ES2232914T3 - Derivados de sulfonamida. - Google Patents

Derivados de sulfonamida.

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ES2232914T3
ES2232914T3 ES98300759T ES98300759T ES2232914T3 ES 2232914 T3 ES2232914 T3 ES 2232914T3 ES 98300759 T ES98300759 T ES 98300759T ES 98300759 T ES98300759 T ES 98300759T ES 2232914 T3 ES2232914 T3 ES 2232914T3
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ES
Spain
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phenyl
mmol
alkyl
propyl
propanesulfonamide
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ES98300759T
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English (en)
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Macklin Brian Arnold
Stephen Richard Baker
David Bleakman
Thomas John Bleisch
Buddy Eugene Cantrell
Ana Maria Escribano
Ken Matsumoto
Tracey Elaine Mckennon
Paul Leslie Ornstein
Richard Lee Simon
Edward Smith
Joseph Patrick Tizzano
Hamideh Zarrinmayeh
Dennis Michael Zimmerman
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

LA FUNCION DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO ES UN MAMIFERO PUEDE POTENCIARSE UTILIZANDO UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULA: EN EL QUE R 1 REPRESENTA UN GRUPO AROMATICO O HETEROAROMATICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO; R 2 REPRESENTA UN GRUPO /A-6C)ALQUILO, (3-6C)CICLOALQUILO, (1-6C)FLUOROALQUILO, (1-6C)CLOROALQUILO, (2-6C)ALQUENILO, (1-4C)ALQUIOXI(1-4)ALQUILO, FENILO NO SUSTITUIDO O SUSTITUIDO CON HALOGENO, (1-4C)ALQUILO O (1-4C)ALQUIOXILO, O UN GRUPO DE FORMULA R 3 R 4 N EN EL QUE R 3 Y R 4 REPRESENTAN INDEPENDIENTEMENTE UN GRUPO (1-4C)ALQUILO O, JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN UNIDOS, FORMAN UN GRUPO AZETIDINILO, PIRROLIDINILO, PIPERIDINILO, MORFOLINO, PIPERACINILO, HEXAHIDROAZEPINILO U OCTAHIDROAZOCINILO; Y L REPRESENTA UNA CADENA (2-4C)ALQUILENO QUE NO ESTA SUSTITUIDA O QUE ESTA SUSTITUIDA POR UNO O DOS SUSTITUYENTES SELECCIONADOS INDEPENDIENTEMENTE ENTRE LOS GRUPOS (1-6C)ALQUILO, ARIL(16C)ALQUILO, (2-6C)ALQUENILO, ARIL(2-6C)ALQUENILO Y ARILO, O POR DOS SUSTITUYENTES QUE, JUNTO CON EL ATOMO O ATOMOS DE CARBONO A LOS QUE ESTAN UNIDOS, FORMAN UN ANILLO (3-8C)CARBOCICLICO; Y LAS SALES DE LOS MISMOS ACEPTABLES FARMACEUTICAMENTE. SE PRESENTAN TAMBIEN COMPUESTOS NUEVOS DE FORMULA I, LOS PROCESOS PARA SU PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Description

Derivados de sulfonamida.
La presente invención se refiere a la potenciación de la función del receptor de glutamato usando ciertos derivados de sulfonamida. También se refiere a nuevos derivados de sulfonamida, a los procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En el sistema nervioso central de los mamíferos (SNC), la transmisión de los impulsos nerviosos se controla mediante la interacción entre un neurotransmisor, que se libera mediante una neurona emisora, y un receptor de superficie en una neurona receptora, que provoca la excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el SNC, media la ruta excitadora principal en los mamíferos, y se denomina un aminoácido excitador (EAA). Los receptores que responden al glutamato se llaman receptores de aminoácido excitador (receptores de EAA). Véase Watkins y Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, jugando un papel importante en una diversidad de procedimientos fisiológicos, tales como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria), el desarrollo de la plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial.
Los receptores de aminoácido excitador se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente en la apertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido káinico (KA). El segundo tipo general de receptor es la proteína G o segundo receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" unido al mensajero. Este segundo tipo se acopla a muchos segundos sistemas mensajeros que conducen a la hidrólisis de fosfoinositida mejorada, activación de fosfolipasa D, aumentos o disminuciones en la formación de AMP-c y cambios en la función del canal iónico. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Ambos tipos de receptores parecen no sólo mediar la transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas de excitación, sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Los receptores AMPA se reúnen en cuatro subunidades de proteicas conocidas como GluR1 a GluR4, mientras que los receptores de ácido káinico se reúnen en las subunidades GluR5 a GluR7 y KA-1 y KA-2. Wong y Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993. Todavía no se sabe cómo se combinan estas subunidades en el estado natural. Sin embargo, se han aclarado las estructuras de ciertas variantes humanas de cada subunidad, y las líneas celulares que expresan las variantes de cada subunidad particular se han clonado e incorporado en sistemas de ensayo diseñados para identificar compuestos que se unen a o que interactúan con ellos, e incluso que pueden modular su función. De esta manera, la solicitud de patente Europea, número de publicación EP-A2-0574257 describe las variantes de las subunidades humanas GluR1B, GluR2B, GluR3A y GluR3B. La solicitud de patente Europea, número de publicación EP-A1-0583917 describe la variante de la subunidad humana GluR4B.
Una propiedad distintiva de los receptores de AMPA y de ácido káinico es su rápida desactivación y desensibilización al glutamato. Yamada y Tang, The Journal of Neuroscience, Septiembre 1993, 13(9): 3904-3915 y Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1 de noviembre de 1996, 16(21): 6634-6647. Las implicaciones fisiológicas de la rápida desensibilización, y desactivación si la hubiera, se desconocen.
Se sabe que la rápida desensibilización y la desactivación de los receptores de AMPA y/o ácido káinico al glutamato pueden inhibirse usando ciertos compuestos. La acción de estos compuestos normalmente se denomina de manera alternativa como "potenciación" de los receptores. Uno de tales compuestos, que potencia selectivamente la función del receptor de AMPA, es la ciclotiazida. Partin y col., Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993. Los compuestos que potencian los receptores de AMPA, como la ciclotiazida, normalmente se denominan ampaquinas.
La Publicación de la Solicitud Internacional de Patente Número WO 9625926 describe un grupo de feniltioalquilsulfonamidas, S-óxidos y homólogos que se dice que potencian la corriente de membrana inducida por el ácido káinico y por AMPA.
La Memoria Descriptiva de la Patente de Estados Unidos Número 3.143.549 describe ciertas fenilalquilsulfonamidas, incluyendo 1-metil-2-feniletil-dimetilsulfonamida. Se dice que los compuestos tienen actividad en el sistema nervioso central, en particular propiedades anti-ansiedad y tranquilizantes.
La Memoria Descriptiva de la Patente de Estados Unidos Número 3.267.139 describe ciertas N'-trimetilacetil-N-fenilalquilsulfamidas y -fenilciclopropilsulfamidas que tienen actividad en el sistema nervioso central y actividad anticonvulsionante. También se dice que los compuestos producen síntomas de tipo Parkinson en animales experimentales.
La Memoria Descriptiva de la Patente de Estados Unidos Número 3.860.723 describe un procedimiento para aumentar la ingestión de comida de animales sanos usando ciertas fenilalquilsulfamidas.
Foye y col., J. Pharm. Sci. (1971), 60(7), 1095-6 describen ciertas fenilalquilmetilsulfonamidas incluyendo N-1-metil-2-feniletil-metanosulfonamida, que tiene actividad hipotensiva.
La Memoria Descriptiva de la Patente Británica Número 1.059.360 describe ciertas fenilalquilsulfamidas que tienen actividad como sedantes, narcóticos y anti-convulsionantes, incluyendo 1-(1-metil-2-feniletilaminosulfonil)piperidina.
La Memoria Descriptiva de la Patente de Estados Unidos Número 4.210.749 describe N-1-metil-2-fenil-3-metoxi-etil-butano-sulfonamida.
Gualtieri y col., J. Pharm. Sci., (1973), 62(5), 849-851 describen N-1-metil-2-feniletil butanosulfonamida y su evaluación como un repelente de mosquitos.
Foye y col., J. Pharm. Sci. (1979), 68(5), 591-5 describen N-1-metil-2-(4-clorofenil)etil-metano-sulfonamida.
Foye y Sane, J. Pharm. Sci. (1977), 66(7), 923-6 describe derivados de N-metanosulfonilo y N-trifluorometanosul-
fonilo de anfetaminas y ciertos análogos 4-sustituidos de los mismos y su evaluación para el sistema nervioso central y efectos anoréxicos.
La publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP-A1-0657442 describe ciertos derivados de ácido naftiloxiacético como agonistas y antagonistas de PEG_{2}. La N-(2,2-difeniletil)-metanosulfonamida se describe como intermedio en la página 53, línea 38.
La Memoria Descriptiva de la Patente de Estados Unidos Número 3.629.332 describe ciertas N-aril- y N-heteroaril-
alquilfluoroalqueno-sulfonamidas como modificadores del crecimiento de plantas, incluyendo N-(alfa-metilfeniletil)trifluorometanosulfonamida, difluorometanosulfonamida y fluorometanosulfonamida. También se dice que algunos de los compuestos tienen otra actividad biológica, incluyendo actividad insecticida, acaricida, nematicida, analgésica y anti-inflamatoria.
Se ha demostrado que las ampaquinas mejoran la memoria en una diversidad de ensayos con animales. Staubli y col., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, págs. 777-781, 1994, Neurobiology y Arai y col., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627-638, 1996.
Ahora se ha descubierto que la ciclotiazida y ciertos derivados de sulfonamida potencian la excitabilidad inducida por los agonistas del receptor humano GluR4B expresado en las células HEK 293. Como se sabe que la ciclotiazida potencia la función del receptor glutamato in vivo, se cree que este descubrimiento augura que los derivados de sulfonamida también potenciarán la función del receptor glutamato in vivo, e incluso la de los compuestos que muestran un comportamiento de tipo ampaquina.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula
IaR^{1} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- NHSO_{2}R^{2}
en la que
R^{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}); oxocicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; N-fenil-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonildimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidro-tienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m}
en el que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o -CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, nitro, ciano, hidroxiimino, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo), haloalquilo (C_{1-10}), cianoalquenilo (C_{2-10}), fenilo y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4.
X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), fenilalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-10}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), (N-alcoxicarbonil (C_{1-4}))-alquil (C_{1-4})sulfonilamino-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), dialquil (C_{1-4})-amino y alcoxi (C_{1-4}), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino;
R^{2} representa etilo, 2-propilo, o dimetilamino; y
R^{8} representa metilo o etilo; o R^{5} y R^{8} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo; y los R^{5}, R^{6} y R^{7} restantes representan hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para potenciar la función del receptor glutamato.
En esta memoria descriptiva, el término "función potenciadora del receptor glutamato" se refiere a cualquier respuesta aumentada de los receptores glutamato, por ejemplo de los receptores de AMPA, al glutamato o a un agonista, e incluye aunque sin limitación la inhibición de la desensibilización o desactivación rápida de los receptores de AMPA al glutamato.
Puede tratarse o prevenirse una gran variedad de afecciones mediante los compuestos de fórmula Ia y sus sales farmacológicamente aceptables a través de su acción como potenciadores de la función del receptor de glutamato. Tales afecciones incluyen las asociadas con la hipofunción de glutamato, tales como trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo trastornos cognitivos; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; afección de memoria inducida por la edad; trastornos del movimiento tales como disquinesia tardía, corea de Hungtington, mioclono y enfermedad de Parkinson; inversión de estados inducidos por fármacos (tales como cocaína, anfetaminas, estados inducidos por el alcohol); depresión; trastornos por déficit de atención; trastorno de hiperactividad por déficit de atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; y psicosis inducida por fármacos. Los compuestos de fórmula Ia también pueden ser útiles para mejorar la memoria (tanto a corto plazo como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula Ia para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cada una de estas afecciones.
Se apreciará que los compuestos de fórmula Ia pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir en y usarse en forma de enantiómeros individuales. La presente invención incluye los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula Ia.
Como se usa en este documento, el término "grupo aromático" significa lo mismo que arilo, e incluye fenilo y un anillo carbocíclico aromático policíclico tal como naftilo.
El término "grupo heteroaromático" incluye un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y un grupo bicíclico compuesto por un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro átomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos son tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazoilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo y quinolilo.
El término "sustituido" como se usa en el término "grupo aromático o heteroaromático sustituido" en este documento significa que pueden estar presentes uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes entre átomos y grupos que, cuando están presentes en el compuesto de fórmula la, no previenen al compuesto de fórmula Ia de la función como un potenciador de la función del receptor de glutamato.
Los ejemplos de sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo aromático o heteroaromático sustituido incluyen halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}); oxocicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})yX^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; N-fenil-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C_{1-10}); ciano-alquenilo (C_{2-10}); fenilo; y (CH_{2})_{z}
X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), fenilalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-10}), alcoxi carbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), N-alcoxi-carbonil (C_{1-4}))-alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), dialquil (C_{1-4})-amino y alcoxi (C_{1-4}), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.
El término alquilo (C_{1-10}) incluye alquilo (C_{2-8}), alquilo (C_{1-6}) y alquilo (C_{1-4}). Los valores particulares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
El término alquenilo (C_{2-10}) incluye alquenilo (C_{3-10}), alquenilo (C_{1-8}), alquenilo (C_{1-6} y alquenilo (C_{1-4}). Los valores particulares son vinilo y prop-2-enilo.
El término alquinilo (C_{2-10}) incluye alquinilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{1-8}), alquinilo (C_{1-6}) y alquinilo (C_{3-4}). Un valor particular es prop-2-inilo.
El término cicloalquilo (C_{3-8}), como tal o en el término cicloalquiloxi (C_{3-8}), incluye grupos monocíclicos y policíclicos. Los valores particulares son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2,2,2]octano. El término incluye cicloalquilo (C_{3-6}): ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término hidroxicicloalquilo (C_{3-8}) incluye hidroxi-ciclopentilo, tal como 3-hidroxiciclopentilo.
El término oxocicloalquilo (C_{3-8}) incluye oxociclopentilo, tal como 3-oxociclopentilo.
El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término haloalquilo (C_{1-10}) incluye fluoroalquilo (C_{1-10}), tal como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y cloro-alquilo (C_{1-10}) tal como clorometilo.
El término ciano-alquenilo (C_{2-10}) incluye 2-cianoetenilo.
El término alquileno (C_{2-4}) incluye etileno, propileno y butileno. Un valor preferido es etileno.
El término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
El término furilo incluye fur-2-ilo y fur-3-ilo.
El término oxazolilo incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo.
El término isoxazolilo incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo.
El término oxadiazolilo incluye [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
El término pirazolilo incluye pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo.
El término tiazolilo incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo.
El término tiadiazolilo incluye [1,2,4]tiadiazol-3-ilo y [1,2,4]tiadiazol-5-ilo.
El término isotiazolilo incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo y isotiazol-5-ilo.
El término imidazolilo incluye imidazol-2-ilo, imidazolil-4-ilo y imidazolil-5-ilo.
El término triazolilo incluye [1,2,4]triazol-3-ilo y [1,2,4]triazol-5-ilo.
El término tetrazolilo incluye tetrazol-5-ilo.
El término piridilo incluye pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.
El término piridazinilo incluye piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-5- ilo y piridazin-6-ilo.
El término pirimidilo incluye pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-6-ilo.
El término benzofurilo incluye benzofur-2-ilo y benzofur-3-ilo.
El término benzotienilo incluye benzotien-2-ilo y benzotien-3-ilo.
El término bencimidazolilo incluye bencimidazol-2-ilo.
El término benzoxazolilo incluye benzoxazol-2-ilo.
El término benzotiazolilo incluye benzotiazol-2-ilo.
El término indolilo incluye indol-2-ilo y indol-3-ilo.
El término quinolilo incluye quinol-2-ilo.
El término dihidrotiazolilo incluye 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, y el término alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dihidrotiazolilo incluye 4-metoxicarbonil-4,5-dihidrotiazol-2-ilo.
Se prefieren especialmente los compuestos en los que R^{8} representa metilo y R^{5}, R^{6} y R^{7} representan hidrógeno.
Los ejemplos de valores para R^{9} son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo, morfolino o 2-tetrahidrofurilo.
Los ejemplos de valores para R^{15} son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, bencilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-metoxicarboniletilo, ciclohexilo, 10-canforilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 1-(5-dimetilamino)naftilo y 2-tienilo.
X^{1} representa preferiblemente O, CO, CONH o NHCO.
z es preferiblemente 0.
R^{9} es preferiblemente alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), cicloalquilo (C_{3-6}), pirrolidinilo, morfolino o tetrahidrofurilo.
Los valores particulares para los grupos (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} incluyen alcoxi (C_{1-10}), incluyendo alcoxi (C_{1-6}) y alcoxi (C_{1-4}), tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e isobutoxi; alqueniloxi (C_{3-10}), incluyendo alqueniloxi (C_{3-6}), tal como prop-2-eniloxi; alquiniloxi (C_{3-10}), incluyendo alquiniloxi (C_{3-6}), tal como prop-2-iniloxi; y alcanoílo (C_{1-6}), tal como formilo y etanoílo.
Los ejemplos de valores particulares para y son 0 y 1.
Los ejemplos de valores particulares para z son 0, 1, 2 y 3.
Preferiblemente, cada uno de L^{a} y L^{b} representa independientemente CH_{2}.
X^{2} representa preferiblemente un enlace, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH o OCH_{2}CONH.
Preferiblemente, el grupo (CH_{2})yX^{1}R^{9} representa CHO; COCH_{3}, OCH_{3}; OCH(CH_{3})_{2}; NHCOR^{9} donde R^{9} representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo o morfolino; CONHR^{9} donde R^{9} representa ciclopropilo o ciclopentilo; NHCOCOOCH_{3}; o 2-tetrahidrofurilmetoxi.
Preferiblemente, el grupo (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} representa NH_{2}; CH_{2}NH_{2}; (CH_{2})_{2}NH_{2}; (CH_{2})_{3}NH_{2}; CONH_{2}; CONHCH_{3}; CON(CH_{3})_{2}; N(C_{2}H_{5})_{2}; CH_{2}OH; CH(OH)CH_{3}; CH(OH)CH_{2}CH_{2}; CHO; COCH_{3}; COOH; COOCH_{3}; CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}; NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}; un grupo de fórmula (CH_{2})_{2}NHSO_{2}R^{15} en la que R^{15} representa CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{3})_{3}CH_{3}, bencilo; CH_{2}CF_{3}, 2-metoxicarboniletilo, ciclohexilo, 10-canforilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 1-(2-dimetilamino)naftilo o 2-tienilo; CH(OH)CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; (CH_{2})_{3}NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}; COCH_{2}N(OCOC(CH_{3})_{2}SO_{2}CH_{3}; COCH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; (CH_{2})_{2}NHCOR^{15} donde R^{15} representa CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, bencilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-tienilo, CH=CH, CH=CHCN, OCH_{3} o O(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Los ejemplos de valores particulares para (L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} son un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH_{2}, COCH_{2}, COCONH, CH(OH)CH_{2}, CONH, NHCO, NHCONH, CH_{2}O, OCH_{2}, OCH_{2}CONH, CH_{2}NH, NHCH_{2} y CH_{2}CH_{2}.
R^{14} es preferiblemente un grupo fenilo no sustituido o sustituido, naftilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidil-benzotienilo o benzotiazolilo.
Los ejemplos de valores particulares para R^{14} son fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-hidroxiiminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-t-butilfenilo, 2-prop-2-enilfenilo, 4-(4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinil)fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-bromometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-(2-cianoetenil)fenilo, 4-fenilo, 2-formilfenilo, 3-formilfenilo, 4-formilfenilo, 2-acetilfenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 2-propanoilfenilo, 2-(2-metil-propanoil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-butoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 2-(1-hidroxietil)fenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxietil)fenilo, 2-(1-hidroxipropil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-N,N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(3-aminopropil)fenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoilfenilo, 4-N,N-dimetilcarbamoilfenilo, 2-isopropilaminometilfenilo, 4-t-butoxicarbonilaminometilfenilo, 4-(2-isopropoxi-carboxamido)etilfenilo, 4-(2-t-butoxicarbo-
xamido)etil-fenilo, 4-isopropilsulfonilaminofenilo, 4-(2-metano-sulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-etilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(3-isopropilsulfonilamino)propilfenilo, 4-(1-(2-(2-propano)sulfonilamino)propil)fenilo, 4-(2-propilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-isopropilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-butilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(1-isopropil-sulfonilaminometil)etilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-metano-sulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-ciclohexilsulfonilamino)-etilfenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilamino)-etilfenilo, 4-(2-N,N-dimetilaminosul-
fonilamino)-etilfenilo, 4-(2-fenilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-fluoro-fenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-trifluorometil-fenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-trifluoro-metilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-metoxifenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(1-(5-dimetilamino)naftalenosulfonilamino)
etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil)sulfonilamino)etil)fenilo, 4-{2-benzamidoetil)-fenilo, 4-(2-(4-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-fluorobenzamido)-etil)fenilo, 4-(2-(4-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(1-(2-(2-metoxi-carboniletanosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(10-canforsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(bencilsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-fenilacetamido)etil)fenilo, 4-metanosulfonilaminoetanoilfenilo, 4-(N-(t-butoxi-carbonil)metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 4-(2-(2-tienilcarboxamido)etil)fenilo, tien-2-ilo, 5-hidroxi-metiltien-2-ilo, 5-formiltien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-hidroximetiltien-3-ilo, 5-formiltien-3-ilo, 2-bromotien-3-ilo, fur-2-ilo, 5-nitrofur-2-ilo, fur-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-bromoisoxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-trimetilsililisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-hidroximetilisoxazol-3-ilo, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo, 5-(2-hidroxietil)isoxazol-3-ilo, 5-acetilisoxazol-3-ilo, 5-carboxiisoxazol-3-ilo, 5-N-metilcarbamoilisoxazol-3-ilo, 5-metoxicarbonilisoxazol-3-ilo, 3-bromo[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, tiazol-2-ilo, 4-hidroximetiltiazol-2-ilo, 4-metoxicarboniltiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, 2-sulfhidril-imidazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5-ilo, 2-isopropil-tetrazol-5-ilo, 2-(2-propenil)tetrazol-5-ilo, 2-bencil-tetrazol-5-ilo, pirid-2-ilo, 5-etoxicarbonilpirid-2-ilo, pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 5-trifluoro-metilpirid-2-ilo, 6-cloropiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-metoxipirazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, y quinol-2-ilo.
Los ejemplos de un grupo aromático o heteroaromático no sustituido o sustituido representado por R^{1} son fenilo no sustituido o sustituido, furilo, tienilo (tal como 3-tienilo) y piridilo (tal como 3-piridilo).
Preferiblemente, R^{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH o NHCO, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es O, y R^{14} representa un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), haloalquilo (C_{1-10}) y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, OCONR^{19}, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.
Preferiblemente, R^{1} representa 2-naftilo o un grupo de fórmula
1
en la que
R^{20} representa halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}), oxo-cicloalquilo (C_{3-8}), halo-alquilo (C_{1-10}), (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es O o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10},CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), pirrolidinilo, tetrahidro-furilo, morfolino o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; N-fenil-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dimetildihidrotiazolilo, tetrahidro-tienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); 4-(1,1-dioxo)tetrahidro-1,2-tiazinilo); halo-alquilo (C_{1-10}); cianoalquenilo (C_{2-10}); fenilo; (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), fenilalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-10}), alcoxicarbonil (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), (N-alcoxicarbonil (C_{1-4}))-alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-4}) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo alcoxi (C_{1-4}).
Preferiblemente, R^{1} representa 2-naftilo o un grupo de fórmula
2
en la que
R^{20} representa halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); halo-alquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}. R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13}junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH o NHCO, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, OCONR^{19}, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo alcoxi (C_{1-4}).
Los ejemplos de valores particulares para R^{20} son flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxiimino, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3-oxociclopentilo, metoxi; etoxi, propoxi, 2-propoxi, acetilo, acetilamino, etilcarboxamido, propilcarboxamido, 1-butanoilamido, t-butilcarboxamido, acriloilamido, 2-pirrolidinilcarboxamido, 2-tetrahidrofurilmetoxi, morfolinocarboxamido, metiloxalilamido, ciclo-propilcarboxamido, ciclobutilcarboxamido, ciclopentil-carboxamido, ciclohexilcarboxamido, ciclopropilcarbamoílo, ciclopentilcarbamoílo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidin-1-ilo, N-metilpiperazinilo, N-bencilpi-
perazinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxicarboniltiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxi-carbonil-5,5-dimetiltiazol-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-(4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinil)fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 4-(2-cianoetenil)fenilo, 2-formilfenilo, 3-formilfenilo, 4-formilfenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetilfenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-N,N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 4-(3-aminopropil)fenilo, 4-(2-acetilaminoetil)-fenilo, 4-t-butoxicarboxilaminoetil)fenilo, 4-(2-t-butoxicarboxilaminoetil)fenilo, bencilsulfonilamino, 4-isopropilsulfonilaminofenilo, 4-(2-metanosulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-etilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-propilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-butilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-isopropilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metanosulfonilaininoetil)fenilo, 4-(2-dimetilaminosulfonilaminoetil)fenilo, 4-(1-(2-(2-propil)sulfonilaminopropil)fenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoro-etil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-ciclohexilsulfonil-aminoetil)fenilo, 4-(2-fenilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-metoxifenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(1-(5-dimetilamino)naftalenosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil)sulfonila-
mino)etil)fenilo, 4-(2-benzamidoetil)-fenilo, 4-(2-(4-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(4-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil-carboxamido)etil)fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metil-carbamoilfenilo, 4-dimetilcarbamoilfenilo, 4-(2-(2-metilpropanoamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metil-butanoamido)etil)fenilo, benzoilmetilo, benzamido, 2-fluorobenzamido, 3-flurobenzamido, 4-fluorobenzamido, 2,4-difluorobenzamido, 3-clorobenzamido, 4-clorobenzamido, 4-bromobenzamido, 4-yodobenzamido, 4-cianobenzamido, 3-metilbenzamido, 4-metilbenzamido, 4-etilbenzamido, 4-propilbenzamido, 4-t-butilbenzamido, 4-vinilbenzamido, 2-trifluorometilbenzamido, 3-trifluorometilbenzamido, 4-trifluorometilbenzamido, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzamido, 2-metoxibenzamido, 3-metoxibenzamido, 4-metoxibenzamido, 4-butoxibenzamido, 4-fenilfenil-carboxamido, 4-bencilcarboxamido, 4-fenoximetil-carboxamido, 2-fluorobencilamino, benciloxi, 2-fluoro-benciloxi, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-fluorofenilcarbamoílo, 4-(1-(2-(2-metoxicarboniletanosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(10-canforsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(bencilsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-fenilacetamido)-etil)fenilo, 4-(metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 4-(N-t-butoxicarbonil)metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 2-tienilcarboxamido, 2-furilcarboxamido, 3-(5-metil-isoxazolil)carboxamido, 5-isoxazolilcarboxamido, 2-benzotienilcarboxamido, 4-(5-metil-3-fenilisoxazolil)-carboxamido, 4-piridilcarboxamido, 2-{5-nitrofuril)-carboxamido, 2-piridilcarboxamido, 6-cloro-2-piridil-carboxamido, 2-tienilsulfonamido, 2-tienilmetilamino, 3-tienilmetilamino, 2-furilmetilamino, 3-furilmetilamino, 3-acetilureido y 2-(2-tienil)etilureido.
Los ejemplos de valores particulares para R^{21} son hidrógeno y cloro. R^{21} es preferiblemente orto con respecto a R^{20}.
Los ejemplos de valores particulares para R^{1} son 2-naftilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-benzamidofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(2-hidroximetilfenil)fenilo, 4-(4-hidroximetilfenil)-fenilo, 4-(2-furil)fenilo, 4-(3-furil)fenilo, 4-(2-tienil)-fenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo, 3-cloro-4-piperidin-1-ilfenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-fluorofenil)fenilo, 4-(3-fluoro-fenil)fenilo, 4-(2-formilfenil)fenilo, 4-(3-formilfenil)-fenilo, 4-(4-formilfenil)fenilo, 4-(4-metilfenil)fenilo y 4-(2-metoxifenil)fenilo.
Los compuestos de fórmula la pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
IIR^{1} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- NH_{2}
con un compuesto de fórmula
IIIR^{2}SO_{2}X
en la que X representa un átomo o grupo saliente, seguido cuando sea necesario y/o se desee de la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
El átomo o grupo saliente representado por X puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o bromo.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, una amina terciaria tal como trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de -20 a 100ºC, preferiblemente de -5 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse convenientemente en otros compuestos de fórmula Ia en la que R representa otro grupo fenilo 4-sustituido por reacción con un derivado de ácido bórico apropiado, por ejemplo, un derivado de ácido bencenobórico. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de tetraquis(triarilfosfina) de paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) y una base tal como carbonato potásico. Los disolventes convenientes para la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno. La temperatura a la que se realiza la reacción está convenientemente en el intervalo de 0 a 150ºC, preferiblemente de 75 a 120ºC. Los intermedios bis aromáticos útiles en la preparación de compuestos de fórmula la pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto bromoaromático o bromoheteroaromático con un ácido bórico aromático o heteroaromático de manera análoga.
El derivado de ácido bórico usado como material de partida puede prepararse haciendo reaccionar un trialquilborato, tal como triisopropilborato con un compuesto de organolitio adecuado a temperatura reducida. Por ejemplo, puede prepararse ácido 2-fluoro-bencenobórico haciendo reaccionar 2-fluorobromobenceno con butillitio en tetrahidrofurano a aproximadamente -78ºC, produciendo 2-fluorofenillitio y después haciendo reaccionar este compuesto de organolitio con triisopropilborato. Como alternativa, los compuestos de fórmula Ia en la que R representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en un grupo 4-(trimetiletanil)fenilo o 4-(tri-n-butilestanil)fenilo por tratamiento con el bromuro correspondiente con un catalizador de paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)n de paladio (0) y hexaalquildiestanano, donde el grupo alquilo es metilo o n-butilo, en un disolvente aprótico tal como tolueno en presencia de una base de amina terciaria tal como trietil-amina, a temperaturas que varían de 80 a 140ºC, preferiblemente de 90 a 110ºC.
Los compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo 4-(tri-n-butilestanil)fenilo puede hacerse reaccionar después con un bromuro de arilo o heteroarilo, tal como 2-bromotiofeno-5-carboxaldehído, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), o un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente aprótico, tal como dioxano, a temperaturas que varían de 80 a 140ºC, preferiblemente de 90 a 110ºC, produciendo el compuesto 4-(aril)fenilo o 4-(heteroaril)fenilo sustituido correspondiente.
Los compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en otros compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo alquilo 4-sustituido o cicloalquilfenilo, tal como 4-ciclopentilfenilo por tratamiento del bromuro correspondiente con un reactivo de Grignard de alquilo o cicloalquilo apropiado, tal como bromuro de ciclopentil-magnesio, en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (PdCl_{2}(dppf)), en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico a temperaturas que varían de -78ºC a 25ºC.
Los compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en un grupo carboxialdehidofenil(formilfenilo) 4-sustituido por reacción del bromuro correspondiente con el gas monóxido de carbono que se burbujea en la reacción a presión atmosférica en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II) y formiato sódico en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida a temperaturas que varían de 70 a 110ºC, preferiblemente a 90ºC.
Los compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo 4-hidroxifenilo pueden convertirse en otros compuestos de fórmula la en la que R^{1} representa un grupo alcoxi por tratamiento del grupo hidroxifenilo correspondiente con un haluro de alquilo apropiado tal como bromuro de bencilo en presencia de hidruro sódico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas que varían de 25 a 100ºC, preferiblemente de 50 a 90ºC.
Los compuestos de fórmula II se conocen o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo reduciendo una amida o nitrilo correspondiente usando borano.
Algunos de los nitrilos o amidas usados como materiales de partida pueden prepararse convenientemente por tratamiento de un acetonitrilo de fórmula R^{1}CH_{2}CN, por ejemplo un fenilacetonitrilo sustituido tal como 4-metoxifenilacetonitrilo o un acetato de fórmula R^{1}CH_{2}COOR (donde R es, por ejemplo alquilo), por ejemplo un acetato de fenilo tal como 4-terc-butilfenilacetato de metilo, con una base fuerte de amida de litio, tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio o litio, y un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de -78 a 25ºC. Los ésteres se convierten en amidas por hidrólisis (agua, alcohol e hidróxido sódico o potásico) en el ácido, conversión del ácido en el cloruro de ácido (SOCl_{2} o (COCl)_{2} más DMF (1 gota)) y después conversión en la amida con amoniaco acuoso y un co-disolvente tal como tetrahidrofurano o dioxano.
Ciertos nitrilos usados para preparar compuestos de fórmula II también pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un derivado de cetona correspondiente, por ejemplo un compuesto de fórmula R^{1}COR^{8}, tal como (2-acetil-5-tien-3-il)tiofeno, con cianuro de tosilmetiliso y t-butóxido potásico en dimetiléter.
La capacidad de los compuestos de fórmula la para potenciar la función del receptor de glutamato puede demostrarse usando los siguientes procedimientos de ensayo.
Se prepararon placas de 96 pocillos que contenían células HEK que expresan de forma estable GluR4B humana (obtenidas como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Número EP-A1-583917). Después, se desechó el medio de cultivo de tejido de los pocillos y cada pocillo se lavó una vez con 200 \mul de tampón 5 NaCa (glucosa, 10 mM, cloruro sódico, 138 mM, cloruro de magnesio, 1 mM, cloruro potásico, 5 mM, cloruro de calcio, 5 mM, N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[ácido 2-etanosulfónico], 10 mM, a de 7,1 a 7,3). Después, las placas se incubaron durante 60 minutos en la oscuridad con tinte Fluo3-AM 20 \muM (obtenido de Molecular Probes Inc, Eugene, Oregón) en tampón 5 NaCa en cada pocillo. Después de la incubación, cada pocillo se lavó una vez con 100 \mul de tampón 5 NaCa, se añadieron 200 \mul de tampón 5 NaCa y las placas se incubaron durante 30 minutos.
Las soluciones para el uso en el ensayo también se prepararon como se indica a continuación. Se prepararon diluciones de 30 \muM, 10 \muM, 3 \muM y 1 \muM de compuesto de ensayo usando tampón 5 NaCa de una solución 10 mM de compuesto de ensayo en DMSO. Se prepararon 100 \muM de solución de ciclotiazida añadiendo 3 \mul de ciclotiazida 100 mM a 3 ml de tampón 5 NaCa. Se preparó una solución de tampón de control añadiendo 1,5 \mul de DMSO a 498,5 \mul de tampón 5 NaCa.
Después, cada ensayo se realizó como se indica a continuación. Los 200 \mul de tampón 5 NaCa de cada pocillo se desecharon y se reemplazaron por 45 \mul de tampón 5 NaCa. Después, se tomó una primera lectura usando un fluorímetro FLUOROSKAN II (obtenido de Labsystems, Needham Heights, MA, USA, una División de Life Sciences International Plc). Después, el tampón se desechó de los pocillos, se añadieron 45 \mul de tampón 5 NaCa a los pocillos externos y se añadieron 45 \mul de solución del compuesto de ensayo a los pocillos internos. Después, se tomó una segunda lectura usando el fluorímetro. Después, la placa se dejó en el fluorímetro durante 5 minutos y se tomó una tercera lectura. Después, se añadieron 15 \mul de solución de glutamato 400 \muM a cada pocillo (concentración final de glutamato 100 \muM) y se tomó inmediatamente una cuarta lectura. Aproximadamente tres minutos después, se tomó una quinta lectura.
Las actividades de los compuestos de ensayo, del control y de las soluciones de ciclotiazida se determinaron restando la tercera de la cuarta lectura (fluorescencia debida al glutamato). Las actividades de los compuestos de ensayo se expresaron en relación a la de ciclotiazida 100 \muM.
En otro ensayo, se usaron células HEK293 que expresan de forma estable GluR4 humana (obtenidas como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP-A1-0583917) en la caracterización electro-fisiológica de los potenciadores del receptor de AMPA. La solución de registro extracelular contenía (en mM): NaCl 140, KCl 5, HEPES 10, MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 2, glucosa 10, pH = 7,4 con NaOH, 295 mOsm kg^{-1}. La solución de registro intracelular contenía (en mM): CsCl 140, MgCl_{2} 1, HEPES 120, (N-[2-hidroxietil]piperazina-N^{1}-[ácido 2-etanosulfónico]), EGTA 10 (etileno-bis(oxietileno-nitrilo)ácido tetraacético), pH = 7,2 con CsOH, 295 mOsm kg^{-1}. Con estas soluciones, las pipetas de registro tenían una resistencia de 2-3 M\Omega. Usando la técnica de pinzamiento de todo el voltaje celular, las células se pinzan a un voltaje de -60 mV y se suscitaron las respuestas de control a glutamato 100 \muM. Una vez que se obtuvieron las respuestas de punto de referencia a este reto agonista, el potenciador se introdujo en la solución extracelular bañando las células a la mínima concentración y se determinó la respuesta a glutamato 100 \muM de esta concentración de potenciador.
La concentración del potenciador, tanto en la solución de baño como co-aplicado con el agonista, se aumentó en unidades semilogarítmicas hasta que se observó la potenciación máxima. Los datos recogidos de esta manera se ajustaron a la ecuación de Hill, produciendo un valor EC_{50}, indicativo de la potencia del potenciador. Después, el potenciador se retiró por lavado de la solución de control y de la solución que contenía el agonista con el fin de investigar su inversión. Cuando se establecieron de nuevo las respuestas de control al reto de agonista, la potenciación de estas respuestas por ciclotiazida 100 \muM se determinó mediante su inclusión en la solución de baño y la solución que contenía el agonista. De esta manera, podría determinarse la eficacia del potenciador en relación a la de la ciclotiazida.
Se descubrió que los compuestos ejemplificados en este documento daban un EC_{50} en este ensayo de al menos
300 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 28 dio un EC_{50} de 230\pm59 nM.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un vehículo, o diluido en un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo, y puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo 25 mg) del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis unitaria para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de modo alguno.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad
\hskip-0.5cm (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 250
Almidón, secado 200
Estearato de Magnesio 10
Total \overline{460} 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Los comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo se preparan como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Activo 60 \; mg
Almidón 45 \; mg
Celulosa microcristalina 35 \; mg
Polivinilpirrolidona 4 \; mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 \; mg
Total \overline{150 \hskip0,4cm mg} 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidinona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla Nº 18. El carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco pasados previamente a través de un tamiz de Estados Unidos de malla Nº 60 se añaden después a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
La dosis particular de compuesto administrada de acuerdo con esta invención se determinará por supuesto por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la afección particular que se trate y consideraciones similares. Los compuestos pueden administrarse mediante una diversidad de rutas incluyendo rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Como alternativa, el compuesto puede administrarse por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
Las siguientes preparaciones y Ejemplos ilustran la invención.
\newpage
Preparación 1
2-(4-Bromofenil)propionitrilo
Una solución de 50,0 g (225,0 mmol) de 4-bromofenil-acetonitrilo y 1,8 g (12,8 mmol) de carbonato potásico en 387 ml de carbonato de dimetilo se calentó a 180ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 16 horas. Después, la solución se enfrió, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 100 ml agua, una vez con 100 ml de bisulfato sódico acuoso al 10% y una vez con 100 ml de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se destiló al vacío a través de un aparato de destilación de camino corto, produciendo 40,3 g (85%) del compuesto del título.
Preparación 2
Clorhidrato de 2-(4-bromofenil)propilamina
A una solución de 35,2 g (167,6 mmol) del material de la Preparación 1 a reflujo en 35,0 ml de tetrahidrofurano se le añadieron lentamente 18,4 ml (184,3 mmol) de borano 10 M-sulfuro de dimetilo mediante una jeringa. La solución se calentó a reflujo durante 1 hora más después de que se completase la adición. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió lentamente una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol hasta que se alcanzó el pH 2. La suspensión resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se concentró dos veces al vacío. El sólido resultante se suspendió en éter etílico, se filtró, se aclaró con éter etílico y se secó al vacío, produciendo 31,2 g (74%) del compuesto del título.
Preparación 3
Ácido 2-fluorobencenobórico
Una solución de 50 g (285,6 mmol) de 2-fluorobromobenceno en 400 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se le añadieron 200 ml (320,0 mmol) de n-butillitio 1,6 M mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78ºC durante 60 minutos, después se le añadieron 98,9 ml (428,4 mmol) de borato de triisopropilo mediante una cánula y la agitación se continuó durante 60 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se añadieron 150 ml de ácido clorhídrico 6 N y la agitación se continuó durante 1,5 horas. A la mezcla se le añadieron 100 ml de salmuera y después la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml cada vez de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en agua, produciendo 25,2 g (63%) del compuesto del título.
Preparación 4
2-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxicarbonil)propilamina
A una solución de 11,8 g (55,0 mmol) del material de la Preparación 2 en 100 ml de cloroformo y 100 ml de bicarbonato sódico saturado se le añadieron 12,0 g (55,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml cada vez de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 16,5 g (95%) del compuesto del título.
Preparación 5 2-(4-(2-Fluorofenil)fenil)-N-(t-butoxicarbonil)propilamina
A una solución desgasificada de 12,5 g (38,8 mmol) del material de la Preparación 4, 6,7 g (47,7 mmol) del material de la Preparación 3 y 8,2 g (58,7 mmol) de carbonato potásico en 140 ml de tolueno se le añadieron 2,3 g (1,9 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 300 ml de agua y 150 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) del residuo produjo 9,3 g (71%) del compuesto del título.
Preparación 6
2-(4-(2-Fluorofenil)fenil)propilamina
Una solución de 9,3 g del material de la Preparación 5 en 100 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío, produciendo 11,7 g de material. El material se disolvió en 100 ml de éter y se lavó dos veces con 50 ml de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se concentró al vacío, produciendo 5,48 g (85%) del compuesto del título.
Preparación 7
2-(4-Isopropilfenil)propionitrilo
En un matraz de 250 ml se disolvió 4-isopropilfenilacetonitrilo, 8,00 g (50,2 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -78ºC y se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano, 52,8 ml (52,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. A esta mezcla de reacción se le añadió yodometano 3,29 ml (52,8 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactivó con ácido clorhídrico 0,2 M y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 20%/hexanos) dio 6,32 g (73%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 173.
Análisis para C_{12}H_{15}N:
Teoría: C, 83,19; H, 8,73; N, 8,08.
Encontrado: C, 82,93; H, 8,57; N, 8,02.
Preparación 8
Clorhidrato de 2-(4-isopropilfenil)propilamina
En un matraz de 100 ml, equipado con un condensador, se disolvió 2-(4-isopropilfenil)propionitrilo 1,90 g (11,0 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se le añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (10,0-10,2 M en tetrahidrofurano, 1,20 ml, 12,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió lentamente una solución saturada de ácido clorhídrico en metanol hasta que se formó un precipitado blanco. El disolvente se retiró al vacío y el sólido blanco resultante se trituró (x 4) con éter dietílico. El secado al vacío dio 1,76 g (73%) del compuesto del título.
Preparación 9
2-(4-Metoxifenil)propionitrilo
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 7, pero usando 4-metoxifenilacetonitrilo 5,00 g (34,0 mmol), se obtuvieron 6,32 g del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 161.
Análisis para C_{10}H_{11}NO:
Teoría: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,68.
Encontrado: C, 74,34; H, 6,67; N, 8,93.
Preparación 10
Clorhidrato de 2-(4-metoxifenil)propilamina
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 8, pero usando el producto de la Preparación 9, 2,75 g (17,1 mmol), se obtuvieron 2,77 g (81%) del compuesto del título.
Análisis para C_{10}H_{16}ClNO:
Teoría: C, 58,55; H, 8,00; N, 6,94.
Encontrado: C, 58,33; H, 7,89; N, 6,71.
Preparación 11
2-(4-t-Butilfenil)propanoato de metilo
Se añadieron gota a gota 23,3 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M, 23 mmol) a 4,75 g (23 mmol) de 4-terc-butilfenilacetato de metilo en 100 ml de THF seco a -78ºC mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 45 minutos, después se le añadieron gota a gota 1,5 ml (24 mmol) de yoduro de metilo y la solución se agitó durante 1 hora más a -78ºC. La mezcla se vertió en 200 ml de H_{2}O y el producto secado se extrajo con 500 ml de éter dietílico. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con 500 ml de H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 5,12 g de un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 19:1 de 19:1 de hexano/acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto secado se combinaron y se concentraron a presión reducida, produciendo el compuesto del título 2,65 g (53%).
Espectro de Masas: M = 220.
Preparación 12
2-(4-t-Butilfenil)butanoato de metilo
Se hicieron reaccionar 4 g (19 mmol) de 4-terc-butilfenilacetato de metilo, 18,5 ml (1,0 M, 19 mmol) de bis(trimetil- silil)amida de litio y 3,12 g (20 mmol) de yoduro de etilo como se ha descrito en la Preparación 11, produciendo 5,13 g de un aceite pardo. La cromatografía, eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 19:1 de hexano/acetato de etilo dio el compuesto del título 2,35 g (53%).
Espectro de Masas: M = 234.
Preparación 13
2-(4-t-Butilfenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se hicieron reaccionar 4,75 g (23 mmol) de 4-terc-butilfenilacetato de metilo, 46,6 ml (1,0 M, 46 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio y 6,80 g (48 mmol) de yoduro de metilo como se ha descrito en la Preparación 11, produciendo 4,73 g de un aceite bruto. La cromatografía, eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 19:1 de hexano/acetato de etilo, dio el compuesto del título 2,0 g (37%).
Espectro de Masas: M = 234.
Preparación 14
2-(2-Naftil)propanoato de etilo
Se hicieron reaccionar 5 g (23 mmol) de 2-naftilacetato de etilo, 23,3 ml (1,0 M, 23 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio y 1,5 ml (24 mmol) de yoduro de metilo como se ha descrito en la Preparación 11, produciendo 5,71 g de un aceite oscuro. La cromatografía eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 19:1 de hexano/acetato de etilo dio el compuesto del título 2,85 g (54%).
Espectro de Masas: M = 228.
Preparación 15
Ácido 2-(4-t-butilfenil)propanoico
Se pusieron 2,60 g (12 mmol) del producto de la Preparación 11 y 1,75 g (42 mmol) de hidróxido de litio en una solución tri-disolvente de tetrahidrofurano (189 ml), CH_{3}OH (63 ml), y H_{2}O (63 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, el sólido blanco resultante se tomó en 200 ml de HCl 1 N y el producto secado se extrajo con 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título 1,21 g (49%).
Espectro de Masas: M = 206.
Preparación 16
Ácido 2-(4-t-butilfenil)butanoico
El compuesto del título (2,14 g) se preparó mediante el procedimiento de la Preparación 15, partiendo del producto de la Preparación 12 y se recristalizó en hexano.
Espectro de Masas: M = 220.
Preparación 17
Ácido 2-(4-t-butilfenil)-2-metilpropanoico
El compuesto del título (1,75 g) se preparó mediante el procedimiento de la Preparación 15 partiendo del producto de la Preparación 13, y se recristalizó en hexano.
Espectro de Masas: M = 220.
Preparación 18
Ácido 2-(2-naftil)propanoico
El compuesto del título (3,81 g) se preparó mediante el procedimiento de la Preparación 15 partiendo del producto de la Preparación 14, y se recristalizó en 9:1 de hexano/acetato de etilo.
Espectro de Masas: M = 214.
Preparación 19
2-(4-t-Butilfenil)propionamida
Se añadieron en porciones 900 mg (4,4 mmol) del producto de la Preparación 15 a cloruro de oxalilo (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} seguido de CH_{2}Cl_{2} (10 ml). El inicio de la reacción se realizó mediante la adición de una gota de DMF. Apareció un desprendimiento de gas y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a presión reducida, produciendo un aceite. Se añadió dioxano (10 ml) para la solubilidad y mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió hidróxido amónico al 28% (10 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida, produciendo un sólido blanco. Este sólido se tomó en 50 ml de acetato de etilo, se lavó de nuevo una vez con 50 ml de H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 770 mg de un sólido. La recristalización en 1:1 de hexano/acetato de etilo dio el compuesto del título 555 mg (61%).
Espectro de Masas: M = 205.
Preparación 20
2-(4-t-Butilfenil)butanamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la Preparación 19, partiendo del producto de la Preparación 16. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-2000 micrómetros) eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 471 mg (60%).
Espectro de Masas: M = 219.
Preparación 21
2-(4-t-Butilfenil)-2-metilpropionamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Preparación 19, partiendo del producto de la Preparación 17. El producto bruto se trituró con una solución de 19:1 de hexano-acetato de etilo durante 1/2 hora y se filtró, produciendo 1,16 g de un sólido blanco. La posterior recristalización en 1:1 de acetato de etilo/etanol dio una recuperación del 80% en forma de plaquetas.
Espectro de Masas: M = 219.
Preparación 22
2-(2-Naftil)propionamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Preparación 19, partiendo del producto de la Preparación 18. La recristalización en 1:1 de hexano/acetato de etilo produjo 1,65 g (90%).
Espectro de Masas: M = 199.
Preparación 23
2-(4-t-Butilfenil)propilamina
Se añadieron 25 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M, 0,025 mol) mediante una jeringa a 1,10 g (5,4 mmol) del producto de la Preparación 19 (60 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. Después, la mezcla se calentó a 60º-65ºC durante 16 horas. Después, se añadió una solución saturada de HCl/metanol (5 ml) mediante una jeringa a temperatura ambiente con fuerte formación de espuma y después la solución se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se tomó en 100 ml de NaOH 1 N y la amina libre liberada se extrajo una vez con 200 ml de éter dietílico. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con 200 ml de H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 1,21 g de un aceite pardo. La cromatografía (rotor Cromatotrón-2000 micrómetros) eluyendo con un gradiente disolvente de acetato de 9:1 de etilo/MeOH a MeOH dio 856 mg (83%).
Espectro de Masas: M = 191.
Preparación 24
2-(4-t-Butilfenil)butilamina
El compuesto del título 540 mg se preparó en forma de un aceite mediante el procedimiento de la Preparación 23, partiendo del producto de la Preparación 20.
Espectro de Masas: M = 205.
Preparación 25
2-(4-t-Butilfenil)-2-metilpropilamina
El compuesto del título 428 mg (42%) se preparó siguiendo el procedimiento de la Preparación 23, partiendo del producto de la Preparación 21, y usando metanol como disolvente de la cromatografía.
Espectro de Masas: M = 205.
Preparación 26
2-(2-Naftil)propilamina
El compuesto del título, 450 mg (44%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento de la Preparación 23, partiendo del producto de la Preparación 22 y usando metanol como disolvente de la cromatografía.
Espectro de Masas: M = 185.
Preparación 27
1-(4-t-Butilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Se hicieron reaccionar 4 g (18,4 mmol) de 4-terc-butilfenilacetato de metilo, 39 ml (1,0 m, 2 equiv.) de bis(triraetil-
silil)amida de litio y 3 g (2 equiv.) de 1-bromo-2-cloroetano en 100 ml de THF seco como se ha descrito en la Preparación 11, con la excepción de que la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente antes del tratamiento. Esta reacción produjo 4,21 g de un aceite pardo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 19:1 de hexano/EtOAc, produciendo el compuesto del título 1,57 g (35%) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 58º-60ºC. Calculado para C_{15}H_{20}O_{2}: Teoría: C, 77,37; H, 8,81. Encontrado: C, 77,54; H, 8,68.
Preparación 28
Ácido 1-(4-t-butilfenil)ciclopropanocarboxílico
Se pusieron 1 g (4,3 mmol) del producto de la Preparación 27 y 650 mg (15,5 mmol) de hidróxido de litio en una solución tri-disolvente de THF (66 ml), metanol (22 ml) y H_{2}O (22 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en la Preparación 15, produciendo 840 mg de un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexano/EtOAc como disolvente, produciendo el compuesto del título, 600 mg, (64%) en forma de un sólido blanco, p.f. desc. >150ºC Calculado para C_{14}H_{18}O_{2}: Teoría: C, 77,03; H, 8,31 Encontrado: C, 77,08; H, 8,02.
Preparación 29
1-(4-t-butilfenil)ciclopropanocarboxamida
Se hicieron reaccionar 580 mg (2,7 mmol) del producto de la Preparación 27, cloruro de oxalilo (10 ml), cloruro de metileno (10 ml) y una gota de DMF como se ha descrito en la Preparación 19, produciendo 573 mg del cloruro de ácido bruto. La conversión de amida se realizó con hidróxido amónico al 28% (10 ml) y dioxano (10 ml) como se ha descrito en la Preparación 27, produciendo 590 mg de un sólido. La trituración en 19:1 de hexano/EtOAc y la posterior filtración produjeron 510 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 178º-180ºC Calculado para C_{14}H_{19}NO: Teoría: C, 77,38; H, 8,81; N, 6,45 Encontrado: C, 77,53; H, 8,77; N, 6,39.
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Preparación 30
1-(4-t-butilfenil)ciclopropilinetilamina
Se hicieron reaccionar 7 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M, 7 mmol) y 500 mg (2,3 mmol) del producto de la Preparación 29 en THF (50 ml) como se ha descrito en la Preparación 23, produciendo 510 mg de un aceite. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de 9:1 de EtOAc/metanol a metanol, produciendo 222 mg (47%) en forma de un sólido, p.f. 39º-41ºC Calculado para C_{14}H_{21}N: Teoría C, 82,70; H, 10,41; N, 6,89 Encontrado: C, 81,36; H, 10,13; N, 7,24.
Preparación 31
Clorhidrato de 2-(4-bromofenil)propilamina
A una solución a -15ºC de 50,0 g (251,2 mmol) de 4-bromo-acetofenona y 48,0 g (251,2 mmol) de iso-cianuro de tosilmetilo en 800 ml de dimetoxietano seco se le añadió gota a gota una solución caliente de 50,7 g (452,2 mmol) de terc-butóxido potásico en 230 ml de terc-butilalcohol a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. La reacción se agitó a -5ºC durante 45 min después de que se completase la adición. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 2,5 h más. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 200 ml y se diluyó con 500 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo cuatro veces con éter dietílico y las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 55 ml de tetrahidrofurano y se calentó a reflujo. A la solución a reflujo se le añadieron lentamente gota a gota 27,6 ml (276,3 mmol) de complejo de borano 10,0 M-sulfuro de dimetilo. El calentamiento a reflujo se continuó durante 20 min después de que se completase la adición. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió muy lentamente metanol saturado con cloruro de hidrógeno hasta que se consiguió el pH 2. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se concentró de nuevo al vacío. El residuo sólido se suspendió en 125 ml de etanol, se filtró y se aclaró con etanol y después con éter dietílico. El sólido blanco se secó al vacío, produciendo 25,4 g (40%) del compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío y se suspendió en éter dietílico. El sólido se filtró, se aclaró con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo otros 15,6 g (25%) del compuesto del título.
Preparación 32
2-(4-Metilfenil)propionitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metilfenil-acetonitrilo como se ha descrito en la Preparación 7.
Análisis para C_{10}H_{11}N:
Teoría: C, 82,72; H, 7,64; N, 9,65.
Encontrado: C, 82,75; H, 7,42; N, 9,94.
Preparación 33
Clorhidrato de 2-(4-metilfenil)propilamina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 32 como se ha descrito en la Preparación 8. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 150 (M-HCl)
Preparación 34
2-(4-Benciloxifenil)propionitrilo
Se disolvió 4-hidroxifenilacetonitrilo (15,3 g, 114,9 mmol) en dimetilformamida (120 ml) y a esto se le añadieron carbonato potásico (23,78 g, 172,4 mmol), bromuro de bencilo (20,64 g, 120,6 mmol) y yoduro potásico (3,81 g, 30,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después de lo cual se añadió agua. El 4-benciloxifenil-acetonitrilo precipitó de la solución. La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con agua (3 x). Rendimiento de 24,8 g (97%) en forma de cristales amarillos. El producto del título se preparó a partir de 4-benciloxifenil-acetonitrilo como se ha descrito en la Preparación 7. Rendimiento del 76%.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 237,2.
Análisis para C_{16}H_{15}NO:
Teoría: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90.
Encontrado: C, 80,93; H, 6,46; N, 6,11.
Preparación 35
Clorhidrato de 2-(4-benciloxifenil)propilamina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 34 como se ha descrito en la Preparación 2.
Análisis para C_{16}H_{20}ClNO:
Teoría: C, 58,55; H, 8,00; N, 6,94,
Encontrado: C, 58,33; H, 7,89; N, 6,71.
Preparación 36
N-t-Butoxicarbonil-N-(2-(4-hidroxifenil)propil)-2- propanosulfonamida
El producto del Ejemplo 40 (7,6 g, 23,8 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml) y a esta mezcla se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (5,71 g, 26,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina ( 1,45 g, 11,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenosulfato sódico y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La sulfonamida protegida (9,00 g, 21,0 mmol) se disolvió en acetato de etilo:H_{2}O (5:1) y a la mezcla se le añadió formiato amónico (2,0 g, 31,5 mmol). Después, a la reacción se le añadió paladio sobre carbono (10%) (0,9 g) y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La suspensión se filtró a través de celite y la solución resultante se concentró al vacío, dando 5,51 g (78%) del producto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 329,1.
Análisis para C_{15}H_{23}NO_{5}S:
Teoría: C, 54,69; H, 7,04; N, 4,25.
Encontrado: C, 53,70; H, 7,72; N, 4,04.
Preparación 37
2-(4-Bromofenil)-1-nitro-1-metiletileno
Una solución de 30,0 g (162 mmol) de 4-bromobenzaldehído, 116 ml (1,6 mol) de nitroetano y 37,5 g (486 mmol) de acetato amónico en 200 ml de tolueno se calentó en un purgador de Dean y Stark durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a 80ºC, se añadió 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 200 ml de salmuera. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 60 ml de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en metanol, produciendo 18,7 g (47%) del compuesto del título.
Preparación 38
2-(4-Bromofenil)-1-nitro-1-metiletano
Una suspensión de 1,3 g (33,9 mmol) de hidruro de aluminio litio en 55 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 4,1 g (16,9 mmol) del material de la Preparación 37 en 5 ml de THF. Se añadieron en secuencia 1,3 ml de agua, 1,3 ml de hidróxido sódico 1 M y 4,0 ml de agua. La mezcla se filtró a través de celite y se aclaró con diclorometano. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío, produciendo 3,0 g del compuesto del título (83%).
Preparación 39
N-2-(4-Bromofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 15,0 g (58,9 mmol) del material de la Preparación 31 y 18,4 ml (131,8 mmol) de trietilamina en 150 ml de diclorometano se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, después se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota durante 5 min con 8,1 ml (71,9 mmol) de cloruro de 2-propilsulfonilo en 10 ml de diclorometano. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se lavó una vez con 200 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 11,0 g (57%) del compuesto del título.
Preparación 40
N-2-(4-tri-n-Butilestanilfenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 4,8 g (15,1 mmol) del material de la Preparación 39, 2,1 ml (15,1 mmol) de trietilamina y 8,0 ml (15,9 mmol) de hexabutildiestaño en 35 ml de tolueno añadir 0,9 g (0,8 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 35 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 50 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (350 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) del residuo produjo 3,5 g (44%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro y transparente.
Análisis calculado para C_{24}H_{45}NO_{2}SSn: %C, 54,35; %H, 8,55; %N, 2,64. Encontrado: %C, 54,41; %H, 8,16; %N, 2,74.
Espectro de Masas: M = 530.
Preparación 41
2-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxicarbonil)etilamina
A una solución a temperatura ambiente de 10,0 g (50,0 mmol) de 4-bromofenetilamina y 11,0 g (50,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de cloroformo se le añadieron 100 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se diluyó con 100 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml cada una de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 14,6 g (97%).
Espectro de Masas: M+1 = 301.
Preparación 42
Ácido 4-cianofenilbórico
Una solución de 10,0 g (54,9 mmol) de 4-bromobenzonitrilo en 100 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -85ºC, tras lo cual se le añadieron 36,0 ml (57,6 mmol) de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. La mezcla se agitó durante cinco minutos y se le añadieron 19,0 ml (82,4 mmol) de borato de triisopropilo. La mezcla se agitó a -85ºC durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se le añadieron 35 ml de ácido clorhídrico 5 N y la agitación se continuó durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de cloruro sódico saturado acuoso y se extrajo tres veces con 100 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en agua y se filtró, produciendo 2,0 g (25%) del compuesto del título.
Preparación 43
N-2-(4-Formilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 4,6 g (14,5 mmol) del material de la Preparación 39 en 50 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -85ºC y se le añadieron 19 ml (30,5 mmol) de n-butillitio 1,6 M mediante una jeringa. La mezcla se agitó a -85ºC durante 30 min, después se le añadieron 2,2 ml (29,0 mmol) de N,N-dimetilformamida mediante una jeringa y la agitación se continuó durante 30 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después se le añadieron 100 ml de salmuera y 50 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (200 g de gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexano) del residuo produjo 2,2 g (56%) del compuesto del título.
Preparación 44
N-2-(4-(4-(1-Hidroxi-2-(N-(t-butoxicarbonil)-metilsulfonamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. N-(t-Butoxicarbonil)metanosulfonamida: A una solución de 15,0 g (157,7 mmol) de metanosulfonamida, 17,6 g (173,5 mmol) de trietilamina y 1,9 g (15,8 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 200 ml de diclorometano se le añadieron 37,9 g (173,5 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo en 200 ml de diclorometano durante diez minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 200 ml de ácido clorhídrico 1 N, una vez con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de cloruro sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 100 ml de hexano, se filtró y se secó al vacío, produciendo 26,1 g (85%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{7}H_{13}NO_{4}S: %C, 36,91; %H, 6,71; %N, 7,17. Encontrado: %C, 36,97; %H, 6,79; %N, 7,04.
Espectro de Masas: M+1 = 196.
B. N-(4-Bromofenil)carbonilmetil-N-t-butoxicarbonil-metano-sulfonamida: Una solución de 1,0 g (5,1 mmol) del material de la Etapa A, 1,4 g (5,1 mmol) de 2,4'-dibromoacetofenona y 0,8 g (5,6 mmol) de carbonato potásico en 25 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 15 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) del residuo produjo 1,5 g (76%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{17}NBrO_{5}S: %C, 42,87; %H, 4,63; %N, 3,57. Encontrado: %C, 43,11; %H, 4,66; %N, 3,37.
Espectro de Masas: M-1 = 391.
C. N-[2-(4-Bromofenil)2-hidroxietil]-N-(t-butoxicarbonil)metano-sulfonamida: A una solución de 2,6 g (6,7 mmol) del material de la Etapa B en 25 ml de etanol se le añadieron 0,3 g (6,7 mmol) de borohidruro sódico y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 2,6 g (98%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{19}NBrO_{s}S: %C, 42,65; %H, 5,11; %N, 3,55. Encontrado: %C, 42,60; %H, 5,08; %N, 3,46.
Espectro de Masas: M = 394.
D. A una solución desgasificada de 0,6 g (1,5 mmol) del material de la Etapa C y 0,8 g (1,5 mmol) del material de la Preparación 40 en 5 ml de tolueno se le añadieron 0,08 g (0,07 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 8 ml de fluoruro potásico saturado acuoso, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,3 g (32%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{26}H_{38}N_{2}O_{7}S_{2}\cdot0,05 CHCl_{3}: %C, 55,80; %H, 6,84; %N, 5,00. Encontrado: %C, 55,47; %H, 6,93; %N, 4,72.
Espectro de Masas: M = 554.
Preparación 45
Dibromoformaldoxima
Una solución de 150 g (1,6 mol) de ácido glioxílico y 142 g (2,0 mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 1200 ml de agua se agitó durante 2 días. A la mezcla se le añadieron lentamente 342 g (4,1 mol) de bicarbonato sódico y 1000 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota una solución de 147 ml (2,8 mol) de bromo en 700 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 300 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 93,1 g (28%) del compuesto del título.
Preparación 46
2-Trimetilestaniltiazol
A. A una solución a -78ºC de 5,0 g (58,7 mmol) de tiazol en 120 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 36,7 ml (58,7 mmol) de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. La mezcla se agitó durante 20 minutos, tras lo cual se añadieron gota a gota 11,7 g (58,7 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano durante 15 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante dos horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 100 ml de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de éter etílico, se filtró a través de gel de sílice y se concentró al vacío, produciendo 3,6 g (24%) del compuesto del título.
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Preparación 47
N-2-(4-bromofenil)etil 2-propanosulfonamida
A una solución de 10,0 g (50 mmol) de 4-bromofenetilamina y 7,6 ml (55 mmol) de trietilamina en 150 ml de diclorometano se le añadió gota a gota una solución de 6,2 ml (55 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo en 40 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se lavó con 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 100 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 6,7 g (44%) del compuesto del título.
Preparación 48
N-2-(4-(tri-n-butilestanil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 5,0 g (16,3 mmol) del material de la Preparación 47, 9,9 g (17,1 mmol) de bis-tri-n-butilestannano y 2,3 ml (16,3 mmol) de trietilamina en 55 ml de tolueno se le añadieron 0,9 g (0,8 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 55 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 20 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 3,5 g (42%) del compuesto del título.
Preparación 49
4-(4-Bromofenil)-1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazina
A. 4-Bromofenilacetato de etilo: Una solución de 25,0 g (116,3 mmol) de ácido 4-bromofenilacético, 24,1 g (174,4 mmol) de carbonato potásico y 10,2 ml (127,9 mmol) de yodoetano en 250 ml de acetonitrilo se calentó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 200 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 75 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 16,2 g (57%) del compuesto del título.
B. 3-Carbetoxi-3-(4-bromofenil)propil-sulfonato de fenilo: Una solución de 16,2 g (66,6 mmol) del material de la Etapa A, 4,6 g (33,3 mmol) de carbonato potásico y 4,4 g (16,7 mmol) de 18-corona-6 en 130 ml de tolueno se calentó a 90ºC y se le añadieron gota a gota 6,1 g (33,3 mmol) de vinilsulfonato de fenilo en 35 ml de tolueno durante una hora. La mezcla se calentó durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 100 ml de salmuera semi-saturada. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Waters 2000, acetato de etilo al 15%/hexano) del residuo produjo 4,8 g (17%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{19}O_{5}SBr: %C, 50,59; %H, 4,48. Encontrado: %C, 50,61; %H, 4,47.
Espectro de Masas: M+1 = 428.
C. 3-Carboxi-3-(4-bromofenil)propilsulfonato de fenilo: A una solución de 4,8 g (11,3 mmol) del material de la Etapa B en 40 ml de metanol se le añadieron 6,8 ml de hidróxido sódico acuoso 2 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 20 ml cada una de éter etílico. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo cuatro veces con 20 ml cada una de acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 4,1 g (91%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{15}O_{5}SBr: %C, 48,13; %H, 3,79. Encontrado: %C, 48,17; %H, 3,53.
Espectro de Masas: M = 399.
D. 3-Carboxamido-3-(4-bromofenil)propil-sulfonato de fenilo: A una solución a 0ºC de 4,1 g (10,2 mmol) del material de la Etapa C y 2,0 ml (14,3 mmol) de trietilamina en 23 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 1,9 ml (14,3 mmol) de cloroformiato de isobutilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 25 minutos, tras lo cual se le añadieron 11,2 ml (22,4 mmol) de una solución 2 N de amoniaco en metanol. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 50 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 25 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (250 g gel de sílice, acetona al 35%/hexano) del residuo produjo 1,7 g (44%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: M = 398.
E. 4-(4-Bromofenil)-1,1,3-trioxotetrahidro-1,2-tiazina: A una solución a 0ºC de 9,0 ml (9,0 mmol) de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano de terc-butóxido potásico en 15 ml de tetrahidrofurano se le añadió gota a gota una solución de 1,7 g (4,5 mmol) del material de la Etapa D en 14 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. Después de agitar a 0ºC durante dos horas, el baño de refrigeración se retiró y la agitación se continuó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo dos veces con 10 ml cada una de éter etílico. La porción acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo cuatro veces con 20 ml cada una de acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (75 g gel de sílice, ácido acético al 0,25%/acetona al 40%/hexano) del residuo produjo 0,2 g (17%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{10}H_{10}NO_{3}SBr: %C, 39,49; %H, 3,31; %N, 4,61. Encontrado: %C, 39,74; %H, 3,23; %N, 4,42.
Espectro de Masas: M = 304.
F. A una suspensión de 0,13 g (0,4 mmol) del material de la Etapa E y 0,2 g (4,9 mmol) de borohidruro sódico en 3 ml de dioxano se le añadieron lentamente 0,4 ml (4,9 mmol) de ácido trifluoroacético mediante una jeringa. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 3 ml de metanol y se agitó durante 16 horas. La mezcla se retiró y la agitación se continuó durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 5 ml cada una de ácido clorhídrico 1 N y una vez con 5 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso al 20%/salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,1 g (89%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{10}H_{12}NO_{3}SBr: %C, 41,39; %H, 4,17; %N, 4,83. Encontrado: %C, 41,10; %H, 4,34; %N, 4,76.
Espectro de Masas: M -1 = 289.
Preparación 50
Clorhidrato del éster metílico de D,L-penicilamina
A través de una suspensión de 10,0 g (67,0 mmol) de D,L-penicilamina en 200 ml de metanol se burbujeó cloruro de hidrógeno durante 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó, produciendo 12,6 g (94%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: M = 163.
Preparación 51
N-(t-Butoxicarbonil)-4-tributilestanilanilina
A. N-(t-Butoxicarbonil)-4-bromoanilina: A una solución de 6,0 g (39,4 mmol) de 4-bromoanilina en 30 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 69,8 ml (69,8 mmol) de una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano. A la mezcla se le añadieron 7,6 g (34,9 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 50 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 25 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (250 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) del residuo produjo 5,0 g (53%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{11}H_{14}NO_{2}Br: %C, 48,55; %H, 5,19; %N, 5,15. Encontrado: %C, 48,81; %H, 5,29; %N, 4,95.
Espectro de Masas: M-1 = 271.
B. Una solución desgasificada de 4,9 g (18,0 mmol) del material de la Etapa A, 2,6 ml (18,9 mmol) de trietilamina, 9,6 ml (18,9 mmol) de bis(tributilestaño) y 1,0 g (0,9 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 45 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 40 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 50 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, los extractos orgánicos se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) del residuo produjo 1,4 g (16%) del compuesto del título. Espectro de Masas: M +1 =
483.
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Preparación 52
N-2-(4-tri-n-Butilestanilfenil)propil-metanosulfonamida
El compuesto del título (3,6 g) se preparó mediante el procedimiento de la Preparación 40 partiendo del producto del Ejemplo 1.
Preparación 53
N-2-(4-(3-Tienil)fenil)propil-amina
A. 2-(3-Tienil)fenil-N-(t-butoxicarbonil)propil-amina: A una solución de 0,7 g (2,2 mmol) del material de la Preparación 4, 0,3 g (2,4 mmol) ácido tiofeno-3-bórico y 0,46 g (3,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,025 g (0,11 mmol) de acetato de paladio (II) y 0,058 g (0,22 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de salmuera. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,44 g (60%) del compuesto del título.
B. Una solución de:0,4 g (1,3 mmol) del material de la Preparación 53A en 4 ml de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,21 g (74%) del compuesto del título.
Preparación 54A
4-(N,N-Dibencilamino)fenilacetonitrilo
Una solución de 4-aminofenilacetonitrilo (20 g, 151,3 mmol) en DMF seca (150 ml) se trató con carbonato potásico (50,1 g, 363,1 mmol), bromuro de bencilo (54,4 g, 318 mmol) y yoduro potásico (5 g, 0,2 30,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml) se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 20:Hexanos), dando 36,2 g (76%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 312.
Preparación 54B
Cloruro de 1-cloroprop-2-il-sulfonilo
A una solución saturada a 0ºC de cloro en 100 ml de agua se le añadieron gota a gota 15,7 ml (200 mmol) de sulfuro de propileno mientras se burbujeaba cloro a través de la mezcla. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora después de la adición. El aceite resultante se separó y la porción acuosa la porción acuosa se extrajo dos veces con 20 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (CaCl_{2}), se filtraron y se concentraron al vacío. La destilación al vacío produjo 10,8 g (30%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 176.
Preparación 55
2-(4-(N,N-Dibencilamino)fenil)propionitrilo
Una solución a -78ºC del material de la Preparación 54A (22,8 g, 73 mmol) en THF seco (70 ml) se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 76,6 ml, 7 6,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. A la mezcla se le añadió yoduro de metilo (4,8 ml, 76,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 12 h. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (0,2 M, 100 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 20%:Hexano), dando 22,6 g (95%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 326.
Preparación 56
Clorhidrato de 2-(4-(N,N-dibencilamino)fenil)propilamina
Una solución a 0ºC del material de la Preparación 55 (23,6 g, 72,3 mmol) en THF seco (100 ml) se trató con metilsulfuro de borano (10 M en THF, 8 ml, 80 mmol). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución saturada de ácido clorhídrico en metanol hasta que se formó un precipitado blanco. El disolvente se retiró al vacío y el sólido blanco resultante se trituró con éter (4 x 100 ml). La sal clorhídrica deseada se secó al vacío, dando 28,2 g (97%) del producto puro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Preparación 57
N-2-(4-(N,N-dibencilamino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una suspensión a 0ºC del material de la Preparación 56 (15,2 g, 37,7 mmol) en diclorometano (125 ml) se trató con trietilamina (11,4 g, 113 mmol) seguido de cloruro de 2-propilsulfonilo (9,2 g, 56,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml). La fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico (0,2 M, 100 ml), agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 10,32 g (63%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 436.
Preparación 58
N-2-(4-Aminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 57 (2,5 g, 5,72 mmol) en EtOH (30 ml) se trató con formiato amónico (0,4 g, 6,3 mmol) y paladio sobre carbono (0,25 g, 10% en moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío, dando 1,36 g del producto puro (93%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 257.
Preparación 59
N-t-Butiloxicarbonil-N-2-(4-(N',N-dibencilamino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 57 (2,5 g, 5,72 mmol) en diclorometano seco (25 ml) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (1,47 g, 6,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,37 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml). La fase orgánica se extrajo con éter (3 x 30 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con una solución al 20% de hidrogenosulfato sódico (2 x 30 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 3,07 g (100%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = XXX.
Preparación 60
N-t-Butiloxicarbonil-N-2-(4-aminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 59 (3,07 g, 5,72 mmol) en EtOH (30 ml) se trató con formiato amónico (0,54 g, 8,6 mmol) y paladio sobre carbono (0,3 g, 10% en moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío, dando 1,9 g (93%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 257.
Preparación 61
2-(4-Nitrofenil)propionitrilo
Una solución a -15ºC de 4-nitroacetofenona (16,5 g, 100 mmol) e isocianato de tosilmetilo (29,3 g, 150 mmol) en éter metoxietílico (400 ml) se trató lentamente con una solución a temperatura ambiente del t-butóxido potásico (28 g, 250 mmol) en t-butanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a - 15ºC durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 13,6 g (77%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 225.
Preparación 62
2-(4-Nitrofenil)propilamina
Una solución a 0ºC del material de la Preparación 61 (11,8 g, 67 mmol) en THF seco (200 ml) se trató con borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 72 ml, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió por etapas una solución de THF:MeOH (1:1, 10 ml) e hidróxido sódico (5 N, 40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 5%:CH_{2}Cl_{2}), dando 8,5 g (71%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 181.
Preparación 63
N-2-(4-Nitrofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una suspensión a 0ºC del material de la Preparación 62 (8,2 g, 45,3 mmol) en diclorometano (200 ml) se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (7,6 g, 49,8 mmol) seguido de cloruro de 2-propilsulfonilo (12 g, 49,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante extra 12 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml). La fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 8,9 g (68%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 287.
Preparación 64
N-2-(4-Aminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución desgasificada del material de la Preparación 63 (8,75 g, 31 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se trató con paladio sobre carbono (4 g, 50% en moles). La mezcla se agitó a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 7,44 g (94%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 257.
Preparación 65
N-2-(4-(Bencilamino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
En un tubo de ensayo a presión se trató una solución desgasificada del bromuro de la Preparación 39 (3 g, 9,7 mmol) en tolueno anhidro (40 ml) con bencilamina (1,27 ml, 11,6 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (170 mg, 0,19 mmol), S(-)-BINAP (360 mg, 0,58 mmol) y t-butóxido sódico (1,95 mg, 20,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x %ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando el producto bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 20%:hexanos), dando 1,9 g (58%) de un aceite amarillo en forma del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Preparación 66
2-(4-Aminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 65 (1,5 g, 4,33 mmol) en EtOAc (30 ml) se trató con formiato amónico (0,41 g, 6,5 mmol) y paladio sobre carbono (0,15 g, 10% en moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío, dando 1,1 g del compuesto del título (98%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 257.
Preparación 67
N-2-(4-(Carboxi)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a -85ºC del producto de la Preparación 39 (220 mg, 0,65 mmol) en THF seco (2 ml) se trató con una solución de n-butillito (0,87 ml, 1,37 mmol, solución 1,6 M). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -85ºC y después se burbujeó gas dióxido de carbono en la mezcla durante 1 minuto. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron agua (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de litio y se concentraron al vacío, produciendo 210 mg (98%) del producto puro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación 68
N-t-Butiloxicarbonil-4-piperazinoacetofenona
Una solución de la 4-piperazinoacetofenona (10 g, 49 mmol) en tetrahidrofurano:agua (200 ml, mezcla 1:1) se trató con carbonato potásico (8,43 g, 58 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (13,1 g, 53,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se le añadió agua (300 ml) y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío hasta 17,41 g del sólido amarillento. El producto bruto se purificó de nuevo por LC Prep 2000 eluyendo con EtOAc al 30%:Hexanos, dando 10,9 g (73%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 305.
Preparación 69
2-(N-t-Butiloxicarbonil-4-piperazinofenil)propionitrilo
El compuesto del título 1,8 g (16%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento de la Preparación 61, partiendo del producto de la Preparación 68 y usando isocianuro de tosilmetilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 316.
Preparación 70
2-(N-t-Butiloxicarbonil-4-piperazinofenil)propilamina
El compuesto del título 1,78 g (100%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento de la Preparación 62, partiendo del producto de la Preparación 69 y usando metilsulfuro de borano. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 319.
Preparación 71
N-2-(N-t-Butiloxicarbonil-4-piperazinofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 676 mg (61%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento de la Preparación 63, partiendo del producto de la Preparación 70 y usando metilsulfuro de borano. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 319.
Preparación 72
N-2-(4-Piperazinofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación de 71 (800 mg, 1,88 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se le añadió una solución 1 N del hidróxido sódico (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando 560 mg (91%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 319.
Preparación 73
N-2-(N-Benzoil-4-piperazinofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a 0ºC del material de la Preparación 72 (80 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (28 mg, 0,27 mmol) y anhídrido benzoico (61 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando 94 mg (87%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 430,2.
Preparación 74
3-Tributilestaño-2-ciclopenten-1-ona
Una solución a -20ºC de hexabutildiestaño (4,6 g, 7,9 mmol) en THF seco (15 ml) se trató con n-BuLi (4,9 ml, 7,9 mmol, solución 1,6 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 min y después se enfrió a -78ºC. La mezcla se trató con 3-etoxi-2-ciclopenten-1-ona (1,0 g, 7,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió una solución saturada acuosa de cloruro amónico (2 ml) seguido de agua (30 ml) y la fase orgánica se extrajo con hexanos (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Esto dio 2,7 g (93%) del producto bruto que se usó sin purificación adicional. La RMN fue consistente con la estructura del título.
Preparación 75
N-2-(4-(1-(3-Oxo)ciclopentenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 39 (1,0 g, 3,22 mmol) en THF seco y desgasificado (15 ml) se trató con el producto de la Preparación 74 (1,8 g, 4,83 mmol) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (45 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetonitrilo y hexanos. La fase de acetonitrilo se lavó con hexanos (3 x 20 ml) y después se concentró al vacío. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 70:hexanos), dando 0,71 g (68%) del compuesto del título en forma de un producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 321,1.
Preparación 76
1-(4-Bromofenil)-2,5-dimetilpirrol
Se pusieron 4-bromoanilina (56,0 g, 0,33 mol), 2,5-hexanodiona (37,6 g, 0,33 mol) y ácido acético (5 ml) en tolueno (500 ml) y se calentaron a reflujo durante 8 horas empleando un purgador Dean Stark para retirar el agua de la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío reducido. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo, se lavó una vez con ácido clorhídrico 2 N, NaOH 2 N y H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO y se concentró al vacío reducido, produciendo un sólido pardo. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 55,0 g de un sólido amarillo claro. (68%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 249 p.f. 71º-73ºC.
Preparación 77
1-(4-Acetilfenil)-2,5-dimetilpirrol
Una solución a -30ºC del material de la Preparación 76 (25,0 g, 0,1 mol) en éter seco (500 ml) se trató con n- butillitio (70 ml de 1,6 M, 0,12 mol) y se agitó durante una hora a -30ºC. Se añadió N,N-dimetilacetamida (9,7 g, 0,12 mol) y la reacción continuó a esta temperatura durante 4 horas. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con ácido clorhídrico 2,0 N y H_{2}O, se secaron secó sobre Na_{2}SO y se concentraron al vacío reducido, produciendo un sólido blanco. El material se trituró en hexano y se filtró, produciendo 12,8 g de un sólido blanco. p.f. 106º-108ºC (60%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 214.
Preparación 78
1-(4-(1-Ciano)etilfenil)-2,5-dimetilpirrol
La cetona de partida de la Preparación 77 (44,3 g, 0,21 mol), isocianuro de tosilmetilo (40,6 g, .21 mol), t-butóxido potásico (39,2 g, 0,35 mol) y t-butil-alcohol (250 ml) se hicieron reaccionar en éter dimetílico de etilenglicol (500 ml) como se ha descrito en la Preparación 61, produciendo un sólido amarillo. La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 32,3 g de cristales amarillos, p.f. 79º-80ºC (68%). Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 225.
Preparación 79
1-(4-(2-(2-Ciano)propil)fenil)-2,5-dimetilpirrol
Una solución a -78ºC del material de la Preparación 78 (7,0 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se trató con (bis)trimetilsililamida de litio (40 ml de 1,0 M, 1,3 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota yoduro de metilo (2,6 ml, 1,3 equiv.) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con H_{2}O, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío reducido, produciendo 7,61 g de un sólido amarillo. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 6,30 g de un sólido amarillo, p.f. 135º-137ºC (83%). Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+}+1 239.
Preparación 80
1-(4-(2-(3-Amino-2-metil)propil)fenil-2,5-dimetilpirrol
El nitrilo de la Preparación 79 (6,23 g, 26,2 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se trató con complejo de borano-THF (17,1 ml, 1,0 M) como se ha descrito en la Preparación 62, produciendo 6,37 g de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de diclorometano a 9:1 de diclorometano/metanol, produciendo 4,08 g de un sólido blanco, p.f. 95º-97ºC (65%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 243.
Preparación 81
N-2-(4-(2,5-Dimetilpirrol)fenil)-2-metilpropil 2-propanosulfonamida
La amina de la Preparación 80 (4,0 g, 16,6 mmol) se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (3,28 g, 1,3 equiv.) y cloruro de 2-propilsulfonilo (3,2 ml, 1,3 equiv.) en diclorometano (80 ml) como se ha descrito en la Preparación 63, produciendo 6,1 g de un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente isocrático de 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 4,3 g de un sólido blanco, p.f. 110º-112ºC (62%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 349.
Preparación 82
N-2-(4-Aminofenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
La sulfonamida de la Preparación 81 (2,17 g, 6,3 mmol) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 13,8 mmol) e hidróxido potásico (0,96 g, 20,0 mmol) en etanol absoluto (16 ml) y agua (6 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto secado se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 1,57 g en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente isocrático de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 1,41 g de un sólido blanco, p.f. 87º-88ºC (84%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 271.
Preparación 83
N-2-(4-Nitrofenil)propil N,N-dimetilsulfamida
La nitro-amina de la Preparación 62 (1,8 g, 0,01 mol) se trató con 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-eno (1,70 g, 1,1 equiv.) y cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (2,1 ml, 1,1 equiv.) en diclorometano (40 ml) como se ha indicado en la Preparación 63, produciendo 3,60 g de un aceite oscuro. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo a 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo 1,0 g de un sólido blanco, p.f. 79º-81ºC (50%). Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 288.
Preparación 84
N-2-(4-Aminofenil)propil N,N-dimetilsulfamida
La nitro-sulfamida de la Preparación 83 (1,0 g, 3,5 mmol) se trató con Pd al 5%/C (2,0 g, exceso) e hidrógeno en acetato de etilo (100 ml) como se ha descrito en la Preparación 64, produciendo 820 mg de un sólido blanco, p.f. 101,5º-103ºC (91%). Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 258.
Preparación 85
Cloruro de 4-Bromofenilacetilo
Una solución de 50,0 g (232 mmol) de ácido 4-bromofenil-acético en 150 ml de cloruro de tionilo se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío, produciendo 54 g (100%) del compuesto del título.
Preparación 86
(R)-(-)-4-Bencil-3-(4-bromofenilacetil)-2-oxazolidinona
Una solución de 20,0 g (117 mmol) de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona en 300 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se le añadieron gota a gota 73,0 ml (117 mmol) de n-butillitio 1,6 M. La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió lentamente mediante una cánula a una solución de 25 g (107 mmol) del material de la Preparación 85 en 150 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1 h y después se le añadieron 300 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (750 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 27,4 g (68%) del compuesto del
título.
Análisis calculado para C_{18}H_{16}BrNO_{3}: %C, 57,77; %H, 4,31; %N, 3,74. Encontrado: %C, 57,62; %H, 4,21; %N, 3,74.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 374, [a]_{D}^{20} = -59,83 (c = 1,04, CHCl_{3}).
Preparación 87
(-)-4R-Bencil-3-(2R-(4-bromofenil)propionil)-2-oxazolidinona
Una solución de 48 g (128 mmol) del material de la Preparación 86 en 200 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se le añadieron gota a gota 141 ml (141 mmol) de bis(trimetil-silil)amida sódica 1 M. La mezcla se agitó durante 60 min y después se le añadió lentamente una solución de 20 g (141 mmol) de yodometano en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 60 min a -78ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 60 min. A la reacción se le añadió bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 28,7 g (58%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}BrNO_{3}: %C, 58,78; %H, 4,67; %N, 3,61. Encontrado: %C, 58,81; %H, 4,63; %N, 3,54.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 388, [a]_{D}^{20} = -110,4 (c = 0,96, CHCl_{3}).
Preparación 88
(R)-(+)-2-(4-Bromofenil)propanol
Una solución de 28,7 g (74 mmol) del material de la Preparación 87 en 250 ml de éter se enfrió a 0ºC y se le añadieron gota a gota 74 ml (148 mmol) de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2 h y después se le añadió hidróxido sódico 1 N y la mezcla se agitó hasta que las fases orgánica y acuosa se volvieron transparentes. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (800 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 12,3 g (79%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{9}H_{11}BrO: %C, 50,26; %H, 5,15. Encontrado: %C, 48,96; %H, 4,91. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 216, [a]_{D}^{20} = +13,79 (c = 1,06, CHCl_{3}).
Preparación 89
Metanosulfonato de (R)-2-(4-bromofenil)propilo
Una solución de 12,2 g (56,7 mmol) del material de la Preparación 88 y 8,7 ml (62,4 mmol) de trietilamina en 180 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 4,8 ml (62,4 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó con 200 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 60 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 15,9 g (96%) del compuesto del título.
Preparación 90
(R)-2-(4-Bromofenil)propil-azida
Una solución de 15,8 g (54 mmol) del material de la Preparación 89 en 180 ml de N,N-dimetilfonnamida y 7,0 g (108 mmol) de azida sódica se calentó a 80ºC durante 15 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 100 ml de agua y 100 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó tres veces con 30 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 12,13 g (94%) del compuesto del título.
Preparación 91
Clorhidrato de (R)-(+)-2-(4-bromofenil)propil-amina
Una solución de 12,2 g (50,4 mmol) del material de la Preparación 90 en 168 ml de tetrahidrofurano y 3,6 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con 100 ml de éter y 50 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de éter y a esto se le añadieron 200 ml de éter saturado del ácido clorhídrico. La filtración del sólido resultante produjo 11,9 g (94%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}BrClN: %C, 43,14; %H, 5,23; %N, 5,59. Encontrado: %C, 43,44; %H, 5,23; %N, 5,56.
Espectro de Masas: [M-HCl] =214, [a]_{D}^{20} = +24,06 (c = 1,00, H_{2}O).
Preparación 92
(R)-2-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxicarbonil)propil-amina
A una solución de 5,0 g (20,0 mmol) del material de la Preparación 91 en 30 ml de cloroformo y 30 ml de bicarbonato sódico saturado se le añadieron 4,3 g (20,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 6,2 g (100%) del compuesto del título.
Preparación 93
(S)-(+)-4-Bencil-3-(4-bromofenilacetil)-2-oxazolidinona
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 86 y usando (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona en lugar de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona se produjeron 25,3 g (63%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{16}BrNO_{3}: %C, 57,77; %H, 4,31; %N, 3,74. Encontrado: %C, 57,69; %H, 4,18; %N, 3,82.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 374, [a]_{D}^{20} = +59,35 (c = 1,04, CHCl_{3}).
Preparación 94
(+)-4S-Bencil-3-(2S-(4-bromofenil)propionil)-2-oxazolidinona
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 87 y usando material de la Preparación 93 en lugar del material de la Preparación 86 se produjeron 28,9 g (51%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{19}H_{18}BrNO_{3}: %C, 58,78; %H, 4,67; %N, 3,61. Encontrado: %C, 58,40; %H, 4,61; %N, 3,64.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 388, [a]_{D}^{20} = +114,8 (c = 1,01, CHCl_{3}).
Preparación 95
(S)-(-)-2-(4-Bromofenil)propanol
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 88 y usando material de la Preparación 94 en lugar del material de la Preparación 87 se produjeron 12,3 g (79%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{9}H_{11}BrO: %C, 50,26; %H, 5,15. Encontrado: %C, 50,38; %H, 5,08.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 216, [a]_{D}^{20} = -13,25 (c = 1,06, CHCl_{3}).
Preparación 96
Metanosulfonato de (S)-2-(4-bromofenil)propilo
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 89 y usando material de la Preparación 95 en lugar del material de la Preparación 88 se produjeron 16,9 g (100%) del compuesto del título.
Preparación 97
(S)-2-(4-Bromofenil)propil-azida
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 90 y usando material de la Preparación 96 en lugar del material de la Preparación 89 se produjeron 13,0 g (94%) del compuesto del título.
Preparación 98
Clorhidrato de (S)-(-)-2-(4-bromofenil)propil-amina
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 91 y usando material de la Preparación 97 en lugar del material de la Preparación 90 se produjeron 11,6 g (86%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{9}H_{13}BrClN: %C, 43,14; %H, 5,23; %N, 5,59. Encontrado: %C, 43,36; %H, 5,39; %N, 5,64.
Espectro de Masas: [M-HCl] = 214, [a]_{D}^{20} = -25,3 (c = 1,02, H_{2}O).
Preparación 99
(S)-2-(4-Bromofenil)-N-(t-butoxicarbonil)propil-amina
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 92 y usando material de la Preparación 98 en lugar del material de la Preparación 91 se produjeron 5,9 g (94%) del compuesto del título.
Preparación 100
(R)-2-(4-(3-Tienil)fenil)-N-(t-butoxicarbonil)propil-amina
A una solución de 2,0 g (6,4 mmol) del material de la Preparación 92, 0,9 g (7,0 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico, 1,3 g (9,6 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de dioxano y 5 ml de agua se le añadieron 0,4 g (0,32 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 20 ml de agua y 20 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, acetato de etilo al 15%/hexano) del residuo produjo 1,4 g (70%) del compuesto del título.
Preparación 101
(S)-2-(4-(3-Tienil)fenil)-N-(t-butoxicarbonil)propil-amina
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 100 y usando el material de la Preparación 99 en lugar del material de la Preparación 92 se produjeron 5,9 g (94%) del compuesto del título.
Preparación 102
2R-(4-(3-Tienil)fenil)propil-amina
Una solución de 1,4 g del material de la Preparación 100 en 15 ml de ácido trifluoroacético al 25%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 20 ml de hidróxido sódico 1 N y 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,85 g (89%) del compuesto del título.
Preparación 103
2S-(4-(3-Tienil)fenil)propil-amina
Siguiendo el procedimiento de la Preparación 102 y usando material de la Preparación 101 en lugar del material de la Preparación 100 se produjeron 0,9 g (94%) del compuesto del título.
Ejemplo 1
(Comparativo)
N-2-(4-Bromofenil)-propil-metanosuifonamida
A una solución de 2,8 g (11,3 mmol) del material de la Preparación 2 a temperatura ambiente en 30 ml de diclorometano y 30 ml de hidróxido sódico acuoso al 10% se le añadieron 1,1 ml (13,6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después de 1 hora, se añadieron 1,1 ml más (13,6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la agitación se continuó durante 1,5 horas. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con 25 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 25 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 2,7 g (81%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{10}H_{14}NBrO_{2}S: %C, 41,11; %H, 4,83; %N, 4,79. Encontrado: %C, 40,92; %H, 4,78; %N, 4,85.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 291.
Ejemplo 2
(Comparativo)
N-2-(4-(3-fluorofenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) del material del Ejemplo 1, 1,1 g (7,7 mmol) de ácido
3-fluorobencenobórico y 1,1 g (7,7 mmol) de carbonato potásico en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,3 mmol) de dicloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio (II). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 25 ml agua y la porción orgánica se separó. La porción acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 75 g de gel de sílice (acetato de etilo al 20%/tolueno) seguido de la recristalización en éter etílico, la filtración y el secado al vacío a 60ºC produjo
0,15 g (9%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{18}NFO_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: %C, 61,62; %H, 5,98; %N, 4,49. Encontrado: %C, 61,67; %H, 5,83; %N, 4,64.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 307.
Ejemplo 3
(Comparativo)
N-2-(4-(3-formilfenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) del material del Ejemplo 1, 1,2 g (8,1 mmol) de ácido 3-formilbencenobórico y 1,1 g (8,1 mmol) de carbonato potásico en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,3 g (0,3 mmol) de tetraquis-(trifenil-fosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, tras lo cual se añadieron 5 ml de agua y el calentamiento se continuó durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 ml de agua. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano) produjo 0,7 g (41%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{17}H_{19}NO_{3}S: %C, 64,33; %H, 6,03; %N, 4,41. Encontrado: %C, 64,33; %H, 6,06; %N,4,01.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 317.
Ejemplo 4
(Comparativo)
N-2-(4-(4-Formilfenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) de material del Ejemplo 1, 1,2 g (8,1 mmol) de ácido 4-formilbencenobórico y 1,1 g (8,1 mmol) de carbonato potásico en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,3 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas, tras lo cual se añadieron 0,3 g (2,0 mmol) de ácido 4-formilbencenobórico y 0,1 g (0,09 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y el calentamiento se continuó durante 16 horas. A esta solución se le añadieron 5 ml de agua y el calentamiento se continuó durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 ml de agua. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) produjo un sólido que se recristalizó en bromobutano/acetato de etilo, se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,5 g (32%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{17}H_{19}NO_{3}S: %C, 64,33; %H, 6,03; %N, 4,41. Encontrado: %C, 64,62; %H, 5,97; %N, 4,36.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 317.
Ejemplo 5
(Comparativo)
N-2-(4-(3-tienil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) del material del Ejemplo 1, 1,0 g (7,7 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico y 1,1 g (7,7 mmol) de carbonato potásico en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,3 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. Después, la mezcla se lavó una vez con agua y la porción orgánica se separó. La porción acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 35%/hexano) produjo un sólido que se recristalizó en bromobutano, se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,4 g (27%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{14}H_{17}NO_{2}S_{2}: %C, 56,92; %H, 5,80; %N, 4,74. Encontrado: %C, 57,00; %H, 5,92; %N, 4,78.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 295.
Ejemplo 6
(Comparativo)
N-2-(4-(2-metoxifenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,0 g (3,4 mmol) del material del Ejemplo 1, 0,8 g (5,1 mmol) de ácido 2-metoxibencenobórico y 0,7 g (5,1 mmol) de carbonato potásico en 15 ml de dioxano y 5 ml de agua se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 35%/hexano) produjo 1,0 g (90%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{3}S: %C, 63,92; %H, 6,62; %N, 4,39. Encontrado: %C,63,68; %H, 6,78; %N, 4,23.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 319.
Ejemplo 7 N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)etil)-2-propanosulfonamida
A. (2-(4-bromofenil)-N-(t-butoxicarbonil)etilamina: A una solución de 10,0 g (50,0 mmol) de 4-bromofenetilamina en 100 ml de cloroformo y 100 ml de bicarbonato sódico saturado se le añadieron 11,0 g (50,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml cada una de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 15 g (100%) del compuesto del título.
B. 2-(4-(2-fluorofenil)fenil)-N-(t-butoxicarbonil)-fenilo etilamina: A una solución desgasificada de 7,9 g (26,2 mmol) del material de la Etapa A, 5,5 g (39,3 mmol) del material de la Preparación 3 y 5,4 g (39,3 mmol) de carbonato potásico en 90 ml de tolueno se le añadieron 1,5 g (1,3 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 90 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo al 15%/hexano) del residuo produjo 7,1 g de material que se trituró en hexano, produciendo 3,5 g (42%) del compuesto del título.
C. 2-(4'-(2-fluorobifenil))etilamina: Una solución de 3,5 g del material de la Etapa B en 40 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, produciendo 3,9 g (100%) del compuesto del título.
D. Una solución de 1,0 g (3,0 mmol) del material de la Etapa C y 1 ml (7,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,33 ml (3,0 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo en 5 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 10 ml de éter y se lavó con 20 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,5 g (52%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{20}FNO_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: %C, 62,65; %H, 6,34; %N, 4,30. Encontrado: %C, 62,62; %H, 6,15; %N, 4,49.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 321.
Ejemplo 8
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-etenosulfonamida
Una solución de 1,0 g (4,4 mmol) del material de la Preparación 6 y 0,67 ml (4,8 mmol) de trietilamina en 15 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,46 ml (4,4 mmol) de cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo en 2 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 15 ml de éter y se lavó con 15 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,6 g (43%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{18}FNO_{2}S: %C, 63,93; %H, 5,68; %N, 4,39. Encontrado: %C. 63,98; %H, 5,58; %N, 4,42.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 319.
Ejemplo 9 N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-etanosulfonamida
Una solución de 0,2 g (0,80 mmol) del material de la Preparación 6 y 0,13 ml (0,95 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,076 ml (0,80 mmol) de cloruro de etanosulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con 5 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,20 g (78%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{20}FNO_{2}S: %C, 63,53; %H, 6,27; %N, 4,36. Encontrado: %C, 63,24; %H, 6,27; %N, 4,39.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 321.
Ejemplo 10 N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,2 g (0,80 mmol) del material de la Preparación 6 y 0,13 ml (0,95 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,090 ml (0,80 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con 5 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,040 g (15%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{22}FNO_{2}S: %C, 64,45; %H, 6,61; %N, 4,81. Encontrado: %C, 64,2; %H, 6,51; %N, 4,02.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 335.
Ejemplo 11 N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-N',N'-dimetilsulfamida
Una solución de 0,2 g (0,80 mmol) del material de la Preparación 6 y 0,13 ml (0,95 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota solución de 0,086 ml (0,80 mmol) de cloruro de dimetilsulfamoílo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con 5 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,20 g (74%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}FN_{2}O_{2}S: %C, 60,69; %H, 6,29; %N, 8,33. Encontrado: %C, 60,42; %H, 6,23; %N, 8,06.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 336.
Ejemplo 12
(Comparativo)
N-2-(4-Isopropil)fenil)propil-trifluorometanosulfonamida
Una suspensión del producto de la Preparación 8, 0,30 g (1,40 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC. A la suspensión se le añadió trietilamina 0,59 ml (4,21 mmol), seguido de trifluorocloruro de metanosulfonilo 0,16 ml (1,54 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante treinta minutos y después se calentó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se consumiera el material de partida, la mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fracción orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,2 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 30%/hexanos) dio 0,35 g (81%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 309.
Análisis para C_{13}H_{18}F_{3}NO_{3}S:
Teoría: C, 50,48; H, 5,86; N, 4,53.
Encontrado: C, 50,40; H, 5,78; N, 4,74.
Ejemplo 13 N-2-(4-Isopropilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una suspensión del producto de la Preparación 8, 0,30 g, (1,40 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC. A la suspensión se le añadió trietilamina 0,59 ml (4,21 mmol), seguido de cloruro de isopropilsulfonilo (0,16 ml, 1,54 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante treinta minutos y después se calentó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se consumiera el material de partida, la mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fracción orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,2 M y salmuera, se secó sobre (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 30%/hexanos) dio el compuesto del título 0,35 g (81%).
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 283.
Análisis para C_{13}H_{18}F_{3}NO_{3}S:
Teoría: C, 63,57; H, 8,89; N, 4,94.
Encontrado: C, 63,63; H, 8,90; N, 5,18.
Ejemplo 14
(Comparativo)
N-2-(4-Metoxifenil)propil-trifluorometanosulfonamida
Una suspensión del producto de la Preparación 10, 1,00 g (4,96 mmol) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC. A la suspensión se le añadió trietilamina 2,09 ml (14,9 mmol), seguido de cloruro de trifluorometanosulfonilo 0,58 ml (5,45 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante treinta minutos y después se calentó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Después de que se consumiera el material de partida, la mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fracción orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,2 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 30%/hexanos) dio el compuesto del título 1,07 g (73%).
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 297.
Análisis para C_{11}H_{14}F_{3}NO_{3}S:
Teoría: C, 44,44; H, 4,75; N, 4,77.
Encontrado: C, 44,54; H, 4,55; N, 4,80.
Ejemplo 15
(Comparativo)
N-2-(4-Ciclopentilfenil)propil-metanosulfonamida
Condición 1: El producto del Ejemplo 1, 0,50 g (1,71 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (0,099 g, 0,086 mmol) seguido de bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M en éter dietílico, 2,14 ml, 4,28 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, la reacción se repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con éter dietílico y las fracciones orgánicas se combinaron. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 30%/hexanos) dio el compuesto del título 0,06 g (13%).
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 281.
Análisis para C_{15}H_{23}NO_{2}S:
Teoría: C, 64,02; H, 8,24; N, 4,98.
Encontrado: C, 64,30; H, 8,35; N, 4,84.
Condición 2: Posteriormente se ha descubierto que las condiciones óptimas para la reacción anterior son las siguientes: El bromuro se disolvió en éter dietílico y se enfrió a -78ºC. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) (PdCl_{2}(dppf)) seguido del reactivo de alquilmagnesio apropiado. La solución se agitó durante una hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El tratamiento es el mismo que en la Condición 1 descrita anteriormente.
Ejemplo 16
(Comparativo)
N-2-(4-t-butilfenil)propil-metanosulfonamida
Se añadieron gota a gota 65 mg (0,57 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en diclorometano (5 ml) a una solución de 100 mg (0,52 mmol) del producto de la Preparación 23 y 60 mg (0,59 mmol) de trietilamina en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y el semi-sólido resultante se tomó en 25 ml de acetato de etilo, se lavó una vez con 25 ml de H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida. La recristalización en 9:1 de hexano/acetato de etilo produjo el compuesto del título 65 mg (46%) en forma de cristales blancos.
Análisis calculado para C_{14}H_{23}NO_{2}S: %C, 62,42; %H, 8,61; %N, 5,20. Encontrado %C, 62,64; %H, 8,41; % N, 5,19.
Espectro de Masas: M = 269.
Ejemplo 17
(Comparativo)
N-2-(4-t-butilfenil)propil-trifluorometanosulfonamida
El compuesto del título 70 mg (29%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 23 y usando trifluorocloruro de metanosulfonilo.
Análisis calculado para C_{14}H_{20}NO_{2}SF_{3}: %C, 52,00; %H, 6,23; %N, 4,33. Encontrado %C, 51,79; %H, 6,20; %N, 4,27.
Espectro de Masas: M = 323.
Ejemplo 18
(Comparativo)
N-2-(4-t-butilfenil)butil-metanosulfonamida
El compuesto del título, 140 mg (67%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 24. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-1000 micras) eluyendo con un disolvente de 3:1 de hexano/acetato de etilo.
Análisis calculado para C_{15}H_{25}NO_{2}S: %C, 63,57; %H, 8,89; %N, 4,94. Encontrado %C, 63,63, %H, 8,49; %N, 4,93.
Espectro de Masas: M = 283.
Ejemplo 19
(Comparativo)
N-2-(4-t-butilfenil)-2-metilpropil-trifluorometanosulfonamida
El compuesto del título, 131 mg (40%) se preparó en forma de un sólido cristalino a partir de 19:1 de hexano/acetato de etilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 25 y usando trifluorocloruro de metanosulfonilo.
Análisis calculado para C_{15}H_{22}NO_{2}SF_{3}: %C, 53,40; %H, 6,57; %N, 4,15. Encontrado %C, 53,75; %H, 6,40; %N, 4,02.
Espectro de Masas: M = 337.
Ejemplo 20
(Comparativo)
N-2-(2-naftil)propil-trifluorometanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 26. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-1000 micras) y eluyendo con un disolvente de 19:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título 140 mg (44%) en forma de un sólido.
Análisis calculado para C_{14}H_{14}NO_{2}SF_{3}: %C, 52,99; %H, 4,45; %N, 4,41. Encontrado: %C, 52,90; %H, 4,42; %N, 4,32.
Espectro de Masas: M = 317.
Ejemplo 21
(Comparativo)
N-2-(4-t-butilfenil)butil-trifluorometanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 24 y usando trifluorocloruro de metanosulfonilo. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-2000 micras) eluyendo con un disolvente de 19:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título, 187 mg (57%) en forma de un aceite.
Análisis calculado para C_{15}H_{22}NO_{2}SF_{3}: %C, 53,56; %H, 6,31; %N, 4,12. Encontrado: %C, 53,40; %H, 6,57; %N, 4,15.
Espectro de Masas: M = 337.
Ejemplo 22 N-2-(4-t-butilfenil)butilo 2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 24 y cloruro de isopropilsulfonilo. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-2000 micras) eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título 73 mg (32%) en forma de un aceite.
Análisis calculado para C_{17}H_{29}NO_{2}S: %C, 65,55; %H, 9,38; %N, 4,50. Encontrado: %C, 64,65; %H, 8,96; %N, 4,60.
Espectro de Masas: M = 311.
Ejemplo 23 N-2-(4-t-butilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16, partiendo del producto de la Preparación 23 y cloruro de isopropilsulfonilo. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (rotor Cromatotrón-2000 micras) eluyendo con un disolvente de 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título 111 mg (29%).
Análisis calculado para C_{16}H_{27}NO_{2}S: %C, 64,61; %H, 9,15; %N, 4,71. Encontrado: %C. 64,53, %H, 8,99; %N, 4,92.
Espectro de Masas: M = 297.
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Ejemplo 24
(Comparativo)
N-1-(4-t-butilfenil)ciclopropilmetil-trifluorometanosulfonamida
Se combinaron 165 mg (0,98 mmol) de cloruro de trifluorometilsulfonilo, 100 mg (0,49 mmol) del producto de la Preparación 30 y 100 mg (0,98 mmol) de trietilamina en diclorometano (15 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 16, produciendo 164 mg de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de hexano a 9:1 de hexano/EtOAc, produciendo 100 mg (61%) del compuesto del título en forma de un aceite que cristaliza lentamente, p.f. 82º-84ºC. Calculado para C_{15}H_{20}NO_{2}SF_{3}:
Teoría: C, 53,72; H, 6,01; N, 4,18.
Encontrado: C. 53,97; H, 6,12; N, 4,10.
Espectro de Masas: M = 335.
Ejemplo 25 N-1-(4-t-butilfenil)ciclopropilmetil 2-propanosulfonamida
Se combinaron 140 mg (0,98 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo, 100 mg (0,49 mmol) del producto de la Preparación 30 y 100 mg (0,98 mmol) de trietilamina en diclorometano (15 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 16, produciendo 147 mg de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de 19:1 de hexano/EtOAc a 1:1 de hexano/EtOAc, produciendo el compuesto del título 33 mg (22%) en forma de un aceite que cristaliza lentamente. p.f. 87º-89,5ºC. Calculado para C_{n}H_{27}NO_{2}S:
Teoría: C, 65,98; H, 8,79; N, 4,53.
Encontrado: C, 65,78; H, 9,01; N, 4,35.
Ejemplo 26
(Comparativo)
N-2-(4-(4-metilfenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,4 g (4,7 mmol) del producto del Ejemplo 1, 1,0 g (7,1 mmol) de ácido 4-metilbenceno-bórico, 1,0 g (7,1 mmol) de carbonato potásico en 30 ml de tolueno y 10 ml de agua se le añadieron 0,3 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y la porción orgánica se separó. La porción acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano), produciendo un sólido blanquecino. El sólido se suspendió en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,6 g (43%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{2}S: %C, 67,29; %H, 6,98; %N, 4,62. Encontrado: %C, 66,98; %H, 6,96; %N, 4,36.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 307.
Ejemplo 27 N-2-(4-Bromofenil)propil 2-propilsulfonamida
A una suspensión de 0,5 g (2,0 mmol) del producto de la Preparación 31 en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,6 ml (4,0 mmol) de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadieron 0,2 ml (2,0 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo. Después de agitar a 0ºC durante 20 min, la mezcla se lavó una vez con bisulfato sódico acuoso al 10% y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 35%/hexano) produjo 0,2 g (25%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{12}H_{18}NO_{2}SBr: %C, 45,01; %H, 5,67; %N, 4,37. Encontrado: %C, 45,30; %H, 5,92; %N,4,43.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 321.
Ejemplo 28 N-2-(4-(3-tienil)fenilpropil-2-propanosulfonamida
A. N-2-(4-(3-tienil)fenil)-N-t-butoxicarbonilpropil-amina: A una solución desgasificada de 8,2 g (26,0 mmol) del material de la Preparación 4, 4,0 g (31,2 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico y 5,3 g (39,0 mmol) de carbonato potásico en 75 ml de dioxano y 25 ml de agua se le añadieron 1,5 g (1,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 200 ml de agua y 100 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 60 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) del residuo produjo 7,8 g (94%) del compuesto del título.
B. sal del ácido 2-(4-(3-tienil)fenil)propilamina-trifluoroacético: Una solución de 7,8 g (24,6 mmol) del material de la Etapa A en 80 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, produciendo 8,1 g (100%) del compuesto del título.
C. Una solución de 0,5 g (1,5 mmol) del material de la Etapa B y 0,52 ml (3,7 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,17 ml (1,5 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se lavó con 10 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,100 g (21%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}S_{2}: %C, 59,41; %H, 6,54; %N, 4,33. Encontrado: %C, 59,34; %H, 6,34; %N, 4,29.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 323.
Ejemplo 29 N-2-(4-(3-tienil)fenilpropil-dimetilsulfamida
A. Una solución de 0,5 g (1,5 mmol) del material del Ejemplo 28, Etapa B y 0,52 ml (3,70 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,16 ml (1,5 mmol) de cloruro de dimetilsulfamoílo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se lavó con 10 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en éter al 50% /hexano y se filtró, produciendo 0,22 g (46%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 55,53; %H, 6,21; %N, 8,63. Encontrado: %C, 55,51; %H, 6,21; %N, 8,39.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 324.
Ejemplo 30 N-2-(4-Metoxifenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 10 como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 271,4.
Análisis para C_{13}H_{21}NO_{3}S:
Teoría: C, 56,71; H, 8,16; N, 4,86.
Encontrado: C, 57,54; H, 7,80; N, 5,16.
Ejemplo 31 N-2-(4-metilfenil)propil)-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 33 como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 255,2.
Análisis para C_{13}H_{21}NO_{2}S:
Teoría: C, 61,14; H, 8,29; N, 5,48.
Encontrado: C, 61,23; H, 8,35; N, 5,30.
Ejemplo 32 N-2-(4-Isopropilfenil)propil-etanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 8 como se ha descrito en el Ejemplo 13 con la excepción de que se usó cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 269,1.
Análisis para C_{14}H_{23}NO_{2}S:
Teoría: C, 62,42; H, 8,61; N, 5,20.
Encontrado: C, 62,68; H, 8,34; N, 5,11.
Ejemplo 33 N-2-(4-Isopropilfenil)propil-dimetilsulfamida
El producto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 8 como se ha descrito en el Ejemplo 13 con la excepción de que se usó cloruro de dimetilsulfamoílo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 349,1.
Análisis para C_{14}H_{2}3NO_{2}S:
Teoría: C, 55,00; H, 6,35; N, 4,01.
Encontrado: C, 54,70; H, 6,12; N, 3,82.
Ejemplo 34 N-2-(4-Isobutilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de clorhidrato de 2-(4-isobutilfenil)propil-amina como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 297,2.
Análisis para C_{16}H_{27}NO_{2}S:
Teoría: C, 64,61; H, 9,15; N, 4,71.
Encontrado: C, 64,84; H, 9,10; N, 4,74.
Ejemplo 35 N-2-(4-Ciclopentilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de ((4-bromo)-2-metilfenetil)-2-propanosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 15, Condición 2.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 309,3.
Análisis para C_{17}H_{27}NO_{2}S:
Teoría: C, 65, 98; H, 8,79; N, 4,53.
Encontrado: C, 66,21; H, 9,04; N, 4,54.
Ejemplo 36 N-2-(4-Ciclohexilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 27 como se ha descrito en el Ejemplo 15, Condición 2, con la excepción de que se usó cloruro de ciclohexilmagnesio en lugar de bromuro de ciclopentilmagnesio.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 323,3.
Análisis para C_{18}H_{29}NO_{2}S:
Teoría: C, 66,83; H, 9,04; N, 4,33.
Encontrado: C, 67,00; H, 9,18; N, 4,09.
Ejemplo 37 N-2-(3-Cloro-4-piperidinilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperidinilfenil)propilamina como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 358,2.
Análisis para C_{17}H_{27}ClN_{2}O_{2}S:
Teoría: C, 56,89; H, 7,58; N, 7,80.
Encontrado: C, 57,19; H, 7,68; N, 8,02.
Ejemplo 38 N-2-(-)-(4-Piperidinilfenil)propil)-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de clorhidrato de (-)-2-(4-piperidinilfenil)propilamina (Synthesis, 6, 147, 1991) como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 324,2.
Análisis para C_{17}H_{28}N_{2}O_{2}S:
Teoría: C, 62,93; H,8,70; N, 8,63.
Encontrado: C, 63,22; H, 8,51; N,-8,49.
Ejemplo 39 N-2-(+)-((4-Piperidinilfenil)propil)-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de clorhidrato de (+)-2-(4-piperidinil-fenil)propilamina (Synthesis 6, 447, 1991) como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 324,2.
Análisis para C_{17}H_{28}N_{2}O_{2}S:
Teoría: C, 62,93; H, 8,70; N, 8,63.
Encontrado: C, 62,68; H, 8,45; N, 8,72.
Ejemplo 40 N-2-(4-Benciloxifenil)propil)-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 35 como se ha descrito en el Ejemplo 13.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 347,2.
Análisis para C_{19}H_{25}NO_{3}S:
Teoría: C, 65,68; H, 7,25; N, 4,03.
Encontrado: C, 65,63; H, 7,31; N, 4,07.
Ejemplo 41 N-2-(4-Isopropoxifenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto de la Preparación 36 (0,14 g, 0,40 mmol) se disolvió en dimetilformamida y se le añadió hidruro sódico (0,018 g, 0,44 mmol). Después de 10 minutos, se añadió 2-bromopropano (0,054 g, 0,44 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 20%/hexanos) dio 0,11 g (70%) del material alquilado. Este material se disolvió en diclorometano y se trató con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo 0,083 g del producto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 299,0.
Análisis para C_{15}H_{25}NO_{3}S:
Teoría: C, 60,17; H, 8,42; N, 4,68.
Encontrado: C, 58,57; H, 8,40; N, 4,31.
Ejemplo 42
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-2-metanosulfonamida
Una solución de 1,6 g (6,5 mmol) del material de la Preparación 6 y 1,2 ml (7,1 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina en 20 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 0,51 ml (6,5 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con 20 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de 1:1 de diclorometano/éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 1,9 g (100%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 307.
Análisis para C_{16}H_{18F}NO_{2}S:
Teoría: C, 62,52; H, 5,90; N, 4,56.
Encontrado: C, 64,41; H, 5,99; N, 4,67.
Ejemplo 43
(Comparativo)
N-1-metil-2-(4-bromofenil)etil-2-metanosulfonamida
Una solución de 3,0 g (14,0 mmol) del producto de la Preparación 38 y 2,1 ml (15,4 mmol) de trietilamina en 50 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de 1,1 ml (14,0 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 2 ml de diclorometano. Después, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, la mezcla se lavó con 50 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 1,5 g (37%) del compuesto del título.
Ejemplo 44
(Comparativo)
N-1-metil-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)etil-2-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) del producto del Ejemplo 43, 1,1 g (7,7 mmol) del producto de la Preparación 3 y 1,1 g (7,7 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,3 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 20 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró, produciendo 0,673 g (43%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 307.
Análisis para C_{16}H_{18}FNO_{2}S:
Teoría: C, 62,52; H, 5,90; N, 4,56.
Encontrado: C, 62,26; H, 5,92; N, 4,49.
Ejemplo 45 N-2-(4-(4-formilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución desgasificada de 2,4 g (7,5 mmol) del material de la Preparación 39, 1,7 g (11,2 mmol) de ácido 4-formilfenilbórico, 1,6 g (11,2 mmol), de carbonato potásico y 0,4 g (0,4 mmol) de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) en 33 ml de dioxano y 11 ml de agua se calentó a 100ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (175 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 1,8 g (71%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{3}S: %C, 66,06; %H, 6,71; %N, 4,05. Encontrado: %C, 66,23; %H, 6,69; %N, 4,11.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 345.
Ejemplo 46 N-2-(4-(4-(hidroximatil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,5 g (1,45 mmol) del material del Ejemplo 45 y 0,055 g (1,45 mmol) de borohidruro sódico en 5 ml de etanol se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces más con 25 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 60%/hexano) del residuo produjo 1,8 g (71%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{3}S: %C, 65,68; %H, 7,25; %N, 4,03. Encontrado: %C, 65,40; %H, 7,40; %N, 4,02.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 347.
Ejemplo 47 N-2-(4-(2-formilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Se preparó como en el Ejemplo 45, usando 8,1 g (25,1 mmol) del material de la Preparación 39, 4,7 g (31,4 mmol) de ácido 2-formilfenilbórico, 5,2 g (37,3 mmol) de carbonato potásico y 1,5 g (1,3 mmol) de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) en 93 ml de dioxano y 24 ml de agua. Se produjeron 7,5 g (86%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{3}S: %C, 66,06; %H, 6,71; %N, 4,05. Encontrado: %C, 66,06; %H, 6,70; %N, 4,10.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 345.
Ejemplo 48 N-2-(4-(2-(hidroximatil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Se preparó como en el Ejemplo 46, usando 2,0 g (5,8 mmol) del material del Ejemplo 47 y 0,22 g (5,8 mmol) de borohidruro sódico en 5 ml de etanol. Se produjeron 1,7 g (84%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{3}S: %C, 65,68; %H, 7,25; %N, 4,03. Encontrado: %C, 65,14; %H, 6,73; %N, 3,76.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 347.
Ejemplo 49 N-2-(4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino)etil)fenil)fenilpropil-2-propanosulfonamida
A una solución de 2,0 g (3,8 mmol) del material de la Preparación 40 y 1,4 g (4,5 mmol) del material de la Preparación 41 en 15 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 15 ml de éter etílico. La mezcla se lavó una vez con 15 ml de fluoruro potásico saturado acuoso, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,6 g (35%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{25}H_{36}N_{2}O_{4}S: %C, 65,19; %H, 7,88; %N, 6,08. Encontrado: %C, 65,29; %H, 7,84; %N, 5,84.
Espectro de Masas: M = 460.
Ejemplo 50 N-2-(4-(4-(2-aminoetil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,6 g (1,3 mmol) del material del Ejemplo 49 en 5 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre 10 ml de diclorometano y 5 ml de hidróxido sódico acuoso 5 N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en hexano, se filtró, se aclaró una vez con hexano y se secó al vacío a temperatura ambiente, produciendo 0,4 g (88%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{28}N_{2}O_{2}S: %C, 66,63; %H, 7,83; %N, 7,77. Encontrado: %C, 66,93; %H, 7,79; %N, 7,94.
Espectro de Masas: M = 360.
Ejemplo 51 N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido-etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a temperatura ambiente de 0,1 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 50 y 0,06 ml (0,4 mmol) de trietilamina en 2 ml de diclorometano se le añadieron 0,03 ml (0,4 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) de la mezcla de reacción produjo 0,1 g (94%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 57,51; %H, 6,89; %N, 6,39. Encontrado: %C, 57,90; %H, 6,72; %N, 6,33.
Espectro de Masas: M = 438.
Ejemplo 52 N-2-(4-(4-hidroximatil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,5 mmol) del material del Ejemplo 45 en 5 ml etanol se le añadieron 0,06 g (1,5 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró al vacío y se repartió entre 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 60%/hexano) del residuo produjo 0,5 g (98%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{3}S: %C, 65,68; %H, 7,25; %N, 4,03. Encontrado: %C, 65,40; %H, 7,40; %N, 4,02.
Espectro de Masas: M = 347.
Ejemplo 53 N-2-(4-cianofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una suspensión de 10,0 g (31,2 mmol) del material de la Preparación 39, 11,2 g (124,8 mmol) de cianuro de cobre (I) y 23,8 g (124,8 mmol) de yoduro de cobre (I) en 230 ml de dimetilformamida seca se calentó a 140ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 200 ml de acetato de etilo, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. La cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 6,4 g (77%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}S: %C, 58,62; %H, 6,81; %N, 10,51, Encontrado: %C, 58,44; %H, 6,64; %N, 10,23.
Espectro de Masas: M = 266.
Ejemplo 54 N-2-(4-(5-bromo-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una suspensión de 2,0 g (7,5 mmol) del material del Ejemplo 53, 0,8 g (3,8 mmol) del material de la Preparación 45 y 1,3 g (12,0 mmol) en 3 ml de tolueno se calentó a 90ºC durante 7 horas, se enfrió y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 10 ml de agua, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo un sólido que se recristalizó en éter etílico, produciendo 0,06 g (4%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{18}N_{2}BrO_{3}S: %C, 43,31; %H, 4,67; %N, 10,82. Encontrado: %C, 43,58; %H, 4,65; %N, 10,76.
Espectro de Masas: M-1 = 387.
Ejemplo 55 N-2-(4-(2-furil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material del Ejemplo 27 y 0,6 g (1,7 mmol) de 2-(tributilestanil)-furano en 5 ml de dioxano se le añadieron 0,1 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de éter etílico. La mezcla se lavó una vez con 5 ml de fluoruro potásico saturado acuoso, la fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo un aceite amarillo que se recristalizó en éter etílico/hexano, produciendo 0,2 g (51%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{3}S: %C, 62,51; %H, 6,89; %N, 4,56. Encontrado: %C, 62,73; %H, 6,90; %N, 4,31.
Espectro de Masas: M = 307.
Ejemplo 56 N-2-(4-(4-(2-N',N'-dimetilaminosulfonamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo como se ha descrito en el Ejemplo 51.
Análisis calculado para C_{22}H_{33}N_{3}O_{4}S_{2}: %C, 56,50; %H, 7,11; %N, 8,99. Encontrado: %C, 56,21; %H, 7,20; %N, 8,71.
Espectro de Masas: M = 467.
Ejemplo 57 N-2-(4-(2-(4,5-dihidro)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,2 g (0,8 mmol) del material del Ejemplo 53 y 0,1 g (1,5 mmol) de 2-aminoetanotiol en 5 ml de etanol se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,2 g (86%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 55,18; %H, 6,79; %N, 8,58. Encontrado: %C, 55,03; %H, 6,73; %N, 8,37.
Espectro de Masas: M = 326.
Ejemplo 58 N-2-(4-(4-cianofenil)fenilipropil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 4,0 g (12,4 mmol) del material del Ejemplo 27, 2,0 g (13,6 mmol) del material de la Preparación 42 y 1,9 g (13,6 mmol) de carbonato potásico en 73 ml de dioxano al 75%/agua se le añadieron 0,7 g (0,6 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo tres veces con 35 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (250 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 2,3 g (56%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. La recristalización de 0,16 g de clorobutano produjo 0,12 g del compuesto del título bruto.
Análisis calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2}S: %C, 66,64; %H, 6,48; %N, 8,18. Encontrado: %C, 66,86; %H, 6,42; %N, 8,09.
Espectro de Masas: M = 342.
Ejemplo 59 N-2-(4-(4-t-butoxicarbonilaminometil)-fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. Clorhidrato de N-2-(4-(4-aminometilfenil)fenilpropil-2-propanosulfonamida: Una solución de 2,2 g (6,4 mmol) del material del Ejemplo 58 en 70 ml de etanol y 3 ml de ácido clorhídrico 1 N se hidrogenó en presencia de 0,2 g de paladio al 5% sobre carbono a temperatura ambiente y a 413,685 kPa (60 psi) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Al residuo se le añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de etanol y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 50 ml de acetato de etilo y se agitó durante una hora, se filtró y se secó al vacío, produciendo 1,7 g (75%) del compuesto del título.
B. A una suspensión de 1,1 g (3,3 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,5 ml (3,6 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la mezcla se le añadieron 0,7 g (3,3 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó una vez con 5 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (75 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,5 g (32%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}S: %C, 64,55; %H, 7,67; %N, 6,27. Encontrado: %C, 64,70; %H, 7,69; %N, 6,39.
Espectro de Masas: M = 446.
Ejemplo 60 N-2-(4-(4-aminometil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida, sal del ácido trifluoroacético
Una solución de 0,5 g (1,0 mmol) del material del Ejemplo 59 en 5 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en 5 ml de diclorometano y se lavó con 5 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadieron 4 ml de diclorometano y el precipitado resultante se filtró, se aclaró con éter etílico y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,2 g (49%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{2}S\cdotC_{2}HO_{2}F_{3}: %C, 54,77; %H, 5,91; %N, 6,08. Encontrado: %C, 54,70; %H, 5,95; %N, 6,11.
Espectro de Masas: M = 346.
Ejemplo 61 N-2-(4-(2-tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material del Ejemplo 27, 0,3 g (2,3 mmol) de ácido tiofeno-2-bórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 7 ml de dioxano y 2 ml de agua se le añadieron 0,1 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,2 g (47%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}S_{2}: %C, 59,41; %H, 6,54; %N, 4,33. Encontrado: %C, 59,36; %H, 6,44; %N, 4,11.
Espectro de Masas: M = 323.
Ejemplo 62 N-2-(4-(4-(1-hidroxi-2-metanosulfonamidoetil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,5 mmol) del material de la Preparación 44 (Etapa D) en 3,5 ml de ácido trifluoroacético al 14%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se calentó a 50ºC durante dos horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y se lavó una vez con 5 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,1 g (51%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot0,05 CHCl_{3}: %C, 54,89; %H, 6,58; %N, 6,08. Encontrado: %C, 54,66; %H, 6,79; %N, 6,27.
Espectro de Masas: M = 454.
Ejemplo 63 N-2-(4-(5-tetrazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Se calentaron 0,2 g (0,8 mmol) del material del Ejemplo 53 y 0,5 g (1,5 mmol) de azidotributilestanano a 80ºC durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de una solución saturada metanólica de HCl y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de hexano. La fase de acetonitrilo se concentró al vacío y el sólido resultante se suspendió en 10 ml de éter etílico, se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,2 g (89%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{13}H_{15}N_{5}O_{2}S: %C, 50,47; %H, 6,19; %N, 22,64, Encontrado: %C, 50,19; %H, 6,11; %N, 22,54.
Espectro de Masas: M + 1 = 310.
Ejemplo 64 N-2-(4-(5-(2-metil)tetrazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,1 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 63, 0,07 g (0,5 mmol) de carbonato potásico y 0,03 ml (0,4 mmol) de yoduro de metilo en 2 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,05 g (48%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{21}NSO_{2}S: %C, 51,99; %H, 6,54; %N, 21,65, Encontrado: %C, 52,28; %H, 6,54; %N, 21,83.
Espectro de Masas: M = 323.
Ejemplo 65 N-2-(4-(2-tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,7 g (2,1 mmol) del material de la Preparación 39, 0,5 g (2,2 mmol) del material de la Preparación 46 y 0,1 g (0,1 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) en 6 ml de dioxano se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de éter etílico y se lavó una vez con 10 ml de fluoruro potásico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (30 g de gel de sílice, acetato de etilo al 45%/hexano) del residuo produjo un aceite que se cristalizó en éter etílico, se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,3 g (41%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 55,53; %H, 6,21; %N, 8,63. Encontrado: %C, 55,75; %H, 6,29; %N, 8,63.
Espectro de Masas: M = 324.
Ejemplo 66 N-2-(4-(2-(4S-metoxicarbonil-4,5-dihidro)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,9 mmol) del material del Ejemplo 53, 0,3 g (1,9 mmol) de clorhidrato de éster metílico de L-cisteína y 0,3 ml (1,9 mmol) de trietilamina en 5 ml de etanol se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 45%/hexano) del residuo produjo 0,05 g (15%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: M = 384.
Ejemplo 67 N-2-(4-(2-(4R-metoxicarbonil-4,5-dihidro)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,9 mmol) del material del Ejemplo 53, 0,2 g (1,4 mmol) de clorhidrato de éster metílico de D-cisteína y 0,2 ml (1,4 mmol) de trietilamina en 5 ml de etanol se calentó a reflujo durante 16 horas. A la mezcla se le añadieron 0,16 g (0,9 mmol) de clorhidrato de éster metílico de D-cisteína y 0,14 ml (0,9 mmol) de trietilamina y el calentamiento a reflujo se continuó durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 45%/hexano) del residuo produjo 0,04 g (11%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 53,10; %H, 6,29; %N, 7,29. Encontrado: %C, 52,99; %H, 6,35; %N, 7,49.
Espectro de Masas: M = 384.
Ejemplo 68 N-{2-(4-(4-(2-(2-propano)sulfonamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,1 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 50 y 0,07 ml (0,5 mmol) de trietilamina en 1 ml de diclorometano se le añadieron 0,04 ml (0,3 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó una vez con 1,5 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 1 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,05 g (39%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 59,20; %H, 7,34; %N, 6,00. Encontrado: %C, 59,08; %H, 7,33; %N, 5,76.
Espectro de Masas: M = 466.
Ejemplo 69 N-2-(4-(5-formiltien-3-il)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 0,4 g (0,8 mmol) del material de la Preparación 40 y 0,09 ml (0,8 mmol) de 4-bromo-2-tiofenocarboxaldehído en 3 ml de dioxano se le añadieron 0,05 g (0,04 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 3 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 3 ml de fluoruro potásico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo un sólido que se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,1 g (42%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{3}S_{2}: %C, 58,09; %H, 6,02; %N, 3,99. Encontrado: %C, 58,29; %H, 6,04; %N, 3,71.
Espectro de Masas: M = 351.
Ejemplo 70 N-2-(4-(5-hidroximatiltien-3-il)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,09 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 69 en 2 ml de etanol se le añadieron 0,01 g (0,3 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (1 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,06 g (69%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: M = 353.
Ejemplo 71 N-2-(4-(4-(1-hidroxietil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,2 g (0,4 mmol) del material del Ejemplo 45 en 3 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le añadieron 0,3 ml (0,9 mmol) de una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter etílico. La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 45%/hexano) del residuo produjo 0,1 g (74%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{27}NO_{3}S\cdot0,2CHCl_{3}: %C, 62,96; %H, 7,11; %N, 3,63. Encontrado: %C, 63,31; %H, 7,02; %N, 3,62.
Espectro de Masas: M = 361.
Ejemplo 72 N-2-(4-(4-(1-hidroxipropil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,3 g (0,7 mmol) del material del Ejemplo 45 en 4 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le añadieron 0,5 ml (1,5 mmol) de una solución 3,0 M de bromuro de etilmagnesio en éter etílico. La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con 5 ml de salmuera semi-saturada y se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (15 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,1 g (42%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{29}NO_{3}S: %C, 67,17; %H, 7,78; %N, 3,73. Encontrado: %C, 66,95; %H, 7,69; %N, 3,59.
Espectro de Masas: M = 375.
Ejemplo 73 N-2-(4-4-carboxifenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,0 g (3,1 mmol) del material de la Preparación 39, 0,8 g (4,7 mmol) de ácido 4-carboxifenilbórico y 0,7 g (4,7 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de dioxano al 75%/agua se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 15 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo tres veces con 20 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La recristalización del residuo en clorobutano produjo 0,4 g (37%) del compuesto del título. Se cristalizó una muestra de 0,1 g, produciendo 0,07 g del compuesto del título puro.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{4}S: %C, 63,14; %H, 6,41; %N, 3,88. Encontrado: %C, 63,25; %H, 6,42; %N, 3,79.
Espectro de Masas: M = 361.
Ejemplo 74 N-2-(4-(4-carbamoilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 0,3 g (0,9 mmol) del material del Ejemplo 73 y 0,1 ml (0,9 mmol) de 4-metil-morfolina en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,1 ml (0,9 mmol) de cloroformiato de isobutilo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Un tercio de la mezcla se añadió a 2 ml de amoniaco 2,0 M en metanol a 0ºC y el baño de refrigeración se retiró. Después de 20 minutos, el sólido resultante se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,034 g (33%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}: %C, 63,31; %H, 6,71; %N, 7,77. Encontrado: %C, 63,68; %H, 6,85; %N, 7,61.
Espectro de Masas: M = 360.
Ejemplo 75 N-2-(4-(4-metilcarbamoilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 0,9 g (2,4 mmol) del material del Ejemplo 73 y 0,3 ml (2,5 mmol) de 4-metil-morfolina en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,3 ml (2,5 mmol) de cloroformiato de isobutilo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añadieron 10 ml de metilamina acuosa al 40% a 0ºC y el baño de refrigeración se retiró. Después de una hora, se añadieron 10 ml de agua, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La recristalización en metanol/clorobutano produjo 0,4 g (44%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S: %C, 64,14; %H, 7,00; %N, 7,48. Encontrado: %C, 63,97; %H, 6,92; %N, 7,33.
Espectro de Masas: M = 374.
Ejemplo 76 N-2-(4-(4-dimetilcarbamoilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 0,3 g (0,9 mmol) del material del Ejemplo 73 y 0,1 ml (0,9 mmol) de 4-metil-morfolina en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,1 ml (0,9 mmol) de cloroformiato de isobutilo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Un tercio de la mezcla se añadió a 2 ml de dimetilamina 2,0 M en tetrahidrofurano a 0ºC y el baño de refrigeración se retiró. Después de 25 minutos, la mezcla se diluyó con 5 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 2 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó en éter etílico, se filtró y se secó al vacío a 60ºC, produciendo 0,04 g (36%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{2}O_{3}S: %C, 64,92; %H, 7,26; %N,7,21. Encontrado: %C, 64,84; %H, 7,19; %N, 6,92.
Espectro de Masas: M = 388.
Ejemplo 77 N-2-(4-(4-acetilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,0 g (3,1 mmol) del material de la Preparación 39, 0,8 g (4,7 mmol) de ácido 4-acetilfenilbórico y 0,7 g (4,7 mmol) de carbonato potásico en 20 ml de dioxano al 75%/agua se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O). La mezcla se calentó a 100ºC durante 4,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 15 ml de agua. El sólido resultante se filtró, se secó y se recristalizó en clorobutano, produciendo 0,7 g (65%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{3}S: %C, 66,82; %H, 7,01; %N, 3,90. Encontrado: %C, 66,95; %H, 7,16; %N, 3,63.
Espectro de Masas: M = 359.
Ejemplo 78 N-2-(4-(2-(5-formil)tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 0,4 g (0,8 mmol) del material de la Preparación 40 y 0,09 ml (0,8 mmol) de
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído en 3 ml de dioxano se le añadieron 0,05 g (0,04 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se le añadieron 0,04 ml (0,4 mmol) de 5-bromo-2-tiofeno-carboxaldehído y el calentamiento se continuó durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo un sólido que se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,06 g (24%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{3}S_{2}: %C, 58,09; %H, 6,02; %N, 3,99. Encontrado: %C, 58,22; %H, 6,07; %N, 3,69.
Espectro de Masas: M = 351.
Ejemplo 79 N-2-(4-(2-(5-hidroximatil)tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,03 g (0,08 mmol) del material del Ejemplo 78 en 1 ml etanol se le añadieron 0,003 g (0,08 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío y se repartió entre 2 ml de acetato de etilo y 2 ml de agua. La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo tres veces con 1 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (1 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,02 g (64%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{23}NO_{3}S_{2}\cdot0,05CHCl_{3}: %C, 56,97; %H, 6,46; %N, 3,90. Encontrado: %C, 57,13; %H, 6,34; %N, 3,75.
Espectro de Masas: M = 353.
Ejemplo 80 N-2-(4-(2-(5-metoxicarbonil)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 2,0 g (5,2 mmol) del material del Ejemplo 66 y 0,9 ml (5,8 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno en 15 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota 0,5 ml (5,8 mmol) de bromotriclorometano durante 8 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y se lavó una vez con 10 ml de cloruro amónico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 1,5 g (76%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 53,38; %H, 5,80; %N, 7,32. Encontrado: %C, 53,08; %H, 5,94; %N, 7,18.
Espectro de Masas: M = 382.
Ejemplo 81 N-2-(4-{2-aminofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 0,5 g (0,9 mmol) del material de la Preparación 40 y 0,2 g (0,9 mmol) de 2-bromoanilina en 3 ml de tolueno se le añadieron 0,06 g (0,05 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, tras lo cual se añadieron 0,03 g (0,03 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y el calentamiento se continuó durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cromatografió (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano), produciendo un aceite que se cristalizó en clorobutano/hexano, produciendo 0,06 g (20%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{2}S: %C, 65,03; %H, 7,28; %N, 8,43. Encontrado: %C, 65,17; %H. 7,40; %N, 8,29.
Espectro de Masas: M = 332.
Ejemplo 82 N-2-(4-(4-fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución desgasificada de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,3 g (2,3 mmol) de ácido fenilbórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 9 ml de dioxano/agua 7: se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,4 g (71%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{23}NO_{2}S: %C, 68,14; %H, 7,30; %N, 4,41. Encontrado: %C, 67,81; %H, 7,23; %N, 4,61.
Espectro de Masas: M = 317.
Ejemplo 83 N-2-(4-(2-(5-carboxi)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,4 g (3,7 mmol) del material del Ejemplo 80 en 25 ml de 4:1 de metanol/tetrahidrofurano se le añadieron 4,1 ml (4,1 mmol) de hidróxido sódico acuoso 1 N. Después de 5 horas, se añadió 1,0 ml (1,0 mmol) de hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla se agitó durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de agua y se extrajo una vez con éter etílico. La fase orgánica se desechó y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con 25 ml cada una de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 1,0 g (70%) del compuesto del título. Una muestra de 0,2 g se recristalizó en metanol/acetato de etilo, produciendo 0,1 g del compuesto del título puro.
Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 52,15; %H, 5,47; %N, 7,60. Encontrado: %C, 52,24; %H, 5,40; %N, 7,42.
Espectro de Masas: M = 368.
Ejemplo 84 N-2-(4-(4-(2-cianoetenil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una suspensión de 0,4 g (10,4 mmol) de hidruro sódico (lavado tres veces con hexano) en 2 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 1,6 ml (10,4 mmol) de cianometilfosfonato de dietilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de 3,0 g (8,7 mmol) del material del Ejemplo 45 en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante dos horas, la mezcla se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo tres veces con 20 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo dio un sólido blanco que se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 2,5 g (79%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}S: %C, 68,45; %H, 6,56; %N, 7,60. Encontrado: %C, 68,65; %H, 6,49; %N, 7,55.
Espectro de Masas: M = 368.
Ejemplo 85 N-2-(4-(3-(2-bromo)tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,1 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 28 en 0,5 ml de 1:1 de cloroformo/ácido acético se le añadió una suspensión de 0,06 g (0,3 mmol) de N-bromosuccinimida en 1 ml de 1:1 de cloroformo/ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se diluyó con 1,5 ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó una vez con hidróxido sódico acuoso 1 N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de diclorometano, se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 35%/hexano y se concentró al vacío, produciendo 0,1 g (72%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{20}NO_{2}S_{2}\cdotBr: %C, 47,76; %H, 5,01; %N, 3,48. Encontrado: %C, 48,02; %H, 5,22; %N, 3,48.
Espectro de Masas: M + 2 = 404.
Ejemplo 86 N-2-(4-(4-(2-(N-(t-butoxicarbonil)metilsulfonamido)etanoil)-fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. N-(4-tri-n-butilestanilfenil)carbonilmetil-N-t-butoxicarbonil-metanosulfonamida. A una solución desgasificada de 5,0 g (12,7 mmol) del material de la Preparación 44 (Etapa B), 7,1 ml (14,0 mmol) de bis(tributilestaño) y 2,0 ml (14,0 mmol) de trietilamina en 35 ml de tolueno se le añadieron 0,7 g (0,6 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 35 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó una vez con 30 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 15 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (200 g de gel de sílice, acetato de etilo al 5%/hexano) del residuo produjo 2,2 g (28%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{26}H_{45}NO_{5}S\cdotSn: %C, 51,84; %H, 7,53; %N, 2,33. Encontrado: %C, 52,12; %H, 7,56; %N, 2,57.
Espectro de Masas: M+2 = 604.
B. A una solución desgasificada de 1,1 g (3,5 mmol) de material de la Preparación 39 y 2,1 g (3,5 mmol) del material de la Etapa A en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 92ºC durante 16 horas, se le añadieron 0,2 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y el calentamiento se continuó durante cuatro horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de acetato de etilo. Se añadieron 5 ml de fluoruro potásico saturado acuoso y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexano) del residuo produjo un sólido castaño que se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,2 g (10%) del compuesto del
título.
Análisis calculado para C_{26}H_{36}N_{2}O_{7}S_{2}: %C, 56,50; %H, 6,57; %N, 5,07. Encontrado: %C, 56,56; %H, 6,73; %N, 5,18.
Espectro de Masas: M = 552.
Ejemplo 87 N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido)-etanoil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,2 g (0,3 mmol) del material del Ejemplo 86 en 2,5 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en 5 ml de diclorometano y se lavó con 5 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 60%/hexano) del residuo produjo 0,1 g (60%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{2}O_{5}S_{2}: %C, 55,73; %H, 6,24; %N, 6,19. Encontrado: %C, 55,44; %H, 6,17; %N, 6,15.
Espectro de Masas: M = 452.
Ejemplo 88 N-2-(4-(4-(4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,1 g (0,4 mmol) del material de la Preparación 49 y 0,2 g (0,4 mmol) del material de la Preparación 40 en 2 ml de 20% dioxano/tolueno se le añadieron 4 mg (0,02 mmol) de acetato de paladio (II) y 9 mg (0,04 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas y se le añadieron 0,1 g (0,2 mmol) del material de la Preparación 40. El calentamiento se continuó durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 2 ml de acetato de etilo y se le añadió 1 ml de fluoruro potásico saturado acuoso. Después de agitar durante una hora, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 1 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 40%/hexano) del residuo produjo 0,04 g (22%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 58,64; %H, 6,71; %N, 6,22. Encontrado: %C, 58,34; %H, 6,77; %N, 6,06.
Espectro de Masas: M -1 = 449.
Ejemplo 89 N-2-(4-(5-(3-bencil)tetrazolil)fenil)propil-2-propano-sulfonamida
Una solución de 0,2 g (0,7 mmol) del material del Ejemplo 63, 0,1 g (1,0 mmol) de carbonato potásico y 0,09 ml (0,7 mmol) de bromuro de bencilo en 4 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 5 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,2 g (79%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}N_{5}O_{2}S: %C, 60,13; %H, 6,31; %N, 17,53. Encontrado: %C, 60,36; %H, 6,17; %N, 17,71.
Espectro de Masas: M + 1 = 400.
Ejemplo 90 N-2-(4-(2-(4,5-dihidro-4-metoxicarbonil-5,5-dimetil)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,9 mmol) del material del Ejemplo 53, 0,5 g (2,4 mmol) del material de la Preparación 50 y 0,3 ml (2,4 mmol) de trietilamina en 8 ml de etanol se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó una vez con 10 ml de agua. La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (15 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,17 g (43%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{28}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 55,31; %H, 6,84; %N, 6,79. Encontrado: %C, 55,35; %H, 6,95; %N, 6,64.
Espectro de Masas: M = 412.
Ejemplo 91 N-2-(4-(5-(2-etil)tetrazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de el producto del Ejemplo 63 como se ha descrito en el Ejemplo 64 con la excepción de que se usó se usó yodoetano en lugar de yodometano.
Análisis calculado para C_{15}H_{23}N_{5}O_{2}S: %C, 53,39; %H, 6,87; %N, 20,75. Encontrado: %C, 53,49; %H, 6,89; %N, 20,45.
Espectro de Masas: M + 1 = 338.
Ejemplo 92 N-2-(4-(5-(2-(2-propil))tetrazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de el producto del Ejemplo 63 como se ha descrito en el Ejemplo 64 con la excepción de que se usó se usó 2-yodopropano en lugar de yodometano.
Análisis calculado para C_{16}H_{25}N_{5}O_{2}S: %C, 54,68; %H, 7,17; %N, 19,93. Encontrado: %C, 54,78; %H, 6,93; %N, 19,76.
Espectro de Masas: M + 1 = 352.
Ejemplo 93 N-2-(4-(5-(2-prop-3-enil)tetrazolil(fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 63 como se ha descrito en el Ejemplo 64 con la excepción de que se usó alilo bromuro en lugar de yodometano.
Análisis calculado para C_{16}H_{23}N_{5}O_{2}S: %C, 54,99; %H, 6,63; %N, 20,04. Encontrado: %C, 54,99; %H, 6,40; %N, 19,77.
Espectro de Masas: M + 1 = 350.
Ejemplo 94 N-2-(4-(4-aminofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. N-2-(4-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)fenil)propil-2-propano-sulfonamida: Una solución desgasificada de 0,9 g (2,9 mmol) del material del Ejemplo 39, 1,4 g (2,8 mmol) de material de la Preparación 51 y 0,2 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en 10 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,15 g (12%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: M = 432.
B. Una solución de 0,2 g (0,5 mmol) del material de la Etapa A en 2,5 ml de ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en 2 ml de diclorometano y se lavó una vez con 1 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 1 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó en clorobutano/hexano, produciendo 0,03 g (20%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}S: %C, 65,03; %H, 7,28; %N, 8,43. Encontrado: %C, 65,11; %H, 7,52; %N, 8,23.
Espectro de Masas: M = 350.
Ejemplo 95 N-2-(4-(3-furil)fenil-propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,8 g (2,6 mmol) del material de la Preparación 39 y 1,0 g (2,9 mmol) de 3-(tributil-estanil)furano en 10 ml de dioxano se le añadieron 0,2 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo un sólido que se suspendió en hexano, se filtró y se secó al vacío, produciendo 0,3 g (42%) del compuesto del
título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{3}S: %C, 62,51; %H, 6,89; %N, 4,56. Encontrado: %C, 62,64; %H, 6,92; %N, 4,69.
Espectro de Masas: M = 307.
Ejemplo 96 N-2-(4-(2-(4-hidroximatil)tiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 0,8 g (2,0 mmol) del material del Ejemplo 83 en 6 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 0,4 ml (4,1 mmol) de dimetilsulfuro de borano 10 M. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadieron lentamente 3 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo cuatro veces con 10 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se filtró a través de 5 g de gel de sílice y se concentró al vacío. La cromatografía (2 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,03 g (4%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2}\cdot0,05 CHCl_{3}: %C, 53,48; %H, 6,17; %N, 7,77. Encontrado: %C, 53,31; %H, 6,46; %N, 7,93.
Espectro de Masas: M = 354.
Ejemplo 97
(Comparativo)
N-2-(4-(4-fluorofenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución desgasificada de 1,5 g (5,1 mmol) del material del Ejemplo 1, 1,1 g (7,7 mmol) de carbonato potásico y 1,1 g (7,7 mmol) de ácido 4-fluorobencenobórico en 30 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,3 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 20 ml de etil acetato, se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo un sólido blanco que se suspendió en éter etílico, se filtró y se recristalizó en clorobutano, produciendo 0,2 g (12%) del compuesto del
título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 307.
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Ejemplo 98
(Comparativo)
N-2-(4-(2,3-difluorofenil)fenil)propil-metanosulfonamida
A una solución de 0,4 g (0,8 mmol) del material de la Preparación 52, 0,2 g (0,8 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2,3-difluorofenilo, 0,1 g (2,3 mmol) de cloruro de litio en 5 ml de tolueno se le añadieron 0,03 g (0,04 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 5 ml de acetato de etilo y se lavó con 5 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo un aceite que se cristalizó en éter dietílico, produciendo 0,1 g (37%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{17}NO_{2}SF_{2}: %C, 59,06; %H, 5,27; %N, 4,30. Encontrado: %C, 59,05; %H, 5,14; %N, 4,08.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 325.
Ejemplo 99
(Comparativo)
N-2-(4-bromofenil)propil-trifluorometanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 2 como se ha descrito en la Preparación 39 con la excepción de que se usó trifluorocloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de isopropilsulfonilo.
Análisis calculado para C_{10}H_{11}NO_{2}SBrF_{3}: %C, 34,70; %H, 3,20; %N, 4,05. Encontrado: %C, 34,95; %H, 3,32; %N, 4,00.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M + 1 = 347.
Ejemplo 100
(Comparativo)
N-2-(4-(2-formilfenil)fenilpropil-metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de el producto del Ejemplo 1 como se ha descrito en el Ejemplo 97 con la excepción de que se usó ácido 2-formilbencenobórico en lugar de ácido 4-fluorbencenobórico y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) en lugar de diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II).
Análisis calculado para C_{17}H_{19}NO_{3}S: %C, 64,33; %H, 6,03; %N, -0 4,41. Encontrado: %C, 64,13; %H, 5,90; %N, 4,40.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 317.
Ejemplo 101
(Comparativo)
N-2-(4-(2-metilfenil)fenil)propil-metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de el producto del Ejemplo 1 como se ha descrito en el Ejemplo 100 con la excepción de que se usó ácido metilbencenobórico en lugar de ácido 2-formilbencenobórico y a la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de agua.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{2}S: %C, 67,29; %H, 6,98; %N, 4,62. Encontrado: %C, 67,11; %H, 7,18; %N, 4,53.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 303.
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Ejemplo 102
(Comparativo)
N-2-(4-(4-metoxifenil)fenil)propil-metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 1 como se ha descrito en el Ejemplo 6 con la excepción de que se usó ácido 4-metoxibencenobórico en lugar de ácido 2-metoxibencenobórico.
Análisis calculado para C_{17}H_{21}NO_{3}S: %C, 63,92; %H, 6,63; %N, 4,39. Encontrado: %C, 63,92; %H, 6,50; %N, 4,18.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 319.
Ejemplo 103 N-2-(4-(3-tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución a 0ºC de 3,1 g (14,4 mmol) del material de la Preparación 53 (Etapa B) y 4,8 g (31,7 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno en 50 ml de diclorometano se le añadió una solución de 2,8 g (15,8 mmol) del material de la Preparación 54 en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se lavó una vez con 30 ml de bisulfato sódico acuoso al 0%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (300 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 1,0 g (22%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{19}NO_{2}S_{2}: %C, 59,78; %H, 5,96; %N, 4,36. Encontrado: %C, 59,90; %H, 6,10; %N, 4,26.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M +1 = 322.
Ejemplo 104 N-2-(4-(hidroxiiminoil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,5 g (1,9 mmol) del material de la Preparación 43 y 0,14 g (2,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 6 ml de alcohol etílico se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,4 g (74%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{13}H_{20}N_{2}O_{3}S: %C, 54,91; %H, 7,09; %N, 9,85. Encontrado: %C, 56,04; %H, 6,82; %N, 10,43.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 284.
Ejemplo 105 N-2-(4-(3-(5-hidroximatil)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,3 g (1,0 mmol) del material del Ejemplo 104 y 0,1 g (2,0 mmol) de alcohol de propargilo y 0,3 g (3,0 mmol) de bicarbonato potásico en 3 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,1 g (1,0 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añadieron 3 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,037 g (11%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{4}S: %C, 56,79; %H, 6,55; %N, 8,28. Encontrado: %C, 51,97; %H, 5,93; %N, 10,96.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 338.
Ejemplo 106 N-2-(4-(3-(5-metoxicarbonil)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. N-2-(4-(1-hidroxi-2-cloroiminoil)fenil)propil-2-propanosulfonamida: A una solución de 1,0 g (3,5 mmol) del material del Ejemplo 104 en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 0,5 g (3,5 mmol) de N-clorosuccinimida en pequeñas porciones sólidas. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en 40 ml de hielo y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 1,25 g (100%) del compuesto del título.
B. A una solución de 0,5 g (1, mmol) del material del Ejemplo 106A y 0,3 g (3,1 mmol) de propiolato de metilo en 3 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,5 g (4,7 mmol) de bicarbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añadieron 3 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,34 g (51%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{5}S: %C, 55,72; %H, 6,05; %N, 7,64. Encontrado: %C, 55,95; %H, 6,24; %N, 7,37.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 366.
Ejemplo 107 N-2-(4-(3-(5-carboxi)isoxazolil)fenil)propil-2-propano sulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,8 mmol) del material del Ejemplo 106B en 3 ml de alcohol metílico y 1 ml (1 mmol) de hidróxido sódico 1 N se calentó a 50ºC durante 18 h. A la mezcla se le añadió 1 ml (1 mmol) de hidróxido sódico 1 N y la mezcla se calentó a 50ºC durante 7 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 3 ml de agua y 3 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó tres veces con 3 ml cada una de éter. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico conc. La fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,11 g (39%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{5}S: %C, 54,53; %H, 5,72; %N, 7,95. Encontrado: %C, 55,80; %H, 5,27; %N, 7,74.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 352.
Ejemplo 108 N-2-(4-(3-(5-trimetilsilil)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material del Ejemplo 106A y 0,3 g (3,1 mmol) de (trimetilsilil)acetileno en 3 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,5 g (4,7 mmol) de bicarbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añadieron 3 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,36 g (59%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}SSi: %C, 56,81; %H, 7,42; %N, 7,36. Encontrado: %C, 57,63; %H, 7,41; %N, 7,52.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 380.
Ejemplo 109 N-2-(4-(3-(5-acetil)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,07 g (0,2 mmol) del material del Ejemplo 106A y 0,029 g (0,4 mmol) de 3-butin-2-ona en 3 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,066 g (0,6 mmol) de bicarbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añadieron 3 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,04 g (57%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}S: %C, 58,27; %H, 6,33; %N, 7,98. Encontrado: %C, 59,08; %H, 6,29; %N, 7,36.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 350.
Ejemplo 110 N-2-(4-(3-(5-(N'-metilcarbamoil))-isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,1 g (0,28 mmol) del material del Ejemplo 107 y 0,03 g (0,3 mmol) de N-metilmorfolina en 2 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de 0,033 ml (0,3 mmol) de cloroformiato de isobutilo en 1 ml de diclorometano y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. La mezcla se vertió en 2 ml de metilamina al 40% y agua a 0ºC y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,04 g (39%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O_{4}S: %C, 55,87; %H, 6,34; %N, 11,50. Encontrado: %C, 55,97; %H, 6,28; %N, 11,20.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 365.
Ejemplo 111 N-2-(4-(3-isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,3 g (0,79 mmol) del material del Ejemplo 108 y 0,079 ml de hidróxido amónico conc. Se calentó a 100ºC durante 2 h. A la mezcla se le añadieron 2 gotas de hidróxido amónico conc. y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,038 g (16%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S: %C, 58,42; %H, 6,54; %N, 9,08. Encontrado: %C, 58,28; %H, 6,67; %N, 8,78.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 308.
Ejemplo 112 N-2-(4-(3-(5-(2-hidroxi)etil)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,58 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 106A y 0,25 g (3,6 mmol) de 3-butin-1-ol en 3 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,54 g (5,4 mmol) de bicarbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añadieron 3 gotas de 3-butin-1-ol, se agitó durante 2 h y después se le añadieron 3 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 75%/hexano) del residuo produjo 0,24 g (38%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{4}S: %C, 57,93; %H, 6,86; %N, 7,95. Encontrado: %C, 58,23; %H, 6,99; %N, 8,14.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 352.
Ejemplo 113 N-2-(4-(5-(3-bromo)isoxazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. N-2-(4-etinilfenil)propil-2-propanosulfonamida: A una solución de 2,0 g (6,2 mmol) del material de la Preparación 39 y 2,0 g (6,2 mmol) de tri-n-butilestaniletina en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,36 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea, se aclaró con 20 ml de acetato de etilo y se concentró al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,3 g (18%) del compuesto del título.
B. A una solución de 0,3 g (1,1 mmol) del material del Ejemplo 113A y 0,1 g (0,5 mmol) del material de la Preparación 45 en 2 ml de acetato de etilo y 1 gota de agua se le añadieron 0,17 g (0,7 mmol) de bicarbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se le añadieron 0,1 g (0,5 mmol) del material de la Preparación 45, se agitó durante 5 h y después se le añadieron 2 ml de agua. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,1 g (23%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{19}BrN_{2}O_{3}S: %C, 46,52; %H, 4,94; %N, 7,23. Encontrado: %C, 46,73; %H, 5,00; %N, 6,94.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 386.
Ejemplo 114 N-2-(4-(2-piridil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 4,3 g (13,4 mmol) del material de la Preparación 39 y 4,9 g (13,4 mmol) de 2-(tri-n-butilestanil)piridina en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,78 g (0,67 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. Después, se añadieron 0,025 g (0,03 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. La cromatografía (400 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 4,3 g (98%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S\cdot0,5H_{2}O: %C, 62,35; %H, 7,08; %N, 8,55. Encontrado: %C, 62,05; %H, 6,78; %N, 8,23.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 318.
Ejemplo 115 N-2-(4-(4-piridil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,0 g (3,1 mmol) del material de la Preparación 39 y 1,1 g (3,1 mmol) de 4-(tri-n-butilestanil)piridina en 10 ml de dioxano se le añadieron 0,072 g (0,062 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. Después, se añadieron 0,1 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 0,5 g (1,5 mmol) de 4-(tri-n-butilestanil)piridina y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea y se aclaró con 10 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 10 ml de diclorometano y el sólido se filtró y se lavó con 10 ml de hexano, produciendo 0,24 g (24%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S: %C, 64,12; %H, 6,96; %N, 8,80. Encontrado: %C, 63,90; %H, 6,71; %N, 8,93.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 318.
Ejemplo 116 N-2-(4-(3-piridil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,0 g (3,1 mmol) del material de la Preparación 39 y 1,1 g (3,1 mmol) de 3-(tri-n-butilestanil)piridina en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,072 g (0,062 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. Después, se añadieron 0,1 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 0,5 g (1,5 mmol) de 3-(tri-n-butilestanil)piridina y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea y se aclaró con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (75 g de gel de sílice, acetato de etilo al 75%/hexano) del residuo produjo 0,43 g (44%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S\cdot0,25H_{2}O: %C, 63,23; %H, 7,02; %N, 8,67. Encontrado: %C, 63,31; %H, 7,04; %N, 8,01.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 318.
Ejemplo 117 N-2-(4-(5-pirimidinil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. 5-(tri-n-butilestanil)pirimidina: Una solución de 19,6 ml (31,4 mmol) de n-butillitio 1,6 M en 100 ml de éter se enfrió a -100ºC y se le añadió gota a gota una solución de 5 g (31,4 mmol) de 5-bromopirimidina en 20 ml de éter. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después se le añadieron gota a gota 8,5 ml (31,4 mmol) de cloruro de tri-n-butilestanilo en 20 ml de éter. La mezcla se agitó durante 30 min y después se le añadieron 100 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (250 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 3,3 g (28%) del compuesto del título.
B. A una solución de 1,4 g (4,4 mmol) del material de la Preparación 39 y 3,3 g (8,9 mmol) del material del Ejemplo 117A en 15 ml de dioxano se le añadieron 0,25 g (0,2 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 10 ml de acetonitrilo y el sólido se filtró y se lavó con 5 ml de acetonitrilo, produciendo 0,06 g (4%) del compuesto del
título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}S: %C, 60,16; %H, 6,63; %N, 13,15. Encontrado: %C, 60,18; %H, 6,62; %N, 13,00.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 319.
Ejemplo 118
(Comparativo)
N-2-(4-(3-tienil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,0 g (3,3 mmol) del material de la Preparación 47, 0,5 g (3,9 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico y 0,7 g (4,9 mmol) de carbonato potásico en 8 ml de dioxano y 2 ml de agua se le añadieron 0,18 g (0,16 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 ml de agua y 10 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo
0,6 g (59%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{19}NO_{2}S_{2}: %C, 58,22; %H, 6,19; %N, 4,53. Encontrado: %C, 58,30; %H, 5,96; %N, 4,48.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 309.
Ejemplo 119
(Comparativo)
N-2-(4-(4-formilfenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 4,0 g (13,3 mmol) del material de la Preparación 47, 2,3 g (15,7 mmol) de ácido 4-formil-benceno-bórico y 2,7 g (19,6 mmol) de carbonato potásico en 32 ml de dioxano y 8 ml de agua se le añadieron 0,7 g (0,6 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 40 ml de agua y 40 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (200 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 3,6 g (83%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{21}NO_{3}S: %C, 65,23; %H, 6,39; %N, 4,23. Encontrado: %C, 65,38; %H, 6,43; %N, 4,05.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 331.
Ejemplo 120
(Comparativo)
N-2-(4-(4-hidroximatilfenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,5 mmol) del material del Ejemplo 119 en 20 ml de alcohol etílico se le añadieron 0,056 g (1,5 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se le añadieron 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,5 g (100%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{23}NO_{3}S: %C, 64,84; %H, 6,95; %N, 4,20. Encontrado: %C, 64,74; %H, 6,92; %N, 4,36.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 333.
Ejemplo 121
(Comparativo)
N-2-(4-(4-N'-(2-propanosulfonilanilino))fenil)etil-2-propanosulfonamida
A. 4-Bromo-N-(t-butoxicarbonil)anilina: A una solución de 6,0 g (34,9 mol) de 4-bromoanilina en 110 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 70 ml (70 mmol) de bis(trimetilsilil)amida sódica 1 N. La mezcla se agitó durante
15 min y se le añadieron 7,6 g (34,9 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se agitó durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 120 ml de bisulfato sódico acuoso al 10% y 120 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 50 ml cada una de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (250 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) del residuo produjo 5,4 g (57%) del compuesto del título.
B. N-2-(4-(4-N'-t-butoxicarbonilaminofenil)fenil)-t-butoxicarbonil)propilamina: A una solución de 1,75 g (3,4 mmol) del material de la Preparación 48 y 1,0 g (3,4 mmol) del material del Ejemplo 121A en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,17 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se le añadieron 10 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,2 g (14%) del compuesto del título.
C. Una solución de 0,2 g (0,48 mmol) del material del Ejemplo 121B en 4 ml de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y se le añadieron 0,15 ml (1,0 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. La solución se enfrió a 0ºC y se le añadió una solución de 0,06 ml (0:5 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se lavó con 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (12 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,005 g (2%) del compuesto del título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 424.
Ejemplo 122
(Comparativo)
N-2-(4-(4-cianofenil)fenil)etil 2-propanosulfonamida
A una solución de 1,7 g (3,4 mmol) del material de la Preparación 48 y 0,6 g (3,4 mmol) de 4-bromobenzonitrilo en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,2 g (0,17 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y el sólido se filtró y se aclaró con 10 ml de hexano, produciendo 0,4 g (36%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}S: %C, 65,83; %H, 6,14; %N, 8,53. Encontrado: %C, 65,61; %H, 5,87; %N, 8,44.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 328.
Ejemplo 123 N-2-(4-(4-N',N'-dietilaminofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. Ácido 4-N,N-dietilaminobencenobórico: Una solución de 10 g (43,8 mmol) de 4-bromo-N,N-dietilanilina en 150 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se le añadieron gota a gota 30 ml (48,2 mmol) de n-butillitio 1,6 M. La mezcla se agitó a -78ºC durante 60 min y después se le añadieron gota a gota 15,2 ml (65,7 mmol) de borato de triisopropilo y la agitación se continuó durante 60 min. El baño de refrigeración se retiró, después se añadieron 75 ml de agua y ácido clorhídricoi 5 N hasta pH = 6 y la agitación se continuó durante 18 h. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se extrajo dos veces con 25 ml cada una de hidróxido sódico 1 N . Los extractos acuosos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico conc. a pH = 7. El sólido resultante se filtró y se lavó con 20 ml de alcohol metílico hasta 2,8 g (33%) del compuesto del título.
B. A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,36 g (1,9 mmol) del material del Ejemplo 123A y 0,33 g (2,4 mmol) de carbonato potásico en 4 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,07 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,38 g (61%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{2}O_{2}S: %C, 68,00; %H, 8,30; %N, 7,21. Encontrado: %C, 67,70; %H, 8,52; %N, 6,98.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 388.
Ejemplo 124
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil 1-clorometanosulfonamida
Una solución de 0,4 g (1,7 mmol) del material de la Preparación 6 y 0,27 ml (1,9 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de 0,15 ml (1,7 mmol) de cloruro metanosulfonilo en 1 ml de diclorometano. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se lavó con 10 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de 1:1 de diclorometano/éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,60 g (100%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{17}ClFNO_{2}S: %C, 56,22; %H, 5,01; %N, 4,10. Encontrado: %C, 56,55; %H, 5,27; %N, 4,10.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 341.
Ejemplo 125 N-2-(4-(4-(1-(2-(2-propano)sulfonilamino)propil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,3 g (2,5 mmol) del material de la Preparación 40 y 0,65 g (5,0 mmol) de 3-cloro-6-metilpiridazina en 10 ml de tolueno se le añadieron 0,14 g (0,12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea y se aclaró con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,20 g (33%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{24}H_{36}N_{2}O_{4}S: %C, 59,97; %H, 7,55; %N, 5,83. Encontrado: %C, 59,67; %H, 7,55; %N, 5,97.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 479.
Ejemplo 126
(Comparativo)
N-2-(4-(4-(1-(2-(2-propano)sulfonilamino)etil)fenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,5 g (4,9 mmol) del material de la Preparación 47, 0,8 g (2,4 mmol) de hexametildiestaño y 0,6 g (14,7 m mmol) de cloruro de litio en 20 ml de dioxano se le añadieron 0,1 g (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de tierra diatomácea y se aclaró con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se lavó una vez con 10 ml de agua y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (75 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,054 g (2,5%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{22}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}: %C, 58,38; %H, 7,13; %N, 6,19. Encontrado: %C, 58,54; %H, 7,08; %N, 5,92.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 452.
Ejemplo 127
(Comparativo)
N-2-(4-(4-(1-(2-ciano)etenil)fenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 1,5 g (8,4 mmol) de dietil-cianometil-fosfonato en 15 ml tetrahidrofurano se le añadieron 8,4 ml (8,4 mmol) de bis(trimetilsilil)amida sódica 1 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se le añadió una solución del material del Ejemplo 119 en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 1 h y se lavó con 20 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en 5 ml de diclorometano y el sólido resultante se filtró, produciendo 1,2 g (56%) del compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,5 g más (23%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{22}N_{2}O_{2}S: %C, 67,77; %H, 6,26; %N 7,90. Encontrado: %C, 67,50; %H, 6,21, %N, 7,73.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 354.
Ejemplo 128
(Comparativo)
Clorhidrato de N-2-(4-(4-(1-(3-amino)propil)fenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
Una solución de 0,47 g (1,3 mmol) del material del Ejemplo 127 y 0,32 g paladio al 5% sobre carbono en 75 ml de alcohol etílico y 3 ml de ácido clorhídrico 5 N se hidrogenó en un agitador parr a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno y a 50ºC durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y se filtró. La recristalización en acetonitrilo y alcohol metílico produjo 0,1 g (20%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{29}N_{2}O_{2}S\cdot0,85HCl: %C, 61,20; %H, 7,67; %N, 7,14. Encontrado: %C, 61,06; %H, 7,70; %N, 6,91.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 360.
Ejemplo 129
(Comparativo)
N-2-(4-(4-(1-(3-(2-propano)sulfonilamino)-propil)fenil)fenil)etil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,09 g (0,2 mmol) del material del Ejemplo 128 y 0,07 ml (0,5 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,025 ml (0,2 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se lavó con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,050 g (53%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{23}H_{34}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,5CHCl_{3}: %C, 53,62; %H, 6,61; %N, 5,32. Encontrado: %C, 53,18; %H, 6,78; %N, 4,97.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 466.
Ejemplo 130
(Comparativo)
N-2-(4-(3-tienil)fenil)propil etenosulfonamida
A una solución de 0,21 g (0,9 mmol) del material de la Preparación 53B y 0,15 ml (1,0 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,10 ml (1,0 mmol) de cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se lavó con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,2 g (71%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{17}NO_{2}S_{2}\cdot0,2CHCl_{3}: %C, 55,10; %H, 5,23; %N, 4,22. Encontrado: %C, 55,40; %H, 5,10; %N, 4,20.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 306.
Ejemplo 131 N-2-(4-(3-tienil)fenil)propil etanosulfonamida
Una solución de 0,024 g (0,078 mmol) del material del Ejemplo 130 y 5 mg de paladio al 5% sobre carbono en 5 ml de acetato de etilo se desgasificó tres veces en un globo de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en éter y hexano, produciendo 0,024 g (99%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{19}NO_{2}S_{2}: %C, 58,22; %H, 6,19; %N, 4,53. Encontrado: %C, 58,63; %H, 5,71; %N, 4,32.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 310.
Ejemplo 132 N-2-(4-(3-acetilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 3,2 g (10,2 mmol) del material de la Preparación 39, 2,0 g (12,2 mmol) de ácido 3-acetilbencenobórico y 2,1 g (15,2 mmol) de carbonato potásico en 28 ml de dioxano y 7 ml de agua se le añadieron 0,59 g (0,51 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 30 ml de agua y 30 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml cada una de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 2,4 g (66%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{3}S: %C, 66,82; %H, 7,01; %N, 3,89. Encontrado: %C, 66,38; %H, 6,96; %N, 3,73.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 359.
Ejemplo 133 N-2-(4-(3-(1-hidroxietil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 132 en 5 ml de alcohol etílico se le añadieron 0,05 g (1,4 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró al vacío y después se le añadieron 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (40 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,3 g (65%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{27}NO_{3}S: %C, 66,40; %H, 7,53; %N, 3,87. Encontrado: %C, 66,56; %H, 7,65; %N, 3,92.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 361.
Ejemplo 134 N-2-(4-(2-benzotienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,5 mmol) del material de la Preparación 39, 0,3 g (1,9 mmol) de ácido benzo[b]tiofeno-2-bórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 4 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua, 5 ml de éter y 10 ml de acetato de etilo. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó con 10 ml de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,08 g (14%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{20}H_{23}NO_{2}S_{2}\cdot0,1 CHCl_{3}: %C, 62,40; %H, 6,07; %N, 3,63. Encontrado: %C, 62,63; %H, 6,04; %N, 3,63.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 373.
Ejemplo 135 N-2-(4-(3,4-diclorofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,4 g (1,9 mmol) de ácido 3,4-dicloro-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (75 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,52 g (86%) del compuesto del título. Una segunda cromatografía (40 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del compuesto del título produjo 0,25 g (41%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{21}CI_{2}NO_{2}S: %C, 55,95; %H, 5,48; %N, 3,62. Encontrado: %C, 56,22; %H, 5,28; %N, 3,56.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 385.
Ejemplo 136 N-2-(4-(4-metilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,25 g (1,9 mmol) de ácido 4-metil-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (30 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,42 g (82%) del compuesto del título. Una segunda cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del compuesto del título produjo 0,24 g (46%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{2}S: %C, 68,80; %H, 7,60; %N, 4,20. Encontrado: %C, 69,11; %H, 7,70; %N, 4,10.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 331.
Ejemplo 137 N-2-(4-(4-clorofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,29 g (1,9 mmol) de ácido 4-cloro-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 3 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (35 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,36 g del compuesto del título. El compuesto se recristalizó para purificar con éter, produciendo 0,36 g (65%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{22}ClNO_{2}S: %C, 61,40; %H, 6,30; %N, 3,98. Encontrado: %C, 61,48; %H, 6,11; %N, 3,62.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 351.
Ejemplo 138 N-2-(4-(2-metilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,25 g (1,9 mmol) de ácido 2-metil-bencenobórico y 0,3 g (2,3, mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 4 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (30 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,35 g (68%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{2}S: %C, 68,8; %H, 7,60; %N, 4,20. Encontrado: %C, 68,82; %H, 7,75; %N, 4,23.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 331.
Ejemplo 139 N-2-(4-(3,5-diclorofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,36 g (1,9 mmol) de ácido 3,5-dicloro-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h y después se le añadieron 0,36 g (1,9 mmol) de ácido 3,5-diclorobencenobórico. La mezcla se calentó a 90ºC durante otras 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 10 ml de agua y 10 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (35 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10%/tolueno) del residuo produjo 0,36 g (60%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{21}NCI_{2}O_{2}S: %C, 55,90; %H, 5,50; %N, 3,60. Encontrado: %C, 56,22; %H, 5,50; %N, 3,39.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M-1 = 385.
Ejemplo 140 N-2-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,35 g (1,9 mmol) de ácido 4-trifluorometil-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 4 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) del residuo produjo 0,40 g (67%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{22}F_{3}NO_{2}S: %C, 59,20; %H, 5,75; %N, 3,60. Encontrado: %C, 59,14; %H, 5,67; %N, 3,34.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 385.
Ejemplo 141 N-2-(4-(3-trifluorometilfenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,35 g (1,9 mmol) de ácido 3-trifluorometil-bencenobórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 4 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano) del residuo produjo 0,44 g (73%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{22}F_{3}NO_{2}S: %C, 59,20; %H, 5,75; %N, 3,60. Encontrado: %C, 59,20; %H, 5,72; %N, 3,62.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 385.
Ejemplo 142 N-2-(4-(3-nitrofenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material de la Preparación 39, 0,31 g (1,9 mmol) de ácido 3-nitrobenceno-bórico y 0,3 g (2,3 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dioxano y 1 ml de agua se le añadieron 0,09 g (0,08 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de agua y 5 ml de éter. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 4 ml cada una de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 35%/hexano) del residuo produjo 0,40 g (71%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S: %C, 59,60; %H, 6,12; %N, 7,73. Encontrado: %C, 59,59; %H, 6,07; %N, 7,74.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 362.
Ejemplo 143
(Comparativo)
N-2-(4-(3-tienil)fenil)propil-1-(2-metil)-propanosulfonamida
A. Cloruro de isobutilsulfonilo: Una solución de disulfuro de diisobutilo 13 g (73 mmol) en 100 ml de agua se enfría a 0ºC. Se burbujea gas cloro a través de la solución acuosa hasta que persiste una solución amarilla y después se burbujea nitrógeno durante 15 min.. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de éter, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se destiló, produciendo 12 g (52%) del compuesto del título.
B. A una solución de 0,5 g (2,3 mmol) del material de la Preparación 53B y 0,42 ml (3,0 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 0,47 g (3,0 mmol) del material del Ejemplo 143A. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 30%/hexano) del residuo produjo 0,6 g (77%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{23}NO_{2}S_{2}: %C, 60,50; %H, 6,87; %N, 4,15. Encontrado: %C, 60,30; %H, 6,88; %N, 4,07.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 337.
Ejemplo 144 N-2-(4-(2-benzotiazolil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,4 g (0,7 mmol) del material de la Preparación 40 y 0,13 g (0,7 mmol) de 2-clorobenzotiazol en 5 ml de xileno se le añadieron 0,016 g (0,02 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II). La mezcla se calentó a 120ºC durante 18 h, a la mezcla se le añadieron 0,010 g (0,02 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió, se le añadieron 20 ml de fluoruro potásico saturado y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y la fase orgánica se retiró, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,03 g (11%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 60,93; %H, 5,92; %N, 7,48. Encontrado: %C, 61,24; %H, 6,05; %N, 7,04.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 374.
Ejemplo 145
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-2-metoxietanosulfonamida
Una solución de 0,5 g (1,6 mmol) del material del Ejemplo 8 en 5 ml de amoniaco 2 M en alcohol metílico se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la solución se le añadieron 2 ml de hidróxido amónico concentrado y la agitación se continuó durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano con alcohol metílico al 2%) del residuo produjo 0,03 g (5%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{18}H_{22}FNO_{3}S: %C, 61,52; %H, 6,31; %N, 3,99. Encontrado: %C, 65,02; %H, 6,17; %N, 4,06.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 351.
Ejemplo 146
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)etil-trifluorometanosulfonamida
Una solución de 1,0 g (3,0 mmol) del material del Ejemplo 7C y 1,0 ml (7,6 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC y se le añadieron 0,32 ml (3,0 mmol) de trifluorocloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se lavó con 10 ml de bisulfato sódico al 10%, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 0,45 g (43%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{13}F_{4}NO_{2}: %C, 51,87; %H, 3,77; %N, 4,03. Encontrado: %C, 53,45; %H, 3,91; %N, 4,15.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 347.
Ejemplo 147
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-trifluorometanosulfonamida
Se preparó una solución madre de 0,53 g (2,3 mmol) del material de la Preparación 6 en 26 ml de cloroformo, se retiró 1 ml y se añadió a 4 ml de un vial tapado con teflón. Al vial se le añadieron 0,038 g (0,13 mmol) de resina reticulada al 2% con poli-(4-vinilpiperidina) y 11,5 \mul (0,11 mmol) de trifluorocloruro de metanosulfonilo. El vial se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se le añadieron 0,040 g (0,8 mmol) de aminometilpoli-estireno y el vial se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
^{1}H RMN 300 MH_{2} (CDCl_{3}) \delta = 1,3 (d).
Ejemplo 148
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-trifluoroetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 12,2 \mul (0,11 mmol) de cloruro e 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta = 3,9 (m).
Ejemplo 149
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 14,0 \mul (0,11 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 370.
Ejemplo 150
(Comparativo)
N-2-(4-(2-fluorofenil)fenil)propil-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 21 mg (0,11 mmol) de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta = 4,3 (m).
Ejemplo 151 N-2-(4-(4-(2-(etanosulfonilamino)etil)-fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 7,6 \mul (0,11 mmol) de cloruro de etanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masa por Electronebulización: M-1 = 451.
Ejemplo 152 N-2-(4-(4-(2-(1-propanosulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 9,0 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 1-propanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 465.
Ejemplo 153 N-2-(4-(4-(2-(1-butanosulfonilamino)etil)-fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 10,4 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 1-butanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 479.
Ejemplo 154 N-2-(4-(1-(2-(1S-10-canforsulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 20 mg (0,11 mmol) de cloruro de 1S-10-canforsulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 573.
Ejemplo 155 N-2-(4-(1-(2-(1R-10-canforsulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 20 mg (0,11 mmol) de 1R-10-canforsulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 573.
Ejemplo 156 N-2-(4-(1-(2-(2-metoxicarboniletano-sulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 mg (0,11 mmol) de cloruro de 2-carbometoxietano-sulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: [M + H_{2}O] = 528.
Ejemplo 157 N-2-(4-(1-(2-(2-trifluoroetano-sulfonilamino) etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 8,8 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 2,2,2-trifluoro-etanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 505.
Ejemplo 158 N-2-(4-(1-(2-(bencenosulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 14 mg (0,11 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 499.
Ejemplo 159 N-2-(4-(1-(2-(bencilsulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 mg (0,11 mmol) de cloruro de \alpha-toluenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 513.
Ejemplo 160 N-2-(4-(1-(2-(ciclohexanosulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 mg (0,11 mmol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 505.
Ejemplo 161 N-2-(4-(4-(2-(2-fluorobencenosulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 mg (0,11 mmol) de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto. Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 517.
Ejemplo 162 N-2-(4-(4-(2-(3-trifluorometilbenceno-sulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 19 mg (0,11 mmol) de cloruro de 3-trifluorometil-bencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 567.
Ejemplo 163 N-2-(4-(4-(2-(4-fluorobencenosulfonilamina)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 mg (0,11 mmol) de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 517.
Ejemplo 164 N-2-(4-(4-(2-(2-tiofenosuIfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 14 mg (0,11 mmol) de cloruro de 2-tiofenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 505.
Ejemplo 165 N-2-(4-(4-(2-(4-metoxibencenosulfonilamina)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 16 mg (0,11 mmol) de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 529.
Ejemplo 166 N-2-(4-(4-(2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamina)etil)fenil)fenil)-propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 20 mg (0,11 mmol) de cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 567.
Ejemplo 167 N-2-(4-(4-(2-(1-(5-dimetilamino)naftaleno-sulfonilamino)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,5 g (1,4 mmol) del material del Ejemplo 50 y 22 mg (0,11 mmol) de cloruro de danisilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 594.
Ejemplo 168 N-2-(4-(4-(2-(benzamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 15 \mul (0,11 mmol) de cloruro de benzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 465.
Ejemplo 169 N-2-(4-(1-(2-(3-metilbutanoamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 13 \mul (0,11 mmol) de cloruro de valerilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 445.
Ejemplo 170 N-2-(4-(4-(2-(4-fluorobenzamido)etil)fenil)-fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 13 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 483.
Ejemplo 171 N-2-(4-(4-(2-(3-metoxibenzamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 18 mg (0,11 mmol) de cloruro de 3-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 495.
Ejemplo 172 N-2-(4-(4-(2-(2-tiofenoamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 11 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 2-tiofenocarbonilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 471.
Ejemplo 173 N-2-(4-(4-(2-(3-fluorobenzamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 13 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 3-fluorobenzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 483.
Ejemplo 174 N-2-(4-(4-(2-(4-metoxibenzamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 13 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 4-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 495.
Ejemplo 175 N-2-(4-(4-(2-(2-metilpropanoamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 11 \mul (0,11 mmol) de cloruro de isobutirilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 =431.
Ejemplo 176 N-2-(4-(4-(2-(2-metoxibenzamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 16 \mul (0,11 mmol) de cloruro de 2-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 495.
Ejemplo 177 N-2-(4-(4-(2-(fenilacetamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 14 \mul (0,11 mmol) de cloruro de fenilacetilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M+1 = 479.
Ejemplo 178 N-2-(4-(4-(2-(acetamido)etil)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147 y usando 1 ml de una solución madre de 0,6 g (1,8 mmol) del material del Ejemplo 50 y 8 \mul (0,11 mmol) de cloruro de acetilo. La RMN fue consistente con el compuesto propuesto.
Espectro de Masas por Electronebulización: M-1 = 401.
Ejemplo 179 N-2-(4-N-(benzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 60 (333 mg, 0,93 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de benzoílo (197 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (140 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se le añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando el producto bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexanos). El producto puro se trató con ácido trifluoroacético:diclorometano (5 ml, mezcla 1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le añadió agua (10 ml) y la fracción orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró al vacío, dando 248 mg (74%) del compuesto del título. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 360.
Análisis para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 63,31; H, 6,71; N, 7,77.
Encontrado: C, 63,17; H, 6,67; N, 7,73.
Ejemplo 180 N-2-(4-N-(acetamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 118 mg (75%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del producto de la Preparación 60 y usando cloruro de acetilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 360.
Análisis para C_{14}H_{22}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 56,35; H, 7,43; N, 9,39.
Encontrado: C, 57,36; H, 7,98; N, 10,40.
Ejemplo 181 N-2-(4-N-(2-fluorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 160 mg (75%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del producto de la Preparación 60 y usando cloruro de 2-fluorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 378,3.
Análisis para C_{19}H_{23}FN_{2}O_{3}S
Teoría: C, 60,30; H, 6,13; N, 7,40.
Encontrado: C, 59,51; H, 5,98; N, 7,11.
Ejemplo 182 N-2-(4-N-(2-furilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 150 mg (47%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del producto de la Preparación 60 y usando cloruro de 2-furoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 352,3.
Análisis para C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}S:
Teoría: C, 58,29; H, 6,33; N, 7,99.
Encontrado: C, 58,19; H, 6,81; N, 7,25.
Ejemplo 183 N-2-(4-N-(2-tienilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 150 mg (33%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, partiendo del producto de la Preparación 7 y usando cloruro de 2-tiofeno. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 366,2.
Análisis para C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2}:
Teoría: C, 55,71; H, 6,05; N, 7,64.
Encontrado: C, 55,59; H, 5,01; N, 7,80.
Ejemplo 184 N-2-(4-N-(4-vinilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 420 mg (56%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del producto de la Preparación 60 y usando cloruro de 4-vinilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 387,2.
Análisis para C_{21}H_{2},N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 65,26; H, 6,78; N, 7,25.
Encontrado: C, 64,99; H, 6,69; N, 7,17.
Ejemplo 185 N-2-(4-N-(4-yodobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 610 mg (73%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del producto de la Preparación 60 y usando cloruro de 4-yodobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 487,2.
Análisis para C_{19}H_{23}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 46,91; H, 4,73; N, 5,76.
Encontrado: C, 47,13; H, 4,51; N, 5,60.
Ejemplo 186 N-2-(4-(4-N-(1-(2-(2- propano)sulfonilamino)propilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a 0ºC del material de la Preparación 67 (210 mg, 0,77 mmol) en acetona seca (5 ml) se trató con N-metilmorfolina (120 mg, 1,2 mmol) y cloroformiato de i-butilo (120 mg, 0,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró y el sólido resultante se disolvió en DMF (5 ml). La mezcla se trató con la anilina de la Preparación 58 (220 mg, 0,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se le añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de litio y se concentró, dando el producto bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), proporcionando 100 mg (25%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 509,8.
Análisis para C_{24}H_{35}N_{3}O_{5}S_{2}:
Teoría: C, 56,78; H, 6,55; N, 8,28.
Encontrado: C, 56,71; H, 6,64; N, 8,01.
Ejemplo 187 N-2-(4-N-(ciclohexanocarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 58 (20 mg, 0,08 mmol) en THF seco (1 ml) en un vial de 4 ml tapado con teflón se trató con resina reticulada al 2% con poli-(4-vinilpiridina) (200 mg, 1,6 mmol) y con el cloruro de ácido apropiado (1,2 equivalentes, 0,096 mmol). El vial se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se filtró a través de una columna de intercambio de iones (SCX 1211-3039 de 5 g rellenada previamente) para retirar la anilina que no había reaccionado. Al filtrado se le añadió aminometil-poliestireno (400 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró, dando la amida pura. La RMN de cada amida fue consistente con la estructura propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 366,3.
Ejemplo 188 N-2-(4-N-(4-fluorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-fluorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 378,2.
Ejemplo 189 N-2-(4-N-(3-metilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 3-metilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 374,2.
Ejemplo 190 N-2-(4-N-(3-trifluorometilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 3-metilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 428,2.
Ejemplo 191 N-2-(4-N-(2-trifluorometilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 428,2.
Ejemplo 192 N-2-(4-N-(3-fluorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 3-fluorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 378,2.
Ejemplo 193 N-2-(4-N-(2-metoxibenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 390,2.
Ejemplo 194 N-2-(4-N-(3-metoxibenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 3-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 390,2.
Ejemplo 195 N-2-(4-N-(4-t-butilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-t-butilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 416,2.
Ejemplo 196 N-2-(4-N-(2,4-difluorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2,4-difluorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 396,2.
Ejemplo 197 N-2-(4-N-(4-metoxibenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-metoxibenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 390,2.
Ejemplo 198 N-2-(4-N-(4-etilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-etilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 388,2.
Ejemplo 199 N-2-(4-N-(ciclobutilcarboxamido)fenil)propil-2-propano sulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ciclobutanocarbonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 338,2.
Ejemplo 200 N-2-(4-N-(fenilacetamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de fenilacetilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 374,2.
Ejemplo 201 N-2-(4-N-(4-metilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-metilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 374,2.
Ejemplo 202 N-2-(4-N-3-(5-metil)isoxazolil)carboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro del ácido 5-metil-3-isoxazol. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 365,2.
Ejemplo 203 N-2-(4-N-((2-fluoro-4-trifluorometil)-benzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 446,1.
Ejemplo 204 N-2-(4-N-(4-trifluorometilbenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-(trifluorometil)benzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 444,1.
Ejemplo 205 N-2-(4-N-(4-n-butiloxibenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-n-butiloxibenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M'' = 432,2.
Ejemplo 206 N-2-(4-N-(ciclopropilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ciclopropanocarbonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 324,2.
Ejemplo 207 N-2-(4-N-(ciclopentilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ciclopentanocarbonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 353.
Ejemplo 208 N-2-(4-N-(etilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de propionilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 312.
Ejemplo 209 N-2-(4-N-(propilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de butanoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 326.
Ejemplo 210 N-2-(4-N-(5-isoxazolilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ácido 5-isoxazol. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 351.
Ejemplo 211 N-2-(4-N-(2-benzotiofenilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ácido 2-benzotiofeno. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 416.
Ejemplo 212 N-2-(4-N-(4-fenilbenzamido)fenil)propil-2-propano sulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-fenilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 436.
Ejemplo 213 N-2-(4-N-(4-propilbenzamido)fenil)propil-2-propano sulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-propilbenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 402.
Ejemplo 214 N-2-(4-N-(4-cianobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-cianobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 385.
Ejemplo 215 N-2-(4-N-(2-tiofenilacetamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2-tiofeno-acetilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 380.
Ejemplo 216 N-2-(4-N-4-(3-fenil-5-metil)isoxazolil)-carboxamidofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de ácido 3-fenil-5-metil-4-isoxazol. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 441.
Ejemplo 217 N-2-(4-N-(4-morfolinilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-morfolina-carbonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 369.
Ejemplo 218 N-2-(4-N-(isonicotinilamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de isonicotinoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 361.
Ejemplo 219 N-2-(4-N-(3-clorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 3-clorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 395.
Ejemplo 220 N-2-(4-N-(4-bromobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-bromobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 439,4.
Ejemplo 221 N-2-(4-N-(4-clorobenzamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 4-clorobenzoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 395.
Ejemplo 222 N-2-(4-N-(metiloxalilamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de metiloxalilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 343.
Ejemplo 223 N-2-(4-N-(fenoxiacetamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de fenoxiacetilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 391.
Ejemplo 224 N-2-(4-N-(acriloilamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de acriloílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 311.
Ejemplo 225 N-2-(4-N-(5-nitro-2-furilcarboxamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 5-nitro-2-furoílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 396.
Ejemplo 226 N-2-(4-N-(6-cloronicotinilcarbamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 6-cloronicotinilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 396.
Ejemplo 227 N-2-(4-N-(piconioilcarbamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de piconioílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 362.
Ejemplo 228 N-2-(4-N-(2-(S)-(-)-N-(trifluoroacetil)pirrolidinilcarboxamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de (S)-(-)-N-(trifluoroacetil)-prolilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 450.
Ejemplo 229 N-2-(4-N-(pivaloilcarbamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de pivaloílo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 341.
Ejemplo 230 N-2-(4-N-(3-acetilfenilurea)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 58 (15 mg, 0,058 mmol) en THF seco (1 ml) en un vial de 4 ml tapado con teflón se trató con isocianato de 3-acetilfenilo (12 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió resina de aminometilpoliestireno (150 mg, 0,3 mmol) se le añadió y esta mezcla se dejó en agitación durante 2 h. La reacción se filtró a través de una columna de intercambio de iones (SCX 1211-3039 rellenada previamente de 5 g) para retirar la anilina que no había reaccionado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró, dando 32 mg de la amida pura. La RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 417,5.
Ejemplo 231 N-2-(4-N-(2-(2-tienil)etilurea)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 58 (15 mg, 0,058 mmol) en THF seco (1 ml) en un vial de 4 ml tapado con teflón se trató con isocianato de 2-(tien-2-il)etilo (12 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió resina de aminometilpoliestireno (150 mg, 0,3 mmol) y esta mezcla se dejó en agitación durante 2 h. La reacción se filtró a través de una columna de intercambio de iones (SCX 1211-3039 rellenada previamente de 5 g) para retirar la anilina que no había reaccionado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró, dando 26,5 mg de la amida pura. La RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta. Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 409,6.
Ejemplo 232 N-2-(4-(4-N-bencilpiperazino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 73 (80 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se trató con metilsulfuro de borano (1 M en THF, 3 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hidróxido sódico 5 N (5 ml) y metanol (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla se le añadió agua (10 ml). La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, diclorometano al 30%:EtOAc), dando 34 mg (45%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 436.
Análisis para C_{23}H_{33}N_{3}OS:
Teoría: C, 66,47; H, 8,00; N, 10,11.
Encontrado: C, 65,72; H, 7,89; N, 9,68.
Ejemplo 233 N-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 72 (80 mg, 0,18 mmol) en ácido fórmico (0,7 ml) se trató con formaldehído (0,7 ml, 37%). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua (10 ml). El pH de la mezcla se llevó a 10 mediante la adición de hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, metanol al 10%:diclorometano), dando 46 mg (75%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 436. Análisis para C_{17}H_{29}N_{3}O_{2}S:
Teoría: C, 60,14; H, 8,61; N, 12,38.
Encontrado: C, 59,31; H, 8,57; N, 11,58.
Ejemplo 234 N-2-(4-(2-tienil)metilaminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 58 (0,15 g, 0,42 mmol) en metanol (3 ml) y ácido acético glacial (1 gota) se trató con 2-tiofenocarboxaldehído (0,031 g, 0,28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se le añadió borohidruro sódico (0,015 g, 0,42 mmol). La reacción se agitó durante 16 h. Se añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y se le añadió TFA (5 gotas). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se le añadió agua (3 ml). La fase orgánica se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto del título bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30:hexanos), dando 0,060 g (60%) del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 353.
Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}S_{2}:
Teoría: C, 57,92; H, 6,86; N, 7,95.
Encontrado: C, 58,11; H, 6,71; N, 7,79.
Ejemplo 235 N-2-(4-(2-furil)metilaminofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 80 mg (85%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 234, partiendo del material de la Preparación 58 y usando 2-furaldehído. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 336.
Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 60,69; H, 7,19; N, 8,33.
Encontrado: C, 60,52; H, 7,03; N, 8,45.
Ejemplo 236 N-2-(4-(3-tienil)metilaminofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 70 mg (54%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 234, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando 3-tiofeno-carboxaldehído. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 336,1.
Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 60,69; H, 7,19; N, 8,33.
Encontrado: C, 60,89; H, 7,16; N, 8,09.
Ejemplo 237 N-2-(4-(3-furil)metilaminofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 40 mg (21%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 234, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando 3-furaldehído. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 352.
Análisis para C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}S_{2}:
Teoría: C, 57,92; H, 6,86; N, 7,95.
Encontrado: C, 57,80; H, 6,63; N, 7,78.
Ejemplo 238 N-2-(4-(2-fluorofenil)metilamino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 52 mg (52%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento del Ejemplo 234, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando 2-fluoro-benzaldehído. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = xxx.
Análisis para C_{19}H_{25}FN_{2}O_{2}S:
Ejemplo 239 N-2-(4-morfolinofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 70 mg (47%) se preparó en forma de un aceite siguiendo el procedimiento de la Preparación 65, partiendo del producto de la Preparación 39 (parte 1) y usando morfolina. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo M^{+} = xxx
Análisis para C_{16}H_{26}N_{2}O_{3}S:
Ejemplo 240 N-2-(4-(2-fluorofenil)metoxifenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 36 (0,3 g, 0,84 mmol) en DMF seca (20 ml) se trató con hidruro sódico (0,037 g, 0,92 mmol) y bromuro de 2-fluorobencilo (0,17 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material bruto se recogió en cloruro de metileno (20 ml) y se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:hexanos), dando 0,25 g (82%) de un sólido blanco en forma de un producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 365.
Análisis para C_{19}H_{24}FNO_{3}S:
Teoría: C, 62,44; H, 6,62; N, 3,83.
Encontrado: C, 62,42; H, 6,59; N, 3,76.
Ejemplo 241 N-2-(4-(2-tetrahidrofuril)metoxifenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 150 mg (52%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 240, partiendo del producto de la Preparación 36 y usando bromuro de tetrahidro-furfurilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 341,1.
Análisis para C_{17}H_{27}NO_{4}S:
Teoría: C, 59,80; H, 7,97; N, 4,10.
Encontrado: C, 59,84; H, 8,00; N, 3,80.
Ejemplo 242 N-2-(4-benzoilmetilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del producto de la Preparación 39 (1,0 g, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano seco y desgasificado (25 ml) se trató con cloruro de paladio (0,028 g, 0,16 mmol), tri-O-tolilfosfina (0,097 g, 0,32 mmol), fluoruro de tributilestaño (1,0 g, 3,4 mmol) y 1-fenil-1-(trimetilsiloxi)etileno (1,0 ml, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. A la mezcla se le añadió agua (50 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando el producto bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexanos), dando 0,28 g (24%) de un sólido naranja en forma de un producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Nebulización Iónica: M+1 = 360,0, M-1 = 358,0.
Análisis para C_{20}H_{25}NO_{3}S:
Teoría: C, 66,82; H, 7,01; N, 3,90.
Encontrado: C, 66,86; H, 7,16; N, 3,85.
Ejemplo 243 N-2-(4-acetilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a -80ºC del producto de la Preparación 39 (2,0 g, 6,4 mmol) en THF seco (30 ml) se trató lentamente con una solución de n-BuLi (8,0 ml, 13,5 mmol, solución 1,7 M en hexanos). La reacción se agitó a -80ºC durante 30 min y después se trató con dimetilacetamida (0,6 ml, 12,8 mmol). La reacción se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico a -80ºC (2 ml). A la mezcla se le añadió agua (30 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:hexanos), dando 1,0 g (55%) de un sólido blanco en forma del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 283,0.
Análisis para C_{14}H_{21}NO_{3}S:
Teoría: C, 59,34; H, 7,47; N, 4,94.
Encontrado: C, 59,36; H, 7,65; N, 5,10.
Ejemplo 244 N-2-(4-ciclopropilcarbanoilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a 0ºC del producto de la Preparación 67 (0,18 g, 0,63 mmol) en acetona se trató con 4-metilmorfolina (0,095 g, 0,94 mmol), y cloroformiato de isobutilo (0,094 g, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró al vacío. El sólido blanco resultante se recogió en DMF y ciclopropilamina (0,040 g, 0,69 mmol) y se le añadió DMAP (catalítico). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHSO_{4} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:hexanos), dando 0,09 g (56%) de un sólido blanco en forma de un producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 324,2.
Análisis para C_{16}H_{24}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 59,23; H, 7,46; N, 8,63.
Encontrado: C, 59,35; H, 7,69; N, 8,53.
Ejemplo 245 N-2-(4-ciclopentilcarbanoilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 90 mg (41%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 244, partiendo del material de la Preparación 67 y usando ciclopentil-amina. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 352,2.
Análisis para C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 61,33; H, 8,01; N, 7,95.
Encontrado: C, 61,08; H, 7,78; N, 8,07.
Ejemplo 246 N-2-(4-(2-fluorofenil)carbanoilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 105 mg (50%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 244, partiendo del material de la Preparación 67 y usando 2-fluoroanilina. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 378.
Análisis para C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 61,20; H, 6,42; N, 7,14.
Encontrado: C, 61,12; H, 6,27; N, 6,87.
Ejemplo 247 N-2-(4-bencilsulfonilaminofenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 63 mg (82%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 179, partiendo del material de la Preparación 58 y usando cloruro de bencilsulfonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 396.
Ejemplo 248 N-2-(4-(2-tienil)sulfonilamino)fenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187, partiendo del producto de la Preparación 58 y usando cloruro de 2-tienilsulfonilo. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 428,2.
Ejemplos 249 y 250
N-2-(4-(3-oxociclopentil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (A) y N-2-(4-(3-hidroxiciclopentil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (B)
Una solución del material de la Preparación 75 (0,15 g, 0,47 mmol) en EtOAc (5 ml) se trató con paladio sobre carbono (0,02 g, 10 % en moles) en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se calentó a 50ºC durante 2 h. La reacción se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla bruta de ambos productos del título se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 70%-hexanos), dando 0,06 g (40%) del primer compuesto del título (A) y 0,05 g (33%) del segundo compuesto del título (B).
(A) La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 323.
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{3}S:
Teoría: C, 63,13; H, 7,91; N, 4,33.
Encontrado: C, 63,34; H, 7,76; N, 4,30.
(B) La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 325.
Análisis para C_{17}H_{27}NO_{3}S:
Teoría: C, 62,74; H, 8,36; N, 4,30.
Encontrado: C, 62,54; H, 8,27; N, 4,24.
Ejemplo 251 N-2-(4-(2-hidroxi-2-fenil)etilfenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del compuesto del título del Ejemplo 242 (65 mg, 0,18 mmol) en etanol (5 ml) se trató con borohidruro sódico (9 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se le añadió lentamente agua (2 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (95 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se diluyó con EtOAc y se filtró a través de 2,54 cm (1 pulgada) más de gel de sílice y se concentró al vacío, dando 61 mg (94%) de un aceite incoloro en forma de un producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo M^{+} = 361.
Análisis para C_{2O}H_{21}NO_{3}S:
Teoría: C, 66,45; H, 7,53; N, 3,87.
Encontrado: C, 66,36; H, 7,77; N, 3,63.
Ejemplo 252 N-2-(4-formilfenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título 1,18 g (68%) se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 243, partiendo del producto de la Preparación 39 y usando dimetilformamida. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 269,3.
Análisis para C_{13}H_{19}NO_{3}S:
Teoría: C, 57,97; H, 7,11; N, 5,20.
Encontrado: C, 57,78; H, 6,95; N, 5,00.
Ejemplo 253 N-2-(4-(1-pirrolidinil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución del material de la Preparación 60 (0,17 g, 0,45 mmol) en DMF (20 ml) se trató con diyodobutano (0,15 g, 0,95 mmol) seguido de hidruro sódico (38 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 4 h. Se añadió agua (10 ml) y la fase orgánica se extrajo con éter (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 20%:hexanos), dando 0,10 g de un aceite. Este aceite se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se le añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (5 ml) y la fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:hexanos) dio 20 mg (14%) de un sólido blanco en forma del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 310,2.
Ejemplo 254 N-2-(4-N-(benzamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
A una solución de la amina de la Preparación 82 (150 mg, 0,56 mmol) y trietilamina (65 mg, 1,1 equiv.) en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (87 mg, 1,1 equiv.) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la reacción se completó. La solución se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 206 mg de un sólido. El material se recristalizó en 5:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 141 mg en forma de cristales, p.f. 202,5º-204ºC (67%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 375.
Análisis para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 64,14; H, 7,00; N, 7,48.
Encontrado: C, 64,20; H, 7,25; N, 7,58.
Ejemplo 255
(Comparativo)
N-2-(4-N-(ciclobutilcarboxamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo del producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de ciclobutanocarbonilo (48 mg, 1,1 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 4:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 74 mg de cristales, p.f. 186º-188ºC (57%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 353.
Análisis para C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 61,33; H, 8,01; N, 7,95.
Encontrado: C, 61,51; H, 7,77; N, 7,80.
Ejemplo 256
(Comparativo)
N-2-(4-N-(propanoilamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo del producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de propanoílo (40 mg, 1,1 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 4:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 75 mg de cristales, p.f. 154º-155ºC (58%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 327.
Análisis para C_{16}H_{26}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 58,87; H, 8,03; N, 8,58.
Encontrado: C, 58,96; H, 7,75; N, 8,54.
Ejemplo 257
(Comparativo)
N-2-(4-N-(2-tienilcarboxamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo del producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y tratando con cloruro de 2-tiofeno (66 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 2:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 77 mg de cristales, p.f. 183º-185ºC (55%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 381.
Análisis para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 56,81; H, 6,36; N, 7,36.
Encontrado: C, 56,90; H, 6,57; N, 7,39.
Ejemplo 258
(Comparativo)
N-2-(4-N-(3-(5-metil)isoxazolilcarboxamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo del producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de ácido 5-metil-3-isoxazol (68 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 83 mg de cristales, p.f. 118º-120ºC (59%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 380.
Análisis para C_{18}H_{25}N_{3}O_{4}S:
Teoría: C, 56,97; H, 6,64; N, 11,07.
Encontrado: C, 57,11; H, 6,68; N, 11,16.
Ejemplo 259
(Comparativo)
N-2-(4-N-(fenoximatilcarboxamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo con el producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de fenoxiacetilo (7 6 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 80 mg de cristales, p.f. 143º-144ºC (54%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 405.
Análisis para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}S:
Teoría: C, 62,35; H, 6,98; N, 6,93.
Encontrado: C, 62,37; H, 6,83; N, 6,74.
Ejemplo 260
(Comparativo)
N-2-(4-N-(4-etilbenzamido)fenil)-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo con el producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de 4-etilbenzoílo (76 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 68 mg de cristales, p.f. 118º-119ºC (46%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 403.
Análisis para C_{22}H_{30}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 65,64; H, 7,51; N, 6,96.
Encontrado: C, 65,84; H, 7,47; N, 7,06. 
\newpage
Ejemplo 261
(Comparativo)
N-2-[4-N-(ciclohexilcarboxamido)fenil]-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo con el producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de ciclohexanocarbonilo (51 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 91 mg de cristales, p.f. 203º-205ºC (65%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 381.
Análisis para C_{20}H_{32}N_{2}O_{3}S:
Teoría: C, 63,13; H, 8,48; N, 7,36.
Encontrado: C, 63,41; H, 8,66; N, 7,58.
Ejemplo 262
(Comparativo)
N-2-[4-N-(isonicotinilamido)fenil]-2-metilpropil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 254, partiendo con el producto de la Preparación 82 (100 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (90 mg, 2,2 equiv.) y se trató con cloruro de isonicotinoílo HCl (100 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 90 mg en forma de cristales, p.f. 174º-175ºC (65%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 376.
Análisis para C_{19}H_{25}N_{3}O_{3}S:
Teoría: C, 60,78; H, 6,71; N, 11,19.
Encontrado: C, 61,01; H, 7,01; N, 11,04.
Ejemplo 263 N-2-(4-N-(benzamido)fenil)propil-2-dimetilsulfamida
A una solución de la amina de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de benzoílo (61 mg, 1,2 equiv.) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la reacción se completó. La solución se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 139 mg de un sólido. El material se recristalizó en 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 70 mg en forma de cristales, p.f. 146º-148ºC (50%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 362.
Análisis para C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S:
Teoría: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,63.
Encontrado: C, 60,08; H, 6,36; N, 11,45.
Ejemplo 264 N-2-(4-N-(ciclobutilcarboxamido)fenil)propil N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo del producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de ciclobutanocarbonilo (55 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 3:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 55 mg de cristales, p.f. 161º- 162ºC (42%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 340.
Análisis para C_{16}H_{25}N_{3}O_{3}S:
Teoría: C, 56,61; H, 7,42; N, 12,38.
Encontrado: C, 56,91; H, 7,66; N, 12,45.
Ejemplo 265 N-2-(4-N-(propionilamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo del producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de propionilo (40 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 4:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 57 mg de cristales, p.f. 109º-110,5ºC (51%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 314.
Análisis para C_{14}H_{23}N_{3}O_{3}S:
Teoría: C, 53,65; H, 7,40; N, 13,41.
Encontrado: C, 53,91; H, 7,48; N, 13,41.
Ejemplo 266 N-2-(4-N-(2-tienilcarboxamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo del producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de 2-tiofeno (70 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 1:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo 62 mg de cristales, p.f. 148º-150ºC (43%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 368.
Análisis para C_{16}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}:
Teoría: C, 52,30; H, 5,76; N, 11,43.
Encontrado: C, 52,59; H, 5,78; N, 11,23.
Ejemplo 267 N-2-(4-N-(3-(5-metil)isoxazolilcarboxamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo del producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de ácido 5-metil-3-isoxazol (70 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 78 mg de cristales, p.f. 138,5º-140ºC (55%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 367.
Análisis para C_{16}H_{22}N_{4}O_{4}S:
Teoría: C, 52,44; H, 6,05; N, 15,29.
Encontrado: C, 52,71; H, 6,20; N, 15,28.
Ejemplo 268 N-2-(4-N-(fenoximatilcarboxamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo con el producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de fenoxiacetilo (73 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 73 mg de cristales, p.f. 120º-121ºC (48%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 392.
Análisis para C_{19}H_{25}N_{3}O_{4}S:
Teoría: C, 58,29; H, 6,44; N, 10,73.
Encontrado: C, 58,49; H, 6,22; N, 10,45.
Ejemplo 269 N-2-(4-N-(4-etilbenzamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo con el producto de la Preparación 84 (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (45 mg, 1,2 equiv.) y se trató con cloruro de 4-etilbenzoílo (80 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 2:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 87 mg de cristales, p.f. 131º-133ºC (57%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 390.
Análisis para C_{20}H_{27}N_{3}O_{3}S:
Teoría: C, 61,67; H, 6,99; N, 10,79.
Encontrado: C, 61,49; H, 6,79; N, 10,97.
Ejemplo 270 N-2-(4-N-(isonicotinilamido)fenil)propil-N,N-dimetilsulfamida
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 263, partiendo con el producto de la Preparación 84 (73 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (75 mg, 2,2 equiv.) y se trató con cloruro de isonicotinoílo\cdotHCl (78 mg, 1,2 equiv.). El sólido resultante se recristalizó en 2:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 70 mg en forma de cristales, p.f. 156º-157ºC (50%). La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} 363.
Análisis para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}S:
Teoría: C, 56,34; H, 6,12; N, 15,46.
Encontrado: C, 56,62; H, 5,80; N, 15,17.
Ejemplo 271 N-2-(2-tien-3-il-5-tienil)propil-2-propanosulfonamida
A. (2-Acetil-5-tien-3-il)tiofeno: Una solución de 1,45 g (7,10 mmol) de 2-acetil-5-bromotiofeno, 2,0 g (7,81 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico, 328 mg (0,28 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio y 1,47 g (10,6 mmol) de carbonato potásico en 32 ml de dioxano y 8 ml de agua, se calentó a 90ºC durante 3 días. Se añadió salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (3 00 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 1,10 g (74%) del compuesto del
título.
B. 2-[2-(tien-3-il)-5-tienil]propilamina: A una solución a -15ºC de 1,1 g (5,3 mmol) del material preparado en la etapa A y 1,05 g (5,35 mmol) de isocianato de tosilmetilo en 18 ml de DME, se le añadió lentamente una solución caliente de 1,07 g (9,54 mmol) de terc-butóxido potásico en 5 ml de terc-butanol. La mezcla se agitó a -5ºC durante 45 min y durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se disolvió en 15 ml de éter dietílico y después se añadió a una suspensión de 218 mg (5,75) de hidruro de aluminio litio en 5 ml de éter dietílico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El sólido se filtró y la solución orgánica se concentró al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, 10/10/1 de acetato de etilo/hexano/metanol) del residuo produjo 250 mg (22%) del compuesto del título.
C. A una solución a 0ºC de 200 mg (0,89 mmol) del material preparado en la etapa B en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina 0,15 ml (1,07 mmol) seguido de cloruro de isopropilsulfonilo (0,12 ml, 1,07 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con una solución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 61 mg (21%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{14}H_{19}NO_{2}S_{3} %C, 51,03; %H, 5,81; %N, 4,25. Encontrado: %C, 51,30; %H, 5,81; %N, 4,25.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 329.
Ejemplo 272 N-2-(2-tien-3-il-4-tienil)propil-2-propanosulfonamida
Se preparó como en el Ejemplo 271 usando 4,38 g (21,31 mmol) de 4-acetil-2-bromotiofeno y 3 g (23,44 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico. Después de tres etapas, se produjeron 421 mg (rendimiento total del 6%).
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 329.
Ejemplo 273 N-2-(2-tien-3-il-5-piridil)propil-2-propanosulfonamida
A. 2-(2-tien-3-il-5-piridil)propanonitrilo: Una solución de 960 mg (4,8 mmol) de 5-acetil-2-bromopiridina, 676 mg (5,28 mmol) de ácido tiofeno-3-bórico, 222 mg (0,19 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio y 995 mg (7,2 mmol) de carbonato potásico en 13 ml de dioxano y 3 ml de agua se calentó a 90ºC durante una noche. Se añadió salmuera y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. A una solución del producto bruto y 475 mg (14,4 mmol) de cianuro de litio en 16 ml de THF se le añadieron 2,2 ml (14,4 mmol) de dietilcianofosfonato neto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y se extrajo con una solución 1:1 de acetato de etilo/hexano. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en 10 ml de THF y se añadió gota a gota a una solución de yoduro de samario, preparada a partir de 3,32 g (22,08 mmol) de samario y 3,89 g (13,8 mmol) de 1,2-diyodoetano. La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió una solución 2,5 N de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con una solución 1 N de tiosulfato sódico. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (100 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 225 mg (22%) del compuesto del
título.
B. A una solución a temperatura ambiente de 214 mg (1 mmol) del material preparado en la etapa A en 5 ml de THF se le añadieron gota a gota 0,11 ml de una solución 10 M de complejo de borano-sulfuro de metilo (1,1 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadieron 0,1 ml de una solución 10 M de complejo de borano-sulfuro de metilo (1,0 mmol) en THF y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución saturada de ácido clorhídrico en metanol (5 ml) y se agitó durante 10 min. La solución se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió a 0ºC y se le añadió trietilamina 0,44 ml (3,2 mmol), seguido de cloruro de isopropilsulfonilo (0,14 ml, 1,2 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con una solución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (50 g de gel de sílice, acetato de etilo al 33%/hexano) del residuo produjo 25 mg (7%) del compuesto del
título.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M = 324.
Ejemplo 274 (+)-N-2R-(4-(3-tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A una solución de 0,75 g (3,5 mmol) del material de la Preparación 102 y 0,60 ml (3,8 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno en 10 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 0,40 ml (3,5 mmol) de cloruro de 2-propanosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La recristalización en alcohol metílico produjo 0,46 g (41%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}S_{2}: %C, 59,41; %H, 6,54; %N, 4,33. Encontrado: %C, 59,69; %H, 6,68; %N, 4,42.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 324.
[a]_{D}^{20} = +42,55 (c = 0,99, CHCl_{3}).
Ejemplo 275 (+)-N-2S-(4-(3-tienil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 274 y usando el material de la Preparación 103 en lugar del material de la Preparación 102 se produjeron 0,45 g (39%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}S_{2}: %C, 59,41; %H, 6,54; %N, 4,33. Encontrado: %C, 59,71; %H, 6,35; %N, 4,43.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 324.
[a]_{D}^{20} = -43,98 (c = 1,05, CHCl_{3}).
Ejemplo 276 (+)-N-2R-(4-(3-tienil)fenil)propil-N',N-dimetilsulfamida
A una solución de 0,1 g (0,46 mmol) del material de la Preparación 102 y 0,07 ml (0,46 mmol) de 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno en 10 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 0,05 ml (0,46 mmol) de cloruro de N,N-dimetil-sulfamoílo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se lavó con 10 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (10 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,04 g (26%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 55,53; %H, 6,21; %N, 8,63. Encontrado: %C, 55,39; %H, 6,08; %N, 8,50.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 325.
[a]_{D}^{20} = +20,75 (c = 0,77, CHCl_{3}).
Ejemplo 277 (-)-N-2S-(4-(3-tienil)fenil)propil-N',N'-dimetilsulfamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 276 y usando el material de la Preparación 103 en lugar del material de la Preparación 102 se produjeron 0,02 g (13%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{2}S_{2}: %C, 55,53; %H, 6,21; %N, 8,63. Encontrado: %C, 55,31; %H, 6,23; %N, 8,36.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M+1 = 325.
[a]_{D}^{20} = -25,81 (c = 1,24, CHCl_{3}).
Ejemplo 278 (+)-N-2R-(4-(2-piridil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
A. (R)-2-(4-(2-piridil)fenil)-N-(t-butoxi-carbonil)propil-amina: A una solución de 1,0 g (3,2 mmol) del material de la Preparación 92 y 1,2 g (3,2 mmol) de 2-(tri-n-butilestanil)piridina en 10 ml de dioxano se le añadieron 0,18 g (0,16 mmol) de tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. La cromatografía (150 g de gel de sílice, acetato de etilo al 25%/hexano) del residuo produjo 0,87 g (85%) del compuesto del título.
B. A una solución de 0,85 g (2,7 mmol) del material del Ejemplo 278A en 5 ml de acetato de etilo se le añadieron 5 ml de acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 5 ml de alcohol metílico, se concentró al vacío y después se disolvió en 5 ml de diclorometano. A la mezcla se le añadieron 1,2 ml (8,4 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y la solución se enfrió a 0ºC. A esta mezcla se la añadieron 0,30 ml (2,7 mmol) de cloruro de 2-propanosulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se lavó con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (25 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexano) del residuo produjo 0,49 g (57%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S: %C, 64,12; %H, 6,96; %N, 8,80. Encontrado: %C, 64,22; %H, 6,71; %N, 8,82.
Espectro de Masas: M+1 = 318.
[a]_{D}^{20} = +40 (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 279 (-)-N-2S-(4-(2-piridil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 278 y usando el material de la Preparación 99 en lugar del material de la Preparación 92 se produjeron 0,36 g (47%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}S: %C, 64,12; %H, 6,96; %N, 8,80. Encontrado: %C, 63,93; %H, 6,96; %N, 8,65.
Espectro de Masas: M+1 = 319.
[a]_{D}^{20} = -36 (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 280 N-2-(4-N-feniloxalilamido)fenil)propil-2-propanosulfonamida
Una solución a -78ºC del material del Ejemplo 222 (0,28 g, 0,79 mmol) en THF (5 ml) se trató con bromuro de fenilmagnesio (0,27 ml, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó ligeramente para disolver el sólido. Después de 1 h, se añadió más bromuro de fenilmagnesio (0,27 ml, 0,82 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó a -78ºC con una solución al 10% de cloruro amónico. La fase orgánica se extrajo con éter (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30:Hexanos), dando 0,31 g (46%) de un aceite amarillo en forma del producto puro. La RMN fue consistente con la estructura del título propuesta.
Espectro de Masas por Desorción de Campo: M^{+} = 389,3.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
IaR^{1} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- NHSO_{2}R^{2}
en la que
R^{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}); oxocicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO o OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; N-fenil-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C_{1-4})-carbonildimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidro-tienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en el que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o -CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, nitro, ciano, hidroxiimino, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), 4-{1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo), haloalquilo (C_{1-10}), cianoalquenilo (C_{2-10}), fenilo y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), fenilalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-10}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), (N-alcoxicarbonil (C_{1-4}))-alquil (C_{1-4})sulfonilamino-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), dialquil (C_{1-4})-amino y alcoxi (C_{1-4}), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino;
R^{2} representa etilo, 2-propilo, o dimetilamino; y
R^{8} representa metilo o etilo; o R^{5} y R^{8} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo; y los R^{5}, R^{6} y R^{7} restantes representan hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, o OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en el que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH o NHCO, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), haloalquilo (C_{1-10}) y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, OCONR^{19}, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa 2-naftilo o un grupo de fórmula
3
en las que
R^{20} representa halógeno nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{2-10}), alquinilo (C_{2-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), hidroxi-cicloalquilo (C_{3-8}), oxo-cicloalquilo (C_{3-8}), halo-alquilo (C_{1-10}), (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es O o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10},CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9}representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), pirrolidinilo, tetrahidro-furilo, morfolino o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; N-fenil-alquil (C_{1-4})-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dihidrotiazolilo; alcoxi-carbonil (C_{1-4})-dimetildihidrotiazolilo, tetrahidro-tienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); 4-(1,1-dioxo)tetrahidro-1,2-tiazinilo); halo-alquilo (C_{1-10}); cianoalquenilo (C_{2-10}); fenilo; (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), fenilalquilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-10}), alcoxicarbonil (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), (N-alcoxicarbonil (C_{1-4}))-alquil (C_{1-4})-sulfonilaminoalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}), cicloalquilo (C_{3-8}), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-4}) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo alcoxi (C_{1-4}).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa 2-naftilo o un grupo de fórmula
4
en la que
R^{20} representa halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); halo-alquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10},CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{10}, R^{11}. R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidro-tienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CONH o NHCO, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C_{1-4}), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C_{1-10}); alquenilo (C_{2-10}); alquinilo (C_{2-10}); cicloalquilo (C_{3-8}); haloalquilo (C_{1-10}); (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, OCONR^{19}, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-10}), alquenilo (C_{3-10}), alquinilo (C_{3-10}) o cicloalquilo (C_{3-8}) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-10}), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo alcoxi (C_{1-4}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} representa 2-naftilo, 4-bromofenilo, 4-benzamidofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(4-(hidroximetil)fenil)fenilo, 4-(2-(hidroximetil)fenil)-fenilo, 4-(2-furil)fenilo, 4-(3-furil)fenilo, 4-(2-tienil)-fenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo, 3-cloro-4-piperidin-1-ilfenilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-(2-fluorofenil)fenilo, 4-(3-fluorofenil)fenilo, 4-(2-formilfenil)fenilo, 4-(3-formilfenil)-fenilo, 4-(4-formilfenil)fenilo, 4-(4-metilfenil)fenilo o 4-(2-metoxifenil)fenilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{8} representa metilo y cada R^{5}, R^{6} y R^{7} representa hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{8} representa metilo y cada R^{5}, R^{6} y R^{7} representa hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
N-2-(4-(3-tienil)fenilpropil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(3-tienil)fenilpropil dimetilsulfamida;
N-2-(4-ciclopentilfenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamidoetil)fenil)fenil-propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(5-bromo-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(5-(2-metil)tetrazolil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(4-aminofenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(3-(5-(2-hidroxi)etil)isoxazolil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(5-(3-bromo)isoxazolil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(2-piridil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-(4-(2-(acetamido)etil)fenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(benzamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(4-etilbenzamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(ciclobutilcarboxamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(5-isoxazolilcarboxamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(6-cloronicotinilcarbamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(piconioilcarbamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(4-N-(benzamido)fenil)propil 2-propanosulfonamida;
N-2-(2-tien-3-il-5-tienil)propil 2-propanosulfonamida;
(+)-N-2R-(4-(3-tienil)fenil)propil 2-propanosulfonamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto que es N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido etil)fenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto que es N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido etil)fenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida.
11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica, que comprende N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido etil)fenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica, que comprende N-2-(4-(4-(2-metanosulfonamido etil)fenil)fenil)propil 2-propanosulfonamida y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso, para la fabricación de un medicamento para potenciar la función del receptor de glutamato en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, de un compuesto de fórmula
IaR^{1} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{8} }}
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{7} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- NHSO_{2}R^{2}
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5.
15. Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognitivos; trastornos neuro-degenerativos; demencias relacionadas con la edad; pérdida de memoria inducida por la edad; trastornos del movimiento; inversión de estados inducidos por fármacos; depresión; trastornos por déficit de atención; trastorno de hiperactividad por déficit de atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; o psicosis inducida por fármacos en un paciente, de un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos como se ha definido en la reivindicación 1.
16. Uso, para la fabricación de un medicamento para mejorar la memoria o capacidad de aprendizaje en un paciente, de un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicación 1.
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