UA125375C2 - Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти cd112 (нектин-2, pvrl2), cd155 (pvr) і/або tigit, для застосування в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (гмл) - Google Patents

Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти cd112 (нектин-2, pvrl2), cd155 (pvr) і/або tigit, для застосування в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (гмл) Download PDF

Info

Publication number
UA125375C2
UA125375C2 UAA201802157A UAA201802157A UA125375C2 UA 125375 C2 UA125375 C2 UA 125375C2 UA A201802157 A UAA201802157 A UA A201802157A UA A201802157 A UAA201802157 A UA A201802157A UA 125375 C2 UA125375 C2 UA 125375C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
bek
avr
avp
uai
Prior art date
Application number
UAA201802157A
Other languages
English (en)
Inventor
Вальтер Фідлер
Вальтер Фидлер
Ясмін Веллброк
Ясмин Велброк
Гауке Штамм
Гауке Штам
Фелікс Клінґлер
Феликс Клинглер
Original Assignee
Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг, Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбг filed Critical Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг
Publication of UA125375C2 publication Critical patent/UA125375C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить інгібітор проти СО112 (нектин-2,
РУВІ2), СО155 (РУБ) і/або ТІСІТ, для застосування у лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), де інгібітор являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з СО112, СО155 і/або
ТІСІТ, ії де фармацевтична композиція додатково містить конструкцію біспецифічного одноланцюгового м (зсЕм) антитіла, яка залучає Т-клітини та містить домен, який зв'язує СЮОЗ- епсілон, і додатковий зв'язувальний домен, націлений на поверхневу молекулу, вибрану з групи, що складається з СОЗ33, СО19 і РІЗ.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
ПІ У цьому винаході запропоновано інгібітори імунних контрольних точок для застосування у лікуванні раків крові, зокрема, ГМЛ. Винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані інгібітори імунних контрольних точок і САК Т-клітини або конструкції антитіл, здатні залучати Т-клітини, відповідно.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(2 Серед найбільш перспективних підходів до активації терапевтичної протипухлинної імунності знаходиться блокування імунних контрольних точок. Імунні контрольні точки відносяться до безлічі інгібіторних шляхів, вбудованих у імунну систему, які відіграють важливу роль у підтриманні аутотолерантності та модуляції тривалості та амплітуди фізіологічних імунних відповідей у периферичних тканинах з метою зведення до мінімуму ушкодження колатеральної тканини.
ІЗ У загальному випадку Т-клітини не демонструють відповідь на ці взаємодії ліганд- рецептор, якщо вони спочатку не розпізнали свій когнатний антиген за допомогою ТКР. Багато лігандів зв'язуються з численними рецепторами, деякі з яких доставляють костимуляторні сигнали, а інші доставляють інгібіторні сигнали. У загальному випадку пари костимуляторних- інгібіторних рецепторів, які зв'язують один й той самий ліганд або ліганди, такі як СО28 й асоційований з цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген 4 (СТІ А4), демонструють різну кінетику експресії, при цьому костимуляторний рецептор експресується у наївних Т-клітинах і Т-клітинах, що покояться, а експресія інгібіторного рецептора зазвичай підвищується після активації Т- клітин. Одним важливим сімейством мембранозв'язаних лігандів, які зв'язують як костимуляторні, так й інгібіторні рецептори, є сімейство В7. Усі представники сімейства В7 і їх відомі ліганди належать до суперсімейства імуноглобулінів. Багато рецепторів для нещодавно ідентифікованих представників сімейства В7 ще не було ідентифіковано. Представники сімейства ТМЕ, які зв'язуються з когнатними молекулами сімейства рецепторів ТМЕ, представляють друге сімейство регуляторних пар ліганд-рецептор. Ці рецептори головним чином доставляють костимуляторні сигнали у разі їх залучення когнатними лігандами.
ЇЇ Інша основна категорія сигналів, які регулюють активацію Т-клітин, походить від розчинних цитокінів у мікрооточенні. Взаємодія між Т-клітинами та АПК є двосторонньою.
У деяких випадках вона відбувається, коли ліганди самі передають сигнал АПК. У інших випадках активовані Т-клітини призводять до підвищення регуляції лігандів, таких як СО40Ї,, які залучають когнатні рецептори на АПК.
ІЗ Проте пухлини використовують певні шляхи імунних контрольних точок у якості основного механізму імунної резистентності, зокрема, проти Т-клітин, специфічних щодо пухлинних антигенів. Оскільки ініціація багатьох імунних контрольних точок відбувається за допомогою взаємодій рецептор-ліганд, їх можна блокувати антитілами або модулювати рекомбінантними формами лігандів або рецепторів. Антитіла до СТІ А4 були першими у цьому класі імунотерапевтичних засобів, що отримали схвалення ЕВА. Попередні клінічні дослідження з блокаторами додаткових білків імунних контрольних точок, таких як РО-1, вказують на наявність широких і різноманітних можливостей для посилення протипухлинного імунітету з потенціалом до отримання тривалих клінічних відповідей.
І6Ї Таким чином, імунотерапія раку також сфокусована на розробці агентів, які можуть робити неопластичні та ракові клітини такими, що більше піддаються знищенню імунною системою, зокрема, Т-клітинами. Це можна здійснити, наприклад, шляхом створення перешкоди для білків імунних контрольних точок як за допомогою лігандів, так і рецепторів, або і тих і інших. Хоча інформація про молекули імунних контрольних точок, а також інформація про те, які молекули імунних контрольних точок якими раковими клітинами використовуються, розширюється, невідомо, які з них можуть використовуватися якими неопластичними, а потім і раковими клітинами для ухилення від імунної системи, тим самим забезпечуючи здатність до неконтрольованого росту. Наприклад, на цей момент відомо, що раки крові, зокрема, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), ухиляються від імунної системи. Хоча передбачається, що тут можуть бути задіяні білки імунних контрольних точок, доказів цього все ще немає. Таким чином, існує незадоволена потреба у забезпеченні засобів і способів для подолання впливу білків імунних контрольних точок, щоб зробити клітини раків крові доступнішими для механізмів знищення імунної системи.
І/ Відповідно, технічне завдання, яке лежить в основі даної заявки, полягає у задоволенні цієї незадоволеної потреби, тобто у забезпеченні засобів і способів для того, щоб зробити клітини раків крові, зокрема, клітини ГМЛ, такими, що більше піддаються знищенню імунною системою організму. У загальному випадку вирішення полягає у забезпеченні інгібіторів лігандів 60 імунних контрольних точок СО112, СО155, їх рецептора ТІСІТ, ліганда імунних контрольних точок галектину-9 і/або його рецептора ТІМ-3 для лікування раків крові, зокрема, ГМЛ. Вказане рішення також відображено у формулі винаходу, його варіанти реалізації наведено в описі, його приклади наведено у доданих Прикладах і проілюстровано на Фігурах.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
ІВІ Цей винахід відноситься до сполук, які модулюють імунну систему, для застосування у лікуванні раків крові, таких як лімфома та лейкоз, зокрема, ГМЛ. Крім того, цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить вказані імуномодулюючі сполуки та Т- клітини з химерними антигенними рецепторами (САК Т-клітини). Крім того, уу цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, що містить вказані імуномодулюючі сполуки та конструкцію антитіла, здатну до залучення Т-клітин.
І9Ї У зв'язку з цим у цьому винаході приділяється увага потребі у забезпеченні нових імунних контрольних точок у терапії раку крові, зокрема, терапії ГМЛ, на які можуть впливати різноманітні інгібітори, з метою обробки ракових клітин з розвиненим механізмом ухилення від імунологічного нагляду. Зокрема, автори цього винаходу відкрили СО112, СО155, ТІСІТ, галектин-9 і ТІМ-3 як нові білки імунних контрольних точок, на які можна здійснювати специфічне націлювання для терапії раків крові, зокрема, ГМЛ. Таким чином, інгібітори проти сО0112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 призводять до значного підвищення клітинного лізису клітин ГМЛ. Крім того, автори винаходу виявили, що вплив вказаних інгібіторів імунних контрольних точок може бути навіть ефективнішим у комбінації з Т-клітинами з химерними антигенними рецепторами (САК Т-клітинами) або конструкціями антитіл, здатними до залучення Т-клітин, такими як біспецифічна конструкція антитіла, що залучає Т-клітини (ВІіТЕ),
АМО 330, яка має подвійну специфічність щодо СОЗ ії СОЗ33. Таким чином, сполуки та композиція згідно із цим винаходом створюють можливість нової терапевтичної опції для пацієнтів з раком крові, зокрема, ГМЛ, тим самим забезпечуючи перспективний шлях для того, щоб зробити клітини раку крові такими, що більше піддаються знищенню захисною системою організму. Відповідно, у цьому винаході вказано на широкі та різноманітні можливості для посилення протипухлинного імунітету та запропоновано сполуки та композиція, які ймовірно мають потенціал щодо досягнення тривалих клінічних відповідей. 19) У першому аспекті цей винахід стосується інгібітора проти СО112 (нектин-2, РМУВІ 2),
С0155 (РУК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ для застосування у способі лікування раків крові, зокрема, гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ). Перша група таких інгібіторів інгібує взаємодію між лігандами та рецепторами білків імунних контрольних точок, як описано у цьому документі.
Таким чином, передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО112 інгібує взаємодію між СО112 і ТІСІТ. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти
СО155 інгібує взаємодію між СО155 і ТІСІТ. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІСІТ інгібує взаємодію між ТІСІТ і СО112. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІСІТ інгібує взаємодію між ТІСІТ і СО155. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти галектину-9 інгібує взаємодію між галектином-9 і ТІМ-3.
Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІМ-3 інгібує взаємодію між ТІМ-3 і галектином-9. Інгібітор згідно із цим винаходом може бути конструкцією антитіла.
ПІ Також передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом може додатково містити
САК Т-клітину. Інгібітор згідно із цим винаходом також може містити конструкцію антитіла, яка здатна до залучення Т-клітин. Конструкція антитіла, здатна до залучення Т-клітин, переважно містить домен, що зв'язує СОЗ, і додатковий зв'язуючий домен, націлений на поверхневу молекулу, яка ескспресується на клітинах ГМЛ. Вказана поверхнева молекула може бути вибрана з групи, що складається з СОЗ33, СО19 і РІЗ. Конструкція антитіла, здатна до залучення
Т-клітин, переважно є зв'язуючою молекулою, здатною зв'язуватися з СОЗепсілон. Інгібітор згідно із цим винаходом може додатково містити імуностимулятор. 121 Додаткова група інгібіторів імунних контрольних точок знижує експресію білків імунних контрольних точок, як описано у цьому документі. Відповідно, передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО112 знижує експресію СО112. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО155 знижує експресію СО155. передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІСІТ знижує експресію ТІСІТ. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти галектину-9 підвищує експресію галектину-9. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІМЗ підвищує експресію ТІМ-3. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом є ІРНК. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом призводить до нокауту СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3. Нокаут можна здійснювати за допомогою технології СЕІЗРЕ/саз9. 3|Ї Інша група інгібіторів імунних контрольних точок модулює внутрішньоклітинну 60 сигналізацію білків імунних контрольних точок, як описано у цьому документі. Таким чином,
передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО112 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО112. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО155 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО155. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІСІТ модулює внутрішньоклітинну сигналізацію ТІСІТ. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти галектину-9 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію галектину-9. Передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІМ-3 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію ТІМ-3. 14) У додатковому аспекті цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить інгібітор проти СО112 (нектин-2, РУКІ 2), СО155 (РУК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ і САК Т- клітину. Вказаний інгібітор проти СО112 (нектин-2г, РУВІ2), СО155 (РМК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ може бути конструкцією антитіла. 15) У додатковому аспекті запропоновано фармацевтичну композицію, що містить інгібітор проти СО112 (нектин-2, РМКІ2), СО155 (РУК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ їі конструкцію антитіла, здатну до залучення Т-клітин. Вказана конструкція антитіла, здатна до залучення Т- клітин, може містити домен, що зв'язує СОЮЗ, і додатковий зв'язуючий домен, націлений на поверхневу молекулу, яка експресується на клітинах ГМЛ. 116) Варто відмітити, що у контексті цього документу форми однини включають посилання на множину, якщо інше чітко не випливає із контексту. Таким чином, наприклад, "реагент" включає один або більше таких різних реагентів, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні етапи та способи, відомі фахівцеві у цій галузі техніки, які можуть бути модифіковані або заміщені описаними у цьому документі способами. (17 Якщо не вказане інше, термін "цонайменше", який передує ряду елементів, слід розуміти як такий, що відноситься до кожного елементу ряду. Фахівці у цій галузі техніки зможуть встановити або визначити за допомогою лише стандартних експериментів багато еквівалентів конкретним варіантам реалізації описаного у цьому документі винаходу.
Передбачається, що такі еквіваленти включено у цей винахід.
Термін "і/або" в усіх випадках його вживання у цьому документі включає значення "їі", "або" або "всі" або будь-яку іншу комбінацію елементів, що об'єднуються вказаним терміном. 18) У контексті цього документу термін "близько" або "приблизно" означає у межах 20 95, переважно у межах 10 95 і переважніше у межах 5 95 заданого значення або діапазону. При цьому він також включає конкретне число, наприклад, "близько 20" включає 20.
Терміни "менше ніж" або "більше ніж" включають конкретне число. Наприклад, "менше ніж 20" означає менше ніж або рівне. Аналогічно, "більше ніж" або "більше" означає більше ніж, рівне або більше або рівне відповідно. 119) У тексті цього опису або у нижченаведеній формулі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" та його варіації, такі як "містить" і "той, що містить", слід розуміти як такі, які мають на увазі включення вказаного цілого числа або етапу або групи цілих чисел або етапів, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або етапу або групи цілих чисел або етапів. У разі вживання у контексті цього документу термін "той, що містить" може бути замінено терміном "той, що включає" або "той, що включає в себе" або іноді, у контексті цього документу, терміном "той, що має". (20) У разі вживання у контексті цього документу вираз "той, що складається з" виключає будь-який елемент, етап або інгредієнт, не згаданий у заявлюваному елементі. У разі вживання у контексті цього документу вираз "той, що складається переважно з" не виключає матеріали або етапи, які не роблять матеріального впливу на основні та нові характеристики заявлюваного пункту.
У кожному випадку у цьому документі будь-які з термінів "той, що містить", "той, що складається переважно з" і "той, що складається з" можна замінити будь-яким із двох інших термінів. (21ЇЇ Слід розуміти, що цей винахід не обмежено конкретною методологією, протоколами, матеріалами, реагентами та речовинами і т. д., описаними у цьому документі, і, отже, може варіюватися. Використовувана у цьому документі термінологія має мету лише опису конкретних варіантів реалізації винаходу та не має на увазі обмеження об'єму цього винаходу, який визначається виключно формулою винаходу. (221 Усі публікації та патенти, що цитуються у тексті цього опису (включаючи усі патенти, патентні заявки, наукові публікації, специфікації виробників, інструкції і т. д.), наведені як вище, так і нижче, у повному об'ємі включено у цей документ за допомогою посилання. Ніщо у цьому документі не слід сприймати як визнання того, що цей винахід не має права протиставляти такий опис на підставі більш раннього винаходу. У тих випадках, коли включений за допомогою 60 посилання матеріал суперечить або не узгоджується із цим описом, пріоритет має цей опис.
І23| На закінчення, слід розуміти, що розкриті у цьому документі варіанти реалізації винаходу є ілюстративними щодо принципів цього винаходу. Інші застосовні модифікації входять у об'єм винаходу. Таким чином, як приклад, але не обмеження, відповідно до викладених у цьому документі ідей можна застосовувати альтернативні конфігурації цього винаходу. Відповідно, цей винахід не обмежується тим, що було точним чином показано та описано.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
(24) Фіг. 1: Експресія білків РМК, РМКІ 2 і галектину-9 у різних лініях клітин ГМЛ у порівнянні з
МКПК від здорових донорів. Експресію білка визначали методом ЕАС5. Усі досліджувані лінії клітин ГМЛ є на близько 100 95 позитивними щодо експресії білків РУК і РУКІ2. На відміну від них тільки 5295 і 4095 МКПК від здорових донорів експресують РМК і РМКІ2 відповідно.
Щільність білка (прийнята на підставі СІФ) для РМК і РМК 2 є дуже високою у порівнянні з дуже низькою щільністю у МКПК. Експресія та щільність білка галектину-9 є низькою та порівнянною з
МКПК від здорових донорів. У лівій колонці наведено експресію РМК, у середній колонці наведено експресію РМКІ 2, у правій колонці наведено експресію галектину-9. (251 Фіг. 2: Експресія білків РУК і РУКІ 2 первинними бластними клітинами пацієнтів з ГМЛ.
МНК пацієнтів з уперше діагностованим ГМЛ виділяли та одночасно забарвлювали щодо СОЗ33 і
РМК або РМКІ2 відповідно. На графіці зображено відсоткову долю позитивних щодо РУК або
РМКІ2 клітин у межах популяції СОЗ33. У лівій колонці наведено експресію РМКІ2, у правій колонці наведено експресію РУК.
І26| Фіг. 3: Іп міго аналіз для визначення цитотоксичності, що ініціюється МКПК, із застосуванням блокуючих антитіл проти РУК і РУКІ 2 у комбінації з АМО330. (271 Фіг. 4: Блокуючі РУК антитіла підвищують знищення в аналізі цитотоксичності (лінія клітин ММ441). Блокуюче РМК антитіло 0171 значно підвищує знищення клітин дозозалежним чином через 24 год. На нижньому графіку показано експеримент 1, на верхньому графіку показано експеримент 2.
І281) Фіг. 5: Блокування РУК призводить до значного підвищення клітинного лізису клітин
ММУ4-11. РУВ-АБ має дію порівнянну з одним АМО330. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМОЗЗ3О і РУ-АБ.
І(29| Фіг. 6: Блокуючі РУК антитіла підвищують знищення в аналізі цитотоксичності (лінія клітин КО-1). Блокуюче РУК антитіло 0171 значно підвищує знищення клітин дозозалежним чином через 24 год. На нижньому графіку показано експеримент 1, на верхньому графіку показано експеримент 2.
ІЗОЇ Фіг. 7: Блокування РМК призводить до значного підвищення клітинного лізису клітин Ко- 1. РМА-АБ має дію порівнянну з одним АМО330. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМОЗЗ3О і РУ-АБ.
ІЗ1Ї Фіг. 8: Блокуючі РУКІ2 антитіла підвищують знищення в аналізі цитотоксичності (лінія клітин ММ4-11). Антитіло до РМКІ 2 І-14 значно підвищує знищення клітин через 24 год. На нижньому графіку показано експеримент 2, на верхньому графіку показано експеримент 1.
ІЗ2Ї Фіг. 9: Блокування РМК 2 призводить до значного підвищення клітинного лізису клітин
МУ4-11. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМОЗ30 і РУМКІ 2-АБ.
ЇЗЗ| Фіг. 10: Блокуючі РУКІ 2 антитіла підвищують знищення в аналізі цитотоксичності (лінія клітин Казиті-1). Антитіло до РМКІ 2 І-14 значно підвищує знищення клітин через 24 год. На нижньому графіку показано експеримент 1, на середньому графіку показано експеримент 3, на верхньому графіку показано експеримент 2.
ІЗ4Ї Фіг. 11: Блокування РМК 2 призводить до значного підвищення клітинного лізису в клітинах Казиті-1. РУВІ 2-Ар чинить схожу дію на лізис клітин у порівнянні з обробкою одним
АМО330. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМОЗ330 і РУКІ 2-АБ.
ІЇЗ5І Фіг. 12: Блокуючі РМКІ2 антитіла підвищують знищення в аналізі цитотоксичності (лінія клітин ОКЕ-1). Антитіло до РМКІ 2 1-14 значно підвищує знищення клітин через 24 год. На нижньому графіку показано експеримент 2, на верхньому графіку показано експеримент 1.
ІЇЗбЇ Фіг. 13: Комбінація АМОЗ330 і блокуючого РМКІ2 антитіла призводить до значного підвищення цитотоксичності в ЮОКЕ-1.
ІЗ7| Фіг. 14: Блокування галектину-9 призводить до значного підвищення клітинного лізису клітин ММ4-11. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМО330 і 9М1-3-АБ.
ІЗ8І Фіг. 15: Блокування галектину-9 призводить до значного підвищення клітинного лізису клітин КО-1. Додаткову дію можна спостерігати для комбінації АМО330 і 9М1-3-АБ.
ІЗ9Ї Фіг. 16: РМК і РМКІ 2 характеризуються високою експресією в клітинах ГМЛ і первинних бластних клітинах ГМЛ СО33-. Експресія білків РМК і РМУКІ 2, зображена у вигляді відсоткового 60 вмісту позитивних щодо СОЗЗ- клітин, а також співвідношення середньої інтенсивності флуоресценції як показник інтенсивності експресії у лініях клітин ГМЛ (п-8; А, В) і бластних клітин ГМЛ СО3З3 від пацієнтів, що не проходили лікування (п-17; С, Ю). Чорним пунктиром представлено медіанне значення.
І4ОЇ Фіг. 17: Блокування РМК і РМКІ 2 підвищує лізис ліній клітин ГМЛ. Опосередкований НО-
МКПК лізис ліній клітин ГМЛ ММ4-11 (А), ТЕ-1 (В), Моїт-13 (С), Казиті-1 (0) визначали через 24 год. Результати показано у вигляді середнього х СВ для кратності зміни (КЗ) числа мертвих клітин-мішеней, нормалізованого відносно контролю без блокуючих антитіл. Для статистичного аналізу використовували О-критерій Манна-Уітні (Жраи0,05;" ра 0001; п 2 3). 41) Фіг. 18: Опосередкований Т-клітинами лізис ВІТЕФ-конструкції антитіла АМО 330 значно підвищений додатковим введенням блокуючих антитіл до РУК і РУКІ 2. Клітини ММ4-11 (А), ТЕ- 1 (В), Моїт-13 (С), Казиті-1 (0) інкубували з НО-МКПК і АМО 330 у присутності або відсутності блокуючих антитіл проти РУК або РУКІ2. Результати показано у вигляді середнього хх СВ для кратності зміни (КЗ) числа мертвих клітин-мішеней, нормалізованого відносно контролю без блокуючих антитіл. Для статистичного аналізу використовували О-критерій Манна-Уїтні (Ж рах 0,05; ре 0,001; п 3).
І421) Фіг. 19: Підвищення лізису клітин шляхом блокування РУК і РМУКІ2 є специфічним і не опосередковане АЗКЦ. А, В Щоб визначити вклад АЗКЦ, проводили порівняльний аналіз протилейкозної дії Т-клітин СОЗ- з МКІИК від того самого здорового донора з додатковим введенням АМО 330 або без нього, використовуючи лінії клітин ММ4-11 (А) і ТЕ-1 (В).
Результати показано у вигляді середнього - СВ числа мертвих клітин-мішеней (п-2). С, Ю
Клітини Кавзиті-1ї інкубували із зростаючими дозами антитіла, націленого на СО117, у присутності або відсутності АМО 330 (п-2, ж 2 мкг/мл, - 10 мкг/мл, -- 50 мкг/мл). Результати показано у вигляді середнього х СВ для кратності зміни (КЗ) числа мертвих клітин-мішеней, нормалізованого відносно контролю. ЕЕ, БЕ Есу-рецептори на НО-МКПК насичували поліклональними людськими Ідс і порівнювали з ненасиченими НО-МКПК, вживаними в якості ефекторних клітин проти клітин ММУ4-11. Результати показано у вигляді середнього х СВ числа мертвих клітин-мішеней (п-3).
І43Ї Фіг. 20: Клітини з подвійним нокаутом РУК і РУКІГ 2 повторюють дію антитіла іп міго та подовжують виживаність мишей Ме з відновленням людськими Т-клітинами іп мімо. А
Використовуючи СКІЗРАК/Са5з9, створювали поліклональну популяцію ММ4-11, що має подвійний нокаут РМ і РМАКІ2. Клітини ММ4-11 дикого типу або з подвійним нокаутом інкубували з НО-МКПК впродовж 24 год. з АМО 330 або без нього. Для статистичного аналізу використовували О-критерій Манна-Уїтні (Ж ре0,05; х рах0,001, п-3). В Імунодефіцитним мишам
М5О трансплантували клітини ММ4-11 дикого типу (ДТ) або з подвійним нокаутом РУК і РУВІ 2 (НК) ї відновлювали людськими Т-клітинами. Обробка складалася з щоденного внутрішньочеревного застосування плацебо (п-13 для ДТ п-12 для НК) або 15 мкг/кг АМО 330 (п-12 для ДТ і п-15 для НК). Застосовували логарифмічний ранговий критерій: ДТ плацебо проти НК плацебо р«0,001; ДТ АМО 330 проти НК АМО 330 р«е0,001; ДТ плацебо проти ДТ АМО 330 р-0,003; НК плацебо проти НК АМО 330 р-0,027. С Здатність до проліферації
СВІЗБРА/Саз9-створених клітин з нокаутом. Швидкість росту клітин ММ4-11 з подвійним нокаутом РМК і РМКІ 2 порівнювали із здатністю до проліферації клітин ММ4-11 дикого типу.
Число клітин визначали на 2 і 4 день, використовуючи автоматичний пристрій для підрахунку клітин Мі-СеПї тих (ВесКтап СошийКег); п--3.
І44) Фіг. 21: Геномний аналіз клітин з СКІБРА/Саз9-опосередкованим подвійним нокаутом
РМА ії РУКІ2. Щоб підтвердити опосередкований СКІЗРЕ/Са59 нокаут РУК і РМКІ 2 у клітинах
ММУ4-11 на геномному рівні, аналізували відповідні генні ділянки декількох окремих клітин шляхом субклонування та секвенування. Представлено геномні зміни, включаючи вплив на білкову послідовність, для трьох різних клонів з нокаутом, для РМК (А) і РУРКІ 2 (В) відповідно. У верхній частині наведено послідовність дикого типу з цільовими ділянками у синьому кольорі та послідовність РАМ у зеленому кольорі. У разі РУКІ2 цільова ділянка та послідовність РАМ знаходяться в обернено-комплементарній орієнтації, оскільки напрямна РНК РМУКІ2 розпізнавала антипаралельну нитку ДНК. Видалення у межах субклонів показано червоним пунктиром, а вставки показано червоним. ДТ - дикий тип, НК - подвійний нокаут, РАМ - мотив, прилеглий до протоспейсера, АК- амінокислота.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
45) Наступний опис включає інформацію, яка може бути корисною для розуміння винаходу.
Це не означає визнання того, що будь-яка представлена у цьому документі інформація є попереднім рівнем техніки або має відношення до заявлюваного винаходу, або що будь-яка публікація, на яку наведено пряме або непряме посилання, складає попередній рівень техніки.
І46|Ї Цей винахід щонайменше частково грунтований на несподіваному відкритті, що інгібітори імунних контрольних точок проти СО112 (нектин-2, РУКІ2), СО155 (РУК), галектину-9,
ТІМ-3 і/або ТІСІТ можна ефективно застосовувати для лікування раків крові, зокрема, гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), які мають механізми ухилення від імунологічного нагляду, тим самим забезпечуючи новий і дуже ефективний імунотерапевтичний підхід до ракової терапії. У зв'язку з цим автори винаходу виявили у іп міго дослідженнях з різними лейкозними лініями клітин, що ліганди імунних контрольних точок СО112 і СО155 і їх рецептор ТІСІТ, ліганд імунних контрольних точок галектин-9 і його рецептор ТІМ-3 є слушними мішенями для лікування раків крові, зокрема, ГМЛ. СО112 ї СО155 є лігандами білків імунних контрольних точок, тоді як їх рецептором є ТІСІТ. Галектин-9 також є лігандом, а ТІМ-3 - його рецептором.
І47| Авторами цього винаходу було виявлено, що наявність лігандів імунних контрольних точок РМК і РМКІ22 і їх рецептора ТІСІТ ймовірно має негативний прогностичний наслідок для загальної виживаності у пацієнтів 3 ГМЛ (дані не показано). Крім того, автори цього винаходу виявили, що блокування РМІ, РУКІ 2 або ТІСІТ призводить до значного знищення клітин ГМЛ (Фіг. 3-13). Відповідно, автори цього винаходу звернули увагу на РУК, РМУКІ2 і ТІСІТ як на нові мішені у разі лікування раку крові, зокрема, лікування ГМЛ, і пропонують речовини, які ефективно інгібують імуноінгібіторний сигнал РМК, РМКІ 2 і/або ТІСІТ, тим самим інгібуючи ракову проліферацію за допомогою механізму відновлення та активації імунної функції Т-клітин.
Крім того, у цій галузі техніки існують суперечливі дані, що описують позитивні, а також негативні прогностичні наслідки ліганда імунних контрольних точок галектину-9 і його рецептора
ТІМ-3 для активності Т-клітин і розвитку пухлини. Хоча дослідження експресії, вочевидь, підкреслили, що галектин-9 і ТІМ-3 мають швидше позитивні прогностичні наслідки для ракових пацієнтів (дані не показано), автори цього винаходу виявили, що блокування галектину-9 і ТІМ-3 призводить до значного знищення клітин (дивіться Фіг. 14 і 15). Відповідно, у цьому винаході додатково запропоновано речовини, які ефективно інгібують імуноінгібіторний сигнал галектину- 9/ГІМ-3, тим самим інгібуючи проліферацію ракових клітин за допомогою відновлення та активації Т-клітин. 48) Як показано авторами цього винаходу, усі досліджувані лінії клітин ГМЛ є на близько 100 956 позитивними щодо експресії білків РМ і РМКІ2. На відміну від них тільки 52 95 і 40 95
МКПК від здорових донорів експресують РМК і РМКІ 2 відповідно (Фіг. 1). Крім того, щільність білка для РМК і РМКІ2 є дуже високою у порівнянні з дуже низькою щільністю у МКПК. Крім того, експресія та щільність білка галектину-9 є низькою та порівнянною з МКПК від здорових донорів. Також первинні бластні клітини пацієнтів з ГМЛ демонструють експресію РМК і РМКІ 2.
У зв'язку з цим МНК пацієнтів з уперше діагностованим ГМЛ виділяли та одночасно забарвлювали щодо СОЗЗ і РУК або РМКІ2 відповідно. На графіці зображено відсоткову долю позитивних щодо РУК або РМУКІ 2 клітин у межах популяції СОЗ33. (Фіг. 2).
І49| Як розкрито у цьому документі, взаємодія РМК і РМКІ2 зі своїм рецептором ТІСІТ, а також огалектину-9 зі своїм рецептором ТІМ-3 діє як імуносупресивний або навіть імуноінгібіторний сигнал і, таким чином, слугує механізмом ухилення від імунологічного нагляду під час ГМЛ. Відповідно до вищесказаного передбачається, що інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 повинні інгібувати або утруднювати взаємодію між СО112 і ТІСІТ, СО155 ї ТІСІТ і/або галектином-9 і
ТІМ-3, тим самим стимулюючи специфічну до раку імунну відповідь. Аналогічно, передбачається, що інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом проти СО155 інгібують взаємодію між СО155 і ТІСІТ або утруднюють взаємодію між СО155 і ТІСІТ. Також передбачається, що інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом проти ТІСІТ інгібують взаємодію між ТІСІТ ї СО112 і/або СО155 або утруднюють взаємодію між ТІСІТ і
СО0112 і/або СО155. Крім того, передбачається, що інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом проти галектину-9 інгібують взаємодію між галектином-9 і ТІМ-3 або утруднюють взаємодію між галектином-9 і ТІМ-3. Аналогічно, передбачається, що інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом проти ТІМ-3 інгібують взаємодію між ТІМ-3 і галектином-9 або утруднюють взаємодію між ТІМ-3 і галектином-9.
БОЇ У контексті цього документу термін "інгібувати" або "інгібування" відноситься до здатності інгібіторів згідно із цим винаходом блокувати, частково блокувати, перешкоджати, знижувати, пригнічувати, зменшувати або дезактивувати білок-мішень, тобто ліганди імунних контрольних точок СО112 ії СО155 і/або їх рецептор ТІСІТ, ліганд імунних контрольних точок галектин-9 і/або його рецептор ТІМ-3. Таким чином, фахівцеві у цій галузі техніки зрозуміло, що термін "інгібувати" може включати повну і/або часткову втрату активності вказаним лігандом або рецептором. Активність вказаного ліганда або рецептора може пригнічуватися або інгібуватися 60 сполукою, що зв'язується з активною ділянкою білка ліганда/рецептора, або іншими способами,
наприклад, шляхом виключення другого білка, який активує інгібований перший білок.
Наприклад, на повне і/або часткове інгібування взаємодії між СО112 і ТІСІТ, СО155 і ТІСІТ а також галектином-9 і ТІМ-3 може вказувати значне підвищення лізису клітин, тобто значне підвищення швидкості загибелі клітин-мішеней раку крові, зокрема, клітин-мішеней ГМЛ.
І51| У контексті цього документу термін "рак крові" включає, зокрема, лейкоз і лімфому, наприклад, ходжкінську лімфому або неходжкінську лімфому. Також він включає мієлодиспластичний синдром (МС) і множинну мієлому (ММ).
І521 Інгібітори імунних контрольних точок згідно із цим винаходом можна, окрім застосування для лікування раку крові, також застосовувати для лікування солідних пухлин, таких як рак гортані або рак підшлункової залози (ТПі|55еп еї аї. (2015), Віоспіт Віорпух 1855, 235-247).
ІЗ5ЗІЇ "Гострий мієлоїдний лейкоз", що також називається мієлоцитарним лейкозом, гострим мієлогенним лейкозом, гострим гранулоцитарним лейкозом, гострим нелімфоцитарним лейкозом або просто "ГМЛ", у загальному випадку відноситься до гострої форми лейкозу, яка, як правило, характеризується надвиробленням і/або накопиченням ракових, незрілих мієлобластів, червоних кров'яних тілець або тромбоцитів у кістковому мозку. "Гострий" означає, що лейкоз може швидко прогресувати за відсутності лікування та з великою вірогідністю приведе до смертельного результату через декілька місяців. "Мієлоїдний" відноситься до типу клітин, з яких розпочинається цей лейкоз. Більшість випадків ГМЛ розвиваються з клітин, які повинні були перетворитися на білі кров'яні тільця (відмінні від лімфоцитів), проте існують інші підтипи ГМЛ. ГМЛ починається у кістковому мозку, але у більшості випадків швидко переміщується у кров. У контексті цього документу термін "ГМЛ" включає, рефрактерний і рецидивний ГМЛ. У контексті цього документу термін "рефрактерний ГМЛ" означає резистентність ГМЛ до традиційної або стандартної терапії ГМЛ, такої як хіміотерапія або трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), тобто традиційна або стандартна терапія ГМЛ не здатна зрештою вилікувати усіх пацієнтів з ГМЛ. У контексті цього документу термін "лецидивний ГМЛ" вказує на повернення ознак і симптомів захворювання ГМЛ після періоду ремісії у пацієнта. Наприклад, після традиційного лікування ГМЛ за допомогою хіміотерапії і/або ТГСК у пацієнта з ГМЛ може настати ремісія з відсутністю ознак або симптомів
ГМЛ, ремісія може тривати декілька років, але потім настає рецидив і пацієнта знову треба лікувати від ГМЛ. У контексті цього документу термін "ПМЛ" також включає мінімальне залишкове захворювання (М33) у пацієнтів з ГМЛ, тобто наявність невеликих кількостей ракових мієлоїдних клітин, що залишаються в організмі пацієнта під час лікування або після лікування, коли пацієнт знаходиться на стадії ремісії. 54) У контексті цього документу термін "інгібітор імунних контрольних точок" відноситься до будь-якого зв'язуючого агента або сполуки, що підходять для протидії білкам імунних контрольних точок СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 і, таким чином, для інгібування або пригнічення проходження імуноінгібіторного сигналу взаємодії між СО112 і ТІСІТ, СО155 і
ТІСІТ і/або галектином-9 і ТІМ-3. У контексті цього документу термін "імуноінгібіторний сигнал" відноситься до взаємодії між лігандами та рецепторами імунних контрольних точок згідно із цим винаходом і зниженню, таким чином, імунної активності залучених Т-клітин проти залучених пухлинних клітин і забезпеченню можливості для пухлинних клітин ухилятися від механізмів імунного захисту організму. Отже, інгібітори згідно із цим винаходом, спрямовані проти СО112,
СО0155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3, інгібують цей імуноінгібіторний сигнал між лігандами та рецепторами імунних контрольних точок згідно із цим винаходом, забезпечуючи таким чином можливість Т-клітинам атакувати та знищувати залучені пухлинні клітини. Відповідно, інгібітори згідно із цим винаходом здатні знижувати або інгібувати імуноінгібіторний сигнал між лігандом імунної контрольної точки та його рецептором згідно із цим винаходом. Відповідно, інгібітори згідно із цим винаходом проявляють "Імуностимулюючу" активність шляхом активації Т- клітинної відповіді проти ракових клітин. Зокрема, інгібітор згідно із цим винаходом, що характеризується імуностимулюючою активністю, здатний знижувати або інгібувати інтенсивність імуноінгібіторного сигналу між СО112 і ТІСІТ. Додатково передбачається, що інгібітор, що характеризується імуностимулюючою активністю згідно із цим винаходом, здатний знижувати або інгібувати інтенсивність імуноінгібіторного сигналу між СО155 і ТІСІТ. Додатково передбачається, що інгібітор, що характеризується імуностимулюючою активністю згідно із цим винаходом, здатний знижувати або інгібувати інтенсивність імуноінгібіторного сигналу між галектином-9 і ТІМ-3.
І55Ї Відповідно до цього винаходу зв'язування інгібітору імунної контрольної точки згідно із цим винаходом проти відповідного білка-мішені імунної контрольної точки модулює внутрішньоклітинну сигналізацію вказаного білка-мішені. Таким чином, передбачається, що 60 інгібітор проти СО112 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО112. Аналогічно,
передбачається, що інгібітор проти СО155 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО155.
Аналогічно, передбачається, що інгібітор проти ТІСІТ модулює внутрішньоклітинну сигналізацію
ТІСІТ. Аналогічно, передбачається, що інгібітор проти галектину-9 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію галектину-9. Аналогічно, передбачається, що інгібітор проти ТІМ-3 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію ТІМ-3. У контексті цього документу термін "модулювати" або "модуляція" включає підвищення, зниження або будь-яку іншу зміну внутрішньоклітинного сигналу білків імунних контрольних точок згідно із цим винаходом, тобто СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3. У зв'язку з цим внутрішньоклітинний сигнальний шлях, пов'язаний з цими білками імунних контрольних точок, може бути посилено, ускладнено або повністю попереджено, що, таким чином, змінює рівень, кількість і/або активність подальших сигнальних елементів, включаючи клітинну активацію, проліферацію та злоякісний ріст. 56) Як розкрито у цьому документі, інгібітори проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або
ТІМ-3 згідно із цим винаходом можна застосовувати для лікування раку крові, зокрема, гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ). Раки крові є раками кров'яних клітин, які починаються у кістковому мозку і, як правило, включають лейкоз і лімфому. У разі раку крові кістковий мозок починає виробляти аномальні клітини, які витісняють нормальні клітини крові. Аналогічно, розкриті у цьому документі інгібітори виключно корисні для лікування будь-якого типу раку крові, що характеризується підвищеною експресією СО112, СО155 і/або галектину-9 у пухлинних клітинах.
Зокрема, розкриті у цьому документі інгібітори особливо корисні для лікування будь-якого типу раку крові, що характеризується... Відповідно, передбачається, що інгібітори згідно із цим винаходом також можна застосовувати для лікування інших раків крові, що характеризуються підвищеною експресією СО112, СО155 і/або галектину-9 у пухлинних клітинах, таких як хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), мієлодиспластичний синдром (МС або мієлодисплазія) і мієлопроліферативні новоутворення (МПН). Додатково передбачається, що інгібітори згідно із цим винаходом можна застосовувати для лікування солідних пухлин, що характеризуються підвищеною експресією СО112, СО155 і/або галектину-9.
У зв'язку з цим розкриті у цьому документі інгібітори можна застосовувати для взаємодії між лігандами імунних контрольних точок Са112, СО155 і/або галектином-9, експресованими у пухлинних клітинах, і їх рецепторами імунних контрольних точок ТІСІТ і ТІМ-3, експресованими у Т-клітинах, як описано в іншому місці цього документу.
І57| Як продемонстровано у цьому винаході за допомогою аналізу ЕАСЗ і іп міго аналізу цитотоксичності для різних ліній клітин лейкозу, антитіла проти РУК і РУКІ2 добре підходять для блокування цих лігандів імунних контрольних точок, підвищуючи, таким чином, клітинний лізис клітин ГМЛ (Фіг. 3-13). Відповідно, переважно, щоб інгібітор згідно із цим винаходом був конструкцією антитіла. Термін "конструкція антитіла" у контексті цього винаходу означає "зв'язуючу молекулу" або "зв'язуючий агент" на основі антитіла, який здатний (специфічно) зв'язувати, взаємодіяти або розпізнавати молекули імунних контрольних точок згідно із цим винаходом. Конструкція антитіла може зв'язуватися/взаємодіяти з поверхнею молекули ракової клітини-мішені ГМЛ або рецепторним комплексом на Т-клітині. Переважною зв'язуючою молекулою є антитіло.
І58ІЇ Термін "антитіло" відноситься до молекули, чиї структура і/або функція грунтовані на структурі або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілісної молекули імуноглобуліну. Відповідно до цього винаходу антитіло для застосування у лікуванні раку крові, зокрема, ГМЛ, є інгібіторним антитілом, яке специфічно інгібує взаємодію між лігандом імунної контрольної точки та рецептором імунної контрольної точки згідно із цим винаходом. У зв'язку з цим передбачається, що розкрите у цьому документі антитіло специфічно інгібує взаємодію між
СО112 ї ТІСІТ. Також передбачається, що розкрите у цьому документі антитіло специфічно інгібує взаємодію між СО155 і ТІСІТ. Додатково передбачається, що розкрите у цьому документі антитіло специфічно інгібує взаємодію між галектином-9 і ТІМ-3. Зокрема, при інгібуванні взаємодії між лігандом імунної контрольної точки та рецептором імунної контрольної точки згідно із цим винаходом антитіло згідно із цим винаходом інгібує імуноінгібіторну взаємодію між
СО0112/Т10ІТ, СО55/1ІСІ і/або галектином-9/ТІМ-3, тим самим інгібуючи сигнал взаємодії ліганд- рецептор. Таким чином, розкрите у цьому документі антитіло зв'язується з лігандами або рецепторами імунних контрольних точок згідно із цим винаходом і утруднює, якщо не робить неможливим, проходження імуноінгібіторного сигналу між вказаними лігандами та рецепторами.
Відповідно до вищесказаного, типові антитіла, застосовні у способах і застосуваннях згідно із цим винаходом, включають анти-СО112 антитіла, анти-СО112 антитіла, анти-ТІСІТ антитіла, анти-галектин-9У антитіла та анти-ТІМ-3 антитіла. Фахівцеві у цій галузі техніки відомо про величезну кількість різних інгібіторних антитіл, які можна застосовувати відповідно до цього винаходу, інгібуючи, таким чином, взаємодію між лігандами та рецепторами імунних контрольних точок, як розкрито в іншому місці цього документу.
ІЗ9УЇ Визначення терміну "антитіло" включає варіанти реалізації, такі як моноклональні, химерні, одноланцюгові, гуманізовані та людські антитіла, а також фрагменти антитіл, такі як, окрім іншого, фрагменти Раб. Фрагменти або похідні антитіл додатково включають фрагменти
Кар)»г, Ем, зсЕм або однодоменні антитіла, такі як доменні антитіла або нанотіла, які містять окремий варіабельний домен антитіла або окремий варіабельний домен імуноглобуліну, що містить тільки один варіабельний домен, який може бути УНН, МН або Мі, який специфічно зв'язує антиген або епітоп незалежно від інших У-областей або доменів; дивіться, наприклад,
Напом апа Гапе (1988) і (1999), Іос. сії.; Копіептапп апа рабреї, Апіїроду Епдіпеегіпо, Зргіпдег, 2па єйа. 2010 ї ГіШе, Кесотрбіпапі Апііродієв Тог Іттипоїпегару, Сатбгідде Опімегейу Рге55 2009.
Такий окремий варіабельний домен імуноглобуліну включає не лише виділений поліпептид окремого варіабельного домену антитіла, але також більші поліпептиди, які містять один або більше мономерів послідовності поліпептиду окремого варіабельного домену антитіла.
Моновалентні фрагменти антитіл разом із вищезгаданим визначенням описують варіант реалізації зв'язуючого домену у зв'язку з цим винаходом. Такі моновалентні фрагменти антитіл зв'язуються із специфічним антигеном і також можуть називатися "антигензв'язуючим доменом", "антигензв'язуючим фрагментом" або "зв'язуючою областю антитіла".
ІБОЇ Разом із цим визначенням, наведеним у цьому документі, термін антитіло може відноситися до терміну "конструкція антитіла". Вказаний термін також включає діатіла або антитіла з подвійною афінністю та повторним націлюванням (САКТ). Додатково передбачаються (біспецифічні) одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла (Тапааб), "мінітіла", приклади яких мають наступну структуру: (МН-МІ-СНЗ)», (зсЕхм-СНЗ)25 або (5сЕхм-СНЗ-5сЕм)», антитіла "с ОАКТ" й антитіла "дос ОАКТ", а також мультитіла, такі як тріатіла. Окремі варіабельні домени імуноглобуліну включають не лише виділений поліпептид окремого варіабельного домену антитіла, але також більші поліпептиди, які містять один або більше мономерів послідовності поліпептиду окремого варіабельного домену антитіла.
ІЄ1) У цій галузі техніки відомі різні процедури, які можна застосовувати для отримання таких конструкцій антитіл (антитіл і/або фрагментів). Таким чином, похідні (антитіл) можна отримати за допомогою пептидоміиметиків. Крім того, методи, описані для отримання одноланцюгових антитіл (дивіться, окрім іншого, патент США 4946778, Копіеппапп апа Ойреї (2010), ос. сії. і
ГІШе(2009), Іос. сії), можна адаптувати для отримання одноланцюгових антитіл, специфічних щодо вибраного(их) поліпептиду(ів). Також можна використовувати трансгенних тварин для експресії гуманізованих антитіл, специфічних щодо поліпептидів і злитих білків згідно 3 цим винаходом. Для отримання моноклональних антитіл можна використовувати будь-який спосіб, який забезпечує антитіла, що виробляються культурами стабільних клітинних ліній. Приклади таких способів включають метод гібридоми (Копіег апа Міївіеїп Маїиге 256 (1975), 495-497), метод тріоми, метод людської В-клітинної гібридоми (Ко2бог, Іттипоіоду Тодау 4 (1983), 72) і метод ЕБВ-гібридоми для отримання людських моноклональних антитіл (Соїе еї аіІ., Мопосіопаї
Апіїродієз апа Сапсег ТНегару, Аіап В. І і55, Іпс. (1985), 77-96). Метод поверхневого плазмонного резонансу, вживаний у системі ВіІАсоге, можна використовувати для підвищення активності фагових антитіл, які зв'язуються з епітопом поліпептиду-мішені, такого як СОЗ епсілон (Зспієг,
Нитап Апіїбодієз Нуріідотаз 7 (1996), 97-105; МаІтброго, у. Іттипої. Меїподз 183 (1995), 7-13).
Також у контексті цього винаходу передбачається, що термін "антитіло" включає конструкції антитіл, які можуть експресуватися в організмі-хазяїні, як описано нижче, наприклад, конструкції антитіл, які можуть бути трансфіковані і/або трансдуковані за допомогою, окрім іншого, вірусів або плазмідних векторів.
І621 Крім того, використовуваний у цьому документі термін "антитіло" також відноситься до похідних або варіантів описаних у цьому документі антитіл, які демонструють таку ж специфічність, що й описані антитіла. Приклади "варіантів антитіл" включають гуманізовані варіанти та варіанти нелюдських антитіл, антитіла "з дозрілою афінністю" (дивіться, наприклад,
Наужкіп5 еї аї. У. Мої. Віої. 254, 889-896 (1992) і Гомтап еї аї., Віоспетізігу 30, 10832-10837 (1991)) ї мутантні антитіла зі зміненою(ими) ефекторною(ими) функцією(ями) (дивіться, наприклад, патент США 5648260, Копіеппапп апа рабреї (2010), Іос. сії. і І ІШе(2009), Іос. сії).
ІЄЗ| У контексті цього документу терміни "антигензв'язуючий домен", "антигензв'язуючий фрагмент" і "зв'язуюча область антитіла" відносяться до частини молекули антитіла, яка містить амінокислоти, що відповідають за специфічне зв'язування між антитілом й антигеном. Частина антигена, яка специфічно розпізнається та зв'язується антитілом, називається "епітопом", як описано вище. Як вказано вище, антигензв'язуючий домен, як правило, може містити 60 варіабельну область легкого ланцюга антитіла (МІ) і варіабельну область важкого ланцюга антитіла (МН); проте, він не обов'язково повинен містити їх обох. Ба-фрагменти, наприклад, мають дві МН-області та часто зберігають деякі антигензв'язуючі функції інтактного антигензв'язуючого домену. Приклади антигензв'язуючих фрагментів антитіла включають (1) фрагмент ЕРар, моновалентний фрагмент, що містить домени МІ, МН, СІ і СНІ; (2) фрагмент Е (ар)г, бівалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язані дисульфідним містком у шарнірній області; (3) фрагмент Ба, що містить два домени МН і СНІ; (4) фрагмент Ем, що містить домени МІ. ії МН одного плеча антитіла, (5) фрагмент ЯАБ (Умага еї аї., (1989) Маїшиге 341:544-546), який містить домен МН; (6) виділену область, що визначає комплементарність (СОК), і (7) одноланцюговий Ем (5сЕм). Хоча два домени фрагмента Ем, МІ і МН, кодуються окремими генами, їх можна об'єднати, використовуючи рекомбінантні способи, синтетичним лінкером, який забезпечує можливість отримання їх у вигляді одного білкового ланцюга, в якому області МІ. і МН сполучаються з утворенням моновалентних молекул (відомих як одноланцюгові
Ем (в5сгм); дивіться, наприклад, Низіоп еї аї. (1988) Ргос. Май. Асад. Зсі ОБА 85:5879-5883). Ці фрагменти антитіл отримують, використовуючи традиційні методи, відомі фахівцям у цій галузі техніки, та оцінюють ці фрагменти щодо функції так само, як і інтактні антитіла.
І64|Ї У разі застосування (синтетичного) лінкера цей лінкер переважно має довжину та послідовність, достатні, щоб гарантувати, що кожен із першого та другого доменів може, незалежно від іншого, зберігати свою диференціальну специфічність зв'язування.
Найприйнятніше та як вказано у доданих прикладах, конструкція антитіла згідно з винаходом є "конструкцією біспецифічного одноланцюгового антитіла", найприйнятніше біспецифічним одноланцюговим Ем (зсЕм). Біспецифічні одноланцюгові молекули відомі у цій галузі техніки та описані в МО 99/54440, Маск, .). Іттипої. (1997), 158, 3965-3970, Маск, РМАБ, (1995), 92, 7021- 7025, Киїег, Сапсег Іттипої. ІттипоїНег., (1997), 45, 193-197, І бтШег, Віоса, (2000), 95, 6, 2098- 2103, Вгапі, Іттипої!., (2001), 166, 2420-2426, Кірпуапом, 9. Мої. Віо!., (1999), 293, 41-56. Одним прикладом націленої на СОЗЗ3 сполуки у зв'язку із цим винаходом, яка є біспецифічною одноланцюговою молекулою, є АМОЗЗ30, яке також використовується у доданих прикладах.
Послідовність АМОЗЗ30О була спочатку описана в УМО 2008/119567. Вказані варіабельні домени, що містяться в описаних у цьому документі конструкціях антитіл, можуть бути зв'язані додатковими лінкерними послідовностями. Термін "пептидний лінкер" визначає, відповідно до цього винаходу, амінокислотну послідовність, за допомогою якої амінокислотні послідовності першого домену та другого домену конструкції антитіла згідно з винаходом зв'язані одна з одною. Важливою технічною ознакою такого пептидного лінкера є те, що вказаний пептидний лінкер не характеризується будь-якою активністю полімеризації. Переважні амінокислотні залишки для пептидного лінкера включають су, зег і ТАг, а самі лінкери характеризуються довжиною від 5 до 25 амінокислотних залишків. До відповідних пептидних лінкерів відносяться описані у патентах США 4751180 і 4935233 або УМО 88/09344. Переважний варіант реалізації пептидного лінкера характеризується амінокислотною послідовністю С1у-Стіу-сіу-СПіу-зег, тобто
СпІу«Зег (ЗЕО ІО Мо: 9) або її полімерами, тобто (СіІу4Зег)х, де х - ціле число, рівне 1 або більше (наприклад, 2 або 3). Також переважними є варіації цієї лінкерної послідовності, які включають приклади, такі як (СіІу-Сіу-Сту-спіу)х (ЗЕО ІО Мо: 10), (Сбчу-спту-сту-спту-спп)х (ЗЕО ІО Мо: 11), (Рго-
Сіу-сту-спіу-стіу-5ег)х (ЗЕО ІО Мо: 12), (Рго-Спу-стіу-Авр-Стіу-5ег)х (ЗЕО ІЮ Мо: 13) ї (Зег-Сту-спу-
Спу-Стіу-бег)х (ЗЕО ІО Мо: 14). Характеристики вказаного пептидного лінкера, які включають відсутність стимуляції вторинних структур, відомі у цій галузі техніки та описані, наприклад, у раІгАсдпа еї аї. (Віоспет. (1998) 37, 9266-9273), Спеадіє еї аї. (Мої Іттипої (1992) 29, 21-30) і
Ваад апа М/ншШом (РГАБЕВ (1995) 9(1), 73-80). Переважними є пептидні лінкери, які також не стимулюють будь-яку вторинну структуру. Зв'язування вказаних доменів один з одним може бути забезпечене, наприклад, за допомогою генетичного конструювання, як описано у прикладах. Способи отримання злитих і функціонально зв'язаних біспецифічних одноланцюгових конструкцій та їх експресії у клітинах ссавців або бактерій добре відомі у цій галузі техніки (наприклад, УМО 99/54440 або ЗатрьгоокК еї аїЇ., МоіІесшаг Сіопіпд: А І арогайогу
Мапаиаї, Со 5рігіпд Нагботг І абогаїогу Ргез5, Соїд Зргіпа Наїтбог, Мем Могїк, 2001).
І65| У разі пептидних лінкерів, які сполучають щонайменше два зв'язуючі домени в конструкції антитіла згідно з винаходом, переважними є пептидні лінкери, які містять тільки невелику кількість амінокислотних залишків, наприклад, 12 амінокислотних залишків або менше. Таким чином, переважними є пептидні лінкери з 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислотних залишків. Передбачуваний пептидний лінкер з менш ніж 5 амінокислотами містить 4, 3, 2 або одну амінокислоту, при цьому переважними є сСіу-багаті лінкери. Особливо переважною "єдиною" амінокислотою у контексті вказаного "пептидного лінкера" є су.
Відповідно, вказаний пептидний лінкер може складатися з єдиної амінокислоти су.
І66) У контексті цього документу термін "моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, що отримується з популяції значною мірою гомогенних антитіл, тобто індивідуальні антитіла, що становлять популяцію, є ідентичними за винятком можливих мутацій природного походження іабо посттрансляційних модифікацій (наприклад, ізомеризації, амідування), які можуть бути присутніми у незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічними та націлені на одну антигенну ділянку. Крім того, на противагу традиційним препаратам (поліклональних) антитіл, які, як правило, містять різні антитіла, націлені на різні антигенні детермінанти (епітопи), кожне моноклональне антитіло націлене на одну детермінанту на антигені. Окрім їх специфічності, перевага моноклональних антитіл полягає в тому, що їх синтезують із застосуванням гібридомної культури, не забрудненої іншими імуноглобулінами. Визначення "моноклональне" вказує на характер антитіла як отримуваного зі значною мірою гомогенної популяції антитіл і не повинно сприйматися за вимогу до отримання антитіла будь-яким конкретним чином. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування відповідно до цього винаходу можна отримувати методом гібридоми, уперше описаним КопПіег еї аї., Маїшиге, 256: 495 (1975), чи можна отримувати будь-якими методами рекомбінантних ДНК (дивіться, наприклад, патент США Мо 4816567). "Моноклональні антитіла" також можна виділяти із фагових бібліотек антитіл, використовуючи методи, описані, наприклад, у Сіаскзоп еї аї., Маїиге, 352: 624-628 (1991) і Магкз еї аї!., 9. Мої. Віої!., 222: 581-597 (1991).
ІБЄ7| Термін "людське антитіло" включає антитіла, що мають варіабельні та константні області, що значною мірою відповідають послідовностям імуноглобулінів людської зародкової лінії, відомим у цій галузі техніки, наприклад, тим, які описані Кабаї еї аї. (дивіться Кабаї еї аї. (1991) Іос. сії). Людські антитіла згідно з винаходом можуть містити амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями імуноглобулінів людської зародкової лінії (наприклад, мутації, внесені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом іп міго або за допомогою соматичної мутації іп мімо), наприклад, у СОК, і, зокрема, у СОКЗ. Людське антитіло може містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або більше позицій, заміщених амінокислотним залишком, який не кодується послідовністю імуноглобуліну людської зародкової лінії.
Підкреслюється, що визначення людських антитіл у контексті цього документу також має на увазі повністю людські антитіла, які містять тільки людські послідовності антитіл, не змінені штучно і/або генетично, оскільки останні можуть бути отримані із застосуванням технологій з використанням систем, таких як Хепотісе.
І68| Приклади "варіантів антитіл" включають гуманізовані варіанти нелюдських антитіл, антитіла "з дозрілою афінністю" (дивіться, наприклад, НамжкКіп5 еї аї. .). Мої. ВіоїЇ. 254, 889-896 (1992) і Ї омтап еї аї., Віоспетівігу 30, 10832-10837 (1991)) і мутантні антитіла зі зміненою(ими) ефекторною(ими) функцією(ями) (дивіться, наприклад, патент США 5648260, Копієептапп апа
Оабеї! (2010), ос. сій. і ГШе(2009), ос. сій). У контексті цього документу "іп міго створене антитіло" відноситься до антитіла, в якому уся або частина варіабельної області (наприклад, щонайменше одна СОК) створена методом неімунного клітинного відбору (наприклад, іп міго фагового дисплею, білкового чіпа або будь-якого іншого методу, в якому кандидатні послідовності можна досліджувати щодо їх здатності зв'язуватися з антигеном). Таким чином, цей термін переважно виключає послідовності, створені методом геномної перебудови в імунній клітині. Сполучення МН і МІ. призводить до утворення однієї антигензв'язуючої ділянки. Домен
СН, розташований найближче до МН, позначають як СНІ. Кожен І-ланцюг зв'язаний з Н- ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, тоді як два Н-ланцюги зв'язані між собою одним або більше дисульфідними зв'язками залежно від ізотипу Н-ланцюга. Домени МН і мМ. складаються з чотирьох областей з відносно консервативними послідовностями, що називаються каркасними областями (ЕК1!, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4), які утворюють каркас для трьох областей гіперваріабельних послідовностей (областей, що визначають комплементарність,
СОК). СОК містять більшість залишків, які відповідають за специфічні взаємодії антитіла з антигеном. СОК називаються СОК 1, СОК2, ії СОКЗ. Відповідно, складові СОК у важкому ланцюзі називаються НІ, Н2 і НЗ, тоді як складові СОК у легкому ланцюзі називаються 11, 12 і
І 3.
ІБ9| Термін "варіабельні" відноситься до частин доменів імуноглобулінів, які проявляють варіабельність у своїй послідовності та які залучені у визначення специфічності та афінності зв'язування конкретного антитіла (тобто "варіабельний(ї) домен(и)»). Варіабельність не розподілена рівномірно по варіабельних доменах антитіл; вона сконцентрована у субдоменах кожної з варіабельних областей важкого та легкого ланцюга. Ці субдомени називаються "гзіперваріабельними" областями або "областями, що визначають комплементарність" (СОК).
Консервативніші (тобто не гіперваріабельні) частини варіабельних доменів називаються 60 "каркасними" областями (ЕКМ). Варіабельні домени важких і легких ланцюгів природного походження містять чотири ЕКМ-області, що переважно приймають рВ-складчасту конфігурацію, сполучені трьома гіперваріабельними областями, які утворюють петлі, що сполучають і в деяких випадках утворюють частину ДВ-складчастої структури. Гіперваріабельні області у кожному ланцюзі утримуються разом у безпосередній близькості ЕКМ і разом з гіперваріабельними областями іншого ланцюга відповідають за утворення антигензв'язуючої ділянки (дивіться Кабраї еї аї., ос. сій). Константні домени безпосередньо не залучені у зв'язування антигена, але проявляють різні ефекторні функції, такі як, наприклад, антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність і активація комплементу.
ІЇ79)Ї Термін "СОК", а також його форма множини, відноситься до областей, що визначають комплементарність (СОК), три з яких визначають зв'язуючі характеристики варіабельної області легкого ланцюга (СОКІ1, СОКІ2 і СОКІЗ), а три визначають зв'язуючі характеристики варіабельної області важкого ланцюга (СОКНІ, СОКН2 і СОКНЗ) СОК вносять вклад у функціональну активність молекули антитіла та розділені амінокислотними послідовностями, які складають підтримувальні або каркасні області. Точне визначення меж і довжини СОК є предметом різних класифікацій і систем нумерації. Отже, СОК можуть називатися за визначенням Кабраї, Споїйіа, контактним або будь-яким іншим граничним визначенням, включаючи описану у цьому документі систему нумерації. Незважаючи на різні межі, кожна з цих систем характеризується деякою мірою перекриття щодо так званих "гіперваріабельних областей" у межах варіабельних послідовностей. Отже, визначення СОК відповідно до цих систем можуть відрізнятися за довжиною та граничними областями щодо прилеглої каркасної області. Дивіться, наприклад, Кабваї, Споїпіа і/або МасСайПшт (КаБбаї еї аї., Іос. сії.; Споїпіа еї аї.,
У. Мої. Віої, 1987, 196: 901; ії МасСайЙшт еї аї., у. Мої. Віої, 1996, 262: 732). При цьому переважною є нумерація відповідно до так званої системи Караї. СОКЗ легкого ланцюга і, зокрема, СОКЗ важкого ланцюга можуть складати найбільш важливі детермінанти у зв'язуванні антигена в межах варіабельних областей легкого та важкого ланцюга. У деяких конструкціях антитіл СОКЗ важкого ланцюга складає основну площу контакту між антигеном й антитілом. Іп міго схеми відбору, в яких варіюється тільки СОКЗ, можна використовувати для зміни зв'язуючих властивостей антитіла або визначення, які залишки вносять вклад у зв'язування антигена.
Ї/1| У деяких варіантах реалізації винаходу описані у цьому документі зв'язуючі молекули є виділеними білками або значною мірою очищеними білками. "Виділений" білок не супроводжується щонайменше деяким матеріалом, з яким він зазвичай пов'язаний у своєму природному стані, наприклад, складаючи щонайменше близько 5 96 або щонайменше близько 50 95 за масою від загального білка у заданому зразку. Зрозуміло, що виділений білок може складати від 5 до 99,995 за масою від загального вмісту білка залежно від обставин.
Наприклад, білок можна отримати у значно більшій концентрації за допомогою застосування індуцибельного промотора або промотора високого рівня експресії так, щоб отримати білок з підвищеними рівнями концентрації. Це визначення включає отримання антигензв'язуючого білка у різноманітних організмах і/або клітинах-хазяях, які відомі у цій галузі техніки.
Ї/2| Як розкрито у цьому документі, експериментальні результати цього винаходу чітко демонструють інгібіторну дію антитіл, націлених на імунні контрольні точки СО112, СО155,
ТІСІТ, галектин-9 і ТІМ-3. При цьому будь-яка інша речовина, яка може інгібувати імуноінгібіторний сигнал між СО112 їі ТІСІТ, СО155 і ТІСІТ і/або галектином-9 і ТІМ-3, матиме схожу дію. Речовини з такою дією включають, наприклад розчинний СО112, розчинний СО155, розчинний ТІСІТ, розчинний галектин-9, розчинний ТІМ-3, антагоністів С112, антагоністів СО155, антагоністів ТІСІТ, антагоністів галектину, антагоністів ТІМ-3, речовини, які інгібують взаємодію між СО112 і ТІСІТ, СО155 і ТІСІТ і/або галектином-9 і ТІМ-3, інгібітори вироблення СО112, інгібітори вироблення СО155, інгібітори вироблення ТІСІТ, інгібітори вироблення ТІСІТ, інгібітори вироблення ТІМ-3 й інгібітори внутрішньоклітинних інгібіторних сигналів ТІСІТ або
ТІМ-3.
ІЇ731| Відповідно, інгібітори СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 згідно із цим винаходом включають білкові або небілкові сполуки або агенти. У зв'язку з цим, білки та поліпептиди або похідні, які зв'язуються з СО112, СО15, ТІСІТ, галектином-9 і/або ТІМ-3, включають будь-які часткові білюи0112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 або ТІМ-3, які не індукують імуноінгібіторний сигнал між СО112 їі ТІСІТ, СО155 і ТІСІТ і/або галектином-9 і ТІМ-3. Наявність
ТІСІТ або ТІМ-3 поруч з рецепторами імунних контрольних точок є обов'язковою для індукції імуноінгібіторного сигналу ТІСІТ або ТІМ-3, з цією метою вона обмежується взаємодією з с0р112, СО155 (ТІСІТ) або галектином-9 (ТІМ-3) в пухлинах або клітинах карциноми. Отже, розчинний СО112, СО155 або галектин-9 з частиною, яка представляє тільки позаклітинні 60 домени та взаємодіє з ТІСІТ або ТІМ-3, може інгібувати імуноінгібіторний сигнал СО112, СО155 або галектину-9. З іншого боку, розчинний ТІСІТ або ТІМ-3 з частиною, яка має схожу структуру та може взаємодіяти з СО122, СО155 або галектином-9, може інгібувати імуноінгібіторний сигнал. Ці розчинні білки повинні містити тільки позаклітинну область, яка є необхідною та достатньою для зв'язування з СО122, СО155, ТІСІТ, галектином-9 або ТІМ-3, і можуть бути отримані за допомогою добре відомих методів експресії та очищення.
ІЇ7/41| Якщо інгібітор взаємодії СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 або ТІМ-3 є білком або поліпептидом, а важлива для взаємодії область утворена тільки поліпептидом, і важлива для взаємодії область утворена тільки послідовним поліпептидом, такий поліпептидний фрагмент може стати взаємним антагоністом. Крім того, антагоніст із сильнішою активністю може бути ідентифікований з молекулярних груп, з яких цей поліпептидний фрагмент було хімічно модифіковано, або сконструйований на комп'ютері на основі просторової структури поліпептидного фрагмента. Також, найкращий антагоніст може бути ефективніше вибраний з молекулярних груп, сконструйованих на комп'ютері на основі даних стереоаналізу білка для області взаємодії.
І/5| Додатково передбачається, що інгібітор для застосування у лікуванні раку крові, зокрема, ГМЛ, як описано у цьому документі, є низькомолекулярним інгібітором. Термін "низькомолекулярний" означає молекулу з низькою молекулярною масою, як правило, менше 1000 Да. У контексті цього документу така невелика молекула відноситься до корисних агентів, що мають низьку молекулярну масу, які зазвичай синтезуються методами органічної хімії, але також можуть бути виділені з природних джерел, таких як рослини, гриби та мікроби. У разі застосування для лікування раків крові у межах об'єму цього винаходу такі невеликі молекули також називаються низькомолекулярними лікарськими препаратами. Звичайні шляхи доставки низькомолекулярних лікарських препаратів включають пероральний, ін'єкційний, інгаляційний і трансдермальний.
І/6| Додатково передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом проти СО112 знижує експресію СО112. Аналогічно, інгібітор згідно із цим винаходом проти СО155 знижує експресію
СО0155. Аналогічно, інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІСІТ знижує експресію ТІСІТ.
Аналогічно, інгібітор згідно із цим винаходом проти галектину-9 знижує експресію галектину-9.
Аналогічно, інгібітор згідно із цим винаходом проти ТІМ-3 знижує експресію ТІМ-3. Відповідно, у цьому документі додатково розкрито застосування нуклеотидної послідовності (наприклад, терапевтичної молекули нуклеїнової кислоти, наприклад, антисмислового олігонуклеотиду,
ДНК, що її кодує, або вектора, що її продукує) для отримання антисмислової молекули, придатної для зниження експресії гена-мішені, наприклад, генів, які кодують СО112, СО155,
ТІСІТ, галектин-9 і ТІМ-3. У контексті цього документу термін "знижувати експресію" відноситься до здатності інгібітору згідно із цим винаходом знижувати або блокувати експресію гена-мішені, наприклад, генів, кодуючих СО112, СО155, ТІСІТ, галектин-9 і ТІМ-3 специфічним (і посттранскрипційним чином. У зв'язку з цим цей винахід відноситься до нуклеотидів, здатних знижувати експресію СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 у ракових клітинах. Вказані нуклеотиди можуть характеризуватися послідовністю, яка націлена на мРНК і має щонайменше 5095 ідентичності послідовності, або щонайменше 7095 ідентичності послідовності, або щонайменше 8095 ідентичності послідовності, або щонайменше 9095 ідентичності послідовності з цільовою МРНК. Особливо корисними для цієї мети є послідовності РНК, які можна використовувати для отримання нуклеотидного інгібітору. Було показано, що подвійні спіралі РНК із 21-23 нуклеотидів з «- 2 виступаючими 3' нуклеотидами (що називаються малими інтерферуючими РНК або міРНК) опосередкують специфічне щодо послідовності інгібування генної експресії у клітинах ссавців за допомогою механізму посттранскрипційного сайленсингу генів (ПТСГ), що називається РНК-інтерференцією (РНКІ). Відповідно, РНКІ вважається однією з найбільш перспективних нових терапевтичних стратегій на основі сайленсингу пов'язаних із захворюванням генів іп мімо. Таким чином, у переважному варіанті реалізації цього винаходу нуклеотид, здатний знижувати експресію СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 є РНКІ (ІРНК). Фахівцеві у цій галузі техніки відомо декілька методів синтезу РНКІі та доставки цих конструкцій у пухлинні клітини іп мімо, у тому числі застосовуючи, наприклад, ліпосомальні суміші, як описано, наприклад, у зЗапіеї еї а. 2006, Сепе ТПегару 13, 1360-1370. У зв'язку з цим спочатку синтезують дволанцюгову РНК з послідовністю, комплементарною гену, що представляє інтерес, і вносять у клітину або організм, де вона розпізнається як екзогенний генетичний матеріал і активує шлях РНКІ. Оскільки РНКІі може не повністю припиняти експресію гена, іноді цей метод називають "генним нокдауном", щоб відрізняти його від процедур генного нокауту СпЕер:/еп.міКіредіа.огдАмікієзепе КпосКоиї), у яких повністю усувається експресія гена.
І/7| Відповідно, додатково передбачається, що інгібітор згідно із цим винаходом, який 60 знижує експресію СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 призводить до нокауту СО112,
С0155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3. У контексті цього документу термін "нокаут" відноситься до повного припинення експресії щонайменше частини поліпептиду, що кодується ендогенним геном, коюодуючим СО112, СО155, ТІСІТ, галектин-9 і/або ТІМ-3 однієї клітини, вибраних клітин або усіх клітин ссавця, у порівнянні з твариною дикого типу. Ссавець може мати "гетерозиготний нокаут", у разі якого було зруйновано один алель ендогенного гена. В альтернативному варіанті ссавець може мати "гомозиготний нокаут", у разі якого було зруйновано обидва аллеля ендогенного гена. Також передбачається наявність "нокауту" більш ніж одного гена, що кодує сО0112, СО155, ТІСІТ, галектин-9 і/або ТІМ-3, переважно двох генів. У цьому випадку ссавець називається ссавцем "із подвійним нокаутом". Відповідно до цього винаходу його автори продемонстрували можливість здійснення одинарного або подвійного нокауту РМК і РМКІ 2 у лініях клітин ГМЛ із застосуванням технології СКІЗБРК/Са59. Відповідно, цей винахід також стосується інгібітора проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3, який призводить до нокауту СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3, при цьому вказаний нокаут здійснюють за допомогою технології СКІЗРК/саз9. При цьому фахівцеві у цій галузі техніки відомі різні технології, вживані для здійснення нокауту імунних контрольних точок у клітині раку крові, зокрема, у клітинах ГМЛ. Отже, технології здійснення нокауту, що входять в об'єм цього винаходу, включають будь-які технології для зміни генної послідовності, які призводять до інактивації гена, або такі, за яких можлива інактивація експресії у вибраний момент під час розвитку, що призводить до втрати функціональності гена.
І78) Інгібітор імунних контрольних точок згідно із цим винаходом може додатково включати
Т-клітину з химерним антигенним рецептором (САК). САК Т-клітини містять сконструйовані рецептори (химерні антигенні рецептори), які надають Т-клітині специфічність моноклонального антитіла, при цьому перенесення послідовності, що їх кодує, полегшується ретровірусними векторами. Ці САК дозволяють Т-клітині розпізнавати специфічний білок (антиген) на пухлинних клітинах. Відповідно до цього винаходу САК Т-клітина переважно містить САК, які дозволяють
Т-клітині розпізнавати специфічні білки на клітинах раку крові. Переважно САЕ Т-клітина згідно із цим винаходом здатна розпізнавати СОЗ3З на поверхні клітин раку крові, зокрема, на клітинах
ГМЛ. У зв'язку з цим, додавання САК Т-клітин, націлених на специфічну поверхневу молекулу, яка експресується клітинами раку крові, таку як СОЗ3, може підвищити цитотоксичну дію інгібіторів проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3. Відповідно, передбачається, що інгібітори згідно із цим винаходом проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 містять
САК Т-клітину. Вказана САК Т-клітина переважно містить зв'язуючий домен, націлений на поверхневу молекулу, яка експресується клітинами раку крові, зокрема, клітинами ГМЛ. Вказана поверхнева молекула переважно є СО33, СО19 або РІЗ. Відповідно, інгібітор згідно із цим винаходом може містити САК Т-клітину, що має зв'язуючий домен, націлений на СОЗ33. Інгібітор згідно із цим винаходом може додатково містити САК Т-клітину, що має зв'язуючий домен, націлений на СО19. Інгібітор згідно із цим винаходом також може містити САК Т-клітину, що має зв'язуючий домен, націлений на РІїЇЗ. Фахівцеві у цій галузі техніки відомі різні технології для отримання САК Т-клітин так званого першого, другого та третього покоління, спрямованих проти вказаних поверхневих молекул.
ІЇ/9| У деяких варіантах реалізації винаходу описаний в іншому місці цього документу інгібітор може додатково містити конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини. Такі конструкції антитіл, що залучають Т-клітини, переважно є біспецифічними конструкціями, що залучають Т- клітини (конструкції антитіл ВіТЕ), тобто біспецифічними антитілами, які зв'язуються з Т- клітинним антигеном і пухлинним антигеном. Було показано, що конструкції антитіл ВІіТЕ індукують спрямований лізис пухлинних клітин-мішеней і, таким чином, також представляють потенційні варіанти терапії раків й інших порушень. Одним з можливих підходів є біспецифічна конструкція антитіла АМОЗ330, що залучає Т-клітини, з подвійною специфічністю щодо СОЗ і зв'язуючого сіалову кислоту лектину СОЗ33, який часто експресується на поверхні бластних клітин ГМЛ і стовбурових лейкозних клітин. АМОЗ330 було розроблене для терапії гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) і незабаром оцінюватиметься у дослідженнях фази І (Ргієйгісп еї аї. 2014, Атегісап Аззосіайоп ог Сапсег Незеагси, 1549-1557).
ІВОЇ Біспецифічні конструкції, що залучають Т-клітини, згідно з цим винаходом можуть бути представлені у форматі різних конструкцій антитіл, включаючи, наприклад, ді-5сЕм або Ббі(5)- 5сЕм, (всЕм)2-Ес, 5сЕм-блискавку, (з5сЕаб)», Раб», Рабрз, діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла а (Тапааб), тандемні аі-5сЕм, тандемні ігі-5сЕм, "мінітіла", приклади яких мають наступну структуру: (МН-МІ-СНЗ)», (зсЕкм-СНЗ)», ((зсЕм)2-СНЗАСНЗ), ((зсЕм)2--СНЗ) або (5сЕм-СНЗ-5сгЕм)», мультитіла, такі як тріатіла або тетратіла, та біспецифічні однодоменні антитіла, такі як нанотіла, або біспецифічні антитіла, що містять окремий варіабельний домен, які містять тільки 60 один варіабельний домен в одному або обох їх зв'язуючих доменів, які можуть бути УНН, УНН або Мі, який специфічно зв'язує антиген або епітоп незалежно від інший М-областей або доменів. Зв'язуючий домен у межах молекули/біспецифічного антитіла, що залучає Т-клітини, може, як правило, містити варіабельну область легкого ланцюга (МІ) антитіла та варіабельну область важкого ланцюга (МН) антитіла; при цьому він не обов'язково повинен містити їх обох.
Еа-фрагменти, наприклад, мають дві МН-області та часто зберігають деякі антигензв'язучі функції інтактного антигензв'язуючого домену. Додаткові приклади для формату фрагментів антитіл, варіантів антитіл або зв'язуючих доменів включають (1) фрагмент Бар, моновалентний фрагмент, що містить домени МІ, МН, СІ. їі СНІ; (2) фрагмент К(аб)», бівалентний фрагмент, що містить два фрагменти Раб, зв'язані дисульфідним містком у шарнірній області; (3) фрагмент
Ед, що містить два домени МН і СНІ; (4) фрагмент Ем, що містить домени МІ. і МН одного плеча антитіла, (5) фрагмент ЯАБ (Умага еї аї., (1989) Майшге 341:544-546), який містить домен МН; (б) виділену область, що визначає комплементарність (СОК), і (7) одноланцюговий Ем (5СЕм), при цьому останній є переважним (наприклад, отриманим з бібліотеки СЕМ). Приклади варіантів реалізації конструкцій антитіл відповідно до винаходу описані, наприклад, у М/О 00/006605,
МО 2005/040220, МО 2008/119567, УМО 2010/037838, УМО 2013/026837, УМО 2013/026833, 5 2014/0308285, 005 2014/0302037, МО 2014/144722, МО 2014/151910 ї УМО 2015/048272.
ІЗ1Ї У зв'язку з цим автори цього винаходу досліджували в іп міго аналізі знищення терапевтичну дію блокування РУК і РМКІ 2 також у присутності АМОЗ330О (Фіг. 3-13). Як наслідок, було несподівано виявлено, що АМОЗ330 може значно підвищити цитотоксичність блокуючих
РМК і/або РМКІ2 антитіл. Відповідно, передбачається, що інгібітори згідно із цим винаходом проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 можуть додатково містити конструкцію антитіла, здатну до залучення Т-клітин. Вказана конструкція антитіла переважно містить домен, що зв'язує СОЗ, і додатковий зв'язуючий домен, націлений на поверхневу молекулу, яка експресується клітиною раку крові, зокрема, клітинами ГМЛ. Вказана поверхнева молекула вибрана з групи, що складається з СЮО33, СО19 ії РІЗ. Відповідно до вищесказаного, у цьому винаході запропоновано інгібітор проти СО112, СО155, галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ для застосування у способі лікування раку крові, зокрема, ГМЛ, що містить конструкцію антитіла, яка має домен, що зв'язує СОЮЗ, і домен, що зв'язує СОЗЗ3. У цьому винаході додатково запропоновано інгібітор проти СО112, СО155, галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ для застосування у способі лікування раку крові, зокрема, ГМЛ, що містить конструкцію антитіла, яка має домен, що зв'язує СОЮЗ, і домен, що зв'язує СЮО19. Також у цьому винаході запропоновано інгібітор проти с0112, СО155, галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ для застосування у способі лікування раку крові, зокрема, ГМЛ, що містить конструкцію антитіла, яка має домен, що зв'язує СОЗ, і домен, що зв'язує ЕМЗ. Вказана конструкція антитіла переважно є зв'язуючою молекулою, здатною зв'язуватися з СОЗепсілон.
І82| Таким чином, передбачається, що описана у цьому документі націлена на СО33, СО19 або РІЗ конструкція антитіла повинна, окрім своєї функції зв'язуватися з молекулами клітинної поверхні СО33, СО19 або РІЗ на клітині-мішені раку крові та СОЗ на клітинній поверхні Т- клітини, мати додаткову функцію. У цьому форматі сполука є мультифункціональною сполукою внаслідок націлювання клітин за допомогою зв'язування з СОЗ33, СО19 або РІЗ на клітинній поверхні ракової клітини-мішені, опосередковування цитотоксичної активності Т-клітин за допомогою зв'язування СОЮЗ і забезпечення додаткової функції, такою як повністю функціональний константний Ес-домен, що опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність шляхом залучення ефекторних клітини, таких як МК-клітини, домен, що подовжує час напівжиття, такий як альбумінзв'язуючий домен, або модифікований константний
Ес-домен з відсутньою антитілозалежною клітинною цитотоксичністю, що збільшує молекулярну масу сполуки, опосередковування мітки (флуоресцентної і т. д.), терапевтичний агент, такий як, наприклад, токсин або радіонуклід, і/або засоби для подовження сироваткового часу напівжиття і т. д. Прикладами біспецифічних конструкцій антитіл, націлених на СОЗ33, СО19 або РІВ на поверхні клітин-мішеней раку крові і СОЗ на клітинній поверхні Т-клітини, є, наприклад, молекули, наведені у БЕО ІО МО: від 15 до 37.
ІЗЗЇ Терміни що "той, що зв'язується з (здатний до зв'язування 3)», "той, що специфічно розпізнає", "проти" і "той, що вступає в реакцію з" означають, відповідно до цього винаходу, що зв'язуючий домен здатний специфічно взаємодіяти з однією або більше, переважно щонайменше двома, прийнятніше щонайменше трьома та найприйнятніше щонайменше чотирма амінокислотами епітопа. У контексті цього документу терміни "той, що специфічно взаємодіє", "той, що специфічно зв'язує" або "специфічно зв'язує(ють)» означають, що зв'язуючий домен проявляє визначувану афінність щодо конкретного білка або антигена та в загальному випадку не проявляє значну реактивність з білками або антигенами, відмінними від 60 сО33, СО19, РІЗ або СО3. "Визначувана афінність" включає зв'язування з афінністю близько
10-6 М (КД) або більше. Переважно зв'язування вважається специфічним, коли афінність зв'язування складає від близько 10-72 до 1038 М, від 10-2 до 10 М, від 1012 до 10-79 М, від 10-7 до 109 М, переважно від близько 107! до 109 М. Досліджувати, чи вступає зв'язуючий домен у специфічну реакцію або чи зв'язується з мішенню, можна, окрім іншого, порівнюючи реакцію вказаного зв'язуючого домену з цільовим білком або антигеном з реакцією вказаного зв'язуючого домену з більками або антигенами, відмінними від СОЗ3З3, СО19, РІЗ або СО3.
Переважно зв'язуючий домен згідно з винаходом практично не зв'язує або не здатний зв'язуватися з білками або антигенами, відмінними від СОЗ33, СО19, РІЗ або СОЗ (тобто перший зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, відмінними від СОЗ33, СО19 або РІВ, а другий зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, відмінними від СОЮЗ). Термін "практично не зв'язується" або "не здатний зв'язуватися" означає, що зв'язуючий домен згідно із цим винаходом не зв'язує інший білок або антиген, відмінний від СО33, СО19, РІЗ або СО3, тобто не демонструє реактивність більше 30 95, переважно не більше 20 95, прийнятніше не більше 10 95, особливо переважно не більше 9 95, 895, 7 Зо, бо або 595 з білками або антигенами, відмінними від СОЗ33, СО19, РІЗ або СОЗ, при цьому зв'язування з СОЗ33, СО19, РІЗ або СОЗ3, відповідно береться за 100 95. Націлена на СО33, СО19 або РІ ТЗ сполука, описана у цьому документі, також може містити додаткові домени, які, наприклад, допомагають під час виділення молекули або пов'язані з адаптованим фармакокінетичним профілем молекули.
І84| Описану у цьому документі націлену сполуку, зв'язуючу СОЗ3З3, СО19 або РІ ТЗ і СО3, можна отримувати у бактеріях. Після експресії націлену сполуку, переважно конструкцію антитіла, виділяють із клітинної суспензії Е. соїї у розчинну фракцію та можуть очищувати за допомогою, наприклад, афінної і/або ексклюзійної хроматографії. Кінцеве очищення можна проводити аналогічно до процесу очищення антитіл, які експресуються, наприклад, у клітинах
СНО. Окрім прокаріотів, еукаріотичні мікроби, такі як ниткоподібні грибки або дріжджі, є придатними хазяями для клонування або експресії описаних у цьому документі націлених на сО33, 2019 або РІ Т3 сполук. Також у якості хазяїв можна використовувати культури клітин рослин, таких як бавовна, кукурудза, картопля, соя, петунія, томат, арабідопсис і тютюн.
Клонувальні та експресійні вектори, застосовні для отримання білків у культурах рослинних клітин, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Дивіться, наприклад, Ніаї! єї а!., Маїшге (1989) 342: 76-78, Омеп еї аї. (1992) Віо/ТесппоІоду 10: 790-794, Апзаєпко еї а!. (1995) Тне Ріапі У 8: 745- 750, і РесКег евї а. (1996) Ріапі Мої Віо! 32: 979-986.
ЇВ5| Можна проводити прямий скринінг описаної у цьому документі речовини, яка інгібує взаємодію СО112 і ТІСІТ, СО155 і ТІСІТ і/або галектину-9 і ТІМ-3. Таку речовину можна, наприклад, ідентифікувати із бібліотек білків, поліпептидів, пептидів, полінуклеотидів або полінуклеозидів, непептидних сполук, органічних синтетичних сполук або природних продуктів (наприклад, продуктів ферментації, клітинних екстрактів, рослинних екстрактів й екстрактів тканин тварин). Відповідно, у цьому документі додатково розкрито спосіб скринінгу інгібітора проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 для застосування у способі лікування раку крові, зокрема, ГМЛ. Описаний метод скринінгу можна здійснювати методом визначення клітинної функції клітини раку крові, зокрема, клітини ГМЛ. У зв'язку з цим у методі скринінгу можна використовувати клітини, які експресують СО112, СО155 або галектин-9 на своїй поверхні. Такі клітини включають лейкоцити, моноцити, макрофаги або антиген-презентуючі клітини, епітеліальні клітини, пухлинні клітини, клітини карциноми або їх клітинні лінії.
ІВЄЇ Додатково розкрито інгібітор згідно із цим винаходом, що містить імуностимулятор. У контексті цього документу термін "їімуностимулятор" відноситься до будь-якого ад'юванта, який додатково стимулює посилюючу імунітет дію інгібіторів згідно із цим винаходом, тим самим підвищуючи цитотоксичну активність залучених Т-клітин проти залучених пухлинних клітин.
Існують вагомі свідчення того, що ракові пацієнти мають Т-клітини, які здатні атакувати пухлинні клітини, а поява раку є наслідком порушення імунологічного нагляду: здатності власної імунної системи руйнувати ракові клітини як тільки вони з'являються. Імуностимуляторами є неспецифічні агенти, які налагоджують захисну систему організму. У зв'язку з цим було описано деякі успіхи у разі введення ад'ювант-подібних агентів безпосередньо у пухлину, пероральної терапії левамісолом, інтерлейкіном-2 (1-2), ефективним фактором росту для Т-клітин, інтерлейкіном-15 (ІІ -15) або альфа-інтерфероном (ІЕМ -а), якщо називати тільки деякі.
ІВ7| Як описано у цьому документі, інгібітори проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або
ТІМ-3 можуть добре підходити для застосування у способі лікування раку крові, зокрема, ГМЛ.
Відповідно, у цьому винаході також розкрито спосіб лікування суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості інгібітора проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3.
ЇЇ8| У контексті цього документу термін "лікувати" або "лікування" означає знижувати, стабілізувати або інгібувати прогрес раку крові, зокрема, ГМЛ. Ті, хто потребує лікування, включають тих, хто вже страждає від захворювання. Переважно лікування знижує або інгібує проліфераційну активність клітин раку крові, приводячи, таким чином, до підвищення лізису вказаних ракових клітин. "Лікувати" або "лікування" відноситься до терапевтичного лікування, коли у суб'єкта необхідно вповільнити (послабити) або щонайменше частково полегшити або зменшити патологічний стан в організмі. Ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого вже є захворювання, а також тих, у кого імовірно розвинеться захворювання. Термін "введення" відноситься до способу внесення сполуки у клітини або тканини організму.
ІВ9)Ї Сполуки для застосування у лікуванні суб'єкта від раку крові, зокрема, ГМЛ, як описано у цьому винаході, загалом вводять суб'єкту в терапевтично ефективній кількості. Вказаної терапевтично ефективної кількості вистачає для інгібування або послаблення симптомів раку крові, зокрема, ГМЛ. Під ""ерапевтичним ефектом" або "терапевтично ефективним" мається на увазі, що призначена для застосування сполука викликатиме біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яка передбачається дослідником, ветеринаром, доктором або іншим медиком. Термін "терапевтично ефективний" додатково відноситься до інгібування чинників, які є причиною або роблять свій внесок у захворювання. Термін "терапевтично ефективна кількість" має на увазі, що кількість сполуки у разі введення є достатньою для значного поліпшення перебігу захворювання, лікування якого проводять.
Терапевтично ефективна кількість варіюється залежно від сполуки, захворювання та його важкості, а також від індивідуальних пов'язаних із суб'єктом чинників. Отже, сполука згідно із цим винаходом не буде терапевтично ефективною в усіх випадках, оскільки розкритий у цьому документі спосіб не може забезпечити на 100 95 точний прогноз, чи буде суб'єкт сприйнятливим до вказаної сполуки, оскільки тут відіграють роль також індивідуальні чинники. Слід очікувати, що вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, взаємодія лікарських препаратів і таке інше можуть чинити загальний вплив на те, буде або ні сполука для застосування у лікуванні суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ, терапевтично ефективною. Переважно терапевтично ефективна кількість сполуки, вживаної для лікування суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ, складає від близько 0,01 мг на кг маси тіла до близько 1 г на кг маси тіла, наприклад, близько 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1,0,2,0,3,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,2,3,4,5,6, 7,8,9,10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 або близько 900 мг на кг маси тіла. Ще прийнятніше терапевтично ефективна кількість сполуки, вживаної для лікування суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ, складає від близько 0,01 мг на кг маси тіла до близько 100 мг на кг маси тіла, наприклад, від близько 0,1 мг на кг маси тіла до близько 10 мг на кг маси тіла. Терапевтично ефективна кількість сполуки варіюватиметься з урахуванням маси активної сполуки, яка в ній міститься, залежно від видів суб'єктів, що підлягають лікуванню.
І2ОЇ У контексті цього документу термін "суб'єкт", вживаний також щодо індивіда, відноситься до ссавця. Ссавцем може бути будь-яка тварина з миші, щура, морської свинки, кролика, кішки, собаки, мавпи, коня або людини. Відповідно, ссавець згідно із цим винаходом може бути людиною або відмінним від людини ссавцем. Таким чином, способи, застосування та композиції, описані у цьому документі, у загальному випадку застосовні як до людей, так і до відмінних від людей ссавців. Якщо суб'єкт є людиною, яка може отримувати лікування від захворювання, як описано у цьому документі, він також називається "пацієнтом". У контексті цього документу те, що стосується "пацієнта", також застосовне до групи пацієнтів і навпаки.
І91| Введення інгібіторів для застосування у лікуванні суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ, відповідно до цього винаходу можна проводити будь-яким відомим у цій галузі техніки способом. У деяких варіантах реалізації винаходу введення проводять перорально, парентерально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньочеревно, шляхом закапування у ніс, шляхом імплантації, шляхом внутрішньопорожнинної або інтравезикальної інстиляції, інтраокулярно, внутрішньоартеріально, внутрішньоосередково, трансдермально або шляхом застосування до слизових оболонок або комбіновано, якщо називати тільки деякі способи.
І92| В об'ємі цього винаходу, наприклад, передбачається, що терапевтична дія вживаних інгібіторів виявляється шляхом оцінки числа клітин раку крові у пацієнта із застосуванням доступних у цій галузі техніки способів, наприклад, за допомогою підрахунку та лейкоцитарної формули білих кров'яних тілець (БКТ або лейкоцитів). Білі кров'яні тільця можна підраховувати вручну на гемоцитометрах (камера Нойбауера) або за допомогою автоматичних лічильників.
Щоб визначити лейкоцитарну формулу необхідно тонким шаром розподілити краплю крові по 60 предметному склу, висушити на повітрі та забарвити барвником Романовського, найчастіше із застосуванням методу Райта або Май-Грюнвальда-Гімза. Потім клітини підраховують і класифікують, використовуючи морфологічне дослідження і/або гістохімію, як описано у
Війтепгєїспй М5. Те МУніїє Віоса СеїЇ апа Оїйегепійїа! Сошпі. Іп: МаїКег НК, Наї! МО, Нитгві МУ, еайогв. Сіїпіса! Меїнодв»: ТНе Нівіогу, Рпузісаї5, апа І арогаїогу Ехатіпаїййоп5. З'Я вайіоп. Вовіоп:
Вицегмопінеь; 1990. СНарієг 153. В альтернативному варіанті лейкоцити виділяють із зразка крові та забарвлюють флуоресцентно-міченими антитілами проти маркерів клітинної поверхні лейкоцитів, а після цього аналізують методом проточної цитометрії для підрахунку абсолютного числа клітин для кожної субпопуляції лейкоцитів. У додатковому або альтернативному варіанті також можливо оцінити загальний стан відповідного пацієнта, що також допоможе фахівцеві- практикові визначити, чи є терапія ефективною. Фахівцям у цій галузі техніки відома велика кількість інших способів, які допомагають фахівцю-практику спостерігати терапевтичну дію сполуки для застосування у лікуванні раку крові, зокрема, ГМЛ, як розкрито у цьому документі у контексті способу або застосування згідно із цим винаходом.
ІЗ93)| Хоча можливо безпосередньо вводити інгібітори згідно із цим винаходом без будь-якої композиції, в іншому аспекті цього винаходу сполуки переважно застосовують у формі фармацевтичної або ветеринарної композиції, яка містить фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій, розчинник або допоміжну речовину і сполуку згідно із цим винаходом, переважно імуноглобулін згідно із цим винаходом. Носій, вживаний у комбінації із сполукою згідно із цим винаходом, містить в основі воду та утворює водний розчин. Альтернативою водному розчину носія є розчин носія на масляній основі, що містить сполуку згідно із цим винаходом. Як водний, так і масляний розчини додатково містять загусники для утворення композиції із в'язкістю рідкої мазі, крему, мазі, гелю або чогось подібного. Відповідні загусники добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. В альтернативних варіантах реалізації цього винаходу також можна використовувати твердий носій, який містить сполуки для застосування у лікуванні 5100А12:ТІ К4/МО2/С014-опосередкованого запального порушення, як розкрито в іншому місці цього документу. Це дає можливість застосування альтернативного варіанту реалізації за допомогою аплікатора-палички, пластиру або супозиторія. Твердий носій додатково містить загусники для отримання композиції із консистенцією воску або парафіну. 94 Також можливо застосовувати додаткове лікування ГМЛ у комбінації з інгібіторами згідно із цим винаходом для застосування у лікуванні суб'єкта, що страждає від раку крові, зокрема, ГМЛ. Додаткове лікування ГМЛ можна у загальному випадку застосовувати до, одночасно і/або після застосування способів згідно з винаходом.
І95| Стандартним лікування ГМЛ є трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Цей термін у загальному випадку відноситься до трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, зазвичай отриманих із кісткового мозку або крові, і включає аутологічну (тобто стовбурові клітини отримані від пацієнта) і алогенну (тобто стовбурові клітини отримані від донора) ТГСК. Для лікування ГМЛ у загальному випадку прийнятнішою є алогенна ТГСК.
Також мається на увазі, що застосування та способи згідно із цим винаходом можна застосовувати до або після ТГСК, або і до і після, або між двома курсами лікування ТГСК.
І96Ї) Пацієнти (чи групи пацієнтів), що проходять лікування відповідно до способів згідно з винаходом, можуть також отримувати хіміотерапевтичне лікування. У контексті цього винаходу "хіміотерапевтичне лікування" відноситься до лікування антинеопластичним агентом або комбінацією із понад одного такого агента за стандартизованою схемою лікування. У контексті цього винаходу "хіміотерапевтичне лікування" включає застосування будь-якого антинеопластичного агента, включаючи органічні молекули невеликого розміру, пептиди, олігонуклеотиди і таке інше. Агенти, включені у визначення хіміотерапії, являють собою, без обмеження, алкілюючі агенти, наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, іфосфамід, бусульфан, М-нітрозо-М-метилсечовину (ММО), кармустин (ВСМО), ломустин (ССМ), семустин (МессСМИ), фотемустин, стрептозотоцин, дакарбазин, мітозоломід, темозоламід, тіотепу, мітоміцин, діазиквон (А7О)), цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин, прокарбазин і гексаметилмеламін; антиметаболіти, наприклад, метотрексат, пеметрексед, фторурацил, капецитабін, цитарабін, гемцитабін, децитабін, вайдазу, флударабін, неларабін, кладрибін, клофарабін, пентостатин, тіогуанін, меркаптопурин; антимікротрубочкові агенти, наприклад, вінкристин, вінбластин, вінорелбін, віндезин, вінфлюнин, паклітаксел, доцетаксел, подофілотоксин; інгібітори топоїзомерази, наприклад, іринотекан, топотекан, етопозид, доксорубіцин, мітоксантрон, теніпозид, новобіоцин, мербарон, акларубіцин; цитотоксичні антибіотики, наприклад, актиноміцин, блеоміцин, плікаміцин, мітоміцин, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, пірарубіцин, акларубіцин і мітоксантрон, якщо називати тільки деякі. Проте фахівцеві у цій галузі техніки зрозуміло, що винахід не обмежений цими 60 хіміотерапевтичними агентами та може включати застосування також інших агентів, які пошкоджують ДНК. Вказану комбінацію відповідно до цього винаходу можна вводити у вигляді комбінованої композиції або окремо один від одного.
І97| Додаткове лікування ГМЛ включає променеву терапію. Також передбачається лікування або профілактика ЦНС з метою попередження поширення злоякісних клітин у ЦНС, наприклад, шляхом інтратекальної хіміотерапії і/або променевої терапії головного та спинного мозку.
Оскільки автори цього винаходу припускають, що терапевтичний успіх розкритих у цьому документі інгібіторів може грунтуватися (частково) на імуностимулюючій активності вказаних інгібіторів внаслідок інгібування імунних контрольних точок, описаних у цьому документі, що, таким чином, призводить до підвищення Т-клітинної протиракової активності, також мається на увазі наявність індукторів й енхансерів активації і/або проліферації Т-клітин, САК Т-клітин, донорних Т-клітин, антитіл до антигену 4, асоційованому з цитотоксичними Т-лімфоцитами (СТІ А-4) та інших.
ІО8|Ї Відповідно до іншого аспекту у цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор імунних контрольних точок проти СО112 (нектин-2, РМВІ 2),
С0155 (РУК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ, описаний в іншому місці цього документу, і САК. Т- клітину, описану в іншому місці цього документу. В іншому аспекті у цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор імунних контрольних точок проти СО112 (нектин-2, РМКІ2), СО155 (РУК), галектину-9, ТІМ-3 і/або ТІСІТ, описаний в іншому місці цього документу, та конструкцію антитіла, здатну до залучення Т-клітин, описану в іншому місці цього документу.
І99| Вказана фармацевтична композиція може містити терапевтично ефективну кількість одного або декількох описаних у цьому документі інгібіторів імунних контрольних точок, САКЕ Т- клітин і/або конструкцій антитіл разом із фармацевтично ефективними розчинниками, носієм, солюбілізатором, емульсифікатором, консервантом і/або ад'ювантом. Описані у цьому документі фармацевтичні композиції включають, але не обмежуються цим, рідкі, заморожені та ліофілізовані композиції. Переважно матеріали композиції є нетоксичними для реципієнтів у вживаних дозуваннях і концентраціях.
МО0| У контексті цього документу термін "фармацевтична композиція" відноситься до композиції для введення пацієнту, переважно людині. Переважно фармацевтична композиція містить відповідні суміші носіїв, стабілізаторів і/або допоміжних речовин. У переважному варіанті реалізації винаходу фармацевтична композиція містить композицію для парентерального, трансдермального, інтралюмінального, внутрішньоартеріального, інтратекального і/або інтраназального введення або для прямої ін'єкції у тканину. Зокрема, мається на увазі, що вказану композицію вводять пацієнту шляхом інфузії або ін'єкції. Введення відповідних композицій можна здійснювати різними шляхами, наприклад, шляхом внутрішньовенного, внутрішньочеревного, підшкірного, внутрішньом'язового, місцевого або інтрадермального введення. Зокрема, у цьому винаході запропоновано безперервне введення відповідної композиції. В якості необмежуючого прикладу безперервне, тобто постійне введення можна здійснювати за допомогою невеликої насосної системи, що носиться пацієнтом, для дозування надходження терапевтичного агента в організм пацієнта, як описано у
МО2015/036583. 101) Композиції згідно з винаходом можуть додатково містити фармацевтично прийнятний носій. Приклади відповідних фармацевтичних носіїв добре відомі у цій галузі техніки і включають розчини, наприклад, фосфатно-сольові буферні розчини, воду, емульсії, такі як емульсії олія/вода, різні типи змочуючих агентів, стерильні розчини, ліпосоми і т. д. Композиції, які містять такі носії можна створювати добре відомими традиційними способами. Суміші можуть містити вуглеводи, буферні розчини, амінокислоти і/або поверхнево-активні речовини.
Вуглеводи можуть бути нередукуючими цукрами, переважно трегалозою, сахарозою, октасульфатом, сорбітом або ксилітом. У загальному випадку у контексті цього документу "фармацевтично прийнятний носій" означає будь-який і усі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та вповільнюючі всмоктування агенти, сумісні з фФфармацевтичним введенням. Застосування таких середовищ й агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме у цій галузі техніки. Прийнятні носії, допоміжні речовини або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів у вживаних дозуваннях і концентраціях і включають: додаткові буферні агенти; консерванти; со-розчинники; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; комплекси металів (наприклад, 2п-білкові комплекси); біорозкладані полімери, такі як складні поліефіри; солетворні протиїони, такі як натрій, багатоатомні цукрові спирти; амінокислоти, такі як аланін, гліцин, аспарагін, 2-фенілаланін і треонін; цукри або цукрові спирти, такі як трегалоза, 60 сахароза, октасульфат, сорбіт або ксиліт, стахіоза, маноза, сорбоза, ксилоза, рибоза,
міоінізитоза, галактоза, лактит, рібіт, міоінозит, галактит, гліцерин, циклітоли (наприклад, інозитол), поліетиленгліколь; сірковмісні поновлюючі агенти, такі як глутатіон, тіоктова кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин (альфа|-монотіогліцерин і тіосульфат натрію; низькомолекулярні білки, такі як людський сироватковий альбумін, бичачий сироватковий альбумін, желатин або інші імуноглобуліни; і гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон. Такі суміші можна застосовувати для безперервного введення, яке може бути внутрішньовенним або підшкірним, із застосуванням і/або без застосування насосних систем. Амінокислоти можуть бути зарядженими амінокислотами, переважно лізином, лізинацетатом, аргініном, глутаматом і/або гістидином. Поверхнево-активні речовини можуть бути детергентами, переважно з молекулярною масою 21,2 кДа, і/або поліефірами, переважно з молекулярною масою »3 кДа.
Необмежуючими прикладами переважних детергентів є Твін 20, Твін 40, Твін 60, Твін 80 або
Твін 85. Необмежуючими прикладами переважних поліефірів є ПЕГ 3000, ПЕГ 3350, ПЕГ 4000 або ПЕГ 5000. Буферні системи, вживані у цьому винаході, можуть мати переважний рівень рн 5-9 і можуть містити цитрат, сукцинат, фосфат, гістидин й ацетат.
М02| Фармацевтичні композиції згідно із цим винаходом можна вводити суб'єкту. у відповідній дозі, яку можна визначити, наприклад, у дослідженні з підвищенням дози шляхом введення зростаючих доз описаного у цьому документі поліпептиду, що демонструє міжвидову специфічність, описану у цьому документі, з відмінними від шимпанзе приматами, наприклад, макаками. Як вказано вище, описану у цьому документі націлену на СОЗЗ3 композицію, що демонструє міжвидову специфічність, описану у цьому документі, можна переважно використовувати в ідентичній формі у доклінічних дослідженнях на відмінних від шимпанзе приматах і в якості лікарського препарату на людях. Цю композицію або ці композиції також можна вводити у комбінації з додатковими білковими або небілковими лікарськими препаратами. Ці лікарські препарати можна вводити одночасно з композицією, що містить описаний у цьому документі поліпептид, або окремо до або після введення вказаного поліпептиду з певними тимчасовими інтервалами та дозами. Схему дозування визначає лікар з урахуванням клінічних чинників. Як добре відомо у галузі медицини, дозування для будь-якого пацієнта залежать від багатьох чинників, включаючи розміри пацієнта, площу поверхні тіла, вік, конкретну сполуку, яку вводять, стать, час і шлях введення, загальний стан здоров'я та інші лікарські препарати, що вводяться одночасно.
М1О03)| Препарати для парентерального введення включають стерильні водні та неводні розчини, суспензії й емульсії. Прикладами неводних розчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, та складні органічні ефіри, що ін'єктуються, такі як етилолеат. Водні носії включають воду, спиртові/водні розчини, емульсії або суспензії, включаючи сольові розчини та забуферені середовища. Парентеральні базові розчини включають розчин хлориду натрію, декстрозу Рінгера, декстрозу та хлорид натрію, лактат Рінгера або жирні олії. Внутрішньовенні базові розчини включають поповнювачі рідини та поживних речовин, поповнювачі електролітів (наприклад, на основі декстрози Рінгера) і таке інше. Також можуть бути присутніми консерванти та інші добавки, такі як, наприклад, протимікробні засоби, антиоксиданти, хелатуючі агенти, інертні гази й таке інше. Крім того, композиція згідно із цим винаходом може містити білкові носії, такі як, наприклад, сироватковий альбумін або імуноглобулін, переважно людського походження. Мається на увазі, що композиція згідно з винаходом може містити, окрім описаного у цьому документі поліпептиду, додаткові біологічно активні агенти, залежно від передбачуваного застосування композиції. Такі агенти можуть бути лікарськими препаратами, що діють на шлунково-кишкову систему, лікарськими препаратами, що діють як цитостатики, лікарськими препаратами, що запобігають гіперурикемії, лікарськими препаратами, що інгібують імунні реакції (наприклад, кортикостероїдами), лікарськими препаратами, що модулюють запальну відповідь, лікарськими препаратами, що діють на систему кровообігу, і/або агентами, такими як цитокіни, відомі у цій галузі техніки. Також мається на увазі, що композиція згідно із цим винаходом, що містить націлену на СОЗ3 сполуку та щонайменше один епігенетичний фактор в одній або окремих сумішах, застосовується у вигляді додаткової сумісної терапії, тобто у комбінації з іншим протираковим медикаментом. 1104) Біологічну активність описаних у цьому документі фармацевтичних композицій можна визначити, наприклад, за допомогою аналізу цитотоксичності, як описано у наступних прикладах, у УМО 99/54440 або у 5спегейй еї аї. (Сапсег Іттипої. Іттипоїпег. 20 (2005), 1-12). У контексті цього документу "ефективність" або "іп мімо ефективність" відноситься до відповіді на терапію фармацевтичною композицією згідно з винаходом із застосуванням, наприклад, стандартизованих критеріїв відповіді МСІ. Успіх або іп мімо ефективність терапії із 60 застосуванням фармацевтичної композиції згідно з винаходом відноситься до ефективності композиції щодо її передбачуваної мети, тобто здатності композиції чинити необхідну дію, тобто зниження кількості патологічних клітин, наприклад, ракових клітин. Іп мімо ефективність можна досліджувати встановленими стандартними способами для відповідних нозологічних форм, включаючи, але не обмежуючись цим, підрахунок білих кров'яних тілець, лейкоцитарну формулу, сортування флуоресцентно-активованих клітин, аспірацію кісткового мозку. Крім того, можна використовувати різні специфічні щодо захворювання клінічні хімічні параметри та інші встановлені стандартні способи. Крім того, можна використовувати комп'ютерну томографію, рентген, ядерну магніто-резонансну томографію (наприклад, для оцінки відповіді на основі критеріїв Національного інституту раку (Спезоп ВО, Ногпіпд 5У, Сойег В, Зпірр МА, Різпег КІ,
Соппогв ОМ, Гівїег ТА, Мозе У, апо-Іоре2 А, Надепреек А, Сабапійа5 РЕ, Кііррепвівп 0,
Ніддетапп МУ, Сазіеїййпо ЕВ, Наїттіз МІ, Антіїаде 90, Сапег М, Норре В, Сапеїоз СР. Вероп ої ап іпіегпайопаї! у КеПпор іо зіапаагаїе гезропзе спіегіа ог поп-Нодоакіп'5 Імтрпотав. МСІ Бропзогей
Іптегпайопа! Уоїкіпа Стоир. / Сіїп Опсої. 1999 Арг17(4):12441), позитронно-емісійну томографію, підрахунок білих кров'яних тілець, лейкоцитарну формулу, сортування флуоресцентно- активованих клітин, аспірацію кісткового мозку, біопсію/гістологію лімфатичних вузлів і різні специфічні щодо лімфоми клінічні хімічні параметри (наприклад, рівень лактатдегідрогенази) й інші встановлені стандартні способи. (105) Іншим важливим завданням в розробці лікарських препаратів, таких як фармацевтичні композиції згідно з винаходом, є прогнозована модуляція фармакокінетичних властивостей. З цією метою можна проводити визначення фармакокінетичного профілю кандидатного лікарського препарату, тобто профілю фармакокінетичних параметрів, які впливають на здатність конкретного лікарського препарату лікувати заданий патологічний стан.
Фармакокінетичні параметри лікарського препарату, що впливають на здатність лікарського препарату лікувати певну нозологічну форму, включають, але не обмежуються цим: час напівжиття, об'єм розподілу, пресистемний метаболізм у печінці та міру зв'язування сироватки крові. На ефективність заданого лікарського агента може впливати кожен з наведених вище параметрів. "Час напівжиття" означає час, за який 50 95 введеного лікарського препарату виводиться за допомогою біологічних процесів, наприклад, метаболізму, виділення і т. д. Під "пресистемним метаболізмом у печінці" мається на увазі схильність лікарського препарату до метаболізму після першого контакту з печінкою, тобто під час першого проходження через печінку. "Об'єм розподілу" означає міру утримання лікарського препарату в різних компартментах організму, таких як, наприклад, внутрішньоклітинний та позаклітинний простір, тканини та органи і т. д., і розподіл лікарського препарату в цих компартментах. "Міра зв'язування сироватки крові" означає схильність лікарського препарату до взаємодії та зв'язування з білками сироватки крові, такими як альбумін, що призводить до зниження або втрати біологічної активності лікарського препарату. 106) Фармакокінетичні параметри також включають біодоступність, латентний період (Тіад),
Ттах, швидкість всмоктування, початок захворювання і/або Стах для заданої кількості лікарського препарату, що вводиться. "Біодоступність" означає кількість лікарського препарату в компартменті крові. "Латентний період" означає час, який проходить між введенням лікарського препарату та його виявленням і визначенням у крові або плазмі. "тах" - це час, за який досягається максимальна концентрація лікарського препарату в крові, а "Стах" - це максимальна концентрація в крові, що отримується для заданого лікарського препарату. На час, необхідний для досягнення концентрації лікарського препарату в крові або тканині, потрібної для його біологічної дії, впливають усі параметри.
МО7| У контексті цього документу термін "токсичність" відноситься до токсичної дії лікарського препарату, що проявляється у вигляді небажаних явищ або важких небажаних явищ. Ці побічні явища можуть відноситися до відсутності переносимості лікарського препарату загалом і/або відсутності локальної переносимості після введення. Токсичність також може включати тератогенну або канцерогенну дію лікарського препарату. 108) У контексті цього документу термін "безпека", "її мімо безпека" або "переносимість" визначає введення лікарського препарату без індукції важких небажаних явищ безпосередньо після введення (локальна переносимість) і під час тривалішого періоду застосування лікарського препарату. "Безпеку", "іп мімо безпеку" або "переносимість" можна оцінювати, наприклад, через регулярні інтервали під час лікування та подальшого періоду. Визначення включає клінічну оцінку, наприклад, органні прояви, та дослідження лабораторних аномалій.
Можна проводити клінічну оцінку та записувати/кодувати відхилення від нормальних показників відповідно до стандартів МСІ-СТС і/або МедОкКА. Органні прояви можуть включати критерії, такі як алергія/мунологія, кров/кістковий мозок, сердечна аритмія, коагуляція й таке інше, як 60 описано, наприклад, у Загальній термінології критеріїв небажаних явищ м3.0 (СТСАЕ).
Лабораторні параметри, які можна досліджувати, включають, наприклад, гематологію, клінічну хімію, профіль коагуляції та аналіз сечі, а також дослідження інших рідин організму, таких як сироватка, плазма, лімфа або цереброспінальна рідина, ліквор і таке інше. Таким чином, безпеку можна оцінювати, наприклад, за допомогою фізичного огляду, методів візуалізації (тобто ультразвуку, рентгена, КТ-сканів, магніто-резонансної томографії (МРТ)), інших вимірів за допомогою технічних пристроїв (тобто електрокардіограми), показників життєдіяльності, шляхом виміру лабораторних параметрів і запису небажаних явищ. Наприклад, небажані явища у відмінних від шимпанзе приматів у застосуваннях і способах згідно з винаходом можна досліджувати гістопатологічними і/або гістохімічними методами.
М109| Термін "ефективна доза" визначається як кількість, достатня для досягнення або щонайменше часткового досягнення бажаної дії. Термін "тгерапевтично ефективна доза" визначається як кількість, достатня для лікування або щонайменше часткового припинення захворювання та його ускладнень у пацієнта, що вже страждає від захворювання. Кількості, ефективні для такого застосування, залежатимуть від тяжкості захворювання та загального стану власної імунної системи суб'єкта. Термін "пацієнт" включає людину та інших ссавців, які отримують профілактичне або терапевтичне лікування. У контексті цього документу термін "ефективна та нетоксична доза" відноситься до переносимої дози фармацевтичної композиції (тобто фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 ї САК Т-клітину або конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини, в одній або окремих сумішах), яка є досить високою для того, щоб призвести до зниження кількості патологічних клітин, знищення пухлини, зменшення розмірів пухлини або стабілізації захворювання без або практично без прояву основних токсичних явищ. Такі ефективні та нетоксичні дози можна визначити, наприклад, у дослідженнях з підвищенням дози, описаних у цій галузі техніки, при цьому вони мають бути нижчими за дозу, яка індукує важкі небажані побічні явища (дозолімітуюча токсичність, ДЛТ).
П10|Ї Вищезгадані терміни також відносяться, наприклад, до доклінічної оцінки безпеки отриманих за допомогою біотехнології фармацевтичних препаратів 56; ІСН Напгтопіхей
Тірапйе Сспиідеїїпе; ІСН 5іеегіпд Соттійеє тееїіпуд оп шу 16, 1997. Відповідне дозування або терапевтично ефективна кількість фармацевтичної композиції, що містить інгібітор згідно із цим винаходом і САК Т-клітину або конструкцію антитіла, як описано в іншому місці цього документу, залежить від патологічного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості патологічного стану, попередньої терапії та анамнезу пацієнта та його сприйнятливості до терапевтичного агента. Належну дозу можна коригувати відповідно до висновку лікаря так, щоб її можна було вводити пацієнту один раз або протягом серії введень. Фармацевтичну композицію можна вводити у вигляді єдиного терапевтичного засобу або в комбінації з додатковими варіантами терапії, такої як протиракова терапія, у разі потреби.
М11| Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом особливо застосовні для парентерального введення, тобто підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, внутрішньосуглобового і/або внутрішньосиновіального. Парентеральне введення може бути болюснуою ін'єкцією або безперервною інфузією. Якщо фармацевтична композиція була ліофілізована, ліофілізований матеріал спочатку відновлюють у відповідній рідині перед введенням. Ліофілізований матеріал можна відновлювати, наприклад, у бактеріостатичній воді для ін'єкцій (БВДІ), фізіологічному сольовому розчині, фосфатно-сольовому буфері (ФСБ) або у тій композиції, у якій білок знаходився перед ліофілізацією. 1121 У зв'язку із цим винаходом несподівано було виявлено, що комбінація інгібітору згідно із цим винаходом і біспецифічної конструкції антитіла АМО330 значно підвищує клітинний лізис клітин ГМЛ дозозалежним чином у порівнянні з клітинним лізисом, що викликається одними блокуючими антитілами проти СО112 їі СО155 (Фіг. 3-13). Це відкриття підтверджує припущення, що комбінація інгібітору проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 і націленого на сОо33, СО19 або РІЗ антитіла, що залучає Т-клітини, буде синергетично ефективнішою, ніж будь-який з варіантів терапії, вживаний окремо. Відповідно, описане введення одного або більше інгібіторів проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 у комбінації з описаним у цьому документі націленим на СО33, СО19 або РІЗ антитілом, що залучає Т-клітини, може дозволити застосовувати нижчі дози біспецифічного антитіла, що залучає Т-клітини, для забезпечення ефективності у заданий момент часу. Перенаправлений лізис клітин-мішеней за допомогою залучення Т-клітин мультиспецифічною, щонайменше біспецифічною конструкцією, включає утворення цитолітичного синапсу та доставку перфорину та гранзимів. Залучені Т- клітини здатні послідовно здійснювати лізис клітин-мішеней і на них не діють механізми ухилення від імунологічного нагляду, що перешкоджають процесингу та презентації пепетидного антигена або клональному диференціюванню Т-клітин; дивіться, наприклад,
МО 2007/042261 або УМО 2008/119567. 113) Описані у цьому документі композиції застосовні в якості фармацевтичних композицій у лікуванні, полегшенні і/або попередженні патологічного стану, описаного у цьому документі, у пацієнта, що потребує цього. Термін "лікування" відноситься як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або превентивних заходів. Лікування включає застосування або введення композиції в організм, виділену тканину або клітину від пацієнта, що має захворювання/порушення, симптом захворювання/порушення або схильного до захворювання/порушення, з метою лікування, зцілення, пом'якшення, полегшення, зміни, виправлення, зниження інтенсивності, поліпшення або впливу на захворювання, симптом захворювання або схильність до захворювання. "Ті, що потребують лікування" включають тих, хто вже має порушення, а так само тих, у кого необхідно запобігти порушенню. Термін "захворювання" представляє будь-який патологічний стан, на який лікування описаними у цьому документі білювими композиціями чинить позитивну дію. Він включає хронічні та гострі порушення або захворювання, включаючи ті патологічні стани, які роблять ссавця схильним до цього захворювання. Необмежуючі приклади захворювань/порушень, які можна лікувати згідно з цим документом, включають описані у цьому документі раки крові, зокрема, мієлоїдний лейкоз, такий як ГМЛ. 114 Фармацевтична композиція може містити складові матеріали для модифікації, підтримання або збереження, наприклад, рН, осмолярності, в'язкості, прозорості, кольору, ізотонічності, запаху, стерильності, стабільності, швидкості розчинення або вивільнення, всмоктування або проникнення композиції. У таких варіантах реалізації винаходу відповідні складові матеріали включають, але не обмежуються цим, амінокислоти (такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін, пролін або лізин); протимікробні препарати; антиоксиданти (такі як аскорбінова кислота, сульфіт натрію або гідросульфіт натрію); буфери (такі як борат, бікарбонат, Тріс-НСЇІ, цитрати, фосфати або інші органічні кислоти); об'ємостворюючі агенти (такі як маніт або гліцин); хелатуючі агенти (такі як етилендиамінтетраоцтова кислота (ЕДТА)); комплексоутворюючі агенти (такі як кофеїн, полівінілпіролідон, бета-циклодекстрин або гідроксипропіл-бета-циклодекстрин); наповнювачі; моносахариди; дисахариди; і інші вуглеводи (такі як глюкоза, маноза або декстрин); білки (такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни); барвники, ароматизатори та розчинники; емульсифікуючі агенти; гідрофільні полімери (такі як полівінілпіролідон); низькомолекулярні поліпептиди; солетворні протиіони (такі як натрій); консерванти (такі як хлорид бензалконію, бензойна кислота, саліцилова кислота, тимеросал, фенетиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або перекис водню); розчинники (такі як гліцерин, пропіленгліколь або полієтиленгліколь); цукрові спирти (такі як маніт або сорбіт); суспендуючі агенти; поверхнево- активні речовини або змочуючі агенти (такі як плюроніки, ПЕГ, складні ефіри сорбітану, полісорбати, такі як полісорбат 20, полісорбат, тритон, трометамін, лецитин, холестерин, тілоксапол); агенти, що підвищують стабільність (такі як сахароза або сорбіт); агенти, що підвищують тонічність (такі як галіди лужних металів, переважно хлорид натрію або калію, маніт, сорбіт); засоби доставки; розчинники; допоміжні речовини і/або фармацевтичні ад'юванти. (Дивіться КЕМІМСТОМ'З РНАЕМАСЕЦШТІСАЇ. З5СІЕМСЕЗ5, 18" Еайоп, (А. К. Сепгто, ей.), 1990, Маск Рибвіїзпіпд Сотрапу.) 115) Оптимальну фармацевтичну композицію визначає фахівець у цій галузі техніки в залежності, наприклад, від передбачуваного шляху введення, формату доставки та необхідного дозування. Дивіться, наприклад, КЕМІМОТОМ'З РНАКМАСЕШТІСАЇГЇ. ЗСІЕМСЕЗ5, вище. У певних варіантах реалізації винаходу такі композиції можуть впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість іп мімо вивільнення та швидкість іп мімо виведення описаних у цьому документі антигензв'язуючих білків. У певних варіантах реалізації винаходу основний базовий розчин або носій у фармацевтичній композиції може бути за природою водним або неводним. Наприклад, відповідний базовий розчин або носій може бути водою для ін'єкцій, фізіологічним сольовим розчином або штучною цереброспінальну рідиною з можливим доповненням іншими матеріалами, звичайними у композиціях для парентерального введення. Додатковими прикладами базових розчинів є нейтральний забуферений сольовий розчин або сольовий розчин, змішаний з сироватковим альбуміном. У конкретних варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції містять Тріс-буфер з рН близько 7,0-8,5 або ацетатний буфер з рн близько 4,0-5,5 і можуть додатково містити сорбіт або його відповідний замінник. У певних варіантах реалізації винаходу композиції описаного у цьому документі людського антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента або описаної у цьому документі конструкції антитіла можна 60 готувати для зберігання шляхом змішування вибраної композиції, що має необхідну міру очищення, з необов'язковими агентами для утворення суміші (КЕМІМСТОМ'5
РНАКМАСЕИШТІСАЇГ. ЗСІЕМСЕЗ5, вище) у формі ліофілізованої пігулки або водного розчину. Крім того, у певних варіантах реалізації винаходу інгібітор проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 імабо ТІМ-3 ії САК Т-клітину або конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини, можна отримати у вигляді ліофілізату, використовуючи відповідні допоміжні речовини, такі як сахароза. 16) Описана у цьому документі фармацевтична композиція може бути призначена для парентеральної доставки. В альтернативному варіанті композиції можуть бути призначені для інгаляції або для доставки через травний тракт, наприклад, пероральної доставки. Отримання таких фармацевтично прийнятних композицій знаходиться у компетенції фахівців у цій галузі техніки. Складові компоненти переважно є присутніми в концентраціях, прийнятних для місця введення. У певних варіантах реалізації винаходу використовують буфери для підтримання композиції за фізіологічного рівня рН або трохи меншого рн, зазвичай у межах діапазону рН від близько 5 до близько 8.
І117| Додаткові фармацевтичні композиції будуть очевидні для фахівців у цій галузі техніки, включаючи композиції, що містять інгібітор проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 і
САВ Т-клітину або конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини, як описано у цьому документі, у композиціях з тривалою або контрольованою доставкою. Способи отримання різних композицій з тривалою або контрольованою доставкою, таких як ліпосомні носії, біорозкладані мікрочастки або пористі гранули та депо-ін'єкції, також відомі фахівцям у цій галузі техніки. Дивіться, наприклад, міжнародну заявку на патент Ме РСТ/І593/00829, яка включена за допомогою посилання і описує контрольоване вивільнення пористих полімерних мікрочастинок для доставки фармацевтичних композицій. Препарати з тривалим вивільненням можуть містити напівпроникні полімерні матриці у вигляді формованих виробів, наприклад, плівок, або мікрокапсули. Матриці для тривалого вивільнення можуть містити складні поліефіри, гідрогелі, полілактиди (як розкрито в патенті США Мо 3773919 і публікації європейської патентної заявки
Мо ЕР 058481, які включені за допомогою посилання), сополімери ГІ-глутамінової кислоти і гамма-етил-і-глутамату (5ійтап еї є аї., 1983, ВіороІутеге 2:547-556), полі(2- гідроксиетилметакрілат) (І апдег еї аї., 1981, У. Віотейа. Маїег. Ке5. 15:167-277 і І апдег, 1982,
Спет. Тесп. 12:98-105), етиленвінілацетат (Гапдег еї аїЇ., 1981, вище) або полі-О(-)-3- гідроксимасляну кислоту (публікація європейської патентної заявки Мо ЕР 133988). Композиції з тривалим вивільненням також можуть містити ліпосоми, які можна отримувати будь-яким з декількох відомих у цій галузі техніки способів. (Дивіться, наприклад, Еррвіеїп еї аї!., 1985, Ргос.
Майї. Асад. 5сі. 0О.5.А. 82:3688-3692; публікації європейських патентних заявок Мо ЕР 036676; ЕР 088046 і ЕР 143949, включені за допомогою посилання.) 118) Фармацевтичні композиції, вживані для іп мімо введення, зазвичай надані у вигляді стерильних препаратів. Стерилізацію можна здійснювати шляхом фільтрації через стерильні фільтрувальні мембрани. Якщо композиція ліофілізована, стерилізацію із застосуванням цього способу можна проводити як до, так і після ліофілізації та відновлення. Композиції для парентерального введення можна зберігати у ліофілізованій формі або у розчині.
Парентеральні композиції у загальному випадку вміщують у контейнер, що має стерильний вхідний отвір, наприклад, пакет з внутрішньовенним розчином або флакон, що має пробку, яка проколюється гіподермічною голкою для ін'єкцій. Відповідно до певних варіантів реалізації винаходу можна використовувати солі, наприклад, для коригування іонної сили і/або ізотонічності композиції і/або для поліпшення розчинності і/або фізичної стабільності білка або іншого інгредієнта композиції відповідно до винаходу. Як добре відомо, іони можуть стабілізувати нативний стан білків шляхом зв'язування із зарядженими залишками на поверхні білка та шляхом захисту заряджених і полярних груп у білку та зниження сили їх електростатичних взаємодій, а саме, тяжіння та відштовхування. Іони також стабілізують денатурований стан білка, зокрема, шляхом зв'язування з денатурованими пептидними зв'язками (-СОМН) білка. Крім того, іонна взаємодія із зарядженими та полярними групами у білку також може знижувати міжмолекулярні електростатичні взаємодії і, таким чином, запобігати або знижувати агрегацію або нерозчинність білка. 119) Було розроблено деяку кількість категоріальних класифікацій іонів і їх дії на білки, які можна використовувати під час готування фармацевтичних композицій відповідно до винаходу.
Одним з прикладів є ряд Гофмейстера, в якому іонні та полярні неіонні розчинені компоненти впорядковані за їхньою дією на конформаційну стабільність білків у розчині. Стабілізуючі розчинені компоненти називаються "космотропними". Дестабілізуючі розчинені компоненти називаються "хаотропними". Космотропи зазвичай застосовують у високих концентраціях (наприклад, »1 молярний сульфат амонія) для осадження білків з розчину ("висолювання"). 60 Хаотропи зазвичай застосовують для денатурації і/або для солюбілізації білків ("ВсСолювання").
Відносна ефективність іонів щодо "всолювання" і "висолювання" визначає їх позицію у ряді
Гофмейстера. 120) Вільні амінокислоти можна використовувати у композиціях відповідно до різних варіантів реалізації винаходу в якості об'ємостворюючих агентів, стабілізаторів і антиоксидантів, а також для інших стандартних застосувань. Лізин, пролін, серин і аланін можна використовувати для стабілізації білків у композиції. Гліцин застосовують під час ліофілізації для гарантування правильної структури та властивостей пігулки. Аргінін можна застосовувати для інгібування агрегації білка як у рідких, так і у ліофілізованих композиціях. Метіонін застосовують в якості антиоксиданту. Поліоли включають цукри, наприклад, маніт, сахарозу та сорбіт, і багатоатомні спирти, такі як, наприклад, гліцерин і пропіленгліколь, а також, у контексті цього документу, поліетиленгліколь (ПЕГ) і споріднені речовини. Поліоли є космотропними. Їх застосовують в якості стабілізуючих агентів як у рідких, так і у ліофілізованих композиціях для захисту білків від процесів фізичного та хімічного розпаду. Поліоли застосовують для коригування тонічності складів. 1211 Композиції можуть додатково містити один або більше антиоксидантів. Небажаному окисленню білків у фармацевтичних композиціях можна деякою мірою запобігти шляхом підтримання належних рівнів зовнішнього кисню та температури та уникаючи дії світла.
Допоміжні антиоксиданти також можна застосовувати для попередження окислювального руйнування білків. Серед застосовних у зв'язку з цим антиоксидантів знаходяться поновлюючі агенти, поглиначі вільних кисневих радикалів і хелатуючі агенти. Антиоксиданти для застосування у терапевтичних білкових композиціях відповідно до винаходу переважно розчинні у воді та зберігають свою активність впродовж терміну придатності продукту. У зв'язку з цим
ЕДТА є переважним антиоксидантом відповідно до винаходу. 122) Антиоксиданти можуть пошкоджувати білки. Наприклад, поновлюючі агенти, такі як, зокрема, глутатіон, можуть руйнувати внутрішньомолекулярні дисульфідні зв'язки. Таким чином, антиоксиданти для застосування у винаході вибирають так, щоб, окрім іншого, усунути або значно знизити можливість пошкодження ними самими білків у композиції. Композиції відповідно до винаходу можуть містити іони металів, які Є білюовими кофакторами та потрібні для утворення білкових координаційних комплексів, наприклад, цинк, необхідний для отримання деяких інсулінових суспензій. Іони металів також можуть інгібувати деякі процеси, які руйнують білки. При цьому іони металів також каталізують фізичні та хімічні процеси, які руйнують білки.
П123| Як можна очікувати, розроблення рідких композицій, які містять консерванти, є складнішим, ніж розроблення ліофілізованих композицій. Сублімовані продукти можна ліофілізувати без консерванту та відновлювати розчинником, що містить консервант, у момент застосування. Це знижує час контакту консерванту з білюом, що значно мінімізує пов'язаний з цим ризик для стабільності. У разі рідких композицій ефективність і стабільність консерванту необхідно підтримувати упродовж усього терміну придатності продукту (від близько 18 до 24 місяців). Важливо відмітити, що консервант повинен демонструвати ефективність у кінцевій композиції, яка містить активний лікарський препарат й усі допоміжні компоненти.
І124| Після приготування фармацевтичної композиції її можна зберігати в стерильних флаконах у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої речовини, кристалу або у вигляді зневодненого або ліофілізованого порошку. Такі композиції можна зберігати як у готовій до застосування формі, так і у формі (наприклад, ліофілізованій), яку відновлюють перед введенням. У винаході також запропоновано набори для отримання одиниці для одноразового введення дози. У певних варіантах реалізації цього винаходу запропоновано набори, що містять одно- і багатокамерні заздалегідь заповнені шприци (наприклад, шприци з рідиною або шприци з ліофілізатом). Терапевтично ефективна кількість фармацевтичної композиції, що містить інгібітор проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 ї САК Т-клітину або конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини, залежатиме, наприклад, від терапевтичного контексту та обставин. Фахівцеві у цій галузі техніки зрозуміло, що відповідні рівні дозувань для лікування варіюватимуться частково залежно від молекули, що доставляється, приписань, за якими використовується описана у цьому документі композиція, шляху введення та розміру (маси тіла, площі поверхні тіла або розмірів органів) і/або стану (віку та загального стану здоров'я) пацієнта. У певних варіантах реалізації винаходу медичний працівник може титрувати дозування та модифікувати шлях введення для отримання оптимального терапевтичного ефекту. Типове дозування може знаходитися у діапазоні від близько 0,1 мкг/кг до близько 30 мг/кг або більше залежно від вищезгаданих чинників. У конкретних варіантах реалізації винаходу дозування може знаходитися у діапазоні від 1,0 мкг/кг до близько 20 мг/кг, необов'язково, від 10 мкг/кг до близько 10 мг/кг або від 100 мкг/кг до близько 5 мг/кг.
(125) Терапевтично ефективна кількість фармацевтичної композиції згідно з винаходом, що містить інгібітор проти СО112, СО155, ТІСІТ, галектину-9 і/або ТІМ-3 і САК Т-клітину або конструкцію антитіла, що залучає Т-клітини, як описано в іншому місці цього документу, переважно призводить до зниження тяжкості симптомів захворювання, підвищення частоти або тривалості безсимптомного періоду або попередження порушення або недієздатності внаслідок ураження захворюванням. Для лікування пухлин, які експресують СО112, СО155 і/або галектин- 9, терапевтично ефективна кількість розкритої у цьому документі композиції переважно інгібує клітинний ріст або ріст пухлини щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95, щонайменше на близько 80 95 або щонайменше на близько 90 95 у порівнянні з пацієнтами, що не проходять лікування. Здатність сполуки інгібувати ріст пухлини можна оцінити на тваринній моделі, що прогнозує ефективність у разі людських пухлин. (126) Фармацевтичні композиції згідно їз цим винаходом можна вводити за допомогою медичного пристрою. Приклади медичних пристроїв для введення фармацевтичних композицій описані в патентах США Мо 4475196; 4439196; 4447224; 4447 233; 4486194; 4487603; 4596556; 4790824; 4941880; 5064413; 5312335; 5312335; 5383851; і 5399163, які усі включені у цей документ за допомогою посилання.
П127| Слід зазначити, що описані у цьому документі інгібітори імунних контрольних точок, а також усі описані у цьому документі варіанти реалізації, що стосуються їх, можна застосовувати в способах лікування раку крові, такого як лейкоз або лімфома, зокрема, ГМЛ, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості вказаного інгібітору. 128) Аналогічно, описані у цьому документі інгібітори імунних контрольних точок, а також усі описані у цьому документі варіанти реалізації, що стосуються їх, можна застосовувати для приготування фармацевтичної композиції для лікування раку крові, такого як лейкоз або лімфома, зокрема, ГМЛ.
ПРИКЛАДИ
129) Наступні приклади наведено у цілях ілюстрації конкретних варіантів реалізації або ознак цього винаходу. Ці приклади не слід сприймати як такі, що обмежують цей винахід. Ці приклади включено у цілях ілюстрації, а цей винахід обмежується тільки формулою винаходу.
ЗОЇ Зразки від 140 пацієнтів, що раніше не проходили лікування, з уперше діагностованим
ГМЛ (АМІ ЗО 07-04, МСТО00151242) аналізували методом ОФ-КПЛР щодо експресії молекул імунних контрольних точок РМК, РМКІ2 і галектину-9 (СзаІ-9У. Експресія корелювала з демографією пацієнтів (вік, каріотип, мутаційний статус РІ Т3) і даними клінічної виживаності згідно з багатофакторною регресійною моделлю Кокса. Більшість пацієнтів демонстрували експресію мРНК РМК (9495), РМАІ2 (9595) і СаІ-9 (9295). У багатофакторній поетапній регресійній моделі Кокса несприятливий каріотип, висока експресія РМК і Са!1!-9, були визначені як незалежні прогностичні маркери (р«0,001, НЕ: 2,10, СІ 1,39-3,15 для каріотипу; р-0,001, НЕ: 1,64, СІ 1,21-2,21 для РМА і р«0,001, НЕ: 0,67, СІ 0,54-0,84 для Са1І-9). Через високу кореляцію між РМК ії РМК 2 (ро Пірсона - 0,827, р«е0,001) РМКІ2 виключали під час поетапного процесу.
Незважаючи на це, якщо РУК виключали з багатофакторної регресійної моделі Кокса, РУКІ 2 залишався значним параметром у поетапній процедурі на додаток до каріотипу і Зза/!-9 (р-0,003,
НЕ: 1,58, СІ 1,17-2,13 для РМР 2). У другій незалежній групі пацієнтів, що включає дані генної експресії на підставі мікроматричного аналізу та клінічні дані для 291 пацієнта з ГМЛ (Метаак еса!І.,, Наетайоіодіса 200994), висока експресія РУК і РМКІ 2, на відміну від експресії СО80О, сО86 або РО-11, була пов'язана з поганою загальною виживаністю (логарифмічний ранговий критерій р-0,003 і р-0,032 відповідно). У іп міго аналізі знищення терапевтичну дію блокування
РМК ї РМКІ2 досліджували методом ЕАС5 із застосуванням забарвлення 7-ААЮ. Лінії клітин
ГМЛ ММ4-11, Казиті-1 ії Моїт-13 попередньо інкубували з блокуючими антитілами проти РУК,
РМКІ2 або їх обох і спільно культивували впродовж 24 год. з мононуклеарними клітинами периферичної крові (МКПК) від здорових донорів у присутності або відсутності АМО 330. (131) У відсутності АМО 330 знищення клітин ММ4-11 зросло від 12,6:4,7 95 (контроль) до 33,028,8 95 (РУК), до 40,4:-10,4 95 (РМР 2) і до 56,0:112,0 95 (обидва РУКАРМНІ 2). У присутності субоптимальної концентрації АМО 330 (0,1 нг/мл) лізис клітин ММУ4-11 відповідав 29,4:59,0 95 (тільки АМО 330), 49,7-12,6 95 (АМО З330ЖРУК), 57,9-11,3 95 (АМО З330РМУКІ 2) і 70,0ж9,8 95 (АМО 330-РУВКАРУКІ 2; п-4, р«0,05 для всіх порівнянь). Порівнянні результати були отримані для Казиті-1 і Моїт-13, при цьому блокування обох інгібіторів контрольних точок було найбільш ефективним лікуванням, хоча додаткова дія антитіл проти РМК і РМКІ2 не можливо було підтвердити в усіх випадках (дані не показано). Для підтвердження специфічності підходу та для виключення ефектів, які викликані антитілозалежною клітинною цитотоксичністю (АЗКЦ), 60 створювали подвійний нокаут РУК і РМКІ 2 у лінії клітин ММ4-11 за допомогою СКІЗРЕ/Саз-9.
Значне підвищення знищення спостерігали у клітинах з подвійним нокаутом РМК і РМКІ2 у порівнянні з клітинами дикого типу (40,5:2-8,1 95 проти 25,9ж29,1; п-З3, р « 0,001). Додаткові експерименти із застосуванням нерелевантного антитіла проти СО117 або блокування Есу- рецептора очищеними антитілами (до унеможливлювали АЗКЦ, підтверджуючи функціональну обгрунтованість блокування РУБ/РМКІ 2.
І132| Експресія лігандів імунних контрольних точок РМ і РМКІ2 забезпечує негативний прогноз для пацієнтів з ГМЛ, можливо, внаслідок ухилення від імунологічного нагляду. Ми могли додатково показати, що знищення клітин ГМЛ МКПК можна посилити шляхом блокування цими новими інгібіторами контрольних точок. Крім того, додавання блокуючих РУК і/або РУКІ2 антитіл до АМС 330 може підвищити цитотоксичність. Отже, блокування РМК і РМКІ2 представляє перспективну мішень для лікування ГМЛ.
Прогностичний наслідок РУК, РМКІ 2 і галектину-9 у разі ГМЛ (133) Експресію мРНК РУК, РМКІ2 і галектину-9 у 140 пацієнтів з уперше діагностованим
ГМЛ аналізували методом кількісної ОФ-ПЛР, використовуючи ГідпіСусієг 96 (Коспе, Вазвзеї, зЗм/їгепапа). Гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназа (ЗАРОН) слугувала еталонним геном.
Використовували наступні праймери: РМК прямий 5'-адсаддадсдіддаїаїсід-3" (ЗЕО ІЮО Мо: 1),
РМК, обернений 5-дасідідссадасаддаасс-3'ЗЕО ОО Мо 2), РМКІ?, прямий 5-даддасдадддсаасіасас-3" (ЗЕО ІЮ Мо: 3), РУКІ 2, обернений 5'--адддаїдададссаадада!ї-3" (ЗЕО
ІО Мо: 4), галектин-9, прямий 5'-дісіссаддасддасійсад-3" (ЗЕО ІО Мо: 5), галектин-9, обернений 5'--саддаадсададдісаааад-3" (ЗЕО ІО Мо: 6), САРОН, прямий 5'- дісааддюдассюдассі-3" (5ЕО І
Мо: 7), САРОН, обернений 5'- юсідіадссааайсона-3" (ЗЕО ІО Мо: 8). Для кожного гена визначали граничний параметр, що ділить групу пацієнтів 3 ГМЛ на пацієнтів 3 низькою та високою експресією. Генна експресія корелювала з демографією пацієнтів (вік, каріотип, мутаційний статус РІ .Т3) і даними клінічної виживаності згідно багатофакторної регресійної моделі Кокса.
Статистичний аналіз здійснювали за допомогою 5РБ5 17 (555 Іпс, Спісадо, І.
Білкова експресія РУК, РУК 2 і галектину-9 (134) Білкову експресію РУК і РМКІ 2 аналізували у лініях клітин ГМЛ і первинних клітинах
ГМЛ методом проточної цитометрії (програмне забезпечення ЕАСзСаїїриг і СеПОцевіРго, ВО
Віозсіепсе5), використовуючи наступні антитіла: мишачий анти-РМК клон 0171 «(«ТПпегто
ОЗсівпійістМ І аб Мізіоп, Майтат, МА) і мишачий анти-РМР1І2 клон 114 (Воціпо еї аї, У Ехр Мей 2003:198:557-567) в якості первинних антитіл і антитіло проти мишачого АРС в якості вторинного антитіла. Галектин- 9 забарвлювали безпосередньо АРС-міченим мишачим антилюдським антитілом (клон 9М1-3; Віо2ої, Еспіпд, Септапу).
Т-клітини індукували лізис клітин ГМЛ (135) В якості джерела Т-клітин використовували лейкоцитарні плівки від здорових донорів.
Фракцію мононуклеарних клітин (МНК) виділяли, використовуючи центрифугування у градієнті
Еісої!-Радие. Клітини ГМЛ попередньо забарвлювали зеленим барвником СейЙТгаскег"М (Згееп
СМЕБВА (СітетТесппоїодієз) впродовж однієї години та двічі промивали клітинним культуральним середовищем. Попередньо забарвлені клітини-мішені ГМЛ змішували з фракцією МНК, що містить Т-клітини, у співвідношенні 1:6 і висівали в 9б6-лунковий планшет (200000 клітин на лунку).
Клітинну суміш заздалегідь інкубували з клоном блокуючого РМК антитіла 0171 (4-20 мкг/мл;
Тнепто бсієпійіс"М І аб Мізіоп), клоном блокуючого РУКІ 2 антитіла 114 (5-20 мкл супернатанту клітинної культури; Воціпо еї аї, У Ехр Мей 2003;:198:557-567), блокуючим галектин-9 антитілом 9М3-1 (10-50 мкг/мл; Віо2ої, Еспіпд, сСеппапу) або без додавання антитіла впродовж 2 годин.
Через 2 години у культуру додавали 100-500 пг/мл АМОЗ330.
Через 24 години клітинну суміш забарвлювали 7-ААЮО і аналізували методом проточної цитометрії, використовуючи програмне забезпечення ЕАСбСаїйриг і СеПпОцевзіРго (ВО
Віозсіепсе5). Проводили гейтинг клітин-мішеней ГМЛ на підставі забарвлення зеленим барвником СеїЇТгаскег"м (згееп СМЕВА. Співвідношення знищення визначали як долю 7-ААЮ- позитивних клітин у межах групи клітин-мішеней.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 Атдеп КезеакспП (Мипісп) спшпрн «1205 ІНГІБІТОРИ ІМУННИХ КОНТРОЛЬНИХ ТОЧОК ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ У
ЛІКУВАННІ РАКІВ КРОВІ
«1305 АМСс15434РСТ «1505 05 62/201,461 «1515 2015-08-05 «1605 37 «1705 РагепсІпП версія 3.5 «2105 1 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 1 ачдсадчадсч гдчаваєссьд 20 «2105 42 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 2 часеЕдсдсса дасаддаасс 20 «2105 З «2115 20 «212» ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 3 чаддасдадд дсаасвасас 20 «2105 14 «2115 20 «2125 ДНК
«213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний праймер
«4005 4 ачдчаєдада дссаддчвадає 20
«2105 -"5 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
«2205 «223» Синтетичний праймер «4005 Мщ5 дЕСЕСсСсадда соддасе сад 20 «2105 6 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 6 саддаадсад аддеісааадд 20
«2105 7 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 7 чЕСадєдаєва дасседассь 20 «2105 8 «2115 20 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний праймер «4005 8
ГдсЕДЯДсадсесс ааасесаєвд «2105. 19 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 15 сі1іу с1у сіу о1у 5ег 1 5 «2105 10 «2115. 4 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 10 сіу с1у С1у Щ1У 1 «2105 11 «2115 5 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 11 сСіу б1у С1у 1у сі1п 1 5 «2105 12 «2115 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 12
Рго сі1у сб1у с1у 1уУу бек 1 5
Зо
«2105 13 «2115 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 13
Рго с1у б1у Авр с1у бек 1 5 «2105 14 «2115 6 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний лінкер «4005 14 бек сбі1у сб1у с1у с1у бек 1 5 «2105 15 «2115 505 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» сСр33хс03 біспецифічна конструкція антитіла «4005 15 сбіп Маі сбіп Гец Уаії сіп бехт с1у Аї1а сій Уаї гув ув Рго с1у с1ц 1 5 10 15 зетк Уаії пув Маі1ії Бек Сув Гпув Аїа бБет Сіу Тут ТПт РпПе ТПтї Авп Туг 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у сбіп сС1у теп біц Тгр Меє 35 40 45 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут ТПт сіу сі Рго ТПх Тугт Аїа Авр Ггув РІПе 50 55 бо біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
Меє біц Іїе Агд Авп Гец сіу с1у Авр Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 100 105 110 сіу біп с1у ТПг бБет УМаі1і ТПх Уаі1і бек бек сіу С1у б1у біу бБех 01У 115 120 125 сі1у сбіу сб1у Бек сіу біу сіу сбіу Бек Авр І1е Уа1 Меєс ТПЕгЕ сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр бБет Гей ТПх Уаі! бек Гей С1у бі Агуд ТПї ТПї І1е Авп Сувз 145 150 155 160 туз бБет бБет Сіп бБет Уаії Ггецп Авр бек бек ТПтІ Авп Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рко сі1у біп Рго Рго пув їГец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБет ТПІ Агд бі бек б1іу Іїе Рго Авр Атуд РПпе Бек сі1у бек 195 200 205 с1у бек с1у ТПг Авр РпПе ТПтї Те ТПг І1ї1е Авр бек Рго сіп Рго сіц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе с1у біп б1у ТПкх Агд Ге бі Іїе Ппув бБехт с1у с1і1у сіу с1у бек 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270
Ззек Ггецп Гуз Ггецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПІ Рпе Авп Гуз Тук 275 280 285
А1їа Меєс Авп Тгр Уаі Агу сбіп Аза Рго сСіу уз с1у Гей сіц Тгр Уаї 290 295 300
Аза Ату ч1І1е Агд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агкуд Рпе ТПІ І1ї1е 5ет Агуд Авр Авр бет Гув Авп о ТІПг 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Уаї Агуд Ніз сС1у Авп Ррбе СсС1у Авп бБег Тут І1е бек Туг Тгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 сіу бек бі1у сб1у с1у сіу Бек сіу сіу сі1у с1у бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПг сіп бій Рго бБет ТЇТецп ТПг Уаї бек Рго сіу сб1іу ТПт Уаї ТПкК Гец 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
ТЕр Уаі сіп сіп пуз Рго б1у біп Аїа Рго Агуд С1у Те Іїе с1у щу 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бБет сіу бек їІец 450 455 460 теп сіу с1у пув Аї1а Аїа Ггецп ТПх Гец бек сбіу Уаі сбіп Рго с1ц Авр 465 470 475 480 бі Аза бій Тук Тук Сув Уаі Пецп Тгр Тук бБет Авп Агд Тгр Уаї РПе 485 490 495 сіу сб1у с1у ТПтг Гув Ге ТПт Уаї ГІец 500 505 «2105 16 «2115 993 «212» Білок «213» штучний «2205
«223» СсСО33хсОр03 біспецифічне НІВ 1 «4005 16
Сіп Маії сбіп Гец Уаі Сіп бек сб1і1у Аїа сіц Уаї1ї пувз Гув Рго сіу сій 1 5 10 15
Ззек Уаії пуз Уа1ії бек Сув пув Аїа бек с1у Тут ТПї РпПе ТПх Авп Тук 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у сбіп сС1у теп біц Тгр Меє 35 40 45 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут ТПт сіу сі Рго ТПх Тугт Аїа Авр Ггув РІПе 50 55 бо біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
Меєсє бій Іїе Агд Авп їец сіу б1у Авр Авр ТПх Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 1600 195 110 сіу біп с1у ТПг бБет УМаі1і ТПх Уаі1і бек бек сіу С1у б1у бі1у Бех 01У 115 120 125 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сі1у бБехт Авр Іїе Уаї Меєсє ТПтї сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр бБет Гей ТПх Уаі! бек Гей С1у бі Агуд ТПї ТПї І1е Авп Сувз 145 150 155 160 пув бек бБетг біп бБет УМаії Гецп Авр бек 5ет ТПг Авп о Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рко сі1у біп Рго Рго пув їГец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБет ТПІ Агд бі бек б1іу Іїе Рго Авр Атуд РПпе Бек сі1у бек 195 200 205 сіу бек б1у ТПт Авр Рпе ТПтї Гецп ТПІ І1е Авр бег Рго біп Рго с1ц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе с1у біп б1у ТПкх Агд Ге бі Іїе Ппув бБехт с1у с1і1у сіу с1у бек 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270 зет Гей пув Пец бек Сув Аїа Аїа бБет сСіу Рпе ТПтІ Рпе Авп Гпуз Туг 275 280 285
А1їа Мес Авп ТгІр Уаі Акд сіп Азїа Рго сбіу пув біу їец бі Тгр Уаї 290 295 300
Аза Ату ч1І1е Агд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 305 310 315 320
Ззек Уаії гув Авр Агуд Рпе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр 5Беїт Гув Авп о ТПк 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Маї Агкуд Нів СсСіу Авп Рпе с1у Авп бетг Тут І1е бек Тут Ткгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 сіу бек бі1у сб1у с1у сіу Бек сіу сіу сі1у с1у бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПк сіп сід Рко бБет Гецп ТПх Уаі1і бек Рго сбіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Геєц 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
Тер УМа1і! сіп біп пув Рго с1у сіп Аза Рго Агуд сб1у їец Іїе С1у ШУ 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бБет сіу Бек Гец 450 455 460
Те с1у сі1у ув Аза Аїа Гецп ТПт Ггец бБехт сіу Уаі сіп Рго б1п1 Авр 465 470 475 480 бі Аїа бій Тут Тук Сув УМаі Гец Тер Тут бек Авп Агуд Тгр Уаї РПе 485 490 495 сіу сб1у с1у ТПтг Гпув Гец ТПт Уаї ге сС1у б1у б1у б1у Авр Гув ТПг 500 505 510
Ніз ТрпЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц їєц їец Сс1у С1у Рго 5Бег 515 520 525 уаї Рпе Гецп Рпе Ркго Рко Ппув Ркго Гуз Авр ТПтІ Ггец Меє Іїе 5бБет Агд 530 535 540
ТБІ Рго сі Уа1ї ТПк Сув УМа1! Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нів с1цп Авр Рго 545 5Б5О 555 5б6О сСіш Маї пувз Рібе Авп Тгр Тук Уа1ії Авр сС1у Уа1ї с1іц Уаї Ніз Авп Аїа 565 570 575
Туз ТПт пув Ркго Сув бі бі біп Тук сіу бБет ТПтї Тут Агд Сув Уаї1ї 580 585 5ЗО бек Уаї Пец ТртІ Уаї Гецш Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у Ппув біц Туг 595 бо 605
Туз Сув пув Уаї бек Авп о гув Аїа їец Рго Аїа Рго І1е сі Гув ТЕПкК 610 615 620
Іїе Бек Гпув Аїа пув сбіу біп Рго Агд Сіц Рго Сбіп Маії Тук ТПтг Гей 625 630 635 640
Ркто Рго Бек Агуд бі біц Меє ТПг Гув Авп о сіп Уаії бек Ге ТПкК Сув 645 650 655 теп Уаії пув с1у Рпе Тухк Рго бек Авр Іїе Аїа Уаі сій ТЕр сіц бек бо 665 670
Авп о б1у біп Рго сіц Авп Авп Тут Гуз ТПї ТБбтІ Рго Рго Уаіїі Іец Авр 675 680 685
Зб зект Авр біу бек РПе РпПе Гей Тут бет пув Ге ТПтї Уаі1і Авр Гуз бек 690 695 700
Атуд Тгр сб1іп біп с1у Азп Уа! Рібе Бех Сув Бек Уа1ї Меє Ніз сій Аї1а 705 710 715 720
Пец Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гпуз бек Гей бек Гей бет Рго СсС1у Гуз 725 730 735 сі1іу сбі1у сб1у сіу бек біу сіу сіу сі1у бек с1у сб1у с1у с1у Бех щу 740 745 75О сіу б1у б1у бек с1у сіу сіу сіу бБехт сіу сі1у с1у бі1іу бБет Авр Гув 755 760 765
ТПЕ Нів ТБкг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго С1ц їй їец с1у С1у Рго 770 775 780
Ззек Уаії РіПе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтїІ Гецп Меї І1е бек 785 790 795 800
Атуд ТПт Рго бі Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї Уа1і! Авр Уаії бБет Нів Сс1ц Авр 805 810 815
Рго сі Уаії Пув Рпе Авп Тгр Тут Уаї Авр сСіу Уаї сід Уаї Нів Авп 820 825 830
А1їа пув ТПт Гув Рго Сув сі сі біп Тук біу бБет ТПтІ Тут Аг9д Сув 835 840 845
Ууаї Бек Уаї їец ТПт Уаї їец Нівз Сіп Авр Тгр їец Авп с1у Гув б1цЦ 850 855 860
Тук гув Сув пув Уаії бБет Авп гув Аза теп Рго Аїа Рго Іїе с1ц Гуз 865 870 875 880
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук ТЕПкК 885 890 895
Тецп Ркго Ркго бБет Агуд бій сі Мес ТПт пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТІПг 900 905 910
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с01ц 9315 920 925 вет Авп о біу біп Рго сій Авп Авп Тут Гуз ТПт ТПтї Рго Рго Уаї Гец 930 9335 940
Авр бБегт Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек гув Гец ТПт Уаї Авр Гуз 345 350 955 960 бек Агд Тгр б1іп Сіп сб1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1ї! Меє Ніз с1ц 965 970 975
А1ї1а те Нів Авп Нівз Тут ТПг сіп Гпув бег ІТец бег їец бек Рго 01У 980 9385 9390
Туз «2105 17 «2115 991 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» СсСО33хсОр03 біспецифічне НІЕ 2 «4005 17
Сіп Маії сбіп Гец Уаі Сіп бек сб1і1у Аїа сіц Уаї1ї пувз Гув Рго сіу сій 1 5 10 15
Ззек Уаії пуз Уа1ії бек Сув пув Аїа бек с1у Тут ТПї РпПе ТПх Авп Тук 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у сбіп сС1у теп біц Тгр Меє 35 40 45 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут ТПт сіу сі Рго ТПх Тугт Аїа Авр Ггув РІПе бо 50 біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80 55 Меєсє бій Іїе Агд Авп їец сіу б1у Авр Авр ТПх Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 100 105 110 с1у біп б1у ТПг бБет Уаі1ї ТПг Уаї бек бехт сіу сб1у с1у сб1у Бех щу 115 120 125 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сі1у бБехт Авр Іїе Уаї Меєсє ТПтї сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр бБет Гей ТПх Уаі! бек Гей С1у бі Агуд ТПї ТПї І1е Авп Сувз 145 150 155 160 туз бБет бБет Сіп бБет Уаії Ггецп Авр бек бек ТПтІ Авп Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рко сі1у біп Рго Рго пув їГец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБег ТПтІ Агуд бій бек сіу І1е Рго Авр Агд Рпе бет Сіу 5ег 195 200 205 сіу бек б1у ТПт Авр Рпе ТПтї Гецп ТПІ І1е Авр бег Рго біп Рго с1ц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе с1у біп б1у ТПкх Агд Ге бі Іїе Ппув бБехт с1у с1і1у сіу с1у бек 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270 зет Гей пув Пец бек Сув Аїа Аїа бБет сСіу Рпе ТПтІ Рпе Авп Гпуз Туг 275 280 285
А1їа Мес Авп ТгІр Уаі Акд сіп Азїа Рго сбіу пув біу їец бі Тгр Уаї 290 295 300
Аза Ату ч1І1е Агд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 305 310 315 320
Ззек Уаії гув Авр Агуд Рпе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр 5Беїт Гув Авп о ТПк 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Уаї Агуд Ніз сС1у Авп Ррбе СсС1у Авп бБег Тут І1е бек Туг Тгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 с1у бек сбіу с1у сіу Сі1у бек сіу сбі1у сі1у сіу Бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПк сіп сід Рко бБет Гецп ТПх Уаі1і бек Рго сбіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Геєц 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
ТЕр Уаі сіп сіп пуз Рго б1у біп Аїа Рго Агуд С1у Те Іїе с1у щу 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бБет сіу Бек Гец 450 455 460
Те с1у сі1у ув Аза Аїа Гецп ТПт Ггец бБехт сіу Уаі сіп Рго б1п1 Авр 465 470 475 480 бі Аїа бій Тут Тук Сув УМаі Гец Тер Тут бек Авп Агуд Тгр Уаї РПе 485 490 495 сіу сб1у с1у ТПтг Гпув Гец ТПт Уаї ге сС1у б1у б1у б1у Авр Гув ТПг 500 505 510
Ніз ТрпЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц їєц їец Сс1у С1у Рго 5Бег 515 520 525 уаї Рпе Гецп Рпе Ркго Рко Ппув Ркго Гуз Авр ТПтІ Ггец Меє Іїе 5бБет Агд 530 535 540
ТБІ Рго сі Уа1ї ТПк Сув УМа1! Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нів с1цп Авр Рго 545 5Б5О 555 5б6О сСіш Маї пувз Рібе Авп Тгр Тук Уа1ії Авр сС1у Уа1ї с1іц Уаї Ніз Авп Аїа 565 570 575
Кпув ТПг о Кпув Рго Сув бій сі сбіп Тук б1іу бБетг ТПг Тут Агд Сув Уаї 580 585 5ЗО бек Уаї Пец ТртІ Уаї Гецш Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у Ппув біц Туг 5З5 6бО0 605
Туз Сув пув Уаї бек Авп о гув Аїа їец Рго Аїа Рго І1е сі Гув ТЕПкК 610 615 620
І1ї1е Бек ув Аїа пув с1у сіп Рго Агд бі Рго біп Уаі Тут ТПтг Іец 625 630 635 640
Ркто Рго Бек Агуд бі біц Меє ТПг Гув Авп о сіп Уаії бек Ге ТПкК Сув 645 650 655
Тецш Ма1ї пув сі1у Рпе Тухк Рго бБег Авр Ії1е Аїа Уаі сі Ткгр сі 5ег бо 665 670
Авп о б1у біп Рго сіц Авп Авп Тут Гуз ТПї ТБбтІ Рго Рго Уаіїі Іец Авр 675 680 685 зект Авр біу бек РПе РпПе Гей Тут бет пув Ге ТПтї Уаі1і Авр Гуз бек 690 695 700
Атуд Тгр сб1іп біп с1у Азп Уа! Рібе Бех Сув Бек Уа1ї Меє Ніз сій Аї1а 705 710 715 720
Пец Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бег ІТец бег їец Бех Рго б1у 01У 725 730 735 сі1у біу Бек сіу сіу бі1у сіу Бек сі1у сіу с1у сб1у Бех б01у с1у щу 740 745 75О сСіу бек с1у сС1у сбі1у сС1у бек біу с1у сС1у б1у бек Авр Гуз ТПкЕ Нівз 755 760 765
ТПк Сув Рко Рко Сув Рго Аза Рго біцп їей Гец с1у с1і1у Рко бек Уаї1ї 770 775 780
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Гецп Меє І1ї1е бек Акд Тік 785 790 795 800
Рго Сі Уаї ТрІ Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз сб1ц Авр Рго с1ц 805 810 815 уаї пув Рпе Авзвп Тгр Тут Уаі! Авр сС1у Уаї! с1іц Уа1ї Нів Авп Аїа Гуз 820 825 830
ТПЕ Гпув Рко Сув бі бі біп Тук біу бек ТПтІ Тут Агд Сув Уаі1ї бек 835 840 845 уаї Ппецп ТПї Уа1ї! теп Нів сСіп Авр Тер тїецш Авп с1у Пув сі Тут Гув 850 855 860
Сузв пув Уаї бБет Авп гув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сій Гуз ТПк Ше 865 870 875 880
Ззек Гуз Аїа гув Сб1у біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПкК Гец Рго 885 890 895
Рко Бек Агд бі бі Меєсє ТПг Гув Авп о сіп Уа1ї бек Гецп ТПг Сув Гей 900 905 910 маї пув с1у РПе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр біц бБет Авп 9315 920 925 с1у біп Рко сій Авп Авп Тут Гуз ТПг ТПг Рго Рго Уаії Гец Авр 5ег 930 9335 940
Авр сб1у Бек РПе Рпе Гец Тут бет Кгув Гей ТПтІ Уаії Авр Гуз бБет Агд 345 950 955 960
Тегр с1п сбіп сб1у Азп Уа1 Рібе бехг Сув бБет Уа1 Меє Нів СсС1іп АїТа Іец 965 970 975
Ніз Авп Нів Тут ТПтІ Сіп Пув бег КГец бетг Гєц бег Рго с1уУу Гув 980 9385 9390 «2105 18 «2115 505 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» сСр33хс03 біспецифічна конструкція антитіла
«4005 18 сбіп Маі сбіп Гец Уаії сіп бехт с1у Аї1а сій Уаї гув ув Рго с1у с1ц 1 5 10 15
Ззек Уаії пуз Уа1ії бек Сув пув Аїа бет б1у Тут ТПї Рібре ТПх Авп Тук 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у біп Сув Те біц Тгр Меє 35 40 45 с1у Тгр Іїе Авп ТПгт Тут ТПк с1у бій Ркго ТПтї Тут Аза Авр Гув РПе 50 55 бо біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
Меє біц Іїе Агд Авп Гец с1у с1у Авр Авр ТПІ Аїа Уа1ї Тут Тут Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 100 105 110 сіу біп с1у ТПг бек УМаі! ТПтІ Уаї бет бек біу б1у біу біу бБех 01У 115 120 125 сі1у сбіу сб1у Бек сіу біу сіу сбіу Бек Авр І1е Уа1 Меєс ТПЕгЕ сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр бБет Гей ТПх Уа1і бек Гей С1у бі Агуд ТПї ТПї І1е Авп Сувз 145 150 155 160 туз бБет бБет Сіп бБет Уаії Ггецп Авр бек бек ТПтІ Авп Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рко сі1у біп Рго Рго пув їГец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБет ТПІ Агд бі бек б1іу Іїе Рго Авр Атуд РПпе Бек сі1у бек 195 200 205 с1у бек с1у ТПг Авр РпПе ТПтї Те ТПг І1ї1е Авр бек Рго сіп Рго сіц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе сі1у Сув біу ТПх Агд Гей Сбіц І1е Пузв Бех с1іу сіу с1у с1у 5Бег 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270
Ззек Ггецп Гуз Ггецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПІ Рпе Авп Гуз Тук 275 280 285
А1їа Мес Авп ТгІр Уаі Акд сіп Азїа Рго сбіу пув біу їец бі Тгр Уаї 290 295 Зо
Аза Ату ч1І1е Агд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агкуд Рпе ТПІ І1ї1е 5ет Агуд Авр Авр бет Гув Авп о ТІПг 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Уаї Агуд Ніз сС1у Авп Ррбе СсС1у Авп бБег Тут І1е бек Туг Тгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 сіу бек бі1у сб1у с1у сіу Бек сіу сіу сі1у с1у бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПг сіп бій Рго бБет ТЇТецп ТПг Уаї бек Рго сіу сб1іу ТПт Уаї ТПкК Гец 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
ТЕр Уаі сіп сіп пуз Рго б1у біп Аїа Рго Агуд С1у Те Іїе с1у щу 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бет Сіу бек Ієц 450 455 460 теп сіу с1у пув Аї1а Аїа Ггецп ТПх Гец бек сбіу Уаі сбіп Рго с1ц Авр 465 470 475 480 бі Аїа бій Тут Тук Сув УМаі Гец Тер Тут бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 485 490 495 сіу сб1у с1у ТПтг Гув Ге ТПт Уаї ГІец 500 505 «2105 19 «2115 993 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» СО33хХСсоЗ НІЕЕ 1 «4005 19
Сіп Маії сбіп Гец Уаі Сіп бек сб1і1у Аїа сіц Уаї1ї пувз Гув Рго сіу сій 1 5 10 15
Ззек Уаії пуз Уа1ії бек Сув пув Аїа бек с1у Тут ТПтї Рпе ТПх Авп Тук 20 25 30 сіу Месє Авп Ттр Уаі ув сіп Аїа Рго сСі1у біп Сув Те біц Тгр Меє 35 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут ТПт сіу сіц Рко ТПт Тут Аїа Авр Гув РІПе бо 40 біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80 45 Меєсє бій Іїе Агд Авп їец сіу сб1у Авр Авр ТПх Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 50 1600 195 110 сіу біп с1у ТПг бек УМаі! ТПтІ Уаї бек бек сіу с1у с1у бі1у Бех «(1У 115 120 125 55 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сі1у бБехт Авр Іїе Уаї Меєсє ТПтї сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр Бек Гей ТПх Уа1і бБет їец б1у б1п Акд ТПї ТПх Ії1їе Авп Сувз 145 150 155 160 туз бБет бБет Сіп бБет Уаії Ггецп Авр бек бек ТПтІ Авп Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рго с1іу біп Рго Рго пув Гец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБег ТПтІ Агуд бій бек сіу І1е Рго Авр Агд Рпе бет Сіу 5ег 195 200 205 сіу бек б1у ТПт Авр Рібе ТПтї Гецп ТПІ І1е Авр бег Рго біп Рго с1ц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе с1у Сув б1у ТПх Агд Ге бі Іїе Ппув бБехт с1у с1і1у сіу с1у бек 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270 зет Гей пув Пец бек Сув Аїа Аїа бБет сСіу Рпе ТПтІ Рпе Авп Гпуз Туг 275 280 285
А1їа Мес Авп ТгІр Уаі Акд сіп Азїа Рго сбіу пув біу їец бі Тгр Уаї 290 295 300
Аза Ату ч1І1е Агд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 305 310 315 320
Ззек Уаії гув Авр Агуд Рпе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр 5Беїт Гув Авп о ТПк 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Маї Агкуд Нів СсСіу Авп Рпе с1у Авп бетг Тут І1е бек Тут Ткгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 с1у бек сбіу с1у сіу Сі1у бек сіу сбі1у сі1у сіу Бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПк сіп сід Рко бБет Гецп ТПх Уаі1і бек Рго сбіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Геєц 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
ТЕр Уаі сіп сіп пуз Рго б1у біп Аїа Рго Агуд С1у Те Іїе с1у щу 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бБет сіу Бек Гец 450 455 460
Те с1у сі1у ув Аза Аїа Гецп ТПт Ггец бБехт сіу Уаі сіп Рго б1п1 Авр 465 470 475 480 бі Аїа бій Тут Тук Сув УМаі Гец Тер Тут бек Авп Агуд Тгр Уаї РІПе 485 490 495 сіу сб1у с1у ТПтг Гпув Гец ТПт Уаї ге сС1у б1у б1у б1у Авр Гув ТПг 500 505 510
Ніз ТрпЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій їєц Гц біу с1у Рго 5Бег 515 520 525 уаї Рпе Гецп Рпе Ркго Рко Ппув Ркго Гуз Авр ТПтІ Ггец Меє Іїе 5бБет Агд 530 535 540
ТБІ Рго сі Уа1ї ТПк Сув УМа1! Уа1 Уа1 Авр Уа1ї бек Нів с1цп Авр Рго 545 5Б5О 555 5б6О сСіш Маї пувз Рібе Авп Тгр Тук Уа1ії Авр сС1у Уа1ї с1іц Уаї Ніз Авп Аїа 565 570 575
Туз ТПт пув Ркго Сув бі бі біп Тук с1у бБет ТПтї Тут Агд Сув Уаї1ї 580 585 5ЗО бек Уаї Пец ТртІ Уаї Гецш Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у Ппув біц Туг 595 бо 605
Туз Сув пув Уаї бек Авп гув Аїа Гей Рго Аїа Ркго І1е бі Гпув ТЕПкК 610 615 620
І1ї1е Бек ув Аїа пув с1у сіп Рго Агд бі Рго біп Уаі Тут ТПтг Іец 625 630 635 640
Ркто Рго Бек Агд бі біцш Меє ТПт Гув Авп біп Уаї Бек Ге Тік Сув 645 650 655
Тецш Ма1ї пув сі1у Рпе Тухк Рго бБег Авр Ії1е Аїа Уаі сі Ткгр сі 5ег бо 665 670
Авп о б1у біп Рго сіц Авп Авп о Тухк Гуз ТПтІ ТПтг Рго Рго Уаії Іец Авр 675 680 685 зект Авр біу бек РПе РпПе Гей Тут бет пув Ге ТПтї Уаі1і Авр Гуз бек 690 695 700
Атуд Тгр сб1іп біп с1у Авп Уаі1ії Рібе Бех Сув Бек Уа1ї Меє Ніз сій Аї1а 705 710 715 720
Пец Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гпуз бек Гей бек Гей бет Рго СсС1у Гуз 725 730 735 сі1іу сбі1у сб1у сіу бек біу сіу сіу сі1у бек с1у сб1у с1у с1у Бех щу 740 745 75О сіу б1у б1у бек с1у сіу сіу сіу бБехт сіу сі1у с1у бі1іу бБет Авр Гув 755 760 765
ТПЕ Нів ТБкг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго С1ц їй їец с1у С1у Рго 770 775 780
Ззек Уаії РіПе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтїІ Гецп Меї І1е бек 785 790 795 800
Атуд ТПт Рго бі Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї Уа1і! Авр Уаії бБет Нів Сс1ц Авр 805 810 815
Рго сі Уаії Пув Рпе Авп Тгр Тут Уаї Авр сСіу Уаї сід Уаї Нів Авп 820 825 830
А1їа пув ТПт Гув Рго Сув сі сі біп Тук біу бБет ТПтІ Тут Аг9д Сув 835 840 845
Уаї Бек Уаї Гец ТПг Уа1! теп Нів сСіп Авр Тер теп Авп с1у пув СсС1ц 850 855 860
Тук гув Сув пув Уаії бБет Авп гув Аза теп Рго Аїа Рго Іїе с1ц Гуз 865 870 875 880
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук ТЕПкК 885 890 895
Те Рко Рко бБет Акд бі бі Меє ТПг пув Авп біп Уаі1ї Бек Гец ТЕПкК 900 905 910
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с01ц 9315 920 925 вет Авп о біу біп Рго сій Авп Авп Тут Гуз ТПт ТПтї Рго Рго Уаї Гец 930 9335 940
Авр бБегт Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек гув Гец ТПт Уаї Авр Гуз 345 950 355 960 бек Агд Тгр б1іп Сіп сб1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1ї! Меє Ніз с1ц 965 970 975
А1ї1а те Нів Авп Нівз Тут ТПг сіп Гпув бег ІТец бег їец бек Рго 01уУ 980 9385 9390
Туз «2105 20 «2115 991 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» сСр3З3хсорЗ НІВ 2 «4005 20
Сіп Маії сбіп Гец Уаі Сіп бек сб1і1у Аїа сіц Уаї1ї пувз Гув Рго сіу сій 1 5 10 15
Ззек Уаії пуз Уа1ії бек Сув пув Аїа бек с1у Тут ТПтї Рпе ТПх Авп Тук 20 25 30 с1у Меє Авп Тгр Уаі пув біп Аїа Рго сіу Сбіп Сув Тецй бі Тгр Меє 35 40 45 сіу Тер Іїе Авп ТПтІ Тут ТПт сіу сіц Рко ТПт Тут Аїа Авр Гув РІПе 50 зо бо біп б1у Атуд Маії ТПт Меє ТПтІ ТІ Авр ТПї бет ТПтІ бет ТПтІ Аїа Туг 65 70 75 80
Меє біц Іїе Агд Авп Гец сіу с1у Авр Авр ТПтІ Аїа Уаії Тут Тук Сув 85 Зо 95
Аза Атуд Ттр бБет Тгр б5Бет Авр сіу Тут Тухк Уаії Тут Рпе Авр Тут Ттгр 100 105 110 с1у біп б1у ТПг бБетг Уаі ТПт УМаї бек бехт сіу с1у с1у б1у Бех щу 115 120 125 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сі1у бБехт Авр Іїе Уаї Меєсє ТПтї сіп 5ег 130 135 140
Ргто Авр Бек Гей ТПх Уа1і бБет їец б1у б1п Акд ТПї ТПх Ії1їе Авп Сувз 145 150 155 160 туз бБет бБет Сіп бБет Уаії Ггецп Авр бек бек ТПтІ Авп Гув Авп бек Гец 165 170 175
А1їа Ттр Тут сіп сіп пув Рго с1іу біп Рго Рго пув Гец їец Іец 5бег 180 185 190
ТЕр Аїа бБег ТПтІ Агуд бій бек сіу І1е Рго Авр Агд Рпе бет Сіу 5ег 195 200 205 сіу бек б1у ТПт Авр Рібе ТПтї Гецп ТПІ І1е Авр бег Рго біп Рго с1ц 210 215 220
Авр бБет Аїа ТПг Тут Тут Сув сбіп Сіп бег Аїа Нів Рое Рго І1е ТПг 225 230 235 240
Рпе с1у Сув б1у ТПх Агд Ге бі Іїе Ппув бБехт с1у с1і1у сіу с1у бек 245 250 255 сі Маї сб1іп Гец Маі сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у 1У 260 265 270
Ззек Ггецп Гуз Ггецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПІ Рпе Авп Гуз Тук 275 280 285
А1їа Мес Авп ТгІр Уаі Акд сіп Азїа Рго сбіу пув біу їец бі Тгр Уаї 290 295 300
Аза Агуд ч11е Агд бек Кпув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Туг Тут Аїа Авр 305 310 315 320
Ззек Уаії гув Авр Агуд Рпе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр 5Беїт Гув Авп о ТПк 325 330 335
А1їа Тут Гец сіп Меє Авп Авзп Гец Гуз ТПх біц Авр ТПт Аїа Уаї Туг 340 345 350
Тут Сув Уаї Агуд Ніз сС1у Авп Ррбе СсС1у Авп бБег Тут І1е бек Туг Тгр 355 360 365
Аза Тут Ттр с1і1у сіп сіу ТПтї Ггец Уа1і ТПїх Уаї бегт бехт біу сС1у 01Уу 370 375 380 с1у бек сбіу с1у сіу Сі1у бек сіу сбі1у сі1у сіу Бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400
ТПк сіп сід Рко бБет Гецп ТПх Уаі1і бек Рго сбіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Геєц 405 410 415
ТПкх Сув сіу бБет бБет ТПїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бет О1Уу Авп Тук Рго Авп 420 425 430
ТЕр Уаі сіп сіп пуз Рго б1у біп Аїа Рго Агуд С1у Те Іїе с1у щу 435 440 445
ТПкх гув Рпе Ггец Аїа Рго Сіу ТПх Рго Аза Агуд РпПе бБет сіу Бек Гец 450 455 460
Те с1у сі1у ув Аза Аїа Гецп ТПт Ггец бБехт сіу Уаі сіп Рго б1п1 Авр 465 470 475 480 бі Аїа бій Тут Тук Сув УМаі Гец Тер Тут бек Авп Агуд Тгр Уаї РІПе 485 490 495 сі1у сбіу б1у ТПг Гпув Гец ТПтї Уаї Гец сіу с1у с1у б1у Авр Гув ТПг 500 505 510
Ніз ТрпЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій їєц Гц біу с1у Рго 5Бег 515 520 525 уаї Рпе Гецп Рпе Ркго Рко Ппув Ркго Гуз Авр ТПтІ Ггец Меє Іїе 5бБет Агд 530 535 540
ТБЕ Рго сі Ууаї ТрІ Сув Уаї Уа1ї Уаї Авр Уа1ї! бБег Ніз Сі Авр Рго 545 5Б5О 555 5б6О сСіш Маї пувз Рібе Авп Тгр Тук Уа1ії Авр сС1у Уа1ї с1іц Уаї Ніз Авп Аїа 565 570 575
Кпув ТПг о Кпув Рго Сув бій сі сбіп Тук біу бБет ТПтг Тут Агд Сув Уаї 580 585 5ЗО бек Уаї Пец ТртІ Уаї Гецш Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у Ппув біц Туг 5З5 6бО0 605
Туз Сув пув Уаї бек Авп гув Аїа Гей Рго Аїа Ркго І1е бі Гпув ТЕПкК 610 615 620
І1ї1е Бек ув Аїа пув с1у сіп Рго Агд бі Рго біп Уаі Тут ТПтг Іец 625 630 635 640
Ркто Рго Бек Агд бі біцш Меє ТПт Гув Авп біп Уаї Бек Ге Тік Сув 645 650 655
Тецш Ма1ї пув сі1у Рпе Тухк Рго бБег Авр Ії1е Аїа Уаі сі Ткгр сі 5ег бо 665 670
Авп о б1у біп Рго сіц Авп Авп о Тухк Гуз ТПтІ ТПтг Рго Рго Уаії Іец Авр 675 680 685 зект Авр біу бек РПе РпПе Гей Тут бет пув Ге ТПтї Уаі1і Авр Гуз бек 690 695 700
Атуд Тгр сб1іп біп с1у Авп Уаі1ії Рібе Бех Сув Бек Уа1ї Меє Ніз сій Аї1а 705 710 715 720
Пец Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бег ІТец бег їец Бех Рго б1у 01У 725 730 735 сіу сб1у бек с1у сі1у сіу сіу бБехт сіу сі1у сі1у сС1у бек бі1у б1у 1У 740 745 75О сСіу бек с1у сС1у сбі1у сС1у бек біу с1у сС1у б1у бек Авр Гуз ТПкЕ Нівз 755 760 765
ТПг Сув Рко Рго Сув Рго Аїа Рго Сбіц Гец Гей с1іу сіу Рко бек Уаї 770 775 780
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Гецп Меє І1ї1е бек Акд Тік 785 790 795 800
Рго Сі Уаї ТрІ Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз сб1ц Авр Рго с1ц 805 810 815 уаї пув Рпе Авзвп Тгр Тут Уаі! Авр сС1у Уаї! с1іц Уа1ї Нів Авп Аїа Гуз 820 825 830
ТПЕ Гпув Рко Сув бі бі біп Тук біу бек ТПтІ Тут Агд Сув Уаі1ї бек 835 840 845 уаї Ппецп ТПї Уа1ї! теп Нів сСіп Авр Тер тїецш Авп с1у Пув сі Тут Гув 850 855 860
Сузв пув Уаї бБет Авп гув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сій Гуз ТПк Ше 865 870 875 880
Ззек Гуз Аїа гув Сб1у біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПкК Гец Рго 885 890 895
Рко Бек Агд бі бі Меєсє ТПг Гув Авп о сіп Уа1ї бек Гецп ТПг Сув Гей 900 905 910 маї пув с1у РПе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр біц бБет Авп 9315 920 925 с1у біп Рко сій Авп Авп Тут Гуз ТПг ТПг Рго Рго Уаії Гец Авр 5ег 930 9335 940
Авр сб1у Бек РПе Рпе Гец Тут бет Кгув Гей ТПтІ Уаії Авр Гуз бБет Агд 9345 350 955 960
Тер сС1п сі1п сСі1іу Авп Уа1ї Ріе бет Сув бет УМа1ї Меє Нів сС1іц А1їа Іец 965 970 975
Ніз Авп Нів Тут ТПтІ Сіп Пув бег КГец бетг Гєц бег Рго с1уУу Гув 980 9385 9390 «2105 21 «2115 498 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» сСр19хс03 біспецифічна конструкція антитіла «4005 21
Авр Іїе сбіп Гец ТПт сіп бет Рго Аїа Бех гей Аїа Уаі! бет Іеєц 01Уу 1 5 10 15 біп Агуд Аза ТПтІ Іїе бБет Сув пув Аїа бек біп бет Уаії Авр Тут Авр 20 25 30 с1у Авр бБегт Тут Гец Авп Тктр Тут сіп сбіп Іїе Рго б1іу біп Рго Ркго 35 їпув Гецп Гей І1е Тут Авр Аза бБег Авзп Гец УМа1! бек сіу І1е Рго Рго бо
Ат РобПе бехг Сіу бБегт С1іу бек біу ТПІ Авзр Роре ТПг Ієц Авп І1е Нівз 40 65 70 75 80
Рго Уа1! сбіцш пуз Уаї Авр Аїа АТїа Тіт Тут Нів Суз с1іп С1іп бБетг ТіК 85 Зо 95 45 біЧ Авр Рго Ттр ТПтІ Рпе сіу сіу с1у ТПї Ггув тей біц Іїе пув 01У 100 105 110 50 сіу сб1у сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБехт сіу с1у с1у сбі1у бек біп Уаї 115 120 125 55 біп лецп біп сіп бехг С1у Аї1а сіп Ге УМаі Акуд Ркго Сбіу Бек бек Уаї 130 135 140
Туз І1е бБет Сув пув Аїа бек біу Тух Аїа Рпе бБет 5бБетї Тут Тгр Меєї 145 150 155 160
Авп оТкр Уа1ї пув Сіп Агуд Рго б1іу сіп сіу Гей бі Тгр І1їе С1у сіп 165 170 175
І1е Тер Рго с1у Авр с1у Авр ТПх Авп Тут Авп о б1у Гпув Рпе Гуз щу 180 185 190
Туз Аїа ТПт Гецп ТПїІ Аза Авр бі бек бет бет ТПтІ А1їа Тут Ме сіп 195 200 205 теп бБет бБет Ггец А1їа бек бі Авр бек Аїа Уаї Тут Рпе Суз Аїа Агд 210 215 220
Атуд бі ТПг ТПг ТпПт Уаї с1у Агуд Тут Тут Тут Аїа Меє Авр Тут Тгр 225 230 235 240 с1у біп б1у ТПг ТПг Уа1ї ТПтї Уаї бек бек бі1у с1у с1іу с1у бБетг Авр 245 250 255
І1е гув Гец сіп сіп бек с1у Аїа бій гец Аза Агуд Рго сб1іу Аїа 5ег 260 265 270
Уаї Ппув Меєс бек Сув Гпув ТПт бет Сбіу Тух ТПг Рпе ТПтІ Агуд Тут ТПг 275 280 285
Меє Нів Тгр Уа1! ув Сіп Агд Рго сС1у біп сС1у їєцш б1ц Тгр І1е 01уУ 290 295 300
Тук І1їе Авп Рко бБет Акуд біу Тухк ТПхКх Авп Тут Авп о біп Гув РПпе Гуз 305 310 315 320
Авр їув Аїа ТПтг Гец ТПтї ТрПтІ Авр Гув бБег Бек бБет ТПгІ Аїа Тут Меє 325 330 335 біп Гей бет бБет Гецп ТПт бет сі Авр бек Аїа Уаї Тут Тут Сув А1а 340 345 350
Атуд Тут Тут Авр Авр Нівз Тут Сув їец Авр Тут Тгр С1у с1іп сС1у ТЕГ 355 360 365
ТП Гецп ТПт Уаї бБет бек Уаі бі сіу сб1і1у бБехт сб1у с1у Бех с1у щу 370 375 380 бек сі1у бі1іу бек біу біу Уа1 Авр Авр Іїе сіп Гей ТПкг сіп бек Рго 385 390 395 400
А1їа Іїе Мес бБегт Аїа бет Рко сі1у бі гуз Уаї ТПтгт Меє ТПтІ Сув Агд 405 410 415
А1а бБет бБет бБет УМаі! бБет Тут Ме Авп Тгр Тут біп біп Гуз бет 01Уу 420 425 430
ТПтг Бек Ркго гув Агуд Тгр І1їе Тут Авр ТПт бБег Ппув Уаі Аїа б5Бех ЩУу 435 440 445 уаї Рко Тут Агд РПе бБет сіу бБет Сіу бек біу ТПт бБет Тут бет ТГІец 450 455 460
ТпПї Іїе бБет бет Меє біп Аза біш Авр Аїа Аїа ТПтІ Тут Тук Сув сіп 465 470 475 480 біп Тер бБет бБегт Авп Рго Гец ТПтІ Рпе сС1у Аїа Сіу ТПтї пув Те С1ц 485 490 495
Гецй Гуз «2105 22 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 16хСс03-5сЕс «4005 ЩД 22
Сіп Маї ТПпК Гецп гув біц бек с1іу Рго Уаії гей Уа1! Гув Рго ТПтг сіц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Уа1і бек с1у Рпе бБет Гей Агд Авп Аїа 20 25 30
Атуд Мес Аїа Уаії бБет Тгр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув ТПт Іец Сс1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПї Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз Бек сіп Уаї1ї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Мес ТІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПІ Аїа ТПтІ Тут Туг 85 90 95
Сузв Аїа Акуд І1е Уа1ї СсСіу Тук сіу бек сб1у Тегр Тут с1у Тук Ропе Авр 100 105 110
Тут Тер сіу біп сіу ТПпїх Гец Уаї ТПг Уаії бек Бех с1у сі1у С1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет УМаі! бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе Агуд Тут Авр їец Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бек біу Маі1і Рго Бек Агд РПе бБет сіу Бек сіу бек б1у ТіПг 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп Рпе Туг Рго їєц ТПт Рпбе С1у сС1у 01У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у бБехт сі Уаї Сіп Іец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270 зек Сув Аї1а Аїа бек с1у Рпе ТПт РпПе Авп Гпув Тут Азїа Меє Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300 зек Гпув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тук Тугк Аза Авр бБет Уаі1ї пув Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПт Аїа Уаї Тут Тут Сув Уаїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец УМа1і ТПї Уа1ї бек бек сі1у с1і1у С1у сб1у Бех б1у 1У 370 375 380 сі1у біу Бек сіу сіу бі1у сіу Бек сіп ТПг Уаїії Уа1 ТПпг сіп сіц Рго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Азїа Аїа Гецп ТПг Гей бБехт сіу Маі сіп Рго бій Авр бій Аїа січ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 56О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сув с1іц сіц біп Тут сіу Бек ТПг Тут Агуд Сув Уаії бБет Уаї еп ТІПг 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 5З5 6бО0 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго бБехт Авр І1їе Аїа Уаії Сіц Тгр бій бБег Авп с1у Сбіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго сбіу пув о1у с1у с1у щу 725 730 735
Ззек сіу біу сіу сбіу Бек сіу сіу сбіу сіу Бех с1у сіу сі1у о1у бег 740 745 75О сСіу б1у с1у сС1у бек сі1у сС1у с1у с1і1у бек Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рко Сув Рго Аїа Рго Сіц їец Пец с1іу сіу Рго Бек Уаі1! РПе Іец 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПІ Гец Меє І1е бек Акуд ТПг Рго бі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів С1п Авр Рго Сіц Уаї Гуз 805 810 815
Рпе Азп Тгр Тут Уаі! Авр сіу Уаї сбіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтг Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі біп Тук с1у бБет ТПтї Тут Агд Сув Уа1і бек Уаї Іец 835 840 845
ТВт Уаї Пец Нів сіп Авр Тер теп Авп сС1у Пув Сі Тут Кув Сув Гув 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа Ггецп Рго Аїа Рго Іїе сіц пув ТПт Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
А1їа пув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уаїі Тут ТПг їГец Рго Рго 5бег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПтІ Гуз Авп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1іу Рпе Тут Рго 5Бет Авр І1е Аїа Уаі Сі Тгр біц бБет Авп с1у сіп 9315 920 925
Рго біц Авп о Авп Тук Гпув ТПтг ТПт Рго Рго Уаі Гец Авр 5ег Авр 01У 930 9335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бек КГув Гей ТПт Уаі Авр Гпуз бБехт Агд Тгр сіп 345 350 955 960 сСіп б1у Авп Уа! Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз сі АТїа Гец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бек Гей бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385
«2105 23 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 16хс03-зсЕс деї10кК «4005 23 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Рко Уаі гей Уаї пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТПх Уаі1і бек с1у РпПе бБет Гей Агд Авп Аїа 20
Атуд Мес Аїа Уаії бБет Тгр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув ТПт Іец Сс1ц 25 ТЕр Ггец АтТа Нів І1їе Рбе бек Авп Авр сСіц Гув бехг Тут бек ТПт 5ег бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПї Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз Бек сіп Уаї1ї 30 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Мес ТІ Авп Меє Авр Рго Уаії Авр ТПтІ Аїа ТПтІ Тут Туг 85 Зо 95 35
Сузв Аїа Акуд І1е Уа1ї СсСіу Тук сіу бек сб1у Тегр Тут с1у Тук Ропе Авр 100 105 110 40
Тут Тер сі1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт б1у с1у с1у щу 115 120 125 45 Ззек сіу біу сіу сбіу Бек сіу сіу біу сіу Бег Авр І1е Сіп Меє ТіПг 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет МУМаі1і бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 50 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе Агуд Тут Авр їец Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 55 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп Рпе Туг Рго їєц ТПт Рпбе С1у сС1у 01У 225 230 235 240
ТПт Ггув Уаї сСіц Іїе Гуз Бек сіу Ссіу біу сіу Бек сіц Уаї сСіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Ак Рпе ТПтІ І1їе бБег Агуд Авр Авр бек Гув Авп ТПт Аїа Тугк Гецч сСіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400 зет Ггецй ТПт Маі1ї бек Рго сіу Сіу ТПт Ма1ї ТПг Гец ТПт Сув с1у 5Бег 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Кпув Рго сіу біп Аза Рго Агуд сіу їец Іїе сіу сб1у ТПт Гпув РпПе Гец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сбіу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго сій Гей Гец Сіу сіу Рко Бек Уа! Рпе Гецп РІПе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї Бех Нів б1іц Авр Рго Ссіц Уаї Пув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПтІ Тут Акд Сув Уа1ії бБет Уаї Гецп Тік 580 585 5ЗО
УуУаї пецш Нів сіп Авр Тгр Тец Авп сС1у гув Сі Тук Пув Сув Кув Уаї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аїа Рго Іїе сбіцп ув ТПї І1е бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Месє ТПг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сС1у Авп Уа1 Рібе бет Сув бек Уа1 Меє Нів Сі Аїа Іїец Нів Авп Нів 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бБехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 740 745 75О сСіу б1у бек сі1у бі1у с1і1у СсС1і1у бБетг Авр Гув ТПІ Нів ТПг Суз Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей ге біу сбіу Рго бБет Уаі1! РПпе Гепп Рое Рго 770 775 780
Рго пув Рго Пув Авр ТПт Гей Мес І1їе бБег Агд ТПт Рго Сі Уаї ТіПг 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Азр Уа! Бек Нів бі Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1і бек Уа1ї гей ТПг Уаї 835 840 845
Пец Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тук пув Суз Ппув Уаї бБег 850 855 860
Авп о гув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіцш пув ТПт Іїе бБег Гув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агтд сі Рго сіп Уаї Тут ТПї Гей Рго Рго бБет Агд б1ц 885 890 895 сі Меє ТП Гув Авп о біп Уаі! бБетк Гей ТПг Сув Гей Уа1ї Ппув о1Уу РПе 900 905 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр бі бБет Авп со1у сіп Рго сі1ц 315 920 925
Авп о Авп оТут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаії Гей Авр бБет Авр сбіу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Ге Тук бек Кпув пецй ТПт Уаії Авр Гуз бек Акд Ттр сі1іп с1п Щ1Уу 9345 950 955 960
Авп о Уаі1і Ріпе бег Сув Бех Уа1! Меє Ніз бі Аїа Ієцш Ніз Авп Нів Туг 965 970 975
ТПг сіп пув бБет Пец бек Гец бетг Рго бі1у Гуз 980 9385 «2105 24 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 23хс03-5сСЕс «4005 24 сбіп Маії ТПгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Ркго Аї1а Гей Уаї пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Уа1і бек сб1у Рпе бБет Рпе Агд Авп Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Аїа Іец Сс1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо
Тецп пув бБетг Агкуд Пец ТПт Іїе бБег Гув Авр ТПтІ бБетг Кпув бек біп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Гец ТПтІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 95
Сув Аїа Акуд Меє Рго сій Тук бег бек біу Тгр Бех сі1у Аїа РпПе Авр 100 105 110
І1ї1е Тр сіу сіп с1у ТПї Ме Уаі1і ТПк Уа1і бет бехт о1у с1у с1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе сіу Тут Авр Гец со1у Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп пув Рко сі1у пув Аза Рго Гуз Агд їей І1е Тут Аїа Аїа бет ТПг 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец Іїе Іїе бБет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бек РібПе Рго Тгр ТПт Рпбе С1у сб1іп 01Уу 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї бі Бек сіу сі1у біу Пец УМаї сіп Ркго Сбіу сіу бБетк Гец Гпув Гей 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу Ппув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу І1їе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкуд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іец сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБег Тут Тгр Аїа Туг Тгр с0.1У 355 360 365
Сіп сіу ТпПкх Гец Уаії ТПт Уаії бек бек сіу сС1у сб1у с1у Бек с1у щу 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБехт сіп ТПт Уаї Уаі ТПг сіп січ Рко 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек б1у Авп Тухк Рго Авп Тгр Уа1і! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Ркго с1у ТПг Ркго Аїа Агуд РпПе бет Сіу Бек Пец Гей с1у с1у Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Тгр Тут Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рго Рко пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє Іїе 5Бег Агу ТПтї Рго сбіц Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп о Тгр Тут Уа1 Авр с1у Уаї1 сіш Уаї Нів Авп Аза Гув ТПтг КГув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 64 сі біз Меєс ТПг о Гпув Авп обіп Маї бек Гей ТПї Сув Гец Уаі гув ШУ 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго 6б6о 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 70о сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тут ТПг сіп пув бБет ТГецп бек Гей Бех Рго сіу Пув сі1іу сі1у С1у У 725 730 735 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 740 745 75О сСіу б1у с1у сС1у бек сі1у сС1у с1у с1і1у бек Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рго Сув Рго Аза Рго бій Гей Гец сіу сіу Рко бек Уа1 Ріе Гей 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПІ Гец Меє І1е бек Акуд ТПг Рго бі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа1ї! Гуз 805 810 815
Рпе Азп Тгр Тут Уаі! Авр сіу Уаї сбіцш Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тртг Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі сбіп Тук Ссіу бБет ТПтї Тут Агуд Сув Уаі1ї Бек Уаї Гец 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Кпув Сув Гуз 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа їец Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
А1їа пув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уаї Тут ТПг Гец Рко Рко 5бег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПт ув Авзп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1у Рпе Тук Рго бБег Авр Іїе Аїа Уаі сі Тгр сбіц бБег Авп сіу сіп 9315 920 925
Рго бій Авп Авп Тут пув ТПг ТПт Рго Рго Уаі Гей Авр Бех Авр Щ1Уу 330 335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бБет Гув Гецп ТПтї Уаі1і Авр Гпуз Бех Агд Тгр сіп 9345 950 955 960 сСіп б1у Авп Уа! Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз сі АТїа Гец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бетг Пец бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385 «2105 25 «2115 987 «212» Білок «213» штучний
«223» РІ 23хс03-зсЕс даеї10кК «4005 25 сбіп Маії ТПгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Ркго Аї1а Гей Уаї пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Уа1і бек сб1у Рпе бБет Рпе Агд Авп Аїа 20 25 30
Ак Меє с1у Уаї бБетг Тгр Іїе Агд сіп Рго Рго сбі1у ув Аїа Гец сіц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 зо бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПї Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз бек біп Уаї1ї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Гец ТПтІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 95
Сузв Аїа Акуд Ме Рго бі Тухк бек бек б1іу Ткр бБет с1у Аїа Роіе Авр 100 105 110
Іїе ТеЕр сіу Сіп сіу ТПїх Меєс Уа1ї ТПг Уаії бек Бек с1у сі1у С1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сбі1у б1у бБехт Авр І1е біп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бет біп Авр Іїе сіу Тут Авр Гец с1у Тгр Тух біп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд їеп Іїе Тут Аїа Аїа бет ТПг 180 185 190 теп сіп Бех біу Маі1 Рго бБегт Агу РПе бек сіу Бек сіу бек б1у ТіПг 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец Іїе Іїе бБет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тут Сув Гец сбіп Нів Авп бБет Рібе Рго Тгр ТПх Рое С1у с1п СсС1У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300 зек Гпув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр бБет Уа1і пуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сі1у біу Бек сіу сіу бі1у сіу Бек сіп ТПг Уаїії Уа1 ТПпг сіп сіц Рго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 пув Гец ТПк Уаї їец сСіу с1у сС1у с1у Авр Пув ТПкЕ Нів ТПкг Сув Ркго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПк КГув Рго 565 570 575
Сув с1іц сіц біп Тут сіу Бек ТПг Тут Агуд Сув Уаії бБет Уаї еп ТІПг 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Ппуз Сув Гув Уаї1 5З5 6бО0 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тут ТПтї Гец Ркго Рго бек Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго бБехт Авр І1їе Аїа Уа1і сій Тгр сій бБег Авп сб1у біп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе Рпе їец Тут Бек Гув Гец ТПт Уа1і Авр гув бБет Агуд Тгр сіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПтІ сіп пув бБет Гей бет Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бБехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 740 745 75О сСіу б1у бек сі1у бі1у с1і1у СсС1і1у бБетг Авр Гув ТПІ Нів ТПг Суз Рго Рго 755 760 765
Сув Рго Аїа Рго Сбіц їеп Гец сіу Сбіу Рго бБет Уаії Рпе Гецй РоПе Рго 770 775 780
Рко пув Рго Гуз Авр ТПх Гец Меєс Іїе бБег Агуд ТПтї Рго сі Уа1ї! Тік 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Азр Уа! Бек Нів бі Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1і бек Уа1ї гей ТПг Уаї 835 840 845 їец Нів сбіп Авр Тер теп Авп сС1у Пув сі Туг пув Сув Кїув Уа1 бек 850 855 860
Авп о гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго І1е сі гув ТПтІ Іїе бБет їув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агтд сі Рго сіп Уаї Тут ТПї Гей Рго Рго бБет Агд б1ц 885 890 895 біц Меєсє ТПІ пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТПт Сув Гец Уа1ї гув С1у РПе 900 905 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр бі бБет Авп со1у сіп Рго сі1ц 9315 920 925
Авп о Авп оТут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаії Гей Авр бБет Авр сбіу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Ге Тук бек Кпув пецй ТПт Уаії Авр Гуз бек Акд Ттр сі1іп с1п Щ1Уу 9345 950 955 960
Авп оУа1 Ріпе бек Сув бек Уа1! Меєс Нів Ссіш АТїа їец Нів Авп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гепп бек Рго б1УуУу Гув 980 9385 «2105 26 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 36хСс03-5сСЕс «4005 26 сбіп Ма1ії ТПгІ Гецп Гпув сіц бек сіу Рго ТПт ІГец Уаі пув Рго ТПт с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТПх Робе бек сб1іу Рпе бБет Гей Агд Тух Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маі бек Тгр Іїе Агуд сСіп Рго Рго б1і1у пув Аїа Іец Сс1ц 35 40 45
ТЕр Ггец АтТа Нів І1їе Рбе бек Авп Авр сіц Пув бек Тут бек Тіт 5бег бо теп Кпув бБет Акд Гецп ТПІ Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз Бек сіп Уаї1ї 50 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Гец ТПтІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 95 55
Сузв Аїа Акуд Меє Рго бі Тухк бек бек б1у Тгр бБехт с1у Аїа Ропе Авр 100 105 110
І1ї1е Тр сіу сіп с1у ТПї Ме Уаі1і ТПк Уа1і бет бехт о1у с1у с1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПг Сув Акуд Аза бБехт біп Авр І1е Агд Авп Авр Гей Аїа Тгр Тухк сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рпбе С1у сС1у 01У 225 230 235 240
ТПг Гув Гей біц Іїе Гуз Бек сіу Ссіу біу сіу Бек сіц Уаї сСіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Ак Рпе ТПтІ І1їе бБег Агуд Авр Авр бек Гув Авп ТПт Аїа Тугк Гецч сСіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Нів сі1у Авп Рпе с1у Авп бек Тут І1Іе бет Тут Тгр Аї1а Тує Тгр СсС1Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у «1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтїІ Гей ТПкг Сув с1Уу бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Кпув Рго сіу біп Аза Рго Агуд сіу Гец Іїе сіу сіу ТПт Ппув РПпе Гец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр сіц Аїа сіц Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у с1у с1у Авр Гув ТПт Ніз ТПк Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго сій Гей Гец Сіу сіу Рко Бек Уаі! Рпе Гецп РПе 515 520 525
Рко Рго пув Рго гув Авр ТПт Гец Меє І1ї1е бет Агд ТПх Рго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сіу Уа1ї сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 пув с1у сіп Рго Агуд бій Рго сіп Уа! Тут ТПг Гей Рго Ркго 5ег Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сС1у Авп Уа1 Рібе бет Сув бек Уа1 Меє Нів Сі Аїа Іїец Нів Авп Нів 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго сбіу пув о1у с1у с1у щу 725 730 735 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 740 745 750 сСіу б1у с1у сС1у бек сі1у сС1у с1у с1і1у бек Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рго Сув Рго Аза Рго бій Гей Гец сіу сіу Рко бек Уа1 Ріе Гей 770 775 780
Рпе Рко Рго Пув Рго ГПув Авр ТПт Пец Меєс І1е бБет Агу ТПг Рго сі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа1ї! Гуз 805 810 815
Рпе Авп Ттгр Тук Уа1ії Авр сі1іу Уаї Ссіц Уаї Нів Авп Аї1а Пув ТПх Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі біп Тук с1іу бБет ТПт Тут Акд Сув Уа1і бек Уаї Гей 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гїец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Ппув Сув Гуз 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа їец Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
А1їа пув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уаїі Тут ТПг їГец Рго Рго 5бег 885 890 895
Акд бі бі Меєс ТПг пув Авп обіп Уа! бек Гей ТПг Сув Гец Уаї Гуз 900 905 910 с1іу Рпе Тут Рго 5Бет Авр І1е Аїа Уаі Сі Тгр біц бБет Авп с1у сіп 315 9320 925
Рго бій Авп Авп Тут пув ТПтг ТПт Рго Рго Уаі Гецп Авр 5ехт Авр ШУ 930 9335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бек КГув Гей ТПт Уаі Авр Гпуз бБехт Агд Тгр сіп 9345 950 955 960 сСіп б1у Авп Уа1 Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз Сі АїТїа Ієц Нів Авп 965 970 975
Нів Туг ТПк СсСіп пув бБет КГец бет КГец бет Ркго СсС1у Гув 980 9385 «2105 27 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 3З6хс03-зсЕс даеї10кК «4005 Щ 27 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бек сіу Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТПт Гецп ТПг Ггец ТПт Сув ТПг Рпе бек Сіу Рпе бБег Гец Агуд Тухк Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Аїа Іец Сс1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПї Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз Бек сіп Уаї1ї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Гец ТПтІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 95
Сув Аїа Акуд Меє Рго сій Тук бег бек біу Тгр Бех сі1у Аїа РпПе Авр 100 105 110
І1ї1е Тр сіу сіп с1у ТПї Ме Уаі1і ТПк Уа1і бет бехт о1у с1у с1у ЩУу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїе 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе Агд Авп Авр Тец Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп пув Рко сі1у пув Аза Рго Гуз Агд Гей І1е Тугт Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго б1іц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рпбе С1у сС1у 01У 225 230 235 240
ТпПЕ гув гец сі1п І1е Гуз бек біу біу біу сіу бБехт бі Уаї сіп Іец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПтІ РпПе Авзп пуз Тут Аїа Меє Авп Тгр 275 280 285 уаї Акд сбіп Аза Ркго сСіу Ппув с1у Гецш сій Тгр Уаі Аїа Агд І1е Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365
Сіп сіу ТпПкх Гец Уаії ТПт Уаії бек бек сіу сС1у сб1у с1у Бек с1у щу 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Ркго с1у ТПг Ркго Азїа Агу Рпе бег Сіу Бек їецп Гей с1у с1у Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггец Тгр Тук бек Авп Акуд Тгр Маі! Рпе сіу сСіу С1у ТІПг 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп о Тгр Тут Уа1 Авр с1у Уаї1 сіш Уаї Нів Авп Аза Гув ТПтг КГув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 сі біз Меєс ТПг о Гпув Авп обіп Маії бек Гей ТПї Сув Гец Уаі ув У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго 6б6о 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр 5Бег Авр сі1у 5бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сі Аїа Гей Ніз Авзп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сіу сі1у с1у с1у Бех б1у «1У 740 745 75О сі1іу сб1у бек с1у сС1у с1у сС1у бБег Авр їув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей Ггец біу біу Рко бБет УМаі1! РПе Гепп Ріе Рго 770 775 780
Рко пув Рго Гуз Авр ТПх Гец Меєс Іїе бБег Агуд ТПтї Рго сі Уа1ї! Тік 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Авзр Уаї Бек Нів біц Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 сі бі біп Тук сіу Бек ТПтї Тут Агуд Сув Уаії Бек Уаі1і Пец ТПг Уаї 835 840 845
Пец Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тук пув Суз Ппув Уаї бБег 850 855 860
Авп о гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго І1е сі гув ТПтІ Іїе бБет їув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агтд сі Рго сіп Уаї Тут ТПї Гей Рго Рго бБет Агд б1ц 885 890 895 біц Меєсє ТПІ пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТПт Сув Гец Уа1ї гув С1у РПе 900 905 910
Тут Рко бБег Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр біц бБег Авп с1іу Сбіп Рго сі1ц 9315 920 925
Авп о Авп оТут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаії Гей Авр бБет Авр сбіу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Гец Тут бек пув Гей ТПг Уаії Авр Гуз бБет Агуд Тгр сбіп сіп о1Уу 9345 950 955 960
Авп о Уаі1і Ріпе бег Сув Бех Уа1! Меє Ніз бі Аїа Ієцш Ніз Авп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гепп бек Рго б1УуУу Гув 980 9385 «2105 28 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 39 хсО03-5сЕс «4005 28 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бек сіу Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Ггецп бек б1і1у РоПе бБет Гей Авп Авп Аїа 20 25 30
Ак Меє с1у Уаї бБетг Тгр Іїе Агд сіп Рго Рго бі1у Гув Сув Гец сі1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Авр біц Кпув бет Тут бек ТНг 5ег 50 зо бо теп гув Авп Акд Гей ТБї Іїе бек пув Авр бБет бБет Гув ТПх сіп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Мес ТПтІ Авп Уа1і Авр Рго Уаії Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут Туг 85 Зо 95
Сузв Аїа Акуд І1е Уаї сСіу Тук біу бек сб1у Тер Тут с1у Рпе Ропе Авр 100 105 110
Тут Тер сіу біп сСі1у ТПг Гец Уаі! ТПї Уаї бек Бек сіу сі1у С1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140
Сіп бек Ркго бек бБетг Гецп б5ехт Аїа Бек Уа1і! сіу Авр Агд Маі1і ТПг І1е 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп б1у Іїе Агд Авп Авр їец со1у Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд їеп Іїе Тут Аїа Аїа бет ТПг 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тут Сув Гец сбіп Нів Авп бет Тук Рго Пец ТПх Рое СсС1у Сув СсС1У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300 зек Гпув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр бБет Уа1і пуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 зет ТПт біу Аїа Уа1і ТПг бек б1у Авп Тук Рго Авп Тгр Уаі1і сіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сбіу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 пув Гец ТПк Уаї їец сСіу с1у сС1у с1у Авр Пув ТПкЕ Нів ТПкг Сув Ркго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго бБет Уаі1і РПбе Ггецп Ріе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї Бех Нів б1іц Авр Рго Ссіц Уаї Пув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сув сіц сіц біп Тут сіу Бек ТПтї Тут Агуд Сув Уаії бБет Уаії Ге ТІПг 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 ет Авп ув Аїа Тейп Рго Аїа Рго Іїе сіцп Гпув ТПт І1е Бех КПУувз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Месє ТПг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе Рпе Гец Тут Бек Гпув Гей ТПтІ Ма1і Авр Гув бБет Агу Тгр сбіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго сбіу пув о1у с1у с1у щу 725 730 735 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 740 745 75О сСіу б1у с1у сС1у бек сі1у сС1у с1у с1і1у бек Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рко Сув Рго Аїа Рго Сіц їец Пец с1іу сіу Рко Бек Уа1! РПпе Гец 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПІ Гец Меє І1е бек Акуд ТПг Рго бі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа1ї! Гуз 805 810 815
Рпе Азп Тгр Тут Уаі! Авр сіу Уаї сбіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтг Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі біп Тук с1іу бБет ТПт Тут Акд Сув Уа1і бек Уаї Гей 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гїец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Ппув Сув Гуз 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа їец Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
Аїа гув с1у сіп Ркго Агкуд бій Рго сіп Уаії Тук ТПг Гей Рго Рго 5бБег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПт ув Авзп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1іу Рпе Тут Рго 5Бет Авр І1е Аїа Уаі Сі Тгр біц бБет Авп с1у сіп 9315 920 925
Рго бій Авп Авп Тут пув ТПг ТПт Рго Рго Уаі Гей Авр Бех Авр Щ1Уу 930 9335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бек КГув Гей ТПт Уаі Авр Гпуз бБехт Агд Тгр сіп 9345 950 955 960 сіп б1у Авп Уа1 РіПе бБег Сув бБет Уа! Мес Нів сіц АТа Іїец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бек Гей бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385 «2105 «29 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 39 хсор3з-всЕс даеїскК «4005 29 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бек сіу Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Ггецп бек б1у Рпе бБет Гей Авп Авп Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Сув Тец С1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо теп гув Авп Акд Гей ТБї Іїе бек пув Авр бБет бБет Гув ТПх сіп Уаї 65 70 75 80
Ууаї Гей ТПпПк Мес ТПг Авп оУМаії Авр Рго Уаі Авр ТПт Аїа ТПтг Тут Туг 85 Зо 95
Сузв Аїа Акуд І1е Уаї сСіу Тук біу бек сб1у Тер Тут с1у Рпе Ропе Авр 1600 105 110
Тут Тер сі1у сіп с1у ТПїх Ггецп Уа1 ТПх Уа1і! бет Бех о1у с1у с1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПг Сув Акуд Аза бехт сбіп с1у І1е Агкд Авп Авр Гей с1іу Тгр Тухк сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд їеп Іїе Тут Аїа Аїа бет ТПг 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТЕПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рре с1у Суз С.1У 225 230 235 240
ТПт Ггув Уаї сСіц Іїе Гуз Бек сіу Ссіу біу сіу Бек сіц Уаї сСіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу Гец Уаії Сіп Рго біу с1у Бек Гец Гпув ГІец 260 265 270 зек Сув Аї1а Аїа бек с1у Рпе ТПт РпПе Авп Гув Тут Аїа Меє Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бій Тгтр Уаі Аїа Агкд І1е Акгд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкуд Авр Авр бБет Гув Авп ТПтІ Аїа Тут Іец сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Нів сі1у Авп Рпе с1у Авп бБетг Тут І1їе бек Туг Тгр Аї1а Тухк Тгр СсС1Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Кпув Рго сіу біп Аза Рго Агуд сіу їец Іїе сіу сб1у ТПт Гпув РпПе Гец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТВІ Сув уаї Уаї Маї Авр Уа1ї! бет Нів сСіц Авр Рго сіц Уа1! Гуз РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 (51049) 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 пув с1у сіп Рго Агуд бій Рго сіп Уа! Тут ТПг Гей Рго Ркго 5ег Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сС1у Авп Уа1 Рібе бет Сув бек Уа1 Меє Нів Сі Аїа Іїец Нів Авп Нів 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сі1у сбіу сб1у Бек сіу сбі1у сіу сбіу Бек сіу сС1у сб1у с1у Бек с1у щу 740 745 75О сСіу б1у бек сі1у бі1у с1і1у СсС1і1у бБетг Авр Гув ТПтІ Нів ТіПтг Суз Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей ге біу сбіу Рго бБет Уаі1! РПпе Гепп Рое Рго 770 775 780
Рко пув Рго Гуз Авр ТПх Гец Меєс Іїе бБег Акуд ТПтІ Рго бі Уа1ї! Тік 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Азр Уа! Бек Нів бі Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тер Тут Уаї Авр сі1у Уа1 сі Уа1 Нів Авп Аїа Пув ТПт КТув Рго Сув 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1і бек Уа1ї гей ТПг Уаї 835 840 845
Пец Ніз Сіп Авр Тгр Ге Авп с1у Гув біц Тук пув Сувз Кпув Уаї бБег 850 855 860
Авп о гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго І1е сі гув ТПтІ Іїе бБет їув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агд сій Рго сіп Уа1і Тук ТПг Гей Рго Рго бБет Агд б1ц 885 890 895 сі Меє ТП Гув Авп о біп Уаі! бБетк Гей ТПг Сув Гей Уа1ї Ппув о1Уу РПе 900 905 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр бі бет Авп со1у сіп Рго сі1ц 315 9320 925
Авп о Авп оТут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаії Гей Авр бБет Авр сбіу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Ге Тук бек Кпув пецй ТПт Уаії Авр Гуз бек Акд Ттр сі1іп с1п Щ1Уу 9345 950 955 960
Авп о Уаі1і Ріпе бег Сув Бех Уа1! Меє Ніз бі Аїа Ієцш Ніз Авп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гепп бек Рго б1УуУу Гув 980 9385 «2105 30 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 42 хо03-5сСЕс «4005 30 сбіп Маії ТПгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Ркго Аї1а Гей Уаї пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТПт Гецп ТПг Ггец ТПт Сув ТПг Гей бек біу Рпе бБег Гец Авп Авп Аїа 20 25 30
Атуд Мес Аїа Уаії бБет Тгр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Сув Гец с1ц
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег бо 35 теп Кпув бБет Акд Гей ТПї Іїе бек пув Авр ТПтІ бБетї Гуз бек біп Уаї1ї 65 70 75 80 40 уаї Гей ТПг Мес ТІ Авп Меє Авр Рго бі Авр ТПтІ Аїа ТПтІ Тут Туг 85 Зо 95 45 Сув Аїа Акуд І1е Уа1ї сіу Тук сіу ТПк сі1у Тер Тук Сіу Рпе РпПе Авр 100 105 110
Тут Тер сі1у сіп с1у І1ї1е Ггецп Уа1 ТПх Уа1і! бет Бех о1у с1у с1у щу 50 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сбі1у б1у бБет Авр І1е сіп Меє Тік 130 135 140 55 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп б1у Іїе Агд Авп Авр Гей Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сі1у Уа1і Рго бБегт Агуд РПе бет сіу бБет сі1у Бек с1у ТПкК 195 200 205 бі Рпе ТП Гецп ТПтІ І1ї1е бБехт Бек Гецп сіп Рго бі Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рре СсС1у Суз 01У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаї Акд сбіп Аза Ркго сСіу Ппув с1у Гецш сій Тгр Уаі Аїа Агд І1е Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365
Сіп сіу ТпПкх Гец Уаії ТПт Уаії бек бек сіу сС1у сб1у с1у Бек с1у щу 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400 зет Ггецй ТПт Маі1ї бек Рго сіу Сіу ТПт Ма1ї ТПг Гец ТПт Сув с1у 5Бег 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггец Тгр Тук бек Авп Акуд Тгр Маі! Рпе сіу сСіу С1у ТІПг 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп о Тгр Тут Уа1 Авр с1у Уаї1 сіш Уаї Нів Авп Аза Гув ТПг ГТув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув с1і1ц Тут Ппуз Сув Гув Уаї1 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тут ТПтї Гец Ркго Рго бек Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сСіЧ Ткр сі бБег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 бі Авп Авп о Тут Гув ТПт ТБбт Рго Рго Уаії Гей Авр 5Бег Авр сіу бБег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек пув Гец ТПт Уаі Авр Гуз Бех Агуд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПтІ сіп пув бБетї Гей бет Гей бек Рго сбіу пув о1у с1у с1у щу 725 730 735 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 740 745 75О сіу сб1у сС1у с1у бек с1у сС1у с1у сС1у бБег Авр Гуз ТПг Нів ТПг Сув 755 760 765
Рго Рго Сув Рго Аза Рго бій Гей Гец сіу сіу Рко бек Уа1 Ріе Гей 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПІ Гец Меє І1е бек Акуд ТПг Рго бі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа1ї! Гуз 805 810 815
Рпе Азп Тгр Тут Уаі! Авр сіу Уаї сбіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтг Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі сбіп Тук Ссіу бБет ТПтї Тут Агуд Сув Уаі1ї Бек Уаї Гец 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гїец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Ппув Сув Гуз 850 855 860
Ууа1ї Бек Авп Гпув Аїа їецп Рго Аза Рго Іїе Сі Пув ТПтІ І1е бБекг Гуз 865 870 875 880
А1їа пув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уаїі Тут ТПг їГец Рго Рго 5бег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПт ув Авзп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1іу Рпе Тут Рго 5Бет Авр І1е Аїа Уаі Сі Тгр біц бБет Авп с1у сіп 9315 920 925
Рго бій Авп Авп Тут пув ТПг ТПт Рго Рго Уаі Гей Авр Бех Авр Щ1Уу 930 9335 940 зек Рпе РпПе Пец Тук бек Гпув теп ТПтї Уа1і Авр Гуз бБеїт Агд Тгр сіп 9345 950 955 960 сСіп б1у Авп Уа! Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз сі АТїа Гец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бек Гей бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385 «2105 31 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 42 хорЗ-всЕс даеїскК «4005 31 сбіп Маії ТПгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Ркго Аї1а Гей Уаї пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТП Ггецп бек б1у Рпе бБет Гей Авп Авп Аїа 20 25 30
Акуд Меє Аїа Уаї бБетг Тгр Іїе Агд сіп Рго Рго бі1у Гув Сув Гец сі1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо
Тецп пув бБетг Агкуд Пец ТПт Іїе бБег Гув Авр ТПтІ бБетг Кпув бек біп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Мес ТІ Авп Меє Авр Рго бі Авр ТПтІ Аїа ТПтІ Тут Туг 85 30 95
Сузв Аїа Акуд І1е Уаї СсСіу Тук с1у ТПк с1у Тер Тут с1у Рпе Ропе Авр 100 105 110
Тут Тер сі1у сіп с1у І1ї1е Ггецп Уа1 ТПх Уа1і! бет Бех о1у с1у с1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140
Сіп бек Ркго Бек бБетг Гец б5ет Аїа бек Уа1і! сіу Авр Агд Маі1і ТПг І1е 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп б1у Іїе Агд Авп Авр Тїец Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тут Сув Гец сбіп Нів Авп бет Тук Рго Пец ТПх Рое СсС1у Сув СсС1У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уаі1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Мес Авп о Авп о Гей Гуз ТПт бій Авр ТПг Аїа Уаї Тут Туг Сув Уаіїі Агд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 З6о0 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сі1у с1у с1у Бех с1у «1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПт Маї ТПтї Гей ТПк Сув сі1у бек 405 410 415 зет ТПт біу Аїа Уа1і ТПг бек б1у Авп Тук Рго Авп Тгр Уаі1і сіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Аї1а Рго Агту Сбіу їец Іїе сіу сб1у ТПї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бек сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 пув Гец ТПк Уаї їец сСіу с1у сС1у с1у Авр Пув ТПкЕ Нів ТПкг Сув Ркго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рго Рко пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє Іїе 5Бег Агу ТПтї Рго сбіц Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 550 555 56О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО0 уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 ет Авп ув Аїа Тейп Рго Аїа Ркго Ії1е сіцп ГПув ТПтІ І1е бБег КпУуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе Рпе Гец Тут Бек Гпув Гей ТПтІ Ма1і Авр Гув бБет Агу Тгр сбіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бБехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 740 745 75О сСіу б1у бек сі1у бі1у с1і1у СсС1і1у бБетг Авр Гув ТПІ Нів ТПг Суз Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей ге біу сбіу Рго бБет Уаі1! РПпе Гепп Рое Рго 770 775 780
Рко пув Рго Гуз Авр ТПх Гец Меєс Іїе бБег Агуд ТПтї Рго сі Уа1ї! Тік 785 790 795 800
Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї Бек Нів с1цп Авр Рго сі Уаі1і їув Роре Авп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1 бек Уаії Гей ТПг Уаї 835 840 845
Пец Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тук пув Суз Ппув Уаї бБег 850 855 860
Авп о гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго І1е сі пув ТПтІ Іїе бБет Гпув А1їа Гуз 865 870 875 880 с1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаї Тук ТПг Гей Рго Рго Бегт Агд біц 885 890 895 біц Меєсє ТПІ Гпув Авп о сіп Уаі! бБет Ггецп ТПх Сув Гей Уаї гув С1у РПе 900 305 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр бі бБет Авп со1у сіп Рго сі1ц 9315 920 925
Авп о Авп оТут Гув ТПтї ТПтї Рго Рго Уаії Гей Авр бБет Авр біу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Ге Тук бек Кпув пецй ТПт Уаії Авр Гуз бек Акд Ттр сі1іп с1п Щ1Уу 9345 950 955 960
Авп оУа1 Ріпе бек Сув бБет Уа1! Меє Нів сіц АїТїа Гец Нів Авп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гепп бек Рго б1УуУу Гув 980 385 «2105 32 «2115 989 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 46 ССхХо03-всЕс «4005 32
Сіп Маї ТПпК Гецп гув біц бек с1іу Рго Уаії гей Уаі1! Гув Рго ТПкг сСіп 1 5 19 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТПх Робе бек б1іу Рпе бБетї Гец 5еїг Авп Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Сув Тец С1ц 35 40 45
ТЕр Гец Аїа Гецп І1е Тухк Тгр Авп Авр Авр Гув Атуд Тут Бек Ркго бек 50 зо бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПх Іїе ТПхкх пув Авр ТПтІ бБет Гув Авп сіп Уаї 65 70 75 80
Ууаї Гей ТПк Мес ТПг Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПт Аїа ТПтг Тут Туг 85 30 35
Сузв Аїа Акуд Меє Уаї сСіу Тухк сіу бек с1у Тгр Тут Аїа Тухк Ропе Авр 1600 195 110
Тут Тер сі1у сіп с1у ТПїх Ггецп Уа1 ТПх Уа1і! бет Бех о1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Ії1е 145 150 155 160
ТпПг Сув Акуд Аза бехт сбіп с1у І1е Агкд Авп Авр Гей с1іу Тгр Тухк сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тугт Аїа Аїа бет 5ег 180 185 190 теп сіп бек біу Маі1і Рго Бек Агд РПе бБет сіу Бек сіу бек б1у ТіПг 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПІ Іїе бет бек Гей біп Рго б1ц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рре СсС1у Суз 01У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бБекхкт біу біу біу сіу Бех бі УМаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270 зек Сув Аї1а Аїа бек с1у Рпе ТПг РпПе Авп Гув Тут Аїа Меє Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300
Зек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Нів сі1у Авп Рпе с1у Авп бек Тут І1Іе бет Тут Тгр Аї1а Тує Тгр СсС1Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Азїа Аїа Гецп ТПг Гей бБехт сіу Маі сіп Рго бій Авр бій Аїа січ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТВІ Сув уаї Уаї Маї Авр Уа1ї! бет Нів сСіц Авр Рго сіц Уа1! Гуз РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 пув с1у сіп Рго Агуд бій Рго сіп Уа! Тут ТПг Гей Рго Ркго 5ег Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі Ггув с1У 645 650 655
Рпе Тут Рго бБехт Авр І1їе Аїа Уаії Сіц Тгр бій бБег Авп с1у Сбіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр 5Бег Авр сі1у 5бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів Сі Аїа Гей Ніз Авзп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго сбіу пув о1у с1у с1у щу 725 730 735
Ззект сіу біу сіу сбіу Бек сіу сіу сі1у с1у бек Сі1іу сіу сі1у с1у 5ег 740 745 75О сСіу б1у с1у сС1у бек сі1у сС1у с1у с1і1у бек Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рго Сув Рго Аза Ркго Сбіц Гецп Гецп сіу бі1у Рго бек Уаі1і Ріе Гей 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПІ Гец Меє І1е бек Акуд ТПг Рго бі1ц 785 790 795 800
Ууа1ї1 Трт Сув Уа1! Уаї Уа1ї Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Рго біц Уа1ї! Гуз 805 810 815
Рпе Авп Ттгр Тук Уа1ії Авр сі1іу Уаї Ссіц Уаї Нів Авп Аї1а Пув ТПх Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі біп Тук с1іу бБет ТПт Тут Акд Сув Уа1і бек Уаї Гей 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гїец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Ппув Сув Гуз 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа їец Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
А1їа пув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уаїі Тут ТПг їГец Рго Рго 5бег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПт ув Авзп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1іу Рпе Тут Рго 5Бет Авр І1е Аїа Уаі Сі Тгр біц бБет Авп с1у сіп 9315 920 925
Рго біц Авп о Авп Тук Гпув ТПтг ТПт Рго Рго Уаі Гец Авр 5ег Авр 01У 930 9335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бек КГув Гей ТПт Уаі Авр Гпуз бБехт Агд Тгр сіп 345 350 355 960 сСіп б1у Авп Уа! Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз сі АТїа Гец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бек Гей бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385 «2105 33 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 46 ССхо03-5сЕс деї16кК «4005 33 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бет сіу Рко Уаі гей Уаї пув Рго ТПтг сіп 1 5 10 15
ТПт Гецп ТПг Ггец ТПт Сув ТПт Рпе бек Сіу Ррпе бБег Гец бБетг Авп Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Сув Тец С1ц 35 40 45
ТЕр Гец Аїа Гецп І1е Тухк Тгр Авп Авр Авр Гув Атуд Тут Бек Ркго бек 50 55 бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПх Іїе ТПхкх пув Авр ТПтІ бБет Гув Авп сіп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Мес ТІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПІ Аїа ТПтІ Тут Туг 85 Зо 95
Сузв Аїа Акуд Меє Уаї сСіу Тухк сіу бек с1у Тгр Тут Аїа Тухк Ропе Авр 100 105 110
Тут Тер сі1у сіп с1у ТПїх Ггецп Уа1 ТПх Уа1і! бет Бех о1у с1у с1у щу 115 120 125
Ззек сіу біу сіу сбіу Бек сіу сіу біу сіу Бег Авр І1е Сіп Меє ТіПг 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп б1у Іїе Агд Авп Авр їец со1у Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сіу Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет сіу Бек с1у ТПкК 195 200 205 бі Рпе ТП Гецп ТПтІ І1ї1е бБехт Бек Гецп сіп Рго бі Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рре СсС1у Суз 01У 225 230 235 240
ТпЕ гув Уаії сі І1ї1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаї Акд сбіп Аза Ркго сСіу Ппув с1у Гецш сій Тгр Уаі Аїа Агд І1е Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Ак Рпе ТПтІ І1їе бБег Агуд Авр Авр бек Гув Авп ТПт Аїа Тугк Гецч сСіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Тгр с0.1У 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПхїх Уаї Уаї ТПг сіп с1іц Ркго 385 390 395 400 зет Ггецй ТПт Маі1ї бек Рго сіу Сіу ТПт Ма1ї ТПг Гец ТПт Сув с1у 5Бег 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уа1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгр Уа1і! сіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бет Сіу бБет Гец Гец сі1у со1УуУу Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггец Тгр Тук Бек Авп Агуд Тгтр Уаі! Рпе сіу сСіу с1у ТІПг 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біц їец їец сбіу с1у Рко Бек УМаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго Гпув Рго гув Авр ТПтх Гей Мес Іїе 5бБет Агд ТПх Ркго сі Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО
УуУаї пецш Нів сіп Авр Тгр Тец Авп сС1у гув Сі Тук Пув Сув Кув Уаї 595 бо 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 64 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 бі Авп Авп о Тут Гув ТПт ТБбт Рго Рго Уаії Гей Авр 5Бег Авр сіу бБег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бБехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 740 745 75О сі1іу сб1у бек с1у сС1у с1у сС1у бБег Авр їув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей ге біу сбіу Рго бБет Уаі1! РПпе Гепп Рое Рго 770 775 780
Рго пув Рго Пув Авр ТПт Гей Мес І1їе бБег Агд ТПт Рго Сі Уаї ТіПг 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Азр Уа! Бек Нів бі Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1і бек Уа1ї гей ТПг Уаї 835 840 845
Пец Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тук пув Суз Ппув Уаї бБег 850 855 860
Авп о гув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіцш пув ТПт Іїе бБег Гув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агтд сі Рго сіп Уаї Тут ТПї Гей Рго Рго 5ет Агкд с1ц 885 890 895 біц Меєсє ТПІ пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТПт Сув Гец Уа1ї гув С1у РПе 900 905 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр біц бБет Авп с1у Сбіп Рго бі1ц 9315 920 925
Авп о Авп оТут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаії Гей Авр бБет Авр сбіу бБет РПе 930 9335 940
Рпе Гец Тут бек пув Гей ТПг Уаії Авр Гув бБет Агу Тгр сбіп сіп С1Уу 9345 950 955 960
Авп о Уаі1і Ріпе бег Сув Бех Уа1! Меє Ніз бі Аїа Ієцш Ніз Авп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гей бет Рго б1Уу Гув 980 9385 «2105 34 «2115 989
«212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 52 ССхо03-всЕс «4005 34 сбіп Ма1ії ТПтгІ Гецп Гпув сіц бек сіу Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтІ с1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТПх Робе бек сб1іу Рпе бБет Гей Агд Тух Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Сув Тец С1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег 50 55 бо
Тецп пув бБетг Агкуд Пец ТПт Іїе бБег Гув Авр ТПтІ бБетг Кпув бек біп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Гец ТПтІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 30 95
Сузв Аїа Акуд Меє Рго бі Тухк бек бек б1у Тгр бБехт с1у Аїа Ропе Авр 100 105 110
І1ї1е Тр сіу сіп с1у ТПї Ме Уаі1і ТПк Уа1і бет бехт о1у с1у с1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140
Сіп бек Ркго Бек бБетг Гец б5ет Аїа бек Уа1і! сіу Авр Агд Маі1і ТПг І1е 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе Агд Авп Авр Тец Аїа Тгр Тухкх сбіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бет сі1у Уа1і Рго Бек Агуд РпПе бехт сбіу бБет с1іу бек 1у ТЕПкК 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їец Тіт Роре с1у Суз С.1У 225 230 235 240
ТпПЕ гув ге сі І1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї бі Бек сіу сі1у біу Пец Уаї сіп Рго сіу с1у бБетг Ггец Гпув Гей 260 265 270
Ззек Сув Аї1а Аїа бек біу Рпе ТПт Рпе Авп Гуз Тут Аїа Мес Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Рго сіу пувз с1у Гей бій Тгтр Уаі Аза Агуд І1їе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ект Агд Авр Авр бБегт Ггув Авп ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Мес Авп о Авп о Гей Гуз ТПт бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тут Сув Уаі Агд 340 345 350
Ніз с1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 З6о0 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сіу сб1у бек с1у сіу сіу сіу бБет біп ТПїх Уаї Уаії ТПг сбіп січ Ркго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 зет ТПт біу Аїа Уа1і ТПг бек б1у Авп Тук Рго Авп Тгр Уаі1і сіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд сбіу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз РПе Геєец 435 440 445
Аза Ркго с1у ТПг Ркго Азїа Агу Рпе бег Сіу Бек їецп Гей с1у с1у Гув 450 455 460
Аза Аїа їецп ТПт Гец бет сіу Уаі Сіп Рго біц Авр біц Аїа сбіцЧ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у сС1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТрЕкЕ Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рго Рко пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє Іїе 5Бег Агу ТПтї Рго сбіц Уаї 530 535 540
ТЕ Сув Уа1ї уаї Уаї Авзр Уаї бе Нів біц Авр Рго біц Уаі1ї! Кпув РБГе 545 550 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сС1у Уа1! сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Гув Рго 565 570 575
Сузв січ сі сіп Тук біу бек ТПх Тухк Агуд Сув Уаії Бет Уаї Гей ТЕПкК 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тгр Те Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 595 (51049) 605 ет Авп ув Аїа Тейп Рго Аїа Ркго Ії1е сіцп ГПув ТПтІ І1е бБег КпУуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгтр сі 5ег Авп с1у сіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр сіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тут ТПг сіп пув бБет ТГецп бек Гей Бех Рго сбіу Пув сб1у сС1у б1у щу 725 730 735 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 740 745 75О сСіу б1у с1у с1у бек сі1у сС1у сб1у сС1і1у бБетг Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 755 760 765
Рго Рго Сув Рго Аза Рго бій Гей Гец сіу сіу Рко бек Уа1 Ріе Гей 770 775 780
Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Ге Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго с1ц 785 790 795 800
Ууаї ТБг Сув Уа1 Уа1 Уа1 Авр Уаї бек Нів б1ц Авр Ркго сіц Уаї1ї Гув 805 810 815
Рпе Азп Тгр Тут Уаі! Авр с1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Тртг Гув 820 825 830
Рго Сув бі бі біп Тук с1іу бБет ТПт Тут Акд Сув Уа1і бек Уаї Гей 835 840 845
ТПЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гїец Азп сбі1у Ппув Сі Тут Ппув Сув Гуз 850 855 860 уаї Бех Авп Гув Аїа їец Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз 865 870 875 880
Аїа гув сб1у сіп Ркго Агкуд бій Рго сіп Уаії Тук ТПг Гей Рго Рго 5бБег 885 890 895
Атд бі бі Меє ТПт ув Авзп біп Уаії бек Ггец ТПт Сув Тец Уаї Гуз 900 905 910 с1у Рпе Тук Рго бБег Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр біц бБег Авп сіу Сіп 9315 920 925
Рго бій Авп Авп Тут пув ТПг ТПт Рго Рго Уаі Гей Авр Бех Авр Щ1Уу 330 335 940 бек Рпе Рібе Гей Тук бек КГув Гей ТПт Уаі Авр Гпуз бБехт Агд Тгр сіп 9345 950 955 960 сСіп б1у Авп Уа! Ріе бег Сув бБет Уа! Меє Ніз сі АТїа Гец Нів Авп 965 970 975
Ніз Тук ТПг с1іп Гпуз бек Гей бег КГец бетг Рго С1у Гуз 980 9385 «2105 35 «2115 987 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 52 ССхо03-всЕс деї1ї6кКк «4005 35
Сіп Маї ТПпК Гецп Ггув біц бек сіу Рко ТПт Гей Уа1ї Ппув Ркго ТПт сі1ц 1 5 10 15
ТпПкх Ге ТПт Гецп ТПї Сув ТПх Робе бек сб1іу Рпе бБет Гей Агд Тух Аїа 20 25 30
Атуд Месє с1у Маії бБет Тгтр Ії1е Агуд сСіп Рго Рго б1у пув Сув Гец с1ц 35 40 45
Тегр Гец АТа Нів І1їе Рібе бег Авп Азр бі Гуз бет Тут бек ТіПг 5ег бо 50 теп Кпув бБет Акд Гей ТПІ Іїе бБет пув Авр ТПтІ бБет Гуз Бек сіп Уаї1ї 65 70 75 80 55 Ууаї Гей ТПк Гей ТПг Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПг Аїа ТПт Тут Рре 85 Зо 95
Сузв Аїа Акуд Меє Рго бій Тухк бек бек б1у Тгр бБехт с1у Аїа Ропе Авр 100 105 110
Іїе ТеЕр сіу Сіп сіу ТПїх Меєс Уа1ї ТПг Уаії бек Бек с1у сі1у С1у щу 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у бБет Авр чІ1е сіп Меє Тік 130 135 140 біп бек Рго бБет бБет Гец бБет Аїа бБет Уаії с1у Авр Агуд Уаї ТПг Іїє 145 150 155 160
ТпПк Сув Акуд Аїа бехт біп Авр Іїе Агд Авп Авр Тец Аїа Тгр Тухкх сіп 165 170 175 біп гув Рго с1у Гув Аїа Рко Гпув Акд Гей Іїе Тут Аїа Аїа бет 5Бег 180 185 190 теп сіп бек біу Маі1і Рго Бек Агд РПе бБет сіу Бек сіу бек б1у ТіПг 195 200 205 біц Рпе ТПІ Гец ТПтІ Іїе бет бет Гецп біп Рго біц Авр Рпе Аїа ТПг 210 215 220
Тут Тук Сув Гец Сіп Нів Авп бег Туг Рго їєц ТПт Рре СсС1у Суз 01У 225 230 235 240
ТпПЕ гув ге сі І1е Гуз бек біу біу бі1у сі1у Бех сбіц Уаї сіп Гец 245 250 255 уаї біц Бек сіу сіу сіу гец Уаі Сіп Рго біу біу бБет Гец Гув ТІец 260 265 270 зек Сув Аї1а Аїа бек с1у Рпе ТПт РпПе Авп Гув Тут Аїа Меє Авп Тгр 275 280 285 уаії Акту сбіп Аза Ркго сіу пув с1у Гей бі Тгр Уаі Аза Агу Іїе Агд 290 295 300
Зек Гпузв Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аїа Авр Бек Уа1ї Гуз Авр 305 310 315 320
Атуд Рпе ТПІ Іїе 5ет АКкд Авр Авр бБет Гуз Авп о ТПтІ Аїа Тут Іецч сіп 325 330 335
Меє Авп о Авп о Гец Гув ТПт сі Авр ТПтї Аїа Уаії Тут Тут Сув Уаіїії Акгд 340 345 350
Ніз с1у Авп Роре СсС1у Авп бБет Тут І1Іе бБетг Туг Тгр Аїа Туг Ткгр 01Уу 355 360 365 сбіп сб1у ТПт Гец Ма! ТПт Уаії бет бехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 370 375 380 сі1у біу Бек сіу сіу бі1у сіу Бек сіп ТПг Уаїії Уа1 ТПпг сіп сіц Рго 385 390 395 400
Ззек Гей ТПї Уаії бек Рго біу сіу ТПг Маї ТПтІ Гей ТПкК Сув сі1у бек 405 410 415 бек ТПхїх бі1у Аїа Уаі1 ТПг бек с1у Авп Тут Рго Авп Тгтр Уаі1! Ссіп сіп 420 425 430
Туз Ркго сіу сіп Азїа Рго Агд біу Гей Іїе сіу с1у ТПтї Гуз Ріе Ієц 435 440 445
Аза Рхто с1у ТПтІ Рго Аїа Акуд РоПе бек біу бБет їец їец сб1іу о1У Гув 450 455 460
Азїа Аїа Гецп ТПг Гей бБехт сіу Маі сіп Рго бій Авр сій Аїа січ Туг 465 470 475 480
Тук Сув Уаії Ггецп Ткгр Тухк Бек Авп Агуд Ттр Уаі Рпе с1у сі1у с1у ТЕПкК 485 490 495 ув їец ТПкг Уаї їєц сС1у сбі1у с1у С1у Авр Гув ТПт Ніз ТПк Сув Рго 500 505 510
Рго Сув Рго Аза Рго біцш Гей Гей с1іу с1у Рго Бек Уаі1і Рпе Гец РіГе 515 520 525
Рко Рго пув Рго гув Авр ТПт Гец Меє І1їе бет Агд ТПх Рго сі Уаї 530 535 540
ТВІ Сув уаї Уаї Маї Авр Уа1ї! бет Нів сСіц Авр Рго сіц Уа1! Гуз РБГе 545 5Б5О 555 5б6О
Авп оТтгр Тут Уа1! Авр сіу Уа1ї сі Уа1ї Ніз Азп Аїа Гуз ТПк Гув Рго 565 570 575
Сув с1іц сіц біп Тут сіу Бек ТПг Тут Агуд Сув Уаії бБет Уаї еп ТІПг 580 585 5ЗО уаї Гец Нів біп Авр Тер їецп Авп сС1у Пув сі Тут Гуз Сув Кпув Уаї1ї 5З5 6бО0 605 зек Авп гув Аїа гей Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПІ І1їе бек Гуз Аїа 610 615 620 туз сіу сіп Рго Агкд бі Рго біп Уа1! Тук ТПтї Гец Рго Рго 5Бех Агд 625 630 635 640 січ бі Мес ТПтг Гув Авп о сіп Уаї бет Гей ТПт Сув гец Уаі пув 1У 645 650 655
Рпе Тут Рго бБехт Авр І1їе Аїа Уаії Сіц Тгр бій бБег Авп с1у Сбіп Рго бо 665 670 біЧ Авп о Авп о Тут Гув ТПт ТПт Рко Ркго Уаі гей Авр бБет Авр с1у 5Бег 675 680 685
Рпе РіПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПІ Уаії Авр Гуз бек Акд Тгр Ссіп сіп 690 695 700 сСі1у Авп Уа1 Ріе бетг Суз бек Уаї Меє Нів сб1ц Аїа Гей Ніз Авп Нівз 705 710 715 720
Тук ТПт сіп пув бБет Гецп бек Гей бек Рго біу сб1у с1у с1у Бех щу 725 730 735 сі1у сбіу сб1у Бек сіу сбі1у сіу сбіу Бек сіу сС1у сб1у с1у Бек с1у щу 740 745 750 сСіу б1у бек сі1у бі1у с1і1у СсС1і1у бБетг Авр Гув ТПІ Нів ТПг Суз Рго Рго 755 760 765
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей ге біу сбіу Рго бБет Уаі1! РПпе Гепп Рое Рго 770 775 780
Рко пув Рго Гуз Авр ТПх Гец Меєс Іїе бБег Агуд ТПтї Рго сі Уа1ї! Тік 785 790 795 800
Суз Уаї Уа1 уаї Азр Уа! Бек Нів бі Авр Рго біц Уаї пув Рібе Авзп 805 810 815
Тгр Тухк Уаі1! Авр сС1у Уа! сіцш Уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПтІ пув Рго Сувз 820 825 830 бі бі біп Тук с1у Бек ТПтІ Тут Акуд Сув Уа1і бек Уа1ї гей ТПг Уаї 835 840 845 їец Нів сбіп Авр Тер теп Авп сС1у Пув сі Туг пув Сув Кїув Уа1 бек 850 855 860
Авп о гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго І1е сі гув ТПтІ Іїе бБет їув Аїа Гуз 865 870 875 880 сіу біп Рго Агтд сі Рго сіп Уаї Тут ТПї Гей Рго Рго бБет Агд б1ц 885 890 895 біц Меєсє ТПІ пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТПт Сув Гец Уа1ї гув С1у РПе 900 905 910
Тук Рко бБет Авр І1е Аїа Уаі бі Тгр бі бБет Авп со1у сіп Рго сі1ц 9315 920 925
Авп о Авп Тут Гпув ТПт ТПт Рго Рго Уаі! Гей Авр бБегт Авр с1у бек Рре 930 9335 940
Рпе Ге Тук бек Кпув пецй ТПт Уаії Авр Гуз бек Акд Ттр сі1іп с1п Щ1Уу 345 350 955 960
Авп о Уаі1і Ріпе бег Сув Бех Уа1! Меє Нізв біш Аїа Іїецш Ніз Авзп Нів Туг 965 970 975
ТПЕ сіп пув бБет Гец бет Гепп бек Рго б1УуУу Гув 980 9385 «2105 36 «2115 994 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 61хСс03-5сЕс
«4005 36 сбіп Маі сбіп Гец Уаі сіц бехт сі1у сі1у с1у Уаї Уаії біп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПтІ РПе бек бек Тук 20 25 30 сСіу Месє Ніз Тер Уаї Агд СсСіп Аза Рго сС1у Гуз сС1у гц біц Тгр Уаї 35 40 45
А1їа мМаї Іїе бБег Тук біц сіу Бек Авп сбіц Рпе Тугт Аїа сіц бек Уаї 50 55 бо
Туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бет Гув Авп ТПт Гец Тук 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Гец Агд Аїа бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 90 95
Аза Атуд с1у с1і1у сіц І1е ТПїІ Меє Уаі Агд сСіу Уаії Іїе с1у Тук Туг 100 105 110
Тук Тут с1у Мем Авзр Уаі Тгр сбіу біп с1іу ТПтІ ТПтІ Уаі1і ТПхг Уаї1ї бек 115 120 125
Ззект сіу біу сіу сбіу Бек сіу сіу сбіу сіу Бек с1у сіу с1у с1у 5Бег 130 135 140
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПтІ сіп бет Рко бБетї бБеїт Гей бегт Аїа бБет Уа1ї 01Уу 145 150 155 160
Авр Атуд УМаії ТПт Іїе ТПт Сув Акуд Аїа бек біп бет Іїе бБет бет Туг 165 170 175 теп Авп Ткр Тут біп біп ув Рго біу Гув Аїа Рго Гуз Гецп Гец І1е 180 185 190
Тут Аїа А1їа бет бБет Гей біп бек біу Уа1 Рго бБет Ат9д Рпе Бех щу 195 200 205 зек біу бБет біу ТПх сі Рпе ТПт їец ТПї Іїе бБегк бБетг Гей біп Рго 210 215 220
Сіш Авр Рпбе АТїа Тіт Тут Тук Сув Гїец Сіп Ніз Авп бет Тут Рго Ієец 225 230 235 240
ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПпїх Ппув Уаї Сіц Ії1е Пув Бек с1у сі1у СШ1у щу 245 250 255
Ззек бі Уаі біп ге Уа1і! сій бек с1у сіу сі1у Ге Уаі с1п Рго ШУ 260 265 270 сіу бек Гей Ппув Гей бБехт Сув Аїа Аїа бет сі1у Рпе ТПг РпПе Авп Гуз 275 280 285
Тут Аїа Меє Азп Тгр Уаі Агд біп Аза Рго с1іу Ппув с1у Гей сі Тгр 290 295 300 уаї Аза Ату І1ї1е Акд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут А1а 305 310 315 320
Авр бек Уа1і Гпув Авр Агуд Рпе ТПт Ії1їе бБег Агуд Авр Авр бБет Гув Авп 325 330 335
ТПх Аїа Тут Ггец біп Меє Авп Авп Гец Гув ТПтІ сб1п Авр ТПх Аїа Уаї1ї 340 345 350
Тут Тут Сув Уаї Агд Нів б1і1у Авп Рібе біу Авп бетг Тут І1е бег Туг 355 360 365
ТЕр Аїа Тут Ткр сС1у біп с1у ТПт Гец Уа1і ТПтІ Уаї Бех Бех с1у ЩШу 370 375 380 сіу сб1у бек с1у с1у сіу сіу бБехт сіу сі1у с1у с1у бек біп ТПг Уаї 385 390 395 400
Ууа1ї ТПпЕ сіп сій Рко Бек Пец ТПг Уаії бет Рго б1іу сіу ТПкЕ Уаї ТрПг 405 410 415
Те ТПт Сув сі1у бек бек ТПх біу Аїа Уа1! ТПтІ бБет с1у Авп Тук Рго 420 425 430
Авп о Ттр Уаії сіп сіп пув Ркго сі1у сіп Аїа Рго Агуд Сіу їец Іїе 01Уу 435 440 445 сіу ТпПг пув Рпе Гец Аїа Рко сіу ТПІ Рго Аза Агуд Рпе бет С1у бБег 450 455 460 теп Ге сіу с1у ув Аїа Азїа Ггецп ТПх Гей бет с1у Уаі сіп Рго сі1ц 465 470 475 480
Авр бі Аїа сі Тут Тут Сув Уаї Гей Тгр Тут бБет Авп Агд Ттгр Уаї 485 490 495
Рпе сі1у сі1іу б1у ТПКх пув пецй ТПг Уаії їецп с1у с1у с1у с1у Авр Гуз 500 505 510
ТБт Нів ТБк Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сС1іц Іеец Іїец С1у СсС1у Ркго 515 520 525
Ззек Уаії РіПе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтїІ Гецп Меї І1е бек 530 535 540
Атуд ТПт Рго бі Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї Уа1і! Авр Уаії бБет Нів Сс1ц Авр 545 5Б5О 555 56О
Рго Сі Уаї пуз Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сС1іу Уа1і с1іц Уаї Ніз Авзп 565 570 575
А1їа пув ТПт Гув Рго Сув сі сі біп Тук біу бБет ТПтІ Тут Аг9д Сув 580 585 5ЗО0
Уаї Бек Уаї Гец ТПг Уа1! теп Нів сСіп Авр Тер теп Авп с1у пув СсС1ц 595 бо 605
Тук гув Сув пув Уаії бБет Авп гув Аза теп Рго Аїа Рго Іїе с1ц Гуз 610 615 620
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук ТЕПкК 625 630 635 640
Те Рко Рко бБет Акд бі бі Меє ТПг пув Авп біп Уаі1ї Бек Гец ТЕПкК 645 650 655
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с01ц бо 665 670 вет Авп о біу біп Рго сій Авп Авп Тут Гуз ТПт ТПтї Рго Рго Уаї Гец 675 680 685
Авр бБегт Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек гув Гец ТПт Уаї Авр Гуз 690 695 700 бек Агд Тгтр СбСіп сіп сС1у Авп Уаї Ріре бех Сув бБет Уаі1ї! Меєсє Нів с1ц 705 710 715 720
А1ї1а те Нів Авп Нівз Тут ТПг сіп Гпув бег ІТец бег їец бек Рго 01уУ 725 730 735 туз сіу сі1у с1у сі1у бек б1у біу б1і1у с1у бБехт о1у с1у сі1у с1у бек 740 745 75О сіу б1у сб1у с1у Бек сіу сіу сі1у сі1у бек біу б1у біу б1іу бБетг Авр 755 760 765 пуз Тк Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Іец Гц сС1у С.1У 770 775 780
Рго Бек Уаії Рпе Гей Рпе Рго Ркго Пув Рго Гув Авр ТПтї Гец Меє Іїе 785 790 795 800 бек Агд ТПт Рго Сі Уаї ТрІ Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 805 810 815
Авр Рго сі Уа1! Пув Рпбе Авзп Тгр Тут Уа! Авр сС1у Уаї сіц Уа1ї Нівз 820 825 830
Авп Аїа Гув ТПт Гув Ркго Сув сі бі біп Тук с1і1у бБет ТПт Тут Акгд 835 840 845
Суз Уаї бек Уаї їец ТБПг Уаї Гц Нів біп Авр Тер Гец Авп сС1у Гуз 850 855 860 сі Тук Ппув Сув пув Уаі бБет Авп Гув Аїа Гей Рго Аїа Рго І1е сіц 865 870 875 880
Туз ТПтІ І1е бБет Гпуз Аїа пув б1у біп Рго Агд бі Рго сіп Уа1ї Тук 885 890 895
ТПк Гец Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт Гпув Авп біп Уаї бек Гец 900 905 910
ТПкх Сув гец Уаї пуз бі1у Рбе Тук Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі1і сі Тгр 9315 920 925 біц бек Авп б1у біп Рго сій Авп Авп Тут Гуз ТПт ТБПг Рго Рго Уаї 930 9335 940 теп Авр бБет Авр Сіу бек РпПе РібПе їецп Тут бБет пув Гей ТПх Уа1ї Авр 9345 950 955 960 пуз бБег Агд Тгр Сіп сіп сб1у Авп Уа! Рібе бек Сув бБет Уа1! Меє Ніз 965 970 975 сі Аїа теп Нів Авп Нів Тут ТПтг Сіп Гув бек Іец бег ІТец бег Рго 980 9385 9390 соі1у Гуз «2105 37 «2115 992 «212» Білок «213» штучний «2205 «223» РІ 6іхс03-зсЕс деї10кК «4005 37 сбіп Маі сбіп Гец Уаі сіц бехт сі1у сі1у с1у Уаї Уаії біп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гецп бек Сув Аїа Аїа бек с1у Рпе ТПтІ РПе бек бек Тук 20 25 30 сСіу Месє Ніз Тер Уаї Агд СсСіп Аза Рго сС1у Гуз сС1у гц біц Тгр Уаї 35 40 45
А1їа мМаї Іїе бБег Тук біц сіу Бек Авп сбіц Рпе Тугт Аїа сіц бек Уаї бо
Туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бет Гув Авп ТПт Гец Тук 50 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Гец Агд Аїа бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 Зо 95 55
Аза Атуд с1у с1і1у сіц І1е ТПїІ Меє Уаі Агд сСіу Уаії Іїе с1у Тук Туг 100 105 110
Тук Тут с1у Мем Авзр Уаі Тгр сбіу біп с1іу ТПтІ ТПтІ Уаі1і ТПхг Уаї1ї бек 115 120 125 бек сі1у сбі1у б1у бі1у бек біу сі1у сі1у с1у Бех с1у с1у сіу с1у бек 130 135 140
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПтІ сіп бет Рко бБетї бБеїт Гей бегт Аїа бБет Уа1ї 01Уу 145 150 155 160
Авр Акуд Уа1і ТПг Іїе ТПтї Сув Агуд Аза бетг біп бек Іїе Бек бек Туг 165 170 175 теп Авп Ткр Тут біп біп ув Рго біу Гув Аїа Рго Гуз Гецп Гец І1е 180 185 190
Тут Аїа А1їа бет бБет Гей біп бек біу Уа1 Рго бБет Ат9д Рпе Бех щу 195 200 205 бек біу бек бі1у ТПкх бі Рпе ТПт ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 210 215 220
Сіш Авр Рпбе АТїа Тіт Тут Тук Сув Гїец Сіп Ніз Авп бет Тут Рго Ієец 225 230 235 240
ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПпїх Ппув Уаї Сіц Ії1е Пув Бек сі1у сі1у С1у щу 245 250 255
Ззек бі Уаі біп ге Уа1і! сій бек с1у сіу сі1у Ге Уаі с1п Рго ШУ 260 265 270 сіу бек Гей Ппув Гей бБехт Сув Аїа Аїа бет с1і1у Рпе ТПтг Робе Авп Гуз 275 280 285
Тут Аїа Меє Азп Тгр Уаі Агд біп Аза Рго с1іу Ппув с1у Гей сі Тгр 290 295 300 уаї Аза Ату І1ї1е Акд бБет пув Тут Авп Авп Тут Аза ТПтІ Тут Тут А1а 305 310 315 320
Авр бек Уа1і Гпув Авр Агуд Рпе ТПт Ії1їе бБег Агуд Авр Авр бБет Гув Авп 325 330 335
ТПх Аїа Тут Ггец біп Меє Авп Авп Гей Гув ТПтІ бі Авр ТПх Аїа Уаї 340 345 350
Тут Тут Сув Уаї Акуд Нів с1у Авп Робе СсС1у Авп бекгк Тут І1е бек Туг 355 360 365
ТЕр Аїа Тут Ткр сС1у біп сб1у ТПх Ггец Уа1! ТПптІ Уаї бБехт Бех с01у щу 370 375 380 сіу сб1у бек с1у с1у сіу сіу Бех сіу сі1у сіу б1у бек біп ТПг Уаї 385 390 395 400 уаї ТПг сбіп сіц Рко бБет Гецп ТПтІ Уаії бек Рго біу біу ТпПт Уаї ТПг 405 410 415
Те ТПт Сув сі1у бек бек ТПх біу Аїа Уаії ТПт бет С1у Авп Тук Рго 420 425 430
Авп оТкр Уаі1і сіп сСіп ув Рго б1іу сіп Аїа Рго Агд сіу Тей І1е Щ1Уу 435 440 445 сіу ТпПг пув Рпе Гец Аза Рго сіу ТПхг Рго Аза Атуд РПе бБет Сі1у 5бег 450 455 460 теп Ге сіу с1у ув Аїа Азїа Ггецп ТПх Гей бет с1у Уаі сіп Рго сі1ц 465 470 475 480
Авр бі Аїа сіц Тухк Тук Сув Уа1 Гей Тгр Тут бБет Авп Агд Ттгр Уаї 485 490 495
Рпе сі1у сі1іу б1у ТПКх пув пецй ТПг Уаії їецп с1у с1у с1у с1у Авр Гуз 500 505 510
ТБт Нів ТБк Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сС1іц Іеец Іїец С1у СсС1у Ркго 515 520 525
Ззек Уаії РіПе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтїІ Гецп Меї І1е бек 530 535 540
Атуд ТПт Рго бі Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї Уа1і! Авр Уаії бБет Нів Сс1ц Авр 545 5Б5О 555 5б6О
Рго Сі Уаї пуз Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сС1іу Уа1і с1іц Уаї Ніз Авзп 565 570 575
А1їа пув ТПт Гув Рго Сув сі сі біп Тук біу бБет ТПтІ Тут Аг9д Сув 580 585 5ЗО
Ууаї Бек Уаї їец ТПт Уаї їец Нівз Сіп Авр Тгр їец Авп с1у Гув б1цЦ 595 бо 605
Тук гув Сув пув Уаії бБет Авп гув Аза теп Рго Аїа Рго Іїе с1ц Гуз 610 615 620
ТПІ І1їе Бех гув Аза Гуз с1у сіп Рго Агуд бій Рго сіп Уаі1і Тук ТіПг 625 630 635 64
Те Рко Рко бБет Акд бі бі Меє ТПг пув Авп біп Уаі1ї Бек Гец ТЕПкК 645 650 655
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с01ц бо 665 670 зек Авп біу біп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПх ТПк Рко Рко Уаї Гей 675 680 685
Авр бБегт Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек гув Гец ТПт Уаї Авр Гуз 690 695 700 бек Агд Тгтр СбСіп сіп сС1у Авп Уаї Ріре бех Сув бБет Уаі1ї! Меєсє Нів с1ц 705 710 715 720
А1ї1а те Нів Авп Нівз Тут ТПг сіп Гпув бег ІТец бег їец бек Рго 01уУ 725 730 735 сіу б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу бБехт сіу сбі1у б1у біу Бех б1у 1У 740 745 75О сіу сб1у Бех с1у сіу сіу сіу бБехт сіу сб1у біу біу бБет Авр Гув ТПг 755 760 765
Ніз ТрпЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій їєц їец бі1у с1у Рго 5бег 770 775 780
Ууа1ї Рпе Гецп Рпе Ркго Рго Пув Рго Гув Авр ТПтї Гец Мес І1ї1е 5ег Агд 785 790 795 800
ТБЕ Рго сі Ууаї ТрІ Сув Уаї Уа1ї Уаї Авр Уа1ї бег Ніз сб1цп Авр Рго 805 810 815 сі Ма! пув Робе Авп Тгр Тут Уа1! Авр сі1у Уа1! сіц Уа1ї Нів Авп А1а 820 825 830
Туз ТПт пув Ркго Сув бі бі біп Тук с1у бБет ТПтїІ Тут Акд Сув Уаї1ї 835 840 845 бек Уаї Пец ТртІ Уаї Гецш Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув с1ц Туг 850 855 860
Туз Сув пув Уаї бек Авп гув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сі Гув ТЕПкК 865 870 875 880
І1ї1е Бек ув Аїа пув сі1у сіп Рго Агд бі Рго біп Уаі Тут ТПЕ Іец 885 890 895
Рго Рко бБет Агуд бій сі Мес ТПг пув Авп о сбіп Уаії бБет Гей ТПкК Сув 900 905 910 теп Уаії пув с1у Рпе Тухк Рго бек Авр Ії1е Аїа Уаі сі Тгр бі бек 315 920 925
Авп о б1у біп Рго сіц Авп Авп Тут Гуз ТБПї ТБбтІ Рго Рго Уаіїі Іец Авр 930 9335 940 зект Авр біу бек РПе РпПе їпецп Тут бБет пув Гецп ТПтї Уа1і Авр Гуз бек 9345 950 955 960
Атуд Тгр сб1іп біп с1у Азп Уа! Рібе Бех Сув Бек Уа1ї Меє Ніз сій Аї1а 965 970 975 їец Нів Авп Нів Тук ТПх сіп Ггув бБетг ІТец бБет Іец бБет Ркго СсС1у Гув

Claims (4)

980 9385 9390 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти СО112 (нектин-2, РУВІ2), СО155 (РУК) і/або ТІСІТ, для застосування у лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), де інгібітор являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з СО112, СО155 і/або ТІСІТ, і де фармацевтична композиція додатково містить конструкцію біспецифічного одноланцюгового Ем (5сЕм) антитіла, яка залучає Т-клітини та містить домен, який зв'язує СЮОЗ-епсилон, і додатковий зв'язувальний домен, націлений на поверхневу молекулу, вибрану з групи, що складається з СО33, СО19 і РІЗ.
2. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, де зазначений інгібітор проти СО112 інгібує взаємодію між СО112 ї ТІСІТ або де зазначений інгібітор проти СО155 інгібує взаємодію між СО155 і ТІСІТ, або де зазначений інгібітор проти ТІСІТ інгібує взаємодію між ТІСІТ і СО112, або де зазначений інгібітор проти ТІСІТ інгібує взаємодію між ТІСІТ і 20155.
3. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, де зазначений інгібітор проти СО112 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО112.
4. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, де зазначений інгібітор проти СО155 модулює внутрішньоклітинну сигналізацію СО155.
5. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, де зазначений інгібітор проти ТІСІТ модулює внутрішньоклітинну сигналізацію ТІСІТ.
6. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, де конструкція антитіла, яка залучає Т- клітини та містить домен, який зв'язує СОЗ-епсилон, і додатковий зв'язувальний домен, націлений на поверхневу молекулу, вибрану з групи, що складається з СО33, СО19 і РІВ, вибрана з молекул, наведених у 5ЕО ІО МО: від 15 до 37.
: : : : х КК і : їж і з ши нин ше БІ іч ше 00 ба до ово ово І нанаповіокиф вісінвионаїні «ново
Фіг. 1 і ее нишишшшшшшшшшшшшшшшшие / | жк нн п пн ШО Р ем «о ХУ «З Її. М м КЕ т о й Щі «КО ци ницих хиніовио Е НИЦцИМ ХИНВИХИТОМ У
Фіг. 2 ккккнккккнккю хкккккккккккккк і хкккккккк 1 хжхкккккжжкк хі пу нн їх ОАЕ хі ДАХУ кв ї 1 МИМЛМК плюх УЖ, т ї ЗЕМ МНМ ншшя СН о . х Гоше одер У й ШЕ: фр І - ух бишу т З Її І М 0 го Аня дал "т. 1 з Кк ОУЕН ЗУ і Н НУ ОКО Су, «ЖЕ Е М ЗОБОВ Кх Хан їх І 5 х - і ХНИ З і ге» В ля ЖУК ЗУ ож м Я : хе ДМ Кам і : КЕ ПМ ОВ ХО «їЕ р. : В ПЕК ЗХ и х кА ЗЛ, МВ МК КЗ їх Її її ПИЛ ПАХ Ба Вих : ж ї к Із м фо 5 ех У, п т з р БД ЕІ КОТИ ПТУ БЖ х х ші ОК Он т ї Н бе ї ЕН У БО ПК же я у 39) і ї ЗХ - миши Ех, й ОВ ож ! Е НЕ не й Ку їв р і к ня г, ЗК -ї Ж і Н В І шк ЕН З Н НІ БА їй не Й їх 5 кА НІ і СЕ НЕ шк -: Еф і Н НІ бик. Пт ко і ї В От, я я щи о І х М ПМ тую пи зу й Ж й Пишу шу Б ш Н «і ї 3: Коліт ся МАЙЯ У їх Фф 1-х» Ех 3; ТОЮ ДЖИ : ї ї І'Ж : НУ ОТИТУ Н Км Н -ї В ї у і -3: НІ п шу хі Н Я зе ЕН Й яння їі і к їх я 1 фе ЕВ ння ЕЕ 3 І 3 інн і к їх ль 1 З У: 3 дежжААААААЯ 5 і : Н Удосюнююючюккя хі 1 рез І У хі ро Н ія, Е гі 1 фе Н Н її ії бою з- ї 3: кі і Сук Н З ї і їі З ї і хї Е ек секти іч і пеякюкююея В о і пехнчтях понос 3 Н фур ода а: і дат пхкнччннн : А З млин - пенеенннння Н НЕ че ЗШ З отит плн . пеежеюююнння і ії і і пугтнттттттннх Піти і
Р. З ша он Н 3 ї М ллня ЛИПИ т ї І ї хе ЛИ ї : і ї СОКІВ ї Н ї к ФЧХ х ї НІ : З Н : І ї 11 ї Н і ї і ї Н і к "Я х ї І к ги ї ї і Н 1 . Н ж і Н з к У: х ї 1 к ЕН я х ї 3 к У: х ї 3 к У: ї т х ї З Н р хх г. і Н і і ТР пере і Н ДК Птн і : Кт шо і ча т Пи І в. ї 8 НИ ие ИН ше Н го : Ж Ин У СА Шо Н Н НИК НЕЯ ПИЛ КДВи . і т ї Оу КИМ . ї Я І СН ше ТКА ДВКХ - ї й ї с Ум ПОМ И, їх шк : З НЕННЯ ТОК М ШУ Ку У БР тУ АВ ЖК : ї 5 їі НАШУ ШЗ СКК п. тих К г; : НН ЗИ - Ох Боже ЖК ТІ В . . є ЗД В : ї Н МАН: ща - : В, 27 .
З 1. ве; Я Й отих пе І М ЗЕ пох ШИ тах Н В Кук ях УК оевийи. шу, . ж БЕ Ши Я УЖЕ К коре ДИ Дюк, Зі : ТІ ВИЙ кое МАМО ОНИ, НН : І ШО тк, Чи АВ УВК Н ї І А ХК и СО юх У ММ ЗК ї і: З І ПУЕ МИТІ. Мука УВО ХО Н
І 1. ШКО о ООН пк, ЗЕ СО ОВ ї І ооо Н БО ХМ - ПИВА КАХ ОВО ПАСКУ ї Роз І З ТЛ ЕЮ шу Оу ЕКОН Мая зх
Н 1. ОМКЕТХ НОМ дет Ба ТХИАК ХО СКК І І ІН . ее ши ЗХ УКИ КО, УК У ї і: ; і нн й тої КОН о В І її в Дт я н У КОХ КОЗА М ї І і ЕТ Пеудж г СК Х УКХ : І 1: пило ЗАЛУ, ри Вау сх Я І соб ІЗ т. ЛУК ЗНИК й ення Ті ; ОТО КАЖЕЖАИ я а Н Я ЗО з Н
І . З Н її Й Н ТІ ен Н с юю за х СУ пеюююня пух ї і пеня хуя (ЩЕ снення зененнсхввуєтя ЩІ У пняннняя пиши дня У сююююююю ж плввавання ЇХ фулння шини ВУ доня -ч А 4 зе досяя Ем ме У нн, Х она я у не і о сеуєечу Маз. т ГЕ Я дання долити т.і деле її де її дя ї 3 ї ЕЕ Її ї ї ЕЗННИ їі ЕН ЩА і 1: хі їі. . їі
ЕН . їі З ЕЗНЕ їі г х м їі ЕЕ й - їі ЕН 0. . ї ЕН су. - НИ ї ШЕ : Код ильоту В
1. я Ід, ї у 1: й - КИ ел СЕ еК ши, Ех
1 3. Я МИ ди У у ех ЗЕ ВЕчУНКІ ї
51... - НЯ ТВ, КЕ Шок» хі З Й пахло З З. ї ЕЕ НН мене ее уіжими ПОКУЖАЕ ОК Оу 1: - полі ПОЕТ А УК ко, М НЕ НН КОТИК В пл вх с упо. г Ох МТ ЕХ, СУХУ ОБУ ит пе ї форс. н пики Ши. сан ТУ ї ДЕН ядро М ох жу лаюитв з їі ЕЕ ЕК, ПАЛ АК я М ни МО кв МИ ї 1 . ями Ко ех пекли Пк УМ ї ї ЕК с нин МІК, МУЛ. ЕТ пот Моя й ГУ ГЕНА нич я ІА КИЙ Ох сок и її гени й ММ ПМЖ, ІДЕ или ВШ СОН ГИ 3 х ПІ, УЖ дош інт Мак ЩО о кот УКХ ТТ де М З: З ії ї ї ІА Ех пезж У лют ен Сх ОКХ Ух КК 2 І ЕН и Он Си ож ТЕ ТАКИ ТК АСК З її: ние ПОЛО ДИ Толя ОХ ть і Її: - ше ние ОО МЛК хі її: . - . щи ГУ ЕЗШН .
І . ї ї . їі їі їх х, 1 ї пллилинк пллллрля і 3 полаллвляля З І поолаледялтт пАААЛАлАлАА ї леллллАлАлТ й лААААААААЛАЛАЯ Н ПАТ ТТН с «З и Го метою ших ТК ддллллллляля
Фіг. З і ші їх З тт яко що у -щкожо сх ц . ; м х зи Ше» м ц А: 4 х КО ї х ї ве, ї х РЕЖ ї «кю, х х ех Е їх і Е Зх і х ще с є -ї Кз і. и х х Е КУ ї ж хх х. и «й ї К- «5 КЕ де : ! ї х Ох чт, і 5 ші че ; х з. і й хі з х. ї щі -х. х С й х А Що Кк з х ї Й ож и «к У х й ЖІ Ж ря ; СО: ЕІ ; че ее зання з НІ зх х Й х 1 З х че, ра - | ; ее 5 ІЗ ї ї 3 х х Зоо є З ї вк ї ще ї З «У ї х х В ї ї Її х ї ж 5 в Бе Й є ай а | Шк : і ї ї -к ; і ше; ї Ї НІ І ок 3 ї : І че і ; | у
З . | А ж х ї В ї х з ро | Ф ; и я ж же У її х чне ка х І: ї я : « г а Ф х їх Ії ше . ; - і : че У 5 НІ Ж ши «х 3 во І ши ши Ше екечлитя ни ХЕ ит Е У Ї Е че я і шк я ІЗ у х хх Я ї ї ї ІЗ Ї х Е і ! 5 ІЩЕ В ЕЕ ЕЗ її ІЗ Ї ї ї ї ? ї 3 х - ЕЕ Я с - ! в - «- « | ї ОЗ «з в в я в я в г щі ХО Емі хнаміви 9
Фіг. 4
В 8. -ї Ин а І Шк о г Н й : ут ОУ с пт шо
З. нн зп ря : сі де ! ча. а Є:
і. Ф. боже м т Фе пон х. ТЕ Ав У. ще нет ЕН НЕ не їх « Ф Гі ї5 п. а з в о - В : з В 8: ще в 5 о. З
Б. з їх. : х Я о « ше ши и В Шк:
г я. ні : З. чі Фе: У х ші 5, Ще ші 00 З ш 5 ше шин нн Ше; й ж й 8 - ХЕ м: Ж. ша М: чо. З в : КА
Кк. х Я : Бо о ову о іч й КО Ух Стів, о Копані ілнкі 5 «а мія «8 У кі ее чек ще - - (І ХО зі хианіви Мини порив
Фіг. 5
: еч х ов ї ке - Ух тин шк і ж ї х рак - . х о З ї в Гн : КУ з У я і х «зх я : в хх Б і Ф с : че жен хх Бер саше шк ню - 5. у ї 5 Ф у у Ше у у ще чо 3 3 їни ще х 5 че а Х 3 й да ся з Хх 3 -
о. х 5 ГК Я вх чн дж Ж зу, З з ша я м-хе : ! ч. є | | грві ї ї І Бе а Е КЕ - і щ- Е ч | В ї --ножй - ; : ро 2 Е ї че о / і с й 3 х сет - : а Е ке | ге сь т Я сх тех Ще я ке м шк шк Є ах « її Ко ну Ми я х х «г. ; К х У У те ь Ах У ок з М Ух хо 2 - «З и Ж ж ох З я й ї с х х Я че. ль МЕ у ся К хх в Я ій "є і й Ж ох а ї ех я КУ а чна че бе х І с й сем я е т че о ! й І І щ- в в ю вд ож ов не жі хОоК жені хи є,
Фіг. 6
50 хи зей я й | ЩЕ в чі Ф ! | БА 8 в ож ще в Ф і е ВН МЕ ро вннкнх 5 ще Яна ШОЕ Ф ці 5 нн сн Ж Ся ех дош и Ве я с ай о пиши нини що ше КЕ ш Я | Кі Фр й | ху в В. 9. ша В шк ! «т щу ж по - : те Зі ния : : : ік. КОЖ во: о м ми У ще ОДН ШЕ | К ва З т Ж : 95 8 : | «к о ш о | | х м. : Кит : соді 2 в в а (м) хо ві зі, хивііаи 95) німе заоваец
Фіг. 7
- й т : Що : БО гі 5 й 5 З / і ще я іє 5 , |Тк рія ШЕ ЩЕ ї щк шо Як шк ще Ше і ь, ша ще т х а 9 ваш й вк - 1 ек ме . , «г ч - Є ; й -х в У їх е к- У : у не Е о» Е Е їх ! с , о | й ен ноз 4 5 ; Т | Я Е Ше З 3 Х ; : нн ши ще А 7 ! рі ме й ж Ж й и | т, чо ши; чи ше с я | У, я у й й чо ж Ф
Фіг. 8
Є. удень -щ "М Конні нн кА анннн є.
р а. : 2 - : Фе че ; ж га уряду ун НА АНА АнАКх х ук ннннннн КО а ! Мо у ІОВ м Шен а, ж ї х ГУ Ме р не а. ще з. ше : і - шо. 2 хек Б» Е зам і-й Гхз| - ЕКЗ укоси фу од оонтуннняя Ж а неза ВИНИ Боже Гн щі ні ВШ Я 2 Ф й а. ! З
Щ. : щі Н х во ВІ ? дніюдннннннні 5 о й Уют ; я Я й ! ик « І: ЩЕ с
: в. шко є : г е : | х ї ж ї-ш: зн ск У - : в КЕКК нік З У й єм: Ф "ех тб | - ше ці: | х е - е : 5 КУТУ я т 2 о 4 Пе ВЕН Ф ет : ши я В 85 Е. ше КАШ х Ж: й. ще Ге Ш, о Н 3 іс а 5 ОЩШ : в В У. й : шин в ес в Б у Ка рей р З «У - і че рн с (МІ хоК ві ху хивідет ж) ние чесне
Фіг. 9
; о ; за і ово Я жа М ж, Ф; І ВІ Ме Май ; ШЕ ще Фі ж | Ж жі я зав 3. х Кк Кк зм М ї і ї Я ва 1 хх ж я щі. - " у чі це х хї ь ЕВ) ; і че Х х ч ше 3 : Зх а : 5 ЧЕ» вія в У я ше 8 У в ою « І що ши ще е мк т в хе Н ; | я « їх й. Мк її | 2. се су хо жк а ї і : КИ ше м г ж кс А "я Е - ши ши ше; - ск її ще; Е 5 м Ше Що Е 5 ІК ШИ Шо; то виш шк и ще ма - нн ПА ж, я. ме щ 1, в ши Еш ШК г нн ши ше х ШЕУ ї з я ї Її Ж м - ще ЕДДІ МН « 5 Ко ши са ї Б, а х му М хї КЗ ; оно) Техн, ї х і ІЗ х ши | . ія 1 З м щі ШИ З Ф. : з : ШЕ У І ї- ЕЕ МЕ: щ : а и їй о ши кни и ни В НН «Фе - с є з щ 9 й я г м хоК єіху хивійви з,
Фіг. 10 я - их не ша в. : З її й тя : ; Б ра ше ви в РК ня як - ШЕ шк ей ше Шон й) Фе і Б В в Не с У х я ш шк З ці З о о фак Ж зе х З ій Зак Ж» ге! ї ) х п - ВН х ИВИ в ни У. е й а ва: й ван в я о а ШІШІТИ як Ж ЗІШДЛяТ спо Я 5 В ке и а и - щО- : ше ! х В : 5 їй : ще ах с І І: - УК УУ УМ У УУУМ У МУ УМ У УУУХ У УМХ р ШРфопшЖЕеМИ С ІшюТ пішЕ Тости ех ше ЕЕ й й І м : ща : п : Не п п як : те й. ! КЗ ; | 5 « стек Не Пес не ши ни Х. ОВ ня
Ї. заай нн нини Ес - й ; З т Ж ; іс - ; Ж ш : -е З тт ут я -ї-: й я й 5 ЕС Ф ше ща п нн НН а Ко 5 В с й ще ши МЕ т З ж А а : і ГЕ і м « тп : х та :
8. : ' ОН а СОЯ шо ї : мо ЕН В т і- Що не аж Б й хе не ! г є м М м рей - же че - рі (у хо сі ху хивніавий 5 иниче чазінІєоя
Фіг. 11 ня х і ее «і - їі ши ку що форс ве к 2, з є ШЕ Ще ше ещЕ з ї і СЕН, ще вв р м ж ї : їх З: о 1 я Фан виф 15 че ї-е я : що ві : -2 Ф й Е ШЕ 2 ї х й Н і «2 М х Бі і х Ку я ! й мч В і ка а ши ж ЕЕ щей " БО ЕД ще к у ше! Ф з їх КЕ. в вн: І -й дих ї ї З є с. у г 3 в т е А К щ в її щ Е : і я ши ни ше - їй З ще ж -
4. ря вве : У мя щі З ш ще а Ж ще а "ШЕ ще жк ї. х ї й т щі їт5 ЕН Н : З Е ї і ї ч 5 шк ше « ше ! і-й 5 і Ес їж че бе в ЕД че
Я. ще ШК Кк ; Е : 3 : ЕЗ ! Е : й Е Н : ; ШИ і х ше - Її ЕЗШ 5 в ШИ в ь сю ї ї ЕЗ ;; че ї ї ї ої : ї 3 ЕЗ ї ї х їі і чі ох г. « ЧК нен ОО Є « - зе : ях -е Ф рез) зе во ЕК «а І хе іі хишзи
Фіг. 12 ше - В и КК с я : ЕЕ к
І. и я ч в. | З : | г, - - КУТУ МИХ УКХ ХУХУКУх х. р ж 5 й ши ов, У ОА я Я що Ф во ие и 2 я 5 пн М НН Фе ЖЕ а. н. ся щш як те : ж е жк я Б.Я іх Ж оон но Я В ко -е ; Кк: м Я ПЕТ СЕ 7 а и ей ік Ко й 5 с о М нн во; ІТ! НІ Мах куму кою ен ів ЕШ ! З Е | : : ж ПЕК че -- КВ. з и НО че НО нн зе МИТИ и тки ни и и и т ПО под З Нея о, сі | ; «а : у БОКИ ве ча доня в до ж ОО Ж й Щи й. маш а Кодак Кк КК КК КАК Я Ф Зі : -. У Е шо г ка о їх -е ж ЩО СО руУуУУу о 5. -е й дО ППО Я щ 2 а а А Гі є і, І нн я ШК. 5 є Ка я й Га Ух м 2. у щш в. З У ме : у її : ГИ чо щ шин СОКУ : КИТИ ТЕЖ се ко му ка М а. (му ход кряї хивійснм иніче чаония
Фіг. 13 щ ВУ их її 5 МЕУУУТИ ин ПЕКИ З А дені СЕ ЕЕ СОТ в й М ни ШИ сяг ше ШК і ї ПЕК КК КК У КК КК кох кн 8 Кк : і вся ї З - й шо че 7 Е шк з ВУ У їй «о Я БЕ их Я ШЕ х За а їх НВ: ми ни и я СЕМИ пр в х ні В. - ї миня о: с гої еВ ши и В я Кх з ЕЕ ! т. Ед шк їй : ! умо Ф В Ж Ми НВ , В З ми ин ф ЧАК КК КК МК КК АК 5 Н ТУУТУ КУТУ У КУ КУ І и а ау ПЕ што МК є нн и М я че їх : м и ; е СЯ я х ; те. св ! | я З : і й в: | Ка р че: ння х » Е и: 8 - в хе в 5 ші ов У КЕ: ЕЕ: и ин иа я 5 їй й ї щ. НК.
а. що: в ї ; ке, г х ; 3. З 5 В: | » в, Гео | є З : ГУМУ х х : пд 5. - : еВ й Ф Е Ме у 5 з 2 2 2 г (рат ниця ХЮА Н-УЛИ ницих хивАбом ве) ин: зізінце
Фіг. 14
В 05 ва 8 ши - я КО кияни Пр Кк Ф 8 АК е о Мо ке У КЕ є: | Ф ві 5 до пт х и Я в - т в А - Ф е й. шкі НН, ге ши Шах г с К : | Фе КОТ х ОВ У. п Ф Коник 8 нин ее кн МИЙКИ Я т СЕК й,
й. МЕККК Кн кн Кз « : : т |з м шо їі. з» Га ! У Ж т: КУТУ Ух ві : яв В З. се Ж я ВП Ф п 8. і 000 Ки ик Кз - т Ек Гч а Щ нн - У 8 ї І що | Фе Е шо х шо Є ш- че : Кок Кт У «є а а «а в « о ог г і зай -е Я «а (Юм ницих хо є Г-ЄуУ ниця хи 5) ин зехніедя
Фіг. 15 в я М в шишж в ж и є шо иж ш ж шо ж я є а КЕ вив ря я «Фк г вай га з ох ва в Ох а Фе їх в 'ва а. ВА 8 88 8 ; пвнаповаокьй поонеионеняї інаповірАнф поонанонатні т юннашея еннатонтяяши 0 "пеоннерей вннеотонізВао " з КЕ - КІ че Я лад с, їх ба не я в Є
: В. : в - о Ж "Я щі е з І ШЕ ї ки 8 : ж ж шк ШЕ Ши ж ше шк шк: ШИ «00 ЖЕО ННІШе хиНаИІнтОВ бо (3 0 дЕДО НИНиХ ХИНВИЗИКОЮ
Фіг. 16 кн ож жо фен ож т а я з ) ЕЕ я ке | в: шН- Ж а і: . : : х г Ге ху пери лх см Кава ва аа щ ЯМ є т В ж ши ЛИ щ-д ненопит-ниции хивібем ЕХ сх 7» канетиенивия хивієня Єу ря Е в, В. вв, ж ж ж в Ех о -Е ех «о жк | Ге зі | з жіж ж з | а пеексветвенвтнвсьня їх пол нвввввннна ШЕ се ЗЕ - З: З: ХЕ г з в ШЕ ши и ше ее р 6 - - З З щ- ї- изнатни-никцня хивідам сх їх й изнапни»ницих Химия Є п. 0. Ж Ж ж фо фк фо ш х ж ж « «ЕЕ о «о
Фіг. 17
UAA201802157A 2015-08-05 2016-08-05 Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти cd112 (нектин-2, pvrl2), cd155 (pvr) і/або tigit, для застосування в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (гмл) UA125375C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562201461P 2015-08-05 2015-08-05
PCT/EP2016/068726 WO2017021526A1 (en) 2015-08-05 2016-08-05 Immune-checkpoint inhibitors for use in the treatment of blood-borne cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125375C2 true UA125375C2 (uk) 2022-03-02

Family

ID=56801503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802157A UA125375C2 (uk) 2015-08-05 2016-08-05 Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти cd112 (нектин-2, pvrl2), cd155 (pvr) і/або tigit, для застосування в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (гмл)

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20170037133A1 (uk)
EP (1) EP3331915B1 (uk)
JP (1) JP7170532B2 (uk)
CN (1) CN108473572B (uk)
AU (1) AU2016301961B2 (uk)
CA (1) CA2996015A1 (uk)
DK (1) DK3331915T3 (uk)
EA (1) EA039307B1 (uk)
ES (1) ES2861436T3 (uk)
HK (1) HK1249524A1 (uk)
HU (1) HUE053763T2 (uk)
IL (1) IL256874B (uk)
JO (1) JO3620B1 (uk)
LT (1) LT3331915T (uk)
MX (1) MX2018001351A (uk)
MY (1) MY186582A (uk)
PH (1) PH12018500120A1 (uk)
SG (1) SG10202000914VA (uk)
SI (1) SI3331915T1 (uk)
TW (1) TWI719041B (uk)
UA (1) UA125375C2 (uk)
WO (1) WO2017021526A1 (uk)
ZA (1) ZA201708598B (uk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10550173B2 (en) 2015-02-19 2020-02-04 Compugen, Ltd. PVRIG polypeptides and methods of treatment
DK3295951T3 (da) * 2015-02-19 2020-07-20 Compugen Ltd Anti-pvrig-antistoffer og fremgangsmåder for anvendelse
EP3288570A4 (en) 2015-04-29 2018-11-21 Fred Hutchinson Cancer Research Center Modified stem cells and uses thereof
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
US9861621B2 (en) * 2015-06-29 2018-01-09 Biomed Valley Discoveries, Inc. LPT-723 and immune checkpoint inhibitor combinations and methods of treatment
US11098130B1 (en) 2015-08-03 2021-08-24 Tasrif Pharmaceutical, LLC Antibodies and antibody fragments against the CD155 receptor and methods of use thereof
IL296874A (en) 2016-03-01 2022-11-01 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Antibodies specific for the human poliovirus receptor
CN109476751B (zh) 2016-05-27 2024-04-19 艾吉纳斯公司 抗tim-3抗体及其使用方法
MY200602A (en) 2016-07-14 2024-01-04 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against tim3 and uses thereof
MY194032A (en) 2016-08-17 2022-11-09 Compugen Ltd Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof
EA201990591A1 (ru) 2016-09-23 2019-08-30 Фред Хатчинсон Кэнсер Рисерч Сентер Tcr, специфичные к минорному антигену гистосовместимости (h) ha-1, и их применения
CA3044664C (en) 2016-11-30 2022-11-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
SG11201908527SA (en) 2017-03-15 2019-10-30 Hutchinson Fred Cancer Res High affinity mage-a1-specific tcrs and uses thereof
DK3618863T3 (da) 2017-05-01 2023-08-21 Agenus Inc Anti-tigit-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
JP7158416B2 (ja) 2017-05-24 2022-10-21 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗腫瘍免疫応答を改善するための組成物および方法
US11225523B2 (en) 2017-06-01 2022-01-18 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
WO2018229163A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 King's College London Methods of activating v delta 2 negative gamma delta t cells
SG11202000660QA (en) 2017-07-27 2020-02-27 Iteos Therapeutics Sa Anti-tigit antibodies
KR20200041377A (ko) 2017-09-06 2020-04-21 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 Strep-tag 특이적 결합 단백질 및 그 용도
JP7407701B2 (ja) 2017-09-06 2024-01-04 フレッド ハッチンソン キャンサー センター ｓｔｒｅｐタグ特異的キメラ受容体およびその使用
US20210106618A1 (en) 2017-09-06 2021-04-15 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for improving adoptive cell therapy
EP3697435A1 (en) 2017-10-20 2020-08-26 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods of immunotherapy targeting tigit and/or cd112r or comprising cd226 overexpression
WO2019102456A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 University Of Rijeka Faculty Of Medicine Immunotoxins for treating cancer
WO2019109047A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binding proteins specific for 5t4 and uses thereof
WO2019140278A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunotherapy targeting core binding factor antigens
MX2020008795A (es) * 2018-02-28 2020-10-08 Yuhan Corp Anti cuerpos anti tigit y usos de los mismos.
JP2021518104A (ja) * 2018-03-14 2021-08-02 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 操作された細胞、ｔ細胞免疫調節抗体、およびそれらの使用方法
JP7360401B2 (ja) 2018-05-31 2023-10-12 グリコネックス インコーポレイテッド バイアンテナ型ルイスｂおよびルイスｙ抗原に結合する治療抗体
WO2020018964A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for controlled expression of antigen-specific receptors
MX2021001938A (es) 2018-08-22 2021-04-19 Fred Hutchinson Cancer Center Inmunoterapia dirigida a antigenos kras o her2.
CN112638944A (zh) 2018-08-23 2021-04-09 西进公司 抗tigit抗体
CN110511912B (zh) * 2018-08-30 2024-03-22 浙江煦顼技术有限公司 免疫细胞的功能调节
US20240165232A1 (en) 2018-09-24 2024-05-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Chimeric receptor proteins and uses thereof
CA3119188A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Fred Hutchinson Cancer Research Center T cell receptors specific for mesothelin and their use in immunotherapy
CA3121004A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Humabs Biomed Sa Antibodies that neutralize hepatitis b virus and uses thereof
US20220112283A1 (en) * 2019-01-13 2022-04-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Antibodies specific to human nectin-2
WO2020172332A1 (en) 2019-02-20 2020-08-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binding proteins specific for ras neoantigens and uses thereof
CA3132845A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center High avidity wt1 t cell receptors and uses thereof
US20220242955A1 (en) * 2019-07-11 2022-08-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting galectin-9 as a therapeutic strategy for t-cell exhaustion in t-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2021034976A1 (en) 2019-08-20 2021-02-25 Fred Hutchinson Cancer Research Center T-cell immunotherapy specific for wt-1
BR112022003698A2 (pt) 2019-08-29 2022-05-24 Vir Biotechnology Inc Método de tratamento de uma infecção pelo vírus da hepatite b e composição farmacêutica
EP3789485A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 ONK Therapeutics Limited Cellular therapies for cancer
WO2021113831A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Compugen Ltd. Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists
KR20230042023A (ko) 2020-06-24 2023-03-27 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 조작된 b형 간염 바이러스 중화 항체 및 이의 용도
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
CN114163532A (zh) * 2020-09-10 2022-03-11 南京北恒生物科技有限公司 包含新型共刺激结构域的嵌合抗原受体及其用途
WO2022066965A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunotherapy targeting sox2 antigens
WO2022066973A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Immunotherapy targeting pbk or oip5 antigens
TW202222841A (zh) 2020-10-06 2022-06-16 福瑞德哈金森腫瘤研究中心 用於治療表現mage-a1之疾病的組成物及方法
CN112480264B (zh) * 2020-11-27 2022-04-29 山东兴瑞生物科技有限公司 一种以tigit和pd-1为靶点的嵌合抗原受体、car-t细胞及其制备方法
WO2022132836A2 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2022145879A1 (ko) * 2020-12-28 2022-07-07 연세대학교 산학협력단 면역 관문 저해제의 스크리닝 방법
WO2022164805A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Vir Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treating hepatitis b virus infection
AR125753A1 (es) 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
WO2023288281A2 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Fred Hutchinson Cancer Center Chimeric polypeptides
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023161943A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nectin Therapeutics Ltd. Humanized antibodies against nectin-2 and drug conjugates thereof
WO2023178192A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2023230439A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Vir Biotechnology, Inc. Fc-engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
WO1988009344A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Targeted multifunctional proteins
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
KR100508289B1 (ko) 1998-04-21 2005-08-17 마이크로메트 에이지 Ｃｄ１９×ｃｄ３ 특이 폴리펩티드 및 그의 용도
DE69911793T2 (de) 1998-07-28 2004-08-12 Micromet Ag Heterominikörper
EP1481993A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-01 Xerion Pharmaceuticals AG Modulation of the poliovirus receptor function
DK1673398T3 (da) 2003-10-16 2011-04-18 Micromet Ag Multispecifikke, deimmuniserede CD3-bindere
WO2005107799A1 (ja) * 2004-05-06 2005-11-17 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗Necl-5抗体を有効成分として含む癌治療剤
AU2006301492B2 (en) 2005-10-11 2011-06-09 Amgen Research (Munich) Gmbh Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
PE20081456A1 (es) 2006-10-06 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo monoclonal contra nectina 2
WO2008119567A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Micromet Ag Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain
US20110059106A1 (en) * 2008-01-29 2011-03-10 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for modulating a population of myeloid-derived suppressor cells and uses thereof
KR101855381B1 (ko) 2008-04-09 2018-05-09 제넨테크, 인크. 면역 관련 질병의 치료를 위한 신규한 조성물 및 방법
US10981998B2 (en) 2008-10-01 2021-04-20 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
JP2013532153A (ja) * 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US20140234320A1 (en) * 2011-06-20 2014-08-21 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Modulators of 4-1bb and immune responses
US20130078250A1 (en) 2011-08-23 2013-03-28 Oliver Ast Bispecific t cell activating antigen binding molecules
LT2748201T (lt) 2011-08-23 2018-02-26 Roche Glycart Ag Dvigubai specifinė t ląsteles aktyvinantį antigeną surišanti molekulė
KR20150090919A (ko) * 2012-12-04 2015-08-06 온코메드 파마슈티칼스, 인크. 결합제를 사용한 면역요법
AU2014236769B2 (en) 2013-03-15 2018-09-27 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US20140308285A1 (en) 2013-03-15 2014-10-16 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
EP3021869B1 (en) * 2013-07-16 2020-07-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors
AR097648A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Amgen Inc Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide
EP3049440B1 (en) 2013-09-25 2020-03-25 Amgen Inc. V-c-fc-v-c antibody
EP3049442A4 (en) * 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200096A1 (ar) * 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890428A1 (ru) 2018-07-31
AU2016301961B2 (en) 2021-10-07
TW201718002A (zh) 2017-06-01
ZA201708598B (en) 2021-04-28
LT3331915T (lt) 2021-06-10
HUE053763T2 (hu) 2021-12-28
MX2018001351A (es) 2018-05-22
CN108473572B (zh) 2021-10-15
JP2018531215A (ja) 2018-10-25
JO3620B1 (ar) 2020-08-27
US20190077869A1 (en) 2019-03-14
SI3331915T1 (sl) 2021-08-31
US20170037133A1 (en) 2017-02-09
SG10202000914VA (en) 2020-03-30
HK1249524A1 (zh) 2018-11-02
IL256874B (en) 2022-05-01
IL256874A (en) 2018-03-29
TWI719041B (zh) 2021-02-21
EA039307B1 (ru) 2022-01-12
EP3331915A1 (en) 2018-06-13
EP3331915B1 (en) 2021-02-17
DK3331915T3 (da) 2021-05-03
CN108473572A (zh) 2018-08-31
WO2017021526A1 (en) 2017-02-09
AU2016301961A1 (en) 2018-01-18
PH12018500120A1 (en) 2018-07-23
MY186582A (en) 2021-07-28
ES2861436T3 (es) 2021-10-06
CA2996015A1 (en) 2017-02-09
JP7170532B2 (ja) 2022-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125375C2 (uk) Фармацевтична композиція, що містить інгібітор проти cd112 (нектин-2, pvrl2), cd155 (pvr) і/або tigit, для застосування в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу (гмл)
JP2018531215A6 (ja) 血液由来のがんの治療における使用を目的とする免疫チェックポイント阻害物質
JP2022548523A (ja) 癌治療に向けた癌療法とサイトカイン制御療法との組み合わせ
UA118013C2 (uk) Комбінована терапія з використанням антитіла до клаудину 18.2 для лікування раку
UA125818C2 (uk) Химерні рецептори антигенів на основі однодоменних антитіл і способи їх застосування
UA126896C2 (uk) Антитіло, що специфічно зв’язується з pd-1, і спосіб його застосування
UA124417C2 (uk) БІСПЕЦИФІЧНИЙ КОНСТРУКТ АНТИТІЛА, ЩО ЗВ'ЯЗУЄ EGFRvIII І CD3
UA125717C2 (uk) Конструкція антитіла до flt3 і cd3
CN109195990A (zh) 通过靶向糖蛋白a重复优势蛋白(garp)治疗和诊断癌症以及单独或联合提供有效免疫疗法的方法
UA128113C2 (uk) Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування
UA118749C2 (uk) Конструкція антитіла до cdh19 і cd3
CN111201038A (zh) Psgl-1拮抗剂及其用途
UA101945C2 (uk) Лікування злоякісного новоутворення за допомогою бевацизумабу
UA126658C2 (uk) НОВІ АНТИТІЛА ДО SIRPa ТА ВАРІАНТИ ЇХ ТЕРАПЕВТИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
UA126115C2 (uk) Антитіло до gitr
JP6750559B2 (ja) Ａｌｌｅｒｇｉｎ−１アンタゴニストによるがん免疫増強剤
KR20220113951A (ko) 항-ror-2 항체 및 사용 방법
EP4031655A2 (en) Combination cancer therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
EP3490675A1 (en) Gamma delta t cells as a target for treatment of solid tumors
WO2022177995A1 (en) Anti-lair1 antibodies for the treatment of cancer
JP7334249B2 (ja) 敗血症の治療に使用するための初期アポトーシス細胞
US20220363766A1 (en) Compositions and methods for treating cytotoxic t cell resistant tumors
WO2022214681A1 (en) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
JP2024517986A (ja) 抗－ＣＤ３００ｃ抗体を利用した併用療法