EA001919B1 - Сульфонамидные производные - Google Patents

Сульфонамидные производные Download PDF

Info

Publication number
EA001919B1
EA001919B1 EA199900719A EA199900719A EA001919B1 EA 001919 B1 EA001919 B1 EA 001919B1 EA 199900719 A EA199900719 A EA 199900719A EA 199900719 A EA199900719 A EA 199900719A EA 001919 B1 EA001919 B1 EA 001919B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
alkenyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA199900719A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900719A1 (ru
Inventor
Маклин Б. Арнольд
Стефен Р. Бейкер
Дэвид Бликман
Томас Дж. Блейш
Бадди Е. Кэнтрелл
Ана М. Эскрибано
Кен Мацумото
Трейси Е. Маккеннон
Пол Л. Орнштейн
Ричард Л. Саймон
Эдвард К.Р. Смит
Джозеф П. Тиззано
Хамидех Зарринмайех
Деннис М. Зиммерман
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199900719A1 publication Critical patent/EA199900719A1/ru
Publication of EA001919B1 publication Critical patent/EA001919B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Функцию глутаматных рецепторов у млекопитающих можно потенцировать с использованием эффективного количества соединения формулы (I) R-L-NHSOR, где Rпредставляет незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу; Rпредставляет (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, (C-C)-фторалкил, (C-C)-хлоралкил, (C-C)-алкенил, (C-C)-алкокси-(C-C)-алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (C-C)-алкилом или (C-C)-алкокси, или группу формулы RRN, где каждый из Rи Rпредставляет независимо (C-C)-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и L представляет (C-C)-алкиленовую цепь, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди (C-C)-алкила, арил-(C-C)-алкила, (C-C)-алкенила, арил-(C-C)-алкенила и арила, или двумя заместителями, которые вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (C-C)-карбоциклическое кольцо; и его фармацевтически приемлемых солей. Описываются также новые соединения формулы (I), способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к потенцированию функции глутаматных рецепторов с применением некоторых сульфонамидных производных. Оно также относится к новым сульфонамидным производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов управляется посредством взаимодействия между нейротрансмиттером, который выделяется передающим нейроном, и рецептором поверхности на принимающем нейроне, который вызывает возбуждение этого принимающего нейрона. Ь-глутамат, который является наиболее распространенным нейротрансмиттером в ЦНС, опосредует главный путь возбуждения у млекопитающих и относится к возбудительным аминокислотам (ЕЛА). Рецепторы, которые реагируют на глутамат, называются рецепторами возбудительных аминокислот (рецепторами ЕЛА). См. ^а1к1И8 & Еуапз, Апп. Ксу. Рйагтасо1. Тох1со1., 21, 165 (1981); Мопдйап, Впбдез, апб Со1тап, Апп. Ксу. Рйагтасо1. Тох1со1., 29, 365 (1989); ^а1к1И8, Кгодкдаатб-Еагаеп, апб Нопоге, Ттапз. Рйагт. 8ск, 11, 25 (1990). Возбудительные аминокислоты имеют важное физиологическое значение, участвуя во многих физиологических процессах, таких как долговременное потенцирование (обучение и память), развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание, сердечно-сосудистая регуляция и сенсорное восприятие.
Рецепторы возбудительных аминокислот разделяются на два общих типа. Рецепторы, которые непосредственно связаны с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов, называются ионотропными. Этот тип рецепторов подразделяется, по меньшей мере, на три подтипа, которые определяются путем деполяризующего действия селективных агонистов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ), альфаамино-3 -гидрокси-5 -метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА). Второй общий тип рецептора представляет О-протеин или вторичный мессенджерсвязанный метаботропный рецептор возбудительной аминокислоты. Этот второй тип соединяется со многими вторичными мессенджерсистемами, что приводит к усиленному гидролизу фосфоинозитида, активации фосфолипазы Ό, увеличивает или снижает образование с-АМР и изменяет функцию ионных каналов. Зсйоерр апб Сопп, Ттепбз ш Рйаттасо! 8ск, 14, 13 (1993). Оказывается, что оба типа рецепторов не только опосредуют нормальную синаптическую передачу по путям возбуждения, но также принимают участие в модификации синаптических связей в процессе развития и жизни организма. Зсйоерр, Воскаей, апб Дабесхек. Ттепбз ш Рйаттасок 8ск, 11, 508 (1990); МсЭопа1б апб ^οйи8οи, Вташ Кезеатсй Кеу1е^8, 15, 41 (1990).
Рецепторы для АМРА собираются из четырех белковых субъединиц, известных как О1иК1-О1иК4, в то время как рецепторы каиновой кислоты собираются из субъединиц О1иР5О1иК7 и КА-1 и КА-2. ^опд апб Мауег, Мо1еси1аг Рйагтасо1оду 44: 505-510, 1993. Пока неизвестно, каким образом эти субъединицы объединяются в естественном состоянии. Однако выяснены структуры некоторых человеческих вариантов каждой субъединицы, и клеточные линии, экспрессирующие отдельные варианты субъединиц, клонированы и введены в тест-системы, созданные для идентификации соединений, которые связываются или взаимодействуют с ними, и, следовательно, которые могут модулировать их функцию. Так, в заявке на европейский патент, номер публикации ЕРА2-0574257, описываются человеческие варианты субъединиц О1иК1В, О1иК2В, О1иК3А и О1иК3В. В заявке на европейский патент, номер публикации ЕР-А1-0583917, описывается человеческий вариант субъединицы О1иК4В.
Одним из характерных свойств рецепторов для АМРА и каиновой кислоты является их быстрая дезактивация и десенсибилизация в отношении глутамата. Уатаба апб Тапд, Тйе 1оита1 о! №ито8с1епсе, 8ер1етЬет 1993, 13(9): 39043915, и Кабиуп М. Райт. 1. №иго8с1епсе, №уетЬег 1, 1996, 16(21): 6634-6647. Физиологические объяснения быстрой десенсибилизации и дезактивации, если и существуют, неизвестны.
Известно, что быструю десенсибилизацию и дезактивацию рецепторов АМРА и/или каиновой кислоты в отношении глутамата можно ингибировать с использованием некоторых соединений. Такое действие этих соединений часто иначе называют потенцированием рецепторов. Одним из таких соединений, которое селективно потенцирует функцию рецептора АМРА, является циклотиазид. Райт е1 а1., №итоп. Уо1. 11, 1069-1082, 1993. Соединения, которые потенцируют рецепторы АМРА, подобно циклотиазиду, часто относят к ампакинам.
В заявке на международный патент, номер публикации \νϋ 9625926, описывается группа фенилтиоалкилсульфонамидов, 8-оксидов и гомологов, которые, как указывается, потенцируют мембранные токи, индуцированные каиновой кислотой и АМРА.
В патенте Соединенных Штатов Америки за номером 3143549 описываются некоторые фенилалкилсульфамиды, в том числе, 1 -метил-
2-фенилэтилдиметилсульфамид. Указывается, что соединения обладают способностью воздействовать на центральную нервную систему, в частности, действием против страха и транквилизирующими свойствами.
В патенте Соединенных Штатов Америки за номером 3267139 описываются некоторые Ν'триметилацетил-№фенилалкилсульфамиды и
-фенилциклопропилсульфамиды, обладающие способностью действовать на центральную нервную систему и противосудорожным действием. Также указывается, что соединения вызывают у подопытных животных симптомы, подобные симптомам при болезни Паркинсона.
В патенте Соединенных Штатов Америки за номером 3860723 описывается способ увеличения потребления кормов здоровыми животными с применением некоторых фенилалкилсульфамидов.
Роуе е! а1., 1. Рйагт. 8е1. (1971), 60(7), 1095-6, описывают некоторые фенилалкилметилсульфонамиды, в том числе, Ы-1-метил-2фенилэтилметансульфонамид, обладающие гипотензивным действием.
В патенте Великобритании за номером 1059360 описываются некоторые фенилалкилсульфамиды, действующие как седативные средства, наркотические средства и противосудорожные средства, в том числе, 1-(1-метил-2фенилэтиламиносульфонил)пиперидин.
В патенте Соединенных Штатов Америки за номером 4210749 описывается Ы-1-метил-2фенил-3-метоксиэтилбутансульфонамид.
СиаЫеп е! а1., 1. Рйатт. 8сР, (1973), 62(5), 849-851, описывают Ы-1-метил-2-фенилэтилбутансульфонамид и его оценку в качестве репеллента против комаров.
Роуе е! а1., 1. Рйатт. 8сг (1979), 68(5), 5915, описывают Ы-1-метил-2-(4-хлорфенил)этилметансульфонамид.
Роуе апб 8аие, 1. Рйатт. 8с1. (1977), 66(7), 923-6, описывают Ν-метансульфонильные и Νтрифторметансульфонильные производные амфетаминов и некоторые их 4-замещенные аналоги, и оценку их действия на центральную нервную систему и при анорексии.
В заявке на европейский патент, публикация № ЕР-А1-0657442, описываются некоторые производные нафтилоксиуксусной кислоты как агонисты и антагонисты РЕС2. В качестве промежуточного соединения на странице 53, строка 38, описывается №(2,2-дифенилэтил)метансульфонамид.
В патенте Соединенных Штатов Америки за номером 3629332 описываются некоторые Νарил- и Ν-гетероарилалкилфторалкансульфонамиды как модификаторы роста растений, в том числе, №(альфа-метилфенилэтил)трифторметансульфонамид, дифторметасульфонамид и фторметансульфонамид. Упоминается также, что некоторые из соединений обладают другим биологическим действием, в том числе, инсектицидным, акарицидным, нематицидным, аналгезирующим и противовоспалительным действием.
Во многих испытаниях на животных показано, что ампакины улучшают память. 8!аиЫ1 е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8сР, Уо1. 91, рр. 777-781, 1994, №игоЬю1о§у, и Ага1 е! а1., Тйе 1оитиа1 о! Рйаттасо1о§у апб Ехрептеп!а1 Тйегареибск, 278: 627-638, 1996.
Теперь обнаружено, что циклотиазид и некоторые сульфонамидные производные потенцируют агонистиндуцированную возбудимость человеческого рецептора С1иЯ4В, экспрессированного в клетках НЕК 293. Так как известно, что циклотиазид потенцирует функцию глутаматных рецепторов ίη у1уо, предполагается, что это открытие указывает, что сульфонамидные производные также будут потенцировать функцию глутаматных рецепторов ίη у1уо, и, следовательно, что соединения будут демонстрировать поведение, подобное поведению ампакинов.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу потенцирования функции глутаматных рецепторов у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающему введение эффективного количества соединения формулы
Я-Ι.-ΝΙΙ8Ο;Κ' I , где
Я1 представляет незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
Я2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (С1-С4)-алкилом или (С1-С4)-алкокси, или группу формулы Я3Я4^ где каждый из Я3 и Я4 представляет, независимо, (С1-С4)-алкил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и
Ь представляет (С2-С4)-алкиленовую цепь, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, из (С1-С6)-алкила, арил-(С1-С6)-алкила, (С2-С6)алкенила, арил-(С2-С6)-алкенила и арила, или двумя заместителями, которые, вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемые соли.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определение которым дано выше, для изготовления лечебного средства для потенцирования функции глутаматных рецепторов.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, определение которым дано выше, для потенцирования функции глутаматных рецепторов.
В данном описании термин потенцирование функции глутаматных рецепторов относится к любой повышенной отвечаемости глутаматных рецепторов, например рецепторов АМРА, на глутамат или агонист, и включает, но не ограничивается этим, ингибирование быстрой десенсибилизации или дезактивации рецепторов АМРА по отношению к глутамату.
Множество состояний можно лечить или предупредить с помощью соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых солей через их действие в качестве потенциаторов функции глутаматных рецепторов. К таким состояниям относятся состояния, связанные с гипофункцией глутамата, такие как психиатрические и неврологические расстройства, например, расстройство познавательной способности; нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера; связанные с возрастом деменции; возрастные нарушения памяти; нарушения движений, такие как поздняя дискинезия, хорея Гентингтона, миоклония и болезнь Паркинсона; реверсирование состояний, вызванных лекарственными средствами (такими как кокаин, амфетамины, состояния, вызванные алкоголем); депрессия; дефицит внимания; гиперактивное нарушение с дефицитом внимания; психоз; нарушения познавательной способности, связанные с психозом, и психоз, вызванный лекарственными средствами. Соединения формулы I также могут применяться для улучшения памяти (как кратковременного, так и длительного) и способности к обучению. Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения каждого из этих состояний.
Следует иметь в виду, что соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут, следовательно, существовать и использоваться в форме отдельных энантиомеров. Настоящее изобретение включает в себя отдельные энантиомеры соединений формулы I.
Используемый здесь термин ароматическая группа означает то же самое, что арил, и включает фенил и полициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, такое как нафтил.
Термин гетероароматическая группа включает ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и бициклическую группу, состоящую из
5-6-членного кольца, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, сконденсированного с бензольным кольцом или другим 5-6-членным кольцом, содержащим от одного до четырех атомов, выбранных среди атомов кислорода, серы и азота. Примерами гетероароматических групп являются тиенил, фурил, оксазолил, изо ксазолил, оксадиазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил и хинолил.
Термин замещенная, используемый здесь в выражении замещенная ароматическая или гетероароматическая группа, означает, что могут присутствовать один или несколько (например, один или два) заместителей, причем указанные заместители выбирают из атомов и групп, которые, когда присутствуют в соединении формулы I, не препятствуют соединению формулы I функционировать как потенциатору функции глутаматных рецепторов.
Примерами заместителей, которые могут присутствовать в замещенной ароматической или гетероароматической группе, являются галоген; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил; (С3С8)-циклоалкил; гидрокси-(С3-С8)-циклоалкил; оксо-(С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)алкил;
(СН2)УХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ΝΚ10, СО, СОО, ОСО, СОХК.11, ΝΚ?^Ο, ΝΚ^Ο^Ο, Οί'ΌΝΒ13. Κ9 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из Κ10, Κ11, Κ12 и Κ13 представляет, независимо, водород или (С1С10)-алкил, или Κ9 и Κ10, Κ11, Κ12 или Κ13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную), пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; Ν-(Οι -С4)-алкилпиперазинил; И-фенил-(С1 -С4)алкилпиперазинил; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; дигидротиазолил; (С1-С4)алкоксикарбонилдигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолил; тетрагидротиенил; тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группа формулы Κ14- (Ьа)п-Х2- (Ьь)т, где X2 представляет связь, О, ΝΗ, 8, $О, 8О2, СО, СН(ОН), ΟΌΝΗ, ΝΗΟΌ, ΝΗΟΌΝΗ, ХНСОО, СОСОЫН, ОСН ί'ΌΝΗ или СН=СН, каждый из Ьа и Ьь представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и Κ14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена; нитро; циано; (С1-С10)алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3 -С8)-циклоалкила; 4-(1,1 -диоксотетрагидро1,2-тиазинила); галоген-(С1-С10)-алкила; циано(С2-С10)-алкенила; фенила; и (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ΝΗ16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОЧИ. ΝΗ.18№, NН8О2, NН8Ο2NΚ17,
ΟСΟNΚ19 или NΚ19СΟΟ, Η15 представляет водород, (С1-Сю)-алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1Сю)-галогеноалкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино(С1-С4)-алкил, (№(С-С.)-алкоксикарбонил)(С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)-галогеналкила; ди-(С1-С4)алкиламино и (С1-С4)-алкокси, и каждый из Η16, Η17, Η18 и Η19 представляет, независимо, водород или (С1-С10)-алкил, или Η15 и Η16, Η17, Η18 или Η19, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу.
Термин (С1-С10)-алкил представляет собой (С1-С8)-алкил, (С1-С6)-алкил и (С1-С4)алкил. Особое значение имеют метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Термин (С2-С10)-алкенил включает (С3С10)-алкенил, (С1-С8)-алкенил, (С1-С6)-алкенил и (С1-С.)-алкенил. Особое значение имеют винил и проп-2-енил.
Термин (С2-С10)-алкинил включает (С3С10)-алкинил, (С1-С8)-алкинил, (С1-С6)-алкинил и (С3 -С. )-алкинил. Особое значение имеет проп2-инил.
Термин (С3-С8)-циклоалкил как таковой или в термине (С3-С8)-циклоалкилокси включает моноциклические и полициклические группы. Особое значение имеют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и бицикло[2.2.2]октан. Термин включает (С3-С6)циклоалкил: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин гидрокси-(С3-С8)-циклоалкил включает гидроксициклопентил, например, 3гидроксициклопентил.
Термин оксо-(С3-С8)-циклоалкил включает оксоциклопентил, например, 3оксоциклопентил.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Термин галоген-(С1-С10)-алкил включает фтор-(С1-С10)-алкил, такой как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил, и хлор-(С1-С10)-алкил, например, хлорметил.
Термин циано-(С2-С10)-алкенил включает
2-цианоэтенил.
Термин (С2-С4)-алкилен включает этилен, пропилен и бутилен. Предпочтительное значение имеет этилен.
Термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
Термин фурил включает фур-2-ил и фур3-ил.
Термин оксазолил включает оксазол-2ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил.
Термин изоксазолил включает изоксазол-
3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил.
Термин оксадиазолил включает [1,2,4] оксадиазол-3-ил и [1,2,4]оксадиазол-5-ил.
Термин пиразолил включает пиразол-3ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил.
Термин тиазолил включает тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил.
Термин тиадиазолил включает [1,2,4] тиадиазол-3-ил и [1,2,4]тиадиазол-5-ил.
Термин изотиазолил включает изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил.
Термин имидазолил включает имидазо л2-ил, имидазол-4-ил и имидазол-5-ил.
Термин триазолил включает [1,2,4] триазол-3-ил и [1,2,4]-триазол-5-ил.
Термин тетразолил включает тетразол-5ил.
Термин пиридил включает пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил.
Термин пиридазинил включает пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиридазин-5-ил и пиридазин-6 -ил.
Термин пиримидинил включает пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и пиримидин-6-ил.
Термин бензофурил включает бензофур2-ил и бензофур-3-ил.
Термин бензотиенил включает бензотиен-2-ил и бензотиен-3-ил.
Термин бензимидазолил включает бензимидазол-2-ил.
Термин бензоксазолил включает бензоксазол-2-ил.
Термин бензотиазолил включает бензотиазол-2-ил.
Термин индолил включает индол-2-ил и индол-3-ил.
Термин хинолил включает хинол-2-ил.
Термин дигидротиазолил включает 4,5дигидротиазол-2-ил и термин (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолил включает 4-метоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил.
В соединениях формулы I Ь представляет, предпочтительно, группу формулы к8 Е6 ) I — с— с — Б где два заместителя из группы Η5, Η6, Η7 и Η8 представляют водород, а остальные представляют, независимо, водород, (С1-С6)-алкил, арил(С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, арил-(С2-С6)9 алкенил или арил, или, вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо.
Предпочтительно, любой один или любые два заместителя из группы К5, К6, К7 и К8 представляют (С1-С6)-алкил, арил-(С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, арил-(С2-С6)-алкенил или арил, или два заместителя из группы К5, К6, К7 и К8, вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3С8)-карбоциклическое кольцо; и остальные из К5, К6, К7 и К8 представляют водород.
Примерами (С1-С6)-алкильной группы, представленной К5, К6, К7 и К8, являются метил, этил и пропил. Примером арил-(С1-С6)-алкильной группы является бензил. Примером (С2-С6)-алкенильной группы является проп-2енил. Примером (С3-С8)-карбоциклического кольца является циклопропильное кольцо.
Предпочтительнее К6 и К7 представляют водород.
Предпочтительно каждый из К5 и К8 представляет независимо водород или (С1-С4)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо.
Предпочтительнее К8 представляет метил или этил, или К5 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. Когда К8 представляет метил или этил, К5 предпочтительно представляет водород или метил.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К8 представляет метил, а К5, К6 и К7 представляют водород.
Предпочтительно каждый из К3 и К4 представляет метил.
Примерами значений К2 являются метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, 2-метилпропил, циклогексил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, этенил, проп-2-енил, метоксиэтил, фенил, 4-фторфенил или диметиламино. Предпочтительно К2 представляет этил, 2-пропил или диметиламино.
Примерами значений К9 являются водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, этенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-пирролидинил, морфолино или 2-тетрагидрофурил.
Примерами значений К15 являются водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, бензил, 2,2,2-трифторэтил, 2метоксикарбонилэтил, циклогексил, 10-камфорил, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 1-(5-диметиламино)нафтил и 2-тиенил.
X1 представляет предпочтительно О, СО, СОИН или ИНСО.
Предпочтительно ζ представляет 0.
К9 представляет предпочтительно (С1-С4)алкил, (С2-С4)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил, пирролидинил, морфолино или тетрагидрофурил.
Особыми значениями групп (СН2)УХ1К9 и (СН2)2Х3К15 являются (С1-С10)-алкокси, в том числе (С1-С6)-алкокси и (С1-С4)-алкокси, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и изобутокси; (С3-С10)-алкенилокси, в том числе, (С3-С6)-алкенилокси, такая как проп-2-енилокси; (С3-С10)-алкинилокси, в том числе (С3-С6)алкинилокси, такая как проп-2-инилокси; и (С1С6)-алканоил, такой как формил и этаноил.
Примерами особых значений у являются 0 и 1.
Примерами особых значений ζ являются 0, 1, 2 и 3.
Каждый из Ьа и Ьь представляет независимо предпочтительно СН2.
X2 представляет предпочтительно связь, О, ИН, СО, СН(ОН), СОИН, ИНСОИН или ОСН2СОИН.
Предпочтительно группа (СН2)УХ1К9 представляет СНО; СОСНз, ОСНз; ОСН(СНзТ; ИНСОК9, где К9 представляет метил, этил, изопропил, трет-бутил, этенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-пирролидинил или морфолино; СОИНК9, где К9 представляет циклопропил или циклопентил; ИНСОСООСН3; или 2-тетрагидрофурилметокси.
Предпочтительно, группа (СН2)2Х3К15 представляет ИН2; СН2ИН2; (СН2)2ИН2; (СН2)3ИН2; СОИН2; СОИНСН3; СОИ(СН3)2; И(С2Н5)2; СИ ОН; СН(ОН)СНз; СН(ОН) СН2СН2; СНО; СОСН3; СООН; СООСН3; СН2ИНСООС(СН3)3; (СН2)2ИНСООС(СН3)3; ИН8О2СН(СН3)2; группу формулы (СН2)2ИН 8О2К15, где К15 представляет СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, (СН ) СН (СН3ЙСН3, бензил, СН2СЕ3, 2-метоксикарбонилэтил, циклогексил, 10-камфорил, фенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 1 -(2-диметиламино) нафтил или 2-тиенил; СН(ОН)СН2ИН8О2СН3; (СН2)3ИН8О2СН(СН3)2; СОСН2И(ОСОС(СН3)2 8О2СН3; СОСН2ИН8О2СН3; (СН2)2ИНСОК15, где К15 представляет СН3, СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, фенил, 3-фторфенил, 4фторфенил, бензил, 2-метоксифенил, 4метоксифенил, 2-тиенил, СН=СН, СН=СНСИ, ОСН3 или О(СН2)3СН3.
Примерами особых значений (Ьа)п-Х2(Ьь)т, являются связь, О, ИН, 8, 8О, 8О2, СО, СН2, СОСН2, СОСОИН, СН(ОН)СН2, СОИН, ИНСО, ИНСОИН, СН2О, ОСН2, ОСН2СОИН, СН2ИН, ИНСН2 и СН2СН2.
К14 представляет, предпочтительно, незамещенную или замещенную фенильную, нафтильную, фурильную, тиенильную, изоксазо11 лильную, тиазолильную, тетразолильную, пиридильную, пиримидильную, бензотиенильную или бензотиазолильную группу.
Примерами предпочтительных значений В14 являются фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 4-йодфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 4-цианофенил, 3-нитрофенил, 4-гидроксииминофенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4этилфенил, 3-пропилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-проп-2-енилфенил, 4-(4-(1,1 -диоксотетрагидро-1,2-тиазинил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-бромметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-(2-цианоэтил)фенил, 4-фенил, 2формилфенил, 3-формилфенил, 4-формилфенил, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 2-пропаноилфенил, 2-(2-метилпропаноил)фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4метоксифенил, 4-бутоксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-(1гидроксиэтил)фенил, 3 -(1 -гидроксиэтил)фенил,
4-(1 -гидроксиэтил)фенил, 2-(1 -гидроксипропил) фенил, 4-(1-гидроксипропил)фенил, 2-(1- гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил), 4-трифторметоксифенил, 2-аминофенил, 4-аминофенил, 4-Ы,Ы-диэтиламинофенил, 4-аминометилфенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4-(3-аминопропил)фенил, 4-карбоксифенил, 4-карбамоилфенил, 4-Ы-метилкарбамоилфенил, 4-Ы,Ы-диметилкарбамоилфенил, 2-изопропиламинометилфенил, 4-трет-бутоксикарбониламинометилфенил, 4-(2-изопропоксикарбоксамидо)этилфенил, 4-(2-трет-бутоксикарбоксамидо)этилфенил, 4-изопропилсульфониламинофенил, 4-(2-метансульфониламино)этилфенил, 4-(2-этилсульфониламино)этилфенил, 4-(3-изопропилсульфониламино)пропилфенил, 4-(1 -(2-(2-пропан) сульфониламино)пропил)фенил, 4-(2-пропилсульфониламино)этилфенил, 4-(2-изопропилсульфониламино)этилфенил, 4-(2-бутилсульфониламино)этилфенил, 4-(1 -изопропилсульфониламинометил)этилфенил, 4-(1 -гидрокси-2метансульфониламино)этилфенил, 4-(2-(2,2,2трифторэтил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2циклогексилсульфониламино)этилфенил, 4(2,2,2-трифторэтил)сульфониламино)этилфенил, 4-(2-Ы,Ы-диметиламиносульфониламино) этилфенил, 4-(2-фенилсульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(2-фторфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(4-фторфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(2-трифторметилфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(4-трифторметилфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(4-метоксифенил) сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(1-(5-диметиламино)нафталинсульфониламино)этил)фенил, 4-(2-(2-тиенил)сульфониламино)этил)фенил, 4-(2-бензамидоэтил)фенил, 4-(2-(4-фторбензамидо)этил)фенил, 4-(2-(3-метоксибензамидо)этил)фенил, 4-(2-(3-фторбензамидо)этил) фенил, 4-(2-(4-метоксибензамидо)этил)фенил, 4(2-(2-метоксибензамидо)этил)фенил, 4-(1-(2-(2метоксикарбонилэтансульфониламино)этил) фенил, 4-( 1 -(2-( 10-камфорсульфониламино) этил)фенил, 4-(1-(2-бензилсульфониламино) этил)фенил, 4-(2-фенилацетамидо)этил)фенил,
4- метансульфониламиноэтаноилфенил, 4-(Ν- трет-бутоксикарбонил)метансульфониламиноэтаноил)фенил, 4-(2-(2-тиенилкарбоксамидо) этил)фенил, тиен-2-ил, 5-гидроксиметилтиен-2ил, 5-формилтиен-2-ил, тиен-3-ил, 5-гидроксиметилтиен-3-ил, 5-формилтиен-3-ил, 2-бромтиен-3-ил, фур-2-ил, 5-нитрофур-2-ил, фур-3-ил, изоксазол-5-ил, 3-бромизоксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, 5-триметилсилилизоксазол-3-ил, 5метилизоксазол-3-ил, 5-гидроксиметилизоксазол-3-ил, 5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил, 5-(2гидроксиэтил)изоксазол-3-ил, 5-ацетилизоксазол-3-ил, 5-карбоксиизоксазол-3-ил, 5-Νметилкарбамоилизоксазол-3-ил, 5-метоксикарбонилизоксазол-3 -ил, 3 -бром-[1,2,4]оксадиазол-
5- ил, пиразол-1 -ил, тиазол-2-ил, 4-гидрокси- метилтиазол-2-ил, 4-метоксикарбонилтиазол-2ил, 4-карбокситиазол-2-ил, имидазол-1 -ил, 2сульфгидрилимидазол-1 -ил, [1,2,4] -триазол-1 ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 2этилтетразол-5-ил, 2-изопропилтетразол-5-ил, 2(2-пропенил)тетразол-5-ил, 2-бензилтетразол-5ил, пирид-2-ил, 5-этоксикарбонилпирид-2-ил, пирид-3-ил, 6-хлорпирид-3-ил, пирид-4-ил, 5трифторметилпирид-2 -ил, 6 -хлорпиразин-3 -ил,
6- метил-пиридазин-3-ил, 6-метоксипиридазин-
3-ил, пиримидин-5-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил и хинол-2-ил.
Примерами незамещенной или замещенной ароматической или гетероароматической группы, представленной В1, являются незамещенный или замещенный фенил, фурил, тиенил (такой как 3-тиенил) и пиридил (такой как 3пиридил).
Предпочтительно В1 представляет нафтильную группу или фенильную, фурильную, тиенильную или пиридильную группу, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)алкила; (С2-С10) -алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; гидрокси-(С3-С8)-циклоалкила; оксо-(С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1С10)-алкила; (СН2)УХ1В9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ΝΒ10, СО, СОО, ОСО, СОМВ11, ΝΗΤΟ. ΝΚΙ2ί.Όί.ΌΟ. ОСО1МВ13, В9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из В10, В11, В12 и В13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил, или В9 и В10, В11, В12 или В13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; И-(С1-С4)-алкилпиперазинила; Ы-фенил-(С1-С4)-алкилпиперазинила;
тиенила; фурила; оксазолила; изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; дигидротиазолила; (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолила; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротмазолила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила; тетрагидропиранила; индолила; бензофурила; бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы К14- (Ьа)п-Х2- (Ьъ)т, где X2 представляет связь. О, ΝΗ, 8, 80, 8О2, СО, СН(ОН), СОИН, ИНСОИН, ИНСО, ИНСОО, СОСОИН, ОСН2СОИН или СН=СН, каждый из Ьа и Ьъ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксиимино, (С1-С10)-алкила, (С2-С10)-алкенила, (С2-С10)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, 4-(1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазинила), галоген-(С1С10)-алкила, циано-(С2-С10)-алкенила, фенила и (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ИК16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОИК17, ИК18СО, ИН8О2, ИН8О2ИК17, ИНСОИН, ОСОИК19 или ИК19СОО, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-С10)галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)алкил, (И-(С1-С4)-алкоксикарбонил)-(С1-С4)алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)галогеналкила, ди-(С1-С4)-алкиламино и (С1С4)-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет, независимо, водород или (С1С10)-алкил, или К15 и К16, К17, К18 или К19, вме сте с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу.
Предпочтительнее К1 представляет 2нафтил или группу формулы
где
К20 представляет галоген; нитро; циано; гидроксиимино;
(С1-С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)алкинил; (С3-С8)-циклоалкил; гидрокси- (С3С8)-циклоалкил; оксо-(С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил; (СН2)УХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ИК10, СО, СОО, ОСО, СОИК11, ИК12СО, ИК12СОСОО, ОСОИК13, К9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет, независимо, водород или (С1-С10)-алкил, или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; И-(С1-С4)-алкилпиперазинил; Ы-фенил-(С1-С4)-алкилпиперазинил; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; тетразолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; дигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолил; тетрагидротиенил;
тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; бензотиазолил; и группу формулы К14-(Ьа)п-Х2-(Ьъ)т, где X2 представляет связь, О, ИН, 8, 8О, 8О2, СО, СН(ОН), СОИН, ИНСОИН, ИНСОО, СОСОИН, ОСН2СОИН или СН=СН, ИНСО, каждый из Ьа и I? представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена; нитро; циано; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; 4-(1,1 -диоксотетрагидро-1 ,2-тиазинила); галоген-(С1-С10)-алкила; циано-(С2-С10)-алкенила; фенила; (СНД^К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ИК16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОИК17, ИК18СО, ИН8О2, ИН8О2ИК17, ИНСОИН, ОСОИК19 или
ИК19СОО, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-С10)-галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил- (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (И-(С1-С4)-алкоксикарбонил)-(С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)галогеналкила, ди-(С1-С4)-алкиламино и (С1С4)-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет, независимо, водород или (С1С10)-алкил, или К15 и К16, К17, К18 или К19, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
К21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу.
Примерами особых значений К20 являются фтор, хлор, бром, циано, гидроксиимино, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, циклопентил, циклогексил, 3гидроксициклопентил, 3-оксоциклопентил, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, ацетил, ацетиламино, этилкарбоксамидо, пропилкарбоксамидо, 1 -бутаноиламидо, трет-бутилкарбоксамидо, акрилоиламидо, 2-пирролидинилкарбоксамидо, 2-тетрагидрофурилметокси, морфолинокарбоксамидо, метилоксалиламидо, циклопропилкарбоксамидо, циклобутилкарбоксамидо, циклопентилкарбоксамидо, циклогексилкарбоксамидо, циклопропилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, пирролидин-1 -ил, морфолино, пиперидин-1-ил, Ν-метилпиперазинил, Νбензилпиперазинил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2фурил, 3-фурил, изоксазол-3-ил, тиазол-2-ил, тетразол-5-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4ил, пиримидин-5-ил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, 4,5-дигидро -4 -метоксикарбонилтиазол-2 -ил, 4,5дигидро-4 -метоксикарбонил-5,5-диметилтиазол2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, фенил,
2- фторфенил, 3-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 4хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил,
3- нитрофенил, 4-цианофенил, 2-метилфенил, 4- метилфенил, 4-(4-(1,1,-диоксотетрагидро-1,2тиазинил)фенил, 3-трифторметилфенил, 4трифторметилфенил, 4-(2-цианоэтил)фенил, 2формилфенил, 3-формилфенил, 4-формилфенил,
3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 4-карбоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2- гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил,
3- ( 1 -гидроксиэтил)фенил, 4-( 1 -гидроксиэтил) фенил, 4-(1-гидроксипропил)фенил, 2-аминофенил, 4-аминофенил, 4-^№диэтиламинофенил,
4- аминометилфенил, 4-(2-аминоэтил)фенил, 4- (3-аминопропил)фенил, 4-(2-ацетиламиноэтил) фенил, 4-(трет-бутоксикарбоксиламиноэтил)фенил, 4-(2-трет-бутоксикарбоксиламиноэтил) фенил), бензилсульфониламино, 4-изопропилсульфониламинофенил, 4-(2-метансульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-этилсульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-пропилсульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-бутилсульфониламиноэтил) фенил, 4-(2-изопропилсульфониламиноэтил) фенил), 4-(1-гидрокси-2-метансульфониламиноэтил)фенил), 4-(2-диметиламиносульфониламиноэтил)фенил, 4-(1-(2-(2-пропил)сульфониламинопропил)фенил), 4-(2-(2,2,-2трифторэтил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2циклогексилсульфониламиноэтил)фенил,4-(2фенилсульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(2фторфенил)сульфониламиноэтил)фенил,4-(2(4-фторфенил)сульфониламиноэтил)фенил,4(2-(2-трифторметилфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(4-трифторметилфенил)сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(4-метоксифенил) сульфониламиноэтил)фенил, 4-(2-(1-(5-диметиламино)нафталинсульфониламино)этил)фенил, 4-(2-(2-тиенил)сульфониламино)этил)фенил, 4-(2-бензамидоэтил)фенил, 4-(2-(4-фторбензамидо)этил)фенил, 4-(2-(3-метоксибензамидо)этил)фенил, 4-(2-(3 -фторбензамидо)этил) фенил, 4-(2-(4-метоксибензамидо)этил)фенил, 4(2-(2-метоксибензамидо)этил)фенил, 4-(2-(2тиенилкарбоксамидо)этил)фенил, 4-карбамоилфенил, 4-метилкарбамоилфенил, 4-диметилкарбамоилфенил, 4-(2-(2-метилпропанамидо) этил)фенил, 4-(2-(3-метилбутанамидо)этил)фенил, бензоилметил, бензамидо, 2-фторбензамидо, 3-фторбензамидо, 4-фторбензамидо, 2,4дифторбензамидо, 3-хлорбензамидо, 4-хлорбензамидо, 4-бромбензамидо, 4-йодбензамидо,
4-цианобензамидо, 3-метилбензамидо,4- метилбензамидо, 4-этилбензамидо,4пропилбензамидо, 4-трет-бутилбензамидо,4винилбензамидо, 2-трифторметилбензамидо, 3трифторметилбензамидо, 4-трифторметилбензамидо, 2-фтор-4-трифторметилбензамидо,2метоксибензамидо, 3-метоксибензамидо,4метоксибензамидо, 4-бутоксибензамидо,4фенилфенилкарбоксамидо, 4-бензилкарбоксамидо, 4-феноксиметилкарбоксамидо,2фторбензиламино, бензилокси, 2-фторбензилокси, 2-гидрокси-2-фенилэтил, 2-фторфенилкарбамоил, 4-(1-(2-(2-метоксикарбонилэтансульфониламино)этил)фенил), 4-(1-(2-(10-камфорсульфониламино)этил)фенил), 4-(1-(2-(бензилсульфониламино)этил)фенил), 4-(2-фенилацетамидо)этил)фенил, 4-(метансульфониламиноэтаноил)фенил, 4-(№трет-бутоксикарбонил)метансульфониламиноэтаноил)фенил, 2тиенилкарбоксамидо, 2-фурилкарбоксамидо, 3(5-метилизоксазолил) карбоксамидо, 5-изоксазолилкарбоксамидо, 2-бензотиенилкарбоксамидо, 4-(5-метил-3-фенилизоксазолил)карбоксамидо, 4-пиридилкарбоксамидо, 2-(5-нитрофурил)карбоксамидо, 2-пиридилкарбоксамидо, 6-хлор-2-пиридилкарбоксамидо, 2тиенилсульфонамидо, 2-тиенилметиламино, 3тиенилметиламино, 2-фурилметиламино, 3фурилметиламино, 3-ацетилуреидо и 2-(2тиенил)этилуреидо.
Примерами особых значений К21 являются водород и хлор. Предпочтительно К21 находится в орто-положении к К20.
Примерами особых значений К1 являются 2-нафтил, 4-бромфенил, 4-цианофенил, 4бензамидофенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 4-изобутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4метоксифенил, 4-изопропоксифенил, 4-циклопентилфенил, 4-циклогексилфенил, 4-(2гидроксиметилфенил)фенил, 4-(4-гидроксиметилфенил)фенил, 4-(2-фурил)фенил, 4-(3-фурил) фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4-(3-тиенил)фенил,
4-(пирролидин-1 -ил)фенил, 4-(пиперидин-1 -ил) фенил, 3-хлор-4-пиперидин-1-илфенил, 4бензилоксифенил, 4-(2-фторфенил)фенил, 4-(3фторфенил)фенил, 4-(2-формилфенил)фенил, 4(З-формилфенил)фенил, 4-(4-формилфенил) фенил, 4-(4-метилфенил)фенил и 4-(2метоксифенил)фенил.
Предполагается, что некоторые соединения формулы I являются новыми соединениями и представляют дополнительный аспект изобретения. Эти соединения можно представить формулой в8 в6 ι ι К1-с— С— ΝΗ5Ο2Κ2 1а
В5 к7 где
К1 представляет нафтильную группу или фенильную, фурильную, тиенильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными, независимо из галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)циклоалкила; гидрокси-(С3-С8)-циклоалкила; оксо-(С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1-С10)алкила; (СН2)УХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ΝΚ10, СО, СОО, ОСО, СОЖ11, ΝΚ?Υθ, хУ'СОСОО. (Χ'ΌΝΙ<13, К9 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет, независимо, водород или (С1С10)-алкил, или К9 и К10, К11, К12 или К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; Ν(С1-С4)-алкилпиперазинила; П-фенил-(С1-С4)алкилпиперазинила; тиенила; фурила; оксазолила;
изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; дигидротиазолила; (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолила; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила; тетрагидропиранила; индолила; бензофурила; бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы К14-(Ьа)пХ2-(Ьь)т, где X2 представляет связь, О, ΝΗ, 8, 8О, 8О2, СО, СН(ОН), ΟΝΗ ^СО, ΝΗΟΝΗ, ^СОО, СОСОХН, ()С11 СО\Н или СН=СН, каждый из Ьа и Ьь представляет (С1С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, (С1-С10)-алкила, (С2-С10)-алкенила, (С2С10)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, 4-(1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазинила), галоген-(С1С10)-алкила, циано-(С2-С10)-алкенила, фенила и (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, Ж16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СО\1<Г, \К18СО, ХН8О , Х118О \1<г, ΝΗΟΝΗ ОСОХК19 или КК?9СОО, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-С10)галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)алкил, (С 1 -С 4 )-алкилсульфониламино-(С 1 -С4 )алкил, (Ж^-СЭ-алкоксикарбонилХСЖЭалкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)галогеналкила, ди-(С1-С4)-алкиламино и (С1С4)-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1-С10)алкил, или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу.
К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси(С1-С4)-алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (С1-С4 )алкилом или (С1-С4)-алкокси, или группу формулы К3К^Л, где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)-алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино- или пиперазинильную группу; и каждый из К5, К6, К7 и К8 представляет (С1С6)-алкил; арил-(С1-С6)-алкил; (С2-С6)-алкенил; арил-(С2-С6)-алкенил или арил, или два из К5, К6, К7 и К8 вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоцикК567 , К, К и К8 представляют водород; или это будет фармацевтически приемлемая соль такого соединения, за исключением №(2,2-дифенилэтил)метансульфонамида и тех соединений формулы I, в которых К7 представляет метил; К5, К6 и К8 представляют водород; и (а) К1 представляет фенил, а К2 представляет метил, бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, диметиламино или пиперидинил; или (б) К1 представляет 4-хлорфенил, 4нитрофенил или 3-метоксифенил; а К2 представляет метил; или (в) К1 представляет 4-нитрофенил; а К2 представляет трифторметил.
Соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы
К1-Ь-ЧН2 II с соединением формулы
К2БО2Х III где Х представляет отщепляющийся атом или группу, с последующим, при необходимости и/или желании, образованием фармацевтически приемлемой соли.
Отщепляющийся атом или группа, представленные X, могут представлять, например, атом галогена, такой как атом хлора или брома.
Взаимодействие подходящим образом осуществляется в присутствии основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия, третичного амина, такого как триэтиламин или 1,8диазабицикло [5.4.0]ундец-7 -ен.
Подходящими растворителями являются галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан.
Взаимодействие подходящим образом осуществляется при температуре в интервале от -20 до 100°С, предпочтительно - от -5 до 50°С.
Соединения формулы I, в которых К1 представляет 4-бромфенильную группу, можно удобно превратить в другие соединения формулы I, в которых К1 представляет другую 4замещенную фенильную группу, посредством взаимодействия с производным соответствующей бороновой кислоты, например, производным бензолбороновой кислоты. Взаимодействие обычно осуществляется в присутствии тетракис(триарилфосфин)палладиевого(0) катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий (0), и основания, такого как карбонат калия. Подходящими растворителями для реакции являются ароматические углеводороды, такие как толуол. Подходящей температурой, при которой проводится взаимодействие, является температура в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно от 75 до 120°С. Бисароматические промежуточные соединения, полезные при получении соединений формулы I, можно получить аналогичным образом посредством взаимодействия бромароматического или бромгетероароматического соединения с ароматической или гетероароматической бороновой кислотой.
Производное бороновой кислоты, используемое в качестве исходного вещества, можно получить в результате взаимодействия при пониженной температуре триалкилбората, такого как триизопропилборат, с соответствующим литийорганическим соединением. Например, 2фторбензолбороновую кислоту можно получить путем взаимодействия 2-фторбромбензола с бутиллитием в тетрагидрофуране примерно при -78°С, с образованием 2-фторфениллития, и последующего взаимодействия этого литийорганического соединения с триизопропилборатом.
С другой стороны, соединения формулы I, где К1 представляет 4-бромфенильную группу, можно превратить в соединения с 4-(триметилстаннил)фенильной или 4-(трет-н-бутилстаннил)фенильной группой посредством обработки соответствующего бромида катализатором на основе палладия (0), таким как тетракис(трифенилфосфин) палладий (0), и гексаалкилдистаннатом, где алкильная группа представляет метил или н-бутил, в апротонном растворителе, таком как толуол, в присутствии основания - третичного амина, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 80 до 140°С, предпочтительно - от 90 до 110°С.
Соединения формулы I, где К1 представляет 4-(три-н-бутилстаннил)фенильную группу, затем можно ввести во взаимодействие с арилили гетероарилбромидом, таким как 2бромтиофен-5-карбоксальдегид, в присутствии катализатора на основе палладия (0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), или катализатора на основе палладия (II), такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), в апротонном растворителе, таком как диоксан, при температурах в интервале от 80 до 140°С, предпочтительно от 90 до 110°С, с образованием соответствующего 4-(арил)фенилзамещенного или 4-(гетероарил)фенилзамещенного соединения.
Соединения формулы I, где К1 представляет 4-бромфенильную группу, можно превратить в другие соединения формулы I, где К1 представляет 4-замещенную алкил- или циклоалкилфенильную группу, такую как 4-циклопентилфенил, посредством обработки соответствующего бромида подходящим алкил- или циклоалкилсодержащим реактивом Гриньяра, таким как циклопентилмагнийбромид, в присутствии катализатора на основе палладия(П), такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П) (РбС12 (άρρί)), в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температурах в интервале от -78° до 25°С.
Соединения формулы I, где К1 представляет 4-бромфенильную группу, можно превратить в соединения с 4-замещенной карбосальдегидфенильной (формилфенильной) группой посредством взаимодействия соответствующего бромида с газообразным монооксидом углерода, который барботируется через реакционную смесь при атмосферном давлении в присутствии катализатора на основе палладия (II), такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), и формиата натрия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температурах в интервале от 70 до 110°С, предпочтительно при 90°С.
Соединения формулы I, где К1 представляет 4-гидроксифенильную группу, можно превратить в другие соединения формулы I, где К1 представляет алкоксигруппу, посредством обработки соответствующей гидроксифенильной группы подходящим алкилгалогенидом, таким как бензилбромид, в присутствии гидрида на21 трия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температурах в интервале от 25 до 100°С, предпочтительно от 50 до 90°С.
Соединения формулы II являются известными соединениями, или их можно получить обычными способами, например, посредством восстановления соответствующего амида или нитрила с использованием борана.
Некоторые из нитрилов или амидов, используемые в качестве исходных веществ, можно получить подходящим образом путем обработки ацетонитрила формулы К1СН2СИ, например, замещенного фенилацетонитрила, такого как 4-метоксифенилацетонитрил, или ацетата формулы Р'СН2СООР (где К представляет, например, алкил), например, фенилацетата, такого как метил-4-трет-бутилфенилацетат, сильным основанием - амидом лития, таким как бис(триметилсилил)амид натрия или лития, и алкилгалогенидом, таким как метилйодид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от -78 до 25°С. Сложные эфиры превращаются в амиды посредством гидролиза (вода, спирт и гидроксид натрия или калия) до кислоты, конверсии кислоты в хлорангидрид (8ОС12 или СОС12) с добавлением ДМФА (1 капля)), и последующего превращения в амид обработкой водным аммиаком и сорастворителем, таким как тетрагидрофуран или диоксан.
Некоторые нитрилы, используемые для получения соединений формулы II, также можно подходящим образом получить в результате взаимодействия соответствующего кетонопроизводного, например, соединения формулы К1СОК8, такого как (2-ацетил-5-тиен-3-ил)тиофен, с тозилметилизоцианидом и третбутоксидом калия в диметиловом эфире.
Способность соединений формулы I потенцировать функцию глутаматных рецепторов можно показать с использованием следующих процедур испытаний.
Готовятся 96-луночные планшеты, содержащие конфлюэнтные монослои клеток НЕК, устойчиво экспрессирующих человеческий С1иК4В (получены так, как описано в заявке на европейский патент, номер публикации ЕР-А10583917). Затем среда для культивирования тканей удаляется из лунок, и каждая лунка промывается один раз 200 мкл 5 ЫаСа буфера (10 мМ глюкозы, 138 мМ хлорида натрия, 1 мМ хлорида магния, 5 ММ хлорида калия, 10 мМ N-[2гидроксиэтил]пиперазин-Ы-[2-этансульфоновой кислоты], до рН 7,1-7,3). Затем планшеты инкубируются в течение 60 мин в темноте с 20 мкМ красителя Е1ио3-АМ (получен от Мо1еси1аг РтоЬек Шс, Юджин, Орегон) в 5ЫаСа буфере в каждой лунке. После инкубации каждая лунка промывается один раз 100 мкл 5ЫаСа буфера, добавляется 200 мкл 5ЫаСа буфера, и планшеты инкубируются в течение 30 мин.
Также готовят растворы для применения в испытании следующим образом. Раствор испытываемого соединения (10 мМ) в ДМСО разводится до 30 мкМ, 10 мкМ, 3 мкМ и 1 мкМ испытываемого соединения с использованием 5ЫаСа буфера. Готовится 100 мкМ раствор циклотиазида посредством добавления 3 мкл 100 мМ раствора циклотиазида к 3 мл 5ЫаСа буфера. Контрольный буферный раствор готовится посредством добавления 1,5 мкл ДМСО к 498,5 мкл 5№1С’а буфера.
Затем каждое испытание осуществляется следующим образом. Из каждой лунки 200 мкл 5№1Са буфера удаляются и заменяются 45 мкл 5№1Са буфера. Затем осуществляется первое прочтение планшета с использованием флуориметра ЕЕиОКО8КАИ II (получен от ЬаЬкуйетк, Иеебйат НещйК МА, И8А, а Όίνίδίοη οί ЫГе 8с1еисе5 [п1егпа1юпа1 Р1с). Затем буфер удаляется из лунок, в крайние лунки добавляется 45 мкл 5ИаСа буфера, а в серединные лунки добавляется 45 мкл раствора испытываемого соединения. Затем с использованием флуориметра осуществляется второе прочтение планшета. Затем планшет оставляется во флуориметре на 5 минут, и проводится третье прочтение. Затем в каждую лунку добавляется 15 мкл 400 мкМ раствора глутамата (конечная концентрация глутамата 100 мкМ), и сразу же проводится четвертое прочтение. Приблизительно через три минуты проводится пятое прочтение планшета.
Активности испытываемых соединений, контрольных растворов и растворов циклотиазида определяются посредством вычитания третьего прочтения из четвертого (флуоресценция из-за глутамата). Активность испытываемых соединений выражается относительно активности 100 мкМ циклотиазида.
При другом испытании клетки НЕК293, устойчиво экспрессирующие человеческий О1иК4 (получены так, как описано в заявке на европейский патент, публикация № ЕР-А10583917), используются при определении электрофизиологических свойств потенциаторов рецепторов АМРА. Раствор для внеклеточной регистрации содержит (в мМ) 140 ИС1, 5КС1, 10 НЕРЕ8, 1М§С12, 2СаС12, 10 глюкозы, рН = 7,4, с помощью ИаОН, 295 мОсм кг-1. Раствор для внутриклеточной регистрации содержит (в мМ) 140 СЮ1, 1МдС12, 10 НЕРЕ8 (N-[2гидроксиэтил]пиперазин-№-[2-этансульфоновая кислота)], 10 ЕОТА (этилен-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота), рН =7,2, с помощью СЮН, 295 мОсм кг-1. С этими растворами регистрирующие пипетки имеют сопротивление 2-3 МОм. С использованием приемов фиксации напряжения для целых клеток клетки фиксируются при напряжении -60 мВ, и вызываются контрольные отклики на 100 мкМ глутамата. Как только получены базисные отклики на заражение этим агонистом, во внеклеточный раствор, омывающий клетки, вводится потенциатор с самой низкой концентрацией, и определяется реакция на 100 мкМ глутамата в присутствии потенциатора при этой концентрации.
Концентрация потенциатора как в омывающем растворе, так и при применении вместе с агонистом, возрастает в полулогарифмических единицах до тех пор, пока не обнаружится максимальное потенцирование. Данные, полученные таким образом, вставляются в уравнение Хилла, причем получают величину ЕС50, показывающую эффективность потенциатора. Затем потенциатор вымывается как из контрольного раствора, так и из агонистсодержащего раствора, чтобы исследовать его реверсирование. Как только вновь установлены контрольные отклики на заражение агонистом, определяется потенцирование этих откликов 100 мкМ циклотиазида посредством его включения как в омывающий раствор, так и в агонистсодержащий раствор. Таким образом, можно определить эффективность потенциатора по сравнению с эффективностью циклотиазида.
Обнаружено, что соединения, упомянутые здесь в качестве примеров, при таком испытании показывают ЕС50, по меньшей мере, 30 мкМ. Например, соединение примера 28 дает ЕС50 230±59 нМ.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Фармацевтическая композиция готовится известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем, или разбавляется носителем, или заключается в носитель, и может находиться в форме капсулы, саше, пакетика или другой емкости. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как носитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторыми примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, смола, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидрок сибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно содержать смазывающие вещества, смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие вещества, консерванты, подслащивающие агенты или корригенты. Композиции по изобретению можно составлять, с использованием методов, хорошо известных в технике, так, чтобы после введения пациенту получить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента.
Композиции, предпочтительно, составляются в стандартной лекарственной форме, причем каждая доза содержит примерно от 1 до примерно 500 мг, предпочтительнее - примерно от 5 до примерно 300 мг (например, 25 мг), активного ингредиента. Термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретной единице, подходящей для единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанное на получение нужного терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или эксципиентом. Приведенные далее примеры композиций являются только иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Композиция 1.
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:
Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент250
Высушенный крахмал200
Стеарат магния10
Всего 460 мг
Вышеуказанные ингредиенты смешиваются и загружаются в твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг на капсулу.
Композиция 2.
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовятся следующим образом
Активный ингредиент 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлоза просеиваются через сито № 45 меш, США, и тщательно смешиваются. Смешивается раствор поливинилпирролидона с полученными порошками, которые затем просеиваются через сито № 1 4 меш, США. Полученные таким образом гранулы сушатся при 50°С и просеиваются через сито № 18 меш, США. Затем натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито № 60 меш, США, добавляются к гранулам, которые, после смешивания, прессуются на таблеточной машине, и получаются таблетки, каждая массой в 150 мг.
Эффективная доза соединения, вводимого по данному изобретению, будет, конечно, определяться определенными обстоятельствами, сопровождающими данный случай, включая вводимое соединение, способ введения, определенное состояние, которое лечится, и подобные обстоятельства. Соединения можно вводить разными способами, в том числе, пероральным, ректальным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным способом. С другой стороны, соединение можно вводить путем непрерывной инфузии. Типичная суточная доза будет содержать примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг активного соединения данного изобретения. Предпочтительно, суточные дозы будут составлять примерно от 0,05 до примерно 50 мг/кг, предпочтительнее примерно от 0,1 до примерно 25 мг/кг.
Приведенные далее способы получения соединений и примеры иллюстрируют изобретение.
Получение 1. 2-(4-Бромфенил)пропионитрил.
Раствор 50,0 г (225,0 ммоль) 4-бромфенилацетонитрила и 1,8 г (12,8 ммоль) карбоната калия в 387 мл диметилкарбоната греют при 180°С в запаянном сосуде в течение 16 ч. Затем раствор охлаждают, разбавляют 200 мл этилацетата и промывают один раз 100 мл воды, один раз 100 мл 10% водного раствора бисульфата натрия и один раз 100 мл солевого раствора. Органическую часть сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме в аппарате для молекулярной перегонки, и получают 40,3 г (85%) целевого соединения.
Получение 2. Гидрохлорид 2-(4-бромфенил)пропиламина.
К раствору 35,2 г (167,6 ммоль) вещества из получения 1 при кипячении с обратным холодильником в 35,0 мл тетрагидрофурана постепенно, через шприц, добавляют 18,4 мл (184,3 ммоль) 10М раствора борандиметилсульфида. После завершения добавления раствор кипятят с обратным холодильником еще в течение 1 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, и постепенно добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле до тех пор, пока рН не достигнет 2. Полученную суспензию концентрируют в вакууме. Остаток дважды растворяют в метаноле и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в этиловом эфире, фильтруют, промывают этиловым эфиром, су шат в вакууме, в результате получают 31,2 г (74%) целевого соединения.
Получение 3. 2-Фторбензолбороновая кислота.
Раствор 50 г (285,6 ммоль) 2фторбромбензола в 400 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, и добавляют через канюлю 200 мл (320,0 ммоль) 1,6М н-бутиллития. Смесь перемешивают при -78°С в течение 60 мин, затем добавляют через канюлю 98,9 мл (428,4 ммоль) триизопропилбората, и продолжают перемешивание в течение 60 мин. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем добавляют 150 мл 6Ν соляной кислоты, и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч. К смеси добавляют 100 мл солевого раствора, и затем органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют эфиром, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из воды, и получают 25,2 г (63%) целевого соединения.
Получение 4. 2-(4-Бромфенил)-№(третбутоксикарбонил)пропиламин.
К раствору 11,8 г (55,0 ммоль) вещества из получения 2 в 100 мл хлороформа и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют 12,0 г (55,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната.
Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза хлороформом, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 16,5 г (95%) целевого соединения.
Получение 5. 2-(4-(2-Фторфенил)фенил)№(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
К обезгаженному раствору 12,5 г (39,8 ммоль) вещества из получения 4, 6,7 г (47,7 ммоль) вещества из получения 3 и 8,2 г (59,7 ммоль) карбоната калия в 140 мл толуола добавляют 2,3 г (1,9 ммоль) тетракис (трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и добавляют 300 мл воды и 150 мл эфира. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз по 50 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (500 г силикагеля, 10% этилацетата в гексане) дает 9,3 г (71%) целевого соединения.
Получение 6. 2-(4-(2-фторфенил)фенил) пропиламин.
Раствор 9,3 г вещества из получения 5 в
100 мл смеси 20% трифторуксусной кислоты с дихлорметаном перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и получают 11,7 г вещества. Это вещество растворяют в 100 мл простого эфира и дважды промывают 50 мл 1Ν раствора гидроксида натрия. Органический слой концентрируют в вакууме, и получают 5,48 г (85%) целевого соединения.
Получение 7. 2-(4-Изопропилфенил)пропионитрил.
В 250-мл колбе в атмосфере азота растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) 8,00 г (50,2 ммоль) 4-изопропилфенилацетонитрила. Раствор охлаждают до -78°С, и добавляют 52,8 мл 1М раствора бис(триметилсилил)амида лития (52,8 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляют 3,29 мл (52,8 ммоль) йодметана. Полученную смесь постепенно, в течение 16 ч, нагревают до температуры окружающей среды, затем гасят 0,2М соляной кислотой и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фракции объединяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 20% этилацетата в гексане) дает 6,32 г (73%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 173.
Элементный анализ для С12Н15К Теоретически: С 83,19; Н 8,73; N 8,08. Найдено: С 82,93; Н 8,57; N 8,02.
Получение 8. Гидрохлорид 2-(4-изопропилфенил)пропиламина.
В 100-мл колбе, снабженной холодильником, в атмосфере азота растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) 1,90 г (11,0 ммоль) 2-(4изопропилфенил)пропионитрила. К раствору добавляют боранметилсульфидный комплекс (10,0-10,2М раствор в тетрагидрофуране, 1,20 мл, 12,1 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, и постепенно добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле до образования белого осадка. Растворитель удаляют в вакууме, и полученное белое твердое вещество растирают в порошок (х 4) с диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме дает 1,76 г (73%) целевого соединения.
Получение 9. 2-(4-Метоксифенил)пропионитрил.
По способу получения 7, но с использованием 5,00 г (34,0 ммоль) 4-метоксифенилацетонитрила, получают 6,32 г целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 161.
Элементный анализ для С10НПКО.
Теоретически: С 74,51; Н 6,88; N 8,69. Найдено: С 74,34; Н 6,67; N 8,93.
Получение 10. Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)пропиламина.
По способу получения 8, но с использованием 2,75 г (17,1 ммоль) продукта получения 9, получают 2,77 г (81%) целевого соединения.
Элементный анализ для С10Н16СМО. Теоретически: С 59,55; Н 8,00; N 6,94. Найдено: С 59,33; Н 7,89; N 6,71.
Получение 11. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)пропаноат.
К 4,75 г (23 ммоль) метил-4-трет-бутилфенилацетата в 100 мл сухого ТГФ при -78°С, при перемешивании, в атмосфере азота, добавляют по каплям 23,3 мл 1,0М раствора бис(триметилсилил)амида лития (23 ммоль). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 45 мин, затем добавляют по каплям 1,5 мл (24 ммоль) метилйодида, и раствор перемешивают еще в течение 1 ч при -78°С. Смесь выливают в 200 мл Н2О, и нужный продукт экстрагируют 500 мл диэтилового эфира. Органический слой один раз промывают 500 мл Н2О обратной струёй, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, и получают
5.12 г темного масла. Масло очищают посредством хроматографии на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от гексана до смеси гексана с этилацетатом, 19:1. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, и получают 2,65 г (53%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 220.
Получение 12. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)бутаноат.
Как описано в получении 11, 4 г (19 ммоль) метил-4 -трет-бутилфенилацетата, 19,5 мл 1,0М, раствора бис(триметилсилил)амида лития (19 ммоль) подвергают взаимодействию с
3.12 г (20 ммоль) этилйодида, и получают 5,13 г коричневого масла. Хроматография с элюированием растворителем с градиентом от гексана до смеси гексана с этилацетатом, 19:1, дает 2,35 г (53%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 234.
Получение 13. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-2-метилпропаноат.
Как описано в получении 11, 4,75 г (23 ммоль) метил-4-трет-бутилфенилацетата, 46,6 мл 1,0М раствора бис(триметилсилил)амида лития (46 ммоль) и 6,80 г (48 ммоль) метилйодида, и получают 4,73 г неочищенного масла. Хроматография с элюированием растворителем с градиентом от гексана до смеси гексана с этилацетатом, 19:1, дает 2,0 г (37%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 234.
Получение 14. Этил-2-(2-нафтил)пропаноат.
Подвергают взаимодействию как описано в получении 11, 5 г (23 ммоль) этил-2-нафтилацетата, 23,3 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития (23 ммоль) и 1,5 мл (24 ммоль) метилйодида, и получают 5,71 г темного масла. Хроматография с элюированием растворителем с градиентом от гексана до смеси гексана с этилацетатом, 19:1, дает 2,85 (54%) целевого соединения. Масс-спектр: М = 228.
Получение 15. 2-(4-Трет-бутилфенил)пропановая кислота.
В тройной растворитель, состоящий из тетрагидрофурана (189 мл), СН3ОН (63 мл) и Н2О (63 мл) помещают 2,60 г (12 ммоль) продукта получения 11 и 1,75 г (42 ммоль) гидроксида лития, и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученное белое твердое вещество растворяют в 200 мл 1Ν НС1, и экстрагируют нужный продукт 250 мл этилацетата. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и получают 1,21 г (49%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 206.
Получение 16. 2-(4-Трет-бутилфенил)бутановая кислота.
Целевое соединение (2,14 г) получают по способу получения 15, исходя из продукта получения 12, и перекристаллизовывают из гексана.
Масс-спектр: М = 220.
Получение 17. 2-(4-Трет-бутилфенил)-2метилпропановая кислота.
Целевое соединение (1,75 г) получают по способу получения 15, исходя из продукта получения 13, и перекристаллизовывают из гексана.
Масс-спектр: М = 220.
Получение 18. 2-(2-Нафтил)пропановая кислота.
Целевое соединение (3,81 г) получают по способу получения 15, исходя из продукта получения 14, и перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 9:1.
Масс-спектр: М = 214.
Получение 19. 2-(4-трет-бутилфенил) пропионамид.
К оксалилхлориду (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 добавляют по частям 900 мг (4,4 ммоль) продукта получения 15, а затем добавляют СН2С12 (10 мл). Инициирование реакции осуществляют посредством добавления одной капли ДМФА. Происходит выделение газа, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, и получают масло. Добавляют для растворения диоксан (10 мл), и при перемешивании при температуре окружающей среды добавляют 28% гидроксид аммония (10 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, и получают белое твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в 50 мл этилацетата, промывают один раз обратной струёй 50 мл Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, и получают 770 мг твердого вещества. Перекристаллизация из смеси гексана с этилацетатом, 1:1, дает 555 мг (61%) целевого соединения. Масс-спектр: М = 205.
Получение 20. 2-(4-Трет-бутилфенил)бутанамид.
Целевое соединение получают по способу получения 19, исходя из продукта получения 16. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон-2000) с элюированием смесью гексана с этилацетатом, 1:1, и получают 471 мг (60%) указанного вещества. Масс-спектр: М = 219.
Получение 21. 2-(4-Трет-бутилфенил)-2метилпропионамид.
Целевое соединение получают по способу получения 19, исходя из продукта получения 17. Сырой продукт растирают в порошок с раствором гексана с этилацетатом, 19:1, в течение 1/2 часа и фильтруют, и получают 1,16 г белого твердого вещества. Последующая перекристаллизация из этилацетата с этанолом, 1:1, позволяет извлечь вещество с выходом 80% в виде мелких пластинок.
Масс-спектр: М = 219.
Получение 22. 2-(2-Нафтил)пропионамид.
Целевое соединение получают по способу получения 19, исходя из продукта получения 18. Перекристаллизация из гексана с этилацетатом, 1:1, дает 1,65 г (90%) указанного вещества.
Масс-спектр: М = 199.
Получение 23. 2-(4-Трет-бутилфенил)пропиламин.
Борантетрагидрофурановый комплекс (25 мл, 1,0 М, 0,025 моль) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 добавляют с помощью шприца к 1,10 г (5,4 ммоль) продукта получения 19 (60 мл). Затем смесь греют при 6065°С в течение 16 ч. Затем при температуре окружающей среды добавляют с помощью шприца насыщенный раствор НС1 в метаноле (5 мл) с образованием обильной пены, и затем раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество растворяют в 100 мл 1Ν №1ОН, и выделившийся свободный амин экстрагируют один раз 200 мл диэтилового эфира. Органический слой промывают один раз обратной струей 200 мл Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, и получают 1,21 г коричневого масла. Хроматография (микронный ротор Хроматотрон-2000) с элюированием растворителем с градиентом от этилацетата с МеОН, 9:1, до МеОН дает 856 мг (83%) указанного вещества.
Масс-спектр: М = 191.
Получение 24. 2-(4-Трет-бутилфенил)бутиламин.
Целевое соединение (540 мг) получают в виде масла способом получения 23, исходя из продукта получения 20. Масс-спектр: М = 205.
Получение 25. 2-(4-Трет-бутилфенил)-2метилпропиламин.
Целевое соединение (428 мг, 42%) получают по способу получения 23, исходя из продукта получения 21 и используя метанол в каче31 стве растворителя для хроматографии. Массспектр: М = 205.
Получение 26. 2-(2-Нафтил)пропиламин.
Целевое соединение (450 мг, 44%) получают в виде масла по способу получения 23, исходя из продукта получения 22 и используя метанол в качестве растворителя для хроматографии. Масс-спектр: М = 185.
Получение 27. Метил-1-(4-трет-бутилфенил)циклопропанкарбоксилат.
Как описано в получении 11, 4 г (19,4 ммоль) метил-4-трет-бутилфенилацетата, 39 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития (2 экв) подвергают взаимодействию с 3 г (2 экв) 1-бром-2-хлорэтана в 100 мл сухого ТГФ, за исключением того, что перед обработкой реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Эта реакция дает 4,21 г коричневого масла. Это вещество очищают посредством хроматографии на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от гексана до смеси гексана с ЕЮАс, 19:1, и получают 1,57 г (35%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 58-60°С.
Элементный анализ, расчет для С15Н20О2.
Теоретически: С 77,37; Н 8,81.
Найдено: С 77,54; Н 8,68.
Получение 28. 1-(4-Трет-бутилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.
В тройной растворитель, состоящий из ТГФ (66 мл), метанола (22 мл) и Н2О (22 мл), помещают 1 г (4,3 ммоль) продукта получения 27 и 650 мг (15,5 ммоль) гидроксида лития, и проводят реакцию так, как описано в получении 15, и получают 840 мг твердого вещества. Это вещество очищают посредством хроматографии на силикагеле с элюированием гексаном с Е1ОЛс, 1:1, как растворителем, и получают 600 мг (64%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. - >150°С, разл.
Элементный анализ, расчет для С14Н18О2.
Теоретически: С 77,03; Н 8,31.
Найдено: С 77,08; Н 8,02.
Получение 29. 1-(4-Трет-бутилфенил)циклопропанкарбоксамид.
Подвергают взаимодействию так, как описано в получении 19, 580 мг (2,7 ммоль) продукта получения 27, оксалилхлорид (10 мл), метиленхлорид (10 мл) и одну каплю ДМФА, и получают 573 мг сырого хлорангидрида. Превращение в амид осуществляют с помощью 28% гидроксида аммония (10 мл) и диоксана (10 мл), как описано в получении 27, и получают 590 мг твердого вещества. Растирание в порошок со смесью гексана с Е1ОАс, 19:1, и последующая фильтрация дают 510 мг (87%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 178°-180°С.
Элементный анализ, расчет для С!4Н!9МО.
Теоретически: С 77,38; Н 8,81; N 6,45.
Найдено: С 77,53; Н 8,77; N 6,39.
Получение 30. 1-(4-Трет-бутилфенил)циклопропилметиламин.
Подвергают взаимодействию так, как описано в получении 23, 7 мл комплекса борана с тетрагидрофураном (1,0 М, 7 ммоль) и 500 мг (2,3 ммоль) продукта получения 29 в ТГФ (50 мл), и получают 510 мг масла. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от Е1ОАс с метанолом, 9:1, до метанола, и получают 222 мг (47%) твердого вещества. Т.пл. 39-41°С.
Элементный анализ, расчет для С!4Н21К Теоретически: С 82,70; Н 10,41; N 6,89. Найдено: С 81,36; Н 10,13; N 7,24.
Получение 31. Гидрохлорид 2-(4-бромфенил)пропиламина.
К охлажденному до -15°С раствору 50,0 г (251,2 ммоль) 4-бромацетофенона и 49,0 г (251,2 ммоль) тозилметилизоцианида в 800 мл сухого диметоксиэтана добавляют по каплям горячий раствор 50,7 г (452,2 ммоль) трет-бутоксида калия в 230 мл трет-бутилового спирта с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при -5°С в течение 45 мин. Охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают еще в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме до объема 200 мл и разбавляют 500 мл воды. Водную смесь экстрагируют четыре раза диэтиловым эфиром, и объединенные органические части сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 55 мл тетрагидрофурана и нагревают до образования флегмы. К кипящему, с обратным холодильником, раствору добавляют постепенно, по каплям, 27,6 мл (276,3 ммоль) 10,0 М комплекса борана с диметилсульфидом. После завершения добавления кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 20 мин. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и очень медленно добавляют метанол, насыщенный хлористым водородом, до достижения рН 2. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в метаноле и снова концентрируют в вакууме. Твердый остаток суспендируют в 125 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и затем диэтиловым эфиром. Белое твердое вещество сушат в вакууме, и получают 25,4 г (40%) целевого соединения. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток суспендируют в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, и получают еще 15,6 г (25%) целевого соединения.
Получение 32. 2-(4-Метилфенил)пропионитрил.
Целевое соединение получают из 4метилфенилацетонитрила так, как описано в получении 7.
Элементный анализ для С10НцК
Теоретически: С 82,72; Н 7,64; Ν 9,65.
Найдено: С 82,75; Н 7,42; Ν 9,94.
Получение 33. Гидрохлорид 2-(4-метилфенил)пропиламина.
Целевое соединение получают из продукта получения 32 так, как описано в получении 8.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 150 (М-НС1).
Получение 34. 2-(4-Бензилоксифенил) пропионитрил.
4-Гидроксифенилацетонитрил (15,3 г, 114,9 ммоль) растворяют в диметилформамиде (120 мл), и к этому раствору добавляют карбонат калия (23,78 г, 172,4 ммоль), бензилбромид (20,64 г, 120,6 ммоль) и йодид калия, (3,81 г, 30,0 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов, после чего добавляют воду. Из раствора выпадает в осадок 4-бензилоксифенилацетонитрил. Суспензию фильтруют, и промывают осадок водой (3х). Получают 24,8 г вещества (97%) в виде желтых кристаллов. Целевой продукт получают из 4-бензилоксифенилацетонитрила так, как описано в получении 7. Выход 76%.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
237,2.
Элементный анализ для СцЦ^О. Теоретически: С 80,98; Н 6,37; Ν 5,90. Найдено: С 80,93; Н 6,46; Ν 6,11.
Получение 35. Гидрохлорид 2-(4-бензилоксифенил)пропиламина.
Целевое соединение получают из продукта получения 34 так, как описано в получении 2.
Элементный анализ для С16Н20С1ЫО. Теоретически: С 59,55; Н 8,00; Ν 6,94. Найдено: С 59,33; Н 7,89; Ν 6,71.
Получение 36. Ν-трет-бутоксикарбонил-Х(2-(4-гидроксифенил)пропил)-2-пропансульфонамид.
Продукт примера 40 (7,6 г, 23,8 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл), и к этой смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (5,71 г, 26,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,45 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидросульфата натрия и солевым раствором. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сульфонамид с защитной группой (9,00 г, 21,0 ммоль) растворяют в смеси этилацетата с Н2О (5:1), и к смеси добавляют формиат аммония (2,0 г, 31,5 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют палладийна-угле (10%) (0,9 г), и все перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Суспензию фильтруют через целит, и полученный раствор концентрируют в вакууме, и получают 5,51 г (78%) целевого продукта. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 329,1.
Элементный анализ для С15Η2зNΟ58.
Теоретически: С 54,69; Н 7,04; Ν 4,25.
Найдено: С 53,70; Н 7,72; Ν 4,04.
Получение 37. 2-(4-Бромфенил)-1-нитро-1метилэтилен.
Раствор 30,0 г (162 ммоль) 4-бромбензальдегида, 116 мл (1,6 моль) нитроэтана и 37,5 г (486 ммоль) ацетата аммония в 200 мл толуола греют с ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до 80°С, добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и промывают 200 мл солевого раствора. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют 60 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола, и получают 18,7 г (47%) целевого соединения.
Получение 38. 2-(4-Бромфенил)-1-нитро-1метилэтан.
Суспензию 1,3 г (33,9 ммоль) алюмогидрида лития в 55 мл тетрагидрофурана (ТГФ) охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 4,1 г (16,9 ммоль) вещества из получения 37 в 5 мл ТГФ. Добавляют последовательно 1,3 мл воды, 1,3 мл 1М раствора гидроксида натрия и 4,0 мл воды. Смесь фильтруют через целит, и промывают дихлорметаном. Органические вещества концентрируют в вакууме, и получают 3,0 г целевого соединения (83%).
Получение 39. №2-(4-Бромфенил)пропил2-пропансульфонамид.
Раствор 15,0 г (59,9 ммоль) вещества из получения 31 и 18,4 мл (131,8 ммоль) триэтиламина в 150 мл дихлорметана перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С и обрабатывают, добавляя по каплям в течение 5 мин, 8,1 мл (71,9 ммоль) 2-пропилсульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают один раз 200 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз по 100 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (500 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 11,0 г (57%) целевого соединения.
Получение 40. N-2-(4-Три-н-бутилстаннилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 4,8 г (15,1 ммоль) вещества из получения 39, 2,1 мл (15,1 ммоль) триэтиламина и 8,0 мл (15,9 ммоль) гексабутилдиолова в 35 мл толуола добавляют 0,9 г (0,8 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 35 мл этилацетата. Смесь промывают 50 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по 50 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (350 г силикагеля, 20% этилацетата в гексане) дает 3,5 г (44%) целевого соединения в виде прозрачного бесцветного масла. Элементный анализ для (+ΙΙΛΌ·.%ι.
Вычислено, %: С 54,35; Н 8,55; N 2,64.
Найдено, %: С 54,41; Н 8,16; N 2,74. Масс-спектр: М = 530.
Получение 41. 2-(4-Бромфенил)-№(третбутоксикарбонил)этиламин.
При комнатной температуре к раствору 10,0 г (50,0 ммоль) 4-бромфенетиламина и 11,0 г (50,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл хлороформа добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и разбавляют 100 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют хлороформом два раза, каждый раз по 100 мл. Объединенные органические части промывают один раз 100 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, сушат (№ь804). фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 14,6 г (97%) указанного вещества.
Масс-спектр: М+1 = 301.
Получение 42. 4-Цианофенилбороновая кислота.
Раствор 10,0 г (54,9 ммоль) 4-бромбензонитрила в 100 мл тетрагидрофурана охлаждают до -85°С, после чего добавляют 36,0 мл (57,6 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают в течение пяти минут, и добавляют 19,0 мл (82,4 ммоль) триизопропилбората. Смесь перемешивают при -85°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение одного часа. К смеси добавляют 35 мл 5 N соляной кислоты, и продолжают перемешивание в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют три раза этиловым эфиром, каждый раз по 100 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из воды и фильтруют, и получают 2,0 г (25%) целевого соединения.
Получение 43. №2-(4-Формилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 4,6 г (14,5 ммоль) вещества из получения 39 в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до -85°С, и добавляют через шприц 19 мл (30,5 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития.
Смесь перемешивают при -85°С в течение 30 мин, затем добавляют через шприц 2,2 мл (29,0 ммоль) Ν,Ν-диметилформамида, и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, и затем добавляют 100 мл солевого раствора и 50 мл эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза эфиром, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (200 г силикагеля, 40% этилацетата в гек-сане) дает 2,2 г (56%) целевого соединения.
Получение 44. №2-(4-(4-(1-гидрокси-2-(№ (трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо) этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
A. №(трет-бутоксикарбонил)метансульфонамид.
К раствору 15,0 г (157,7 ммоль) метансульфонамида, 17,6 г (173,5 ммоль) триэтиламина и 1,9 г (15,8 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 200 мл дихлорметана добавляют в течение десяти минут 37,9 г (173,5 ммоль) дитрет-бутилдикарбоната в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,25 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл этилацетата и промывают один раз 200 мл 1Ν соляной кислоты, один раз 100 мл воды и один раз 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 100 мл гексана, фильтруют и сушат в вакууме, и получают 26,1 г (85%) целевого соединения.
Элементный анализ для ί.’-Η|3Ν0.·|8.
Вычислено, %: С 36,91; Н 6,71; N 7,17. Найдено,%: С 36,97; Н 6,79; N 7,04.
Масс-спектр: М+1 = 196.
Б. №(4-Бромфенил)карбонилметил-№третбутоксикарбонилметансульфонамид.
Раствор 1,0 г (5,1 ммоль) вещества со стадии А, 1,4 г (5,1 ммоль) 2,4'-дибромацетофенона и 0,8 г (5,6 ммоль) карбоната калия в 25 мл ацетонитрила перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов. Смесь разбавляют 25 мл этилацетата и промывают один раз 15 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические фракции сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 20% этилацетата в гексане) дает 1,5 г (76%) целевого соединения.
Элементный анализ для СрШ^ВЮ^. Вычислено%,: С 42,87; Н 4,63; N 3,57. Найдено,%: С 43,11; Н 4,66; N 3,37. Масс-спектр: М-1 = 391.
B. №[2-(4-Бромфенил)-2-гидроксиэтил]-№ (трет-бутоксикарбонил)метансульфонамид.
К раствору 2,6 г (6,7 ммоль) вещества со стадии Б в 25 мл этанола добавляют 0,3 г (6,7 ммоль) борогидрида натрия, и смесь перемешивают в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают 25 мл этилацетата и 25 мл воды. Органический слой отде37 ляют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические фракции сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 2,6 г (98%) целевого соединения.
Элементный анализ для С14Н19ИВгО58. Вычислено,%: С 42,65; Н 5,11; И 3,55. Найдено,%: С 42,60; Н 5,08; И 3,46. Масс-спектр: М = 394.
Г. К обезгаженному раствору 0,6 г (1,5 ммоль) вещества со стадии В и 0,8 г (1,5 ммоль) вещества из получения 40 в 5 мл толуола добавляют 0,08 г (0,07 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 10 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 8 мл насыщенного водного раствора фторида калия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические фракции сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,3 г (32%) целевого соединения.
Элементный анализ для С26Н38И2О782-0,05 СНС13
Вычислено,%: С 55,80; %Н 6,84; И 5,00.
Найдено, %: С 55,47; Н 6,93; И 4,72. Масс-спектр: М = 554.
Получение 45. Дибромформальдоксим.
Раствор 150 г (1,6 моль) глиоксиловой кислоты и 142 г (2,0 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 1200 мл воды перемешивают в течение 2 суток. К смеси постепенно добавляют 342 г (4,1 моль) бикарбоната натрия и 1000 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до 0°С, и добавляют по каплям раствор 147 мл (2,8 моль) брома в 700 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 300 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 93,1 г (28%) целевого соединения.
Получение 46. 2-Триметилстаннилтиазол.
А. К охлажденному до -78°С раствору 5,0 г (58,7 ммоль) тиазола в 120 мл тетрагидрофурана добавляют 36,7 мл (58,7 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего добавляют по каплям, в течение 15 мин, раствор 11,7 г (58,7 ммоль) хлорид триметилолова в 15 мл тетрагидрофурана. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают в течение двух часов. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл этилового эфира. Объединенные органические фракции сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл этилового эфира, фильт руют через силикагель и концентрируют в вакууме, и получают 3,6 г (24%) целевого соединения.
Получение 47. И-2-(4-Бромфенил)этил-2пропансульфонамид.
К раствору 10,0 г (50 ммоль) 4бромфенетиламина и 7,6 мл (55 ммоль) триэтиламина в 150 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 6,2 мл (55 ммоль) изопропилсульфонилхлорида в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывают 100 мл 1И соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 100 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 6,7 г (44%) целевого соединения.
Получение 48. И-2-(4-(Три-н-бутилстаннил)фенил)этил-2-пропансульфонамид.
К раствору 5,0 г (16,3 ммоль) вещества из получения 47, 9,9 г (17,1 ммоль) бис-три-нбутилстаннана и 2,3 мл (16,3 ммоль) триэтиламина в 55 мл толуола добавляют 0,9 г (0,8 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 55 мл 10% водного раствора бисульфата натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза простым эфиром, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (400 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 3,5 г (42%) целевого соединения.
Получение 49. 4-(4-Бромфенил)-1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазин.
А. Этил-4-бромфенилацетат.
Раствор 25,0 г (116,3 ммоль) 4-бромфенилуксусной кислоты, 24,1 г (174,4 ммоль) карбоната калия и 10,2 мл (127,9 ммоль) йодметана в 250 мл ацетонитрила греют при 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 200 мл этилацетата и промывают один раз 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 75 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 16,2 г (57%) целевого соединения.
Б. Фенил-3 -карбэтокси-3 -(4-бромфенил) пропилсульфонат.
Раствор 16,2 г (66,6 ммоль) вещества со стадии А, 4,6 г (33,3 ммоль) карбоната калия и 4,4 г (16,7 ммоль) 18-краун-6 в 130 мл толуола нагревают до 90°С, и добавляют по каплям в течение одного часа 6,1 г (33,3 ммоль) фенилвинилсульфоната в 35 мл толуола. Смесь греют в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 100 мл этилацета39 та. Смесь промывают один раз 100 мл полунасыщенного солевого раствора. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 50 мл этилацетата. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (№а!ег§ 2000, 15% этилацетата в гексане) дает 4,8 г (17%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н19О58Вг.
Вычислено,%:С 50,59; Н 4,48.
Найдено, %: С 50,61; %Н 4,47.
Масс-спектр: М+1 = 428.
В. Фенил-3 -карбокси-3 -(4-бромфенил) пропилсульфонат.
К раствору 4,8 г (11,3 ммоль) вещества со стадии Б в 40 мл метанола добавляют 6,8 мл 2Ν водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды и экстрагируют три раза этиловым эфиром, каждый раз по 20 мл. Водный слой подкисляют до рН 2 10% водным раствором бисульфата натрия и экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 20 мл. Объединенные этилацетатные слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 4,1 г (91%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н15О58Вг.
Вычислено,%: С 48,13; Н 3,79.
Найдено,%:С 48,17; Н 3,53.
Масс-спектр: М = 399.
Г. Фенил-3 -карбоксамидо-3 -(4-бромфенил) пропилсульфонат.
К охлажденному до 0°С раствору 4,1 г (10,2 ммоль) вещества со стадии В и 2,0 мл (14,3 ммоль) триэтиламина в 23 мл тетрагидрофурана добавляют 1,9 мл (14,3 ммоль) изобутилхлорформиата. Смесь перемешивают при 0°С в течение 25 мин, после чего добавляют 11,2 мл (22,4 ммоль) 2Ν раствора аммиака в метаноле. Охлаждающую баню убирают, и смесь перемешивают в течение 16 ч. Смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают один раз 50 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 25 мл. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (250 г силикагеля, 35% ацетона в гексане) дает 1,7 г (44%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 398.
Д. 4-(4-Бромфенил)-1,1,3 -триоксотетрагидро-1,2-тиазин.
К охлажденному до 0°С раствору 9,0 мл (9,0 ммоль) 1,0 М раствора в тетрагидрофуране трет-бутоксида калия в 15 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 30 мин раствор
1,7 г (4,5 ммоль) вещества со стадии Г в 14 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при 0°С в течение двух часов охлаждающую баню убирают, и продолжают перемешивание в тече ние 30 мин. Смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют два раза этиловым эфиром, каждый раз по 10 мл. Водную часть подкисляют до рН 2 10% водным раствором бисульфата натрия и экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 20 мл. Объединенные этилацетатные слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (75 г силикагеля, 0,25% уксусной кислоты и 40% ацетона в гексане) дает 0,2 г (17%) целевого соединения.
Элементный анализ для С10Н10ЫО38Вг. Вычислено, %: С 39,49; Н 3,31; N 4,61. Найдено, %: С 39,74; Н 3,23; N 4,42. Масс-спектр: М = 304.
Е. К суспензии 0,13 г (0,4 ммоль) вещества со стадии Д и 0,2 г (4,9 ммоль) борогидрида натрия в 3 мл диоксана постепенно, через шприц, добавляют 0,4 мл (4,9 ммоль) трифторуксусной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 3 мл метанола и перемешивают в течение 16 ч. Смесь снимают с нагревательного устройства, и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме, растворяют в 10 мл этилацетата и промывают два раза 1Ν соляной кислотой, каждый раз по 5 мл, и один раз 5 мл солевого раствора с 20% насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органические слои сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 0,1 г (89%) целевого соединения.
Элементный анализ для С|0Н|2ХО38Вг. Вычислено, %: С 41,39; Н 4,17; N 4,83. Найдено, %:С 41,10; Н 4,34; N 4,76. Масс-спектр: М-1 = 289.
Получение 50. Гидрохлорид метилового эфира Э,Ь-пеницилламина.
Через суспензию 10,0 г (67,0 ммоль) Э,Ьпеницилламина в 200 мл метанола в течение 5 мин барботируют хлористый водород. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в этиловом эфире, отфильтровывают и сушат, и получают 12,6 г (94%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 163.
Получение 51. №(Трет-бутоксикарбонил)4-трибутилстанниланилин.
А. №(Трет-бутоксикарбонил)-4-броманилин.
К раствору 6,0 г (39,4 ммоль) 4броманилина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 69,8 мл (69,8 ммоль) 1,0М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране. К смеси добавляют 7,6 г (34,9 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и промывают один раз 50 мл 10% водного раствора бисульфата натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по 25 мл. Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (250 г силикагеля, 10% этилацетата в гексане) дает 5,0 г (53%) целевого соединения.
Элементный анализ для СцН14ЫО2Вг. Вычислено, %: С 48,55; Н 5,19; N 5,15. Найдено, %: С 48,81; Н 5,29; N 4,95. Масс-спектр: М-1 = 271.
Б. Обезгаженный раствор 4,9 г (18,0 ммоль) вещества со стадии А, 2,6 мл (18,9 ммоль) триэтиламина, 9,6 мл (18,9 ммоль) бис(трибутилолова) и 1,0 г (0,9 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 45 мл толуола греют при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 40 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 50 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органические вещества отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (400 г силикагеля, 5% этилацетата в гексане) дает 1,4 г (16%) целевого соединения.
Масс-спектр: М+1 = 483.
Получение 52. №2-(4-три-н-бутилстаннилфенил)пропилметансульфонамид.
Целевое соединение (3,6 г) получают способом получения 40, исходя из продукта примера 1.
Получение 53. №2-(4-(3-тиенил)фенил) пропиламин.
А. 2-(3-тиенил)фенил)-№(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
К раствору 0,7 г (2,2 ммоль) вещества из получения 4, 0,3 г (2,4 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты и 0,46 г (3,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,025 г (0,11 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,058 г (0,22 ммоль) трифенилфосфина. Смесь греют при 1 00°С в течение 18 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл солевого раствора. Органический слой отделяют и сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,44 г (60%) целевого соединения.
Б. Раствор 0,4 г (1,3 ммоль) вещества из получения 53А в 4 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 5 мл этилацетата и 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют по 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 0,21 г (74%) целевого соединения.
Получение 54А. 4-(^Ы-Дибензиламино) фенилацетонитрил.
Раствор 4-аминофенилацетонитрила (20 г, 151,3 ммоль) в сухом ДМФА (150 мл) обрабатывают карбонатом калия (50,1 г, 363,1 ммоль), бензилбромидом (54,4 г, 318 ммоль) и йодидом калия (5 г, 30,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К смеси добавляют воду (100 мл), и экстрагируют простым эфиром органические вещества (3 х 200 мл). Объединенную органическую фракцию промывают солевым раствором (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем сырой продукт очищают флэшхроматографией (81О2, 20% ЕЮАс в гексане), и получают 36,2 г (76%) чистого продукта. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 312.
Получение 54Б. 1-Хлорпроп-2-илсульфонилхлорид.
К охлажденному до 0°С насыщенному раствору хлора в 100 мл воды добавляют по каплям
15,7 мл (200 ммоль) пропиленсульфида при барботировании через смесь хлора. Смесь после добавления перемешивают при 0°С в течение одного часа. Полученное масло отделяют, а водную часть экстрагируют два раза дихлорметаном, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические слои сушат (СаС12), фильтруют и концентрируют в вакууме. Вакуумная перегонка дает 10,8 г (30%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 =
176.
Получение 55 2-(4-(^Ы-Дибензиламино) фенил)пропионитрил.
Охлажденный до -78°С раствор вещества из получения 54А (22,8 г, 73 ммоль) в сухом ТГФ (70 мл) обрабатывают бис(триметилсилил) амидом лития (1М раствор в ТГФ, 76,6 мл, 76,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. К смеси добавляют метилйодид (4,8 мл, 76,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, и постепенно, в течение 12 ч, нагревают до комнатной температуры. К смеси добавляют соляную кислоту (0,2М, 100 мл), и органические вещества экстрагируют простым эфиром (3 х 200 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (3 х 200 мл), солевым раствором (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем сырой продукт очищают флэш-хроматографией (8Ю2, 20% ЕЮАс в гексане), и получают 22,6 г (95%) чистого продукта. ЯМР соответствует целевому соединению.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
326.
Получение 56. Гидрохлорид 2-(4-(Ν, Νдибензиламино)фенил)пропиламина.
Охлажденный до 0°С раствор вещества из получения 55 (23,6 г, 72,3 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) обрабатывают боранметилсульфидом (10М раствор в ТГФ, 8 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в метаноле до тех пор, пока не образуется осадок. Растворитель удаляют в вакууме, и полученное белое твердое вещество растирают в порошок с простым эфиром (4 х 100 мл). Нужный гидрохлорид сушат в вакууме, и получают 28,2 г (97%) чистого продукта, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Получение 57. №2-(4-(№,№-дибензиламино)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденную до 0°С суспензию вещества из получения 56 (15,2 г, 37,7 ммоль) в дихлорметане (125 мл) обрабатывают три-этиламином (11,4 г, 113 ммоль), а затем 2-пропилсульфонилхлоридом (9,2 г, 56,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливают посредством добавления воды (100 мл). Органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл). Объединенную органическую фракцию промывают соляной кислотой (0,2М, 100 мл), водой (3 х 200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырое вещество, которое затем очищают флэш-хроматографией (8Ю2, 30%
ЕЮАс в гексане), и получают 10,32 г (63%) целевого соединения. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 436.
Получение 58. №2-(4-Аминофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 57 (2,5 г, 5,72 ммоль) в ЕЮН (30 мл) обрабатывают формиатом аммония (0,4 г, 6,3 ммоль) и палладием-наугле (0,25 г, 10 мол. %). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме, и получают 1,36 г (93%) чистого продукта. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 257.
Получение 59. Ν-трет-бутилоксикарбонил№2-(4-(№,№-дибензиламино)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 57 (2,5 г, 5,72 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (1,47 г, 6,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (0,37 г,
2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают посредством добавления воды (20 мл). Органические вещества экстрагируют простым эфиром (3 х 30 мл). Объединенную органическую фракцию промывают 20% раствором гидросульфата натрия (2 х 30 мл), водой (3 х 100 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырое вещество, которое затем очищают флэш-хроматографией (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают 3,07 г (100%) целевого соединения. ЯМР соответствует целевому соединению.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = XXX.
Получение 60. Ν-Трет-бутилоксикарбонилЧ-2-(4-аминофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 59 (3,07 г, 5,72 ммоль) в ЕЮН (30 мл) обрабатывают формиатом аммония (0,54 г, 8,6 ммоль) и палладием-на-угле (0,3 г, 10 мол.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме, и получают 1,9 г (93%) целевого соединения. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 257.
Получение 61. 2-(4-Нитрофенил)пропионитрил.
Охлажденный до -15°С раствор 4нитроацетофенона (16,5 г, 100 ммоль) и тозилметилизоцианида (29,3 г, 150 ммоль) в метоксиэтиловом эфире (400 мл) постепенно обрабатывают раствором трет-бутоксида калия (28 г, 250 ммоль) в трет-бутаноле (200 мл) комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при -15°С в течение 1 ч, и затем в течение ночи нагревают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (100 мл), и органические вещества экстрагируют простым эфиром (3 х 200 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (3 х 200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырое вещество, которое затем очищают флэшхроматографией (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают 13,6 г целевого соединения. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
225.
Получение 62. 2-(4-Нитрофенил)пропиламин.
Охлажденный до 0°С раствор вещества из получения 61 (11,8 г, 67 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывают борантетрагидрофураном (1М раствор в ТГФ, 72 мл, 72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реак45 ционной смеси постепенно добавляют раствор смеси ТГФ с МеОН (1:1, 10 мл) и 5н. раствора гидроксида натрия (40 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (3 х 200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, и получают сырое вещество, которое затем очищают флэш-хроматографией (8Ю2, 5% МеОН в СН2С12), и получают 8,5 г (71%) чистого продукта. ЯМР соответствует строению целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 181.
Получение 63. №2-(4-Нитрофенил)пропил2-пропансульфонамид.
Охлажденную до 0°С суспензию вещества из получения 62 (8,2 г, 45,3 ммоль) в дихлорметане (200 мл) обрабатывают 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундеценом (7,6 г, 49,8 ммоль), а затем 2пропилсульфонилхлоридом (12 г, 49,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и еще при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию останавливают посредством добавления воды (100 мл). Органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (3 х 200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, и получают сырое вещество, которое затем очищают флэшхроматографией (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают 8,9 г (68%) чистого продукта. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 287.
Получение 64. №2-(4-Аминофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Обезгаженный раствор вещества из получения 63 (8,75 г, 31 ммоль) в этилацетате (200 мл) обрабатывают палладием-на-угле (4 г, 50 мол.%). Смесь встряхивают при давлении водорода ~413,7 кПа (60 ф/д2) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме, получают 7,44 г (94%) чистого продукта. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 257.
Получение 65. №2-(4-Бензиламино)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
В трубе высокого давления обезгаженный раствор бромида из получения 39 (3 г, 9,7 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) обрабатывают бензиламином (1,27 мл, 11,6 ммоль), трис(дибензил-иденацетон)дипалладием(0) (170 мг, 0,19 ммоль), 8(-)-ΒΙΝΑΡ (360 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутоксидом натрия (1,95 мг, 20,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (5 мл), и органические вещества экстрагируют эфиром (3х5 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2х5 мл), солевым раствором (5 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырой продукт, который затем очищают флэшхроматографией (8Ю2, 20% ЕЮАс в гексане), и получают 1,9 г (58%) целевого соединения в виде желтого масла. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Получение 66. 2-(4-Аминофенил)пропил-2пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 65 (1,5 г, 4,33 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) обрабатывают формиатом аммония (0,41 г, 6,5 ммоль) и палладием-наугле (0,15 г, 10 мол.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме, получают 1,1 г (98%) целевого соединения. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 257.
Получение 67. №2-(4-Карбокси)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденный до -85°С раствор продукта получения 39 (220 мг, 0,65 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) обрабатывают раствором н-бутил-лития (0,87 мл, 1,37 ммоль, 1,6М раствор). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -85°С, и затем через смесь в течение 1 мин барботируют газообразный диоксид углерода. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (5 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл), и органические вещества экстрагируют простым эфиром (3 х 10 мл).
Объединенные органические фракции промывают водой (2 х 10 мл), солевым раствором (5 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 210 мг (98%) чистого продукта, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 68. Ν-Трет-бутилоксикарбонил4-пиперазиноацетофенон.
Раствор 4-пиперазиноацетофенона (10 г, 49 ммоль) в смеси тетрагидрофурана с водой (200 мл, 1:1) обрабатывают карбонатом калия (8,43 г, 58 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (13,1 г, 53,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду (300 мл), и органические вещества экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 200 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до 17,41 г желтоватого твердого вещества. Затем сырой продукт очищают препаративной ЖХ 2000 с элюированием 30% ЕЮАс в гексане, и получают 10,9 г (73%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 305.
Получение 69. 2-(Ы-Трет-бутилоксикарбонил-4-пиперазинофенил)пропионитрил.
Целевое соединение (1,8 г, 16%) получают в виде твердого вещества по способу получения 61, исходя из продукта получения 68 и используя тозилметилизоцианид. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 316.
Получение 70. 2-(Ы-Трет-бутилоксикарбонил-4-пиперазинофенил)пропиламин.
Целевое соединение (1,78 г, 100%) получают в виде твердого вещества по способу получения 62, исходя из продукта получения 69 и используя боранметилсульфид. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция) : М' = 319.
Получение 71. №2-(Ы-Трет-бутилоксикарбонил-4-пиперазинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение (676 мг, 61%) получают в виде твердого вещества по способу получения 63, исходя из продукта получения 70 и используя боранметилсульфид. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 319.
Получение 72. №2-(4-пиперазинофенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 71 (800 мг, 1,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (10 мл), и органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, и получают 560 мг (91%) чистого продукта. ЯМР соответствует целевому соединению.
Масс-спектр (полевая десорбция) : М' = 319.
Получение 73. №2-(Ы-бензоил-4-пиперазинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденный до 0°С раствор вещества из получения 72 (80 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают триэтиламином (28 мг, 0,27 ммоль) и ангидридом бензойной кислоты (61 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. К смеси добавляют воду (5 мл), и органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3х5 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2х5 мл), солевым раствором (5 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, и получают 94 мг (87%) целевого соединения. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' =
430,2.
Получение 74. 3-Трибутилолово-2-циклопентен-1 -он.
Охлажденный до -20°С раствор гексабутилдиолова (4,6 г, 7,9 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) обрабатывают н-ВиЫ (4,9 г, 7,9 ммоль, 1,6М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 30 мин, и затем охлаждают до -78°С. Реакционную смесь обрабатывают 3-этокси-2-циклопентен-1-оном (1,0 г, 7,9 ммоль), и затем перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (2 мл), а затем воду (30 мл), и органические вещества экстрагируют гексаном (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. При этом получают
2,7 г (93%) неочищенного продукта, который используют без дополнительной очистки. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Получение 75. №2-(4-(1-(3-Оксо)циклопентенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 39 (1,0 г, 3,22 ммоль) в сухом обезгаженном ТГФ (15 мл) обрабатывают продуктом получения 74 (1,8 г, 4,83 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладием(11) (45 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают и обрабатывают ацетонитрилом и гексаном. Ацетонитрильный слой промывают гексаном (3 х 20 мл), и затем концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт очищают флэш-хроматографией (8Ю2, 70%
ЕЮАс в гексане), и получают 0,71 г (68%) целевого соединения как чистый продукт. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' =
321,1.
Получение 76. 1-(4-Бромфенил)-2,5-диметилпиррол.
Помещают в толуол (500 мл) 4броманилин (56,0 г, 0,33 моль), 2,5-гександион (37,6 г, 0,33 моль) и уксусную кислоту (5 мл), и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч с использованием ловушки Дина-Старка для удаления воды из реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при низком вакууме. Полученное масло растворяют в этилацетате, промывают по одному разу 2н. соляной кислотой, 2N раствором №ЮН и Н2О, сушат над №•180. и концентрируют при низком вакууме, получают коричневое твердое вещество. Вещество очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием гексаном. Концентрирование соответствующих фракций дает 55,0 г (68%) светло-желтого твердого вещества. ЯМР соответствует целевому соединению.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 249, т.пл. 71-73°С.
Получение 77. 1-(4-Ацетилфенил)-2,5диметилпиррол.
Охлажденный до -30°С раствор вещества из получения 76 (25,0 г, 0,1 моль) в сухом простом эфире (500 мл) обрабатывают нбутиллитием (70 мл 1,6М раствора, 0,12 моль), и перемешивают в течение одного часа при -30°С. Добавляют Ν,Ν-диметилацетамид (9,7 г, 0,12 моль), и реакцию продолжают при той же температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Утром смесь разбавляют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают по одному разу 2,0н. соляной кислотой и Н2О, сушат над Να ЗО. и концентрируют при низком вакууме, получают белое твердое вещество. Это вещество растирают в порошок в гексане и фильтруют, и получают 12,8 г (60%) белого твердого вещества, т.пл. 106-108°С. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 214.
Получение 78. 1-(4-( 1-Циано)этилфенил)2,5-диметилпиррол.
Исходный кетон из получения 77 (44,3 г, 0,21 моль), тозилметилизоцианид (40,6 г, 0,21 моль), трет-бутоксид калия (39,2 г, 0,35 моль) и трет-бутиловый спирт (250 мл) подвергают взаимодействию в диметиловом эфире этиленгликоля (500 мл) так, как описано в получении 61, и получают желтое твердое вещество. Это вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием гексаном с этилацетатом, 4:1, и получают 32,3 г (68%) желтых кристаллов, т.пл. 79-80°С.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 225.
Получение 79. 1-(4-(2-(2-циано)пропил) фенил)-2,5-диметилпиррол.
Охлажденный до -78°С раствор вещества из получения 78 (7,0 г, 32 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают (бис)триметилсилиламидом лития (40 мл 1,0М раствора, 1,3 экв). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин добавляют по каплям метилйодид (2,6 мл, 1,3 экв), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь разбавляют простым эфиром, и объединенные органические слои промывают один раз Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при низком вакууме, получают 7,61 г желтого твердого вещества. Вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексана с этилацетатом, 9:1, и получают 6,30 г (83%) желтого твердого вещества, т.пл. 135137°С.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 239.
Получение 80. 1-(4-(2-(3-Амино-2метил)пропил)фенил)-2,5-диметилпиррол.
Нитрил из получения 79 (6,23 г, 26,2 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) обрабатывают комплексом боран-ТГФ (17,1 мл, 1,0М раствор), как описано в получении 62, и получают 6,37 г пенистого вещества. Это вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от дихлорметана до смеси дихлорметана с метанолом, 9:1, и получают 4,08 г (65%) белого твердого вещества, т.пл. 95-97°С. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 243.
Получение 81. №2-(4-(2,5-Диметилпиррол) фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Амин из получения 80 (4,0 г, 16,6 ммоль) обрабатывают 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундеценом (3,28 г, 1,3 экв) и 2-пропилсульфонилхлоридом (3,2 мл, 1,3 экв) в дихлорметане (80 мл), как описано в получении 63, получают 6,1 г желтого масла. Это вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием изократным растворителем из гексана и этилацетата, 4:1, и получают 4,3 г (62%) белого твердого вещества, т.пл. 110-112°С. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 349.
Получение 82. №2-(4-Аминофенил)-2-метилпиррол-2-пропансульфонамид.
Сульфонамид из получения 81 (2,17 г, 6,3 ммоль) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (2,0 г, 13,8 ммоль) и гидроксидом калия (0,96 г, 20,0 ммоль) в абсолютном этаноле (16 мл) и воде (6 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О, и нужный продукт экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают один раз Н2О обратной струёй, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, и получают 1,57 г вещества в виде масла. Это вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием изократным растворителем из гексана и этилацетата, 1:1, и получают 1,41 г (84%) белого твердого вещества, т.пл. 8788°С. ЯМР соответствует строению целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 271.
Получение 83. №2-(4-Нитрофенил)пропилΝ,Ν-диметилсульфамид.
Нитроамин из получения 62 (1,8 г, 0,01 моль) обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундеценом (1,70 г, 1,1 экв) и Ν,Ν-диметилсульфамоилхлоридом (2,1 мл, 1,1 экв) в дихлорметане (40 мл) так, как указано в получении
63, и получают 3,60 г вещества в виде темного масла. Это вещество очищают хроматографией на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от гексана с этилацетатом 9:1 до гексана с этилацетатом 7:3, и получают 1,0 г (50%) белого твердого вещества, т.пл. 79-81°С.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 288.
Получение 84. №2-(4-Аминофенил)пропил-Н,М-диметилсульфамид.
Нитросульфамид из получения 83 (1,0 г, 3,5 ммоль) обрабатывают 5% Рб/С (2,0 г, избыток) и водородом в этилацетате (100 мл) так, как описано в получении 64, и получают 820 мг (91%) белого твердого вещества, т.пл. 101,5103°С.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 258. Получение 85. 4-Бромфенилацетилхлорид.
Раствор 50,0 г (232 ммоль) 4-бромфенилуксусной кислоты в 150 мл тионилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и получают 54 г (100%) целевого соединения.
Получение 86. (К)-(-)-4-Бензил-3-(4бромфенилацетил)-2-оксазолидинон.
Раствор 20,0 г (117 ммоль) (К)-(+)-4бензил-2-оксазолидинона в 300 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, и добавляют по каплям 73,0 мл (117 ммоль) 1,6М раствора нбутиллития. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем постепенно, при -78°С, к раствору добавляют через канюлю 25 г (107 ммоль) вещества из получения 85 в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 часа, и затем добавляют 300 мл 10% водного раствора бисульфата натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 100 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (750 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 27,4 г (68 %) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н16В^О3. Вычислено, %: С 57,77; Н 4,31; N 3,74. Найдено, %:С 57,62; Н 4,21; N 3,74.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 374. [а]о 20 = -59,83 (с = 1,04, СНС13).
Получение 87. (-)-4К-Бензил-3-(2К-(4бромфенил)пропионитрил)-2-оксазолидинон.
Раствор 48 г (128 ммоль) вещества из получения 86 в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, и добавляют по каплям 141 мл (141 ммоль) 1М раствора бис(триметилсилил) амида натрия. Смесь перемешивают в течение 60 мин, а затем постепенно добавляют раствор 20 г (141 ммоль) йодметана в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 60 мин при -78°С, и затем нагревают до комнатной температуры в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляют 10% водный раствор бисульфата натрия, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 100 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильт руют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (500 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 28,7 г (58%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н18В^О3.
Вычислено, %: С 58,78; Н 4,67; N 3,61. Найдено, %: С 58,81; Н 4,63; N 3,54.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 388. [а]о 20 = -110,4 (с = 0,96, СНС13).
Получение 88. (К)-(+)-2-(4-Бромфенил) пропанол.
Раствор 28,7 г (74 ммоль) вещества из получения 87 в 250 мл простого эфира охлаждают до 0°С, и добавляют по каплям 74 мл (148 ммоль) 2М раствора литийборогидрида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 1н. раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивают до тех пор, пока оба слоя - органический и водный - не станут прозрачными. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (800 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 12,3 г (79%) целевого соединения.
Элементный анализ для С9НцВгО.
Вычислено, %: С 50,26; Н 5,15. Найдено, %: С 48,96; Н 4,91.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 216. [а]о 20 = +13,79 (с = 1,06, СНС13).
Получение 89. (К)-2-(4-Бромфенил)пропилметансульфонат.
Раствор 12,2 г (56,7 ммоль) вещества из получения 88 и 8,7 мл (62,4 ммоль) триэтиламина в 180 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 4,8 мл (62,4 ммоль) метансульфонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь промывают 200 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 60 мл. Объединенные органические растворы сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 15,9 г (96%) целевого соединения.
Получение 90. (К)-2-(4-бромфенил)пропилазид.
Раствор 15,8 г (54 ммоль) вещества из получения 89 в 180 мл Ν,Ν-диметилформамида и 7,0 г (108 ммоль) азида натрия греют при 80°С в течение 15 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 100 мл воды и 100 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой промывают три раза простым эфиром, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакуу53 ме, получают 12,13 г (94%) целевого соединения.
Получение 91. Гидрохлорид (К)-(+)-2-(4бромфенил)пропиламина.
Раствор 12,2 г (50,4 ммоль) вещества из получения 90 в 168 мл тетрагидрофурана и 3,6 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют 100 мл простого эфира и 50 мл солевого раствора. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл простого эфира, и добавляют к этому раствору 200 мл простого эфира, насыщенного хлористым водородом. Отфильтровывание полученного твердого вещества дает 11,9 г (94%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н ВгС1М Вычислено, %: С 43,14; Н 5,23; И 5,59. Найдено, %: С 43,44; Н 5,22; И 5,56. Масс-спектр: [М-НС1] = 214.
[а]о 20 = +24,06 (с = 1,00, Н2О).
Получение 92. (К)-2-(4-Бромфенил)-И(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
К раствору 5,0 г (20,0 ммоль) вещества из получения 91 в 30 мл хлороформа и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют 4,3 г (20,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза хлороформом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 6,2 г (100%) целевого соединения.
Получение 93. (8)-(+)-4-Бензил-3-(4-бромфенилацетил)-2-оксазолидинон.
Следуя процедуре получения 86 и используя (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинон вместо (К)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона, получают 25,3 г (63%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Ни,ВгИО3. Вычислено, %: С 57,77; Н 4,31; И 3,74. Найдено, %: С 57,69; Н 4,18; И 3,82.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 374. [а]о 20 = +59,35 (с = 1,04, СНС13).
Получение 94. (+)-4Б-Бензил-3-(28-(4бромфенил)пропионил)-2-оксазолидинон.
Следуя процедуре получения 87 и используя вещество из получения 93 вместо вещества из получения 86, получают 28,9 г (51%) целевого соединения.
Элементный анализ для С1дН18ВгИО3.. Вычислено, %: С 58,78; Н 4,67; И 3,61. Найдено, %: С 59,40; Н 4,61; И 3,64.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 388. [а]о 20 = +114,8 (с = 1,01, СНС13).
Получение 95. (8)-(-)-(2-(4-Бромфенил) пропанол.
Следуя процедуре получения 88 и используя вещество из получения 94 вместо вещества из получения 87, получают 12,3 г (79%) целевого соединения.
Элементный анализ для С9НцВгО.
Вычислено, %: С 50,26; Н 5,15.
Найдено, %: С 50,38; Н 5,08.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 216.
[а]о 20 = -13,25 (с = 1,06, СНС13).
Получение 96. (8)-2-(4-Бромфенил)пропилметансульфонат.
Следуя процедуре получения 89 и используя вещество из получения 95 вместо вещества из получения 88, получают 16,9 г (100%) целевого соединения.
Получение 97. (8)-2-(4-Бромфенил)пропилазид.
Следуя процедуре получения 90 и используя вещество из получения 96 вместо вещества из получения 89, получают 13,0 г (94%) целевого соединения.
Получение 98. Гидрохлорид (8)-(-)-2-(4бромфенил)пропиламина.
Следуя процедуре получения 91 и используя вещество получения 97 вместо вещества из получения 90, получают 11,6 г (86%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н ВгСШ.
Вычислено, %: С 43,14; Н 5,23; И 5,59.
Найдено, %: С 43,36; Н 5,39; И 5,64.
Масс-спектр: [М-НС1] = 214. [а]о 20 = -25,3 (с = 1,02, Н2О).
Получение 99. (8)-2-(4-Бромфенил)-И(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
Следуя процедуре получения 92 и используя вещество из получения 98 вместо вещества из получения 91, получают 5,9 г (94%) целевого соединения.
Получение 100. (К)-2-(4-(3-Тиенил)фенил)И-(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
К раствору 2,0 г (6,4 ммоль) вещества из получения 92, 0,9 г (7,0 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты и 1,3 г (9,6 ммоль) карбоната калия в 20 мл диоксана и 5 мл воды добавляют 0,4 г (0,32 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 20 мл воды и 20 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, 15% этилацетата в гексане) дает 1,4 г (70%) целевого соединения.
Получение 101. (8)-2-(4-(3-Тиенил)фенил)И-(трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
Следуя процедуре получения 100 и используя вещество из получения 99 вместо вещества из получения 92, получают 5,9 г (94%) целевого соединения.
Получение 102. 2К-(4-(3-Тиенил)фенил) пропиламин.
Раствор 1,4 г вещества из получения 100 в 15 мл 25% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 20 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 0,85 г (89%) целевого соединения.
Получение 103. 28-(4-(3-Тиенил)фенил) пропиламин.
Следуя процедуре получения 102 и используя вещество из получения 101 вместо вещества из получения 100, получают 0,9 г (94 %) целевого соединения.
Пример 1. №2-(4-Бромфенил)пропилметансульфонамид.
При температуре окружающей среды к раствору 2,8 г (11,3 ммоль) вещества получения 2 в 30 мл дихлорметана и 30 мл 10% водного раствора гидроксида натрия добавляют 1,1 мл (13,6 ммоль) метансульфонилхлорида. Через 1 ч добавляют еще 1,1 мл (13,6 ммоль) метансульфонилхлорида, и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч. Органическую часть отделяют, и водную часть дважды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз по 25 мл. Объединенные органические части промывают один раз 25 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 2,7 г (81%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Η ΝΕγΟ 8.
Вычислено, %: С 41,11; Н 4,83; N 4,79.
Найдено, %: С 40,92; Н 4,78; N 4,85.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 291.
Пример 2. №2-(4-(3-Фторфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) вещества из примера 1, 1,1 г (7,7 ммоль) 3-фторбензолбороновой кислоты и 1,1 г (7,7 ммоль) карбоната калия в 30 мл толуола добавляют 0,2 г (0,3 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 20 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 25 мл воды, и органическую часть отделяют. Водную часть три раза экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 75 г силикагеля (20% этилацетата в толуоле) с последующей перекристаллизацией из этилового эфира, фильтрацией и сушкой в вакууме при 60°С дают 0,15 г (9%) целевого соединения.
Элементный анализ для С.НАГО.8· 0,25Н2О.
Вычислено, %: С 61,62; Н 5,98; N 4,49.
Найдено, %: С 61,67; Н 5,83; N 4,64.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 307.
Пример 3. №2-(4-(3-Формилфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) вещества из примера 1, 1,2 г (8,1 ммоль)
3- формилбензолбороновой кислоты и 1,1 г (8,1 ммоль) карбоната калия в 30 мл толуола добавляют 0,3 г (0,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100° С в течение 16 ч, после чего добавляют 5 мл воды, и продолжают нагревание в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и добавляют 10 мл воды. Органическую часть отделяют, и водную часть дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 50 г силикагеля (40% этилацетата в гексане) дает 0,7 г (41%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н1^О38.
Вычислено, %: С 64,33; Н 6,03; N 4,41. Найдено, %: С 64,33; Н 6,06; N 4,01.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 317.
Пример 4. №2-(4-(4-Формилфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) вещества из примера 1, 1,2 г (8,1 ммоль)
4- формилбензолбороновой кислоты и 1,1 г (8,1 ммоль) карбоната калия в 30 мл толуола добавляют 0,3 г (0,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 4 часов, после чего добавляют 0,3 г (2,0 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты и 0,1 г (0,09 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), и продолжают нагревание в течение 16 ч. К этому раствору добавляют 5 мл воды, и продолжают нагревание в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и добавляют 10 мл воды. Органическую часть отделяют, и водную часть дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 50 г силикагеля (50% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бромбутана и этилацетата, фильтруют и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,5 г (32%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н1с^О38.
Вычислено, %: С 64,33; Н 6,03; N 4,41.
Найдено, %: С 64,62; Н 5,97; N 4,36.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 317.
Пример 5. №2-(4-(3-Тиенил)фенил)пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) вещества из примера 1, 1,0 г (7,7 ммоль) тиофен-3-бороновой кислоты и 1,1 г (7,7 ммоль) карбоната калия в 30 мл толуола добавляют 0,3 г (0,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 4 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, и разбавляют 20 мл этилацетата. Затем смесь промывают один раз водой, и органическую часть отделяют. Водную часть дважды экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 50 г силикагеля (35% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бромбутана, фильтруют и сушат в вакууме при 60°С, и получают 0,4 г (27%) целевого соединения.
Элементный анализ для С!4Н^О282. Вычислено, %:С 56,92; Н 5,80; N 4,74. Найдено, %: С 57,00; Н 5,92; N 4,78.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 295.
Пример 6. №2-(4-(2-Метоксифенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,0 г (3,4 ммоль) вещества из примера 1, 0,8 г (5,1 ммоль) 2-метоксибензолбороновой кислоты и 0,7 г (5,1 ммоль) карбоната калия в 15 мл диоксана и 5 мл воды добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 10 мл воды, и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 50 г силикагеля (35% этилацетата в гексане) дает 1,0 г (90%) целевого соединения в виде вязкого масла.
Элементный анализ для С17Н2^О38. Вычислено, %: С 63,92; Н 6,62; N 4,39. Найдено, %: С 63,68; Н 6,78; N 4,23.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 319. Пример 7. №2-(4-(2-фторфенил)фенил) этил)-2-пропансульфонамид.
А. (2-(4-бромфенил)-№(трет-бутоксикарбонил)этиламин.
К раствору 10,0 г (50,0 ммоль) 4бромфенетиламина в 100 мл хлороформа и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляют 11,0 г (50,0 ммоль) ди-третбутилдикарбоната. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза хлороформом, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 15 г (100%) целевого соединения.
Б. (2-(4-(2-Фторфенил)фенил)-№(третбутоксикарбонил)фенилэтиламин.
К обезгаженному раствору 7,9 г (26,2 ммоль) вещества со стадии А, 5,5 г (39,3 ммоль) вещества из получения 3 и 5,4 г (39,3 ммоль) карбоната калия в 90 мл толуола добавляют 1,5 г (1,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 90 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (400 г силикагеля, 15% этилацетата в гексане) дает 7,1 г вещества, которое растирают в порошок в гексане, и получают 3,5 г (42%) целевого соединения.
В. 2-(4'-(2-фторбифенил)этиламин.
Раствор 3,5 г вещества со стадии Б в 40 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и получают 3,9 г (100%) целевого соединения.
Г. Раствор 1,0 г (3,0 ммоль) вещества со стадии В и 1 мл (7,6 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,33 мл (3,0 ммоль) изопропилсульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь разбавляют 10 мл простого эфира и промывают 20 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4) г фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 0,5 г (52%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н20ΕNΟ28· 0,25Н2О.
Вычислено, %: С 62,65; Н 6,34; N 4,30.
Найдено, %, С 62,62; Н 6,15; N 4,49.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 321.
Пример 8. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропилэтенсульфонамид.
Раствор 1,0 г (4,4 ммоль) вещества из получения 6 и 0,67 мл (4,8 ммоль) триэтиламина в 15 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,46 мл (4,4 ммоль) 2хлор-1 -этансульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь разбавляют 15 мл простого эфира и промывают 15 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 30% этил59 ацетата в гексане) дает 0,6 г (43%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н18ΕNО28. Вычислено, %: С 63,93; Н 5,68; N 4,39. Найдено, %: С 63,98; Н 5,58; N 4,42.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 319.
Пример 9. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропилэтансульфонамид.
Раствор 0,2 г (0,80 ммоль) вещества из получения 6 и 0,13 мл (0,95 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,076 мл (0,80 ммоль) этансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь промывают 5 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,20 г (78%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н2οΕNО28. Вычислено, %: С 63,53; Н 6,27; N 4,36. Найдено, %: С 63,24; Н 6,27; N 4,39.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 321.
Пример 10. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,2 г (0,80 ммоль) вещества из получения 6 и 0,13 мл (0,95 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,090 мл (0,80 ммоль) изо-пропилсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь промывают 5 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,040 г (15%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н22ΕNО28. Вычислено, %: С 64,45; Н 6,61; N 4,81. Найдено, %: С 64,2; Н 6,51; N 4,02.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 335.
Пример 11. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-И',№-диметилсульфамид.
Раствор 0,2 г (0,80 ммоль) вещества из получения 6 и 0,13 мл (0,95 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,086 мл (0,80 ммоль) диметилсульфамоилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь промывают 5 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,20 г (74%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н - Ж О 8. Вычислено, %: С 60,69; Н 6,29; N 8,33. Найдено, %: С 60,42; Н 6,23; N 8,06.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 336.
Пример 12. №2-(4-(Изопропил)фенил)пропилтрифторметансульфонамид.
Суспензию продукта получения 8 0,30 г (1,40 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до 0°С. К суспензии добавляют три-этиламин 0,59 мл (4,21 ммоль), а затем трифторметансульфонилхлорид 0,16 мл (1,54 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение тридцати минут, затем нагревают до температуры окружающей среды. Развитие реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. После израсходования исходного вещества реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фракцию промывают 0,2М соляной кислотой, солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 30% этилацетата в гексане) дает 0,35 г (81%) целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 309.
Элементный анализ для СНЖО--8. Теоретически: С 50,48; Н 5,86; N 4,53.
Найдено: С 50,40; Н 5,78; N 4,74.
Пример 13. №2-(4-Изопропилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Суспензию продукта получения 8 0,30 г (1,40 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до 0°С. К суспензии добавляют три-этиламин 0,59 мл (4,21 ммоль), а затем изопропилсульфонилхлорид 0,16 мл (1,54 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение тридцати минут, затем нагревают до температуры окружающей среды.
Развитие реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. После израсходования исходного вещества реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фракцию промывают 0,2М соляной кислотой, солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 30% этил ацетата в гексане) дает 0,35 г (81%) целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 283.
Элементный анализ для С13Н18Е^О38. Теоретически: С 63,57; Н 8,89; N 4,94. Найдено: С 63,63; Н 8,90; N 5,18.
Пример 14. N-2-(4-Метоксифенил)пропилтрифторметансульфонамид.
Суспензию продукта получения 10 1,00 г (4,96 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждают до 0°С. К суспензии добавляют триэтиламин
2,09 мл (14,9 ммоль), а затем трифторметансульфонилхлорид 0,58 мл (5,45 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение тридцати минут, затем нагревают до температуры окружающей среды. Развитие реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. После израсходования исходного вещества реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фракцию промывают 0,2Н соляной кислотой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 30% этилацетата в гексане) дает 1,07 г (73%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 297. Элементный анализ для С^Н^Р^ОД. Теоретически: С 44,44; Н 4,75; N 4,77. Найдено: С 44,54; Н 4,55; N 4,80.
Пример 15. №2-(4-Циклопентилфенил) пропилметансульфонамид.
Режим 1. Продукт примера 1 0,50 г, (1,71 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. К этому раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) 0,099 г (0,086 ммоль), а затем циклопентилмагнийбромид (2М раствор в диэтиловом эфире, 2,14 мл (4,28 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Водный слой снова дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, и органические фракции объединяют. Органические слои промывают солевым раствором, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 30% этилацетата в гексане) дает 0,06 г (13%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 281. Элементный анализ для С Н · НО 8. Теоретически: С 64,02; Н 8,24; Ν 4,98. Найдено: С 64,30; Н 8,35; N 4,84.
Режим 2. По существу, обнаружилось, что оптимальными условиями для вышеуказанной реакции являются следующие. Бромид растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают до -78°С. Добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(11) (Р6С1 (άρρί)), а затем соответствующий алкилмагниевый реагент. Раствор перемешивают в течение часа, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Обработку осуществляют так же, как в описанном выше режиме 1.
Пример 16. №2-(4-Трет-бутилфенил)пропилметансульфонамид.
К раствору 100 мг (0,52 ммоль) продуктам получения 23 и 60 мг (0,59 ммоль) триэтиламина в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и в атмосфере Ν2 добавляют по каплям раствор 65 мг (0,57 ммоль) метансульфонилхлорида в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученное полутвердое вещество рас творяют в 25 мл этилацетата, промывают один раз 25 мл Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизация из гексана с этилацетатом, 9:1, дает 65 мг (46%) целевого соединения в виде белых кристаллов.
Элементный анализ для СН-НОА.
Вычислено, %: С 62,42; Н 8,61; N 5,20.
Найдено, %: С 62,64; Н 8,41; N 5,19.
Масс-спектр: М = 269.
Пример 17. N-2-(4-Трет-бутилфенил)пропилтрифторметансульфонамид.
Целевое соединение 70 мг (29%) получают в виде масла по способу примера 16, исходя из продукта получения 23 и используя трифторметансульфонилхлорид.
Элементный анализ для С^Щ^О^Тз.
Вычислено, %: С 52,00; Н 6,23; N 4,33.
Найдено, %: С 51,79; Н 6,20; N 4,27.
Масс-спектр: М = 323.
Пример 18. N-2-(4-Трет-бутилфенил)бутилметансульфонамид.
Целевое соединение 140 мг (67%) получают в виде масла по способу примера 16, исходя из продукта получения 24. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон-1000) с элюированием раствором гексана с этилацетатом, 3:1.
Элементный анализ для С15Η25NО28.
Вычислено, %: С 63,57; Н 8,89; N 4,94.
Найдено, %: С 63,63; Н 8,49; N 4,93.
Масс-спектр: М = 283.
Пример 19. N-2-(4-Трет-бутилфенил)-2метилпропилтрифторметансульфонамид.
Целевое соединение 131 мг (40%) получают в виде твердого кристаллического вещества, кристаллизованного из гексана и этилацетата, 19:1, по способу примера 16, исходя из продукта получения 25 и используя трифторметансульфонилхлорид.
Элементный анализ для С15Η22NО28Р3. Вычислено, %: С 53,40; Н 6,57; N 4,15. Найдено, %: С 53,75; Н 6,40; N 4,02. Масс-спектр: М = 337.
Пример 20. N-2-(2-Нафтил)пропилтрифторметансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 16, исходя из продукта получения 26. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон-1000) с элюированием гексаном с этилацетатом, 19:1, с выходом 140 мг (44%) целевого соединения в виде твердого вещества.
Элементный анализ для СЩ^О^Г^
Вычислено, %: С 52,99; Н 4,45; N 4,41.
Найдено, %: С 52,90; Н 4,42; N 4,32.
Масс-спектр: М = 317.
Пример 21. N-2-(4-Тет-бутилфенил)бутилтрифторметансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 16, исходя из продукта получения 24 и используя трифторметансульфонилхлорид.
Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон-2000) с элюированием гексаном с этилацетатом, 19:1, с выходом 187 мг (57%) целевого соединения в виде масла.
Элементный анализ для С15Н22ЫО28Е3. Вычислено, %: С 53,56; Н 6,31; Ν 4,12. Найдено, %: С 53,40; Н 6,57; Ν 4,15. Масс-спектр: М = 337.
Пример 22. №2-(4-Трет-бутилфенил)бутил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 16, исходя из продукта получения 24 и используя изопропилсульфонилхлорид. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон2000) с элюированием растворителем с градиентом от гексана до гексана с этилацетатом, 4:1, и получают 73 мг (32%) целевого соединения в виде масла.
Элементный анализ для С17Η29NΟ28. Вычислено, %: С 65,55; Н 9,38; Ν 4,50. Найдено, %: С 64,65; Н 8,96; Ν 4,60. Масс-спектр: М = 311.
Пример 23. №2-(4-Трет-бутилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 16, исходя из продукта получения 23 и изопропилсульфонилхлорида. Очистку осуществляют посредством хроматографии на силикагеле (микронный ротор Хроматотрон-2000) с элюированием гексаном с этилацетатом, 4:1, и получают 111 мг (29%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Η27NΟ28. Вычислено, %: С 64,61; Н 9,15; Ν 4,71. Найдено, %: С 64,53; Н 8,99; Ν 4,92. Масс-спектр: М = 297.
Пример 24. №1-(4-Трет-бутилфенил)циклопропилметил-трифторметансульфонамид.
Соединяют в дихлорметане (15 мл) 165 мг (0,98 ммоль) трифторметилсульфонилхлорида, 100 мг (0,49 ммоль) продукта получения 30 и 100 мг (0,98 ммоль) триэтиламина, и проводят реакцию так, как описано в примере 16, получают 164 мг масла. Это вещество очищают посредством хроматографии на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от гексана до гексана с ЕЮАс, 9:1, и получают 100 мг (61%) целевого соединения в виде постепенно кристаллизующегося масла, т.пл. 82°-84°С.
Элементный анализ для С15Η20NΟ28Ε3 Теоретически: С 53,72; Н 6,01; Ν 4,18. Найдено: С 53,97; Н 6,12; Ν 4,10. Масс-спектр: М = 335.
Пример 25. N-1-(4-Трет-бутилфенил)циклопропилметил-2-пропансульфонамид.
Соединяют в дихлорметане (15 мл) 140 мг (0,98 ммоль) изопропилсульфонилхлорида, 100 мг (0,49 ммоль) продукта получения 30 и 100 мг (0,98 ммоль) триэтиламина, и проводят реакцию так, как описано в примере 16, получают 147 мг масла. Это вещество очищают посредством хроматографии на силикагеле с элюированием растворителем с градиентом от гексана с ЕЮАс 19:1 до гексана с ЕЮАс 1:1, и получают 33 мг (22%) целевого соединения в виде постепенно кристаллизующегося масла, т.пл. 87-89,5°С.
Элементный анализ для С17Η27NΟ28. Теоретически: С 65,98; Н 8,79; Ν 4,53. Найдено: С 65,78; Н 9,01; Ν 4,35.
Пример 26. N-2-(4-(4-Метилфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,4 г (4,7 ммоль) продукта примера 1, 1,0 г (7,1 ммоль) 4метилбензолбороновой кислоты и 1,0 г (7,1 ммоль) карбоната калия в 30 мл толуола и 10 мл воды добавляют 0,3 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, и органическую часть отделяют. Водную часть три раза экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (30% этилацетата в гексане), и получают не совсем белое твердое вещество. Это твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 0,6 г (43%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н ЮЛ Вычислено,%: С 67,29; Н 6,98; Ν 4,62. Найдено,%: С 66,98; Н 6,96; Ν 4,36.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 307.
Пример 27. N-2-(4-Бромфенил)пропил-2пропилсульфонамид.
К суспензии 0,5 г (2,0 ммоль) продукта получения 31 в 5 мл дихлорметана добавляют 0,6 мл (4,0 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С, и добавляют 0,2 мл (2,0 ммоль) изопропилсульфонилхлорида. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин смесь промывают один раз 10% водным раствором бисульфата натрия, и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические части сушат (Nа28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на 50 г силикагеля (35% этилацетата в гексане) дает 0,2 г (25%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н· УО 8Вг.
Вычислено, %: С 45,01; Н 5,67; Ν 4,37.
Найдено, %: С 45,30; Н 5,92; Ν 4,43.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 321.
Пример 28. №2-(4-(3-Тиенил)фенилпропил-2-пропансульфонамид.
А. Ν-2-(4-(3 -Тиенил)фенил)-№трет-бутоксикарбонилпропиламин.
К обезгаженному раствору 8,2 г (26,0 ммоль) вещества из получения 4, 4,0 г (31,2 ммоль) тиофен-3-бороновой кислоты и 5,3 г (39,0 ммоль) карбоната калия в 75 мл диоксана и 25 мл воды добавляют 1,5 г (1,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 200 мл воды и 100 мл эфира. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют эфиром, каждый раз по 60 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (500 г силикагеля, 10% этилацетата в гексане) дает 7,8 г (94%) целевого соединения.
Б. Соль трифторуксусной кислоты 2-(4-(3тиенил)фенил)пропиламина.
Раствор 7,8 г (24,6 ммоль) вещества со стадии А в 80 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и получают 8,1 г (100%) целевого соединения.
В. Раствор 0,5 г (1,5 ммоль) вещества со стадии Б и 0,52 мл (3,7 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,17 мл (1,5 ммоль) изопропилсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь промывают 10 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,100 г (21%) целевого соединения.
Элементный анализ для С1бН2^О282.
Вычислено, %: С 59,41; Н 6,54; N 4,33. Найдено, %: С 59,34; Н 6,34; N 4,29.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 323.
Пример 29. №2-(4-(3-Тиенил)фенилпропилдиметилсульфамид.
А. Раствор 0,5 г (1,5 ммоль) вещества из примера 28, стадия Б, и 0,52 мл (3,70 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,16 мл (1,5 ммоль) диметилсульфамоилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь промывают 10 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 50% эфира в гексане и фильтруют, и получают 0,22 г (46%) целевого соединения.
Элементный анализ для ^5Η20Ν2Ο282. Вычислено, %: С 55,53; Н 6,21; Ν 8,63. Найдено, %: С 55,51; Н 6,21; Ν 8,39.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 324.
Пример 30. №2-(4-Метоксифенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевой продукт получают из продукта получения 10 так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
271,4.
Элементный анализ для С Н ΝΟ· 8. Теоретически: С 56,71; Н 8,16; Ν 4,86. Найдено: С 57,54; Н 7,80; Ν 5,16.
Пример 31. №2-(4-Метилфенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают из продукта получения 33 так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
255,2.
Элементный анализ для С13Н2^О28. Теоретически: С 61,14; Н 8,29; Ν 5,48. Найдено: С 61,23; Н 8,35; Ν 5,30.
Пример 32. №2-(4-Изопропилфенил) пропилэтансульфонамид.
Указанный продукт получают из продукта получения 8 так, как описано в примере 13, за исключением того, что вместо изопропилсульфонилхлорида используют этансульфонилхлорид. Масс-спектр (полевая десорбция): М =
269.1.
Элементный анализ для С14Н2^О28. Теоретически: С 62,42; Н 8,61; Ν 5,20. Найдено: С 62,68; Н 8,34; Ν 5,11.
Пример 33. №2-(4-Изопропилфенил)пропилдиметилсульфамид.
Указанный продукт получают из продукта получения 8 так, как описано в примере 13, за исключением того, что вместо изопропилсульфонилхлорида используют диметилсульфамоилхлорид. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 349,1.
Элементный анализ для С14Н2^О28. Теоретически: С 55,00; Н 6,35; Ν 4,01. Найдено: С 54,70; Н 6,12; Ν 3,82.
Пример 34. №2-(4-Изобутилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанный продукт получают из гидрохлорида 2-(4-изобутилфенил)пропиламина так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
297.2.
Элементный анализ для С16Н27NΟ28. Теоретически: С 64,61; Н 9,15; Ν 4,71. Найдено: С 64,84; Н 9,10; Ν 4,74.
Пример 35. №2-(4-Циклопентилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевой продукт получают из ((4-бром)-2метилфенетил)-2-пропансульфонамида так, как описано в примере 15, режим 2. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 309,3.
Элементный анализ для С17Н2^О28.
Теоретически: С 65,98; Н 8,79; И 4,53.
Найдено: С 66,21; Н 9,04; И 4,54.
Пример 36. И-2-(4-Циклогексилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанный продукт получают из продукта примера 27 так, как описано в примере 15, режим 2, за исключением того, что вместо циклопентилмагнийбромида используют циклогексилмагнийхлорид.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
323,3.
Элементный анализ для С18Н29ИО28. Теоретически: С 66,83; Н 9,04; И 4,33. Найдено: С 67,00; Н 9,18; И 4,09.
Пример 37. И-2-(3-Хлор-4-пиперидинилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевой продукт получают из гидрохлорида 2-(3-хлор-4-пиперидинилфенил)пропиламина так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
358.2.
Элементный анализ для С17Н27С1И2О28. Теоретически: С 56,89; Н 7,58; И 7,80. Найдено: С 57,19; Н 7,68; И 8,02.
Пример 38. И-2-(-)-(4-Пиперидинилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанный продукт получают из гидрохлорида (-)-2-(4-пиперидинилфенил)пропиламина (8уп111С515. 6, 447, 1991) так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
324.2.
Элементный анализ для С17Н28И2О28. Теоретически: С 62,93; Н 8,70; И 8,63. Найдено: С 63,22; Н 8,51; И 8,49.
Пример 39. И-2-(+)-((4-Пиперидинилфенил)пропил)-2-пропансульфонамид.
Целевой продукт получают из гидрохлорида (+)-2-(4-пиперидинилфенил)пропиламина (8уп1йе515, 6, 447, 1991) так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
324.2.
Элементный анализ для С17Н28И2О28. Теоретически: С 62,93; Н 8,70; И 8,63. Найдено: С 62,68; Н 8,45; И 8,72.
Пример 40. И-2-(4-Бензилоксифенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта получения 35 так, как описано в примере 13.
Масс-спектр (полевая десорбция): М =
347.2.
Элементный анализ для С19Н15ИО38. Теоретически: С 65,68; Н 7,25; И 4,03. Найдено: С 65,63; Н 7,31; И 4,07.
Пример 41. И-2-(4-Изопропоксифенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Продукт получения 36 (0,14 г, 0,40 ммоль) растворяют в диметилформамиде, и добавляют гидрид натрия (0,018 г, 0,44 ммоль). Через 10 минут добавляют 2-бромпропан (0,054 г, 0,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органическую фракцию промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматография (81О2, 20% этилацетата в гексане) дает 0,11 г (70%) алкилированного соединения. Это вещество растворяют в дихлорметане и обрабатывают трифторуксусной кислотой при температуре окружающей среды. Реакционную смесь промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получают 0,083 г целевого продукта.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 299,0.
Элементный анализ для С15Н25ИО38. Теоретически: С 60,17; Н 8,42; И 4,68. Найдено: С 58,57; Н 8,40; И 4,31.
Пример 42. И-2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-2-метансульфонамид.
Раствор 1,6 г (6,5 ммоль) вещества из получения 6 и 1,2 мл (7,1 ммоль) И,Идиизопропилэтиламина в 20 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 0,51 мл (6,5 ммоль) метансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь промывают 20 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза 5 мл смеси дихлорметана с простым эфиром, 1:1. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 1,9 г (100%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 307. Элементный анализ для С16Н18ЕИО28. Теоретически: С 62,52; Н 5,90; И 4,56. Найдено: С 64,41; Н 5,99; И 4,67.
Пример 43. И-1-Метил-2-(4-бромфенил) этил-2-метансульфонамид.
Раствор 3,0 г (14,0 ммоль) вещества из получения 38 и 2,1 мл (15,4 ммоль) триэтиламина в 50 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 1,1 мл (14,0 ммоль) метансульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем промывают 50 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза 20 мл диэтилового эфира. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 1,5 г (37%) целевого соединения.
Пример 44. И-1-Метил-2-(4-(2-фторфенил) фенил)этил-2-метансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) продукта примера 43, 1,1 г (7,7 ммоль) продукта получения 3 и 1,1 г (7,7 ммоль) карбоната калия в 20 мл толуола добавляют 0,3 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Затем ее охлаждают до температуры окружающей среды, и добавляют 20 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют, получают 0,673 г (43%) целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 307.
Элементный анализ для С16Η18ΕNО28. Теоретически: С 62,52; Н 5,90; N 4,56. Найдено: С 62,26; Н 5,92; N 4,49.
Пример 45. №2-(4-(4-Формилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Обезгаженный раствор 2,4 г (7,5 ммоль) вещества из получения 39, 1,7 г (11,2 ммоль) 4формилфенилбороновой кислоты, 1,6 г (11,2 ммоль) карбоната калия и 0,4 г (0,4 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 33 мл диоксана и 11 мл воды греют при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 50 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (175 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 1,8 г (71%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н23NО38. Вычислено, %: С 66,06; Н 6,71; N 4,05. Найдено, %: С 66,23; Н 6,69; N 4,11. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 345. Пример 46. №2-(4-(4-(Гидроксиметил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,5 г (1,45 ммоль) вещества из примера 45 и 0,055 г (1,45 ммоль) борогидрида натрия в 5 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 25 мл воды и 25 мл этилацетата, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют более трех раз этилацетатом, каждый раз по 25 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 60% этилацетата в гексане) дает 1,8 г (71%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Η25NО38. Вычислено, %: С 65,68; Н 7,25; N 4,03. Найдено, %: С 65,40; Н 7,40; N 4,02. Масс-спектр (полевая десорбция): М = 347. Пример 47. №2-(4-(2-Формилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Получают тем же способом, что в примере 45, с использованием 8,1 г (25,1 ммоль) вещест ва из получения 39, 4,7 г (31,4 ммоль) 2формилфенилбороновой кислоты, 5,2 г (37,3 ммоль) карбоната калия и 1,5 г (1,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 93 мл диоксана и 24 мл воды. Получают 7,5 г (86%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Η23NО38.
Вычислено, %: С 66,06; Н 6,71; N 4,05. Найдено, %: С 66,06; Н 6,70; N 4,10.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 345.
Пример 48. №2-(4-(2-(Гидроксиметил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Получают тем же способом, что в примере 46, с использованием 2,0 г (5,8 ммоль) вещества из примера 47 и 0,22 г (5,8 ммоль) боргидрида натрия в 5 мл этанола. Получают 1,7 г (84%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Η25NО38.
Вычислено, %: С 65,68; Н 7,25; N 4,03. Найдено,% С 65,14; Н 6,73; N 3,76.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 347.
Пример 49. №2-(4-(4-(2-Трет-бутоксикарбониламино)этил)фенил)фенилпропил-2пропансульфонамид.
К раствору 2,0 г (3,8 ммоль) вещества из получения 40 и 1,4 г (4,5 ммоль) вещества из получения 41 в 15 мл толуола добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 6,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 15 мл этилового эфира. Смесь промывают один раз 15 мл насыщенного водного раствора фторида калия, органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этиловым эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 0,6 г (35%) целевого соединения.
Элементный анализ для С25Η36N2О48. Вычислено, %: С 65,19; Н 7,88; N 6,08. Найдено, %: С 65,29; %Н 7,84; N 5,84. Масс-спектр: М = 460.
Пример 50. №2-(4-(4-(2-Аминоэтил)фенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,6 г (1,3 ммоль) вещества из примера 49 в 5 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают 10 мл дихлорметана и 5 мл 5н. водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Ж^ОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в гексане, фильтруют, промывают один раз гексаном и сушат в вакууме при температуре окружающей среды, получают 0,4 г (88%) целевого соединения.
Ί1
Ί2
Элементный анализ для С20Н2^2О28. Вычислено, %: С 66,63; Н 7,83; N 7,77. Найдено, %: С 66,93; Н 7,79; N 7,94. Масс-спектр: М = 360.
Пример 51. №2-(4-(4-(2-Метансульфонамидоэтил)фенил)фенил)-пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,1 г (0,3 ммоль) вещества из примера 50 и 0,06 мл (0,4 ммоль) триэтиламина в 2 мл дихлорметана комнатной температуры добавляют 0,03 мл (0,4 ммоль) метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Хроматография реакционной смеси (10 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (94%) целевого соединения.
Элементный анализ для С21Н30Ы2О482. Вычислено, %: С 57,51; Н 6,89; N 6,39. Найдено, %: С 57,90; Н 6,72; N 6,33. Масс-спектр: М = 438.
Пример 52. №2-(4-(4-Гидроксиметил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,5 ммоль) вещества из примера 45 в 5 мл этанола добавляют 0,06 г (1,5 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, концентрируют в вакууме и обрабатывают 10 мл этилацетата и 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водную часть экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 60% этилацетата в гексане) дает 0,5 г (98%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н25NΟ38. Вычислено, %: С 65,68; Н 7,25; N 4,03. Найдено, %: С 65,40; Н 7,40; N 4,02. Масс-спектр: М = 347.
Пример 53. №2-(4-Цианофенил)пропил-2пропансульфонамид.
Суспензию 10,0 г (31,2 ммоль) вещества из получения 39, 1,2 г (124,8 ммоль) цианида меди(1) и 23,8 г (124,8 ммоль) йодида меди (1) в 230 мл сухого диметилформамида греют при 140°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 200 мл этилацетата, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (500 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 6,4 г (77%) целевого соединения.
Элементный анализ для С-Н- N О 8.
Вычислено, %: С 58,62; Н 6,81; N 10,51. Найдено, %: С 58,44; Н 6,64; N 10,23. Масс-спектр: М = 266.
Пример 54. №2-(4-(5-бром-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Суспензию 2,0 г (7,5 ммоль) вещества из примера 53, 0,8 г (3,8 ммоль) вещества из получения 45 и 1,3 г (12,0 ммоль) в 3 мл толуола греют при 90°С в течение 7 ч, охлаждают и разбавляют 10 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 10 мл воды, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилового эфира, и получают 0,06 г (4%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н· N ВгО- 8. Вычислено, %: С 43,31; Н 4,67; N 10,82. Найдено, %: С 43,58; Н 4,65; N 10,76. Масс-спектр: М-1 = 387.
Пример 55. №2-(4-(2-Фурил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из примера 27 и 0,6 г (1,7 ммоль) 2-(трибутилстаннил)фурана в 5 мл диоксана добавляют 0,1 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 5 мл этилового эфира. Смесь промывают один раз 5 мл насыщенного водного раствора фторида калия, органический слой отделяют, и водную часть три раза экстрагируют этиловым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает желтое масло, которое кристаллизуют из этилового эфира и гексана, получают 0,2 г (51%) целевого соединения. Элементный анализ для
С16Щ^Оз8.
Вычислено, %: С 62,51; Н 6,89; N 4,56.
Найдено, %: С 62,73; Н 6,90; N 4,31. Масс-спектр: М = 307.
Пример 56. №2-(4-(4-(2-№.№-Диметиламиносульфонамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанный продукт получают из Ν,Νдиметилсульфамоилхлорида так, как описано в примере 51.
Элементный анализ для С22Н33ЩО482 Вычислено, %: С 56,50; Н 7,11; N 8,99. Найдено, %: С 56,21; Н 7,20; N 8,71. Масс-спектр: М = 467.
Пример 57. №2-(4-(2-(4,5-Дигидро)тиазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,2 г (0,8 ммоль) вещества из примера 53 и 0,1 г (1,5 ммоль) 2-аминоэтантиола в 5 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,2 г (86%) целевого соединения.
Элементный анализ для СН N О 8
Вычислено, %: С 55,18; Н 6,79; N 8,58.
Найдено, %: С 55,03; Н 6,73; N 8,37.
Масс-спектр: М = 326.
Пример 58. №2-(4-(4-цианофенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 4,0 г (12,4 ммоль) вещества из примера 27, 2,0 г (13,6 ммоль) вещества из получения 42 и 1,9 г (13,6 ммоль) карбоната калия в 73 мл 75% раствора диоксана в воде добавляют 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 30 мл воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 35 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (250 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 2,3 г (56%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Перекристаллизация 0,16 г из хлорбутана дает 0,12 г чистого указанного соединения.
Элементный анализ для С Н N О 8. Вычислено, %: С 66,64; Н 6,48; N 8,18. Найдено, %: С 66,86; Н 6,42; N 8,09. Масс-спектр: М = 342.
Пример 59. №2-(4-(4-Трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
А. Гидрохлорид №2-(4-(4-аминометилфенил)фенилпропил-2-пропансульфонамида.
Раствор 2,2 г (6,4 ммоль) вещества из примера 58 и в 70 мл этанола и 3 мл 1н. соляной кислоты гидрируют в присутствии 0,2 г 5% палладия-на-угле при температуре окружающей среды и давлении ~413,7 кПа (60 ф/д2) в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 4 мл 1н. соляной кислоты, и смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этанола, и смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 50 мл этилацетата и перемешивают в течение одного часа, фильтруют и сушат в вакууме, и получают 1,7 г (75%) целевого соединения.
Б. К суспензии 1,1 г (3,3 ммоль) продукта стадии А в 10 мл дихлорметана добавляют 0,5 мл (3,6 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют 0,7 г (3,3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь промывают один раз 5 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (N1 8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (75 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 0,5 г (32%) целевого соединения.
Элементный анализ для С24Н34К2О48.
Вычислено, %: С 64,55; Н 7,67; N 6,27.
Найдено, %: С 64,70; Н 7,69; N 6,39.
Масс-спектр: М = 446.
Пример 60. Соль трифторуксусной кислоты №2-(4-(4-аминометил)фенил)фенил)пропил2-пропансульфонамида.
Раствор 0,5 г (1,0 ммоль) вещества из примера 59 в 5 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов. Смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (N1 8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 4 мл дихлорметана, и образовавшийся в результате осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,2 г (49%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н2&Л2О28· С2НО2Е3.
Вычислено, %: С 54,77; Н 5,91; N 6,08.
Найдено, %: С 54,70; Н 5,95; N 6,11. Масс-спектр: М = 346.
Пример 61. №2-(4-(2-Тиенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из примера 27, 0,3 г (2,3 ммоль) тиофен-2бороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 7 мл диоксана и 2 мл воды добавляют 0,1 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0). Смесь греют при 100° С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 5 мл воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд80фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме, и получают 0,2 г (47%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н2^О282. Вычислено, %: С 59,41; Н 6,54; N 4,33. Найдено, %: С 59,36; Н 6,44; N 4,11. Масс-спектр: М = 323.
Пример 62. №2-(4-(4-(1-Гидрокси-2-метансульфонамидоэтил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,5 ммоль) вещества из получения 44 (стадия Г) в 3,5 мл 14% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение четырех часов. Добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты, и смесь греют при 50°С в течение двух часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и промывают один раз 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (№1 8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (51%) целевого соединения.
Элементный анализ для 02ιΗ30Ν2Ο582 •0,05СНС13.
Вычислено, %: С 54,89; Н 6,58; N 6,08.
Найдено, %: С 54,66; Н 6,79; N 6,27. Масс-спектр: М = 454.
Пример 63. №2-(4-(5-Тетразолил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Греют при 80°С в течение 72 ч 0,2 г (0,8 ммоль) вещества из примера 53 и 0,5 г (1,5 ммоль) азидотрибутилстаннана. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 5 мл насыщенного раствора НС1 в метаноле, смесь перемешивают в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила и экстрагируют четыре раза гексаном, каждый раз по 5 мл. Ацетонитрильный слой концентрируют в вакууме, и полученное твердое вещество суспендируют в 10 мл этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,2 г (89%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н- N О 8. Вычислено, %: С 50,47; Н 6,19; N 22,64. Найдено, %: С 50,19; Н 6,11; N 22,54. Масс-спектр: М+1 = 310.
Пример 64. №2-(4-(5-(2-Метил)тетразолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,1 г (0,3 ммоль) вещества из примера 63, 0,07 г (0,5 ммоль) карбоната калия и 0,03 мл (0,4 ммоль) метилйодида в 2 мл Ν,Νдиметилформамида греют при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (№1 8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,05 г (48 %) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н - N О 8.
Вычислено, %: С 51,99; Н 6,54; N 21,65. Найдено, %: С 52,28; Н 6,54; N 21,83. Масс-спектр: М = 323.
Пример 65. №2-(4-(2-Тиазолил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,7 г (2,1 ммоль) вещества из получения 39, 0,5 г (2,2 ммоль) вещества из получения 46 и 0,1 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 6 мл диоксана греют при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 10 мл этилового эфира и промывают один раз 10 мл насыщенного водного раствора фторида калия. Органический слой отделяют, и водный слой три раза экстрагируют этиловым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (30 г силикагеля, 45% этилацетата в гексане) дает масло, которое кристаллизуют из этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,3 г (41%) целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н20^О282. Вычислено, %: С 55,53; Н 6,21; N 8,63. Найдено, %: С 55,75; Н 6,29; N 8,63. Масс-спектр: М = 324.
Пример 66. №2-(4-(2-(48-Метоксикарбонил-4,5-дигидро)тиазолил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,9 ммоль) вещества из примера 53, 0,3 г (1,9 ммоль) гидрохлорида метилового эфира Ь-цистеина и 0,3 мл (1,9 ммоль) триэтиламина в 5 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этилацетата и промывают один раз 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 45% этилацетата в гексане) дает 0,05 г (15%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 384.
Пример 67. №2-(4-(2-(4К-Метоксикарбонил-4,5-дигидро)тиазолил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,9 ммоль) вещества из примера 53, 0,2 г (1,4 ммоль) гидрохлорида метилового эфира Ό-цистеина и 0,2 мл (1,4 ммоль) триэтиламина в 5 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К смеси добавляют 0,16 г (0,9 ммоль) гидрохлорида метилового эфира Ό-цистеина и 0,14 мл (0,9 ммоль) триэтиламина, и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этилацетата и промывают один раз 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 45% этилацетата в гексане) дает 0,04 г (11%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н24^О482. Вычислено, %: С 53,10; Н 6,29; N 7,29. Найдено, %: С 52,99; Н 6,35; N 7,49. Масс-спектр: М = 384.
Пример 68. №(2-(4-(4-(2-(2-Пропан)сульфонамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,1 г (0,3 ммоль) вещества из примера 50 и 0,07 мл (0,5 ммоль) триэтиламина в 1 мл дихлорметана добавляют 0,04 мл (0,3 ммоль) изопропилсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь промывают один раз 1,5 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном, каждый раз по 1 мл. Объединенные органические части сушат (№а 80.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,05 г (39%) целевого соединения.
Элементный анализ для С23Н34^0482. Вычислено, %: С 59,20; Н 7,34; N 6,00. Найдено, %: С 59,08; Н 7,33; N 5,76.
Масс-спектр: М = 466.
Пример 69. №2-(4-(5-Формилтиен-3-ил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 0,4 г (0,8 ммоль) вещества из получения 40 и 0,09 мл (0,8 ммоль) 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегида в 3 мл диоксана добавляют 0,05 г (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 1 00°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 3 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 3 мл насыщенного водного раствора фторида калия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 0,1 г (42%) целевого соединения.
Элементный анализ для СПН2^О382. Вычислено, %: С 58,09; Н 6,02; N 3,99. Найдено, %: С 58,29; Н 6,04; N 3,71.
Масс-спектр: М = 351.
Пример 70. №2-(4-(5-Гидроксиметилтиен3-ил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,09 г (0,3 ммоль) вещества из примера 69 в 2 мл этанола добавляют 0,01 г (0,3 ммоль) борогидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 5 мл этилацетата и 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (1 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,06 г (69%) целевого соединения.
Масс-спектр: М = 353.
Пример 71. ^2-(4-(4-(1 -Гидроксиэтил) фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,2 г (0,4 ммоль) вещества из примера 45 в 3 мл тетрагидрофурана при температуре окружающей среды добавляют 0,3 мл (0,9 ммоль) 3,0М раствора метилмагнийбромида в этиловом эфире. Смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют 5 мл воды, и экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 45% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (74%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Η27N038·0,2 СНС13.
Вычислено, %: С 62,96; Н 7,11; N 3,63.
Найдено, %: С 63,31; Н 7,02; N 3,62.
Масс-спектр: М = 361.
Пример 72. ^2-(4-(4-(1 -Гидроксипропил) фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,3 г (0,7 ммоль) вещества из примера 45 в 4 мл тетрагидрофурана при температуре окружающей среды добавляют 0,5 мл (1,5 ммоль) 3,0М раствора этилмагнийбромида в этиловом эфире. Смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют 5 мл полунасыщенного солевого раствора и экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (15 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (42%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N0· 8.
Вычислено, %: С 67,17; Н 7,78; N 3,73. Найдено, %: С 66,95; Н 7,69; N 3,59. Масс-спектр: М = 375.
Пример 73. №2-(4-(4-Карбоксифенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,0 г (3,1 ммоль) вещества из получения 39, 0,8 г (4,7 ммоль) 4-карбоксифенилбороновой кислоты и 0,7 г (4,7 ммоль) карбоната калия в 20 мл 75% раствора диоксана в воде добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 15 мл 10% водного раствора бисульфата натрия. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация остатка из хлорбутана дает 0,4 г (37%) целевого соединения. Образец в 0,1 г перекристаллизовывают, получают 0,07 г чистого указанного соединения.
Элементный анализ для С Н · N0.8.
Вычислено, %: С 63,14; Н 6,41; N 3,88. Найдено, %: С 63,25; Н 6,42; N 3,79. Масс-спектр: М = 361.
Пример 74. №2-(4-(4-Карбамоилфенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 0,3 г (0,9 ммоль) вещества из примера 73 и 0,1 мл (0,9 ммоль) 4-метилморфолина в 5 мл дихлорметана добавляют 0,1 мл (0,9 ммоль) изобутилхлор79 формиата, и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Одну треть смеси при 0°С добавляют к 2 мл 2,0М раствора аммиака в метаноле, и охлаждающую баню убирают. Через 20 мин отфильтровывают полученное твердое вещество и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,034 г (33%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н24^О38. Вычислено, %: С 63,31; Н 6,71; N 7,77. Найдено, %: С 63,68; Н 6,85; N 7,61. Масс-спектр: М = 360.
Пример 75. №2-(4-(4-Метилкарбамоилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 0,9 г (2,4 ммоль) вещества из примера 73 и 0,3 мл (2,5 ммоль) 4-метилморфолина в 5 мл дихлорметана добавляют 0,3 мл (2,5 ммоль) изобутилхлорформиата, и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. К смеси при 0°С добавляют 10 мл 40% водного раствора метиламина, и охлаждающую баню убирают. Через один час добавляют 10 мл воды, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд80.) фильтруют и концентрируют в вакууме. Прекристаллизация из метанола и хлорбутана дает 0,4 г (44%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Н26К2О38. Вычислено, %: С 64,14; Н 7,00; N 7,48. Найдено, %: С 63,97; Н 6,92; N 7,33. Масс-спектр: М = 374.
Пример 76. №2-(4-(4-Диметилкарбамоилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 0,3 г (0,9 ммоль) вещества из примера 73 и 0,1 мл (0,9 ммоль) 4-метилморфолина в 5 мл дихлорметана добавляют 0,1 мл (0,9 ммоль) изобутилхлорформиата, и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Одну треть смеси при 0°С добавляют к 2 мл 2,0М раствора диметиламина в тетрагидрофуране, и охлаждающую баню убирают. Через 25 мин смесь разбавляют 5 мл этилацетата и промывают один раз 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 2 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток прекристаллизовывают из этилового эфира, фильтруют и сушат в вакууме при 60°С, получают 0,04 г (36%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N О· 8. Вычислено, %: С 64,92; Н 7,26; N 7,21. Найдено, %: С 64,84; %Н 7,19; N 6,92. Масс-спектр: М = 388.
Пример 77. №2-(4-(4-Ацетилфенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,0 г (3,1 ммоль) вещества из получения 39, 0,8 г (4,7 ммоль) 4-ацетилфенилбороновой кислоты и 0,7 г (4,7 ммоль) карбоната калия в 20 мл 75% раствора диоксана в воде добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 100°С в течение 4,5 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 15 мл воды. Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из хлорбутана, получают 0,7 г (65%) целевого соединения.
Элементный анализ для ^^^N0^.
Вычислено, %: С 66,82; Н 7,01; N 3,90. Найдено, %: С 66,95; Н 7,16; N 3,63. Масс-спектр: М = 359.
Пример 78. №2-(4-(2-(5-Формил)тиенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 0,4 г (0,8 ммоль) вещества из получения 40 и 0,09 мл (0,8 ммоль) 5-бром-2-тиофенкарбоксальдегида в 3 мл диоксана добавляют 0,05 г (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, добавляют 0,04 мл (0,4 ммоль) 5-бром-2-тиофенкарбоксальдегида, и продолжают нагревание в течение 6 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое суспенидируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 0,06 г (24%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N0· 8.
Вычислено, %: С 58,09; Н 6,02; N 3,99. Найдено, %: С 58,22; Н 6,07; N 3,69. Масс-спектр: М = 351.
Пример 79. №2-(4-(2-(5-Гидроксиметил) тиенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,03 г (0,08 ммоль) вещества из примера 78 в 1 мл этанола добавляют 0,003 г (0,08 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрируют в вакууме, и обрабатывают 2 мл этилацетата и 2 мл воды. Органический слой отделяют, и водную часть экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 1 мл. Объединенные органические части сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (1 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,02 г (64%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Η2зNΟз82·0,05 СНС13.
Вычислено, %: С 56,97; Н 6,46; N 3,90.
Найдено, %: С 57,13; Н 6,34; N 3,75. Масс-спектр: М = 353.
Пример 80. №2-(4-(2-(5-Метоксикарбонил) тиазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 2,0 г (5,2 ммоль) вещества из примера 66 и 0,9 мл (5,8 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 15 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 8 мин 0,5 мл (5,8 ммоль) бромтрихлормета81 на. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, и промывают один раз 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 1,5 г (76%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н22^О482. Вычислено, %: С 53,38; Н 5,80; N 7,32. Найдено, %: С 53,08; Н 5,94; N 7,18. Масс-спектр: М = 382.
Пример 81. №2-(4-(2-Аминофенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 0,5 г (0,9 ммоль) вещества из получения 40 и 0,2 г (0,9 ммоль) 2-броманилина в 3 мл толуола добавляют 0,06 г (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, после чего добавляют 0,03 г (0,03 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), и продолжают нагревание в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и хроматографируют (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане), и получают масло, которое кристаллизуют из хлорбутана и гексана, получают 0,06 г (20%) целевого соединения.
Элементный анализ для СНКО-8. Вычислено, %: С 65,03; Н 7,28; N 8,43. Найдено, %: С 65,17; Н 7,40; N 8,29.
Масс-спектр: М = 332.
Пример 82. №2-(4-(4-Фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К обезгаженному раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,3 г (2,3 ммоль) фенилбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 9 мл смеси диоксана и воды, 7, добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 5 мл воды. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,4 г (71%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н2^О28.
Вычислено, %: С 68,14; Н 7,30; N 4,41. Найдено, %: С 67,81; Н 7,23; N 4,61.
Масс-спектр: М = 317.
Пример 83. N-2-(4-(2-(5-Карбокси)тиазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,4 г (3,7 ммоль) вещества из примера 80 в 25 мл смеси метанола с тетрагидрофураном, 4:1, добавляют 4,1 мл (4,1 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Через 5 ч добавляют 1,0 мл (1,0 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемеши вают в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл воды и экстрагируют один раз этиловым эфиром. Органический слой отбрасывают, а водный слой подкисляют до рН 2 10% водным раствором бисульфата натрия. Водный слой экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз по 25 мл, и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 1,0 г (70%) целевого соединения. Образец в 0,2 г перекристаллизовывают из метанола и этилацетата, получают 0,1 г чистого указанного соединения.
Элементный анализ для С16Н20^О282. Вычислено, %: С 52,15; Н 5,47; N 7,60. Найдено, %: С 52,24; Н 5,40; N 7,42. Масс-спектр: М = 368.
Пример 84. №2-(4-(4-(2-Цианоэтенил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К суспензии 0,4 г (10,4 ммоль) гидрида натрия (промытой три раза гексаном) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 1,6 мл (10,4 ммоль) диэтилцианометилфосфоната. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 3,0 г (8,7 ммоль) вещества из примера 45 в 15 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение двух часов смесь разбавляют 25 мл воды и экстрагируют три раза этиловым эфиром, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает белое твердое вещество, которое суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 2,5 г (79%) целевого соединения.
Элементный анализ для С - Н ТО.8. Вычислено, %: С 68,45; Н 6,56; N 7,60. Найдено, %: С 68,65; Н 6,49; N 7,55. Масс-спектр: М = 368.
Пример 85. №2-(4-(3-(2-Бром)тиенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,1 г (0,3 ммоль) вещества из примера 28 в 0,5 мл смеси хлороформа с уксусной кислотой, 1:1, добавляют суспензию 0,06 г (0,3 ммоль) Ν-бромсукцинимида в 1 мл смеси хлороформа с уксусной кислотой, 1:1. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа и разбавляют 1,5 мл воды. Органический слой отделяют, промывают один раз 1н. водным раствором гидроксида натрия, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл дихлорметана, фильтруют через слой силикагеля с элюированием 35% этилацетата в гексане и концентрируют в вакууме, получают 0,1 г (72%) целевого соединения.
Элементный анализ для С-6Н^О-8-Вг.
Вычислено, %: С 47,76; Н 5,01; N 3,48.
Найдено, %: С 48,02; Н 5,22; N 3,48. Масс-спектр: М+2 = 404.
Пример 86. №2-(4-(4-(2-Щ-(Трет-бутоксикарбонил)метилсульфонамидо)этаноил)фенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. N-(4-Три-н-бутилстаннилфенил)карбо нилметил-№трет-бутоксикарбонилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 5,0 г (12,7 ммоль) вещества из получения 44 (стадия Б), 7,1 мл (14,0 ммоль) бис(трибутилолова) и 2,0 мл (14,0 ммоль) триэтила-мина в 35 мл толуола добавляют 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 35 мл этилацетата. Смесь промывают один раз 30 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 15 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (200 г силикагеля, 5% этилацетата в гексане) дает 2,2 г (28%) целевого соединения.
Элементный анализ для С26Η45NΟ5 88η. Вычислено, %: С 51,84; Н 7,53; N 2,33. Найдено, %: С 52,12; Н 7,56; N 2,57. Масс-спектр: М+2 = 604.
Б. К обезгаженному раствору 1,1 г (3,5 ммоль) вещества из получения 39, 2,1 г (3,5 ммоль) вещества со стадии А в 10 мл толуола добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис (трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 92°С в течение 16 ч, добавляют 0,2 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и продолжают нагревание в течение четырех часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 5 мл этилацетата, добавляют 5 мл насыщенного водного раствора фторида калия, и перемешивают смесь в течение одного часа. Смесь фильтруют через диатомовую землю, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 40% этилацетата в гексане) дает твердое желтовато-коричневое вещество, которое суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и сушат в вакууме, получают 0,2 г (10%) целевого соединения.
Элементный анализ для С26Н3&^О782. Вычислено, %: С 56,50; Н 6,57; N 5,07. Найдено,%: С 56,56; Н 6,73; N 5,18. Масс-спектр: М = 552.
Пример 87. №2-(4-(4-(2-Метансульфонамидо)этаноил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,2 г (0,3 ммоль) вещества из примера 86 в 2,5 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и промывают 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (N1 8О,), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 60% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (60%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Нж^ОбЗ^ Вычислено, %: С 55,73; Н 6,24; N 6,19. Найдено, %: С 55,44; Н 6,17; N 6,15. Масс-спектр: М = 452.
Пример 88. N-2-(4-(4-(4-( 1,1-Диоксотетрагидро-1,2-тиазинил)фенил)фенил)пропил2-пропансульфонамид.
К раствору 0,1 г (0,4 ммоль) вещества из получения 49 и 0,2 г (0,4 ммоль) вещества из получения 40 в 2 мл 20% раствора диоксана в толуоле добавляют 4 мг (0,02 ммоль) ацетата палладия (11) и 9 мг (0,04 ммоль) трифенилфосфина. Смесь греют при 100°С в течение 16 ч, и добавляют 0,1 г (0,2 ммоль) вещества из получения 40. Продолжают нагревание в течение 8 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 2 мл этилацетата, и добавляют 1 мл насыщенного водного раствора фторида калия. После перемешивания в течение одного часа органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 1 мл. Объединенные органические части сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 40% этилацетата в гексане) дает 0,04 г (22%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^О^. Вычислено, %: С 58,64; Н 6,71; N 6,22. Найдено, %: С 58,34; Н 6,77; N 6,06. Масс-спектр: М-1 = 449.
Пример 89. N-2-(4-(5-(3-Бензил)тетразолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,2 г (0,7 ммоль) вещества из примера 63, 0,1 г (1,0 ммоль) карбоната калия и 0,09 мл (0,7 ммоль) бензилбромида в 4 мл диметилформамида греют при 80°С в течение 4 ч.
Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют четыре раза дихлорметаном, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (ЖгЗОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (20 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,2 г (79%) целевого соединения.
Элементный анализ для СгоНгБ^ОгЗ.
Вычислено, %: С 60,13; Н 6,31; N 17,53.
Найдено, %: С 60,36; Н 6,17; N 17,71.
Масс-спектр: М+1 = 400.
Пример 90. №2-(4-(2-(4,5-Дигидро-4метоксикарбонил-5,5-диметил)тиазолил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,9 ммоль) вещества из примера 53, 0,5 г (2,4 ммоль) вещества из получения 50 и 0,3 мл (2,4 ммоль) триэтиламина в 8 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилацетата и промывают один раз 10 мл воды. Органический слой отделяют, и водную часть экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (15 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,17 г (43%) целевого соединения.
Элементный анализ для С1дН28ЖО482. Вычислено, %: С 55,31; Н 6,84; N 6,79. Найдено, %: С 55,35; Н 6,95; N 6,64. Масс-спектр: М = 412.
Пример 91. N-2-(4-(5-(2-Этил)тетразолил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта примера 63 так, как описано в примере 64, за исключением того, что вместо йодметана используют йодэтан.
Элементный анализ для С Н · N О 8. Вычислено, %: С 53,39; Н 6,87; N 20,75. Найдено, %: С 53,49; Н 6,89; N 20,45. Масс-спектр: М+1 = 338.
Пример 92. №2-(4-(5-(2-(2-Пропил))тетразолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта примера 63 так, как описано в примере 64, за исключением того, что вместо йодметана используют 2-йодпропан.
Элементный анализ для С Н : N О 8.
Вычислено, %: С 54,68; Н 7,17; N 19,93. Найдено, %: С 54,78; Н 6,93; N 19,76. Масс-спектр: М+1 = 352.
Пример 93. №2-(4-(5-(2-Проп-3-енил) тетразолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают из продукта примера 63 так, как описано в примере 64, за исключением того, что вместо йодметана используют аллилбромид.
Элементный анализ для С Н · N О 8. Вычислено, %: С 54,99; Н 6,63; N 20,04. Найдено, %: С 54,99; Н 6,40; N 19,77. Масс-спектр: М+1 = 350.
Пример 94. №2-(4-(4-Аминофенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
А. N-2-(4-(4-Трет-бутоксикарбониламинофенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Обезгаженный раствор 0,9 г (2,9 ммоль) вещества из примера 39, 1,4 г (2,8 ммоль) вещества получения 51 и 0,2 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 10 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 0,15 г целевого соединения.
Масс-спектр: М = 432.
Б. Раствор 0,2 г (0,5 ммоль) вещества со стадии А в 2,5 мл 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов. Смесь концентрируют в вакууме, растворяют в 2 мл дихлорметана и промывают один раз 1 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 1 мл. Объединенные органические части сушат (№1 8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из хлорбутана и гексана, получают 0,03 г (20%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н24ЖО28. Вычислено, %: С 65,03; Н 7,28; N 8,43. Найдено, %: С 65,11; Н 7,52; N 8,23. Масс-спектр: М = 350.
Пример 95. №2-(4-(3-Фурил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,8 г (2,6 ммоль) вещества из получения 39 и 1,0 г (2,9 ммоль) 3-(трибутилстаннил)фурана в 10 мл диоксана добавляют 0,2 г (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 10 мл воды. Смесь экстрагируют три раза этиловым эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает твердое вещество, которое суспендируют в гексане, фильтруют и сушат в вакууме, получают 0,3 г (42%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н2^О38. Вычислено, %: С 62,51; Н 6,89; N 4,56. Найдено, %: С 62,64; Н 6,92; N 4,69.
Масс-спектр: М = 307.
Пример 96. N-2-(4-(2-(4-Гидроксиметил) тиазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 0,8 г (2,0 ммоль) вещества из примера 83 в 6 мл тетрагидрофурана добавляют 0,4 мл (4,1 ммоль) 10М борандиметилсульфида. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и оставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение 16 ч. К смеси постепенно добавляют 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь разбавляют 10 мл воды и экстрагируют четыре раза этилацетатом, каждый раз 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток фильтруют через 5 г силикагеля и концентрируют в вакууме. Хроматография ос87 татка (2 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,03 г (4%) целевого соединения.
Элементный анализ для С1бН22И2О3820,05СНС13.
Вычислено, %: С 53,48; Н 6,17; И 7,77. Найдено, %: С 53,31; Н 6,46; И 7,93. Масс-спектр: М = 354.
Пример 97. И-2-(4-(4-Фторфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
К обезгаженному раствору 1,5 г (5,1 ммоль) вещества из примера 1, 1,1 г (7,7 ммоль) карбоната калия и 1,1 г (7,7 ммоль) 4фторбензолбороновой кислоты в 30 мл толуола добавляют 0,2 г (0,3 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 20 мл этилацетата, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает твердое белое вещество, которое суспендируют в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовывают из хлорбутана, получают 0,2 г (12%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 307.
Пример 98. И-2-(4-(2,3-Дифторфенил)фенил)пропилметансульфонамид.
К раствору 0,4 г (0,8 ммоль) вещества из получения 52, 0,2 г (0,8 ммоль) 2,3дифторфенилтрифторметансульфоната, 0,1 г (2,3 ммоль) хлорида лития в 5 мл толуола добавляют 0,03 г (0,04 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). Смесь греют при 100°С в течение 16 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 5 мл этилацетата и промывают 5 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает масло, которое кристаллизуют из диэтилового эфира, получают 0,1 г (37%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н17ИО28Е2 Вычислено, %: С 59,06; Н 5,27; И 4,30. Найдено, %: С 59,05; Н 5,14; И 4,08.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 325.
Пример 99. И-2-(4-Бромфенил)пропилтрифторметансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта получения 2 так, как описано в получении 39, за исключением того, что вместо изопропилсульфонилхлорида используют трифторметансульфонилхлорид.
Элементный анализ для С10НцИО28ВгЕ3. Вычислено, %: С 34,70; Н 3,20; И 4,05. Найдено, %: С 34,95; Н 3,32; И 4,00.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 =
Пример 100. И-2-(4-(2-Формилфенил)фенилпропилметансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта примера 1 так, как описано в примере 97, за исключением того, что вместо 4-фторбензолбороновой кислоты используют 2-формилбензолбороновую кислоту и вместо дихлорбис (трифенилфосфин)палладия(П) используют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0).
Элементный анализ для С17Н49ИО38.
Вычислено, %: С 64,33; Н 6,03; И 4,41. Найдено, %: С 64,13; Н 5,90; И 4,40.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 317.
Пример 101. И-2-(4-(2-Метилфенил)фенил) пропилметансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта примера 1 так, как описано в примере 100, за исключением того, что вместо 2-формилбензолбороновой кислоты используют 2-метилбензолбороновую кислоту, и к реакционной смеси добавляют 10 мл воды.
Элементный анализ для С47Н24ИО28.
Вычислено, %: С 67,29; Н 6,98; И 4,62. Найдено, %: С 67,11; Н 7,18; И 4,53.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 303.
Пример 102. И-2-(4-(4-Метоксифенил)фенил)пропилметансульфонамид.
Указанное соединение получают из продукта примера 1 так, как описано в примере 6, за исключением того, что вместо 2-метоксибензолбороновой кислоты используют 4-метоксибензолбороновую кислоту.
Элементный анализ для С17Н24ИО38.
Вычислено, %: С 63,92; Н 6,63; И 4,39. Найдено, %: С 63,92; Н 6,50; И 4,18.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 319.
Пример 103. И-2-(4-(3-Тиенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К охлажденному до 0°С раствору 3,1 г (14,4 ммоль) вещества из получения 53 (стадия Б) и 4,8 г (31,7 ммоль) 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена в 50 мл дихлорметана добавляют раствор 2,8 г (15,8 ммоль) вещества из получения 54 в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, охлаждающую баню убирают, и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь промывают один раз 30 мл 10% водного раствора бисульфата натрия. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (300 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 1,0 г (22%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н19ИО282.
Вычислено, %: С 59,78; Н 5,96; И 4,36.
Найдено, %: С 59,90; Н 6,10; И 4,26.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 =
322.
347.
Пример 104. N-2-(4-(Гидроксииминоил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,5 г (1,9 ммоль) вещества из получения 43 и 0,14 г (2,0 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 6 мл этилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 5 мл воды и 5 мл этилацетата. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,4 г (74%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^ОД. Вычислено, %: С 54,91; Н 7,09; N 9,85. Найдено, %: С 56,04; %Н 6,82; N 10,43.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 284. Пример 105. N-2-(4-(3-(5-Гидроксиметил) изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,3 г (1,0 ммоль) вещества из примера 104 и 0,1 г (2,0 ммоль) пропаргилового спирта и 0,3 г (3,0 ммоль) бикарбоната калия в 3 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют 0,1 г (1,0 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 3 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,037 г (11%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^ОД.
Вычислено, %: С 56,79; Н 6,55; N 8,28. Найдено, %: С 51,97; Н 5,93; N 10,96.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 338.
Пример 106. N-2-[4-(3-(5-Метоксикарбонил)изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. ^2-(4-( 1 -Г идрокси-2-хлориминоил) фенил)пропил)-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,0 г (3,5 ммоль) вещества из примера 104 в 10 мл ДЫ-диметилформамида добавляют небольшими порциями 0,5 г (3,5 ммоль) твердого вещества Ν-хлорсукцинимида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в 40 мл льда, и водный слой экстрагируют три раза эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 1,25 г (100%) целевого соединения.
Б. К раствору 0,5 г (1,0 ммоль) вещества из примера 106А и 0,3 г (3,1 ммоль) метилпропиолата в 3 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют 0,5 г (4,7 ммоль) бикарбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 3 мл воды. Ор ганический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,34 г (51%) целевого соединения. Элементный анализ для С17Η22N2О58.
Вычислено, %: С 55,72; Н 6,05; N 7,64.
Найдено, %: С 55,95; Н 6,24; N 7,37.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 366.
Пример 107. N-2-(4-(3-(5-Карбокси)изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,8 ммоль) вещества из примера 106Б в 3 мл метилового спирта и 1 мл (1 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия греют при 50°С в течение 18 ч. К смеси добавляют 1 мл (1 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия, и смесь греют при 50°С в течение 7 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 3 мл воды и 3 мл эфира. Органический слой отделяют, и водный слой промывают три раза простым эфиром, каждый раз по 3 мл. Водный слой подкисляют до рН = 1 концентрированной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 0,11 г (39%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^ОД. Вычислено, %: С 54,53; Н 5,72; N 7,95. Найдено, %: С 55,80; Н 5,27; N 7,74.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 352.
Пример 108. N-2-(4-(3-(5-Триметилсилил) изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из примера 106А и 0,3 г (3,1 ммоль) (триметилсилил)ацетилена в 3 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют 0,5 г (4,7 ммоль) бикарбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 3 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,36 г (59%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^О;^!.
Вычислено, %: С 56,81; Н 7,42; N 7,36. Найдено, %: С 57,63; Н 7,41; N 7,52.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 380.
Пример 109. N-2-(4-(3-(5-Ацетил)изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,07 г (0,2 ммоль) вещества из примера 106А и 0,029 г (0,4 ммоль) 3-бутин-2она в 3 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют 0,066 г (0,6 ммоль) бикарбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 3 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,04 г (57%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Η22N2Ο48.
Вычислено, %: С 58,27; Н 6,33; Ν 7,99. Найдено, %: С 59,08; Н 6,29; Ν 7,36.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 350.
Пример 110. N-2-(4-(3-(5-(N'-Метилкарбамоил))изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,1 г (0,28 ммоль) вещества из примера 107 и 0,03 г (0,3 ммоль) Ν-метилморфолина в 2 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют раствор 0,033 мл (0,3 ммоль) изобутилхлорформиата в 1 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливают в 2 мл смеси 40% метиламина и воды при 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,04 г (39%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Η23N3Ο48.
Вычислено, %: С 55,87; Н 6,34; Ν 11,50. Найдено, %: С 55,97; Н 6,28; Ν 11,20.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 365.
Пример 111. N-2-(4-(3-Изоксазолил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор 0,3 г (0,79 ммоль) вещества из примера 108 и 0,079 мл концентрированного гидроксида аммония греют при 1 00°С в течение 2 ч. К смеси добавляют 2 капли концентрированного гидроксида аммония, и смесь греют при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и обрабатывают 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,038 г (16%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^О^.
Вычислено, %: С 58,42; Н 6,54; Ν 9,08. Найдено, %: С 58,28; Н 6,67; Ν 8,78.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 308.
Пример 112. N-2-(4-(3-(5-(2-Гидрокси) этил)изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,58 г (1,8 ммоль) вещества из примера 106А и 0,25 г (3,6 ммоль) 3-бутин-1-ола в 3 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют
0,54 г (5,4 ммоль) бикарбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 3 капли 3бутин-1-ола и перемешивают в течение 2 ч, и затем добавляют 3 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 75% этилацетата в гексане) дает 0,24 г (38%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^^О.8. Вычислено, %: С 57,93; Н 6,86; Ν 7,95. Найдено, %: С 58,23; Н 6,99; Ν 8,14.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 352. Пример 113. N-2-(4-(5-(3-Бром)изоксазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. N-2-(4-Этинилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 2,0 г (6,2 ммоль) вещества из получения 39 и 2,0 г (6,2 ммоль) три-нбутилстаннилэтина в 20 мл толуола добавляют 0,36 г (0,3 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю и промывают 20 мл этилацетата и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,3 г (18%) целевогосоединения.
Б. К раствору 0,3 г (1,1 ммоль) вещества из примера 113А и 0,1 г (0,5 ммоль) вещества из получения 45 в 2 мл этилацетата и 1 капле воды добавляют 0,17 г (0,7 ммоль) бикарбоната калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем добавляют 0,1 г (0,5 ммоль) вещества из получения 45 и перемешивают в течение 5 ч, и затем добавляют 2 мл воды. Органический слой отделяют и сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,1 г (23%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н ΒγΝ О· 8. Вычислено, %: С 46,52; Н 4,94; Ν 7,23. Найдено, %: С 46,73; Н 5,00; Ν 6,94.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 386.
Пример 114. N-2-(4-(2-Пиридил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 4,3 г (13,4 ммоль) вещества из получения 39 и 4,9 г (13,4 ммоль) 2-(три-нбутилстаннил)пиридина в 10 мл толуола добавляют 0,78 г (0,67 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 час. Затем добавляют 0,025 г (0,03 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), и смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (400 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 4,3 г (98%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н22И2О28· 0,5Н2О.
Вычислено, %: С 62,35; Н 7,08; И 8,55.
Найдено, %: С 62,05; Н 6,78; И 8,23.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 318.
Пример 115. И-2-(4-(4-Пиридил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,0 г (3,1 ммоль) вещества из получения 39 и 1,1 г (3,1 ммоль) 4-(три-нбутилстаннил)пиридина в 10 мл диоксана добавляют 0,072 г (0,062 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Затем добавляют 0,1 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 0,5 г (1,5 ммоль) 4-(три-н-бутилстаннил)пиридина, и смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю и промывают 10 мл этилацетата. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 10 мл дихлорметана, твердое вещество отфильтровывают и промывают 10 мл гексана, получают 0,24 г (24%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н22И2О28. Вычислено, %: С 64,12; Н 6,96; И 8,80. Найдено, %: С 63,90; Н 6,71; И 8,93.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 318.
Пример 116. И-2-(4-(3-Пиридил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,0 г (3,1 ммоль) вещества из получения 39 и 1,1 г (3,1 ммоль) 3-(три-нбутилстаннил)пиридина в 10 мл толуола добавляют 0,072 г (0,062 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Затем добавляют 0,1 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 0,5 г (1,5 ммоль) 3-(три-н-бутилстаннил)пиридина, и смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю и промывают 10 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (75 г силикагеля, 75% этилацетата в гексане) дает 0,43 г (44%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н22И2О28· 0,25Н2О.
Вычислено, %: С 63,23; Н 7,02; И 8,67.
Найдено, %: С 63,31; Н 7,04; И 8,01.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 318.
Пример 117. И-2-(4-(5-Пиримидинил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. 5-(Три-н-бутилстаннил)пиримидин.
Раствор 19,6 мл (31,4 ммоль) 1,6М раствора нбутиллития в 100 мл простого эфира охлаждают до -100°С, и добавляют по каплям раствор 5 г (31,4 ммоль) 5-бромпиримидина в 20 мл простого эфира. Смесь перемешивают при -78°С в те чение 30 мин, затем добавляют по каплям 8,5 мл (31,4 ммоль) три-н-бутилстаннилхлорида в 20 мл простого эфира. Смесь перемешивают в течение 30 мин, и затем добавляют 100 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 30 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (250 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 3,3 г (28%) целевого соединения.
Б. К раствору 1,4 г (4,4 ммоль) вещества из получения 39 и 3,3 г (8,9 ммоль) вещества из примера 117А в 15 мл диоксана добавляют 0,25 г (0,2 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 10 мл ацетонитрила, и твердое вещество отфильтровывают и промывают 5 мл ацетонитрила, получают 0,06 г (4%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н21И3О28.
Вычислено, %: С 60,16; Н 6,63; И 13,15. Найдено, %: С 60,18; Н 6,62; И 13,00.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 319.
Пример 118. И-2-(4-(3-Тиенил)фенил)этил2-пропансульфонамид.
К раствору 1,0 г (3,3 ммоль) вещества из получения 47, 0,5 г (3,9 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты и 0,7 г (4,9 ммоль) карбоната калия в 8 мл диоксана и 2 мл воды добавляют 0,18 г (0,16 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 10 мл воды и 10 мл эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,6 г (59%) целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н19ИО282.
Вычислено, %: С 58,22; Н 6,19; И 4,53. Найдено, %: С 58,30; Н 5,96; И 4,48.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 309.
Пример 119. И-2-(4-(4-Формилфенил)фенил)этил-2-пропансульфонамид.
К раствору 4,0 г (13,3 ммоль) вещества из получения 47, 2,3 г (15,7 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты и 2,7 г (19,6 ммоль) карбоната калия в 32 мл диоксана и 8 мл воды добавляют 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 40 мл воды и 40 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 20 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматогра95 фия остатка (200 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 3,6 г (83%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н21NО38.
Вычислено, %: С 65,23; Н 6,39; N 4,23. Найдено, %: С 65,38; Н 6,43; N 4,05.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 331.
Пример 120. N-2-(4-(4-Гидроксиметилфенил)фенил)этил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,5 ммоль) вещества из примера 119 в 20 мл этилового спирта добавляют 0,056 г (1,5 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и затем добавляют 10 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,5 г (100%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н23NО38.
Вычислено, %: С 64,84; Н 6,95; N 4,20. Найдено, %: С 64,74; Н 6,92; N 4,36.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 333.
Пример 121. N-2-(4-(4-N'-(2-Пропансульфониланилино))фенил)-этил-2-пропансульфонамид.
А. 4-Бром-№(трет-бутоксикарбонил)анилин.
К раствору 6,0 г (34,9 ммоль) 4броманилина в 110 мл тетрагидрофурана добавляют 70 мл (70 ммоль) 1н. раствора бис(триметилсилил)амида натрия. Смесь перемешивают в течение 15 мин, и добавляют 7,6 г (34,9 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают в течение 18 ч, и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 120 мл 10% водного раствора бисульфата натрия и 120 мл этилацетата. Органический слой отделяют и промывают два раза солевым раствором, каждый раз по 50 мл. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (250 г силикагеля, 10% этилацетата в гексане) дает 5,4 г (57%) целевого соединения.
Б. №2-(4-(4-№-Т рет-буто ксикарбониламинофенил)фенил)трет-бутоксикарбонил)пропиламин.
К раствору 1,75 г (3,4 ммоль) вещества из получения 48 и 1,0 г (3,4 ммоль) вещества из примера 121А в 10 мл толуола добавляют 0,2 г (0,17 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 1 00°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают, и добавляют 10 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,2 г (14%) целевого соединения.
В. Раствор 0,2 г (0,48 ммоль) вещества из примера 1 21Б в 4 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 5 мл дихлорметана, и добавляют 0,15 мл (1,0 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена. Раствор охлаждают до 0°С, и добавляют раствор 0,06 мл (0,5 ммоль) изопропилсульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь промывают 5 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (12 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,005 г (2%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 424.
Пример 122. N-2-(4-(4-Цианофенил)фенил) этил-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,7 г (3,4 ммоль) вещества из получения 48 и 0,6 г (3,4 ммоль) 4бромбензонитрила в 10 мл толуола добавляют 0,2 г (0,17 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают, и твердое вещество отфильтровывают и промывают 10 мл гексана, получают 0,4 г (36%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н20К2О28. Вычислено, %: С 65,83; Н 6,14; N 8,53. Найдено, %: С 65,61; Н 5,87; N 8,44.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 328. Пример 123. N-2-(4-(4-^,^-Диэтиламинофенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. 4-^№Диэтиламинобензолбороновая кислота.
Раствор 10 г (43,8 ммоль) 4-бром-^№ диэтиланилина в 150 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78° С, и добавляют по каплям 30 мл (48,2 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития. Смесь перемешивают при -78°С в течение 60 мин, затем добавляют по каплям 15,2 мл (65,7 ммоль) триизопропилбората, и перемешивание продолжают в течение 60 мин. Охлаждающую баню убирают, и затем добавляют 75 мл воды и 5н. соляную кислоту до рН = 6, и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Водный слой отделяют, и органический слой экстрагируют два раза 1н. раствором гидроксида натрия, каждый раз по 25 мл. Объединенные водные экстракты подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН = 7. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают 20 мл метилового спирта, получают 2,8 г (33%) целевого соединения.
Б. К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,36 г (1,9 ммоль) вещества из примера 123А и 0,33 г (2,4 ммоль) карбоната калия в 4 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,07 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 10 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,38 г (61%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н· N О 8. Вычислено, %: С 68,00; Н 8,30; N 7,21. Найдено, %: С 67,70; Н 8,52; N 6,98.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 388.
Пример 124. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-1 -хлорметансульфонамид.
Раствор 0,4. г (1,7 ммоль) вещества из получения 6 и 0,27 мл (1,9 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°С. Добавляют раствор 0,15 мл (1,7 ммоль) метансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Ледяную баню убирают, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывают 10 мл 10% водного раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза смесью дихлорметана и эфира, 1:1, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд8Офильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,60 г (100%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Η17С1ΕNΟ28.
Вычислено, %: С 56,22; Н 5,01; N 4,10. Найдено, %: С 56,55; Н 5,27; N 4,10.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 341.
Пример 125. №2-(4-(4-(1-(2-(2-пропан) сульфониламино)пропил)фенил)фенил)пропил2-пропансульфонамид.
К раствору 1,3 г (2,5 ммоль) вещества из получения 40 и 0,65 г (5,0 ммоль) 3-хлор-6метилпиридазина в 10 мл толуола добавляют 0,14 г (0,12 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю и промывают 10 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,20 г (33%) целевого соединения.
Элементный анализ для С24Н3^2О48. Вычислено, %: С 59,97; Н 7,55; N 5,83. Найдено, %: С 59,67; Н 7,55; N 5,97.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 479.
Пример 126. Ы-2-(4-(4-(1-(2-(2-Пропаи) сульфониламино)этил)фенил)фенил)этил-2пропансульфонамид.
К раствору 1,5 г (4,9 ммоль) вещества из получения 47, 0,8 г (2,4 ммоль) гексаметилдио лова и 0,6 г (14,7 ммоль) хлорида лития в 20 мл диоксана добавляют 0,1 г (0,1 ммоль) тетракис(три-фенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю и промывают 10 мл этилацетата. Фильтрат промывают один раз 10 мл воды и сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (75 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,054 г (2,5%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н· N 0.8 Вычислено, %: С 58,38; Н 7,13; N 6,19. Найдено, %: С 58,54; Н 7,08; N 5,92.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 452. Пример 127. №2-(4-(4-(1-(2-Циано)этенил) фенил)фенил)этил-2-пропансульфонамид.
К раствору 1,5 г (8,4 ммоль) диэтилцианометилфосфоната в 15 мл тетрагидрофурана добавляют 8,4 мл (8,4 ммоль) 1М раствора бис(триметилсилил)амида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, и затем добавляют раствор вещества из примера 119 в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1 ч и промывают 20 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (М§80фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 5 мл дихлорметана, и полученное твердое вещество отфильтровывают, получают 1,2 г (56%) указанного соединения. Фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,5 г (23%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N О 8. Вычислено, %: С 67,77; Н 6,26; N 7,90. Найдено, %: С 67,50; Н 6,21; N 7,73.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 354. Пример 128. Гидрохлорид №2-(4-(4-(1-(3амино)пропил)фенил)фенил)этил-2-пропансульфонамида.
Раствор 0,47 г (1,3 ммоль) вещества из примера 127 и 0,32 г 5% палладия-на-угле в 75 мл этилового спирта и 3 мл 5 н соляной кислоты гидрируют в аппарате Парра для встряхивания при давлении водорода -413,7 кПа (60 ф/д2) при 50°С в течение 18 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 10 мл 1н. соляной кислоты и фильтруют. Перекристаллизация из ацетонитрила и метилового спирта дает 0,1 г (20%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Н2^2О28Л,85 НС1.
Вычислено, %: С 61,20; Н 7,67; N 7,14.
Найдено, %: С 61,06; Н 7,70; N 6,91.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 =
360.
100
Пример 129. ^2-(4-(4-(1-(3-(2-Пропан) сульфониламино)пропил)фенил)фенил)этил-2пропансульфонамид.
К раствору 0,09 г (0,2 ммоль) вещества из примера 128 и 0,07 мл (0,5 ммоль) триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляют 0,025 мл (0,2 ммоль) изопропилсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь промывают 5 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 5 мл этилацетата. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,050 г (53%) целевого соединения.
Элементный анализ для С23Н34^О482· 0,5СНС13.
Вычислено, %: С 53,62; Н 6,61; Ν 5,32.
Найдено, %: С 53,18; Н 6,78; Ν 4,97.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 466.
Пример 130. №2-(4-(3-Тиенил)фенил)пропил)ансульфонамид.
К раствору 0,21 г (0,9 ммоль) вещества из получения 53Б и 0,15 мл (1,0 ммоль) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 5 мл дихлорметана добавляют 0,10 мл (1,0 ммоль) 2-хлор-1этансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь промывают 5 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,2 г (71%) целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н^О282· 0,2СНС13.
Вычислено, %: С 55,10; Н 5,23; Ν 4,22.
Найдено, %: С 55,40; Н 5,10; Ν 4,20.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 306.
Пример 131. №2-(4-(3-Тиенил)фенил) пропилэтансульфонамид.
Газы из раствора 0,024 г (0,078 ммоль) вещества из примера 130 и 5 мг 5% палладия-наугле в 5 мл этилацетата вытесняют три раза водородом из баллона, и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфира и гексана, получают 0,024 г (99%) целевого соединения.
Элементный анализ для С!5Н^О282.
Вычислено, %: С 58,22; Н 6,19; Ν 4,53. Найдено, %: С 58,63; Н 5,71; Ν 4,32.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 310.
Пример 132. №2-(4-(3-Ацетилфенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 3,2 г (10,2 ммоль) вещества из получения 39, 2,0 г (12,2 ммоль) 3-ацетил бензолбороновой кислоты и 2,1 г (15,2 ммоль) карбоната калия в 28 мл диоксана и 7 мл воды добавляют 0,59 мл (0,51 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 30 мл воды и 30 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 2,4 г (66%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Н25NΟ38.
Вычислено, %: С 66,82; Н 7,01; Ν 3,89. Найдено, %: С 66,38; Н 6,96; Ν 3,73.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 359. Пример 133. Ν-2-(4-(3-(1-Гидроксиэтил) фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 132 в 5 мл этилового спирта добавляют 0,05 мл (1,4 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрируют в вакууме, и затем добавляют 10 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (40 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,3 г (65%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Н2^О38.
Вычислено, %: С 66,40; Н 7,53; Ν 3,87. Найдено, %: С 66,56; Н 7,65; Ν 3,92.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 361. Пример 134. №2-(4-(2-Бензотиенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,5 ммоль) вещества из получения 39, 0,3 г (1,9 ммоль) бензо [Ь]тиофен2-бороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 4 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 мл (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 10 мл этилацетата и промывают 10 мл солевого раствора. Органический слой отделяют и сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,08 г (14%) целевого соединения.
Элементный анализ для С20Н2зNΟ282·
0,1СНС13.
Вычислено, %: С 62,40; Н 6,07; Ν 3,63.
Найдено, %: С 62,63; Н 6,04; Ν 3,63.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 373.
Пример 135. №2-(4-(3,4-Дихлорфенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
101
102
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,4 г (1,9 ммоль) 3,4-дихлорбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90° С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (75 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,52 г (86%) целевого соединения. Вторая хроматография этого соединения (40 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,25 г (41%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^О^ОД. Вычислено, %: С 55,95; Н 5,48; N 3,62. Найдено, %: С 56,22; Н 5,28; N 3,56.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 385.
Пример 136. №2-(4-(4-Метилфенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,25 г (1,9 ммоль) 4-метилбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (30 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,42 г (82%) указанного соединения. Вторая хроматография этого соединения (25 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,24 г (46%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н25NО28.
Вычислено, %: С 68,80; Н 7,60; N 4,20. Найдено, %: С 69,11; Н 7,70; N 4,10.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 331.
Пример 137. №2-(4-(4-Хлорфенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,29 г (1,9 ммоль) 4-хлорбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0). Смесь греют при 90° С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 3 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и кон центрируют в вакууме. Хроматография остатка (35 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,36 г указанного соединения. Соединение для очистки перекристаллизовывают из простого эфира, получают 0,36 г (65%) целевого соединения.
Элементный анализ для С'НС'НОА. Вычислено, %: С 61,40; Н 6,30; N 3,98. Найдено, %: С 61,48; Н 6,11; N 3,62.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 351.
Пример 138. №2-(4-(2-Метилфенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,25 г (1,9 ммоль) 2-метилбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) . Смесь греют при 90° С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 4 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (30 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 0,35 г (68%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н25NО28. Вычислено, %: С 68,8; Н 7,60; N 4,20. Найдено, %: С 68,82; Н 7,75; N 4,23.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 331. Пример 139. №2-(4-(3,5-Дихлорфенил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,36 г (1,9 ммоль) 3,5-дихлорбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч, и затем добавляют 0,36 г (1,9 ммоль) 3,5-дихлорбензолбороновой кислоты.
Смесь греют при 90°С еще в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 10 мл воды и 10 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (35 г силикагеля, 10% этилацетата в толуоле) дает 0,36 г (60%) целевого соединения.
Элементный анализ для
Вычислено, %: С 55,90; Н 5,50; N 3,60. Найдено, %: С 56,22; Н 5,50; N 3,39.
Масс-спектр (полевая десорбция): М-1 = 385.
Пример 140. N-2-(4-(4-Трифторметилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,35 г (1,9 ммоль) 4-трифторметилбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль)
103
104 карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 4 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 20% этилацетата в гексане) дает 0,40 г (67%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н22Е^О28. Вычислено, %: С 59,20; Н 5,75; N 3,60. Найдено, %: С 59,14; Н 5,67; N 3,34.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 385.
Пример 141. №2-(4-(3-Трифторметилфенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества получения 39, 0,35 г (1,9 ммоль) 3-трифторметилбензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0).
Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 4 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 20% этилацетата в гексане) дает 0,44 г (73%) целевого соединения.
Элементный анализ для С19Н22Е^О28. Вычислено, %: С 59,20; Н 5,75; N 3,60. Найдено, %: С 59,20; Н 5,72; N 3,62.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 385.
Пример 142. №2-(4-(3-Нитрофенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из получения 39, 0,31 г (1,9 ммоль) 3-нитробензолбороновой кислоты и 0,3 г (2,3 ммоль) карбоната калия в 5 мл диоксана и 1 мл воды добавляют 0,09 г (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют 5 мл воды и 5 мл простого эфира. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 4 мл. Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 35% этилацетата в гексане) дает 0,40 г (71%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N 0.8. Вычислено, %: С 59,60; Н 6,12; N 7,73. Найдено, %: С 59,59; Н 6,07; N 7,74.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 362.
Пример 143. №2-(4-(3-Тиенил)фенил)пропил-1 -(2-метил)пропансульфонамид.
А. Изобутилсульфонилхлорид.
Раствор диизобутилдисульфида (13 г, 73 ммоль) в 100 мл воды охлаждают до 0°С. Через водный раствор барботируют газообразный хлор до тех пор, пока раствор не станет устойчиво желтым, и затем в течение 15 мин барботируют азот. Реакционную смесь разбавляют 100 мл простого эфира, и органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют три раза 30 мл простого эфира. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют, получают 12 г (52%) целевого соединения.
Б. К раствору 0,5 г (2,3 ммоль) вещества из получения 53Б и 0,42 мл (3,0 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,47 г (3,0 ммоль) вещества из примера 143А. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывают 20 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза простым эфиром, каждый раз по 5 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 30% этилацетата в гексане) дает 0,6 г (77%) целевого соединения.
Элементный анализ для С17Н2зNΟ282.
Вычислено, %: С 60,50; Н 6,87; N 4,15. Найдено, %: С 60,30; Н 6,88; N 4,07.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 337. Пример 144. №2-(4-(2-Бензотиазолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,4 г (0,7 ммоль) вещества из получения 40 и 0,13 г (0,7 ммоль) 2-хлорбензотиазола в 5 мл ксилола добавляют 0,016 г (0,02 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). Смесь греют при 120°С в течение 18 ч, и к смеси добавляют 0,010 г (0,02 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), и смесь греют при 120°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают, и добавляют 20 мл насыщенного раствора фторида калия, и перемешивают смесь в течение 1 ч. Смесь фильтруют, и органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,03 г (11%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н N О 8 .
Вычислено, %: С 60,93; Н 5,92; N 7,48. Найдено, %: С 61,24; Н 6,05; N 7,04.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 374.
Пример 145. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-2-метоксиэтансульфонамид.
Раствор 0,5 г (1,6 ммоль) вещества из примера 8 в 5 мл 2М раствора аммиака в метиловом спирте перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К раствору добавляют 2 мл
105
106 концентрированного гидроксида аммония, и продолжают перемешивание в течение 5 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане с 2% метилового спирта) дает 0,03 г (5%) целевого соединения.
Элементный анализ для С18Н22ΕNО38. Вычислено, %: С 61,52; Н 6,31; N 3,99. Найдено, %: С 65,02; Н 6,17; N 4,06.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 351.
Пример 146. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил)этилтрифторметансульфонамид.
Раствор 1,0 г (3,0 ммоль) вещества из примера 7В и 1,0 мл (7,6 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°С, и добавляют 0,32 мл (3,0 ммоль) трифторметансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смесь промывают 10 мл 10% раствора бисульфата натрия, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза дихлорметаном, каждый раз по 10 мл. Объединенные органические части сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 0,45 г (43%) целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н13Ε4NО28. Вычислено, %: С 51,87; Н 3,77; N 4,03. Найдено, %: С 53,45; Н 3,91; N 4,15.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 347.
Пример 147. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил)пропилтрифторметансульфонамид.
Готовят основной раствор 0,53 г (2,3 ммоль) вещества из получения 6 в 26 мл хлороформа, берут 1 мл, и загружают в 4-мл тефлоновый флакон, плотно закрывающийся крышкой. Во флакон добавляют 0,038 г (0,13 ммоль) сшитой на 2% поли-4-винилпиридиновой смолы и 11,5 мкл (0,11 ммоль) трифторметансульфонилхлорида. Флакон встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч, и затем добавляют 0,040 г (0,8 ммоль) аминометилполистирола, и флакон встряхивают в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через ватную пробку, и фильтрат концентрируют в вакууме, получают целевое соединение. ЯМР соответствует указанному соединению.
Ή ЯМР 300 МГц (СОС13) δ = 1,3 (д) .
Пример 148. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропилтрифторэтансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 12,2 мкл (0,11 ммоль) 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Ή ЯМР (СОС13) δ = 3,9 (м).
Пример 149. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропилбензолсульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 14,0 мкл (0,11 ммоль) бензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 370.
Пример 150. №2-(4-(2-Фторфенил)фенил) пропил-4-фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 21 мг (0,11 ммоль) 4-фторбензолсульфонилхлорида.
ЯМР соответствует указанному соединению. ' Н ЯМР (СПС13) δ = 4,3 (м).
Пример 151. №2-(4-(4-(2-(Этансульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 7,6 мкл (0,11 ммоль) этансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 451.
Пример 152. №2-(4-(4-(2-(1-Пропансульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 9,0 мкл (0,11 ммоль) 1-пропансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 465.
Пример 153. №2-(4-(4-(2-(1-Бутансульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 10,4 мкл (0,11 ммоль) 1-бутансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 479.
Пример 154. Ы-2-(4-(1-(2-(18-10-Камфорсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 20 мг (0,11 ммоль) 18-10-камфорсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 573.
Пример 155. ^2-(4-(1-(2-(1К-10-Камфорсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера и 20 мг (0,11 ммоль) 1К-10-камфорсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
107
108
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 573.
Пример 156. №2-(4-(1-(2-(2-Метоксикарбонилэтансульфониламино)этил)фенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 15 мг (0,11 ммоль) 2-карбометоксиэтансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): [М + Н20] = 528.
Пример 157. №2-(4-(1-(2-(2-Трифторэтансульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 8,8 мкл (0,11 ммоль) 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению. Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 505.
Пример 158. №2-(4-(1-(2-Бензолсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 14 мг (0,11 ммоль) бензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 499.
Пример 159. №2-(4-(1-(2-(Бензилсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 15 мг (0,11 ммоль) α-толуолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 513.
Пример 160. №2-(4-(1-(2-(Циклогексансульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 15 мг (0,11 ммоль) циклогексансульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 505.
Пример 161. №2-(4-(4-(2-(2-Фторбензолсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера и 15 мг (0,11 ммоль) 2-фторбензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 517.
Пример 162. №2-(4-(4-(2-(3-Трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 19 мг (0,11 ммоль) 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 567.
Пример 163. №2-(4-(4-(2-(4-Фторбензолсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 15 мг (0,11 ммоль) 4-фторбензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 517.
Пример 164. №2-(4-(4-(2-(2-Тиофенсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 14 мг (0,11 ммоль) 2-тиофенсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 505.
Пример 165. №2-(4-(4-(2-(4-Метоксибензолсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 16 мг (0,11 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М-1 = 529.
Пример 166. №2-(4-(4-(2-(4-Трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 20 мг (0,11 ммоль) 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление):
М-1 = 567.
Пример 167. №2-(4-(4-(2-(1-(5-Диметилами109
110 но)нафталинсульфониламино)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,5 г (1,4 ммоль) вещества из примера 50 и 22 мг (0,11 ммоль) дансилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 594.
Пример 168. №2-(4-(4-(2-(Бензамидо)этил) фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 15 мкл (0,11 ммоль) бензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 465.
Пример 169. №2-(4-(1-(2-(3-Метилбутанамидо)этил)-фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 13 мкл (0,11 ммоль) валерилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 445.
Пример 170. №2-(4-(4-(2-(4-Фторбензамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 13 мкл (0,11 ммоль) 4-фторбензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 483.
Пример 171. №2-(4-(4-(2-(3-Метоксибензамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 18 мг (0,11 ммоль) 3-метоксибензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 495.
Пример 172. №2-(4-(4-(2-(2-Тиофенамидо) этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 11 мкл (0,11 ммоль) 2-тиофенкарбонилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 471.
Пример 173. №2-(4-(4-(2-(3-Фторбензамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 13 мкл (0,11 ммоль) 3-фторбензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 483.
Пример 174. №2-(4-(4-(2-(4-Метоксибензамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 13 мкл (0,11 ммоль) 4-метоксибензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 495.
Пример 175. №2-(4-(4-(2-(2-Метилпропанамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 11 мкл (0,11 ммоль) изобутирилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 431.
Пример 176. №2-(4-(4-(2-(2-Метоксибензамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 16 мкл (0,11 ммоль) 2-метоксибензоилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 495.
Пример 177. №2-(4-(4-(2-(Фенилацетамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера 50 и 14 мкл (0,11 ммоль) фенилацетилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление): М+1 = 479.
Пример 178. №2-(4-(4-(2-(Ацетамидо)этил) фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают по способу примера 147 с использованием 1 мл основного раствора 0,6 г (1,8 ммоль) вещества из примера и 8 мкл (0,11 ммоль) ацетилхлорида. ЯМР соответствует указанному соединению.
Масс-спектр (электронное распыление):
М-1 = 401.
111
112
Пример 179. №2-(4-(№Бензамидо)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 60 (333 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают бензоилхлоридом (197 мг, 1,4 ммоль) и триэтиламином (140 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду (10 мл), и органические вещества экстрагируют простым эфиром (3 х 10 мл). Объединенную органическую фракцию промывают солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают сырой продукт, который затем очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане). Чистый продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой с дихлорметаном (5 мл, смесь 1:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют воду (10 мл), и органическую фракцию экстрагируют дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 248 мг (74%) целевого продукта. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
360.
Элементный анализ для СЭЬЛЭОА Теоретически: С 63,31; Н 6,71; N 7,77. Найдено: С 63,17; Н 6,67; N 7,73.
Пример 180. №2-(4-№(Ацетамидо)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 118 мг (75%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 60 и используя ацетилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
360.
Элементный анализ для С.ЬАОА Теоретически: С 56,35; Н 7,43; N 9,39. Найдено: С 57,36; Н 7,98; N 10,40.
Пример 181.
^2-(4-№(2-Фторбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение 160 мг (75%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 60 и используя 2-фторбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
378,3.
Элементный анализ для С13Н23Г^О38. Теоретически: С 60,30; Н 6,13; N 7,40. Найдено: С 59,51; Н 5,98; N 7,11.
Пример 182. ^2-(4^-(2-Фурилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 150 мг (47%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 60 и используя 2-фуроилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
352,3.
Элементный анализ для С17Н2ДО48. Теоретически: С 58,29; Н 6,33; N 7,99. Найдено: С 58,19; Н 6,81; N 7,25.
Пример 183. №2-(4-№(2-Тиенилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение 150 мг (33%) получают в виде твердого вещества по способу примера 1, исходя из продукта получения 7 и используя 2-тиофенхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
366.2.
Элементный анализ для С17Н22^О382· Теоретически: С 55,71; Н 6,05; N 7,64.
Найдено: С 55,59; Н 5,01; N 7,80.
Пример 184. \-2-(4А±(4-Винидбенза\1идо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 420 мг (56%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 60 и используя 4-винилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
387.2.
Элементный анализ для С^^^О^. Теоретически: С 65,26; Н 6,78; N 7,25. Найдено: С 64,99; Н 6,69; N 7,17.
Пример 185.
N-2-(4-N-(4-Йодбензамидо)фенил)пропил2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 610 мг (73%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 60 и используя 4-йодбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
487,2.
Элементный анализ для С^^ДЗ.
Теоретически: С 46,91; Н 4,73; N 5,76.
Найдено: С 47,13; Н 4,51; N 5,60.
Пример 186. ^2-(4-(4^-( 1-(2-(2-Пропан) сульфониламино)пропилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденный до 0°С раствор вещества из получения 67 (210 мг, 0,77 ммоль) в сухом ацетоне (5 мл) обрабатывают Ν-метилморфолином (120 мг, 1,2 ммоль) и изобутилхлорформиатом (120 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют, и полученное твердое вещество растворяют в ДМФА (5 мл). Смесь обрабатывают ани
113
114 лином из получения 58 (220 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют воду (10 мл), и органические вещества экстрагируют дихлорметаном (3 х 10 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт, который затем очищают посредством флэш-хроматографии (81О2, 30% ЕЮЛс в гексане), и получают 100 мг (25%) чистого продукта. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
509,8.
Элементный анализ для С24Н35И3О582. Теоретически: С 56,78; Н 6,55; И 8,28. Найдено: С 56,71; Н 6,64; И 8,01.
Пример 187. И-2-(4-И-(Циклогексанкарбоксамидо)фенил)пропил -2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 58 (20 мг, 0,08 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) в 4-мл тефлоновом флаконе, плотно закрывающемся крышкой, обрабатывают сшитой на 2% поли-4винилпиридиновой смолой (200 мг, 1,6 ммоль) и соответствующим хлорангидридом (1,2 экв, 0,096 ммоль). Флакон встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют на колонке с ионообменной смолой (предварительно заполненной 0,5 г 8СX 1211-3039,) для удаления непрореагировавшего анилина. К фильтрату добавляют аминометилполистирол (400 мг, 0,8 ммоль), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через ватную пробку, и фильтрат концентрируют, получают чистый амид. ЯМР амида всегда соответствует предполагаемому строению.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
366,3.
Пример 188.
И-2-(4-И-(4-Фторбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4фторбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
378,2.
Пример 189. И-2-(4-И-(3-Метилбензамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 3метилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
374.2.
Пример 190. И-2-(4-И-(3-Трифторметилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 3метилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
428.2.
Пример 191. И-2-(4-И-(2-Трифторметилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 2трифторметилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
428,2.
Пример 192.
И-2-(4-И-(3-Фторбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 3фторбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
378.2.
Пример 193. И-2-(4-И-(2-Метоксибензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 2метоксибензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
390.2.
Пример 194. И-2-(4-И-(3-Метоксибензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 3метоксибензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
390.2.
Пример 195. И-2-(4-И-(4-Трет-бутилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4трет-бутилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
416.2.
115
116
Пример 196.
N-2-(4-N-[2,4-Дифторбензамидо)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 2,4дифторбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
396.2.
Пример 197. N-2-(4-N-(4-Метоксибензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4метоксибензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
390.2.
Пример 198. N-2-(4-N-(4-Этилбензамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4этилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
388.2.
Пример 199. N-2-(4-N-(Циклобутилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя циклобутанкарбонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
338.2.
Пример 200. N-2-(4-N-(Фенилацетамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя фенилацетилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
374.2.
Пример 201. N-2-(4-N-(4-Метилбензамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4метилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
374,2.
Пример 202. N-2-(4-N-3-(5-Метил)изоксазолил)карбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя хлорангидрид 5-метил-3-изоксазоловой кислоты. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
365,2.
Пример 203. N-2-(4-N-((2-Фтор-4-трифторметил)бензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 2фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
446.1.
Пример 204. N-2-(4-N-(4-Трифторметилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4(трифторметил)бензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
444.1.
Пример 205. N-2-(4-N-(4-н-Бутоксибензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4-нбутилоксибензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
432.2.
Пример 206. N-2-(4-N-(Циклопропилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя циклопропанкарбонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
324.2.
Пример 207. N-2-(4-N-(Циклопентилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя циклопентанкарбонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 353.
Пример 208. N-2-(4-N-(Этилкарбоксамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя пропионилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
117
118
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 312.
Пример 209. №2-(4-№(Пропилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя бутаноилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 326.
Пример 210. №2-(4-№(5-Изоксазолилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя хлорангидрид 5-изоксазоловой кислоты. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 351.
Пример 211. Х2-(4-Х(2-Бензотиофенилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя хлорангидрид 2-бензотиофеновой кислоты. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 416.
Пример 212. №2-(4-№(4-Фенилбензамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4фенилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 436.
Пример 213. №2-(4-№(4-Пропилбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4пропилбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 402.
Пример 214. Х2-(4-Х(4-Цианобензамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4цианобензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 385.
Пример 215. №2-(4-№(4-Тиофенилацетамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, ис ходя из продукта получения 58 и используя 2тиофенацетилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 380.
Пример 216. №2-(4-№(4-(3-Фенил-5метил)изоксазолил)карбоксамидофенил)пропил2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя хлорангидрид 3-фенил-5-метил-4-изоксазоловой кислоты. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 441.
Пример 217. Х2-(4-Х(4-Морфолинилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4морфолинкарбонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 369.
Пример 218. Х2-(4-Х(Изоникотиниламидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя изоникотиноилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
361.
Пример 219.
№2-(4-№(3-Хлорбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 3хлорбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
395.
Пример 220.
№2-(4-№(4-Бромбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4бромбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
439,4.
119
120
Пример 221.
о л
С1---С у---Ζ Угг-/ 4---N--3--/ о н У СН3
N-2-(4-N-(4-Хлорбензамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 4хлорбензоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
395.
Пример 222. N-2-(4-N-(Метилоксалиламидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя метилоксалилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 343.
Пример 223. N-2-(4-N-(Феноксиацетамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя феноксиацетилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 391.
Пример 224. N-2-(4-N-(Акрилоиламидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя акрилоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 311.
Пример 225. N-2-(4-N-(5-Нитро-2-фурилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 5нитро-2-фуроилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
396.
Пример 226. N-2-(4-N-(6-Хлорникотинилкарбамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 6хлорникотинилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
396.
Пример 227. N-2-(4-N-(Пикониоилкарбамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, ис ходя из продукта получения 58 и используя пикониоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
362.
Пример 228. N-2-(4-N-(2-(8)-(-)-N-(Трифторацетил)пирролидинилкарбоксамидо)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта 58 и используя (8)-(-)-Л(трифторацетил)пролилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 450.
Пример 229. N-2-(4-N-(Пивалоилкарбамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя пивалоилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 341.
Пример 230. N-2-(4-N-(3-Ацетилфенилмочевина)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 58 (15 мг, 0,058 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) в 4-мл тефлоновом флаконе, плотно закрывающемся крышкой, обрабатывают 3-ацетилфенилизоцианатом (12 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь встряхивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют аминометилполистирольную смолу (150 мг, 0,3 ммоль), и перемешивают эту смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют на колонке с ионообменной смолой (предварительно заполненной 0,5 г 8СХ 1211-3039) для удаления непрорегировавшего анилина. Реакционную смесь фильтруют через ватную пробку, и фильтрат концентрируют, и получают 32 мг чистого амида. ЯМР продукта соответствует предполагаемому строению.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
417,5.
Пример 231. N-2-(4-N-(2-(2-Тиенил)этилмочевина)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 58 (15 мг, 0,058 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) в 4-мл тефлоновом флаконе, плотно закрывающемся крышкой, обрабатывают 2-(тиен-2-ил)этилизоцианатом (12 мг, 0,073 ммоль). Реакционную смесь встряхивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют аминометилполистирольную смолу (150 мг, 0,3 ммоль), и перемешивают эту смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют на колонке с ионообменной смолой (предварительно заполненной 0,5 г 8СХ 1211-3039) для удаления непрорегировавшего анилина. Реакционную смесь фильтруют через ватную пробку, и фильтрат концентрируют, и получают 26,5 мг чистого амида. ЯМР продукта соответствует предполагаемому строению.
121
122
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
409,6.
Пример 232. И-2-(4-(4-И-Бензилпиперазино)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 73 (80 мг, 0,18 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывают боранметилсульфидом (1М раствор в ТГФ, 3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 5н. раствором гидроксида натрия (5 мл) и метанолом (5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к смеси добавляют воду (10 мл). Органические вещества экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, получают сырое вещество, которое затем очищают посредством флэшхроматографии (81О2, 30% дихлорметана в ЕЮЛс), получают 34 мг (45%) чистого продукта. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция) : М+ = 436.
Элементный анализ для С23Н33Н3О8. Теоретически: С 66,47; Н 8,00; И 10,11. Найдено: С 65,72; Н 7,89; И 9,68.
Пример 233. И-2-(4-(4-Метилпиперазино) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 72 (80 мг, 0,18 ммоль) в муравьиной кислоте (0,7 мл) обрабатывают формальдегидом (0,7 мл, 37%). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют воду (10 мл). Доводят рН смеси до 10 посредством добавления 1н. раствора гидроксида натрия. Органические вещества экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (2 х 10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над карбонатом калия и концентрируют в вакууме, получают сырое вещество, которое затем очищают посредством флэшхроматографии (81О2, 10% метанола в дихлорметане), получают 46 мг (75%) чистого продукта. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 436.
Элементный анализ для С17Н29И3О28. Теоретически: С 60,14; Н 8,61; И 12,38. Найдено: С 59,31; Н 8,57; И 11,58.
Пример 234. И-2-(4-(2-Тиенил)метиламинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 58 (0,15 г, 0,42 ммоль) в метаноле (3 мл) и ледяной уксусной кислоте (1 капля) обрабатывают 2тиофенкарбоксальдегидом (0,031 г, 0,28 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин, и добавляют боргидрид натрия (0,015 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют воду (5 мл), и органические вещества экстрагируют метиленхлоридом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт реакции растворяют в метиленхлориде (3 мл), и добавляют ТФУ (5 капель). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, затем добавляют воду (3 мл). Органические вещества экстрагируют метиленхлоридом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой целевой продукт очищают посредством флэш-хроматографии (81О2, 30% ЕЮЛс в гексане), и получают 0,060 г (60%) чистого продукта. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 353.
Элементный анализ для С!7Н24И2О282 Теоретически: С 57,92; Н 6,86; И 7,95. Найдено: С 58,11; Н 6,71; И 7,79.
Пример 235. И-2-(4-(2-Фурил)метиламинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 80 мг (85%) получают в виде масла по способу примера 234, исходя из вещества из получения 58 и используя 2фуральдегид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 336.
Элементный анализ для С17Н24И2О38. Теоретически: С 60,69; Н 7,19; И 8,33. Найдено: С 60,52; Н 7,03; И 8,45.
Пример 236. И-2-(4-(3-Тиенил)метиламинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 70 мг (54%) получают в виде масла по способу примера 234, исходя из продукта получения 58 и используя 3тиофенкарбоксальдегид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
336,1.
Элементный анализ для С17Н24И2О38. Теоретически: С 60,69; Н 7,19; И 8,33. Найдено: С 60,89; Н 7,16; И 8,09.
Пример 237. И-2-(4-(3-Фурил)метиламинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение (40 мг, 21%) получают в виде масла по способу примера 234, исходя из продукта получения 58 и используя 3фуральдегид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+=
352.
123
124
Элементный анализ для С17Н24Ы2О282. Теоретически: С 57,92; Н 6,86; Ν 7,95. Найдено: С 57,80; Н 6,63; Ν 7,78.
Пример 238. N-2-(4-(2-Фторфенил)метиламино)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 52 мг (52%) получают в виде масла по способу примера 234, исходя из продукта получения 58 и используя 2-фторбензальдегид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Элементный анализ для С^Н^Е^О^.
Пример 239. Ν-244-Морфолинофенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 70 мг (47%) получают в виде масла по способу примера 65, исходя из продукта получения 39 (часть 1) и используя морфолин. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н26N2Ο38.
Пример 240. N-2-(4-(2-Фторфенил)метоксифенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 36 (0,3 г, 0,84 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) обрабатывают гидридом натрия (0,037 г, 0,92 ммоль) и 2фторбензилбромидом (0,17 г, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Добавляют воду (10 мл), и органические вещества экстрагируют эфиром (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции растворяют в метиленхлориде (20 мл), и добавляют ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляют воду (5 мл), и органические вещества экстрагируют метиленхлоридом (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Затем сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают в качестве чистого продукта 0,25 г (82%) белого твердого вещества. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 365.
Элементный анализ для С19Η24ЕNΟ38. Теоретически: С 62,44; Н 6,62; Ν 3,83. Найдено: С 62,42; Н 6,59; Ν 3,76.
Пример 241. N-2-(4-(2-ТеΊрагидрофурил) метоксифенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 150 мг (52%) получают в виде твердого вещества по способу примера 240, исходя из продукта получения 36 и используя тетрагидрофурфурилбромид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' =
341,1.
Элементный анализ для С17Η27NΟ48.
Теоретически: С 59,80; Н 7,97; Ν 4,10. Найдено: С 59,84; Н 8,00; Ν 3,80.
Пример 242. N-2-(4-Бензоилметилфенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор продукта получения 39 (1,0 г, 3,2 ммоль) в сухом обезгаженном тетрагидрофуране (25 мл) обрабатывают хлоридом палладия (0,028 г, 0,16 ммоль), три-о-толилфосфином (0,097 г, 0,32 ммоль), фторидом трибутилолова (1,0 г, 3,4 ммоль) и 1-фенил-1-(триметилсилокси)этиленом (1,0 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. К смеси добавляют воду (50 мл), и органический слой экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт, который затем очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), получают в качестве чистого продукта 0,28 г (24%) оранжевого твердого вещества. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (ионное распыление): М+1 = 360,0, М-1 = 358,0.
Элементный анализ для С20Η25NΟ38. Теоретически: С 66,82; Н 7,01; Ν 3,90. Найдено: С 66,86; Н 7,16; Ν 3,85.
Пример 243. N-2-(4-Ацетилфенил)пропил2-пропансульфонамид.
Охлажденный до -80°С раствор продукта получения 39 (2,0 г, 6,4 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) постепенно обрабатывают раствором н-ВиЫ (8,0 мл, 13,5 ммоль, 1,7М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивают при -80°С в течение 30 мин, и затем обрабатывают диметилацетамидом (0,6 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь обрабатывают при -80°С водным насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл). К смеси добавляют воду (30 мл), и органический слой экстрагируют эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают в качестве чистого продукта 1,0 г (55%) белого твердого вещества. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М' = 283,0.
Элементный анализ для С14Η21NΟ38. Теоретически: С 59,34; Н 7,47; Ν 4,94. Найдено: С 59,36; Н 7,65; Ν 5,10.
Пример 244. N-2-(4-Циклопропилкарбонилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденный до 0°С раствор продукта получения 67 (0,18 г, 0,63 ммоль) в ацетоне обрабатывают 4-метилморфолином (0,095 мл, 0,94 ммоль) и изобутилхлорформиатом (0,094 г, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и концентрируют в вакууме.
125
126
Полученное белое твердое вещество растворяют в ДМФА с цикл о про пил амин ом (0,040 г, 0,69 ммоль), и добавляют ΌΜΛΡ (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Добавляют воду (5 мл), и органические вещества экстрагируют метиленхлоридом (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают водным насыщенным раствором №Н8О. (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане), и получают в качестве чистого продукта 0,09 г (56%) белого твердого вещества. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
324.2.
Элементный анализ для С Н О· 8. Теоретически: С 59,23; Н 7,46; N 8,63. Найдено: С 59,35; Н 7,69; N 8,53.
Пример 245. №2-(4-Циклопентилкарбамоилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 90 мг (41%) получают в виде твердого вещества по способу примера 244, исходя из продукта получения 67 и используя циклопентиламин. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
352.2.
Элементный анализ для С Н N О· 8. Теоретически: С 61,33; Н 8,01; N 7,95. Найдено: С 61,08; Н 7,78; N 8,07.
Пример 246. №2-(4-(2-Фторфенил)карбамоилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение 105 мг (50%) получают в виде твердого вещества по способу примера 244, исходя из продукта получения 67 и используя 2-фторанилин. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 378.
Элементный анализ для С Н N О· 8. Теоретически: С 61,20; Н 6,42; N 7,14. Найдено: С 61,12; Н 6,27; N 6,87.
Пример 247. №2-(4-Бензилсульфониламинофенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 63 мг (82%) получают в виде твердого вещества по способу примера 179, исходя из продукта получения 58 и используя бензилсульфонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 396.
Пример 248. №2-(4-(2-Тиенил)сульфониламино)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 187, исходя из продукта получения 58 и используя 2 тиенилсульфонилхлорид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
428,2.
Примеры 249 и 250. №2-(4-(3-Оксоциклопентил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид (А) и №2-(4-(3-гидроксициклопентил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид (В).
Раствор вещества из получения 75 (0,15 г, 0,47 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) обрабатывают палладием-на-угле (0,02 г, 10 мол.%) в атмосфере водорода. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, и затем греют при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме. Смесь сырых названных в заголовке продуктов очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 70%
ЕЮАс в гексане), и получают 0,06 г (40%) первого целевого соединения (А) и 0,05 г (33%) второго целевого соединения (В).
ЯМР (А) соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 323.
Элементный анализ для С17Η25NΟ38. Теоретически: С 63,13; Н 7,91; N 4,33. Найдено: С 63,34; Н 7,76; N 4,30.
ЯМР (В) соответствует структуре целевого соединения. Масс-спектр (полевая десорбция): М+ = 325.
Элементный анализ для С17Η27NΟ38. Теоретически: С 62,74; Н 8,36; N 4,30. Найдено: С 62,54; Н 8,27; N 4,24.
Пример 251. №2-(4-(2-Гидрокси-2-фенил) этилфенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор целевого соединения примера 242 (65 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают боргидридом натрия (9 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, и постепенно добавляют воду (2 мл). Смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (5 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт разбавляют ЕЮАс и фильтруют через слой силикагеля в 2,5 см (1дюймовый), и концентрируют в вакууме, получают в качестве чистого продукта 61 мг (94%) бесцветного масла. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
361.
Элементный анализ для С20Η27NΟ38. Теоретически: С 66,45; Н 7,53; N 3,87. Найдено: С 66,36; Н 7,77; N 3,63.
Пример 252. №2-(4-Формилфенил)пропил2-пропансульфонамид.
Целевое соединение 1,18 г (68%) получают в виде твердого вещества по способу примера
243, исходя из продукта получения 39 и исполь127
128 зуя диметилформамид. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
269,3.
Элементный анализ для С13Н19КО38. Теоретически: С 57,97; Н 7,11; N 5,20. Найдено: С 57,78; Н 6,95; N 5,00.
Пример 253. N-2-(4-(1-Пирролидинил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Раствор вещества из получения 60 (0,17 г, 0,45 ммоль) в ДМФА (20 мл) обрабатывают дийодбутаном (0,15 г, 0,95 ммоль), а затем гидридом натрия (38 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь греют при 70°С в течение 4 ч. Добавляют воду (10 мл), и органические вещества экстрагируют простым эфиром (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 20% ЕЮАс в гексане), получают 0,10 г вещества в виде масла. Это масло разбавляют метиленхлоридом (10 мл), и добавляют ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляют воду (5 мл), и органическую часть затем промывают солевым раствором (5 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (8Ю2, 30% ЕЮАс в гексане) дает в качестве чистого продукта 20 мг (14%) белого твердого вещества. ЯМР соответствует структуре целевого соединения. Массспектр (полевая десорбция): М+ = 310,2.
Пример 254. N-2-(4-N-(Бензамидо)фенил)2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
К раствору амина из получения 82 (150 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламина (65 мг, 1,1, экв) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота, добавляют по каплям бензоилхлорид (87 мг, 1,1 экв) в дихлорметане (5 мл). Реакция завершается через 1 ч. Раствор промывают один раз Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, получают 206 мг твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 5:1, получают 141 мг (67%) вещества в виде кристаллов, т.пл. 202,5-204°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 375. Элементный анализ для С20Н26N2О38. Теоретически: С 64,14; Н 7,00; N 7,48. Найдено: С 64,20; Н 7,25; N 7,58.
Пример 255. N-2-(4-N-(Циклобутилкарбоксамидо)фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают циклобутанкарбонилхлоридом (48 мг, 1,1 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 4:1, получают 74 мг (57%) кристаллического вещества, т.пл. 186-188°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 353.
Элементный анализ для С18Н28N3О38. Теоретически: С 61,33; Н 8,01; N 7,95. Найдено: С 61,51; Н 7,77; N 7,80.
Пример 256. N-2-(4-N-(Пропаноиламидо) фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают пропаноилхлоридом (40 мг, 1,1 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 4:1, получают 75 мг (57%) кристаллического вещества, т.пл. 154-155°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 327.
Элементный анализ для С16Н26N2О38. Теоретически: С 58,87; Н 8,03; N 8,58. Найдено: С 58,96; Н 7,75; N 8,54.
Пример 257. N-2-(4-N-(2-Тиенилкарбоксамидо)фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) с обработкой 2-тиофенхлоридом (66 мг,
1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 2:1, получают 77 мг (55%) кристаллического вещества, т.пл. 183-185°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 381.
Элементный анализ для С18Н24N2Оз82. Теоретически: С 56,81; Н 6,36; N 7,36. Найдено: С 56,90; Н 6,57; N 7,39.
Пример 258. N-2-(4-N-(3-(5-Метил)изоксазолилкарбоксамидо)фенил)-2-метилпропил-2пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают хлорангидридом 5-метил-3-изоксазоловой кислоты (68 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 1:1, получают 83 мг (59%) кристаллического вещества, т.пл. 1181 20°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ 380.
Элементный анализ для С18Н25N3О48.
Теоретически: С 56,97; Н 6,64; N 11,07.
Найдено: С 57,11; Н 6,68; N 11,16.
Пример 259. N-2-(4-N-(Феноксиметилкарбоксамидо)фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
129
130
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают феноксиацетилхлоридом (76 мг,
1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 1:1, получают 80 мг (54%) кристаллического вещества, т.пл. 143-144°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 405.
Элементный анализ для С21Н 2 8^ О48. Теоретически: С 62,35; Н 6,98; N 6,93. Найдено: С 62,37; Н 6,83; N 6,74.
Пример 260. №2-(4-№(4-Этилбензамидо) фенил)-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают 4-этилбензоилхлоридом (76 мг,
1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 1:1, получают 68 мг (46%) кристаллического вещества, т.пл. 118-119°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 403.
Элементный анализ для СНАО38. Теоретически: С 65,64; Н 7,51; N 6,96. Найдено: С 65,84; Н 7,47; N 7,06.
Пример 261. №2-[4-№(Циклогексилкарбоксамидо)фенил]-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают циклогексанкарбонилхлоридом (51 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 3:1, получают 91 мг (65%) кристаллического вещества, т.пл. 203°-205°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 381.
Элементный анализ для С Н· N О· 8. Теоретически: С 63,13; Н 8,48; N 7,36. Найдено: С 63,41; Н 8,66; N 7,58.
Пример 262. №2-[4-№(Изоникотиниламидо)фенил]-2-метилпропил-2-пропансульфонамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 254, исходя из продукта получения 82 (100 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламина (90 мг, 2,2 экв), которые обрабатывают гидрохлоридом изоникотиноилхлорида (100 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 1:1, получают 90 мг (65%) кристаллического вещества, т.пл. 174-175°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 376.
Элементный анализ для С Н : N О· 8. Теоретически: С 60,78; Н 6,71; N 11,19. Найдено: С 61,01; Н 7,01; N 11,04.
Пример 263. №2-(4-№Бензамидо)фенил)пропил-2-диметилсульфамид.
К раствору амина из получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота, добавляют по каплям бензоилхлорид (61 мг, 1,2 экв) в дихлорметане (5 мл). Реакция завершается через 1 ч. Раствор промывают один раз Н2О, сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, и получают 139 мг твердого вещества. Вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 3:1, получают 70 мг (50%) вещества в виде кристаллов, т.пл. 146-148°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 362. Элементный анализ для С18Н23ЩО38. Теоретически: С 59,81; Н 6,41; N 11,63. Найдено: С 60,08; Н 6,36; N 11,45.
Пример 264. №2-(4-№(Циклобутилкарбоксамидо)фенил)пропил-^№диметилсульфамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают циклобутанкарбонилхлоридом (55 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 3:1, получают 55 мг (42%) кристаллического вещества, т.пл. 161-162°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 340.
Элементный анализ для С'Н АО38. Теоретически: С 56,61; Н 7,42; N 12,38. Найдено: С 56,91; Н 7,66; N 12,45.
Пример 265. №2-(4-№(Пропиониламидо) фенил)пропил-^№диметилсульфамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают пропионилхлоридом (40 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 4:1, получают 57 мг (51%) кристаллического вещества, т.пл. 109-110,5°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 314. Элементный анализ для С14Н23ЩО38. Теоретически: С 53,65; Н 7,40; N 13,41. Найдено: С 53,91; Н 7,48; N 13,41.
Пример 266. №2-(4-№(2-Тиенилкарбоксамидо)фенил)пропил-^№диметилсульфамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые
131
132 обрабатывают 2-тиофенхлоридом (70 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, 1:1, получают 62 мг (43%) кристаллического вещества, т.пл. 148-150°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 368. Элементный анализ для СцзН^^О^. Теоретически: С 52,30; Н 5,76; N 11,43. Найдено: С 52,59; Н 5,78; N 11,23.
Пример 267. N-2-(4-N-(3-(5-Метил)изоксазолилкарбоксамидо)фенил)пропил-Д№диметилсульфамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают хлорангидридом 5-метил-3изоксазоловой кислоты (70 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 4:1, получают 78 мг (55%) кристаллического вещества, т.пл. 138,5-140°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 367.
Элементный анализ для С16Н22N4О48. Теоретически: С 52,44; Н 6,05; N 15,29. Найдено: С 52,71; Н 6,20; N 15,28.
Пример 268. N-2-(4-N-(Феноксиметилкарбоксамидо)фенил)пропил-N,N-диметилсульфамид.
Целевое соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают феноксиацетилхлоридом (73 мг,
1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 9:1, получают 73 мг (48%) кристаллического вещества, т.пл. 120-121°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 392.
Элементный анализ для С19Н25N3О48. Теоретически: С 58,29; Н 6,44; N 10,73. Найдено: С 58,49; Н 6,22; N 10,45.
Пример 269. N-2-(4-N-(4-Этилбензамидо) фенил)пропил-N,N-диметилсульфамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (100 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 1,2 экв), которые обрабатывают 4-этилбензоилхлоридом (80 мг,
1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 2:1, получают 87 мг (57%) кристаллического вещества, т.пл. 131°-133°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 390.
Элементный анализ для С^Н^^ОД. Теоретически: С 61,67; Н 6,99; N 10,79. Найдено: С 61,49; Н 6,79; N 10,97.
Пример 270. №2-(4-№Изоникотиниламидо)фенил)пропил-N,N-диметилсульфамид.
Указанное соединение получают в виде твердого вещества по способу примера 263, исходя из продукта получения 84 (73 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламина (75 мг, 2,2 экв), которые обрабатывают гидрохлоридом никотиноилхлорида (78 мг, 1,2 экв). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси гексана с этилацетатом, 2:1, получают 70 мг (50%) кристаллического вещества, т.пл. 156-157°С. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М' 363. Элементный анализ для С^Н^^ОД. Теоретически: С 56,34; Н 6,12; N 15,46. Найдено: С 56,62; Н 5,80; N 15,17.
Пример 271. №2-(2-Тиен-3-ил-5-тиенил) пропил-2-пропансульфонамид.
A. (2-Ацетил-5-тиен-3-ил)тиофен.
Раствор 1,45 г (7,10 ммоль) 2-ацетил-5бромтиофена, 2,0 г (7,81 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты, 328 мг (0,28 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1,47 г (10,6 ммоль) карбоната калия в 32 мл диоксана и 8 мл воды греют при 90°С в течение 3 суток. Добавляют солевой раствор, и три раза осуществляют экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над N-1 ЗОфильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (300 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 1,10 г (74%) целевого соединения.
Б. 2-[2-(Т иен-3 -ил)-5 -тиенил] пропиламин.
К охлажденному до -15°С раствору 1,1 г (5,3 ммоль) вещества, полученного на стадии А, и 1,05 г (5,35 ммоль) тозилметилизоцианида в 18 мл ДМЭ медленно добавляют горячий раствор 1,07 г (9,54 ммоль) трет-бутоксида калия в 5 мл трет-бутанола. Смесь перемешивают при -5°С в течение 45 мин и в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляют воду, и три раза осуществляют экстракцию диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над №1 ЗО., фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество растворяют в 15 мл диэтилового эфира, и затем добавляют к суспензии 218 мг (5,75 ммоль) алюмогидрида лития в 5 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляют ^ЗО^ЮНЮ и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывают, а органический раствор концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, смесь этилацетата, гексана и метанола, 10:10:1) дает 250 мг (22%) целевого соединения.
B. К охлажденному до 0°С раствору 200 мг (0,89 ммоль) полученного на стадии Б вещества в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (0,15 мл, 1,07 ммоль), а затем изопропилсульфонилхлорид (0,12 мл, 1,07 ммоль). Ледяную баню убирают, и раствор перемешивают при
133
134 температуре окружающей среды в течение ночи. Органический раствор промывают 1н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над N1 8О., фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 61 мг (21%) целевого соединения.
Элементный анализ для С^^ОгБз. Вычислено, %: С 51,03; Н 5,81; N 4,25. Найдено, %: С 51,30; Н 5,81; N 4,25.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 329.
Пример 272. Ы-2-(2-Тиен-3-ил-4-тиенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Получают так, как в примере 271, с использованием 4,38 г (21,31 ммоль) 4-ацетил-2бромтиофена и 3 г (23,44 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты. После осуществления трех стадий получают общий выход 421 мг (6%).
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 329.
Пример 273. Ы-2-(2-Тиен-3-ил-5-пиридил) пропил-2-пропансульфонамид.
А. 2-(2-Тиен-3-ил-5-пиридил)пропаннитрил.
Раствор 960 мг (4,8 ммоль) 5-ацетил-2бромпиридина, 676 мг (5,28 ммоль) тиофен-3бороновой кислоты, 222 мг (0,19 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 995 мг (7,2 ммоль) карбоната калия в 13 мл диоксана и 3 мл воды греют при 90°С в течение ночи. Добавляют солевой раствор, и три раза осуществляют экстракцию этилацетатом. Органическую фазу сушат над N1 8Офильтруют и концентрируют в вакууме. К раствору неочищенного продукта и 475 мг (14,4 ммоль) цианида лития в 16 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляют 2,2 мл (14,4 ммоль) чистого диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляют воду, и осуществляют экстракцию раствором этилацетата в гексане, 1:1. Органический раствор сушат над N1 8Офильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в 10 мл ТГФ и добавляют по каплям к раствору йодида самария, полученного из 3,32 г (22,08 ммоль) самария и 3,89 г (13,8 ммоль) 1,2-дийодэтана. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2,5н. соляную кислоту, и осуществляют экстракцию диэтиловым эфиром три раза. Органическую фазу промывают 1н. раствором тиосульфата натрия. Органический раствор сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (100 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 225 мг (22%) целевого соединения.
Б. К раствору 214 мг (1 ммоль) вещества, полученного на стадии А, в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляют по каплям 0,11 мл 10М раствора в ТГФ комплекса борана с метилсульфидом (1,1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей сре ды в течение 2 ч. Затем добавляют 0,1 мл 10М раствора в ТГФ комплекса борана с метилсульфидом (1 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле (5 мл), и перемешивают в течение 10 мин. Раствор концентрируют в вакууме. Сырое вещество растворяют в дихлорметане (5 мл) и охлаждают до 0°С, добавляют триэтиламин (0,44 мл, 3,2 ммоль) и затем изопропилсульфонилхлорид (0,14 мл, 1,2 ммоль). Ледяную баню убирают и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 час. Органический раствор промывают 1н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (50 г силикагеля, 33% этилацетата в гексане) дает 25 мг (7%) целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М = 324. Пример 274. (+)-Ы-2К-(4-(3-тиенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
К раствору 0,75 г (3,5 ммоль) вещества из получения 102 и 0,60 мл (3,8 ммоль) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 10 мл дихлорметана при 0°С добавляют 0,40 мл (3,5 ммоль) 2-пропан сульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем промывают 10 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют один раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из метилового спирта дает 0,46 г (41%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н21ЫО282. Вычислено, %: С 59,41; Н 6,54; N 4,33. Найдено, %: С 59,69; Н 6,68; N 4,42.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 324. [а]о 20 = +42,55 (с = 0,99, СНС13).
Пример 275. (+)-Ы-28-(4-(3-Тиенил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид.
Следуя процедуре примера 274 и используя вещество из получения 103 вместо вещества из получения 102, получают 0,45 г (39%) целевого соединения.
Элементный анализ для С16Н21ЫО282. Вычислено, %: С 59,41; Н 6,54; N 4,33. Найдено, %: С 59,71; Н 6,35; N 4,43. Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 324. [а]о 20 = -43,98 (с = 1,05, СНС13).
Пример 276. (+)-Ы-2К-(4-(3-Тиенил)фенил) пропил-И.И-диметилсульфамид.
К раствору 0,1 г (0,46 ммоль) вещества из получения 102 и 0,07 мл (0,46 ммоль) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 10 мл дихлорметана при 0°С добавляют 0,05 мл (0,46 ммоль) Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем промывают 10 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и
135
136 водный слой экстрагируют один раз 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (10 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,04 г целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н20^О282. Вычислено, %: С 55,53; Н 6,21; Ν 8,63. Найдено, %: С 55,39; Н 6,08; Ν 8,50.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 325. [а]о 20 = +20,75 (с = 0,77, СНС13).
Пример 277. (-)-№28-(4-(3-Тиенил)фенил) пропил-№,№-диметилсульфамид.
Следуя процедуре примера 276 и используя вещество получения 103 вместо вещества получения 102, получают 0,02 г (13%) целевого соединения.
Элементный анализ для С15Н20^О282. Вычислено, %: С 55,53; Н 6,21; Ν 8,63. Найдено, %: С 55,31; Н 6,23; Ν 8,36.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+1 = 325. [а]о 20 = -25,81 (с = 1,24, СНС1з).
Пример 278. (+)-№2К-(4-(2-Пиридил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
А. (К)-2-(4-(2-пиридил)фенил-Ч-(трет-бутоксикарбонил)пропиламин. К раствору 1,0 г (3,2 ммоль) вещества из получения 92 и 1,2 г (3,2 ммоль) 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина в 10 мл диоксана добавляют 0,18 г (0,16 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0). Смесь греют при 1 00°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (150 г силикагеля, 25% этилацетата в гексане) дает 0,87 г (85 %) целевого соединения.
Б. К раствору 0,85 г (2,7 ммоль) вещества из примера 278А в 5 мл этилацетата добавляют 5 мл насыщенного хлористым водородом этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 5 мл метилового спирта и концентрируют в вакууме, а затем растворяют в 5 мл дихлорметана. К смеси добавляют 1,2 мл (8,4 ммоль) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, и раствор охлаждают до 0°С. К этой смеси добавляют 0,30 мл (2,7 ммоль) 2-пропансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем промывают 5 мл 1н. соляной кислоты, органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют три раза 5 мл дихлорметана. Объединенные органические части сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка (25 г силикагеля, 50% этилацетата в гексане) дает 0,49 г (57%) целевого соединения.
Элементный анализ для С Н Ν О 8. Вычислено, %: С 64,12; Н 6,96; Ν 8,80. Найдено, %: С 64,22; Н 6,71; Ν 8,82.
Масс-спектр: М+1 = 319. [а]о 20 = +40 (с = 1,0, СНС1з).
Пример 279. (-)-№28-(4-(2-Пиридил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Следуя процедуре примера 278 и используя вещество из получения 99 вместо вещества из получения 92, получают 0,36 г (47%) целевого соединения.
Элементный анализ для СН Ν О 8. Вычислено, %: С 64,12; Н 6,96; Ν 8,80. Найдено, %: С 63,93; Н 6,86; Ν 8,65.
Масс-спектр: М+1 = 319. [а]о 20 = -36 (с = 1,0, СНС1з).
Пример 280. №2-(4-Ч-Фенилоксалиламидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
Охлажденный до -78°С раствор вещества из примера 222 (0,28 г, 0,79 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывают фенилмагнийбромидом (0,27 мл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь слегка подогревают, чтобы растворить твердое вещество. Через 1 ч при -78°С добавляют еще фенилмагнийбромид (0,27 мл, 0,82 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят при -78°С 10% раствором хлорида аммония. Органические вещества экстрагируют простым эфиром (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт затем очищают посредством флэш-хроматографии (8Ю2, 30%
ЕЮАс в гексане), получают в качестве чистого продукта 0,31 г (46%) желтого масла. ЯМР соответствует структуре целевого соединения.
Масс-спектр (полевая десорбция): М+ =
389,3.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы К'-Ь-ЧЩОЩ2 I, где К1 представляет незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
    К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси(С1-С4)-алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или (С1-С4)-алкокси, или группу формулы КАХ. где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и
    Ь представляет (С2-С4)-алкиленовую цепь, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди (С1-С6)-алкила, арил-(С1-С6)-алкила, (С2С6)-алкенила, арил-(С2-С6)-алкенила и арила, или двумя заместителями, которые вместе с атомом углерода или атомами углерода, к кото137
    138 рым они присоединены, образуют (С3-С8)карбоциклическое кольцо;
    или его фармацевтически приемлемой соли для получения лечебного средства для потенцирования функции глутаматных рецепторов.
  2. 2. Применение по п.1, где К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-фторалкил, (С2-С6)-алкенил или группу формулы К3К4И, где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4) -алкил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу.
  3. 3. Применение по пп.1, 2, где Ь представляет группу формулы где два заместителя из числа К5, К6, К7 и К8 представляют водород, а остальные представляют независимо водород, (С1-С6)-алкил, арил(С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, арил-(С2-С6)алкенил или арил или вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо.
  4. 4. Применение по п.3, где К6 и К7 представляют водород, а каждый из К5 и К8 представляет независимо водород или (С1-С4)-алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо.
  5. 5. Применение по п.4, где К8 представляет (С1-С4)-алкил или К5 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где К2 представляет метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, 2-метилпропил, циклогексил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, этенил, проп-2-енил, метоксиэтил, фенил, 4-фторфенил или диметиламино.
  7. 7. Применение по п.6, где К2 представляет этил, 2-пропил или диметиламино.
  8. 8. Применение по любому из пп. 1-7, где К1 представляет нафтильную группу или фенильную, фурильную, тиенильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С)-Сю) -алкила; (С2С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; гидрокси-(С3-С8)-циклоалкила; оксо(С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1-С10)-алкила; (СНД^К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ИК10, СО, СОО, ОСО, СОИК11, ИК12СО, ИК12СОСОО или ОСОИК13, К9 представляет водород, (Ц-Сю)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, пир- ролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С19 10 11 12 13
    С10)-алкил, или К и К , К , К или К , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; И(С1 -С4)-алкилпиперазинила; Ы-фенил-(С ι -С4)алкилпиперазинила; тиенила; фурила; оксазолила; изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; дигидротиазолила; (С4 -С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолила; (С1 -С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила; тетрагидропиранила; индолила; бензофурила; бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы (Ьъ)т, где X2 представляет связь, О, ИН, 8, 8О, 8О2, СО, СН(ОН), СОИН, ИНСО, ИНСОИН, ИНСОО, СОСОИН, ОСН2СОИН или СН=СН, каждый из Ьа и Ьъ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, нитро, циано, гидроксиимино, (С1-Сю)-алкила, (С2-Сю)-алкенила, (С2-Сю)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, 4-(1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазинила), галоген-(С1С10)-алкила, циано-(С2-С10)-алкенила, фенила и (СНД^К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ИК16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОИК17, ИК18СО, ИН8О2, ИН8О2ИК17, ИНСОИН, ОСОИК19 или
    НК19СОО, К15 представляет водород, (С1-Сю)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-Сю)-галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (И-(С1-С4)-алкоксикарбонил)-(С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, (С1-С4)-алкила, галоген-(С1-С4)-алкила, ди(С1-С4)-алкиламино и (С1-С4)-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1-Сю)-алкил, или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, где К1 представляет нафтильную группу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди галогена; нитро; циано; (С1-Сю)-алкила; (С2-Сю)-алкенила; (С2С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; галоген- (С1-Сю)-алкила; (СНД^К9, где у равен 0 или
    139
    140 целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ^10, С0, С00, 0С0, ОТ^11, \1<кС0, 0С0NЯ13, Я9 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из Я10, Я11, Я12 и Я13 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил или Я9 и Я10, Я11, Я12 или Я13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; тиенила; фурила; оксазолила; изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила; тетрагидропиранила; индолила; бензофурила; бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы Я14-(Ьа)и-Х2(Бъ)т, где X2 представляет связь, О, NΗ, 8, 80, 802, СО, С0NΗ или N№0, каждый из Ба и Бъ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и Я14 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, нитро, циано, (С1-С10)-алкила, (С2-С10)-алкенила, (С2-С10)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, галоген-(С1-С10)алкила и (СН2)2Х3Я15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, NЯ16, СО, С00, 0С0, ОТ^17, N^^0, 0^^^, Я15 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из Я16, Я17, Я18 и Я19 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или Я15 и Я16, Я17, Я18 или Я19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азети динильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу.
  10. 10. Применение по п.8, где Я1 представляет
    2-нафтил или группу формулы где Я20 представляет галоген; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил; (С3-С8)-циклоалкил; гидрокси(С3-С8)-циклоалкил; оксо-(С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил; (СН2)уХ1Я9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ^10, С0, С00, 0С0, ОТ^11, N^^0, NЯ12С0С00 или 0С0NЯ13, Я9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3С10)-алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из Я10, Я11, Я12 и Я13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или Я9 и Я10, Я11, Я12 или Я13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; ^(С^СД-алкилпиперазинил; N фенил-(С1-С4)-алкилпиперазинил; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; дигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолил; тетрагидротиенил; тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группу формулы Я14-(^а)η-X2(Бъ)т, где X2 представляет связь, О, NΗ, 8, 80, 8О2, СО, СН(ОН), С0КН, КНС0, ^САН, N^00, ^^^, ОСН2СОИН или СН=СН, каждый из Ба и Бъ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и Я14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; 4-(1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазинила); галоген-(С1С10)-алкила; циано-(С2-С10)-алкенила; фенила; (СН2)^3Я15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ^16, СО, СН(ОН), С00, 0С0, ОТ^17, N^^0, N№0*
    N№0^^, ^САН, 0^^19 или
    NЯ19С00, Я15 представляет водород, (С1-С10)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-С10)-галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, ^-(СгСД-алкоксикарбонилНС^СД-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкокси, и каждый из Я16, Я17, Я18 и Я19 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил, или Я15 и Я16, Я17, Я18 или Я19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу;
    и Я21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу.
  11. 11. Применение по п.9, где Я1 представляет 2-нафтил или группу формулы где Я20 представляет галоген; нитро; циано; (С1С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил;
    (С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил;
    (СНД^Я9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, NЯ10, С0, С00,
    ОСО, ОТ^11, КК12С0 или 0^^13, Я9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)141
    142 алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; тетрагидротиенил; тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группу формулы К14-(Ьа)п-Х2-(Ьь)т, где X2 представляет связь, О, ЯН, 8, 80, 8О2, СО, СОЯН или ЯНСО, каждый из Ьа и Ьь представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; (С1-Сю)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1-Сю)-алкила; (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ΝΚ16, СО, СОО, ОСО, СОХК17, \К 8СО. ОСОЖ19'. К15 представляет водород, (С1-Сю)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С18) -циклоалкил и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
    К21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу.
  12. 12. Применение по п.11, где К1 представ- ляет 2-нафтил, 4-бромфенил, 4-бензамидофенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 4изобутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 4-изопропоксифенил, 4-циклопентилфенил, 4-циклогексилфенил, 4-(2-гидроксиметилфенил)фенил, 4-(4-гидроксиметилфенил) фенил, 4-(2-фурил)фенил, 4-(3-фурил)фенил, 4(2-тиенил)фенил, 4-(3-тиенил)фенил, 4-(пирролидин-1 -ил)фенил, 4-(пиперидин-1 -ил) фенил,
    3-хлор-4-пиперидин-1 -илфенил, 4-бензилокси- фенил, 4-(2-фторфенил)фенил, 4-(3-фторфенил) фенил, 4-(2-формилфенил)фенил, 4-(3-формилфенил)фенил, 4-(4-формилфенил)фенил, 4-(4метилфенил)фенил или 4-(2-метоксифенил)фенил.
  13. 13. Применение соединения формулы
    К1-Ь-ХН8О2К2 I, где К1 представляет незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
    К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (С1-С4)-алкилом или (С1-С4)-алкокси, или группу формулы Κ3Κ4Ν, где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и
    Ь представляет (С2-С4)-алкиленовую цепь, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди (С1-С6)-алкила, арил-(С1-С6)-алкила, (С2С6)-алкенила, арил-(С2-С6)-алкенила и арила, или двумя заместителями, которые вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)карбоциклическое кольцо;
    или его фармацевтически приемлемой соли, исключая транс -№метансульфонил-2-(3циклопентилокси-4-метоксифенил) циклопропиламин, для получения лечебного средства для лечения расстройств познавательной способности; невродегенеративных расстройств, связанных с возрастом деменций; возрастного нарушения памяти; нарушений движений; реверсирования состояний, вызванных лекарственными средствами; депрессии; дефицита внимания; гиперактивного нарушения с дефицитом внимания; психоза; нарушений познавательной способности, связанных с психозом; и психоза, вызванного лекарственными средствами.
  14. 14. Применение соединения формулы К’-Ь-ХН8О2К2 I, где К1 представляет незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу;
    К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)алкил, фенил, который является незамещенным или замещен галогеном, (С1-С4)-алкилом или (С1-С4)-алкокси, или группу формулы Κ3Κ4Ν, где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и
    Ь представляет (С2-С4)-алкиленовую цепь, незамещенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди (С1-С6)-алкила, арил-(С1-С6)-алкила, (С2С6)-алкенила, арил-(С2-С6)-алкенила и арила, или двумя заместителями, которые вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)карбоциклическое кольцо;
    или его фармацевтически приемлемой соли, исключая транс -№метансульфонил-2-(3циклопентилокси-4-метоксифенил) циклопро143
    144 пиламин, для получения лечебного средства для улучшения памяти или способности к обучению.
  15. 15. Соединение формулы к0 к6
    I I К1__ с_ С-ынЗОзК2 1а к5 к7 где К1 представляет нафтильную группу или фенильную, фурильную, тиенильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными, независимо, среди галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)циклоалкила; гидрокси-(С3-С8)-циклоалкила; оксо-(С3 -С8)-циклоалкила; галоген-(С ι -С 10)алкила; (СН2)уХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ИК10, СО, СОО, ОСО, СОКК11, КК12СО, ^^СОСОО или ΟСΟNК13, К9 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; N (С1-С4)-алкилпиперазинила; №фенил-(С1-С4)алкилпиперазинила; тиенила; фурила; оксазолила; изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; дигидротиазолила; (С 1 -С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолила; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила; тетрагидропиранила; индолила; бензофурила; бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы К14-(Ьа)п-Х2(Ьь)т, где X2 представляет связь, О, NΗ, 8, 8О, ЗО2, СО, СН(ОН), СОХ 1, МНСО, ^СОХН, МНСОО, СОСОХН, ОСХСОЯН или СН=СН, каждый из Ь2 и Ьь представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0 и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, нитро, циано, гидроксиимино, (С1-С10)-алкила, (С2-С10)-алкенила, (С2-С10)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, 4-(1,1диоксотетрагидро-1,2-тиазинила), галоген-(Сг С10)-алкила, циано-(С2-С10)-алкенила, фенила и (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, NК16, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОХК17, ХК/УО, ХНЗО^ NΗ8Ο2 ХК17, ^^^, ОСОНК19 или яХСОО, К15 представляет водород, (С1-С10)-алкил, фенил(С1-С4)-алкил, (С1-С10)-галогеналкил, (С1-С4)алкоксикарбонил-(С 1 -С4)-алкил, (С 1 -С4)-алкилсульфониламино-(С 1 -С4)-алкил, (N-(01 -С4)алкоксикарбонил)-(С 1 -С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4 )-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу;
    К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)-фторалкил, (С1-С6)-хлоралкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)алкил или группу формулы УкХ, где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу; и любой из К5 и К8 представляет (С1-С6)-алкил или два из К5 и К8 вместе с атомом углерода или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (С3-С8)-карбоциклическое кольцо; а остальные из числа К5, К6, К7 и К8 представляют водород;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.15, где
    К1 представляет нафтильную группу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными независимо среди галогена; нитро; циано; (С1-С10) -алкила; (С2-С10)алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)циклоалкила; галоген-(С1-С10)-алкила; (СН2)уХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, У , СО, СОО, ОСО, СОХК11, ХК/УО, ОСО^13, К9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; тиенила; фурила; оксазолила; изоксазолила; пиразолила; имидазолила; тиазолила; пиридила; пиридазинила; пиримидинила; дигидротиенила; дигидрофурила; дигидротиопиранила; дигидропиранила; тетрагидротиенила; тетрагидрофурила; тетрагидротиопиранила;
    тетрагидропиранила; индолила; бензофурила;
    бензотиенила; бензимидазолила; и группы формулы ^-(^^^-(^^, где X2 представляет связь, О, NΗ, 8, 8О, ЗО2, СО, СОЯН или ЯНСО, каждый из Ьа и Ьь представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и
    К14 представляет фенильную группу, которая
    145
    146 является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, нитро, циано, (С1-С10)-алкила, (С2-С10)-алкенила, (С2-С10)-алкинила, (С3-С8)-циклоалкила, галоген-(С1-С10)-алкила и (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, КК16, СО, СОО, ОСО, СОКЕ17, т^СО, ΟСΟNК19, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
    К2 представляет (С1-С6)-алкил, (С1-С6)фторалкил, (С2-С6)-алкенил или группу формулы К3К4^ где каждый из К3 и К4 представляет независимо (С1-С4)-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены; образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолино-, пиперазинильную, гексагидроазепинильную или октагидроазоцинильную группу.
  17. 17. Соединение по п.15, где К8 представляет метил или этил или К5 и К8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
  18. 18. Соединение по любому из пп. 15-17, где К1 представляет 2-нафтил или группу формулы где К20 представляет галоген; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил; (С3-С8)-циклоалкил; гидрокси(С3-С8)-циклоалкил; оксо-(С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил; (СН2)уХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, НЕ10, СО, СОО, ОСО, СО^11, т^СО, NК12СΟСΟΟ, ΟСΟNК13, К9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)алкинил, пирролидинил, тетрагидрофурил, морфолино или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; N-(С1-С4)-алкилпиперазинил; N фенил-(С1-С4)-алкилпиперазинил; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; дигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдигидротиазолил; (С1-С4)-алкоксикарбонилдиметилдигидротиазолил; тетрагидротиенил; тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группу формулы К14-(Ьа)п-Х2(Ьъ)т, где X2 представляет связь, О, NН, 8, 8О, 8О2 СО, СОИН, ИНСО, ПЕСОИН, N1СОО, СОСОИН, ΟСН2СΟNН или СН=СН, каждый из Ба и Ьъ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную или гетероароматическую группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; гидроксиимино; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; 4-(1,1 -диоксотетрагидро-1,2-тиазинила); галоген-(С1-С10)-алкила; циано-(С2-С10)-алкенила; фенила;
    (СН2^Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ^^, СО, СН(ОН), СОО, ОСО, СОМК17, т^СО, NН8Ο2,
    NН8Ο2NК17, ОСО^19 или
    NК19СΟΟ, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, фенил-(С1-С4)-алкил, (С1-С10)-галогеналкил, (С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (N-(С1-С4)-алкоксикарбонил)-(С1-С4)-алкилсульфониламино-(С1-С4)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил, (С3-С8)-циклоалкил, камфорил или ароматическую или гетероароматическую группу, которая не замещена или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена, (С1-С4)-алкила или (С1-С4)-алкокси, и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
    К21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу.
  19. 19. Соединение по любому из пп. 15-17, где К1 представляет 2-нафтил или группу формулы где К20 представляет галоген; нитро; циано; (С1С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил; (С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил;
    (СНЦ^К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, NК10, СО, СОО, ОСО, СО^11, ^К^СО, ОСО^13, К9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; тетрагидротиенил; тет147
    148 рагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группу формулы К14(Еа)п-Х2-(ЬЬ)т, где X2 представляет связь, О, N4, 8, 8О, 8О2, СО, ССЖН или \’НС( О каждый из Ьа и ЬЬ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1С10)-алкила; (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, КН16, СО, СОО, ОСО, СОКИ17, кк18со, ОСОNΚ1д, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
    К21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу.
  20. 20. Соединение по п.19, где К1 представля- ет 2-нафтил, 4-бромфенил, 4-бензамидофенил,
    4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 4-изобутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 4изопропоксифенил, 4-циклопентилфенил, 4- циклогексилфенил, 4-(4-(гидроксиметил)фенил) фенил, 4-(2-(гидроксиметил)фенил)фенил, 4-(2фурил)фенил, 4-(3-фурил)фенил, 4-(2-тиенил) фенил, 4-(3-тиенил)фенил, 4-(пирролидин-1 ил)фенил, 4-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-хлор-4пиперидин-1 -илфенил, 4-бензилоксифенил, 4-(2фторфенил)фенил, 4-(3-фторфенил)фенил, 4-(2формилфенил)фенил, 4-(3-формилфенил)фенил, 4-(4-формилфенил)фенил, 4-(4-метилфенил)фенил или 4-(2-метоксифенил)фенил.
  21. 21. Соединение по любому из пп. 15-20, где К2 представляет метил, этил, пропил, 2-пропил, 2-метилпропил, циклогексил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, этенил, проп-2енил, метоксиэтил или диметиламино.
  22. 22. Соединение по п.21, где К2 представляет этил, 2-пропил или диметиламино.
  23. 23. Соединение по п.15, выбранное из группы
    N-2-(4-(3-тиенил)фенилпропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-(3-тиенил)фенилпропилдиметилсульфамид;
    N-2-(4-циклопентилфенил)пропил-2пропансульфонамид;
    N-2-(4-(4-(2-метансульфонамидоэтил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-(5-бром[1,2,4]оксадиазол-3-ил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-(5-(2-метил)тетразолил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-(4-аминофенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид;
    N-2-(4-(3-(5-(2-гидрокси)этил)изоксазолил) фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    №2-(4-(5-(3-бром)изоксазолил)фенил) пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-(2-пиридил)фенил)пропил-2пропансульфонамид;
    N-2-(4-(4-(2-(ацетамидо)этил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(бензамидо)фенил)пропил-2пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(4-этилбензамидо)фенил)пропил2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(циклобутилкарбоксамидо)фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(5-изоксазолилкарбоксамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-0 -N-(6 -хлорникотинилкарбамидо) фенил)пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(пикониоилкарбамидо)фенил) пропил-2-пропансульфонамид;
    N-2-(4-N-(бензамидо)фенил)пропил-2диметилсульфамид;
    Х2-(2-тиен-3 -ил-5 -тиенил)пропил-2пропансульфонамид;
    (+)-N-2Κ-(4-(3-тиенил)фенил)пропил-2пропансульфонамид, и их фармацевтически приемлемые соли.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 15-23 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  25. 25. Способ получения соединения по любому из пп. 15-23, включающий взаимодействие соединения формулы
    Г г
    ЫН2 н5 & с соединением формулы
    К28О2Х где Х представляет отщепляющийся атом или группу с последующим, при необходимости и/или желании, образованием фармацевтически приемлемой соли.
  26. 26. Соединение, представляющее собой N
    2-(4-(4-(2-метансульфонамидоэтил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение, представляющее собой N 2-(4-(4-(2-метансульфонамидоэтил)фенил)фенил)пропил-2-пропансульфонамид.
  28. 28. Соединение формулы
    II
    III, где К20 представляет галоген; нитро; циано; (С1С10)-алкил; (С2-С10)-алкенил; (С2-С10)-алкинил;
    149
    150 (С3-С8)-циклоалкил; галоген-(С1-С10)-алкил;
    (СН2)уХ1К9, где у равен 0 или целому числу от 1 до 4, X1 представляет О, 8, ^К10, СО, СОО, ОСО, СОКИ11, КК12СО, ОСОКИ13, К9 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил, и каждый из К10, К11, К12 и К13 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К9 и К10, К11, К12 или К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; тиенил; фурил; оксазолил; изоксазолил; пиразолил; имидазолил; тиазолил; пиридил; пиридазинил; пиримидинил; дигидротиенил; дигидрофурил; дигидротиопиранил; дигидропиранил; тетрагидротиенил; тетрагидрофурил; тетрагидротиопиранил; тетрагидропиранил; индолил; бензофурил; бензотиенил; бензимидазолил; и группу формулы К14(Ьа)п-Х2-(Ьъ)т, где X2 представляет связь, О, NΗ, 8, 8О, 8О2, СО, СΟNΗ или NΗСΟ, каждый из Га и Г1’ представляет (С1-С4)-алкилен, один из η и т равен 0 или 1, а другой равен 0, и К14 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)-алкенила; (С2-С10)алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1С10)-алкила; (СН2)2Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, КИ16, СО, СОО, ОСО, СОКИ17, КИ18СО, ΟСΟNК19, К15 представляет водород, (С1-С10)алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)-алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1С10)-алкил, или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу; и
    К21 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С4)-алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по п.28, где К21 представляет водород.
  30. 30. Соединение по п.28, где К20 представляет К14-(Ьа)п-Х2-(Ьъ)т.
  31. 31. Соединение формулы где К14 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями из числа галогена; нитро; циано; (С1-С10)-алкила; (С2-С10)алкенила; (С2-С10)-алкинила; (С3-С8)-циклоалкила; галоген-(С1-С10)-алкила; (СН2^Х3К15, где ζ равен 0 или целому числу от 1 до 4, X3 представляет О, 8, ΗΗ16, СО, СОО, ОСО, СОДК NК18СΟ, ΟСΟNК19, К15 представляет водород, (С1-С10)-алкил, (С3-С10)-алкенил, (С3-С10)алкинил или (С3-С8)-циклоалкил и каждый из К16, К17, К18 и К19 представляет независимо водород или (С1-С10)-алкил или К15 и К16, К17, К18 или К19 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолиногруппу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Соединение по п.31, где К14 представляет фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена.
  33. 33. Соединение формулы где К14 представляет фенил, замещенный двумя атомами галогена;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 34. Соединение формулы где К14 представляет фенил, замещенный двумя атомами галогена.
EA199900719A 1997-02-04 1998-01-30 Сульфонамидные производные EA001919B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9702194.3A GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-02-04 Sulphonide derivatives
PCT/US1998/001881 WO1998033496A1 (en) 1997-02-04 1998-01-30 Sulphonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900719A1 EA199900719A1 (ru) 2000-02-28
EA001919B1 true EA001919B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=10807015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900719A EA001919B1 (ru) 1997-02-04 1998-01-30 Сульфонамидные производные

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6303816B1 (ru)
EP (2) EP1528055A2 (ru)
JP (1) JP2001511781A (ru)
KR (1) KR20000070753A (ru)
CN (1) CN1251523A (ru)
AR (1) AR011623A1 (ru)
AT (1) ATE284385T1 (ru)
AU (1) AU760056B2 (ru)
BR (1) BR9807297A (ru)
CA (1) CA2278790A1 (ru)
CO (1) CO5080767A1 (ru)
DE (1) DE69827984T2 (ru)
DK (1) DK0860428T3 (ru)
EA (1) EA001919B1 (ru)
ES (1) ES2232914T3 (ru)
GB (1) GB9702194D0 (ru)
HU (1) HUP0002208A3 (ru)
ID (1) ID22500A (ru)
IL (1) IL130970A (ru)
NO (1) NO993667L (ru)
NZ (1) NZ336559A (ru)
PE (1) PE72899A1 (ru)
PL (1) PL334963A1 (ru)
PT (1) PT860428E (ru)
SI (1) SI0860428T1 (ru)
TR (1) TR199902368T2 (ru)
UA (1) UA71892C2 (ru)
WO (1) WO1998033496A1 (ru)
ZA (1) ZA98842B (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
EE04156B1 (et) * 1997-04-28 2003-10-15 Texas Biotechnology Corporation Sulfoonamiidid endoteliini vahendatud haiguste ravimiseks
FR2763331B1 (fr) * 1997-05-16 1999-06-25 Rhodia Chimie Sa Procede de synthese de sulfonimides et de leurs sels
AU741742B2 (en) 1998-02-24 2001-12-06 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
AU5239899A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Amidophosphate derivatives
AU5239999A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
PE20000944A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
AU5235699A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6387954B1 (en) 1998-07-31 2002-05-14 Eli Lilly And Company Alkenyl sulphonamide derivatives
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
PE20000943A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
WO2000006537A1 (en) * 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
CA2339099A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Macklin Brian Arnold Sulfonamide derivatives
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
BR0010183A (pt) 1999-04-30 2002-01-08 Lilly Co Eli Derivados de monofluoroalquila
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US6800651B2 (en) * 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
AU2001241512A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6984756B2 (en) * 2000-05-19 2006-01-10 Eli Lilly And Company Process for preparing biphenyl compounds
US6720357B2 (en) 2000-05-19 2004-04-13 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU2001261023A1 (en) * 2000-05-24 2001-12-03 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the treatment of obesity
AU2001262932A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-17 Eli Lilly And Company (bis)sulfonamide derivatives
ES2225558T3 (es) 2000-06-13 2005-03-16 Eli Lilly And Company Derivados de sulfonamida.
US20040198833A1 (en) * 2000-08-31 2004-10-07 Bender David Michael Acetylenic sulfonamide derivatives
WO2002022579A2 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
EP1334087A1 (en) * 2000-10-13 2003-08-13 Eli Lilly And Company Cycloalkylfluorosulfonamide derivatives
CA2446161A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Emanuele Sher Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
JP2002338538A (ja) * 2001-05-21 2002-11-27 Takeda Schering-Plough Animal Health Kk 新規スルホンアミド誘導体およびそれを含む魚類用抗寄生虫薬
EP1395550B1 (en) * 2001-05-30 2005-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
JP2004530708A (ja) * 2001-06-05 2004-10-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー スルホンアミド誘導体
EP1438036A2 (en) * 2001-10-12 2004-07-21 Eli Lilly And Company Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7005549B2 (en) * 2003-01-06 2006-02-28 Hobson David W Peracid precursors for antimicrobial use
US7307191B2 (en) * 2003-01-06 2007-12-11 Oh Technologies Llp Organic peroxyacid precursors
US7615187B2 (en) * 2003-01-06 2009-11-10 D H Technologies, LLP Organic peroxyacid precursors
JP2006523707A (ja) * 2003-04-15 2006-10-19 アストラゼネカ アクツィエボラーグ 治療化合物
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
US7625932B2 (en) 2003-10-08 2009-12-01 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
ATE517867T1 (de) * 2005-02-15 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
US7910179B2 (en) * 2005-11-23 2011-03-22 Lg Chem, Ltd. Vinylsulfone derivative, liquid crystal composition comprising the same and compensation film using the same liquid crystal composition
US20070293573A1 (en) * 2006-02-24 2007-12-20 Eric Gouaux Glu2 receptor modulators
CN101541741A (zh) * 2006-12-11 2009-09-23 伊莱利利公司 Ampa受体增强剂
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR101486618B1 (ko) * 2007-11-01 2015-01-26 우베 고산 가부시키가이샤 설폰산 페닐 화합물, 그것을 사용한 비수 전해액 및 리튬 전지
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20130253022A1 (en) * 2010-11-30 2013-09-26 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Novel fluorinated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
CN107266382B (zh) * 2011-12-27 2020-10-27 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物
WO2013112323A1 (en) 2012-01-23 2013-08-01 Eli Lilly And Company Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors
US8993568B2 (en) 2012-01-31 2015-03-31 Eli Lilly And Company Morpholinyl derivatives useful as MOGAT-2 inhibitors
WO2013130501A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bivalent ampa receptor positive allosteric modulators
CN104379563B (zh) 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
EA201590696A1 (ru) 2012-11-06 2015-08-31 Эли Лилли Энд Компани Новые бензилсульфонамидные соединения, подходящие в качестве ингибиторов mogat-2
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CN103145637A (zh) * 2013-03-17 2013-06-12 石家庄学院 3-苯基-5-溴-1,2,4-噁二唑衍生物的合成新工艺
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
CN110577512B (zh) * 2019-09-20 2021-01-26 河南大学 非对称结构5-烷氧基-2,3′-联噻吩及溴代衍生物的制备方法
EP4151616A4 (en) * 2021-04-26 2023-12-20 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF
CN114436911B (zh) * 2022-03-17 2023-04-28 南京林业大学 一种樟脑磺酰苄胺类化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640160A (ru)
US2193015A (en) * 1939-05-24 1940-03-12 Eastman Kodak Co Developer containing sulphonamide groups
US2548574A (en) * 1947-02-27 1951-04-10 Eastman Kodak Co Sulfonamide substituted p-phenylenediamines containing o-alkoxy groups as silver halide photographic developers
US2592363A (en) * 1947-05-23 1952-04-08 Eastman Kodak Co P-phenylenediamine developer containing nu-alkylacetamido ethyl substituent
US2618656A (en) * 1950-04-29 1952-11-18 Eastman Kodak Co (alkylsulfonamidoalkyl) arylhydrazines
US2652428A (en) * 1951-05-05 1953-09-15 Eastman Kodak Co N-alkyl-n-(beta-methylsulfonamidoethyl)-p-aminophenols
BE636655A (ru) 1962-09-14
US3147305A (en) 1962-09-14 1964-09-01 Smith Kline French Lab 2-phenylcyclopropylsulfamides
CH452504A (de) * 1962-11-20 1968-03-15 Ciba Geigy Neues Sulfamid
DE1240853B (de) 1962-12-06 1967-05-24 Smith Kline French Lab Verfahren zur Herstellung von Sulfurylamiden
US3257337A (en) 1962-12-31 1966-06-21 Hooker Chemical Corp Phosphorus containing polyurethane compositions
US3267139A (en) 1963-09-24 1966-08-16 Smith Kline French Lab Nu'-trimethylacetyl-nu-phenylalkyl-sulfamides and-phenylcyclopropylsulfamides
US3629332A (en) 1969-01-29 1971-12-21 Minnesota Mining & Mfg N-(aralkyl)fluoroalkanesulfonamides
US3860723A (en) 1972-02-09 1975-01-14 Smithkline Corp Methods and compositions for increasing feed intake of animals
JPS4929179A (ru) * 1972-07-07 1974-03-15
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
JPS6053022B2 (ja) 1977-04-07 1985-11-22 ウェルファイド株式会社 ピリダジノン誘導体
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2421880A1 (fr) * 1978-04-06 1979-11-02 Oreal Nouvelles paraphenylenediamines utilisables en teinture capillaire dite d'oxydation
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4401663A (en) * 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
DE3535167A1 (de) 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
IL83230A (en) 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
JPH01175962A (ja) 1987-12-28 1989-07-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニル酢酸誘導体
EP0325245B1 (en) 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
US4971620A (en) 1988-01-28 1990-11-20 Mitsubishi Kasei Corporation Sulfonamide and herbicide containing the same as active ingredient
DE3821540A1 (de) 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
JPH0272150A (ja) * 1988-09-06 1990-03-12 Otsuka Pharmaceut Factory Inc スルホンアミド誘導体
US5160449A (en) 1989-11-02 1992-11-03 Dow Corning Corporation Shampoo suspension containing amine functional polydiorganosiloxane
JPH0449230A (ja) 1990-06-19 1992-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd トロンボキサンＡ↓ｚ拮抗剤
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1992008696A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-29 Dunlena Pty. Limited Herbicides
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU3361693A (en) * 1992-01-23 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine
US5521219A (en) * 1992-08-25 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ES2118333T3 (es) 1993-12-09 1998-09-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados del acido naftilacetico como agonistas y antagonistas de pgez.
US5483237A (en) 1994-01-31 1996-01-09 At&T Corp. Method and apparatus for testing a CODEC
RU2140411C1 (ru) * 1994-05-04 1999-10-27 Новартис Аг Амиды n-сульфонил- и n-сульфиниламинокислот в качестве микробицидов
WO1996005818A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds active at metabotropic glutamate receptors useful for treatment of neurological disorders and diseases
EP0811375B1 (en) 1995-02-21 2001-01-03 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Glutamic acid receptor agonist
MY132385A (en) 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives
US6310095B1 (en) * 1995-11-06 2001-10-30 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
AU5235699A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU5239999A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclyl sulphonamide derivatives
PE20000943A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
AU5239899A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Amidophosphate derivatives
AU5240099A (en) 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulphonamide derivatives
WO2000006537A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6387954B1 (en) * 1998-07-31 2002-05-14 Eli Lilly And Company Alkenyl sulphonamide derivatives
CA2339099A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Macklin Brian Arnold Sulfonamide derivatives
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
BR0010183A (pt) 1999-04-30 2002-01-08 Lilly Co Eli Derivados de monofluoroalquila
EP1246797B1 (en) 1999-12-08 2008-07-23 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
AU2001241512A1 (en) 2000-03-13 2001-09-24 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU2001259053A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6720357B2 (en) 2000-05-19 2004-04-13 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
AU5905201A (en) 2000-05-19 2001-12-03 Lilly Co Eli A process for preparing biphenyl compounds
ES2225558T3 (es) 2000-06-13 2005-03-16 Eli Lilly And Company Derivados de sulfonamida.
AU2001282865A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives
EP1313719A2 (en) 2000-08-11 2003-05-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic sulfonamide derivatives and their use for potentiating glutamate receptor function
US20040198833A1 (en) 2000-08-31 2004-10-07 Bender David Michael Acetylenic sulfonamide derivatives
EP1334087A1 (en) 2000-10-13 2003-08-13 Eli Lilly And Company Cycloalkylfluorosulfonamide derivatives
US7299729B2 (en) 2001-05-23 2007-11-27 Cox William A Rotary die module
EP1395550B1 (en) 2001-05-30 2005-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkenylsulfonamide derivatives
JP2004530708A (ja) 2001-06-05 2004-10-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー スルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE284385T1 (de) 2004-12-15
ID22500A (id) 1999-10-21
HUP0002208A3 (en) 2002-12-28
TR199902368T2 (xx) 2000-01-21
HUP0002208A2 (en) 2000-10-28
US20060030599A1 (en) 2006-02-09
PT860428E (pt) 2005-04-29
ES2232914T3 (es) 2005-06-01
PE72899A1 (es) 1999-09-02
BR9807297A (pt) 2000-04-18
DK0860428T3 (da) 2005-03-21
NO993667L (no) 1999-09-20
NZ336559A (en) 2001-01-26
US6303816B1 (en) 2001-10-16
US20020002158A1 (en) 2002-01-03
IL130970A (en) 2005-06-19
KR20000070753A (ko) 2000-11-25
JP2001511781A (ja) 2001-08-14
NO993667D0 (no) 1999-07-28
GB9702194D0 (en) 1997-03-26
EP0860428A2 (en) 1998-08-26
EP0860428B1 (en) 2004-12-08
AR011623A1 (es) 2000-08-30
CN1251523A (zh) 2000-04-26
EP0860428A3 (en) 2000-07-19
EA199900719A1 (ru) 2000-02-28
PL334963A1 (en) 2000-03-27
UA71892C2 (en) 2005-01-17
IL130970A0 (en) 2001-01-28
CA2278790A1 (en) 1998-08-06
AU6259598A (en) 1998-08-25
DE69827984D1 (de) 2005-01-13
CO5080767A1 (es) 2001-09-25
EP1528055A2 (en) 2005-05-04
AU760056B2 (en) 2003-05-08
DE69827984T2 (de) 2005-11-24
US6596716B2 (en) 2003-07-22
US7135487B2 (en) 2006-11-14
SI0860428T1 (en) 2005-06-30
WO1998033496A1 (en) 1998-08-06
ZA98842B (en) 1999-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001919B1 (ru) Сульфонамидные производные
US6525099B1 (en) N-substituted sulfonamide derivatives
US6617351B1 (en) Amide, carbamate, and urea derivatives
JP2002521442A (ja) アミド、カルバメートおよび尿素誘導体
AU774379B2 (en) Monofluoroalkyl derivatives
JP2004511540A (ja) シクロアルキルフルオロスルホンアミド誘導体
US6515026B2 (en) Sulphonamide derivatives
US6521605B1 (en) Amidophosphate derivatives
JP2002521439A (ja) スルホンアミド誘導体
US20040054009A1 (en) (BIS)sulfonamide derivatives
CA2446161A1 (en) Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
MXPA99007016A (en) Sulphonamide derivatives
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU