М-(трифторацетил)-тролідинілкарбоксамідо)феніл)іпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в
Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і (5)-(-)-М-(трифторацетил)-пролілхлориду. 70 Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-450.
Приклад 229
М-2-(4-М-(півалоїлкарбамідо)феніл)пропіл. 2-лропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою, описаною в 75 Прикладі 187, з використанням проміжного продукту 58 і хлорангідриду триметилоцтової кислоти (півалоїлхлориду).
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -341.
Приклад 230
М-2-(4-Ч-(3З3-ацетилфенілсечовино)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 58 (15мг, 0,058ммоль) в сухому тетрагідрофурані (мл) обробляли у флаконі місткістю 4мл з тефлоновою пробкою З-ацетилфенілізоціанатом (12мг, 0,073ммоль). Струшували флакон при температурі приміщення протягом 16 годин. Додавали до фільтрату амінометилполістирол (15Омг, 0,Зммоль) і перемішували ще протягом 2 годин при температурі приміщення. Фільтррали реакційну масу через іонообмінну с колонку (0,5г СХ 1211-3039) для видалення похідної аніліну, яка не вступила в реакцію. Фільтрували реакційну о масу через шар вати і концентрували фільтрат. Одержано З2мг чистого аміду.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-417,5.
Приклад 231 с
М-2-(4-М-(2-(2-тієніл)етилсечовино)феніл)пропіл 2-пропансульфамід Ге!
Розчин проміжного продукту 58 (15мг, О0,058ммоль) в сухому тетрагідрофурані (Імл) обробляли у флаконі місткістю 4мл з тефлоновою пробкою 2-(тієн-2-іл)етилізоціанатом (12мг, 0,07З3ммоль). Струшували флакон при со температурі приміщення протягом 16 годин. Додавали до фільтрату амінометилполістирол (15Омг, 0,Зммоль) і «- перемішували ще протягом 2 годин при температурі приміщення. Фільтрували реакційну масу через іонообмінну
Зо колонку (0,5г ЗСХ 1211-3039) для видалення похідної аніліну, яка не вступила в реакцію. Фільтрували реакційну - масу через шар вати і концентрували фільтрат. Одержано 26,5мг чистого аміду.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-409,6. «
Приклад 232 - 70 М-2-(4--4-М-бензилпіперазино)феніл)пропіл 2-пропансульфамід с Розчин проміжного продукту 73 (8Омг, 0,18ммоль) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) обробляли комплексом з» бороводню з метил сульфідом (1М в тетрагідрофурані, Змл, Зммоль). Перемішували масу при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Охолоджували масу до температури приміщення, обробляли 5М гідроксидом натрію (5мл) і метанолом (5мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Потім охолоджували масу до температури приміщення і додавали до неї воду (1Омл). Органічний шар екстрагували і етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х1Омл), розсолом (1Омл), сушили над - карбонатом калію і концентрували у вакуумі, одержуючи сировий продукт, який очищали способом флеш-хроматографії (5іО», елюент - 3095 дихлорметану в етилацетаті). Одержано З2мг чистого продукту. со Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. (Се) 20 Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -436. "з Аналіз для СозНаззМ3О5:
Теоретичний розрахунок С, 66,47; Н, 8,00; М, 10,11.
Фактично знайдено С, 65,72; Н, 7,89; М, 9,68.
Приклад 233
М-2-(4--(4-метилпіперазино)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
ГФ) Розчин проміжного продукту 72 (8Омг, 0,18ммоль) в мурашиній кислоті (0,7мл) обробляли формальдегідом
ГФ (О0,7мл, 3795). Нагрівали реакційну масу при 807С протягом 1 години. Охолоджували масу до температури приміщення, і додавали до неї воду (1Омл). Доводили рН суміші до 10 1М гідроксидом натрію. Органічний шар екстрагували етилацетатом (З3х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х1Омл), розсолом 60 (1Омл), сушили над карбонатом калію і концентрували у вакуумі, одержуючи сировий продукт, який очищали способом флеш-хроматографії (5іО5, елюент - 1095 метанолу в дихлорметані). Одержано 4бмг (7595) чистого продукту.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. 65 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-436.
Аналіз для С.47НооМаО5:
Теоретичний розрахунок С, 60,14; Н, 8,61; М, 12,38,
Фактично знайдено С, 59,31; Н, 8,57; М, 11,58.
Приклад 234
М-2-(4-(2-тієніл)уметиламінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 58 (0,15г, 0,42ммоль) в метанолі (Змл) і льодовій оцтовій кислоті (1 крапля) обробляли 2-тіофенкарбоксальдегідом (0,031г, 0,28ммоль). Перемішували масу при температурі приміщення протягом 90 хвилин і додавали боргідрид натрію (0,015г, 0,42ммоль). Перемішували масу протягом 16 годин.
Додавали воду (5мл) і екстрагували органічні продукти дихлорметаном (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти 7/0 промивали розсолом, сушили над карбонатом калію і концентрували. Сировий продукт розчиняли в дихлорметані (Змл) і додавали трифтороцтову кислоту (5 крапель). Перемішували масу протягом З годин при температурі приміщення, після чого додавали воду (Змл). Органічні продукти екстрагували дихлорметаном (2х10мл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували.
Сировий продукт очищали способом флеш-хроматографії (5іО», елюент - 3096 дихлорметану в етилацетаті). 7/5 Одержано 0,060г (60905) чистого продукту.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-353.
Аналіз для С47Но4М2О»259о:
Теоретичний розрахунок С, 57,92; Н, 6,86; М, 7,95.
Фактично знайдено С, 58,11; Н, 6,71; М, 7,79.
Приклад 235
М-2-(4--2-фурил)метиламінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості ЗОмг (8595) було одержано у вигляді масла за методикою, описаною в Прикладі 234, з використанням проміжного продукту 58 і 2-фуральдегіду. Га
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. о
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-336.
Аналіз для С.47НодМ2О35:
Теоретичний розрахунок С, 60,69; Н, 7,19; М, 8,33.
Фактично знайдено С, 60,52; Н, 7,03; М, 8,45. сем
Приклад 236
М-2-(4-(3-тієніл)уметиламінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід Ф
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 7Омг (5495) було одержано у вигляді масла за методикою, описаною /-:00 в Прикладі 234, з використанням проміжного продукту 58 і З-тіофенкарбокслальдегіду. -
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-336,1. -
Аналіз для С.47НодМ2О35:
Теоретичний розрахунок С, 60,69; Н, 7,19; М, 8,33.
Фактично знайдено С, 60,89; Н, 7,16; М, 8,09. «
Приклад 237
М-2-(4-(3-фурил)метиламінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід т с Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 4Омг (2195) було одержано у вигляді масла за методикою, описаною ч в Прикладі 234, з використанням проміжного продукту 58 і З-фуральдегіду. » Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-352
Аналіз для С47НодМ»О»5»: - Теоретичний розрахунок С, 57,92; Н, 6,86; М, 7,95. - Фактично знайдено С, 57,80; Н, 6,63; М, 7,78.
Приклад 238 со М-2-(4--2-фторфеніл)метиламіно)феніл)пропіл-2-пропансульфамід
Ге) 50 Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 52мг (5295) було одержано у вигляді масла за методикою, описаною в Прикладі 234, з використанням проміжного продукту 58 і 2-фторбензальдегіду. г» Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-ХХХ.
Аналіз для С19НоБЕМ2О529: 29 Приклад 239
ГФ) М-2-(4-морфолінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 7Омг (4795) було одержано у вигляді масла за методикою синтезу о проміжного продукту 65 з використанням проміжного продукту 39 (частина 1) і морфоліну.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 60 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-ХХХ.
Аналіз для С46НовМ2О39:
Приклад 240
М-2-(4--2-фторфеніл)метоксифеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 36 (0,3г, О0,64ммоль) в сухому диметилформаміді (2О0мл) обробляли гідридом бо натрію (0,037г, 0,92ммоль) і 2-фторбензилбромідом (0,17г, 0,92ммоль). Перемішували реакційну масу при температурі приміщення протягом 5 годин. Додавали воду (1Омл) і екстрагували органічні продукти ефіром (2х3Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (20мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сировий продукт розчиняли в дихлорметані (20мл) і додавали 2мл трифтороцтоваої
Кислоти. Перемішували реакційну масу при температурі приміщення протягом З годин. Додавали воду (5мл) і екстрагували органічні продукти дихлорметаном (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (20мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сировий продукт додатково очищали способом флеш-хроматографії (5іО», елюент - 3096 етилацетату в гексані). Одержано 0,25г (82965) чистого продукту у вигляді білої твердої речовини. 70 Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-365.
Аналіз для С19Но4Е МОЗ:
Теоретичний розрахунок С, 62,44; Н, 6,62; М, 3,83.
Фактично знайдено С, 62,42; Н, 6,59; М, 3,76.
Приклад 241
М-2-(4-(2-тетрагідрофурил)метоксифеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 15О0мг (5295) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою Прикладу 240 із проміжного продукту 36 з використанням тетрагідрофурфурилброміду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" 341,1.
Аналіз для С.47Н.о;М2О,:
Теоретичний розрахунок С, 59,80; Н, 7,97; М, 4,10.
Фактично знайдено С, 59,84; Н, 8,00; М, 3,80.
Приклад 242 Ге!
М-2-(4-бензоїлметилфеніл)пропіл 2-пропансульфамід о
Розчин проміжного продукту 39 (1,0г, З3,2ммоль) в сухому знегаженому тетрагідрофурані (25мл) обробляли хлористим паладієм (0,028г, О,1бммоль), три-о-толілфосфіном (0,097г, 0,32ммоль), трибутилфторидом олова (1,0г, З4ммоль) і 1-феніл-1-(триметилсилілокси) етиленом (1,0мл, 4,8ммоль). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Додавали до суміші воду (5Омл) і екстрагували органічні продукти С ефіром (З порції по 5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (5Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сировий продукт додатково очищали способом флєш-хроматографії (5іО», Ф елюент - 3090 етилацетату в гексані). Одержано 0,28г (2495) чистого продукту у вигляді твердої речовини (ге) оранжевого кольору.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. --
Мас-спектр з іонним розпиленням: М-1-360,0, М-1-358,0. -
Аналіз для СооНо5МОз:
Теоретичний розрахунок С, 66,82; Н, 7,01; М, 3,90.
Фактично знайдено С, 66,86; Н, 7,16; М, 3,85. «
Приклад 243
М-2-(4-ацетилфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід - с До охолодженого до -807"С розчину проміжного продукту 39 (2,0г, б, 4ммоль) в сухому тетрагідрофурані (ЗОмл) а повільно додавали розчин п-бутиллітію (8,0мл, 13,5ммоль, 1,7М розчин в гексані) Перемішували реакційну суміш ,» при -80"С протягом 30 хвилин і додавали диметилацетамід (0,бмл, 12,8ммоль). Обробляли суміш насиченим водним розчином хлориду амонію (2,О0мл) при -80"С. Додавали до суміші воду (ЗОмл) і екстрагували органічні продукти ефіром (2 порції по 5Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (5Омл), сушили над -і сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Сировий продукт додатково очищали способом - флеш-хроматографії (5іО», елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 1,0г (5595) чистого продукту У вигляді твердої речовини білого кольору. (ее) Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. о 20 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-283,0.
Аналіз для С44Но1МОз9:
Ко) Теоретичний розрахунок С, 59,34; Н, 7,47; М, 4,94.
Фактично знайдено С, 59,36; Н, 7,65; М, 5,10.
Приклад 244 22 М-2-(4-циклопропілкарбаноїлфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Ге! До охолодженого до 0"С розчину проміжного продукту 67 (0,18г , О,бЗммоль) в ацетоні додавали 4-метилморфолін (0,095г, 0,94ммоль) і ізобутилхлорформіат (0,094г, О,б9ммоль). Перемішували реакційну суміш де протягом ЗО хвилин і концентрували у вакуумі. Одержаний білий твердий продукт розчиняли в диметилформаміді і додавали циклопропіламін (0,040г,, 0,6б9ммоль) і диметиламінофенол (каталітичну кількість). 60 Перемішували реакційну масу протягом 16 годин при температурі приміщення. Додавали до суміші воду (5мл) і екстрагували органічні продукти дихлорметаном (2 порції по 20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бісульфату натрію (20мл), розсолом (20мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сировий продукт додатково очищали способом флеш-хроматографії (5іО», елюент - 3090 етилацетату в гексані). Одержано 0,09г (56905) чистого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. 65 Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-324,2.
Аналіз для С46НодМ2О5:
Теоретичний розрахунок С, 59,23; Н, 7,46; М, 8,63.
Фактично знайдено С, 59,35; Н, 7,69; М, 8,53.
Приклад 245
М-2-(4-циклопентилкарбаноїлфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості УОмг (4195) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою Прикладу 244 із проміжного продукту 67 з використанням циклопентиламіну.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 70 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-352,2.
Аналіз для С8НовМ2О39:
Теоретичний розрахунок С, 61,33; Н, 8,01; М, 7,95.
Фактично знайдено С, 61,08; Н, 7,78; М, 8,07.
Приклад 246
М-2-(4-(-2-фторфеніл)карбаноїлфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 105мг (5095) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою Прикладу 244 із проміжного продукту 67 з використанням 2-фтораніліну.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією М'-378.
Аналіз для С8НовМ2О39:
Теоретичний розрахунок С, 61,20; Н, 6,42; М, 7,14.
Фактично знайдено С, 61,12; Н, 6,27; М, 6,87.
Приклад 247
М-2-(4-бензилсульфоніламінофеніл)пропіл. 2-пропансульфамід с
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості бЗмг (8295) було одержано у вигляді твердого продукту за (5) методикою Прикладу 179 із проміжного продукту 58 з використанням бензилсульфонілхлориду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-396.
Приклад 248 с
М-2-(4-(2-тієніл)усульфоніламіно)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід Фо
Сполуку, вказану в заголовку, було одержано у вигляді твердого продукту за методикою Прикладу 187 із проміжного продукту 58 з використанням 2-тієнілсульфонілхлориду. с
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. «-
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-428,2.
Приклади 249 і 250 ї-
М-2-(4--3-оксоциклопентил)феніл)пропіл 2-пропансульфамід (А)
М-2-(4-(3-гідроксициклопентил)феніл)пропіл 2-пропансульфамід (В)
Розчин проміжного продукту 75 (0,15г, 0,47ммоль) в етилацетаті (бмл) обробляли паладієм на вугіллі « (0,02г, 10 моль-9о) в атмосфері водню. Перемішували масу при температурі приміщення протягом 4 годин, а потім нагрівали при 50С протягом 2 годин. Реакційну масу фільтрували через шар целіту і концентрували З с фільтрат у вакуумі. Суміш обох речовин, вказаних у заголовку, очищали способом флеш-хроматографії (5іО», "з елюент - 7095 етилацетату в гексані). Одержано 0,06г (4095) першої сполуки (А) і О,05г (33905) другої сполуки (В). " (А) Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-323.
Аналіз для С47Но5МОз: і Теоретичний розрахунок С, 63,13; Н, 7,91; М, 4,33. - Фактично знайдено С, 63,34; Н, 7,76; М, 4,30. (В) Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. со Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -325, со Аналіз для С.47Н27МОз5: "з Теоретичний розрахунок С, 62,74; Н, 8,36; М, 4,30.
Фактично знайдено С, 62,54; Н, 8,27; М, 4,24.
Приклад 251
М-2-(4-(2-гідрокси-2-феніл)етилфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин продукту, одержаного за методикою Прикладу 242 (б5мг, 0,18ммоль) в етанолі (бмл) обробляли
ГФ) боргідридом натрію (ОУмг, О0,22ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом 2 годин. Повільно додавали до 7 суміші воду (2мл) і екстрагували органічні продукти дихлорметаном (2 порції по 1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, Сировий продукт розбавляли етилацетатом, фільтрували через шар силікагелю висотою 1 дюйм (2,5см) і концентрували у бо вакуумі. Одержано б1мг (9490) чистого продукту у вигляді безбарвного масла.
Структура продукту підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -361.
Аналіз для СооНо;МОз9: 65 Теоретичний розрахунок С, 66,45; Н, 7,53; М, 3,87.
Фактично знайдено С, 66,36; Н, 7,77; М, 3,63.
Приклад 252
М-2-(4-формілфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, в кількості 1,18г (6895) було одержано у вигляді твердого продукту за методикою Прикладу 243 із проміжного продукту 39 з використанням диметилформаміду.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-269,3.
Аналіз для С43Н419МО59:
Теоретичний розрахунок С, 57,97; Н, 7,11; М, 5,20. 70 Фактично знайдено С, 57,78; Н, 6,95; М, 5,00.
Приклад 253
М-2-(4-(1-піролідиніл)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід
Розчин проміжного продукту 60 (0,17г, 0,45ммоль) в диметилформаміді (2О0мл) обробляли дійодбутаном (0,15г, О0,95ммоль), а потім гідридом натрію (З8мг, 0,47ммоль). Нагрівали реакційну масу протягом 4 годин при 75 70"С. Додавали воду (1Омл) і екстрагували органічні продукти ефіром (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (5мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували. Сировий продукт очищали способом флеш-хроматографії (5іО»о, елюент - 2095 етилацетату в гексані). Одержано 0,10г продукту у вигляді масла. Це масло розбавляли дихлорметаном (1Омл) і додавали трифтороцтову кислоту (2мл). Перемішували реакційну масу при температурі приміщення протягом З годин. Додавали воду (бмл). Органічний шар промивали розсолом (бБмл), сушили над сульфатом магнію і концентрували у ваккумі. Одержаний продукт очищали способом флеш-хроматографії (5іОо», елюент - 3090 етилацетату в гексані). Одержано 2Омг (14905) чистого продукту у вигляді твердої білої речовини.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-310,2. с
Приклад 254 о
М-2-(4-М-(бензамідо)феніл)-2-метилпропіл 2-пропансульфамід
До розчину аміну - проміжного продукту 82 (150мг, О,5бммоль) і триетиламіну (бомг, 1,Текв.) в дихлорметані (20мл) додавали по краплях бензоїлхлорид (87мг, 1,Текв.) у дихлорметані (5мл) при температурі приміщення в атмосфері азоту. Реакція закінчувалася через годину. Реакційну масу промивали один раз водою, Ге сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском. Одержано 20бмг твердого продукту. Цей продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (5:11). Одержано 141мг кристалічного продукту (67905) Ф з температурою плавлення 202,5-20476. (ее)
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. -
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-375.
Аналіз для СооНовбМ2Оз38: -
Теоретичний розрахунок С, 64,14; Н, 7,00; М, 7,48.
Фактично знайдено С, 64,20; Н, 7,25; М, 7,58.
Приклад 255 «
М-2-(4-М-(циклобутилкарбоксамідо)феніл). 2-метилпропіл-2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, - с із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки ч циклобутанкарбонілхлоридом (48мг, 1,1екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші ни етилацетату і гексану (4:1). Одержано 74мг кристалічного продукту (5795) з температурою плавлення 186-18870.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-353. - Аналіз для С8НовМ2О39: - Теоретичний розрахунок С, 61,33; Н, 8,01; М, 7,95.
Фактично знайдено С, 61,51; Н, 7,77; М, 7,80. бо Приклад 256
Ге) 20 М-2-(4-М-(пропаноїламідо)феніл)-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, г» із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.) шляхом обробки пропаноїлхлоридом (40мг, 1,1екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші етилацетату і гексану (4:1). Одержано 75мг кристалічного продукту (5890) з температурою плавлення 154-155760. 59 Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
ГФ) Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-327.
Аналіз для С46НовМ2О39: о Теоретичний розрахунок С, 58,87; Н, 8,03; М, 8,58.
Фактично знайдено С, 58,96; Н, 7,75; М, 8,54. бо Приклад 257
М-2-(4-М-(2-тієнілкарбоксамідо)феніл)-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) (шляхом обробки 2-тіофенхлоридом (ббмг, 1,2екв.) Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (2:1). Одержано 77мг кристалічного продукту бо (5590) з температурою плавлення 183-18570.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -381.
Аналіз для Сі8Но4М2Од5о:
Теоретичний розрахунок С, 56,81; Н, 6,36; М, 7,36.
Фактично знайдено С, 56,90; Н, 6,57; М, 7,39.
Приклад 258
М-2-(4-М-(3-(5-метил)ізоксазолілкарбоксамідо)феніл)-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, 70 із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.) шляхом обробки хлорангідридом 5-метил-3-ізоксазолкарбонової кислоти (б8мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт псрекристалізували з суміші гексану і етилацетату (1:1). Одержано 8Змг кристалічного продукту (5795) з температурою плавлення 118-12070.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-380.
Аналіз для С8Но5Ма504:
Теоретичний розрахунок С, 56,97; Н, 6,64; М, 11,07.
Фактично знайдено С, 57,11; Н, 6,68; М,11,16.
Приклад 259
М-2-(4-М-(феноксиметилкарбоксамідо)феніл)-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки феноксіацетилхлоридом (7бмг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (1:1). Одержано 8Омг кристалічного продукту (5495) з температурою плавлення 143-14476.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. с
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-405. о
Аналіз для С24НовМ2О,:
Теоретичний розрахунок С, 62,35; Н, 6,98; М, 6,93.
Фактично знайдено С, 62,37; Н, 6,83; М, 6,74.
Приклад 260 с
М-2-(4-М-(4-етилбензамідо)феніл)-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід Фо
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки г) 4-етилбензоїлхлоридом (7бмг, 1,1екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і «- етилацетату (1:1). Одержано бад8мг кристалічного продукту (5795) з температурою плавлення 118-11976.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. -
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -403.
Аналіз для Со22НаоМ2Оз9:
Теоретичний розрахунок С, 65,64; Н, 7,51; М, 6,96. «
Фактично знайдено С, 65,84; Н, 7,47; М, 7,06.
Приклад 261 о) с М-2-(4-М-(циклогексилкарбоксамідо)феніл|-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід "» Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, " із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки циклогексанкарбонілхлоридом (51мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (3:1). Одержано 91мг кристалічного продукту (6595) з температурою плавлення 203-2052С. ш- Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. - Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -381.
Аналіз для СооНаз»М2О39: бо Теоретичний розрахунок С, 63,13; Н, 8,48; М, 7,36. (се) 20 Фактично знайдено С, 63,41; Н, 8,66; М, 7,58.
Приклад 262 о М-2-І4-М-(ізонікотиніламідо)феніл|-2-метилпропіл. 2-пропансульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 254, із проміжного продукту 82 (100мг, 0,37ммоль) і триетиламіну (9Омг, 2,2екв.) шляхом обробки хлорангідридом 25 ізонікотинової кислоти (100мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і
ГФ) етилацетату (1:1). Одержано З9Омг кристалічного продукту (6595) з температурою плавлення 174-17570. кю Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-376.
Аналіз для С49Но5Ма5О35: бо Теоретичний розрахунок С, 60,78; Н, 6,71; М, 11,19.
Фактично знайдено С, 61,01; Н, 7,01; М, 11,04.
Приклад 263
М-2-(4-М-(бензамідо)феніл)пропіл 2-диметилсульфамід
До розчину аміну - проміжного продукту 84 (100мг, 0,39Уммоль) і триетиламіну (45мг, О0,4Зммоль) в бо дихлорметані (20мл) додавали по краплях бензоїлхлорид (б1мг, 1,2екв.) у дихлорметані (5мл) при температурі приміщення в атмосфері азоту. Реакція закінчувалася через годину. Реакційну масу промивали один раз водою, сушили над карбонатом калію і концентрували під зниженим тиском. Одержано 139мг твердого продукту. Цей продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (3:11). Одержано 70 мг - кристалічного продукту (5090) з температурою плавлення 146-14870.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-362.
Аналіз для С8НозМа5О35:
Теоретичний розрахунок С, 59,81; Н, 6,41; М, 11,63. 70 Фактично знайдено С, 60,08; Н, 6,36; М, 11,45.
Приклад 264
М-2-(4-М-(циклобутилкарбоксамідо)феніл)пропіл. М,М-диметилсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, із проміжного продукту 84 (100мг, 0,3Оммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки 75 циклобутанкарбонілхлоридом (55мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші етилацетату і гексану (3:1). Одержано 55мг кристалічного продукту (42965) з температурою плавлення 161-16276.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -340.
Аналіз для С46Но5Ма3Оз9:
Теоретичний розрахунок С, 56,61; Н, 7,42; М, 12,38.
Фактично знайдено С, 56,91; Н, 7,66; М, 12,45.
Приклад 265
М-2-(4-М-(пропіоніламідо)феніл)пропіл. М,М-диметилсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, Ге! із проміжного продукту 84 (100Омг, О,З39ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.) шляхом обробки пропіонілхлоридом о (40мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші етилацетату і гексану (4:1). Одержано 57мг кристалічного продукту (5195) з температурою плавлення 109-110,5760.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-314. с
Аналіз для С44НозМа5О35: Фо
Теоретичний розрахунок С, 53,65; Н, 7,40; М, 13,41.
Фактично знайдено С, 53,91; Н, 7,48; М, 13,41. (ге)
Приклад 266 «-
М-2-(4-М-(2-тієнілкарбоксамідо)феніл)пропіл М,М-диметил сульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, - із проміжного продукту 84 (10Омг, 0,39ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.) шляхом обробки 2-тіофенхлоридом (7Омг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші етилацетату і гексану (1:1). Одержано б2мг кристалічного продукту (43965) з температурою плавлення 148-15070. «
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-368. З с Аналіз для Сі6Но4МаОз5»: "» Теоретичний розрахунок С, 52,30; Н, 5,76; М, 11,43. " Фактично знайдено С, 52,59; Н, 5,78; М, 11,23.
Приклад 267
М-2-(4-М-(3-(5-метил)ізоксазолілкарбоксамідо)феніл)пропіл. М, М-диметилсульфамід - Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, - із проміжного продукту 84 (100мг, 0,39ммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.) шляхом обробки хлорангідридом 5-метил-3-ізоксазолкарбонової кислоти (7Омг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші со гексану і етилацетату (4:11). Одержано 78мг кристалічного продукту (5590) з температурою плавлення со 250 138,5-1402С.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. о Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -367.
Аналіз для С46Но2М4О4:
Теоретичний розрахунок С, 52,44; Н, 6,05; М, 15,29. 29 Фактично знайдено С, 52,71; Н, 6,20; М, 15,28.
ГФ) Приклад 268
М-2-(4-М-(феноксиметилкарбоксамідо)фент)пропіл. М,М-диметилсульфамід о Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, із проміжного продукту 84 (100мг, 0,3Оммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки 60 феноксиацетилхлоридом (7Змг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (9:1). Одержано 7Змг кристалічного продукту (4895) з температурою плавлення 120-12176.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М" -392.
Аналіз для С49Но5Ма504: бо Теоретичний розрахунок С, 58,29; Н, 6,44; М, 10,73.
Фактично знайдено С, 58,49; Н, 6,22; М, 10,45.
Приклад 269
М-2-(4-М-(4-етилбензамідо)феніл)пропіл. М,М-диметилсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, із проміжного продукту 84 (100мг, 0,3Оммоль) і триетиламіну (45мг, 1,2екв.;) шляхом обробки 4-етилбензоїлхлоридом (8Омг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (2:1). Одержано 87мг кристалічного продукту (5795) з температурою плавлення 1331-1330.
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром. 70 Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-390.
Аналіз для СооНо;МаО35:
Теоретичний розрахунок С, 61,67; Н, 6,99; М, 10,79.
Фактично знайдено С, 61,49; Н, 6,79; М, 10,97.
Приклад 270
М-2-(4-М-(ізонікотиніламідо)феніл)пропіл. М,М-диметилсульфамід
Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді твердої речовини за методикою, описаною в Прикладі 263, із проміжного продукту 84 (7Змг, 0,29ммоль) і триетиламіну (75мг, 2,2екв.) шляхом обробки гідрохлоридом хлорангідриду ізонікотинової кислоти (78мг, 1,2екв.). Одержаний твердий продукт перекристалізували з суміші гексану і етилацетату (2:11). Одержано 7Омг кристалічного продукту (5095) з температурою плавлення 156-157".
Структура сполуки підтверджується ЯМР спектром.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-363.
Аналіз для С.47Но2М4О35:
Теоретичний розрахунок С, 56,34; Н, 6,12; М, 15,46.
Фактично знайдено С, 56,62; Н, 5,80; М, 15,17. Ге!
ПРИКЛАД 271 о
М-2-(2-тієн-3-іл-5-тіеніл)упропіл 2-пропансульфамід
А. (2-ацетил-5-тієн-З-іл)утіофен: розчин 1,45г (7,1Оммоль) 2-ацетил-5-бромтіофену, 2,0г (7,81ммоль) тіофен-3-борної кислоти, 328мг (0,28ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і 1,47г (10,бммоль) карбонату калію в З2мл діоксану і вдмл води нагрівали при 907С протягом З днів. Додавали розсіл і екстрагували тричі Ге етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (300г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 1,10г Ф (7490) вищеназваної сполуки. (ее)
В. 2-(2-(тієн-3-іл)б5-тієніл|Іпропіламін: До охолодженого до -15"С розчину 1,1г (5,3ммоль) продукту зі - стадії А і 1,05г (5,35ммоль) тозилметилізоціаніду в 1І4мл ОМЕ (1. диметилетаноламін, 2. простий диметиловий ефір) повільно додавали гарячий розчин 1,07г (9,54ммоль) трет-бутилату калію в БбБмл трет-бутанолу. ї-
Перемішували масу при -57С протягом 45 хвилин, а потім при температурі приміщення протягом 2 годин.
Додавали воду і екстрагували тричі діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили на сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сировий продукт розчиняли у 15мл діетилового ефіру і додавали до « суспензії 218мг (5,75ммоль) алюмогідриду літію в 5мл діетилового ефіру. Перемішували суміш при температурі приміщення протягом двох годин. Додавали 10-водний кристалогідрат сульфату натрію і перемішували масу при - с температурі приміщення протягом 30 хвилин. Фільтрували твердий продукт, а органічний розчин концентрували а у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (150г силікагелю, оелюент - суміш "» етилацетат-гексан-метанол, 10:10:1). Одержано 25Омг (22905) вищеназваної сполуки.
С. До охолодженого до 0"С розчину 200мг (0,89ммоль) продукту зі стадії В в дихлорметані (5мл) додавали 015мл (1,07ммоль) триетиламіну, а потім 0,12мл (1,07ммоль) ізопропілсульфонілхлориду. Усували льодову -і баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом ночі. Органічний розчин промивали 1М - хлористоводневою кислотою, розсолом, сушили на сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). (ее) Одержано 6б1мг (21965) сполуки, названої в заголовку. со 50 Аналітично вирахувано для С44Н419МО»за4: 90, 51,03; 90Н, 5,81; 90М, 4,25.
Фактично знайдено 9523 51,30; 95Н,.5,81; 9оМ, 4,25. що) Мас-спектр з польовою десорбцією: М-329.
Приклад 272
М-2-(2-тієн-3-іл-4-тіеніл)упропіл 2-пропансульфамід
Сполуку, названу в заголовку, одержано за методикою Прикладу 271 з використанням 4,38г (21,3ммоль) о 4-ацетил-2-бромтіофену і Зг (23,44ммоль) тіофен-З-борної кислоти. Після третьої стадії одержано 421мг продукту (загальний вихід 6905). іме) Мас-спектр з польовою десорбцією: М-329.
Приклад 273 60 М-2-(2-тієн-3-іл-5-піридил)пропіл. 2-пропансульфамід
А. 0/0 2-(2-тієн-3-іл-б--шридил)пропіонітрил: розчин 9боОмг (4,8ммоль) 5-ацетил-2-бромпіридину, 67бмг (5,28ммоль) тіофен-3-борної кислоти, 222мг (0,19ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і 995г (7,2ммоль) карбонату калію в 1Змл діоксану і вмл води нагрівали при 907С протягом ночі. Додавали розеол і екстрагували тричі етилацетатом. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. 65 До розчину сирового продукту і 475мг (14 4ммоль) ціаніду літію в 1бмл тетрагідрофурану обережно додавали 2,2мл (144ммоль) діетилціанофосфонату при температурі приміщення. Перемішували масу при температурі приміщення протягом ЗО хвилин. Додавали воду і екстрагували масу сумішшю гексану з етилацетатом (1:1).
Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 10мл тетрагідрофурану і по краплях додавали до розчину йодиду самарію, приготованого з 3,32г (22,08ммоль) самарію і 3,89г (13,в6ммоль) 1,2-дийодетану. Перемішували масу протягом години. Додавали 2,5М розчин хлористоводневої кислоти і екстрагували масу тричі діетиловим ефіром. Органічну фазу промивали 1М розчином тіосульфату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (100г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). Одержано 225мг (22905) вищеназваної сполуки. 70 В. До розчину 214мг (ммоль) продукту зі стадії А в 5мл тетрагідрофурану додавали по краплях 0,11мл ТОМ розчину комплексу бороводню з метилсульфідом (1,їммоль) в тетрагідрофурані. Перемішували масу при температурі приміщення протягом 2 годин. Потім додавали 0,1мл 10М комплексу бороводню з метилсульфідом (1,0ммоль) і перемішували суміш протягом ночі. Додавали насичений метанольний розчин хлороводню (5мл) і перемішували 10 хвилин. Концентрували масу у вакуумі. Одержаний продукт розчиняли в дихлорметані (5мл) і 7/5 охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,44мл, З,2ммоль), а потім ізопропілсульфонілхлорид (0,14мл, 1,2ммоль). Усували льодову баню і перемішували масу при температурі приміщення протягом двох годин.
Органічний розчин промивали 1М хлористоводневою кислотою, насиченим розчином бікарбонату нагрію, розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі Залишок очищали хроматографічним способом (50г силікагелю, елюент - 3395 етилацетату в гексані). Одержано 25мг (7905) сполуки, 2о названої в заголовку.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-324.
Приклад 274 (-)-М-2кК-(4-(З-тієнілуфеніл)пропіл 2-пропансульфамід
До розчину 0,75г (3З3,5ммоль) проміжного продукту 102 і О,бОмл (3,в8ммоль) сч 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ену в ї1Омл дихлорметану додавали при 0"Сб О04Омл (3,5Бммоль) 2-пропансульфонілхлориду. Масу розмішували при температурі приміщення протягом 4 годин, після чого і) промивали 1Омл 1М хлористоводневої кислоти, відділяли органічний шар і екстрагували водний шар один раз
Ббмл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Після перекристалізації з метилового спирту одержано 0,46г (4190) сполуки, названої в заголовку. с зо Аналітично вирахувано для С46Но4МО»5»: 90, 59,41; 9оН, 6,54; 9оМ, 4,33.
Фактично знайдено 95С, 59,69; 95Н, 6,68; 9оМ, 4,42. ме)
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-324. со (81О --42,55 (с-0,99, СОСІ»в). «--
Приклад 275
Зо (3-М-25-(4-(3-тієніл)уфеніл)пропіл. 2-пропансульфамід в.
За методикою Прикладу 274 з використанням проміжного продукту 103 замість проміжного продукту 102 одержано 0,45г (3995) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С46Но4МО»5»: 90, 59,41; 9оН, 6,54; 9оМ, 4,33. «
Фактично знайдено 95, 59,71; 95Н, 6,35; 90М, 4,43.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-324. З с Іва1Ю --43,98 (с-1,05, СОСІ»). :з» Приклад 276 (-)-М-2М-(4-(З-тієніл)уфеніл)пропіл. М',М'-диметилсульфамід 415 До розчину Об 1г (0,4бммоль) проміжного продукту 102 і О,О7мл (0,4бммоль) -1 1,8-діазабщикло|5.4.0)ундец-7-ену в 7Омл дихлорметану додавали при 0"С б005мл (0,4бммоль)
М,М-диметилсульфамоїлхлориду. Масу розмішували при температурі приміщення протягом 4 годин, після чого -й промивали 1Омл 1М хлористоводневої кислоти, відділяли органічний шар і екстрагували водний шар один раз о Ббмл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (10г силікагелю, елюент - 2595 етилацетату в гексані). іс), Одержано 0,04г (26905) сполуки, названої в заголовку.
Кз Аналітично вирахувано для С45НооМ2О»озо: 90, 55,53; УоН, 6,21; дом, 8,63.
Фактично знайдено 95, 55,39; 95Н, 6,08; 90М, 8,50.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-325. (81Ю --20,75 (с-0,77, СОСІ»). о Приклад 277 (-)-М4-25-(4-(3-тієніл)уфеніл)пропіл. М',М'-диметилсульфамід іме) За методикою Прикладу 276 з використанням проміжного продукту 103 замість проміжного продукту 102 одержано 0,02г (1395) сполуки, названої в заголовку. 6о0 Аналітично вирахувано для С45НооМ2О»оо: 9005 55,53; 9о0Н, 6,21; 90М, 8,63.
Фактично знайдено 95, 55,31; 95Н, 6,23; 90М, 8,36.
Мас-спектр з польовою десорбцією: М-1-325. (810 --25,81 (с-1,24, СОСІ»).
Приклад 278 бо (43-М-2К-(4-(2-пірвдил)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
А. (К)-2-(4-(2-піридил)феніл)-М-(трт-бутоксикарбоніл)упропіламін: до розчину 1,0г (3,2ммоль) проміжного продукту 92 і 1,2г (3,2ммоль) 2-(три-п-бутилстаніл)упіридину в 1Омл діоксану додавали 0,18г (0,1бммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Нагрівали масу при 1007С протягом 18 годин. Охолоджували суміш і
Концентрували її у вакуумі. Залишок очищали хроматографічним способом (150г силікагелю, елюент - 2590 етилацетату в гексані). Одержано 0,87г (8595) вищеназваної сполуки.
В. До розчину 0,85г (2,/7ммоль) продукту зі стадії А цього Прикладу в мл етилацетату додавали бмл етилацетату, насиченого хлористим воднем. Перемішували масу при температурі приміщення протягом З годин, після чого концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в 5мл метилового спирту і концентрували у вакуумі, 7/0 Після чого розчиняли в 5мл дихлорметану. Додавали 1,2мл (8,4мМмоль) 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ену і охолоджували суміш до 0"С. Додавали до цієї суміші О,ЗОмл (2,7ммоль) 2-пропансульфонілхлориду.
Перемішували масу при температурі приміщення протягом 4 годин, потім промивали 5мл 1М хлористоводневої кислоти, відділяли органічний шар, а водний шар екстрагували трьома порціями дихлорметану по 5мл кожна.
Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок 7/5 Очищали хроматографічним способом (25г силікагелю, елюент - 5095 етилацетату в гексані). Одержано 0,49г (5790) сполуки, названої в заголовку.
Аналітично вирахувано для С.47Но2М2О2: 90, 64,12; 9оН, 6,96; 90М, 8,80.
Фактично знайдено 95С, 64,22; 95Н, 6,71; 90М, 8,82.
Мас-спектр з польовою десорбцією: Ма-1-319., (ві --40 (с-1,0, СОСІ»).
Приклад 279 (-)-М4-25-(4-(2-піридил)феніл)пропіл 2-пропансульфамід
За методикою Прикладу 278 з використанням проміжного продукту 99 замість проміжного продукту 92 одержано 0,36г (4795) сполуки, названої в заголовку. с
Аналітично вирахувано для С.47Но2М2О025: 95, 64,12; 9оН, 6,96; 9оМ, 8,80. о
Фактично знайдено 95С, 63,93; 95Н, 6,86; 90М, 8,65.
Мас-спектр з польовою десорбцією: Ма-1-319.,
Іво --36 (с-1,0, СОСІ»). сч
Приклад 280
М-2-(4-М-фенілоксаліламідо)феніл)пропіл. 2-пропансульфамід (22)
Охолоджений до -78"С розчин продукту, одержаного за методикою Прикладу 222 (0,28г, 0,79ммоль), у со тетрагідрофурані (мл) обробляли фенілмагнійбромідом (0,27мл, О,82ммоль). Реакційну масу злегка підігрівали для розчинення твердої фази. Через годину додавали додаткову кількість фенілмагнійброміду (0,27мл, - 0О,в2ммоль) при -78"С і перемішували масу протягом 2 годин. Реакцію припиняли, додаючи при -787С 1095-ний їм ролзчин хлориду амонію. Органічні продукти екстрагували ефіром (2х20мл). Об'єднані органічні фази промивали розсолом (1Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографічним способом (5105, елюент - 3095 етилацетату в гексані). Одержано 0,31г (46905) сполуки, названої в заголовку, у вигляді жовтого масла. « 20 Структура продукту підтверджується ЯМР спектром. -о с Мас-спектр з польовою десорбцією: М'-389,3.

Claims (1)

  1. ;» Формула винаходу о, й
    - 1. Похідні сульфонаміду формули ВЕ ве Іа - Ге) ни ин ї-о їж жо о де К' являє собою нафтил або феніл, фурил, тієніл чи піридил, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яка включає галоїд; нітрогрупу; ціан; гідроксіїміногрупу; С4-Сіо-алкіл; Со-Сіо-алкеніл; Со-С-о-алкініл; Сз-Св-циклоалкіл; гідрокси-С3-Са-циклоалкіл; 59 оксо-С3-Св-циклоалкіл; галоїдний С4-Сіо-алкіл; групу (сноух в», де у - нуль або ціле число від'і'до 4, Х - 0, іФ) 8, МАМ, со, соО, осо, сома", МАСО, МА'сСосСоО, оСОМА", ВО - водень, С.-Сіо-алкіл, ГІ С.-С.руалкеніл, Сз-Со-алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з В, В", В? Її КЗ незалежно від інших являє собою водень чи С 4-С:о-алкіл, або ж КЗ ії КО, В", 7? чи ВЗ бо разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; М-С.-С,-алкілпіперазиніл; М-феніл-С.-С,-алкілпіперазиніл; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл; С.-С,-алкоксикарбонілдигідротіазоліл;
    сС.-С,-алкоксикарбонілдиметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; 65 тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензімідазоліл; і групу формули К"7-(І 2).-Х2-(І. 2), де Х? є зв'язком, О, МН, 5, 50, 505, СО, СН(ОН), СОМН, МНСО, МНСОМН, МНСОО, СОСОМН, ОСНОСОМН або СН-АСН,
    кожна з груп І: і ІВ є С.і-С,-алкіленом, одне з чисел т і п є 0 або 1, а друге - О, а в'я - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, гідроксіїміногрупа, С.-Сіо-алкіл, Со-Сіо-алкеніл, Со-С-о-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл), галоїдний С.-С.о-алкіл, ціано-Со-С.о-алкеніл, феніл і група (СНУ),ХЗВ, в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - 0, 5, МА", СО, СН(ОН), СО0, Осо, СОМ", МА 8СсО, МНЗО», МНВЗОоМА", МНСОМН, ОСОМА", МА'ЯСО, в'Я - водень, С.-Счо-алкіл, феніл-С--Сл-алкіл, галоїдний
    С.-С.д'алкіл, С.-С,-алкоксикарбоніл-С 1-С.-алкіл, С.-С.-алкілсульфоніламіно-С 4-С.-алкіл, (М-С.4-С.-алкоксикарбоніл)-С 1-С.-алкілсульфоніламіно-С 4-С.-алкіл, С3-С.о-алкеніл, С3-С.о-алкініл, С3-Св-циклоалкіл, камфорил чи ароматична або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома такими замісниками: галоїд, С4-Су-алкіл або С.і-С.-алкоксигрупа, а кожний з Б, ВК", К8 КЗ незалежно від інших являє собою водень чи С 1-Сіо-алкіл, або ж КЗ і 76, 77, КВ чи КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; В? являє собою Со 4-Св-алкіл, Саз-Се-циклоалкіл, С.-Се-фторалкіл, С.-Св-хлоралкіл, Со-Св-алкеніл,
    С.-С,-алкоксі-С4-Су/-алкіл або групу формули ВЗВИМ, де кожний з КЗ і 7 незалежно від іншого являє собою
    С.-Су-алкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолінову групу, піперазиніл, гексагідроазепініл або октагідроазоциніл; і або один з КЗ і З являє собою С 1-С,.-алкіл, або ж разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Св-карбоциклічну групу, а інші з В5, Є, В" і ВЗ є атомами водню; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
    2. Сполуки за п. 1, де В" являє собою нафтил або феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними сч незалежно один від одного із групи, яка включає галоїд; нітрогрупу; ціан; С 4-С4о-алкіл; Со-С4о-алкеніл; Со-С.іо-алкініл; Сз-Св-циклоалкіл; галоїдний С.--С-о-алкіл; групу (сноух ве, де у - нуль або ціле число від 1 о до 4, Х' - О, 85, МЕ"9, СО, СОО, Осо, СОМЕ", МЕ"?СО, ОСОМЕ У, ВЗ - водень, С4-Счо-алкіл, Ся-Со-алкеніл,
    С. Сіо-алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з КО, ЕК", В"? ії "З незалежно від інших являє собою водень чи С.-Суо-алкіл, або ж ВЗ ї КО, В", в"? чи КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють --СМ азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; Фо імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; 00 бензофурил; бензотієніл; бензимідазоліл; і групу формули К""-(12),-Х2-(І Р), де Х? є зв'язком, О, МН, 5, 8О, Кен зо,, СО, СОМН або МНСО, кожна з групі ? і І є С.-С,-алкіленом, одне з чисел т і п є 0 або 1, а друге-бО,а 'ї м
    35. феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан,
    С.-Сіо-алкіл, Со-С.о-алкеніл, Со-Сіо-алкініл, Са-Св-циклоалкіл, галоїдний С.--Счо-алкіл і група (СНУ),ХЗВ У, в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - О, 5, МАЕ"6, СО, СО0, Осо, СОМ", МА'8сСО, ОСОМАЯ, во- « водень, С.4-Сіо-алкіл, Сз-Сіо-алкеніл, Са-Сіо-алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з Кб, В", ВВ ії З незалежно від інших являє собою водень чи С.-С.о-алкіл, або ж В75 і Вб, В? ВВ чи ВО разом з атомом азоту, - с до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; а "з В? являє собою С 4-Св-алкіл, С4-Св-фторалкіл, Со-Св-алкеніл або групу формули ВЗВ"М, де кожний з ВЗ і В" " незалежно від інших являє собою С 4-С.-алкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолінову групу, піперазиніл, гексагідроазепініл або октагідроазоциніл.
    З. Сполуки за п. 1 або п. 2, де ЕЗ8 являє собою метил або етил, абож В? і 8 разом з атомом вуглецю, до - якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
    - 4. Сполуки за будь-яким із пп. 1-3, де В! являє собою 2-нафтил або групу формули (ее) ра / о 50 Ко) г в Й 8 Ф) ' о Ух З во е-0- МІ в де В2О являє собою галоїд; нітрогрупу; ціан; гідроксіїміногрупу; С 4-С4о-алкіл; Со-Сіо-алкеніл; Со-С.о-алкініл;
    С.-Св-циклоалкіл; гідрокси-С3-Св-циклоалкіл; оксо-Сз-Св-циклоалкіл; галоїдний С.-Со-алкіл; групу (сноух в,
    де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х! - 0, 5, МВ", СО, СО0, Осо, СОМЕ", Ме"?сСо, Ме "?сосооО, ОСОМЕ "З, в - водень, С4-Сіо-алкіл, Сз-С4о-алкеніл, Сз-С.о-алкініл, піролідиніл, тетрагідрофурил, морфолінова група або С3-Св-циклоалкіл, а кожний з КУ, ЕК"! 7? і КЗ незалежно від інших являє собою водень чи 2 Сб.-Содалкіл, або ж КУ їі КМ, В", Вл? чи КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; М-С.4-С.-алкілпіперазиніл; М-феніл-С.-С.,-алкілпіперазиніл; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; дигідротіазоліл; С.-С,-алкоксикарбонілдигідротіазоліл; сС.-С,-алкоксикарбонілдиметилдигідротіазоліл; тетрагідротієніл; тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензимідазоліл; і групу формули К"7-(12)4-Х2-(І15),4, де Х? є зв'язком, О, МН, 5, 50, 505, СО, СОМН, МНСО, МНСОМН, МНСОО, СОСОМН, ОСНОСОМН або СН-АСН, кожна з груп 1 2 і ІВ є С.-С,-алкіленом, одне з чисел ті п є 0 або 1, а друге - 0, а Е"" - феніл або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, гідроксіїміногрупа; С.4-С-о-алкіл, Со-Сіо-алкеніл, Со-С.о-алкініл, С3-Св-циклоалкіл, 4-(1,1-діоксотетрагідро-1,2-тіазиніл), галоїдний С.-С.:о-алкіл, ціано-Со-С.о-алкеніл, феніл і група (СН»)У,ХВ"», в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - 0, 5, МАЄ, СО, сСН(ОН), СОО, осо, СОМ", МЕ СО, МНбО», МНЗООМА 7, МНСОМН, ОСОМЕ "У або МЕ'"ЗСОО, "5 - водень,
    С.-Суо-алкіл, феніл-С.-Су-алкіл, галоїдний С1-С:о-алкіл, сС.-С,-алкоксикарбоніл-С 4-С.-алкіл,
    С.-С,-алкілсульфоніламіно-С і-С.-алкіл, (М-С.-С.-алкоксикарбоніл)-С -С.-алкілсульфоніламіно-С 1-С.-алкіл, С3-Сіо-алкеніл, Сз-Сіо-алкініл, Са-Ся-циклоалкіл, камфорил чи ароматична або гетероароматична група, незаміщена або заміщена одним або двома такими замісниками: галоїд, С4-С.-алкіл або С.-С,-алкоксигрупа, а кожний з В5, Кк", в 8 ії КЗ незалежно від інших являє собою водень чи С /-Сіо-алкіл, або ж ВЗ і 76, Вт, 8 чи В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або с морфолінову групу; а Ге) 22! являє собою водень, галоїд, С.-С,-алкіл або С.-С,-алкоксигрупу.
    5. Сполуки за будь-яким із пп. 1-3, де КЕ" являє собою 2-нафтил або групу формули кни с Фо їй (ее) в якій «- 229 являє собою галоїд; нітрогрупу; ціан; С 4-Сіо-алкіл; Со-Сіо-алкеніл; Со-Сіо-алкініл; Сз-Св-циклоалкіл; галоїдний С.-Сіо-алкіл; групу (СНО)УуХ РУ, де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х" - О, 5, МА", СО, СОО, Осо, - СОМ", МА"?СО або ОСОМЕА "У, ВЗ - водень, С4-Со-алкіл, Сз-Сіо-алкеніл, Са-Со-алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з ВО, В", 72 | КЗ незалежно від інших являє собою водень чи С 1-Со-алкіл, або ж КЗ і 79, в", 2 чи ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або « Мморфолінову групу; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; 8 с піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; тетрагідротієніл; ц тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензимідазоліл і "» групу формули В 77-(І 2) -Х2-(І Р) у, де Х? є зв'язком, О, МН, 5, 50, 80», СО, СОМН або МНСО, кожна з групі гії 5 є С.-С.-алкіленом, одне з чисел т і п є 0 або 1, а друге - 0, а К"" - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, С4-С4о-алкіл, Со-С-о-алкеніл, Со-С.о-алкініл, - Са-Св-циклоалкіл, галоїдний С4-Со-алкіл і група (СН»),ХВ "У, в якій 2 - нуль або ціле число від і1/до4,Х3- 0, - 85, МА", со, со, осо, СОМ", МАе'ЗсОо, ОоСсОоМе"У, в'я - водень, С.-Суо-алкіл, Са-С.іо-алкеніл, со С.-Сд'алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з К"5, В", ВВ і КЗ незалежно від інших являє собою водень вро чи Сі-Сіо-алкіл, або ж ВЗ в в, в чи "З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ік азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; а Кз В?! являє собою водень, галоїд, С41-Су-алкіл або С.4-С.-алкоксигрупу.
    б. Сполуки за п. 5, де ВЕ! являє собою 2-нафтил, 4-бромфеніл, 4-бензамідофеніл, 4-метилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4-ізобутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-ізопропоксифеніл, 4-циклопентилфеніл, 4-циклогексилфеніл, 4-(4-(гідроксиметил)феніл)феніл, 4-(2-(гідроксиметил)феніл)феніл, 4-(2-фурил)феніл, о 4-(3З-фурил)феніл, 4-(2-тієніл)феніл, 4-(З-тієніл)феніл, 4-(піролідин-1-іл)уфеніл, 4-(піперидин-1-іл)феніл, З-хлор-4-піперидин-1-ілфеніл, 4-бензилоксифеніл, 4-(2-фторфеніл)феніл, 4-(З-фторфеніл)феніл, іме) 4-(2-формілфеніл)феніл, 4-(3-формілфеніл)феніл, 4-(4-формілфеніл)феніл, 4-(4-метилфеніл)феніл або 4-(2-метоксифеніл)феніл. 60 7. Сполуки за будь-яким із пп. 1-6, де БК 2 являє собою метил, етил, пропіл, 2-пропіл, 2-метилпропіл, циклогексил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, хлорметил, етеніл, проп-2-еніл, метоксіетил або диметиламіногрупу.
    8. Сполуки за п. 7, де В? являє собою етил, 2-пропіл або диметиламіногрупу.
    9. Сполука за п. 1, вибрана з такого переліку: бо М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропіл-2-пропансульфамід;
    М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропілдиметилсульфамід; М-2-(4-циклопентилфеніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4--4--2-метансульфамідетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(5-бром-І1,2,оксадіазол-3-іл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(5-(2-метил)тетразоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(4-амінофеніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(3-(5-(2-гідрокси)етил)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(5-(3-бром)ізоксазоліл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; 70 М-2-(4--2-піридил)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-(4--2-ацетамідоетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(бензамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(4-етилбензамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(циклобутилкарбоксамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(5-ізоксазолілкарбоксамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(б-хлорнікотинілкарбамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(піколіноїлкарбамідо)феніл)пропіл-2-пропансульфамід; М-2-(4-М-(бензамідо)феніл)пропіл-2-диметилсульфамід; М-2-(2-тієн-3-іл-5-тієніл)пропіл-2-пропансульфамід; (-3-М-(2К-4-(3-тієніл)уфеніл)пропіл-2-пропансульфамід; і фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
    10. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-9 їі фармацевтично прийнятний розріджувач або наповнювач.
    11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пп. 1-9, який включає проведення реакції сполуки формули сч ЕЕ не І! шш о -А-2-- ! - Мн, і у с зі сполукою формули Ге»! КоБОХ, де Х - атом або група, що відщеплюється, з подальшим утворенням фармацевтично прийнятної солі в разі со необхідності та/або за бажанням. «--
    12. Сполука, що являє собою М-2-(4-(4--2-метансульфамідоетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід або фармацевтично прийнятну його сіль. -
    13. Сполука, що являє собою М-2-(4-(4--2-метансульфамідоетил)феніл)феніл)пропіл-2-пропансульфамід.
    14. Похідні сульфонаміду формули сн, « тот я а в! Сну де КО являє собою галоїд; нітрогрупу; ціан; С 4-Со-алкіл; Со-Со-алкеніл; Со-С.о-алкініл; Саз-Св-циклоалкіл; - 75 галоїдний С.-Сіо-алкіл; групу (СНО)УуХ РУ, де у - нуль або ціле число від 1 до 4, Х" - О, 5, МА", СО, СОО, Осо, СОМ", МА"?СО або ОСОМЕА "У, ВЗ - водень, С4-Со-алкіл, Сз-Сіо-алкеніл, Са-Со-алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, - а кожний з ВО, В", 72 | КЗ незалежно від інших являє собою водень чи С 1-Со-алкіл, або ж КЗ і 79, в", 2 (ее) чи ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або Мморфолінову групу; тієніл; фурил; оксазоліл; ізоксазоліл; піразоліл; імідазоліл; тіазоліл; піридил; о піридазиніл; піримідиніл; дигідротієніл; дигідрофурил; дигідротіопіраніл; дигідропіраніл; тетрагідротієніл; Кз тетрагідрофурил; тетрагідротіопіраніл; тетрагідропіраніл; індоліл; бензофурил; бензотієніл; бензимідазоліл і групу формули В 77-(І 2) -Х2-(І Р) у, де Х? є зв'язком, О, МН, 5, 50, 80», СО, СОМН або МНСО, кожна з групі гії 5 є С.-С.-алкіленом, одне з чисел т і п є 0 або 1, а друге - 0, а В"" - феніл, незаміщений або заміщений одним або 2о двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, С4-С4о-алкіл, Со-С-о-алкеніл, Со-С.о-алкініл, Ге! Са-Св-циклоалкіл, галоїдний С--С-ро-алкіл і група (СН»),ХЗВ "У, в якій 72 - нуль або ціле число віді!до4,Х3- 0, юю 85, МА" со, сСоО, Осо, СОМ", Ме'бсСО, ОСОоМе"З, ВЗ - водень, С.-Сіро-алкіл, Са-С.о-алкеніл,
    С.-Сд'алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з К"5, В", ВВ і КЗ незалежно від інших являє собою водень во чи С1-Сіо-алкіл, або ж ВЗ в в, в чи "З разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; а 22! являє собою водень, галоїд, С.-С,-алкіл або С.-С,-алкоксигрупу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
    15. Сполуки за п. 14, де К?7! являє собою водень. 65 16. Сполуки за п. 15, де КО являє собою групу ВК 77-(І 2)4-Х2-(І У).
    17. Похідні сульфонаміду формули
    СН, , Н о ІК Ї СН» ОО нях я, о г) В, де В" - феніл незаміщений або заміщений одним або двома замісниками з перелічених нижче: галоїд, нітрогрупа, ціан, С4-С4о-алкіл, Со-Сіо-алкеніл, Со-Со-алкініл, Сз-Св-циклоалкіл, галоїдний С.-С.іо-алкіл, група 7/0 (СНоУХВ», в якій 2 - нуль або ціле число від 1 до 4, ХЗ - О, 5, МЕ!Є, СО, СО, ОСО, СОМ", МА'ЗСО або ОоСОМА У, во - водень, С.-Сіо-алкіл, Са-Сіо-алкеніл, Са-Сіо-алкініл або Сз-Св-циклоалкіл, а кожний з В"5, Кт, 78 | Ко незалежно від інших являє собою водень чи С.-С.о-алкіл, або ж ВЗ і Вб, вт, 8 чи ВУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або морфолінову групу; або фармацевтично прийнятна сіль таких сполук. 19 18. Сполуки за п. 17, в яких В" являє собою феніл, заміщений одним або двома галоїдами.
    19. Похідні сульфонаміду формули СН, , Н 1-4 У ЙО» Ше 4 -- о о 00 УН, де В" являє собою феніл, заміщений двома галоїдами, або фармацевтично прийнятна сіль таких сполук.
    20. Похідні сульфонаміду формули с щі ст о Н 1-4 У ЙО» Ше 4 -- ТШя сч в) (8) Н (22) де КЕ" являє собою феніл, заміщений двома галоїдами.
    21. Активний інгредієнт для лікарського засобу для посилення функції рецепторів глутамату, со який відрізняється тим, що являє собою сполуку за п. 1. «- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ші с з -І - (ее) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA99084464A 1997-02-04 1998-01-30 Sulfonamide derivatives UA71892C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9702194.3A GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Sulphonide derivatives
PCT/US1998/001881 WO1998033496A1 (en) 1997-02-04 1998-01-30 Sulphonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71892C2 true UA71892C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=10807015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084464A UA71892C2 (en) 1997-02-04 1998-01-30 Sulfonamide derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6303816B1 (uk)
EP (2) EP0860428B1 (uk)
JP (1) JP2001511781A (uk)
KR (1) KR20000070753A (uk)
CN (1) CN1251523A (uk)
AR (1) AR011623A1 (uk)
AT (1) ATE284385T1 (uk)
AU (1) AU760056B2 (uk)
BR (1) BR9807297A (uk)
CA (1) CA2278790A1 (uk)
CO (1) CO5080767A1 (uk)
DE (1) DE69827984T2 (uk)
DK (1) DK0860428T3 (uk)
EA (1) EA001919B1 (uk)
ES (1) ES2232914T3 (uk)
GB (1) GB9702194D0 (uk)
HU (1) HUP0002208A3 (uk)
ID (1) ID22500A (uk)
IL (1) IL130970A (uk)
NO (1) NO993667L (uk)
NZ (1) NZ336559A (uk)
PE (1) PE72899A1 (uk)
PL (1) PL334963A1 (uk)
PT (1) PT860428E (uk)
SI (1) SI0860428T1 (uk)
TR (1) TR199902368T2 (uk)
UA (1) UA71892C2 (uk)
WO (1) WO1998033496A1 (uk)
ZA (1) ZA98842B (uk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
BR9812258A (pt) * 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
FR2763331B1 (fr) * 1997-05-16 1999-06-25 Rhodia Chimie Sa Procede de synthese de sulfonimides et de leurs sels
AU741742B2 (en) 1998-02-24 2001-12-06 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
ATE266400T1 (de) * 1998-07-31 2004-05-15 Lilly Co Eli Heterocyclyl sulphonamid derivate
US6521605B1 (en) 1998-07-31 2003-02-18 Eli Lilly And Company Amidophosphate derivatives
CA2338994A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Paul Leslie Ornstein Sulfonamide derivatives
PE20000944A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
AU5235599A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
PE20000943A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2000006539A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Alkenyl sulphonamide derivatives
AU5233699A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
IL146052A0 (en) * 1999-04-30 2002-07-25 Lilly Co Eli Monofluoroalkyl derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
WO2001056990A2 (en) * 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
WO2001068592A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
NZ521620A (en) 2000-05-19 2004-08-27 Lilly Co Eli Sulfonamide derivatives their use as pharmaceuticals and preparation method thereof
US6984756B2 (en) * 2000-05-19 2006-01-10 Eli Lilly And Company Process for preparing biphenyl compounds
WO2001089510A2 (en) * 2000-05-24 2001-11-29 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the treatment of obesity
AU2001262932A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-17 Eli Lilly And Company (bis)sulfonamide derivatives
EP1296945B1 (en) 2000-06-13 2004-08-04 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU2001284649A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-13 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
JP2004511540A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー シクロアルキルフルオロスルホンアミド誘導体
AU2002307327A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-18 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
JP2002338538A (ja) * 2001-05-21 2002-11-27 Takeda Schering-Plough Animal Health Kk 新規スルホンアミド誘導体およびそれを含む魚類用抗寄生虫薬
US20040157817A1 (en) * 2001-05-30 2004-08-12 Cantell Buddy Eugene Cycloalkenylsulfonamide derivatives
EP1409452A1 (en) * 2001-06-05 2004-04-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
EP1438036A2 (en) * 2001-10-12 2004-07-21 Eli Lilly And Company Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
WO2003099276A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7307191B2 (en) * 2003-01-06 2007-12-11 Oh Technologies Llp Organic peroxyacid precursors
US7005549B2 (en) * 2003-01-06 2006-02-28 Hobson David W Peracid precursors for antimicrobial use
US7615187B2 (en) * 2003-01-06 2009-11-10 D H Technologies, LLP Organic peroxyacid precursors
ATE387435T1 (de) * 2003-04-15 2008-03-15 Astrazeneca Ab Substituirte benzosulfonamide als potenzierungsmittel von glutamatrezeptoren
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
US7625932B2 (en) 2003-10-08 2009-12-01 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
EP1848695B1 (en) * 2005-02-15 2011-07-27 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
US7910179B2 (en) * 2005-11-23 2011-03-22 Lg Chem, Ltd. Vinylsulfone derivative, liquid crystal composition comprising the same and compensation film using the same liquid crystal composition
US20070293573A1 (en) * 2006-02-24 2007-12-20 Eric Gouaux Glu2 receptor modulators
WO2008073789A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Eli Lilly And Company Ampa receptor potentiators
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR101486618B1 (ko) 2007-11-01 2015-01-26 우베 고산 가부시키가이샤 설폰산 페닐 화합물, 그것을 사용한 비수 전해액 및 리튬 전지
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2012074784A2 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Advanced Neural Dynamics, Inc. Novel fluorinated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
EP2921491B1 (de) * 2011-12-27 2017-08-16 Bayer Intellectual Property GmbH Zwischenverbindungen zur herstellung von heteroarylpiperidinen und -piperazinderivaten als fungizide
EP2807147A1 (en) 2012-01-23 2014-12-03 Eli Lilly and Company Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors
PE20141789A1 (es) 2012-01-31 2014-11-19 Lilly Co Eli Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2
WO2013130501A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bivalent ampa receptor positive allosteric modulators
JP6399660B2 (ja) * 2012-04-10 2018-10-03 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 癌治療用組成物および方法
AU2013341584A1 (en) 2012-11-06 2015-04-30 Eli Lilly And Company Novel benzyl sulfonamide compounds useful as MoGAT-2 inhibitors
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CN103145637A (zh) * 2013-03-17 2013-06-12 石家庄学院 3-苯基-5-溴-1,2,4-噁二唑衍生物的合成新工艺
JP2016521755A (ja) 2013-06-13 2016-07-25 ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー 代謝障害を治療するための組成物および方法
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法
US10246424B2 (en) 2015-04-10 2019-04-02 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110577512B (zh) * 2019-09-20 2021-01-26 河南大学 非对称结构5-烷氧基-2,3′-联噻吩及溴代衍生物的制备方法
JP7235184B1 (ja) * 2021-04-26 2023-03-08 三菱瓦斯化学株式会社 化合物及びその製造方法
CN114436911B (zh) * 2022-03-17 2023-04-28 南京林业大学 一种樟脑磺酰苄胺类化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640160A (uk)
US2193015A (en) * 1939-05-24 1940-03-12 Eastman Kodak Co Developer containing sulphonamide groups
US2548574A (en) * 1947-02-27 1951-04-10 Eastman Kodak Co Sulfonamide substituted p-phenylenediamines containing o-alkoxy groups as silver halide photographic developers
US2592363A (en) * 1947-05-23 1952-04-08 Eastman Kodak Co P-phenylenediamine developer containing nu-alkylacetamido ethyl substituent
US2618656A (en) * 1950-04-29 1952-11-18 Eastman Kodak Co (alkylsulfonamidoalkyl) arylhydrazines
US2652428A (en) * 1951-05-05 1953-09-15 Eastman Kodak Co N-alkyl-n-(beta-methylsulfonamidoethyl)-p-aminophenols
BE636655A (uk) 1962-09-14
US3147305A (en) 1962-09-14 1964-09-01 Smith Kline French Lab 2-phenylcyclopropylsulfamides
CH452504A (de) * 1962-11-20 1968-03-15 Ciba Geigy Neues Sulfamid
DE1240853B (de) 1962-12-06 1967-05-24 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung von Sulfurylamiden
US3257337A (en) 1962-12-31 1966-06-21 Hooker Chemical Corp Phosphorus containing polyurethane compositions
US3267139A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Smith Kline French Lab Nu'-trimethylacetyl-nu-phenylalkyl-sulfamides and-phenylcyclopropylsulfamides
US3629332A (en) 1969-01-29 1971-12-21 Minnesota Mining & Mfg N-(aralkyl)fluoroalkanesulfonamides
US3860723A (en) 1972-02-09 1975-01-14 Smithkline Corp Methods and compositions for increasing feed intake of animals
JPS4929179A (uk) * 1972-07-07 1974-03-15
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
JPS6053022B2 (ja) 1977-04-07 1985-11-22 ウェルファイド株式会社 ピリダジノン誘導体
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2421880A1 (fr) * 1978-04-06 1979-11-02 Oreal Nouvelles paraphenylenediamines utilisables en teinture capillaire dite d'oxydation
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4401663A (en) * 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
DE3535167A1 (de) 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
IL83230A (en) 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
JPH01175962A (ja) 1987-12-28 1989-07-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニル酢酸誘導体
DE68909958D1 (de) 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.
KR890011834A (ko) 1988-01-28 1989-08-22 에또 다께토시 술폰아미드 및 이것을 활성성분으로서 함유하는 제초제
DE3821540A1 (de) 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
JPH0272150A (ja) * 1988-09-06 1990-03-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc スルホンアミド誘導体
US5160449A (en) 1989-11-02 1992-11-03 Dow Corning Corporation Shampoo suspension containing amine functional polydiorganosiloxane
JPH0449230A (ja) 1990-06-19 1992-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd トロンボキサンＡ↓ｚ拮抗剤
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1992008696A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-29 Dunlena Pty. Limited Herbicides
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1993014745A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Use of 5-ht4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine
EP0656888B1 (en) * 1992-08-25 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ATE167181T1 (de) 1993-12-09 1998-06-15 Ono Pharmaceutical Co Naphthylessigsäurederivate als pgez agonisten und antagonisten
US5483237A (en) 1994-01-31 1996-01-09 At&T Corp. Method and apparatus for testing a CODEC
NZ284812A (en) * 1994-05-04 1998-06-26 Novartis Ag N-sulphonyl and n-sulphinyl amino acid amides; microbicides
AU3414295A (en) 1994-08-19 1996-03-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds active at metabotropic glutamate receptors useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996025926A1 (fr) 1995-02-21 1996-08-29 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Agoniste de recepteur d'acide glutamique
MY132385A (en) 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives
US6310095B1 (en) * 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
CA2338994A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Paul Leslie Ornstein Sulfonamide derivatives
PE20000943A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
AU5235599A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
AU5233699A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
ATE266400T1 (de) 1998-07-31 2004-05-15 Lilly Co Eli Heterocyclyl sulphonamid derivate
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
CA2338930A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Hamideh Zarrinmayeh Heterocyclic sulphonamide derivatives
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2000006539A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company Alkenyl sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6521605B1 (en) 1998-07-31 2003-02-18 Eli Lilly And Company Amidophosphate derivatives
IL146052A0 (en) 1999-04-30 2002-07-25 Lilly Co Eli Monofluoroalkyl derivatives
WO2001042203A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
WO2001068592A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
NZ521620A (en) 2000-05-19 2004-08-27 Lilly Co Eli Sulfonamide derivatives their use as pharmaceuticals and preparation method thereof
ES2249433T3 (es) 2000-05-19 2006-04-01 Eli Lilly And Company Procedimiento de preparacion de compuestos de bifenol.
CA2409830A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Macklin Brian Arnold Sulfonamide derivatives
EP1296945B1 (en) 2000-06-13 2004-08-04 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU2001280470A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives
US20030225127A1 (en) 2000-08-11 2003-12-04 Bender David Michael Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2001284649A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives
JP2004511540A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー シクロアルキルフルオロスルホンアミド誘導体
US7299729B2 (en) 2001-05-23 2007-11-27 Cox William A Rotary die module
US20040157817A1 (en) 2001-05-30 2004-08-12 Cantell Buddy Eugene Cycloalkenylsulfonamide derivatives
EP1409452A1 (en) 2001-06-05 2004-04-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6259598A (en) 1998-08-25
ZA98842B (en) 1999-11-02
NO993667L (no) 1999-09-20
DK0860428T3 (da) 2005-03-21
PE72899A1 (es) 1999-09-02
US6303816B1 (en) 2001-10-16
EP0860428A3 (en) 2000-07-19
ATE284385T1 (de) 2004-12-15
EP0860428A2 (en) 1998-08-26
IL130970A (en) 2005-06-19
CO5080767A1 (es) 2001-09-25
SI0860428T1 (en) 2005-06-30
NO993667D0 (no) 1999-07-28
JP2001511781A (ja) 2001-08-14
CA2278790A1 (en) 1998-08-06
KR20000070753A (ko) 2000-11-25
GB9702194D0 (en) 1997-03-26
WO1998033496A1 (en) 1998-08-06
IL130970A0 (en) 2001-01-28
HUP0002208A2 (en) 2000-10-28
EA001919B1 (ru) 2001-10-22
EA199900719A1 (ru) 2000-02-28
AR011623A1 (es) 2000-08-30
ID22500A (id) 1999-10-21
PL334963A1 (en) 2000-03-27
PT860428E (pt) 2005-04-29
DE69827984T2 (de) 2005-11-24
US6596716B2 (en) 2003-07-22
EP1528055A2 (en) 2005-05-04
AU760056B2 (en) 2003-05-08
DE69827984D1 (de) 2005-01-13
CN1251523A (zh) 2000-04-26
BR9807297A (pt) 2000-04-18
US20020002158A1 (en) 2002-01-03
HUP0002208A3 (en) 2002-12-28
ES2232914T3 (es) 2005-06-01
US20060030599A1 (en) 2006-02-09
US7135487B2 (en) 2006-11-14
NZ336559A (en) 2001-01-26
EP0860428B1 (en) 2004-12-08
TR199902368T2 (xx) 2000-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71892C2 (en) Sulfonamide derivatives
US6525099B1 (en) N-substituted sulfonamide derivatives
US6617351B1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives
JP2002521442A (ja) アミド、カルバメートおよび尿素誘導体
AU774379B2 (en) Monofluoroalkyl derivatives
EP1296945B1 (en) Sulfonamide derivatives
EP0980864A2 (en) Sulphonamide derivatives
US6362230B1 (en) Sulphonamide derivatives
US20040157842A1 (en) Sulphonamide derivatives
JP2002521439A (ja) スルホンアミド誘導体
US6521605B1 (en) Amidophosphate derivatives
US20040054009A1 (en) (BIS)sulfonamide derivatives
MXPA99007016A (en) Sulphonamide derivatives
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty