KR20000070753A - 술폰아미드 유도체 - Google Patents

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맥클린 비. 아놀드
스테펜 알. 베이커
데이비드 블리크만
토마스 제이. 블레이쉬
버디 이. 칸트렐
아나 엠. 에스크리바노
켄 마쓰모또
트레이시 이. 맥켄논
폴 엘. 오른스테인
리차드 엘. 사이몬
에드워드 씨. 알. 스미쓰
조셉 피. 티짜노
하미드 자린메이예
데니스 엠. 짐머만
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

포유동물에서 글루타메이트 수용체의 기능은 유효량의 화학식 I: R1-L-NHSO2R2{여기에서, R1은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고; R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함)의 기를 나타내고; L은 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (2-4C)알킬렌 사슬을 나타냄}의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 사용하여 강화시킬 수 있다. 또한, 화학식 I의 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물을 개시한다.

Description

술폰아미드 유도체 {Sulphonamide Derivatives}
포유동물의 중추신경계(CNS)에서 신경 충동의 전달은 신경 전달 뉴런에서 방출된 신경전달물질과 신경 수용 뉴런 상의 표면 수용체 사이의 상호작용(이는 신경 수용 뉴런을 흥분시킨다)에 의해 조절된다. CNS에서 가장 풍부한 신경 전달 물질인 L-글루타메이트는 포유동물에서 주요 흥분 경로를 매개하며 흥분성 아미노산 (EAA)으로 불리워진다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체 (EAA 수용체)로 불리워진다. 문헌[와트킨스(Watkins) 및 에반스(Evans), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165 (1981); 모나간(Monaghan), 브릿지스(Bridges) 및 코트만(Cotman), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); 와트킨스, 크록스가아드-라르슨(Krogsgaard-Larsen) 및 호노어(Honore), Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)]을 참조하시오. 흥분성 아미노산은 생리학적으로 매우 중요하고, 장기 강화 (학습 및 기억), 시냅스 가소성의 발달, 운동 신경 제어, 호흡, 심혈관 조절 및 지각 인지와 같은 다양한 생리학적 과정에서 역할을 하며 생리학적으로 매우 중요하다.
흥분성 아미노산 수용체는 2가지 일반적인 유형으로 분류된다. 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 개구부에 직접 결합된 수용체는 "이오노트로픽(ionotropic)"으로 불리워진다. 이러한 유형의 수용체는 3가지 이상의 하위유형으로 분류되며, 이는 선택적 효능제인 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA) 및 카이닌산 (KA)의 탈분극 작용에 의해 정의된다. 두번째 일반적인 유형의 수용체는 G-단백질 또는 제2 메신저-결합 "메타보트로픽(metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이러한 두번째 유형은 다수 제2 메신저계에 결합하여 포스포이노시티드 가수분해의 증진, 포스포리파제 D의 활성화, c-AMP 형성의 증가 또는 감소, 및 이온 채널 기능의 변화를 일으킨다. [쉐프(Schoepp) 및 콘(Conn), Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]. 2가지 유형의 수용체들은 모두 흥분 경로를 따라 정상적인 시냅스 전달을 매개할 뿐만 아니라, 발달기 및 일생 동안 시냅스 연접의 변경에 관여하는 것으로 보인다. [쉐프, 복캐르트(Bockaert) 및 슬라데첵(Sladeczek), Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); 맥도날드(McDonald) 및 죤슨(Johnson), Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)].
AMPA 수용체는 GluR1 내지 GluR4로 알려진 4개의 단백질 서브유닛으로 구성되며, 카이닌산 수용체는 서브유닛 GluR5 내지 GluR7, 및 KA-1 및 KA-2로 구성된다. [웡(Wong) 및 메이어(Mayer), Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993]. 이러한 서브유닛들이 자연 상태에서 어떻게 결합하는지는 아직 알려지지 않았다. 그러나, 각각의 서브유닛의 특정 사람 변이체들의 구조는 해명되었고, 개별적인 서브유닛 변이체를 발현하는 세포주들이 클로닝되어, 이들과 결합하거나 상호작용하여 이들의 기능을 변경시킬 수 있는 화합물을 동정하기 위해 고안된 시험계에 포함되고 있다. 따라서, 유럽 특허 출원 공개 제EP-A2-0574257호에서는 사람 서브유닛 변이체 GluR1B, GluR2B, GluR3A 및 GluR3B를 개시하였다. 유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-0583917호에서는 사람 서브유닛 변이체 GluR4B를 개시하였다.
AMPA 수용체 및 카이닌산 수용체의 1가지 특유한 특징은 글루타메이트에 대한 이들의 신속한 탈활성화 및 탈감작이다. [야마다(Yamada) 및 탕(Tang), The Journal of Neuroscience, 1993. 9. 13(9): 3904-3915; 및 캐트린 엠. 파르틴 (Kathryn M. Partin), J. Neuroscience, 11. 1. 1996, 16(21): 6634-6647]. 신속한 탈감작 및 탈활성화(존재하는 경우)의 생리학적 의의는 알려지지 않았다.
글루타메이트에 대한 AMPA 수용체 및(또는) 카이닌산 수용체의 신속한 탈감작 및 탈활성화는 특정 화합물들을 사용하여 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이들 화합물의 그러한 작용은 종종 대신 수용체의 "강화"로서 불리워진다. AMPA 수용체 기능을 선택적으로 강화시키는 그러한 화합물 중 하나는 시클로티아지드이다. [파르틴 등, Neuron, 11권, 1069-1082, 1993]. 시클로티아지드와 같이 AMPA 수용체를 강화시키는 화합물을 종종 암파카인(ampakines)으로 부른다.
국제 특허 출원 공개 제WO9625926호에서는 일군의 페닐티오알킬술폰아미드, S-산화물 및 동족체를 개시하였고, 이들이 카이닌산 및 AMPA에 의해 유발된 막 전류를 강화시키는 것으로 기재되어 있다.
미국 특허 제3,143,549호에서는 1-메틸-2-페닐에틸 디메틸술파미드를 포함한 특정 페닐알킬술파미드를 개시하였다. 이들 화합물은 중추 신경계 활성, 특히, 항불안 및 정신 안정 특성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
미국 특허 제3,267,139호에서는 중추 신경계 활성과 항경련 활성을 갖는 특정 N'-트리메틸아세틸-N-페닐알킬술파미드 및 -페닐시클로프로필술파미드를 개시하였다. 이들 화합물은 또한 실험 동물에서 파킨슨양 증후군을 일으키는 것으로 기재되어 있다.
미국 특허 제3,860,723호에서는 특정 페닐알킬술파미드를 사용하여 건강한 동물의 사료 섭취를 증가시키는 방법을 개시하였다.
문헌[포에(Foye) 등, J. Pharm. Sci. (1971), 60(7), 1095-6]에서는 혈압저하 활성을 갖는, N-1-메틸-2-페닐에틸 메탄술폰아미드를 포함한 특정 페닐알킬 메틸술폰아미드를 개시하였다.
영국 특허 제1,059,360호에서는 진정제, 최면제 및 항경련제로서 활성을 갖는, 1-(1-메틸-2-페닐에틸아미노술포닐)피페리딘을 포함한 특정 페닐알킬술파미드를 개시하였다.
미국 특허 제4,210,749호에서는 N-1-메틸-2-페닐-3-메톡시 에틸 부탄-술폰아미드를 개시하였다.
문헌[구알티에리(Gualtieri) 등, J. Pharm. Sci., (1973), 62(5), 849-851]에서는 N-1-메틸-2-페닐에틸 부탄술폰아미드와 모기 퇴치제로서의 그의 평가를 개시하였다.
문헌[포예 등, J. Pharm. Sci. (1979), 68(5), 591-5]에서는 N-1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸 메탄-술폰아미드를 개시하였다.
문헌[포예 및 세인(Sane), J. Pharm. Sci. (1977), 66(7), 923-6]에서는 암페타민의 N-메탄술포닐 및 N-트리플루오로메탄술포닐 유도체 및 그의 특정 4-치환 동족체와 중추 신경계 및 식욕 감퇴 효과에 대한 그의 평가를 개시하였다.
유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-0657442호에서는 PEG2 효능제 및 길항제로서 특정 나프틸옥시아세트산 유도체를 개시하였다. N-(2,2-디페닐에틸)-메탄술폰아미드는 제53면 제38행에 중간체로서 개시되었다.
미국 특허 제3,629,332호에서는 식물 성장 조절제로서, N-(알파-메틸페닐에틸) 트리플루오로메탄술폰아미드, 디플루오로메탄술폰아미드 및 플루오로메탄술폰아미드를 포함한 특정 N-아릴- 및 N-헤테로아릴알킬 플루오로알칸 술폰아미드를 개시하였다. 이들 화합물 중 몇몇은 또한 살충, 살진드기, 살기생충, 진통 및 항염 활성을 포함한 다른 생물학적 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
암파카인은 각종 동물 시험에서 기억을 증진시키는 것으로 나타났다. [스타우블리(Staubli) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 91권, pp 777-781, 1994, Neurobiology; 및 아라이(Arai) 등, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627-638, 1966].
본 발명에 이르러 시클로티아지드와 특정 술폰아미드 유도체가 HEK 293 세포에서 발현된 사람 GluR4B 수용체의 효능제로 유도된 흥분성을 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 시클로티아지드는 생체내에서 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 것으로 알려져 있으므로, 이러한 발견이 술폰아미드 유도체가 또한 생체내에서 글루타메이트 수용체 기능을 강화시킬 것이며, 따라서, 이 화합물이 암파카인 유사 행동을 나타낼 것임을 예고하는 것으로 믿는다.
본 발명은 특정 술폰아미드 유도체를 사용하여 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 술폰아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 포유동물에서 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 방법을 제공한다.
R1-L-NHSO2R2
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고;
R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N {여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함}의 기를 나타내며;
L은 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (2-4C)알킬렌 사슬을 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키기 위한 의약의 제조 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키기 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는"은 글루타메이트 또는 효능제에 대한 글루타메이트 수용체, 예를 들면, AMPA 수용체의 임의의 증가된 반응성을 나타내며, 글루타메이트에 대한 AMPA 수용체의 신속한 탈감작 또는 탈활성화의 억제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
글루타메이트 수용체 기능 강화제로서 이들의 작용을 통해 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 사용하여 매우 다양한 질환을 치료하거나 예방할 수 있다. 그러한 질환은 정신 및 신경 장애, 예를 들면, 인식 장애; 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애; 노화 관련 치매; 노화로 인한 기억 손상; 지발성 디스키네시아(dyskinesia), 헌팅톤 무도병, 간대성근경련(myoclonus) 및 파킨슨 질병과 같은 온동 장애; 약물 유발 질환의 반전 (코카인, 암페타민, 알코올 유발 질환); 우울증; 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 고활동성 장애; 정신병; 정신병과 관련된 인식 결함; 및 약물 유발 정신병과 같은 글루타메이트 기능저하와 관련된 질환을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 기억 (단기간 또는 장기간 기억 모두) 및 학습 능력을 증진시키기에 유용할 수 있다. 본 발명의 이들 각각의 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서, 개별적인 에난티오머들 형태로 존재하고 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 에난티오머들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "방향족기"는 아릴과 같은 의미로 사용되고, 페닐 및 다환 방향족 탄소환 고리, 예를 들면, 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로방향족기"는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5 또는 6원 고리, 및 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 다른 5 또는 6원 고리 또는 벤젠 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리로 이루어진 비시클릭기를 포함한다. 헤테로방향족기의 예로는 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤속사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴 및 퀴놀릴이 있다.
용어 "치환된 방향족 또는 헤테로방향족기"에서 사용된 용어 "치환된"은 본원에서 하나 이상 (예를 들면, 1 또는 2개)의 치환기가 존재할 수 있고, 이 치환기는 원자 또는 기 중에서 선택되며, 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우 화학식 I의 화합물이 글루타메이트 수용체 기능의 강화제로서 작용하는 것을 저해하지 않는다.
치환된 방향족 또는 헤테로방향족기에 존재할 수 있는 치환기의 예로는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐); 할로(1-10C)알킬; 시아노(2-10C)알케닐; 페닐; 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, 디(1-4C)알킬아미노 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄}의 기를 포함한다.
용어 (1-10C)알킬은 (1-8C)알킬, (1-6C)알킬 및 (1-4C)알킬을 포함한다. 구체적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이다.
용어 (2-10C)알케닐은 (3-10C)알케닐, (1-8C)알케닐, (1-6C)알케닐 및 (1-4C)알케닐을 포함한다. 구체적인 것은 비닐 및 프로프-2-에닐이다.
용어 (2-10C)알키닐은 (3-10C)알키닐, (1-8C)알키닐, (1-6C)알키닐 및 (3-4C)알키닐을 포함한다. 구체적인 것은 프로프-2-이닐이다.
용어 (3-8C)시클로알킬은 그 자체로 또는 용어 (3-8C)시클로알킬옥시에서 일환 및 다환기를 포함한다. 구체적인 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 비시클로[2.2.2]옥탄이다. 이 용어는 (3-6C)시클로알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 히드록시(3-8C)시클로알킬은 히드록시시클로펜틸, 예를 들면, 3-히드록시시클로펜틸을 포함한다.
용어 옥소(3-8C)시클로알킬은 옥소시클로펜틸, 예를 들면, 3-옥소시클로펜틸을 포함한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 할로(1-10C)알킬은 플루오로(1-10C)알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 클로로(1-10C)알킬, 예를 들면, 클로로메틸을 포함한다.
용어 시아노(2-10C)알케닐은 2-시아노에테닐을 포함한다.
용어 (2-4C)알킬렌은 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함한다. 바람직한 것은 에틸렌이다.
용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
용어 푸릴은 푸르-2-일 및 푸르-3-일을 포함한다.
용어 옥사졸릴은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다.
용어 이속사졸릴은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 포함한다.
용어 옥사디아졸릴은 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,2,4]옥사디아졸-5-일을 포함한다.
용어 피라졸릴은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함한다.
용어 티아졸릴은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함한다.
용어 티아디아졸릴은 [1,2,4]티아디아졸-3-일 및 [1,2,4]티아디아졸-5-일을 포함한다.
용어 이소티아졸릴은 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일을 포함한다.
용어 이미다졸릴은 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한다.
용어 트리아졸릴은 [1,2,4]트리아졸-3-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일을 포함한다.
용어 테트라졸릴은 테트라졸-5-일을 포함한다.
용어 피리딜은 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일을 포함한다.
용어 피리다지닐은 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일 및 피리다진-6-일을 포함한다.
용어 피리미딜은 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피리미딘-6-일을 포함한다.
용어 벤조푸릴은 벤조푸르-2-일 및 벤조푸르-3-일을 포함한다.
용어 벤조티에닐은 벤조티엔-2-일 및 벤조티엔-3-일을 포함한다.
용어 벤즈이미다졸릴은 벤즈이미다졸-2-일을 포함한다.
용어 벤족사졸릴은 벤족사졸-2-일을 포함한다.
용어 벤조티아졸릴은 벤조티아졸-2-일을 포함한다.
용어 인돌릴은 인돌-2-일 및 인돌-3-일을 포함한다.
용어 퀴놀릴은 퀴놀-2-일을 포함한다.
용어 디히드로티아졸릴은 4,5-디히드로티아졸-2-일을 포함하고, 용어 (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴은 4-메톡시카르보닐-4,5-디히드로티아졸-2-일을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, L은 바람직하게는 하기 화학식의 기를 나타낸다.
상기 식에서, R5, R6, R7및 R8중 2개는 수소를 나타내고, 나머지는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 또는 아릴을 나타내거나, 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성한다.
바람직하게는, R5, R6, R7및 R8중 1 또는 2개는 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R5, R6, R7및 R8중 2개는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하고; R5, R6, R7및 R8중 나머지는 수소를 나타낸다.
R5, R6, R7및 R8로 표시되는 (1-6C)알킬기의 예는 메틸, 에틸 및 프로필이다. 아릴(1-6C)알킬기의 예는 벤질이다. (2-6C)알케닐기의 예는 프로프-2-에닐이다. (3-8C)탄소환 고리의 예는 시클로프로필 고리이다.
더 바람직하게는, R6및 R7은 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R5및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성한다.
더 바람직하게는, R8이 메틸 또는 에틸을 나타내거나, R5및 R8이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다. R8이 메틸 또는 에틸인 경우, R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
R8이 메틸을 나타내고, R5, R6및 R7이 수소를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는, R3및 R4는 각각 메틸을 나타낸다.
R2에 대한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 에테닐, 프로프-2-에닐, 메톡시에틸, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 디메틸아미노이다. 바람직하게는, R2는 에틸, 2-프로필 또는 디메틸아미노이다.
R9에 대한 예는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 에테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피롤리디닐, 모르폴리노 또는 2-테트라히드로푸릴이다.
R15에 대한 예는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 벤질, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 시클로헥실, 10-캄포릴, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 1-(5-디메틸아미노)나프틸 및 2-티에닐이다.
X1은 바람직하게는 O, CO, CONH 또는 NHCO를 나타낸다.
z는 바람직하게는 0이다.
R9는 바람직하게는 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 테트라히드로푸릴이다.
기 (CH2)yX1R9및 (CH2)zX3R15에 대해 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 이소부톡시와 같은, (1-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시를 포함한 (1-10C)알콕시; 프로프-2-에닐옥시와 같은, (3-6C)알케닐옥시를 포함한 (3-10C)알케닐옥시; 프로프-2-이닐옥시와 같은, (3-6C)알키닐옥시를 포함한 (3-10C)알키닐옥시; 및 포르밀 및 에타노일과 같은 (1-6C)알카노일을 포함한다.
y에 대해 특히 바람직한 예는 0 또는 1이다.
z에 대해 특히 바람직한 예는 0, 1, 2 및 3이다.
La및 Lb는 바람직하게는 각각 독립적으로 CH2를 나타낸다.
X2는 바람직하게는 결합, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH 또는 OCH2CONH를 나타낸다.
바람직하게는, 기 (CH2)yX1R9는 CHO; COCH3; OCH3; OCH(CH3)2; NHCOR9(여기에서, R9는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 에테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피롤리디닐 또는 모르폴리노를 나타냄); CONHR9(여기에서, R9는 시클로프로필 또는 시클로펜틸을 나타냄); NHCOCOOCH3; 또는 2-테트라히드로푸릴메톡시를 나타낸다.
바람직하게는, 기 (CH2)zX3R15는 NH2; CH2NH2; (CH2)2NH2; (CH2)3NH2; CONH2; CONHCH3; CON(CH3)2; N(C2H5)2; CH2OH; CH(OH)CH3; CH(OH)CH2CH2; CHO; COCH3; COOH; COOCH3; CH2NHCOOC(CH3)3; (CH2)2NHCOOC(CH3)3; NHSO2CH(CH3)2; 화학식 (CH2)2NHSO2R15{여기에서, R15는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)2CH3, (CH3)3CH3, 벤질, CH2CF3, 2-메톡시카르보닐에틸, 시클로헥실, 10-캄포릴, 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 1-(2-디메틸아미노)나프틸 또는 2-티에닐을 나타냄}의 기; CH(OH)CH2NHSO2CH3; (CH2)3NHSO2CH(CH3)2; COCH2N(OCOC(CH3)2SO2CH3; COCH2NHSO2CH3; 또는 (CH2)2NHCOR15{여기에서, R15는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-티에닐, CH=CH, CH=CHCN, OCH3또는 O(CH2)3CH3를 나타냄}를 나타낸다.
(La)n-X2-(Lb)m에 대한 구체적인 예는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2, COCH2, COCONH, CH(OH)CH2, CONH, NHCO, NHCONH, CH2O, OCH2, OCH2CONH, CH2NH, NHCH2및 CH2CH2이다.
R14는 바람직하게는 비치환 또는 치환 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 벤조티에닐 또는 벤조티아졸릴기이다.
R14에 대한 구체적인 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 4-히드록시이미노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 2-프로프-2-에닐페닐, 4-(4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐)페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-브로모메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-시아노에테닐)페닐, 4-페닐, 2-포르밀페닐, 3-포르밀페닐, 4-포르밀페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 2-프로파노일페닐, 2-(2-메틸-프로파노일)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-부톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-히드록시메틸페닐, 2-(1-히드록시에틸)페닐, 3-(1-히드록시에틸)페닐, 4-(1-히드록시에틸)페닐, 2-(1-히드록시프로필)페닐, 4-(1-히드록시프로필)페닐, 2-(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-N,N-디에틸아미노페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(2-아미노에틸)페닐, 4-(3-아미노프로필)페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르바모일페닐, 4-N-메틸카르바모일페닐, 4-N,N-디메틸카르바모일페닐, 2-이소프로필아미노메틸페닐, 4-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐, 4-(2-이소프로폭시카르복스아미도)에틸페닐, 4-(2-t-부톡시카르복스아미도)에틸페닐, 4-이소프로필술포닐아미노페닐, 4-(2-메탄술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-에틸술포닐아미노)에틸페닐, 4-(3-이소프로필술포닐아미노)프로필페닐, 4-(1-(2-(2-프로판)술포닐아미노)프로필)페닐, 4-(2-프로필술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-이소프로필술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-부틸술포닐아미노)에틸페닐, 4-(1-이소프로필술포닐아미노메틸)에틸페닐, 4-(1-히드록시-1-메탄술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-시클로헥실술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-N,N-디메틸아미노술포닐아미노)에틸페닐, 4-(2-페닐술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(2-플루오로페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-플루오로페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(2-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-메톡시페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(1-(5-디메틸아미노)나프탈렌술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-(2-티에닐)술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-벤즈아미도에틸)페닐, 4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(3-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(3-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(4-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(2-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(1-(2-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(1-(2-(10-캄포르술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(1-(2-(벤질술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-페닐아세트아미도)에틸)페닐, 4-메탄술포닐아미노에타노일페닐, 4-(N-(t-부톡시카르보닐)메탄술포닐아미노에타노일)페닐, 4-(2-(2-티에닐카르복스아미도)에틸)페닐, 티엔-2-일, 5-히드록시메틸티엔-2-일, 5-포르밀티엔-2-일, 티엔-3-일, 5-히드록시메틸티엔-3-일, 5-포르밀티엔-3-일, 2-브로모티엔-3-일, 푸르-2-일, 5-니트로푸르-2-일, 푸르-3-일, 이속사졸-5-일, 3-브로모이속사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 5-트리메틸실릴이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 5-히드록시메틸이속사졸-3-일, 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일, 5-(2-히드록시에틸)이속사졸-3-일, 5-아세틸이속사졸-3-일, 5-카르복시이속사졸-3-일, 5-N-메틸카르바모일이속사졸-3-일, 5-메톡시카르보닐이속사졸-3-일, 3-브로모[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 피라졸-1-일, 티아졸-2-일, 4-히드록시메틸티아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐티아졸-2-일, 4-카르복시티아졸-2-일, 이미다졸-1-일, 2-술프히드릴이미다졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 2-에틸테트라졸-5-일, 2-이소프로필테트라졸-5-일, 2-(2-프로페닐)테트라졸-5-일, 2-벤질테트라졸-5-일, 피리드-2-일, 5-에톡시카르보닐피리드-2-일, 피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 피리드-4-일, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일, 6-클로로피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-메톡시피라진-3-일, 피리미딘-5-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 퀴놀-2-일이다.
R1로 표시되는 비치환 또는 치환 방향족 또는 헤테로방향족기의 예는 비치환 또는 치환 페닐, 푸릴, 티에닐 (예를 들면, 3-티에닐) 및 피리딜 (예를 들면, 3-피리딜)이다.
R1은 바람직하게는 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCO, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시이미노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐), 할로(1-10C)알킬, 시아노(2-10C)알케닐, 페닐 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, 디(1-4C)알킬아미노 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄}의 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기를 나타낸다.
더 바람직하게는, R1은 2-나프틸 또는 하기 화학식들의 기를 나타낸다.
상기 식에서,
R20은 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9[여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함]; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 테트라졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 벤조티아졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m [여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐); 할로(1-10C)알킬; 시아노(2-10C)알케닐; 페닐; (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, 디(1-4C)알킬아미노 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄]의 기를 나타내고,
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 또는 (1-4C)알콕시기를 나타낸다.
R20에 대한 구체적인 예는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시이미노, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 3-히드록시시클로펜틸, 3-옥소시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 아세틸, 아세틸아미노, 에틸카르복스아미도, 프로필카르복스아미도, 1-부타노일아미도, t-부틸카르복스아미도, 아크릴로일아미도, 2-피롤리디닐카르복스아미도, 2-테트라히드로푸릴메톡시, 모르폴리노카르복스아미도, 메틸옥살릴아미도, 시클로프로필카르복스아미도, 시클로부틸카르복스아미도, 시클로펜틸카르복스아미도, 시클로헥실카르복스아미도, 시클로프로필카르바모일, 시클로펜틸카르바모일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, N-메틸피페라지닐, N-벤질피페라지닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 이속사졸-3-일, 티아졸-2-일, 테트라졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-5-일, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 4,5-디히드로-4-메톡시카르보닐티아졸-2-일, 4,5-디히드로-4-메톡시카르보닐-5,5-디메틸티아졸-2-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티아졸-2-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-(4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐)페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-시아노에테닐)페닐, 2-포르밀페닐, 3-포르밀페닐, 4-포르밀페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-카르복시페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-히드록시에틸페닐, 3-(1-히드록시에틸)페닐, 4-(1-히드록시에틸)페닐, 4-(1-히드록시프로필)페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 4-N,N-디에틸아미노페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(2-아미노에틸)페닐, 4-(3-아미노프로필)페닐, 4-(2-아세틸아미노에틸)페닐, 4-t-부톡시카르복실아미노에틸)페닐, 4-(2-t-부톡시카르복실아미노에틸)페닐, 벤질술포닐아미노, 4-이소프로필술포닐아미노페닐, 4-(2-메탄술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-에틸술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-프로필술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-부틸술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-이소프로필술포닐아미노에틸)페닐, 4-(1-히드록시-2-메탄술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-디메틸아미노술포닐아미노에틸)페닐, 4-(1-(2-(2-프로필)술포닐아미노프로필)페닐, 4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-시클로헥실술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-페닐술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(2-플루오로페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-플루오로페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(2-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(4-메톡시페닐)술포닐아미노에틸)페닐, 4-(2-(1-(5-디메틸아미노)나프탈렌술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-(2-티에닐)술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-벤즈아미도에틸)페닐, 4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(3-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(3-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(4-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(2-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐, 4-(2-(2-티에닐카르복스아미도)에틸)페닐, 4-카르바모일페닐, 4-메틸카르바모일페닐, 4-디메틸카르바모일페닐, 4-(2-(2-메틸프로판아미도)에틸)페닐, 4-(2-(3-메틸부탄아미도)에틸)페닐, 벤조일메틸, 벤즈아미도, 2-플루오로벤즈아미도, 3-플루오로벤즈아미도, 4-플루오로벤즈아미도, 2,4-디플루오로벤즈아미도, 3-클로로벤즈아미도, 4-클로로벤즈아미도, 4-브로모벤즈아미도, 4-요오도벤즈아미도, 4-시아노벤즈아미도, 3-메틸벤즈아미도, 4-메틸벤즈아미도, 4-에틸벤즈아미도, 4-프로필벤즈아미도, 4-t-부틸벤즈아미도, 4-비닐벤즈아미도, 2-트리플루오로메틸벤즈아미도, 3-트리플루오로메틸벤즈아미도, 4-트리플루오로메틸벤즈아미도, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈아미도, 2-메톡시벤즈아미도, 3-메톡시벤즈아미도, 4-메톡시벤즈아미도, 4-부톡시벤즈아미도, 4-페닐페닐카르복스아미도, 4-벤질카르복스아미도, 4-페녹시메틸카르복스아미도, 2-플루오로벤질아미노, 벤질옥시, 2-플루오로벤질옥시, 2-히드록시-2-페닐에틸, 2-플루오로페닐카르바모일, 4-(1-(2-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(1-(2-(10-캄포르술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(1-(2-벤질술포닐아미노)에틸)페닐, 4-(2-페닐아세트아미도)에틸)페닐, 4-(메탄술포닐아미노에타노일)페닐, 4-(N-t-부톡시카르보닐)메탄술포닐아미노에타노일)페닐, 2-티에닐카르복스아미도, 2-푸릴카르복스아미도, 3-(5-메틸이속사졸릴)카르복스아미도, 5-이속사졸릴카르복스아미도, 2-벤조티에닐카르복스아미도, 4-(5-메틸-3-페닐이속사졸릴)카르복스아미도, 4-피리딜카르복스아미도, 2-(5-니트로푸릴)카르복스아미도, 2-피리딜카르복스아미도, 6-클로로-2-피리딜카르복스아미도, 2-티에닐술폰아미도, 2-티에닐메틸아미노, 3-티에닐메틸아미노, 2-푸릴메틸아미노, 3-푸릴메틸아미노, 3-아세틸우레이도 및 2-(2-티에닐)에틸우레이도이다.
R21에 대한 구체적인 예는 수소 및 염소이다. R21은 바람직하게는 R20에 대해 오르토이다.
R1에 대한 구체적인 예는 2-나프틸, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-벤즈아미도페닐, 4-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-시클로펜틸페닐, 4-시클로헥실페닐, 4-(2-히드록시메틸페닐)페닐, 4-(4-히드록시메틸페닐)페닐, 4-(2-푸릴)페닐, 4-(3-푸릴)페닐, 4-(2-티에닐)페닐, 4-(3-티에닐)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐, 3-클로로-4-피페리딘-1-일페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-플루오로페닐)페닐, 4-(3-플루오로페닐)페닐, 4-(2-포르밀페닐)페닐, 4-(3-포르밀페닐)페닐, 4-(4-포르밀페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐 및 4-(2-메톡시페닐)페닐이다.
일반식 I의 특정 화합물들은 신규한 것으로 믿어지며 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다. 그러한 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시될 수 있는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기 식에서,
R1은 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐), 할로(1-10C)알킬, 시아노(2-10C)알케닐, 페닐 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, 디(1-4C)알킬아미노 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄}의 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고;
R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐기를 형성함)의 기를 나타내며;
R5, R6, R7및 R8중 하나는 (1-6C)알킬; 아릴(1-6C)알킬; (2-6C)알케닐; 아릴(2-6C)알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R5, R6, R7및 R8중 2개는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하고; R5, R6, R7및 R8중 나머지는 수소를 나타내며;
단, N-(2,2-디페닐에틸)메탄술폰아미드, 및 화학식 I에서 R7이 메틸을 나타내고; R5, R6및 R8이 수소를 나타내며;
(a) R1이 페닐을 나타내고, R2가 메틸, 부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 피페리디닐을 나타내거나;
(b) R1이 4-클로로페닐, 4-니트로페닐 또는 3-메톡시페닐을 나타내고, R2가 메틸을 나타내거나;
(c) R1이 4-니트로페닐을 나타내고, R2가 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물은 제외한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 필요하고(하거나) 원하는 경우 제약학적으로 허용되는 염을 형성함으로써 제조할 수 있다.
R1-L-NH2
R2SO2X
상기 식에서, X는 이탈 원자 또는 이탈기이다.
X로 표시되는 이탈 원자 또는 이탈기는 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자일 수 있다.
반응은 편리하게는 염기; 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화나트륨), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산칼륨), 3급 아민 (예를 들면, 트리에틸아민) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 존재하에 수행한다.
적합한 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
반응은 편리하게는 -20 내지 100℃, 바람직하게는 -5 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행한다.
R1이 4-브로모페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 적절한 보론산 유도체, 예를 들면, 벤젠보론산 유도체와 반응시켜 R1이 다른 4-치환된 페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물로 간편하게 전환시킬 수 있다. 이 반응은 편리하게는 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 테트라키스 (트리아릴포스핀)팔라듐(0) 촉매 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 이 반응에 편리한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 반응을 수행하는 온도는 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 75 내지 120℃ 범위이다. 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 비스 방향족 중간체는 브로모방향족 또는 브로모헤테로방향족 화합물을 유사한 방식으로 방향족 또는 헤테로방향족 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 보론산 유도체는 트리알킬 보레이트, 예를 들면, 트리이소프로필 보레이트를 감온에서 적절한 유기리튬 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 2-플루오로벤젠보론산은 2-플루오로브로모벤젠을 약 -78℃에서 테트라히드로푸란 중에서 부틸리튬과 반응시킨 다음, 이 유기리튬 화합물을 트리이소프로필 보레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R1이 4-브로모페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 브로마이드를 80 내지 140℃, 바람직하게는 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 및 헥사알킬디스탄난 (여기에서, 알킬기는 메틸 또는 n-부틸임)으로 처리하여 4-(트리메틸스타닐)페닐 또는 4-(트리-n-부틸스타닐)페닐기로 전환시킬 수 있다.
이어서, R1이 4-(트리-n-부틸스타닐)페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 80 내지 140℃, 바람직하게는 90 내지 110℃ 범위의 온도에서 디옥산과 같은 비양자성 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매, 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 2-브로모티오펜-5-카르복스알데히드와 같은 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드와 반응시켜 상응하는 4-(아릴)페닐 또는 4-(헤테로아릴)페닐 치환된 화합물을 얻을 수 있다.
R1이 4-브로모페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 브로마이드를 -78℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 디에틸 에테르와 같은 비양자성 용매 중에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf))과 같은 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드와 같은 적절한 알킬- 또는 시클로알킬 그리나드(Grignard) 시약으로 처리하여 R1이 4-시클로펜틸페닐과 같은 4-치환된 알킬- 또는 시클로알킬페닐기를 나타내는 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1이 4-브로모페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 브로마이드를 70 내지 110℃ 범위, 바람직하게는 90℃의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매 및 포름산나트륨의 존재하에 대기압 하에 반응물로 버블링시킨 일산화탄소 기체와 반응시켜 4-치환된 카르복시알데히드페닐(포르밀페닐)기로 전환시킬 수 있다.
R1이 4-히드록시페닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 히드록시페닐기를 25 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 90℃ 범위의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 수소화나트륨의 존재하에 벤질브로마이드와 같은 적절한 알킬할라이드로 처리하여 R1이 알콕시기를 나타내는 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로, 예를 들면, 상응하는 아미드 또는 니트릴을 보란을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 니트릴 또는 아미드 중 일부는 편리하게는 화학식 R1CH2CN의 아세토니트릴, 예를 들면, 4-메톡시페닐아세토니트릴과 같은 치환된 페닐아세토니트릴; 또는 화학식 R1CH2COOR (여기에서, R은 예를 들면, 알킬임)의 아세테이트, 예를 들면, 메틸 4-3급-부틸페닐아세테이트와 같은 페닐아세테이트를 -78 내지 25℃ 범위의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드와 같은 리튬 아미드 강염기 및 메틸 요오다이드와 같은 알킬할라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 에스테르는 산으로 가수분해시키고 (물, 알코올 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 산을 산 클로라이드로 전환시킨 다음 (SOCl2또는 (COCl)2+ DMF(1적)), 수성 암모니아 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 공용매를 사용하여 아미드로 전환시킴으로써 아미드로 전환시킨다.
화학식 II의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 특정 니트릴은 또한 편리하게는 상응하는 케톤 유도체, 예를 들면, (2-아세틸-5-티엔-3-일)티오펜과 같은 화학식 R1COR8의 화합물을 디메틸 에테르 중에서 토실메틸이소시아나이드 및 칼륨 t-부톡시드와 반응시켜 제조할 수 있다.
글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 화학식 I의 화합물의 능력은 다음 시험 절차를 이용하여 증명할 수 있다.
사람 GluR4B를 안정하게 발현하는 HEK 세포의 융합 단층 (유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-583917호에 기재된 바와 같이 얻음)을 포함하는 96웰 평판을 준비하였다. 이어서, 웰 내의 조직 배양 배지를 폐기하고, 웰들을 각각 200 ㎕의 5NaCa 완충액 (글루코즈, 10 mM; 염화나트륨, 138 mM; 염화마그네슘, 1mM; 염화칼륨, 5mM; 염화칼슘, 5mM; N-[2-히드록시에틸]-피페라진-N-[2-에탄술폰산], 10mM; pH 7.1 내지 7.3)으로 1회 세척하였다. 이어서, 평판을 각각의 웰 중 5NaCa 완충액 중 20 μM Fluo3-AM 염료 (몰레쿨라 프로브스 인크 (Molecular Probes Inc, 오리건주 유진))와 함께 암소에서 60분간 배양하였다. 배양한 후, 각각의 웰을 100 ㎕의 5NaCa 완충액으로 1회 세척하고, 200 ㎕의 5NaCa 완충액을 첨가하고, 평판을 30분간 배양하였다.
또한, 다음과 같이 시험용 용액을 제조하였다. 5NaCa 완충액을 사용하여 DMSO 중 시험 화합물의 10 mM 용액으로부터 시험 화합물의 30 μM, 10 μM, 3 μM 및 1 μM 희석액을 제조하였다. 3 ㎖의 5NaCa 완충액에 3 ㎕의 100 mM 시클로티아지드를 첨가하여 100 μM 시클로티아지드 용액을 제조하였다. 498.5 ㎕의 5NaCa 완충액에 1.5 ㎕의 DMSO를 첨가하여 대조 완충 용액을 제조하였다.
이어서, 다음과 같이 각각의 시험을 수행하였다. 각각의 웰 중 200 ㎕의 5NaCa 완충액을 폐기하고, 45 ㎕의 5NaCa 완충액으로 교체하였다. 이어서, 플루오로스캔(FLUOROSKAN) II 형광광도계 (랩시스템즈(Labsystems, Needham Heights, MA, USA; 라이프 사이언시즈 인터내셔날 피엘씨(Life Sciences International Plc)의 지사)로부터 입수)를 사용하여 제1 판독치를 취했다. 이어서, 웰로부터 완충액을 폐기하고, 45 ㎕의 5NaCa 완충액을 외부 웰에 첨가하고, 45 ㎕의 시험 화합물 용액을 내부 웰에 첨가하였다. 이어서, 형광광도계를 사용하여 제2 판독치를 취했다. 이어서, 평판을 형광광도계에서 5분간 방치하고, 제3 판독치를 취했다. 이어서, 15 ㎕의 400 μM 글루타메이트 용액을 각각의 웰에 첨가하고 (최종 글루타메이트 농도 100 μM), 즉시 제4 판독치를 취했다. 약 3분 후, 제5 판독치를 취했다.
제4 판독치에서 제3 판독치를 감하여(글루타메이트로 인한 형광), 시험 화합물, 대조군 및 시클로티아지드 용액의 활성을 결정하였다. 시험 화합물의 활성을 100 μM의 시클로티아지드의 활성에 상대적으로 나타냈다.
다른 시험에서, 사람 GluR4를 안정하게 발현하는 HEK293 세포 (유럽 특허 출원 공개 제EP-A1-0583917호에 기재된 바와 같이 얻음)를 AMPA 수용체 강화제의 전기생리학적 특성화에 사용하였다. 세포외 기록 용액은 (mM); 140 NaCl, 5 KCl, 10 HEPES, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 글루코즈, pH = 7.4 (NaOH, 295 mOsm/㎏를 포함)을 함유하였다. 세포내 기록 용액은 (mM); 140 CsCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N1-[2-에탄술폰산]) 10 EGTA (에틸렌-비스(옥시에틸렌)니트릴로)테트라아세트산), pH = 7.2 (CsOH, 295 mOsm/㎏를 포함)을 함유하였다. 이들 용액을 사용할 때, 기록 피펫은 2 내지 3 ㏁의 저항을 가졌다. 전세포 전압 클램프 (whole cell voltage clamp) 기법을 이용하여, 세포를 -60㎷에서 전압 클램핑시키고, 100 μM 글루타메이트에 대한 대조군 반응을 일으켰다. 일단 이 효능제 챌린지에 대한 안정한 기저 반응을 얻으면, 강화제를 최저 농도로 세포를 세정한 세포외 용액에 도입시키고, 이 농도의 강화제의 존재하에 100 μM의 글루타메이트에 대한 반응을 측정하였다.
최대 강화가 관찰될 때까지, 세정 용액 및 효능제를 함께 적용한 용액 모두에서 강화제의 농도를 1/2 로그 단위로 증가시켰다. 이러한 방식으로 모은 데이타를 힐(Hill)의 식에 도입하여 강화제의 효력을 나타내는 EC50값을 얻었다. 이어서, 대조군 용액 및 효능제 함유 용액 모두에서 강화제를 세척하여 그의 반전을 조사하였다. 일단 효능제 챌린지에 대한 대조군 반응이 재확립되면, 세정 용액 및 효능제 함유 용액 모두에 그를 포함시켜 100 μM의 시클로티아지드에 의한 이들 반응의 강화를 측정하였다. 이러한 방식으로, 시클로티아지드의 효능에 상대적인 강화제의 효능을 측정할 수 있었다.
본원에 예시된 화합물들은 상기 시험에서 적어도 30 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 28의 화합물은 230±59 nM의 EC50을 갖는다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 쉽게 입수가능한 공지된 성분들을 사용하여 공지된 절차에 따라 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분들을 보통 담체와 함께 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 또는 캡슐제, 사세제, 페이퍼제 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 포함시킬 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 담체는 비히클, 부형제 또는 활성 성분에 대한 매질 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지제, 사세제, 카셋제, 엘릭서제, 현탁액제, 유액제, 액제, 시럽제, 에어로졸제, 예를 들면, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액제 및 멸균 포장 분말제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검, 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유를 포함한다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계의 잘 공지된 절차를 이용하여 환자에 투여한 후 활성 성분을 신속, 지속 또는 지연 방출하도록 제제화할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제제화하고, 각각의 투여형은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 300 ㎎ (예를 들면, 25 ㎎)의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자 및 다른 포유동물에게 단위 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적합한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유한다. 다음 제제예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
제제예 1
경질 젤라틴 캡슐제를 다음 성분들을 사용하여 제조한다:
용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
전분 (건조) 200
스테아르산마그네슘 10
총량 460 ㎎
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤란틴 캡슐에 460 ㎎ 용량으로 충전시켰다.
제제예 2
각각 60 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
활성 성분 60 ㎎
전분 45 ㎎
미세결정성 셀룰로즈 35 ㎎
폴리비닐피롤리돈 4 ㎎
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
활석 1 ㎎
총량 150 ㎎
활성 성분, 전분 및 셀롤로즈를 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 14 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이어서, 미리 60 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후 타정기에서 압축하여 각각 150 ㎎ 중량의 정제를 수득하였다.
물론, 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 투여할 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 특정 질환 및 유사한 고려사항을 포함한 케이스를 둘러싸고 있는 구체적인 상황에 따라 결정될 것이다. 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함한 다양한 경로로 투여할 수 있다. 별법으로, 화합물은 연속 주입으로 투여할 수 있다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는, 일일 투여량은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏일 것이다.
하기 제조예 및 실시예로 본 발명을 예시한다.
제조예 1
2-(4-브로모페닐)프로피오니트릴
387 ㎖의 디메틸 카르보네이트 중 50.0 g (225.0 밀리몰)의 4-브로모페닐-아세토니트릴 및 1.8 g (12.8 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액을 180℃에서 밀폐 용기에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 100 ㎖의 물로 1회, 100 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 1회 및 100 ㎖의 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 단로(short path) 증류 장치를 통해 감압하에 증류시켜 40.3 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 2
2-(4-브로모페닐)프로필아민 히드로클로라이드
환류하에 35.0 ㎖의 테트라히드로푸란 중 35.2 g (167.6 밀리몰)의 제조예 1의 물질의 용액에 18.4 ㎖ (184.3 밀리몰)의 10M 보란-디메틸-술피드를 주사기로 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 환류하에 1시간 동안 더 가열하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, pH 2가 될 때까지 메탄올 중 염화수소 포화 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 진공에서 2회 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 에틸 에테르로 세정하고, 진공에서 건조시켜 31.2 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 3
2-플루오로벤젠보론산
400 ㎖의 테트라히드로푸란 중 50 g (285.6 밀리몰)의 2-플루오로브로모벤젠의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 200 ㎖ (320.0 밀리몰)의 1.6M n-부틸리튬을 캐눌라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, 98.9 ㎖ (428.4 밀리몰)의 트리이소프로필 보레이트를 캐눌라를 통해 첨가하고, 60분 동안 계속 교반하였다. 냉각조를 꺼내고, 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 150 ㎖의 6N 염산을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물에 100 ㎖의 염수를 첨가한 다음, 유기층을 분리시키고, 수성층을 30 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로부터 재결정화시켜 25.2 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 4
2-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필아민
100 ㎖의 클로로포름 및 100 ㎖의 포화 중탄산나트륨 중 11.8 g (55.0 밀리몰)의 제조예 2의 물질 용액에 12.0 g (55.0 밀리몰)의 디-3급-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 30 ㎖의 클로로포름으로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 16.5 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 5
2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필아민
140 ㎖의 톨루엔 중 12.5 g (39.8 밀리몰)의 제조예 4의 물질, 6.7 g (47.7 밀리몰)의 제조예 3의 물질 및 8.2 g (59.7 밀리몰)의 탄산칼륨의 탈기 용액에 2.3 g (1.9 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 300 ㎖의 물 및 150 ㎖의 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (500 g의 실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 9.3 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 6
2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필아민
100 ㎖의 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 중 9.3 g의 제조예 5 물질의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 11.7 g의 물질을 얻었다. 이 물질을 100 ㎖의 에테르에 용해시키고, 50 ㎖의 1N 수산화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 5.48 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 7
2-(4-이소프로필페닐)프로피오니트릴
250 ㎖의 플라스크에서, 8.00 g (50.2 밀리몰)의 4-이소프로필페닐아세토니트릴을 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 52.8 ㎖ (52.8 밀리몰)의 (테트라히드로푸란 중 1M) 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3.29 ㎖ (52.8 밀리몰)의 요오도메탄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 주변 온도까지 서서히 가온시킨 다음, 0.2M 염산으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 6.32 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
장 탈착(Field Desorption) 질량 스펙트럼: M = 173.
C12H15N에 대한 분석: 이론치: C, 83.19; H, 8.73; N, 8.08.
측정치: C, 82.93; H, 8.57; N, 8.02.
제조예 8
2-(4-이소프로필페닐)프로필아민 히드로클로라이드
응축기가 장착된 100 ㎖의 플라스크에서, 1.90 g (11.0 밀리몰)의 2-(4-이소프로필페닐)프로피오니트릴을 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (70 ㎖)에 용해시켰다. 보란-메틸 술피드 착화합물 (테트라히드로푸란 중 10.0-10.2M, 1.20 ㎖, 12.1 밀리몰)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류온도로 가열하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 메탄올 중 염산 포화 용액을 백색 침전물이 형성될 때까지 서서히 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 백색 고체를 디에틸 에테르로 4회 연마시켰다. 진공하에 건조시켜 1.76 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 9
2-(4-메톡시페닐)프로피오니트릴
5.00 g (34.0 밀리몰)의 4-메톡시페닐아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 7의 방법에 따라 6.32 g의 표제 화합물을 수득하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 161.
C10H11NO에 대한 분석: 이론치: C, 74.51; H, 6.88; N, 8.69.
측정치: C, 74.34; H, 6.67; N, 8.93.
제조예 10
2-(4-메톡시페닐)프로필아민 히드로클로라이드
2.75 g (17.1 밀리몰)의 제조예 9의 생성물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 8의 방법에 따라 2.77 g (81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C10H16ClNO에 대한 분석: 이론치: C, 59.55; H, 8.00; N, 6.94.
측정치: C, 59.33; H, 7.89; N, 6.71.
제조예 11
메틸 2-(4-t-부틸페닐)프로파노에이트
23.3 ㎖의 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (1.0M, 23 밀리몰)을 100 ㎖의 무수 THF 중 4.75 g (23 밀리몰)의 메틸 4-3급-부틸페닐아세테이트에 -78℃의 질소하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 1.5 ㎖ (24 밀리몰)의 메틸 요오다이드를 적가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다. 혼합물을 200 ㎖의 H2O에 붓고, 목적하는 생성물을 500 ㎖의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 500 ㎖의 H2O로 재세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 5.12 g의 흑색 오일을 수득하였다. 이 오일을 헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물 함유 분획을 합치고, 감압하에 농축시켜 2.65 g (53%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 220.
제조예 12
메틸 2-(4-t-부틸페닐)부타노에이트
4 g (19 밀리몰)의 메틸 4-3급-부틸페닐아세테이트, 19.5㎖ (1.0M, 19 밀리몰)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 3.12 g (20 밀리몰)의 에틸 요오다이드를 제조예 1에 기재된 바와 같이 반응시켜 5.13 g의 갈색 오일을 얻었다. 헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 2.35 g (53%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 234.
제조예 13
메틸 2-(4-t-부틸페닐)-2-메틸프로파노에이트
4.75 g (23 밀리몰)의 메틸 4-3급-부틸페닐아세테이트, 46.6 ㎖ (1.0M, 46 밀리몰)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 6.80 g (48 밀리몰)의 메틸 요오다이드를 제조예 11에 기재된 바와 같이 반응시켜 4.73 g의 조 오일을 얻었다. 헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 2.0 g (37%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 234.
제조예 14
에틸 2-(2-나프틸)프로파노에이트
5 g (23 밀리몰)의 에틸 2-나프틸아세테이트, 23.3 ㎖ (1.0M, 23 밀리몰)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 1.5 ㎖ (24 밀리몰)의 메틸 요오다이드ㄴ를 제조예 11에 기재된 바와 같이 반응시켜 5.71 g의 흑색 오일을 얻었다. 헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 2.85 g (54%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 228.
제조예 15
2-(4-t-부틸페닐)프로판산
2.60 g (12 밀리몰)의 제조예 11의 생성물 및 1.75 g (42 밀리몰)의 수산화리튬을 테트라히드로푸란 (189 ㎖), CH3OH (63 ㎖) 및 H2O (63 ㎖)의 3가지 용매 용액에 넣고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 백색 고체를 200 ㎖의 1N HCl에 용해시키고, 목적하는 생성물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 1.21 g (49%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 206.
제조예 16
2-(4-t-부틸페닐)부탄산
제조예 15의 방법에 따라, 제조예 12의 생성물을 출발 물질로 사용하고 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.14 g)을 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 220.
제조예 17
2-(4-t-부틸페닐)-2-메틸프로판산
제조예 15의 방법에 따라, 제조예 13의 생성물을 출발 물질로 사용하고 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.75 g)을 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 220.
제조예 18
2-(2-나프틸)프로판산
제조예 15의 방법에 따라, 제조예 14의 생성물을 출발 물질로 사용하고 헥산/에틸 아세테이트 9:1로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (3.81 g)을 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 214.
제조예 19
2-(4-t-부틸페닐)프로피온아미드
900 ㎎ (4.4 밀리몰)의 제조예 15의 생성물을 N2하의 주변 온도에서 옥살릴 클로라이드 (10 ㎖)에 이어 CH2Cl2(10 ㎖)에 부분적으로 첨가하였다. 1방울의 DMF를 첨가하여 반응을 개시하였다. 기체가 발생되었고, 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 오일을 얻었다. 용해시키기 위해 디옥산 (10 ㎖)을 주변 온도에서 교반시키면서 첨가하고, 28% 수산화암모늄 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 50 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 50 ㎖의 H2O로 1회 재세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 770 ㎎의 고체를 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 555 ㎎ (61%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 205.
제조예 20
2-(4-t-부틸페닐)부탄아미드
제조예 19의 방법에 따라, 제조예 16의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1의 용매로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 471 ㎎ (60%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 219.
제조예 21
2-(4-t-부틸페닐)-2-메틸프로피온아미드
제조예 19의 방법에 따라, 제조예 17의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용액으로 1/2시간 동안 연마시키고, 여과하여 1.16g의 백색 고체를 얻었다. 이후 에틸 아세테이트/에탄올 1:1로부터 재결정화시켜 판상물로서 80% 회수하였다. 질량 스펙트럼: M = 219.
제조예 22
2-(2-나프틸)프로피온아미드
제조예 19의 방법에 따라, 제조예 18의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 1.65 g (90%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 199.
제조예 23
2-(4-t-부틸페닐)프로필아민
25 ㎖의 보란-테트라히드로푸란 착화합물 (1.0M, 0.025 몰)을 주사기로 1.10 g (5.4 밀리몰)의 제조예 19의 생성물 (60 ㎖)에 N2하의 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 포화된 HCl/메탄올 용액 (5 ㎖)을 주변 온도에서 심하게 발포시키면서 주사기로 첨가하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 100 ㎖의 1N NaOH에 용해시키고, 유리된 유리 아민을 200 ㎖의 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 유기층을 200 ㎖의 H2O로 1회 재세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1.21 g의 갈색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/MeOH 9:1 내지 MeOH의 용매 구배로 용출시키면서 크로마토그래피 (크로마토트론(chromatotron)-2000 미크론 로터)시켜 856 ㎎ (83%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M = 191.
제조예 24
2-(4-t-부틸페닐)부틸아민
제조예 23의 방법에 따라, 제조예 20의 생성물을 출발 물질로 사용하여 540 ㎎의 표제 화합물을 오일로서 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 205.
제조예 25
2-(4-t-부틸페닐)-2-메틸프로필아민
제조예 23의 방법에 따라, 제조예 21의 생성물을 출발 물질로 사용하고, 크로마토그래피 용매로서 메탄올을 사용하여 428 ㎎ (42%)의 표제 화합물을 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 205.
제조예 26
2-(2-나프틸)프로필아민
제조예 23의 방법에 따라, 제조예 22의 생성물을 출발 물질로 사용하고, 크로마토그래피 용매로서 메탄올을 사용하여 450 ㎎ (44%)의 표제 화합물을 오일로서 제조하였다. 질량 스펙트럼: M = 185.
제조예 27
메틸 1-(4-t-부틸페닐)시클로프로판카르복실레이트
100 ㎖의 무수 THF 중 4 g (19.4 밀리몰)의 메틸 4-3급-부틸페닐아세테이트, 39 ㎖ (1.0M, 2 당량)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 3 g (2 당량)의 1-브로모-2-클로로에탄을 반응 혼합물을 처리 전에 주변 온도에서 1시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 제조예 11에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 이 반응으로 갈색 오일 4.21 g을 얻었다. 이 물질을 헥산 내지 헥산/EtOAc 19:1의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 1.57 g (35%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 58-60℃.
C15H20O2에 대한 분석: 이론치: C, 77.37; H, 8.81.
측정치: C, 77.54; H, 8.68.
제조예 28
1-(4-t-부틸페닐)시클로프로판카르복실산
1 g (4.3 밀리몰)의 제조예 27의 생성물 및 650 ㎎ (15.5 밀리몰)의 수산화리튬을 THF (66 ㎖), 메탄올 (22 ㎖) 및 H2O (22 ㎖)의 3용매 용액에 넣고, 제조예 15에 기재된 바와 같이 반응시켜 840 ㎎의 고체를 얻었다. 이 물질을 용매로서 헥산/EtOAc 1:1로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 600 ㎎ (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >150℃ 분해.
C14H18O2에 대한 분석: 이론치: C, 77.03; H, 8.31.
측정치: C, 77.08; H, 8.02.
제조예 29
1-(4-t-부틸페닐)시클로프로판카르복스아미드
580 ㎎ (2.7 밀리몰)의 제조예 27의 생성물, 옥살릴 클로라이드(10 ㎖), 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 1방울의 DMF를 제조예 19에 기재된 바와 같이 반응시켜 573 ㎎의 조 산 클로라이드를 얻었다. 제조예 27에 기재된 바와 같이 28% 수산화암모늄 (10 ㎖) 및 디옥산 (10 ㎖)을 사용하여 아미드를 전환시켜 590 ㎎의 고체를 얻었다. 헥산/EtOAc 19:1로 연마시킨 다음, 여과하여 백색 고체로서 510 ㎎ (87%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 178-180℃.
C14H19NO에 대한 분석: 이론치: C, 77.38; H, 8.81; N, 6.45.
측정치: C, 77.53; H, 8.77; N, 6.39.
제조예 30
1-(4-t-부틸페닐)시클로프로필메틸아민
THF (50 ㎖) 중 7 ㎖의 보란-테트라히드로푸란 착화합물 (1.0M, 7 밀리몰) 및 500 ㎎ (2.3 밀리몰)의 제조예 29의 생성물을 제조예 23에 기재된 바와 같이 반응시켜 510 ㎎의 오일을 얻었다. EtOAc/메탄올 9:1 내지 메탄올의 용매 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 222 ㎎ (47%)를 수득하였다. 융점: 39-41℃.
C14H21N에 대한 분석: 이론치: C, 82.70; H, 10.41; N, 6.89.
측정치: C, 81.36; H, 10.13; N, 7.24.
제조예 31
2-(4-브로모페닐)프로필아민 히드로클로라이드
800 ㎖의 무수 디메톡시에탄 중 50.0 g (251.2 밀리몰)의 4-브로모-아세토페논 및 49.0 g (251.2 밀리몰)의 토실메틸 이소시아나이드의 -15℃ 용액에 230 ㎖의 3급-부틸 알콜 중 50.7 g (452.2 밀리몰)의 칼륨 3급-부톡시드의 가열 용액을 0℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가를 완료한 다음, 반응물을 -5℃에서 45분 동안 교반하였다. 냉각조를 꺼내고, 반응물을 2.5시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 200 ㎖ 부피가 되게하고, 500 ㎖의 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 4회 추출하고, 합한 유기 분획을 무수 시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 55 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 환류 온도로 가열하였다. 환류 용액에 27.6 ㎖ (276.3 밀리몰)의 10.0M 보란-디메틸술피드 착화합물을 서서히 적가하였다. 첨가를 완류한 후에, 20분 동안 환류시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 염화수소로 포화된 메탄올을 pH 2에 도달할 때까지 매우 서서히 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 진공에서 재농축시켰다. 고체 잔류물을 125 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 여과하고, 에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 진공에서 건조시켜 25.4 g (40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 15.6 g (25%)의 표제 화합물을 추가로 수득하였다.
제조예 32
2-(4-메틸페닐)프로피오니트릴
제조예 7에 기재된 바와 같이 4-메틸페닐-아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C10H11N에 대한 분석: 이론치: C, 82.72; H, 7.64; N, 9.65.
측정치: C, 82.75; H, 7.42; N, 9.94.
제조예 33
2-(4-메틸페닐)프로필아민 히드로클로라이드
제조예 8에 기재된 바와 같이 제조예 32의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M = 150 (M-HCl).
제조예 34
2-(4-벤질옥시페닐)프로피오니트릴
4-히드록시페닐아세토니트릴 (15.3 g, 114.9 밀리몰)을 디메틸포름아미드 (120 ㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 (23.78 g, 172.4 밀리몰), 브롬화벤질 (20.64 g, 120.6 밀리몰) 및 요오드화칼륨 (3.81 g, 30.0 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 4-벤질옥시페닐-아세토니트릴이 용액으로부터 침전되었다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 물로 (3회) 세척하였다. 황색 결정으로서 24.8 g (97%)를 얻었다. 제조예 7에 기재된 바와 같이 4-벤질옥시페닐-아세토니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율 76%. 장 탈착 질량 스펙트럼: M = 237.2.
C16H15NO에 대한 분석: 이론치: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
측정치: C, 80.93; H, 6.46; N, 6.11.
제조예 35
2-(4-벤질옥시페닐)프로필아민 히드로클로라이드
제조예 2에 기재된 바와 같이 제조예 34의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C16H20ClNO에 대한 분석: 이론치: C, 59.55; H, 8.00; N, 6.94.
측정치: C, 59.33; H, 7.89; N, 6.71.
제조예 36
N-t-부톡시카르보닐-N-(2-(4-히드록시페닐)프로필) 2-프로판술폰아미드
실시예 40의 생성물 (7.6 g, 23.8 밀리몰)을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물에 디-3급-부틸 디카르보네이트 (5.71 g, 26.2 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.45 g, 11.9 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 황산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 보호된 술폰아미드 (9.00 g, 21.0 밀리몰)을 에틸 아세테이트:H2O (5:1)에 용해시키고, 포름산암모늄 (2.0 g, 31.5 밀리몰)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 탄소 상 (10%) 팔라듐 (0.9 g)을 반응물에 첨가하고, 주변 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축시켜 5.51 g (78%)의 표제 화합물을 수득하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M = 329.1.
C15H23NO5S에 대한 분석: 이론치: C, 54.69; H, 7.04; N, 4.25.
측정치: C, 53.70; H, 7.72; N, 4.04.
제조예 37
2-(4-브로모페닐)-1-니트로-1-메틸에틸렌
200 ㎖의 톨루엔 중 30.0 g (162 밀리몰)의 4-브로모벤즈알데히드, 116 ㎖ (1.6 몰)의 니트로에탄 및 37.5 g (486 밀리몰)의 아세트산 암모늄의 용액을 딘 앤드 스탁 트랩 하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 80℃로 냉각하고, 1 ㎖의 진한 황산을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 200 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 60 ㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 18.7 g (47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 38
2-(4-브로모페닐)-1-니트로-1-메틸에탄
55 ㎖의 테트라히드로푸란 (THF) 중 1.3 g (33.9 밀리몰)의 리튬 암모늄 히드리드의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 5 ㎖의 THF 중 4.1 g (16.9 밀리몰)의 제조예 37 물질의 용액을 적가하였다. 1.3 ㎖의 물, 1.3 ㎖의 1M 수산화나트륨 및 4.0 ㎖의 물을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하여 3.0 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 39
N-2-(4-브로모페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
150 ㎖의 디클로로메탄 중 15.0 g (59.9 밀리몰)의 제조예 31의 물질 및 18.4 ㎖ (131.8 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10 ㎖의 디클로로메탄 중 8.1 ㎖ (71.9 밀리몰)의 2-프로필술포닐 클로라이드를 5분에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 철야 교반한 다음, 반응물을 200 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 세척하고, 층이 분리되었고, 수성층을 100 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (500 g의 실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 11.0 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 40
N-2-(4-트리-n-부틸스타닐페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
35 ㎖의 톨루엔 중 4.8 g (15.1 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 2.1 ㎖ (15.1 밀리몰)의 트리에틸아민 및 8.0 ㎖ (15.9 밀리몰)의 헥사부틸디틴의 탈기 용액에 0.9 g (0.8 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 35 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 50 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (350 g의 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 투명한 무색 오일로서 3.5 g (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C24H45NO2SSn에 대한 분석: 이론치: C, 54.35; H, 8.55; N, 2.64.
측정치: C, 54.41; H, 8.16; N, 2.74.
질량 스펙스럼: M = 530.
제조예 41
2-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)에틸아민
100 ㎖의 클로로포름 중 10.0 g (50.0 밀리몰)의 4-브로모펜에틸아민 및 11.0 g (50.0 밀리몰)의 디-3급-부틸 디카르보네이트의 실온 용액에 100 ㎖의 중황산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 100 ㎖의 물로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 100 ㎖의 클로로포름으로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기물을 100 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 14.6 g (97%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+1 = 301.
제조예 42
4-시아노페닐보론산
100 ㎖의 테트라히드로푸란 중 10.0 g (54.9 밀리몰)의 4-브로모벤조니트릴의 용액을 -85℃로 냉각시킨 후에, 36.0 ㎖ (57.6 밀리몰)의 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 19.0 ㎖ (82.4 밀리몰)의 트리이소프로필보레이트를 첨가하였다. 혼합물을 -85℃에서 30분 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 혼합물에 35 ㎖의 5N 염산을 첨가하고, 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 희석하고, 100 ㎖의 에틸 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로부터 재결정화시켜 2.0 g (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 43
N-2-(4-포르밀페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
50 ㎖의 테트라히드로푸란 중 4.6 g (14.5 밀리몰)의 제조예 39의 물질의 용액을 -85℃로 냉각하고, 19 ㎖ (30.5 밀리몰)의 1.6M n-부틸리튬을 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 -85℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2.2 ㎖ (29.0 밀리몰)의 N,N-디메틸포름아미드를 주사기로 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 100 ㎖의 염수 및 50 ㎖의 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 20 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (200 g의 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 2.2 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 44
N-2-(4-(4-(1-히드록시-2-(N-(t-(부톡시카르보닐)-메틸술폰아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-(t-부톡시카르보닐)메탄술폰아미드
200 ㎖의 디클로로메탄 중 15.0 g (157.7 밀리몰)의 메탄술폰아미드, 17.6 g (173.5 밀리몰)의 트리에틸아민 및 1.9 g (15.8 밀리몰)의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 200 ㎖의 디클로로메탄 중 37.9 g (173.5 밀리몰)의 디-t-부틸디카르보네이트를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2.25시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 200 ㎖의 1N 염산으로 1회, 100 ㎖의 물로 1회 및 100 ㎖의 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키 고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 100 ㎖의 헥산에 현탁시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 26.1 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C7H13NO4S 에 대한 분석: 이론치: %C, 36.91; %H, 6.71; %N, 7.17.
측정치: %C, 36.97; %H, 6.79; %N, 7.04.
질량 스펙트럼: M+1 = 196.
B. N-(4-브로모페닐)카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐 메탄-술폰아미드
25 ㎖의 아세토니트릴 중 1.0 g (5.1 밀리몰)의 단계 A의 물질, 1.4 g (5.1 밀리몰)의 2,4'-디브로모아세토페논 및 0.8 g (5.6 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 15 ㎖의 물로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1.5 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C14H17NBrO5S에 대한 분석: 이론치: %C, 42.87; %H, 4.63; %N, 3.57.
측정치: %C, 43.11; %H, 4.66; %N, 3.37.
질량 스펙트럼: M-1 = 391.
C. N-[2-(4-브로모페닐)2-히드록시에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)메탄-술폰아미드
25 ㎖의 에탄올 중 2.6 g (6.7 밀리몰)의 단계 B의 물질 용액에 0.3 g (6.7 밀리몰)의 나트륨 보로히드리드를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 25 ㎖의 에틸 아세테이트 및 25 ㎖의 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.6 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C14H19NBrO5S에 대한 분석: 이론치: %C, 42.65; %H, 5.11; %N, 3.55.
측정치: %C, 42.60; %H, 5.08; %N, 3.46.
질량 스펙트럼: M = 394.
D. 5 ㎖의 톨루엔 중 0.6 g (1.5 밀리몰)의 단계 C의 물질 및 0.8 g (1.5 밀리몰)의 제조예 40의 물질의 용액에 0.08 g (0.07 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 16시간 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 8 ㎖의 포화 플루오르화칼륨 수용액으로 1회 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 5 ㎖의에틸 아세테이트로 각각 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.3 g (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C26H38N2O7S2·0.05 CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 55.80; %H, 6.84; %N, 5.00.
측정치: %C, 55.47; %H, 6.93; %N, 4.72.
질량 스펙트럼: M = 554.
제조예 45
디브로모포르말독심
1200 ㎖의 물 중 150 g (1.6 몰)의 글리옥실산 및 142 g (2.0 몰)의 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액을 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 342 g (4.1 몰)의 중탄산나트륨 및 1000 ㎖의 디클로로메탄을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 700 ㎖의 디클로로메탄 중 147 ㎖ (2.8 몰)의 브롬 용액을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 300 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 93.1 g (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 46
2-트리메틸스타닐티아졸
A. 120 ㎖의 테트라히드로푸란 중 5.0 g (58.7 밀리몰)의 티아졸의 -78℃ 용액에 36.7 ㎖ (58.7 밀리몰)의 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 15 ㎖의 테트라히드로푸란 중 11.7 g (58.7 밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 꺼내고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 물로 희석하고, 100 ㎖의 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 에틸 에테르에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 3.6 g (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 47
N-2-(4-브로모페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
150 ㎖의 디클로로메탄 중 10.0 g (50 밀리몰)의 4-브로모펜에틸아민 및 7.6 ㎖ (55 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액에 40 ㎖의 디클로로메탄 중 6.2 ㎖ (55 밀리몰)의 이소프로필술포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 1N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 100 ㎖의 디클로로메탄으로 1회 각각 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 6.7 g (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 48
N-2-(4-(트리-n-부틸스타닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
55 ㎖의 톨루엔 중 5.0 g (16.3 밀리몰)의 제조예 47의 물질, 9.9 g (17.1 밀리몰)의 비스-트리-n-부틸스탠 및 2.3 ㎖ (16.3 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액에 0.9 g (0.8 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 55 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 20 ㎖의 에테르로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (400 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 3.5 g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 49
4-(4-브로모페닐)-1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아진
A. 에틸 4-브로모페닐아세테이트
250 ㎖의 아세토니트릴 중 25.0 g (116.3 밀리몰)의 4-브로모페닐아세트산, 24.1 g (174.4 밀리몰)의 탄산칼륨 및 10.2 ㎖ (127.9 밀리몰)의 요오도에탄을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 200 ㎖의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 1회 세척하였가. 유기층을 분리시키고, 수성층을 75 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 16.2 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 페닐 3-카르브에톡시-3-(4-브로모페닐)프로필-술포네이트
130 ㎖의 톨루엔 중 16.2 g (66.6 밀리몰)의 단계 A의 물질, 4.6 g (33.3 밀리몰)의 탄산칼륨 및 4.4 g (16.7 밀리몰)의 18-크라운-6의 용액을 90℃에서 가열하고, 35 ㎖의 톨루엔 중 6.1 g (33.3 밀리몰)의 페닐 비닐술포네이트를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고, 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 100 ㎖의 반정도 포화된 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (워터스(Waters) 2000, 15% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 4.8 g (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H19O5SBr에 대한 분석: 이론치: %C, 50.59; %H, 4.48.
측정치: %C, 50.61; %H, 4.47.
질량 스펙트럼: M+1 = 428.
C. 페닐 3-카르복시-3-(4-브로모페닐)프로필술포네이트
40 ㎖의 메탄올 중 4.8 g (11.3 밀리몰)의 단계 B 물질의 용액에 6.8 ㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 50 ㎖의 물에 용해시키고, 20 ㎖의 에틸 에테르로 각각 3회 추출하였다. 수성층을 10% 중황산나트륨 수용액으로 pH 2로 산성화시키고, 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 4.1 g (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C16H15O5SBr에 대한 분석: 이론치: %C, 48.13; %H, 3.79.
측정치: %C, 48.17; %H, 3.53.
질량 스펙트럼: M = 399.
D. 페닐 3-카르복스아미도-3-(4-브로모페닐)프로필-술포네이트
23 ㎖의 테트라히드로푸란 중 4.1 g (10.2 밀리몰)의 단계 C의 물질 및 2.0 ㎖ (14.3 밀리몰)의 트리에틸아민의 0℃ 용액에 1.9 ㎖ (14.3 밀리몰)의 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음, 메탄올 중 11.2 ㎖ (22.4 밀리몰)의 2N 암모니아 용액을 첨가하였다. 냉각조를 꺼내고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 ㎖의 물로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 25 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (250 g의 실리카겔, 35% 아세톤/헥산)시켜 1.7 g (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: M = 398.
E. 4-(4-브로모페닐)-1,1,3-트리옥소테트라히드로-1,2-티아진
15 ㎖의 테트라히드로푸란 중 9.0 ㎖ (9.0 밀리몰)의 칼륨 3급-부톡시드의 1.0M 테트라히드로푸란 용액의 0℃ 용액에 14 ㎖의 테트라히드로푸란 중 1.7 g (4.5 밀리몰)의 단계 D 물질의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각조를 꺼내고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 25 ㎖의 물로 희석하고, 10 ㎖의 에틸 에테르로 각각 2회 추출하였다. 수성층을 10% 중황산나트륨 수용액으로 pH 2로 산성화시키고, 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (75 g의 실리카겔, 0.25% 아세트산/40% 아세톤/헥산)시켜 0.2 g (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C10H10NO3SBr에 대한 분석: 이론치: %C, 39.49; %H, 3.31; %N, 4.61.
측정치: %C, 39.74; %H, 3.23; %N, 4.42.
질량 스펙트럼: M = 304.
F. 3 ㎖의 디옥산 중 0.13 g (0.4 밀리몰)의 단계 E의 물질 및 0.2 g (4.9 밀리몰)의 나트륨 보로히드리드의 현탁액에 0.4 ㎖ (4.9 밀리몰)의 트리플루오로아세트산을 주사기로 서서히 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 3 ㎖의 메탄올로 희석하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 꺼내어, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5 ㎖의 1N 염산으로 각각 2회 및 5 ㎖의 20% 포화 중탄산나트륨 수용액/염수로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 0.1 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C10H12NO3SBr에 대한 분석: 이론치: %C, 41.39; %H, 4.17; %N, 4.83.
측정치: %C, 41.10; %H, 4.34; %N, 4.76.
질량 스펙트럼: M-1 = 289.
제조예 50
D,L-페니실라민 메틸 에스테르 히드로클로라이드
200 ㎖의 메탄올 중 10.0 g (67.0 밀리몰)의 D,L-페닐실라민의 현탁액을 통해 염화 수소를 5분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 주변 온도로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 12.6 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: M = 163.
제조예 51
N-(t-부톡시카르보닐)-4-트리부틸스타닐아닐린
A. N-(t-부톡시카르보닐)-4-브로모아닐린
30 ㎖의 테트라히드로푸란 중 6.0 g (39.4 밀리몰)의 4-브로모아닐린의 용액에 테트라히드로푸란 중 69.8 ㎖ (69.8 밀리몰)의 1.0M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 10 ㎖의 테트라히드로푸란 중 7.6 g (34.9 밀리몰)의 디-t-부틸디카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 50 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 25 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (250 g의 실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 5.0 g (53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C11H14NO2Br에 대한 분석: 이론치: %C, 48.55; %H, 5.19; %N, 5.15.
측정치: %C, 48.81; %H, 5.29; %N, 4.95.
질량 스펙트럼: M-1 = 271.
B. 45 ㎖의 톨루엔 중 4.9 g (18.0 밀리몰)의 단계 A의 물질, 2.6 ㎖ (18.9 밀리몰)의 트리에틸아민, 9.6 ㎖ (18.9 밀리몰)의 비스(트리부틸틴) 및 1.0 g (0.9 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 탈기 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 40 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 50 ㎖의 10% 중황산나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (400 g의 실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1.4 g (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼: M+1 = 483.
제조예 52
N-(2-(4-트리-n-부틸스타닐페닐)프로필 메탄술폰아미드
제조예 40의 방법에 따라 실시예 1의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물 (3.6 g)을 제조하였다.
제조예 53
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 아민
A. 2-(3-티에틸)페닐-N-(t-부톡시카르보닐)프로필 아민
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.7 g (2.2 밀리몰)의 제조예 4의 물질, 0.3 g (2.4 밀리몰)의 티오펜-3-보론산 및 0.46 g (3.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.025 g (0.11 밀리몰)의 팔라듐(II)아세테이트 및 0.058 g (0.22 밀리몰)의 트리페닐 포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 ㎖의 염수를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.44 g (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 4 ㎖의 디클로로메탄 및 1 ㎖의 트리플루오로아세트산 중 0.4 g (1.3 밀리몰)의 제조예 53A의 물질의 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트 및 5 ㎖의 포화 중탄산 나트륨에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 0.21 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 54A
4-(N,N-디벤질아미노)페닐아세토니트릴
무수 DMF (150 ㎖) 중 4-아미노페닐아세토니트릴 (20 g, 151.3 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 (50.1 g, 363.1 밀리몰), 브롬화벤질 (54.4 g, 318 밀리몰) 및 요오드화칼륨 (5 g, 0.2 30.0 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (200 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc:헥산)으로 더 정제하여 36.2 g (76%)의 순수한 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 312.
제조예 54B
1-클로로프로프-2-일 술포닐 클로라이드
100 ㎖의 물 중 염소의 0℃ 포화 용액에 15.7 ㎖ (200 밀리몰)의 프로필렌 술피드를 염소를 혼합물에 버블링시키면서 적가하였다. 첨가후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 오일을 분리하고, 수성층을 20 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (CaCl2), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 진공 증류하여 10.8 g (30%)의 표제 화합물을 수득하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M-1 = 176.
제조예 55
2-(4-(N,N-디벤질아미노)페닐)프로피오니트릴
무수 THF (70 ㎖) 중 제조예 54A의 물질 (22.8 g, 73 밀리몰)의 -78℃ 용액을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 76.6 ㎖, 76.6 밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드화 메틸 (4.8 ㎖, 76.6 밀리몰)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 12시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 염산 (0.2M, 100 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (3×200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc:헥산)으로 더 정제하여 22.6 g (5%)의 순수한 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 326.
제조예 56
2-(4-(N,N-디벤질아미노)페닐)프로필아민 히드로클로라이드
무수 THF (100 ㎖) 중 제조예 55의 물질 (23.6 g, 72.3 밀리몰)의 0℃ 용액을 보란 메틸술피드 (THF 중 10M, 8 ㎖, 80 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물이 형성될 때까지 메탄올 중 염산 포화 용액으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 백색 고체를 에테르 (4×100 ㎖)로 연마시켰다. 목적하는 염산염을 진공에서 건조하여 28.2 g (97%)의 순수한 생성물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다.
제조예 57
N-2-(4-(N',N'-디벤질아미노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (125 ㎖) 중 제조예 56의 물질 (15.2 g, 37.7 밀리몰)의 0℃ 현탁액을 트리에틸아민 (11.4 g, 113 밀리몰)에 이어 2-프로필술포닐 클로라이드 (9.2 g, 56.5 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 디클로로메탄 (3×200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염산 (0.2M, 100 ㎖), 물 (3×200 ㎖), 염수 (100 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)으로 더 정제하여 10.32 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 436.
제조예 58
N-2-(4-아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
EtOH (30 ㎖) 중 제조예 57의 생성물 (2.5 g, 5.72 밀리몰)의 용액을 포름산 암모늄 (0.4 g, 6.3 밀리몰) 및 탄소 상 팔라듐 (0.25 g, 10 몰%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 1.36 g (93%)의 순수한 생성물을 수득하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 257.
제조예 59
N-t-부틸옥시카르보닐-N-2-(4-(N',N'-디벤질아미노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 디클로로메탄 (25 ㎖) 중 제조예 57의 물질 (2.5 g, 5.72 밀리몰)의 용액을 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.47 g, 6.3 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g, 2.8 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 에테르 (3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 20% 황산수소나트륨 (2×30 ㎖), 물 (3×100 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)으로 더 정제하여 3.07 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= XXX.
제조예 60
N-t-부틸옥시카르보닐-N-2-(4-아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
EtOH (30 ㎖) 중 제조예 59의 생성물 (3.07 g, 5.72 밀리몰)의 용액을 포름산 암모늄 (0.54 g, 8.6 밀리몰) 및 탄소 상 팔라듐 (0.3 g, 10 몰%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 1.9 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 257.
제조예 61
2-(4-니트로페닐)프로피오니트릴
메톡시에틸 에테르 (400 ㎖) 중 4-니트로아세토페논 (16.5 g, 100 밀리몰) 및 토실메틸 이소시아나이드 (29.3 g, 150 밀리몰)의 -15℃ 용액을 t-부탄올 (200 ㎖ 중 칼륨 t-부톡시드 (28 g, 250 밀리몰)의 실온 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 물 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (3×200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)으로 더 정제하여 13.6 g (77%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제안된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 225.
제조예 62
2-(4-니트로페닐)프로필아민
무수 THF (200 ㎖) 중 제조예 61의 물질 (11.8 g, 67 밀리몰)의 0℃ 용액을 보란 테트라히드로푸란 (THF 중 1M, 72 ㎖, 72 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF:MeOH (1:1, 10 ㎖) 및 수산화나트륨 (5N, 40 ㎖)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 유기물을 디클로로메탄 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (3×200 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 물질을 얻고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 5% MeOH:CH2Cl2)로 더 정제하여 순수한 생성물 8.5 g (71%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 181.
제조예 63
N-2-(4-니트로페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (200 ㎖) 중 제조예 62의 물질 (8.2 g, 45.3 밀리몰)의 0℃ 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (7.6 g, 49.8 밀리몰)에 이어 2-프로필술포닐 클로라이드 (12 g, 49.8 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기물을 디클로로메탄 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (3×200 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 물질을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더 정제하여 순수한 생성물 8.9 g (68%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 287.
제조예 64
N-2-(4-아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 아세테이트 (200 ㎖) 중 제조예 63의 물질의 탈기 용액을 탄소 상 팔라듐 (4 g, 50 몰%)으로 처리하였다. 혼합물을 수소 기체 60 psi 하에 2시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 케이크로 통과시키고 여액을 진공에서 농축하여 순수한 생성물 7.44 g (94%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 257.
제조예 65
N-2-(4-(벤질아미노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
가압 튜브에서 무수 톨루엔 (40 ㎖) 중 제조예 39의 브롬화물 (3 g, 9.7 밀리몰)의 탈기 용액을 벤질아민 (1.27 ㎖, 11.6 밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (170 ㎎, 0.19 밀리몰), S(-)-BINAP (360 ㎎, 0.58 밀리몰) 및 나트륨 t-부톡시드 (1.95 ㎎, 20.3 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 유기물을 에테르 (3×5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×5 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc:헥산)로 더 정제하여 표제 화합물로서 황색 오일 1.9 g (58%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다.
제조예 66
2-(4-아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
EtOAc (30 ㎖) 중 제조예 65의 생성물 (1.5 g, 4.33 밀리몰)의 용액을 포름산암모늄 (0.41 g, 6.5 밀리몰) 및 탄소 상 팔라듐 (0.15 g, 10 몰%)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 케이크로 통과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 1.1 g (98%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 257.
제조예 67
N-2-(4-(카르복시)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 THF (2 ㎖) 중 제조예 39의 생성물 (220 ㎎, 0.65 밀리몰)의 -85℃ 용액을 n-부틸 리튬 용액 (0.87 ㎖, 1.37 밀리몰, 1.6M 용액)으로 처리하였다. 반응 생성물을 -85℃에서 10분 동안 교반한 후 이산화탄소 기체로 혼합물을 1분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 물 (5 ㎖) 및 진한 염산 (3 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 유기물을 에테르 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×10 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 순수한 생성물 210 ㎎ (98%)을 얻고, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 68
N-t-부틸옥시카르보닐-4-피페라지노아세토페논
테트라히드로푸란:물 (200 ㎖, 1:1 혼합물) 중 4-피페라지노아세토페논 (10 g, 49 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 (8.43 g, 58 밀리몰) 및 디-t-부틸 이탄산염 (13.1 g, 53.9 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 (300 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 유기물을 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×200 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 17.41 g을 얻었다. 조 생성물을 30% EtOAc:헥산으로 용출시키면서 Prep LC 2000으로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 10.9 g (73%)을 얻었다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 305.
제조예 69
2-(N-t-부틸옥시카르보닐-4-피페라지노페닐)프로피오니트릴
제조예 68의 생성물을 출발 물질로 사용하고 토실메틸이소시아나이드를 사용하여 제조예 61의 방법에 따라 표제 화합물 1.8 g (16%)을 고체로 제조하였다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 316.
제조예 70
2-(N-t-부틸옥시카르보닐-4-피페라지노페닐)프로필아민
제조예 69의 생성물을 출발 물질로 사용하고 보란 메틸술피드를 사용하여 제조예 62의 방법에 따라 표제 화합물 1.78 g (100%)을 고체로 제조하였다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 319.
제조예 71
N-2-(N-t-부틸옥시카르보닐-4-피페라지노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 70의 생성물을 출발 물질로 사용하고 보란 메틸술피드를 사용하고 제조예 63의 방법에 따라 표제 화합물 676 ㎎ (61%)을 고체로 제조하였다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 319.
제조예 72
N-2-(4-피페라지노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 71의 물질 (800 ㎎, 1.88 밀리몰)의 용액을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨의 1N 용액 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 유기물을 디클로로메탄 (3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×200 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 순수한 생성물 560 ㎎ (91%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 319.
제조예 73
N-2-(N-벤조일-4-피페라지노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 제조예 72의 물질 (800 ㎎, 0.25 밀리몰)의 0℃ 용액을 트리에틸아민 (28 ㎎, 0.27 밀리몰) 및 벤조산 무수물 (61 ㎎, 0.27 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 물 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고 유기물을 디클로로메탄 (3×5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×5 ㎖), 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 94 ㎎ (87%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 430.2.
제조예 74
3-트리부틸틴-2-시클로펜텐-1-온
무수 THF (15 ㎖) 중 헥사부틸디틴 (4.6 g, 7.9 밀리몰)을 nBuLi (4.9 ㎖, 7.9 밀리몰, 헥산 중 1.6M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후 -78℃까지 냉걱시켰다. 혼합물을 3-에톡시-2-시클로펜탄-1-온 (1.0 g, 7.9 밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 수용액 (2㎖)에 이어 물 (30 ㎖)을 첨가하고 유기물을 헥산 (2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물 2.7 g (93%)을 얻고, 이것을 더 이상이 정제 없이 사용하였다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다.
제조예 75
N-2-(4-(1-(3-옥소)시클로펜테닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 탈기된 THF (15 ㎖) 중 제조예 39 (1.0 g, 3.22 밀리몰)의 생성물의 용액을 제조예 74의 생성물 (1.8 g, 4.83 밀리몰)의 생성물 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (45 ㎎, 0.06 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴 및 헥산으로 분배하였다. 아세토니트릴층을 헥산 (3×20 ㎖)으로 세척한 후 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 70% EtOAc:헥산)로 더 정제하여 순수한 생성물로서 표제 화합물 0.71 g (68%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 321.1.
제조예 76
1-(4-브로모페닐)-2,5-디메틸피롤
4-브로모아닐린 (56.0 g, 0.33M), 2,5-헥산디온 (37.6 g, 0.33M) 및 아세트산 (5 ㎖)을 톨루엔 (500 ㎖)에 넣고, 딘 스탁 트랩을 이용하여 반응물로부터 물을 제거하면서 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 감압 진공 하에 농축하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 염산, 2N NaOH 및 H2O로 각각 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절합 분획을 농축하여 밝은 황색 고체 55.0 g (68%)을 얻었다. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 249. 융점: 71-73℃.
제조예 77
1-(4-아세틸페닐)-2,5-디메틸피롤
무수 에테르 (500 ㎖) 중 제조예 76의 물질 (25.0 g, 0.1 몰)의 -30℃ 용액을 n-부틸리튬 (1.6M 70 ㎖, 0.12 몰)으로 처리하고, -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸 아세트아미드 (9.7 g, 0.12 몰)를 첨가하고 이 온도에서 4시간 동안 반응을 계속하였다. 이어서 반응물을 실온까지 가온시키고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 합한 유기층을 2.0N 염산 및 H2O 각각으로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압진공 하에 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 헥산으로 분쇄하고 여과하여 백색 고체 12.8 g (60%) 을 얻었다. 융점: 106-108℃. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 214.
제조예 78
1-(4-(1-시아노)에틸페닐)-2,5-디메틸피롤
제조예 77의 케톤 (44.3 g, 0.21 몰)을 출발하여 토실메틸 이소시아나이드 (40.6 g, 0.21 몰), 칼륨-t-부톡시드 (39.2 g, 0.35 몰) 및 t-부틸 알콜 (250 ㎖)을 제조예 61에 기재된 바와 같이 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (500 ㎖)에서 반응시켜 황색 고체를 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시키면서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정체 32.3 g (68%)을 얻었다. 융점: 79-80℃. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 225.
제조예 79
1-(4-(2-(2-시아노)프로필)페닐)-2,5-디메틸피롤
무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 제조예 78의 물질 (7.0 g, 32 밀리몰)의 -78℃ 용액을 리튬(비스)트리메틸실릴아미드 (1.0M 40 ㎖, 1.3 당량)로 처리하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 요오드화메틸 (2.6 ㎖, 1.3 당량)을 적가하고 반응물을 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고 합한 유기층을 H2O로 1회 세척하고, K2CO3로상에서 건조시키고 감압 진공 하에 농축하여 황색 고체 7.61 g을 얻었다. 이 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)의 용매로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 6.30 g (83%)을 얻었다. 융점: 135-137℃. 장 탈착 질량 스펙트럼: M++1 = 239.
제조예 80
1-(4-(2-(3-아미노-2-메틸)프로필)페닐-2,5-디메틸피롤
테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중 제조예 79의 니트릴 (6.23 g, 26.2 밀리몰)을 제조예 62에 기재된 바와 같이 보란-THF 착화합물로 처리하여 발포체 6.37 g을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄에서 디클로로메탄/메탄올 (9:1)의 구배를 이용히여 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 4.08 g (65%)을 얻었다. 융점: 95-97℃. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 243.
제조예 81
N-2-(4-(2,5-디메틸피롤)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 80의 아민 (4.0 g, 16.6 밀리몰)을 제조예 63에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (80 ㎖) 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (3.28 g, 1.3 당량) 및 2-프로필술포닐 클로라이드 (3.2 ㎖, 1.3 당량)로 처리하여 황색 오일 6.1 g을 얻었다. 이 물질을 헥산/에틸 아세테이트(4:1)의 등용매로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 4.3 g (62%)을 얻었다. 융점: 110-112℃. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 349.
제조예 82
N-2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 81의 술폰아미드 (2.17 g, 6.3 밀리몰)를 무수 에탄올 (16 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 13.8 밀리몰) 및 수산화칼륨 (0.96 g, 20.0 밀리몰)으로 처리하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고 H20에 붓고, 목적하는 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 H20로 1회 역세척하고, K2CO3상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 오일 1.57 g을 얻었다. 이 물질을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)의 등용매로 용출시키면서 실라카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 1.41 g (84%)을 얻었다. 융점: 87-88℃. NMR은 제시된 표제 화합물의 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 271.
제조예 83
N-2-(4-니트로페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
제조예 62의 니트로-아민 (1.8 g, 0.01M)을 제조예 63에 기재된 바와 같이 디클로로메탄 (40 ㎖) 중 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데센 (1.70 g, 1.1 당량) 및 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 (2.1 ㎖, 1.1 당량)로 처리하여 검은색오일 3.60 g을 얻었다. 이 물질을 헥산/에틸 아세테이트 (7:3) 구배의 용매로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 1.0 g (50%)을 얻었다. 융점: 79-81℃. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 288.
제조예 84
N-2-(4-아미노페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
제조예 83의 니트로-술파미드 (1.0 g, 3.5 밀리몰)을 제조예 64에 기재된 바와 같이 에틸 아세테이트 중 5% Pd/C (2.0 g, 과량) 및 수소로 처리하여 백색 고체 820 ㎎ (91%)을 얻었다. 융점: 101.5-103℃. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 258.
제조예 85
4-브로모페닐아세테틸 클로라이드
티오닐 클로라이드 150 ㎖ 중 4-브로모페닐 아세트산 50.0 g (232 밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 54 g (100%)을 얻었다.
제조예 86
(R)-(-)-4-벤질-3-(4-브로모페닐아세틸)-2-옥사졸리디논
테트라히드로푸란 300 ㎖ 중 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논 20.0 g (117 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 1.6M n-부틸리튬 73.0 ㎖ (117 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중 제조예 85의 물질 25 g (107 밀리몰)의 용액에 캐눌라를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 10% 수성 황산수소 나트륨 300 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 100 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 750 g, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 27.4 g (68%)을 얻었다.
C18H16BrNO3에 대한 분석: 이론치: %C, 57.77; %H, 4.31; %N, 3.74.
측정치: %C, 57.62; %H, 4.21; %N, 3.74.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 374.
[a]D 20= -59.83 (c = 1.04, CHCl3).
제조예 87
(-)-4R-벤질-3-(2R-(4-브로모페닐)프로피오닐)-2-옥사졸리디논
테트라히드로푸란 200 ㎖ 중 제조예 86의 물질 48 g (128 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 141 ㎖ (141 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 혼합한 후 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 요오도메탄 20 g (141 밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반시킨 후 실온까지 가온시켰다. 이 반응물에 10% 수성 중황산나트륨을 첨가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 100 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 500 g, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 28.7 g (58%)을 얻었다.
C19H18BrNO3에 대한 분석: 이론치: %C, 58.78; %H, 4.67; %N, 3.61.
측정치: %C, 58.81; %H, 4.63; %N, 3.54.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 388.
[a]D 20= -110.4 (c = 0.96, CHCl3).
제조예 88
(R)-(+)-2-(4-브로모페닐)프로판올
에테르 250 ㎖ 중 제조예 87의 물질 28.7 g (74 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 2M 수소화붕소리튬 74 ㎖ (148 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 유기층 및 수성층 모두가 맑아질 때까지 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 10 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 800 g, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 12.3 g (79%)을 얻었다.
C9H11BrO에 대한 분석: 이론치: %C, 50.26; %H, 5.15.
측정치: %C, 48.96; %H, 4.91.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1= 216.
[a]D 20= +13.79 (c = 1.06, CHCl3).
제조예 89
(R)-2-(4-브로모페닐)프로필 메탄술포네이트
디클로로메탄 180 ㎖ 중 제조예 88의 물질 12.2 g (56.7 밀리몰) 및 트리에틸아민 8.7 ㎖ (62.4 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 10 ㎖ 중 메탄술포닐 클로라이드 4.8 ㎖ (62.4 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 황산수소 나트륨 200 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 60 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 15.9 g (96%)을 얻었다.
제조예 90
R-2-(4-브로모페닐)프로필 아지드
N,N-디메틸포름아미드 180 ㎖ 중 제조예 89의 물질 15.8 g (54 밀리몰) 및 아지드화나트륨 7.0 g (108 밀리몰)의 용액을 15시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 100 ㎖ 및 에테르 100 ㎖ 로 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 30 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 12.13 g (94%)을 얻었다.
제조예 91
(R)-(+)-2-(4-브로모페닐)프로필 아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 168 ㎖중 제조예 90의 물질 12.2 g (50.4 밀리몰) 및 물 3.6 ㎖의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 100 ㎖ 및 염수 50 ㎖ 희석하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 100 ㎖ 용해시키고 여기에 염산으로 포화된 에테르 200 ㎖을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 11.9 g (94%)을 얻었다.
C9H13BrClN에 대한 분석: 이론치: %C, 43.13; %H, 5.23; %N, 5.59.
측정치: %C, 43.44; %H, 5.23; %N, 5.56.
질량 스펙트럼: [M-HCl]= 214.
[a]D 20= +24.06 (c = 1.00, H2O).
제조예 92
(R)-2-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필 아민
클로로포름 30 ㎖ 중 제조예 91의 물질 5.0 g (20.0 밀리몰) 및 포화된 중탄산나트륨 30 ㎖의 용액에 디-3급-부틸 중탄산염 4.3 g (20.0 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름 10 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 6.2 g (100%)을 얻었다.
제조예 93
(S)-(+)-4-벤질-3-(4-브로모페닐아세틸)-2-옥사졸리디논
(R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논 대신 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용하고 제조예 86의 방법에 따라 표제 화합물 25.3 g (63%)을 얻었다.
C18H16BrNO3에 대한 분석: 이론치: %C, 57.77; %H, 4.31; %N, 3.74.
측정치: %C, 57.69; %H, 4.18; %N, 3.82.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 374.
[a]D 20= +59.35 (c = 1.04, CHCl3).
제조예 94
(+)-4S-벤질-3-(2S-(4-브로모페닐)프로피오닐)-2-옥사졸리디논
제조예 86의 물질 대신 제조예 93의 물질을 사용하고 제조예 87의 방법에 따라 표제 화합물 28.9 g (51%)을 얻었다.
C19H18BrNO3에 대한 분석: 이론치: %C, 57.78; %H, 4.67; %N, 3.61.
측정치: %C, 59.40; %H, 4.61; %N, 3.64.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 388.
[a]D 20= +114.8 (c = 1.01, CHCl3).
제조예 95
(S)-(-)-2-(4-브로모페닐)프로판올
제조예 87의 물질 대신 제조예 94의 물질을 사용하고 제조예 88의 방법에 따라 표제 화합물 12.3 g (79%)을 얻었다.
C9H11BrO에 대한 분석: 이론치: %C, 50.26; %H, 5.15.
측정치: %C, 50.38; %H, 5.08.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 216.
[a]D 20= -13.25 (c = 1.06, CHCl3).
제조예 96
(S)-2-(4-브로모페닐)프로필 메탄술포네이트
제조예 88의 물질 대신 제조예 95의 물질을 사용하고 제조예 89의 방법에 따라 표제 화합물 16.9 g (100%)을 얻었다.
제조예 97
(S)-2-(4-브로모페닐)프로필 아지드
제조예 88의 물질 대신 제조예 96의 물질을 사용하고 제조예 90의 방법에 따라 표제 화합물 13.0 g (94%)을 얻었다.
제조예 98
(S)-(-)-2-(4-브로모페닐)프로필 아민 히드로클로라이드
제조예 90의 물질 대신 제조예 97의 물질을 사용하고 제조예 91의 방법에 따라 표제 화합물 11.6 g (86%)을 얻었다.
C9H13BrClN에 대한 분석: 이론치: %C, 43.14; %H, 5.23; %N, 5.59.
측정치: %C, 43.36; %H, 5.39; %N, 5.64.
질량 스펙트럼: [M-HCl] = 214.
[a]D 20= -25.3 (c = 1.02, H2O).
제조예 99
(S)-2-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필 아민
제조예 91의 물질 대신에 제조예 98의 물질을 사용하고 제조예 92의 방법에 따라 표제 화합물 5.9 g (94%)을 얻었다.
제조예 100
(R)-2-(4-(3-티에닐)페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필 아민
디옥산 20 ㎖ 및 물 5 ㎖ 중 제조예 92의 물질 2.0 g (6.4 밀리몰), 티오펜-3-보론산 0.9 g (7.0 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.3 g (9.6 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.4 g (0.32 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 200 ㎖ 및 에테르 20 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 10 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 150 g, 15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 1.4 g (70%)을 얻었다.
제조예 101
(S)-2-(4-(3-티에닐)페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)프로필 아민
제조예 92의 물질 대신 제조예 99의 물질을 사용하고 제조예 100의 방법에 따라 표제 화합물 5.9 g (94%)을 얻었다.
제조예 102
2R-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 아민
25% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 15 ㎖ 중 제조예 100의 물질 1.4 g의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 1N 수산화나트륨 20 ㎖ 및 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 10 ㎖로 각각 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 0.85 g (89%)을 얻었다.
제조예 103
2S-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 아민
제조예 100의 물질 대신 제조예 101의 물질을 사용하고 제조예 102의 방법에 따라 표제 화합물 0.9 g (94%)을 얻었다.
실시예 1
N-2-(4-브로모페닐)프로필 메탄술폰아미드
주변 온도에서 디클로로메탄 30 ㎖ 및 10% 수성 수산화나트륨 30 ㎖ 중 제조예 2의 물질 2.8 g (11.3 밀리몰)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 1.1 ㎖ (13.6 밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후 메탄술포닐 클로라이드 1.1 ㎖ (13.6 밀리몰)을 더 첨가하고 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 유기 분획을 분리하고 수성 분획을 디클로로메탄 25 ㎖로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기물을 10% 수성 중황산나트륨 25 ㎖로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 2.7 g (81%)을 얻었다.
C10H14NBrO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 41.11; %H, 4.83; %N, 4.79.
측정치: %C, 40.92; %H, 4.78; %N, 4.85.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1= 291.
실시예 2
N-(2-(4-(3-플루오로페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.5 g (5.1 밀리몰), 3-플루오로벤젠보론산 1.1 g (7.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.1 g (7.7. 밀리몰)의 탈기 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 0.2 g (0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열시키고, 주변 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 물 25 ㎖로 1회 세척하고 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (20% 에틸 아세테이트/톨루엔) 75 g 상에서 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트로 재결정하고, 여과하고, 60℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.15 g (9%)을 얻었다.
C16H18NFO2S·0.25H2O에 대한 분석: 이론치: %C, 61.62; %H, 5.98; %N, 4.49.
측정치: %C, 61.67; %H, 5.83; %N, 4.64.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 307.
실시예 3
N-(2-(4-(3-포르밀페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.5 g (5.1 밀리몰), 3-포르밀벤젠보론산 1.2 g (8.1 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.1 g (8.1 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.3 g (0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하고 거기에 물 5 ㎖을 첨가하고 1시간 동안 계속 가열하였다. 이어서 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 물 100 ㎖을 첨가하였다. 유기 분획을 분리하고 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.7 g (41%)을 얻었다.
C17H19NO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.33; %H, 6.03; %N, 4.41.
측정치: %C, 64.33; %H, 6.06; %N, 4.01.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 317.
실시예 4
N-(2-(4-(4-포르밀페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.5 g (5.1 밀리몰), 4-포르밀벤젠보론산 1.2 g (8.1 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.1 g (8.1 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.3 g (0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열하고, 거기에 4-포르밀벤젠보론산 0.3 g (2.0 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.1 g (0.09 밀리몰)을 첨가하고 1시간 동안 계속 가열하였다. 이어서 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후 물 10 ㎖을 첨가하였다. 유기 분획을 분리하고 수성 분획을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 고체를 얻고, 여과하고 60℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.5 g (32%)을 얻었다.
C17H19NO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.33; %H, 6.03; %N, 4.41.
측정치: %C, 64.62; %H, 5.97; %N, 4.36.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 317.
실시예 5
N-(2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.5 g (5.1 밀리몰), 티오펜-3-보론산 1.0 g (7.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.1 g (7.7 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.3 g을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열하고 주변 온도까지 냉각시키고, 아세테이트 20 ㎖로 희석하였다. 이어서 혼합물을 물로 1회 세척하고 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 고체를 얻고, 브로모부탄으로부터 재결정하고 여과하고 60℃의 진공에서 농축하여 표제 화합물 0.4 g (27%)을 얻었다.
C14H17NO2S2에 대한 분석: 이론치: %C, 56.92; %H, 5.80; %N, 4.74.
측정치: %C, 57.00; %H, 5.92; %N, 4.78.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 295.
실시예 6
N-(2-(4-(2-메톡시페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
디옥산 15 ㎖ 및 물 5 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.0 g (3.4 밀리몰), 2-메톡시벤젠보론산 0.8 g (5.1 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.7 g (5.1 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.2 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 물 10 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (35% 에틸 아세테이트/헥산) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 점성 오일로서 표제 화합물 1.0 g (90%)을 얻었다.
C17H21NO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 63.92; %H, 6.62; %N, 4.39.
측정치: %C, 63.68; %H, 6.78; %N, 4.23.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 319.
실시예 7
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)에틸) 2-프로판술폰아미드
A. (2-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)에틸아민:
클로로포름 100 ㎖ 및 포화된 중탄산나트륨 100 ㎖ 중 4-브로모페네틸아민 10.0 g (50.0 밀리몰)의 용액에 디-3급-부틸 중탄산염 11.0 g (50.0 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름 30 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 15 g (100%)을 얻었다.
B. 2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)-N-(t-부톡시카르보닐)페닐 에틸아민:
톨루엔 90 ㎖ 중 단계 A의 물질 7.9 g (26.2 밀리몰), 제조예 3의 물질 5.5 g (39.3 밀리몰) 및 탄산칼륨 5.4 g (39.3 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.5 g (1.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 물 90 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 30 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 400 g, 15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 물질을 7.1 g 얻고, 이를 헥산으로 연마하여 표제 화합물 3.5 g (42%)을 얻었다.
C. 2-(4'-(2-플루오로페닐))에틸아민:
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 40 ㎖ 중 단계 B의 물질 3.5 g의 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 3.9 g (100%)을 얻었다.
D. 디클로로메탄 10 ㎖ 중 단계 C의 물질 1.0 g (3.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 1 ㎖ (7.6 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 5 ㎖ 중 이소프로필술포닐 클로라이드 0.33 ㎖ (3.0 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에테르 10 ㎖로 희석하고 10% 수성 중황산나트륨 20 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 10 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 0.5 g (52%)을 얻었다.
C17H20FNO2S·0.25H2O에 대한 분석: 이론치: %C, 62.65; %H, 6.34; %N, 4.30.
측정치: %C, 63.62; %H, 6.15; %N, 4.49.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 321.
실시예 8
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 에탄술폰아미드
디클로로메탄 15 ㎖ 중 제조예 6의 물질 1.0 g (4.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.67 ㎖ (4.8 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 2 ㎖ 중 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드 0.46 ㎖ (4.4 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에테르 15 ㎖로 희석하고 10% 수성 중황산나트륨 15 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 에테르 5 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.6 g (43%)을 얻었다.
C17H18FNO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 63.93; %H, 5.68; %N, 4.39.
측정치: %C, 63.98; %H, 5.58; %N, 4.42.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 319.
실시예 9
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 에탄술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 제조예 6의 물질 0.2 g (0.80 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.13 ㎖ (0.95 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 에탄술포닐 클로라이드 0.076 ㎖ (0.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.20 g (78%)을 얻었다.
C17H20FNO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.53; %H, 6.27; %N, 4.36.
측정치: %C, 63.24; %H, 6.27; %N, 4.39.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 321.
실시예 10
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 제조예 6의 물질 0.2 g (0.80 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.13 ㎖ (0.95 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 이소프로필술포닐 클로라이드 0.090 ㎖ (0.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.20 g (78%)을 얻었다.
C18H22FNO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.45; %H, 6.61; %N, 4.81.
측정치: %C, 64.2; %H, 6.51; %N, 4.02.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 325.
실시예 11
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 N,N'-디메틸술파미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 제조예 6의 물질 0.2 g (0.80 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.13 ㎖ (0.95 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 디메틸술파모일 클로라이드 0.086 ㎖ (0.80 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.20 g (74%)을 얻었다.
C17H21FN2O2S에 대한 분석: 이론치: %C, 60.69; %H, 6.29; %N, 8.33.
측정치: %C, 60.42; %H, 6.23; %N, 8.06.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 336.
실시예 12
N-2-(4-이소프로필)페닐)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 제조예 8의 생성물 0.30 g (1.40 밀리몰)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.59 ㎖ (4.21 밀리몰)에 이어 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 0.16 ㎖ (1.54 밀리몰)을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 주변 온도까지 가온시켰다. 반응의 진행 과정을 박층 크로마토그래피로 모니터하였다. 출발 물질이 모두 소비된 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 유기 분획을 0.2M 염산, 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.35 g (81%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 309.
C13H18F3NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 50.48; H, 5.86; N, 4.53.
측정치: C, 50.40; H, 5.78; N, 4.74.
실시예 13
N-2-(4-이소프로필페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 제조예 8의 생성물 0.30 g (1.40 밀리몰)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.59 ㎖ (4.21 밀리몰)에 이어 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.16 ㎖, 1.54 밀리몰)을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주변 온도까지 가온시켰다. 반응의 진행 과정을 박층 크로마토그래피로 모니터하였다. 출발 물질이 모두 소비된 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 유기 분획을 0.2M 염산, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.35 g (81%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 283.
C13H18F3NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 63.57; H, 8.89; N, 4.94.
측정치: C, 63.63; H, 8.90; N, 5.18.
실시예 14
N-2-(4-메톡시페닐)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 제조예 10의 생성물 1.00 g (4.96 밀리몰)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 2.09 ㎖ (14.9 밀리몰)에 이어 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 0.58 ㎖ (5.45 밀리몰)을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주변 온도까지 가온시켰다. 반응의 진행 과정을 박층 크로마토그래피로 모니터하였다. 출발 물질이 모두 소비된 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 유기 분획을 0.2M 염산, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 1.07 g (73%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 297.
C11H14F3NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 44.44; H, 4.75; N, 4.77.
측정치: C, 44.54; H, 4.55; N, 4.80.
실시예 15
N-2-(4-시클로펜틸페닐)프로필 메탄술폰아미드
조건 1:
질소 분위기 하에 실시예 1의 생성물 0.50 g (1.71 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.099 g, 0.086 밀리몰)에 이어 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 2M, 2.14 ㎖, 4.28 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회 역추출하고 유기 분획을 합하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.06 g (13%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 281.
C15H23NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 64.02; H, 8.24; N, 4.98.
측정치: C, 64.30; H, 8.35; N, 4.84
조건 2:
이어서 본 발명자들은 상기 반응의 최적 조건이 다음과 같다는 것을 밝혀 내었다.
브로마이드를 디에틸 에테르에 용해시키고 -78℃까지 냉각시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐 (Ⅱ) (PdCl2(dppf)에 이어 적합한 알킬 마그네슘 시약을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후 2시간에 걸쳐 주변 온도까지 가온시켰다. 상기 조건 1과 동일하게 후처리하였다.
실시예 16
N-2-(4-t-부틸페닐)프로필 메탄술폰아미드
N2하 주변 온도에서, 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 메탄술포닐 클로라이드 65 ㎎ (0.57 밀리몰)을 제조예 23의 생성물 100 ㎎ (0.52 밀리몰) 및 트리에틸아민 60 ㎎ (0.59 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 반고체를 에틸 아세테이트 25 ㎖에 용해시키고, H2O 25 ㎖로 1회 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 재결정하여 백색 결정체로서 표제 화합물 65 ㎎ (46%)을 얻었다.
C14H23NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20.
측정치: C, 62.64; H, 8.41; N, 5.19
질량 스펙트럼: M = 269.
실시예 17
N-2-(4-t-부틸페닐)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
제조예 23의 생성물을 출발 물질로 사용하고 실시예 16의 방법에 따라 표제 화합물 70 ㎎ (29%)을 오일로 제조하였다.
C14H20NO2SF3에 대한 분석: 이론치: C, 52.00; H, 6.23; N, 4.33.
측정치: C, 51.79; H, 6.20; N, 4.27
질량 스펙트럼: M = 283.
실시예 18
N-2-(4-t-부틸페닐)부틸 메탄술폰아미드
제조예 24의 생성물을 출발 물질로 사용하고 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 16의 방법에 따라 표제 화합물 140 ㎎ (67%)을 오일로 제조하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)의 용매로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피 (크로마토트론-1000 미크론 로터)로 정제하였다.
C15H25NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 63.57; %H, 8.89; %N, 4.94.
측정치: %C, 63.63; %H, 8.49; %N, 4.93
질량 스펙트럼: M = 283.
실시예 19
N-2-(4-t-부틸페닐)-2-메틸프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
제조예 25의 생성물을 출발 물질로 사용하고 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 16의 방법에 따라 헥산/에틸 아세테이트 (19:1)로부터 표제 화합물 131 ㎎ (40%)을 결정성 고체로 제조하였다.
C15H22NO2SF3에 대한 분석: 이론치: %C, 53.40; %H, 6.57; %N, 4.15.
측정치: %C, 53.75; %H, 6.40; %N, 4.02
질량 스펙트럼: M = 337.
실시예 20
N-2-(2-나프틸)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 26의 생성물을 출발 물질로 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (크로마토트론-1000 미크론 로터 )에 의해 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 140 ㎎ (44%)을 고상물로서 얻었다.
C14H14NO2SF3에 대한 분석: 이론치: % C, 52.99; % H 4.45; % N, 4.41.
측정치: % C, 52.90; % H, 4.42; % N, 4.32.
질량 스펙트럼: M = 317.
실시예 21
N-2-(4-t-부틸페닐)부틸 트리플루오로메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 24의 생성물을 출발 물질로 하고 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (크로마토트론-2000 미크론 로터)에 의해 헥산/에틸 아세테이트 19:1의 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 187 ㎎ (57%)을 오일로서 얻었다.
C15H22NO2SF3에 대한 분석: 이론치: % C, 53.56; % H 6.31; % N, 4.12.
측정치: % C, 53.40; % H, 6.57; % N, 4.15.
질량 스펙트럼: M = 337.
실시예 22
N-2-(4-t-부틸페닐)부틸 2-프로판술폰아미드
표제 화합물을 제조예 24의 생성물 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (크로마토트론-2000 미크론 로터)에 의해 헥산 내지 헥산/에틸 아세테이트 4:1의 구배 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 73 ㎎ (32%)을 오일로서 얻었다.
C17H29NO2S에 대한 분석: 이론치: % C, 65.55; % H 9.38; % N, 4.50.
측정치: % C, 64.65; % H, 8.96; % N, 4.60.
질량 스펙트럼: M = 311.
실시예 23
N-2-(4-t-부틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 화합물을 제조예 23의 생성물 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (크로마토트론-2000 미크론 로터)에 의해 헥산/에틸 아세테이트 4:1의 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 111 ㎎ (29%)을 얻었다.
C16H27NO2S에 대한 분석: 이론치: % C, 64.61; % H 9.15; % N, 4.71.
측정치: % C, 64.53; % H, 8.99; % N, 4.92.
질량 스펙트럼: M = 297.
실시예 24
N-1-(4-t-부틸페닐)시클로프로필메틸 트리플루오로메탄술폰아미드
트리플루오로메틸술포닐 클로라이드 165 ㎎ (0.98 밀리몰), 제조예 30의 생성물 100 ㎎ (0.49 밀리몰) 및 트리에틸아민 100 ㎎ (0.98 밀리몰)을 디클로로메탄 15 ㎖ 중에서 합하고 실시예 16에 기재된 바와 같이 반응시켜 오일 164 ㎎을 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 헥산 내지 헥산/EtOAc 9:1의 구배 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 100 ㎎ (61%)을 서서히 결정화하는 오일로서 얻었다. 융점: 82-84℃
C15H20NO2SF3에 대한 분석: 이론치: C, 53.72; H 6.01; N, 4.18.
측정치: C, 53.97; H, 6.12; N, 4.10.
질량 스펙트럼: M = 335.
실시예 25
N-1-(4-t-부틸페닐)시클로프로필메틸 2-프로판술폰아미드
이소프로필술포닐 클로라이드 140 ㎎ (0.98 밀리몰), 제조예 30의 생성물 100 ㎎ (0.49 밀리몰) 및 트리에틸아민 100 ㎎ (0.98 밀리몰)을 디클로로메탄 15 ㎖ 중에서 합하고 실시예 16에 기재된 바와 같이 반응시켜 오일 147 ㎎을 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 19:1 내지 헥산/EtOAc 1:1의 구배 용매로 용출하며 정제하여 표제 화합물 33 ㎎ (22%)을 서서히 결정화하는 오일로서 얻었다. 융점: 87-89.5℃
C17H27NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 65.98; H, 8.79; N, 4.53.
측정치: C, 65.78; H, 9.01; N, 4.35.
실시예 26
N-2-(4-(4-메틸페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 및 물 10 ㎖ 중 실시예 1의 생성물 1.4 g (4.7 밀리몰), 4-메틸벤젠 보론산 1.0 g (7.1 밀리몰), 탄산칼륨 1.0 g (7.1 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.3 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 회백색 고상물을 얻었다. 상기 고상물을 디에틸 에테르 중에서 현탁시키고 여과하고 진공하에 건조하여 표제 화합물 0.6 g (43%)을 얻었다.
C17H21NO2S에 대한 분석: 이론치: % C, 67.29; % H, 6.98; % N, 4.62.
측정치: % C, 66.98; % H, 6.96; % N, 4.36.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 307
실시예 27
N-2-(4-브로모페닐)프로필 2-프로필술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 제조예 31의 생성물 0.5 g (2.0 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 0.6 ㎖ (4.0 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 이소프로필술포닐 클로라이드 0.2 ㎖ (2.0 밀리몰)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨으로 1회 세척하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 50 g 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.2 g (25%)을 얻었다.
C12H18NO2SBr에 대한 분석: 이론치: % C, 45.01; % H, 5.67; % N, 4.37.
측정치: % C, 45.30; % H, 5.92; % N, 4.43.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 321.
실시예 28
N-2-(4-(3-티에닐)페닐프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-2-(4-(3-티에닐)페닐)-N-t-부톡시카르보닐프로필 아민
디옥산 75 ㎖ 및 물 25 ㎖ 중 제조예 4의 물질 8.2 g (26.0 밀리몰), 티오펜-3-보론산 4.0 g (31.2 밀리몰) 및 탄산칼륨 5.3 g (39.0 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.5 g (1.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물 200 ㎖ 및 에테르 100 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에테르 60 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 500 g, 10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 7.8 g (94%)을 얻었다.
B. 2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필아민 트리플루오로아세트산염
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 80 ㎖ 중 단계 A의 물질 7.8 g (24.6 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 8.1 g (100%)을 얻었다.
C. 디클로로메탄 10 ㎖ 중 단계 B의 물질 0.5 g (1.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.52 ㎖ (3.7 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 이소프로필술포닐 클로라이드 0.17 ㎖ (1.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 10 ㎖로 세척하고 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.100 g (21%)을 얻었다.
C16H21NO2S2에 대한 분석: 이론치: % C, 59.41; % H, 6.54; % N, 4.33.
측정치: % C, 59.34; % H, 6.34; % N, 4.29.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 323.
실시예 29
N-2-(4-(3-티에닐)페닐프로필 디메틸술파미드
A. 디클로로메탄 10 ㎖ 중 실시예 28, 단계 B의 물질 0.5 g (1.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.52 ㎖ (3.70 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 디메틸술파모일 클로라이드 0.16 ㎖ (1.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 10 ㎖로 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 50% 에테르/헥산 중에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물 0.22 g (46%)을 얻었다.
C15H20N2O2S2에 대한 분석: 이론치: % C, 55.53; % H, 6.21; % N, 8.63.
측정치: % C, 55.51; % H, 6.21; % N, 8.39.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 324.
실시예 30
N-2-(4-메톡시페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조예 10의 생성물로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 271.4
C13H21NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 56.71; H, 8.16; N, 4.86
측정치: C, 57.54; H, 7.80; N, 5.16.
실시예 31
N-2-(4-메틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조예 33의 생성물로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 255.2.
C13H21NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 61.14; H, 8.29; N, 5.48.
측정치: C, 61.23; H, 8.35; N, 5.30.
실시예 32
N-2-(4-이소프로필페닐)프로필 에탄술폰아미드
에탄술포닐 클로라이드를 이소프로필술포닐 클로라이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조예 8의 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 269.1.
C14H23NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20.
측정치: C, 62.68; H, 8.34; N, 5.11.
실시예 33
N-2-(4-이소프로필페닐)프로필 디메틸술파미드
디메틸술파모일 클로라이드를 이소프로필술포닐 클로라이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조예 8의 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 349.1.
C14H23NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 55.00; H, 6.35; N, 4.01.
측정치: C, 54.70; H, 6.12; N, 3.82.
실시예 34
N-2-(4-이소부틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 2-(4-이소부틸페닐)프로필 아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 297.2
C16H27NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 64.61; H, 9.15; N, 4.71.
측정치: C, 64.84; H, 9.10; N, 4.74.
실시예 35
N-2-(4-시클로펜틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 15, 조건 2에 기재된 바와 같이 ((4-브로모)-2-메틸펜에틸) 2-프로판술폰아미드로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 309.3.
C17H27NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 65.98; H, 8.79; N, 4.53.
측정치: C, 66.21; H, 9.04; N, 4.54.
실시예 36
N-2-(4-시클로헥실페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
시클로헥실마그네슘 클로라이드를 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15, 조건 2에 기재된 바와 같이 실시예 27의 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 323.3.
C18H29NO2S에 대한 분석: 이론치: C, 66.83; H, 9.04; N, 4.33.
측정치: C, 67.00; H, 9.18; N, 4.09.
실시예 37
N-2-(3-클로로-4-피페리디닐페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 2-(3-클로로-4-피페리디닐페닐)프로필아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 358.2.
C17H27ClN2O2S에 대한 분석: 이론치: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80.
측정치: C, 57.19; H, 7.68; N, 8.02.
실시예 38
N-2-(-)-(4-피페리디닐페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 (-)-2-(4-피페리디닐페닐)프로필아민 히드로클로라이드 (Synthesis 6, 447, 1991)로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 324.2.
C17H28N2O2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.93; H, 8.70; N, 8.63.
측정치: C, 63.22; H, 8.51; N, 8.49.
실시예 39
N-2-(+)-((4-피페리디닐페닐)프로필) 2-프로판술폰아미드
표제 생성물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 (+)-2-(4-피페리디닐 페닐)프로필아민 히드로클로라이드 (Synthesis 6, 447, 1991)로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 324.2.
C17H28N2O2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.93; H, 8.70; N, 8.63.
측정치: C, 62.68; H, 8.45; N, 8.72.
실시예 40
N-2-(4-벤질옥시페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조예 35의 생성물로부터 제조하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 347.2.
C19H25NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 65.68; H, 7.25; N, 4.03.
측정치: C, 65.63; H, 7.31; N, 4.07.
실시예 41
N-2-(4-이소프로폭시페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 36의 생성물 0.14 g (0.40 밀리몰)을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 수소화나트륨 0.018 g (0.44 밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후에 2-브로모프로판 0.054 g (0.44 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 유기 분획물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 알킬화된 물질 0.11 g (70%)을 얻었다. 상기 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고 주변 온도에서 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응물을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 생성물 0.083 g을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 299.0.
C15H25NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 60.17; H, 8.42; N, 4.68.
측정치: C, 58.57; H, 8.40; N, 4.31.
실시예 42
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 2-메탄술폰아미드
디클로로메탄 20 ㎖ 중 제조예 6의 물질 1.6 g (6.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 1.2 ㎖ (7.1 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 메탄술포닐 클로라이드 0.51 ㎖ (6.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 20 ㎖로 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 1:1 디클로메탄/에테르 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.9 g (100%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 307.
C16H18FNO2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.52; H, 5.90; N, 4.56.
측정치: C, 64.41; H, 5.99; N, 4.67.
실시예 43
N-1-메틸-2-(4-브로모페닐)에틸 2-메탄술폰아미드
디클로로메탄 50 ㎖ 중 제조예 38의 생성물 3.0 g (14.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.1 ㎖ (15.4 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 2 ㎖ 중 메탄술포닐 클로라이드 1.1 ㎖ (14.0 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 50 ㎖로 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 디에틸 에테르 20 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 1.5 g (37%)을 얻었다.
실시예 44
N-1-메틸-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)에틸 2-메탄술폰아미드
톨루엔 20 ㎖ 중 실시예 43의 생성물 1.5 g (5.1 밀리몰), 제조예 3의 생성물 1.1 g (7.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.1 g (7.7 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.3 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 이어서, 주변 온도로 냉각시키고 물 20 ㎖를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물 0.673 g (43%)을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 307.
C16H18FNO2S에 대한 분석: 이론치: C, 62.52; H, 5.90; N, 4.56.
측정치: C, 62.26; H, 5.92; N, 4.49.
실시예 45
N-2-(4-(4-포르필페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 33 ㎖ 및 물 11 ㎖ 중 제조예 39의 물질 2.4 g (7.5 밀리몰), 4-포르밀페닐보론산 1.7 g (11.2 밀리몰), 탄산칼륨 1.6 g (11.2 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.4 g (0.4 밀리몰)의 탈기 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 20 ㎖로 희석하고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 175 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 1.8 g (71%)을 얻었다.
C19H23NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 66.06; % H, 6.71; % N, 4.05.
측정치: % C, 66.23; % H, 6.69; % N, 4.11.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 345.
실시예 46
N-2-(4-(4-(히드록시메틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 45의 물질 0.5 g (1.45 밀리몰) 및 수소화붕소나트륨 0.055 g (1.45 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 25 ㎖ 및 에틸 아세테이트 25 ㎖ 사이에 분배시키고 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 25 ㎖로 3회 이상 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 60% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 1.8 g (71%)을 얻었다.
C19H25NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 65.68; % H, 7.25; % N, 4.03.
측정치: % C, 65.40; % H, 7.40; % N, 4.02.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 347.
실시예 47
N-2-(4-(2-포르밀페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 93 ㎖ 및 물 24 ㎖ 중 제조예 39의 물질 8.1 g (25.1 밀리몰), 2-포르밀페닐보론산 4.7 g (31.4 밀리몰), 탄산칼륨 5.2 g (37.3 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.5 g (1.3 밀리몰)을 사용하여 실시예 45에서와 같이 제조하였다. 표제 화합물 7.5 g (86%)을 얻었다.
C19H23NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 66.06; % H, 6.71; % N, 4.05.
측정치: % C, 66.06; % H, 6.70; % N, 4.10.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 345.
실시예 48
N-2-(4-(2-(히드록시메틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 47의 물질 2.0 g (5.8 밀리몰) 및 수소화붕소나트륨 0.22 g (5.8 밀리몰)을 사용하여 실시예 46에서와 같이 제조하였다. 표제 화합물 1.7 g (84%)을 얻었다.
C19H25NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 65.68; % H, 7.25; % N, 4.03.
측정치: % C, 65.14; % H, 6.73; % N, 3.76.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 347.
실시예 49
N-2-(4-(4-(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸)페닐)페닐프로필 2-프로판술폰아미드
톨루엔 15 ㎖ 중 제조예 40의 물질 2.0 g (3.8 밀리몰) 및 제조예 41의 물질 1.4 g (4.5 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.2 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 6.5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 에틸 에테르 15 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 플루오르화칼륨 15 ㎖로 1회 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에틸 에테르 10 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 100 g, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.6 g (35%)을 얻었다.
C25H36N2O4S에 대한 분석: 이론치: % C, 65.19; % H, 7.88; % N, 6.08.
측정치: % C, 65.29; % H, 7.84; % N, 5.84.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 460.
실시예 50
N-2-(4-(4-(2-아미노에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 49의 물질 0.6 g (1.3 밀리몰)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 10 ㎖ 및 5N 수성 수산화나트륨 5 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 디클로로메탄 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 고상물을 헥산 중에 현탁시키고 여과시키고 헥산으로 1회 세정하고 진공하에 주변 온도에서 건조시켜 표제 화합물 0.4 g (88%)을 얻었다.
C20H28N2O2S에 대한 분석: 이론치: % C, 66.63; % H, 7.83; % N, 7.77.
측정치: % C, 66.93; % H, 7.79; % N, 7.94.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 360.
실시예 51
N-2-(4-(4-(2-메탄술폰아미도 에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 2 ㎖ 중 실시예 50의 물질 0.1 g (0.3 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.06 ㎖ (0.4 밀리몰)의 실온 용액에 메탄술포닐 클로라이드 0.03 ㎖ (0.4 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.1 g (94%)을 얻었다.
C21H30N2O4S2에 대한 분석: 이론치: % C, 57.51; % H, 6.89; % N, 6.39.
측정치: % C, 57.90; % H, 6.72; % N, 6.33.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 438.
실시예 52
N-2-(4-(4-히드록시메틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 45의 물질 0.5 g (1.5 밀리몰)의 용액에 수소화붕소나트륨 0.06 g (1.5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시키고 진공하에 농축하고 에틸 아세테이트 10 ㎖ 및 물 5 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성 분획을 각각 에틸 아세테이트 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 60% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.5 g (98%)을 얻었다.
C19H25NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 65.68; % H, 7.25; % N, 4.03.
측정치: % C, 65.40; % H, 7.40; % N, 4.02.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 347.
실시예 53
N-2-(4-시아노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 디메틸포름아미드 230 ㎖ 중 제조예 39의 물질 10.0 g (31.2 밀리몰), 시안화구리(I) 11.2 g (124.8 밀리몰) 및 요오드화구리(I) 23.8 g (124.8 밀리몰)의 현탁액을 140℃로 16시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 500 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 6.4 g (77%)을 얻었다.
C13H18N2O2S에 대한 분석: 이론치: % C, 58.62; % H, 6.81; % N, 10.51.
측정치: % C, 58.44; % H, 6.64; % N, 10.23.
질량 스펙트럼: M = 266.
실시예 54
N-2-(4-(5-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
톨루엔 3 ㎖ 중 실시예 53의 물질 2.0 g (7.5 밀리몰), 제조예 45의 물질 0.8 g (3.8 밀리몰) 및 1.3 g (12.0 밀리몰)의 현탁액을 90℃로 7시간 동안 가열하고 냉각하고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 물 10 ㎖로 1회 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 150 g, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.06 g (4%)을 얻었다.
C14H18N2BrO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 43.31; % H, 4.67; % N, 10.82.
측정치: % C, 43.58; % H, 4.65; % N, 10.76.
질량 스펙트럼: M-1 = 387.
실시예 55
N-2-(4-(2-푸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 5 ㎖ 중 실시예 27의 물질 0.5 g (1.6 밀리몰) 및 2-(트리부틸스타닐)-푸란 0.6 g (1.7 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.1 g (0.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고 주변 온도로 냉각시키고 에틸 에테르 5 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 플루오르화칼륨 5 ㎖로 1회 세척하고 유기층을 분리시키고 수성 분획을 에틸 에테르 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 오일을 얻었고, 이를 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.2 g (51%)을 얻었다.
C16H21NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 62.51; % H, 6.89; % N, 4.56.
측정치: % C, 62.73; % H, 6.90; % N, 4.31.
질량 스펙트럼: M = 307.
실시예 56
N-2-(4-(4-(2-N',N'-디메틸아미노술폰아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 51에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸술파모일 클로라이드로부터 표제 생성물을 제조하였다.
C22H33N3O4S2에 대한 분석: 이론치: % C, 56.50; % H, 7.11; % N, 8.99.
측정치: % C, 56.21; % H, 7.20; % N, 8.71.
질량 스펙트럼: M = 467.
실시예 57
N-2-(4-(2-(4,5-디히드로)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 53의 물질 0.2 g (0.8 밀리몰) 및 2-아미노에탄티올 0.1 g (1.5 밀리몰)의 용액을 16시간 동안 가열 환류시키고 주변 온도로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.2 g (86%)을 얻었다.
C15H22N2O2S2에 대한 분석: 이론치: % C, 55.18; % H, 6.79; % N, 8.58.
측정치: % C, 55.03; % H, 6.73; % N, 8.37.
질량 스펙트럼: M = 326.
실시예 58
N-2-(4-(4-시아노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
75% 디옥산/물 73 ㎖ 중 실시예 27의 물질 4.0 g (12.4 밀리몰), 제조예 42의 물질 2.0 g (13.6 밀리몰) 및 탄산칼륨 1.9 g (13.6 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.7 g (0.6 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각하고 물 30 ㎖로 희석하고 에틸 에테르 35 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 250 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 2.3 g (56%)을 연황색 고상물로서 얻었다. 클로로부탄으로부터 0.16 g을 재결정화하여 순수 표제 화합물 0.12 g을 얻었다.
C19H22N2O2S에 대한 분석: 이론치: % C, 66.64; % H, 6.48; % N, 8.18.
측정치: % C, 66.86; % H, 6.42; % N, 8.09.
질량 스펙트럼: M = 342.
실시예 59
N-2-(4-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-2-(4-(4-아미노메틸페닐)페닐프로필 2-프로판술폰아미드 히드로클로라이드
에탄올 70 ㎖ 및 1N 염산 3 ㎖ 중 실시예 58의 물질 2.2 g (6.4 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 60 p.s.i.에서 16시간 동안 탄소 상에 5% 팔라듐 0.2 g의 존재하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물에 1N 염산 4 ㎖를 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 10 ㎖ 중에 용해시키고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 중에 현탁시키고 1시간 동안 교반시키고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.7 g (75%)을 얻었다.
B. 디클로로메탄 10 ㎖ 중 1.1 g (3.3 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 0.5 ㎖ (3.6 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물에 디-t-부틸 디카르보네이트 0.7 g (3.3 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 1회 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 75 g, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.5 g (32%)을 얻었다.
C24H34N2O4S에 대한 분석: 이론치: % C, 64.55; % H, 7.67; % N, 6.27.
측정치: % C, 64.70; % H, 7.69; % N, 6.39.
질량 스펙트럼: M = 446.
실시예 60
N-2-(4-(4-아미노메틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드, 트리플루오로아세트산염
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 59의 물질 0.5 g (1.0 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고 디클로로메탄 5 ㎖ 중에 용해시키고 포화 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 디클로로메탄 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 4 ㎖를 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고 에틸 에테르로 세정하고 진공하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물 0.2 g (49%)을 얻었다.
C19H26N2O2S·C2HO2F3에 대한 분석: 이론치: % C, 54.77; % H, 5.91; % N, 6.08.
측정치: % C, 54.70; % H, 5.95; % N, 6.11.
질량 스펙트럼: M = 346.
실시예 61
N-2-(4-(2-티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 7 ㎖ 및 물 2 ㎖ 중 실시예 27의 물질 0.5 g (1.6 밀리몰), 티오펜-2-보론산 0.3 g (2.3 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.3 g (2.3 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.1 g (0.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 물 5 ㎖로 희석하고 에틸 에테르 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로부터 재결정화하고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 0.2 g (47%)을 얻었다.
C16H21NO2S2에 대한 분석: 이론치: % C, 59.41; % H, 6.54; % N, 4.33.
측정치: % C, 59.36; % H, 6.44; % N, 4.11.
질량 스펙트럼: M = 323.
실시예 62
N-2-(4-(4-(1-히드록시-2-메탄술폰아미도에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
14% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 3.5 ㎖ 중 제조예 44 (단계 D)의 물질 0.3 g (0.5 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖를 첨가하고 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 5 ㎖ 중에 용해시키고 포화 수성 중황산나트륨 5 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.1 g (51%)을 얻었다.
C21H30N2O5S2·0.05 CHCl3에 대한 분석: 이론치: % C, 54.89; % H, 6.58; % N, 6.08.
측정치: % C, 54.66; % H, 6.79; % N, 6.27.
질량 스펙트럼: M = 454.
실시예 63
N-2-(4-(5-테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 53의 물질 0.2 g (0.8 밀리몰) 및 아지도트리부틸 스탄난 0.5 g (1.5 밀리몰)을 80℃로 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 포화 메탄올성 HCl 용액 5 ㎖를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 10 ㎖ 중에 용해시키고 헥산 5 ㎖로 4회 추출하였다. 아세토니트릴층을 진공하에 농축하고 얻어진 고상물을 에틸 에테르 10 ㎖ 중에 현탁시키고 여과하고 진공하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물 0.2 g (89%)을 얻었다.
C13H19N5O2S에 대한 분석: 이론치: % C, 50.47; % H, 6.19; % N, 22.64.
측정치: % C, 50.19; % H, 6.11; % N, 22.54.
질량 스펙트럼: M+1 = 310.
실시예 64
N-2-(4-(5-(2-메틸)테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖ 중 실시예 63의 물질 0.1 g (0.3 밀리몰), 탄산칼륨 0.07 g (0.5 밀리몰) 및 요오드화메틸 0.03 ㎖ (0.4 밀리몰)의 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물 10 ㎖로 희석하고 각각 디클로로메탄 5 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.05 g (48%)을 얻었다.
C14H21N5O2S에 대한 분석: 이론치: % C, 51.99; % H, 6.54; % N, 21.65.
측정치: % C, 52.28; % H, 6.54; % N, 21.83.
질량 스펙트럼: M = 323.
실시예 65
N-2-(4-(2-티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 6 ㎖ 중 제조예 39의 물질 0.7 g (2.1 밀리몰), 제조예 46의 물질 0.5 g (2.2 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.1 g (0.1 밀리몰)의 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 에테르 10 ㎖로 희석하고 포화 수성 플루오르화칼륨 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에틸 에테르 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였따. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 45% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오일을 얻었고, 이를 에틸 에테르로부터 결정화하고 여과하고 진공하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물 0.3 g (41%)을 얻었다.
C15H20N2O2S2에 대한 분석: 이론치: % C, 55.53; % H, 6.21; % N, 8.63.
측정치: % C, 55.75; % H, 6.29; % N, 8.63.
질량 스펙트럼: M = 324.
실시예 66
N-2-(4-(2-(4S-메톡시카르보닐-4,5-디히드로)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 53의 물질 0.3 g (0.9 밀리몰), L-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0.3 g (1.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.3 ㎖ (1.9 밀리몰)의 용액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중에 용해시키고 물 5 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 45% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.05 g (15%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M = 384.
실시예 67
N-2-(4-(2-(4R-메톡시카르보닐-4,5-디히드로)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 5 ㎖ 중 실시예 53의 물질 0.3 g (0.9 밀리몰), D-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0.2 g (1.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.2 ㎖ (1.4 밀리몰)의 용액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물에 D-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0.16 g (0.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.14 ㎖ (0.9 밀리몰)를 첨가하고 7시간 동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중에 용해시키고 물 5 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 5 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 45% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.04 g (11%)을 얻었다.
C17H24N2O4S2에 대한 분석: 이론치: % C, 53.10; % H, 6.29; % N, 7.29.
측정치: % C, 52.99; % H, 6.35; % N, 7.49.
질량 스펙트럼: M = 384.
실시예 68
N-(2-(4-(4-(2-(2-프로판)술폰아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 1 ㎖ 중 실시예 50의 물질 0.1 g (0.3 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.07 ㎖ (0.5 밀리몰)의 용액에 이소프로필술포닐 클로라이드 0.04 ㎖ (0.3 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10% 수성 중황산나트륨 1.5 ㎖로 1회 세척하고 유기층을 분리시키고 수성층을 각각 디클로로메탄 1 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.05 g (39%)을 얻었다.
C23H34N2O4S2에 대한 분석: 이론치: % C, 59.20; % H, 7.34; % N, 6.00.
측정치: % C, 59.08; % H, 7.33; % N, 5.76.
질량 스펙트럼: M = 466.
실시예 69
N-2-(4-(5-포르밀티엔-3-일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 3 ㎖ 중 제조예 40의 물질 0.4 g (0.8 밀리몰) 및 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 0.09 ㎖ (0.8 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.05 g (0.04 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하고 주변 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트 3 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 플루오르화칼륨 3 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 3 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 고상물을 얻었고, 이를 에틸 에테르 중에 현탁하고 여과하고 진공하에 건조하여 표제 화합물 0.1 g (42%)을 얻었다.
C17H21NO3S2에 대한 분석: 이론치: % C, 58.09; % H, 6.02; % N, 3.99.
측정치: % C, 58.29; % H, 6.04; % N, 3.71.
질량 스펙트럼: M = 351.
실시예 70
N-2-(4-(5-히드록시메틸티엔-3-일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 2 ㎖ 중 실시예 69의 물질 0.09 g (0.3 밀리몰)의 용액에 수소화붕소나트륨 0.01 g (0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 및 물 5 ㎖ 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 3 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 1 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.06 g (69%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M = 353.
실시예 71
N-2-(4-(4-(1-히드록시에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테트라히드로푸란 3 ㎖ 중 실시예 45의 물질 0.2 g (0.4 밀리몰)의 용액에 주변 온도에서 에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 3.0M 용액 0.3 ㎖ (0.9 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고 물 5 ㎖로 희석하고 각각 에틸 아세테이트 5 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 45% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.1 g (74%)을 얻었다.
C20H27NO3S·0.2 CHCl3에 대한 분석: 이론치: % C, 62.96; % H, 7.11; % N, 3.63.
측정치: % C, 63.31; % H, 7.02; % N, 3.62.
질량 스펙트럼: M = 361.
실시예 72
N-2-(4-(4-(1-히드록시프로필)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중 실시예 45의 물질 0.3 g (0.7 밀리몰)의 용액에 주변 온도에서 에틸 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드 3.0M 용액 0.5 ㎖ (1.5 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고 반포화 염수 5 ㎖로 희석하고 각각 에틸 아세테이트 5 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 15 g, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.1 g (42%)을 얻었다.
C21H29NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 67.17; % H, 7.78; % N, 3.73.
측정치: % C, 66.95; % H, 7.69; % N, 3.59.
질량 스펙트럼: M = 375.
실시예 73
N-2-(4-4-카르복시페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
75% 디옥산/물 20 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1.0 g (3.1 밀리몰), 4-카르복시페닐보론산 0.8 g (4.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.7 g (4.7 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.2 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각하고 10% 수성 중황산나트륨 15 ㎖로 희석하였다. 혼합물을 각각 에틸 아세테이트 20 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 클로로부탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.4 g (37%)을 얻었다. 시료 0.1 g을 재결정화하여 순수 표제 화합물 0.07 g을 얻었다.
C19H23NO4S에 대한 분석: 이론치: % C, 63.14; % H, 6.41; % N, 3.88.
측정치: % C, 63.25; % H, 6.42; % N, 3.79.
질량 스펙트럼: M = 361.
실시예 74
N-2-(4-(4-카르바모일페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 73의 물질 0.3 g (0.9 밀리몰) 및 4-메틸-모르폴린 0.1 ㎖ (0.9 밀리몰)의 0℃ 용액에 이소부틸클로로포르메이트 0.1 ㎖ (0.9 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물의 1/3을 0℃에서 메탄올 중 2.0M 암모니아 2 ㎖에 첨가하고 냉각조를 제거하였다. 20분 후에 얻어진 고상물을 여과하고 진공하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물 0.034 g (33%)을 얻었다.
C19H24N2O3에 대한 분석: 이론치: % C, 63.31; % H, 6.71; % N, 7.77.
측정치: % C, 63.68; % H, 6.85; % N, 7.61.
질량 스펙트럼: M = 360.
실시예 75
N-2-(4-(4-메틸카르바모일페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 73의 물질 0.9 g (2.4 밀리몰) 및 4-메틸-모르폴린 0.3 ㎖ (2.5 밀리몰)의 0℃ 용액에 이소부틸클로로포르메이트 0.3 ㎖ (2.5 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 40% 수성 메틸아민 10 ㎖를 0℃에서 첨가하고 냉각조를 제거하였다. 1시간 후에 물 10 ㎖를 첨가하고 유기층을 분리하고 수성층을 각각 디클로로메탄 5 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 메탄올/클로로부탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.4 g (44%)을 얻었다.
C20H26N2O3S에 대한 분석: 이론치: % C, 64.14; % H, 7.00; % N, 7.48.
측정치: % C, 63.97; % H, 6.92; % N, 7.33.
질량 스펙트럼: M = 374.
실시예 76
N-2-(4-(4-디메틸카르바모일페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 73의 물질 0.3 g (0.9 밀리몰) 및 4-메틸-모르폴린 0.1 ㎖ (0.9 밀리몰)의 0℃ 용액에 이소부틸클로로포르메이트 0.1 ㎖ (0.9 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물의 1/3을 테트라히드로푸란 중 2.0M 디메틸아민 2 ㎖에 0℃에서 첨가하고 냉각조를 제거하였다. 25분 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ㎖로 희석하고 물 5 ㎖로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 각각 에틸 아세테이트 2 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로부터 결정화하고 여과하고 진공하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물 0.04 g (36%)을 얻었다.
C21H28N2O3S에 대한 분석: 이론치: % C, 64.92; % H, 7.26; % N, 7.21.
측정치: % C, 64.84; % H, 7.19; % N, 6.92.
질량 스펙트럼: M = 388.
실시예 77
N-2-(4-(4-아세닐페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
75% 디옥산/물 20 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1.0 g (3.1 밀리몰), 4-아세틸페닐보론산 0.8 g (4.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.7 g (4.7 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.2 g (0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각하고 물 15 ㎖로 희석하였다. 얻어진 고상물을 여과하고 건조시키고 클로로부탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.7 g (65%)을 얻었다.
C20H25NO3S에 대한 분석: 이론치: % C, 66.82; % H, 7.01; % N, 3.90.
측정치: % C, 66.95; % H, 7.16; % N, 3.63.
질량 스펙트럼: M = 359.
실시예 78
N-2-(4-(2-(5-포르밀)티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 3 ㎖ 중 제조예 40의 물질 0.4 g (0.8 밀리몰) 및 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 0.09 ㎖ (0.8 밀리몰)의 탈기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.05 g (0.04 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고 5-브로모-2-티오펜-카르복스알데히드 0.04 ㎖ (0.4 밀리몰)를 첨가하고 6시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 고상물을 얻었고, 이를 에틸 에테르 중에 현탁시키고 여과하고 진공하에 건조하여 표제 화합물 0.06 g (24%)을 얻었다.
C17H21NO3S2에 대한 분석: 이론치: % C, 58.09; % H, 6.02; % N, 3.99.
측정치: % C, 58.22; % H, 6.07; % N, 3.69.
질량 스펙트럼: M = 351.
실시예 79
N-2-(4-(2-(5-히드록시메틸)티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
1 ㎖ 에탄올 중 실시예 78의 물질 0.03 g (0.08 밀리몰)의 용액에 0.003 g (0.08 밀리몰)의 수소화붕소나트륨을 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고 2 ㎖의 에틸 아세테이트 및 2 ㎖의 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 분획을 1 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 세척하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (1 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.02 g (64%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H23N03S2·0.05CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 56.97; %H, 6.46; %N, 3.90.
측정치: %C, 57.13; %H, 6.34; %N, 3.75.
질량 스펙트럼: M = 353.
실시예 80
N-2-(4-(2-(5-메톡시카르보닐)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 15 ㎖ 중 실시예 66의 물질 2.0 g (5.2 밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 0.9 ㎖ (5.8 밀리몰)의 O℃ 용액에 0.5 ㎖ (5.8 밀리몰)의 브로모트리클로로메탄을 8분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 혼합물을 O℃에서 2시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 포화 수성 염화암모늄으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.5 g (76%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N204S2에 대한 분석: 이론치: %C, 53.38; %H, 5.80; %N, 7.32.
측정치: %C, 53.08; %H, 5.94; %N, 7.18.
질량 스펙트럼: M = 382.
실시예 81
N-2-(4-(2-아미노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 40의 물질 0.5 g (0.9 밀리몰) 및 톨루엔 3 ㎖ 중 2-브로모아닐린 0.2 g (0.9 밀리몰)의 탈기 용액에 0.06 g (0.05 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 후, 0.03 g (0.03 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하고, 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오일을 얻고, 클로로부탄/헥산으로부터 결정화하여 0.06 g (20%)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H24N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 65.03; %H, 7.28; %N, 8.43.
측정치: %C, 65.17; %H, 7.40; %N, 8.29.
질량 스펙트럼: M = 332.
실시예 82
N-2-(4-(4-페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
7:1 디옥산/물 9 ㎖ 중 제조예 39의 물질 0.5 g (1.6 밀리몰), 페닐보론산 0.3 g (2.3 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탈기 용액에 0.09 g (O.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가하열하고, 주변 온도로 냉각시키고 5 ㎖의 물로 희석시켰다. 상기 혼합물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.4 g (71%)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H23N02S에 대한 분석: 이론치: %C, 68.14; %H, 7.30; %N, 4.41.
측정치: %C, 67.81; %H, 7.23; %N, 4.61.
질량 스펙트럼: M 317.
실시예 83
N-2-(4-(2-(5-카르복시)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
4:1 메탄올/테트라히드로푸란 25 ㎖ 중 실시예 80의 물질 1.4 g (3.7 밀리몰)의 용액에 4.1 ㎖ (4.1 밀리몰)의 1N 수성 수산화나트륨을 가하였다. 5시간 후 1.0 ㎖ (1.0 밀리몰)의 1N 수성 수산화나트륨을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 25 ㎖의 물에 용해시키고, 에틸 에테르로 1회 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 10% 수성 중황산나트륨을 가하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 25 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 4회 추출하고, 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성되는 고체를 에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고 진공에서 건조하여 1.0 g (70%)의 표제 화합물을 얻었다. 시료 0.2 g을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물 0.1 g을 얻었다.
C15H20N202S2에 대한 분석: 이론치: %C, 52.15; %H, 5.47; %N, 7.60.
측정치: %C, 52.24; %H, 5.40; %N, 7.42.
질량 스펙트럼: M 368.
실시예 84
N-2-(4-(4-(2-시아노에테닐)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테트라히드로푸란 2 ㎖ 중 수소화나트륨 0.4g (10.4 밀리몰) (헥산으로 3회 세척)의 현탁액에 1.6 ㎖(10.4 밀리몰)의 디에틸 시아노메틸포스포네이트를 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중 실시예 45의 물질 3.0 g (8.7 밀리몰)의 용액을 가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 25 ㎖의 물로 희석시키고, 20 ㎖ 에틸 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (150 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 얻고, 이를 에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하고 진공 건조하여 2.5 g (79%)의 표제 화합물을 얻었다.
C21H24N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 68.45; %H, 6.56; %N, 7.60.
측정치: %C, 68.65; %H, 6.49; %N, 7.55.
질량 스펙트럼: M = 368.
실시예 85
N-2-(4-(3-(2-브로모)티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
1:1 클로로포름/아세트산 0.5 ㎖ 중 실시예 28의 물질 O.1g (0.3 밀리몰)의 용액에 1:1 클로로포름/아세트산 1 ㎖ 중 N-브로모숙신이미드 0.06 g (0.3 밀리몰)의 현탁액을 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1.5 ㎖의 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1N 수성 수산화나트륨로 1회 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 1 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔의 플러그를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하여 0.1 g (72%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H20N02S2Br에 대한 분석: 이론치: %C, 47.76; %H, 5.01; %N, 3.48.
측정치: %C, 48.02; %H, 5.22; %N, 3.48.
질량 스펙트럼: M+2 = 404.
실시예 86
N-2-(4-(4-(2-(N-(t-부톡시카르보닐)메틸술폰아미도)에타노일)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-(4-트리-n-부틸스타닐페닐)카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐-메탄술폰아미드.
톨루엔 35 ㎖ 중 제조예 44 (단계 B)의 물질 5.0 g (12.7 밀리몰), 비스(트리부틸틴) 7.1 ㎖ (14.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.0 ㎖ (14.0 밀리몰)의 탈기 용액에 0.7 g (0.6 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 35 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 30 ㎖의 10% 수성 중황산나트륨으로 1회 세척하고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 15 ㎖ 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 200 g의 실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 2.2 g (28%)의 표제 화합물을 얻었다.
C26H45N05S Sn에 대한 분석: 이론치: %C, 51.84; %H, 7.53; %N, 2.33.
측정치: %C, 52.12; %H, 7.56; %N, 2.57.
질량 스펙트럼: M+2 = 604.
B. 톨루엔 10 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1 g (3.5 밀리몰), 단계 A의 물질 2.1 g (3.5 밀리몰)의 탈기 용액에 0.2g (0.2 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 92℃로 가열하고, 0.2g (0.2 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)를 가하고, 4시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 5 ㎖의 포화 수성 플루오르화칼륨을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통하여 여과시키고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질 을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(50 g의 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황갈색 고체를 얻고, 에틸 에테르에 현탁시킨 후, 여과하고 진공 건조하여 0.2 g (10%)의 표제 화합물을 얻었다.
C26H35N207S2에 대한 분석: 이론치: %C, 56.50; %H, 6.57; %N, 5.07.
측정치: %C, 56.56; %H, 6.73; %N, 5.18.
질량 스펙트럼: M = 552.
실시예 87
N-2-(4-(4-(2-메탄술폰아미도)에타노일)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
20% 트리플루오로아세트산/-디클로로메탄 2.5 ㎖ 중 실시예 86의 물질 0.2 g (0.3 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 5 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (10 g의 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.1 g (60%)의 표제 화합물을 얻었다.
C21H28N205S2에 대한 분석: 이론치: %C, 55.73; %H, 6.24; %N, 6.19.
측정치: %C, 55.44; %H, 6.17; %N, 6.15.
질량 스펙트럼: M = 452.
실시예 88
N-2-(4-(4-(4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
20% 디옥산/톨루엔 2 ㎖ 중 제조예 49의 물질 0.1 g (0.4 밀리몰) 및 제조예 40의 물질 0.2 g (0.4 밀리몰)의 용액에 4 ㎎ (0.02 밀리몰)의 아세트산팔라듐(II) 및 9 ㎎ (0.04 밀리몰)의 트리페닐포스핀을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 제조예 40의 물질 O.1g (0.2 밀리몰)을 가하였다. 8시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 2 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 ㎖의 포화 수성 플루오르화칼륨을 가하였다. 1시간 동안 교반 후, 유기층을 분리하고, 수성층을 1 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (10 g의 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.04 g (22%)의 표제 화합물을 얻었다.
C22H30N204S2에 대한 분석: 이론치: %C, 58.64; %H, 6.71; %N, 6.22.
측정치: %C, 58.34; %H, 6.77; %N, 6.06.
질량 스펙트럼: M-1 = 449.
실시예 89
N-2-(4-(5-(3-벤질)테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 4 ㎖ 중 실시예 63의 물질 0.2 g (0.7 밀리몰), 탄산칼륨 0.1 g (1.0 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 0.09 ㎖ (0.7 밀리몰)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 10 ㎖의 물로 희석한 후, 5 ㎖의 디클로로메탄로 각각 4회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (20 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.2 g (79%)의 표제 화합물을 얻었다.
C20H25N502S에 대한 분석: 이론치: %C, 60.13; %H, 6.31; %N, 17.53.
측정치: %C, 60.36; %H, 6.17; %N, 17.71.
질량 스펙트럼: M+1 = 400.
실시예 90
N-2-(4-(2-(4,5-디히드로-4-메톡시카르보닐-5,5-디메틸)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 8 ㎖ 중 실시예 53의 물질 0.3 g (0.9 밀리몰), 제조예 50의 물질 0.5 g (2.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.3 ㎖ (2.4 밀리몰)의 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10 ㎖의 물로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성 분획을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(15 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.17 g (43%)의 표제 화합물을 얻었다.
C19H28N204S2에 대한 분석: 이론치: %C, 55.31; %H, 6.84; %N, 6.79.
측정치: %C, 55.35; %H, 6.95; %N, 6.64.
질량 스펙트럼: M = 412.
실시예 91
N-2-(4-(5-(2-에틸)테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 64에 기재된 바와 같이 실시예 63의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C15H23N502S에 대한 분석: 이론치: %C, 53.39; %H, 6.87; %N, 20.75.
측정치: %C, 53.49; %H, 6.89; %N, 20.45.
질량 스펙트럼: M+1 = 338.
실시예 92
N-2-(4-(5-(2-(2-프로필))테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
요오도메탄 대신에 2-요오도프로판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 64에 기재된 바와 같이 실시예 63의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C15H23N502S에 대한 분석: 이론치: %C, 54.68; %H, 7.17; %N, 19.93.
측정치: %C, 54.78; %H, 6.93; %N, 19.76.
질량 스펙트럼: M+1 = 352.
실시예 93
N-2-(4-(5-(2-프로프-3-에닐)테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
요오도메탄 대신에 알릴 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 64에 기재된 바와 같이 실시예 63의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C16H23N502S에 대한 분석: 이론치: %C, 54.99; %H, 6.63; %N, 20.04.
측정치: %C, 54.99; %H, 6.40; %N, 19.77.
질량 스펙트럼: M+1 = 350.
실시예 94
N-2-(4-(4-아미노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-2-(4-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드:
톨루엔 10 ㎖ 중 실시예 39의 물질 0.9 g (2.9 밀리몰), 제조예 51의 물질 1.4 g (2.8 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 0.2.g (0.1 밀리몰) 의 탈기 용액을 5시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.15 g (12%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M = 432.
B. 20% 트리플루오로아세트산/-디클로로메탄 2.5 ㎖ 중 단계 A의 물질 0.2 g (0.5 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 2 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 1 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 클로로부탄/헥산으로부터 결정화하여 0.03 g (20%)의 표제 화합물을 얻었다.
C19H24N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 65.03; %H, 7.28; %N, 8.43.
측정치: %C, 65.11; %H, 7.52; %N, 8.23.
질량 스펙트럼: M = 350.
실시예 95
N-2-(4-(3-푸릴)페닐 프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 10 ㎖ 중 제조예 39의 물질 0.8 g (2.6밀리몰) 및 3-(트리부틸스타닐)푸란 1.0 g (2.9 밀리몰)의 용액을 0.2 g (0.1 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)에 가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 주변 온도로 냉각시키고, 10 ㎖의 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 10 ㎖의 에틸 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 고체를 얻었고, 이를 헥산 중에 현탁시키고, 여과하고 진공 건조하여 0.3 g (42%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H21N03S에 대한 분석: 이론치: %C, 62.51; %H, 6.89; %N, 4.56.
측정치: %C, 62.64; %H, 6.92; %N, 4.69.
질량 스펙트럼: M = 307.
실시예 96
N-2-(4-(2-(4-히드록시메틸)티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테트라히드로푸란 6 ㎖ 중 실시예 83의 물질 0.8 g (2.0 밀리몰)의 O℃ 용액에 10M 보란디메틸술피드 0.4 ㎖ (4.1 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하고, 16시간 동안 주변 온도로 가온시켰다. 상기 혼합물에 3 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 10 ㎖의 물로 희석시키고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 4회 추출하였다. 합한 유기 물질을 (Mg2SO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 5 g의 실리카겔을 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피 (2 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.03 g (4%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H22N203S2·0.05 CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 53.48; %H, 6.17; %N, 7.77.
측정치: %C, 53.31; %H, 6.46; %N, 7.93.
질량 스펙트럼: M = 354.
실시예 97
N-2-(4-(4-플루오로페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 30 ㎖ 중 실시예 1의 물질 1.5 g (5.1 밀리몰), 탄산칼륨 1.1 g (7.7 밀리몰) 및 4-플루오로벤젠보론산 1.1 g (7.7 밀리몰)의 탈기 용액에 0.2 g (0.3 밀리몰)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 가하였다. 상기 혼합물 을 16시간 동안 100℃로 가열하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 얻고, 이를 에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과한 후, 클로로부탄로부터 재결정하여 0.2 g (12%)의 표제 화합물을 얻었다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 307.
실시예 98
N-2-(4-(2,3-디플루오로페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
톨루엔 5 ㎖ 중 제조예 52의 물질 0.4 g (0.8 밀리몰), 2,3-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 0.2 g (0.8 밀리몰), 염화리튬 0.1 g (2.3 밀리몰)의 용액에 0.03 g (0.04 밀리몰)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 ㎖의 물로 세척하였다. 유기층 을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(50 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오일을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 재결정화하여 0.1 g (37%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H17N02SF2에 대한 분석: 이론치:%C, 59.06; %H, 5.27; %N, 4.30.
측정치: %C, 59.05; %H, 5.14; %N, 4.08.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 325.
실시예 99
N-2-(4-브로모페닐)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
이소프로필술포닐 클로라이드 대신에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 한 것을 제외하고, 제조예 39에 기재된 바와 같이 제조예 2의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C10H11N02SBrF3에 대한 분석: 이론치: %C, 34.70; %H, 3.20; %N, 4.05.
측정치: %C, 34.95; %H, 3.32; %N, 4.00.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 347.
실시예 100
N-2-(4-(2-포르밀페닐)페닐프로필 메탄술폰아미드
4-플루오로벤젠보론산 대신 2-포르밀벤젠보론산을 사용하고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 대신 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 97에 기재된 바와 같이 실시예 1의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C17H19N03S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.33; %H, 6.03; %N, 4.41.
측정치: %C, 64.13; %H, 5.90; %N, 4.40.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 317.
실시예 101
N-2-(4-(2-메틸페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
2-포르밀벤젠보론산 대신 2-메틸벤젠보론산을 사용하고, 10 ㎖의 물을 반응 혼합물에 가한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 바와 같이 실시예 1의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C17H21N02S에 대한 분석: 이론치: %C, 67.29; %H, 6.98; %N,4.62.
측정치: %C, 67.11; %H, 7.18; %N, 4.53.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 303.
실시예 102
N-2-(4-(4-메톡시페닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드
2-메톡시벤젠보론산 대신 4-메톡시벤젠보론산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 6에 기재된 바와 같이 실시예 1의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C17H21N03S에 대한 분석: 이론치: %C, 63.92; %H, 6.63; %N, 4.39.
측정치: %C, 63.92; %H, 6.50; %N, 4.18.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 319.
실시예 103
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 50 ㎖ 중 제조예 53 (단계 B)의 물질 3.1 g (14.4 밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 4.8 g (31.7 밀리몰)의 O℃ 용액에 디클로로메탄 10 ㎖ 중 제조예 54의 물질 2.8 g (15.8 밀리몰)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물 O℃에서 30분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 10% 수성 중황산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 10 ㎖의 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (300 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 1.0 g (22%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H19N02S2에 대한 분석: 이론치: %C, 59.78; %H, 5.96; %N, 4.36.
측정치: %C, 59.90; %H, 6.10; %N, 4.26.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 322.
실시예 104
N-2-(4-(히드록시이미노일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 알코올 6 ㎖ 중 제조예 43의 물질 0.5g (1.9 밀리몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 0.14 g (2.0 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 5 ㎖의 물 및 5 ㎖의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 0.4 g (74%)의 표제 화합물을 얻었다.
C13H20N203S2에 대한 분석: 이론치: %C, 54.91; %H, 7.09; %N, 9.85.
측정치: %C, 56.04; %H, 6.82; %N, 10.43.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 284.
실시예 105
N-2-(4-(3-(5-히드록시메틸)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 아세테이트 3 ㎖ 중 실시예 104의 물질 0.3g (1.0 밀리몰) 및 프로파르길 알코올 0.1 g (2.0 밀리몰) 및 중탄산칼륨 0.3g (3.0 밀리몰), 물 1적의 용액에 0.1 g (1.0 밀리몰)의 N-클로로숙신이미드를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교한하고, 3 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.037 g (11%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H22N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 56.79; %H, 6.55; %N, 8.28.
측정치: %C, 51.97; %H, 5.93; %N, 10.96.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 338.
실시예 106
N-2-(4-(3-(5-메톡시카르보닐)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-2-(4-(1-히드록시-2-클로로이미노일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드:
N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 실시예 104의 물질 1.0 g (3.5 밀리몰)의 용액에 0.5 g (3.5 밀리몰)의 N-클로로숙신이미드를 조금씩 가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 40 ㎖의 얼음에 붓고, 수성층을 10 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 1.25 g (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
B. 에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 1적 중 실시예 106A의 물질 0.5g (1. 밀리몰) 및 메틸 프로피올레이트 0.3 g (3.1 밀리몰)의 용액에 중탄산칼륨 0.5 g (4.7 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 3 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.34 g (51%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N205S에 대한 분석: 이론치: %C, 55.72; %H, 6.05; %N, 7.64.
측정치: %C, 55.95; %H, 6.24; %N, 7.37.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 366.
실시예 107
N-2-(4-(3-(5-카르복시)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
메틸 알코올 3 ㎖ 및 1N 수산화나트륨 1 ㎖ (1 밀리몰) 중 실시예 106B의 물질 0.3g (0.8 밀리몰)의 용액을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 상기 혼합물 에 1 ㎖ (1 밀리몰)의 1N 수산화나트륨을 가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 3 ㎖의 물과 3 ㎖의 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 수성층을 진한 염산으로 pH=l로 산성화시켰다. 수성층을 3 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 0.11 g (39%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H20N205S에 대한 분석: 이론치: %C, 54.53; %H, 5.72; %N, 7.95.
측정치: %C, 55.80; %H, 5.27; %N, 7.74.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 352.
실시예 108
N-2-(4-(3-(5-트리메틸실릴)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 1적 중 실시예 106A의 물질 0.5g (1.6 밀리몰) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌 0.3 g (3.1 밀리몰)의 용액에 중탄산칼륨 0.5 g (4.7 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 3 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피,(25 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.36 g (59%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H28N203SSi에 대한 분석: 이론치: %C, 56.81; %H, 7.42; %N, 7.36.
측정치: %C, 57.63; %H, 7.41; %N, 7.52.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 380.
실시예 109
N-2-(4-(3-(5-아세틸)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 아세테이트 3 ㎖ 중 실시예 106A의 물질 0.07g (0.2 밀리몰) 및 3-부틴-2-온 0.029 g (0.4 밀리몰)의 용액 및 1적의 물에 중탄산칼륨 0.066 g (0.6 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 나서, 3 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.04 g (57%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 58.27; %H, 6.33; %N, 7.99.
측정치: %C, 59.08; %H, 6.29; %N, 7.36.
장 탈착 질량 분석: M = 350.
실시예 110
N-2-(4-(3-(5-(N'-메틸카르바모일))이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 2 ㎖ 중 실시예 107의 물질 0.1 g (0.28 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 0.03g (0.3밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 이소부틸클로로포르메이트 0.033 ㎖ (0.3 밀리몰)의 용액을 가하고, 상기 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 O℃에서 2 ㎖의 40% 메틸아민 및 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.04 g (39%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H23N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 55.87; %H, 6.34; %N, 11.50.
측정치: %C, 55.97; %H, 6.28; %N, 11.20.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 365.
실시예 111
N-2-(4-(3-이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 108의 물질 0.3g (0.79 밀리몰) 및 진한 수산화암암모늄 0.079 ㎖의 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 2적의 진한 수산화암모늄을 가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 5 ㎖의 물 및 5 ㎖의 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.038 g (16%)의 표제 화합물을 얻었다.
C15H20N203에 대한 분석: 이론치: %C, 58.42; %H, 6.54; %N, 9.08.
측정치: %C, 58.28; %H, 6.67; %N, 8.78.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 308.
실시예 112
N-2-(4-(3-(5-(2-히드록시)에틸)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 1적 중 실시예 106A의 물질 0.58g (1.8 밀리몰) 및 3-부틴-1-올 0.25 g (3.6 밀리몰)의 용액에 중탄산칼륨 0.54 g (5.4 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 3-부탄-1-올 3적을 가하고, 2시간 동안 교반한 후, 3 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 75% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.24 g (38%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H24N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 57.93; %H, 6.86; %N, 7.95.
측정치: %C, 58.23; %H, 6.99; %N, 8.14.
장 탈착 질량 분석: M = 352.
실시예 113
N-2-(4-(5-(3-브로모)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. N-2-(4-에티닐페닐)프로필 2-프로판술폰아미드:
톨루엔 20 ㎖ 중 제조예 39의 물질 2.0 g (6.2 밀리몰) 및 트리-n-부틸스타닐에틴 2.0 g (6.2 밀리몰)의 용액에 0.36 g (0.3 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 규조토를 통하여 여과시키고, 20 ㎖ 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.3 g (18%)의 표제 화합물을 얻었다.
B. 에틸 아세테이트 2 ㎖ 및 물 1적 중 실시예 113A의 물질 0.3g (1.1 밀리몰) 및 제조예 45의 물질 0.1 g (0.5 밀리몰)의 용액에 중탄산칼륨 0.17 g (0.7 밀리몰)에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 제조예 45의 0.1 g (0.5 밀리몰)을 가하고, 5시간 동안 교반하였으며, 그 후, 2 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.1 g (23%)의 표제 화합물을 얻었다.
C15H19BrN203S에 대한 분석: 이론치: %C, 46.52; %H, 4.94; %N, 7.23.
측정치: %C, 46.73; %H, 5.00; %N, 6.94.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1 = 386.
실시예 114
N-2-(4-(2-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
톨루엔 10 ㎖ 중 제조예 39의 물질 4.3 g (13.4 밀리몰) 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘 4.9 g (13.4 밀리몰)의 용액에 0.78 g (0.67 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 0.025g (0.03 밀리몰)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (400 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 4.3 g (98%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N202S·0.5 H20에 대한 분석: 이론치: %C, 62.35; %H, 7.08; %N, 8.55.
측정치: %C, 62.05; %H, 6.78; %N, 8.23.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 318.
실시예 115
N-2-(4-(4-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디옥산 10 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1.0 g (3.1 밀리몰) 및 4-(트리-n-부틸스타닐)피리딘 1.1 g (3.1 밀리몰)에 0.072 g (0.062 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, O.1g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 0.5 g (1.5 밀리몰)의 4-(트리-n-부틸스타닐)피리딘을 가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 및 규조토를 통하여 여과시키고, 10 ㎖ 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 10 ㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 고체를 여과시키고, 10 ㎖의 헥산으로 세척하여 0.24 g (24%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.12; %H, 6.96; %N, 8.80.
측정치: %C, 63.90; %H, 6.71; %N, 8.93.
장 탈착 질량 분석: M = 318.
실시예 116
N-2-(4-(3-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
톨루엔 10 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1.0 g (3.1 밀리몰) 및 1.1 g (3.1 밀리몰)의 3-(트리-n부틸스타닐)피리딘의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 0.072 g (0.062 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) O.1g (0.08 밀리몰) 및 3-(트리-n-부틸스타닐)피리딘 0.5 g (1.5 밀리몰)을 가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통하여 여과하고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (75 g의 실리카겔, 75% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.43 g (44%)의 표제 화합물을 얻었다.
C17H22N204S·0.25 H20에 대한 분석: 이론치: %C, 63.23; %H, 7.02; %N, 8.67.
측정치: %C, 63.31; %H, 7.04; %N, 8.01.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 318.
실시예 117
N-2-(4-(5-피리미디닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. 5-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘:
에테르 100 ㎖ 중 1.6M n-부틸리튬 19.6 ㎖ (31.4 밀리몰)의 용액을 -100℃로 냉각시키고, 에테르 20 ㎖ 중 5-브로모피리미딘 5 g (31.4 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 에테르 20 ㎖중 트리-n-부틸스타닐 클로라이드 8.5 ㎖ (31.4 밀리몰)를 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 100 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층 30 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (250 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 3.3 g (28%)의 표제 화합물을 얻었다.
B. 디옥산 15 ㎖ 중 제조예 39의 물질 1.4 g (4.4 밀리몰) 및 실시예 117A의 물질 3.3 g (8.9 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.25 g (0.2 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 10 ㎖의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 고체를 여과시키고, 5 ㎖의 아세토니트릴로 세척하여 0.06 g (4%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H21N3002S에 대한 분석: 이론치: %C, 60.16; %H, 6.63; %N, 13.15.
측정치: %C, 60.18; %H, 6.62; %N, 13.00.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 319.
실시예 118
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
디옥산 8 ㎖ 중 제조예 47의 물질 1.0 g (3.3 밀리몰), 티오펜-3-보론산 0.5 g (3.9 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.7 g (4.9 밀리몰) 및 2 ㎖의 물의 용액에 0.18 g (0.16 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖의 물 및 10 ㎖의 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 5 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.6 g (59%)의 표제 화합물을 얻었다.
C15H19N02S에 대한 분석: 이론치: %C, 58.22; %H, 6.19; %N, 4.53.
측정치: %C, 58.30; %H, 5.96; %N, 4.48.
장 탈착 질량 분석: M = 309.
실시예 119
N-2-(4-(4-포르밀페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
디옥산 32 ㎖ 중 제조예 47의 물질 4.0 g (13.3 밀리몰), 4-포르밀-벤젠보론산 2.3 g (15.7 밀리몰) 및 탄산칼륨 2.7 g (19.6 밀리몰) 및 물 8 ㎖을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.7 g (0.6 밀리몰)에 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 40 ㎖의 물 및 40 ㎖의 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 20 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (200 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 3.6 g (83%)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H21N03S에 대한 분석: 이론치: %C, 65.23; %H, 6.39; %N, 4.23.
측정치: %C, 65.38; %H, 6.43; %N, 4.05.
장 탈착 질량 분석: M = 331.
실시예 120
N-2-(4-(4-히드록시메틸페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
에틸 알코올 20 ㎖ 중 실시예 119의 물질 0.5 g (1.5 밀리몰)의 용액에 0.056 g (1.5 밀리몰)의 수소화붕소나트륨을 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트 10 ㎖ 및 물 10 ㎖을 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 0.5 g (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H23N03S에 대한 분석: 이론치: %C, 64.84; %H, 6.95; %N, 4.20.
측정치: %C, 64.74; %H, 6.92; %N, 4.36.
장 탈착 질량 분석: M = 333.
실시예 121
N-2-(4-(4-N'-(2-프로판술포닐아닐리노))페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
A. 4-브로모-N-(t-부톡시카르보닐)아닐린:
테트라히드로푸란 110 ㎖의 4-브로모아닐린 6.0 g (34.9 밀리몰)의 용액을 1N 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 70 ㎖ (70 밀리몰)에 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 디-3급-부틸 디카르보네이트 7.6 g (34.9 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 10% 수성 중황산나트륨 120 ㎖과 에틸 아세테이트 120 ㎖ 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 50 ㎖의 염수로 각각 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (250 g 실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 5.4 g (57%)의 표제 화합물을 얻었다.
B. N-2-(4-(4-N'-t-부톡시카르보닐아미노페닐)페닐)-t-부톡시카르보닐)프로필아민:
톨루엔 10 ㎖의 제조예 48의 물질 1.75 g (3.4 밀리몰) 및 실시예 121A의 1.0 g (3.4 밀리몰)의 용액에 0.2 g (0.17 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)를 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 및 10 ㎖의 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 0.2 g (14%)을 얻었다.
C. 디클로로메탄 4 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 중 실시예 121B의 물질 0.2 g (0.48 밀리몰)을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물 을 진공 농축하고, 상기 잔류물을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 0.15 ㎖ (1.0 밀리몰)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 1 ㎖ 중 이소프로필술포닐 클로라이드 0.06 ㎖ (0.5 밀리몰)의 용액을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5 ㎖의 1N 수성 염산으로 세척하였다. 유기층 을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (12 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.005 g (2%)의 표제 화합물을 얻었다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M = 424.
실시예 122
N-2-(4-(4-시아노페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
톨루엔 10 ㎖ 중 제조예 48의 물질 1.7 g (3.4 밀리몰) 및 4-브로모벤조니트릴 0.6 g (3.4 밀리몰)의 용액을 0.2 g (0.17 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)에 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과하고, 10 ㎖의 헥산으로 세정하여 0.4 g (36%)의 표제 화합물을 얻었다.
C18H20N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 65.83; %Hi 6.14; %N, 8.53.
측정치: %C, 65.61; %Hi 5.87; %N, 8.44.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 328.
실시예 123
N-2-(4-(4-N',N'-디에틸아미노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. 4-N,N-디에틸아미노벤젠보론산:
테트라히드로푸란 150 ㎖ 중 4-브로모-N,N-디에틸아닐린 10 g (43.8 밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 30 ㎖ (48.2 밀리몰)의 1.6M n-부틸리튬을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 15.2 ㎖ (65.7 밀리몰)의 트리이소프로필 보레이트를 적가하고, 60분 동안 계속 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, pH=6이 될 때까지 75 ㎖의 물 및 5N 염산을 가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 25 ㎖의 1N 수산화나트륨으로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진한 염산을 가하여 pH=7까지 산성화시켰다. 생성되는 고체를 여과시키고, 20 ㎖의 메틸 알코올로 세척하여 2.8 g (33%)의 표제 화합물을 얻었다.
B. 디옥산 4 ㎖ 및 물 1 ㎖ 중 제조예 39의 물질 0.5 g (1.6 밀리몰), 실시예 123A의 물질 0.36 g (1.9 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.33 g (2.4 밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.09 g (0.07 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖의 물 및 5 ㎖의 에테르를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.38 g (61%)의 표제 화합물을 얻었다.
C22H32N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 68.00; %H 8.30; %N, 7.21.
측정치: %C, 67.70; %H, 8.52; %N, 6.98.
장 탈착 질량 분석: M = 388.
실시예 124
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 1-클로로메탄술폰아미드
디클로로메탄 10 ㎖ 중 제조예 6의 물질 0.4 g (1.7 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.27 ㎖ (1.9 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 1 ㎖ 중 메탄술포닐클로라이드 0.15 ㎖ (1.7 밀리몰)의 용액을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 ㎖의 0% 수성 중황산나트륨으로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 5 ㎖의 1:1 디클로로메탄/에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 0.60 g (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
C16H17ClFN02S에 대한 분석: 이론치: %C, 56.22; %H, 5.01; %N, 4.10.
측정치: %C, 56.55;,%H, 5.27; %N, 4.10.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 341.
실시예 125
N-2-(4-(4-(1-(2-(2-프로판)술포닐아미노)프로필)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
톨루엔 10 ㎖ 중 제조예 40의 물질 1.3 g (2.5 밀리몰) 및 3-클로로-6-메틸 피리다진 0.65 g (5.0 밀리몰)의 용액에 0.14 g (0.12 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통하여 여과시키고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 50% 에틸아세테이트/헥산)하여 0.20 g (33%)의 표제 화합물을 얻었다.
C24H36N204S에 대한 분석: 이론치: %C, 59.97; %H, 7.55; %N, 5.83.
측정치:%C, 59.67; %H, 7.55; %N, 5.97.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1 = 479.
실시예 126
N-2-(4-(4-(1-(2-(2-프로판)술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
디옥산 20 ㎖ 중 제조예 47의 물질 1.5 g (4.9 밀리몰), 헥사메틸디틴 0.8 g (2.4밀리몰) 및 염화리튬 0.6 g (14.7 밀리몰)의 용액에 0.1 g (0.1 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)를 가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통하여 여과시키고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 10 ㎖의 물로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (75 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 0.054 g (2.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
C22H32N204S2에 대한 분석: 이론치: %C, 58.38; %H, 7.13; %N, 6.19.
측정치: %C, 58.54; %H, 7.08; %N, 5.92.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 452.
실시예 127
N-2-(4-(4-(l-(2-시아노)에테닐)페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
테트라히드로푸란 15 ㎖ 중 디에틸시아노메틸 포스포네이트 1.5 g (8.4 밀리몰)의 용액에 8.4 ㎖ (8.4 밀리몰)의 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중 실시예 119의 물질의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 20㎖의 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 농축하였다. 상기 잔류물을 5 ㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고, 생성되는 고체를 여과시켜 1.2 g (56%)의 표제 화합물을 얻었다. 여액을 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 부가적인 0.5 g (23%)의 표제 화합물을 얻었다.
C20H22N202S에 대한 분석: 이론치: %C, 67.77; %H, 6.26; %N, 7.90.
측정치: %C, 67.50; %H, 6.21; %N, 7.73.
장 탈착 질량 분석: M = 354.
실시예 128
N-2-(4-(4-(l-(3-아미노)프로필)페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드 히드로클로라이드
에틸 알코올 75 ㎖ 및 5N 염산 3 ㎖ 중 실시예 127의 물질 0.47 g (1.3 밀리몰) 및 탄소상 5% 팔라듐 0.32 g의 용액을 수소압 60 psi, 50℃에서 18시간 동안 파르 진탕기에서 수소분해하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 상기 잔류물을 10 ㎖의 1N 염산 중에 현탁시키고 여과하였다. 아세토니트릴 및 메틸 알코올로부터 재결정하여 0.1 g (20%)의 표제 화합물을 얻었다.
C20H29N204S·0.85HC1에 대한 분석: 이론치: %C, 61.20; %H, 7.67; %N, 7.14.
측정치: %C, 61.06; %H, 7.70; %N, 6.91.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1 = 360.
실시예 129
N-2-(4-(4-(l-(3-(2-프로판)술포닐아미노)프로필)페닐)페닐)에틸 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 5 ㎖ 중 실시예 128의 물질 0.09 g (0.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.07 ㎖ (0.5 밀리몰)의 용액에 0.025 ㎖ (0.2 밀리몰)의 이소프로필 술포닐 클로라이드를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5 ㎖의 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 0.050 g (53%)의 표제 화합물을 얻었다.
C23H34N2004S2·0.5CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 53.62; H, 6.61; %N, 5.32.
측정치: %C, 53.18; %H, 6.78; %N, 4.97.
장 탈착 질량 스펙트럼: M = 466.
실시예 130
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 에탄술폰아미드
5㎖의 디클로로메탄 중 0.21 g (0.9 밀리몰)의 제조예 53B의 물질 및 0.15 ㎖ (1.0 밀리몰)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 용액에 0.10 ㎖ (1.0 밀리몰)의 2-클로로-1-에탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 ㎖의 1N 염산으로 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 5 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (10 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.2 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H17NO2S2·0.2 CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 55.10; %H, 5.23; %N, 4.22.
측정치: %C, 55.40; %H, 5.10; %N, 4.20.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1= 306.
실시예 131
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 에탄술폰아미드
5 ㎖의 에틸 아세테이트 중 0.024 g (0.078 밀리몰)의 실시예 130의 물질 및 5 ㎎의 탄소상 5% 팔라듐의 용액을 수소 벌룬 하에 3회 탈기시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 헥산으로부터 재결정화시켜 0.024 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H19NO2S2에 대한 분석: 이론치: %C, 58.22; %H, 6.19; %N, 4.53.
측정치: %C, 58.63; %H, 5.71; %N, 4.32.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1= 310.
실시예 132
N-2-(4-(3-아세틸페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
28 ㎖의 디옥산 및 7 ㎖의 물 중 3.2 g (10.2 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 2.0 g (12.2 밀리몰)의 3-아세틸벤젠보론산 및 2.1 g (15.2 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.59 g (0.51 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 30 ㎖ 및 에테르 30 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 10 ㎖의 에테르로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (150 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 2.4 g (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C20H25NO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 66.82; %H, 7.01; %N, 3.89.
측정치: %C, 66.38; %H, 6.96; %N, 3.73.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 359.
실시예 133
N-2-(4-(3-(1-히드록시에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 에틸 알코올 중 0.5 g (1.4 밀리몰)의 실시예 132의 물질의 용액에 0.05 g (1.4 밀리몰)의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시킨 다음, 10 ㎖의 에틸 아세테이트 및 10 ㎖의 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (40 g의 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.3 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C20H27NO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 66.40; %H, 7.53; %N, 3.87.
측정치: %C, 66.56; %H, 7.65; %N, 3.92.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 361.
실시예 134
N-2-(4-(2-벤조티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
4 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.5 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.3 g (1.9 밀리몰)의 벤조[b]티오펜-2-보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖, 에테르 5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 10 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 10 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.08 g (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C20H23NO2S2·0.1 CHCl3에 대한 분석: 이론치: %C, 62.40; %H, 6.07; %N, 3.63.
측정치: %C, 62.63; %H, 6.04; %N, 3.63.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 373.
실시예 135
N-2-(4-(3,4-디클로로페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.4 g (1.9 밀리몰)의 3,4-디클로로벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (75 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.52 g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 제2 크로마토그래피 (40 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.25 g (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H21Cl2NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 55.95; %H, 5.48; %N, 3.62.
측정치: %C, 56.22; %H, 5.28; %N, 3.56.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1= 385.
실시예 136
N-2-(4-(4-메틸페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.25 g (1.9 밀리몰)의 4-메틸벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (30 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.42 g (82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 제2 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.24 g (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H25NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 68.80; %H, 7.60; %N, 4.20.
측정치: %C, 69.11; %H, 7.70; %N, 4.10.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 331.
실시예 137
N-2-(4-(4-클로로페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.29 g (1.9 밀리몰)의 4-클로로벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 3 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (35 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.36 g의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 에테르로 재결정화시켜 정제하여 0.36 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H22ClNO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 61.40; %H, 6.30; %N, 3.98.
측정치: %C, 61.48; %H, 6.11; %N, 3.62.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 351.
실시예 138
N-2-(4-(2-메틸페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.25 g (1.9 밀리몰)의 2-메틸벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 4 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (30 g의 실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.35 g (68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H25NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 68.8; %H, 7.60; %N, 4.20.
측정치: %C, 68.82; %H, 7.75; %N, 4.23.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 331.
실시예 139
N-2-(4-(3,5-디클로로페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.36 g (1.9 밀리몰)의 3,5-디클로로벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 0.36 g (1.9 밀리몰)의 3,5-디클로로벤젠보론산을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 더 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 10 ㎖ 및 에테르 10 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 5 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (35 g의 실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/톨루엔)시켜 0.36 g (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H21NCl2O2S에 대한 분석: 이론치: %C, 55.90; %H, 5.50; %N, 3.60.
측정치: %C, 56.22; %H, 5.50; %N, 3.39.
장 탈착 질량 스펙트럼: M-1= 385.
실시예 140
N-2-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.35 g (1.9 밀리몰)의 4-트리플루오로메틸벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 4 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.40 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H22F3NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 59.20; %H, 5.75; %N, 3.60.
측정치: %C, 59.14; %H, 5.67; %N, 3.34.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 385.
실시예 141
N-2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.35 g (1.9 밀리몰)의 3-트리플루오로메틸벤젠보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 4 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.44 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H22F3NO2S에 대한 분석: 이론치: %C, 59.20; %H, 5.75; %N, 3.60.
측정치: %C, 59.20; %H, 5.72; %N, 3.62.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 385.
실시예 142
N-2-(4-(3-니트로페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 디옥산 및 1 ㎖의 물 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 제조예 39의 물질, 0.31 g (1.9 밀리몰)의 3-니트로벤젠-보론산 및 0.3 g (2.3 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액에 0.09 g (0.08 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 5 ㎖ 및 에테르 5 ㎖을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 4 ㎖의 에틸 아세테이트로 각각 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.40 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H22N2O4S2에 대한 분석: 이론치: %C, 59.60; %H, 6.12; %N, 7.73.
측정치: %C, 59.59; %H, 6.07; %N, 7.74.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 362.
실시예 143
N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 1-(2-메틸)-프로판술폰아미드
A. 이소부틸술포닐 클로라이드:
100 ㎖의 물 중 디이소부틸디술피드 13 g (73 밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 황색 용액이 지속할 때까지 염소 기체를 수용액을 통해 버블링시킨 다음, 질소 기체를 15분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 100 ㎖의 에테르로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 30 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 12 g (52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 10 ㎖의 테트라히드로푸란 중 0.5 g (2.3 밀리몰)의 제조예 53B의 물질 및 0.42 ㎖ (3.0 밀리몰)의 트리에틸 아민의 용액에 0.47 g (3.0 밀리몰)의 실시예 143A의 물질을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ㎖의 1N 염산으로 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 5 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.6 g (77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H23NO2S2에 대한 분석: 이론치: %C, 60.50; %H, 6.87; %N, 4.15.
측정치: %C, 60.30; %H, 6.88; %N, 4.07.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 337.
실시예 144
N-2-(4-(2-벤조티아졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
5 ㎖의 크실렌 중 0.4 g (0.7 밀리몰)의 실시예 40의 물질 및 0.13 g (0.7 밀리몰)의 2-클로로벤조티아졸의 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하고, 혼합물에 0.010 g (0.02 밀리몰)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 20 ㎖의 포화 플루오르화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 제거하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.03 g (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H22N2O2S2에 대한 분석: 이론치: %C, 60.93; %H, 5.92; %N, 7.48.
측정치: %C, 61.24; %H, 6.05; %N, 7.04.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 374.
실시예 145
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 2-메톡시에탄술폰아미드
메틸 알코올 중 2M 암모니아 5 ㎖ 중 0.5 g (1.6 밀리몰)의 실시예 8의 물질의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액에 2 ㎖의 진한 수산화암모늄을 첨가하고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g의 실리카겔, 2% 메틸 알코올을 갖는 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.03 g (5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C18H22FNO3S에 대한 분석: 이론치: %C, 61.52; %H, 6.31; %N, 3.99.
측정치: %C, 65.02; %H, 6.17; %N, 4.06.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 351.
실시예 146
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)에틸 트리플루오로메탄술폰아미드
10 ㎖의 디클로로메탄 중 1.0 g (3.0 밀리몰)의 실시예 7C의 물질 및 1.0 ㎖ (7.6 밀리몰)의 트리에틸 아민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.32 ㎖ (3.0 밀리몰)의 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ㎖의 10% 중황산나트륨으로 세척하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 10 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 0.45 g (43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H13F4NO2에 대한 분석: 이론치: %C, 51.87; %H, 3.77; %N, 4.03.
측정치: %C, 53.45; %H, 3.91; %N, 4.15.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 347.
실시예 147
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 트리플루오로메탄술폰아미드
26 ㎖의 클로로포름 중 0.53 g (2.3 밀리몰)의 제조예 6의 물질의 원액을 제조하고, 1 ㎖을 취하여 테플론 두껑이 있는 4 ㎖ 바이알에 첨가하였다. 바이알에 0.038 g (0.13 밀리몰)의 폴리 (4-비닐피페리딘) 2% 가교결합된 수지 및 11.5 ㎕ (0.11 밀리몰)의 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 바이알을 실온에서 24시간 동안 진탕한 다음, 0.040 g (0.8 밀리몰)의 아미노메틸폴리-스티렌을 첨가하고, 바이알을 8시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.1H NMR 300 ㎒ (CDCl3) δ = 1.3 (d).
실시예 148
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 트리플루오로에탄술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 12.2 ㎕ (0.11 밀리몰)의 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.1H NMR (CDCl3) δ = 3.9 (m).
실시예 149
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 벤젠술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 14.0 ㎕ (0.11 밀리몰)의 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 370.
실시예 150
N-2-(4-(2-플루오로페닐)페닐)프로필 4-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 21 ㎎ (0.11 밀리몰)의 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.1H NMR (CDCl3) δ = 4.3 (m).
실시예 151
N-2-(4-(4-(2-(에탄술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 7.6 ㎕ (0.11 밀리몰)의 에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 451.
실시예 152
N-2-(4-(4-(2-(1-프로판술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 9.0 ㎕ (0.11 밀리몰)의 1-프로판술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 465.
실시예 153
N-2-(4-(4-(2-(1-부탄술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 10.4 ㎕ (0.11 밀리몰)의 1-부탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 479.
실시예 154
N-2-(4-(1-(2-(1S-10-캄포르술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 20 ㎎ (0.11 밀리몰)의 1S-10-캄포르술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 573.
실시예 155
N-2-(4-(1-(2-(1R-10-캄포르술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 20 ㎎ (0.11 밀리몰)의 1R-10-캄포르술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 573.
실시예 156
N-2-(4-(1-(2-(2-메톡시카르보닐에탄술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎎ (0.11 밀리몰)의 2-카르보메톡시에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: [M+H2O]= 528.
실시예 157
N-2-(4-(1-(2-(2-트리플루오로에탄술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 8.8 ㎕ (0.11 밀리몰)의 2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 505.
실시예 158
N-2-(4-(1-(2-(벤젠술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 14 ㎎ (0.11 밀리몰)의 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 499.
실시예 159
N-2-(4-(1-(2-(벤질술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎎ (0.11 밀리몰)의 α-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 513.
실시예 160
N-2-(4-(1-(2-(시클로헥산술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎎ (0.11 밀리몰)의 시클로헥산술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 505.
실시예 161
N-2-(4-(4-(2-(2-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎎ (0.11 밀리몰)의 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 517.
실시예 162
N-2-(4-(4-(2-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 19 ㎎ (0.11 밀리몰)의 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 567.
실시예 163
N-2-(4-(4-(2-(4-플루오로벤젠술포닐아민)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎎ (0.11 밀리몰)의 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 517.
실시예 164
N-2-(4-(4-(2-(2-티오펜술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 14 ㎎ (0.11 밀리몰)의 2-티오펜술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 505.
실시예 165
N-2-(4-(4-(2-(4-메톡시벤젠술포닐아민)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 16 ㎎ (0.11 밀리몰)의 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 529.
실시예 166
N-2-(4-(4-(2-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐아민)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 20 ㎎ (0.11 밀리몰)의 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 567.
실시예 167
N-2-(4-(4-(2-(1-(5-디메틸아미노)나프탈렌술포닐아미노)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.5 g (1.4 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 22 ㎎ (0.11 밀리몰)의 단실 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 594.
실시예 168
N-2-(4-(4-(2-(벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 15 ㎕ (0.11 밀리몰)의 벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 465.
실시예 169
N-2-(4-(1-(2-(3-메틸부탄아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 13 ㎕ (0.11 밀리몰)의 발레릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 445.
실시예 170
N-2-(4-(4-(2-(4-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 13 ㎕ (0.11 밀리몰)의 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 483.
실시예 171
N-2-(4-(4-(2-(3-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 18 ㎎ (0.11 밀리몰)의 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 495.
실시예 172
N-2-(4-(4-(2-(2-티오펜아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 11 ㎕ (0.11 밀리몰)의 2-티오펜카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 471.
실시예 173
N-2-(4-(4-(2-(3-플루오로벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 13 ㎕ (0.11 밀리몰)의 3-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 483.
실시예 174
N-2-(4-(4-(2-(4-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 13 ㎕ (0.11 밀리몰)의 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 495.
실시예 175
N-2-(4-(4-(2-(2-메틸프로판아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 11 ㎕ (0.11 밀리몰)의 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 431.
실시예 176
N-2-(4-(4-(2-(2-메톡시벤즈아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 16 ㎕ (0.11 밀리몰)의 2-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 495.
실시예 177
N-2-(4-(4-(2-(페닐아세트아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 14 ㎕ (0.11 밀리몰)의 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M+1= 479.
실시예 178
N-2-(4-(4-(2-(아세트아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 147의 방법에 따르고, 실시예 50의 물질 0.6 g (1.8 밀리몰)의 원액 1 ㎖ 및 8 ㎕ (0.11 밀리몰)의 아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR은 제시된 화합물과 일치하였다.
전자분무 질량 스펙트럼: M-1= 401.
실시예 179
N-2-(4-N-(벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 제조예 60의 물질 (333 ㎎, 0.93 밀리몰)의 용액을 벤조일 클로라이드 (197 ㎎, 1.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 (140 ㎎, 1.4 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하였다. 순수 생성물을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄 (5 ㎖, 1:1 혼합물)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기 분획을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 248 ㎎ (74%)의 표제 화합물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 360.
C19H24N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 63.31; H, 6.71; N, 7.77.
측정치: C, 63.17; H, 6.67; N, 7.73.
실시예 180
N-2-(4-N-(아세트아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따라, 제조예 60의 생성물을 출발 물질로 사용하고 아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 118 ㎎ (75%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 360.
C14H22N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 56.35; H, 7.43; N, 9.39.
측정치: C, 57.36; H, 7.98; N, 10.40.
실시예 181
N-2-(4-N-(2-플루오로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따라, 제조예 60의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 160 ㎎ (75%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 378.3.
C19H23FN2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 60.30; H, 6.13; N, 7.40.
측정치: C, 59.51; H, 5.98; N, 7.11.
실시예 182
N-2-(4-N-(2-푸릴카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따라, 제조예 60의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-푸로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 150 ㎎ (47%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 352.3.
C17H22N2O4S에 대한 분석: 이론치: C, 58.29; H, 6.33; N, 7.99.
측정치: C, 58.19; H, 6.81; N, 7.25.
실시예 183
N-2-(4-N-(2-티에닐카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 1의 방법에 따라, 제조예 7의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-티오펜 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 150 ㎎ (33%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 366.2.
C17H22N2O3S2에 대한 분석: 이론치: C, 55.71; H, 6.05; N, 7.64.
측정치: C, 55.59; H, 5.01; N, 7.80.
실시예 184
N-2-(4-N-(4-비닐벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따라, 제조예 60의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-비닐벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 420 ㎎ (56%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 387.2.
C21H24N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 65.26; H, 6.78; N, 7.25.
측정치: C, 64.99; H, 6.69; N, 7.17.
실시예 185
N-2-(4-N-(4-요오도벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따라, 제조예 60의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-요오도벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 610 ㎎ (73%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 487.2.
C19H23N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 46.91; H, 4.73; N, 5.76.
측정치: C, 47.13; H, 4.51; N, 5.60.
실시예 186
N-2-(4-(4-N-(1-(2-(2-프로판)술포닐아미노)프로필벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 아세톤 (5 ㎖) 중 제조예 67의 물질 (210 ㎎, 0.77 밀리몰)의 0℃ 용액을 N-메틸 모르폴린 (120 ㎎, 1.2 밀리몰) 및 i-부틸 클로로포르메이트 (120 ㎎, 0.85 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 제조예 58의 아닐린 (220 ㎎, 0.85 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×10 ㎖)과 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 100 ㎎ (25%)의 순수 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 509.8.
C24H35N3O5S2에 대한 분석: 이론치: C, 56.78; H, 6.55; N, 8.28.
측정치: C, 56.71; H, 6.64; N, 8.01.
실시예 187
N-2-(4-N-(시클로헥산카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테플론 두껑이 있는 4 ㎖ 바이알에서 무수 THF (1 ㎖) 중 제조예 58의 물질 (20 ㎎, 0.08 밀리몰)의 용액을 폴리 (4-비닐피리딘) 2% 가교결합된 수지 (200 ㎎, 1.6 밀리몰) 및 적절한 산 클로라이드 (1.2 당량, 0.096 밀리몰)로 처리하였다. 바이알을 실온에서 24시간 동안 진탕하였다. 반응물을 이온 교환 칼럼 (0.5 g 예비충전된 SCX 1211-3039)을 통해 여과하여 비반응 아닐린을 제거하였다. 여액에 아미노메틸-폴리스티렌 (400 ㎎, 0.8 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 순수 아미드를 얻었다. 각각의 아미드의 NMR은 제시된 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 366.3.
실시예 188
N-2-(4-N-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 378.2.
실시예 189
N-2-(4-N-(3-메틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 374.2.
실시예 190
N-2-(4-N-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 428.2.
실시예 191
N-2-(4-N-(2-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 428.2.
실시예 192
N-2-(4-N-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 378.2.
실시예 193
N-2-(4-N-(2-메톡시벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 390.2.
실시예 194
N-2-(4-N-(3-메톡시벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 390.2.
실시예 195
N-2-(4-N-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-t-부틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 416.2.
실시예 196
N-2-(4-N-(2,4-디플루오로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 396.2.
실시예 197
N-2-(4-N-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 390.2.
실시예 198
N-2-(4-N-(4-에틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-에틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 388.2.
실시예 199
N-2-(4-N-(시클로부틸카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 시클로부탄 카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 338.2.
실시예 200
N-2-(4-N-(페닐아세트아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 374.2.
실시예 201
N-2-(4-N-(4-메틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 374.2.
실시예 202
N-2-(4-N-3-(5-메틸)이속사졸릴)카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 5-메틸-3-이속사졸 산 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 365.2.
실시예 203
N-2-(4-N-((2-플루오로-4-트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 446.1.
실시예 204
N-2-(4-N-(4-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 444.1.
실시예 205
N-2-(4-N-(4-n-부틸옥시벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-n-부틸옥시벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 432.2.
실시예 206
N-2-(4-N-(시클로프로필카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 시클로프로판 카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 324.2.
실시예 207
N-2-(4-N-(시클로펜틸카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 시클로펜탄 카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 353.
실시예 208
N-2-(4-N-(에틸카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 312.
실시예 209
N-2-(4-N-(프로필카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 부타노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 326.
실시예 210
N-2-(4-N-(5-이속사졸릴카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 5-이속사졸 산 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 351.
실시예 211
N-2-(4-N-(2-벤조티오페닐카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-벤조티오펜 산 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 416.
실시예 212
N-2-(4-N-(4-페닐벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-페닐벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 436.
실시예 213
N-2-(4-N-(4-프로필벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-프로필벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 402.
실시예 214
N-2-(4-N-(4-시아노벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 385.
실시예 215
N-2-(4-N-(2-티오페닐아세트아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-티오펜 아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 380.
실시예 216
N-2-(4-N-4-(3-페닐-5-메틸)이속사졸릴)카르복스아미도페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-페닐-5-메틸-4-이속사졸 산 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 441.
실시예 217
N-2-(4-N-(4-모르폴리닐카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 369.
실시예 218
N-2-(4-N-(이소니코티닐아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 이소니코티노일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 361.
실시예 219
N-2-(4-N-(3-클로로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 395.
실시예 220
N-2-(4-N-(4-브로모벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-브로모벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 439.4.
실시예 221
N-2-(4-N-(4-클로로벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 395.
실시예 222
N-2-(4-N-(메틸옥살릴아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 메틸 옥살릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 343.
실시예 223
N-2-(4-N-(페녹시아세트아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 페녹시 아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 391.
실시예 224
N-2-(4-N-(아크릴로일아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 311.
실시예 225
N-2-(4-N-(5-니트로-2-푸릴카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 5-니트로-2-푸로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 396.
실시예 226
N-2-(4-N-(6-클로로니코티닐카르브아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 6-클로로니코티닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 396.
실시예 227
N-2-(4-N-(피코니오닐카르브아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 피코니오일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 362.
실시예 228
N-2-(4-N-(2-(S)-(-)-N-(트리플루오로아세틸)피롤리디닐카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 (S)-(-)-N-(트리플루오로아세틸)-프롤릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 450.
실시예 229
N-2-(4-N-(피발로일카르브아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 피발로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 341.
실시예 230
N-2-(4-N-(3-아세틸페닐우레아)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테플론 두껑이 있는 4 ㎖ 바이알에서 무수 THF (1 ㎖) 중 제조예 58의 물질 (15 ㎎, 0.058 밀리몰)의 용액을 3-아세틸페닐이소시아네이트 (12 ㎎, 0.073 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 진탕시켰다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (150 ㎎, 0.3 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 이온 교환 칼럼 (0.5 g 예비충전된 SCX 1211-3039)을 통해 여과하여 비반응 아닐린을 제거하였다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 순수 아미드 32 ㎎를 수득하였다. 생성물의 NMR은 제시된 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 417.5.
실시예 231
N-2-(4-N-(2-(2-티에닐)에틸우레아)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
테플론 두껑이 있는 4 ㎖ 바이알에서 무수 THF (1 ㎖) 중 제조예 58의 물질 (15 ㎎, 0.058 밀리몰)의 용액을 2-(티엔-2-일)에틸이소시아네이트 (12 ㎎, 0.073 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 진탕시켰다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (150 ㎎, 0.3 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 이온 교환 칼럼 (0.5 g 예비충전된 SCX 1211-3039)을 통해 여과하여 비반응 아닐린을 제거하였다. 반응 혼합물을 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 순수 아미드 26.5 ㎎를 얻었다. 생성물의 NMR은 제시된 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 409.6.
실시예 232
N-2-(4-(4-N-벤질피페라지노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 제조예 73의 물질 (80 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 보란 메틸술피드 (THF 중 1M, 3 ㎖, 3 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류시키면서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 5N 수산화나트륨 (5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% 디클로로메탄:EtOAc)로 더욱 정제하여 34 ㎎ (45%)의 순수 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 436.
C23H33N3OS에 대한 분석: 이론치: C, 66.47; H, 8.00; N, 10.11.
측정치: C, 65.72; H, 7.89; N, 9.68.
실시예 233
N-2-(4-(4-메틸피페라지노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
포름산 (0.7 ㎖) 중 제조예 72의 물질 (80 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 포름알데히드 (0.7 ㎖, 37%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 1N 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물을 pH를 10으로 하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2×10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10% 메탄올:디클로로메탄)로 더욱 정제하여 46 ㎎ (75%)의 순수 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 436.
C17H29N3O2S에 대한 분석: 이론치: C, 60.14; H, 8.61; N, 12.38.
측정치: C, 59.31; H, 8.57; N, 11.58.
실시예 234
N-2-(4-(2-티에닐)메틸아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
메탄올 (3 ㎖) 및 빙초산 (1적) 중 제조예 58의 생성물 (0.15 g, 0.42 밀리몰)의 용액을 2-티오펜카르복스알데히드 (0.031 g, 0.28 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 90분간 교반하고, 수소화붕소나트륨 (0.015 g, 0.42 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 메틸렌 클로라이드 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드 (3 ㎖)에 용해시키고, TFA (5적)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (3 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 메틸렌 클로라이드 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 표제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 0.060 g (60%)의 순수 생성물을 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 353.
C17H24N2O2S2에 대한 분석: 이론치: C, 57.92; H, 6.86; N, 7.95.
측정치: C, 58.11; H, 6.71; N, 7.79.
실시예 235
N-2-(4-(2-푸릴)메틸아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 234의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-푸르알데히드를 사용하여 표제 화합물 80 ㎎ (85%)를 오일로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 336.
C17H24N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 60.69; H, 7.19; N, 8.33.
측정치: C, 60.52; H, 7.03; N, 8.45.
실시예 236
N-2-(4-(3-티에닐)메틸아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 234의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-티오펜-카르복스알데히드를 사용하여 표제 화합물 70 ㎎ (54%)를 오일로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 336.1.
C17H24N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 60.69; H, 7.19; N, 8.33.
측정치: C, 60.89; H, 7.16; N, 8.09.
실시예 237
N-2-(4-(3-푸릴)메틸아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 234의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 3-푸르알데히드를 사용하여 표제 화합물 40 ㎎ (21%)를 오일로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 352.
C17H24N2O2S2에 대한 분석: 이론치: C, 57.92; H, 6.86; N, 7.95.
측정치: C, 57.80; H, 6.63; N, 7.78.
실시예 238
N-2-(4-(2-플루오로페닐)메틸아미노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 234의 방법에 따라, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물 52 ㎎ (52%)를 오일로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= xxx.
C19H25FN2O2S에 대한 분석:
실시예 239
N-2-(4-모르폴리노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
제조예 65의 방법에 따라, 제조예 39 (파트 1)의 생성물을 출발 물질로 사용하고 모르폴린을 사용하여 표제 화합물 70 ㎎ (47%)를 오일로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= xxx.
C16H26N2O3S에 대한 분석:
실시예 240
N-2-(4-(2-플루오로페닐)메톡시페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 DMF (20 ㎖) 중 제조예 36의 생성물 (0.3 g, 0.84 밀리몰)의 용액을 수소화나트륨 (0.037 g, 0.92 밀리몰) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.17 g, 0.92 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 에테르 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖)에 용해시키고, TFA (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 메틸렌 클로라이드 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 0.25 g (82%)의 백색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 365.
C19H24FNO3S에 대한 분석: 이론치: C, 62.44; H, 6.62; N, 3.83.
측정치: C, 62.42; H, 6.59; N, 3.76.
실시예 241
N-2-(4-(2-테트라히드로푸릴)메톡시페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 240의 방법에 따라, 제조예 36의 생성물을 출발 물질로 사용하고 테트라히드로-푸르푸릴 브로마이드를 사용하여 표제 화합물 150 ㎎ (52%)를 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 341.1.
C17H27NO4S에 대한 분석: 이론치: C, 59.80; H, 7.97; N, 4.10.
측정치: C, 59.84; H, 8.00; N, 3.80.
실시예 242
N-2-(4-벤조일메틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 탈기 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중 제조예 39의 생성물 (1.0 g, 3.2 밀리몰)의 용액을 염화팔라듐 (0.028 g, 0.16 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀 (0.097 g, 0.32 밀리몰), 트리부틸-틴 플루오라이드 (1.0 g, 3.4 밀리몰) 및 1-페닐-1-(트리메틸실록시)에틸렌 (1.0 ㎖, 4.8 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 물 (50 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 0.28 g (24%)의 오렌지색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 이온 분무 질량 스펙트럼: M+1= 360.0, M-1= 358.0.
C20H25NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 66.82; H, 7.01; N, 3.90.
측정치: C, 66.86; H, 7.16; N, 3.85.
실시예 243
N-2-(4-아세틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
무수 THF (30 ㎖) 중 제조예 39의 생성물 (2.0 g, 6.4 밀리몰)의 -80℃ 용액을 nBuLi 용액 (8.0 ㎖, 13.5 밀리몰, 헥산 중 1.7M 용액)으로 서서히 처리하였다. 반응물을 -80℃에서 30분간 교반한 다음 디메틸아세트아미드 (0.6 ㎖, 12.8 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 -80℃에서 염화암모늄 포화 수용액 (2 ㎖)으로 처리하였다. 물 (30 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 1.0 g (55%)의 백색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 283.0.
C14H21NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 59.34; H, 7.47; N, 4.94.
측정치: C, 59.36; H, 7.65; N, 5.10.
실시예 244
N-2-(4-시클로프로필카르바노일페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
아세톤 중 제조예 67의 생성물 (0.18 g, 0.63 밀리몰)의 0℃ 용액을 4-메틸 모르폴린 (0.095 g, 0.94 밀리몰) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.094 g, 0.69 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 DMF에 용해시키고, 시클로프로필아민 (0.040 g, 0.69 밀리몰) 및 DMAP (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 메틸렌 클로라이드 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHSO4포화 수용액 (20 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 정제하여 0.09 g (56%)의 백색 고체를 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 324.2.
C16H24N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 59.23; H, 7.46; N, 8.63.
측정치: C, 59.35; H, 7.69; N, 8.53.
실시예 245
N-2-(4-시클로펜틸카르바노일페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 244의 방법에 따르고, 제조예 67의 물질을 출발 물질로 사용하고 시클로펜틸아민을 사용하여 표제 화합물 90 ㎎ (41%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼:M+= 352.2.
C18H28N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 61.33; H, 8.01; N, 7.95.
측정치: C, 61.08; H, 7.78; N, 8.07.
실시예 246
N-2-(4-(2-플루오로페닐)카르바노일페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 244의 방법에 따르고, 제조예 67의 물질을 출발 물질로 사용하고 2-플루오로아닐린을 사용하여 표제 화합물 105 ㎎ (50%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼:M+= 378.
C18H28N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 61.20; H, 6.42; N, 7.14.
측정치: C, 61.12; H, 6.27; N, 6.87.
실시예 247
N-2-(4-벤질술포닐아미노페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 179의 방법에 따르고, 제조예 58의 물질을 출발 물질로 사용하고 벤질술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 63 ㎎ (82%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 396.
실시예 248
N-2-(4-(2-티에닐)술포닐아미노)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 187의 방법에 따르고, 제조예 58의 생성물을 출발 물질로 사용하고 2-티에닐술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 428.2.
실시예 249 및 실시예 250
N-2-(4-(3-옥소시클로펜틸)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드 (A) 및 N-2-(4-(3-히드록시시클로펜틸)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드 (B)
EtOAc (5 ㎖) 중 제조예 75의 물질 (0.15 g, 0.47 밀리몰)의 용액을 수소 분위기 하에 탄소상 팔라듐 (0.02 g, 10 몰%)으로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 2가지 표제 생성물의 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 70% EtOA:헥산)로 정제하여 0.06 g (40%)의 제1 표제 화합물 (A) 및 0.05 g (33%)의 제2 표제 화합물 (B)를 수득하였다.
(A) NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 323.
C17H25NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 63.13; H, 7.91; N, 4.33.
측정치: C, 63.34; H, 7.76; N, 4.30.
(B) NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 325.
C17H27NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 62.74; H, 8.36; N, 4.30.
측정치: C, 62.54; H, 8.27; N, 4.24.
실시예 251
N-2-(4-(2-히드록시-2-페닐)에틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
에탄올 (5 ㎖) 중 실시예 242의 표제 화합물 (65 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 수소화붕소나트륨 (9 ㎎, 0.22 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (2 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (95 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조생성물을 EtOAc로 희석하고 1인치 실리카겔을 통해 여과시킨 다음 진공에서 농축시켜 61 ㎎ (94%)의 무색 오일을 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 361.
C20H27NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 66.45; H, 7.53; N, 3.87.
측정치: C, 66.36; H, 7.77; N, 3.63.
실시예 252
N-2-(4-포르밀페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 243의 방법에 따르고, 제조예 39의 생성물을 출발 물질로 사용하고 디메틸-포름아미드를 사용하여 표제 화합물 1.18 g (68%)을 고체로서 제조하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 269.3.
C13H19NO3S에 대한 분석: 이론치: C, 57.97; H, 7.11; N, 5.20.
측정치: C, 57.78; H, 6.95; N, 5.00.
실시예 253
N-2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
DMF (20 ㎖) 중 제조예 60의 물질 (0.17 g, 0.45 밀리몰)의 용액을 디요오도부탄 (0.15 g, 0.95 밀리몰)에 이어 수소화나트륨 (38 ㎎, 0.47 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 에테르 (2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 0.10 g의 오일을 얻었다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖)로 희석하고 TFA (2 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 염수 (5 ㎖)로 더욱 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)시켜 20 ㎎ (14%)의 백색 고체를 순수 생성물로서 얻었다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 310.2.
실시예 254
N-2-(4-N-(벤즈아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 제조예 84의 아민 (150 ㎎, 0.56 밀리몰) 및 트리에틸아민 (65 ㎎, 1.1 당량)의 용액에 질소 하에 실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 벤조일 클로라이드 (87 ㎎, 1.1 당량)를 적가하였다. 1시간 후, 반응이 완결되었다. 용액을 H2O로 1회 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 206 ㎎의 고체를 얻었다. 물질을 헥산/에틸 아세테이트 5:1로부터 재결정화시켜 141 ㎎의 결정을 얻었. 융점: 202.5-204℃ (67%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+375.
C20H26N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 64.14; H, 7.00; N, 7.48.
측정치: C, 64.20; H, 7.25; N, 7.58.
실시예 255
N-2-(4-N-(시클로부틸카르복스아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (48 ㎎, 1.1 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 4:1로부터 재결정화시켜 74 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 186-188℃ (57%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+353.
C18H28N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 61.33; H, 8.01; N, 7.95.
측정치: C, 61.51; H, 7.77; N, 7.80.
실시예 256
N-2-(4-N-(프로파노일아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 프로파노일 클로라이드 (40 ㎎, 1.1 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 4:1로부터 재결정화시켜 75 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 154-155℃ (58%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+327.
C16H26N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 58.87; H, 8.03; N, 8.58.
측정치: C, 58.96; H, 7.75; N, 8.54.
실시예 257
N-2-(4-N-(2-티에닐카르복스아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰)을 출발 물질로 사용하고, 2-티오펜 클로라이드 (66 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 2:1로부터 재결정화시켜 77 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 183-185℃ (55%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+381.
C18H24N2O3S2에 대한 분석: 이론치: C, 56.81; H, 6.36; N, 7.36.
측정치: C, 56.90; H, 6.57; N, 7.39.
실시예 258
N-2-(4-N-(3-(5-메틸)이속사졸릴카르복스아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 5-메틸-3-이속사졸 산 클로라이드 (68 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 83 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 118-120℃ (59%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+380.
C18H25N3O4S에 대한 분석: 이론치: C, 56.97; H, 6.64; N, 11.07.
측정치: C, 57.11; H, 6.68; N, 11.16.
실시예 259
N-2-(4-N-(페녹시메틸카르복스아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 페녹시아세틸 클로라이드 (76 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 80 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 143-144℃ (54%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+405.
C21H28N2O4S에 대한 분석: 이론치: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93.
측정치: C, 62.37; H, 6.83; N, 6.74.
실시예 260
N-2-(4-N-(4-에틸벤즈아미도)페닐)-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 4-에틸벤조일 클로라이드 (76 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 68 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 118-119℃ (46%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+430.
C22H30N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 65.64; H, 7.51; N, 6.96.
측정치: C, 65.84; H, 7.47; N, 7.06.
실시예 261
N-2-[4-N-(시클로헥실카르복스아미도)페닐]-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (51 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 3:1로부터 재결정화시켜 91 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 203-205℃ (65%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+381.
C20H32N2O3S에 대한 분석: 이론치: C, 63.13; H, 8.48; N, 7.36.
측정치: C, 63.41; H, 8.66; N, 7.58.
실시예 262
N-2-[4-N-(이소니코티닐아미도)페닐]-2-메틸프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 254의 방법에 따르고, 제조예 82의 생성물 (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 2.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 이소니코티노일 클로라이드·HCl (100 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 1:1로부터 재결정화시켜 90 ㎎을 결정으로서 수득하였다. 융점 174-175℃ (65%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+376.
C19H25N3O3S에 대한 분석: 이론치: C, 60.78; H, 6.71; N, 11.19.
측정치: C, 61.01; H, 7.01; N, 11.04.
실시예 263
N-2-(4-N-(벤즈아미도)페닐)프로필 2-디메틸술파미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 제조예 84의 아민 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 0.43 밀리몰)의 용액에 질소 하에 실온에서 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 벤조일 클로라이드 (61 ㎎, 1.2 당량)를 적가하였다. 1시간 후, 반응이 완결되었다. 용액을 H2O로 1회 세척하고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 139 ㎎의 고체를 수득하였다. 물질을 헥산/에틸 아세테이트 3:1로부터 재결정화시켜 70 ㎎을 결정으로 수득하였다. 융점 146-148℃ (50%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+362.
C18H23N3O3S에 대한 분석: 이론치: C, 59.81; H, 6.41; N, 11.63.
측정치: C, 60.08; H, 6.36; N, 11.45.
실시예 264
N-2-(4-N-(시클로부틸카르복스아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (55 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 3:1로부터 재결정화시켜 55 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 161-162℃ (42%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+340.
C16H25N3O3S에 대한 분석: 이론치: C, 56.61; H, 7.42; N, 12.38.
측정치: C, 56.91; H, 7.66; N, 12.45.
실시예 265
N-2-(4-N-(프로피오닐아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 (40 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 4:1로부터 재결정화시켜 57 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 109-110.5℃ (51%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+314.
C14H23N3O3S에 대한 분석: 이론치: C, 53.65; H, 7.40; N, 13.41.
측정치: C, 53.91; H, 7.48; N, 13.41.
실시예 266
N-2-(4-N-(2-티에닐카르복스아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 2-티오펜 클로라이드 (70 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산 1:1로부터 재결정화시켜 62 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 148-150℃ (43%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+368.
C16H21N3O3S2에 대한 분석: 이론치: C, 52.30; H, 5.76; N, 11.43.
측정치: C, 52.59; H, 5.78; N, 11.23.
실시예 267
N-2-(4-N-(3-(5-메틸)이속사졸릴카르복스아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 5-메틸-3-이속사졸 산 클로라이드 (70 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 4:1로부터 재결정화시켜 78 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 138.5-140℃ (55%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+367.
C16H22N4O4S에 대한 분석: 이론치: C, 52.44; H, 6.05; N, 15.29.
측정치: C, 52.71; H, 6.20; N, 15.28.
실시예 268
N-2-(4-N-(페녹시메틸카르복스아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 페녹시아세틸 클로라이드 (73 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 9:1로부터 재결정화시켜 73 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 120-121℃ (48%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+392.
C19H25N3O4S에 대한 분석: 이론치: C, 58.29; H, 6.44; N, 10.73.
측정치: C, 58.49; H, 6.22; N, 10.45.
실시예 269
N-2-(4-N-(4-에틸벤즈아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (100 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (45 ㎎, 1.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 4-에틸벤조일 클로라이드 (80 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 2:1로부터 재결정화시켜 87 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 131-133℃ (57%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+390.
C20H27N3O3S에 대한 분석: 이론치: C, 61.67; H, 6.99; N, 10.79.
측정치: C, 61.49; H, 6.79; N, 10.97.
실시예 270
N-2-(4-N-(이소니코티닐아미도)페닐)프로필 N,N-디메틸술파미드
실시예 263의 방법에 따르고, 제조예 84의 생성물 (73 ㎎, 0.29 밀리몰) 및 트리에틸아민 (75 ㎎, 2.2 당량)을 출발 물질로 사용하고, 이소니코티노일 클로라이드·HCl (78 ㎎, 1.2 당량)로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다. 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 2:1로부터 재결정화시켜 70 ㎎의 결정을 수득하였다. 융점 156-157℃ (50%). NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+363.
C17H22N4O3S에 대한 분석: 이론치: C, 56.34; H, 6.12; N, 15.46.
측정치: C, 56.62; H, 5.80; N, 15.17.
실시예 271
N-2-(2-티엔-3-일-5-티에닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. (2-아세틸-5-티엔-3-일)티오펜
32 ㎖의 디옥산 및 8 ㎖의 물 중 1.45 g (7.10 밀리몰)의 2-아세틸-5-브로모티오펜, 2.0 g (7.81 밀리몰)의 티오펜 3-보론산, 328 ㎎ (0.28 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.47 g (10.6 밀리몰)의 탄산칼륨의 용액을 90℃에서 3일간 가열하였다. 염수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (300 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 1.10 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 2-[2-(티엔-3-일)-5-티에닐]프로필아민
18 ㎖의 DME 중 1.1 g (5.3 밀리몰)의 상기 단계 A의 물질 및 1.05 g (5.35 밀리몰)의 토실메틸 이소시아니드의 -15℃ 용액에, 5 ㎖의 3급-부탄올 중 1.07 g (9.54 밀리몰)의 칼륨 3급-부톡시드의 열 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 45분간 교반하고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 15 ㎖의 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 5 ㎖의 디에틸 에테르 중 218 ㎎ (5.75 밀리몰)의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. Na2SO4·10H2O를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하고, 유기 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (150 g의 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 10/10/1)시켜 250 ㎎ (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C. 디클로로메탄 (5 ㎖) 중 200 ㎎ (0.89 밀리몰)의 단계 B의 물질의 0℃ 용액에, 트리에틸아민 0.15 ㎖ (1.07 밀리몰)을 첨가한 다음 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.12 ㎖, 1.07 밀리몰)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 용액을 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 61 ㎎ (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C14H19NO2S3에 대한 분석: 계산치: %C, 51.03; %H, 5.81; %N, 4.25.
측정치: %C, 51.30; %H, 5.81; %N, 4.25.
장 탈착 질량 스펙트럼: M= 329.
실시예 272
N-2-(2-티엔-3-일-4-티에닐)프로필 2-프로판술폰아미드
표제 화합물을 4.38 g (21.31 밀리몰)의 4-아세틸-2-브로모티오펜 및 3 g (23.44 밀리몰)의 티오펜 3-보론산을 사용하여 실시예 271에서와 같이 제조하였다. 3 단계 후, 421 ㎎ (6% 전체 수율)을 얻었다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M= 329.
실시예 273
N-2-(2-티엔-3-일-5-피리딜)프로필 2-프로판술폰아미드
A. 2-(2-티엔-3-일-5-피리딜)프로판니트릴
13 ㎖의 디옥산 및 3 ㎖의 물 중 960 ㎎ (4.8 밀리몰)의 5-아세틸-2-브로모피리딘, 676 ㎎ (5.28 밀리몰)의 티오펜 3-보론산, 222 ㎎ (0.19 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 995 ㎎ (7.2 밀리몰)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 염수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 16 ㎖의 THF 중 조생성물 및 475 ㎎ (14.4 밀리몰)의 시안화리튬의 용액에, 2.2 ㎖ (14.4 밀리몰)의 디에틸시아노포스포네이트를 주변 온도에서 순수하게 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트/헥산 1:1 용액으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 10 ㎖의 THF에 용해시키고, 3.32 g (22.08 밀리몰)의 사마륨 및 3.89 g (13.8 밀리몰)의 1,2-디요오도에탄으로 제조한 요오드화사마륨의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2.5N 염산 용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 1N 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100 g의 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 225 ㎎ (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 5 ㎖의 THF 중 214 ㎎ (1 밀리몰)의 상기 단계 A의 물질의 주변 온도 용액에 0.11 ㎖의 THF 중 보란-메틸 술피드 착화합물 10M 용액 (1.1 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.1 ㎖의 THF 중 보란-메틸 술피드 착화합물 10M 용액 (1.0 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올 중 염산 포화 용액 (5 ㎖)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.44 ㎖ (3.2 밀리몰)을 첨가한 후 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.14 ㎖, 1.2 밀리몰)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 1N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50 g의 실리카겔, 33% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 25 ㎎ (7%)의 표제 화합물을 수득하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M= 324.
실시예 274
(+)-N-2R-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
0℃에서 10 ㎖의 디클로로메탄 중 0.75 g (3.5 밀리몰)의 제조예 102의 물질 및 0.60 ㎖ (3.8 밀리몰)의 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 용액에 0.40 ㎖ (3.5 밀리몰)의 2-프로판술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 1N 염산 10 ㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고 수성층을 5 ㎖의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 메틸 알코올로부터 재결정화시켜 0.46 g (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C16H21NO2S2에 대한 분석: 계산치: %C, 59.41; %H, 6.54; %N, 4.33.
측정치: %C, 59.69; %H, 6.68; %N, 4.42.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 324.
[a]D 20= +42.55 (c=0.99, CHCl3).
실시예 275
(-)-N-2S-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 274의 절차에 따라, 제조예 102의 물질 대신 제조예 103의 물질을 사용하여 0.45 g (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C16H21NO2S2에 대한 분석: 계산치: %C, 59.41; %H, 6.54; %N, 4.33.
측정치: %C, 59.71; %H, 6.35; %N, 4.43.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 324.
[a]D 20= -43.98 (c=1.05, CHCl3).
실시예 276
(+)-N-2R-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 N',N'-디메틸술파미드
0℃에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중 0.1 g (0.46 밀리몰)의 제조예 102의 물질 및 0.07 ㎖ (0.46 밀리몰)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 용액에 0.05 ㎖ (0.46 밀리몰)의 N,N-디메틸술파모일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 10 ㎖의 1N 염산으로 세척하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (10 g 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.04 g (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H20N2O2S2에 대한 분석: 계산치: %C, 55.53; %H, 6.21; %N, 8.63.
측정치: %C, 55.39; %H, 6.08; %N, 8.50.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 325.
[a]D 20= +20.75 (c=0.77, CHCl3).
실시예 277
(-)-N-2S-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 N',N'-디메틸술파미드
실시예 276의 절차에 따라, 제조예 102의 물질 대신 제조예 103의 물질을 사용하여 0.02 g (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H20N2O2S2에 대한 분석: 계산치: %C, 55.53; %H, 6.21; %N, 8.63.
측정치: %C, 55.31; %H, 6.23; %N, 8.36.
장 탈착 질량 스펙트럼: M+1 = 325.
[a]D 20= -25.81 (c=1.24, CHCl3).
실시예 278
(+)-N-2R-(4-(2-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
A. (R)-2-(4-(2-피리딜)페닐)-N-(t-부톡시-카르보닐)프로필 아민
디옥산 10 ㎖ 중 1.0 g (3.2 밀리몰)의 제조예 92의 물질 및 1.2 g (3.2 밀리몰)의 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘의 용액에 0.18 g (0.16 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (150 g 실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.87 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
B. 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중 0.85 g (2.7 밀리몰)의 실시예 278A의 물질의 용액에 5 ㎖의 염산 포화 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5 ㎖의 메틸 알코올에 현탁시키고 진공에서 농축한 다음, 5 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물에 1.2 ㎖ (8.4 밀리몰)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 0.30 ㎖ (2.7 밀리몰)의 2-프로판술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 5 ㎖의 1N 염산으로 세척하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 5 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (25 g 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 0.49 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H22N2O2S에 대한 분석: 계산치: %C, 64.12; %H, 6.96; %N, 8.80.
측정치: %C, 64.22; %H, 6.71; %N, 8.82.
질량 스펙트럼: M+1 = 319.
[a]D 20= +40 (c=1.0, CHCl3).
실시예 279
(-)-N-2S-(4-(2-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
실시예 278의 절차에 따르고 제조예 92의 물질 대신 제조예 99의 물질을 사용하여 0.36 g (47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H22N2O2S에 대한 분석: 계산치: %C, 64.12; %H, 6.96; %N, 8.80.
측정치: %C, 63.93; %H, 6.86; %N, 8.65.
질량 스펙트럼: M+1 = 319.
[a]D 20= -36 (c=1.0, CHCl3).
실시예 280
N-2-(4-N-페닐옥살릴아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드
THF (5 ㎖) 중 실시예 222의 물질 (0.28 g, 0.79 밀리몰)의 -78℃ 용액을 페닐 마그네슘 브로마이드 (0.27 ㎖, 0.82 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 약하게 가온하여 고체를 용해시켰다. 1시간 후, 추가의 페닐 마그네슘 브로마이드 (0.27 ㎖, 0.82 밀리몰)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10% 염화암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 30% EtOAc:헥산)로 더욱 정제하여 0.31 g (46%)의 황색 오일을 순수 생성물로서 수득하였다. NMR은 제시된 표제 구조와 일치하였다. 장 탈착 질량 스펙트럼: M+= 389.3.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염의 글루타메이트 수용체 기능 강화용 의약의 제조에 있어서의 용도.
    <화학식 I>
    R1-L-NHSO2R2
    상기 식에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고;
    R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N {여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함}의 기를 나타내며;
    L은 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (2-4C)알킬렌 사슬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (1-6C)알킬, (1-6C)플루오로알킬, (2-6C)알케닐, 또는 화학식 R3R4N {여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함}의 기를 나타내는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L이 하기 화학식
    {여기에서, R5, R6, R7및 R8중 2개는 수소를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 또는 아릴을 나타내거나, 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성함}의 기를 나타내는 용도.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R6및 R7이 수소를 나타내고, 상기 R5및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R8이 (1-4C)알킬을 나타내거나, 상기 R5및 R8이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 에테닐, 프로프-2-에닐, 메톡시에틸, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 디메틸아미노를 나타내는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R2가 에틸, 2-프로필 또는 디메틸아미노를 나타내는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시이미노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐), 할로(1-10C)알킬, 시아노(2-10C)알케닐, 페닐 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬, 할로(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄}의 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CONH 또는 NHCO를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 할로(1-10C)알킬 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, COO, OCO, CONR17, NR18CO 또는 OCONR19를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄}의 기 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내는 용도.
  10. 제8항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸 또는 하기 화학식들의 기를 나타내는 용도.
    상기 식에서,
    R20은 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9[여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함]; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m [여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐); 할로(1-10C)알킬; 시아노(2-10C)알케닐; 페닐; (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄]의 기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 또는 (1-4C)알콕시기를 나타낸다.
  11. 제9항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내는 용도.
    상기 식에서,
    R20은 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9[여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함]; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m [여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CONH 또는 NHCO를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, COO, OCO, CONR17, NR18CO 또는 OCONR19를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄]의 기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 또는 (1-4C)알콕시기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸, 4-브로모페닐, 4-벤즈아미도페닐, 4-메틸-페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-시클로펜틸페닐, 4-시클로헥실페닐, 4-(2-히드록시메틸페닐)페닐, 4-(4-히드록시메틸페닐)페닐, 4-(2-푸릴)페닐, 4-(3-푸릴)페닐, 4-(2-티에닐)페닐, 4-(3-티에닐)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐, 3-클로로-4-피페리딘-1-일페닐, 4-벤질옥시-페닐, 4-(2-플루오로페닐)페닐, 4-(3-플루오로페닐)페닐, 4-(2-포르밀페닐)페닐, 4-(3-포르밀페닐)페닐, 4-(4-포르밀페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐 또는 4-(2-메톡시페닐)페닐을 나타내는 용도.
  13. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 인식 장애; 신경퇴행성 장애; 노화 관련 치매; 노화로 인한 기억 손상; 온동 장애; 약물 유발 질환의 반전; 우울증; 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 고활동성 장애; 정신병; 정신병과 관련된 인식 결함; 또는 약물 유발 정신병 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
    <화학식 I>
    R1-L-NHSO2R2
    상기 식에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고;
    R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함)의 기를 나타내며;
    L은 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (2-4C)알킬렌 사슬을 나타낸다.
  14. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 기억 또는 학습 능력 증진용 의약의 제조에 있어서의 용도.
    <화학식 I>
    R1-L-NHSO2R2
    상기 식에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고;
    R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함)의 기를 나타내며;
    L은 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, 아릴(2-6C)알케닐 및 아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 그들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 (2-4C)알킬렌 사슬을 나타낸다.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    R1은 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내고, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시이미노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐), 할로(1-10C)알킬, 시아노(2-10C)알케닐, 페닐 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄}의 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기를 나타내고;
    R2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-6C)플루오로알킬, (1-6C)클로로알킬, (2-6C)알케닐, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함)의 기를 나타내며;
    R5, R6, R7및 R8중 하나는 (1-6C)알킬; 아릴(1-6C)알킬; (2-6C)알케닐; 아릴(2-6C)알케닐 또는 아릴을 나타내거나, R5, R6, R7및 R8중 2개는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 (3-8C)탄소환 고리를 형성하고; R5, R6, R7및 R8중 나머지는 수소를 나타내며;
    단, N-(2,2-디페닐에틸)메탄술폰아미드, 및 화학식 I에서 R7이 메틸을 나타내고; R5, R6및 R8이 수소를 나타내며;
    (a) R1이 페닐을 나타내고, R2가 메틸, 부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 피페리디닐을 나타내거나;
    (b) R1이 4-클로로페닐, 4-니트로페닐 또는 3-메톡시페닐을 나타내고, R2가 메틸을 나타내거나;
    (c) R1이 4-니트로페닐을 나타내고, R2가 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물은 제외한다.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 R1이 나프틸기, 또는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9{여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함}; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m {여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CONH 또는 NHCO를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐, 니트로, 시아노, (1-10C)알킬, (2-10C)알케닐, (2-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 할로(1-10C)알킬 및 (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, COO, OCO, CONR17, NR18CO 또는 OCONR19를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄}의 기 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내고;
    상기 R2가 (1-6C)알킬, (1-6C)플루오로알킬, (2-6C)알케닐, 또는 화학식 R3R4N (여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 또는 옥타히드로아조시닐기를 형성함)의 기를 나타내는 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 R6및 R7가 수소를 나타내는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 R5및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 (3-8C)탄소환 고리를 나타내는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R8이 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 상기 R5및 R8이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내는 화합물.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸 또는 하기 화학식들의 기를 나타내는 화합물.
    상기 식에서,
    R20은 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 히드록시(3-8C)시클로알킬; 옥소(3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9[여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO, NR12COCOO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함]; N-(1-4C)알킬피페라지닐; N-페닐(1-4C)알킬피페라지닐; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디히드로티아졸릴; (1-4C)알콕시카르보닐디메틸디히드로티아졸릴; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m [여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH2CONH 또는 CH=CH를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록시이미노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 4-(1,1-디옥소테트라히드로-1,2-티아지닐); 할로(1-10C)알킬; 시아노(2-10C)알케닐; 페닐; (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR17, NR18CO, NHSO2, NHSO2NR17, NHCONH, OCONR19또는 NR19COO를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, 페닐(1-4C)알킬, (1-10C)할로알킬, (1-4C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (N-(1-4C)알콕시카르보닐)(1-4C)알킬술포닐아미노(1-4C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐, (3-8C)시클로알킬, 캄포릴, 또는 할로겐, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족기를 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로방향족기를 나타냄]의 기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 또는 (1-4C)알콕시기를 나타낸다.
  21. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내는 화합물.
    상기 식에서,
    R20은 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)yX1R9[여기에서, y는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X1은 O, S, NR10, CO, COO, OCO, CONR11, NR12CO 또는 OCONR13을 나타내며, R9는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R9및 R10, R11, R12또는 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함]; 티에닐; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 피리딜; 피리다지닐; 피리미디닐; 디히드로티에닐; 디히드로푸릴; 디히드로티오피라닐; 디히드로피라닐; 테트라히드로티에닐; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로티오피라닐; 테트라히드로피라닐; 인돌릴; 벤조푸릴; 벤조티에닐; 벤즈이미다졸릴; 및 화학식 R14-(La)n-X2-(Lb)m [여기에서, X2는 결합, O, NH, S, SO, SO2, CO, CONH 또는 NHCO를 나타내고, La및 Lb는 각각 (1-4C)알킬렌을 나타내며, n 및 m 중 하나는 0 또는 1이고 다른 하나는 0이며, R14는 할로겐; 니트로; 시아노; (1-10C)알킬; (2-10C)알케닐; (2-10C)알키닐; (3-8C)시클로알킬; 할로(1-10C)알킬; (CH2)zX3R15(여기에서, z는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, X3은 O, S, NR16, CO, COO, OCO, CONR17, NR18CO 또는 OCONR19를 나타내며, R15는 수소, (1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C)알키닐 또는 (3-8C)시클로알킬을 나타내고, R16, R17, R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-10C)알킬을 나타내거나, R15및 R16, R17, R18또는 R19는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노기를 형성함) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄]의 기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, (1-4C)알킬기 또는 (1-4C)알콕시기를 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R1이 2-나프틸, 4-브로모페닐, 4-벤즈아미도페닐, 4-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-시클로펜틸페닐, 4-시클로헥실페닐, 4-(4-(히드록시메틸)페닐)페닐, 4-(2-(히드록시메틸)페닐)페닐, 4-(2-푸릴)페닐, 4-(3-푸릴)페닐, 4-(2-티에닐)페닐, 4-(3-티에닐)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐, 3-클로로-4-피페리딘-1-일페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-플루오로페닐)페닐, 4-(3-플루오로페닐)페닐, 4-(2-포르밀페닐)페닐, 4-(3-포르밀페닐)페닐, 4-(4-포르밀페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐 또는 4-(2-메톡시페닐)페닐을 나타내는 화합물.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 2-메틸프로필, 시클로헥실, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 에테닐, 프로프-2-에닐, 메톡시에틸, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 디메틸아미노를 나타내는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R2가 에틸, 2-프로필 또는 디메틸아미노를 나타내는 화합물.
  25. 제15항에 있어서,
    N-2-(4-(3-티에닐)페닐프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(3-티에닐)페닐프로필 디메틸술파미드;
    N-2-(4-시클로펜틸페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(4-(2-메탄술폰아미도에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(5-브로모-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(5-(2-메틸)테트라졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(4-아미노페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(3-(5-(2-히드록시)에틸)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(5-(3-브로모)이속사졸릴)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(2-피리딜)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-(4-(2-(아세트아미도)에틸)페닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(4-에틸벤즈아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(시클로부틸카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(5-이속사졸릴카르복스아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(6-클로로니코티닐카르브아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(피코니오일카르브아미도)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    N-2-(4-N-(벤즈아미도)페닐)프로필 2-디메틸술파미드;
    N-2-(2-티엔-3-일-5-티에닐)프로필 2-프로판술폰아미드;
    (+)-N-2R-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 2-프로판술폰아미드, 및 제약학적으로 허용되는 이들의 염 중에서 선택되는 화합물.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물.
  27. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, 필요하고(하거나) 원하는 경우 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는, 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    R2SO2X
    상기 식에서, X는 이탈 원자 또는 이탈기이다.
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