JP2002521445A - 複素環スルホンアミド誘導体 - Google Patents

複素環スルホンアミド誘導体

Info

Publication number
JP2002521445A
JP2002521445A JP2000562014A JP2000562014A JP2002521445A JP 2002521445 A JP2002521445 A JP 2002521445A JP 2000562014 A JP2000562014 A JP 2000562014A JP 2000562014 A JP2000562014 A JP 2000562014A JP 2002521445 A JP2002521445 A JP 2002521445A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
optionally substituted
substituted aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000562014A
Other languages
English (en)
Inventor
アナ・マリア・エスクリバノ
ウィントン・デニス・ジョーンズ
ポール・レスリー・オーンスタイン
ハミデー・ザリンマイェ
デニス・マイケル・ジンマーマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2002521445A publication Critical patent/JP2002521445A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある特定の複素環スルホンアミド誘導体を用いる、グルタミン酸受容体機能の強化に関する。本発明はさらに、新規複素環スルホンアミド誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ある種の複素環スルホンアミド誘導体を使用する、グルタミン酸受
容体機能の増強に関する。本発明はさらに、新規複素環スルホンアミド誘導体、
その製造およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は、送信（sending
）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（receiving）ニューロ
ン上の表面受容体との相互作用によって制御されており、この受容ニューロンの
興奮を引き起こす。ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミ
ン酸は、哺乳類における主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）
と呼ばれている。グルタミン酸と反応する受容体は、興奮性アミノ酸受容体（Ｅ
ＡＡ受容体）と呼ばれている。WatkinsおよびEvans，Ann．Rev．Pharmacol．Tox
icol.，２１，１６５，（１９８１）；Monaghan，Bridges，およびCotman，Ann
．Rev．Pharmacol．Toxicol.，２９，３６５，（１９８９）；Watkins，Krogsga
ard−Larsen，およびHonore，Trans．Pharm．Sci.，１１，２５，（１９９０）
を参照されたい。興奮性アミノ酸は、生理学的に極めて重要であり、長期の増強
作用（potentiation）（学習および記憶）、シナプス適応性（plasticity）、運
動調節、呼吸、心臓血管系の制御、および知覚認識などの様々な生理学的過程に
おいて重要な役割を担っている。
【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの
細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接共役する受容体は、「イオンチャン
ネル型（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプの受容体は、少なくとも３つの
サブタイプにさらに分類され、それらは、選択的アンタゴニストであるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）
の脱分極化作用により定義される。受容体の第２の一般的なタイプは、Ｇタンパ
ク質または第二メッセンジャー連係（second messenger−linked）“代謝調節型
（metabotropic）”興奮性アミノ酸受容体である。この第２のタイプは、複数の
第二メッセンジャー系と共役し、ホスホイノシチド加水分解の増強、ホスホリパ
ーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加または減少、そしてチャンネル機能の変化
をもたらす。SchoeppおよびConn，Trends in Pharmacol．Sci.，１４，１３（１
９９３）を参照されたい。両タイプの受容体は、興奮経路を介する通常のシナプ
ス伝達を媒介するだけでなく、発生時および一生を通じてシナプスの連結の修飾
においても関与しているようである。Schoepp，BockaertおよびSladeczek，Tren
ds in Pharmacol．Sci.，１１，５０８（１９９０）；McDonaldおよびJohnson，
Brain Research Reviews，１５，４１（１９９０）を参照されたい。
【０００４】 ＡＭＰＡ受容体はＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として知られる４つのタンパク質サ
ブユニットから構成され、一方、カイニン酸受容体はＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７と
ＫＡ−１およびＫＡ−２サブユニットから構成される。WongおよびMayer,Molecu
lar Pharmacology ４４： ５０５−５１０頁, １９９３。これらのサブユニット
が天然の状態でどの様に結合しているかは未だ知られていない。しかしながら、
各サブユニットについてある種のヒト変異体の構造が解明されており、個々のサ
ブユニット変異体を発現するセルラインがクローニングされ、それらサブユニッ
トと結合したり、またはそれらと相互作用し、それ故それらの機能を調節し得る
、化合物を同定するために設計された試験システムに導入されている。欧州特許
EP−A１−０５７４２５７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ１Ｂ、Ｇｌ
ｕＲ２Ｂ、ＧｌｕＲ３Ｂ、ＧｌｕＲ３ＡおよびＧｌｕＲ３Ｂを開示している。欧
州特許EP−A１−０５８３９１７号は、ヒトのサブユニット変異体ＧｌｕＲ４Ｂ
を開示している。
【０００５】 ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の１つの特有の性質は、それらのグツ
タミン酸に対する速い失活および脱感作である。Yamada and Tang，The Journal
of Neuroscience，１９９３年９月，１３（９）：３９０４〜３９１５頁および
、Kathryn M．Partinによる，J．Neuroscience，１１月１日，１９９６年、１６
（２１）：６６３４〜６６４７頁。速い脱感作、および失活の、なんらかの生理
学的関わりあいは知られていない。
【０００６】 グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体の速い
脱感作および失活は、ある種の化合物を用いて阻害され得ることが知られている
。これら化合物のこの作用は、しばしばそれら受容体の「増強作用」とも呼ばれ
る。ＡＭＰＡ受容体の機能を選択的に増強するそれら化合物の１つは、シクロチ
アジド（cyclothiazide）である。Partinらによる，Neuron，１１巻、１０６９
〜１０８２頁，１９９３。ＡＰＭＰ受容体を増強する化合物（例えば、シクロチ
アジド）は、しばしばアンパカイン（ampakine）と呼ばれる。
【０００７】 国際特許出願WO９６２５９２６号は、フェニルチオアルキルスルホンアミド、
そのＳ−オキシドおよび同族体の群を開示しており、これらはカイニン酸および
ＡＭＰＡによって誘発される膜電流を増強すると言われている。
【０００８】 アンパカインは、様々な動物実験において記憶を改善することが分かっている
。Stauliらによる，Proc．Natl．Acad．Sci.，９１巻，７７７〜７８１頁，１９
９４，NeurobiologyおよびAraiらによる，The Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics，２７８：６２７〜６３８頁，１９９６。
【０００９】 シクロチアジドおよびある種の複素環スルホンアミド誘導体は、ＨＥＫ２９３
細胞中で発現され、ヒトＧｌｕＲ４Ｂ受容体のアゴニストが誘発する興奮性を増
強することを見出した。シクロチアジドはインビボでグルタミン酸受容体の機能
を増強することが知られているので、この発見は複素環スルホンアミド誘導体も
インビボでのグルタミン酸受容体の機能を増強し、よって該化合物もアンパカイ
ン様挙動を示すことを意味するものと考えられる。
【００１０】 したがって、本発明は式：
【化３】 ［式中、 Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれらが結合している炭素原子とともに、複素環の構成
員として基ＮＲａおよび基Ｘ（ここでＸは−ＣＨ２−、−ＮＲｂ−、−Ｏ−およ
び−Ｓ−からなる群から選択される）を含む４〜７員の飽和複素環を形成し； Ｒａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒｂは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）
フルオロアルキル、（１−６Ｃ）クロロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（
１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはハロゲン、（１−４Ｃ）ア
ルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていないまたは置換されてい
るフェニル、または式Ｒ３Ｒ４Ｎ（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に（１
−４Ｃ）アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子とともにアゼ
チジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒ
ドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）で示される基を表
し； （ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つまたは２つが、水素；（１−
６Ｃ）アルキル；アリール（１−６Ｃ）アルキル；（２−６Ｃ）アルケニル；ア
リール（２−６Ｃ）アルケニルまたはアリールを表するか、かまたは （ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらが結合している炭
素原子とともに（３−８Ｃ）炭素環を形成し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のう
ちのその残りが水素を表する］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】 本発明の別の態様によれば、本発明は、本明細書において定義される式Ｉで示
される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含んで
なる、そのような処置を必要とする哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能を増
強する方法を提供する。
【００１２】 別の態様によれば、本発明は、グルタミン酸受容体機能を増強する医薬の製造
のための、本明細書において定義される式Ｉで示される化合物またはその製薬的
に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１３】 更に別の態様によれば、本発明は、グルタミン受容体機能を増強するための、
本明細書において定義される式Ｉで示される化合物または薬学的に許容される塩
の使用を提供する。
【００１４】 本明細書において、用語「グルタミン受容体を増強すること」は、グルタミン
酸受容体、例えばＡＭＰＡ受容体の、グルタミン酸またはアゴニストに対するな
んらかの増大した応答性を意味するが、グルタミン酸に対するＡＭＰＡ受容体の
急速な脱感作または不活性化の抑制には限定されない。
【００１５】 広く様々な状態が、式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩に
よって、グルタミン酸受容体機能の増強因子としてのそれらの作用を通じて処置
されうる。そのような状態には、グルタミン酸機能低下に関連する状態、例えば
精神学的および神経学的障害、例えば認知障害；アルツハイマー病などの神経変
性疾患；老化に関連した痴呆、老化によって起こる記憶障害；晩発性運動障害、
ハンチントン舞踏病、ミオクローヌスおよびパーキンソン病などの運動障害；薬
物によって誘発される状態（コカイン、アンフェタミン、アルコール誘発性の状
態）への逆戻り；注意欠乏障害、注意欠乏性活動亢進障害；精神病；精神病に関
連する認識の欠乏；および薬物誘発性の精神病が含まれる。式Ｉで示される化合
物は更に、記憶（短期間および長期間の両方）および学習能力を改善するのにも
有用である。本発明は、これらの状態のそれぞれを処置するための、式Ｉで示さ
れる化合物の使用を提供する。
【００１６】 本明細書において使用する用語「処置すること（または処置する）」には、進
行、重症度または生じる症状を、緩めるか、止めるかもしくは逆転させ、予防し
（prohibiting）、防ぎ（preventing）、そして抑制する（restraining）ことを
含むその一般的に受け入れられている意味が含まれる。
【００１７】 本発明には、式Ｉで定義される化合物の製薬的に許容し得る塩が含まれる。本
発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性またはその両方の官能基を有し、数
多くの有機および無機の塩基並びに無機および有機の酸のうちのいずれかと反応
して製薬的に許容し得る塩を形成する。
【００１８】 本明細書中に用いられている用語「製薬的に許容し得る塩」は、生物に対し
て実質的に無毒である、前記の式で示される化合物の塩を意味する。代表的な製
薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物と製薬的に許容し得る無機のもしくは
有機の酸または有機のもしくは無機の塩基との反応により製造される塩が含まれ
る。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００１９】 酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸
、安息香酸、酢酸、などの有機酸である。このような製薬的に許容し得る塩の例
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６
−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ
安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい製薬的に許容し得る酸付
加塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸とともに形成する塩、およびマレイ
ン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸とともに形成する塩である。
【００２０】 塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩類、炭酸水素塩類などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。
本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。カリウムと
ナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００２１】 本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体とし
て製薬的に許容し得る限り、そしてその対イオンが全体としてその塩に望ましく
ない性質を与えない限り、通常は厳密なものではないということは認識されよう
。さらに、上記の塩が水和物を形成し、あるいは実質的に無水の形態で存在し得
るということは理解される。
【００２２】 本明細書において使用される用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合し
た同じ原子でできている化合物であるが、互換性のない異なった三次元構造を有
する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書において使
用される用語「エナンチオマー」は、その分子がお互いに重ね合わすことのでき
ない鏡像体である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの
異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書において使用される用語「ジ
アステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。さらに、１
つのキラル中心においてのみ異なった立体位置を有する２つのジアステレオマー
は、ここでは「エピマー」と呼ぶ。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または
「ラセミ体」は、同量部のエナンチオマー混合物を意味する。
【００２３】 本明細書において使用される用語「エナンチオマー過剰」は、他方と比較した
ときの、一方のエナンチオマーの量の増加を意味する。得られたエナンチオマー
過剰を表現するための便利な方法は、「エナンチオマー過剰率」即ち「ｅｅ」と
いう概念であり、これは次式：
【数１】 ［ここで、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマ
ーの量である］ を用いて求められる。よって、ラセミ混合物で存在しているように２つのエナン
チオマーの最初の割合が５０：５０であって、最終の割合５０：３０を生じるに
十分なエナンチオマー過剰が達成される場合、第１のエナンチオマーに対するｅ
ｅは２５％である。しかし、最終の割合が９０：１０であれば、第１のエナンチ
オマーに対するｅｅは８０％である。９０％よりも大きいｅｅが好ましく、９５
％より大きいｅｅは最も好ましく、９９％よりも大きいｅｅは特に好ましい。エ
ナンチオマー過剰は、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィーまたは高速
液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術と手順を用いて当業者が容易に測定
することができる。適当なキラルカラムの選択、エナンチオマーの対の分離を起
こさせるのに必要な溶離液および条件は、当業者の知識の範囲内である。さらに
、当業者は式Ｉで示されるエナンチオマーを、Jacquesら，Enantiomers，Racema
tes and Resolutions"，John Wiley and Sons，Inc.，１９８１に記載されてい
るような当分野で知られている標準的な技術を用いて分割することができる。分
割の例には、再結晶法またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２４】 本発明の化合物のいくつかは、１またはそれ以上のキラル中心を有し、様々な
立体異性の立体配置をとり得る。このキラル中心の結果として、本発明の化合物
は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマー、並びにジ
アステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。このようなラセ
ミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内である。
【００２５】 用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学で一般的に用いられているように本明細
書中において用い、キラル中心の特定の立体配置を表す。用語「Ｒ」（レクタス
）は、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順
位（最も高いものから次に高いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中
心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター）は、最も優先順位の低い基
に向かう結合の方向に沿って見たときに基の優先順位（最も高いものから次に高
いものへ）が時計回りと反対の関係になっているキラル中心の立体配置を意味す
る。基の優先順位はそれらの基の原子番号に基づく（原子番号が減少していく順
序）。優先順位の部分的な表および立体化学の記述は、"Nomenclature of Organ
ic Compounds：Principles and Practice１"（J.H.Fletcherら編，１９７４年）
，１０３〜１２０頁にある。
【００２６】 本明細書において使用される用語「アリール」にはフェニルおよびナフチルの
ような多環系の芳香族炭素環が含まれる。
【００２７】 本明細書中、用語「場合により置換されたアリール」または「場合により置換
されたアリール（１−４Ｃ）アルキル」において使用される用語「場合により置
換された」は、アリール基が１またはそれ以上（例えば１または２）の置換基で
置換されていないかまたは置換されており、該置換基は、式Ｉの化合物に存在す
る場合、式Ｉの化合物がグルタミン酸受容体機能の増強因子として機能すること
を妨げない原子または基から選択されることを意味する。
【００２８】 場合により置換されたアリール基に存在しうる置換基の例には、ハロゲン；ニ
トロ；シアノ；（１−４Ｃ）アルキル；（１−９Ｃ）アルコキシ；ハロ（１−４
Ｃ）アルキル；および式−（Ｌ１）ｘ−Ｘ１−（Ｌ２）ｙ−Ｒ９（式中、Ｌ１お
よびＬ２はそれぞれ独立に（１−４Ｃ）アルキレンを表し、ｘおよびｙの一方は
０であり、他方は０または１であり、Ｘ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯ
ＮＨまたはＮＨＣＯであり、Ｒ９は、１個または２個の、ハロゲン、（１−４Ｃ
）アルキルおよび（１−４Ｃ）ハロアルキルで置換されていないまたは置換され
ているフェニル基を表する）で示される基が含まれる。
【００２９】 特記しないかぎり、アルキル基は分岐していなくても分岐していてもよい。用
語「（１−６Ｃ）アルキル」には、「（１−４Ｃ）アルキル」が含まれる。（１
−６Ｃ）アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００３０】 用語（１−４Ｃ）アルキレンには（２−４Ｃ）アルキレンが含まれる。具体例
はメチレンおよびエチレンである。
【００３１】 基ＮＲａおよび基Ｘを含む４〜７員の飽和複素環（ここで、Ｘは−ＣＨ２−、
−ＮＲｂ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択される）は、例えばアゼチ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、ヘキサヒドロピリミジル、テトラヒドロ−１,３−オキサジニル、テ
トラヒドロ−１,３−チアジニルおよびヘキサヒドロアゼピニルから選択するこ
とができる。
【００３２】 ４〜７員の飽和複素環の例は、式中Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれらが結合してい
る炭素原子とともに
【化４】 ［式中、 Ｒａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒｂは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
場合により置換されたアリール（１−９Ｃ）アルキルを表する］ からなる群から選択されるものである。
【００３３】 ＲａおよびＲｂの具体例は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、２−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェ
ニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブ
ロモフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフ
ルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、４−シ
アノフェニル、３−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル
、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−t−ブチルフェニル、２−
トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルおよびベンジル
である。
【００３４】 ４〜７員の飽和複素環で好ましいのは、上記の式（ａ）で示される基、例えば
Ｎ−メチル−２−ピロリジニル、または上記の式（ｅ）で示される基、例えば１
−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルである。
【００３５】 例えば（２−６Ｃ）アルケニルまたはアリール（２−６Ｃ）アルケニルにおけ
るアルケニル基は、分岐していてもしていなくてもよい。具体例はビニルおよび
プロパ−２−エニルである。
【００３６】 用語（３−８Ｃ）シクロアルキルには、（３−６Ｃ）シクロアルキルが含まれ
る。（３−８Ｃ）シクロアルキルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００３７】 用語「ハロ（１−６Ｃ）アルキル」には、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−
６Ｃ）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフル
オロエチル、および（１−６Ｃ）クロロアルキル、例えばクロロメチルが含まれ
る。
【００３８】 用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素および臭素が含まれる。
【００３９】 Ｒ１ａの具体例は水素である。
【００４０】 Ｒ２の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチル
プロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチル、フェニル
、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノである。
【００４１】 好ましくは、Ｒ２はエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノである。
【００４２】 好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれメチルを表する。
【００４３】 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８によって表される（１−６Ｃ）アルキル基の例は
、メチル、エチルおよびプロピルである。アリール（１−Ｃ）アルキル基の例は
、ベンジルである。（２−６Ｃ）アルケニル基の例は、プロパ−２−エニルであ
る。（３−８Ｃ）炭素環の例はシクロプロピル環である。
【００４４】 好ましくは、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素を表する。
【００４５】 好ましくは、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に、水素または（１−４Ｃ）アル
キルを表すか、またはそれらが結合している炭素原子とともに（３−８Ｃ）炭素
環を形成する。
【００４６】 より好ましくは、Ｒ８はメチルまたはエチルを表し、Ｒ５は水素もしくはメチ
ルを表するか、またはＲ５およびＲ８がそれらが結合している炭素原子とともに
シクロプロピル環を形成する。
【００４７】 とりわけ好ましいのは、式中、Ｒ８がメチルを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が
それぞれ水素を表する化合物である。
【００４８】 式Ｉの化合物は、式
【化５】 で示される化合物を、式 Ｒ２ＳＯ２Ｚ ＩＩＩ ［式中、Ｚは脱離原子または脱離基を表する］ で示される化合物と反応させ、必要および／または所望ならば、次いで製薬的に
許容し得る塩を形成することによって製造することができる。
【００４９】 Ｚで表される脱離原子または脱離基は、例えば塩素または臭素原子のようなハ
ロゲン原子であってよい。
【００５０】 反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムなどのアルキル金属水素化物、炭酸カ
リウムなどのアルキル金属炭酸塩、トリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシ
クロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの三級アミンの存在下で便利に行なわ
れる。
【００５１】 適当な溶媒には、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。
【００５２】 反応は−２０〜１００℃、好ましくは−５〜５０℃の範囲の温度で便利に行な
われる。
【００５３】 式ＩＩの化合物は知られているか、または例えば硫化ジメチルボランなどのボ
ランまたは水素化アルミニウムリチウムを用い、対応する亜硝酸塩またはアミド
を還元することによって製造することができる。還元のための便利な溶媒にはテ
トラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテルが含まれる。
【００５４】 出発物質として使用されるニトリルおよびアミドのいくつかは、式
【化６】 で示されるニトリル、または式
【化７】 ［式中、Ｒｑはエステル残基、例えば（１−６Ｃ）アルキル基である］ で示されるエステルの、強塩基、例えばナトリウムまたはリチウム ビス（トリ
メチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミドおよび式Ｒ５Ｚ１またはＲ８ Ｚ１［式中Ｚ１は脱離原子または脱離基、例えばヨウ素原子を表する］で示され
る化合物による処理によって便利に製造することができる。便利な溶媒にはテト
ラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。温度は−７８〜２５℃の範囲が便利
である。次いで、このエステルを対応するアミドへ変換する。例えば水性アルコ
ール中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて加水分解して酸を得、
この酸を例えば塩化チオニル次いでアンモニア水溶液と反応させることによって
アミドへ変換する。
【００５５】 別法として、式
【化８】 で示される化合物を、カリウム t−ブトキシドのような強塩基の存在下でトルエ
ンスルホニルメチルイソシアニドと反応させることができる。適当な溶媒にはエ
チレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。反応は、−７８〜２
５℃の範囲の温度で行なうのが便利である。
【００５６】 上記記載の反応工程において、ＲａまたはＲｂが水素である場合、ＮＲａおよ
びＮＲｂで示される基における窒素原子を保護することが好ましいこともありう
ると理解されるであろう。適当な保護基にはアセチルまたはベンゾイルなどのア
シル基、および、t−ブトキシカルボニルなどのアシルオキシ基が含まれる。t−
ブトキシカルボニルは、トリフルオロ酢酸を用いて便利に脱離することができる
。
【００５７】 グルタミン酸受容体が媒介する応答を増強する式Ｉの化合物の能力は、以下に
より詳細に記載する通り、蛍光カルシウム指示薬色素（Molecular Probes、ユー
ジーン、オレゴン、Ｆｌｕｏ−３）を用いて、ＧｌｕＲ４をトランスフェクトし
たＨＥＫ２９３細胞中へのグルタミン酸が引き起こすカルシウムの流出量を測定
することによって決定することができる。
【００５８】 １つの試験の場合、ヒトＧｌｕＲ４Ｂを安定に発現するＨＥＫ細胞のコンフル
エント単層（欧州特許EP−A１−５８３９１７号の記載に従って得る）を含む９
６ウェルプレートを調製する。次いで、そのウェルの組織培地を廃棄し、ウェル
を各々、２００μＬのバッファー（１０ｍＭのグルコース、１３８ｍＭの塩化ナ
トリウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、５ｍＭの塩化カリウム、５ｍＭの塩化カ
ルシウム、１０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エ
タンスルホン酸］、ｐＨ ７.１〜７.３）を用いて１回洗浄する。次いで、その
プレートを各ウェルのバッファー中で、２０μＭのＦｌｕｏ３−ＡＭ色素（Mole
cular Probes社、ユージーン、オレゴンから入手）と一緒に暗中、６０分間イン
キュベートする。インキュベートした後、各ウェルをバッファー（１００μＬ）
を用いて１回洗浄し、バッファー（２００μＬ）を加え、該プレートを３０分間
インキュベートする。
【００５９】 試験に使用する溶液も、以下の通り製造する。試験化合物の希釈物（３０μＭ
、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ）を、バッファーを用いて試験化合物のＤＭＳ
Ｏ溶液（１０ｍＭ）から調製する。１００μＭのシクロチアジド溶液は、バッフ
ァー（３ｍL）に１００ｍＭのシクロチアジド（３μＬ）を加えることによって
調製する。コントロールバッファー溶液は、バッファー（４８９.５μＬ）にＤ
ＭＳＯ（１.５μＬ）を加えることによって調製する。
【００６０】 次いで、各試験を以下の通り行なう。各ウェルのコントロールバッファー（２
００μＬ）を廃棄し、コントロールバッファー溶液（４５μＬ）で置き換える。
ベースライン蛍光測定は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＩＩ蛍光計（Labsystems、ニ
ーダム・ハイライト、ＭＡ、米国、a Division of Life Sciences Internationa
l Plcから入手可能）を用いて行う。次いで、バッファーを除き、バッファー（
４５μＬ）および適当なウェル中の試験化合物のバッファー（４５μＬ）で置き
換える。インキュベーションの５分後に、２回目の蛍光の記録をとる。次いで、
各ウェル（最終のグルタミン酸濃度は１００μＭ）に、４００μＭのグルタミン
酸溶液（１５μＬ）を加え、３回目の記録をとる。試験化合物溶液およびシクロ
チアジド溶液の活性は、３回目の記録から２回目の記録を引くこと（試験化合物
またはシクロチアジドありまたはなしでグルタミン酸を加えたことに起因する蛍
光）によって決定し、１００μＭのシクロチアジドによって生じた増加蛍光と比
較して表わす。
【００６１】 別の試験において、ヒトＧｌｕＲ４を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞（欧州
特許EP−A１−０５８３９１７号の記載に従って得る）を、ＡＭＰＡ受容体増強
因子の電気生理学なキャラクタリゼーションに使用する。細胞外の記録溶液は、
ｍＭ単位でＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（５）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ ２ （１）、ＣａＣｌ２（２）、グルコース（１０）、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７
．４、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１を含有する。細胞内の記録溶液は、ｍＭ単位
でＣｓＣｌ（１４０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、（Ｎ−［２−
ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ１−［２−エタンスルホン酸］）、ＥＧＴＡ
（エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）（１０）、ＣｓＯＨを用
いてｐＨ＝７.２、２９５ ｍＯｓｍ ｋｇ−１を含有する。これらの溶液を用
いると、記録ピペットは２〜３ｍΩの抵抗を有する。ホールセル電位固定法（Ha
millらによる,（１９８１）、Pflugers Arch.，３９１，８５〜１００頁）を用
いて、細胞を−６０ｍＶで電位固定し、１ｍＭのグルタミン酸に対するコントロ
ール電流応答を引き起こした。次いで、１ｍＭのグルタミン酸に対する応答を試
験化合物の存在下で測定した。試験濃度が１０μＭである場合、１ｍＭのグルタ
ミン酸によって引き起こされる電流値が３０％より多く増加する場合、化合物は
この試験において活性であるとみなす。
【００６２】 試験化合物の力価を決定する目的で、電解溶液およびグルタミン酸を合わせて
用いた溶液の両方において、最大効果を示すまで、試験化合物の濃度をｌｏｇ単
位で１／２ずつ増加させる。この方法で集めたデータをHill式に適合させてＥＣ ５０ 値を得るが、これは試験化合物の力価を示す。試験化合物の活性の可逆性は
、コントロールグルタミン酸（１ｍＭ）応答を評価することによって決定する。
グルタミン酸のチャレンジに対するコントロール応答が与えられれば、１００μ
Ｍのシクロチアジドによるこれらの応答の増強作用は、電解溶液およびグルタミ
ン酸含有溶液の両方における含有量によって決定される。この方法において、シ
クロチアジドの力価に対する試験化合物の力価を決定することができる。
【００６３】 別の態様に従えば、本発明は医薬組成物を提供し、このものは上記本明細書で
記載する式Ｉの化合物またはそれらの製薬的に許容し得る塩、並びに製薬的に許
容し得る希釈剤または担体を含む。
【００６４】 医薬組成物は、よく知られ且つ容易に入手可能な成分を用いた公知の方法によ
って製造する。本発明の組成物を製造する場合、活性成分を通常担体と混合し、
担体により希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の
形態をとり得る担体中に封入する。担体が希釈剤として機能する場合、活性成分
のビヒクル、賦形剤または媒質として作用する、固体、半固体または液体の材料
であり得る。それら組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾール剤、軟膏（
例えば、１０重量％までの活性化合物を含有）、軟カプセル剤および硬カプセル
剤、坐剤、減菌した注射可能な液剤、および減菌したパッケージ散剤の形態をと
り得る。
【００６５】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤およびメチル
セルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油を含む。該製剤は、加えて湿潤剤、湿性剤、乳化剤およ
び懸濁化剤、保存剤、甘味剤または芳香剤を含んでもよい。患者に投与後に、活
性成分の速い、持続したまたは遅延した放出を供するために、本発明の組成物を
当該分野でよく知られた方法を用いて製剤化してもよい。
【００６６】 組成物は約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（
例えば、２５ｍｇ）の活性成分を含有する各用量を、単位用量形態で製剤化する
のが好ましい。語句「単位用量形態」とは、単一用量としてヒト被験者および他
の哺乳動物に適当な、物理的に別個な（discrete）単位を言い、各単位は適当な
医薬担体、希釈剤または賦形剤と共に、目的の治療効果を生み出すように計算さ
れた、予め決定した量の活性物質を含有する。以下の製剤例は単に例示するもの
であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６７】 製剤例１ 硬質ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する： 上記成分を混合し、４６０ｍgの量を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６８】 製剤例２ 活性成分をそれぞれ６０ｍg含有する錠剤を以下のように製造する： 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ０.４５メッシュU.S.シーブに通し
、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後
、N０.１４メッシュU.S.シーブに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、N０.１
８メッシュU.S.シーブに通す。予めN０.６０メッシュU.S.シーブに通したナトリ
ウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの
顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。
【００６９】 本明細書において使用される用語「患者」は、マウス、モルモット、ラット、
イヌまたはヒトなどの哺乳類を意味する。好ましい患者はヒトであると理解され
る。
【００７０】 本明細書で使用される用語「有効量」は、診断または処置のもとで患者に望ま
しい影響をもたらす化合物の量または投与量を意味する。
【００７１】 本発明にしたがって投与する化合物の具体的な投与量は、勿論、投与する化合
物、投与経路、処置する具体的な状態、および同様の考慮すべき点を含む、その
症例を取り巻く具体的な状況によって決定される。本化合物は、経口、直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内を含む様々な経路で投与することがで
きる。別法として、本化合物を継続的な輸液によって投与してもよい。典型的な
日用量は、約０.０１ｍg／ｋｇ〜約１００ｍg／ｋｇの本発明の活性化合物を含
有する。好ましくは、日用量は、約０.０５ｍg／ｋｇ〜約５０ｍg／ｋｇ、より
好ましくは約０.１ｍg／ｋｇ〜約２５ｍg／ｋｇであろう。
【００７２】 下記の製造例および実施例は本発明を説明するものである。 製造例１ Ｎ−［２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル］プロピル］２
−プロパンスルホンアミド Ａ．４−（シアノメチリデン）−１−ピペリジンカルボン酸、１,１−ジメチ
ルエチルエステル：ＴＨＦ１００ｍＬ中の水素化ナトリウム２.８ｇ（油中６０
重量％、７０mmol）（ヘキサンで３回洗浄）の懸濁液に、ジエチル（シアノメチ
ル）ホスホネート１２.４ｇ（７０mmol）を室温でそのまま加えた。混合物を室
温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ３０ｍＬ中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−
４−ピペリドン１０ｇ（５０mmol）を加えた。３０分後、反応物をＮＨ４Ｃl 飽
和溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル５
００ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題の化合物１０.６ｇ（９５％
）を得た。
【００７３】 Ｂ．４−（シアノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１,１−ジメチルエ
チル エステル：エタノール２７０ｍＬ中の工程Ａで得られた物質１０ｇ（４５m
mol）の溶液を、５％Ｐd／Ｃ １.２ｇにより、室温にて６０psiで２時間水素化
した。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮して標題の化合物８.８５ｇ（８８
％）を得た。
【００７４】 Ｃ．４−（２−シアノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸、１,１−ジメチ
ルエチル エステル：ＴＨＦ４５ｍＬ中の工程Ｂで得られた物質３ｇ（１３.４mm
ol）の溶液に、ＴＨＦ（１４.７mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの１Ｍ 溶液 １４.７ｍLを−７８℃にて加えた。混合物を３０分間撹拌し
た後、ヨードメタン２.１ｇ（１４.７mmol）を−７８℃で加えた。１時間撹拌し
たのち、浴を取り外し、混合物を室温で３０分撹拌した。反応をＮＨ４Ｃl飽和
溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１５
０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題の化合物２.８ｇ（８８％）を
得た。
【００７５】 Ｄ．Ｎ−［２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル］プロピ
ル］２プロパンスルホンアミド：ジエチルエーテル７ｍＬ中の水素化アルミニウ
ムリチウム１７５ｍg（４.６１mmol）の室温の懸濁液に、ジエチルエーテル７ｍ
Ｌ中の工程Ｃで得られた物質１.０ｇ（４.１９mmol）を滴加した。混合物を２時
間撹拌し、Ｎa２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した
。固形物を濾過し、有機溶液を真空濃縮した。粗製物をジクロロメタン（１４ｍ
L）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン １.７５ｍL（１２.５７mmol）
、次いでイソプロピルスルホニルクロリド（０.６１ｍL，５.４５mmol）を加え
た。氷浴を取り外し、溶液を室温で４時間撹拌した。有機溶液を１Ｎ塩酸、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、３３％酢酸
エチル／ヘキサン）により標題の化合物２３０ｍg（１６％）を得た。イオン電
子スプレー質量分析：Ｍ＋１＝３４９
【００７６】 製造例２ Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）プロピル］２−プロパンスルホンアミド、トリ
フルオロ酢酸塩 ジクロロメタン２ｍＬ中の製造例１で製造した物質２００ｍg（０.５７mmol）
の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸０.４４ｍL（５.７mmol）を滴加した。氷浴
を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空濃縮して標題の化合物（
２０３ｍg）を得た。イオン電子スプレー質量分析：Ｍ＋１−Ｃ２ＨＦ３Ｏ２＝
２４９
【００７７】 製造例３ Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾイル−９−ピペリジニル）プロピル］２−プロパンスル
ホンアミド ジクロロメタン１ｍＬ中の製造例２で製造した物質２５ｍg（０.０６９mmol）
の０℃の溶液に、トリエチルアミン ２１μL（０.１５mmol）、次いでベンゾイ
ルクロリド（１０μL，０.０８３mmol）を加えた。氷浴を取り外し、この溶液を
室温で一晩撹拌した。有機溶液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ブラ
インで洗浄し、Ｎa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物のクロマ
トグラフィー（シリカゲル２０ｇ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により、標題
の化合物１５ｍg（６１％）を得た。フィールドデソープション質量分析：Ｍ＝
３５２
【００７８】 製造例４ ２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）プロピオニトリル ２−アセチル−Ｎ−メチルピロリジン ０.９７９g（７.７mmol）およびトルエ
ンスルホニルメチルイソシアニド ２.３g（１１.５mmol）を窒素下で撹拌しなが
ら乾燥ＤＭＥ５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。この混合物に、熱ｔ−ブ
タノール１５ｍＬ中のカリウム t−ブトキシド １.７５ｇ（１５.４mmol）の溶
液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌したのち、Ｈ２Ｏ５０ｍＬに
注ぎ、ジクロロメタン１５０ｍＬおよびＥtＯＡc １５０ mLで抽出した。有機層
を集め、飽和ＮaＨＣＯ３および飽和ＮaＣlで洗浄し、乾燥して、真空濃縮した
。クロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た。
【００７９】 製造例５ ２−（Ｎ−メチル− ２−ピロリジニル）プロピルアミン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬ中の、製造例４の生成物（０.８８g，
６.４mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、室温にてＴＨＦ中の硫化ジメチルボラ
ン（３.７ｍL，７.３mmol）の２．０Ｍ溶液を加えた。混合物を４時間加熱還流
した後、室温に冷却した。メタノール性ＨＣlを加え、得られた固形の沈殿をさ
らに精製することなく使用した。
【００８０】 実施例１ Ｎ−［２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル）プロピル］２
−プロパンスルホンアミド Ａ．２−（４−ピペリジニル）プロパンニトリル：ジクロロメタン２９ｍＬ中の
製造例１（工程Ｃ）で製造した物質２.１ｇ（８.８mmol）の０℃の溶液に、トリ
フルオロ酢酸２ｍL（２６.４mmol）を滴加した。氷浴を取り外し、混合物を室温
で一晩撹拌した。この溶液にトリフルオロ酢酸０.５ｍL（６.５mmol）を加え、
２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、ジクロロメタンで３回
抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。標題の化合
物１.１８ｇ（９７％）を得た。
【００８１】 Ｂ．２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル）プロパンニト
リル：ジオキサン１５ｍＬおよびトルエン５ｍＬ中の、工程Ａで製造した物質１
.０ｇ（７.２３mmol）、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン０.７ｍL（６.０９m
mol）、ナトリウム tert−ブトキシド１.１７ｇ（１２.１８mmol）の懸濁液に、
Ｐd２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））
１１１ｍg（０.１２mmol）およびＲ（＋）−ＭＩＮＡＰ（２,２'−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル）７５ｍg（０.１２mmol）を加え、混合
物をシールしたチューブ内で１０８℃に一晩加熱した。ブラインを加え、ジエチ
ルエーテルで３回抽出した。有機相をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮
した。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、２０％ 酢酸エチル
／ヘキサン）により標題の化合物３３０ｍg（２４％）を得た。
【００８２】 Ｃ.２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル）プロパンアミ
ン塩酸塩：ＴＨＥ５ｍＬ中の工程Ｂで製造した物質３３０ｍg（１.９７mmol）の
室温の溶液に、ＴＨＦ中のボラン−硫化メチル複合体（１.６２mmol）の１０Ｍ
溶液０.１６ｍLを滴加した。混合物を２時間加熱還流した。メタノール（１６ｍ
L）中の塩酸の飽和溶液を加え、１０分撹拌した。溶液を真空濃縮した。ジエチ
ルエーテルを加え、白色の固形物を濾過した。標題の化合物３９０ｍg（９７％
）を得た。
【００８３】 Ｄ．Ｎ−［２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル）プロピ
ル］２−プロパンスルホンアミド：ジクロロメタン（５ｍL）中の工程Ｃで得ら
れた物質３９０ｍg（１.４２mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン
０.４５ｍL（３.２６mmol）、次いでイソプロピルスルホニルクロリド（０.２０
ｍL，１.８４mmol）を加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で４時間撹拌した。
有機溶液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎa２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（シリカ
ゲル３０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、標題の化合物１５３ｍg（
３１％）を得た。Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２ＳＦの元素分析： 計算値：％Ｃ，５９.４５；％Ｈ，８.２２；％Ｎ，８.１６ 実測値：％Ｃ，５９.９４；％Ｈ，７.５８；％Ｎ，７.３８ イオン電子スプレー質量分析：Ｍ＋１＝ ３４３
【００８４】 実施例２ Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）プロピル）２−プロパンスルホン
アミド ジクロロメタン５０ｍＬ中の製造例５の生成物（２.６９g、１２.５mmol）の
撹拌した懸濁液に、窒素下、０℃にて１,８−ジアザビシクロ ［５.４.０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）（３.８ｍL，２７.５mmol）を加えた。反応混合物を
３０分間撹拌したのち、イソプロピルスルホニルクロリド（１.７ｍL，１５.０m
mol）を滴加した。次いで、反応混合物を室温に温めて４時間撹拌した。次いで
、反応物をＨ２Ｏで洗浄し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、集
めた有機抽出物を飽和ＮaＣlで洗浄し、ＭgＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液の
蒸発および残留物のクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/02 25/02 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/28 Ｃ０７Ｄ 211/28 239/04 239/04 241/04 241/04 265/06 265/06 265/30 265/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ウィントン・デニス・ジョーンズ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、イースト・ワンハンドレッドトゥエ ンティシックスス・ストリート1227番 (72)発明者 ポール・レスリー・オーンスタイン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ボサハン・コート10441番 (72)発明者 ハミデー・ザリンマイェ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、セーブル・ラン924番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーク・リッジ・ドライブ 10343番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF16 4C056 AA02 AB01 AC02 AC03 AD01 AE01 DA05 DC03 EA07 EB01 EC05 4C069 AA06 4C086 AA01 AA03 BC07 BC21 BC42 BC50 BC72 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA22 ZC41

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれらが結合している炭素原子とともに、複素環の構成
    員として基ＮＲａおよび基Ｘ（ここでＸは−ＣＨ２−、−ＮＲｂ−、−Ｏ−およ
    び−Ｓ−からなる群から選択される）を含む４〜７員の飽和複素環を形成し； Ｒａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
    場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒｂは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
    場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表し； Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）
    フルオロアルキル、（１−６Ｃ）クロロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（
    １−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはハロゲン、（１−４Ｃ）ア
    ルキルもしくは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていないまたは置換されてい
    るフェニル、または式Ｒ３Ｒ４Ｎ（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に（１
    −４Ｃ）アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子とともにアゼ
    チジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ヘキサヒ
    ドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル基を形成する）で示される基を表
    し； （ａ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つまたは２つが、水素；（１−
    ６Ｃ）アルキル；アリール（１−６Ｃ）アルキル；（２−６Ｃ）アルケニル；ア
    リール（２−６Ｃ）アルケニルまたはアリールを表するか、かまたは （ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが、それらが結合している炭
    素原子とともに（３−８Ｃ）炭素環を形成し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のう
    ちのその残りが水素を表する］ で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれらが結合している炭素原子
    とともに、 【化２】 ［式中、 Ｒａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
    場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒｂは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、場合により置換されたアリールまたは
    場合により置換されたアリール（１−４Ｃ）アルキルを表する］ からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれらが結合している炭素原子
    とともに式（ａ）および式（ｅ）で示される基を形成する、請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが独立して、メチル,エチル、プ
    ロピル,フェニル,２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ
    フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２
    −ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフル
    オロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５
    −ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、２−メチルフ
    ェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４
    −t−ブチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメ
    チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフル
    オロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メト
    キシフェニルおよびベンジルから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル
    、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリ
    フルオロエチル、クロロメチル、エテニル、プロパ−２−エニル、メトキシエチ
    ル、フェニル、４−フルオロフェニルまたはジメチルアミノを表する、請求項１
    〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２がエチル、２−プロピルまたはジメチルアミノを表する
    、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ６およびＲ７が水素を表する、請求項１〜６のいず
    れかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ５およびＲ８がそれぞれ独立に、水素もしくは（１−４Ｃ
    ）アルキル、またはそれらが結合している炭素原子とともに（３−８Ｃ）炭素環
    を形成する、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ８がメチルを表し、Ｒ５が水素を表する、請求項８記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤ま
    たは担体を含有する医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含んでな
    る、そのような処置を必要とする哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能を増強
    する方法。
  12. 【請求項１２】 患者における、認知障害；神経変性疾患；老化に関連した
    痴呆、老化によって起こる記憶障害；運動障害；薬物によって誘発される状態へ
    の逆戻り；鬱病；注意欠乏障害；注意欠乏性活動亢進障害；精神病；精神病に関
    連する認識の欠乏；または薬物誘発性の精神病を処置するための方法であって、
    請求項１記載の化合物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与するこ
    とを含んでなる方法。
  13. 【請求項１３】 記憶または学習能力を改善するための方法であって、請求
    項１記載の化合物の有効量をそのような処置を必要とする患者に投与することを
    含んでなる方法。
JP2000562014A 1998-07-31 1999-07-28 複素環スルホンアミド誘導体 Withdrawn JP2002521445A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9477098P 1998-07-31 1998-07-31
US60/094,770 1998-07-31
PCT/US1999/017143 WO2000006159A1 (en) 1998-07-31 1999-07-28 Heterocyclic sulphonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002521445A true JP2002521445A (ja) 2002-07-16

Family

ID=22247066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000562014A Withdrawn JP2002521445A (ja) 1998-07-31 1999-07-28 複素環スルホンアミド誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6355655B1 (ja)
EP (1) EP1100498A4 (ja)
JP (1) JP2002521445A (ja)
AU (1) AU5240099A (ja)
CA (1) CA2338930A1 (ja)
WO (1) WO2000006159A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6358981B1 (en) 1998-07-31 2002-03-19 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
WO2000006537A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives
US6693137B1 (en) 1998-07-31 2004-02-17 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
EP1786769A1 (en) * 2004-08-09 2007-05-23 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3937711A (en) 1973-10-15 1976-02-10 Ciba-Geigy Corporation 4-(carboxamidoethyl) piperidines
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
JP2930337B2 (ja) * 1989-12-12 1999-08-03 アサヒビール株式会社 ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤
DE4004061A1 (de) * 1990-02-10 1991-08-14 Hoechst Ag Neue imidazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel auf basis dieser verbindungen sowie einige zwischenprodukte
US5583146A (en) 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
EP0811375B1 (en) * 1995-02-21 2001-01-03 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Glutamic acid receptor agonist
CA2262569A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Norihito Ohi Benzopiperidine derivatives
AU4345297A (en) 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6174922B1 (en) 1998-05-11 2001-01-16 Eli Lilly And Company Sulphonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1100498A1 (en) 2001-05-23
AU5240099A (en) 2000-02-21
WO2000006159A1 (en) 2000-02-10
US6355655B1 (en) 2002-03-12
EP1100498A4 (en) 2001-10-24
CA2338930A1 (en) 2000-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
US5091387A (en) Spirocyclic oxytocin antagonists
JPH08208606A (ja) 治療用化合物
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2008516917A (ja) カルシウムチャネル遮断剤としての４−フェニルスルホンアミドピペリジン
NZ243795A (en) 2-carbonylamino-1-sulphonyl indoline derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
US6174922B1 (en) Sulphonamide derivatives
US6358982B1 (en) Heterocyclyl sulphonamide derivatives
JP2002521445A (ja) 複素環スルホンアミド誘導体
MXPA06001738A (es) Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
JP2002521443A (ja) スルホンアミド誘導体
US20030225127A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives
JP2002521438A (ja) スルホンアミド誘導体
US6803484B2 (en) Sulfonamide derivatives
JP2002504502A (ja) スルホンアミド誘導体
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
KR20060066721A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 시클로프로필 유도체
US20040198833A1 (en) Acetylenic sulfonamide derivatives
AU5988799A (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
US20040235957A1 (en) Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
US6693137B1 (en) Sulphonamide derivatives
WO2001094306A2 (en) (bis)sulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20061003