UA128113C2 - Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування - Google Patents
Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA128113C2 UA128113C2 UAA202008216A UAA202008216A UA128113C2 UA 128113 C2 UA128113 C2 UA 128113C2 UA A202008216 A UAA202008216 A UA A202008216A UA A202008216 A UAA202008216 A UA A202008216A UA 128113 C2 UA128113 C2 UA 128113C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- rgo
- zeg
- mai
- tug
- guz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 85
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 177
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 137
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 108
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 319
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 194
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 146
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 136
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 124
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 120
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 94
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 83
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 82
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 82
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 81
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 60
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 51
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 47
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 45
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 43
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 37
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 37
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 37
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 36
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 24
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 24
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 claims description 17
- 241000282553 Macaca Species 0.000 claims description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 15
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 claims description 13
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 13
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 12
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 11
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 8
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 claims description 7
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 101000669511 Homo sapiens T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 101100491259 Oryza sativa subsp. japonica AP2-2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 3
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 claims description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005290 uterine carcinosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-bis(2,4,5-trimethylthiophen-3-yl)but-2-enedinitrile Chemical compound CC1=C(C)SC(C)=C1\C(C#N)=C(\C#N)C1=C(C)SC(C)=C1C AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N 0.000 claims description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 2
- 201000002531 Karyomegalic interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000003683 endocervical adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 108700023707 TUG1 Proteins 0.000 claims 4
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 claims 2
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100001231 Caenorhabditis elegans aha-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100492787 Caenorhabditis elegans mai-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511976 Hoya Species 0.000 claims 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 241000321422 Mycteroperca jordani Species 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims 1
- DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N plafibride Chemical compound C1COCCN1CNC(=O)NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010439 plafibride Drugs 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 claims 1
- 244000062645 predators Species 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 25
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 abstract description 23
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 abstract 3
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 abstract 2
- 102000049963 human SIRPA Human genes 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 234
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 122
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 84
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 84
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 78
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 77
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 63
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 42
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 25
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 25
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- -1 Lewy body Proteins 0.000 description 21
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 21
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 16
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 15
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 13
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 13
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 101000802816 Homo sapiens BRD4-interacting chromatin-remodeling complex-associated protein Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 102100035755 BRD4-interacting chromatin-remodeling complex-associated protein Human genes 0.000 description 11
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 11
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 11
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 11
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 9
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 9
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 7
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 7
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 6
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 6
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 5
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 5
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 5
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 5
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 5
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 101710058551 RO-1 Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 5
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVNJKQPHHPMONX-WCCKRBBISA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical group NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N IVNJKQPHHPMONX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001008394 Homo sapiens Nucleobindin-1 Proteins 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 102100027439 Nucleobindin-1 Human genes 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 4
- 101001041541 Romalea microptera RO-1 Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 4
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102000007372 Ataxin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000002785 Ataxin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108010043914 Ataxin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000007368 Ataxin-7 Human genes 0.000 description 3
- 108010032953 Ataxin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102100026565 Ataxin-8 Human genes 0.000 description 3
- 101710147490 Ataxin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000007370 Ataxin2 Human genes 0.000 description 3
- 108010032951 Ataxin2 Proteins 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 3
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010004153 Basal ganglion degeneration Diseases 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 3
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000640899 Homo sapiens Solute carrier family 12 member 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400001156 Medin Human genes 0.000 description 3
- 101800003015 Medin Proteins 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 3
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 3
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 3
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700006666 betaIG-H3 Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 2
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032320 Germ cell tumor of testis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 2
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101710172064 Low-density lipoprotein receptor-related protein Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037658 Parkinson-dementia complex of Guam Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108010012809 Progranulins Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 241000710209 Theiler's encephalomyelitis virus Species 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013968 amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000014450 amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism/dementia complex 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000011892 carcinosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 201000005649 gangliocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 2
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 2
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002918 testicular germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010083528 Adenylate Cyclase Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100049050 Arabidopsis thaliana PVA41 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N Birinapant Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1CC1=C(C2=C(C3=CC=C(F)C=C3N2)C[C@H]2N(C[C@@H](O)C2)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](C)NC)NC2=CC(F)=CC=C12 PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101100518972 Caenorhabditis elegans pat-6 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 102220552535 DNA primase small subunit_E430C_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 101100285408 Danio rerio eng2a gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100285518 Drosophila melanogaster how gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 101150042084 Ido2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000407429 Maja Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028293 Muscle contractions involuntary Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 241001246312 Otis Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241000218180 Papaveraceae Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000001825 Polyoxyethene (8) stearate Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 102000019204 Progranulins Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021688 Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001191185 Sarga Species 0.000 description 1
- 208000018642 Semantic dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001010097 Shigella phage SfV Bactoprenol-linked glucose translocase Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 235000018650 Solanum gilo Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037913 T-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001655798 Taku Species 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019502 Thymic epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000613130 Tima Species 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 101710149792 Triosephosphate isomerase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710195516 Triosephosphate isomerase, glycosomal Proteins 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000405119 Virga Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004598 abnormal eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005310 acidophil adenoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 108010056028 auromycin Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 108010063132 birinapant Proteins 0.000 description 1
- 229950004237 birinapant Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950005852 capmatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013377 clone selection method Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004202 endocervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000002304 esc Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000017750 granulocytic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000055182 human BICRA Human genes 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 102000012427 human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000013408 indirect enzyme-linked immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030309 inherited neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000037038 intracellular mobilization Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008443 lung non-squamous non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000037473 neurodevelopmental disorder with or without autism or seizures Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 201000003077 normal pressure hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 101150087606 smi1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002764 solid phase assay Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/246—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується композиції, яка включає антитіла, наприклад моноклональні антитіла, фрагменти антитіла і т. д., які специфічно зв'язують SIRPA поліпептид, наприклад SIRPA ссавця або людський SIRPA, і застосування таких композицій для профілактики, зниження ризику або лікування індивіда від раку, який потребує такого.
Description
пе 13 Сг ткож
В: ЗДМУ ша: нан шт "АХ пап, 54; ж щКка ша ЖЕ
Зав З о ж ЖОЕЕИК
ЗИ. х ах ї СУК ке кро З мех ХО МЕ копи ши МЕЖ я ПЕОМ в ак ще шах стру ІЕС ХВ
СКК жк ВАН хм КЕНЕ а ВІДНИХ хх ТЯ у ТК сов Е ЕХ ТІВ МСА МВ кв УА ЕЕ КАХ Мис УК ІКЦВу, пяв Ка; ДЕ ЕН, Але пен Поу у кої МУК ТИХ худих ПІШЛИ КХ ММК АХ
Ти; ше ІЕЕ Ук поиее Мем КН щ
Я Ка о я ам МИ кт пад ТИХЕ МЕККА. пон СЕМ лащн " ж МЕД К, ПБИТЖШТМІ ХК ЕК А ОККО - яаянсьх Ж вух динь сет ти вве СБ Ех
БА МЯКІ ФО» ОО ях МВ ДРУК ВН ДЖЕК їх
Я ЯКЕ М УМ 5 пит хо ЖК. пУтОКїВ ох, КК Я ТРК, ххх ОКИМІКУ рт
МВ зх 5 КОМ, пуд» Зно ПК Та ШОЇ. сосни ЩЕУЖУ а а КУБИ 2». КЕКВ ТИМ НН Як;
Крох Ск ж Ви ПУТ КАК т ах МАШІ КО ЗА хе ЕК кролик 8 м ШЕ УТЛО кю КВК СІК МЕ ХК
АЙ І» лм Ж ки ЕЕ ТА жо т тях КВ, . х МИВКАИХ Тл
Се що щі жкище ж ХК МО я ТИМИ пряна ту Фі ПЕКИ
ЗОВ миня ТАЖ ЗЕНІТ Покуття ех ЕХ, п ЄЕС . З пах СМ лк ОТИХ п Ж рух МЕЛИШНУХ - ска ТИМ Мих ІОН ЕБИВ есе ТУ ОН
Е НЕК бах сІретунимю пе ие ХМ ковка МТУ джек со ФІ ОМ ої зх і: . ВЖИ ОК МИЖ НЕ ОЕМ К КК НЯ СЕКТ НАМВ, ї хх
Лк; - ПЕВ ПОТ ЕА У КА силех МЕТИ МЖК
ПЕДдиН ІН СХ Яся Ід я Ех ПУЕ. - т х ЖЖ я ту НА ж АЖ ТИЖ ЖК, т до 7 КЕ ТЕ пил ОПТ М яву ЕЛ ИХ чути ах 1 ях о же СОКУ Ки Ех акта УВІ ЗЕ ОК Ед
РІВ КАСЬВ За ху хх у КЕ ЕЛЕКТ нт ТНК ЕЕ ЕХ
Не м І КАМ йо; чо зх ХЕ ШИК ЯН ххх МКК жено
М жан Кл» ту з хи ША ОА, ХК. ЖЕ коли Я
МЕН ща. у Ж. кукі Ох да плижик, ПА тій АК, тм ОМЕКХ мл
ТевеКВя ЕК пом НЕ вежею Юя ККД ПТН АЖИМ тивів Ж
Жук 7 ОК ТЕХ іо ІНН я ужвжх зве пе омт ОК. соди
Я Ваз, ВУ У УЖ Мои ю ях мом ХОМ ОО
З ВДЕ е пох Ол КОТ Е кою ЗШ У МУК АЛ шен
Са Бе ху пе КУ КУКА ЕЕ ї З емеожнии пн
За та сих. УКЛ ме ВИК їх х ит : ЖЕ манка ТЯ МІВ ОКУ ЗА чия УКВ т
Ж: ЖЕ пока ПЕД Кия ТЕ ПВЕК шко хх МУЖА а
У дщ ПУСК МЧЕ кю МЕМ НЕМ УК Й Кук якої ЖЖ а ШЕ Кале ТОМ БЕК ВИК НУХ зд жа : 7 дир ЛЕК КО КЕШРОВІМХ КД т.
Под о ДВО ВЕК ВЯТ см ож лежні МАК я з
ТОД - ср Ву ЗК ЕОМ ОК ЕКО " ЯН яки У КЕ с ТМ МЕТА УК КІМ : еВ ЄЖ ЕОз ТОК КНЕ шЗБНЕК КВ МУК; Зх В НЯ ЕН мак жк ШУМ ЗК УА УКХ Ер ; авсьК МВ що ги я. пт ОЛЕНУ о КО КК МЖШЕУ ше ТЕН М кій Мена аа ОХ : ту я МЕВТИЖМЕ НЕ ПММ ік КУ Че дала су 5 ХО ГЕ ВКХЕК жи УПАК ях ЕН АВ Юи дим и її з За о КК шк юю ві ОКУ МАУ писк Дума Ал
ВаКаТИ В ие АХ ІІЕВНИК Ох СКК КА ХХХ МОУ ХАІ
ПКмИУ х ЗКУ ЗЕМ АЖ ТІВ ВІКУ УКККИ ие ШЕ ЕАЛюА
МН ій Валя пе ЕЕ Од ККХ ЖЖ УЖ УТА Бо юВ р
Хавне тр ВЕД ЕП И ЖИ. ПКУ КА ко ІМК ЗКУ
І КЕ ши ско ЕК т ХХ уст шок ПЕВ их й « зе к дам ЕВ г о Кк х хх Пес Мет, ВИ пе т МОХ. жом ЛЕВИ щ
ЕД ДУБНА г МАУ м ПА АК Ж т К- ШИХ
ТТ пік їй лет АКА І Моя Не МОТИВИ ж в
У утрені ЕАЕКАС ти ШОВ, МУКИ ій ПОВЕ и п ДИКЕ нок КАСИ со ж ЖК ТК ха ККЗ ТУНУВЕО У
Бе КР ІВ ВКК КА ел ОДА, ЗБЕ, ІУЕОКДНЕ
НЕ дн РИТИ КУ КИТ ща т МЕТ У ТЕ МУК ТД ТИВ дещие «3 ХХ : КТК ІСЕ Ех пе Нет кати ТОК сх кун пики
ІК МЕ чих хе ж ПЕХАЙА МИТИ ТИВ ККУ ХА А ЗКУ в ТИ дж АКТ ПТМ ОКУ ТК я
Мах гі М Кс : оККЕ СУМИ я КЕКВ КМУ
КЕ у ЗИ дж ЕТ не маки Км дом а аж МУК НИХ аж МЕТ ТЕ Ту АГА КК, ех
ОХ ем ох, МДЕ ДИМ М мо ПДМ ТЕКУ ПЕ ОЕМ
КЕНЕ дя. в СУКИ МАМІ фиктов Ми дВК Ки ЕХ ще ИН Б у ле ак т ПНТ ех МжНХ ОЕВ КИТ ок х
М од; ти дске ОК Ж вис ПЕ ЕИЕ НЯ ПЕВ ЯЕНЯ Є дек дк тах МЕМ тт ЕЕ докен «дж х МУ Х ММ яка Ел дн МОЖ КУ ОК МИШКИ пу Зо вн хх мо ден ЗЕМ ТЕ ШЕ КУИНН сви лен М
ТІ МЕ ОТЕ с ям пд «МеТЕТОМ мк уд дЕЖА З КАХ
ЖЕ дике ХЕ ЕК Хе ЗЕ более ж :
МЕТО МИ ВІКУ ІДИ ДК. У ми
ЇВ ТОМУ ПОЕМІ ОКУ ЕК де КР
ОУН; кові КВК СПО КХ п х рерудки тека
З за ка яОЖОДКЕ Ж лю ФОБІЇ ще МЕНТИ ОВ КОТУ ПО ХКх УМ УК
Уванох і окжжа АСК М МОДшКТИ хо Ху чи ЯКУк ХНА ї пе че зи ЖК 7 ПК щк ПЕОЖ: оку КІН ш ЕК МИТІ з Мав; я Я - жовте па МКК ної ТАКУ КОМ ОІВ ем
Міжвтя ЗБщКе Мукж ЗК реж ку она нок реа слежнЕ В вки ча дах пут Мт, пижмо ЕК ГМО ПЕКИ СА гя дат З ПМК мож ПДМ НЕ СУТКИ Ми МІММИ М
ХОВОЛ зав С или МНІМДНЖАМХ я ДМЕ МЕТИ с ХІІ КУ воді тк ВО СУДИ в Ж м шити ях МЕМ КК ле ПАХ
Се сек хе, шк МЕМ КЕ шику прю тах, МКК оба т МУК КМХ ОКА: ВК ЖНЯ В ушу ог ТАВННО 7 в я ще Ех. Ми Ід ОТ А п щА ЖЕК ЖХ перше, жо МЕ ЖИМ. ЕКалК
Є ЗА їх ЗМУСИВ ТЕМА МИХ : шюмя ко х ТЕЖ
ТІ з - МАЕ ЗЕ КщИ аю дивне жау ХІМ КАК Хо жх т площ, ТИЛ, и КДД ОККО мк семи Й
УКХ КЕДИ БОБИ ОКХ УТА їх х лк. МН МТ ТИХ, ВН МЖК ВКА гук ху МІК ІКТ у ОН Ел б пецЕшщХ т. ржжжукнях ЕН скню ДЕК кох ТЕКИ Я т ка ОСП КЕТІ МЕЛЕ КИ п хи ТУ М ЗСУ Е ЖИ ТЕМІ ох - Ту с ЛИХ пит УКХ ЕЛ Жх пов ЕЕ РК их ях хе ТНК т МК - хі і КЕДИ о т
ФиЯ зекЕтя
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У цій заявці заявлений пріоритет до Попередньої заявки на патент США Мо 62/676,813, поданої 25 травня 2018 року, яка включена в цей документ як посилання для будь-якої мети.
СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
Дана заявка містить Список послідовностей, який був представлений в електронному вигляді в форматі АЗСІЇ і включений в цей документ як посилання повністю. Вказана копія
А5СІЇ, створена 14 травня 2019 року, називається 40004-РСТ 5І хі і має розмір 99798 байтів.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується анти-5ІКРА антитіл і терапевтичного застосування таких антитіл.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Фагоцити, такі як макрофаги (МФ) і дендритні клітини (ДК), відрізняють здорові клітини від аномальних за допомогою складного набору рецепторів клітинної поверхні, які модулюють клітинний статус активації, проліферацію і/або ефекторні функції. Багато з цих рецепторів розпізнають різні ліганди, які або маркують небажані клітини для видалення (так звані сигнали «з'їж мене»), або захищають нормальні клітини від руйнування (так звані сигнали «не їж мене»).
У останні роки вісь ЗБІКРа-СО47 стала критичним визначником у програмованому видаленні клітин макрофагами в різних клінічних умовах, починаючи від виживання ракових клітин і закінчуючи успішним енграфтментом трансплантації гемопоетичних клітин. Терапевтичні агенти, що впливають на цей шлях, можуть задовольнити відповідну медичну потребу в полегшенні захворювання, що особливо актуально при багатьох типах раку людини.
ЗІКРа (сигнальний регуляторний білок-ї) належить до 5ІКР сімейства трансмембранних рецепторів, які переважно експресуються в клітинній лінії мієлоїдних клітин (включаючи МФ,
ДК, гранулоцити і т. д.) і характеризуються позаклітинною областю, що містить 2 проксимальні до мембрани ІдС домени і дистальний ДМ домен. Унікальний серед цього сімейства, ЗІК;а містить внутрішньоклітинний цитоплазматичний імунорецепторний тирозиновий інгібувальний мотив (ІТІМ). При перехресному зв'язуванні рецепторів, тирозин-фосфориловані ІТІМ сайти залучають і активують ЗНР фосфатази для негативного регулювання клітинних функцій, таких як фагоцитоз або виділення запального цитокіну. СО47 служить як основний ліганд для 5ІКРа, і його широка експресія в більшості клітинних типів, включаючи ендотеліальні/епітеліальні клітини, лейкоцити і еритроцити, дозволяє передбачити, що він медіює сигнал "не їж мене" для захисту здорових клітин від фагоцитозалежного кліренсу. На підтримку цієї точки зору, декілька досліджень показують, що адоптивне перенесення червоних кров'яних тілець або лейкоцитів від СО47-нокаутованих мишей реципієнтам дикого типу приводить до швидкому кліренсу СО47- дефіцитних клітин. Навпаки, позиційний генетичний аналіз множини штамів мишей з ослабленим імунітетом, які одержують людські гемопоетичні клітини, ідентифікував алель
ЗІК;а у мишей МОЮ як причинний чинник для успішного енграфтменту в моделях ксенотрансплантації. Подальші дослідження показали, що алельний варіант 5ІКРа, який експресується тільки у мишей МОЮ, зберігав здатність зв'язувати людський С0О47, експресований на людських гемопоетичних стовбурових клітинах, і, таким чином, придушувати макрофагозалежне відторгнення трансплантата.
Регульована експресія 5ІКРа і СО047 встановлює механізм гомеостатичного контролю для модулювання активності фагоцитів. Наприклад, апопотозні клітини знижують експресію СО47, щоб сприяти поглинанню резидентними макрофагами, в той час як живі клітини залишаються непошкодженими. Також, запальні стимули, такі як І! Р5, знижують експресію ЗІКРа в макрофагах і дендритних клітинах (ДК) для потенціювання їхньої активації під час запалення.
Однак дисрегуляція експресії БІКРа і 2047 сприяє імунопатологічним захворюванням, як видно при раку. Деякі пухлини значно посилюють експресію СО47 відносно не ракових клітин для того, щоб уникнути механізмів імунологічного нагляду, які звичайно видаляють злоякісні клітини.
Доклінічні дослідження показують, що генетичний нокдаун СО47 в сингенних пухлинних моделях, таких як В1ІбЕ10 меланома, є достатнім для інгібування росту пухлини у імунокомпетентних мишей. Схожі результати спостерігали для колоній людських ракових клітин з нокдауном СО47, трансплантованих імунокомпромісним мишам. Альтернативно, біологічні агенти, які розривають взаємодію 5ІК;а-СО047, такі як анти-СО47 антитіла, також поліпшують кліренс пухлини в мишачих моделях. При об'єднанні з комерційними протипухлинними антигенними антитілами, такими як трастузумаб або ритуксимаб, анти-СО47 антитіла сприяють синергетичному підвищенню протипухлинної відповіді порівняно зі стандартною монотерапією.
Ще, враховуючи повсюдну експресію СО47, анти-СО47 антитіла ризикують тяжким токсичним вантажем через побічні дії, що обмежують їх терапевтичну ефективність. Проте, ці дослідження встановили критичне значення шляху 5ІК;Ра-СО047 в регулюванні мієлоїдних клітин з бо потенційним застосуванням в раковій імунотерапії.
Анти-5ІКРА антитіла раніше були описані в, наприклад, Публікаціях заявок на міжнародний патент МеМе: УУО2018/057669, УУО 2018/026600, УМО 2017/178653, УМ/О2017/068164,
МО2016/063233, МО2016/205042, М/О2015/138600, М/О2013/0956352, М О2009/091547,
МО2009/131453 і МИО2009/046541.
Відповідно, існує потреба в терапевтичних анти-5ІКРА антитілах для лікування захворювань, розладів і станів, пов'язаного з небажаною активністю 5ІКРА.
Всі посилання, що цитуються в цьому документі, включаючи заявки на патенти і публікації, повністю включені в даний опис як посилання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Дане розкриття загалом спрямоване на композиції, які включають антитіла, наприклад, моноклональні, химерні, гуманізовані антитіла, фрагменти антитіл і т. д., які специфічно зв'язують людський ЗІРРА, і способів застосування таких композицій.
Певні аспекти даного розкриття основані щонайменше частково на ідентифікації анти-5ІВРА антитіл з покращеними і/або посиленими функціональними характеристиками (наприклад, відносно анти-5ІКРА антитіла з варіабельною ділянкою важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЗЕО ІЮО Мо: 5, включаючи, наприклад, покращену і/або посилену здатність знижувати поверхневі рівні ІКРА на поверхні клітин, і/або мати покращену і/або посилену кінетику зв'язування, і/або мати покращену і/або посилену КД, і/або мати покращені іМабо посилені значення ЕС5хо. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття мають КД для людського 5ІКРА, який, щонайменше, 2-кратно, щонайменше, 3- кратно, щонайменше, 4-кратно, щонайменше, 5-кратно, щонайменше, б-кратно, щонайменше, 7-кратно, щонайменше, 8-кратно, щонайменше, 9-кратно або, щонайменше, 10-кратно нижче, ніж анти-ЗІКРА антитіло, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 5. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття має КД для людського ЗІКРА менше ніж 6 нМ, менше ніж 5 нМ, менше ніж 4
НМ, менше ніж З нМ, менше ніж 2 нМ, менше ніж 1 нМ, менше ніж 0,9 нМ, менше ніж 0,8 нМ, менше ніж 0,7 НМ, менше ніж 0,6 НМ або менше ніж 0,5 нМ.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття знижують поверхнево-клітинні рівні експресії ЗІКРА іп міго з ЕСвоо, що складає на, щонайменше, близько 2095, щонайменше, близько 3095, щонайменше, близько 4095 або, щонайменше, близько 5095 нижче, ніж анти-ЗІКРА антитіло, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 5. Переважно, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття знижує клітинні рівні ІКРА іп міго з половиною максимальної ефективної концентрації (ЕСво), яка варіюється від близько 0,4 нМ до близько 0,5 нМ. Переважно, анти-5ІЕРА антитіло даного розкриття має константу дисоціації (КД) для людського 5ІКРА, яка варіюється від близько 0,6
НМ до 0,7 НМ.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття зв'язує людський 5БІКРА м1. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття зв'язує людський 5ІКРА м2. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття зв'язує людський ЗІКРВ (5ІКРбета) м3. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття не зв'язує людський 5ІКРВ м1. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь- яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття не зв'язує мишачий
ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття не зв'язує людський 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття зв'язує 5БІКРА яванської макаки. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття не зв'язує ЗБІКРВІ1 яванської макаки. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, анти-5ЗІЕРА антитіло даного розкриття зв'язує ЗІКРА мавпи.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло зв'язує людський 5ІКРА, людський ЗІКРА м1, людський 5ІКРА м2, ЗІКРА яванської 60 макаки, БІКРА мавпи і людський 5ІКРВЗ.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: НМА-НІ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 20; НМЕА-На2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 21; ії НМЕА-
НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮО Мо: 22, 23 і 24.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: НМА-Ї71, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 9; НМК-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 10; ї НМЕ-
ІЇ 3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІЮ Мо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 119.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: НМА-НІ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 20; НМЕА-Н2 що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 21; НМК-
НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІЮ Мо: 22, 23 і 24; НМК-111, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 9; НМК-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ
Мо: 10; ї НМК-1І 3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮ Мо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, щонайменше, на 9095, або, щонайменше, на 9595, або, щонайменше, на 9995 ідентичну послідовності амінокислот, вибраної з ЗЕО ІЮ Мо: 33, 34 і 35.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де
Зо антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, щонайменше, на 9095, або, щонайменше, на 9595, або, щонайменше, на 9995 ідентичну послідовності амінокислот, вибраної з БЕО ІЮ Мо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕК, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо: 27 і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 28.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕК, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІЮ Мо: 29, Мі ЕК2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 30, Мі ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ
Мо: 31 і Мі ЕКА4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 32.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕК, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо: 27 і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 28; і де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕК1, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 29, Мі ЕК2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІЮО Мо: 30, Мі ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 31 і Мі ЕК4, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 32.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення 60 тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮ
Мо: 33, 34 і 35.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО І
Мо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮ
Мо: 33, 34 і 35, і де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІО Мо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить НМА-НІ, НУВ-Н2 і НМЕ-НЗ з антитіла ЗЕ9-1,
ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, З3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, 39-23, 39-24 або 39-25 (як показано в таблиці 8).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить НУВ-І1, НУВ-І2 ї НМК-І3З з антитіла ЗЕ9-1,
ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, З3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, 39-23, 39-24 або 39-25 (як показано в таблиці 7).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить НМА-НІ, НУВ-Н2 і НМЕ-НЗ з антитіла ЗЕ9-1,
ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, З3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, 39-23, 39-24 або 39-25 (як показано в таблиці 8); і де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить НУВ-І1, НМВ-12 і НМЕА-
ІЇЗ з антитіла ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, ЗЕ9-8, З3Е9-9, З3Е9-10, ЗЕ9-11, ЗЕ9- 12, 39-13, ЗЕ9-14, 39-15, З3Е9-16, ЗЕ9-17, 39-18, 39-19, 39-20, ЗЕ9-21, 39-22, 39-23, ЗЕ9- 24 або ЗЕ9-25 (як показано в таблиці 7).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА,, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить НУВ-НІ, НУВ-Н2 їі НМЕ-НУЗ, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить НМА-І1, НУВ-1І2 ї НМЕ-І3, де антитіло містить
НМВ-НІ, НУМВ-Нг, НУВ-НЗ, НУВ-11, НМУВ-12 ї НМК-Ї З з антитіла ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, ЗЕ9-4, ЗЕ9- 5, 3Е9-6, З3Е9-7, 3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, ЗЕ9-11, 39-12, 39-13, 39-14, З3Е9-15, 39-16, ЗЕ9-17,
ЗЕ9-18, 39-19, 39-20, ЗЕ9-21, З3Е9-22, ЗЕ9-23, З3Е9-24 або 3Е9-25 (як показано в таблицях 7 і 8).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕВ, Мн ЕН, Мн, ЕгЗ і Мн ЕКА, де: Мн ЕВІ1 містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ
Мо: 25; Мн ЕН2 містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 26; Мн ЕВАЗ містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Ме: 27; і Мн ЕВ4 містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 28; і/або варіабельна ділянка легкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕВ, Мі ЕНг2, Мі ЕКЗ і Мі ЕКА4, де Мі ЕВІ1 містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо: 29; Мі ЕВ2 містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 30; Мі ЕВЗ містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 31; ії Мі ЕНА містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 32.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де 60 антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 49 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-ЗІКРА антитіло, яке зв'язується 3 людським
ЗІКРА, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 47 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот зХЕО
ІО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 48 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 49 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 53 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 54 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 51 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 52 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 55 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 56 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє виділене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 57 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло є моноклональним антитілом.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло є гуманізованим антитілом.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитілом є Раб, Раб", Рар'-5Н, Е(аб)», Ем або зсЕм фрагмент.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитілом є мультивалентним антитілом.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло стосується класу Ідс, класу ІДМ або класу ІдА.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де бо антитіло стосується класу Ідос і має Ідс1, Ідс2, ІДОЗ або Ідс4 ізотип.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло зв'язується з інгібувальним Ес рецептором. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІІВ (ЕсуйІІВ).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує клітинні рівні ЕСуУКІЇВ.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло має людський або мишачий досі ізотип і містить одне або більше амінокислотних заміщень в Ес ділянці на амінокислотному залишку, вибраному з групи, яка складається з: М297А, 0265А, О270А, 1234А, І235А, п237А, Р2380, І 328Е, Е2330, с2370,
Н2гб80, Р271с, АЗЗОВ, С2265, Сб2295, Е2З3ЗР, 1234М, 1234Е, І235Е, РЗ315, 5267Е, І 328БЕ,
АЗЗОЇ, М252У, 5254Т, Т256Е, М2970, Р2385, Р2З38А, АЗ270, АЗ270, РЗ29А, КЗ322А, 13940 і будь-якого їх поєднання, де нумерація амінокислотних залишків проводиться згідно з нумерацією ЕМ, або містить делецію амінокислоти в ділянці Ес в положенні, що відповідає гліцину 236.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить одне або більше амінокислотних заміщень в Ес ділянці на амінокислотному залишку, вибраному з групи, яка складається з: С1275, І 234А, І 234Е, І235А, І235Е, 5267Е,
КЗ322А, І 328Г, АЗ305, РЗ315, ЕЗ45, Е4300, 5440 і будь-якого їх поєднання, де нумерація амінокислотних залишків проводиться згідно з нумерацією ЕО.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні БІКРА, знижує внутрішньоклітинні рівні БІКРА, знижує загальні клітинні рівні ЗІКРА або будь-яке їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло викликає розкладання ЗІКРА, викликає розщеплення 5ІКРА, викликає інтерналізацію 5ІКРА, викликає скидання 5ІКРА, викликає негативну регуляцію експресії
ЗІКРА або будь-яке їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні БІКРА іп міїго.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні БІКРА іп мімо.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло негативно регулює експресію ЗІКРА в людських моноцитах.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло негативно регулює експресію БІКРА в людських макрофагах.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло негативно регулює експресію БІКРА в людських макрофагах на близько 70- 959.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло має афінність (КД) до людського ЗІКРА менше ніж 6 нМ, менше ніж 5 нМ, менше ніж 4
НМ, менше ніж З нМ, менше ніж 2 нМ, або менше ніж 1 нМ.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло має афінність (КД) до людського 5ІКРА від близько 0,1 НМ до 2 нМ.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло має афінність до людського 5ІКРА з КД, яка, щонайменше, 2-кратно, щонайменше, 3- 60 кратно, щонайменше, 4-кратно, щонайменше, 5-кратно, щонайменше, б-кратно, щонайменше,
7-кратно, щонайменше, 8-кратно, щонайменше, 9-кратно або щонайменше, 10-кратно нижче, ніж афінність до людського 5ІКРА анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Ме: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 5.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні БІКРА м! іп міго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСвзо) від близько 0,05 нМ до 2 нМ або від близько 0,4 нМ близько 0,5 нМ, за даними проточної цитометрії.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні ІКРА іп міго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСзо) від близько 0,05 до 0,20 нМ для людського 5ІКРА м', від близько 0,05 до 0,10 нМ для людського 5ІРРА ма, і/або від близько 0,05 до 1 нМ для 5ІЕРА яванської макаки, за даними проточної цитометрії.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло зв'язується з ОЗ доменом людського 5ІКРА м! з БЕО ІЮО Ме: 1.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло зв'язується з амінокислотними залишками К282, 0284 і 5337 людського 5ІБЕРА мі з
ЗЕО ІЮО Мо: 1.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло підвищує фагоцитоз пухлинних клітин в макрофагах, підвищує фагоцитоз ракових клітин в МІ! макрофагах, підвищує фагоцитоз ракових клітин в М2 макрофагах, негативно регулює СО14 експресію в макрофагах, і/або будь-яке їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
Зо ЗІКРА антитіло поліпшує проліферацію Т клітин.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло блокує взаємодію або зв'язування 5ІКРА з поверхнево-активним білком О (5Р-
В).
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло не блокує взаємодію або зв'язування 5ІКРА з СО47.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло негативно регулює поверхнево-клітинну експресію СОЗ2А/В.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло негативно регулює поверхнево-клітинну експресію СО14.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло поліпшує проліферацію Т клітин без блокування взаємодії ЗІКРУу і СО47.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло стимулює утворення КОБЗ в моноцитах і/або підвищує експресію 1/-8 в моноцитах.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло інгібує ріст пухлини іп мімо.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло знижує кількість СО14- мієлоїдних клітин в периферичній крові і/або підвищує кількість СО14.- мієлоїдних клітин в пухлині.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де бо антитіло зв'язує людський ЗІКРА, але по суті не блокує зв'язування СО47 з ЗІКРА.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло розпізнає перший і другого антигену, де першим антигеном є 5ІВРА і другим антигеном є: (а) антиген, який сприяє транспорту через гематоенцефалічний бар'єр; (Б) антиген, який сприяє транспорту через гематоенцефалічний бар'єр, вибраний з трансферинового рецептора (ТЕ), інсулінового рецептора (НІВ), рецептора інсуліноподібного фактора росту (ІСЕК), білків 1 і 2, зв'язаних з рецептором ліпопротеїнів низької густини (І РЕ-1 і 2) і рецептора дифтерійного токсину; (с) агент, який викликає захворювання, вибраний із пептидів або білків, які викликають захворювання, нуклеїнових кислот, які викликають захворювання, де нуклеїновими кислотами, які викликають захворювання, є антисмислові СОСССС (52С4) РНК експансії повторів, білки, які викликають захворювання, вибирають з амілоїду бета, олігомерного амілоїду бета, амілоїдних бета бляшок, білка-попередника амілоїду або їх фрагментів, Тай, ІАРР, альфа- синуклеїну, ТОР-43, РОЗ білка, Сбоп72 (відкрита рамка зчитування 72 хромосоми 9), С9КАМ білка, білка пріону, РгРбс, хантінгтину, кальцитоніну, пероксиддисмутази, атаксину, атаксину 1, атаксину 2, атаксину З, атаксину 7, атаксину 8, атаксину 10, тілець Леві, передсердного натрійуретичного фактора, острівцевого амілоїдного поліпептиду, інсуліну, аполіпопротеїну АЇ, сироваткового амілоїду А, медину, пролактину, транстиретину, лізозиму, бета 2 мікроглобуліну, гелсоліну, кератоепітеліну, цистатину, легкого ланцюга імуноглобуліну АГ, 5-
ІВМ білка, зв'язаного з повтором не-АТО (КАМ) продуктом трансляції, пептиду дипептидного повтору (ОРК), пептиду гліцин-аланінового (ЗА) повтору, пептидів гліцин-пролінового (СР) повтору, пептидів гліцин-аргінінового повтору (СК), пептидів пролін-аланінового (РА) повтору, убіквітину і пептидів пролін-аргінінового (РК) повтору; і (а) ліганди і/або білки, експресовані на імунних клітинах, де ліганди і/або білки вибирають з
РОТ/РОІ1, 6040, ОХ40, ІСО5, СО28, С0О137/4-188, СО27, СІТВ, РО-І1, СТІ А4, РО-І2, РО-1,
В7-НЗ, В7-Н4, НУМЕМ, /СНТ, ВТ А, СО30, ТІСІТ, МІ5ТА, КІВ, САГ9, ТІМІ, ТІМ3З, ТІМ4, АгАНВ,
ГАСсЗ, 0-5, с02, СО05, с039, СО073 і фосфатидилсерину; і білок, ліпід, полісахарид або гліколіпід, експресований на одній або більше пухлинних клітинах.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло кон'юговане з пептидом, який сприяє транспорту через гематоенцефалічний бар'єр. У деяких варіантах здійснення, пептид вибирають з САМ197, домену трансдукції білка,
ТАТ, 5уп-В, пенетратину, поліаргінінового пептиду, ангіопеп пептиду і АМО1005.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитілом є опсонізуюче антитіло.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитілом є кон'юговане антитіло.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло кон'юговане з маркером, що визначається, токсином або терапевтичним агентом.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло кон'юговане з токсином, вибраним з рицину, А ланцюга рицину, доксорубіцину, даунорубіцину, майтанзиноїду, таксолу, броміду етидію, мітоміцину, етопозиду, тенопозиду, вінкристину, вінбластину, колхіцину, дигідроксіантрациндіону, актиноміцину, дифтерійного токсину, екзотоксину Рзейдотопах (РЕ) А, РЕ40, абрину, ланцюга А абрину, ланцюга А модеццину, альфа сарцину, гелоніну, мітогеліну, ретстриктоцину, феноміцину, еноміцину, курицину, кротину, калихеаміцину, інгібітору Заропага ойісіпайє, глюкокортикоїду, ауристатину, ауроміцину, ітрію, вісмуту, комбрестатину, дуокарміцину, доластатину, сс1065 і цисплатину.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де анти-
ЗІКРА антитіло застосовують в поєднанні з одним або більше антитілами, які специфічно зв'язують білок, який викликає захворювання, вибраний з амілоїду бета, олігомерного амілоїду бета, амілоїдних бета бляшок, білка-попередника амілоїду або їх фрагментів, Таи, ІАРР, бо альфа-синуклеїну, ТОР-43, БОБ білка, Сдогі72 (відкрита рамка зчитування 72 хромосоми 9),
С9КАМ білка, білка пріону, РгРбс, хантінгтину, кальцитоніну, пероксиддисмутази, атаксину, атаксину 1, атаксину 2, атаксину 3, атаксину 7, атаксину 8, атаксину 10, тілець Леві, передсердного натрійуретичного фактора, острівцевого амілоїдного поліпептиду, інсуліну, аполіпопротеїну АЇїЇ, сироваткового амілоїду А, медину, пролактину, транстиретину, лізозиму, бета 2 мікроглобуліну, гелсоліну, кератоепітеліну, цистатину, легкого ланцюга імуноглобуліну
АЇ, 5-ІВМ білка, пов'язаного з повтором не-АТО (КАМ) продуктом трансляції, пептиду дипептидного повтору (ОРК), пептиду гліцин-аланінового (ЗА) повтору, пептидів гліцин- пролінового (СР) повтору, пептидів гліцин-аргінінового повтору (СК), пептидів пролін- аланінового (РА) повтору, убіквітину і пептидів пролін-аргінінового (РЕ) повтору і будь-якого їх поєднання; або з одним або більше антитілами, які зв'язують імуномодулюючий білок, вибраний з групи, яка складається з: РОТ/РОІ 1, СО040, ОХ40, ІСО5, СО28, СО137/4-188, СО27,
СІТА, РО-І 1, СТІ А4, РО-І2, РО-1, В7-НЗ, В7-Н4, НУЕМ, ПСНТ, ВТГА, СО30, ТІСІТ, МІБТА, КІВ,
СА 9, ТІМІ, ТІМЗ, ТІМ4, АгАВ, ГАСЗ, 0-5, 002, СО05, 0039, 2073, ТАЕМІ, ТАЕМ2, СОЗ33, зЗідІес-5, Зідіес-7, Зідіеєс-9, бЗідієс-11, фосфатидилсерину, нуклеїнових кислот, що викликають захворювання, антисмислових БОСССС (5204) РНК експансії повтору і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб профілактики, зниження ризику або лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ІЕРА антитіла за даним розкриттям, тим самим забезпечуючи лікування раку. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, даний винахід представляє спосіб профілактики, зниження ризику або лікування індивіда, що має захворювання, розлад або пошкодження, де захворюванням, розладом або пошкодженням є рак, де спосіб включає введення індивіду терапевтично ефективної кількості анти-5ІВРА антитіла за даним розкриттям, тим самим запобігаючи, знижуючи ризик або забезпечуючи лікування індивіду.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття, де рак вибраний з саркоми, раку сечового міхура, раку мозку, раку грудей, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, раку нирок, раку ниркової миски, лейкозу, раку легень, дрібноклітинного раку легень, меланоми, лімфоми, раку підшлункової залози, раку простати, раку яєчників і фібросаркоми, мультиформної гліобластоми; ниркової світлоклітинної карциноми; адренокортикальної карциноми; уротеліальної карциноми сечового міхура, дифузної В-великоклітинної лімфоми, аденокарциноми легені; аденокарциноми підшлункової залози, нирково-клітинної раку, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, повільно зростаючої В-клітинної лімфоми, агресивної В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (С-лімфоцитарного лейкозу) хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), множинної мієломи, мієлодиспластичних синдромів, мієлопроліферативних новоутворень, інвазивної карциноми молочної залози, плоскоклітинного раку шийки матки, ендоцервікальної аденокарциноми, холангіокарциноми, аденокарциноми товстої кишки, плоскоклітинної карциноми шиї, дифузної В-великоклітинної лімфоми, карциноми стравоходу, плоскоклітинного раку голови і шиї, хромофобного раку нирок, папілярного раку нирки, гліоми нижчого стюпеню злоякісності, печінково-клітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми легені, мезотеліоми, серозної цистаденокарциноми яєчника, аденокарциноми підшлункової залози, феохромоцитоми і парагангліоми, аденокарциноми простати, аденокарциноми прямої кишки, шкірної меланоми, аденокарциноми шлунка, пухлин статевих клітин яєчок, карциноми щитовидної залози, тимоми, ендометріальної карциноми тіла матки, карциносаркоми матки і увеальної меланоми.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття, де спосіб додатково включає введення терапевтичного агента, якого інгібує РОТ, РОІ 1, СО040,
Ооха0, ІСОо5, Сргв, Ср137/4-188, 0027, СІТАВ, СТІ АЯ4, РО-І2, В7-НЗ, В7-Н4., НУЕМ, ПОНТ,
ВТ А, СО30, ТІСІТ, МІЗТА, КІВ, СА 9, ТІМ, ТІМ3, ТІМ4, АгАВ, І АсЗ, ОВ8-5, Ср2, СО5, С039 або СО73. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, терапевтичним агентом є антитіло, яке інгібує РОТ, РОІ 1, 2040, ОХ40, ІСОБ5,
Сбр2г8в, Сбр137/4-188, 0027, СІТВ, СТІ А4, РО-І2, В7-НЗ, В7-Н4., НМЕМ, ПСНТ, ВТ А, СОЗ30, 60 ТІСІТ, МІ5ТА, КІВ, СА 9, ТІМ'1, ТІМ3З, ТІМ4, АгАНВ, І дсЗ, ЮВ-5, 02, СО5, СО39 або СО73.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття, де спосіб включає введення індивіду, щонайменше, одного антитіла, яке специфічно зв'язується з молекулою інгібувальної імунної контрольної точки, і/або однієї або більше стандартних або експериментальних протиракових терапій. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з молекулою інгібувальної імунної контрольної точки, вводять в поєднанні з анти-ЗІЕРА антитілом. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з молекулою інгібувальної контрольної точки, вибирають з анти-РО-11 антитіла, анти-СТІ А4 антитіла, анти-РО-І2 антитіла, анти-РО-1 антитіла, анти-87-НЗ антитіла, анти-В7-НА антитіла і анти-НМЕМ антитіла, анти- В- і Т-тимфоцитарного атенюатора (ВТ А) антитіла, анти-кілерного інгібувального рецептора (КІК) антитіла, анти-СА/ 9 антитіла, анти-ТІМ-1 антитіла, анти- ТІМЗ3 антитіла, анти-ТІМ-4 антитіла, анти-А2АК антитіла, анти-СО39 антитіла, анти-СО73 антитіла, анти-І АС-3 антитіла, анти-фосфатидилсеринового антитіла, анти-СО27 антитіла, анти-СОЗ30 антитіла, анти-ТМЕс антитіла, анти-СОЗ33 антитіла, анти-5ідіеєс-5 антитіла, анти-5ідіес-7 антитіла, анти-бідіес-9 антитіла, анти-бідіеєс-11 антитіла, антагоністичного анти-ТВЕМІ1 антитіла, антагоністичного анти-ТЕЕМ2 антитіла, анти-ТІС|Т антитіла, анти-МміІЗТА антитіла, анти-СО2 антитіла, анти-СО5 антитіла і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, одну або більше стандартних або експериментальних протиракових терапій вибирають з радіотерапії, цитотоксичної хіміотерапії, таргетної терапії, терапії іматинібом, терапії трастузумабом, терапії етанерцептом, терапії адоптивним клітинним перенесенням (АКП), терапії перенесенням химерного антигенного рецептора Т клітини (ХАР-Т), вакцинної терапії і цитокінової терапії.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття, де спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного антитіла, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном, вводять в поєднанні з анти-5ІКРА антитілом. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном, вибирають з анти-СС1 2 антитіла, анти-С5Е-1 антитіла, анти-І|І -2 антитіла і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття, де спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного агоністичного антитіла, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне агоністичне антитіло, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, вводять в поєднанні з анти-5ІКРА антитілом. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, щонайменше, одне агоністичне антитіло, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, вибирають з агоніста анти-СО40 антитіла, агоніста анти-ОХ40 антитіла, агоніста анти-ІСО5 антитіла, агоніста анти-СО28 антитіла, агоністичного анти-ТКЕМІ антитіла, агоністичного анти-ТЕЕМАО антитіла, агоніста анти-СО137/4-188 антитіла, агоніста анти-СО27 антитіла, агоніста анти-глюкокортикоїд-індукованого ТМЕК-спорідненого білка СІТЕ антитіла, агоніста анти-СОЗ3О антитіла, агоніста анти-ВТІА антитіла, агоніста анти-НМЕМ антитіла, агоніста анти-СО2 антитіла, агоніста анти-СО5 антитіла і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє спосіб лікування раку, де спосіб включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття, де спосіб додатково включає введення індивідууму, щонайменше, одному стимулюючому цитокіну. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, один стимулюючий цитокін вибирають з
ІЕМ-а4, ІЕМ-В, 1--1рф, ТМе-а, 1С-6, І -8, СЕР, членів сімейства 1-20, ГІР, ІЕМ-у, ОБМ, СМТЕ, СМ-
СБ, 1-11, 11-12, 11-15, 1-17, 11-18, 1-23, СХСІ110, 11-33, МОСР-1, МІР-1-бета і будь-яке їх 6о0 поєднання.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє виділену нуклеїнову кислоту, що містить послідовність нуклеїнових кислот, яка кодує анти-5ЗІКРА антитіло даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє вектор, який містить виділену нуклеїнову кислоту, що містить послідовність нуклеїнових кислот, яка кодує анти-5ІВРА антитіло даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє виділену клітину-хазяя, що містить вектор, який містить виділену нуклеїнову кислоту, що містить послідовність нуклеїнових кислот, яка кодує анти-5ІКРА антитіло даного розкриття.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє спосіб отримання антитіла, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де спосіб включає культивування клітини-хазяя, що містить вектор, який містить виділену нуклеїнову кислоту, що містить послідовність нуклеїнових кислот, яка кодує анти-5ІКРА антитіло даного розкриття, так, що отримують антитіло. Даний винахід також представляє відновлення антитіла, виробленого клітиною.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить анти-5ІКРА антитіло даного розкриття і фармацевтично прийнятний носій.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На ФІГ. 1 вирівнювана ділянка амінокислотної послідовності позаклітинних доменів людського ЗІКРА варіанту 1 і 5БІКРА білків з різних видів. Записаний відсоток ідентичності демонструє високу гомологію у позаклітинній ділянці. Номери доступу: Р78324 (людський ЗІКРА варіант 1), ХРО15313153 (яванська макака), "АВ51896 (мавпа), 510015 (кролик) і ХРОО5634938 (собака). На ФІГ. 1 описані ЗЕО ІЮ МоМо 59-63, відповідно, в порядку появи.
На ФІГ. 2А перераховані потенційні гуманізовані послідовності варіабельного домену важкого ланцюга анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9. Гуманізована послідовність основана на ІЗНМУЗ- 23701 акцепторній каркасній ділянці і ЗНО4"01 з'єднувальній ділянці. На ФІГ. 2А розкриті ЗЕО
ІЮО МоМо 64-65, 2, 64 і 3-4, відповідно, в порядку появи. На ФІГ. 28 перераховані потенційні гуманізовані послідовності варіабельного домену легкого ланцюга анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9. На
ФІГ. 28 розкриті БЕО ІЮ МоМо 66-67, 5, 66 і 68-70, відповідно, в порядку появи.
На ФІГ. З представлені дані, які показують медійовану антитілом негативну регуляцію
ЗІЕРА на первинних людських макрофагах за допомогою мишачих і гуманізованих анти-БІВРА
ЗЕ9 антитіл.
На ФІГ. 4А представлені дані, які показують залежність медійованої антитілом негативної регуляції рецептора від М-зв'язаного Ес глікану. На ФІГ. 48 представлені дані, які показують залежність медійованого антитілом покращення фагоцитозу пухлинної клітини від М-зв'язаного
Ес глікану.
На ФІГ. 5А представлені дані, які показують варіанти гуманізованого анти-5ІВРА ЗЕ9 Іда4 антитіла, які не змогли викликати фагоцитоз пухлинних клітин. На ФІГ. 58 представлені дані, які показують варіанти гуманізованого анти-5ІКРА ЗЕЗ9 Ідса4 антитіла, які не змогли негативно відрегулювати експресію СО14 на макрофагах.
На ФІГ. 6А показано, що лікування анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9У тідс1і негативно регулює експресію СОЗ2А/В на первинних людських макрофагах. На ФІГ. 6В показано, що лікування анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9 негативно регулює експресію СОЗ2А і СОЗ32В на первинних людських макрофагах.
На ФІГ. 7А представлені дані, які показують, що блокада СОЗ2А/В інгібує медійовану анти-
ЗІКРА антитілом ЗЕ9 негативну регуляцію 5ІКРА на первинних людських макрофагах. На ФІГ. 7В представлені дані, які показують те, що блокада СОЗ2А/В інгібує викликане анти-5ІВРА антитілом ЗЕ9 покращення фагоцитозу пухлинних клітин.
На РІ. 8 представлені дані, що показують, що алотип СОЗ2А впливає на медійовану анти-
ЗІКРА антитілом ЗЕ9 негативну регуляцію 5ІКРА. На ФІГ. 8А показано, що донори 507 і 508 є
СОЗ2А-В/НІ131 гетерозиготними; на ФІГ. 88 показано, що донори 516 і 517 є СОЗ2А-Н/НІ131 гомозиготними.
На ФІГ. 9А-9В представлені дані, що показують, що медійована антитілом негативна регуляція рецептора приводить до розкладання 5ІКРА. На ФІГ. 9А, 5 мкг, 10 мкг і 20 мкг лізату цільних клітин завантажують в ЗЮО5-РАСЕ і піддають імуноблотингу з анти-5ІВРА цитоплазматичним доменом (а-5ІКРАсСІ)). На ФІГ. 98 20 лізату цільних клітин завантажують в
ЗО5-РАСЕ, зондують з а-5ІКРАсСі і анти-5НР2.
На ФІГ. 10А-108 представлені дані порівняння покращення активності фагоцитів різних варіантів Ес анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22. На ФІГ. 10А первинні людські макрофаги обробляють анти-5ІВРА ЗЕ9-22 антитілом на дикому типі людського ЇдДс1 скелета або на людському Ідс1, що несе 5267Е/І 328Е Ес мутації або на антитілі ізотипічного контролю. На ФІГ. 108 первинні людські макрофаги обробляють анти-5ІВРА ЗЕ9-22 антитілом на людському Ідс1 скелеті, який бо несе 5267Е/І 328Е або АЗ3305/Р3315 Ес мутації на антитілі ізотипічного контролю.
На ФІГ. 11А-118 представлені дані порівняння активності фагоцитів різних варіантів Ес анти-ЗІВРА ЗЕ9-22 антитіла відносно анти-СО47 на М1 (ФІГ. 118) і М2 (ФІГ. 11А) макрофагах.
На ФІГ. 12А і ФІГ. 128 представлені дані, які показують, що оброблені анти-5ІКРА антитілом
ЗЕ9-22 макрофаги знижують життєздатність клітин солідної пухлини іп міїго.
На ФІГ. 13А представлені дані порівняння покращення проліферації Т клітини різними варіантами Ес анти-5ІКРА антитіла 39-22 в 2-факторном МІК аналізі. На ФІГ. 138 представлені дані порівняння покращення проліферації Т клітини різними варіантами Ес анти-
ЗІКРА антитіла ЗЕ9-22 і анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-14 порівняно з анти-СО47 Ід04 в 2-факторном
МІ К аналізі.
На ФІГ. 14А представлені дані порівняння покращення проліферації Т клітини різними варіантами Ес анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 відносно анти-СО47 Ідс4 в 1-факторном МІВ аналізі. На ФІГ. 148 показаний типовий графік СКАФ з 1-факторного МІ ЕК аналізу.
На ФІГ. 15А ії ФІГ. 158 представлені дані порівняння покращення виділення ТМЕ різними варіантами Ес анти-ЗІКРА антитіла ЗЕ9-22 | Ро-примованими макрофагами.
На ФІГ. 16 представлені дані, які показують ідентифікацію і візуалізацію "критичних" залишків для анти-5ІЕРА антитіла в моделі людського 5ІКРА.
На ФІГ. 17А-17С представлені дані, які показують дію анти-5ІКРА антитіла З3Е9-22 на інгібування росту пухлини в поєднанні з анти-РО-Ї1 антитілом в синергетичній моделі карциноми товстої кишки миші. На ФІГ. 17А представлені гістограми СКАФ, які показують експресію мишачого СО47 (верхня панель)» і людську СО47 (нижня панель) в диких і сконструйованих колоніях клітин МС38. На ФІГ. 178 представлені дані, які показують криві середнього росту пухлини у пПи5БІВРА/лЛиСО47 ВАС трансгенних мишей, яким підшкірно імплантовані МСЗ38 клітини, сконструйовані для позбавлення експресії мишачого СО47, і які надекспресують людський С047 (МС38-тС047КО/пиСр47 ж). На ФІГ. 17С представлені лінійні графіки кожної окремої тварини в кожній групі лікування з ФІГ. 178.
На ФІГ. 18А-188 представлені дані, які показують кінетику медійованої антитілом негативної регуляції 5ІВРА в мієлоїдних клітинах трансгенних мишей, які мають пухлину ВАС, лікованих підвищуваними дозами анти-5ІКРА антитіла даного розкриття. На ФІГ. 18А представлені дані, які показують відносну зміну в експресії ЗІКРА з плином часу на інфільтруючих пухлину мієлоїдних клітинах. На ФІГ. 188 представлені дані, які показують відносну зміну експресії
ЗІКРА з плином часу на мієлоїдні клітини селезінки.
На ФІГ. 19А показані умови лікування в дослідженні медійованої анти-5ІКРА антитілом негативної регуляції БІВРА у гуманізованих МОС-ЕХІ. мишей, що мають АЗ75 пухлини. На ФІГ. 198 представлені дані, які показують рівень експресії 5БІКРА на людських пухлинних макрофагах як значення СКП (ліва панель) або нормалізовані значення (права панель), пов'язані з лікуванням анти-5ІКРА антитілами даного розкриття.
На ФІГ. 20А-208 показані рівні експресії маркерів М1 макрофагів НІ А-ОК/МНС класу 2 (ФІГ. 20А) і 2086 (ФІГ. 208) на людські пухлинні макрофаги, виділені з гуманізованих МОС-ЕХІ. мишей, що мають АЗ75 пухлини, після лікування анти-5ІКРА антитілами даного винаходу. На
ФІГ. 20А ї ФІГ. 208 представлені дані, які показують експресію НІГА-ОК/МНС класу 2 і СО86, відповідно, у вигляді значень СКП (ліві панелі) або у вигляді нормалізованих значень (праві панелі).
На ФІГ. 21А-21В8 показана негативна регуляція людського ЗІКРА в селезінкових моноцитах (ФІГ. 21А) і моноцитах периферичної крові (ФІГ. 218), виділених у гуманізованих МОС-ЕХІ. мишей, що мають АЗ75 пухлини, пов'язані з введенням анти-5ІКРА антитіл даного винаходу.
На ФІГ. 21А ї ФІГ. 218 представлені дані, які показують експресію людського ІКРА у вигляді значень СКП (ліві панелі) або у вигляді нормалізованих значень (праві панелі).
На ФІГ. 22 представлені дані, які показують медійовану антитілом негативну регуляцію
ЗІЕРА на первинних людських макрофагах різними варіантами Ес анти-5ІВРА ЗЕ9-22 антитіл.
На ФІГ. 23 представлені дані порівняння покращення активності фагоцитів різних варіантів
Ес анти-5ІЕРА антитіла ЗЕ9-22 порівняно з анти-СО47-блокуючими антитілами.
На ФІГ. 24 представлені дані, які показують кількість червоних кров'яних клітин і тромбоцитів у яванських макак, яким вводили контрольне до антитіло, анти-5ІКРА антитіло
ЗЕ9-22 РБ5, анти-5ІКРА антитіло 3Е9-22 Іде4, анти-5ІКРА антитіло ЗЕ9-І052 і анти-5ІВРА антитіло ЗЕ9-22 М5І Е.
Потрібно розуміти, що одна, деякі або всі властивості різних варіантів здійснення, описаних в даному документі, можуть бути об'єднані для формування інших варіантів здійснення даного винаходу. Ці і інші аспекти винаходу стануть очевидними для фахівця в даній галузі. Ці і інші варіанти здійснення винаходу додатково описані в детальному описі, який йде нижче. 60 ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Дане розкриття стосується анти-5ІКРА антитіл (наприклад, моноклональних антитіл); способів отримання і застосування таких антитіл; фармацевтичних композицій, що містять такі антитіла; нуклеїнових кислот, що кодують такі антитіла; і клітин-хазяїв, що містять нуклеїнові кислоти, що кодують такі антитіла.
Методи і процедури, описані або згадані в даному документі, звичайно добре зрозумілі і звичайно використовуються фахівцями в даній галузі із застосуванням традиційної методології, такої як, наприклад, методології, що широко застосовується, описаної в Затюбгоок еї аї.,
МоїІесшіаг Сіопіпод: А І арогаїогу Мапиаї За еайіоп (2001) Сода Зргіпд Нагбог І арогаїюгу Ргезз, Соїй зргіпд Нагброг, М.У.; Сигтепі Ргоїосої5 іп МоїІесціаг Віоіоду (Е.М. А!йзирбеї, еї аї. еав., (2003)); серії
Меїподз» іп ЕпгутоїЇоду (Асадетіс Ргез5, Іпс.): РОК 2: А Ргасіїса! Арргоасп (М.У. МасРпегзоп,
В.О. Натез апа а.В8. Тауїог едв5. (1995)), Напіом/ апа ГІ апе, ед». (1988) Апііїродієв, А І арогагу
Мапциаї апа Апітаї Сеї! Сипйиге (В.І. ЕгезПпеу, ей. (1987)); Оіїдописієоїіде Зупіпевів (М.у. Саї, ед., 1984); МеїШоадз5 іп МоїІесшаг Віоіоду, Нитапа Рге55; СеїІ Віоїоду: А І арогаїогу МоїероокК (9.Е.
Сеїїїв, єд., 1998) Асадетіс Ргевв; Апітаї! Сеї!Ї Сипйиге (В.І. ЕгезНпеу), єд., 1987); Іпітодисійоп о Сеї апа Тіввиє Сийиге (9.Р. Маїнег апа Р.Е. Робетів, 1998) Рієпит Ргез5; СеїЇ апа Тізвиє Сипиге:
Іарогаїогу Ргоседигез5 (А. Юоуїе, 9У.В. Сгіййне і 0.0. МемеїЇ, ед5., 1993-86) У. МПеу апа 5о0п5;
Напаросок ої Ехрегітепіа! Іттипоїіоду (О.М. М/вїг апа С.С. ВіасКмеї!, едв.); Сепе Тгапетег Месіог5 ог Маттаїап СеїїІ5 (У.М. МіПег апа М.Р. Саїпов, єдв., 1987); РСОВ: Те Роїутегазе Саїіп Веасійп, (Миїїв єї аї., єдв., 1994); Ситепі Ргоїосоїв іп Іттипоіоду (У.Е. Соїїдап еї аї., єдв., 1991); Но
РгоїосоЇїв іп Моїесшіаг Віооду (М/Пеу апа 5боп5, 1999); Іттипобріооду (С.А. Чапежау апа Р.
Тгамег5, 1997); Апііїродіе5 (Р. Ріпсп, 1997); Апібодіє5: А Ргасіїса! Арргоасп (0. Сацу., еа., ІВ
Ргез55, 1988-1989); Мопосіопа! Апііродіев: А РгасіїсаІ! Арргоасі (Р. Зперпега апа С. Оеап, едв.,
Охіога Опімегейу Рге55, 2000); О5іпуд Апііродіє5: А І арогаїгу Мапциаї (Е. Нагіоуг апа 0. І апе (Соїа
Зргіпд Нагог І арогаюгу Ргезз, 1999); Тне Апіїродієз (М. 7апейі апа 9. 0. Сарга, єдв., Нагмоса
Асадетіс Рибіїзпег5, 1995); і Сапсег: Ргіпсіріеє5 апа Ргасіїсе ої Опсоїоду (М.Т. Оеміа еї аї., еав.,
У.В. Пірріпсой Сотрапу, 1993).
І. Визначення
Терміни "5БІК;а" або "5ІКР;а поліпептид" або "ЗІКРА" або "5БІКРА поліпептид", що застосовуються тут взаємозамінно, стосуються в даному документі будь-якого природного
Зо ЗІВРА з будь-якого хребетного джерела, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, людина і яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші і пацюки), якщо не указано інакше. У деяких варіантах здійснення, термін охоплює як послідовності дикого типу, так і існуючі в природі варіантні послідовності, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. У деяких варіантах здійснення, термін охоплює "повнорозмірний" необроблений 5ІРРА, а також будь-яку форму ЗІКРА, яку отримують при обробці в клітині. У деяких варіантах здійснення, ЗІКРА є людським 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, послідовністю амінокислот типового БІКРА є
Опіргої під Ме доступу Р78324 від 25 квітня 2018 року. У деяких варіантах здійснення, послідовністю амінокислот типового людського ЗІКРА мі! є ЗЕО ІО Мо: 1. У деяких варіантах здійснення, послідовністю амінокислот типового людського 5ІЕРА м2 є СепВапк САА71403.
Терміни "анти-5ІКРА антитіло", "антитіло яке зв'язується з 5ІКРА" і "антитіло, яке специфічно зв'язує 5БІВРА" стосуються антитіла, яке здатне зв'язувати ЗІКРА з достатньою афінністю так, що антитіло стає корисним як діагностичний і/або терапевтичний агент при націлюванні на 5ІКРА. У одному варіанті здійснення, ступінь зв'язування анти-5ІКРА антитіла з не спорідненим, не-5ІВРА поліпептидом складає менше ніж близько 1095 від зв'язування антитіла з 5ІКРА за даними, наприклад, радіоїмунного аналізу (РІА). У певних варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язується з БІКРА, має константу дисоціації (КД) «1 мкМ, «100 нМ, «10 НМ, «1 НМ, «0,1 нМ, «0,01 нМ або «0,001 нМ (наприклад, 108 М або менше, наприклад від 108 М до 10-33 М, наприклад, від 109 М до 10-33 М). У певних варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло зв'язується з епітопом 5ІКРА, який є консервативним серед 5ІКРА від різних видів.
Що стосується зв'язування антитіла з цільовою молекулою, термін "специфічне зв'язування" або "специфічно зв'язується" або є "специфічним для" конкретного поліпептиду або епітопа на конкретній поліпептидній цілі означає зв'язування, яке помітно відрізняється від не специфічної взаємодії. Специфічне зв'язування може бути виміряне, наприклад, за допомогою визначення зв'язування молекули порівняно зі зв'язуванням контрольної молекули. Наприклад, специфічне зв'язування може бути визначене конкуренцією з контрольною молекулою, яка подібна до цілі, наприклад, надлишком не міченої цілі. У цьому випадку, специфічне зв'язування відмічається, якщо зв'язування міченої цілі з пробою конкурентно інгібується надлишком не міченої цілі.
Термін "специфічне зв'язування" або "специфічно зв'язується 3" або є "специфічним для" конкретного поліпептиду або епітопа на конкретній поліпептидній цілі, в контексті даного 60 документа, може бути показаний, наприклад, молекулою, що має КД для цілі близько будь-
якого 1047 М або нижче, 105 М або нижче, 105 М або нижче, 10- М або нижче, 108 М або нижче, 109 М або нижче, 10-79 М або нижче, 10-! М або нижче, 10-72 М або нижче, або КД в інтервалі від 102 М до 105 М або від 106 М до 1079 М або від 107 М до 109 М. Як буде зрозуміло кваліфікованому фахівцеві, афінність і значення КД зворотно пов'язані. Висока афінність для антигену вимірюється низьким значенням КД. У одному варіанті здійснення, термін "специфічне зв'язування" стосується зв'язування, де молекула зв'язується з конкретним поліпептидом або епітопом конкретного поліпептиду без істотного зв'язування з будь-яким іншим поліпептидом або поліпептидним епітопом.
Термін "імуноглобулін" (Ід) застосовується взаємозамінно з "антитілом" в даному документі.
Термін "антитіло" в даному документі застосовується в найширшому значенні і спеціально охоплює моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, поліспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), включаючи ті, які отримані з, щонайменше, двох інтактних антитіл і фрагментів антитіла настільки, наскільки вони демонструють бажану біологічну активність. "Нативними антитілами" звичайно є гетеротетрамерними глікопротеїнами близько 150000
Дальтонів, які складаються з двох ідентичних легких (17") ланцюгів і двох ідентичних важких
СН") ланцюгів. Кожний легкий ланцюг зв'язаний з важким ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, в той час як множина дисульфідних зв'язків варіюються серед важких ланцюгів різних ізотипів імуноглобуліну. Кожний важкий і легкий ланцюг також має рівномірно розташовані міжланцюгові дисульфідні містки. Кожний важкий ланцюг має на одному кінці варіабельний домен (Мн), за яким йде множина постійних доменів. Кожний легкий ланцюг має варіабельний домен на одному кінці (Мі) і постійний домен на іншому кінці; постійний домен легкого ланцюга співпадає з першим постійним доменом важкого ланцюга, і варіабельний домен легкого ланцюга співпадає з варіабельним доменом важкого ланцюга. Вважають, що конкретні амінокислотні залишки формують інтерфейс між варіабельними доменами легкого ланцюга і важкого ланцюга.
Структура і властивості різних класів антитіл представлені, наприклад, в Вабхіс апа Сііпіса!
Ітітипоіоду, 8Іп Еа., Юапієї! Р. З(Шйез, Авба І. Тег апа Тгівігат Са. Рагвіоми (єдз.), Аррієїоп 8 І апде,
Могуаїк, СТ, 1994, сторінка 71 і розділ 6.
Легкий ланцюг від будь-якого хребетного виду може бути віднесений до одного з двох чітко помітних видів, названих каппа ("к") і лямбда (ХУ), на основі амінокислотних послідовностей їх постійних доменів. Залежно від послідовності амінокислот постійного домену їх важких ланцюгів (СН), імуноглобуліни можуть бути віднесені до різних класів або ізотипів. Існує п'ять класів імуноглобулінів: ІДА, ДО, ІДЕ, Ідс ії (ДМ, що мають важкі ланцюги, позначені альфа (с), дельта (757), епсилон ("є"), гамма (Су і мю (|), відповідно. у і с класи далі діляться на підкласи (ізотипи) на основі відносно незначної різниці в послідовності і функціях СН, наприклад, людина експресує наступні підкласи: Ідс1, Ідс2, дез, ІдсЯ4, ДАТ ї ІдА2. Підодиничні структури і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі і описані загалом, наприклад, в Арраз єї а!., СеПшіаг апа Моїесшаг Іттипо!оду, 4" ва. (М.В. бапаеєгз» Со., 2000). "Варіабельна ділянка" або "варіабельний домен" антитіла, такого як анти-ЗІЕРА антитіло даного розкриття, стосується аміно-кінцевих доменів важкого і легкого ланцюга антитіла.
Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга можуть бути позначені як "Мн" і "Мі", відповідно. Ці домени звичайно є найбільш варіабельними частинами антитіла (відносно інших антитіл того ж класу) і містять антигензв'язувальні сайти.
Термін "варіабельний" стосується того факту, що певні сегменти варіабельних доменів значно відрізняються по послідовності серед антитіл, таких як анти-5ІКРА антитіла даного розкриття. Варіабельний домен медіює антигенне зв'язування і визначає специфічність конкретного антитіла до його конкретного антигену. Однак варіабельність не розподілена рівномірно по всій довжині варіабельних доменів. Навпаки, вона сконцентрована в трьох сегментах, які називаються гіперваріабельні ділянки (НМЕ5) у варіабельних доменах і легкому ланцюгу і важкому ланцюгу. Більш консервативні частини варіабельних доменів називають каркасними ділянками (КД). Кожний з варіабельних доменів нативних важких і легких ланцюгів містить чотири КД ділянки, що в основному приймають конфігурацію бета-пласта, з'єднаних трьох НМК, які утворюють петлі, що з'єднують, і в деяких випадках, утворюють частину структури бета-пласта. НМК в кожному ланцюгу тримаються разом в безпосередній близькості
КД областями і, з НМЕ з іншого ланцюга, сприяють утворенню антигензв'язувального сайту антитіл (див. Кабаї еї аї., Зедоепсев ої Іттипо!одіса! Іпіегевбі, БИ Еайоп, Маїйопаї! Інвійше ої
Неап, Веїпезаа, МО (1991)). Постійні домени не залучені безпосередньо до зв'язування антитіла з антигеном, але демонструє різні ефекторні функції, такі як участь антитіла в антитіло-залежній клітинній токсичності. 60 Термін "моноклональне антитіло" в контексті даного документа стосується антитіла, такого як моноклональне анти-5ІКРА антитіло даного розкриття, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто, окремі антитіла, які складають популяцію, ідентичні за винятком можливих існуючих в природі мутацій і/або пост-трансляційних модифікацій (наприклад, ізомеризацій, амідувань і т .д.), які можуть бути присутніми в незначних кількостях.
Моноклональні антитіла є високо специфічними, будучи спрямованими проти одного антигенного сайту. На відміну від препаратів поліклонального антитіла, які звичайно включають різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло спрямоване проти однієї детермінанти на антигені. У доповнення до їх специфічності, моноклональні антитіла є переважними в тому, що вони синтезовані культурою гібридоми, без домішки інших імуноглобулінів. Модифікатор "моноклональне" означає характер антитіла, як отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл, і не повинен бути витлумачений як такий, що вимагає отримання антитіла яким-небудь конкретним способом. Наприклад, моноклональні антитіла, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути отримані множиною методів, включаючи, наприклад, метод гібридоми, методи рекомбінантної ДНК і методики отримання людських або подібних до людських антитіл у тварин, які мають частину або всі людські імуноглобулінові локуси або гени, що кодують послідовність людського імуноглобуліну.
Наприклад, моноклональні антитіла, що застосовуються відповідно до даного розкриття, можуть бути отримані множиною методик, включаючи, наприклад, технології фагового дисплея (див., наприклад, Сіаскзоп еї аї., Маїиге, 352:624-628 (1991); МагкКз евї аї!., 9. Мої. Віо!. 222:581-597 (1992); 5іани еї аї., у. Мої. Віо!. 338(2): 299-310 (2004); І ве єї аї., У. Мої. Віої. 340(5):1073-1093 (2004); РеПоизе, Ргос. Маї"! Асад. 5сі. ОБА 101(34):12467-472 (2004); апа І ее еї аї., У. Іттипої.
Меїподз 284(1-2):119-132 (2004), метод гібридоми (наприклад, Копіег апО Міївівїп., Майте, 256:495-97 (1975); Ноподовеєї аї., Нубгідота, 14 (3):253-260 (1995), Нагіом/ єї аї., Апіїбоадіе5: А
І арогаїогу Мапиаї, (Соїд ріпа Натог І арогаїюгу Ргез5, 2а єйд. 1988); Наттетгпіно еї аї., іп:
Мопосіопа! Апіїбодієє апа Т-Сеї Нубгідотаз 563-681 (ЕІсемієг, М.М., 1981)), методи рекомбінантної ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4,816,567), технології дріжджового презентування (див., наприклад, МО2009/036379А2; ММО2010105256; М/О2012009568 і Хи еї аї.,
Ргоїєїп Епд. Оев. 5еї., 26(10): 663-70 (2013) і методики отримання людських і подібних до людських антитіл у тварин, які мають частини або всі людські імуноглобулінові локуси або гени, що кодують послідовності людського імуноглобуліну (див., наприклад, МО 1998/24893;. УМО 1996/34096; УХО 1996/33735; МО 1991/10741; дакороміїв єї а!., Ргос. Маї" Асад. 5сі. ОБА 90:2551 (1993); ЧаКороміїб єї аї!., Майте 362:255-258 (1993); Вгпиддетапп есеї аї., Меаг іп Іттипої. 7:33 (1993); патенти США МоМо 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; і 5,661,016;
Магкз сеї а!., Віо/Тесппоіоду 10:779-783 (1992); І опрего еї аі!., Маїште 368:856-859 (1994); Моїтізоп,
Маїйге 368:812-813 (1994); Рівпуліа єї а!., Мате ВіоїесНпої. 14:845-851 (1996); Меибрегдег, Машге
Віотесппої. 14:826 (1996); і | опрегуд апа Низлаг, Іпіегп. Нем. Іттипої. 13:65-93 (1995).
Терміни "повнорозмірне антитіло", "інтактне антитіло" або "цільне антитіло" застосовують взаємозамінно для позначення антитіла, такого як анти-5ІКРА антитіло даного розкриття, в його по суті незайманій формі, на відміну від фрагмента антитіла. Специфічно, цільні антитіла включають антитіла з важкими і легкими ланцюгами, що включають Ес ділянку. Постійні домени можуть бути постійними доменами нативної послідовності (наприклад, постійні домени людської нативної послідовності) або їх варіанти амінокислотної послідовності. У деяких випадках, інтактне антитіло може мати одну або більше ефекторних функцій. "Фрагменти антитіла" стосуються молекули, яка відрізняється від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, яка зв'язує антиген, з яким зв'язане інтактне антитіло.
Приклади фрагментів антитіла включають Рар, Рар', Е(ар)» і Ем фрагменти; діатіла; лінійні антитіла (див. патент США Ме 5641870, приклад 2; 7/араїа єї аї., Реоїєїп Епа. 8(10):1057-1062 (1995)); молекули одноланцюжкового антитіла і поліспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіла.
Папаїновий перевар антитіл, таких як анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, дає два ідентичні антигензв'язувальні фрагменти, які називаються "Бар" фрагментами, і залишковий "Ре" фрагмент, де позначення відображає здатність до легкої кристалізації. Бар фрагмент складається з повного легкого ланцюга разом з доменом варіабельної ділянки важкого ланцюга (Мн) ї першого постійного домену одного важкого ланцюга (СНІ). Кожний Бар фрагмент є одновалентним відносно антигенного зв'язування, тобто, він має один антигензв'язувальний сайт. Пепсинова обробка антитіла дає один великий Е(аб)»2 фрагмент, який приблизно відповідає двом зв'язаним дисульфідом Раб фрагментам, що мають різну антигензв'язувальну активність, а також здатні до перехресного зв'язування антигену. Рар' фрагменти відрізняються від аб фрагментів тим, що мають декілька додаткових залишків на карбокси закінченні СНІ бо домену, що включають один або більше цистеїнів з шарнірної ділянки антитіла. Габ-5Н є позначенням для Рар', в якому цистеїнові залишки постійних доменів несуть три тіольні групи.
Кар) фрагменти антитіла спочатку отримують як пари Рар' фрагментів, які мають шарнірні цистеїни між ними. Інші хімічні поєднання Фрагментів антитіла також відомі.
Ес фрагмент містить карбокси-кінцеві частини обох важких ланцюгів, які тримаються разом дисульфідами. Ефекторні функції антитіл визначаються послідовностями в Ес ділянці, ділянка, яка також розпізнається Ес рецепторами (ЕсЕ) знайдена на певних типах клітин. "Функціональні фрагменти" антитіл, таких як анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, містять частину інтактного антитіла, що звичайно включає антигензв'язувальну або варіабельну ділянку інтактного антитіла, або Ес ділянка антитіла, яке зберігає або має модифіковану здатність до БСК зв'язування. Приклади фрагментів антитіла включають лінійне антитіло, молекули одноланцюжкового антитіла і поліспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл.
Термін "діатіла" стосується маленького фрагмента антитіла, отриманого конструюванням 5Ем фрагментів (див. попередній параграф) з короткими лінкерами (близько 5-10) залишків) між
Мн ії Мі доменами так, що досягається міжланцюжкове, а не внутрішньоланцюжкове спарювання варіабельних доменів, тим самим отримуючи двовалентний фрагмент, тобто фрагмент, що має два антигензв'язувальні сайти. Біспецифічні діатіла є гетеродимерами двох "кросоверних" 5Ем фрагментів, в яких Мн і Мі домени двох антитіл присутні на різних поліпептидних ланцюгах.
У контексті даного документа, "химерне антитіло" стосується антитіла (імуноглобуліну), такого як химерне анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття, в якому частина важкого і/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, отриманих з конкретних видів, або що належать до конкретного класу або підкласу антитіла, а залишок ланцюгії) ідентичні або гомологічні відповідним послідовностям в антитілах, отриманих з інших видів, або що належать іншому класу або підкласу антитіла, а також фрагментах таких антитіл, поки вони демонструють бажану біологічну активність. Химерні антитіла, які представляють інтерес, включають РКІМАТІ2ЛЕЮОФТ антитіла, де антигензв'язувальну ділянку антитіла отримують з антитіла, отриманого, наприклад, імунізацією макак антигеном, що представляє інтерес. У контексті даного документа, "гуманізоване антитіло" застосовують як підвид "химерного антитіла".
Зо "Гуманізовані" форми не-людських (наприклад, мишачих) антитіл, такі як гуманізовані форми анти-5ІКРА антитіл даного розкриття, є химерними антитілами, що містять амінокислотні залишки з не-людських НМК і амінокислотні залишки з людських КД. У певних варіантах здійснення, гуманізоване антитіло буде містити по суті всі зі, щонайменше, одного і, звичайно, двох варіабельних доменів, в яких всі або по суті все НМЕ (наприклад, ОКО) відповідають їм же не-людського антитіла, і всі або по суті все КД відповідають їм же людського антитіла. Гуманізоване антитіло необов'язково може містити, щонайменше, частину постійної ділянки антитіла, отриманого з людського антитіла. "Гуманізована форма" антитіла, наприклад, не-людського антитіла, стосується антитіла, яке пройшло гуманізацію. "Людським антитілом" є таке, яке має амінокислотну послідовність, яка відповідає послідовності антитіла, такого як анти-5ІКРА антитіло даного розкриття, вироблене людиною або отримане із застосуванням будь-якої методики для отримання людського антитіла, як розкрито тут. Це визначення людського антитіла навмисно виключає гуманізоване антитіло, що містить не-людські антигензв'язувальні залишки. Людські антитіла можуть бути отримані із застосуванням різних методик, відомих в даній галузі техніки, включаючи фаг-дисплейні бібліотеки і дріжджі-дисплейні бібліотеки. Людські антитіла можуть бути отримані введенням антигену трансгенній тварині, яка була модифікована для вироблення таких антитіл у відповідь на провокацію антигеном, але ендогенні локуси якого були відключені, наприклад, імунізованої ксеномиші, а також створені за допомогою технології людської В-клітинної гібридоми. Людські антитіла можуть бути отримані із застосуванням різних методик, відомих в даній галузі техніки, включаючи фаг-дисплейні бібліотеки. Ноодепроот апа М/іпіег, У. Мої. Віої., 227:381 (1991);
Магк5 еї аї.,, 9. Мої. ВіоїЇ.,, 222:581 (1991). Також доступні для приготування людських моноклональних антитіл способи, описані у Соїє еї аЇ., Мопосіопа! Апіїродієє апа Сапсег
ТНегару, Аїап НВ. І ів5, р. 77 (1985); Воетег еї аї., У. Іттипої!., 147(1):86-95 (1991). Дивіться також мап РІі)К апа мап де УміпКеї, Сит. Оріп. Рнаптасої. 5:368-74 (2001). Людські антитіла можуть бути отримані введенням антигену трансгенній тварині, яка була модифікована для вироблення таких антитіл у відповідь на провокацію антигеном, але ендогенні локуси якого були відключені, наприклад, імунізованої ксеномиші (див., наприклад, патенти США МоМо 6,075,181 і 6,150,584 відносно технології ХЕМОМОИЗЕ М). Дивіться також, наприклад, Гі еї аї., Ргос. Маг! Асай. 5бі.
БА, 103:3557-3562 (2006) відносно людських антитіл, створених за допомогою технології бо людської В-клітинної гібридоми. Альтернативно, людські антитіла також можуть бути отримані із застосуванням дріжджових бібліотек і способів, описаних в, наприклад, М/О2009/036379А2;
УМО2010105256; ММО20120095658; і Хи еї аї., Ргоївіп Епад. Оев. 5еї., 26(10): 663-70 (2013).
Термін "гіперваріабельна ділянка", "НМК" або "НУ" при застосуванні в даному документі стосується ділянок варіабельного домену антитіла, такого як анти-зЗікРА антитіло даного розкриття, які гіперваріабельні в послідовності і/або утворюють структурно визначені петлі.
Звичайно антитіла містять шість НМЕ; три в Мн (НІ, Н2, НУ) і три в Мі (1, 12, Г3). У нативних антитілах, НЗ і 3 демонструють найбільшу різноманітність шести НУК, і вважається, що НЗ, зокрема, відіграє унікальну роль в наданні високої специфічності антитілам. Існуючі в природі камелідні антитіла, що складаються з тільки важкого ланцюга, є функціональними і стабільними за відсутністю легкого ланцюга.
Множина НУВ трансдиференціювань використовуються і охоплюються тут. У деяких варіантах здійснення, НМК можуть бути ділянками, які визначають комплементарність, Кебота (ОКО) на основі варіабельності послідовності, і найчастіше використовуються (КаБбаї еї аї., зирга). У деяких варіантах здійснення, НМК можуть бути Чотіа ОКО. Чотіа замість цього стосується розташування структурних петель (Споїпіа апа І езК У. Мої. Віої. 196:901-917 (1987)).
В деяких варіантах здійснення, НМК можуть бути АБМ НМК. АБМ НУК представляють компроміс між Кебот ОКО і Чотіа структурними петлями і застосовуються в програмі моделювання АБМ антитіл Охіога МоїіІесціаг5. У деяких варіантах здійснення, НУК можуть бути "контактними" НМК. "Контактні" НМК основані на аналізі доступних складних кристалічних структур. Залишки з кожної з цих НМК вказані нижче.
НУК можуть містити "розтягнуті НМЕ" таким чином: 24-36 або 24-34 (11), 46-56 або 50-56 (12) ії 89-97 або 89-96 (І 3) в Мі і 26-35 (НІ), 50-65 або 49-65 (переважний варіант здійснення) (Н2) і 93-102, 94-102 або 95-102 (НЗ) в Мн. Залишки варіабельного домену пронумеровані згідно з Кабраї еї аї., зирга для кожного з цих визначень розтягнутого НМА. "Каркасними" або "КД" залишками є такі залишки варіабельного домену, які відрізняються від НУК залишків, як визначено в даному документі.
Фраза "нумерація залишків варіабельного домену по ЄШ або Кеботу" або (0076) "нумерація
Зо положень амінокислоти по ЕО або Кеботу" і її варіанти стосуються системи нумерації, що застосовується для варіабельних доменів важкого ланцюга або варіабельних доменів легкого ланцюга компіляції антитіл в ЄЮ або по КаБбаї єї аїЇ., вирга. З застосуванням цієї системи нумерації, актуальна лінійна амінокислотна послідовність може містити меншу кількість або додаткові амінокислоти, які відповідають скороченню або вставці в КД або НУК варіабельного домену. Наприклад, важкий ланцюг варіабельного домену може включати одну амінокислотну вставку (залишок 52а по Кеботу) після залишку 52 Н2 і вставлені залишки (наприклад, залишки 82а, 826 і 82с, і т. д. по Кеботу) після залишку 82 важкого ланцюга КД. Нумерація залишків по
БО або Кеботу може бути визначена для даного антитіла вирівнюванням в ділянках гомології послідовності антитіла зі "стандартної" нумерації послідовності по Кеботу.
Нумерацію системи по Б і Кеботу звичайно застосовують при звертанні до залишку у
Ї0077| варіабельному домені (приблизно залишки 1-107 легкого ланцюга і залишки 1-113 важкого ланцюга) (наприклад, КаБбаї еї аїЇ., зЗедоепсев5 ої Іттипоїодіса! Іпіеге5і. 5 Ей. Рибіїс
Неацй 5егмісе, Маїйопаї! Іпзійшев ої Неайй, ВеШезаа, Ма. (1991)). "Система нумерації по Є або
Кеботу" або "індекс БО" звичайно застосовують відносно залишку в постійній ділянці важкого ланцюга імуноглобуліну (наприклад, індекс Є, описаний у Кабаї еї аї., зирга). "Індекс Є як у
Кебота" стосується нумерації залишків людського ДС1 БО антитіла. Якщо не указано тут інакше, посилання на номери залишків у варіабельному домені антитіл означає нумерацію залишків за системою нумерації Кебота. Якщо не указано тут інакше, посилання на номери залишків в постійному домені антитіла означає нумерацію залишків за системою нумерації ЕО або Кебота (наприклад, див. Публікацію патенту США Мо 2010-280227). "Акцепторною людською каркасною ділянкою" в контексті даного документа є каркасна ділянка, яка містить Мі або Мн каркасну ділянку послідовності амінокислот отримують з каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної ділянки.
Акцепторна людська каркасна ділянка "отримана з" каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної ділянки може містити ту ж його амінокислотну послідовність, або може містити вже існуючі зміни амінокислотної послідовності.
У деяких варіантах здійснення, кількість вже існуючих змін амінокислот становить 10 або менше, 9 або менше, 8 або менше, 7 або менше, 6 або менше, 5 або менше, 4 або менше, 3 або менше або 2 або менше. Якщо вже існуючі зміни амінокислот присутні в Мн, переважно, такі зміни виникають тільки в трьох, двох або одному положенні 71Н, 7ЗН їі 78Н; наприклад, амінокислотними залишками в цих положеннях можуть бути 71А, 73Т і/або 78А. У одному варіанті здійснення, Мі акцепторна людська каркасна ділянка ідентична в послідовності Мі. послідовності каркасної ділянки людського імуноглобуліну або послідовності людської консенсусної каркасної ділянки. "Людською консенсусною каркасною ділянкою" є каркасна ділянка, яка представляє найчастіше існуючі амінокислотні залишки в селекції людських Мі або Мн послідовностей каркасної ділянки імуноглобуліну. Загалом, селекція Мі або Мн послідовностей людського імуноглобуліну походить з підгрупи послідовностей варіабельного домену. Загалом, підгрупою послідовностей є підгрупа як в Кабаї єї аІ., Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипо!одісаї! Іпіегеві, 5
Ед9. Рибіїс Нєеайй 5егуісе, Маїйопаї Іпбійшев ої Неаййп, ВеШезаа, МО (1991). Наприклад, для М, підгрупою може бути підгрупа каппа І, каппа Ії, каппа Ії або каппа ІМ як в Кабаї еї аї., зирга.
Додатково, для Мн, підгрупою може бути підгрупа І, підгрупа Ії або підгрупа І як в Карбаї еї аї., зирга. "Модифікація амінокислоти" в певному положенні, наприклад, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, стосується заміщення або делеції певного залишку або вставки, щонайменше, одного амінокислотного залишку, сусіднього до визначеного залишку. Вставка "сусідня" до визначеного залишку означає вставку в межах одного або двох залишків. Вставка може бути М- кінцевою або С-кінцевою до визначеного залишку. Переважною модифікацією амінокислоти тут є заміщення. "Афінно зрілим" антитілом, таким як афінно зріле анти-5ІВРА антитіло даного розкриття, є антитіло з однією або більше змінами його НУК, які дають покращення афінності антитіла до антигену, порівняно з вихідним антитілом, яке не має таких змін. У одному варіанті здійснення, афінно зріле антитіло має наномолярні або навіть пікомолярні афінності для цільового антигену. Афінно зрілі антитіла отримують методиками, відомими в даній галузі техніки.
Наприклад, Магк5 еї аїЇ. Віо/ГесппоІоду 10:779-783 (1992) описує дозрівання афінності за допомогою перестановки Мк- і Мі-домену. Рандомний мутагенез НМР і/або залишків каркасної ділянки описаний у, наприклад: Ваграз еї аІ. Ргос Маї. Асай. 5сі. ОБА 91:3809-3813 (1994);
Зспієг еї аі. Сепе 169:147-155 (1995); Меп еї аї. У. Іттипої. 155: 1994-2004 (1995); дасквоп еї а. уУ. Іттипої. 154(7):3310-9 (1995); і НамуКіпз еї аї, У. Мої. Віої. 226:889-896 (1992). "Бм' є мінімальним фрагментом антитіла, який містить повний сайт антигенного розпізнавання і зв'язування. Цей фрагмент складається з димера одного домену варіабельної ділянки важкого і легкого ланцюга в тісній не ковалентній асоціації. Зі складання цих двох доменів виходить шість гіперваріабельних петель (3 петлі з кожного, Н і Ї ланцюгів), які використовують амінокислотні залишки для антигенного зв'язування і додають антигензв'язувальну специфічність антитілу. Однак навіть один варіабельний домен (або половина Ем, що містить тільки три НМЕК, специфічні для антигену) має здатність розпізнавати і зв'язувати антиген, хоча з більш низькою афінністю, ніж повний зв'язувальний сайт. "Одноланцюжковими ГУ", які також називаються "5Ему" або "5сЕУу", є фрагменти антитіл, які містять Мн і Мі домени антитіла, з'єднані в один поліпептидний ланцюг. Переважно, 5Ем поліпептид додатково містить поліпептидний лінкер між Мн і М доменами, які дозволяють 5Ем формувати бажану структуру для антигенного зв'язування. "Ефекторні функції" антитіла стосуються біологічної активності, властивої Ес ділянки (нативної послідовності Ес ділянки або варіантної амінокислотної послідовності Ес ділянки) антитіла і варіюються залежно від ізотипу антитіла.
Термін "Ес ділянка" в даному документі застосовують для визначення С-кінцевої ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну, включаючи Ес ділянки з нативною послідовністю і варіантні Ес ділянки. Хоча межі Ес ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну можуть варіюватися, важкий ланцюг Ес ділянки людського ДО звичайно визначають як витягнутий від амінокислотного залишку в положенні Субз226 або від Рго230, до його карбоксильного закінчення. С-кінцевий лізин (залишок 447 згідно з системою нумерації ЕШ) Ес ділянки може бути видалений, наприклад, під час отримання або очищення антитіла або рекомбінантним конструюванням бо нуклеїнової кислоти, що кодує важкий ланцюг антитіла. Отже, композиція інтактного антитіла може містити популяції антитіла з всіма видаленими К447 залишками, популяції антитіла з відсутністю К447 залишків і популяції антитіла, що має суміш антитіл з або без К447 залишку.
Прийнятні Ес ділянки з нативною послідовністю для застосування в антитілах даного розкриття включають людський ІдС1, Ідс2, ДОЗ і досі. "Нативна послідовність Ес ділянки" містить послідовність амінокислот, ідентичну послідовності амінокислот Ес ділянки, знайденій в природі. Нативна послідовність людських Ес ділянок включає нативну послідовність Ес ділянки людського ІДС1 (не-А і А алотипи); нативну послідовність Ес ділянки людського Ід2; нативну послідовність Ес ділянки людського ІдсЗ; і нативну послідовність Ес ділянки людського Ідс4, а також їх варіантів, існуючих в природі. "Варіантна Ес ділянка" містить послідовність амінокислот, яка відрізняється від нативної послідовності Ес ділянки завдяки, щонайменше, одній модифікації амінокислоти, переважно, одному або більше заміщеннями амінокислоти. Переважно, варіантна Ес ділянка має, щонайменше, одне заміщення амінокислоти порівняно з нативною послідовністю Ес ділянки або з Ес ділянкою вихідного поліпептиду, наприклад, від близько одного до близько десяти амінокислотних заміщень і, переважно, від близько одного до близько п'яти амінокислотних заміщень в нативній послідовності Ес ділянки, або в Ес ділянці вихідного поліпептиду.
Варіантна Ес ділянка в даному документі переважно має, щонайменше, близько 8095 гомологію з нативною послідовністю Ес ділянки і/або з Ес ділянкою вихідного поліпептиду, і найбільш переважно, щонайменше, близько 9095 гомологію з ними, більш переважно, щонайменше, близько 9595 гомологію з ними. "Ре рецептор" або "БсК" описує рецептор, який зв'язується з Ес ділянкою антитіла.
Переважним ЕсСК є нативна послідовність людського БСК. Більше того, переважний ЕсК є таким, який зв'язує дО антитіло (гамма рецептор) і включає рецептори підкласів ЕСУКІ, ЕсуКІЇ! ї
ЕсСУуКІІ, включаючи алельні варіанти і альтернативно сплайсовані форми цих рецепторів, ЕсуКІЇ рецептори включають ЕсукПА ("активувальний рецептор") і ЕСуУКІІВ Сінгібувальний рецептор"), які мають однакові амінокислотні послідовності, які відрізняються насамперед їх цитоплазматичними доменами. Активувальний рецептор ЕсСуКкІА містить імунорецепторний тирозиновий активаційний мотив (ІТАМ") в його цитоплазматичному домені. Інгібувальний рецептор ЕсСуКІіІВ містить імунорецепторний тирозиновий інгібувальний мотив (ІТІМ") в його
Зо цитоплазматичному домені. Інші ЕсК5, включаючи ті, які будуть ідентифіковані в майбутньому, охоплюються терміном "БСК" в даному документі. БСК також можуть підвищувати період напівжиття антитіл в сироватці.
Зв'язування з ЕсКп іп мімо і період напівжиття в сироватці людських ЕсКп високоафінних зв'язувальних поліпептидів може аналізуватися, наприклад, у трансгенних мишей або в трансфікованих людських колоніях клітин, які експресують людський ЕсКп, або у приматів, яким введені поліпептиди, що мають варіантну Ес ділянку. У М/О 2004/42072 (Ргевіа) описані варіанти антитіла з покращеним або погіршеним зв'язуванням з ЕсК5. Дивіться також, наприклад, Зпієїаз еї аї!., у. Віої. Спет. 9(2):6591-6604 (2001).
У контексті даного документа, "відсоток (95) ідентичності амінокислотної послідовності" і "гомологія" відносно послідовності пептиду, поліпептиду або антитіла, стосується відсотка амінокислотних залишків в кандидатній послідовності, яка ідентична амінокислотним залишкам в певній послідовності пептиду або поліпептиду, після вирівнювання послідовностей і гепів, що вводять, при необхідності, для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовності і не розглядаючи будь-які консервативні заміщення як частину ідентичності послідовності.
Вирівнювання для цілей визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності може бути досягнуте різними шляхами, які знаходяться в межах компетенції в даній галузі техніки, наприклад, із застосуванням загальнодоступних комп'ютерних програм, таких як ВГА5Т,
ВІ АБ5Т-2, АГІСМ або МЕСАГІСМ М (ОМА5ЗТАК). Фахівець в даній галузі техніки зможе визначити відповідні параметри для вимірювання вирівнювання, включаючи будь-які алгоритми, відомі в даній галузі техніки, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей.
Термін "конкурувати" при застосуванні в контексті антитіл (наприклад, нейтралізуючих антитіл), які конкурують за один і той же епітоп, означає конкуренцію між антитілом за даними аналізу, в якому тестоване антитіло запобігає або інгібує (наприклад, знижує) специфічне зв'язування посилальної молекули (наприклад, ліганду або посилального антитіла) із загальним антигеном (наприклад, 5БІКРА або його фрагментом). Множина типів аналізів конкурентного зв'язування може застосовуватися для визначення того, чи конкурує антитіло з іншим, наприклад: твердофазний прямий або непрямий радіоіїмуноаналіз (РІА), твердофазний прямий або непрямий ферментний імуноаналіз (ФІА), конкурентний сендвіч-аналіз (див., наприклад, 60 еанії еї аї., 1983, Меїнодв» іп Епгутоіоду 9:242-253); твердофазний прямий біотин-авідиновий
ФІА (див., наприклад, КігКіапа еї аї., 1986, 9. Іттипої!. 137:3614-3619), твердофазний аналіз з прямим міченням, твердофазний сендвіч-аналіз з прямим міченням (див., наприклад, Нагіох/ апа І апе, 1988, Апііродіє5, А ІГарогаїгу Мапиаї, Соїа 5ргіпд Нагрог Рге55); твердофазний РІА з прямим міченням із застосуванням 1-125 мітки (див., наприклад, Могеї єї аї., 1988, Мо!ес.
Іттипої. 25:7-15); твердофазний прямий біотин-авідиновий ФІА (див., наприклад, Спецйпо, еї а!., 1990, Мігоїюду 176:546-552); і РІА з прямим міченням (МоЇІдеппнацег еї аї., 1990, 5сапа. 5.
Ітітипої. 32:77-82). Звичайно такий аналіз включає застосування очищеного антигену, зв'язаного з твердою поверхнею або клітинами, які несуть будь-яке з не міченого тестованого антитіла і міченого посилального антитіла. Конкурентне інгібування вимірюють через визначення кількість міток, зв'язаних з твердою поверхнею або клітинами в присутності тестованого антитіла. Звичайно тестоване антитіло присутнє в надлишку. Антитіла, ідентифіковані конкурентним аналізом (конкуруючі антитіла) включають антитіла, що зв'язуються з тим же епітопом, що і посилальне антитіло, і антитіла, що зв'язується з сусіднім епітопом, досить близьким до епітопу, зв'язаному посилальним антитілом для виникнення просторового ускладнення. Додаткові подробиці, що стосуються способів визначення конкурентного зв'язування, представлені в даному документі. Звичайно, якщо конкуруюче антитіло присутнє в надлишку, воно буде інгібувати (наприклад, знижувати) специфічне зв'язування посилального антитіла із загальним антигеном на, щонайменше, 2095, З09о, 40905, 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9595, 97,595 або близько 10095.
У контексті даного документа, "взаємодія" між ІКРА поліпептидом і другим поліпептидом охоплює, без обмежень, взаємодію білок-білок, фізичну взаємодію, хімічну взаємодію, зв'язування, ковалентне зв'язування і іонне зв'язування. У контексті даного документа, антитіло "Інгібує взаємодію" між двома поліпептидами, якщо антитіло розриває, знижує або повністю виключає взаємодію між двома поліпептидами. Антитіло даного розкриття "інгібує взаємодію" між двома поліпептидами, якщо антитіло зв'язується з одним з двох поліпептидів. У деяких варіантах здійснення, взаємодія може бути інгібована на, щонайменше, близько будь-якого з 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9595, 97,595 і/або близько 10095.
Термін "епітоп" включає будь-яку детермінанту, здатну бути зв'язаною антитілом. Епітоп є ділянкою антигену, яка зв'язана антитілом, яке вражає цей антиген, і якщо антигеном є поліпептид, включає певні амінокислоти, які безпосередньо контактують з антитілом.
Найчастіше, епітопи розташовані на поліпептидах, але в деяких випадках, можуть бути розташовані на інших типах молекул, таких як нуклеїнові кислоти. Епітопні детермінанти можуть включати хімічно активні поверхневі угрупування молекул, таких як амінокислоти, бічні ланцюги цукру, фосфорильні або сульфонільні групи, і можуть мати певні тривимірні структурні характеристики, і/або певні характеристики заряду. Звичайно, антитіла, специфічні для конкретного цільового антигену, будуть переважно розпізнавати епітоп на цільовому антигені в складній суміші поліпептидів і/або макромолекул. "Агоністичним" антитілом або "активувальним" антитілом є антитіло, яке викликає (наприклад, підвищує) одну або більше активностей або функцій антигену після зв'язування антитіла з антигеном. "Антагоністичним" антитілом або "блокувальним" антитілом або "інгібувальним" антитілом є антитіло, яке знижує, інгібує і/або виключає (наприклад, знижує) антигенне зв'язування одного або більше лігандів після зв'язування антитіла з антигеном, і/або знижує, інгібує і/або виключає (наприклад, знижує) одну або більше активностей або функцій антигену після зв'язування антитіла з антигеном. У деяких варіантах здійснення, антагоністичні антитіла або блокувальні антитіла або інгібувальні антитіла по суті або повністю інгібують антигенне зв'язування з одним або більше лігандами і/або одну або більше активностей або функцій антигену. "Виділеним" антитілом, таким як виділене анти-5ІКРА антитіло даного розкриття, є таке, яке було ідентифіковане, відділене і/або відновлене з компонента його продуктивного середовища (наприклад, природно або рекомбінантно). Переважно, виділене антитіло не має асоціації зі всіма іншими контамінантними компонентами з його продуктивного середовища. Контамінантні компоненти з його продуктивного середовища, є продуктами, які звичайно будуть втручатися в дослідницьке, діагностичне або терапевтичне застосування антитіла, і можуть включати ферменти, гормони і інші білкові або не білкові розчинені речовини. У переважних варіантах здійснення, антитіло буде очищене: (1) до більше ніж 9595 масових антитіла за даними, наприклад, методу Лоурі, і в деяких варіантах здійснення, до більше ніж 9995 масових; (2) до ступеня, достатнього для отримання, щонайменше, 15 залишків М-кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності за допомогою застосування секвенатора з обертовим стаканом, або (3) гомогенності із застосуванням 505-РАСЕ в не відновлювальних або відновлювальних бо умовах із застосуванням кумасі синього або, переважно, сріблянки. Виділене антитіло включає антитіло іп 5йи в межах рекомбінантних Т-клітин оскількию, щонайменше, один компонент природного середовища антитіла не буде бути присутнім. Звичайно, однак, виділений поліпептид або антитіло буде отримане із застосуванням, щонайменше, однієї стадії очищення. "Виділеною" молекулою нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло, таке як анти-5ІВРА антитіло даного розкриття, є молекула нуклеїнової кислоти, яка ідентифікована і відділена зі, щонайменше, однієї контамінантної молекули нуклеїнової кислоти, 3 якою вона звичайно асоційована в навколишньому середовищі, в якому її отримують. Переважно, виділена нуклеїнова кислота не має асоціації зі всіма компонентами, асоційованими з продуктивним середовищем. Виділені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують поліпептиди і антитіла в даному документі, мають форму, відмінну від форми або набору, в якому вони знаходяться в природі. Виділені молекули нуклеїнової кислоти тому відрізняються від нуклеїнових кислот, що кодують поліпептиди і антитіла в даному документі, існуючі в клітинах в природі.
Термін "вектор" в контексті даного документа стосується молекули нуклеїнової кислоти, здатної переносити іншу нуклеїнову кислоту, з якою він зв'язаний. Одним типом вектора є "плазміда", яка стосується кільцевої дволанцюжкової ДНК, в яку можуть бути ліговані додаткові сегменти ДНК. Іншим типом вектора є фаговий вектор. Іншим типом вектора є вірусний вектор, де додаткові сегменти ДНК можуть бути ліговані у вірусний геном. Певні вектори здатні до автономної реплікації в клітині-хазяїні, в яку вони введені (наприклад, бактеріальні вектори, що мають бактеріальне походження реплікації, і епісомні вектори ссавців). Інші вектори (наприклад, не епісомні вектори ссавців) можуть бути інтегровані в геном клітину-хазяя і, тим самим, реплікуються разом з геномом хазяя. Більше того, певні вектори здатні спрямовувати експресію генів, з якими вони функціонально зв'язані. Такі вектори називають в даному документі "рекомбінантні вектори експресії" або просто "вектори експресії". Загалом, вектори експресії, що застосовуються в методах рекомбінантної ДНК, часто мають форму плазмід. У даному описі, "плазміда" і "вектор" можуть застосовуватися взаємозамінно, оскільки плазміда є найчастіше використовуваною формою вектора. "Полінуклеотид" або "нуклеїнова кислота" що застосовуються тут взаємозамінно, стосуються полімерів нуклеотидів будь-якої довжини і включають ДНК і РНК. Нуклеотидами
Зо можуть бути деоксирибонуклеотиди, рибонуклеотиди, модифіковані нуклеотиди або основи, і/або їх аналоги, або будь-який субстрат, який може бути введений в полімер за допомогою ДНК або РНК полімерази або за допомогою синтетичної реакції. "Клітина-хазяїн" включає окрему клітину або клітинну культуру, яка може бути або є реципієнтом для вектора(ів) для введення полінуклеотидних вставок. Клітини-хазяї включають потомство однієї клітини-хазяя, і потомство не обов'язково може бути повністю ідентичним (по морфології або в комплементі геномної ДНК) з оригінальною вихідною клітиною завдяки природній, випадковій або навмисній мутації. Клітина-хазяїн включає клітини, трансфіковані іп мімо полінуклеотидом(ами) даного винаходу. "Носії" в контексті даного документа включають фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти або стабілізатори, які нетоксичні для клітини або ссавця, що піддається їх впливу у використовуваних дозуваннях і концентраціях. Часто фізіологічно прийнятним носієм є водний рН-буферний розчин. Приклади фізіологічно прийнятних носіїв включають буфери, такі як фосфат, цитрат і інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту; низькомолекулярний (менше близько 10 залишків) поліпептид; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди і інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТК; цукрові спирти, такі як маніт або сорбіт; солетвірні протиіїони, такі як натрій; і/або неїіонні поверхнево-активні речовини, такі як ТУМЕЕМ "М, поліетиленгліколь (ПЕГ) і РГІОКОМІС5 "М,
У контексті даного документа, термін "профілактики" включає забезпечення профілактики відносно виникнення або рецидиву конкретного захворювання, розладу або стану у індивіда.
Індивід може бути схильний до, бути сприйнятливий до конкретного захворювання, розладу або стану, або бути схильним до ризику розвитку такого захворювання, розладу або стану, але ще не мати діагностованого захворювання, розладу або стану.
У контексті даного документа, індивід "схильний до ризику" розвитку конкретного захворювання, розлади або стан може мати або не мати захворювання, що виявляється, або симптомів захворювання і може виявляти або не виявляти захворювання, що виявляється, або симптомів захворювання до способів лікування, описаних в цьому документі. «Схильність ризику» означає, що у людини є один або кілька чинників ризику, які є вимірюваними 60 параметрами, які корелюють з розвитком конкретного захворювання, розладу або стану, як відомо в даній галузі. Індивід, що має один або кілька з цих чинників ризику, має вищу імовірність розвитку конкретного захворювання, розладу або стану, ніж індивід без одного або кількох з цих чинників ризику.
У контексті даного документа, термін "лікування" стосується клінічного втручання, призначеного для зміни природного курсу індивіда, що піддається лікуванню, протягом курсу клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають зниження швидкості прогресування, покращення або пом'якшення патологічного стану і ремісію або покращення прогнозу конкретного захворювання, розладу або стану. Індивіда успішно «лікують», наприклад, якщо один або кілька симптомів, пов'язаних з конкретним захворюванням, розладом або станом, пом'якшені або усунені. "Ефективна кількість" стосується, щонайменше, кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного або профілактичного результату. Ефективна кількість може бути забезпечена за одне або кілька введень. Ефективна кількість в даному документі може варіюватися залежно від таких чинників, як хворобливий стан, вік, стать і вага індивіда і здатність лікування викликати бажану відповідь у індивіда.
Ефективною кількістю також є кількість, в якій будь-який токсичний або шкідливий ефекти лікування переважуються терапевтично корисними ефектами. Для профілактичного використання корисні або бажані результати включають такі результати, як усунення або зниження ризику, зменшення тяжкості або відстрочка початку захворювання, включаючи біохімічні, гістологічні і/або поведінкові симптоми захворювання, його ускладнення і проміжні патологічні фенотипи, що виявляються під час розвитку хвороби. Для терапевтичного використання корисні або бажані результати включають клінічні результати, такі як зменшення одного або кількох симптомів, викликаних захворюванням, підвищення якості життя людей, які страждають на це захворювання, зниження дози інших лікарських засобів, необхідних для лікування захворювання, посилення ефекту іншого лікарського засобу, наприклад, через націлювання, сповільнення прогресування захворювання і/або продовження виживаності.
Ефективна кількість лікарського засобу, сполуки або фармацевтичної композиції являє собою кількість, достатню для здійснення профілактичного або терапевтичного лікування прямо або опосередковано. Як розуміється в клінічному контексті, ефективна кількість лікарського засобу,
Зо сполуки або фармацевтичної композиції може бути досягнута або не досягнута в поєднанні з іншим лікарським засобом, сполукою або фармацевтичною композицією. Таким чином, "ефективну кількість" можна розглядати в контексті введення одного або кількох терапевтичних агентів, і можна вважати, що один агент вводиться в ефективній кількості, якщо в поєднанні з одним або кількома іншими агентами може бути досягнутий або вже досягнутий бажаний результат. "Індивід" з метою лікування, профілактики або зниження ризику стосується будь-якої тварини, класифікованої як ссавець, в тому числі людині, домашньої і сільськогосподарської тварини і тваринам із зоопарку, спортивним або вихованцям, таким як собаки, коні, кролики, велика рогата худоба, свині, хом'яки, пісчанки, миші, тхори, пацюки, кішки і подібні. У деяких варіантах здійснення, індивідом є людина.
У контексті даного документа, введення "в поєднанні" з іншою сполукою або композицією включає одночасне введення і/або введення в різний час. Введення в поєднанні також охоплює введення у вигляді спільного складу або введення у вигляді окремих композицій, в тому числі з різними частотами або інтервалами дозування і з використанням одного і того ж шляху введення або різних шляхів введення. У деяких варіантах здійснення, введенням в поєднанні є введення як частина однієї і тієї ж схеми лікування.
Термін "близько" в контексті даного документа стосується звичайного діапазону помилок для відповідного значення, добре відомого фахівця в даній галузі техніки. Посилання на "близько" значення або параметра в даному документі включає (і описує) варіанти, які пов'язані з ці значенням або параметром рег 5е.
У контексті даного документа і в прикладеній формулі винаходу форми однини «а», «ап» і «Ше» включають посилання у множині, якщо контекст явно не вказує інше. Наприклад, посилання на «антитіло» являє собою посилання на від одного до багатьох антитіл, таких як молярні кількості і включає їх еквіваленти, відомі фахівцям в даній галузі, і так далі.
Зрозуміло, що аспект і варіанти здійснення даного розкриття, описаний тут, включають "які містять", "які складаються з" і "які складаються по суті з" аспектів і варіантів здійснення.
Анти-5ІКРА антитіла
Анти-5ІВРА антитілозв'язувальні ділянки
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття можуть зв'язувати бо конформаційний епітоп. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття можуть зв'язувати переривчастий 5ІВРА епітоп. У деяких варіантах здійснення, переривчастий
ЗІВРА епітоп містить два або більше пептидів, три або більше пептидів, чотири або більше пептидів, п'ять або більше пептидів, шість або більше пептидів, сім або більше пептидів, вісім або більше пептидів, дев'ять або більше пептидів або 10 або більше пептидів. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття можуть зв'язувати 5ІВРА епітоп, що містить один або більше пептидів. Як розкрито в даному документі, ЗБІЕРА епітопи можуть містити один або більше пептидів, що містять п'ять або більше, шість або більше, сім або більше, вісім або більше, дев'ять або більше, 10 або більше, 11 або більше, 12 або більше, 13 або більше 14 або більше, 15 або більше, 16 або більше, 17 або більше, 18 або більше, 19 або більше або 20 або більше амінокислотних залишків послідовності амінокислот ЗЕО І Ме: 1 або п'ять або більше, шість або більше, сім або більше, вісім або більше, дев'ять або більше, 10 або більше, 11 або більше, 12 або більше, 13 або більше 14 або більше, 15 або більше, 16 або більше, 17 або більше, 18 або більше, 19 або більше або 20 або більше амінокислотних залишків на 5ІКРА білку ссавців, який відповідає послідовності амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 1.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття зв'язуються з епітопом людського 5ІКРА, який є таким же або перекривається з ЗІБЕРА епітопом, зв'язаним анти-ЗІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 5, анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 6, анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 7, анти-ЗІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 8, анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 6, анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 7, або анти-5ЗІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 8. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіла даного розкриття зв'язують по суті той же ЗІКРА епітоп, зв'язаний анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕСО ІЮО Мо: 5, анти-ЗІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 6, анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 7, анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 8, анти-ЗІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 6, анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 7, або анти-5ІКРА антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо: 4 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 8.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІЕРА антитіла даного розкриття конкурентно інгібують зв'язування анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 5, анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 6, анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 7, анти-ЗІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить бо послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 8, анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕСО ІЮО Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 6, анти-5ІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 7 або анти-5ЗІКРА антитіла, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 8. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття конкурують з анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 5, анти-ЗІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 3, її варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 6, анти-
ЗІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 7, анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 3, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 8, анти-ЗІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 4, |і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 6, анти-
ЗІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 7, або анти-5ІКРА антитілом, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 8 за зв'язування з БІКРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІЕРА антитіла даного розкриття конкурентно інгібують зв'язування, щонайменше, одного антитіла, вибраного з будь-якого з антитіл, перерахованих в таблицях 4, 5, 7, 8 і 10. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття конкурентно інгібують зв'язування, щонайменше, одного антитіла, вибраного з тЗЕ9, НЗЕ9
Зо НІЛ (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ 2 (14,70,2), пЗЕ9 НІЛ 3, пЗЕ9 НО 1 (14,70,4), пЗЕ9 Н2/Л2, пЗЕ9 НО 3,
ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, 3Е9-6, З3Е9-7, 3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17, 39-18, 39-19, 39-20, ЗЕ9-21, 39-22, 39-23, 39-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їхнього поєднання. У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗІКРА антитіло даного розкриття конкурує з одним або більше антитілами, вибраними з тЗЕ9, НЗЕЗ9 НІЛ 1 (14,70,1), "ЗЕ9 НІЛ (14,70,2), пЗЕ9 НІЛ 3, пЗЕ9 НО 1 (14,70,4)3, пзЕ9 Н2г/л2, пЗЕ9 Н2/ 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2,
ЗЕ9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, З3Е9-6, З3Е9-7, 39-68, З3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, 39-13, 39-14, ЗЕ9-15,
ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, 39-18, 39-19, 39-20, 39-21, З3Е9-22, 39-23, 39-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання, за зв'язування з ЗІКРА, коли анти-5ІКРА антитіло знижує зв'язування одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), пЗЕ9 НІЛ 2 (14,70,2), НЗЕ9 НІ/ 3, пЗЕ9
На (14,70,4), язЕ9 Н2г/л2, пЗЕ9 Н2г/І 3, ЗЕ9-1, З3Е9-2, 3Е9-3, 3Е9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8,
З3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17, 39-18, 39-19, ЗЕ9-20,
ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, 39-23, 39-24, З3Е9-25 і будь-якого їх поєднання, з 5ІКРА на кількість в інтервалі від близько 5095 до 10095, порівняно зі зв'язуванням з ЗІКЕРА за відсутності анти-
ЗІКРА антитіла. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття конкурує з одним або більше антитілами, вибраними з тЗЕ9, НЗЕЗ9 НІЛ 1 (14,70,1), пЗЕ9 НІЛ 2 (14,70,2), "яЗЕ9 НІ/ 3, пЗг9 Н2/Л 1 (14,70), пЗЕ9 Н2/Л2, пЗЕ9 Н2г/І 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, 3Е9-3, З3Е9-4, ЗЕ9-5,
ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, З3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, 39-13, 39-14, 39-15, 39-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9- 18, ЗЕ9-19, З3Е9-20, ЗЕ9-21, 39-22, З3Е9-23, 39-24, 39-25 і будь-якого їх поєднання за зв'язування з 5ІКРА, коли анти-5ІКРА антитіло знижує зв'язування одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), НЗЕ9 НІ/Л2 (14,70,2), НЗЕ9 НІЛ 3, пЗЕ9 НО 1 (14,70,4), "яЗЕ9 нН2г/л2, пЗЕ9 Н2/ 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, З3Е9-6, ЗЕ9-7, 39-68, 39-9, 39-10,
ЗЕ9-11, 39-12, 39-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17, 39-18, 39-19, 39-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22,
ЗЕ9-23, ЗЕ9-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання з ЗІКРА на, щонайменше, 5095, щонайменше, 55965, на, щонайменше, 6095, щонайменше, 6595, щонайменше, 7095, щонайменше, 75905, щонайменше, 8095, щонайменше, 8595, щонайменше, 9095, щонайменше, 9595 або 10095, порівняно зі зв'язуванням з 5ІКРА за відсутності анти-ЗІКРА антитіла. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІЕРА антитіло даного розкриття, яке знижує зв'язування одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, ПЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІ/2 (14,70,2), НЗЕ9 НІЛ 3, пЗЕ9 На 1 (14,70,4), пЗЕ9 Н2г/2, пЗЕ9 Н2/І 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, 3Е9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, ЗЕ9-9, 60 ЗЕ9-10, ЗЕ9-11, 39-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17, 39-18, 39-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21,
ЗЕ9-22, ЗЕ9-23, ЗЕ9-24, 39-25 і будь-якого їх поєднання, з 5БІКРА на 10095 показує, що анти-
ЗІКРА антитіло практично повністю блокує зв'язування одного або більше антитіл, вибраних з тЗ9, пЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ 2 (14,70,2), пЗ3Е9 НІ/ 3, пЗЕ9 Н2Л 1 (14,70,4), пЗЕ9 Н2ЛО,
ЗЕ9 Н2/ 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, З3Е9-6, ЗЕ9-7, 3Е9-8, З3Е9-9, 39-10, ЗЕ9-11, ЗЕ9-12,
ЗЕ9-13, ЗЕ9-14, 39-15, 39-16, 39-17, ЗЕ9-18, З3Е9-19, З3Е9-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, З3Е9-23, ЗЕ9-24,
ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання, з БІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло і одне або більше антитіла, вибрані з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ (14,70,2), пЗЕ9
НІТ/ З, пЗг9 Н2Л 1 (14,70,4), пЗ3Е9 Н2/12, пЗЕ9 Н2г// 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6,
ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, 3Е9-9, ЗЕ9-10, ЗЕ9-11, ЗЕ9-12, 39-13, 39-14, 39-15, ЗЕ9-16, 39-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9- 19, 39-20, З3Е9-21, 39-22, З3Е9-23, 39-24, 39-25 і будь-якого їх поєднання, присутні в кількості, яка відповідає 10:11 відношенню, 9:1 відношенню, 8:1 відношенню, 7:11 відношенню, 61 відношенню, 5:11 відношенню, 4:11 відношенню, 3:1ї відношенню, 2:11 відношенню, 1:1 відношенню, 0,75:1 відношенню, 0,5:1 відношенню, 0,25:1 відношенню, 0,1:1 відношенню, 0,075:11 відношенню, 0,050:11 відношенню, 0,025:1 відношенню, 0,01:11 відношенню, 0,0075: відношенню, 0,0050:11 відношенню, 0,0025:1 відношенню, 0,001: відношенню, 0,00075:1 відношенню, 0,00050:11 відношенню, 0,00025:1 відношенню, 0,0001: відношенню, 1:10 відношенню, 1:9 відношенню, 1:8 відношенню, 1:7 відношенню, 1:6 відношенню, 1:5 відношенню, 1:14 відношенню, 1:3 відношенню, 1:2 відношенню, 1:0,75 відношенню, 1:0,5 відношенню, 1:0,25 відношенню, 1:0,1 відношенню, 1:0,075 відношенню, 1:0,050 відношенню, 1:0,025 відношенню, 1:0,01 відношенню, 1:0,0075 відношенню, 1:0,0050 відношенню, 1:0,0025 відношенню, 1:0,001 відношенню, 1:0,00075 відношенню, 1:0,00050 відношенню, 1:0,00025 відношенню або 1:0,0001 відношенню анти-5ІВРА антитіла до одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), НЗЕ9 НІ/Л2 (14,70,2), НЗЕ9 НІЛ 3, пЗЕ9 Н2Л 1 (14,70,4), яЗЕ9 Н2г/л2, пЗЕ9 Н2г// 3, ЗЕ9-1, З3Е9-2, З3Е9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, З3Е9-6, ЗЕ9-7, 3Е9-8, 3Е9-9, ЗЕ9-10,
ЗЕ9-11, ЗЕ9-12, З3Е9-13, 39-14, 39-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22,
ЗЕ9-23, 39-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло присутнє в надлишку в кількості, яка варіюється від близько 1,5-кратного до 100- кратного або більше ніж 100-кратного порівняно з кількістю одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), НЗЕ9 НІ/2 (14,70,2), НЗЕ9 НІЛ 3, НЗЕ9 НО 1 (14,70,4),
Зо яЗЕ9 Н2г/л2, пЗЕ9 Н2г// 3, ЗЕ9-1, З3Е9-2, З3Е9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, З3Е9-6, ЗЕ9-7, 3Е9-8, 3Е9-9, ЗЕ9-10,
ЗЕ9-11, ЗЕ9-12, З3Е9-13, 39-14, 39-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22,
ЗЕ9-23, 39-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло присутнє в кількості, яка складає близько 2-кратний, З-кратний, 4-кратний, 5-кратний, б-кратний, 7-кратний, 8-кратний, 9-кратний, 10-кратний, 15-кратний, 20-кратний, 25-кратний, 30- кратний, 35-кратний, 40-кратний, 45-кратний, 50-кратний, 55-кратний, 6б0-кратний, 65-кратний, 70-кратний, 75-кратний, 80-кратний, 85-кратний, 90-кратний, 95-кратний або 100-кратний надлишок порівняно з кількістю одного або більше антитіл, вибраних з тЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), пЗЕ9 НІ/2 (14,70,2), НЗЕ9 НІ/ 3, пЗЕ9 НО 1 (14,70,4), пЗЕ9 Н2/12, пЗЕ9 Н2/І 3, ЗЕ9-1,
ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, З3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, 39-23, 39-24, ЗЕ9-25 і будь- якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття зв'язуються з епітопом людського 5ІРКРА, який є таким же або перекривається з 5БІКРА епітопом, зв'язаним, щонайменше, одним антитілом, вибраним з будь-якого з антитіл, перерахованих в таблицях 4, 5, 7, 8 і 10. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття зв'язуються з епітопом людського ІКРА, який є таким же або перекривається з 5ІКРА епітопом, зв'язаним з, щонайменше, одним антитілом, вибраним з тЗЕ9, НЗЕЗ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ (14,70 2), "яЗЕ9 НІ/ 3, пЗг9 Н2/Л 1 (14,70), пЗЕ9 Н2/Л2, пЗЕ9 Н2г/І 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, 3Е9-3, З3Е9-4, ЗЕ9-5,
ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, З3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, З3Е9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9- 18, ЗЕ9-19, 39-20, З3Е9-21, ЗЕ9-22, ЗЕ9-23, ЗЕ9-24, З3Е9-25.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття зв'язує переважно той же 5ІКРА епітоп, зв'язаний, щонайменше, одним антитілом, вибраним з будь-якого з антитіл, перерахованих в таблицях 4, 5, 7, 8 і 10. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіла даного розкриття зв'язуються переважно з тим же 5ІКРА епітопом, зв'язаним, щонайменше, одним антитілом, вибраним з тЗЕ9, НЗЕЗ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ (14,70 2), "яЗЕ9 НІ/ 3, пЗг9 Н2/Л 1 (14,70,4), пзЕ9 Н2г/Л2, пЗЕ9 Н2г// 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, 3Е9-3, З3Е9-4, ЗЕ9-5,
ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, З3Е9-9, 39-10, 39-11, 39-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, З3Е9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9- 18, ЗЕ9-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, ЗЕ9-22, ЗЕ9-23, ЗЕ9-24, ЗЕ9-25. Детальні типові способи для картування епітопа, з яким зв'язується антитіло, представлені в Моїтіз (1996) "Ерйоре Марріпд 60 Ргоїосої5, " а Метод іп МоіІесшіаг Віоіоду мої. 66 (Нитапа Ргев5, Тоїуа, МУ).
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття конкурують з одним або більше антитілами, вибраними з т3ЗЕ9, НЗЕ9 НІЛ (14,70,1), ЯЗЕ9 НІ/Л2 (14,70,2), НЗЕ9
НІТ/ З, пЗг9 Н2Л 1 (14,70,4), пЗ3Е9 Н2/12, пЗЕ9 Н2г// 3, ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6,
ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, 3Е9-9, ЗЕ9-10, ЗЕ9-11, ЗЕ9-12, 39-13, 39-14, 39-15, ЗЕ9-16, 39-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9- 19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, 39-22, 39-23, ЗЕ9-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання для зв'язування з
ЗІВРА.
Будь-який відповідний конкурентний аналіз або аналіз зв'язування 5ІКРА, відомий в даній галузі техніки, такій як аналіз ВіАсоге, аналіз ЕГІЗА або проточна цитометрія, може застосовуватися для визначення того, чи конкурує анти-ЗІЕРА антитіло з одним або більше антитілами, вибраними з тЗЕ9, пЗЕ9 НІЛ 1 (14,70,1), ЯЗЕ9 НІЛ (14,70,2), НЗЕ9 НІ/ 3, пЗЕ9
На (14,70,4), язЕ9 Н2г/л2, пЗЕ9 На 3, ЗЕ9-1, З3Е9-2, 3Е9-3, 3Е9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8,
ЗЕ9-9, 39-10, ЗЕ9-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, 39-14, З3Е9-15, З3Е9-16, 39-17, 39-18, 39-19, ЗЕ9-20,
ЗЕ9-21, 39-22, 39-23, ЗЕ9-24, ЗЕ9-25 і будь-якого їх поєднання для зв'язування з ЗІКРА. У типовому конкурентному аналізі, іммобілізований 5ІКРА або клітини, які експресують 5ІКРА на поверхні клітини, інкубують в розчині, що містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з
ЗІКРА (наприклад, людського або не людського примату) і друге не мічене антитіло, для якого тестують здатність конкурувати з першим антитілом за зв'язування з 5ІКРА. Друге антитіло може бути присутнім в надосадовій рідині гібридоми. Як контроль, іммобілізований 5ІКРА або клітини, які експресують 5ІКРА, інкубують в розчині, що містить перше мічене антитіло, але не друге, не мічене антитіло. Після інкубування в умовах, що дозволяють зв'язування першого антитіла з 5ІКРА, надлишок не зв'язаного антитіла видаляють, і вимірюють кількість міток, асоційованих з іммобілізованим 5ІВРА або клітинами, які експресують 5ІВРА. Якщо кількість міток, асоційованих з іммобілізованим 5ІКРА або клітинами, які експресують 5ІКРА по суті знижене в тестованому зразку порівняно з контрольним зразком, це означає, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з 5ІКРА. ДИВ., Нагіоу»; апа І апе (1988) Апіїбодієв: А
І арогаїогу Мапиаї си, 14 (Соїа 5ргіпд Наботг І арогаюгу, Соїа 5рігіпуд Нагбог, МУ).
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, які містять, щонайменше, один, два, три, чотири, п'ять або шість НУК, вибраних з (а) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність
Зо амінокислот 5ЕО ІО Мо: 21; (с) НМА-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮ
МоМо: 22, 23 і 24; (4) НМК-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 9; (е) НУВ-І2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 10; ї (5 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з БЕО ІЮ МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 181 19.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять, щонайменше, один, два, три, чотири, п'ять або шість НУК, вибраних з: (а) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 22; (а)
НМВА-ЇІ1, що містить послідовність амінокислот 5БСО І Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 10; ії (М НМК-І3, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 11; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 20; (в) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІО Мо: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 22; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 9; (е)
НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 10; ї (5 НМК-ІЇЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 12; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 20; (в) НМКА-На2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с) НМА-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕБО І Ме: 22; (0) НМК-І1, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 10; і (7)
НМВ-ІЇ3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 13; (а) НМК-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 20; (Б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМКА-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 22; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 9; (е) НМВА-І2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮО Мо: 10; ї (3 НМАК-І 3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 14; (а)
НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 21; (с) НМЕК-НЗ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Ме: 22; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 10; ї (5 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 15; (а) НМА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20; (Б)
НМВ8-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 22; (а) НМА-11, що містить послідовність амінокислот ЗЕО 60 ІО Мо: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 10; і (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот 5ЕСО І Ме: 16; (а) НМК-НІ, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 20; (в) НМА-НУ2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с)
НМВ-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ ІО Мо: 22; (4) НМК-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 9; (е) НУВ-12, що містить послідовність амінокислот ЗБЕ
ІО Ме: 10; ї (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕСО ІЮО Мо: 17; (а) НМВА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 22; (а)
НМВА-ЇІ1, що містить послідовність амінокислот 5БСО І Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 10; ії (М НМК-І3, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 18; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 20; (в) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІО Мо: 21; (с) НМА-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 22; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 9; (е)
НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 10; ї (5 НМК-ІЇЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 19; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 20; (в) НМКА-На2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 23; (4) НМК-ІЇ1, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 10; і (7)
НМВ-ІЇ3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 11; (а) НМЕК-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 20; (Б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМКА-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 23; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕБО ІО Ме: 9; (е) НМВА-І2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮО Мо: 10; ї (3 НМАК-І 3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 13; (а)
НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Ме: 23; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 10; ї (35 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 14: (а) НМА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20; (Б)
НМВ8-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 23; (4) НМА-11, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 10; і (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 15; (а) НМК-НІ, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 20; (в) НМА-НУ2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с)
НМВ-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 23; (4) НМК-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 9; (е) НУВ-12, що містить послідовність амінокислот БЕО
ІО Ме: 10; ї (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕС ІО Мо: 16; (а) НМЕ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 23; (а)
НМВА-ЇІ1, що містить послідовність амінокислот 5БСО І Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 10; ії (М НМК-І3, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 17; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 20; (Б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІО Мо: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 23; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 9; (е)
НМВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІО Ме: 10; ї (5 НМК-ІЇЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 16; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 20; (в) НМКА-На2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Мо: 23; (4) НМАК-Ї71, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 10; і (7)
НМВ-ІЇ3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 17; (а) НМЕК-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 20; (б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМКА-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 23; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕБО ІО Ме: 9; (е) НМВА-І2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 10; ї (3 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 18; (а)
НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 23; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 9; (е) НУВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 10; ї (5 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 19; (а) НМЕ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б)
НМВ8-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 24; (4) НМА-11, що містить послідовність амінокислот ЗЕО 60 ІО Мо: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЕС І Ме: 10; і () НМВ-І3, що містить послідовність амінокислот 5ЕСО І Ме: 11; (а) НМК-НІ, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 20; (в) НМА-НУ2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с)
НМВ-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 24; (4) НМВ-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 9; (е) НУВ-12, що містить послідовність амінокислот ЗБЕ
ІО Ме: 10; ї (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот ЗЕС ІО Мо: 13; (а) НМЕ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 20; (Б) НМВ8-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 24; (а)
НМВА-ЇІ1, що містить послідовність амінокислот 5БСО І Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 10; ії ()Х НМК-І3, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 14; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 20; (в) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕБЕО ІО Мо: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 24; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 9; (е)
НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 10; ї (5 НМК-ІЇЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 15; (а) НМЕА-НІ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 20; (в) НМКА-На2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕ І Ме: 24; (04) НМК-Ї1, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 10; і (7)
НМВ-ІЇ3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 16; (а) НМЕК-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 20; (Б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМКА-НЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 24; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕБО ІО Ме: 9; (е) НМВА-І2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮО Мо: 10; ї (3 НМАК-І 3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 17; (а)
НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 21; (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Ме: 24; (4) НМА-І1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 9; (е) НМВ-І2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 10; ї (5 НМА-І3, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮО Мо: 18; ії (а) НМА-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20; (б) НМВ-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 21; (с) НМК-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 24; (4) НМА-11, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 9; (е) НМВ-12, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ Ме: 10; і (3 НМАК-І3, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 19.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять, щонайменше, один, щонайменше, два або всі три Мн НМК послідовності, вибрані з (а)
НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 20; (Б) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 21; ї (с) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з БЕО ІЮО МоМо: 22, 23 і 24.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять, щонайменше, один, щонайменше, два або всі три Мі НУК послідовності, вибрані з (а)
НМВ-Ї1, що містить послідовність амінокислот ЗЕБЕО І Ме: 9; (Б) НМК-І2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 10; ї (с) НМЕК-ІЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕЕО ІЮ МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять (а) Мн домен, що містить, щонайменше, один, щонайменше, два або всі три Мн НУК послідовності, вибрані з (ї) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20, (ії)
НМВ-Н2, що містить послідовність амінокислот 5БО ІО Ме: 21 їі (ії) НМАК-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮО МоМо: 22, 23 і 24 їі (Б) Мі домен, що містить, щонайменше, один, щонайменше, два або всі три Мі НУК послідовності, вибраних з (ї) НУВ-І 1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 9, (ії) НМВА-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 10 ї (с) НМА-І 3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5БЕО ІЮ
МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 181 19.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять (а) Мн домен, що містить (ї) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 20, (і) НУВ-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21 ії (ії) НМА-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з БЕО ІЮ МоМо: 22, 23 і 24 і (Б) Мі домен, що містить (ї) НУВ- 1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 9, (ії) НМК-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 10 ї (с) НМА-І 3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5БЕО ІЮ
МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 181 19.
У іншому аспекті, анти-ЗІКРА антитіло містить важкий ланцюг варіабельного домену (Мн) послідовності, що має, щонайменше, 9095, 9195, 9295, 93905, 9495, 9595, 9695, 9790, 9895, 99965 або 60 10095 ідентичність послідовності до послідовності амінокислот, вибраної з ФЕО ІЮ МоМо: 33, 34 і
35. У певних варіантах здійснення, Мн послідовність, що має, щонайменше, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичність до послідовності амінокислот, вибраної з
ЗЕО ІЮО МоМо: 33, 34 і 35, містить заміщення (наприклад, консервативні заміщення), вставки або делеції відносно посилальний послідовності, але анти-5ІКРА антитіло, що містить цю послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з 5ІКРА. У певних варіантах здійснення, усього від 1 до 10 амінокислот заміщено, вставлено і/або видалено в 5ЕО ІО Мо: 33, 5ЕО ІЮО Мо: 34 або
ЗБО ІЮО Мо: 35. У певних варіантах здійснення, усього від 1 до 5 амінокислот заміщено, вставлено і/або видалено в 5ЕО ІЮ Мо: 33, 5ЕО ІО Мо: 34 або 5ЕО ІЮО Мо: 35. У певних варіантах здійснення, заміщення, вставки і делеції відбуваються в ділянках поза НМЕК (тобто, в КД).
Необов'язково, анти-ЗІЕРА антитіло містить Мн послідовність 5ХЕО ІО Мо: 33, БЕО ІЮО Мо: 34 або
ЗБО ІЮ Мо: 35, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності. У конкретному варіанті здійснення, Мн містить одну, дві або три НМЕК, вибрані з: (а) НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20, (Б) НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІО Мо: 21 і (с) НМЕ-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІЮ МоМо: 22, 23 і 24.
У іншому аспекті, представлене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить варіабельний домен легкого ланцюга (Мі), що має, щонайменше, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 95905, 9690, 9790, 9895, 9995 або 10095 ідентичність послідовності до послідовності амінокислот, вибраної з 5БЕО 10
МоМо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44. У певних варіантах здійснення, Мі послідовність, що має, щонайменше, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичність до послідовності амінокислот, вибраної з ЗЕО ІЮ МоМо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44, містить заміщення (наприклад, консервативні заміщення), вставки або делеції відносно посилальної послідовності, але анти-5ІКРА антитіло, що містить цю послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з БІКРА. У деяких варіантах здійснення, усього від 1 до 10 амінокислот заміщено, вставлено і/або видалено в 5ЕО ІО Ме: 36, 5ЕО ІЮО Ме: 37, 5ЕО ІЮО Мо: 38, 5ЕО ІЮ Ме: 39, 5ЕО ІЮ
Мо: 40, 5ЕО ІЮО Мо: 41, 5ЕО ІО Мо: 42, 5ЕО ІЮО Мо: 43 або 5ЕО ІО Мо: 44. У певних варіантах здійснення, усього від 1 до 5 амінокислот заміщено, вставлено і/або видалено в 5ЕО ІЮ Мо: 36,
ЗЕО ІЮО Мо: 37, 5ЕО ІЮ Мо: 38, 5ЕО ІО Мо: 39, 5БЕО ІЮО Мо: 40, 5ЕО ІЮ Мо: 41, 5ЕО ІЮ Мо: 42, 5БЕО ІЮ
Мо: 43 або 5ЕО ІЮО Мо: 44. У певних варіантах здійснення, В певних варіантах здійснення,
Зо заміщення, вставки і делеції відбуваються в ділянках поза НМА. (тобто, в КД). Необов'язково, анти-5ІКРА антитіло містить Мі послідовність 5ЕО ІЮО Мо: 36, 5ЕО ІЮ Ме: 37, ЗЕО ІЮО Мо: 38, ЗЕ
ІЮО Ме: 39, 5ЕО ІО Ме: 40, 5ЕО ІО Ме: 41, 5ЕО ІО Мо: 42, 5ЕО ІО Мо: 43 або 5ЕО ІО Мо: 44, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності. У конкретному варіанті здійснення,
Мі містить одну, дві або три НУК, вибрані з (а) НМВ-/І, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІЮ Мо: 9, (Б) НМК-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Ме: 10 ї (с) НМК-І3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІЮ МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19.
У деяких варіантах здійснення, представлене анти-5ІКРА антитіло, де антитіло містить Мн як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вищим, і Мі як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вищим. У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-ЗІКРА антитіла, де антитіло містить Мн як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вищим, і Мі як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вищим. У одному варіанті здійснення, антитіло містить Мн і Мі послідовності в «ЕО ІЮ МоМо: 33, 34 або 35 і 5ЕБЕО ІО МоМо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 або 44, відповідно, включаючи пост- трансляційні модифікації цих послідовностей.
У деяких варіантах здійснення, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, що містять важкий ланцюг варіабельного домену (Мн) і варіабельний домен легкого ланцюга (Мі), де Мн і Мі вибирають з групи, яка складається з: Мн, що містить послідовність амінокислот 5ЕО
ІО Мо: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 36; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 33 ії Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 37; Мн, що
БО містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 38; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 39; Мн, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 33 ї Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 40; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 41; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 33 ії Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 42; Мн, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 43; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 33 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 44; Мн, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 36; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО 60 ІО Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 38; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 39; Мн, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 40; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 41; Мн, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 42; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 43; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 34 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 44; Мн, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 36; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 38; Мн, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 35 їі Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 39; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 40; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 41; Мн, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот ЗЕО
ІО Мо: 42; Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 43; і Мн, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 35 і Мі, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 44.
Додатково, в даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, які конкурентно інгібують зв'язування, і/або конкурують за зв'язування з анти-5ІКРА антитілом, яке містить (а) Мн домен, що містить (ї) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 20, (ії) НМК-Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО І Ме: 21 ії (її) НМВА-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з БЕО ІЮ МоМо: 22, 23 і 24 і (Б) і Мі домен, що містить (ї) НУВ-І1, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮО Мо: 9, (ії) НМК-І2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 10 ї (с) НМА-І-3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5БЕО ІЮ
МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19. У деяких варіантах здійснення, антитіло містить Мн і М послідовності в 5ЕО ІЮО МеМо: 33, 34 або 35 і 5ЕО ІЮ МоМое: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 або 44, відповідно.
У даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла, які зв'язуються епітопом людського
ЗІКРА, який є таким же або перекривається з епітопом, зв'язаним анти-5ІКРА антитілом, що містить (а) Мн домен, що містить (ї) НУВ-НІ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мео: 20, (і) НУВ-Н2, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ Мо: 21 ії (ії) НМА-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з ЗЕО ІЮ МоМо: 22, 23 і 24, і (В) Мі домен, що містить (ї) НУВ- 1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 9, (ії) НУВ-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 10 ї (с) НМА-І 3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5БЕО ІЮ
МоМо: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і 19. У деяких варіантах здійснення, антитіло містить Мн і М послідовності в ЗЕО ІЮ МоМо: 33, 34 або 35 і 5ЕО ІЮО МоМо: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44, відповідно. У деяких варіантах здійснення, епітоп людського ЗІКРА є тим же епітопом, який пов'язаний анти-5ІКРА антитілом.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитілом згідно з будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення є моноклональне антитіло, включаючи гуманізоване і/або людське антитіло. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитілом є фрагмент антитіла, наприклад, Ем, Раф, Рар', 5сЕм, діатіло або Е(аб)2 фрагмент. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитілом є по суті повнорозмірне антитіло, наприклад, Ідсі антитіло, Ідсга антитіло або інший клас або ізотип антитіл, як визначено в даному документі.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло згідно з будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення може приймати будь-яку з характеристик, окремо або в поєднанні, як описано в даному документі.
У даному документі представлені анти-5ІКРА антитіла. Представлені антитіла корисні, наприклад, для діагностики або лікування 5БІКРА медійованих розладів.
Дане розкриття стосується, частково, анти-5ІКРА антитіл, які демонструють одну або більше покращених і/або посилених функціональних характеристик (наприклад, відносно анти-
ЗІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 5), включаючи, наприклад, анти-5ІКРА антитіла, здатні знижувати клітинні рівні БІКРА, анти-5ІКРА антитіла, здатні знижувати поверхнево-клітинні рівні БІКРА, анти-5ІКРА антитіла, здатні руйнувати 5ІКРА, анти-5ІКРА антитіла, здатні знижувати клітинні рівні СОЗ2А/В, анти-5ІКРА антитіла, здатні підвищувати або поліпшувати фагоцитоз, анти-
ЗІКРА антитіла, здатні підвищувати або поліпшувати фагоцитоз пухлинних клітин макрофагами, анти-5БІКРА антитіла, здатні підвищувати або поліпшувати протипухлинну бо активність протиракових терапій, анти-ЗІКРА антитіла, здатні підвищувати або поліпшувати
Зо проліферацію Т клітини, анти-5ІКРА антитіла, здатні підвищувати або поліпшувати виділення прозапального цитокіну з макрофагів, і/або анти-5ІЕРА антитіла, здатні зв'язувати людський
ЗІКРА з покращеною/посиленою кінетикою; способів отримання і застосування таких анти-
ЗІКРА антитіл; фармацевтичних композицій, які містять такі анти-5ІКРА антитіла; нуклеїнових кислот, які кодують такі анти-5ІКРА антитіла; і клітин-хазяїв, що містять нуклеїнові кислоти, які кодують такі анти-5ІКРА антитіла.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВЕРА антитіла даного розкриття можуть мати одну або більше активностей, які існують завдяки, щонайменше, частково, здатності антитіл знижувати клітинну експресію (наприклад, поверхнево-клітинну експресію) ІКРА, спричиняючи руйнування, негативне регулювання, розщеплення, десенсибілізацію рецептора і/або лізосомне ураження 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗІКРА антитілом даного розкриття, яке знижує клітинні рівні БІКРА, є антитіло, яке демонструє одну або більше з наступних характеристик: (1) інгібує або знижує одну або більше 5ІКРА активностей; (2) здатність знижувати експресію 5ІКРА (таку як на рівні мРНК і/або на рівні білка) в експресуючих
ЗІКРА клітинах; (3) здатність взаємодіяти, зв'язуватися або розпізнавати білок ЗІКРА; (4) здатність специфічно взаємодіяти з або зв'язуватися з білком 5ІКРА; і (5) здатність лікувати, полегшувати або запобігати будь-якому аспекту захворювання або розладу, який описаний або розглядається тут.
У деяких варіантах здійснення, анти-5зіІкКРА антитіла демонструють одну або більше з наступних властивостей: а) мають константу дисоціації (КД) для людського 5ІКРА, яка нижче такої для анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 5; Б) зв'язуються з людськими клітинами, такими як людські моноцити і макрофаги; с) знижують поверхнево-клітинні рівні ЗІКРА (наприклад, знижують поверхнево-клітинні рівні 5ІКРА на людських омакрофагах іп міо з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСво), яка нижча такої анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо:2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мео:5; а) мають константу дисоціації (КД) для людського 5ІКРА, яка може варіюватися від близько 0,6
Зо НМ до близько 0,7 нМ; і/або е) знижують поверхнево-клітинні рівні ЗІКРА (наприклад, знижують поверхнево-клітинні рівні ЗІКРА на людських макрофагах іп мійго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСзо), яка може варіюватися від близько 0,4 нМ до близько 0,5 нМ.
Як описано в даному документі, напівмаксимальна ефективна концентрація (ЕСвхо) стосується концентрації, при якій анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття знижує клітинні рівні ІКРА на клітині або в клітині на половину рівня необроблених клітин, або до концентрації, при якій антитіло досягає напівмаксимального зв'язування з 5ІКРА на клітині.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні 5БІКРА іп міго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСзо) до людського ЗІКРА м!1 від близько 0,40 нМ до близько 0,5 нМ за даними проточної цитометрії. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні ІКРА іп оміго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСзо) до людського ЗІКРА мі близько 5 нМ, близько 4 нМ, близько З НМ, близько 2 нМ, близько 1 нМ, близько 0,9 нМ, близько 0,8 нМ, близько 0,7 нМ, близько 0,6 нМ, близько 0,5 нМ, близько 0,4 нМ, близько 0,3 НМ, близько 0,2
НМ або близько 0,1 нМ за даними проточної цитометрії. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні ІКРА іп міго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСзхо) до людського БІКРА м в інтервалі від близько 5 нМ до 1 нМ, від близько 1 нМ до 0,9 нМ, від близько 1 нМ до 0,8 нМ, від близько 1 нМ до 0,7 нМ, від близько 1 нМ до 0,6 нМ, від близько 1 нМ до 0,5 нМ, від близько 1 НМ до 0,4 нМ, від близько 1 нМ до 0,3 нМ, від близько 1 нМ до 0,2 нМ, від близько 1 нМ до 0,1
НМ, від близько 0,9 нМ до 0,8 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,7 нМ, від близько 0,9 НМ до 0,6 нм, від близько 0,9 нМ до 0,5 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,4 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,3 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,2 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,1 нМ, від близько 0,8 нМ до 0,6 нМ, від близько 0,8 нМ до 0,5 нМ, від близько 0,8 нМ до 0,4 нМ, від близько 0,8 нМ до 0,3 нМ, від близько 0,8 нМ до 0,2 нМ, від близько 0,8 НМ до 0,1 нМ, від близько 0,7 нМ до 0,5 нМ, від близько 0,7 нМ до 0,4 нМ, від близько 0,7 нМ до 0,3 нМ, від близько 0,7 НМ до 0,2 нМ, від 60 близько 0,7 НМ до 0,1 нМ, від близько 0,6 нМ до 0,4 нМ, від близько 0,6 нМ до 0,3 нМ, від близько 0,6 нМ до 0,2 нМ, від близько 0,6 нМ до 0,1 нМ, від близько 0,5 НМ до 0,3 нМ, від близько 0,5 НМ до 0,2 нМ, від близько 0,5 нМ до 0,1 нМ, від близько 0,4 нМ до 0,2 нМ, від близько 0,4 НМ до 0,1 нМ або від близько 0,3 нМ до 0,1 нМ за даними проточної цитометрії.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні ЗІКРА іп міго з напівмаксимальною ефективної концентрації (ЕСзо) до людського 5ІКРА мі близько 0,093 нМ, до людського 5БІКРА м2 близько 0,080 нМ, і/або до 5ІКРА яванської макаки близько 0,879 нМ за даними проточної цитометрії. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні ЗБІКРА іп міо з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСво) до людського 5ІКРА м1 або до людського ЗІКРА м2 в інтервалі від близько 2 НМ до 0,05 нМ, від близько 1 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,9 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,8
НМ до 0,05 нМ, від близько 0,7 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,6 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,5
НМ до 0,05 нМ, від близько 0,4 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,3 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,20
НМ до 0,05 нМ, від близько 0,15 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,10 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,09
НМ до 0,05 нМ, від близько 0,08 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,07 нМ до 0,05 нМ, від близько 0,06
НМ до 0,05 нМ, від близько 0,20 нМ до 0,06 нМ, від близько 0,15 нМ до 0,06 нМ, від близько 0,10
НМ до 0,06 нМ, від около 0,09 нМ до 0,06 нМ, від близько 0,08 нМ до около 0,06 нМ, від близько 0,07 нМ до 0,06 нМ, від близько 0,20 нМ до 0,07 нМ, від близько 0,15 нМ до 0,07 нМ, від близько 0,10 нМ до около 0,07 нМ, від близько 0,09 нМ до 0,07 нМ, від близько 0,08 нМ до 0,7 нМ, від близько 0,20 нМ до 0,08 нМ, від близько 0,15 нМ до 0,08 нМ, від близько 0,10 нМ до 0,08 нМ, від близько 0,09 нМ до 0,08 нМ, від близько 0,20 нМ до 0,09 нМ, від близько 0,15 нМ до 0,09 нм або від близько 0,10 нМ до 0,9 нМ за даними проточної цитометрії.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантів здійснення тут, дане розкриття представляє виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні 5БІКРА іп міго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСвхо) до людського ЗІКРА м1 близько 0,107 нМ, до людського ЗІЕРА м2 близько 0,082 нМ, і/або до 5ІКРА яванської макаки близько 0,107 нМ за даними проточної цитометрії.
Зо Переважно, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття знижують поверхнево-клітинну експресію ЗІЕРА більш ефективно (наприклад, з меншою ЕСзо) порівняно з контрольним анти-
ЗІКРА антитілом (наприклад, контрольним анти-5ІКРА антитілом, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Ме: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 5). Більше того, переважно, анти-5ІЕРА антитіла даного розкриття мають вищу афінність (наприклад, аж до приблизно 100- кратно вищу афінність) для 5ІКРА (наприклад, нижче значення КД за даними поверхневого плазмонного резонансу) порівняно з контрольним анти-5ІКРА антитілом (наприклад, контрольним анти-5ІКРА антитілом, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 5.
Певні аспекти даного розкриття основані, щонайменше частково, на ідентифікації анти-
ЗІКРА антитіл, які демонструють одну або більше покращених і/або посилених функціональних характеристик (наприклад, відносно анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Ме: 5), включаючи покращену/посилену здатність знижувати поверхнево-клітинні рівні БІКРА на клітинах, що приводить до зниження, нейтралізації, профілактики або контролю однієї або більше активностей 5ІВРА, включаючи, без обмежень, зниження ріст моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин і/або мікроглії; зниження проліферації Т клітини, викликаної дендритними клітинами, дендритними клітинами, отриманими з кісткового мозку, моноцитами, мікроглією, МІ мікроглією, активованої М1 мікроглією, М2 мікроглією, макрофагами, МІ макрофагами, активованими МІ макрофагами мМабо М2 макрофагами; зниження виживання нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих М1 макрофагів,
Ма2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, МІ мікроглії, активованої МІ мікроглії і/або М2 мікроглії; зниження проліферації нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих Мі макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, М1 мікроглії, активованої М' мікроглії і/або М2 мікроглії; інгібування міграції нейтрофілів, 60 дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, М!1 макрофагів, активованих МІ макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, МІ мікроглії, активованої М1 мікроглії і/або М2 мікроглії; зниження однієї або більше функцій нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих МІ макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, МІ мікроглії, активованої М1 мікроглії і або М2 мікроглії; зниження проліферації моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин, нейтрофілів і/або мікроглії; зниження загальної функціональності моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин, нейтрофілів і/або мікроглії; інгібування позитивної імунної відповіді на різні типи раку, вибраного з раку сечового міхура, раку мозку, раку грудей, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, раку нирки, нирково-клітинного раку, раку ниркової миски, лейкозу, раку легень, меланоми, неходжкінської лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, раку підшлункової залози, раку простати, раку яєчників, фібросаркоми і раку щитовидної залози; інгібування позитивної імунної відповіді на різні типи неврологічних розладів, вибраних з деменції, лобово-скроневої деменції, хвороби Альцгеймера, судинної деменції, змішаної деменції, хвороби Крейтцфельда-Якоба, нормотензивної гідроцефалії, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Хантінгтона, таупатії, хвороби Насу-Хакола, інсульту, гострої травми, хронічної травми, есенційного тремора, хвороби Бехчета, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, множинної системної атрофії синдрому Шая-Драгера, прогресуючого надядерного паралічу, кортикально-базальної гангліонарної дегенерації, гострого дисемінованого енцефаломієліту, гранулематозних захворювань, саркоїдозу, хвороб немолодого віку, судом, пошкодження спинного мозку, травматичного пошкодження мозку, вікової дегенерації жовтої плями, глаукоми, пігментної дистрофії сітківки, дегенерації сітківки і розсіяного склерозу; зв'язування з лігандом 5ІКРА на пухлинних клітинах; зв'язування з лігандом 5ІКРА на дендритних клітинах, дендритних клітинах, отриманих з кісткового мозку, моноцитів, мікроглії, Т клітин, нейтрофілів і/або макрофагів; інгібування знищення пухлинних клітин однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; інгібування активності проліферації протипухлинної клітини однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; інгібування активності протипухлинних клітинних метастазів однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; модульована експресія одного або більше запальних рецепторів, таких як СО8б6, експресованих на одній або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; покращення інфільтрації однієї або більше імуносупресорних дендритних клітин, імуносупресорних макрофагів, супресорних клітин, отриманих з мієлоїду, пухлино-асоційованих макрофагів, імуносупресорних нейтрофілів і регуляторних ТТ клітин в пухлину; підвищення кількості сприяючих пухлині мієлоїдних/гранулоцитарних імуносупресорних клітин в пухлині, в периферичній крові або іншому лімфоїдному органі; покращення активності, яка сприяє пухлині, отриманих з мієлоїду супресорних клітин; зниження активації пухлино-специфічних Т лімфоцитів з потенціалом до знищення пухлини; зниження інфільтрації пухлино-специфічних Т лімфоцитів з потенціалом до знищення пухлини; підвищення швидкості росту пухлини; підвищення ступеню рецидиву пухлини; зниження ефективності однієї або більше імунотерапій, які модулюють відповіді протипухлинних Т клітин, необов'язково, де однією або більше імунотерапіями є імунотерапії, таргетовані на один або більше білків, вибраних з СО40, 0Х40, ІСО5, Ср2г8, СОр137/4-188,
СбОр27, СІТВА, РО-І 1, СТІ А4, РО-12, РО-1, В7-НЗ, В7-Н4, НУЕМ, ПСНТ, ВТІ А, МІ5ТА, КІВ, САГ9,
ТІМ'Ї, ТІМ3З, ТІМА4, АгАНВ, ГАСЗ, 0ЮВ8-5, 2039, 6070, ТВЕМІ, ТВЕМа, 5ідіес-5, бідіес-7, Бідіес-9, зЗіаіес-11, бігрА, СО0447, С5Е-1 рецептора і будь-якого їх поєднання, або одного або більше хіміотерапевтичних агентів і/або протиракових вакцин.
У деяких варіантах здійснення, лікування раку анти-5ІКРА антитілами, як описано в даному документі, може: (ї) підвищити кількість інфільтруючих в пухлину СОЮЗ Т клітин; (ії) знизити клітинні рівні ЗБІКРА в не озлоякіснених СО14- мієлоїдних клітинах, необов'язково, де не озлоякіснені СО14- мієлоїдні клітини є інфільтруючими в пухлину клітинами або, необов'язково, де не озлоякіснені СО14-- мієлоїдні клітини присутні в крові; (ії) знизити кількість не озлоякіснених СО14-- мієлоїдних клітин, необов'язково, де не озлоякіснені СО14-- мієлоїдні клітини є інфільтруючими в пухлину клітинами або, необов'язково, де не озлоякіснені СО14-- бо мієлоїдні клітини присутні в крові; (ім) знизити рівні РО-І1, РО-І 2, В7-Н7, В7-НЗ, Ср2гоов, С0163 іМабо СО206 в одній або більше клітинах, необов'язково, де одна або більше клітин є не озлоякісненими мієлоїдними супресорними клітинами (МЛСК); (м) знизити швидкість росту пухлини при солідних пухлинах; (мі) знизити об'єм пухлини; (мії) підвищити ефективність одного або більше РО-1 інгібіторів; (мії) підвищити ефективність однієї або більше терапій, які інгібують імунну контрольну точку і/або імуномодулюючих терапій, де одна або більше терапій, які інгібують імунну контрольну точку і/або імуномодулюючих терапій таргетована на один або більше з СТІ4, аденозинового шляху, РО-І1, РО-І2, ОХ40, ТІМЗ3, ГАЗ або будь-якого їх поєднання; (їх) підвищити ефективність одного або більше хіміотерапевтичних агентів, необов'язково, де один або більше хіміотерапевтичними агентами є гемцитабін, капецитабін, антрацикліни, доксорубіцин (АагіатусіпФ)), епірубіцин (ЕПепсеф)), таксани, паклітаксел (Тахокв), доцетаксел (ТахоїегефФ), 5-фторурацил (5-ЕО), циклофосфамід (СуїохапФ), карбоплатин (РагаріайпФ)) і будь-яке їх поєднання; (х) підвищити проліферацію Т клітин в присутності не озлоякіснених мієлоїдних супресорних клітин (МЛСК); (хі) інгібувати диференціацію, виживання і або одну або більше функцій не озлоякіснених мієлоїдних супресорних клітин (МЛСК); і (хії) знищити СОЗ3З-експресуючі імуносупресорні не озлоякіснені мієлоїдні клітини і/або не озлоякіснені СО14-експресуючі клітини в солідних пухлинах і пов'язаних з ними кровоносних судинах при кон'югації з хімічним або радіоактивним токсином.
У деяких варіантах здійснення, мієлоїдні клітини даного розкриття включають, без обмеження, СО45-С2014-- мієлоїдні клітини, СЮО14-- мієлоїдні клітини і мієлоїдні супресорні клітини (МЛСК). У деяких варіантах здійснення, мієлоїдні клітини даного розкриття є не озлоякісненими мієлоїдними клітинами. Імуносупресорні клітини іноді також називають мієлоїдними супресорними клітинами (МЛСК). У людини, МЛСК можуть бути визначені одним з наступних поєднань маркерів: : (1) СО14-- НІ А-ОКІОм/-, (2) СО14-- І 4Ках, (3) СО14- НГ А-ОК-
І 4Кахж, (4) СО34- СО14-4 СО116- СОЗ3, (53 СО116- СО14-4 СО33, (6) СОЗ33ж НІ А-ОК-, (7)
Міп- НГА-ОК-, (8) Гп- НГА-ОК- СОЗ3, (9) Гіп- НГА-ОК- СО33- СО11Бж, (10) Гіп- СОЗЗ3ж ср116б- СО15ж, (11) Сп- НГА-ОК- СО33- Ср116Б- СО14- СО15», (12) СО11р6- ср14- СОЗЗ3, (13у СО116- СО14- НІ А-ОК- СОЗ3З3. СО15ж, (143 СО33я- НІ А-ОК- СО15, (153 СО15- І 4Катк, (16) Ср116- сСр15- СОббри, (17) СО15-4 ЕбСнизьк.ЗЗСвисок., (18) СО15підйп СОЗЗ, (19) бр116- Сб014- СО155, (20) СОббЬ- З5Свисок. і (21) СО116б- СО15- (див. також Зоїйо 5 еї аї.
Зо Аппаї5 ої Ше МУ Асадету ої Зсіепсез, 2014). У мишей, МЛСК можуть бути визначені експресією поверхневих маркерів СО45., СО11рж, Сг1- і/або П4Ках. Додаткові типові імуносупресорні моноцитні колонії включають СО45ж, СО11раи, мом; і ср45-, СО11ск.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття знижує поверхнево- клітинні рівні ЗІКРА, знижує внутрішньоклітинні рівні ЗІКРА, знижує загальні клітинні рівні
ЗІЕРА або будь-яке їх поєднання, тільки в присутності природних лігандів ЗІКРА або партнерів по зв'язуванню.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття запобігає, знижує або інгібує медійовану 5ІКРА активність ліганду 5ІКРА або партнера по зв'язуванню, включаючи, наприклад, ліганд 5ІКРА або партнер по зв'язуванню СО47, поверхнево-активний білок А і/або поверхнево-активний білок Ю.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття селективно зв'язується з людським ІКРА, включаючи людські алельні варіанти, які також називаються тут "поліморфні" варіанти, включаючи людський 5ІКРА м! і людський 5ІКРА м2, зв'язує людський
ЗІКРВЗ, зв'язує 5ІКРА яванської макаки і зв'язує ІКРА мавпи. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття не зв'язує мишачий 5ІКРА, не зв'язується з БІКРВ м1 (ЗІКРВІ), не зв'язує кролячий ЗІЕРА і не зв'язує щурячий 5ІВРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття селективно зв'язується з людським 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття селективно зв'язується з людським ЗІКРА і ЗІКРА яванської макаки. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття зв'язується з людським ІКРА м, людським ЗІКРА м2 і БІКРА яванської макаки. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття зв'язується з людським ЗІКРА мі, людським ЗІКРА м2 і БІКРА яванської макаки, але не зв'язується з мишачим 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з людським ІКРА м'!, людським 5ІКРА ма2 і БІКРА яванської макаки, але не зв'язується з 5ІКРВ1. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття зв'язується з людським ЗІКРА мі, людським ЗІКРА м2 і БІКРА яванської макаки, але не зв'язується з мишачим 5ІКРА і не зв'язується з людським ЗІКРВ1. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з людським
ЗІКРА мі, людським ІКРА м2, 5ІКРА яванської макаки і людський ЗІКРАВДЗ, але не зв'язує бо мишачий 51ІЕРА і не зв'язує людський ЗІКРВДВ1. У будь-якому поєднанні вищезгаданих варіантів здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного винаходу не блокує зв'язування або взаємодію 5ІКРА і
Сбо47.
Певні аспекти даного розкриття стосуються анти-5ІКРА антитіл, які негативно регулюють, тобто знижують клітинні рівні ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло знижує клітинні рівні ЗІКРА без інгібування, блокування або зниження взаємодії (наприклад, зв'язування) між ЗІКРА і одним або більше лігандами 5ІКРА, наприклад, СО47.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття можуть мати одну або більше активностей, яка виникає, щонайменше, частково завдяки здатності антитіл знижувати клітинні рівні (наприклад, поверхнево-клітинну експресію) 5ІКРА за допомогою руйнування, негативної регуляції, розщеплення, десенсибілізації рецептора і/або лізосомного таргетування 5ІВРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття негативно регулює експресію ЗІКРА в клітинах. У деяких варіантах здійснення, негативна регуляція експресії
ЗІКРА в клітинах знижує поверхнево-клітинну експресію ІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює експресію 5ІКРА в моноцитах (наприклад, людських моноцитах). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює експресію ЗІКРА в макрофагах (наприклад, людських макрофагах). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного винаходу негативно регулює поверхнево-клітинну експресію 5ІКРА на макрофагу на більше ніж 7095, на більше ніж 7595, на більше ніж 8095, на більше ніж 8595 або на більше ніж 9595 порівняно з рівнем поверхнево-клітинної експресії БІКРА в макрофагах, не оброблених анти-5ІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює поверхнево-клітинну експресію ЗІКРА на макрофагу на близько 70-9095, на близько 70-8595, на близько 70-8095, але близько 70-7595, на близько 75-9095, на близько 75- 8595, на близько 75-8095 на близько 80-9095, на близько 80-8595 або на близько 85-9595 порівняно з рівнем поверхнево-клітинної експресії ЗІКРА в макрофагах, не оброблених анти-
ЗІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, макрофагами є людські макрофаги, що включають, але не обмежені ними, людськими МІ макрофаги і лодськими М2 макрофаги.
Зо Клітинні рівні БІКРА можуть стосуватися, без обмеження, поверхнево-клітинних рівнів
ЗІВРА, внутрішньоклітинних рівнів 5ІКРА і загальних рівнів 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, зниження клітинних рівнів БІКРА включає зниження поверхнево-клітинних рівнів
ЗІКРА. У контексті даного документа, анти-5ІКРА антитіло знижує поверхнево-клітинні рівні
ЗІВРА, якщо воно спричиняє зниження на 2595 або більше поверхнево-клітинних рівнів ЗІКРА за даними будь-яких іп міїго клітинних аналізів або прийнятної іп мімо моделі, описаної в даному документі або відомої в даній галузі техніки, наприклад, за даними проточної цитометрії, такої як сортування клітин, активованих флуоресценцією (СКАФ), для вимірювання поверхнево- клітинних рівнів ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, зниження клітинних рівнів ЗІКРА включає зниження внутрішньоклітинних рівнів 5ІКРА. У контексті даного документа, анти-5ІВРА антитіло знижує внутрішньоклітинні рівні 5ідіес-9, якщо воно спричиняє зниження на 2595 або більше внутрішньоклітинних рівнів БІКРА за даними будь-яких іп міго клітинних аналізів або прийнятної іп мімо моделі, описаної в даному документі або відомої в даній галузі техніки, наприклад, за даними імунофарбування, вестерн-блотингу, спільної імунопреципітації і клітинної цитометрії. У деяких варіантах здійснення, зниження клітинних рівнів БІКРА включає зниження загальних рівнів 5ІКРА. У контексті даного документа, анти-5ІКРА антитіло знижує загальні рівні БІКРА, якщо воно спричиняє зниження на 2595 або більше загальних рівнів БІКРА за даними будь-яких іп міго клітинних аналізів прийнятної іп мімо моделі, описаної в даному документі або відомої в даній галузі техніки, наприклад, імунофарбування, вестерн-блотингу, спільної імунопреципітації і клітинної цитометрії. У деяких варіантах здійснення, анти-БІВРА антитіла спричиняють руйнування ЗІКРА, розщеплення ІКРА, інтерналізацію 5ІВРА, скидання
ЗІВРА, негативну регуляцію ЗІКРА експресії або будь-яке їх поєднання. У деяких варіантах здійснення, клітинні рівні БІКРА вимірюють на первинних клітинах (наприклад, дендритних клітинах, дендритних клітинах, отриманих з кісткового мозку, моноцитах, мікроглії і макрофагах) або на колоніях клітин із застосуванням клітинного аналізу БІКРА.
У деяких варіантах здійснення, негативна регуляція анти-5ІКРА антитіла має ІСво 200 нм або менше, звичайно, 100 нМ або менше (негативно регулюється 5095 ЗІКРА, експресованого на поверхні клітини), через 4 години обробки людських макрофагів антитілом при 37 "С. У деяких варіантах здійснення, ІКРА залишається негативно регульованим протягом, щонайменше, 24 годин обробки антитілом даного винаходу. Клітини можуть бути аналізовані бо на поверхневу експресію ЗІКРА із застосуванням будь-якої методики, наприклад, проточної цитометрії.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття знижують клітинні рівні ІКРА на, щонайменше, 2595, щонайменше, 2695, щонайменше, 2795, щонайменше, 2895, щонайменше, 2995, щонайменше, 3095, щонайменше, 3195, щонайменше, 3295, щонайменше, 3395, щонайменше, 3495, щонайменше, 3595, щонайменше, 3695, щонайменше, 3795, щонайменше, 3895, щонайменше, 3995, щонайменше, 4095, щонайменше, 4195, щонайменше, 4295, щонайменше, 4395, щонайменше, 4495, щонайменше, 4595, щонайменше, 4695, щонайменше, 4795, щонайменше, 4895, щонайменше, 4995, щонайменше, 5095, щонайменше,
Біую, щонайменше, 5295, щонайменше, 5395, щонайменше, 5495, щонайменше, 5595, щонайменше, 5695, щонайменше, 5795, щонайменше, 5895, щонайменше, 5995, щонайменше, 6095, щонайменше, 6195, щонайменше, 6295, щонайменше, 6395, по меншій мірі, 64905, щонайменше, 6595, щонайменше, 6695, щонайменше, 6795, щонайменше, 6895, щонайменше, бОую, щонайменше, 7095, щонайменше, 7195, щонайменше, 7295, щонайменше, 7395, щонайменше, 7495, щонайменше, 7595, щонайменше, 7695, щонайменше, 7795, щонайменше, 7895, щонайменше, 7995, щонайменше, 8095, щонайменше, 8195, щонайменше, 8295, щонайменше, 8395, щонайменше, 8495, щонайменше, 8595, щонайменше, 8695, щонайменше, 8795, щонайменше, 8895, щонайменше, 8995, щонайменше, 9095, щонайменше, 9195, щонайменше, 9295, щонайменше, 9395, щонайменше, 9495, щонайменше, 9595, щонайменше, 9695, щонайменше, 9795, щонайменше, 9895, щонайменше, 9995 або більше порівняно з клітинними рівнями 5ІКРА за відсутності анти-5ІКРА антитіла.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з активності негативного регулювання, підсумовуваних в попередніх параграфах, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття інгібує поверхнево-клітинне скупчення 5ІКРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює
ЗІКРА, але не блокує, інгібує або знижує зв'язування ліганду 5БІКРА, наприклад, СО47, з БІКРА.
У контексті даного винаходу, антитіло, спрямоване проти 5ІКРА, яке не блокує зв'язування
Ср47 з ІКРА, стосується антитіла, яке не спричиняє значне зниження зв'язування СО47 з
ЗІВРА при інкубуванні антитіла з СО47 і клітинами, які експресують ЗІКРА. "Значне зниження " в контексті зв'язування СО47 з 5БІКРА стосується зниження зв'язування на 3095 або менше, звичайно, щонайменше, 2595, щонайменше, 2095, щонайменше, 1595 або щонайменше, 1095 або менше порівняно зі зв'язуванням СО47 з ІКРА в присутності ізотипічно схожого контрольного антитіла, яка не зв'язує 5ІКРА. Ілюстративний аналіз для оцінки блокуючої активності представлений в прикладах в даному документі. Наприклад, клітини, які експресують людський 5ІКРА, наприклад, людські макрофаги, або клітини, такі як СНО клітини, які модифіковані для рекомбінантної експресії людського ЗІКРА, висівають в кількості 105 клітин/ямку в 96-ямковий планшет, промивають і інкубують в 100 мкл буфера для сортування клітин, активованого флуоресценцією, що містить 1,0 мкг/мл моноклонального антитіла або ізотипічного контролю. Клітини потім промивають і інкубують з розчинним людським СО47 протягом 30 хвилин на льоду. Потім клітини аналізують на поверхнево-зв'язаний СО47.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного винаходу негативно регулює експресію СОЗ32А/В в клітинах (тобто ЕсувПА/ЕсукКІІВ) У деяких варіантах здійснення, негативна регуляція експресії СОЗ2А/В (тобто ЕсукПА/ЕсСуУйІІВ) в клітинах знижує поверхнево- клітинну експресію СОЗ2А/В (тобто ЕсувПА/РсСукКІІВ). У деяких варіантах здійснення, анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює експресію СОЗ2А/В в макрофагах (наприклад, людських макрофагах). У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗІКР антитіло даного розкриття негативно регулює експресію СОЗ2А (тобто ЕсуКПА) в макрофагах (наприклад, людських макрофагах). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного винаходу негативно регулює експресію СО32В (тобто ЕсукКіІІВ) в макрофагах (наприклад, людських макрофагах). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює поверхнево-клітинну експресію СОЗ2А (тобто ЕсуКкПА) в людських макрофагах на близько 7595, на близько 8095 або на близько 8595 порівняно з рівнем поверхнево-клітинної експресії СОЗ2А в людських макрофагах, не оброблених анти-5ЗІКРА антитілом даного винаходу. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття негативно регулює поверхнево-клітинну експресію СОЗ2А в людських макрофагах на близько 70-8595 порівняно з рівнем поверхнево-клітинної експресії СОЗ2А в людських макрофагах, не оброблених анти-5ІКРА антитілом даного винаходу. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття негативно регулює поверхнево-клітинну експресію СО32В (тобто
ЕСУАКІІВ) в людських макрофагах до рівнів, що не визначаються.
У одному аспекті, дане розкриття представляє антитіла, такі як виділені (наприклад, 60 моноклональні) антитіла, які взаємодіють з або іншим чином зв'язуються з ділянкою, такою як епітоп, в білку ЗІКРА даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, антитіла взаємодіють з або іншим чином зв'язуються з ділянкою, такою як епітоп, в білку БІКРА даного розкриття з покращеною/посиленою кінетикою (наприклад, відносно анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 5). У деяких варіантах здійснення, антитіла взаємодіють з або іншим чином зв'язуються з ділянкою, такою як епітоп, в білку БІКРА на людських клітинах, таких як дендритні клітини, мієлоїдні клітини, моноцити, макрофаги і т. д. з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСво), яка нижча, ніж така контрольного антитіла (наприклад, відносно анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 5). У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІЕРА антитіла даного розкриття зв'язуються з білком 5БІКРА і модулюють одну або більше активностей 5ІВРА після зв'язування з білком 5ІКРА, наприклад, активність, пов'язану з експресією 5ІКРА на клітині. Білки БІКРА даного розкриття включають, без обмеження, білок 5ІКРА ссавця, людський білок 5ІКРА, мишачий білок 5ІКРА, білок БІКРА яванської макаки і щурячий білок БІКРА.
У деяких варіантах здійснення, антитіла даного розкриття можуть зв'язувати 5ІВРА рн незалежним чином. У деяких варіантах здійснення, антитіла даного розкриття можуть зв'язуватися з 5ІКРА при нейтральному рН і бути інтерналізованими без відділення від білка
ЗІКРА. Альтернативно, при кислому рН, антитіла даного розкриття можуть відділятися від
ЗІКРА як тільки вони були інетрналізовані, і потім руйнуватися ендосомним/лізосомним шляхом. У певних варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло зв'язує БІВРА при інтервалах рн, які варіюються від 5,5 до 8,0, від 5,5 до 7,5, від 5,5 до 7,0, від 5,5 до 6,5, від 5,5 до 6,0, від 6,0 до 8,0, від 6,5 до 8,0, від 7,0 до 8,0, від 7,5 до 8,0, від 6,0 до 7,5, від 6,0 до 7,0, від 6,5 до 7,5. У певних варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло відділяється від ЗІКРА при рН менше ніж 6,0, менше ніж 5,5, менше ніж 5,0, менше ніж 4,5, менше ніж 4,0, менше ніж 3,5, менше ніж 3,0, менше ніж 2,5 або менше ніж 2,0.
ЗІКРА є білком, який пронизує мембрану один раз, І типу. У послідовності амінокислот людського БІКРА (ЗЕО ІЮО Мо: 1), позаклітинний домен розташований на амінокислотних
Зо залишках 31-373; трансмембранний домен розташований на амінокислотних залишках 374- 394; і внутрішньоклітинний домен розташований на амінокислотних залишках 395-504.
Людський ЗІКРА містить один М-набір і два С1-набори доменів Ід суперсімейства (951), названий 01 домен, 02 домен і ОЗ домен, відповідно. О1 домен містить амінокислотні залишки 32-137 людського 5ІКРА; 002 домен містить амінокислотні залишки 148-247 людського ІКРА; і
ОЗ домен містить амінокислотні залишки 254-348 людського ЗІКРА. Фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що вихідні і кінцеві залишки доменів даного розкриття можуть варіюватися при застосуванні програми комп'ютерного моделювання або способу, що застосовується для визначення домену.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з ОЗ доменом ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з ОЗ доменом людського ЗІКРА, що містить амінокислотні залишки 254-348 амінокислотної послідовності зХЕО ІЮО Мо: 1 людського ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з епітопом в ЮЗ домені людського 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття зв'язується з епітопом в ОЗ домені людського ЗІКРА, де епітоп містить послідовність амінокислот, вибрану з амінокислотних залишків 254-348, амінокислотних залишків 254-274, амінокислотних залишків 264-279, амінокислотних залишків 274-289, амінокислотних залишків 273-331, амінокислотних залишків 281-315, амінокислотних залишків 281-337, амінокислотних залишків 284-299, амінокислотних залишків 294-309, амінокислотних залишків 304-319, амінокислотних залишків 314-329, амінокислотних залишків 324-339 і амінокислотних залишків 334-348 амінокислотної послідовності ЗЕ ІЮ Мо: 1 людського ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття зв'язується з епітопом в ЮЗ домені людського 5ІКРА, де епітоп включає амінокислотні залишки Н282, 0284 і 5337 амінокислотних послідовності (ЗЕО ІЮ Ме: 1) людського ЗІКРА м1. У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗікРА антитіло даного розкриття зв'язується з епітопом в ОЗ домені людського 5ІКРА, де епітоп включає амінокислотні залишки
О281, Н2г82, 0284, 1285, М/287, К295, Е297, М302 і МУ315 амінокислотних послідовності (5ЕО ІЮ
Мо: 1) людського ЗІКРА м1.
У деяких варіантах здійснення, антитіло зв'язується з ЮЗ доменом 5ІКРА, наприклад, людського ЗІКРА. У деяких варіантах здійснення, анти-5ЗІКРА антитіло даного розкриття 60 зв'язується з тим же епітопом ЗІКРА або частиною епітопа 5ІВРА, пов'язаного антитілом, що має ОКО антитіла, позначеного як тЗЕ9, як описано в даному документі. Отже, в деяких варіантах здійснення, антитіло даного розкриття зв'язується з тим же епітопом ЗІКРА або частиною епітопа 5ІВРА, пов'язаного антитілом, що має ОКО антитіла, позначеного як тЗЕ9, як описано в даному документі.
Певні аспекти даного розкриття основані, щонайменше, частково на ідентифікації анти-
ЗІКРА антитіл, які демонструють одну або більше покращені і/або посилені функціональні характеристики (наприклад, відносно анти-5ІКРА антитіла, що має варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 2, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 5), включаючи покращену/посилену здатність знижувати поверхнево-клітинні рівні 5БІКРА на клітинах, що спричиняє зниження, нейтралізацію, профілактику або контроль однієї або боле активності БІКРА що включають, без обмеження, зниження росту моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин і/або мікроглії; зниження проліферації Т клітини, викликаної дендритними клітинами, дендритними клітинами, отриманими з кісткового мозку, моноцитами, мікроглією, МІ мікроглією, активованої М1 мікроглією, М2 мікроглією, макрофагами, МІ макрофагами, активованими МІ макрофагами мМабо М2 макрофагами; зниження виживання нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих М1 макрофагів,
Ма2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, Мі мікроглії, активованої МІ мікроглії або М2 мікроглії; зниження проліферації нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих Мі макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, М1 мікроглії, активованої М' мікроглії і/або М2 мікроглії; інгібування міграції нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, М!1 макрофагів, активованих МІ макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, МІ мікроглії, активованої М1 мікроглії і/або М2 мікроглії; зниження однієї або більше функцій нейтрофілів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, макрофагів, МІ макрофагів, активованих МІ макрофагів, М2 макрофагів, моноцитів, остеокластів, Т клітин, Т хелперних
Зо клітин, цитотоксичних Т клітин, гранулоцитів, мікроглії, МІ мікроглії, активованої М1 мікроглії і або М2 мікроглії; зниження проліферації моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин, нейтрофілів і/або мікроглії; зниження загальної функціональності моноцитів, макрофагів, Т клітин, дендритних клітин, нейтрофілів і/або мікроглії; інгібування позитивної імунної відповіді на різні типи раку, вибраного з раку сечового міхура, раку мозку, раку грудей, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, раку нирки, нирково-клітинного раку, раку ниркової миски, лейкозу, раку легень, меланоми, неходжкінської лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, раку підшлункової залози, раку простати, раку яєчників, фібросаркоми і раку щитовидної залози; інгібування позитивної імунної відповіді на різні типи неврологічних розладів, вибраних з деменції, лобово-скроневої деменції, хвороби Альцгеймера, судинної деменції, змішаної деменції, хвороби Крейтцфельда-Якоба, нормотензивної гідроцефалії, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Хантінгтона, таупатії, хвороби Насу-Хакола, інсульту, гострої травми, хронічної травми, есенційного тремора, хвороби Бехчета, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, множинної системної атрофії синдрому Шая-Драгера, прогресуючого надядерного паралічу, кортикально-базальної гангліонарної дегенерації, гострого дисемінованого енцефаломієліту, гранулематозних захворювань, саркоїдозу, хвороб немолодого віку, судом, пошкодження спинного мозку, травматичного пошкодження мозку, вікової дегенерації жовтої плями, глаукоми, пігментної дистрофії сітківки, дегенерації сітківки і розсіяного склерозу; зв'язування з лігандом 5ІКРА на пухлинних клітинах; зв'язування з лігандом 5ІКРА на дендритних клітинах, дендритних клітинах, отриманих з кісткового мозку, моноцитів, мікроглії, Т клітин, нейтрофілів і/або макрофагів; інгібування знищення пухлинних клітин однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; інгібування активності проліферації протипухлинної клітини однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; інгібування активності протипухлинних клітинних метастазів однієї або більше з мікроглії, макрофагів, дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; модульована експресія одного або більше запальних рецепторів, таких як СО8б6, експресованих на одній або більше з мікроглії, макрофагів, 60 дендритних клітин, дендритних клітин, отриманих з кісткового мозку, нейтрофілів, Т клітин, Т хелперних клітин або цитотоксичних Т клітин; покращення інфільтрації однієї або більше імуносупресорних дендритних клітин, імуносупресорних макрофагів, супресорних клітин, отриману з мієлоїду, пухлино-асоційованих макрофагів, імуносупресорних нейтрофілів і регуляторних ТТ клітин в пухлину; підвищення кількості сприяючих пухлині мієлоїдних/гранулоцитарних імуносупресорних клітин в пухлині, в периферичній крові або іншому лімфоїдному органі; покращення сприяючої пухлини активності отриманих з мієлоїду супресорних клітин; зниження активації пухлино-специфічних Т лімфоцитів з потенціалом до знищення пухлини; зниження інфільтрації пухлино-специфічних Т лімфоцитів з потенціалом до знищення пухлини; підвищення швидкість зростання пухлини; підвищення міри рецидиву пухлини; зниження ефективності однієї або більше імунотерапій, які модулюють відповіді протипухлинних Т клітин, необов'язково, де однією або більше імунотерапіями є імунотерапії, таргетовані на один або більше білків, вибраних з СО40, 0Х40, ІСО5, Ср2г8, СОр137/4-188,
СбОр27, СІТВА, РО-І 1, СТІ А4, РО-12, РО-1, В7-НЗ, В7-Н4, НУЕМ, ПСНТ, ВТІ А, МІ5ТА, КІВ, САГ9,
ТІМ'Ї, ТІМ3З, ТІМА4, АгАНВ, ГАСЗ, 0ЮВ8-5, 2039, 6070, ТВЕМІ, ТВЕМа, 5ідіес-5, бідіес-7, Бідіес-9, зЗіаіес-11, бігрА, СО0447, С5Е-1 рецептора і будь-якого їх поєднання, або одного або більше хіміотерапевтичних агентів і/або протиракових вакцин.
У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з інших варіантів здійснення вище, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття викликає, поліпшує або підвищує одну або більше активностей, що включає: (ї) підвищення кількості інфільтруючих в пухлину СОЮЗ Т клітин; (ї) зниження клітинних рівнів БІКРА в не озлоякіснених СО14-- мієлоїдних клітинах, необов'язково, де не озлоякіснені СО14- мієлоїдні клітини є інфільтруючими в пухлину клітинами або, необов'язково, де не озлоякіснені СО14-- мієлоїдні клітини присутні в крові; (іїї) зниження кількості не озлоякіснених СО14- мієлоїдних клітин, необов'язково, де не озлоякіснені СО14- мієлоїдні клітини є інфільтруючими в пухлину клітинами або, необов'язково, де не озлоякіснені СО14-- мієлоїдні клітини присутні в крові; (ім) зниження рівнів
РО-І1, РО-І2, В7-Н7, В7-НЗ, СО200К, СО163 і/або СО206 в одній або більше клітинах, необов'язково, де одна або більше клітин є не озлоякісненими мієлоїдними супресорними клітинами (МЛК); (м) зниження швидкості росту пухлини при солідних пухлинах; (мі) зниження об'єму пухлини; (мі) підвищення ефективності одного або більше РО-1 інгібіторів; (мії)
Зо підвищення ефективності однієї або більше терапій, які інгібують імунну контрольну точку і/або імуномодулюючих терапій, де одна або більше терапій, які інгібують імунну контрольну точку і/або імуномодулюючих терапій таргетована на один або більше з СТІ 4, аденозинового шляху,
РО-ІТ, РО-І2, ОХ40, ТІМ3, ГАСЗ або будь-якого їх поєднання; (їх) підвищення ефективності одного або більше хіміотерапевтичних агентів, необов'язково де одним або більше хіміотерапевтичними агентами є гемцитабін, капецитабін, антрацикліни, доксорубіцин (АдгіатусіпФ), епірубіцин (ЕПепсеФф)), таксани, паклітаксел (Тахо), доцетаксел (Тахоїегеф), 5- фторурацил (5-РО), циклофосфамід (СуїохапфФ), карбоплатин (РагаріайпФ) і будь-яке їх поєднання; (х) підвищення проліферації Т клітин в присутності не озлоякіснених мієлоїдних супресорних клітин (МЛСК); (хі) інгібування диференціації, виживання і/або однієї або більше функцій не озлоякіснених мієлоїдних супресорних клітин (МЛСК); і (хії) знищення СОЗ33- експресуючих імуносупресорних не озлоякіснених мієлоїдних клітин і/або не озлоякіснених
СО14-експресуючих клітин в солідних пухлинах і пов'язаних з ними кровоносних судинах при кон'югації з хімічним або радіоактивним токсином.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття знижує активність, функціональність або виживаність регуляторних Т клітин, включених в пухлину імуносупресорних дендритних клітин, включених в пухлину імуносупресорних макрофагів, мієлоїдних супресорних клітин, асоційованих з пухлиною макрофагів, клітин гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), клітин хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) або хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ).
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття викликає або сприяє виживанню, дозріванню, функціональності, міграції або проліферації однієї або більше імунних клітин, наприклад, однієї або більше імунних клітин, вибраних з дендритних клітин, макрофагів, нейтрофілів, МК клітин, мікроглії, Т клітин, Т хелперних клітин, цитотоксичних Т клітин і будь- якого їх поєднання у індивіда.
Зв'язувальна афінність анти-5ІКРА антитіла
У деяких варіантах здійснення будь-яких антитіл, представлених тут, антитіло має константу дисоціації (Ка) «їмкМ, «100 НМ, «10 НМ, «1 НМ, «0,1 нМ, «0,01 нМ або «0,001 нМ (наприклад, 108 М або менше, наприклад, від 1028 М до 10-33 М, наприклад, від 109 М до 10-33 М). Константи дисоціації можуть бути визначені будь-яким аналітичним методом, включаючи будь-який 60 біохімічний або біофізичний метод, такий як ЕГІЗА, поверхневий плазмонний резонанс (ППР),
біошарова інтерферометрія (див., наприклад, Осієї БЗубсіет від РогпевВіо), ізотермічна титраційна калориметрія (ІТК), диференціальна скануюча калориметрія (ДСК), циркулярний дихроїзм (ЦД), аналіз методом зупиненого струменю і калориметричний або флуоресцентний аналізи плавлення білка. У одному варіанті здійснення, Ка вимірюють аналізом зв'язування радіоміченого антигену (РІА). У деяких варіантах здійснення, РІА проводять з Бар версією антитіла, який представляє інтерес, і його антигену, наприклад, як описано у Спеп 6ї аї. 9. Мої.
Вії. 293:865-881(1999)). В деяких варіантах здійснення, Ка змінюють із застосуванням
ВІАСОКЕ аналізу поверхневим плазмонним резонансом, наприклад, аналізу із застосуванням
ВІАСОВЕ-2000 або ВІАСОКЕ-3000 (ВіАсоге, Іпс., Різсаїажау, МУ) проводять при 25 "С з іммобілізованими антигенними СМ5 чипами при «10 одиницях відповіді (ОВ). У деяких варіантах здійснення, КД визначають із застосуванням одновалентного антитіла (наприклад, аб) або повнорозмірного антитіла. У деяких варіантах здійснення, КД визначають із застосуванням повнорозмірного антитіла в одновалентній формі.
Фрагменти антитіл
У деяких варіантах здійснення будь-яких антитіл, представлених тут, антитілом є фрагмент антитіла. Фрагменти антитіл включають, але не обмежені ними, Раб, Бар", Бар'-зН, К(ар», Ем і 5сЕм фрагменти і інші фрагменти, описані нижче. Огляд певних фрагментів антитіла представлений в Нийзоп еї а. Маї Мей. 9:129-134 (2003). Огляд фрагментів 5сЕмМ представлений в, наприклад, УМО 93/16185; і патентах США МоМо 5571894 і 5587458.
Обговорення Раб і Е(аб)2 фрагментів, що містять залишки епітопа зв'язування рецептора реутилізації і мають підвищений період напівжиття іп мімо, див. в патенті США Мо 5869046.
Діатіла є фрагментами антитіл з двома антигензв'язувальними сайтами, які можуть бути двовалентними або біспецифічними. Див., наприклад, ЕР404097; УМО 1993/01161; Ниазоп еї аї.
Маї. Меа. 9:129-134 (2003). Триатіла і тетратіла також описані в Нидзоп еї а. Маї. Мед. 9:129- 134 (2003). Однодоменними антитілами є фрагменти антитіл, що містять увесь або частину важкого ланцюга варіабельного домену всього або частини легкого ланцюга варіабельного домену антитіла. У певних варіантах здійснення, однодоменним антитілом є людське однодоменне антитіло (див., наприклад, патент США Мо 6248516).
Фрагменти антитіл можуть бути отримані різними методами, включаючи, але не
Зо обмежуючись ними, протеолітичне розщеплення інтактного антитіла, а також вироблення рекомбінантними клітинами-хазяями (наприклад, Е. соїї або фагом), як описано в даному документі.
Химерні і гуманізовані антитіла
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитілом є химерне антитіло. Певні химерні антитіла описані, наприклад, в патенті США Мо 4816567. У одному прикладі, химерне антитіло містить не людську варіабельну ділянку (наприклад, варіабельну ділянку, отриману від миші, пацюка, хом'яка, кролика або не людського примату, такого як мавпа) і людську постійну ділянку. У іншому прикладі, химерним антитілом є антитіло "перемкненого класу", в якому клас або підклас був змінений порівняно з вихідним антитілом.
Химерні антитіла включають їх антигензв'язувальні фрагменти.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитілом є гуманізоване антитіло. Звичайне не людське антитіло гуманізують для зниження імуногенності до людини, при цьому зберігаючи специфічність і афінність вихідного не людського антитіла. У певних варіантах здійснення, гуманізоване антитіло є по суті не імуногенним в людині. У певних варіантах здійснення, гуманізоване антитіло має по суті ту ж афінність до мети, як і антитіло від іншого виду, від якого отримане гуманізоване антитіло. Див., наприклад, патент США Мо 5530101, 5693761; 5693762; і 5585089. У певних варіантах здійснення, амінокислоти варіабельного домену антитіла, яке може бути модифіковане без зменшення природної афінності антигензв'язувального домену при зниженні його імуногенності, ідентифіковані. Див., наприклад, патенти США МоМо 5766886 і 5869619. У загальному гуманізоване антитіло містить один або більше варіабельних доменів, в яких НУК (або їх частини) отримують з не людського антитіла і КД (або їх частини) отримують з послідовностей людського антитіла. Гуманізоване антитіло необов'язково також містить, щонайменше, частину людської постійної ділянки. У деяких варіантах здійснення, деякі залишки КД в гуманізованому антитілі заміщені відповідними залишками з не людського антитіла (наприклад, антитіла, з якого отримані залишки НМК), наприклад, для відновлення або покращення специфічності або афінності антитіла.
Гуманізовані антитіла і способи з отримання обговорюються, наприклад, в АЇтадго еї аї.
Егопі. Віовзсі. 13:161 9-1633 (2008) і також описані, наприклад, в патентах США МоМо 5821337, 7527791, 6982321 і 7087409. Людські каркасні ділянки, які можуть застосовуватися для бо гуманізації, включають, але не обмежені ними: каркасні ділянки, вибрані із застосуванням способу "оптимального припасування" (див., наприклад, 5ітзв еї аї. У. Іттипої. 151:2296 (1993)); каркасні ділянки, отримані з консенсусної послідовності людського антитіла конкретної підгрупи варіабельних ділянок легкого або важкого ланцюгів (див., наприклад, Сагег еї аІ. Ргос. Маї|.
Асай. Зсі. ОБА 89:4285 (1992); і Ргевіа еї аї., У. Іттипої. 151:2623 (1993)); людські зрілі (соматично мутовані) каркасні ділянки або людські зародкові каркасні ділянки (див., наприклад,
АІтадго і Егап55оп Егопі. Віобсі. 13:1619-1633 (2008)); і каркасні ділянки, отримані скринінгом КД бібліотек (див., наприклад, Васа еї аї. у. Віої. Спет. 272:10678-10684 (1997) і Козок еї аї.. Віої.
Спет. 271:22611-22618 (1996)).
Людські антитіла
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитілом є людське антитіло. Людські антитіла можуть бути отримані із застосуванням різних методик, відомих в даній галузі техніки. Людські антитіла описані загалом в мап ОіЇкК єї а). Си. Оріп. Рнаптасої. 5:368-74 (2001) і Гопрего Ситгтг. Оріп. Іттипої. 20:450-459 (2008).
Людські антитіла можуть бути отримані введенням імуногена трансгенній тварині, яка модифікована для того, щоб виробляти інтактні людські антитіла або інтактні антитіла з людськими варіабельними областями у відповідь на провокацію антигеном. Можна сконструювати мишачі штами з дефіцитом вироблення мишачого антитіла з великими фрагментами локусів людського Ід, очікуючи, що така миша буде виробляти людські антитіла за відсутності мишачих антитіл. Великі фрагменти людського Ід можуть зберегти велику різноманітність варіабельних генів, а також належну регуляцію вироблення і експресії антитіла.
Використовуючи мишачий механізм для диверсифікації і вибору антитіла, і відсутність імунологічний толерантності до людських білок, відтворений репертуар людського антитіла в цих мишачих штамах може дати високу афінність повністю людських антитіл проти будь-якого антигену, що викликає інтерес, включаючи людські антигени. Застосовуючи методику гібридоми, можуть бути вироблені і вибрані антиген-специфічні людські тАбБ5 з бажаною специфічністю. Певні типові способи описані в патенті США Мо 5545807, ЕР 546073 і ЕР 546073.
Дивіться також, наприклад, патенти США МоМо 6075181 і 6150584, що описують технологію
ХЕМОМОИШЗЕ "М; патент США Мо 5770429, що описує технологію НОМАВФО; Патент США Мо 7041870, що описує технологію К-М МОШ5БЕФ і публікацію заявки на патент США Ме 5 2007/0061900, що описує технологію МЕГОСІМООЗЕФ. Людські варіабельні ділянки їх інтактного антитіла, створеного такими тваринами, можуть бути далі модифіковані, наприклад, об'єднанням з різними людськими постійними ділянками.
Людські антитіла також можуть бути отримані способами на основі гібридоми. Були описані колонії клітин людської мієломи і мишачої-людська гетеромієломи для вироблення людських моноклональних антитіл. (Див., наприклад, Ко?рог у. Іттипої. 133:3001 (1984) і Воегпег еї аї. У.
Іпітипої. 147:86 (1991)). Людські антитіла, створені через технологію людської В-клітинної гібридоми, також описані в Гі еї а). Ргос. Маї). Асай. 5сі. ОБА, 1 03:3557-3562 (2006). Додаткові способи включають такі, які описані, наприклад, в Патенті США Мо 7189826 (що описує отримання моноклональних людських ІДМ антитіл з колоній клітин гібридоми). Технологія людської гібридоми (технологія Тріоми) також описана в Моїтег5 еї аїЇ. Нієтоіоду апа
Нізіораїййоіоду 20(3): 927-937 (2005) і МоПптегв5 еї а. Мештоаз апа Ріпаіпд5 іп Ехрегітепаї! апа
Сіїпіса! Рнаптасоїоду 27(3):185-91 (2005). Людські антитіла також можуть бути створені для виділення Ем клона послідовностей варіабельного домену, вибраного з людських фаг- дисплейних бібліотек. Такі послідовності варіабельного домену потім можуть бути об'єднані з бажаним людським постійним доменом. Методи вибору людських антитіл з бібліотек антитіл описані нижче.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитілом є людське антитіло, виділене іп міго способами і/або скринінгом комбінаторних бібліотек на антитіла з бажаною активністю або активністю. Прийнятні приклади включають, але не обмежені ними, фаговий дисплей (САТ, Могрпозуз, Юуах, Віозйе/Медагех, Хота, зутрподеп, Аїехіоп (раніше
Ргоїїегоп), Айітейа), рибосомний дисплей (САТ), дріжджовий дисплей (Айдітабр) і подібні. У певних способах фагового дисплея, репертуари Мн і Мі генів окремо клонують полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) і рекомбінують довільно в фагові бібліотеки, які потім піддають скринінгу у відношенні антигензв'язувального фага як описано в Уіпіег еї аї. Апп. Кем. ІттипоЇ. 12: 433-455 (1994). Наприклад, безліч способів відома в даній галузі техніки для створення фаг- дисплейних бібліотек і скринінгу таких бібліотек відносно антитіл, які мають бажані характеристики зв'язування. Дивіться також 5іапи еї аї. У. Мої. Віо!. 338(2): 299-310, 2004; І ее єї а. У. Мої. Вісі. 340(5): 1073-1093, 2004; Реїоиве Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 101(34):12467-12472 (2004); і Її ее еї аї. 9. Іттипої. Мешоаз 284( - 2)1 119-132 (2004). Фаг звичайно демонструє бо фрагменти антитіл або у вигляді Ем (5СЕм) фрагментів, або у вигляді Гар фрагментів. Бібліотеки з імунізованих джерел забезпечують високу афінність антитіла до імуногену без вимоги конструювання гібридом. Альтернативно, інтактний репертуар може бути клонований (наприклад, від людини) з отриманням єдиного джерела антитіл до широкого спектра не своїх, а також аутоантигенів без якої-небудь імунізації, як описано у Сптінйне єї а. ЕМВО 3. 12: 725-734 (1993). нарешті, інтактні бібліотеки також можуть бути отримані синтетично клонуванням неперегрупованих сегментів М-гена з стовбурових клітин і із застосуванням ПЛР праймерів, що містять довільні послідовності для кодування високо варіабельних НМКЗ ділянок і для завершення перегрупування іп міго, як описано у Ноодепроот еї аї. У. Мої. Віо!., 227: 381-388, 1992. Патентні публікації, ті, що описують фагові бібліотеки людського антитіла включають, наприклад: патент США Мо 5750373 і публікації патентів США МоМо 2007/0292936 і 2009/0002360. Антитіла, виділені з бібліотек людського антитіла, вважаються людськими антитілами або фрагментами людських антитіл в даному документі.
Постійні ділянки, що включають Ес ділянки
У деяких варіантах здійснення будь-якого з анти-5ЗІКРА антитіл, представлених тут, антитіло містить Ес. У деяких варіантах здійснення, Ес є людським ІдО1, Ідс2, ІдОЗ і/або Ід4 ізотипів. У деяких варіантах здійснення, антитілом є Ідс клас, ІДМ клас або ІдА клас.
У певних варіантах здійснення будь-якого з анти-5ЗІКРА антитіл, представлених тут, антитіло має Ідса2 ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло містить постійну ділянку людського ІдД52. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського ІдС2 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло викликає одну або більше 5ІКРА активності або, незалежно, зв'язування з Ес рецептором. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло зв'язує інгібувальний Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІВ (ЕсмІіІВ).
У певних варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитіло має Ідс1 ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло містить постійну ділянку мишачого
ІЧО1. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло містить постійну ділянку людського
ІЧДО1. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського (31 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло зв'язує інгібувальний Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІІВ
Зо (ЕСУІВ).
У певних варіантах здійснення будь-якого з анти-5ЗІКРА антитіл, представлених тут, антитіло має Ідс4 ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло містить постійну ділянку людського Ід054. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського Ідса4 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло зв'язує інгібувальний
Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес- гамма рецептор ІІВ (ЕсуІВ).
У певних варіантах здійснення будь-якого з анти-5ЗІКРА антитіл, представлених тут, антитіло має гібридний Ідс2/4 ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло включає послідовність амінокислот, що містить амінокислоти 118-260 згідно з нумерацією ЕЮ людського Ід02, і амінокислоти 261-447 згідно з нумерацією БО людського Ідсб4 (МО 1997/11971; МО 2007/106585).
У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка спричиняє скупчення без активувального комплемента порівняно з відповідним антитілом, що містить Ес ділянку, яка не містить амінокислотні заміщення. У деяких варіантах здійснення, антитіло викликає одну або більше активностей цілі, специфічно зв'язаної антитілом. У деяких варіантах здійснення, антитіло зв'язується з ЗІКРА.
Також може бути бажано модифікувати анти-5ІКРА антитіло даного розкриття для модифікації ефекторної функції і/або для підвищення періоду напівжиття антитіла в сироватці.
Наприклад, сайт зв'язування Ес рецептора на постійній ділянці може бути модифікований або мутований для усунення або зниження зв'язувальної афінності з певними Ес рецепторами, такими як ЕсуКІ, ЕсуКІ! і/або ЕсукІ, для зниження антитіло-залежної медійованої клітиною цитотоксичності. У деяких варіантах здійснення, ефекторна функція ослаблюється при видаленні М-глікозилування Ес ділянки (наприклад, в СН2 домені до) антитіла. У деяких варіантах здійснення, ефекторна функція ослаблюється модифікацією ділянок, таких як 233- 236, 297 і/або 327-331 людського ЇдсС, як описано в УМО 99/58572 і Аптоиг еї аїЇ.МоЇІесшаг
Іттипоїоду 40: 585-593 (2003); Недау єї аІ.3У. Іттипоіоду 164:1925-1933 (2000). В інших варіантах здійснення, також може бути бажано модифікувати анти-5ІКРА антитіло даного розкриття для модифікації ефекторної функції для підвищення визначальної селективності відносно ІТІМ-вмісної ЕСоКІр (СО32Б5) для підвищення скупчення 5ІКРА антитіл на сусідніх бо клітинах без активації гуморальних відповідей, включаючи антитіло-залежну медійовану клітиною цитотоксичність і антитіло-залежний клітинний фагоцитоз.
Для підвищення періоду напівжиття антитіла в сироватці, можна ввести епітоп зв'язування рецептора реутилізації в антитіло (особливо, фрагмент антитіла) як описано в патент США Мо 5739277, наприклад. У контексті даного документа, термін "епітоп зв'язування рецептора реутилізації" стосується епітопу Ес ділянки (ДО молекули (наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдДСЗ або
ІЧОе4), яка відповідає за підвищення іп мімо періоду напівжиття дос молекули.
Поліспецифічні антитіла
Поліспецифічними є антитіла, які мають специфічність зв'язування відносно, щонайменше, двох різних епітопів, включаючи такі на одному або іншому поліпептиді (наприклад, один або більше 5ІКРА поліпептидах даного розкриття). У деяких варіантах здійснення, поліспецифічним антитілом може бути біспецифічне антитіло. У деяких варіантах здійснення, поліспецифічним антитілом може бути триспецифічне антитіло. У деяких варіантах здійснення, поліспецифічним антитілом може бути тетраспецифічне антитіло. Такі антитіла можуть бути отримані з повнорозмірних антитіл або фрагментів антитіл (наприклад, Е(аб)2 біспецифічних антитіл). У деяких варіантах здійснення, поліспецифічне антитіло містить першу антигензв'язувальну ділянку, яка зв'язується з першим сайтом ЗІКРА, і містить другу антигензв'язувальну ділянку, яка зв'язується з другим сайтом 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, поліспецифічні антитіла містять першу антигензв'язувальну ділянку, яка зв'язується з ІКРА, і другу антигензв'язувальну ділянку, яка зв'язується з другим поліпептидом.
У даному документі представлені поліспецифічні антитіла, що містять першу антигензв'язувальну ділянку, де перша антигензв'язувальна ділянка містить шість НУК антитіл, описаних в даному документі, які зв'язуються з 5ІКРА, і другу антигензв'язувальну ділянку, яка зв'язується з другим поліпептидом. У деяких варіантах здійснення, перша антигензв'язувальна ділянка містить Мн або Мі антитіла, описаного в даному документі.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з поліспецифічних антитіл, другим поліпептидом є антиген, сприяючий транспорту через гематоенцефалічний бар'єрю. Множина антигенів і пептидів відомі в даній галузі техніки, які сприяють транспорту через гематоенцефалічний бар'єр (див., наприклад, Сабраїпиіег К. Меигобіо!. Оіє. 37:48-57 (2010)). Такі другі антигени і
Зо пептиди включають, без обмеження, трансфериновий рецептор (ТЕ), інсуліновий рецептор (НІВ), рецептор інсуліноподібного фактора росту (СЕК), білки 1 і 2, зв'язаних з рецептором ліпопротеїнів низької густини (І РЕ-1 і 2), рецептор дифтерійного токсину, включаючи САМ197 (не токсичний мутант дифтерійного токсину), ТМЕМ ЗДФ(А) (фліппазу), домени трансдукції білка, такі як ТАТ, Зуп-В або пенетратин, поліаргінінові або звичайно позитивно заряджені пептиди,
Ангиопеп пептиди, такі як АМО1005 (див., наприклад, Сабаїйпишіег, 2010) і інші білки поверхні клітин, які збагачені ендотеліальними клітинами гематоенцефалічного бар'єра (див., наприклад, Сапетанп еї а. РГо5 Опе 5(10):е13741 (2010)).
У деяких варіантах здійснення будь-якого з поліспецифічних антитіл, другим поліпептидом є білок, який викликає захворювання, вибраний з амілоїду бета, олігомерного амілоїду бета, амілоїдних бета бляшок, білка-попередника амілоїду або їх фрагментів, Тай, ІАРР, альфа- синуклеїну, ТОР-43, РОБ білка, СЗогі72 (відкрита рамка зчитування 72 хромосоми 9), с9КАМ білка, білка пріону, РгРбс, хантінгтину, кальцитоніну, пероксиддисмутази, атаксину, атаксину 1, атаксину 2, атаксину З, атаксину 7, атаксину 8, атаксину 10, тілець Леві, передсердного натрійуретичного фактора, острівцевого амілоїдного поліпептиду, інсуліну, аполіпопротеїну АЇ, сироваткового амілоїду А, медину, пролактину, транстиретину, лізозиму, бета 2 мікроглобуліну, гелсоліну, кератоепітеліну, цистатину, легкого ланцюга імуноглобуліну АГ, 5-
ІВМ білка, зв'язаного з повтором не-АТО (КАМ) продуктом трансляції, пептиду дипептидного повтору (ОРК), пептиду гліцин-аланінового (СА) повтору, пептидів гліцин-пролінового (СР) повтору, пептидів гліцин-аргінінового повтору (СК), пептидів пролін-аланінового (РА) повтору, убіквітину і пептидів пролін-аргінінового (РК) повтору; (4) лігандів і/або білків, експресованих на імунних клітинах, де ліганди і/або білки вибирають з СО40, ОХ40, ІСО5, Сб028, СО137/4-188,
СбОр27, СІТА, РО-І 1, СТІ А-4, РО-І2, РО-1, В7-НЗ, В7-Н4, НУЕМ, ВТІА, КІВ, СА 9, ТІМ3З, А2гАВ,
ГАСб-З і фосфатидилсерину; і/або (е) білка, ліпіду, полісахарида або гліколіпіду, експресованого на одній або більше пухлинних клітинах, і будь-якого їх поєднання.
Мультивалентні антитіла можуть розпізнавати 5ІКРА антиген, а також, без обмеження, додаткові антигени, такі як АД пептидний антиген, антиген а-синуклеїнового білка, антиген Таи білка, антиген ТОР-43 білка, антиген білка пріону, антиген білка хантінгтину, антиген продуктів трансляції КАМ (включаючи дипептидні повтори, (ОРК пептиди) що складаються з гліцину- аланіну (СА), гліцину-проліну (СР), гліцину-аргініну (СА), проліну-аланіну (РА) або проліну- бо аргініну (РК)), інсуліновий рецептор, рецептор інсуліноподібного фактора росту або трансферинового рецептора або будь-якого іншого антигену, який сприяє перенесенню антитіла через гематоенцефалічний бар'єр. У деяких варіантах здійснення, другим поліпептидом є трансферрин. У деяких варіантах здійснення, другим поліпептидом є Таи. У деяких варіантах здійснення, другим поліпептидом є АВ. У деяких варіантах здійснення, другим поліпептидом є ТКЕМ2. У деяких варіантах здійснення, другим поліпептидом є а-синуклеїн.
Мультивалентне антитіло містить, щонайменше, один поліпептидний ланцюг (і, переважно, два поліпептидні ланцюги), де поліпептидний ланцюг або ланцюги містять два або більше варіабельні домени. Наприклад, поліпептидний ланцюг або ланцюги можуть містити МО1-(Х1 )п-
Ураг-(Х2)и-Ес, де МО1 є першим варіабельним доменом, УО2 є другим варіабельним доменом,
Ес є одним поліпептидним ланцюгом Ес ділянки, Х1! і Х2 представляє амінокислоту або поліпептид і п дорівнює 0 або 1. Також, поліпептидний ланцюг або ланцюги можуть містити ланцюг Мн-СНІ-гнучкий лінкер-Мн-СНІ-Ес ділянки; або ланцюг Мн-СНІ-Мн-СНІ-Ес ділянки.
Мультивалентне антитіло тут переважно додатково містить, щонайменше, дві (і, переважно, чотири) варіабельні домени легкого ланцюга поліпептидів. Мультивалентне антитіло в даному документі може, наприклад, містити від близько двох до близько восьми варіабельних доменів легкого ланцюга поліпептидів. Варіабельний домен легкого ланцюга поліпептидів, що розглядається тут, може містити варіабельний домен легкого ланцюга і, необов'язково, додатково містить Сі домен.
Методики отримання поліспецифічних антитіл включають, але не обмежені ними, рекомбінантну спів-експресію двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, що мають різну специфічність (див. Міїєтеіїп апа СцеПпо Маїиге 305: 537 (1983), УУО 93/08829 і ТгаипескКег еї а. ЕМВО У). 10:3655 (1991)) і конструювання "виступ-у-заглиблення" (див., наприклад, Патент
США Мо 5731168). Дивіться також УМО2013/026833 (Сто55Мар). Мультиспецифічні антитіла також можуть бути отримані конструюванням білків з використанням ефекту електростатичної взаємодії для отримання Ес-гетеродимерних молекул антитіла (МО 2009/089004А1); перехресним зв'язуванням двох або більше антитіл (див., наприклад, патент США Мо 4676980); застосуванням лейцину; застосуванням технології "діатіла" для отримання біспецифічних фрагментів антитіл (див., наприклад, Ноїйпдег еї аі. Ргос. Май. Асай. 5сі. ОБА 90:6444-6448 (1993)); і застосуванням одноланцюжкових Ем (зсЕм) димерів (див., наприклад, сгибег еї аї. ..
Зо Ітітипої. 152:5368 (1994)); і отриманням триспецифічних антитіл як описано, наприклад, в тий еї а. у). Іттипої. 147: 60 (1991).
Сконструйовані антитіла з трьома або більше функціональними антигензв'язувальними сайтами, включаючи антитіла--восьминоги", також включені в даний документ (див., наприклад, 05 2006/0025576). У даному документі антитіло також включає "РАБ подвійної дії" або "ОАЕ", що містить антигензв'язувальний сайт, яке зв'язується з множиною ІКРА (див. 5 2008/0069820, наприклад).
Варіанти антитіла
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, розглядаються варіанти амінокислотних послідовностей антитіл. Наприклад, може бути бажано поліпшувати зв'язувальну афінність і/або інші біологічні властивості антитіла.
Варіанти заміщення, вставки і делеції
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, представлені варіанти антитіла, що мають одне або більше амінокислотних заміщень. Варіанти амінокислотних послідовностей антитіла можуть бути отримані введенням відповідних модифікацій в нуклеотидні послідовності, що кодують антитіло, або пептидним синтезом. Такі модифікації включають, наприклад, делеції з і/або вставки в і/або заміщення залишків в амінокислотних послідовностях антитіла.
Таблиця 1
Амінокислотні заміщення
Типові заміщення Переважні заміщення залишок
Таблиця 1
Амінокислотні заміщення
Типові заміщення Переважні заміщення залишок
Ше) 11711111 беш Ма; МесАю;Рпе-Норлейцин.//-/(/77777177 їв їец(Ю 17111111 Норлейцин;Пе; Ма; МекАвюєРне.їд//-:/ 77777771
Значні модифікації біологічних властивостей антитіла здійснюються вибором заміщень, які значно відрізняються їх ефектом збереження (а) структури поліпептидного скелета в ділянці заміщення, наприклад, у вигляді листової або спіральної конформації, (5) заряду або гідрофобності молекули в цільовому сайті або (с) об'єму бічного ланцюга. Існуючі в природі залишки ділять на групи на основі загальних властивостей бічного ланцюга: (1) гідрофобні: Норлейцин, Меї, Аа, Маї, І еи, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: Сув, бег, ТНг, Авп, Сп; (3) кислі: Ар, Си; (4) лужні Нів, ГГ ув, Аго; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: Су, Рго; і (6) ароматичні: Тгр, Туг, Ріє.
Наприклад, не консервативні заміщення можуть включати обмін члена одного з цих класів на член з іншого класу. Такі заміщені залишки можуть бути введені, наприклад, в ділянки людського антитіла, які гомологічні з не-людським антитілом, або в не гомологічні ділянки молекули.
При проведенні змін поліпептиду або антитіла, описаних в даному документі, згідно з певними варіантами здійснення, може враховуватися індекс гідрофобності амінокислот. Кожна амінокислота має індекс гідрофобності на основі характеристик її гідрофобності і заряду. Вони включають: ізолейцин (-4,5); валин (-4,2); лейцин (-3,8); фенілаланін (--2,8); цистеїн/цистин (12,5); метіонін (--1,9); аланін (--1,8); гліцин (-0,4); треонін (-0,7); серин (-0,6); триптофан (-0,9); тирозин (-1,3); пролін (-1,6); гістидин (-3,2); глутамат (-3,5); глутамін (-3,5); аспартат (-3,5); аспарагін (-3,5); лізин (-3,9); і аргінін (-4,5).
Важливість індексу гідрофобності амінокислоти в приданні інтерактивної біологічної функції білку зрозуміла в даній галузі техніки. Куїе еї аї. У). Мої. ВіоїІ., 157:105-131 (1982). Відомо, що певні амінокислоти можуть бути заміщені іншими амінокислотами, що мають схожий індекс гідрофобності або показник і все ще зберігає схожу біологічну активність. При проведенні змін на основі індексу гідрофобності, в певних варіантах здійснення, включено в межах 52. В певних варіантах здійснення, включені такі, які становлять 1, і включені такі, які становлять 50,5.
Зо Також зрозуміло в даній галузі техніки, що заміщення подібних амінокислот може ефективно проводитися на основі гідрофільності, зокрема, де створюється таким чином біологічно функціональний білок або пептид призначений для застосування в імунологічних варіантах здійснення, як в цьому випадку. У певних варіантах здійснення, найбільша місцева середня гідрофільність білка, керована гідрофільністю його сусідніх амінокислот, корелює з імуногенністю і антигенністю, тобто з біологічною властивістю білка.
Наступні значення гідрофільності присвоєні цим амінокислотним залишкам: аргінін (--3,0); лізин (ї3,0:1); аспартат (ї3,0-1); глутамат (43,01); серин (--0,3); аспарагін (0,2); глутамін (0,2); гліцин (0); треонін (-0,4); пролін (-0,5:-1); аланін (-0,5); гістидин (-0,5); цистеїн (-1,0); метіонін (-1,3); валін (-1,5); лейцин (-1,8); ізолейцин (-1,8); тирозин (-2,3); фенілаланін (-2,5) і триптофан (-3,4). При проведенні змін на основі схожих значень гідрофільності, в певних варіантах здійснення, включене заміщення амінокислот, значення гідрофільності яких складають в межах 52, в певних варіантах здійснення, включені такі, які становлять 4-1, і в певних варіантах здійснення, включені такі, які в межах ж0,5. Можна ідентифікувати епітопи з первинних амінокислотних послідовностей на основі гідрофільності. Ці ділянки також називаються "епітопні корові ділянки".
У певних варіантах здійснення, заміщення, вставки або делеції можуть виникати в межах одного або більше НМК настільки, наскільки ці зміни по суті не знижують здатність антитіла зв'язувати антиген. Наприклад, консервативні зміни (наприклад, консервативні заміщення, як представлено в даному документі), які по суті не знижують зв'язуючу афінність, можуть бути проведені в НМЕ. Такі зміни можуть, наприклад, бути поза тими, що контактують з антигеном залишків в НМК. У певних варіантах здійснення варіантних Мн і Ми послідовностей, представлених вище, кожний НУК або не змінений, або містить не більше одного, двох або трьох амінокислотних заміщень.
Вставки амінокислотної послідовності включають аміно- і/або карбокси-кінцеве злиття, що варіюється по довжині від одного залишку до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також вставку всередині послідовності одного або множини амінокислотних залишків. Приклади кінцевих вставок включають антитіло з М-кінцевим метіоніновим залишком.
Інші варіанти вставок молекули антитіла включають злиття з М- або С-закінченням антитіла з ферментом (наприклад, для АЮОЕРТ) або поліпептидом, яке підвищує період напівжиття антитіла в сироватці.
Будь-який цистеїновий залишок, не залучений до збереження належної конформації антитіла, також може бути заміщений, звичайно серином, для покращення окиснювальної стабільності молекули і запобігання аберантному перехресному зв'язуванню. Навпаки, цистеїнові зв'язки можуть бути додані до антитіла для покращення його стабільності (зокрема, якщо антитілом є фрагмент антитіла, такий як Ем фрагмент).
Варіанти глікозилування
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, антитіло змінюють для підвищення або зниження ступеню глікозилування антитіла. Додавання або делеція сайтів глікозилування до антитіла може зручним чином супроводжуватися зміною амінокислотної послідовності так, що один або більше сайтів глікозилування створюється або видаляється.
Глікозилування антитіл звичайно є або М-зв'язаним, або О-зв'язаним. М-зв'язане стосується приєднання вуглеводної групи до бічного ланцюга аспарагінового залишку. Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин і аспарагін-Х-треонін, де Х є будь-якою амінокислотою за винятком проліну, є послідовностями розпізнавання для ферментного приєднання вуглеводневої групи бічного ланцюга аспарагіна. Таким чином, присутність будь-якої з цих трипептидних послідовностей в поліпептиді створює потенційний сайт глікозилування. О- зв'язане глікозилування стосується приєднання одного з цукрів М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози до гідроксіамінокислоти, найчастіше, серину або треоніну, хоча також можуть застосовуватися 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.
Додавання сайтів глікозилування до антитіла зручним чином проводять через зміну амінокислотної послідовності, так, що вона містить одну або більше з вищеописаних трипептидних послідовностей (для М-зв'язаних сайтів глікозилування). Зміни також можуть бути зроблені додаванням або заміщенням одного або більше серинових або треонинових залишків до послідовності вихідного антитіла (для О-зв'язаних сайтів глікозилування).
Якщо антитіло містить Ес ділянку, приєднаний до неї вуглевод може бути змінений. Нативні антитіла, вироблені клітинами ссавців, звичайно містять розгалужений біантенарний олігосахарид, який звичайно приєднаний М-зв'язком з А5п297 згідно з нумерацією по Кеботу
СНО домену Ес ділянки. Олігосахарид може включати різні вуглеводи, наприклад, манозу, М- ацетилглюкозамін (СІСМАс), галактозу і сіалову кислоту, а також фукозу, приєднану до СІСМАс в "стовбурі" біантенарної структури олігосахариду. У деяких варіантах здійснення, модифікації олігосахариду в антитілі даного винаходу можуть бути проведені для створення варіантів антитіла з певними покращеними властивостями.
У одному варіанті здійснення, представлені варіанти антитіла, що мають вуглеводну структуру, яка не має фукозу, приєднану (прямо або опосередковано) до Ес ділянки. Дивіться, наприклад, публікації патентів США МоМо 2003/0157108 і 2004/0093621. Приклади публікацій, що стосуються "дефукозилованих" або "фукоза-дефіцитних" варіантів антитіла включають: 05 2003/0157108; 005 2003/0115614; 05 2002/0164328; 005 2004/0093621; 05 2004/0132140; 05 2004/0110704; 005 2004/0110282; 005 2004/0109865; ОКа?акі єї аїЇ. У. Мої. Віої. 336:1239-1249 (2004); Матапе-ОНпикі еї аї. Віоїесп. Віоеєпд. 87:614 (2004). Приклади колоній клітин, здатних бо проводити дефукозиловані антитіла, включають ей 3 СНО клітини з дефіцитом білка фукозилування (ВірКа єї а). Агп. Віоспет. Віорпуб5. 249:533-545 (1986); 05 2003/0157108) і нокаутовані колонії клітин, такі як ген альфа-1,6-фукозилтрансферази, РТВ, нокаутовані СНО клітини (див., наприклад, Хатапе-ОПпикі еї аї. Віоїесп. Віоепд. 87: 614 (2004) і Капаа еї аї.
Віоїесппої. Віоепд. 94(4):680-688 (2006)).
Модифіковані постійні ділянки
У деяких варіантах здійснення будь-якого з анти-5ЗІКРА антитіл, представлених тут, антитілом Ес є ізотипи і/або модифікації антитіла Ес. У деяких варіантах здійснення, ізотип і/або модифікація антитіла Ес здатна зв'язуватися з Ес гамма рецептором.
Типові ізотипи і модифікації антитіла Ес представлені в таблиці 2 нижче. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття здатне зв'язувати Ес гамма рецептор, що має Ес ізотип, перерахований в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Типові ізотипи анти-5ІЕРА антитіла Ес, які здатні зв'язувати Ес гамма рецептор
Мутація (схема нумерації ЕО)
М297А
Ід 0265А і М297А
Б270А 1234А і1235А
Іа 1234А і с237А 1234А і 1235А і С237А
ІдсІ 0270А, і/або Р23860, і/або І 328Е, і/або Е2330, і/або 52370 9 і/'або Н2680, і/або Р271сС, і/або АЗЗОК
Р2380 і 1328Е і Е2330 і 62370 і Н2680 і Р2710 і АЗЗОК
Ід Р2380 і 1328Е і 52370 і Н2680 і Р2710 і АЗЗОК
Р2380 і 5267Е і І 328Е і Е2330 і 52370 і Н2680 і Р2710 і си АЗЗОВ
Р2380 і 5267Е і І328Е і 22370 і Н2680 і Р2710 і АЗЗОВ
М2ЗАА і с237А
Іда4 1235А і 6237А і ЕЗ18А
З228Р 11236Е
Ід2/4 гібрид Ід9052 аа 118 до 260 і Ідс4 аа 261 до 447 ниин?нннхООООООООТОИИВВВВВ Н2б8О і УЗОВІ.; їі АЗ305 і РЗ315
С2265 і С2295 1 Е233Р 11.234М і 1235А
Ід І 234Е і 1235Е і РЗ3315
С2325 або С2335
Іде АЗЗ305 і РЗ315
ІдсІ 5267Е 1328 9 8267Е тільки
Іде 267Е 11 328Е
З267Е П.З28Е
МЛ НО з Каппа (легкий ланцюг) І С
НО С1275 з Каппа! С
Каппа І С С2145
Каппа І С С21451 НС С2335
Ідс2 Каппа І С С21451 НС С2325
Будь-яка з вищеперерахованих мутацій разом з РЗ3О5 ї
РЗ3315 мутаціями (аб). фрагмент МЛ Іде ї будь-яка з вищеперерахованих мутацій
Заміщення постійної важкої 1 (СНІ) ії шарнірної ділянки
ІдДС1 з СНІ і шарнірною ділянкою ІСд2
ІдсІ АБТКОРОМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААГ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУ 9 МЗаАГТЗамнНтЕРАМ ОБ У5І55ММТУРБЗМеаТОТУТС
МУМОНКРЗМТКМОКТУЕК КССМУЕСРРСР (5ЕО І Ме: 58)
З Каппа!сС
ІдсІ Будь-яка з вищеперерахованих мутацій разом з 9 АЗЗОЇ /А3305 і/або І 234Е і/або І 235Е і/або РЗ3315
Будь-яка з вищеперерахованих мутацій разом з М252У
І9С1, 92 або 94 або 52547 і/або Т256Е
Мишачий Ідс1, мишачий Ідс2а, мишачий Ідс2Б5 Для мишачих моделей хвороб
Іде
Будь-яка з вищеперерахованих мутацій разом з Е4300,
Іа Е4305, Е4ЗОЕР, Е430ОТ, ЕЗАБ5К, ЕЗ45О, ЕЗ4А5Н, ЕЗ45У, 5440у, 5440 і/або будь-яке їхнє поєднання .
Будь-яка з вищеперерахованих мутацій разом з Е43О00,
Ідс2 Е4305, Е4ЗОЕР, Е430ОТ, ЕЗАБ5К, ЕЗ45О, ЕЗ4А5Н, ЕЗ45У, 5440у, 5440 і/або будь-яке їхнє поєднання .
У доповнення до ізотипів, описаних в таблиці 2, і не бажаючи бути прив'язаними до теорії, вважають, що антитіла з людськими Ідс1 або ІдсЗ ізотипами і їх мутантами (наприклад, 5ігопі (2009) Ситепі Оріпіоп іп Віотесппоїоду 2009, 20:685-691), які зв'язують Есуд рецептори І, ПА, ПС,
ІА, ПІВ в людських і/або Есд рецепторах І, І ї ІМ у мишей, також можуть діяти як транзієнтні агоністичні антитіла.
У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, належить до Ідс класу, (ДМ класу або ІдА класу. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідс1, Ідс2, ІдеЗ або Ідея ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло містить одне або більше (наприклад, одне або більше, два або більше, три або більше, чотири або більше, п'ять або більше, шість або більше, сім або більше, вісім або більше, дев'ять або більше, 10 або більше, 11 або більше, 12 або більше або всі тринадцять) амінокислотних заміщень в Ес ділянці на положеннях залишків, вибраних з групи, яка складається з: С1275,
І234А, І 234Е, І235А, 123Б5Е, 5267Е, КЗ22А, І 328Е, АЗ305, РЗЗ15, ЕЗ345, Е430б, 5440 в будь-якому поєднанні (положення залишку згідно з нумерацією БО або Кебота). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положенні Е4300. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях І 243ЗА,
Ї235А і РЗЗ1А. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях 1243А, 1235А, РЗЗІА. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях КЗ22А і Е4300б. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях РЗЗ15 і Е4300. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях АЗ305, РЗ315 і Е4300.
У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях
КЗ22А, АЗ3О5 і РЗ315. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях КЗ322А, РЗ315 і Е4300. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях АЗ305, РЗ315 і Е4300. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях 5267Е і І 328Е. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положенні С1275. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях ЕЗ45В,
Е4300 і 5440.
Зо У певних варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідса2 ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, містить постійну ділянку людського ІдДОс2. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського ІдОе2 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, зв'язує інгібувальний Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІІВ (ЕсуІІВ). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно дикого типу Ес ділянки того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з М2З4А (Аїеаге еї аї., (1994) Тгаперіапіайоп 57:1537-1543. 31; Хи єї а!., (2000) СеїЇ Іттипої, 200:16-26), й237А (Соїе еї а!. (1999) Тгапзріапіайноп, 68:563-571), Н2гб680, М3091, АЗ305, РЗ315 (005 2007/0148167; Аптоиг еї аї. (1999) Єиг у Іттипої! 29: 2613-2624; Аптоиг єї аї. (2000) Тне
Наєтайюіоду дошгпаї! 1(5иррі, 1):27; Аптоиг єї аї!. (2000) Тне Наетайюіоду дошгпаї! 1(5и,ррі, 1:27), б2325, або С2335 (М/піе еї а!.(2015) Сапсег Сеї! 27, 138-148), 5267Е, І З28Е (Спи еї а!., (2008)
Мої Іттипої, 45:3926-3933), М252У, 5254Т, і/або Т256Е, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації ЄЮ або Кебота.
У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідса2 ізотип з важким ланцюгом постійного домену, який містить С1275 амінокислотне заміщення, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації БЮ або Кебота (Му/піе еї аї., (2015) Сапсег Се! 27, 138-148; ІіднШе еї аї., (2010) РВОТЕЇМ 5СІЕМСЕ 19:753-762; і
МО2008079246).
У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідса2 ізотип з каппа легким ланцюгом постійного домену, який містить С2145 амінокислотне заміщення, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації БЮ або Кебота У/піе еї аї., (2015) Сапсег Се! 27, 138-148; ІіднШе еї аї., (2010) РВОТЕЇМ 5СІЕМСЕ 19:753-762; і
МО2008079246).
У певних варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідс1 ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, містить постійну ділянку мишачого Ідс1. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, містить постійну ділянку людського ЇДС1. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського 60 Ідс1 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, зв'язує інгібувальний Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІІВ (ЕсуПВ). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянка дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з М297А (Вої 5 єї а!. (1993) Єиг У Іттипої! 23:403-411), 0265А (ЗПівїаз еї аї. (2001) В. у. Віої. Спет. 276, 6591-6604), 0270А, І 234А, І 235А (Нисніпз5 вї аї. (1995) Ргос Маї!
Асад 5сі О5А, 92:11980-11984; АїІєдге вї аї., (1994) Тгапзріапіайоп 57:1537-1543. 31; Хи еї аї., (2000) Сеї! Іттипої, 200:16-26), с237А (АїІвєднге вї аї. (1994) Тгапзріапіанйоп 57:1537-1543. 31; Хи еї аї. (2000) СеїЇ Іттипої, 200:16-26), Р2380, І 328Е, Е2330, 22370, Н2г680, Р271С0, АЗЗОВ, б2265, 02295, Е2ЗЗР, 1234М, І1234Е, І1235Е (МсЕагснет еї аї., (2007) Віоса, 109:1185-1192),
РЗЗ315 (Заіп5Ку єї аї!., (2008) Ргос Майї! Асай 5сі ОБА 2008, 105:20167-20172), 5267Е, І З28БЕ,
АЗЗОЇ, М252У, 5254Т, Т256Е, М2970, Р2385, Р2З38А, АЗ3270, АЗ270, РЗ29А, КЗ322А і/або 73940, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації БЮ або Кебота.
У деяких варіантах здійснення, антитіло включає постійний домен важкого ланцюга 1(СНІ) і шарнірну ділянку Їдсе ізотипу (М/піїе єї аї., (2015) Сапсег СеїІ 27, 138-148). У певних варіантах здійснення, СНІ і шарнірна ділянка /дс2 ізотипу містить послідовність амінокислот
АБТКОаРОМЕРІ АРСЗА5ОТ5ОЕ5ТААЇ СС МКОМЕРЕРУТУБМУМ5ОАЇ Т5ОМНТЕРАМІ О55(11І 51 55
МУМТУРББМЕаТтОТУТОММОнНкКРОМТКМОКТМЕККССМЕСРРСР (5БО ОО Ме: 58). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка антитіла містить 5267Е амінокислотне заміщення, І328Е амінокислотне заміщення або обидва, і/або М297А або М2970 амінокислотне заміщення, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації БЮ або Кебота.
У певних варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має Ідс4 ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, містить постійну ділянку людського Ідс4. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського Ід054 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, зв'язує інгібувальний Ес рецептор. У певних варіантах здійснення, інгібувальним Ес рецептором є інгібувальний Ес-гамма рецептор ІІВ (ЕсуІІВ). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянка дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з 1235А, с237А, 5228Р, 1 236Е (ВРедау еї аї., (2000) У Іттипої!,164:1925-1933), 5267Е, ЕЗ18А,
І 328Е, М252У, 52541 і/або Т256Е, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації БО або Кебота.
У певних варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, має гібридний
Ідсі2/4 ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло, яке зв'язує Ес гамма рецептор, включає послідовність амінокислот, що містить амінокислоти 118-260 згідно ЄЮ або нумерації по Кеботу людського Ідса2, і амінокислоти 261-447 згідно ЄЮ або нумерації по Кеботу людського Ідсе4 (ММО 1997/11971; МО 2007/106585).
У певних варіантах здійснення, антитіло містить постійну ділянку мишачого два (Вайпоіотаєизв, вї а. (2014). У. Іттипої. 192, 2091-2098).
У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка додатково містить одне або більше додаткових амінокислотних заміщень, вибраних з АЗЗОЇ, І 234; І 235Е, і РЗ315 згідно ЄЮ або нумерації по
Кеботу; і будь-яке їх поєднання.
У певних варіантах здійснення, антитіло містить одне або більше амінокислотних заміщень в Ес ділянці в положенні залишку, вибраному з С1275, І 234А, І 234Е, І2З35А, І 235Е, 5267Е,
КЗ322А, І 328Е, АЗ305, РЗ315, Е345, Е430б, 5440 і будь-якого їх поєднання, де нумерацію залишків проводять згідно з ЄЮ або нумерацією по Кеботу. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, І1243А, 1235А і РЗЗ3З15, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4305 і РЗ315, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300 і КЗ22А, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е430б, АЗ305 і РЗ315, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕЦШ. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е430с, КЗ22А, АЗ305 і РЗ315, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕЦШ. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, КЗ322А і АЗ305, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією Е)О. 60 У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях
Е4300, КЗ322А і РЗ315, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях 5267Е і 328, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положенні С1275, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕЕ). У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях ЕЗ45К, Е430О і 5440У, де нумерацію залишків проводять згідно з нумерацією ЕО.
У деяких варіантах здійснення, антитіла, які зв'язують 5ІКРА білок, можуть включати антитіла, які знижують клітинні рівні ЗІКРА (наприклад, поверхнево-клітинні рівні ІКРА), інгібують взаємодію (наприклад, зв'язування) між 5ІКРА і/або одним або більше лігандами
ЗІКРА і інгібує одну або більше активностей білка 5ІБРА. Такі антитіла інгібують одну або більше активностей білка 5ІЕРА або через запобігання взаємодії (наприклад, зв'язування) між
ЗІКРА і одним або більше лігандами 5ІЕРА, або через запобігання трансдукції сигналу від позаклітинного домену ЗІКРА в цитоплазму клітини в присутності одного або більше лігандів
ЗІКРА. Антитіла також можуть інгібувати одну або більше активностей білка ЗІКРА через зниження поверхнево-клітинних рівнів ЗІКРА, спричиняючи руйнування /5ІКРА, десенсибілізацію ІКРА, розщеплення 5ЗІКРА, інтерналізацію 5ІКРА, скидання 5ІКРА, негативну регуляцію експресії ЗІКРА і/або лізосомне руйнування 5ІКРА. У деяких варіантах здійснення, такі анти-5ІКРА антитіла не можуть тимчасово активувати 5ІКРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІіІКРА антитіла даного розкриття можуть мати специфічність до епітопу транзієнтного агоністичного анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, але мають Ес домен, який не здатний зв'язувати Ес рецептори і, отже, не здатний, наприклад, тимчасово нагромаджувати і активувати 5ІКРА.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття мають, без обмеження, одну або більше наступної активності: здатність знижувати зв'язування білка
ЗІКРА з одним або більше лігандами ЗІКРА, такими як такі, що містять сіалову кислоту гліколіпіди або містять сіалову кислоту глікобілки, здатність знижувати зв'язування білка супресора цитокінових сигналів (50С5) (наприклад, білка 50053) з білком 5ІБЕРА, здатність підвищувати протеасомальне руйнування білка 5ІКРА, здатність знижувати функціональну
Зо експресію 5ІКРА на поверхні циркулюючих дендритних клітин, макрофагів, моноцитів, Т клітин мМабо мікроглії, здатність знижувати фосфорилування Ту-340 і Туг-358 за допомогою тирозинкінази сімейства 5гс, такої як І СК і ЕУМ, здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з фосфатазами 5НРІ ії 5НР2 тирозин-специфічних білки, здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з РІС-д91, який діє як фактор обміну гуанінових нуклеотидів для Оупатіп-1, здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з СтКІ, здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з селезінковою тирозинкіназою Бук, здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з 5НЗ-5Н2-
ЗНЗ зв'язаним з рецептором фактора росту білком 2 (сгр2), здатність знижувати рекрутинг і зв'язування з множиною 5Н2, що містять білки, здатність підвищувати внутрішньоклітинну мобілізацію кальцію, здатність модулювати утворення прозапальних цитокінів ІІ -1рД, 1-8 і ТМЕ- а, здатність знижувати активацію фосфоінозитид З-кінази, здатність підвищувати ріст моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т клітин і/або мікроглії, здатність підвищувати виживаність моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т клітин і/або мікроглії, здатність підвищувати фосфорилування тирозину на множині клітинних білків, здатність підвищувати фагоцитарну активність моноцитів, макрофагів, дендритних клітин і/або мікроглії, здатність підвищувати клітинну проліферацію моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т клітин і/або мікроглії, здатність підвищувати фосфорилування сигнальних молекул, які медіюють подачу сигналу ІТАМ, здатність підвищувати функцію рецепторів розпізнавання структур, здатність підвищувати функцію толл-подібних рецепторів, здатність підвищувати функцію рецепторів молекулярного фрагмента, асоційованого з пошкодженням (ОАМР), здатність модулювати експресію С-С хемокінового рецептора 7 (ССВ7) і здатність підвищувати клітинний і білковий дебрис.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття мають Ес ділянку, яка демонструє знижене зв'язування з одним або більше Есу рецепторами. Приклади таких Ес ділянок і модифікацій представлені в таблиці З нижче. У деяких варіантах здійснення, антитіло має Ес ізотип, перерахований в таблиці З нижче.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття зі зниженим зв'язуванням з Ес гамма рецепторами, мають Ес ізотип, перерахований в таблиці З нижче. 5О0
Таблиця З типові Ес ізотипи анти-5ІКРА антитіла зі зниженим зв'язуванням з Ес гамма рецептором
Е235А і 5237А і ЕЗІвА
ІА Е23ЗР і/або Е234М
М297А або М2970 5228Р і1236Е загар юс 8241Рі1248Е 5228Р і Е234А і І1235А
Е23ЗР і 1234М і І1235А і б236-видалений
Р2ЗВА р2гбБА ди М297А
АЗ270 або АЗ270
РЗ29ЗА
М297А або М2970
АЗЗ3О05 і РЗ315
І235Е і/або РЗ3315 5бЕ
У певних варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло має Ідс1 ізотип. У деяких варіантах здійснення, антитіло містить постійну ділянку мишачого ІдсС1. У деяких варіантах здійснення, антитіло містить постійну ділянку людського ІДО1. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського ЇДС1 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу).
У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з
М297А, М2970О (Во 5 еї аї. (1993) Єиг У Іттипої 23:403-411), 0265А, 0270А, 1234А, І 235А (МсЕагснНнет еї аї., (2007) Віосд, 109:1185-1192), С2265, Сб2295 (МеЕагснНет еї аї., (2007) Віосад, 109:1185-1192), Р2З385 (Оаміб5 еї аї., (2007) У АВНеитайю!, 34:2204-2210), Е2гЗЗР, 1І234МУ (МесЕаг!снетт еї а/!., (2007) Віосад, 109:1185-1192), Р2ЗВА, АЗ270, АЗ27а, РЗ29А (ЗПівїаз5 ВІ, еї аї., (2001) У Віої Спет. 276(9):6591-604), КЗ22А, І1234Е, 1235Е (Нелагенй, єї аї., (2001) 9 Міко!75, 12161-12168; Одапезуап еї аї., (2008). Асіа СтузіаІПІоагарніса 64, 700-704), РЗЗ15 (Одапезуап єї а!., (2008) Асіа СтузіаПодгарніса 64, 700-704), Т3940 (МІЇКіпзоп єї аї. (2013) МАБ:» 5(3): 406-417),
АЗЗОЇ, М252У, 5254Т, і/або Т256Е, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації ЄЮ або Кебота. У певних варіантах здійснення, Ес ділянка додатково включає делецію амінокислоти в положенні, що відповідає гліцину 236 згідно з системою нумерації ЄЮ або Кебота.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло має ІдсС1 ізотип з постійною ділянкою важкого ланцюга, яка містить С2205 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО або Кебота. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка додатково містить одне або більше додаткових амінокислотних заміщень, вибраних з АЗЗОЇ, І 234Е; І 235Е, і/або РЗ315 згідно з системою нумерації БО або Кебота. У певних варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло має
Іде ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло містить постійну ділянку людського ІдДОс2. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського ІдОе2 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з Р2г385, М234А, с237А,
Н2гб8А, Н2680, Н2б8Е, М3091, М297А, М2970, М3091, АЗ305, РЗЗ15, С2325, Сб2335, М252У, 52541 і/або Т256Е, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації ЄЮ або Кебота (Мага 0. еї аї., (2014) Меїпоаз 65:114-126).
У певних варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло має Ідс4 ізотип. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло містить постійну ділянку людського ІдД04. У деяких варіантах здійснення, постійна ділянка людського Ід054 включає Ес ділянку. У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ес ділянка містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно
Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з Е2З3ЗР, Б234М, І235А, с237А, ЕЗ18А (Ниїспіпв еї аї. (1995) Ргос Майї! Асай 5сі ОБА, 92:11980-11984), 5228Р, І 234А/Р234А, І236Е, 52А1Р, І1248Е (Ведау еї аї!., (2000) У Іттипої!,164:1925-1933; Апдаї єї а)ї., (1993) Мої Іттипої. 30(1):105-8; 005 8614299 В2; Маїа 0. еї аї., (2014) МеїШйоа» 65:114-126), Т3940, М252У, 5254Т, Т256Е, М297А мМабо М2970, де положення амінокислоти вказане відповідно до системи нумерації ЄЮ або
Кебота. У деяких варіантах здійснення антитіло має дос ізотип і містить 5228Р амінокислотне заміщення в положенні залишку 228, Е234А амінокислотне заміщення в положенні залишку 234 і Г235А амінокислотне заміщення в положенні залишку 235 (положення залишку згідно з нумерацією ЕМ).
У деяких варіантах здійснення, Ес ділянка додатково містить одне або більше додаткових амінокислотних заміщень, вибраних з М252У, 52541 і/або Т256Е, де положення амінокислоти
Зо вказане відповідно до системи нумерації БО або Кебота.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, модифікованим антитілом Ес є 91 модифіковане Ес. У деяких варіантах здійснення, (951 модифіковане Ес містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ідсес1 модифіковане Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з М297А (Воїї 5 еї аї. (1993) Єшиг У) Іттипої! 23:403-411), регеб5бА (5НПівїаз єї аї!. (2001) В. у. Віої. Снет. 276, 6591-6604), І 234А, І 235А (НисНіпз вї а!. (1995)
Ргос Маї! Асай 5сі О5А, 92:11980-11984; АІесдге вї а!ї., (1994) Тгапзріапіайноп 57:1537-1543. 31; Хи еї а!., (2000) СеїІ Іттипої, 200:16-26), с237А (АїІедге еї аї. (1994) Тгаперіапіайоп 57:1537-1543.
З1; Хи єї а. (2000) СеїЇ Іттипої, 200:16-26), Сб2265, б2295, Е2ЗЗР, 1234М, І 234Е, І1235Е (МсЕагснет еї аї., (2007) Віоса, 109:1185-1192), РЗЗ15 (ЗаліпвКу еї а!., (2008) Ргос Маї! Асай 5сі
ИБА 2008, 105:20167-20172), 5267Е, І 328Е, АЗЗОЇ, М252У, 52541 і/або Т256Е, де положення амінокислоти вказане згідно з системою нумерації БО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД01 модифікованих Ес, Ес містить М297А мутацію згідно з нумерацією БИ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ід модифікованих Ес, Ес містить Ю265А і М297А мутації згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД1 модифікованих Ес, Ес містить 0270А мутації згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення, ІДс1 модифікованих Ес містить І 234А і 1235А мутації згідно з нумерацією ЕЦ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з (391 модифікованих
Ес, Ес містить ІГ234А ії 5237А мутації згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇдсС1 модифікованих Ес, Ес містить Г234А, 1235А і 0237А мутації згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з (Д1 модифікованих Ес, Ес містить одну або більше (включаючи все) з Р2380, І 328Е, Е233, 2370, Н2680, Р2716 і АЗЗОК мутацій згідно з нумерацією ЕЦ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД01 модифікованих Ес, Ес містить одну або більше з 5267Е// 328Е мутацій згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇДО1 модифікованих Ес, Ес містить Р2380, І 328Е, Е2330, с2370,
Н2г680, Р2716 і АЗЗОК мутації згідно з нумерацією ЄЮ. У деяких варіантах здійснення будь- якого з І(ДС1 модифікованих Ес, Ес містить Р2380, І 328Е, 52370, Н2г680, Р2710 і АЗЗОК мутації згідно з нумерацією ЕЦ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД01 модифікованих Ес, Ес 60 містить Р238О0, 5267Е, І328Е, Е2330, 52370, Н2680, Р2710 і АЗЗОК мутації згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з (Д1 модифікованих Ес, Ес містить
Р2380, 5267Е, І 328Е, 652370, Н2680, Р2715 і АЗЗОЕ мутації згідно з нумерацією ЕЕ). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД01 модифікованих Ес, Ес містить С2265, Сб2295, Е2ЗЗР,
І 234У і І235А мутації згідно з нумерацією ЕЕ). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇдС21 модифікованих Ес, Ес містить І 234, ІГ235Е і РЗ315 мутації згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД1 модифікованих Ес, Ес містить 5267Е і І 328Е мутації згідно з нумерацією ЕЦ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД01 модифікованих Ес, Ес містить 5267Е мутації згідно з нумерацією Е). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇДС21 модифікованих Ес, Ес містить заступник постійної важкої 1 (СНІ) і шарнірної ділянки ЇДО1 з СНІ і шарнірної ділянки Ідо2 (амінокислоти 118-230 Ідс2 згідно з нумерацією Е)) з каппа легким ланцюгом.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з І(Я1 модифікованих Ес, Ес включає два або більше амінокислотних заміщень, які підвищують скупчення без активації комплементу порівняно з відповідним антитілом, що має Ес ділянку, яка не включає два або більше амінокислотних заміщень. Відповідно, в деяких варіантах здійснення будь-якого з да модифікованих Ес, ІДО1 модифікованим Ес є антитіло, що містить Ес ділянку, де антитіло містить амінокислотне заміщення в положенні Е430с і одне або більше амінокислотних заміщень в Ес ділянці в положенні залишку, вибраному з: І 234, І 235А, І 235Е, 5267Е, КЗ22А,
ІЇ328Е, АЗ305, РЗ315 і будь-якого їх поєднання згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення, (Д01 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4З0С,
І24З3А, І23Б5А і РЗЗ15 згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення, /дс1 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300О і РЗЗ315 згідно з нумерацією ЕЦО. У деяких варіантах здійснення, (91 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300 і КЗ22А згідно з нумерацією Е). У деяких варіантах здійснення, 901 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, АЗ305 і РЗ315 згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення, дС1 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, КЗ322А, АЗ305 і РЗЗ315 згідно з нумерацією ЕЕ).
У деяких варіантах здійснення, (391 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, КЗ22А і АЗ305 згідно з нумерацією Е)О. У деяких варіантах здійснення, Ідс1 модифікований Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, КЗ22А і РЗ3315 згідно з нумерацією ЕЕ.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇДС1 модифікованих Ес, Ї41 модифікований Ес може додатково містити в даному документі може бути об'єднаний з АЗЗОЇ. мутацією (І агаг еї аІ. Рос Маї! Асад 5сі ОБА, 103:4005-4010(2006)) або однієї або більше з І234Е, І235Е і/або
РЗ315 мутацій (ЗаліпзКу еї аІ.Ргос Маї! Асай 5сі ОБА, 105:20167-20172(2008)), згідно з системою нумерації ЄЮ, для виключення активації комплементу. У деяких варіантах здійснення будь- якого з 301 модифікованого Ес, (301 модифікований Ес може додатково містити одну або більше з АЗЗОЇ, АЗЗ3О05, І 234, І 235Е і/або РЗ315 згідно з нумерацією ЕШО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇДО1 модифікованого Ес, (91 модифікований Ес може додатково містити одну або більше мутацій для покращення періоду напівжиття антитіла в людській сироватці (наприклад, одну або більше (включаючи всі) з М252У, 52541 і Т256Е мутацій згідно з системою нумерації ЕМО). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД1 модифікованого Ес, 3091 модифікований Ес може додатково містити одну або більше з Е430Сс, Е4305, Е4ЗОБЕ,
Е430Т, ЕЗ45К, Е345О0, ЕЗ45Е, ЕЗ345У, 5440 і/або 5440МУ, згідно з нумерацією ЕО.
Інші аспекти даного розкриття стосуються антитіл, що мають модифіковані постійні ділянки (тобто, Ес ділянки). Антитіло, залежне від зв'язування з ЕсоК рецептором для активації цільових рецепторів, можуть втрачати свою агоністичну дію, якщо сконструйовані для виключення Есок зв'язування (см., например, Умізоп еї аІ. Сапсег Сеї! 19:101-113 (2011); Аптоиг аї аІ. ІттипоЇоду 40:585-593(2003); і УУпйе еї аІ.Сапсег Сеї! 27:138-148(2015)). Таким чином, вважається, що анти-5ІКРА антитіло даного розкриття з правильною специфічністю епітопа може активувати цільовий антиген, з мінімальними побічними ефектами, якщо антитіло має Ес домен від людського Ідс2 ізотипу (СНІ і шарнірну ділянку) або інший тип Ес домену, який здатний переважно зв'язувати інгібувальні ЕСОВІІВ г рецептори або їх варіанти.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, модифікованим антитілом Ес є Ід2 модифіковане Ес. У деяких варіантах здійснення, ЇдД52 модифікований Ес містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, Ідс2 модифікований Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідс2 модифікованих Ес, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з М234А ((АїІеаге евї аї. 60 Тгаперіапіайоп 57:1537-1543(1994); Хи єї аї. СеїЇ Іттипої, 200:16-26(2000)); с237А (Соїе еї а).
Тгаперіапіайоп, 68:563-571(1999)); Н2б680, УЗ09І, АЗ305, РЗЗ15 (05 2007/0148167; Аптоиг вї аї.
Ек У Іттипої 29: 2613-2624(1999); Аптпоишг єї аі. Те Наєтайюіоду дошигпаї 1(Зиррі,1):27(2000);
Агтоиг еї аКІ. Те Наетайоіоду дошигпа! 1(Зиррі,1):27(2000)), С2195, і/або С2205 (УМийе еї аї.
Сапсег СеїІ 27, 138-148 (2015)); 5267Е, І З28Е (Спи єї аїЇ. Мої Іттипої, 45:3926-3933(2008)); і
М252У, 5254Т, і/або Т256Е згідно з системою нумерації ЄЮ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їд2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях М2З4А і 05237А згідно з нумерацією БИ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідс2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях С2195 або С2205 згідно з нумерацією ЕОЮ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД52 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях АЗЗ3З0О5 і РЗЗ15 згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їде2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях 5267Е і І 328БЕ згідно з нумерацією ЕЕ.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД52 модифікованих Ес, Ес містить С1275 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО (У/пйе еї аї., (2015) Сапсег Сеї 27, 138-148; (іде єї аїЇ. Ргоївіп бсі, 19:753-762(2010); ії УМО2008/079246). У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їде2 модифікованих Ес, антитіло має Ідса2 ізотип з постійним доменом каппа легкого ланцюга, який містить С2145 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації (УУпіге єї аІ. Сапсег СеїЇІ 27:138-148(2015); І ідЕШе єї аї. Ргоївїп 5сі, 19:753-762(2010); і
МО2008/079246).
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД52 модифікованих Ес, Ес містить С2205 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО. У деяких варіантах здійснення будь- якого з (3052 модифікованих Ес, антитіло має Ідс2 ізотип з постійним доменом каппа легкого ланцюга, який містить С2145 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ЇД52 модифікованих Ес, Ес містить С2195 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації Е). У деяких варіантах здійснення будь- якого з (3052 модифікованих Ес, антитіло має Ідс2 ізотип з постійним доменом каппа легкого ланцюга, який містить С2145 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї3052 модифікованих Ес, Ес включає Ідсе ізотип постійного домену 1(СНІ) і шарнірної ділянки важкого ланцюга (УУпіїе еї аІ.Сапсег СеїІ 27:138-
Зо 148(2015)). В певних варіантах будь-кого з Ї3052 модифікованих Ес, Іде2 ізотип СНІ і шарнірна область містить послідовність амінокислот 118-230 згідно з нумерацією Е)О. У деяких варіантах здійснення будь-якого з /|дсС2 модифікованих Ес, антитіло Ес ділянка містить 5267Е амінокислотне заміщення, І 328Е амінокислотне заміщення або обидва, і/або М297А або М2970 амінокислотне заміщення згідно з системою нумерації ЕО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї3)052 модифікованого Ес, Ес додатково містить одне або більше амінокислотних заміщень в положеннях Е430Сї, Е4305, Е4ЗОРГ, Е4ЗОТ, ЕЗАБК,
Е3450, ЕЗ45К, Е345У, 5440 і 5440МУ згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їд02 модифікованих Ес, Ес може додатково містити одну або більше мутацій для покращення періоду напівжиття антитіла в людській сироватці (наприклад, одну або більше (включаючи всі) М252У, 52541 і Т256Е мутацій згідно з системою нумерації ЕШ). У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їд402 модифікованих Ес, Ес може додатково містити АЗЗ3О5 і
РЗЗ15.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їде2 модифікованих Ес, Ес є Ідс2/4 гібридним
Ес. У деяких варіантах здійснення, Ід2/4 гібрид Ес містить Їдс2 аа 118-260 і І9054 аа 261-447. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї352 модифікованих Ес, Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень в положеннях Н2б680), УЗ091І, АЗ305 і РЗЗ315 згідно з нумерацією ЕО0.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їдс1 і/або Їд52 модифікованих Ес, Ес містить одне або більше додаткових амінокислотних заміщень, вибраних з АЗЗОЇ, І 234Е; І235Е або
РЗ315 згідно з нумерацією ЕЕ; і будь-яких їх поєднань.
У певних варіантах здійснення будь-якого з ІдС1 і/або (3052 модифікованих Ес, Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень в положенні залишку, вибраному з С1275, І 234А,
І 234Р, І235А, І1235Е, 5267Е, КЗ22А, І 328Е, АЗ3305, РЗ315, ЕЗ345К, Е4300, 5440 і будь-якого їх поєднання згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідс1 і/або Ідс2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, І243А, І 235А і
РЗ315 згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їдс1 і/або Ід2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300 і РЗЗ315 згідно з нумерацією ЕМ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідс1 і/або Їд9052 модифікованих Ес,
Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300 і КЗ22А згідно з нумерацією Є). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІДС! і/або ІдсС2 модифікованих Ес, Ес містить бо амінокислотне заміщення в положеннях Е430б, АЗ305 і РЗЗ315 згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІДС! і/або ІдсС2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300, КЗ22А, АЗ305 і РЗ315 згідно з нумерацією ЕО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідс1 і/або Іде2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е430б, КЗ22А і АЗ3ЗО5 згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІДС! і/або ІдсС2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е430б, КЗ22А і РЗ315 згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІДС! і/або ІдсС2 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях 5267Е і 1 328Е згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їдс1 і/або Їд52 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положенні С1275 згідно з нумерацією ЕО. У деяких варіантах здійснення будь- якого з Їдс1 і/або Їд52 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях
ЕЗ45К, Е430 і 5440 згідно з нумерацією ЕО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіл, представлених тут, модифікованим антитілом Ес є Іде4 модифіковане Ес. У деяких варіантах здійснення, Іде4 модифіковане Ес містить одну або більше модифікацій. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, досі модифіковане Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень (наприклад, відносно Ес ділянки дикого типу того ж ізотипу). У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ідас4 модифікованих Ес, одне або більше амінокислотних заміщень вибирають з Г/235А, с2237А,
З229Р, 1236Е (Ведау єї аїЇ. 9) Іттипо!ї 164:1925-1933(2000)), 5267Е, ЕЗ18А, І 328Е, М252У, 52541 і/або Т256Е згідно з системою нумерації ЕО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з
ІЧ904 модифікованих Ес, Ес може додатково містити І235А, (з237А і ЕЗ18А згідно з системою нумерації ЄЮ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з 3054 модифікованих Ес, Ес може додатково містити 5228Р і 1235Е згідно з системою нумерації БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Їд54 модифікованих Ес, Їд54 модифіковане Ес може додатково містити
З267Е і 1328Е згідно з системою нумерації БО.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Іде4 модифікованих Ес, Ід54 модифіковане Ес може бути об'єднано з 5228Р мутацією згідно з системою нумерації ЄЮ (Апдаї еї аї. Мої
Іттипої. 30:105-108 (1993)) і/або з однією або більше мутаціями, описаними в (Реїег»5 еї аї. .)
Віо! Спет. 287(29):24525-33 (2012)) для покращення стабілізації антитіла.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з Іде4 модифікованих Ес, Ід54 модифіковане Ес може додатково містити одну або більше мутацій для покращення періоду напівжиття антитіла в людській сироватці (наприклад, одну або більше (включаючи всі) з М252У, 5254Т і Т256Е мутацій згідно з системою нумерації ЕМ).
У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІдОе4 модифікованих Ес, Ес містить І 235Е згідно з нумерацією ЕО. У певних варіантах здійснення будь-якого з Ідс4 модифікованих Ес, Ес містить одне або більше амінокислотних заміщень в положенні залишку, вибраному з С1275,
Е234А, 1235А, 1235Е, 5267Е, КЗ22А, І 328Е, ЕЗ345К, Е430б, 5440 і будь-яке їх поєднання, згідно з нумерацією ЕЦ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї9054 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е430б, 1243А, 1І235А і РЗ315 згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї3054 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300с і РЗЗ15 згідно з нумерацією ЕШО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІдДе4 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300 і КЗ22А згідно з нумерацією Е). У деяких варіантах здійснення будь-якого з ІдсС4 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положенні Е430 згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ї3054 модифікованих Ес, Ес ділянка містить амінокислотне заміщення в положеннях Е4300О і КЗ22А згідно з нумерацією БО. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Іде4 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях 5267Е і І 328Е згідно з нумерацією ЕШ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з Ід4 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положенні С1275 згідно з нумерацією ЕМ. У деяких варіантах здійснення будь-якого з 9054 модифікованих Ес, Ес містить амінокислотне заміщення в положеннях ЕЗ4А5К, Е4300 і 5440 згідно з нумерацією ЕО.
Інші модифікації антитіла
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіла, антитілом є похідне. Термін "похідне" стосується молекули, яка включає хімічні модифікації, відмінні від вставки, делеції або заміщення амінокислот (або нуклеїнових кислот). У певних варіантах здійснення, похідні містять ковалентні модифікації включаючи, але не обмежуючись ними, хімічне зв'язування з полімерами, ліпідами або іншими органічними або неорганічними групами. У певних варіантах здійснення, хімічно модифікований антигензв'язувальний білок може мати більший період напівжиття в кровотоці, ніж антигензв'язувальний білок, який не модифікований хімічно. У 60 певних варіантах здійснення, хімічно модифікований антигензв'язувальний білок може мати покращену ефективність націлювання на бажані клітини, тканини і/або органи. У деяких варіантах здійснення, похідний антигензв'язувальний білок ковалентно модифікований для включення одного або більше водорозчинних полімерних приєднань, включаючи, але не обмежуючись ними, поліетиленгліколь, поліоксіетиленгліколь або пропіленгліколь. Дивіться, наприклад, патенти США МоМо 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 і 4179337. У певних варіантах здійснення, похідний антигензв'язувальний білок містить один або більше полімерів, які включають, але не обмежені ними, монометоксиполіетиленгліколь, декстран, целюлозу, співполімери етиленгліколю/пропіленгліколю, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідодин, полі-1,3-діоксолан, полі-1,3,6-триоксан, співполімер етилену/малеїнового ангідриду, поліамінокислоти (або гомополімери, або статистичні співполімери), полі-(М- вінілпіролідодин)-поліетиленгліколь, гомополімери пропіленгліколю, співполімер поліпропіленоксиду/етиленоксиду, поліоксіетиловані поліоли (наприклад, гліцерин) (4 полівініловий спирт, а також суміші таких полімерів.
У певних варіантах здійснення, похідне ковалентно модифіковане підодиницями поліетиленгліколю (ПЕГ). У певних варіантах здійснення, один або більше водорозчинних полімерів зв'язані в одному або більше певних положеннях, наприклад, на амінокінці, похідного. У певних варіантах здійснення, один або більше водорозчинних полімерів довільно приєднаний до одного або більше бічних ланцюгів похідного. У певних варіантах здійснення,
ПЕГ застосовують для покращення терапевтичної ефективності для антигензв'язувального білка. У певних варіантах здійснення, ПЕГ застосовують для покращення терапевтичної ефективності гуманізованого антитіла. Певні такі способи обговорюються, наприклад, в патенті
США Мо 6133426, який включений сюди як посилання для будь-яких цілей.
Пептидні аналоги звичайно застосовують в фармацевтичній промисловості як не пептидні лікарські засоби з властивостями, аналогічними таким шаблонних пептидів. Ці типи не пептидної сполуки називають "пептидні міметики" або "пептидоміметики." Раийспеге, 9. Аду.
Огид Кев., 15:29 (1986); і Емап5 еї аІ. У. Мей. Спет., 30:1229 (1987), які включені сюди як посилання для всіх цілей. Такі сполуки часто розробляють за допомогою комп'ютеризованого молекулярного моделювання. Пептидоміметики, які структурно схожі на терапевтично застосовувані пептиди, можуть застосовуватися для отримання схожого терапевтичного або
Зо профілактичного ефекту. Загалом, пептидоміметики структурно схожі на зразковий поліпептид (тобто, поліпептид, який має біохімічну властивість або фармакологічну активність), такий як людське антитіло, але мають один або більше пептидних зв'язків, необов'язково заміщений зв'язком, вибраним з: -СН»МН-, -СНг5-, -«СН»-СНе-, -СНА-СН- (цис і транс), -СОСН»-, -СН(ІОН)СН»- і -СН2г5БО-, способами, добре відомим в даній галузі техніки. Систематичне заміщення однієї або більше амінокислоти консенсусної послідовності О-амінокислотою того ж типу (наприклад, О- лізином замість І-лізину) може застосовуватися в певних варіантах здійснення для створення більш стабільних пептидів. Крім того, пептиди з обмеженою конформаційною свободою, які містять консенсусну послідовність або по суті ідентичний варіант консенсусної послідовності, можуть бути створені способами, відомими в даній галузі техніки (Кі2о і Сієегаєсп Апп. Кему.
Віоспет., 61:387 (1992), включено сюди як посилання для будь-яких цілей); наприклад, додаванням внутрішніх цистеїнових залишків, здатних утворювати внутрішньомолекулярні дисульфідні містки, які циклізують пептид.
Кон'югування лікарських засобів включає поєднання біологічно активного цитотоксичного (протиракового) завантаження або лікарського засобу з антитілом, яке специфічно вражає певний пухлинний маркер (наприклад, поліпептид, який, в ідеалі, знаходиться тільки на або в пухлинних клітинах). Антитіла відстежують ці білки в тілі і самі приєднуються до поверхні ракових клітин. Біохімічна реакція між антитілом і цільовим білком (антигеном) запускає сигнал в пухлинну клітину, яка потім абсорбує або інтерналізує антитіло разом з цитотоксином. Після інтерналізації АОС, цитотоксичний лікарський засіб виділяється і вбиває рак. Завдяки такому
БО націлюванню, в ідеалі, лікарський засіб має менше побічних ефектів і дає більш широке терапевтичне вікно, ніж інші хіміотерапевтичні агенти. Методи кон'югування антитіл описані і відомі в даній галузі техніки (см, наприклад, дапе дае І агідбче Опсі їме шу 5, 2012; АОС Кемієм/ оп апіїбобу-агид сопідатев; и Юисгу еї а). Віосопіцдаїє Спетівігу 21 (1):5-13 (2010).
Каркасні ділянки антитіла
Будь-які анти-5ІКРА антитіла, описані тут, додатково включають каркасну ділянку (КД). У деяких варіантах здійснення, каркасною ділянкою є каркасна ділянка людського імуноглобуліну.
Наприклад, в деяких варіантах здійснення, антитіло (наприклад, анти-5ІКРА антитіло) містить
НМЕ, як в будь-якому з вищезгаданих варіантів здійснення, і додатково містить акцепторну людську каркасну ділянку, наприклад, каркасну ділянку людського імуноглобуліну або людську бо консенсусну каркасну ділянку. Каркасні ділянки людського імуноглобуліну можуть бути частиною людського антитіла, або не людське антитіло може бути гуманізоване заміщенням однієї або більше ендогенних каркасних ділянок людською каркасною ділянкою(ами). Людські каркасні ділянки, які можуть застосовуватися для гуманізації, включають, але не обмежені ними: каркасні ділянки, вибрані способом "найкращої підгонки" (див., наприклад, біт» еї аї.).
Ітітипої. 151:2296 (1993)); каркасні ділянки, отримані з консенсусної послідовності людського антитіла конкретної підгрупи варіабельної ділянки легкого або важкого ланцюгів (див., наприклад, Сагіег еї аїІ. Ргос. Майї. Асай. Зсі. ОБА, 89:4285 (1992); і Ргезіа еї аї. У. Іттипої., 151:2623 (1993)); людські зрілі (соматично мутовані) каркасні ділянки або людські зародкові каркасні ділянки (див., наприклад, Айтадго і Егап55оп, Егопі. Віозсі. 13:1619-1633 (2008)); і каркасні ділянки, отримані скринінгом КД бібліотек (див., наприклад, Васа еї аї., 9. Віої. Спет. 272:10678-10684 (1997) і Козок еї аї., 9. Віої. Спет. 271:22611-22618 (1996)).
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить одну або більше (наприклад, одну або більше, дві або більше, три або більше або всі чотири) каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕН, Мн ЕН2, Мн ЕКЗ і Мн
ЕК4 (як показано в таблиці 9). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕК, де Мн ЕРНІ містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 25. У деяких варіантах здійснення і анти-5ІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕК2, де Мн ЕВ2 містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 26. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕКЗ, де
Мн ЕВЗ містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 27. У деяких варіантах здійснення, анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн
ЕКА, де Мн ЕНА містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 28. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕКТ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Ме: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ
Мо: 27 і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 28.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕВ, Мн ЕН2, Мн ЕКЗ ї Мн ЕК4 анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-
Зо 1, ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, ЗЕ9-4, З3Е9-5, ЗЕ9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, ЗЕ9-9, 39-10, ЗЕ9-11, 39-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, 39-21, ЗЕ9-22, ЗЕ9-23, ЗЕ9-24 або 39-25.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить одну або більше (наприклад, одну або більше, дві або більше, три або більше або всі чотири) каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕВ, Мі ЕН2, Мі ЕКЗ і М.
ЕК4 (як показано в таблиці 9). У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕК, де Мі ЕВІ містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 29. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить М ЕК2, де Мі ЕВ2 містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 30. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕКЗ, де
Мі ЕВЗ містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 31. У деяких варіантах здійснення, анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить М.
ЕКА, де Мі ЕВА містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 32. У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕК, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 29, Мі ЕК2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 30, Мі ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ
Мо: 31 і Мі ЕКА4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ Мо: 32.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕВ, Мі ЕВН2, Мі ЕКЗ і Мі ЕКА4 анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-1,
ЗЕ9-2, ЗЕ9-3, З3Е9-4, 3Е9-5, ЗЕ9-6, З3Е9-7, З3Е9-8, 3Е9-9, 39-10, 39-11, ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, ЗЕ9-14,
ЗЕ9-15, ЗЕ9-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, 39-20, 39-21, ЗЕ9-22, ЗЕ9-23, ЗЕ9-24 або 39-25.
У деяких варіантах здійснення, анти-ЗІКРА антитіло даного розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕК, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО Мо: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 27, і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот ЗЕ
ІО Ме: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕК, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Ме: 29, Мі ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 30, Мі ЕВЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕБЕО ІЮО Мо: 31 і Мі ЕК4, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО Мо: 32. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного 60 розкриття містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить Мн ЕВ, Мн ЕН2, Мн ЕКЗ і
Мн ЕКА4 антитіла ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, З3Е9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, 3Е9-6, ЗЕ9-7, 39-68, 3Е9-9, ЗЕ9-10, ЗЕ9-11,
ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, 39-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, З3Е9-22, ЗЕ9-23,
ЗЕ9-24 або ЗЕ9-25, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить Мі ЕВ, Мі ЕНВ2, Мі ЕКЗ
Мі ЕКА4 антитіла ЗЕ9-1, ЗЕ9-2, 3Е9-3, 3Е9-4, 3Е9-5, 3Е9-6, ЗЕ9-7, ЗЕ9-8, З3Е9-9, ЗЕ9-10, ЗЕ9-11,
ЗЕ9-12, ЗЕ9-13, 39-14, 39-15, 39-16, ЗЕ9-17, ЗЕ9-18, ЗЕ9-19, ЗЕ9-20, ЗЕ9-21, З3Е9-22, ЗЕ9-23,
ЗЕ9-24 або ЗЕ9-25.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє анти-ЗІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 47 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє анти-ЗІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 48 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє анти-ЗІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 49 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє анти-ЗІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 51 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід представляє анти-ЗІКРА антитіло, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО Мо: 52 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО Мо: 50.
Нуклеїнові кислоти, вектори і клітина-хазяїні
Анти-5БІКРА антитіла даного розкриття можуть бути отримані із застосуванням рекомбінантних способів і композицій, наприклад, як описано в патенті США Мо 4816567. У деяких варіантах здійснення, представлені виділені нуклеїнові кислоти, що мають нуклеотидні послідовності, які кодують будь-яке з анти-5ІКРА антитіл даного розкриття. Такі нуклеїнові кислоти можуть кодувати послідовність амінокислот, що містить Мі, і/або послідовність амінокислот, що містить Мн анти-5ІКРА антитіла (наприклад, легкий і/або важкий ланцюги антитіла). У деяких варіантах здійснення, представлений один або більше векторів (наприклад,
Зо вектори експресії), що містять такі нуклеїнові кислоти. У деяких варіантах здійснення, також представлена клітина-хазяїн, що містить такі нуклеїнові кислоти. У деяких варіантах здійснення, клітина-хазяїн містить (наприклад, була трансдукована 3): (1) вектор, який містить нуклеїнову кислоту, яка кодує послідовність амінокислот, що містить Мі антитіла і послідовність амінокислот, що містить Мн антитіла, або (2) перший вектор, який містить нуклеїнову кислоту, яка кодує послідовність амінокислот, що містить Мі антитіла і другий вектор, який містить нуклеїнову кислоту, яка кодує послідовність амінокислот, що містить Мн антитіла. У деяких варіантах здійснення, клітина-хазяїн є еукаріотичною, наприклад, клітиною яєчників китайського хом'яка (СНО) або лімфоїдною клітиною (наприклад, МО, М50, 5р20 клітиною). Клітини-хазяї даного розкриття також включають, без обмеження, виділені клітини, іп міго культивовані клітини і ех мімо культивовані клітини.
Представлені способи отримання анти-5ІКРА антитіла даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, спосіб включає культивування клітин-хазяїв даного розкриття, що містять нуклеїнову кислоту, яка кодує анти-5ІКРА антитіло, в умовах, прийнятних для експресії антитіла. У деяких варіантах здійснення, антитіло потім відновлюють з клітини-хазяя (або культурального середовища клітини-хазяя).
Для рекомбінантного отримання анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, нуклеїнову кислоту, що кодує анти-5ЗІКРА антитіло, виділяють і вставляють в один або більше векторів для подальшого клонування і/або експресію в клітині-хазяїні. Така нуклеїнова кислота може бути легко ізольована і секвенована із застосуванням звичайних методів (наприклад, (із застосуванням олігонуклеотидних проб, які здатні зв'язуватися специфічно з генами, що кодують важкі і легкі ланцюги антитіла).
Прийнятні вектори, що містять послідовність нуклеїнової кислоти, яка кодує анти-БІВРА антитіла даного розкриття або їх експресовані на поверхні клітин фрагменти або поліпептиди, поліпептиди (включаючи антитіла), описані тут, включають, без обмеження, вектори клонування і вектори експресії. Прийнятні вектори клонування, які можуть бути сконструйовані стандартними методами або можуть бути вибрані з великої кількості векторів клонування, доступні в даній галузі техніки. Хоч вибраний вектор клонування може варіюватися відповідно до вибраної для використання клітиною-хазяєм, корисні вектори клонування звичайно мають здатність самореплікуватися, можуть містити одну ціль для конкретної рестрикційної бо ендонуклеази і/або можуть нести гени для маркера, які можуть застосовуватися у виборі клонів,
що містять вектор. Прийнятні приклади включають плазміди і бактеріальні віруси, наприклад, рис18, рОост19, Віпезсгірі (наприклад, рВ5 ЗК.) і їх похідні, трів, трі9, рВК322, рМВе, СоїЕ1, рСВІ, АР4, фагові ДНК ії біфункціональні вектори, такі як рбАЗ і рАТ28. Ці їі багато інших векторів клонування доступні від комерційних постачальників, таких як ВіоКай, 5ігагедепе і
Іпмітодеп.
Прийнятні клітини-хазяї для клонування або експресії антитіла-кодуючих векторів включають прокаріотичні або еукаріотичні клітини. Наприклад, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття можуть бути отримані в бактеріях, зокрема, коли глікозилування і Ес ефекторна функція не потрібні. Для експресії фрагментів антитіл і поліпептидів в бактеріях (наприклад, патенти США МоМо 5648237, 5789199 і 5840523). Після експресії, антитіло може бути виділене з пасти бактеріальної клітини в розчинній фракції, і може бути далі очищене.
У доповнення до прокаріотів, еукаріотичні мікроорганізми, такі як гіфоміцети або дріжджі, є також прийнятними хазяями для клонування або експресії для антитіло-кодуючих векторів, включаючи штами грибів і дріжджів, шляхи глікозилування яких були "гуманізовані" з отриманням утворення антитіла з частковим або повним людським шаблоном глікозилування (наприклад, Сегпдго55 Маї. Віоїесп. 22:1409-1414 (2004); ї Її еї аїЇ. Маї. Віоїесп. 24:210-215 (2006)).
Прийнятні клітини-хазяї для експресії глікозилованого антитіла також можуть бути отримані з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних). Приклади безхребетних включають клітини рослин і комах. Була ідентифікована множина бакуловірусних штамів, які можуть застосовуватися в поєднанні з клітинами комах, зокрема, для трансфекції клітин Зродоріега
Тїпидірегча. Культури рослинних клітин також можуть застосовуватися як хазяї (наприклад, патенти США МоМо 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 і 6417429, що описують технологію
РІГАМТІВОБІЕ5 М для отримання антитіл в трансгенних рослинах).
Клітини хребетних також можуть застосовуватися як хазяї. Наприклад, колонії клітин ссавців, які адаптовані для вирощування в суспензії, можуть бути корисні. Інші приклади корисних колонії клітин-хазяїв ссавців включають колонію клітин нирок мавпи СМІ1, трансформовану 540 (СО5-7); колонію клітин нирок людського ембріона (293 або 293 клітин, як описано, наприклад, в Сгапйат ей а). еп Мігої. 36:59 (1977)); клітини нирок новонародженого хом'яка (ВНК); мишачі клітини Сертолі (ТМА клітини, описані, наприклад, в
Маїпег, ВіоЇ. ВНергод. 23:243-251 (1980); мавпячі ниркові клітини (СМ1); клітини нирок африканської зеленої мавпи (МЕКО-76); клітини людської карциноми шийки матки (НЕГА); клітини нирок собаки (МОСК); клітини нирок сірого пацюка (ВКІ. ЗА); клітини людського легкого (М/138); клітини людської печінки (Нер 2); клітини мишачої пухлини молочної залози (ММТ 060562); клітини ТК, як описані, наприклад, в Маїнег еї аІ. АппаЇ5 М.М. Асад. Зсі. 383:44-68 (1982); МКС 5 клітини; і Е54 клітини. Інші корисні колонії клітин-хазяїв ссавців включають клітини яєчників китайського хом'яка (СНО), включаючи ОНЕВ-СНО клітини (пацб еї аї. Ргос.
Май. Асад. сі. ОБА 77:4216 (1980)); і колонії клітин мієломи, такі як МО, МО і 5р2/0. Огляд певних колоній клітин-хазяїв ссавців, прийнятних для вироблення антитіла, дивіться, наприклад, в Халакі ії М/и, Меїйподз іп МоїІесшаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, еда., Нитапа Ргеззв,
Тоюуча, МУ), рр. 255-268 (2003).
Фармацевтичні композиції/склади
У даному документі представлені фармацевтичні композиції і/або фармацевтичні склади, що містять анти-5ІКРА антитіла даного розкриття і фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятний носій переважно нетоксичний для реципієнтів у використовуваних дозах і концентраціях. Описані тут антитіла можуть бути включені до складу препаратів в твердій, напівтвердій, рідкій або газоподібній формі. Приклади таких складів включають, без обмеження, таблетки, капсули, порошки, гранули, мазі, розчини, супозиторії, ін'єкції, інгалятори, гелі, мікросфери і аерозолі. Фармацевтично прийнятні носії можуть включати, залежно від бажаного складу, фармацевтично прийнятні нетоксичні носії розріджувачів, які являють собою носії що звичайно використовуються для складання фармацевтичних композицією для введення тваринам або людям. У певних варіантах здійснення, фармацевтична композиція може містити складові матеріали для модифікації, підтримки або збереження, наприклад, рН, осмолярності, в'язкості, прозорості, кольору, ізотонічності, запаху, стерильності, стабільності, швидкості розчинення або вивільнення, адсорбції або проникнень композиції.
У певних варіантах здійснення, фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежені ними, амінокислоти (такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін або лізин); протимікробні препарати; антиоксиданти (такі як аскорбінова кислота, сульфіт натрію або гідросульфіт 60 натрію); буфери (такі як борат, бікарбонат, тріс-НСІ, цитрати, фосфати або інші органічні кислоти); наповнювачі (такі як маніт або гліцин); хелатуючі агенти (такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК)); комплексотвірні агенти (такі як кофеїн, полівінілпіролідон, бета-циклодекстрин або гідроксипропіл-бета-циклодекстрин); наповнювачі; моносахариди; дисахариди; і інші вуглеводи (такі як глюкоза, маноза або декстрини); білки (такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни); барвники, ароматизатори і розріджувачі; емульгатори; гідрофільні полімери (такі як полівінілпіролідон); низькомолекулярні поліпептиди; солетвірні протиїони (такі як натрій); консерванти (такі як хлорид бензалконію, бензойна кислота, саліцилова кислота, тимеросал, фенетиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або перекис водню); розчинники (такі як гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь); цукрові спирти (такі як маніт або сорбіт); суспендуючі агенти; поверхнево-активні речовини або змочувальні агенти (такі як Ріогопіс, ПЕГ, складні ефіри сорбітану, полісорбати, такий як полісорбат 20, полісорбат 80, тритон, трометамін, лецитин, холестерин, тилоксапал); агенти, що підвищують стабільність (такі як сахароза або сорбіт); агенти, що підвищують тонічність (такі як галогеніди лужних металів, переважний хлорид натрію або калію, маніт сорбіт); засоби доставки; розріджувачі; ексципієнти і/або фармацевтичні ад'юванти. Додаткові приклади складів, прийнятних для різних типів введення, можна знайти в Кептіпдіоп: Те Зсіепсе ап Ргасіїсе ої РПагтасу,
РПагтасешіса! Ргеб55 22па ей. (2013). Короткий огляд способів доставки лікарських засобів дивіться в І апдег, Ззсіепсе 249:1527-1533 (1990).
Склади, прийнятні для парентерального введення, включають водні і неводні, ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини і розчинені речовини, які роблять склад ізотонічним крові передбачуваного реципієнта, і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти, солюбілізатори, загусники, стабілізатори і консерванти.
Склади можуть бути оптимізовані для утримання і стабілізації в головному мозку або центральній нервовій системі. Коли агент вводиться в черепний відділ, бажано, щоб агент залишався у відділі ії не поширювався або іншим чином не перетинав гематоенцефалічний бар'єр. Методи стабілізації включають перехресне зшиття, мультимеризацію або зв'язування з групами, такими як поліетиленгліколь, поліакриламід, носії нейтрального білка і т. д. для
Зо досягнення збільшення молекулярної маси.
Інші стратегії збільшення втримання включають уловлювання антитіла, такого як анти-
ЗІКРА антитіло даного розкриття, в біорозкладаний або біоруйнований імплант. Швидкість вивільнення терапевтично активного агента контролюється швидкістю транспорту через полімерну матрицю і біорозкладання імплантата. Імплантати можуть бути частинками, листами, пластирами, бляшками, волокнами, мікрокапсулами і подібними, і можуть мати будь- який розмір або форму, сумісну з вибраним місцем введення. Біорозкладані полімерні композиції, які можуть бути використані, можуть бути органічним складними або простими ефірами, які при розкладанні приводять до фізіологічно прийнятних продуктів розкладання, включаючи мономери. Можуть знайти застосування ангідриди, аміди, складні ортоефіри або подібні, самі по собі або в поєднанні з іншими мономерами. Полімери будуть конденсаційними полімерами. Полімери можуть бути поперечно зшитими або не поперечно зшитими. Особливий інтерес представляють полімери гідроксіаліфатичних карбонових кислот, або гомо-, або співполімери і полісахариди. Складні поліефіри, які становлять інтерес, включають полімери О- молочної кислоти, І -молочної кислоти, рацемічної молочної кислоти, гліколевої кислоти, полікапролактону і їх поєднання. Полісахариди, які становлять інтерес, включають альгінат кальцію і функціоналізовані целюлози, зокрема, складні ефіри карбоксиметилцелюлози, які характеризуються тим, що вони водорозчинні, мають молекулярну масу від близько 5 кД до 500
КД і т. д. Біорозкладані гідрогелі також можуть застосовуватися в імплантатах даного винаходу.
Гідрогелі звичайно є співполімерним матеріалом, що характеризується здатністю вбирати рідину.
Терапевтичне застосування
Як описано в даному документі, анти-5ЗІКРА антитіла даного розкриття можуть застосовуватися для профілактики, зниження ризику або лікування захворювань і розладів.
У одному аспекті винаходу, агент, який негативно регулює 5ІКРА, наприклад, анти-5ІВРА антитіло, застосовують як терапевтичний агент. Такі агенти вводять для лікування, полегшення мМабо профілактики захворювання або патології, пов'язаної експресією, активністю і/або подачею сигналів 5ІКРА у суб'єкта. Схему лікування проводять ідентифікацією суб'єкта, наприклад, пацієнта-людини, які страждає на (або схильного до ризику розвитку) захворювання або розлад, пов'язаний з експресією, активністю і/або подачею сигналів ЗІЕРА, наприклад, рак бо або інші онкопроліферативні захворювання, із застосуванням стандартних способів. У деяких варіантах здійснення, клітини, що мають патологію, пов'язану з експресією, активністю і/або подачею сигналів ЗІКРА, експресують ліганд ЗІКРА, наприклад, СО47. У деяких варіантах здійснення, клітини, що мають патологію, пов'язану з експресією, активністю і/або подачею сигналів ЗІКРА, експресують 5ІВРА.
Як детально описано нижче, агент, який негативно регулює 5ІКРА, наприклад, анти-5ІВРА антитіло, може застосовуватися в поєднанні з додатковим терапевтичним агентом, який застосовують для лікування захворювання або патології, пов'язаної з експресією, активністю і/або подачею сигналів 5ІКРА. Терміни "в поєднанні" і "спільно" застосовуються взаємозамінно в даному розкритті. Додаткові терапевтичний агент, що вводиться в поєднанні з анти-5ІВРА антитілом, може вводитися до, після або одночасно з агентом, який негативно регулює 5ІКРА, наприклад, анти-5ІКРА антитілом.
У одному аспекті даного розкриття, препарат анти-5ІКРА антитіла, наприклад, який містить анти-5ІЕРА антитіло, яке знижує експресію ЗІКРА на клітинній поверхні, але по суті не блокує зв'язування ліганду, наприклад, СО47, з ЗІКРА, вводять людині. Введення антитіла може придушувати або інгібувати або втручатися в експресію, активність і/або сигнальну функцію
ЗІКРА, яка медіюється лігандним зв'язуванням, наприклад, СО47 зв'язуванням.
У одному варіанті здійснення захворюванням або розладом з 5ІКРА експресією є рак. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло вводять пацієнту, який має рак, такий як гематологічне проліферативний розлад мієлоїдних клітин, які експресують ЗІКРА. У типових варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло вводять пацієнту, який має рак, який експресує
Сбо47.
У певних варіантах здійснення, рак, що відвертається і лікується способами даного розкриття, включає, без обмеження, плоскоклітинну карциному (наприклад, епітеліальну плоскоклітинну карциному), рак легень, дрібноклітинний рак легень, не дрібноклітинний рак легень, плоскоклітинний не дрібноклітинний рак легень (НДКРЛ), аденокарциному легень, плоскоклітинну карциному легень, не плоскоклітинний НДКРЛ, гліому, рак черевної порожнини, печінково-клітинний рак, рак шлунково-кишкового тракту, рак ШКТ або шлунка, включаючи раку
ШКТ стромальний рак ШКТ, рак нирок (наприклад, світлоклітинну карциному), рак яєчників, рак печінки, колоректальний рак, рак ендометрію, рак нирок (наприклад, нирково-клітинну
Зо карциному (НКК)), рак простати (наприклад, гормонорезистентний рак простати), рак щитовидної залози, нейробластому, рак підшлункової залози, гліобластому (мультиформну гліобластому), рак шийки матки, рак шлунка, рак сечового міхура, гепатому, рак грудей, карциному товстої кишки, і рак голови і шиї (або карциному), рак ШКТ, герміногенну пухлину, дитячу саркому, синоназальний рак з натуральних кілерів, меланому (наприклад, метастатичну злоякісну меланому, таку як шкірна або внутрішньоочна злоякісна меланома), рак кістки, рак шкіри, рак матки, рак анальної ділянки, рак яєчок, карциному фалопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак паращитовидної залози, рак надниркових залоз, саркому м'якої тканини, рак уретри, рак пеніса, солідні дитячі пухлини, рак сечоводу, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, мієлодиспластичні синдроми, колоректальні новоутворення, солідні пухлини, ангіогенез пухлини, пухлина осі хребта, рак стовбура головного мозку, еозинофільну аденома, саркому Капоші, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, Т-клітинну лімфому, раки, викликані умовами навколишнього середовища, включаючи такі, які викликані азбестом, вірусних раків (наприклад, пухлина, викликана папіломавірусом людини (НРМ)) і гематологічні злоякісні утворення, отримані з будь-якої з двох основаних колоній кров'яних клітин, тобто, колонії мієлоїдних клітин (які виробляють гранулоцити, еритроцити, тромбоцити, макрофаги і мастоцити) або колонії лімфоїдних клітин (які виробляють клітини В, Т, МК і плазми), такі як всі типи лейкозу, лімфом і мієлом, наприклад, гострий, хронічний, лімфоцитарний і/або мієлогенний лейкоз, такий як гострий лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) і хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), недиференційований ГМЛ (МО), мієлобластний лейкоз (М1), мієлобластний лейкоз (М2; з клітинною мутацією), промієлоцитарний лейкоз (МЗ3 або М3 варіант |МЗ3МІ), мієломоноцитарний лейкоз (М4 або МА варіант еозинофілії (МАЕЇ), моноцитарний лейкоз (М5), еритролейкоз (Мб), мегакаріобластний лейкоз (М7), виділена гранулоцитарна саркома і хлорома; лімфоми, такі як лімфома Ходжкіна (ЛХ), неходжкінська лімфома (МНІ), індолентна лімфома, В-великоклітинна дифузна лімфома, В-клітинне гематологічне злоякісне новоутворення, наприклад, В-клітинні лімфоми, Т-клітинні лімфоми, лімфоплазмацитоїдна лімфома, моноцитоїдна В-клітинна лімфома, лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (ЛТСО), анапластична (наприклад, 60 Кі 1-3) великоклітинна лімфома, Т-клітинна лімфома/лейкоз дорослих, мантійноклітинна лімфома, ангіоїмунобластна Т-клітинна лімфома, ангіоцентрична лімфома, кишкова Т-клітинна лімфома, первинна середостінна В-клітинна лімфома, лімфобластна лімфома клітин- попередників Т-лімфоцитів, Т-лімфобластна; і лімфома/лейкоз (Т-І Біу/Т-АГ І, периферична Т- клітинна лімфома, лімфобластна лімфома, лімфопроліферативний розлад після трансплантації, справжня гістіоцитарна лімфома, первинна лімфома центральної нервової системи, первинна випітна лімфома, лімфобластна лімфома (ЛБЛ), гемопоетичні пухлини лімфоїдних клітин, гострий лімфобластний лейкоз, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВККЛ) (включаючи пацієнтів з ДВККЛ, які спочатку не піддаються лікуванню, не піддаються лікуванню Ритуксимабом, не подаються лікуванню Ритуксимабом/СНоОР (циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізоном), рецидивуючі або які не піддаються лікуванню (8/8) ДВККЛ і/або ХАР-ї невідповідні ДВККЛ пацієнти), лімфома Буркітта, фолікулярна лімфома, дифузна гістіоцитарна лімфома (ДГЛ), імунобластна великоклітинна лімфома, лімфома клітин-попередників В-лімфобластів, шкірна Т-клітинна лімфома (ШТКЛ) (яка також називається грибоподібний мікоз або синдром Сезарі) і лімфоплазмацитарна лімфома (ЛПЛ) з макроглобулінемією Вальденстрема; мієломи, такі як (до мієлома, мієлома легкого ланцюга, несекреторна мієлома, в'ялопротікаюча мієлома (яка також називається невиражена мієлома), ізольована плазмацитома і множинні мієломи, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), волосатоклітинна лімфома; гемопоетичні пухлини мієлоїдних клітин, пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; семіному, тератокарциному, пухлини центральної і периферичної нервової системи, включаючи астроцитому, шваноми; пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому, рабдоміосаркому і остеосаркому; і інші пухлини, включаючи меланому, пігментну ксеродерму, кератоакантому, семіному, фолікулярний рак щитовидної залози і тератокарциному, гемопоетичні пухлини лімфоїдних клітин, наприклад Т-клітинні і В-клітинні пухлини, включаючи, але не обмежуючись ними, Т-клітинні розлади, такі як Т-пролімфоцитарний лейкоз (Т-ПЛЛ), включаючи дрібноклітинний і мозкоподібноклітинний тип; лейкоз з великих зернистих лімфоцитів (ВЗЛ), переважно, Т-клітинного типу; а/й Т-МНІ. семискладну лімфому; периферичну/пост-тимічну Т- клітинну лімфому (плеоморфного і імунобластного підтипів); ангіоцентричну (назальну) Т- клітинну лімфому; рак голови і шиї, рак нирок, рак товстої кишки, рак щитовидної залози; гостру мієлоїдну лімфому, а також будь-яке поєднання вказаних раків. Анти-5ІКРА антитіло даного розкриття також може застосовуватися для лікування метастатичного раку.
У деяких варіантах здійснення, раку вибирають з саркоми, раку сечового міхура, раку мозку, раку грудей, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрію, раку нирок, раку ниркової миски, лейкозу, раку легень, меланоми, лімфоми, раку підшлункової залози, раку простати, раку яєчників і фібросаркоми. У деяких варіантах здійснення, раком є тричі негативний рак грудей. У деяких варіантах здійснення, раком може бути рак на ранній стадії або рак на пізній стадії. У деяких варіантах здійснення, раком може бути первинна пухлина. У деяких варіантах здійснення, раком може бути метастатична пухлина на другому місці, отримана з будь-якого з вищезгаданих типів раку.
У деяких варіантах здійснення, раку вибирають з мультиформної гліобластоми; світлоклітинної карциноми нирок; адренокортикальної карциноми; уротеліальної карциноми сечового міхура; дифузної В-великоклітинної лімфоми; аденокарциноми легень; аденокарциноми підшлункової залози, нирковоклітинного раку, неходжкінської лімфоми, гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), множинної мієломи, інвазивної карциноми грудей, плоскоклітинної карциноми шийки матки, ендоцервікальної карциноми, холангіокарциноми, аденокарциноми товстої кишки, дифузної В-великоклітинної лімфоми, карциноми стравоходу, плоскоклітинної карциноми голови і шиї, хромофобного раку нирок, папілярного раку нирок, гліоми низького ступеню злоякісності, нирковоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми легень, мезотеліоми, серозної цистаденокарциноми яєчників, аденокарциноми підшлункової залози, феохромоцитоми і парагангліоми, аденокарциноми простати, аденокарциноми прямої кишки, меланоми шкіри, аденокарциноми шлунку, пухлин статевих клітин яєчка, карциноми щитовидної залози, тимоми, ендометріальної карциноми тіла матки, карциносаркоми матки і увеальної меланоми.
У деяких варіантах здійснення, дане розкриття представляє способи профілактики, зниження ризику або лікування індивіда, який страждає на рак, де індивід несприйнятливий до терапії інгібіторами імунної контрольної точки, введенням індивіду терапевтично ефективної кількості анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття.
У деяких варіантах здійснення, дане розкриття представляє способи профілактики, 60 зниження ризику або лікування індивіда, який страждає на рак, введенням індивіду терапевтично ефективної кількості анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття може вводитися спільно з терапевтичним агентом, який діє як інгібітор імунної контрольної точки. У деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного антитіла, яке специфічно зв'язується з інгібувальною молекулою імунної контрольної точки, мМабо іншої стандартної або експериментальної протиракової терапії. У деяких варіантах здійснення, інгібувальну молекулу імунної контрольної точки вибирають з РОЇ, РОІ 1, 2040,
Ооха40, ІСО5, С028, С0137/4-188, СО27, СІТА, СТІ А4, РО-І2, В7-НЗ, В7-Н4і, НУМЕМ, /ОНТ,
ВТ А, СОЗ30, ТІСІТ, МІ5ТА, КІВ, СА 9, ТІМ'І, ТІМ3, ТІМА4, АгАН, ГдсЗ, ЮВ8-5, С02, СО5, СОз39 і
СО73. У типових варіантах, терапевтичним агентом є антитіло до інгібітору імунної контрольної точки, вибраному з 01, РОІ 1, 2040, ОХ40, ІСО5, С028, СО137/4-188, СО27, СІТЕ, СТІ А4, РО- 2, В7-НЗ, В7-Н4, НМЕМ, /ПСНТ, ВТІ А, СОЗ0, ТІСІТ, МІ5ТА, КІВ, СА 9, ТІМ'І, ТІМ3, ТІМА, АгАВ,
ГАсЗ, 0-5, 202, СО5, 2039 або СО73. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальною молекулою імунної контрольної точки, вводять в поєднанні з анти-5ІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, поєднання антитіла, спрямованого проти інгібіторів імунної контрольної точки, вводять спільно з анти-5ІКРА антитілом даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття може вводитися спільно з, щонайменше, одним агоністичним антитілом, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, наприклад, агоністом анти-СО40 антитіла, агоністом анти-ОХ40 антитіла, агоністом анти-ІСО5 антитіла, агоністом анти-СО028 антитіла, агоністичним анти-ТЕЕМІ антитілом, агоністичним анти-ТКЕМ2 антитілом, агоністом анти-
СО137/4-188 антитілом, агоністом анти-СО27 антитіла, агоністом антитіла викликаного анти- глюкокортикоїдом ТМЕВ-спорідненого білка СІТК, агоністом анти-СОЗО антитіла, агоністом анти-ВТГА антитіла, агоністом анти-НМЕМ антитіла, агоністом анти-СО2 антитіла, агоністом анти-СО5 антитіла і будь-яким їх поєднанням.
У деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного антитіла, яке специфічно зв'язується інгібувальною молекулою імунної контрольної точки і/або іншої стандартної або експериментальної протиракової терапії. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, один антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальною молекулою імунної контрольної точки, вводять в поєднанні з анти-ЗІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується інгібувальною молекулою імунної контрольної точки, вибирають з анти-РО-Ї 1 антитіла, анти-СТІ А4 антитіла, анти-РО-І2 антитіла, анти-РО-1 антитіла, анти-В87-НЗ антитіла, анти-8В7-НА антитіла і анти-НУМЕМ антитіла, анти-антитіла В- ії Т-лімфоцитарного аттенюатора (ВТ А), анти-антитіла інгібувального рецептора клітини-кілера (КІК), анти-САГ 9 антитіла, анти-
ТІМЗ антитіла, анти-А2АК антитіла, анти-ЇАС-3 антитіла, анти-фосфатидилсеринового антитіла, анти-СО27 антитіла і будь-якого їх поєднання. У деяких варіантах здійснення, стандартною або експериментальною протираковою терапією є одна або більше терапій, вибраних з радіотерапії, цитотоксичної хіміотерапії, таргетної терапії, іматинібу (Сівемесфт), трастузумабу (НегсеріїпФ)), адоптивного клітинного перенесення (АКП), химерного антигенного рецептора Т-клітинного перенесення (ХАР-Т), вакцинної терапії і цитокінової терапії. У деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного антитіла, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном, вводять в поєднанні з анти-5ІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном, вибирають з анти-ССІ 2 антитіла, анти-С5Е-1 антитіла, анти-іІ -2 антитіла і будь-якого їхнього поєднання.
У деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає введення індивіду, щонайменше, одного агоністичного антитіла, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне агоністичне антитіло, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, вводять в поєднанні з анти-5ІКРА антитілом даного розкриття. У деяких варіантах здійснення, щонайменше, одне агоністичне антитіло, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, вибирають з агоніста анти-СО40 антитіла, агоніста анти-ОХ40 антитіла, агоніста анти-
ІСО5 антитіла, агоніста анти-СО28 антитіла, агоніста анти-СО137/4-188 антитіла, агоніста анти-СО27 антитіла, агоністом антитіла викликаного анти-глюкокортикоїдом ТМЕВ- спорідненого білка СІТЕ і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного винаходу вводять в поєднанні з бо радіаційною терапією і/або хіміотерапевтичним агентом. Хіміотерапевтичні агенти включають,
наприклад, наступні групи: анти-метаболіти/протираковий агенти, такі як аналоги піримідину (5- фторурацил, флоксуридин, капецитабін, гемцитабін і цитарабин) і аналоги пурину, антагоністи фолату і споріднені інгібітори (метотрексат, пеметрексед, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин і 2-хлордеоскіаденозин (кладрибін)); антипроліферативні/антимітотичні агенти, що включають натуральні продукти, такі як алкалоїди барвінку (вінбластин, вінкристин і вінорелбін), розривачі мікротрубочок, такі як таксан (паклітаксел, доцетаксел), вінкристин, вінбластин, нокодазол, епотилони, ерибулін і навелбін; епидиподофиллотоксини (етопозид, теніпозид); агенти, що ушкоджують ДНК (актиноміцин, амсакрин, антрацикліни, блеоміцин, бусульфан, камптотецин, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, Цитоксан, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, гексаметилмеламін, оксаліплатин, іфосфамід, мелфалан, мерхлоретамін, мітоміцин, мітоксантрон, нітрозосечовина, плікаміцин, прокарбазин, таксол, таксотер, темозоламід, теніпозид, триетилентиофосфорамід і етопозид (МР 16)); інгібітори метилтрансферази ДНК (азацитидин); антибіотики, такі як дактиноміцин (актиноміцин Б), даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин) і мітоміцин; ферменти (І -аспарагіназа, яка систематично метаболізує І - аспарагін і обділяє клітини, які не мають здатності синтезувати їх власний аспарагін); антитромбоцитарні агенти; антипроліферативні/антимітотичні алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт (мехлоретамін, циклофосфамід і аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), етиленіміни і метилмеламіни (гексаметилмеламін і тіотепа), алкілсульфонати (бусульфан), нітрозосечовини (кармустин (ВСМІ) і аналоги, стрептозоцин), триазени (дакарбазин (ОТІС)); антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (метотрексат); координаційні комплекси платини (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан, аміноглутетимид; гормони, аналоги гормонів (естроген, тамоксифен, госерелін, бікалутамід, нілутамід) і інгібітори ароматази (летрозол, анастрозол); антикоагулянти (гепарин, синтетичні солі гепарину і інші інгібітори тромбіну); фібринолітичні агенти (такі як активатор плазміногену тканини, стрептокіназа і урокіназа), аспірин, дипіридамол, тиклопідин, клопідогрел, абциксимаб; антиміграційні агенти; антисекреторні агенти (бревелдин); імунодепресанти (циклоспорин, такролімус (ЕК-506), сиролімус (рапаміцин), азатіоприн, мікофенолат мофетил); анти-ангіогенні сполуки (ТМРА70, геністеїн, помалідомід) і інгібітори
Зо фактора росту (інгібітори фактора росту судинного ендотелію (УЕСРЕ), такі як зив-афліберцепт; інгібітори фактора росту фібробласта (РОБЕ)); антагоністи інгібіторів білка апоптозу (ІАР) (біринапант); інгібітори гістодиндеацетилази (НОАС) (вориностат, ромідепсин, хідамід, панобіностат, моцетиностат, абексиностат, беліностат, етиностат, ресміностат, гівіностат, квізиностат, 58939); інгібітори протеасоми (іксазоміб); блокатор рецептора ангіотензину; донори оксиду азоту; антисмислові олігонуклеотиди; антитіла (трастузумаб, панитумумаб, пертузумаб, цетуксимаб, адалімумаб, голімумаб, інфліксимаб, ритуксимаб, окрелізумаб, офатумумаб, обінутузумаб, алемтузумаб, абциксимаб, атлізумаб, даклізумаб, донезумаб, ефалізумаб, елотузумаб, ровелізумаб, руплізумаб, устекинумаб, визилізумаб, гемтузумаб, озогаміцин, брентуксимаб, ведотин); химерні антигенні рецептори; інгібітори клітинного циклу (флавопіридол, росковітин, бріостатин-1) і індуктори диференціації (третиноїн); інгібітори ттТок, інгібітори топоїзомерази (доксорубіцин (адріаміцин), амсакрин, камптотецин, даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, іринотекан (СРТ-11) і мітоксантрон, топотекан, іринотекан), кортикостероїди (кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізон і преднізолон); інгібітори РАКР (нірапариб, олапариб); інгібітори кінази фокальної адгезії (БАК) (дефактиніб (М5-6063), М5-4718, М5-6062, сІК2256098); інгібітори кінази трансдукції сигналу фактора росту (цедираніб, галунисериб, роцилетиніб, вандетаніб, афатаніб, ЕСЕ816, А2О4547); інгібітори с-Меї (капматиніб, ІМС280); інгібітори АК (церитиніб, кризотиніб); індуктори мітохондриальної дисфункції, токсини, такі як холерний токсин, рицин, екзотоксин Рзхепдотопах, токсин аденілатциклази ВогаеїеНйа регіи55і5 або дифтерійний токсин і активатори каспази; і розривачі хроматину. У деяких варіантах здійснення, хіміотерапевтичним агентом є В-Ваї інгібітор, МЕК інгібітор, МЕСЕЕ інгібітор, МЕСЕВ інгібітор, інгібітор тирозинкінази, анти-мітотичний агент або будь-яке їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття вводять в поєднанні з терапією адоптивним клітинним перенесенням (АКП), терапією химерним антигенним рецептором Т клітинного трансфера (ХАР-Т), вакцинною терапією і/або цитокіновою терапією.
У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття вводять в поєднанні з, щонайменше, одним антитілом, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном, наприклад, інгібувальним цитокіном, таким як анти-ССІ12 антитіло, анти-С5Е-1 антитіло або анти-1ІІ-2 антитіло. 60 У деяких варіантах здійснення, анти-5ІКРА антитіло даного розкриття вводять в поєднанні з, щонайменше, одному стимулюючому цитокіном. У деяких варіантах здійснення, які можуть бути об'єднані з будь-яким з варіантом здійснення тут, щонайменше, один стимулюючий цитокін вибирають з ІЕМ-а4, ІЄМ-В, 1-18, ТМЕ-а, 1-6, ІІ -8, СЕР, членів сімейства 1-20, ПІР, ТЕМ- у, О5М, СМТЕ, СМ-С5Е, 11-11, 11-12, 11-15, 11-17, 11-18, 1-23, СХСІ 10, 11-33, МОСР-1, МІР-1-бета і будь-якого їх поєднання.
У деяких варіантах здійснення, агент, який негативно регулює 5ІКРА, наприклад, анти-
ЗІКРА антитіло, вводять пацієнту, який має неврологічний розлад або вводять для зниження ризику, сповільнення настання або запобігання неврологічному розладу. У деяких варіантах здійснення, неврологічним розладом є деменція, включаючи деменцію, лобово-скроневу деменцію, хворобу Альцгеймера, судинну деменцію, помірне когнітивне порушення, хворобу
Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз (АБС), хворобу Хантінгтона, таупатію або розсіяний склероз.
У деяких варіантах здійснення, агент, який негативно регулює 5ІКРА, наприклад, анти-
ЗІКРА антитіло, вводять пацієнту, який має хворобу Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, хвороба Хантінгтона, таупатію або розсіяний склероз. У деяких варіантах здійснення, агент вводять пацієнту, який має хворобу Крейтцфельдта-Якоба, гідроцефалію нормального тиску, хворобу Насу-Хакола, інсульт, інфекцію, черепно-мозкову травму, прогресуючий надядерний параліч, деменцію боксерів (хронічну травматичну енцефалопатію), Паркінсонізм, пов'язаний з хромосомою 17, хворобу Літико-Бодіга (комплекс Паркінсон-деменція по Гуаму), деменцію з переважанням нейрофібрилярних клубків, гангліогліому і гангліоцитому, менінгіоангіоматоз, підгострий склерозуючий паненцефаліт, свинцеву енцефалопатію, туберозний склероз, хворобу Халлервордена-Шпатца, ліпофусциноз, хворобу Піка, кортикобазальну дегенерацію, захворювання, що характеризується появою аргірофільних зерен, лобово-скроневу лобарну дегенерацію, деменцію з тільцями Леві, множинну системну атрофію, синдром Шая-Драгера, прогресуючий надядерний параліч або коркову дегенерацію підкоркових вузлів.
Деменція
Деменція є не специфічним синдромом (тобто, набором ознак і симптомів), які представляють серйозну втрату загальної когнітивної здатності у раніше нормальної людини, більше того, що можна чекати від нормального старіння. Деменція може бути статичною,
Зо внаслідок унікальної глобальної травми головного мозку. Альтернативно, деменція може бути прогресуючою, що приводить до тривалого зниження через пошкодження або хворобу в організмі. Хоча деменція набагато частіше зустрічається у немолодих людей, вона також може виникати у віці до 65 років. До когнітивних ділянок, порушених деменцією, належать, без обмеження, пам'ять, об'єм увага, мова і здатність вирішувати проблеми. Як правило, симптоми повинні бути присутніми, щонайменше, шість місяців, перш ніж у людини буду діагностована деменція.
Типові форми деменції включають, без обмеження, лобово-скроневу деменцію, хвороба
Альцгеймера, судинну деменцію, семантичну деменцію і деменцію з тільцями Леві.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІКРА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати деменцію. У деяких варіантах здійснення, анти-5ІВРА антитіло може модулювати одну або більше активностей 5ІВРА у індивідуума, що має деменцію.
Лобово-скронева деменція
Лобово-скронева деменція (ЛОД) є станом, який виникає при прогресуючому погіршенні лобової частки головного мозку. З плином часу, дегенерація може перейти в скроневу частку.
Друга після хвороби Альцгеймера (ХА) по переважанню, ЛОД становить 2095 випадків достарчної деменції. Клінічні ознаки ЛОД включають дефіцит пам'яті, поведінкові аномалії, зміну особистості і погіршення мови (Стиї5, М. 5 Мап ВгтоесКномеп, С., Ттепаз Сепеї. 24:186-194 (2008); Меагу, О0., єї а)І., Меигоіоду 51:1546-1554 (1998); Раїпамаїй, Е., Вгаупе, С., Оамзоп, К. в
Ноддез, у. В., Мешигоіоду 58:11615-1621 (2002)).
Значна частина випадків ЛОД успадковується по аутосомно-домінантному типу, але навіть в одній сім'ї, симптоми можуть охоплювати спектр від ЛОД з поведінковими порушеннями до первинної прогресуючої афазії до кортико-базальної гангліонарної дегенерації. ЛОД, як і більшість нейродегенеративних захворювань, може характеризуватися патологічною присутністю певних білкових агрегатів в ураженому мозку. Історично, в перших описах ЛОД розпізнана наявність внутрішньонейрональних скупчень гіперфосфорилованого тау-білка в нейрофібрилярних клубках або тільцях Піка. Причинна роль тау-білка, пов'язаного з мікротрубочками, була підтверджена ідентифікацією мутацій в гені, що кодує тау-білок в декількох сімействах (Нийоп, М., еї аїЇ., Маїшге 393:702-705 (1998). Однак в більшості головних бо мозків, уражених ЛОД, не спостерігається накопичення гіперфосфорилованого тау-білка, але демонструється імунореактивність до убіквітину (ОБ) і ДНК-зв'язувального білка ТАК (ТОР43) (Меитапп, М., єї аї!., Атсн. Мешгої!. 64:1388-1394 (2007)). Було показано, що більшість випадків
ЛОД з включеннями Б (ЛОД-О) мають мутації в гені програнуліну.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати ЛОД. У деяких варіантах здійснення, введення анти-
ЗІРКА антитіла, може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має
ЛОД.
Хвороба Альцгеймера
Хвороба Альцгеймера (ХА) є найбільш частою формою деменції. Від хвороби немає ліків, вона по мірі прогресування погіршується і в кінцевому результаті приводить до смерті. Частіше за все АЧ діагностується у людей старше 65 років. Однак менш поширена хвороба
Альцгеймера з раннім початком може виникнути набагато раніше. Загальні симптоми хвороби
Альцгеймера включають поведінкові симптоми, такі як труднощі із запам'ятовуванням нещодавніх подій; когнітивні симптоми, сплутаність свідомості, дратівливість і агресію, перепади настрою, проблеми з мовою і втрату довготривалої пам'яті. По мірі розвитку хвороби функції організму втрачаються, що в кінцевому результаті приводить до смерті. Хвороба
Альцгеймера розвивається протягом невідомого і змінного періоду часу, перш ніж стати повністю очевидною, і може прогресувати без діагностики протягом багатьох років.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати хворобу Альцгеймера. У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має хворобу Альцгеймера.
Хвороба Паркінсона
Хвороба Паркінсона, яку можна назвати ідіспатичним або первинним Паркінсонізмом, гіпокінетичним ригідним синдромом (ГРС) або тремтливим паралічем, являє собою нейродегенеративне захворювання головного мозку, яке впливає на контроль рухової системи.
Прогресуюча загибель клітин мозку, що виробляють дофамін, приводить до основних симптомів хвороби Паркінсона. Частіше за все хвороба Паркінсона діагностується у людей старше 50 років. Хвороба Паркінсона є ідіопатичною (не має відомої причини) у більшості людей. Однак генетичні чинники також відіграють роль в захворюванні.
Симптоми хвороби Паркінсона включають, без обмеження, тремор кистей, рук, ніг, щелеп і особи, ригідність м'язів кінцівок і тулуба, сповільненість рухів (брадикінезію), постуральну нестійкість, ускладнення при ходьбі, психоневрологічні проблеми, зміни мови або поведінці, депресію, тривогу, біль, психоз, недоумство, галюцинації і проблеми зі сном.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати хвороби Паркінсона. У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має хворобу Паркінсона.
Аміотрофічний бічний склероз (АБС)
У контексті даного документа, аміотрофічний бічний склероз (АБС), або захворювання рухових нейронів, або хвороба Лу-Геріга використовуються взаємозамінно і стосуються інвалідизуючого захворювання різної етіології що характеризується швидко прогресуючою слабкістю, атрофією м'язів і фасцикуляціями, м'язовою спастичністю, ускладненням мови (дизартрією), ускладненням ковтання (дисфагією) і ускладненням дихання (задишкою).
Було показано, що Програнулін відіграє роль в АБС (5спутісК, УС еї аї., (2007) 90343)
Мецто! Мешйгозигу Рвзусніану.;78:754-6) і захищає від пошкоджень, викликаних білками, що викликають АБС, такими як ТОР-43 (І аїга, А5 еї аї., (2010). Р о5 ОМЕ 5: е13368). Також було продемонстровано, що про-МаЕ викликає р/5-медійовану смерть олігодендроцитів і кортико- спінальних нейронів після пошкодження спинного мозку (Веацу еї аї., Меигоп (2002),36, рр. 375- 386; Сей! еїг а, Ргос. Маї!. Асад. бсі ОБА (2004), 101, рр 6226-30).
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати АБС. У деяких варіантах здійснення, введення анти-
ЗІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має аміотрофічний бічний склероз.
Хвороба Хантінгтона
Хвороба Хантінггона (ХХ) є спадковим нейродегенеративним захворюванням, що викликається анаутосомною домінантною мутацією в гені Хантінгтіна (НТТ). Розмноження триплетного повтору цитокін-аденін-гуанін (САС) в гені Хантінгтіна приводить до вироблення мутантної форми білка Хантінгтіна (НО, що кодується цим геном. Цей мутантний білок бо Хантінгтіна (тїНО токсичний і сприяє загибелі нейронів. Симптоми хвороби Хантінгтона частіше за все виявляються у віці від 35 до 44 років, хоча можуть з'явитися в будь-якому віці.
Симптоми хвороби Хантінгтона включають, без обмеження, проблеми з контролем моторики, судомні рухи, випадкові рухи (хорею), ненормальні рухи очей, порушення рівноваги, судоми, утруднене жування, утруднене ковтання, когнітивні проблеми, порушення мови, дефіцит пам'яті, трудності мислення, безсоння, стомлюваність, недоумства, зміни особистості, депресію, тривожність і компульсивну поведінку.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІКРА антитіло даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати хворобу Хантінггона (ХХ). У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей
ЗІРВА у індивіда, що має хворобу Хантінгтона.
Таупатія
Таупатичні захворювання, або таупатії являють собою клас нейродегенеративних захворювань, що викликаються агрегацією пов'язаного з мікротрубочками тау-білка в головному мозку. Хвороба Альцгеймера (ХА) являє собою найбільш відоме таупатичне захворювання і включає накопичення тау-білюа в нейронах в формі нерозчинних нейрофібрилярних клубків (НФК). Інші таупатичні захворювання і розлади включають прогресуючий надядерний параліч, деменцію боксерів (хронічну травматичну енцефалопатію), лобово-скроневу деменцію і Паркінсонізм, пов'язаний з хромосомою 17, хвороба Літико-Бодіга (комплекс Паркінсон-деменція по Гуаму), деменцію з переважанням клубочків, гангіогліому і гангліоцитому, менінгіоангіоматоз, підгострий склерозуючий паненцефаліт, свинцеву енцефалопатію, туберозний склероз, хворобу Халлервордена-Шпатца, ліпофусциноз, хворобу
Піка, кортико-базальну дегенерацію, захворювання, що характеризується появою аргірофільних зерен (АГБ), хворобу Хантінгтона і дегенерацію лобово-скроневої частки.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття, може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати таупатію. У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має таупатію.
Розсіяний склероз
Розсіяний склероз (РС) також називають множинним склерозом або множинним
Зо енцефаломієлітом. РС є запальним захворюванням, при якому жирові мієлінові оболонки навколо аксонів головного і спинного мозку ушкоджуються, що приводить до демієлінізації і рубцювання, а також до широкого спектра ознак і симптомів. РС впливає на здатність нервових клітин головного і спинного мозку ефективно взаємодіяти одна з одною. Нервові клітини спілкуються, посилаючи електричні сигнали, звані потенціалами дії, по довгих волокнах, які називаються аксонами, які містяться в ізолюючій речовині, званій мієлін. При РС власна імунна система організму атакує і ушкоджує мієлін. Коли мієлін втрачається, аксони більше не можуть ефективно проводити сигнали. Початок розсіяного склерозу звичайно виникає у молодих людей і частіше зустрічається у жінок.
Симптоми РС включають, без обмеження, зміни чутливості, такі як втрата чутливості або поколювання; колючий біль або оніміння, таке як гіпестезія і парестезія; м'язову слабкість; клонус; спазми м'язів; ускладнення в русі; труднощі з координацією і рівновагою, наприклад, атаксію; проблеми з мовою, такі як дизартрія, або проблеми з ковтанням, такі як дисфагія; проблеми із зором, такі як ністагм, неврит зорового нерва, включаючи фосфен і диплопію; втома; гострий або хронічний біль; і проблеми з сечовим міхурем і кишечником; когнітивні погіршення різного ступеня; емоційні симптоми депресії або нестабільного настрою; симптом
Ухтоффа, який являє собою загострення існуючих симптомів через вплив більш високих, ніж звичайно, температур навколишнього середовища; і симптом Лермітта, що являє собою електричне відчуття, яке проходить по спині при згинанні шиї.
У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла даного розкриття може запобігти, знизити ризик і/або вилікувати розсіяного склерозу. У деяких варіантах здійснення, введення анти-5ІРКА антитіла може модулювати одну або більше активностей 5ІРВА у індивіда, що має розсіяний склероз.
У деяких варіантах здійснення суб'єктом або індивідом є ссавець. Ссавці включають, без обмеження, домашніх тварин (наприклад, корів, овець, кішок, собак і коней), приматів (наприклад, людини і не людських приматів, таких як мавпи), кроликів і гризунів (наприклад, мишей і пацюків). У деяких варіантах здійснення, суб'єктом або індивідом є людина.
Антитіло, представлене в цьому документі (і будь-який додатковий терапевтичний агент), можна вводити будь-якими прийнятним способами, включаючи парентеральне, внутрішньолегеневе, інтраназальне, внутрішньовогнищеве введення, бо інтрацероброспінальний, внутрішньочерепний, внутрішньоспінальний, інтрасиновіальний,
інтратекальний, пероральний, місцевий або інгаляційний шляхи. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне введення у вигляді болюсу або шляхом безперервної інфузії протягом певного періоду часу, внутрішньоартеріальне, внутрішньосуглобове, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. У деяких варіантах здійснення, введенням є внутрішньовенне введення. У деяких варіантах здійснення введення є підшкірним. Дозування може здійснюватися будь-яким відповідним шляхом, наприклад, ін'єкціями, такими як внутрішньовенні або підшкірні ін'єкції, частково залежно від того, чи є введення короткочасним або постійним. У цьому документі розглядаються різні схеми дозування, включаючи, але не обмежуючись ними, однократне або багаторазове введення в різні моменти часу, болюсне введення і імпульсну інфузію.
Антитіла, представлені в даному документі, можуть складатися, дозуватися і вводитися відповідно до належної медичної практики. Чинники, які потрібно враховувати в цьому контексті, включають конкретне захворювання, яке лікують, конкретного ссавця, якого лікують, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення і інші чинники, відомі практикуючим лікарям. Антитіло необов'язково, але опційно, складають з одним або більше агентами, які в цей час використовуються для профілактики або лікування розладу, що розглядається. Ефективна кількість таких інших агентів залежить від кількості антитіла, присутньої в складі, типу розладу або лікування і інших чинників, що обговорюються вище. Їх звичайно використовують в тому ж дозуванні і з шляхами введення, які описані в даному документі, або від 1 до 9995 доз, описаних тут, або в будь-якому дозуванні і будь-яким шляхом, які емпірично/клінічно визначені як прийнятні.
Для профілактики або лікування захворювання, прийнятна доза антитіла за винаходом (при використанні окремо або в поєднанні з одним або більше іншими додатковими терапевтичними агентами) буде залежати від типу захворювання, яке лікують, типу антитіла, тяжкості і перебігу захворювання, незалежно від того, чи вводиться антитіло в профілактичних або терапевтичних цілях, попередній терапії, історії хвороби пацієнта і відповіді на антитіло і думки лікуючого лікаря. Антитіло звичайно вводять пацієнту за один раз або протягом декількох курсів лікування.
Залежно від типу і тяжкості захворювання, від близько 1 мкг/кг до 15 мг/кг (наприклад, 0,1 мг/кг - 10 мг/кг) антитіла може бути вихідною кандидатною дозою для введення пацієнту, наприклад, одним або більше окремими введеннями або безперервною інфузією. Одна типова добова доза може варіюватися від близько 1 мкг/кг до 100 мг/кг або більше, залежно від вищезазначених чинників. Для введень, що повторюються протягом декількох днів або довше, залежно від стану, лікування звичайно продовжується до бажаного придушення виникаючих хворобливих симптомів. Одна типова доза антитіла буде складати від близько 0,05 мг/кг до близько 10 мг/кг. Таким чином, одна або більше доз близько 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг або 10 мг/кг (або будь-яке їх поєднання) можуть вводитися пацієнту. Такі дози можуть вводитися періодично, наприклад, кожний тиждень або кожні три тижні (наприклад, так, щоб пацієнт отримував від близько двох до близько двадцяти або, наприклад, близько шести доз антитіла).
У певних варіантах здійснення, частота дозування становить три рази на добу, два рази на добу, один раз на добу, один раз через день, один раз на тиждень, один раз кожні два тижні, один раз кожні чотири тижні, один раз кожні п'ять тижнів, один раз кожні шість тижнів, один раз кожні сім тижнів, один раз кожні вісім тижнів, один раз кожні дев'ять тижнів, один раз кожні десять тижнів або один раз в місяць, один раз кожні два місяці, один раз кожні три місяці або довше. Може вводитися більш висока початкова доза, після однієї або більше менших доз.
Однак можуть застосовуватися інші схеми дозування. Прогрес цієї терапії легко відстежується звичайними методами і аналізами.
Діагностичне застосування
У деяких варіантах здійснення будь-якого з антитіла, будь-яке з анти-5ІКРА антитіл, представлених в цьому документі, корисне для виявлення присутності ЗІКРА в зразку або у індивіда. Термін «виявлення» в контексті даного документа охоплює кількісне або якісне виявлення. У даному документі представлені способи використання антитіл даного розкриття в діагностичних цілях, таких як виявлення 5ІЕРА у індивіда або в зразках тканин, отриманих від індивіда. У деяких варіантах здійснення, індивідом є людина.
Спосіб виявлення може включати кількісну оцінку зв'язаного з антигеном антитіла.
Виявлення антитіл в біологічних зразках може відбуватися будь-яким способом, відомим в даній галузі технікию, включаючи імунофлуоресцентну мікроскопію, імуноцитохімію, імуногистохімію, ЕГІЗА, аналіз СКАФ, імунопреципітацію або мікропозитронну емісійну томографію. У певних варіантах здійснення, антитіло помічене радіоактивною міткою, 60 наприклад, з допомогою "ЗЕ, і згодом виявляється з використанням аналізу мікропозитронною емісійною томографією. Зв'язування антитіла також може бути кількісно визначене у пацієнта за допомогою неінвазивних методів, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), рентгенівська комп'ютерна томографія, однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (БРЕСТ), комп'ютерна томографія (КТ) і комп'ютерна аксіальна томографія (КАТ).
Готові вироби
У даному документі представлені готові вироби (наприклад, набір), які містять анти-5ІВРА антитіло, описане тут. Готовий виріб може включати один або більше контейнерів, що містять антитіло, описане тут. Контейнерами може бути будь-яка прийнятна упаковка, включаючи, але не обмежуючись ними, флакони, пляшки, банки, гнучку упаковку (наприклад, герметичні майларові або пластикові пакети) і подібні. Контейнери можуть бути стандартними дозами, об'ємними упаковками (наприклад, багатодозовими упаковками) або субодиничними дозами.
У деяких варіантах здійснення, набори можуть додатково включати другий агент. У деяких варіантах здійснення другий агент являє собою фармацевтично прийнятний буфер або розріджувальний агент, включаючи, але не обмежуючись ними, бактеріостатичну воду для ін'єкцій (БВДІ), забуферений фосфатом фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин декстрози. У деяких варіантах здійснення, другим агентом є фармацевтично активний агент, як описано вище.
У деяких варіантах здійснення будь-якого з готових виробів, готові вироби додатково включають інструкції по застосуванню відповідно до способів даного опису. Інструкції звичайно включають інформацію по дозуванню, схемі дозування і способу введення для наміченого лікування. У деяких варіантах здійснення, ці інструкції включають опис введення виділеного анти-5ІКРА антитіло даного розкриття (наприклад, анти-5ІКРА антитіла, описаного тут) для профілактики, зниження ризику виникнення або лікування індивіда, що має захворювання, розлад або пошкодження, вибране з деменції, лобово-скроневої деменції, хвороби
Альцгеймера, судинної деменції, змішаної деменції, хвороби Крейтцфельдта-Якоба, нормотензивної гідроцефалії, аміотрофічного бічного склерозу, хвороби Хантінгтона, таупатії, хвороби Насу-Хакола, інсульту, гострої травми, хронічної травми, вовчаку, гострого і хронічного коліту, ревматоїдного артриту, загоєння ран, хвороби Крони, запальної хвороби кишечника, виразкового коліту, ожиріння, малярії, есенційного тремора, вовчаку центральної нервової системи, хвороби Бехчета, хвороби Паркінсона, деменції з тільцями Леві, множинної системної атрофії, синдрому Шая-Драгера, прогресуючого надядерного паралічу, кортикально-базальної гангліонарної дегенерації, гострого розсіяного енцефаломієліту, гранулематозних розладів, саркоїдозу, вікових захворювань, судорожних припадків, пошкодження спинного мозку, вікової дегенерації жовтої плями, глаукоми, пігментної дистрофії сітківки, дегенерації сітківки, інфекції дихальних шляхів, сепсису, інфекції очей, системної інфекції, вовчаку, артриту, розсіяного склерозу, низької густини кісток, остеопорозу, остеогенезу, остеопетрозного захворювання, хвороби Педжета кісток раку, включаючи рак сечового міхура, рак мозку, рак грудей, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрію, рак нирки, нирково-клітинний рак, рак ниркової миски, лейкоз, рак легень, меланому, неходжкінську лімфому, рак підшлункової залози, рак простати, рак яєчників, фібросаркому, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), множинну мієлому, істинна поліцитемію, есенційний тромбоцитоз, первинний або ідіопатичний мієлофіброз, первинний або ідіопатичний мієлосклероз, пухлини мієлоїдного походження, пухлини, які експресують 5ІКРА, рак щитовидної залози, інфекцій, герпесу ЦНС, паразитарних інфекцій, інфекції Тгурапозоте, інфекції Стилі, інфекції Рзеидотопаз аегидіпоза, інфекції
І еїзптапіа допомапі, інфекції групою В Зігеріососси5, інфекції Сатруобасіег іе)шпі, інфекції
Меїззепа тепіпдіайів, ВІЛ І типу і гемофільної інфекції, згідно з будь-якими способами цього розкриття. У деяких варіантах здійснення, інструкції включають інструкції по застосуванню анти-5ІКРА антитіла і другого агента (наприклад, другого фармацевтично активного агента).
Дане розкриття буде більш повно зрозуміле з посиланням на наступні приклади. Однак їх не треба тлумачити як обмеження об'єму даного розкриття. Всі цитати по всьому розкриттю включені в даний опис як посилання.
ПРИКЛАДИ
Наступні нижче приклади представлені тільки як ілюстрація, а не як обмеження. Фахівці в даній галузі техніки легко розпізнають множину параметрів, які можна змінити або модифікувати для отримання по суті аналогічних результатів.
Приклад 1: Отримання анти-5ІКРА антитіл
Послідовність амінокислот людського ЗІЕРА білка вказана нижче в 5ЕО ІЮ Ме: 1. Людський
ЗІВРА містить сигнальний пептид, розташований на амінокислотних залишках 1-30 з БЕО ІЮ Мо: бо 1. Людський ЗІКРА містить позаклітинний імуноглобуліноподібний домен змінного типу (ІД9М),
розташований на амінокислотних залишках 32-137 з 5ЕО ІЮ Мо: 1; додаткові послідовності позаклітинного імуноглобуліноподібного домену постійного типу (І94С), розташовані на амінокислотних залишках 148-247 і 254-348 з 5БО ІО Мо: 1; трансмембранний домен, розташований на амінокислотних залишках 374-394 з БО ІЮ Ме: 1; і внутрішньоклітинний домен, розташований на амінокислотних залишках 395-504 з 5ЕО ІЮО Мо: 1.
Амінокислотна послідовність людського БІКРАм! (ЗЕО ІЮО Мо: 1): 760 Ї7771111770...Ї 80 ..юЮюЮюж90 юфЩщ | ло о мРВК Її СГ
Аналіз кристалічної структури БІКРА-СО047 комплексів відділяє сайт зв'язування ліганду з варіабельними петлями, які зв'язують нитки ВД-пласта в (ДМ домені БІВРА. СО47-зв'язувальний інтерфейс складається з амінокислотних залишків 559-Рб5, І 96-Е104 і К123-0130 5ІВРА.
Множина поліморфізмів 5ІКРА була ідентифікована у людини. Оскільки більшість варіацій послідовності лежить за межами сайту зв'язування СО47 ліганду, більшість досліджених варіантів БІКРА ймовірно зв'язують СО47 зі схожою афінністю. Інші члени сімейства 5ІКР,
ЗІКРВІ, розділяють високу гомологічність послідовності з ЗІКРА, але не зв'язують СО47.
Одинарне А57М заміщення достатнє для перестановки 559-РбБ5 інтерфейсу зв'язування ліганду для запобігання зв'язування ЗІКРВІ з СО47. Більше того, взаємодія 5БІКРА-СО47 є високо видоспецифічною. Людський ІКРА не може зв'язувати мишачий або щурячий або коров'ячий
СОр47 (з тестованих видів), і людський СО47 тільки розпізнає окремий алельний варіант мишачого 5ІЕРА, експресованого мишачим штамом МОЮ.
Білковий ВІ А5Т аналіз 5ІКРА послідовностей від множини видів показав значний ступінь ідентичності з людським ІКРА (ФІГ. 1). Висока гомологія послідовності в сімействі ЗІКР представляє значну проблему при створенні 5ІКРА-специфічних антитіл, при збереженні перехресної реакційної здатності з не людськими антигенами 5ІВРА.
Приклад 2: Характеризація гуманізованого анти-5ІКРА антитіла
Мишаче ІКРА антитіло т3ЗЕ9 обговорюється в даному документі, воно містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 2 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ Мо: 5.
У таблицях 4 і 5 нижче перераховані отримані гібридомою варіабельна ділянка важкого ланцюга і варіабельна ділянка легкого ланцюга амінокислотних послідовностей мишачого анти-
ЗІКРА антитіла, тЗЕ9, в також відповідні гуманізовані послідовності (позначені як "ПЗЕ9").
Перша послідовність гуманізованого антитіла для варіабельного домену важкого ланцюга анти-
ЗІКЕРА антитіла ЗЕ9 (пЗЕ9-НІ) є "ОКО-заміною" без змін в послідовності людської каркасної ділянки.
Наступна гуманізована послідовність важкого ланцюга варіабельної ділянки (пПЗ3Е9-Н2) має змінені залишки каркасної ділянки на певних межах ОКО. (див. ФІГ. 2А). На ФІГ. 2А перераховані потенційні гуманізовані послідовності варіабельного домену важкого ланцюга анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9. Гуманізовані послідовності основані на каркасній ділянці ІШНМЗ- 23701 акцептор і ІЗНО4701 з'єднувальної ділянки.
Перша гуманізована послідовність для варіабельного домену легкого ланцюга анти-5ІВРА антитіла ЗЕ9 (п3ЗЕ9-11) є "ОКО-заміною" варіабельного домену легкого ланцюга без змін в послідовності людської каркасної ділянки. Подальші гуманізовані послідовності варіабельної ділянки легкого ланцюга змінюють амінокислотні залишки каркасної ділянки (пЗЕ9-12 ії НЗЕ9-1І 3). (ДИВ. ФІГ. 28). На ФІГ. 28 перераховані потенційні гуманізовані послідовності варіабельного домену легкого ланцюга анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9.
Гуманізована послідовність основана на каркасній ділянці (ЗКМ3-11701 акцептор і ІЗКу2701 з'єднувальної ділянки. ОКО послідовності виділені жирним. ОКО визначення є АВМ з веб-сайту мимлм.Біоїпт.огуд.икК/абе/. "р" означає замаскований бічний ланцюг; "р' означає частково замаскований; "і" означає бічний ланцюг на інтерфейсі між Мн і Мі доменами. Послідовності, відмінні в людських і мишачих послідовностях зародкового типу відмічені зірочкою (7).
Потенційні додаткові мутації в каркасних ділянках відмічені нижче послідовності. Потенційні зміни в ОКО послідовностях відмічені нижче кожної ОКО послідовності. Вони можуть запобігати деамідування аспарагіну (М). Всі шість різних гуманізованих версій анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9 (на основі наступних поєднань важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга: пЗЕ9-
НІЛ; пЗЕ9-НІЛ2; пЗг9-НІЛ 3; пЗЕ9-Н2Л 1; пЗЕ9-Н2Л12; ії пЗЕ9-Н2/Л.3) були прищеплені на скелет людського Ідс4, рекомбінантно отриманого в СНО-КІ1 клітинах і охарактеризованого далі, як описано нижче.
Таблиця 4 ло 0000000 пеяннеяннюючюннюннятя ОО
Антитілої Послідовності варіабельної ділянки важкого ланцюга ІО
Мо:
ТІЗВОУСО5УТУУРОБЗУКОВЕТІЗВОМАКУТІ М ОМ55І ВЗЕДТКІ УУХАРРРУОВУУССЕАММСОСТІ МТУВА
ЗТІВОУСО5УТУУАОВУКОВЕТІЗВОМЗКМТІ М ОММІВАЕОТАМУУСАКРРУЮДОУУСОаБАММОСОСТІ МТУ
АТІБОУСОБ5УТУХУАОЗУКОВЕТІЗВОМКМТІ МІ ОММБІВАЕОТАУУУХАРРРУВЮУУССЕгАММСОСТІ МТУ
Таблиця 5
МІ АЗМІЕЗОУРАВЕЗОВО5атовєті МІНРУЕЕЕОААТУМСОНМВЕГ РСТЕСОСТКІ БІК зна Гамборо ОТО ТП ОЕАТУУОО НН РСТЕоосткК 6
МІ АЗМІЕЗОМРЗВЕВО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІ ОРЕОБАТУУСОНМАЕГ РСТЕСОСТКІ БІК
ІГАЗМІЕЗаМРОЗВЕЗОВаватоЕттіЗ5МОРЕЮОЕБАТУУСОНМАЕЇІ РСТЕСОСТКІ БІК
ПЕСЕН сі ен онов ось АНІ НИНІ
ІАЗМІЕЗаМРЗВЕЗОВаватоеЕт тТІЗ5МОРЕОЕБАТУУСОНМВАЕЇІ РСТЕСОСТКІ БІК
Вимірювання афінності для анти-5ІКРА антитіла здійснюють таким чином. Дані біошарової інтерферометрії (БШІ) збирають на інструменті РаїЇ РопеВіо Осіеєї КЕБОУб. Аналіз даних проводять із застосуванням програми РЕогієВіо бага Апаїузіз Зоймаге, версія 9,0. Стандартний кінетичний буфер (ФРФБ, 0,195 АБС, 0,0295 ПГмуееп-20, рН 7,2) застосовують для аналізу і для отримання реагентів. Після сенсорного урівноваження в буфері, кожне з гуманізованих ЗЕЗ анти-5ІКРА антитіл (2,5 мкг/мл, час завантаження 300 с) захоплюють на Апіі-Нитап ІДС Ес
Зо Саріиге Оір і Кеай Віозепзог:5 (РаїЇ РогпевВіо, Мепіо Рак, СА). Різні концентрації (0-200 нм) міченого гістидином людського ЗІКРА (5іпо Віоіодіса!Ї, Вейіпуд, СВпіпа) потім зв'язують із захопленою поверхнею анти-5ІКРА (час асоціації 300 с, час дисоціації 600 с). Отриманий сигнал БШІ отримують як різницю з відповіддю від посилального (2,5 мкг/мл ЇдОжО нМ 5ІВРА) датчика. Контроль нульового ліганду (0 мкг/мл Ідс200 нМ 5ІКРА) не показав вимірного неспецифічного зв'язування 5ІКРА з поверхнею кінчика датчика. Вимірювання афінності для вихідного т3Е9 антитіла проводять із застосуванням подібного способу, за винятком антитіла, захопленого на Апіі-Моизе ІдС Ес біодатчиках. Мульти-концентраційний кінетичний аналіз проводять із застосуванням 1:1 моделі взаємодії для отримання констант швидкості асоціації і дисоціації (Ка і Ка, відповідно) для кожного антитіла. Константи зв'язувальної афінності (КД) розраховують з відношення кала.
Іммобілізують антимишачі (дб Ес або антилюдські (9 Ес антитіла, захоплені мишачим анти-ЗІКРА антитілом ЗЕ9У і гуманізованим анти-5ІКРА антитілом ЗЕУ на біодатчиках,
відповідно. Підвищувані концентрації міченої гістидином пи5ІВРА ізоформи 1 (10-500 нм) переливають через захоплене анти-5ІКРА антитіло ЗЕ9 для запису слідів. Найбільш прийнятні сліди з отриманих сенсограм аналізують для розрахунку швидкості асоціації, швидкості дисоціації і значень афінності. Трьома варіантами гуманізованого анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9 є таАбрІ14,70,1 (змінна послідовність важкого ланцюга з БЕО ІЮ Мо: З і змінна послідовність легкого ланцюга з 5БЕО ІО Ме: 6), тАб14,70,2 (змінна послідовність важкого ланцюга з ЗЕО ІО Мо: З і змінна послідовність легкого ланцюга з БЕО ІЮ Мо: 7) і тАбБ14,70,4 (змінна послідовність важкого ланцюга з 5ЕО ІЮ Мо: 4 і змінна послідовність легкого ланцюга з 5ЕО ІО Ме: 6). Виміряна кінетика зв'язування гуманізованих анти-5ІКРА ЗЕ антитіл підсумовувана в таблиці б нижче, у вигляді виділених значень Ка, Ка і КД. З шести отриманих варіантів АЗЕ9, З анти-5ІКРА антитіла (тАбІ14,70,1: НІ/Л.1; тАбІ14,70,2: НІЛ 2; тАбІ14,70,4: Н2/1) демонструють аналогічну афінність з розчинним 5ІКРА антигеном як вихідне т3ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло (змінна послідовність важкого ланцюга з 5ЕО ІЮО Мо: 2 і змінна послідовність легкого ланцюга з БЕО ІЮО Мо: 5).
Таблиця 6
У доповнення до зв'язування розчинного антигену, вимірювання афінності на клітинній основі також були виконані, щоб встановити очевидне афінність ПЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла відносно тЗЕ9 анти-5ЗІЕРА антитіла до мембранозв'язаного антигену ЗІЕРА м1. Значення ЕСз5о визначають відносну афінність шляхом додавання зростаючих концентрацій анти-5ІВРА ЗЕ9 антитіла до клітин ВУМ-, які надекспресують людський 5ІКРА. Пов'язані з рецептором антитіла визначають фарбуванням клітин антимишачим ІдС Ес АРС або антилюдським ІС РЕ вторинним антитілом. Серійне розведення моноклональних антитіл додають до 105 ВМУ2 клітин, які надекспресують пиБІВРА (ВМУ/2-пиЗІКРА) і дозволяють досягнути рівноваги зв'язування при 4 "С. Після додавання флуоресцентно міченого вторинного антитіла і стадій швидкого промивання, значення середньої інтенсивності флуоресценції (СКП) як функцію від титрованої концентрації антитіла записують через аналіз СКАФ. Криві підбирають із застосуванням нелінійного регресійного аналізу із застосуванням програми Сгарпрай Ргізхт 6. Експерименти титрування на клітинній основі з ПЗУ анти-5ІКРА антитілами тАбрІ14,70,1, тАбБІ14,70,2 і тАбр14,70,4 дають значення ЕСзо 1,065 нМ, 0,9682 нМ і 1,607 нМ, відповідно. Гуманізовані ЗЕЗ
Зо анти-5ІКРА антитіла дають менші значення ЕСво, ніж тЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло (ЕСво-2,1 НМ), показуючи покращену афінність зв'язування гуманізованого антитіла відносно тієї, яка визначена для мишачого ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла.
Також був проведений конкурентний аналіз для розрахунку значень ІСв5о анти-5ІВРА антитіл, що де збільшуються концентрації гуманізованих і мишачих ЗЕ9 анти-5ІБЕРА антитіл були додані до клітин ВУУ2-пи5ІКРАмМ! для витіснення міченого флуорофором посилального антитіла. Значення ІСзо дають інше порівняння відносної афінності. У конкурентному аналізі, підвищувані концентрації анти-ЗІКРА ЗЕЗ9 антитіл додають до клітин, які експресують пи5ІВРА для витіснення міченого флуорофором посилального антитіла. Визначають наступні значення
ІСво: т3Е9 -11,54 нМ; тАбБІ14,70,1-3,303 нМ; тА 14,70,2-2,185 нМ; тАбБ 14,70,4-4,606 нМ. Ці результати демонструють, що гуманізовані анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття були більш ефективними конкурентами порівняно з посилальним тЗЕ9 анти-5ІКРА антитілом, по зв'язуванню з 5ІКРА.
Здатність ПЗЕУ анти-5ІКРА антитіл знижувати поверхнево-клітинну експресію 5ІКРА оцінювали на первинних людських макрофагах (пиМас5). Людські моноцити виділяють з периферичної крові здорових донорів і диференціюють в макрофаги іп мійго, додаючи в середовище для вирощування людський М-С5Е. Після диференціації пиМас5 збирають і висівають в 96-ямкові планшети для культивування тканини з підвищуваною концентрацією ізотипічного контролю або розчинних анти-5ІКРА антитіл, і інкубують протягом ночі при 37 "С.
Клітини аналізують проточної цитометрією для визначення поверхневої експресії ЗІКРА із застосуванням Бу ідпІб50-кон'югованного антилюдського 5ІКРА антитіла (клон 5А5б), що належить до окремої епітопної групи анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9. Як показано на ФІГ. 3, варіанти
РЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла (птАбБ14,70,1 (70,1), тАбБ14,70,2 (70,2) ії тАб14,70,4 (70,4)) негативно регулюють рівні експресії ІКРА рецептора в макрофагах дозозалежним чином. Однак вихідне тЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло демонструє велику максимальну негативну регуляцію рецептора, ніж гуманізовані антитіла незважаючи на схожі антигензв'язувальні властивості, що обговорюються вище. Ці результати підтверджують, що властивості анти-ЗІКРА антитіла поза зв'язуванням рецептора визначають функціональну активність анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9 на макрофагах.
Приклад 3: Анти-5БІКРА антитіла, що вимагають Ес гамма рецептори (Есук5) для функціональної активності
Принциповою різницею між людськими і мишачими ЗЕ9 анти-5ІКРА антитілами є здатність залучати Ес гамма рецептори (Есук5). Гуманізовані анти-ЗІКРА антитіла прищеплюють на скелет людського Ідс4 Ес, про який відомо, що він має погані Есук зв'язувальні властивості.
Гібридома т3Е9 анти-5ІКРА антитіла, незважаючи на те, що є мишачим Ідс1 антитілом, все ще зберігає зв'язувальну активність відносно певних людських Есук5. Для верифікації того, що
Есук5 модулює функціональну активність анти-5ІКРА антитіл, тЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло обробляють Епдозіо, ферментативно видаляючи Ес глікан на Азп297, ключову детермінанту, які медіює Ід(-Есук взаємодію. Первинні людські макрофаги від 2 здорових донорів обробляють протягом ночі підвищуваними концентраціями глікозилованого або деглікозилованого тЗЕО анти-ЗІКРА антитіла. Клітини потім забарвлюють Обуї ідпіб50- кон'югованним анти-ЗІЕРА посилальним антитілом (ЗА5б-Оуї 650), яке зв'язується з особливою епітопною групою і потім аналізують на поверхневу експресію ЗІКРА аналізом СКАФ.
Як показано на ФІГ. 4А, обидва глікоформи т3ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла значно негативно регулюють поверхнево-клітинну експресію 5ІКРА. Однак, у обох донорів, деглікозилований варіант тзЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла демонструє знижену максимальну активність порівняно з такою, що спостерігається для глікозилованої форми антитіла. Зокрема, глікозиловане т3ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло негативно регулює експресію 5ІКРА на цілих 90595 і 8595 у донора (Опг) 413 і донора 414, відповідно; в той час як деглікозиловане т3Е9 анти-5ІКРА антитіло досягає тільки 7096 і 7595 негативної регуляції БІВРА рецептора в макрофагах того ж донора, відповідно. Це відкриття підтверджує, що анти-5ІКРА антитіла, зокрема, антитіло тЗЕ9, вимагає залучення
ЕсукК для покращеної негативної регуляції поверхнево-клітинної експресії БІКРА. Результати на ФІГ. 4А представлені як відсоток від зв'язування посилального антитіла, отриманий
Зо розподілом значення СКП зразків, оброблених анти-5ІКРА антитілами на значення СКП зразків, оброблених ізотипічним контролем.
У доповнення до медійованої антитілом негативної регуляції рецептора, описаної вище, роль Есук5 оцінюють в медійованому ЗЕ9 анти-5ІКРА антитілом покращенні фагоцитозу пухлинної клітини. Аналіз фагоцитозу пухлинної клітини розроблений на основі флуоресценції рНгодо. Первинні людські макрофаги обробляють протягом ночі ізотипічним контрольним антитілом (МОРС) або вказаними варіантами анти-5ЗІКРА ЗЕ9 антитіла. Клітини Каїі, мічені барвником рНгодо, додають до макрофагів і інкубують при 37 "С протягом 2 годин. Кей Амідіп (Іпмігодеп) є молекулою стрептовідину, кон'югованою з барвником рНгодо Кей, флуорогенним маркером, який набуває флуоресценцію в кислих середовищах, таких як фагосома. Для цільового мічення пухлинної клітини, 500 нМ Кей Амідіп вмішують з 15 нМ біотинільованого
Їепв Спшіїпагів Адаїшіпіп (СА; Месіог Гар5). Комплекси Кей Амідіп-Ї/СА потім змішують в об'ємному співвідношенні 1:1 з 400000 клітинами Каїї в безсироватковому КРМІ середовищі на льоду. Властивості І СА зв'язувати цукор зв'язують Кей Амідіп з вуглеводними структурами на поверхні пухлинної клітини. Після стадій швидкого промивання, мічені Кей Амідіп-І СА клітини
Каїї змішують з отриманими з моноциту людськими макрофагами в безсироваткового ВРМІ середовищі і інкубують при 37 "С протягом 2 годин. Потім макрофаги збирають і забарвлюють на льоду анти-СО14 АРС в СКАФ буфері, що містить ЕсукК-блокуючі антитіла. Фагоцитозну активність вимірюють підрахунком відсотка СО14/рНгодо подвійних позитивних макрофагів. Як контроль, не мічені клітини Каїї змішують з макрофагами для встановлення рівнів фонової флуоресценції. Результати на ФІГ. 48 представлені як кратне підвищення частки популяції рНгодо/С014 подвійних позитивних макрофагів.
Як показано на ФІГ. 4В, макрофаги, оброблені протягом ночі глікозилованим т3ЗЕ9 анти-
ЗІКРА антитілом, демонструють «у2-кратне підвищення фагоцитозу пухлинних клітин порівняно з таким, що спостерігається для оброблених ізотипічним контрольним антитілом макрофагів.
Макрофаги, оброблені деглікозилованим тЗЕ9 анти-5ІКРА антитілом, демонструють «1,5- кратне підвищення фагоцитозу пухлинних клітин порівняно з обробленими ізотипічним контрольним антитілом макрофагами. Таке «-1,5-кратне підвищення фагоцитозу пухлинних клітин представляє статистично значуще --5095 зниження активності відносно такої, що спостерігається для глікозилованого тЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла. Більше того, макрофаги, 60 оброблені ПЗЕ9 Ідс4 (тАбБр14,70,1 або тАБ14,70,2) не демонструють яку-небудь здатність поліпшувати фагоцитоз пухлинної клітини вище базових рівнів.
Попередні дослідження встановлюють кореляцію між підвищеною фагоцитною активністю і
СО14 негативною регуляцією при стимулюванні макрофагів ЗЕ9 анти-5ІКРА антитілом. Для визначення того, чи залежить також ця кореляція, щонайменше, частково, від Есук5, первинні людські макрофаги обробляють протягом ночі або глікозилованими т3ЗЕ9, або пЗЕ9 варіантами
Іце4 анти-5ІКРА антитіла (тАбБІ14,70,1, тАбБ14,70,2 і тАБрІ14,70,4) і аналізують на фагоцитоз пухлинної клітини і експресію СО14. Як показано на ФІГ. 5А, тільки макрофаги, оброблені т3Е9 анти-5ІКРА антитілом, показують покращений фагоцитоз клітин Каїі по відносинам з тим, який спостерігається для макрофагів, оброблених ізотипічним контрольним антитілом. Результати представлені як кратне підвищення частки популяції рНгодо/СО14 подвійних позитивних макрофагів. Гуманізовані анти-5ІКРА Ідс4 антитіла не змогли поліпшити фагоцитоз клітин Каї|.
Також, тільки стимулювання тЗЕ9 анти-5ІКРА антитілом негативно регулює СО14 експресію на макрофагах, в той час як ПЗЕ9 варіанти Ідс4 анти-5ІКРА антитіла не змінюють СО14 експресію (ФІГ. 58). В доповнення до підтримки кореляції між рівнем експресії СО14 ії фагоцитарною активністю в макрофагах, ці результати підтверджують, що функціональна активність ЗЕЗ9 анти-
ЗІКРА антитіла залежить, щонайменше, частково, від Есукзв.
Приклад 4: негативна регуляція СО32 анти-ЗІКРА антитілами
На додаток до цільового антигену, що представляє інтерес, клітини мієлоїдної лінії також експресують множину Ес рецепторів, здатних зв'язуватися з Ес доменом терапевтичного антитіла. Ес гамма рецептори (сук) складають найбільш охарактеризований і найбільш ефективний клас рецепторів для медіації Ес-залежних ефекторних функцій. Есук5 складається з обох ІТАМ-асоційованих активувальних рецепторів (СОбА/ЕсСуВКІ, СОЗ2А/РСсукІИА і
СО16А/ЕсукПА) ії ІТІМ-несучих інгібувальних рецепторів (СОЗ2В/ЕсуКІІВ), і співекспресія активувальних/інгібувальних рецепторів на одній і тій же клітині встановлює поріг для клітинної активації. Загалом, лігування активувальних Есук5 імунними комплексами ініціює декілька сигнальних каскадів, які приводять до клітинної активації і подальшої індукції ефекторних функцій. Ця активність варіюється серед типів мієлоїдних клітин, але може включати антитіло- залежну клітинну цитотоксичність, антитіло-залежний клітинний фагоцитоз і позитивну регуляцію декількох прозапальних цитокінів і хемокінів, і т. д. Навпаки, лігування
Зо інгібувального рецептора, ЕсукКіІІВ, імунними комплексами перешкоджає імуностимулюючим сигналам активації Есумк5, підтримуючи збереження гомеостазу тканин. Наприклад, в декількох дослідженнях було встановлено, що генетичний нокаут ЕсуКІІВ викликає посилену активність прозапальних макрофагів в мишачих моделях медійованого імунним комплексом запалення.
Оскільки ЕсукКІІВ є єдиним Есук з інгібувальним дією, він відіграє центральну роль в регулюванні ЕсукК-медійованого запалення мієлоїдними клітинами. У контексті мікросередовища пухлини, рівні експресії ЕСУКІІВ можуть визначати стан поляризації пухлино- асоційованих макрофагів і регулювання ефекторної функції макрофага іп мімо.
Для визначення того, який ЕсуК сприяє іп міго активності ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла, отримані з моноцита макрофаги беруть від двох здорових донорів, обробляють протягом ночі або ізотипічним контрольним антитілом, або анти-ЗІКРА антитілом тЗЕ9 і потім оцінюють рівні поверхневої експресії ЕСУКША (СО16), ЕсукКІ (СОб64) і ЕсуУКкПА/В (СОЗ2А/В). Як показано на ФІГ. бА, обробка т3ЗЕ9 анти-5ЗІКРА антитілом по суті знижує поверхневу експресію СОЗ2А/В відносно тієї, яку спостерігають в оброблених ізотипічним контрольним антитілом макрофагах.
Оскільки ідентифікуюче антитіло, що застосовується для вимірювання поверхневих рівнів
ЕсуйІ! (клон ГОМ-2; Віоїедепа) не розрізнює активувальний рецептор ЕсукІА і інгібувальний рецептор ЕсуКІІВ, цей аналіз повторюють зі специфічними до рецептора антитілами. Як описано раніше, отримані з моноцита макрофаги, взяті у двох здорових донорів, обробляють протягом ночі або ізотипічним контрольним антитілом, або вказаним варіантом ЗЕ9 анти-5ІВРА антитіла. На ФІГ. 6В показано, що анти-5ІКРА антитіло тЗЕ9 значно негативно регулює ЕсСуКкПА в макрофагах на -«-70-8595 відносно того, що спостерігається в оброблених ізотипічним контрольним антитілом клітинах. Цей ефект залежить від Ес домену, оскільки обидва, ПЗЕ9
І354 варіант (тАБр14,70,2) і деглікозилована форма мишачого антитіла, нейтралізують негативну регуляцію ЕСУКПА.
При оцінці поверхневої експресії ЕсСукКіІІВ, обробка анти-ЗІКРА антитілом т3ЗЕ9 знижує експресію інгібувального рецептора до рівнів, що практично не визначаються відносно тих, які спостерігаються в оброблених ізотипічним контрольним антитілом макрофагах (ФІГ. 6В).
Навпаки, ніякої значної негативної регуляції ЕсуКкІ/С064 або ЕсуУКкША/СО16А не спостерігали на оброблених анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9 макрофагах порівняно з обробленими ізотипічним контролем клітинами, показуючи, що обробка анти-5ІКРА ЗЕЗ9 антитілом не змінює СО16 і СОб64 бо експресію на первинних людських макрофагах (дані не показані).
Для підтвердження того, що СОЗ2А/В потрібно для функціональної активності анти-5ІВРА антитіла тЗЕ9, експерименти з селективною ЕсукК блокадою проводять для оцінки ролі окремих
Есук5 в медійованій антитілом негативною регуляцією 5ІКРА і фагоцитозі пухлинній клітині. У експериментах з блокуванням, первинні людські макрофаги від двох здорових донорів попередньо інкубують з анти-СО16 або анти-СОЗ2А/В блокуючими антитілами протягом 15 хвилин на льоду. Потім клітини інкубують протягом ночі або з ізотипічним контролем (МОРС21), або з т3Е9 анти-5ІКРА антитілами. Експресію 5ІКРА визначають з Ру ідпіб50-кон'югованним анти-ЗІКРА посилальним антитілом (5А56-Оу! 650). Результати представлені як відсоток зв'язування посилального антитіла, отриманий розподілом значення СКП зразків, оброблених анти-5ІКРА антитілами, на значення СКП зразків, оброблених ізотипічним контролем. Як показано на ФІГ. 7А, СО16 блокада не перериває негативну регуляцію 5ІВРА після обробки анти-5ІКРА антитілом тЗЕ9 відносно тієї, яка спостерігається в макрофагах, не оброблених
ЕсукК-блокуючими антитілами. Навпаки, тЗЕ9-медійована негативна регуляція 5ІКРА була значно погіршена в макрофагах, передінкубованих з анти-СОЗ2А/В блокуючими антитілами.
Щоб пересвідчитися, що СЮОЗ2А/В блокада також затримує фагоцитоз, первинні людські макрофаги передінукбують з анти-СОЗ2А/В блокуючим антитілом і обробляють протягом ночі з ізотипічним контрольним антитілом або анти-5ІКРА антитілом тЗЕ9. Клітини Каїї, мічені барвником рНгодо, змішують з макрофагами і інкубують при 37 "С протягом 2 годин.
Результати представлені як кратне підвищення відсотка популяції рНгодо/СО14 подвійних позитивних макрофагів. Як показано на ФІГ. 7В, оброблені тЗЕ9 макрофаги від обох донорів поліпшують фагоцитоз клітин Каїї «2-кратно відносно того, який показаний в оброблених ізотипічним контрольним антитілом макрофагах. Однак, СОЗ2А/В блокада частково або повністю блокує т3Е9-медійоване покращення фагоцитозу пухлинної клітини. Взяті разом, ці результати встановлюють, що залучення СЮОЗ2А/В функціонально потрібно для активності анти-
ЗІКРА антитіла т3г9.
Приклад 5: Дозрівання афінності ПЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла
Проводять дозрівання афінності гуманізованого ПЗЕ9 анти-5ІКРА антитіла. Коротко, певні амінокислотні залишки у важкому і легсому ланцюгу селективно мутагенізують, і мутанти, які поліпшують зв'язування, вибирають через додаткові цикли скринінгу. Цей процес одночасно
Зо поліпшує специфічність, міжвидову перехресну реактивність і профілі виявлюваності, дозволяючи точно налаштувати властивості, залучені до бажаного механізму дії, ефективності біологічних аналізів і передклінічне моделювання. Характеризація включає вимірювання Еопе
Віо і М50О афінності, клітинне зв'язування і декілька аналізів виявлюваності. Після першого циклу дозрівання афінності, антитіла з покращеною афінністю також демонструють покращену поліспецифічну реактивність (ПСР), яка застосовується для визначення неспецифічного зв'язування антитіла. Таким чином, другий цикл дозрівання афінності проводять для покращення афінності без підвищення ПСР.
Послідовності варіабельного домену важкого ланцюга і легкого ланцюга
Із застосуванням стандартних методів, визначають амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга і варіабельних доменів важкого ланцюга афінно зрілих антитіл, описаних в даному документі. Послідовності НМК легкого ланцюга антитіл представлені в таблиці 7-8. Послідовності НУК легкого ланцюга антитіл представлені в таблиці 7. Послідовності НМЕК важкого ланцюга антитіл представлені в таблиці 8. Послідовності каркасних ділянок легкого ланцюга і важкого ланцюга (КД) антитіл представлені в таблиці 9.
Послідовності варіабельної ділянки важкого ланцюга і варіабельної ділянки легкого ланцюга антитіл представлені нижче в таблиці 10.
Таблиця 7
Послідовності НУК легкого ланцюга афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл 5ЕО І 1 тіль о (вгоч) 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17,
НМУВ-1 1 ВАКУУМНІ 8 18 19,20 212223, 24125 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17,
НУВТ2 1АБМЕЗ 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 1 25
ОНМВЕЇГ РОТ 1,10 і 18
ОНМАЕГРСТ
ОНМВЕЇГ РІТ 3,111і19
ОНМВЕГРРТ 4,12120
НУВ-І3 /ОНМВЕЇ РТТ 5,13121
ОНМВЕГРМТ 6,14і22
ОНМВЕГ РАТ 7,15123
ОНМВЕГ РОСТ 8, 16 і 24
ОНМВЕГРУ/Т 9,17125
Таблиця 8
Послідовності НУК важкого ланцюга афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл 5ЕО І 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
НУВ-НТІ |бЕТЕЗБУАМ5 18, 19,20, 21,22, 23, 24125 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17,
НУв-Нг ТІВЕУСОБУТУУАЕВУКОЇ 21 18. 19,20, 21,22 23, 24125
РРУЮОУУССОЕАУ 1,2,3,4,5,6,7,819
НУВ-НЗ |РРУрОМУСОЕВУ 10, 11, 12, 13, 14, 15, 161117
РРУДОУУСВОаРОУ 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 і 25
Таблиця 9
Послідовності каркасної ділянки важкого і легкого ланцюга афінно зрілих анти-5ІЕРА антитіл
Таблиця 10
Варіабельна ділянка важкого ланцюга
ШШО6020252-2ШШШШШШШШШШШ0ШШ0000-0-0----------Ї5ЕСОІЮМе тАБІіб (зго
ХЖУАЕБВУКОВЕТІЗВОМКМТІ М ОММБІВАєОТАУУУХАРРРУВЮУУССЕАММСОСТІ ТУ і9
ХЖУАЕБВУКОВЕТІЗВОМОКМТІ МІ ОММІВАЕОТАУУУХАРРРУВЮУУССЕВМММСОСТІ МТУ 15,16117
АЕБУКОВЕТІБВОМКМТІ М ОММБІВАЕОТАУУУХАРРРУВЮУУССЕОММСОСТІ ТУ 23, 24 і 25 00000... І5ЕОІЮ Ме тАБІО (ЗР9-Ю
РЗВЕБававатовєтітІЗ5МОРЕОБАТУУСОНМВЕЇРОТЕСОСТКІ БІК '
ЗАЕБОаБОаОатТоОЕТІТІЗБМОРЕОБАТУУСОНМВЕЇ! РСТЕСОСТКІ БІК
ЗАЕБОаБОаОатТоОЕТІТІЗБМОРЕОБАТУУСОНМВЕГ РІТЕВОСТКІ БІК '
ЗВЕБОБОБОатТОЕТІ ТІЗБМОРЕОГАТУУСОНМВЕЇГ РРТЕСОСТКІ БІК '
ЗАЕВаБазатоеттІЗвМОРЕОРАТУУСОНМВЕЇІ РТТЕСОСТКІ ЕК '
ЗВЕБОБОБОатТОЕТІ ТІЗБМОРЕОГАТУУСОНМВЕЇ РУТЕСОСТКІ БІК '
ЗВЕБОБОБОатТОЕТІ ТІЗБМОРЕОГАТУУСОНМВЕГ РАТЕСОСТКІ ЕІК '
ЗВЕБОБОБОатоєЕтІ ТІЗБМОРЕОГАТУУСОНМВЕЇГ РОТЕСОСТКІ ЕК '
ЗВЕБаБОБОатоєтІ ТІЗЗМОРЕОГАТУУСОНМВЕЇ РУУТЕСОСТКІ БІК '
Приклад 6: Характеризація афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл
Вихідна характеризація афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл, описаних тут, включає проведення вимірювань набутої антигенної афінності із застосуванням біошарової інтерферометрії (БШІ) на інструменті Раї! РопевВіо Осієї КЕО96. Іммобілізують антимишачі дО
Ес або антилюдські дб с антитіла, захоплені мишачим анти-5ІКРА ЗЕ9 антитілом і гуманізованим анти-5ЗІКРА ЗЕ9 антитілом на біодатчиках, відповідно. Однотактну кінетику проводять з 25 нМпиЗІКРА який варіант?| або 50 нМ пи5ІВРВІ, перетікаючими над захопленим антитілом ЗЕУ для запису слідів. Аналіз даних проводять із застосуванням програми ЕРогіеВіо Юаїа Апаїузіз бБоїймаге, версія 9.0. Стандартний кінетичний буфер (ФРФБ, б 195 АБС, 0,0295 Гуееп-20, рН 7,2) застосовують для аналізу і для отримання реагентів. Після урівноваження датчика в буфері, анти-5ІЕРА антитіло ПЗЕЗ9 (2 мкг/мл, час завантаження 300 с) або афінно зрілі варіанти анти-5ЗІКРА антитіла пПЗЕ9 захоплюють на біодатчиках Апіі-Нитап Ідс
Ес Саріште Оір апа Веай Віозепзогз (РаїЇ ЕопеВіо, Мепіо Рагк, СА). 50 нМ мічені гістидином людські ЗІКРА мі або людські 5ІКРВІ (Моморгоївеіп, Б!иттії, МУ, ОБА) потім зв'язують з покритою захопленим анти-5ІКРА антитілом поверхнею (час асоціації 200 с, час дисоціації 900 с). Отриманий БШІ сигнал отримують як різницю відповідей від посилального (2 мкг/мл ЗЕ9ж0
НМ 5ІКРА) датчика. Нуль-лігандний контроль (0 мкг/мл З3Е9-200 нМ ЗІКРА) не показав вимірного не специфічного зв'язування 5ІКРА з поверхнею кінця датчика. Кінетичний аналіз єдиної кривої проводять із застосуванням 1:1 моделі взаємодії для отримання констант швидкості асоціації і дисоціації (Ка і Ка, відповідно) для кожного антитіла. Константи афінності (КД) розраховують з відношення Ка/кКа. Отримують сенсограми зв'язування з розчинним пПиБІКРА і пиБІКРВІ для 25 антитіл потомства анти-5ІКРА і одного вихідного антитіла і найбільш відповідні сліди застосовують для розрахунку швидкості асоціації, швидкості дисоціації і значень афінності. Вимірювання афінності (Ка, ка і КО), отримані з аналізу підбору кривий сенсограм, отриманих в цих експериментах, підсумовані в таблиці 11. Всі афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла, що не мають вимірної перехресної реактивності з пи5ІКРВІ (дані не показані) і шість афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл (39-18, ЗЕ9-12, ЗЕ9-23, 39-14, ЗЕ9-22 і ЗЕ9-
Зо 20) демонструють «10-кратне підвищення афінності відносно розчинного пи5ІКРА відносно тієї, яку спостерігають для вихідного анти-5ІКРА антитіла ПЗЕ9.
Таблиця 11
Кінетика Зв'язування афінно зрілих НЗЕ9 антитіл 11111761 65209 | 7 либЕЮ5 | 7 9204 11111781 71111360 | 7 7666404 | 27604 77722778 33809 177 8941 17000000 302Е04 С
Клітинні вимірювання афінності також проводять для того, щоб пересвідчитися в уявній спорідненості афінно зрілих ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіл до експресованого на клітинній поверхні антигену. Серійні розведення кожного з анти-5ІВРА моноклональних антитіл додають до 105
ВМУ/27-пи5ІЕРА клітин і дозволяють досягнути рівноваги зв'язування при 4 "С. Після додавання флуоресцентно міченого вторинного антитіла і стадій швидкого промивання, значення СКП як функцію від титрованої концентрації антитіла записують через аналіз СКАФ. Значення ЕСзо (перераховані нижче) визначають відносну афінність додаванням підвищуваних концентрацій варіантів ЗЕО антитіла до клітин ВМУМУ2, які надекспресують людський ІКРА. Пов'язані рецептором антитіла визначають фарбуванням клітин антилюдським ІдсС РЕ вторинним антитілом. Криві підганяють із застосуванням нелінійного регресійного аналізу програмою
Сгарпраа Ргізт 6. Клітинні експерименти титрування з мишачими ЗЕЗ9 і гуманізованими афінно зрілими анти-5ІКРА антитілами показали покращення значень ЕСв5о гуманізованих афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл; два анти-5ІКРА антитіла показують значне покращення значень
ЕСво (тАБЗЕ9-14-0,42 нМ і тАБ 3Е9-22-0,49 нМ) порівняно з тими, які отримали для анти-
ЗІКРА ЗЕ9 тідсі антитіла (0,72 НМ). Дивіться таблицю 12 нижче.
Таблиця 12 39-14 | зее9-17 | зг9-18 | зг9-20 | зго-21 | зго-22 | згО-25 ІЗЕО тідси 22 1 се оті | ою о | ою | ов | о (НМ)
Приклад 7: Перехресна реактивність афінно зрілих анти-5ІКРА антитіл з антигенними варіантами ЗІКРА
СОр47-зв'язувальний домен людського ЗІКРА є високо поліморфним, що може утруднювати розробку СО47-блокуючих анти-5ІКРА антитіл, здатних розпізнавати всі алельні варіанти
ЗІВРА, експресовані в людських популяціях. Фактично, два найбільш часті алелі людського
ЗІКРА (м1 і м2) також є найбільш дивергуючими в послідовності із 13 залишками, що відрізняються в ІДМ домені. Оскільки дослідження конкуренції з СЮО47 показали, що анти-5ІВРА антитіло т3ЗЕ9 зв'язує область, відмінну від сайту зв'язування ліганду СО47, були проведені аналізи зв'язування для перевірки перехресної реактивності між людськими ЗІКРА м! їі м2, а також міжвидової реактивності для визначення відповідних тваринних моделей для токсикологічних досліджень.
У аналізі ЕГІЗА, 96-ямкові планшети ІттиЇоп НВХ покривають Нівх- або Ес-міченим ЗІКРА даних видів, як указано, в кількості 1 мкг/мл в ФРФБ протягом ночі при 4 "С. Планшети блокують в 595 (мас./06.) альбуміні бичачої сироватки в ФРФБ протягом 1 години, після чого їх промивають З рази ФРФБ/О,0595 Гувеп 20 (ФРФБЛІ). Анти-5ІКРА антитіла додають в планшет в серійному розведенні і інкубують при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого непов'язане антитіло видаляють промиванням ФРФБ/Т. Кон'юговане з пероксидазою з хріну антимишаче ІдсС або антилюдський каппа легкий ланцюг (Часкбзоп Іттипогезеагсі) потім додають в ямку і інкубують протягом 30 хвилин. Незв'язане антитіло видаляють промиванням з
ФРФБ/Т, після чого зв'язане антитіло визначають із застосуванням тетраметилбензидину (ТМБ). Реакцію зупиняють 2М Не5О», після чого планшети зчитують при А450.
Вихідне мишаче ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло зв'язує і м! і м2 версії людського БІКРА-Ес з схожими значеннями ЕСзо (0,695 і 0,789 нМ, відповідно). Часткове зниження уявної афінності спостерігається з Ніз-міченим людським антигеном, дозволяючи передбачити більш авідне зв'язування з Ес-міченим ЗІКРА. Додатково, вихідне мишаче ЗЕ9 анти-5ІКРА антитіло демонструє слабку перехресну реактивність з Ес- і Ніз-міченим ЗІКРА яванської макаки (ЕСво-1,09 нМ). Ніякого зв'язування, що визначається не спостерігається з щурячим 5ІВРА.
Після дозрівання афінності вихідного антитіла, як описано вище, два потомства анти-5ІВРА антитіла, таБбЗЕ9-14 і тАрЗЕ9-22, зіставляють з тією ж панеллю 5ІКРА антигенів для оцінки перехресної реактивності. Що стосується анти-ЗІКРА антитіла т3Е9, обидва, гуманізоване і афінно зріле анти-5ІКРА антитіла, зберігають активність зв'язування проти людського 5ІКРА м1 і м2, але зі значно меншими значеннями ЕСбхо, підтверджуючи підвищення афінності, що спостерігається в експериментах з біодатчиками і аналізах клітинного зв'язування, описаних вище. Незважаючи на підвищену афінність до людського БІКРА м1 ії м2, анти-5ІКРА антитіло
ЗЕ9-14 демонструє слабку перехресну реактивність з ЗІКРА яванської макаки; криві зв'язування дають значення ЕСво (ЕСво-0,879 нМ), аналогічні тим, які спостерігають для анти-5ІВРА антитіла тЗЕ9. Навпаки, анти-5ІКРА антитіло 39-22 демонструє активність зв'язування з
ЗІКРА яванської макаки, еквівалентного обом варіантам людського ЗБІКРА (ЕСзо-0,107нМ). Ні
ЗЕ9-14, ні ЗЕ9-22 антитіло не зв'язується з щурячим ЗІЕРА (дані не показані). ЕСвзо, розраховані
Зо з кривих зв'язування, перераховані нижче і встановлюють, що всі анти-5ІКРА антитіла зв'язують обидва алельні варіанти людського 5ІКРА. Тільки анти-ЗІКРА антитіло пизЗЕ9-22 зв'язує ІКРА яванської макаки з схожої афінністю зі зв'язуванням з людським 5ІКРА. У таблиці 13 нижче показані значення ЕСво анти-ЗІЕРА антитіл з різними білками 5ІЕРА (нМ).
Таблиця 13
СААдД71403.1 МРБО42970.1 ХРО15313153.1
Схожі експерименти ЕГІБА проводять для визначення значень ЕСв5о для анти-5ІВРА антитіла 9С2 (див. нижче амінокислотні послідовності анти-5ІКРА антитіла 9С2) і ЗЕ9 до панелі різних білків БІЕРА і ЗІКРВ. У таблиці 14 нижче показані значення ЕС5хо цих анти-5ІКРА антитіл для різних білків БІР (НМ).
Таблиця 14 . ЗІВРА ЗІВРВІ1 оре о що ізо. 1 ізо. З ізо. З макаки макаки
Номери доступу: САА71403,1 (ЗІКРА м2); 000241,5 (БІЕРВІ ізо. 1); ОБТЕРОВ8,1 (5ІВРВІ ізо. 3); МР. 001271679,1 (ЗІКРА яванської макаки); ХР. 005568598 (5ІКРВІ1 яванської макаки); н.3. - немає зв'язування
Враховуючи високу схожість послідовностей між білками 5ІКРА декількох видів, як показано на ФІГ. 1, клони потомства анти-5ІКРА антитіла також перевіряли на перехресну реактивність проти додаткових антигенів ІКРА від різних видів ссавців. Ес-мічений 5ІКРА мавпи (Ме доступу
УАВ51896) або собачий 5ІКРА (Мо доступу ХРО0О5634938) або кролячий 5ІКРА (Мо доступу
С1О0І5) наносять на планшети і інкубують з підвищуваними концентраціями анти-5ІВРА антитіла пизЕ9-14 і пиЗЕ9-22. Обидва анти-5ІВРА тАБЗЕ9-14 і тАБ ЗЕ9-22 розпізнають ЗБІКРА мавпи і собаки, хоча і з меншою афінністю, ніж спостерігається з людським 5ІКРА. Наприклад, значення ЕС5о для З3Е9-14 зв'язування ЗІКРА мавпи і собаки становлять 1,2 нМ і 0,64 нМ, відповідно. Також, значення ЕСзо для З3Е9-22 зв'язування 5ІЕРА мавпи і собаки становлять 4,3
НМ і 0,83 нМ, відповідно. Ні клон ЗЕ9-14 анти-5ІКРА антитіла, ні ЗЕ9-22 не зв'язують кролячий
ЗІВРА.
Приклад 8: Афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла негативно регулюють 5ІКРА і СОЗ2А/В
Попередні експерименти встановили, що анти-5ЗІКРА антитіло тЗЕ9 неконкурентно викликають антагонізм до зв'язування СО47 з БІКРА через зниження поверхневої експресії
ЗІКРА, що спричиняє збільшення здатності стимулювати поглинання пухлинних клітин макрофагами порівняно з СО47-блокуючими анти-ЗІКРА антитілами. Афінно зрілі анти-5ІВРА антитіла оцінюють для визначення збереження схожих функціональних властивостей з мишачим антитілом.
Оскільки анти-5ІКРА антитіло т3ЗЕ9 (на мишачому скелеті Ідс1) негативно регулює ІКРА і
СОЗ2А/В Ес-залежним чином, отримують химерні антитіла, в яких Бар послідовність вихідного анти-5ІКРА антитіла т39 гібридизують з Ес доменом дикого типу людського Їдсе1 (З3Е9 пиЇдст1) або людським ІдДС1 Ес, несучого 5267Е/І 328Е мутації (ЗЕ9-5ЕЇГ Е) у важкому ланцюгу. Ес 5ЕЇ Е мутації »100-кратно поліпшують зв'язування з людським Есук2В/СО032В відносно дикого типу людського ЇДО1 Ес. Людські моноцити виділяють з периферичної крові здорових донорів і диференціюють іп міго в макрофаги з людським М-С5Е. Після диференціації, пимМас5 збирають і висівають в 96-ямкові планшети для культивування тканин з підвищуваною концентрацією ізотипічного контролю або розчинного анти-ЗІКРА антитіла і інкубують протягом ночі при 37 "С.
Клітини аналізують проточної цитометрією для визначення поверхневої експресії 5ІКРА і
СЗ32А/В із застосуванням Оу ідпіб50-кон'югованого антилюдського 5ІКРА антитіла (клон ЗА5б) і
ЕІТО-міченого анти-СОЗ2А/В (БОМ-2). Відповідно до попередніх спостережень, анти-5ІВРА антитіло ЗУ тідсб!і демонструє стійку дозозалежну негативну регуляцію обох, 5ІРРА і
Зо СОЗ32А/В. Однак, химерне анти-5ІКРА ЗЕ9 пидос1 антитіло показало знижену ефективність негативної регуляції рецептора порівняно з мишачим антитілом (дані не показані). Ці результати представляють додатковий доказ того, що Ес домен антитіла грає важливу роль в активності. Конструювання 5ЕЇЕ мутацій в Ес домені химерного ЗЕЗ9 (ЗЕ9-5ЕЇ Є) відновлює здатність негативно регулювати 5ІКРА і СОЗ2А/В до рівнів, аналогічних що спостерігається з анти-5ІКРА антитілом ЗЕБУ тідс1!. Цей результат підтверджує, що СОЗ2А/В служить як важливого корецептора для т3ЗЕ9 активності на макрофагах.
Більш ранні експерименти показали, що гуманізовані варіанти анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9, прищеплені на скелет людського Ід-4, втрачають функціональну активність. Афінно зрілі варіанти анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9 отримують на скелеті людського Ідсе1 і оцінюють їх здатність негативно регулювати 5ІКРА і СОЗ2А/В порівняно з вихідним анти-5ІКРА антитілом тЗЕ9 і химерним анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9 пиїдс1. Експресію ЗІКРА їі СОЗ2А/В визначають з анти-
ЗІВРА Ру ідніб5о (клон 5А5Бб) і анти-СОЗ2А/В РІТС (клон ГОМ2г). Афінно зрілі антитіла ЗЕ9-14,
ЗЕ9-18, ЗБ9-20 і 39-22 негативно регулюють ЗІКРА до рівнів, аналогічних тим, які спостерігають для вихідного анти-5ІКРА тЗЕ9 антитіла (дані не показані). Однак, ті ж афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла тільки мінімально поліпшують негативну регуляцію СОЗ2А/В порівняно з тією, яку спостерігають з химерним анти-ЗІКРА ЗЕ9У ПпиЇдс1 антитілом. Ці результати показують, що покращення афінності антитіла до антигену компенсує Ес-залежність негативної регуляції на цільовому рецепторе (тобто 5ІКРА), але не Ес-медійовані взаємодії з
Есукзв.
Щоб визначити, чи посилює додатково конструювання Ес негативну регуляцію ЗІКРА за рахунок афінно зрілими анти-5ІЕРА антитілами, крапкові мутації ЗЕЇ Е були введені в Ес домен анти-ЗІВРА 39-22 пшШдо1 антитіла. Первинні людські макрофаги від 4 здорових донорів обробляють протягом ночі концентраціями гуманізованого анти-5ІВРА З3Е9-22 антитіла, що підвищуються, несучими дикий тип людського ЇдДС1 Ес або людську дс1ї 5267Е/Л 328Е Ес (ЗЕГЕ). Експресію ЗІКРА визначають з анти-5ІВРА Бу ідніб5О (клон ЗА5Бб). Донорів крові генотипують для СЮОЗ2А-К/НІ131 поліморфізму за допомогою кКПЛР. На ФІГ. 8А і 88 показані типові результати цих експериментів порівняно з активністю обох Ес варіантів. Серед індивідуумів, гомозиготних для СОЗ2А-НІ31 алелю (донори 516 і 517 були верифіковані кПЛР), обидва Ес варіанти анти-5ІВРА 39-22 антитіла негативно регулюють ЗІКРА до рівнів, бо аналогічних тим, які спостерігають на людських макрофагах (ФІГ. 88). Цей результат показує,
що покращене зв'язування з ЕсуКк2В не посилює медійовану антитілом негативну регуляцію
ЗІВРА.
Серед індивідуумів, гетерозиготних для обох СЮОЗ2А-Н1І31 і -А131 алелів, анти-5ІВРА ЗЕ9- 22 піІдеї Ес варіант показав велику максимальну негативну регуляцію 5ІКРА, ніж так, яку спостерігали для ЗЕЇЕ Ес варіанту (ФІГ. 8А). Замість того, щоб посилювати негативну регуляцію 5ІКРА, 5ЕЇ ЕЕ Ес може обмежувати цю функцію. Потрібно зазначити, що мутації 5ЕЇ Е посилюють афінність Ес відносно СОЗ2В, а також алелю СОЗ2А-К131. Враховуючи, що людські макрофаги експресують більш високі рівні СОЗ2А, ніж СОЗ32В, макрофаги від індивідуумів, які експресують СОЗ2А-К131, можуть секвестувати анти-5ІКРА антитіло 39-22 від ЗІКРА або
СО328, щоб обмежити максимальну активність негативної регуляції.
У таблиці 15 нижче представлений короткий опис результатів медійованої антитілом негативної регуляції ЗІКРА і СОЗ32 на колонії людських макрофагів ШУЗ37. У цих дослідженнях, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття порівнюють з описаним раніше анти-5ІКРА антитілом
КУМАК23 (розкритим в публікації міжнародної заявки на патент Мо УМО2015/138600). Як показано в таблиці 15, анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття негативно регулюють або знижують поверхнево-клітинну експресію БІКРА в 0937 клітинах, з відсотком максимальної негативної регуляції 6895-7690. Для порівняння, анти-5ІКРА антитіло КУМАК23 здатне негативно регулювати поверхнево-клітинну експресію 5ІКРА тільки на 995.
У таблиці 15 також показано, що анти-5ІКРА антитіла даного розкриття ефективно негативно регулюють або знижують поверхнево-клітинну експресію СО32 в 0937 клітинах. Як показано в таблиці, анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття негативно регулюють або знижують поверхнево-клітинну експресію СО32 в цих клітинах з відсотком максимальної негативної регуляції 4995-7390
Таблиця 15 11111111 ВІВРА | 77777777 | 777771 со32 | 777СсСС у
Приклад 9: Афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла руйнують 5ІКРА в макрофагах
Вимірювання медійованої антитілом негативної регуляції рецептора за допомогою СКАФ підтверджує, що цільове зв'язування анти-5ІКРА антитілом знижує поверхнево-клітинну експресію. Щоб визначити, чи руйнуються інтерналізовані рецептори і чи не рециркулюють
Зо вони згодом на клітинну поверхню, людські макрофаги аналізують на загальні рівні білка ЗІКБРА з допомогою вестерн-блотингу таким чином. Первинні людські макрофаги, отримані з моноцитів, обробляють протягом ночі 5 мкг/мл або ізотипічного контролю, або варіанту Ес анти-
ЗІВРА 39-22 АЗ305/Р 3315 (АЗРБ). Клітини збирають, промивають холодним ФРФБ і лізують з буфером КІРА з додаванням інгібіторів НАЇТ протеази/фосфатази на льоду протягом 15 хвилин. Лізовані клітини центрифугують для осадження мембранної фракції і збирають надосадову фракцію, що включає загальний клітинний лізат. Як показано на ФІГ. 9А, збільшувані кількості фракції клітинного лізату з макрофагів, оброблених |ізотипічним контрольним антитілом або анти-5ІКРА антитілом З3Е9-22, завантажують в 505-РАСЕ і проводять імуноблотинг на білок ЗІКРА з антиген-специфічним антитілом. На ФІГ. 94А, 5 мкг, 10 мкг ої 20 мкг лізату цільних клітин завантажують на 5О5-РАСЕ і піддають імуноблотингу з цитоплазматичним доменом анти-5ІВРА (а-ЗІКРАсСЮ. Смуга, мігруюча з прогнозованою молекулярною масою 5ІКРА, визначається в макрофагах, оброблених ізотипічним контролем, але не спостерігається в макрофагах, оброблених анти-5БІВРА 3Б9-22 антитілом. У аналогічному експерименті, клітинні лизати макрофагів, оброблених ізотипічним контролем або оброблених антитілом 39-22 АБР5, завантажують в 5О05-РАСЕ і піддають імуноблотингу на
ЗІКРА їі БНР-2, тирозинфосфатазу, яка може зв'язуватися з 5ІКРА і іншими рецепторами ІТІМ.
На ФІГ. 98, 20 мкг лізату цільних клітин завантажують в 5О5-РАСЕ і зондують з а-5зіКРАСІ і анти-ЗНР2. Блоти демонструють, що рівень білка ЗІКРА знижується при обробці тАБЗЕ9-22. Як показано на ФІГ. 9В, стимуляція анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9-22 приводить до руйнування 5ІКРА,
але не ЗНР2.
Приклад 10: Афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла стимулюють фагоцитоз пухлинних клітин в макрофагах
Попередні експерименти підтвердили, що афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла зберігають здатність негативно регулювати 5ІКРА і СОЗ2А/В, що приводить до руйнування 5ІКРА в людських макрофагах. Афінно зрілі антитіла даного винаходу досліджують на здатність викликати фагоцитоз пухлинних клітин. Первинні людські макрофаги обробляють протягом ночі ізотипічним контролем або 3Е9-22 людським ІдсС1 або ЗЕ9-22 5ЕЇ Е для оцінки Ес-залежної дії на функцію антитіла. Клітини Каїї, мічені рНгодо, змішують з макрофагами і інкубують протягом 2 годин при 37 "С. Фагоцитарну активність вимірюють підрахунком відсотка СОТ4/рНгодо подвійних позитивних макрофагів. Результати представлені як кратне збільшення відсотка популяції рНгодо/СО14 подвійних позитивних макрофагів. Додатково, показані рівні СО14 експресії після фагоцитозу. Як показано на ФІГ. 10А, обидва Ес варіанти анти-5ІКРА антитіла
ЗЕ9-22 посилюють фагоцитоз клітин Каїї порівняно з макрофагами, обробленими ізотипічним контролем. Хоч антитіло ЗЕ9-22 5ЕГЕ, мабуть, викликає більший фагоцитоз, ніж антитіло ЗЕ9- 22 пшШдо1, ця відмінність не досягає статистичної значущості. Додатково, обидва Ес варіанти анти-ЗІВРА З3Б9-22 придушують експресію СО14 до аналогічних рівнів, що вказує на аналогічний виклик фагоцитарної активності і статус активації макрофагів.
Відмітною ознакою антагонізування сигнальної осі ЗІКРА-СО47 є посилення антитіло- залежного фагоцитозу опсонізованих пухлинних клітин. На ФІГ. 108, фагоцитоз клітин Каї| з додаванням або без додавання опсонізуючого анти-СО20 пидос1 оцінюють на макрофагах, оброблених анти-ЗІЕРА антитілом ЗЕ9-22. У макрофагах, оброблених ізотипічним контролем, опсонізуючі клітини Каїї з анти-СО20 пишдое1 посилюють фагоцитоз пухлинних клітин на 5095 порівняно з не опсонізованими клітинами Каїї. Результати представлені у вигляді відсотка популяції рНгодо/СО14 подвійних позитивних макрофагів. Як показано раніше, макрофаги, стимульовані або анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9-22 5ЕЇ РЕ, або 39-22 АБР5, посилюють фагоцитоз не опсонізованих клітин Каїї на -30-4095 порівняно з макрофагами, обробленими ізотипічним контролем. Точно так само макрофаги, оброблені анти-5ЗІКРА антитілом З3Е9-22, посилюють фагоцитоз на -3095 порівняно з макрофагами, обробленими контролем, змішаними з опсонізованими анти-СО20 клітинами Каїі. Додавання опсонізованих анти-СО20 клітин Каїї до макрофагам, обробленим анти-5ІКРА антитілом З3Е9-22, показало адитивний ефект на фагоцитоз з «2-кратним збільшенням порівняно з таким, що спостерігається для макрофагів, оброблених контролем, змішаних з не опсонізованими клітинами Каїї. Хоча обидва Ес варіанти антитіла 39-22 викликають фагоцитоз пухлинних клітин, 5ЕЇЕ Ес варіант демонструє статистично значуще велику фагоцитарну активність, ніж АБРЗ Ес варіант. Ці результати підтвердили, що афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла даного розкриття посилюють фагоцитоз пухлинних клітин в макрофагах за рахунок антагонізму шляху ЗІКРА-СО47.
У таблиці 16 нижче представлений короткий опис значень ІСвхо, визначених для медійованої антитілом негативної регуляції БІКРА і СО32 в первинних макрофагах людину. Додатково, в таблиці 16 показане кратне збільшення фагоцитозу, пов'язаного з різними анти-5ІВРА антитілами даного розкриття в первинних макрофагах людину. У цих дослідженнях анти-БІВРА антитіла даного винаходу порівнюють з раніше описаним анти-5ІКРА антитілом НЕРВ (розкритим в публікації міжнародної заявки на патент Мо: ММО2017/178653). Як показано в таблиці 16, анти-5ІВРА афінно зрілі антитіла даного розкриття мають більш низькі значення
ІСво порівняно з тими, що спостерігаються для анти-5ІКРА ЗЕ9 пишдо1 антитіла. Додатково, анти-5ІЕРА антитіла ЗЕ9-14, ЗЕ9-18, ЗЕ9-20 і ЗЕ9-22 показали більш низькі значення ІСзхо, ніж анти-5ІКРА антитіло НЕРІ В. Аналогічно, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття показали кращу фагоцитозну активність порівняно з анти-5ІКРА антитілом НЕРІ В.
Таблиця 16 77711 ЗРУтюові | бо0905 | 89 | 0бобгез3 | 82 | 7771
ОЗЕНЕІВ | 00959. | 1396 |но |но | -( 105 Ж н.в. - не визначене, 7" кратне збільшення до базової активності
Приклад 11: Афінно зрілі анти-ЗІКРА антитіла стимулюють фагоцитоз пухлинних клітин в
МІ і М2 макрофагах
Макрофаги піддаються глибокій фенотипічній трансформації у відповідь на сигнали мікросередовища, набуваючи різних прозапальних (М1) або протизапальних (М2) фенотипів.
Анти-5ІКРА антитіла даного розкриття оцінюють по їх здатності викликати фагоцитоз пухлинних клітин в гомеостатичних (М2-подібних) макрофагах і запальних (М1-подібних) макрофагах. Моноцити виділяють з крові здорових добровольців 3 допомогою центрифугування в градієнті густини над фіколом. М'-подібні і М2-подібні макрофаги отримують культивуванням моноцитів в присутності (ЗМ-СЗЕ (800 Ед/мл; Рергоїесі)) або М-С5Е (25 нг/мл; Рергоїесі) протягом б днів. Поляризовані макрофаги обробляють протягом ночі ізотипічним контрольним антитілом або с варіантами анти-5ІКРА антитіла ЗР9-22.
Флуоресцентно мічені клітини Каїї з опсонізуючим анти-СО20 пиЇдс1 або без нього змішують з макрофагами протягом 2 годин при 37 "С. Альтернативно, клітини Каїі опсонізують або з тільки анти-С047 Іда4 (клон пи5Е9), або з анти-СО47 і анти-СО20 пиЇдс1, і додають до необробленим макрофагів. Фагоцитарну активність вимірюють підрахунком відсотка СОТ4А/рНгодо подвійних позитивних макрофагів.
Як показано на ФІГ. 11А, обидва Ес варіанти оброблених антитілом ЗЕ9-22 М2-подібних макрофагів посилюють фагоцитоз пухлинних клітин порівняно з макрофагами, обробленими контролем. Відповідно до попередніх спостережень, ЗЕЇЕ Ес варіант антитіла показав статистично значуще збільшення фагоцитозу не опсонізованих і опсонізованих клітин Каїї порівняно з антитілом ЗЕ9-22 пиЇда1. Крім того, М2-подібні макрофаги, оброблені анти-5ІВРА антитілом ЗЕ9-22 5ЕГЕ, посилюють фагоцитоз не опсонізованих і опсонізованих клітин Каїї в тій же мірі, що і оброблених анти-СО047 Ідса4 клітин Ка).
МІ1-подібні макрофаги, диференційовані з моноцитів, культивованих в присутності ЗМ-С5Е, володіють властивостями, відмінними від М2-подібних макрофагів, отриманих з МСО5БЕ.
Наприклад, отримані з 4М-С5Е М1-подібні макрофаги зменшують експресію СО14, СОЗ2А/В і
ЗІКРА. Додатково, М1-подібні макрофаги, мабуть, викликають фагоцитоз не опсонізованих клітин Каіїї з білошою швидкістю, ніж М2-подібні макрофаги (ФІГ. 118), отримані від того ж здорового донора. При стимуляції будь-яким з Ес варіантів анти-5ІКРА антитіла З3Е9-22, М1-
Зо подібні макрофаги збільшують фагоцитоз не опсонізованих клітин Каїї на 5095 порівняно з макрофагами, обробленими контролем. Опсонізація клітин Ка)ї анти-СО20 пиЇдс1 не показала адитивний ефект на фагоцитоз Мі-подібними макрофагами, обробленими антитілом ЗЕ9-22, що відрізняється від спостережень, зроблених з М2-подібними макрофагами. Точно так само клітини Каїї, опсонізовані з анти-СО047 Іде4 з або без анти-СО20 пиЇдс1і, також не змогли збільшити фагоцитоз вище базових рівнів при доданні до Мі-подібним макрофагам (ФІГ. 118).
Оскільки отримані з ЯМ-С5Е макрофаги негативно регулюють експресію Есок, ці клітини можуть мати більш низький потенціал медіювати антитілозалежний фагоцитоз. Ці результати також свідчать про те, що анти-5ІКРА антитіло 39-22 діє через антагонізм з 5ІКРА, викликаючи фагоцитоз в обох макрофагах МІ і М2, тоді як анти-СО47 антитіла діють в основному як опсонізуючі агенти, які вимагають залучення ЕсудК на М2-подібних макрофагах для виклику фагоцитозу.
Приклад 12: Комбіновані терапії поліпшують протипухлинну активність афінно зрілих анти-
ЗІКРА антитіл
Невелика підмножина ракових клітин, які називаються пухлино-ініціюючими клітинами (ПІК) або раковими стовбуровими клітинами (РСК), формує джерело самопідтримуваних ракових клітин, які мають здатність самооновлюватися і підтримувати об'єм пухлини. Дані свідчать про те, що людські клітини солідних пухлин і ОСК позитивно регулюють експресію СО47, щоб уникнути механізмів імунного нагляду, які дозволяють проліферацію і метастазування пухлинних клітин. Моделі культивування в Титогерпеге, в яких ракові клітини ростуть як тривимірні сфероїдні клітинні скупчення, широко використовуються для аналізу здатності РОК до самооновлення і для кращого моделювання умов росту клітин іп мімо. Формування
Титогзрпеге основане на культивуванні ракових клітин на планшетах з ультранизьким прикріпленням в безсироватковому середовищі з додаванням факторів росту, таких як епідермальний фактор росту і основний фактор росту фібробластів. Спільне культивування
Титогзрпеге з первинними людськими макрофагами дозволяє оцінити анти-5ІКРА антитіла на життєздатність пухлинних клітин або як окремий агент, або в поєднанні з іншими протипухлинними терапіями.
Колонією клітин МОА-МВ-231 є добре охарактеризована колонія людських клітин тричі негативного раку молочної залози потрійного негативного раку молочної залози, яка, як було бо показано раніше, утворює Типтог5рпеге. Для вимірювання життєздатності пухлинних клітин в аналізах спільного культивування, клітини МОА-МВ-231 трансдукують лентивірусом для конститутивної експресії люциферази і СЕР (МВ231-І ис). Для утворення Типтог5рпеге 10000 клітин МВ231- ис на ямку висівають на 9б-ямкові планшети в 5БіетХМімо зЗегит-НЕгеє
Титогзрпеге Медіа (К850О0 Зувбіет5) з додаванням гепарину і гідрокортизону. У середовище
Титогзрпеге також додають МО5Е для підтримки життєздатності макрофагів. МВ231-Ї ис культивують протягом 2-3 днів або без всього, або в присутності 50000 макрофагів/ямку.
Життєздатність пухлинних клітин кількісно оцінюють шляхом вимірювання активності люциферази з реагентом Опесіо (Рготеда), доданим в кожну ямку, і інкубуванням зразка протягом З хв. при кімнатній температурі на планшетному шейкері. Сигнал люмінесценції реєструють з допомогою мікропланшетного рідера ВіоТек бЗупегду"Мм з використанням програмного забезпечення СЕМ5 "М 2.04.
Клітини раку молочної залози МОА-МВ-231, які конститутивно експресують люциферазу, культивують або окремо, або в присутності людських макрофагів в безсироватковому середовищі Титогерпеге з додаванням МО5БЕ. Клітини обробляють протягом 2 днів при 37 "С з анти-ЕСЕНВ (2 мкг/мл), анти-РОЇ 1 (2 мкг/мл) або паклітакселом (0,5 мкМ), з або без анти-5ІВРА- антитіла 39-22. Для порівняння, пухлинні клітини окремо або в присутності макрофагів обробляють анти-СО47 1дс4. Життєздатність пухлинних клітин визначають кількісно, вимірюючи активність люциферази за допомогою субстратного реагенту Опесіо. Як показано на ФІГ. 12А, клітини МВ231-І ис проліферують в культурі з або без макрофагів, виходячи із значень люмінесценції. Анти-ЗІКРА антитіло ЗЕ9-22 інгібувало життєздатність пухлинних клітин тільки тоді, коли клітини МВ231-Гис утворювали Титогерпеге в присутності макрофагів. Цей результат демонструє, що макрофаги зберігають туморицидний потенціал в умовах культивування, оптимізованих для життєздатності пухлини. У аналогічних умовах, анти-С047
Ід4 не інгібує значно життєздатність МВ231-Ї ис.
Після перевірки ефективності окремого агента анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 в цьому аналізі життєздатності Титогерпеге, були проведені додаткові дослідження, щоб показати ефект комбінованого лікування. Оскільки життєздатність пухлинних клітин залежить від ЕСБ, присутнього в середовищі, додавання анти-ЕСЕАВ блокуючого антитіла показало сильне інгібування росту пухлини, коли культивували тільки клітини МВ231-ї ис. Протипухлинна
Зо активність анти-ЕСЕК антитіла не посилюється в присутності необроблених макрофагів. Однак макрофаги, оброблені анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9-22, потенціювали протипухлинну активність анти-ЕСЕК антитіла до статистично значущого ступеню. У аналогічних умовах культивування, анти-РОЇ1 антитіло показало несподіваний фенотип через виклик стійкого апоптозу пухлинних клітин, незалежно від присутності макрофагів. Життєздатність клітин МВ231-Гис також знижувалася при впливі 500 нМ паклітакселу, хіміотерапевтичного агента, що стабілізує мікротрубочки, що звичайно використовується для лікування множини видів раку. Об'єднання паклітакселу з макрофагами, обробленими анти-5ЗІКРА антитілом З3Е9-22, також показує статистично значуще зниження життєздатності пухлинних клітин. Ці результати продемонстрували, що анти-5ІКРА антитіла даного розкриття посилюють активність протипухлинних терапій, які функціонують за рахунок різних механізмів дії, крім опсонізації пухлинних клітин.
Клітини раку молочної залози МОА-МВ-231, які постійно експресують люциферазу, культивують або окремо, або в присутності людських макрофагів в безсироватковому середовищі Титогерпеге з додаванням МОС5Е або МСО5ЕчІ-4-41-10. Де указано, клітини обробляють або анти-5ІЕРА антитілом ЗЕ9-22, або анти-СО47 Ідс4 протягом З днів при 37 "С.
Життєздатність пухлинних клітин визначають вимірюванням значень люмінесценції після додавання реагенту Опесіо, що містить субстрат люциферази. Іноді отримані з моноцитів макрофаги від здорових добровольців, що спільно культивуються з клітинами МВ231-Ї ис, інгібують життєздатність пухлинних клітин без лікування (ФІГ. 128). Щоб пересвідчитися, що макрофаги, що спільно культивуються з клітинами МВ231-І ис, набули більш пухлиноподібний, імунодепресивний фенотип, в середовище Титог5рпеге додавали ІІ -4 і 1-10. Як показано на
ФІГ. 128, культивовані окремо клітини МВ231-їис проліферували однаково добре в середовищах з додаванням МСО5Е або МО5ЗЕ плюс 1-4 і І/-10. Однак в середовищах, що містять тільки МСО5Е, макрофаги від донора 570 знижували життєздатність пухлинних клітин до статистично значущого ступеню. Це інгібування відміняється додаванням 1/-4 і 11-10, демонструючи, що різні стратегії культивування поляризують макрофаги для модуляції росту пухлинних клітин. Важливо зазначити, що обробка макрофагів анти-ЗІЕРА антитілом ЗЕ9-22 значно знижує життєздатність пухлинних клітин в обох умовах росту.
Приклад 13: Афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла поліпшують проліферацію Т клітини бо Т-клітини утворюють імунологічний синапс з антиген-презентуючими клітинами (АПК), щоб ініціювати активацію і проліферацію Т-клітин. СО47 експресія на Т-клітинах може протидіяти активації, передаючи інгібувальний сигнал до АПК через 5ІКРА. Однак Т-клітини також експресують 5ІКРО, інший член сімейства ЗІЕР, здатний зв'язувати СО47, експресований на
АПК. Було показано, що взаємодія 5ІКРО (Т-клітини) - СО47 (АПК) стабілізує імунологічний синапс і сприяє активації і проліферації Т-клітин. Хоч анти-СО47 антитіла блокують інгібувальний сигнал, що доставляється через 5ІКРА, анти-СО47 антитіла також блокують стимулюючий ефект від зв'язування 5ІКРО і, таким чином, можуть надавати шкідливий вплив на посилення ефективної протипухлинної Т-клітинної відповіді. Отже, антагоністичні анти-
ЗІКРА антитіла дозволяють обійти цей потенційний недолік, інгібуючи передачу сигналів ЗІКРА без розриву критичних взаємодій в імунологічний синапсі. Щоб перевірити цю гіпотезу, анти-
ЗІКРА антитіла оцінюють однофакторним і двофакторним МІК аналізами.
Принцип МІК аналізу полягає в тому, що АПК, отриманий від одного донора, звичайно ДК, представляє пептиди на молекулах МНС Т-клітинам, виділеним від окремого донора. Невелика фракція Т-клітин буде експресувати ТСЕА, здатні розпізнавати комплекс МНС:пептид і проліферувати при костимуляції. У такому однофакторному МІК, клітини від одного донора беруть участь в презентації антигену, а клітини від іншого донора відповідають проліферацією.
У двофакторному МІК, обидва донори дають АПК і Т-клітини в реакцію; таким чином, дві окремі популяції Т-клітин відповідають проліферацією.
Дію анти-5ІКРА антитіл на проліферацію Т-клітин спочатку оцінюють за допомогою двофакторного МІК аналізу. РВМС виділяють від здорових донорів і спільно культивують протягом З днів в присутності зростаючих концентрацій Ес варіантів ЗЕ9-22 або ізотипічного контролю. Проліферацію Т-клітин оцінюють шляхом кількісної оцінки присутності метаболічно активних клітин як показника кількості клітин. Метаболічну активність кількісно оцінюють з реагентом СеїйТпег біо (Рготеда), який генерує люмінесцентний сигнал пропорційно кількості присутнього АТФ. Як показано на ФІГ. 13А, РВМС, оброблені анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9-22, показали «1,5-кратне збільшення люмінесценції порівняно з РВМС, обробленими ізотипом, що свідчить про збільшення проліферації Т-клітин. На відміну від аналізів фагоцитозу, описаних раніше, Ес варіант антитіла З3Е9-22 пидо1 має тенденцію стимулювати проліферацію Т-клітин більш ефективно, ніж ЗЕ Е Ес варіант.
Зо Щоб визначити, чи є підвищена люмінесценція, що спостерігається з анти-ЗІКРА антитілом 39-22, специфічної для анти-5ІКРА антитіл, двофакторний аналіз МІК повторюють з анти-
С0р47 антитілом. Виділяють РВМС від двох здорових донорів і змішують по 100000 клітин від кожного донора зі збільшуваними концентраціями тестованого антитіла або ізотипічного контрольного антитіла. Проліферацію клітин вимірюють з реагентом СейПТйег Сіо через З дні спільного культивування. Як показано на ФІГ. 13В, анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-14 і 39-22 пиЇдст і
Ес варіанти АБРО5 збільшують сигнал люмінесценції на «7095 порівняно з таким, що спостерігається для РВМС, оброблених ізотип-контролем. Анти-5ІВРА-антитіла на ЗЕ! Е Ес (39-14 5ЕЇГЕ їі 3369-22 5ЕГ Е) не збільшують сигнал люмінесценції порівняно з контролем в тих же умовах, надаючи іншу Ес-залежну дію на функцію антитіла. На відміну від антитіла ЗЕ9-22 пшІде1, обробка анти-СО47 показала незначне збільшення люмінесценції, «1095. Взяті разом, результати двофакторних МІ ЕЕ експериментів передбачають, що антагонізм ЗІКРА анти-5ІВРА антитілом ЗЕ9-22 пиЇдо1 сприяє проліферації Т-клітин.
Оскільки кількісна оцінка метаболічної активності з допомогою двофакторного МІК є непрямим вимірюванням проліферації Т-клітин, були виконані більш традиційні однофакторні
МІ К аналізи для підтвердження стимулюючої дії, що спостерігається з анти-5ІКРА антитілом 39-22 пшШдое1. Первинні людські дендритні клітини (ДК) отримують з моноцитів здорових донорів і спільно культивують з алогенними Т клітинами, міченими барвником СЕ5Е в співвідношенні 1:5. Дендритні клітини обробляють або Ес варіантами анти-5ІЕРА антитіла ЗЕ9- 22, або анти-СО047 (пи5Е9), або ізотипічним контрольним антитілом і інкубують при 37 "С протягом 5 днів. Проліферацію Т-клітин вимірюють фарбуванням Т-клітин анти-СОЗ АПК і гейтуванням на популяцію з низьким змістом СЕБЕ. На ФІГ. 14А показано, що ДК від різних донорів, оброблені антитілом 39-22 пшдое1 або АБР5, збільшують проліферацію Т-клітин на -5095 порівняно з ДК, обробленими або ізотипом, або анти-СО047. Це збільшення проліферації
Т-клітин пропорційне посиленню люмінесценції, що спостерігається для РВМС, оброблених антитілом 39-22 пиїдоО1, в двофакторном МІК. На ФІГ. 148 показаний типовий графік СКАФ для даних, представлених на ФІГ. 14А. Таким чином, результати одно- і двофакторних МІ В передбачають, що антагонізм 5ІКРА з анти-5ІКРА антитілом 39-22 пиШдОс1 без блокування взаємодії Б»ІКРО-СО47 може сприяти проліферації Т-клітин.
Приклад 14: Афінно зрілі анти-5ІКРА антитіла поліпшують виділення прозапального бо цитокіну
Для подальшої диференціації активності Ес варіантів анти-5ІВРА-антитіла ЗЕ9-22, первинні людські макрофаги від двох здорових добровольців стимулюють протягом ночі з низькою дозою
ІЇР5 в поєднанні з анти-5ІВРА-антитілом ЗЕ9-22 або ізотипічним контрольним антитілом. На
ФІГ. 15А, первинні людські макрофаги від 2 здорових донорів стимулюють протягом ночі при 37 "б з 0,5 нг/мл ГРБ5 в поєднанні або з Ес варіантом анти-5ІКРА антитіла З3Е9-22, або з ізотипічним контрольним антитілом. Надосадові фракції збирають і аналізують рівні ТМЕс з допомогою ЕГІЗА. На ФІГ. 158, первинні людські макрофаги стимулюють протягом ночі при 37 "б з 0,5 нг/мл І! Р5 в поєднанні або з концентраціями Ес варіанту анти-5ІВРА-антитіла, що збільшуються 39-22, або з ізотипічним контрольним антитілом. Надосадочну фракцію збирають і аналізують з допомогою ЕЇГ ІЗА на вивільнення ТМЕРа. Як показано на ФІГ. 15А і ФІГ. 158, макрофаги, костимуловані з антитілом З3Е9-22 АБР5, показали значне збільшення секреції
ТМЕа порівняно з клітинами, костимульованими або з ізотипічним контрольним антитілом, або з антитілом З3Е9-22 ЗЕГ РЕ. Ес варіант антитіла ЗЕ9-22 5ЕЇ Е виявляє мінімальну костимулюючу активність. Титрування анти-5ІКРА антитіл показало аналогічну картину, де антитіло ЗЕ9-22 пшІде і варіанти АБРЗ5 явно збільшують вивільнення ТМЕс залежно від дози І Ре-примованих макрофагів, тоді як антитіло 3Е9-22 5ЕЇЕ демонструє знижену відповідь ТМЕБа з високою варіабельністю. Ці результати показали, що не блокуючі СО47 анти-5ІВРА-антитіла викликають антагонізм до БІКРА Ес-залежним чином, знімаючи інгібування передачі сигналів ІТІМ.
Приклад 15: Картування епітопів сайтів зв'язування анти-5ІКРА антитіла
Картування епітопів анти-5ІКРА антитіл виконують з використанням аланін-скануючої бібліотеки, створеної за допомогою дробового мутагенезу кКДНК послідовності людського
ЗІВРА. Конструкт експресії ЗІКРА, що кодує С-кінцеву У5 епітопну мітку, піддають скануючому аланіном мутагенезу з високою пропускною здатністю (описаному у Юамідзоп апа богап7, 2014
Іттипоіоду 143, 13-20) для створення повної бібліотеки мутацій. Кожний із залишків, що представляють позаклітинний домен 5ІБЕРА (амінокислоти 31-374 ЗЕО ІЮ Мо: 1), був мутований, більша частина в аланін, тоді як кодони аланіну були мутовані в серин.
Клони мутантної бібліотеки ІКРА, вміщені в 384-ямковий мікропланшет, трансфікують індивідуально в клітини НЕК-293Т і дають можливість експресуватися протягом 22 годин.
Антитіла переварюють для отримання Раб, після чого клітини інкубують з Рар, розведеними в
Зо 1095 нормальній сироватці козла (НСК) (Зідпта-Аїагісп, 5ї. Гоці5, МО). Перед скринінгом бібліотеки визначають первинні концентрації Бар з використанням незалежної кривої титрування імунофлуоресценції проти клітин, які експресують дикий тип 5ІКРА, щоб гарантувати, що сигнали знаходяться в лінійній ділянці визначення. Бар визначають із застосуванням 7,5 мкг/мл АїІехаБіног488-кон'югованного вторинного антитіла (дФаскзоп
ІтітипоКезеагсі Іарогаїогіез, ММебзідгоме, РА) в 1095 НСК. Клітини промивають двічі ФРФБ і ресуспендують в СеїЇ5ігіррег (Седго, Мапаззав, МА) з 0,195 АБС (Зідта-Аїагіси, 5. І оці5, МО). У деяких випадках, застосовують більш високі умови жорсткості, включаючи підвищений рн, підвищену температуру і підвищений час дисоціації. Середню клітинну флуоресценцію визначають із застосуванням проточного цитометра з високою пропускною здатністю ІпіеїІїсуї (НТЕС, Іпеїйсуї, АІридиегдиє, ММ). Бар реакційність проти кожного мутантного клона розраховують відносно реакційності дикого типу білок БІКРА відніманням сигналу з псевдо- трансфікованих контролів і нормалізацією до сигналу трансфікованих контролів дикого типу
ЗІВРА.
Мутовані залишки в бібліотечних клонах були ідентифіковані як "критичні" для Еар зв'язувального епітопа, якщо вона не підтримують реакційність тестованого Бар, але підтримують реакційність комерційно доступного посилального антитіла, МАВ4546 (КО
Бузіветв5) або додаткових анти-ЗІКРА Раб. Ця проти-скринінгова стратегія сприяє виключенню
ЗІКРА мутантів, які були локально неправильно згорнені або які мали дефект експресії.
Анти-5ІКРА антитіло 9С2 описане в заявці на міжнародний патент Ме РСТ/О52017/65366. тАросС2: Послідовність варіабельного домену важкого ланцюга
ЕРОГ ОО5СОАЕЇ МКРОАЗУКІЗСКАЗОУВІ ТИ МУМММУУКОЗНаквІ ЕМаТамІМенУаввтимомеЕ
КОКАТІ ТУОКЗ55ААММОЕМ5І ТЗЕОБАУУУХАРЕСУОСУЕОМУМУСОСТТІ ТУ55 (5ЕО ІЮО Мо: 45) тАБОС2: Послідовність варіабельного домену легкого ланцюга
ОМ БО5РАЇЇ БАБРОЕКУТМТСВАЗОЗЗУЗУМНУМООКРИаЗЗРКРУЛУМТЗМІ АБСМРТАЕЗИ5
О5ОТЗУБІ ТІЗКМЕАЕСААТУУСООМУЗЗМРЕТЕООСТКІ БІК (ЗЕО ІО Ме: 46)
У таблиці 17 нижче представлені середні значення реактивності зв'язування і діапазони для всіх залишків, ідентифікованих на скринінгах як критичних. Первинні критичні залишки визначають як залишки, в яких мутації були негативними для зв'язування тестованого антитіла («3090 зв'язування з ДТ), але позитивними для контрольного антитіла (» 8095 ДТ). На ФІГ. 16 бо зображені моделі кристалічної структури ЗІКРА (РОВ І 2УУМО; Нашегієу еї аї!., 2009, У Віо!
Спет, 284:26613-9), виділяючі критичні залишки для зв'язування анти-5ІКРА антитіл ЗЕ і 902 у вигляді заштрихованих сфер.
Як указано в таблиці 18, критичні залишки ЗІКРА, залучені до зв'язування анти-5ІВРА антитілом ЗЕ9, включають амінокислотні залишки К282, 0284 і 5337 послідовності людського
ЗІКРА м', показаної вище. Критичні залишки 5ІКРА, залучені до зв'язування антитілом 9С2 (як описано в заявці на міжнародний патент Ме РСТ/О52017/65366), включають амінокислотні залишки 0281, К282, 0284, 1285, М/287, К295, Е297, М302 і М/315 послідовності людського
ЗІКРА м'!, описану вище. Ці залишки знаходяться в проксимальному до мембрани Ід домені
ЗІВРА, названому в науковій літературі, що стосується 5ІВРА, 03 доменом, який відповідає амінокислотам 254-348 послідовності людського ЗІКРА мі. Множина опублікованих звітів демонструє, що ОЗ домен людського ЗІКРА зв'язується з молекулами розпізнавання структур в сімействі колектину, а саме, поверхнево-активними білками О і А (5р-О і 5р-А, відповідно).
Таблиця 17
Критичні залишки для зв'язування ЗЕ і 902
Таблиця 18
Залишки, залучені до зв'язування анти-5ІКРА антитіла
ПРИКЛАД 16: Анти-5ІКРа антитіла поліпшують протипухлинну активність інгібіторів імунних контрольних точок в синергетичній моделі пухлини
Терапевтичні антитіла, націлені на шлях 5БІКРА-СО47, можуть основуватися на моделях пухлини ксенотрансплантата для досліджень для підтвердження механізму дії, в яких імунодефіцитні миші МОЮ або МОСС підтримують ріст імплантованих ракових клітин людини.
Оскільки алельний варіант мишачого 5ІКРА, який експресується мишами МООЮ, зв'язує людський СО47, ця взаємодія дозволяє прищеплювати людські клітини миші-хазяю. Однак ці миші можуть також перебільшувати роль цього шляху, тому що МОЮ 5ІКРА зв'язує людський сС0О47 з більшою афінністю, ніж людський 5ІВРА. Більше того, Ргкасзсіо і || 2гу"ч! мутації в імунодефицитних штамах мишей знищують Т-клітини, В-клітини і МК-клітини, таким чином роблячи мієлоїдні клітини і природжену імунну систему єдиними ефекторними клітинами, доступними для інгібування росту пухлини. Моделі ксенотрансплантата пухлини не дозволяють дослідити терапії, які націлені на природжені імунні клітини для примування або посилення адаптивної протипухлинної імунної відповіді. Таким чином, для оцінки людських анти-5ІВРА
Зо антитіл даного розкриття в контексті імунокомпетентних тварин-хазяїв, гени людського 5ІКРА і людський СО47 вводять в штаму мишей С57ВІ 6/7).
Коротко, бактеріальні штучні хромосоми (БШХ), які несуть кодуючі людський 5ІКРА або людський СОА7 нуклеїнові кислоти з фланкуючими послідовностями для включення відповідних регуляторних елементів людського гена, були ідентифіковані з використанням браузера генома
ОРСК ї СіопеОВ від МСВІ. Ідентифікований один клон БШХ (ВАСАРІ11-6361 228), в якому передбачено зміст кодуючих послідовностей для гена 5ІКРА людини. Був ідентифікований інший клон БШХ (ВАСАРІ11-671Е8), в якому передбачено вміст кодуючих послідовностей для людського гена СО47. Потім мишей, які несуть клони БШХ, що представляють інтерес, отримують ін'єкцією очищеної ДНК БШХ в мишачі зиготи С57ВІ6/) з використанням стандартних методик пронуклеарної ін'єкції. Зиготи повертали самицям мишей, і отриманих мишачих дитинчат генотипували на наявність бажаного трансгена. Потім тварин-фундаторів, що містять трансген, схрещують з не трансгенними тваринами, і потомство піддають скринінгу на експресію трансгена за допомогою ПЛР з використанням стандартних методик, і додатково шляхом фарбування СКАФ клітин периферичної крові тварин. Трансгенних мишей БШХУ, які несуть кожний окремий ген, який представляє інтерес, схрещують для отримання «гуманізованих» мишей, які експресують і людський 5ІКРА, і людський СО47.
У доповнення до створення мишей для експресії людського ЗБІКРА і людського СО47, як описано вище, були також сконструйовані сингенні колонії пухлинних клітин для заміщення мишачого СО47 людським СО47. Коротко, технологія СКІ5РА-Сабз9 була використана для введення комплексів Саз9/спрямовувати РНК (нРНК) в клітині-мішені МОЗ38. Медійоване
Саз5з9/нРНК утворення вставки/делеції в цільовій ділянці (екзон 2 мишачого СО47) приводить до зсуву рамки і/або передчасної зупинки, таким чином, нокаутуючи експресію ендогенного мишачого гена СО47. Після трансфікування гРНК і Са59, клони, отримані з однієї клітини, піддають скринінгу шляхом секвенування, і гомозиготні клони, що містять бажану мутацію, розмножують. Як показано на ФІГ. 17А (верхня панель), СКАФ аналіз вихідних клітин МСЗ8 і колонії мишачих клітин з СО47 нокаутом (МС38-тОС047КО), забарвлених антимишачим СО47- антитілом, підтверджує втрату експресії мишачого СО47 в цих сконструйованих клітинах. Потім клітини МС38-тС047КО трансдукують лентивірусом, що містить вставку людського гена СО47.
Клітини МС38-тС047КО-пиСО47- відбирають з пуроміцином і розмножують. На ФІГ. 17А (нижня панель) показана гістограма СКАФ, підтверджуюча експресію людського СО47 у вибраній популяції клітин.
Протипухлинну дію анти-5ІКРА антитіл даного розкриття оцінюють іп мімо з використанням моделі карциноми товстої кишки мишей пПи5ІКРА/лЛиСО47 ВАСІ9Я, прищеплених клітинами
Мо38-тСр47КкО-пиСОа447- в поєднанні з інгібітором імунної контрольної точки Т-клітини. Цим мишам підшкірно вводять 500000 клітин МСЗ8 в правий бік. Терапію антитілом починають, коли мишей випадковим чином ділять на групи приблизно через десять днів після трансплантації
Зо клітин, або коли пухлини досягли середнього об'єму 80 мм3. Миші протягом З тижнів отримують дві внутрішньочеревинні (ВЧ) ін'єкції на тиждень анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9 тідс1і або анти-
ЗІКРА антитіла ЗЕ9 тідсз2А в дозі 10 мг/кг в поєднанні з субоптимальною дозою антимишачого
РОЇ антитіла (клон 10Е, 902, ВіохсеїІ) в дозі 5 мг/кг. Тварин умертвляють, коли пухлини досягають об'єму 2000 мм3.
На ФІГ. 178 показані криві середнього росту пухлини пизІКклРа/лиСО47 БШХ трансгенної миші, якої підшкірно імплантовані МСЗ38 клітини, які сконструйовані для втрати експресії мишачого СО47 і надекспресують людський СО47 (МО38-тСрА7КкО/пиСра47). Мишей обробляють ізотипічним контрольним антитілом, антимишачим РОЇ антитілом, анти-5ІВРА антитілом ЗЕУ тідс!і плюс антимишачим РОЇ1 антитілом або анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9 тідо2А плюс антимишачим РОЇ 1 антитілом, як показано. Лікування починають, коли пухлини в середньому були 80 мм3. Як показано на ФІГ. 17В, лікування анти-РОЇ 1 антитілом інгібує ріст пухлини на 2095 відносно тварин, лікованих ізотипічним контрольним антитілом, які не досягають статистичної значущості. Однак, комбінована терапія анти-РОЇ 1 антитілом з або анти-5ІЕРА антитілом ЗЕ9 тідс1, або анти-5ІКРА антитілом ЗЕ9 тідсог2А, додаткове інгібує ост пухлини у цих тварин на 4095 і 4795, відповідно. На ФІГ. 17С показані лінійні графіки об'єму пухлини кожної тварини в лікованих групах. За винятком декількох поганих респондерів, об'єми пухлин не перевершують 1000 мм у більшості тварин в групах, лікованих комбінованою терапією, в той час як пухлини у декількох тварин в групі ізотипічного контролю або групі монотерапії анти-РОЇ 1 антитілом досягають межі 2000 мм3.
Ці результати демонструють, що анти-5ІКРА ЗЕ9 антитіла даного розкриття ефективні при посиленні протипухлинної активності інгібіторів імунної контрольної точки в моделі імунокомпетентних тварин, що кодує людський шлях ЗІКРА-СО47. Ці результати показали, що анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття корисні для посилення протипухлинної активності інгібіторів імунної контрольної точки. Відповідно, анти-5зіКРА антитіла даного розкриття ефективні при лікуванні раку при використанні в поєднанні з терапією інгібіторами імунної контрольної точки.
ПРИКЛАДІ 17: Анти-5БІК;Ра антитіла негативно регулюють експресію ЗІКРА на інфільтруючих пухлину мієлоїдних клітинах в мишачих сингенних пухлинах
Попередній приклад продемонстрував протипухлинну активність анти-5ІКРА антитіла бо даного розкриття у трансгенних мишей з людським 5БІКРА/СО47 БШХ. Щоб перевірити, що протипухлинна активність корелює з медійованою антитілом негативною регуляцією 5ІКРА на пухлинних макрофагах, мієлоїдні клітини пухлини характеризують після введення лікарського засобу.
Трансгенним мишам з людським ЗБІКРА/плиСОЮ47 БШХ підшкірно імплантують в правий бік 500000 клітин МС38-тС047КО/пиСр47ж. Пухлини у мишей вирощують до середнього об'єму -400 мм3 до введення антитіл. Миші отримують дві ВЧ ін'єкції анти-5ІЕРА антитіла 39-22 тідосагА з різницею в три дні в дозі З мг/кг, 10 мг/кг або 30 мг/кг. Контрольні миші отримують 2
ВЧ ін'єкції тідо2А ізотипу в дозі 10 мг/кг. Тканину пухлини і селезінки збирають у мишей через 1 день, 4 дні і 8 днів після введення другої дози антитіла. Селезінки перетворюють в суспензію окремих клітин механічної дисоціацією через 70 мкм клітинне сито. Потім клітини промивають
ФРФБ, і еритроцити лізують з лізисним буфером АСК. Потім клітини ресуспендують в буфері
СКАФ, що складається з ФРФБ/295 ФТС, і готують до фарбування. Точно так само, пухлинні тканини обробляють в суспензії окремих клітин з допомогою ферментативної і механічної дисоціації із застосуванням м'якого дисоціатора МАС5'Мм (МінепуїВіоїес). Гомогенат тканини фільтрують через 70 мкм клітинне сито і ресуспендують в буфері СКАФ, що складається з
ФРФБ/295 ФТС, для фарбування. Клітини забарвлюють за допомогою наступної панелі:
Таблиця 19 11111111 АтСуап(ВМ510) | Живий/мертвий.ї// | (ССС
На ФІГ. 18А показує відносну зміну експресії ІКРА з плином часу на інфільтруючих пухлину мієлоїдних клітинах (моноцитах і макрофагах). Пухлино-асоційовані макрофаги були визначені як СО454 СО116б- г4/80-- ГубсС- Губа- клітини, тоді як інфільтруюї пухлину моноцити були визначені як СО45-- СО11р-- Е4/80- І убС-- І уба- клітини. Порівняно з тваринами, яким вводили ізотипічне контрольне антитіло, тварини, яким вводили анти-5ІКРА антитіло, показали майже 8095 зниження експресії ЗІКРА на клітинній поверхні через 1 день після введення антитіла і на пухлинні моноцити, і на пухлинні макрофаги. Експресія ЗБІКРА повернулася до вихідних рівнів через 4 дні або 8 днів у мишей, яким вводили З мг/кг або 10 мг/кг анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 тідосагА, відповідно. Рівень експресії ЗІКРА стабілізувався до близько 5095 нижче вихідного у мишей, яким вводили 30 мг/кг анти-ЗІКРА антитіла 39-22 тідагА.
Селезінковий компартмент також був підданий імунному профілюванню для визначення
Зо того, чи можна визначити яку-небудь кореляцію з мікросередовищем пухлини. Селезінкові моноцити виявилися більш стійкими до медійованої антитілом негативної регуляції рецептора порівняно з такою для пухлинних моноцитів (ФІГ. 188). Селезінкові моноцити були визначені як бр45-4 СО116- г4/80- ТубС-- Губа- клітини. Макрофаги селезінкової червоної пульпи були визначені як СО45-4 СО116- Е4/80- ІубОС- клітини. Селезінкові моноцити демонструють максимальну негативну регуляцію 5ІКРА на «4095 через день після введення антитіла і швидко відновлюють експресію рецептора в більш пізній час. Макрофаги селезінкової червоної пульпи, з іншого боку, слідують тій же схемі експресії рецептора 5ІКРА, яка спостерігається для пухлинних макрофагів.
Взяті разом, ці результати демонструють, що анти-5ІКРА антитіла даного розкриття ефективні при зниженні (негативній регуляції) рівнів БІКРА на макрофагах, зокрема, пов'язаних з пухлиною макрофагах, і зниженні або негативній регуляції рівнів ЗІКРА на макрофагах, які корелюють з протипухлинною активністю анти-5ІКРА антитіл даного розкриття.
ПРИКЛАД 18: Анти-5ІКРА антитіла негативно регулюють експресію ЗІКРА на інфільтруючих пухлину мієлоїдних клітинах у мишей з людською імунною системою (НІБЗ)
Оскільки ЕРо-домен анти-5ІКРА антитіл грає роль в негативній регуляції рецептора і функціонуванні антитіла, мишей з відновленою імунною системою людини використовують для порівняння активності різних Ес варіантів з анти-5ІКРА антитілами даного розкриття. Моделі мишей НІ5 вимагають щеплення СО34-- людських гемопоетичних стовбурових клітин (пНЗС), отриманих з пуповинної крові, імунодефіцитним мишам (тобто штаму МОСС) після їх попередньої адаптації сублетальним опроміненням. НЗС стабільно розвивають широкі клітинні колонії, особливо, популяції лімфоцитів, в периферичній крові, кістковому мозку, тимусі і селезінці (а також в інших тканинах). Миші МО, створені для експресії людського ЗМ-С5Е і людського ІЇ-3 (МОС-ЕХІ; Тасопіс), забезпечують додаткову перевагу підтримки більшого диференціювання мієлоїдних клітин порівняно з іншими штамами мишей. Миші НІЗ дають можливість вивчати взаємодій людської пухлино-імунної системи іп мімо у мишей, яким імплантовані колонії людських ракових клітин. Додатково, миші НІЗ5 допомагають оцінити механізми дії кандидатів в терапевтичні антитіла в умовах іп мімо.
Мишам інокулюють клітини меланоми людини АЗ75 підшкірно у фланкуючу ділянку при щільності клітин 3х105 клітин на мишу з 5095 Маїгіде! (Саї, 354234; Сотіпд). Пухлини вирощують до середнього об'єму 400 мм" до отримання мишами 2 внутрішньочеревинних ін'єкцій 39-22 пшдат РЗЗ15 (РБ), 3699-22 пиїдат М3255/І. 328Е (М5І Е) або пиїдс1 ізотипічного контролі в дозі 10 мг/кг з інтервалом в три дні. Кров, селезінку і пухлинні тканини збирають через 1 день після другої ін'єкції антитіла. Селезінки переробляють в суспензію окремих клітин механічної дисоціацією через 70 мкм клітинне сито. Клітини промивають ФРФБ, і еритроцити лізують з буфером для лізису АСК. Потім клітини ресуспендують в буфері СКАФ, що складається з
ФРФБ/295 ФТС, і готують до фарбування. Точно так само, пухлинні тканини переробляють в суспензії окремих клітин ферментативною і механічною дисоціацією з допомогою м'якого дисоціатора МАС5 м (МінепуіїВіостес). Гомогенат тканини фільтрують через 70 мкм клітинне сито і ресуспендують в буфері СКАФ, що складається з ФРФБ/295 ФТС для фарбування. Клітини периферичної крові обробляють буфером для лізису АСК для лізису еритроцитів, і ресуспендують в буфері СКАФ, що складається з ФРФБ/295 ФТС. Клітини забарвлюють за допомогою наступної панелі:
Таблиця 20 1111111 Атбуап////// | 1 Живий/мертвий./7/7//777777сСССсСсСС
Мишам МОС-ЕХІ прищеплюють людські СЮОЗ34ж гемопоетичні стовбурові клітини (НС), отримані з пуповинної крові від двох різних донорів (донори А і В). Всім мишам підшкірно імплантують З мільйони клітин АЗ75, колонію клітин людської меланоми. Пухлини вирощують до середнього об'єму «400 мм? перед введенням антитіла. Миші отримували дві ВЧ ін'єкції анти-5ІКРА антитіла з інтервалом в три дні в дозі 10 мг/кг. Контрольним мишам вводять 2 ВЧ
Зо ін'єкції пиЇде1 ізотипу в дозі 10 мг/кг. Тканину пухлини збирають у мишей через 1 день після введення другої дози антитіла.
На ФІГ. 19 показаний план дослідження і результати медійованої антитілом негативної регуляції 5ІВРА у гуманізованих мишей МОС-ЕХІ,, несучих пухлини АЗ75, в цих дослідженнях.
На ФІГ. 19А показано, що 8 мишам були прищеплені СО34-- НЗС від донора А, і 29 мишам були прищеплені СЮОЗ4ж НЗС від донора В. Коротко, 40 мишей, яким прищепили СОЗ4-Н5С від 2 різних донорів, придбавають в Тасопіс, МУ. Через 10 тижнів після щеплення, мишей перевіряють перед транспортуванням для відновлення людських лейкоцитів проточною цитометрією. Більшість мишей (36/40) містять 25095 клітин пиСО45-- в периферичній крові.
Пов'язані з пухлиною макрофаги у мишей МОС-ЕХІ були визначені як СО45- СО11р бр14- С016- СО0О3-С019- клітини. На ФІГ. 198 показаний рівень експресії ЗІКРА на макрофагах пухлині людини, зображений або як значення СКП (ліва панель), або як нормалізовані значення (права панель). Лікування анти-5ІКРА антитілом дає значну негативну регуляцію ЗІКРА в макрофагах пухлині людини від обох донорів порівняно з ізотипічною контрольною групою.
Нормалізація значень СКП для кожного донора показує «7095 зниження експресії БІКРА, що приблизно відповідає мірі негативної регуляції, що спостерігається в макрофагах, отриманих з моноцитів іп міго і в макрофагах пухлин у БШХ трансгенних мишей. У цих експериментах не спостерігалося значної відмінності в активності між Ес варіантом анти-5ІВРА ЗЕ9-22 РБ і Ес варіантом М5І Е анти-5ІКРА антитіла.
Крім експресії ЗІКРА, пухлинні макрофаги з цих експериментів також були профільовані для дослідження експресії маркерів М1. Пухлинні макрофаги були визначені як пиСО45-4 пиСО11 р.
Ср14-4 пиСО16- клітини. Як показано на ФІГ. 20А, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття позитивно регулюють експресію НІГА-ОК. Нормалізація значень СКП для кожного донора демонструє, що Ес варіант анти-5ІВРА-антитіла 39-22 РЗ збільшує експресію НГА-ЮОВ -3- кратно у обох донорів порівняно з тією, що спостерігається при лікуванні ізотипічним контрольним антитілом. Навпаки, Ес варіант анти-ЗІКРА антитіла 3Е9-22 М5ІЕ збільшував експресію НГА-ОВ «1,5-2-кратно порівняно з тією, яка спостерігається при лікуванні ізотипічним контрольним антитілом. Тільки збільшення, виміряне на макрофагах донора В, досягає статистичної значущості з Ес варіантом анти-5ІКРА антитіла 39-22 М5ІЕ. Точно так само, анти-5ІКРА антитіла даного розкриття збільшують експресію СО86б на пухлинних макрофагах тільки від донора В (ФІГ. 208). Хоча обидва Ес варіанти РБЗ і М5І Е збільшують експресію СО86б на «4095 порівняно з групою ізотипічного контрольного антитіла, тільки Ес варіант Р5 досягає статистичній значущості для збільшення експресії СО86. Ці результати демонструють, що обидва Ес варіанти РБ5 і М5І Е анти-5ІЕРА антитіла ЗЕ9-22 придушують 5ІЕРА і збільшують маркери МІ на макрофагах пухлині людини; однак в цих експериментах варіант Р5 виявляється частково більш ефективним, ніж варіант МІ Р.
Медійовану антитілом негативну регуляцію БІКРА також оцінюють в моноцитах периферичній крові і моноцитах селезінки, щоб порівняти активність анти-5ІКРА антитіл даного розкриття в компартментах пухлини і периферичної імунної системи. Популяції людських моноцитів були визначені як СО45-4 СО116- СО14-4 СО16- СО3-С019- клітини. Миші отримують дві ВЧ ін'єкції анти-5ІКРА антитіл з інтервалом в три дні в дозі 10 мг/кг. Контрольні миші отримують 2 ВЧ ін'єкції контрольного антитіла пиЇдс1 в дозі 10 мг/кг. Селезінки і кров збирають у мишей через 1 день після введення другої дози антитіла. Як показано в ФІГ. 21А, Ес варіант анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 М5І Е показав вищу негативну регуляцію 5ІКРА порівняно з тією, яка спостерігається з Ес варіантом анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 Р5 в моноцитах селезінки.
Зо Однак в моноцитах периферичній крові обидва Ес варіанти виявляють схожу активність (ФІГ. 218). Анти-5ІКРА антитіла даного розкриття демонструють велику негативну регуляцію рецепторів в моноцитах, отриманих від донора В, ніж від донора А, що може корелювати з більш високим вихідним рівнем експресії ЗІКРА на моноцитах у донора В, ніж у донора А.
Взяті разом, ці результати демонструють, що анти-5ІКРА антитіла даного розкриття ефективні при негативній регуляції рівнів БІКРА як в моноцитах периферичній крові, такі в моноцитах селезінки.
ПРИКЛАД 19: Анти-5БІКРА антитіла, сконструйовані для селективного залучення Еск, зберігають активність медійованої антитілом негативної регуляції
Для подальшої оцінки ролі БСК в активності анти-5ІКРА антитіла даного розкриття, варіабельний домен анти-5ЗІКРА антитіла ЗЕ9-22 експресують з різними Ес доменами з різними профілями зв'язування ЕСК. Вимірювання афінності ЕСК для Ес варіантів анти-5ІКРА антитіла отримують з використанням біошарової інтерферометрії (БШІ) на інструменті Раї! РогіеВіо Осіеї
ВЕОЗ6. Іммобілізоване антилюдське антитіло Гар-СНІ1 захоплює гуманізовані Ес варіанти анти-
ЗІЕРА антитіла 3Е9-22 на біосенсорах (10 мкг/мл, час завантаження 300 с). Кінетику одного циклу проводять з 100 нМ розчинного людського ЕСсК, що протікають через захоплене антитіло для запису слідів (час асоціації 300 с, час дисоціації 300 с). Аналіз даних проводять з використанням програми ЕогіеВіо бага Апаїузіз Зоймаге, версія 9.0. Стандартний кінетичний буфер (ФРФБ, 0,195 АБС, 0,0295 ТПмееп-20, рН 7,2) використовують для аналізу і для приготування реагентів.
Вимірювання відносної афінності, отримані з аналізу підбору кривих сенсограм, отриманих в цих експериментах, підсумовані нижче в таблиці 19. Ес варіанти демонструють спрогнозовані шаблони зв'язування ГСК. Наприклад, Ес мутації ГАГАРБ5 анулюють зв'язування з всіма ЕСЕ, крім рецептора з високою афінністю, ЕсС9К1. Ес мутації М3255/1328Е (М5І РЕ) специфічно анулюють зв'язування з людським ЕСоКЗА. Також, ізотипи Ідс2 і Ід04 не можуть зв'язувати
ЕСоКЗА, і тільки Ід04 зберігає зв'язування з Ес9К1.
Таблиця 19
Е ; Ес9взА шеи 212 23202250
ГА АР ї посі МІР - Їж ЇЇ я ЇЇ поба ЇЇ - Їж 1171-11-11 - побаЗР ЇЇ -о | я Ї з Ї я- ЇЇ 7-1 -
Ес варіанти анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22 потім оцінюють на здатність негативно регулювати експресію ЗІЕРА або рівні в макрофагах, отриманих з моноцитів людини. Як описано вище, людські моноцити виділяють з периферичної крові здорових донорів і диференціюють в макрофаги іп мйго шляхом додавання в поживну середовище людського М-С5Е. Після диференціації людські макрофаги збирають і висівають на 96б-ямкові планшети для культивування тканин зі збільшуваною концентрацією контрольного антитіла або розчинного анти-5ІКРА антитіла, і інкубують протягом ночі при 37 "С. Клітини аналізують проточною цитометрією на поверхнево-клітинну експресію БІКРА з використанням буГідн(вьо- кон'югованного антилюдського 5ІКРА антитіла, що належить до окремої епітопної групи, яка відрізняється від анти-5ІКРА антитіла ЗЕ9-22.
Як показано на ФІГ. 22 і підсумовані в таблиці 20, більшість Ес варіантів анти-5ІВРА антитіла 39-22 максимально негативно регулює поверхнево-клітинні рівні 9ІКРА на макрофагах з аналогічними значеннями ІСво. Однак анти-5ІКРА антитіло ЗЕ9-22 І АГАРЗ тільки частково придушує поверхнево-клітинні рівні 5ІКРА, підтверджуючи, що залучення ЕсКк залучене до потенціювання цієї активності анти-5ІКРА антитіл. Крім того, оскільки Ес варіанти, які не зв'язують ЕСОКЗА, демонструють аналогічну негативну регуляцію рецептора, як і анти-
ЗІКРА антитіло З3Е9-22Р5, яке зв'язує все ЕСК, передбачається, що залучення ЕСОКЗА є необов'язковим для медійованої антитілом інтерналізації рецептора.
Таблиця 20
ПРИКЛАД 20: Анти-5БІКРА антитіла, сконструйовані для селективного залучення Еск, поліпшують фагоцитоз пухлинних клітин макрофагами
Крім медійованої антитілом негативної регуляції рецептора, як описано вище, оцінюють роль ЕСК в медійованому анти-5ІКРА антитілом посиленні фагоцитозу пухлинних клітин з різними Ес варіантами анти-5ІКРА антитіла З3Е9-22. Додатково, паралельно оцінюють фагоцитарну активність інших антитіл, націлених на цей шлях.
Первинні людські макрофаги обробляють протягом ночі контрольним антитілом або вказаним тестовим антитілом. Пухлинні клітини мітять барвником СЕБЕ і додають до макрофагам при 37 "С протягом ночі. На наступний день макрофаги збирають і забарвлюють на льоду анти-СО14 АПК в буфері СКАФ, що містить ЕсВ-блокуючі антитіла. Фагоцитарну активність вимірюють шляхом підрахунку відсотка СО14/СЕ5Е подвійних позитивних макрофагів.
Результати цих експериментів показані на ФІГ. 23 і представлені як кратне збільшення відсотка популяції СО14/СЕ5Е подвійних позитивних макрофагів. Як показано на ФІГ. 23 і підсумовано нижче в таблиці 21, варіанти і анти-5ІВРА-антитіла ЗЕ9-22РБ, і анти-5ІВРА- антитіла ЗЕ9-22М5І Е значно посилюють фагоцитоз клітин меланоми АЗ75 порівняно з таким, що спостерігається в макрофагах, оброблених контрольним антитілом. Посилення фагоцитозу, що спостерігається, виявилося порівнянним з анти-СО47 антитілом, тестованим в цих дослідженнях (аСО47), яке, насамперед, функціонує через опсонізацію СО47-експресуючих пухлинних клітин для АЮСР. Навпаки, два різних СО47-блокуючих анти-5ІКРА антитіла
КУМАК2З3 (див. УМ/О2015/138600) і 1805 (див. УМО2017/178653) не показали яке-небудь посилення фагоцитозу пухлинних клітин. Ці результати показують, що обидва Ес варіанти Р5 і
МО ЕЕ анти-5БІКРА антитіла ЗЕ9-22 зберігають властивості посилення фагоцитозу пухлинних клітин за відсутності опсонізуючого протипухлинний антиген антитіла. Оскільки анти-5ІВРА антитіла даного розкриття є такими, що не блокують відносно взаємодії ЗІКРА/СО47, ці результати також показують, що не блокуючі анти-ЗІКРА антитіла даного розкриття були ефективні при збільшенні або посиленні фагоцитозу пухлинних клітин порівняно з тим, що спостерігається для не блокуючого анти-5ІКРА антитіла КУУАК2З і 1805.
Таблиця 21 "Кратне підвищення фагоцитозу до базової активності
ПРИКЛАД 21: Варіанти анти-5ІКРА антитіла 39-22 не спричиняють зміни в кількості еритроцитів і тромбоцитів
Звіти показують, що введення анти-СО47 антитіло 5Е9 не людським приматам приводить до анемії (іш еї аі, 2015, Р О5 ОМЕ, БОЇ: 10,1371ЛоигпаІ.ропе.0137345) і що введення анти-
ЗІВРАЕс ТТ1І-621 людині приводить до дозозалежного зниження тромбоцитів (Апзвзеї! єї аїЇ, 2016,
Віоса 128: 1812). Щоб перевірити, чи впливають анти-5ІКРА антитіла даного розкриття яким- небудь чином на кількість еритроцитів або кількість тромбоцитів іп мімо, виконують наступні дослідження. Самиць яванської макаки ділять на п'ять груп, яким вводять контрольне антитіло, анти-5ІЕРА антитіло З3Е9-22 Р5, анти-5ІКРА антитіло ЗЕ9-22 Ідс4, анти-5ІВРА антитіло З3Е9-22 352 або анти-5БІКРА антитіло З3Б9-22 М5ІЕ, як зазначено в таблиці 22 нижче. Тваринам вводять антитіла внутрішньовенною інфузією через підшкірну вену.
Таблиця 22
Кількість Тестований Шлях Цільовий Цільова . Цільовий
Група самиць зразок дозування рівеньдози| концентрація | об'єм дози (мг/кг) дози (мг/мл) (мл/кг)
Кров відбирають у тварин через стегнову вену для визначення кількості еритроцитів (КВС) і кількості тромбоцитів один раз під час фази перед введенням дози і потім приблизно через 72, 168, 240, 408, 576, 672 і 744 години після введення антитіла.
Як показано на ФІГ. 24, кількість еритроцитів і тромбоцитів не змінюється жодним з анти-
ЗІЕРА антитіл ЗЕ9-22 РБ, ЗЕ9-22 Ідс4, 39-22 ІдС2 і 3Е9-22 М5І Е в ході цих експериментів.
Деякі додаткові послідовності анти-5іІкРА антитіла даного розкриття показані нижче.
Підкреслені амінокислоти вказують на певні відмінності в амінокислотних послідовностях
Зо наступних анти-5ІКРА антитіл.
ЗЕ9-22-ІДС1 ДТ Важкий ланцюг (ЗЕО ІЮ Мо: 47)
ЕМО ГЕЗСОИИІ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УАМОЗУУВОАРОКаИЇ ЕМУМАТІЗБЕМС СЗГ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУМСАВРРУИВОУУСССИИавгОМУСаОСтТІ МГУ55АЗТКОаРБО
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИааТтТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАЇІ Та МНТЕРАМІ О5501І 51 55УУТУРБЗБ
З ЕТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СОС РЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРИОЗСЯЗЕРСУЗКІТМОКЗАМООССММУЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І Рак
ЗЕ9-22 пиїде1 Р5 Важкий ланцюг (ЗЕО ІЮ Мо: 48)
ЕМО ГЕЗСОИИІ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УАМОЗУУВОАРОКаИЇ ЕМУМАТІЗБЕМС СЗГ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУМСАВРРУИВОУУСССИИавгОМУСаОСтТІ МГУ55АЗТКОаРБО
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИасаТтТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАЇІ Та МНТЕРАМІ О55(12І. М5І 55УМТУРБЗБ
З ЕТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СОС РЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЇ РАБІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМОБОСЗЕРУЗКІСТМОКБАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРСаК
ЗЕ9-22 5БЕГ Е Важкий ланцюг (ЗЕО ІО Мо: 49)
ЕМО ГЕЗСОИИІ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УАМОЗУУВОАРОКаИЇ ЕМУМАТІЗБЕМС СЗГ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУМСАВРРУИВОУУСССИИавгОМУСаОСтТІ МГУ55АЗТКОаРБО
МЕРІ АРЗЗ5КЗТЗИааТтТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ Та МНТЕРАМІ О5БИЇ М5І 55УУТУРББ
З ЕТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СОС РЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОУУМОМЕНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЕРАРІЕКТІЗКАКСЕОРРАЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УК ЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМОБОСЗЕРУЗКІСТМОКБАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І РОК
ЗЕ9-22 пПІДдДСІ1 М5І Е Важкий ланцюг (5ЕО ІО Мо: 53)
ЕМО ГЕЗСОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕЗ5УАМОЗУУУВОАРИаКагі и єМУМАТІЗЕУСаЗУТУМАЕ
ЗМКОКЕТІЗКОМЗКМТІ М ОММ5І ЕАЕОТАУУУХАРРРУЮВУУССгОММСОСТІ МТУЗБАЗТКОРЗ
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИасаСТААЇ ас МКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І М5І 55ММТУРББ
З ЕТОТМІСМУМНКРУОМТКМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГІЇ СОРБУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
20. ТОУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУрамЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОМ МЕОКЕМКСКМУ5
ЗКАЕРАРІЕКТІЗКАКИИОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМУБІ ТОЇ УКИОЕУРЗБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМ ОБОСЗЕР КТК АМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКБІ 5І Рак
ЗЕ9-22 ПІДСІ1 І АГАРЗ Важкий ланцюг (ЗЕО ІО Мо: 54)
ЕМО ГЕЗСОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕЗ5УАМОЗУУУВОАРИаКагі и єМУМАТІЗЕУСаЗУТУМАЕ
ЗМКОКЕТІЗКОМЗКМТІ М ОММ5І ЕАЕОТАУУУХАРРРУЮВУУССгОММСОСТІ МТУЗБАЗТКОРЗ
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИасСТААЇ СІ УКОМЕРЕРУТУБУУМЗСИАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І М5І 55МУ ТУР
З аТОТМІСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСОРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОУУМОУЗ5НЕОРЕУКЕМУ УУрамЕУНМАКТКРАЕЕОСУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОМУ МЕОКЕМКСКМУ5
МКАЇ РАБІЕКТІЗКАКЕІОРАЕЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УК ЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТтРРМ Оо5равзЕРІ У5КСТМОКЗАМОССММЕЗСЗУММНЕАІ НМНУТОКБІ 5І ЗРИаК
ЗЕ9-22 пиїдо1 Легкий ланцюг (ЗЕО ІЮ Мо: 50)
РІОГТО5РББІ БАБМА ОВТ СВАЗКЗУЗЗИаСУЗУМНУУООКРОКАРКІ ПІМІ АЗМІ ЕЗБСМУРЗА
ЕзаБавБатТое ТІ ТІЗ5МОРЕОРАТУМСОНМАЕЇ РУТРСОСТКІ ЕІКАТМААРБЗУРІРРРБЗОЕОЇ КИТА
ЗУМУМСИП ММЕМРАЕАКМОУУКМОМАЇ О5а2МЗОЕЗМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТ
НОСІ 55РУТКОЕМНИаЕС
ЗЕ9-14 пиїде1 ДТ Важкий ланцюг (ЗЕО ІО Мо: 51)
ЕМО ГЕЗСОИИІ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УАМОЗУУВОАРОКаИЇ ЕМУМАТІЗБЕМС СЗГ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУМСАВРРУИВОУУССИИаєвВУМУаоОстІі МГУЗЗАЗТКаРБ
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИасаТтТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАЇІ Та МНТЕРАМІ О55(12І. М5І 55УМТУРБЗБ
З ЕТОТМІСМУМНКРУЬМТКМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГЇ СОРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМОБОСЗЕРУЗКІСТМОКБАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРСаК
ЗЕ9-14 Р5 Важкий ланцюг (ЗЕО ІЮО Мо: 57)
ЕМО ГЕЗСОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕЗ5УАМОЗУУУВОАРИаКагі и єМУМАТІЗЕУСаЗУТУМАЕ
ЗМКОКЕТІЗКОМЗКМТІ М ОММ5І ЕАЕОТАУУУХАРРРУОВУУССЕКММСОСТІ МТГМУ5ЗАЗТКИаРБ
МЕРІ АРЗЗКЗТЗИасаТтТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАЇІ Та МНТЕРАМІ О55(12І. М5І 55УМТУРБЗБ
З ЕТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГЇ СОРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЇ РАБІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМОБОСЗЕРУЗКІСТМОКБАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРСаК
ЗЕ9-14 БЕГЕ Важкий ланцюг (ЗЕО ІО Мо: 52)
ЕМО ГЕЗСОИИІ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ55УАМОЗУУВОАРОКаИЇ ЕМУМАТІЗБЕМС СЗГ ММА
ЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУМСАВРРУИВОУУССИИаєвВУМУаоОстІі МГУЗЗАЗТКаРБ
МЕРІ АРЗБ5КЗТЗИаатТААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ Та МНТЕРАМІ О5501І 51 55УМТУРББ
З ЕТОТМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СОС РЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОУУМОМЕНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМ НОСІ МЕОКЕУКСКУ
МКАЕРАРІЕКТІЗКАКСЕОРРАЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УК ЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМОБОСЗЕРУЗКІСТМОКБАУМОССММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І ЗРСаК бо ЗЕ9-14 М5І Е Важкий ланцюг (ЗЕО ІЮ Мо: 55)
ЕМО ЕЗОаСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБОЕТЕ55МАМОМУНОАРОКИЇ ЕМ МАТІБЕМСОУТУМАЕ 5МКОРЕТІЗЕОМЗКМТІ М ОММЗІЕАЕОТАУУУХАРРРУЮЮЧУСОСЕВМММСОСТІ МТГМ55АЗТКОРБ
МЕРГАРБЗК5ОТ5ИасСТААГ аСІ МКОМЕРЕРМТУБМ МОХ Т5аИмНТЕРАМІ 05501 У5І 55ММТУРБ5
З'ЯЄТОГМІСМММНКРОЬМТКУМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОаРУОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
ТОУМММОМ5НЕОРЕМКЕММ УМВИаМмЕМНМАКТКРАЕЕОММОТУВУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕУКСКМУ5
ЗКАЕРАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УКИЕМРБОІАМЕМ ЕБЄМООРЕММУК
ТТРРМІ ОБОС5ЗЕРІ ЗК ТМОКАУМОССОММЕЗСОЗУММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ЗЕ9-14 | АГАР5 Важкий ланцюг (5ЕО ІО Мо: 56)
ЕМО ЕЗОаСИЇІ МОРОСБІ ВІ БСААБИаЕЄТЕ55МАМОМ УВОАРОаКаИГ ЕМ МАТІБЕМЧИ ЗМ ТУМАЕ 5МКОРЕТІЗЕОМЗКМТІ М ОММЗІЕАЕОТАУУУХАРРРУЮЮЧУСОСЕВМММСОСТІ МТГМ55АЗТКОРБ
МЕРГАРБЗК5ОТ5ИасСТААГ аСІ МКОМЕРЕРМТУБМ МОХ Т5аИмНТЕРАМІ 05501 У5І 55ММТУРБ5
З'ЯЄТОТМІСМММНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕААДССРБОМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМ
ТСУММОМ5НЕОРЕМКЕМУ УМВИаМЕМНМАКТКРАЕЕОММОТУВУМ5МІ ТМ НОСОМ МОКЕМКОСКУ5
МКАГРАБІЕКТІЗКАКЕОРВЕРОМУТІ РРОВОЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУК
ТТРРМІ ОБОС5ЗЕРІ ЗК ТМОКАУМОССОММЕЗСОЗУММНЕАІ НМНУТОКОІ 5І РОК
ЗЕ9-14 пиїде1 Легкий ланцюг (ЗЕО ІЮ Мо: 50)
РОГ ТОБРБОБІ БАБМООВМТІТСВАЗКОУЗВИаСМЗУМНИУМООКРОКАРКИ ЇЇ МІ АБМІГЕБОМРЗВА
ЕБавБаватТОЕТІ ТІЗБМОРЕОБГАТУУСОНМВАВЕЇ РУТЕСОСТКІ ЕІКВТМААРОМЕРІЕРРБОЕОЇ КЗИатА
ЗММСГПММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМООЕВМТЕООЗКОБТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТ
НОСІ 55РУТКОЕМАОСЕС
Claims (8)
1. Виділене антитіло, яке зв'язується з людським ЗІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить: НМВ-НІ, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ МО: 20; НМК- Н2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО 10 МО: 21; НУВ-НЗ, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІЮО МО: 22, 23 і 24; і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: НМУВА-11, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 9; НМК-12, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 10; ії НМЕ-І3, що містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО І МО: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18119.
2. Антитіло за п. 1, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕК1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО МО: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО І МО: 27, і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 28, іМабо де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕК, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 29, Мі ЕК2, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 30, Мі ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 31, і Мі ЕК4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 32.
З. Антитіло за будь-яким з пп. 1-2, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, на щонайменше 90 95 або щонайменше 95 95, або щонайменше 99 Фо ідентичну послідовності амінокислот, вибраній з ЗЕО ІЮО МО: 33, 34 та 35.
4. Антитіло за будь-яким з пп. 1-3, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, на щонайменше 90 95 або щонайменше 95 95, або щонайменше 99 Фо ідентичну послідовності амінокислот, вибраній з 5ЕО ІЮ МО: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 та
44.
5. Антитіло за п. 1, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга та варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить НМА-НІ1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 20, НМА-Н2, що містить послідовність амінокислот ЗЕ БО ІО МО: 21, НУВ-НЗ, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 24; і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить НМК-І1, що містить послідовність амінокислот ЕС ІЮ МО: 9, НМАК-12, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 10, та НМК-ІЗ3, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 16.
6. Антитіло за п. 5, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мн ЕК1, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 25, Мн ЕК2, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІО МО: 26, Мн ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот БЕО ІЮ МО: 27, і Мн ЕК4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 28; іМабо де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить одну, дві, три або чотири каркасні ділянки, вибрані з Мі ЕК, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 29, Мі ЕК2, що 60 містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 30, Мі ЕКЗ, що містить послідовність амінокислот
ЗЕО ІЮО МО: 31, і Мі ЕН4, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 32.
7. Антитіло за будь-яким з пп. 5-6, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, на щонайменше 90 95 або щонайменше 95 95, або щонайменше 99 Фо ідентичну послідовності амінокислот, вибраній з ФЕО ІЮ МО: 35.
8. Антитіло за будь-яким з пп. 5-7, де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, на щонайменше 90 95 або щонайменше 9595, або щонайменше 99 Фо ідентичну послідовності амінокислот, вибраній з ФЕО ІЮ МО: 41.
9. Виділене антитіло, яке зв'язується з людським 5ІКРА, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІО МО: 33, 34 ї 35, їі де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот, вибрану з 5ЕО ІО МО: 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 і 44.
10. Антитіло за п. 9, де антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 35, і де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 41.
11. Антитіло за будь-яким з пп. 1-10, де антитілом є моноклональне антитіло.
12. Антитіло за будь-яким з пп. 1-11, де антитілом є гуманізоване антитіло.
13. Антитіло за будь-яким з пп. 1-12, де антитілом є Раб, Раб, Рар-ЗН, К(аб)г, Ем або 5сЕм фрагмент.
14. Антитіло за будь-яким з пп. 1-13, де антитілом є мультивалентне антитіло.
15. Антитіло за будь-яким з пп. 1-14, де антитілом є одне з до класу, ІДМ класу або ІдА класу.
16. Антитіло за п. 15, де антитілом є одне з до класу, і є ІДС1, Ідс2, ІдОЗ або Ідс4-ізотипом.
17. Антитіло за будь-яким з пп. 1-16, де антитіло зв'язується з інгібувальним Ес-рецептором.
18. Антитіло за п. 17, де інгібувальним Ес-рецептором є інгібувальний Ес-гамма-рецептор ІІВ (ЕСОВІ!ІВ).
19. Антитіло за п. 18, де антитіло знижує клітинні рівні ЕСОКІІВ.
20. Антитіло за будь-яким з пп. 1-19, де анти-5ІВРА антитіло має людський Ідс1-ізотип і містить одне або більше амінокислотних заміщень в РЕс-ділянці на амінокислотному залишку, вибраному з групи, яка складається з: М297А, 0265А, О0270А, І 234А, І235А, с237А, Р2380, ІЗ28Е, Е2330, с22370, Н2680, Р2710, АЗЗОВ, С2265, Сб2295, Е2ЗЗР, І1234М, І 234, І 23З5Е, РЗЗ15, 5267Е, І 328Е, АЗЗОЇ, М252У, 52541, Т256Е, М2970, Р2г385, Р2З8А, АЗ270, АЗ27О, РЗ29А, К322А, М3255, 1328Е, 73940 і будь-якого їх поєднання, де нумерація залишків проведена згідно з нумерацією ЕШ, або містить амінокислотну делецію в Ес-ділянці в положенні, що відповідає гліцину 236.
21. Антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де антитіло містить одне або більше амінокислотних заміщень в положенні залишку, вибраного з групи, яка складається з: С1275, І 234А, І 234Е, ІЇ235А, 1235Е, 5267Е, КЗ322А, М3255, І 328Е, АЗ305, РЗ315, ЕЗ345К, Е4300, 5440 і будь-якого їх поєднання, де нумерація амінокислотних залишків проведена згідно з нумерацією БО або Кебота.
22. Антитіло за п. 21, де антитіло містить заміщення М3255 та І 328Б.
23. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-22, яке являє собою повнорозмірне антитіло, і де важкий ланцюг містить залишок С-кінцевого лізину.
24. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-22, де важкий ланцюг не містить залишку С-кінцевого лізину.
25. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 53.
26. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 53, крім залишку С-кінцевого лізину ЗЕО ІЮО МО: 53.
27. Виділене антитіло за будь-яким із пп. 1-24, де легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 50.
28. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де антитіло містить важкий ланцюг, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 53, і легкий ланцюг, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 50.
29. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де антитіло містить важкий ланцюг, що містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 53, крім залишку С-кінцевого лізину 5ЕО ІЮ МО: 53, Її де антитіло містить легкий ланцюг, що містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 50.
30. Виділене антитіло за будь-яким із пп. 1-20, де антитіло містить важкий ланцюг, що складається з послідовності амінокислот ЗЕО ІО МО: 53, і легкий ланцюг, що складається з 60 послідовності амінокислот ЗЕО ІЮ МО: 50.
31. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де антитіло містить важкий ланцюг, що складається з амінокислотної послідовності ЕС ІЮ МО: 53, крім залишку С-кінцевого лізину ЗБО ІО МО: 53, і де антитіло містить легкий ланцюг, що складається з послідовності амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 50.
32. Виділене антитіло за будь-яким з пп. 1-20, де антитіло містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, де: а) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 47 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; р) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕС ІЮО МО: 48 ї легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; с) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 49 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; а) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 54 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; е) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІЮ МО: 51 їі легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; Її) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 52 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; 9) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 55 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; І) важкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕС ІЮО МО: 56 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50; і/або її важкий ланцюг містить послідовність амінокислот 5ЕО ІО МО: 57 і легкий ланцюг містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 50.
33. Антитіло за будь-яким з пп. 1-32, де анти-5ІКРА антитіло знижує поверхневоклітинні рівні ЗІКРА, знижує внутрішньоклітинні рівні 5ІКРА, знижує загальні клітинні рівні ІКРА або будь- яке їх поєднання.
34. Антитіло за будь-яким з пп. 1-33, де анти-ЗІКРА антитіло викликає руйнування ЗІКРА, викликає розщеплення 5ІКРА, викликає інтерналізацію 5ІКРА, викликає скидання 5ІКРА, Зо негативно регулює експресію ЗІКРА або будь-яке їх поєднання.
35. Антитіло за будь-яким з пп. 1-34, де антитіло знижує поверхневоклітинні рівні ІКРА /п мйто і/або іп умо.
36. Антитіло за будь-яким з пп. 1-35, де антитіло негативно регулює експресію 5ІКРА в людських моноцитах і/або людських макрофагах.
37. Антитіло за п. 36, де антитіло негативно регулює експресію БІКРА в людських макрофагах на близько 70-95 95.
38. Антитіло за будь-яким з пп. 1-37, де антитіло має афінність (КД) до людського ЗІКРА м1 менше ніж 6 нМ.
39. Антитіло за будь-яким з пп. 1-38, де антитіло має афінність (КД) до людського ЗІКЕРА м1 від близько 0,1 до 2 НМ.
40. Антитіло за будь-яким з пп. 1-39, де антитіло знижує поверхневоклітинні рівні ЗІЕРА /п уйго з напівмаксимальною ефективною концентрацією (ЕСво) від близько 0,05 до 0,20 нМ для людського 5ІЕРА м, від близько 0,05 до 0,10 нМ для людського 5ІЕРА ма2 і/або від близько 0,05 до 1 нМ для 5ІКРА яванської макаки за даними проточної цитометрії.
41. Антитіло за будь-яким з пп. 1-40, де антитіло зв'язує людський 5ІКРА, людський 5ІКРА м, людський 5ІКРА м2, ЗБІКРА яванської макаки, ЗБІКРА мавпи і людський 5ІКРВЗ.
42. Антитіло за будь-яким з пп. 1-41, де антитіло зв'язується з ОЗ-доменом людського 5ІКРА м1 ЗЕО ІЮО МО: 1.
43. Антитіло за будь-яким з пп. 1-42, де антитіло зв'язується з амінокислотними залишками В282, 0284 і 5337 людського ІКРА м! 5ЕО ІЮО МО: 1.
44. Антитіло за будь-яким з пп. 1-43, де анти-5ЗІКРА антитіло підвищує фагоцитоз пухлинної клітини в М1-макрофагах, підвищує фагоцитоз пухлинної клітини в М2-макрофагах, негативно регулює СО14 експресію в макрофагах і/або будь-яке їх поєднання.
45. Антитіло за будь-яким з пп. 1-44, де анти-5ІКРА антитіло поліпшує проліферацію Т-клітини.
46. Антитіло за будь-яким з пп. 1-45, де анти-ЗІКРА антитіло поліпшує проліферацію Т-клітини без блокування взаємодії БІКРА і СО47.
47. Антитіло за будь-яким з пп. 1-46, де анти-5ІКРА антитіло стимулює вироблення КО5 в моноцитах і/або підвищує експресію 1-8 в моноцитах.
48. Антитіло за будь-яким з пп. 1-47, де анти-ЗІЕРА антитіло інгібує ріст пухлини /л У//о. 60 49. Антитіло за будь-яким з пп. 1-48, де анти-5ІКРА антитіло знижує кількість СО14- мієлоїдних клітин в периферичній крові і/або підвищує кількість СО14-- мієлоїдних клітин в пухлині.
50. Антитіло за будь-яким з пп. 1-49, де антитіло зв'язує людський 5ІКРА, але не блокує, по суті, зв'язування СО47 з БІКРА.
51. Фармацевтична композиція, що містить антитіло за будь-яким з пп. 1-50 та фармацевтично прийнятний носій.
52. Виділена нуклеїнова кислота, що містить послідовність нуклеїнових кислот, що кодує антитіло за будь-яким з пп. 1-50.
53. Вектор, що містить нуклеїнову кислоту за п. 52.
54. Виділена клітина-хазяїн, що містить нуклеїнову кислоту за п. 52 або вектор за п. 53.
55. Виділена клітина-хазяїн, яка експресує антитіло за будь-яким із пп. 1-50.
56. Застосування анти-5ІКРА антитіла за одним із пп. 1-50 в лікування раку, де застосування включає введення індивіду, який потребує такого, терапевтично ефективної кількості анти- ЗІКРА антитіла за одним з пп. 1-50.
57. Застосування за п. 56, де рак вибирають з саркоми, раку сечового міхура, раку мозку, раку грудей, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку ендометрія, раку нирок, раку ниркової миски, лейкозу, раку легень, дрібноклітинного раку легень, меланоми, лімфоми, раку підшлункової залози, раку простати, раку яєчників і фібросаркоми, мультиформної гліобластоми; ниркової світлоклітинної карциноми; адренокортикальної карциноми; уротеліальної карциноми сечового міхура, дифузної В-великоклітинної лімфоми, аденокарциноми легені; аденокарциноми підшлункової залози, нирковоклітинного раку, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, повільно зростаючої В-клітинної лімфоми, агресивної В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) хронічного мієлолейкозу (ХМЛ), множинної мієломи, мієлодиспластичних синдромів, мієлопроліферативних новоутворень, інвазивної карциноми молочної залози, плоскоклітинного раку шийки матки, ендоцервікальної аденокарциноми, холангіокарциноми, аденокарциноми товстої кишки, дифузної В-великоклітинної лімфоми, карциноми стравоходу, плоскоклітинного раку голови і шиї, хромофобного раку нирок, папілярного раку нирки, гліоми нижчого ступеню злоякісності, печінковоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми легені, мезотеліоми, Зо серозної цистаденокарциноми яєчника, аденокарциноми підшлункової залози, феохромоцитоми і парагангліоми, аденокарциноми простати, аденокарциноми прямої кишки, шкірної меланоми, аденокарциноми шлунка, пухлин статевих клітин яєчок, карциноми щитовидної залози, тимоми, ендометріальної карциноми тіла матки, карциносаркоми матки і увеальної меланоми.
58. Застосування за п. 56 або 57, де застосування додатково включає введення індивіду терапевтичного агента, який інгібує або викликає агонізм РОТ, РОІ 1, СО40, ОХ40, ІСО5, СО28, СбОр137/4-188, 0027, СІТА, СТІ АЯ, РО-І2, В7-НЗ, В7-Ні., НУМЕМ, ПСНТ, ВТ А, СО30, ТІСІТ, МІБТА, КІВ, СА 9, ТІМ, ТІМ3З, ТІМ4, Аг2АНВ, г АсЗ, ЮВ8-5, СО2, СО5, СО39 або СО73.
59. Застосування за будь-яким з пп. 56-58, яке додатково включає введення індивіду щонайменше одного антитіла, яке специфічно зв'язується з інгібувальною молекулою імунної контрольної точки.
бО. Застосування за п. 59, де щонайменше одне антитіло, яке специфічно зв'язується з інгібувальною молекулою імунної контрольної точки, вибирають з анти-РО-І 1 антитіла, анти- СТІ А4 антитіла, анти-РО-І2 антитіла, анти-РО-1 антитіла, анти-87-НЗ антитіла, анти-8В7-НА антитіла і анти-НУЕМ антитіла, антитіла анти-В- і Т-лімфоцитного атенюатора (ВТ А), антитіла анти-кілерного інгібувального рецептора (КІК), анти-СА/ 9 антитіла, анти-ТІМ-1 антитіла, анти- ТІМЗ3 антитіла, анти-ТІМ-4 антитіла, анти-А2гАРВ антитіла, анти-СО39 антитіла, анти-СО73 антитіла, анти-Іі АС-3 антитіла, анти-фосфатидилсеринового антитіла, анти-СО27 антитіла, анти-СОЗ30О антитіла, анти-ТМЕс антитіла, анти-СО33 антитіла, анти-5ідіеєс-5 антитіла, анти- Зідіес-7 антитіла, анти-5ідієс-9 антитіла, анти-5ідієс-11 антитіла, антагоністичного анти-ТВЕМІ1 антитіла, антагоністичного анти-ТЕЕМ2 антитіла, анти-ТІС|Т антитіла, анти-МміІЗТА антитіла, анти-СО2 антитіла, анти-СО5 антитіла і будь-якого їх поєднання.
61. Застосування за будь-яким із пп. 56-60, що додатково включає введення індивіду однієї або більше стандартних або експериментальних терапій.
62. Застосування за п. 61, де одну або більше стандартних або експериментальних терапій вибирають з радіотерапії, цитотоксичної хіміотерапії, таргетної терапії, терапії іматинібом, терапії трастузумабом, терапії етанерцептом, терапії адоптивним клітинним перенесенням (АКП), терапії химерним антигенним рецептором Т-клітинного трансферу (ХАР-Т), вакцинної терапії і цитокінової терапії. 60 63. Застосування за будь-яким з пп. 56-62, яке додатково включає введення індивіду щонайменше одного антитіла, яке специфічно зв'язується з інгібувальним цитокіном.
б4. Застосування за п. 63, де щонайменше одне антитіло, яке специфічно зв'язується інгібувальним цитокіном, вибирають з анти-ССІ2 антитіла, анти-С5Е-1 антитіла, анти-і1Ї-2 антитіла і будь-якого їх поєднання.
65. Застосування за будь-яким з пп. 56-64, яке додатково включає введення індивіду щонайменше одного агоністичного антитіла, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки.
66. Застосування за п. 65, де щонайменше одне агоністичне антитіло, яке специфічно зв'язується зі стимулюючим білком імунної контрольної точки, вибирають з агоніста анти-С040 антитіла, агоніста анти-ОХ40 антитіла, агоніста анти-ІСО5 антитіла, агоніста анти-СО28 антитіла, агоністичного анти-ТКЕМІ антитіла, агоністичного анти-ТКЕМа2 антитіла, агоніста анти-СО137/4-1888 антитіла, агоніста анти-СО27 антитіла, агоніста анти-глюкокортикоїд- індукованого ТМЕК-спорідненого білка СІТК антитіла, агоніста анти-СОЗ30О антитіла, агоніста анти-ВТГА антитіла, агоніста анти-НУЕМ антитіла, агоніста анти-СО2 антитіла, агоніста анти- СО5 антитіла і будь-якого їх поєднання.
67. Застосування за будь-яким з пп. 56-66, яке додатково включає введення індивіду щонайменше одного стимулюючого цитокіну.
68. Застосування за п. 67, де щонайменше один стимулюючий цитокін вибирають з ІЄМ-а4, ІЕМ- В, 1-18, ТМЕ-а, ІІ -6, ІІ -8, СЕР, члена сімейства 1-20, ПІР, ІЕМ-у, ОБМ, СМТЕ, ОМ-С5Е, 11-11, І - 12, 1-15, 11-17, 11-18, 1-23, СХСІ110, /-33, МОСР-1, МІР-1-бета і будь-якого їх поєднання. ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ «1105 АГЕСТОНІЇ! С «120» АНТИ-5ІВРА АНТИТІЛА І СПОСОБИ ЇХНЬОГО ЗАСТОСУВАННЯ «130» 40004-РСТ -140» -1415 -1505 62/676,813 -1515 2018-05-25 «160» 70 «170» Раїепіп мегзіоп 3.5 «-2105 1 «2115 504 «212» РВТ «213» Ното зарієп5 «4005» 1 Меї Сі Рго Аа Сіу Рго Аа Рго Сту Ага І єи Спу Рго І єи І єи Суб 1 5 10 15 Ї ен І єи Гей Айа Аа 5ег Суз Аа Тр 5ег Сіу Маї АІа Спу Спи Спи 20 25 30 сій Геи Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз З5ег Маї І єи Маї Аа Аа Спу Сім ТНг Аа Тнг Гей Агу Суз Тпг Аа ТАг Зег І єи Пе Рго Ма! Спу 5о0 55 бо
Рго Пе Сп Тгтр Ріє Аго Сіу Аа Сіу Рго Сіу Агу Сім Гей Пе Туг 65 70 75 80 Авзп Сп Гуз Спи Спу Ні Рне Рго Ага Маї Тпг Тнг Маї 5ег Авр І єи 85 90 95 Тиг Гуз Агу Авзп Авп Меї Ар Ре Зег Пе Аго Пе Спіу Авзп Пе Тиг 100 105 110 Рго Аа Ар Аа Сіпу Тнг Туг Туг Суз Ма! Гуз РНе Ага Гуз Спу Бег 115 120 125 Рго Авр Ар Маї Спи Рне ГІ уз бег Спіу АІа Спу ТНг Сім І єи бег Маї 130 135 140 Ага Аа Гуз Рго 5ег Аа Рго Маї Маї Зег ау Рго Айа Аа Ага Аа 145 150 155 160 ТАг Рго Сп Нів Тнг Маї Зег Рне Тниг Суз Спи Бег Нів Сіу Рне 5ег 165 170 175 Рго Агу Азр Іе ТНигГеи Гуз Тгр РНе Гуз Авзп Сіу Авп Сім Гей Зег 180 185 190 Азр Ре ап Тиг Авп Маї Авр Рго Маї Сіу Спи Зег Ма! Зег Туг Зег 195 200 205 Пе Нів бег Тнг Ага Гуз Маї Ма! І єи Тнг Агу Спи Авр Маї Ні 5ег 210 215 220 Сп Ма! Пе Суз Сі Маї Аїа Ні Ма! Тиг Гей Стій Спу Авр Рго І єи 225 230 235 240 Агу Су Тнг Ада Авт І єи 5ег Сім ТНг Пе Агу Маї Рго Рго Тнг І єи 245 250 255 Сім Ма! Тиг Сп Сіп Рго Маї Ага Аа Спи Авп Сп Маї Авп Маї ТНг 260 265 270 Суз Сп Маї Аго Гуз Ріє Туг Рго Сіп Ага ГГ еи Сп Гей Тнг Тр Гей 275 280 285 сій Авп Сіу Авп Маї бег Ага ТАг Спи ТАг Аа 5ег ТНг Ма! ТАг Спи 290 295 00
Авп Гуз Азр Су ТНиг Туг Авп Тр Меї зе" Тр Г еи І еи Маї Авп Маї 305 з10 315 з20 зЗег Аа Ні Агу Авр Авр Маї Гуз І еи ТАиг Суз Сіп Маї Спи Ні Авр 325 330 335 Сіу Сп Рго Аїа Маї 5ег Гуз 5ег Нів Азвр ГІ єи Гуз Маї Зег Аа Ніб 340 345 350 Рго Гуз Спи Сп Спіу бег Азп ТНг Аа Аіа Спи Авзп ТНг Спу бег Авп 355 360 365 Сім Ага Авп Пе Туг Пе Маї Маї Спу Ма! ма! Суз Тнг І єи Геи Маї 370 375 380 Ага І є І ви Меї Аїа Аа І єи Туг І єи Маї Аг Пе Аго Сп Гуз І ув 385 390 395 400 Аа Сп Сіу бег Тнг Зег Зег ТНг Ага Гей Ні Сім Рго Сім Гуз Авп 405 410 415 Аа Ага Сім Пе Тиг Сп Авр ТНг Азп Ар Іе ТиНг Туг Аа Авр І єи 420 425 430 Авп Гей Рго Гуз Су Гуз Гуз Рго Аїа Рго СіІп Аїа Аа Сім Рго Авп 435 440 445 Авп Ні ТАг Си Туг Аа 5ег Пе Сіп ТАг Зег Рго Сп Рго Аа Зег 450 455 460 сій Авр ТНг І єи ТАг Туг Аа Авр І єи Азр Меї Маї Ніз І єи Авп Ага 465 470 475 480 Тиг Рго Гуз Сп Рго Аїа Рго Гуз Рго Си Рго Зег Ре Зег Спи Туг 485 490 495 Аа 5ег Маї СіІп Маї Рго Ага ГГ уз 500 -21052 «2115 122 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
Сім ма! Гуз Г еи Ма! Спи Зег Спу Сіу Спу Геи Маї Гуз Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег І єи Гуз І єи 5ег Суз Аїа Аа бег Спу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї зЗег Тгр Маї Ага Сп Тнг Рго Сім Гуз Ага І єи Сім Тр Маї
Аа Тиг Пе Зег Азр Туг Спу Сіу Зег Туг ТАг Туг Туг Рго Авр 5ег бо маї Гуз Спу Агу Ріе Тнг Іе Зег Агу Авр Авп Аа Гуз Туг Тиг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Зег Зег І еи Агу 5ег Сіи Авр ТНг Аа Геи Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рнеє Ага Туг Ттр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! бЗег Аа 115 120 «2105 З «2115 122 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» З Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї 35 40 45 зег ТП Пе Зег Авр Туг СПу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг АІа Авр 5ег 50 55 бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Суз Ага Гуз Рго Рго Туг А5р Авр Туг Туг Сіу Спу Рнеє Ага Туг Ттр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! Зег 5ег 115 120 «2105 4 «2115 122 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 4 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Азр Туг Спу Сіу Зег Туг ТАг Туг Туг АІа Ар 5ег бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рнеє Ага Туг Ттр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! Зег 5ег 115 120 «21055
«2125» РВТ
«213» штучна послідовність
«220»
«221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид»
«4005» 5
Азр Іе Маї І єи Тниг Сп Зег Рго Аа 5ег І ви Аа Маї Зег І ви Спу
1 5 10 15
Сіп Ага Аа Тниг Пе 5ег Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Зег Зо
Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сіп Сп Г ув Рго Сіу Сп Рго Рго
Гуз І еи І си Пе Туг Гей Аа 5ег Азп І еи Спи бег Сіу Ма! Рго Аа 60
Агу Ріе Зег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Авп Іе Нів
65 70 75 80
Рго Маї Сім Спи Спи Авр Аїйа Аа Тнг Туг Туг Сув Сіп Ні Авп Ага
85 90 95
Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Спу Спу Те Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110
«2105 6
«2115111
«2125» РВТ
«213» штучна послідовність
«220»
«221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
«400» 6
Азр Пе Сп Меї ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу
1 5 10 15
Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Аг Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Зег 20 25 Зо
Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
35 40 45 Гуз Гец І єи Пе Туг І еи Аіа бег Авп І ви Спи Бег СпПу Маї Рго Зег
50 55 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зег І ви Сп Рго Спи Авр Ре Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Нів Азп Агд 85 90 95 Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110 -2105 7 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 7 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Зег Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110 «2105» 8 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 8 Азр ІПе Сп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Ма! Зег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аго Аа Тиг Іе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Зег зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сіп Гуз Рго Сіу Гуз Аїа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег бо Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Ріє Тнг І єи Тит Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95
Сім Гей Рго Суз ТНиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І еи Спи Пе Гуз
100 105 110 «21059 «211515 «2125» РАТ -213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 9 Ага Аа 5ег І уз 5ег Ма! Зег Зег Спіу Сіу Туг Зег Туг Меї Нів 1 5 10 15 210510 «21157 «2125» РАТ -213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 10 Ї еи Аа 5ег Авп ГГ еи Си Зег 1 5 «2105 11
«212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 11 Сп Ні Азп Агу Сі І єи Рго 5ег ТНг 1 5 «-2105 12 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 12 Сіп Ні Азп Аго Сім Гей Рго Суз ТНг 1 5 «-2105 13 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 13 Сіп Нів Азп Ага Си ГІ єи Рго Пе ТНг 1 5 «-2105» 14 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 14 Сіп Ні Азп Аго Си І еи Рго Рго ТНг 1 5 «-210515 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 15 Сіп Ні Азп Аго Си І еи Рго ТАг Тйг 1 5 «-210516 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 16 Сіп Ні Азп Ага Си І еи Рго Маї ТНг 1 5 -2105 17 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 17 Сіп Ні Азп Аго Си І еи Рго Айїа ТНг 1 5 «-2105 18 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 18 Сіп Ні Азп Ага Си Гей Рго Спу ТНг 1 5 «-2105 19 «-21159 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"
«4005» 19 Сіп Ні Азп Ага Си І еи Рго Тр Тйг 1 5 «-210» 20 -211510 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 20 Сіу Рпе Тиг Ріє Зег Зег Туг Аа Меї Зег 1 5 10 «-2105» 21 -211518 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 21 Тит Пе Зег СПм Ту СПіу Спу Зег Тут Тнг Туг Туг Аіа Сім 5ег Маї 1 5 10 15 Гуз Спу «-2105» 22 «-211512 «212» РВТ «213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005» 22 Рго Рго Туг Авр Азвр Туг Туг Сіу Спу РНе Аа Туг 1 5 10 «-2105» 23 «-211512 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид"
«400» 23 Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Су Спу Рне Аго Туг 1 5 10 «-210» 24 «-211512 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 24 Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу РНе Сп Туг 1 5 10 «-2105 25 «2115 25 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 25 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег
«-2105» 26 «-2115 14 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 26 Тр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Гуз Сіу Г еи Спи Тер Маї Аа 1 5 10 «-2105 27 «-2115 32 «212» РВТ «213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
«4005» 27 Агу Ре Ти Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНАг І єи Туг І еи Сп 1 5 10 15 Меї Авп 5ег" І єи Ага Аа Спи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа Агд
«-210» 28 «211511 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 28 Тр Стпу Сп Слу ТНг Гей Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 «-210» 29 «2115 23 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 29 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аго Маї Тиг Пе Тнг Сув
20 «210» 30 -211515 «212» РВТ -213» штучна послідовність «2020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 30 Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи І єи Пе Туг 1 5 10 15 «-2105 31 «-2115 32 «212» РВТ «213» штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 31 Сіу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спіу Зег Сіу Зег Сіу Тиг Авр Рпе ТНиг 1 5 10 15 Ї єи Тит Пе 5ег Зег Маї Сіп Рго Сіи Азр РНеє Аа Тнг Туг Туг Суб зо «2105 32 «211510 «2125» РАТ -213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «4005 32 Рпе Спу Сіп Спу ТНг Гуз Гей Сіи Пе Гув 1 5 10 «2105» 33 «2115 122 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 33 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу І уз Спу І ей Спи Тгр Ма!
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп Тпг Гей 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг
85 90 95
Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рпе Аа Тут Тр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! Зег 5ег 115 120 «2105» 34 «2115 122 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 34 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу СПу зег Туг ТАг Туг Туг АІа Спи Зег бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аа Спи Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Ре Аго Тут Ттр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 35 «2115 122 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
«400» 35 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу СПу Геи Маї Сіп Рго Спіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага СіІп Аа Рго СІу І уз Спу І ей Спи Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Спу Ага РНе Тнпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авзп ТНг Гей 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аг Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Су Ріє Сп Тут Ттр 100 105 110 Спу Сип Спу ТАг Гей Маї Тнг Ма! Зег 5ег 115 120 «210» 36 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 36 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тпиг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу 20 25 Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго 35 40 45 Гуз Ген І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І єи Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 50 55 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег
65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Сі Гей Рго Зег Тк Рпе Спу СПп Спу Тиг Гуз Гей Ст Пе Гув 100 105 110 -2105 37 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 37 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110 «210» 38 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 38 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа Зег Ма! СПу
1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр Ре ТНг І єи Тнг Пе 5ег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Спи Гей Рго Пе Тнг Рне Спіу Сіп Спу ТНАг Гуз І єи Спи Пе І уз 100 105 110 «210» 39 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 39 Азр ІПе Сіп Геи ТАиг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу 20 25 Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго 35 40 45 Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 50 55 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95
Сім Гей Рго Рго Тнг Рне Сіу Сп Спу Тнг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 110 «2105» 40 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 40 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго СіІи Авр Ре Аа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Ага 85 90 95 сій Гей Рго Тик ТНг Рпе Стпу Сіп Спту ТАг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 «2105 41 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 41 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Ага Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу 20 25 Зо
Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго 35 40 45 Гуз Гец І єи Пе Туг І еи Аіа бег Авп І ви Спи Бег СпПу Маї Рго Зег 50 55 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго СіІи Авр Ріє Аа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Спи Гей Рго Маї Тиг Рне Спу Сіп Спу ТАг Гуз І ви Сім Пе Гуз 100 105 110 «2105» 42 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 42 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Сіи Г еи Рго Аа ТНг Ре Стпу Сіп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гув 100 105 110 2105» 43
«2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 43 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сіп Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Ріє Тнг І еи ТАг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Сі Гей Рго Сіу ТНг Рпе Стпу Сіп Спіу ТАг Гуз І еи Сім Пе Гув 100 105 110 «210» 44 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 44 Азр ІПе Сип Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І єи Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу 20 25 Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго 35 40 45 Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег
50 55 бо Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 СіІш Г еи Рго Тгтр Тнг Рпе Стпу Сіп Спту ТАг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 2105» 45 «2115118 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 45 Сім Ре Сп Гей Сп Сіп Зег Спу Аа Си Гей Маї Гу Рго Спу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Пе Зег Суз Гуз Аа 5ег Сіу Туг ЗегІ еи Тиг Спіу Туг зо Авп Меї Азп Тгр Маї Гуз Сіп б5ег Агу Стпу Гуз Зег І ви Спи Тр Пе
Сіу Авп Іе Авп Рго Ні Туг Спу Зег Зег ТНг Туг Авп Сп Авп Ріе бо Гуз Авр Гуз Аа ТНг І єи ТНиг Маї Авр Гуз Зег Зег Зег Аа Аа Туг 65 70 75 80 Меї Сіп РнНе Авп 5ег І єи Тнг Зег Сім Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95 Аа Ага Сім Спу Туг Азр Стпу Ма! Рне Авр Туг Ттр Спу Сип Спу ТАг 100 105 110 ТигГеи Тнг Маї Бег Зег 115 «2105» 46 «2115106 «212» РВТ
«213» штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 46 Сп Пе Маї І єи бег Сп бег Рго Аїйа Іе І єи Зег Аа 5ег Рго Спу 1 5 10 15 Сім Гуз Ма! Тиг Меї Тиг Суз Аго Аа 5ег Зег 5ег Ма! 5ег Туг Меї зо Ні Тгтр Туг ап Сп Гуз Рго Спу бег Зег Рго Гуз Рго Тр Пе Туг маї Тнг Зег Авп І єи Аа Зег Сіу Маї Рго Тнг Ага Рне 5ег Сіу 5ег бо СПУ бБег Спу ТНг 5ег Туг Зег І єи ТНг Пе бег Агу Маї Сім Аа СПИ 65 70 75 80 Азр Аїа Аа Тиг Туг Туг Суз Сп Сп Тгр Зег 5ег Авп Рго Ага ТНг 85 90 95 Рпе Спу Спу Спу ТАг Гуз Г еи Спи Пе Гув 100 105 «2105 47 «2115 452 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 47 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг 20 25 зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї 35 40 45 Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 50 55 бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рне Сп Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіш І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аг9 Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Ммаї Ні Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Агу Си Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00
Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп
305 310 315 з20
Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бЗег Авп І уз Аа І єи Рго Аа Рго
325 330 335
Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Ага Ар Сім Геи ТНг Гуз Авп ап Маї
355 360 365 зЗег І еи Тиг Суз Геи Маї Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї 370 375 380
Сім Тр Сім Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго
385 390 395 400
Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг
405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430
Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи
435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450
«2105» 48
«2115 452
«2125» РВТ
«213» штучна послідовність
«220»
«221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
«400» 48
Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу
1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо
Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сп Айа Рго Сіу Гуз Спу І еи Спи Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп Тпг Гей 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Спу Спу Ре Сіп Туг Тр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї Рпе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег Спу СПУ ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Сіу Аа Гей Тиг Зег Стіу Маї Ні Тнг Ріє Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи
275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 310 315 з20 Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аїа І єм Рго Аа 5ег 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 410 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105» 49 «2115 452 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 49 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сім Зег Сіу Спу Спу Геи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рне Сп Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255
Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Ма! Маї Авр Маї Спи 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 з10 315 з20 Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа Ріє Рго Аа Рго 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг зе" І уз І єи ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз бег І єи 5ег І єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105» 50 «2115 218 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 50 Азр ІПе Сіп Геи ТАг Сп Зег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15 Азр Аг Маї Тнг Пе Тнг Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Спу зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Гуз Аа Рго
Гуз Гец І єи Пе Туг І єи Аа 5ег Авп І ви Спи Бег Спіу Ма! Рго 5ег 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сіп Рго Сіи Авр Ріє Аїа Тнг Туг Туг Суз Сп Ні Авп Агд 85 90 95 Спи Гей Рго Маї Тиг Рне Спу Сіп Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз Ага 100 105 110 ТНг Маї Ага Аа Рго 5ег Маї Рне Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Сім Сп 115 120 125 Ї еи Гуз Зег Спу Тнг Аа 5ег Маї Маї Суз ГІ еи І еи Авп Авп РПє Туг 130 135 140 Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї Сіп Ттр Гуз Маї Авр Авзп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160 Сіу Авзп 5ег Сп Спи Зег Ма! Тиг Спи Стпп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг 165 170 175 Туг Зег І єи бег Зег ТНгіІ єи Тнг І єи Зег І уз АІа Авр Туг Си ГГ ув 180 185 190 Ніз Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї Тиг Ні Сіп Спу Геи Зег 5ег Рго 195 200 205 маї Тиг Гуз Зег РНе Авп Агу Спіу Спи Суб 210 215 -2105 51
«2115 452 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 51 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу І уз Спу І еи Спи Тгр Ма!
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп Тпг Гей 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Спу Спу Ре Аго Туг Тр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї Ре Рго І єи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег Спу СПУ ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Спу Маї Ніз Тиг Ріє Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205
Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 310 315 з20 Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Рго Аа Рго 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 410 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз
«2105 52 «2115 452 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 52 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу СпПу Геи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго СІУу Гуз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Ре Аго Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг
180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Ма! Маї Авр Маї Спи 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр Геи Авп 305 310 315 з20 Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа Ріє Рго Аа Рго 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег Гуз І ви ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї
420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Нів Туг ТНг Сп Гуз бег І єи 5ег І єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105 53 «2115 452 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 53 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рне Сп Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Ма! бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І ви Ма! Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Маї ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз І уз Ма! Сім Рго І ув 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І єи 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Сіу Ма! Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї 5ег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сіп Авр Ттр І еи Авп 305 з10 315 з20 Спіу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег 5ег ГГ уз Аа РНе Рго Аа Рго 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400
Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 -2105» 54 «2115 452 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 54 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Сіу Рпе Тнг Ріє 5ег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу СПу зег Туг ТАг Туг Туг АІа Спи Зег бо маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аа Спи Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Рне Сп Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг
130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Ні Гуз Рго 5ег Авп ТАг Гуз Маї Ар Гуз Гуз Маї Спи Рго Гув Зег 210 215 220 Су Авр Гуз Тиг Ні ТАиг Суз Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Стіи Аа Аа 225 230 235 240 Стпу Су Рго 5ег Маї РНе І єи Рне Рго Рго ГІ уз Рго Гуз Авр ТНг І єи 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 оо Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 з10 315 з20 Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аїа І єм Рго Аа 5ег 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї
370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105 55 «2115 452 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005» 55 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Сіу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авзп ТНг І еи 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Ре Аго Тут Ттр 100 105 110
Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аг9 Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Ма! Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Ммаї Ні Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Бег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 з10 315 з20 Спіу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег 5ег І уз Аіа Рне Рго Аа Рго 325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Тут Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Си ГГ еи ТНг Гуз Авп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105 56 «2115 452 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 56 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Спу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп зе" Гуз Авп ТНг І ви 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг
85 90 95 Сув Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спіу Рне Ага Туг Тр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї Рпе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Ти Зег Сіу СПУ ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тег Ріє Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5егІ ви Спіу Тнг Сп Тнг Тук Пе Сув Азп Маї Авп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Су Авр Гуз Тиг Ні ТАг Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аіа 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00 Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп 305 з10 315 з20 Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аїа І єм Рго Аа 5ег
325 330 335 Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї 355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНне Туг Рго 5ег Азвр Іе Аа Маї 370 375 380 Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго 385 390 395 400 Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг 405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430 Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І ув 5ег І еи 5ег і єи 435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450 «2105 57 «2115 452 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «4005 57 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Счу Спу Геи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг Зо Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз СИУу І еи СИП Тер Маї
Аа Тиг Пе Зег Сім Туг Сіу Спу Зег Туг Тиг Туг Туг Аіа Си Зег 60 маї Гуз Спу Ага Рне Тнг Іе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авзп ТНг Гей 65 70 75 80 ТугГеи Сп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Сім Ар Тнг Аа Маї Туг Туг 85 90 95 Суз Аа Аго Рго Рго Туг Азр Авр Туг Туг Сіу Спу Ріє Аго Тут Ттр 100 105 110 Сіу Сп Сіу ТНг Геи Маї Тнг Маї бег Зег Аіа Зег ТНг Гуз Спу Рго 115 120 125 зЗег Маї РНе Рго І ви Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тиг Зег Сіу Спу ТНг 130 135 140 Аа Аїа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Ар Туг Ріє Рго Сіи Рго Маї ТНг 145 150 155 160 маї Зег Тр Авп 5ег Су Аа Геи Тиг Зег Сіу Маї Ніз Тиг Рне Рго 165 170 175 Аа Ма! І ви Сіп бег Зег Спу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег Маї Ма! ТНг 180 185 190 маї Рго 5ег Зег 5ег І ви Спу ТАг Сп Тне Тук Пе Сув Азп Маї Азп 195 200 205 Нів Гуз Рго 5ег Азп ТнНг Гуз Маї Авр Гуз ГІ уз Ма! Сім Рго Гуз 5ег 210 215 220 Суз Авр Гуз ТНг Ні Тиг Сув Ро Рго Суз Рго Аа Рго Сіи І єи І єи 225 230 235 240 Сіу Спу Рго Зег Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТА І ви 245 250 255 Ме! Пе Зег Аго Тиг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї Зег 260 265 270 Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНне Азп Тр Туг Маї Авр Сіу МаїЇ Спи 275 280 285 Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу СПм Спи Сп Туг Авп Зег ТНг 290 295 00
Туг Агу Маї Маї Зег Маї І еи Тнг Ма! І еи Ні Сп Ар Тр ГГ еи Авп
305 з10 315 з20
Сіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аїа І єм Рго Аа 5ег
325 330 335
Пе СПм Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сп 340 345 350 маї Туг Тиг Г ем Рго Рго 5ег Агу Авр Сім Геи ТНг Гуз Авзп ап Маї
355 360 365 зЗег І ей ТНг Суз І єи Маї Гуз Спіу РНе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї 370 375 380
Сім Тр Сім Зег Авп Спу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТНг Тнг Рго
385 390 395 400
Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Су 5ег РНе Рнеє І єи Туг Зег І уз І єи ТНг
405 до 415 маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тр Сп Сп Спіу Авп Маї Рне Зег Суз 5ег Маї 420 425 430
Меї Ніз Си Аа І єи Нів Авп Ні Туг ТНг Сіп І уз 5ег І єи 5егіІ єи
435 440 445 зЗег Рго Су Гуз 450
«2105» 58
«2115 110
«2125» РВТ
«213» штучна послідовність
«220»
«221» джерело
«223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид"
«400» 58
Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага
1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Азр Туг Зо
Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег Спу Аа Геи ТНг Зег
35 40 45 Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 50 55 60 Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Азп Рпе Сту Тиг Сп ТНг 65 70 75 80 Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95 Тниг Маї си Ага Гуз Суз Суз Маї Спи Сув Рго Рго Сув Ріо 100 105 110 «2105» 59 «2115 343 «2125» РВТ «213» Ното зарієп5 «400» 59 сі іш си Гей Сп Маї Пе Сп Рго Авр Гуз 5ег Маї! І єи Маї Аа 1 5 10 15 Аа Сіу Сім ТАг Ада Тнг Гей Агу Суз ТАг Аа Тнг 5ег І еи Пе Рго Зо маї ау Рго Пе Сіп Тер Рне Аго Сіу Аа Сіу Рго Сіу Аг Сі І еи
Пе Туг Авп Сп Гуз Спи С1у Нів Рпе Рго Аго Маї Тниг Тниг Маї Зег 60 Азр Геи Тит Гуз Агу Авп Авп Меї Авр Рне з5ег Пе Аго Пе Сіу Авп 65 70 75 80 Пе Тниг Рго Аа Авр Аїа Стпу ТНиг Туг Туг Суз Ма! Гуз РНе Аго Гуз 85 90 95 Сіу Зег Рго Азр Авр Маї Спи Ре Гуз 5ег СПу Аіа Сіу ТНнг Сім Гей 100 105 110 зЗег Маї Аг Ага Гуз Рго 5ег Аа Рго Маї Маї Зег Спу Рго АЇа Аа 115 120 125 Ага Аа Тнг Рго Сіп Ні Тнг Ма! Зег Рне Тнг Суз Сім 5ег Нівз СПУ 130 135 140
Рпеє 5ег Рго Агу Азр Іе ТНг Геи Гуз Тгр РНе Гуз Авп Спу Авзп Спи 145 150 155 160 Ї еи Зег Азр Ріє Сп Тнг Авп Маї Авр Рго Маї Спу Сім 5ег Ма! Зег 165 170 175 Туг Зег Пе Ні Зег ТНг Аа Гуз Маї Ма! І еи Тиг Агу Спи Авр Маї 180 185 190 Нів бЗег Сіп Ма! Ме Суз Спи Маї Аїа Ні Ма! ТНиг І ви Сіп Спіу А5р 195 200 205 Рго І єи Ага Стпу ТАг Аа Авп Гей Зег Сіи ТНг Пе Аг Маї Рго Рго 210 215 220 Тиг Геи Сім Маї Тнг Сип Сп Рго Маї Ага Аа Спи Авп Сіп Маї Авп 225 230 235 240 маї Тиг Суз СіІп Маї Агу Гуз Ріє Туг Рго Сіп Ага Гей Сп Гей ТНг 245 250 255 Тр Геи Сі Авп Сіпу Авп Маї 5ег Ага Тиг Сім ТНг Авіа Зег Тнг Маї 260 265 270 Тиг ам Авп Гуз Авр Су Тиг Туг Авп Тр Меї зЗег Тгр І єи І еи Маї 275 280 285 Азп Маї 5ег Аа Ні Ага Ар Азр Маї Гуз І єи Тиг Сув Сип Маї Спи 290 295 00 Ні Авр Сіу Сп Рго Аа Маї 5ег І ув 5ег Ніз Азр І єи Гуз Ма! Зег 305 з10 315 320 Аа Ні Рго Гуз Спи Сп Сіу Зег Авп ТАг Аа Аа Спи Авп Тит Спу 325 330 335 зег Авп Си Агу Авп Пе Туг 340 «210» 60 «2115 342 «2125» РВТ «213» Масаса їазсісціагів «400» 60 Сі сі си Гей Сп Маї Пе Сіп Рго Спи Гу Зег Ма! Зег Ма! Аа
1 5 10 15 Аа Сіу Ар 5ег Аа Тпиг Геи Авп Суз Тнг Ма! Зег 5ег І еи Пе Рго зо маї ау Рго Пе Сіп Тер Рне Аго Сіу Аїа Стпу Рго Сіу Агу Сім Гей
Пе Туг Авп І єи Гуз СПм Спу Ні Рне Рго Аг Маї Тнг Рго Ма! 5ег бо Ар Рго ТНг Гуз Агу Азп Азп Меї Авр РНе 5ег Пе Аг Пе бег Авп 65 70 75 80 Пе Тниг Рго Аа Авр Аїа Стпу ТНиг Туг Туг Суз Ма! Гуз РНе Аго Гуз 85 90 95 Сіу Зег Рго Авр Маї Сім ГГ еи Гуз Зег Спу Аіа Спу Тиг Спи Гей Зег 100 105 110 маї Ага Аїа Гуз Рго 5ег Аа Рго Маї Ма! Зег Спіу Рго Ага Маї Агд 115 120 125 Аа Тниг Авіа Си Ні Тнг Маї бег Рне Тниг Суз Сім 5ег Ніз Спу Рпе 130 135 140 зЗег Рго Агу Авр Іе ТНг І еи Гуз Тр Рпе Гуз Авп Сіу Авп Сім Гей 145 150 155 160 зЗег Авр РНе СіІп ТНг Азп Маї Авр Рго Аїйа Сту Гуз Бег Маї 5ег Туг 165 170 175 зЗег Пе Агу 5ег ТАг Аїа Аг Маї Ма! І еи ТАг Агу Агу Азр Маї Ніб 180 185 190 зег СіІп Ма! Пе Суз Спи Маї Аїа Ніз Ма! Тиг ГГ еи Сп СіТу Авр Рго 195 200 205 Ї еи Аг Су ТНг Аа Авп І єи Зег Сім Аа Іе Агу Маї Рго Рго Ріе 210 215 220 Ї ви Спи Маї Тиг Сп Стп бег Меї Ага Аа Авр Авп ап Маї Авп Маї 225 230 235 240 Тпиг Суз Сіп Маї Тиг Гуз РНе Туг Рго Сп Ага ГІ еи Сп І еи ТНг Тер
245 250 255 Ї ви Спи Авп Сіу Авп Маї Зег Агу Тиг Сім Меї Аа 5ег Аїа І еи Рго 260 265 270 Сім Авп Гуз Авр Спу Тпг Туг Авп Тгтр ТНг Зег Тр ГГ еи І єи Маї Авп 275 280 285 Маї Зег Аа Ніз Агу Авр Авр Маї Гуз І єи Тиг Суз Сп Маї Сім Нів 290 295 00 Азр Стпу Сп Рго Аа Маї Авп Гуз Зег РНе Зег Маї Гуз Маї Зег Аіа 305 з10 315 з20 Ні Рго Гуз Спи Сп Спу Зег Азп ТНг Аїа Аа Спи Авп ТНг Спу ТНг 325 330 335 Азп Спи Агу Авп Пе Туг 340 -2105 61 «2115 343 «2125» РВТ «213» СайПйнтіх їЇасспив «400» 61 Сі Сі си Гей Сп Маї Ма! Сип Рго Спи Гуз Зег Ма! Зег Маї Аа 1 5 10 15 Аа Спіу Спи ТАг Авіа Тнг Гей Ні Суз Тниг Ма! Тнг Зег ГГ еи Маї Рго Зо маї ау Рго Пе Сіп Тер Рне Аго Сіу Аїа Стпу Рго Сіу Агу Сім Гей
Пе Туг Авп Сп Гуз Спи пу Сіп Ре Рго Агу Маї Тнг Аа Маї Аа 60 Ар Сп ТАг Гуз Агу Азп Азп Меї Авр Ні 5ег Іе Ага Пе бег Авп 65 70 75 80 Пе Тниг Рго Аа Авр Аїа Стпу ТНиг Туг Туг Суз Ма! Гуз РНе Аго Гуз 85 90 95 Аа 5ег Рго Пе Азвр Маї Сім І єи Гуз Зег Сіу Рго Спіу ТАиг Сім Ї єи 100 105 110 зЗег Маї Аг Ага Гуз Рго 5ег Аа Рго Маї Маї 5ег Спу Рго Аа Тиг 115 120 125 Аг Маї Тниг Рго Сім Авр ТНг Маї Зег Рпе Тниг Суз Сім Зег Нів СпПу 130 135 140 Рпе Зег Рго Агу Азр Іе ТНг Геи Гуз Тгр РНе Гуз Авп Аа Авп Си 145 150 155 160 Ї еи Зег Аіа І еи Сп ТАг Тнг Маї Ар Рго Аїа Сіу Сім Зег Маї Зег 165 170 175 Туг Зег Пе Аго 5ег ТНг Аа Аго Маї Спу Гей ТНг Агу Спу Авр Маї 180 185 190 Агу Зег СіІп Ма! Пе Суз Сім Маї Аїа Ні Ма! Тнг Гей Сіп Сіу Авр 195 200 205 Рго І єи Ага Стпу ТАг Айа Авп Гей Зег Си Аа Пе Ага Маї Рго Рго 210 215 220 Тиг Ге Сім Маї Тнг Ніз Сп Рго Меї Агу Аїа Сім Авп Сп Маї Авп 225 230 235 240 маї Тиг Суз Сп Ма! Гуз Гуз Ріє Туг Рго Сип 5ег Гей Сп Гей ТНг 245 250 255 Тр Геи Сі Авп Сіу Авп Маї 5ег Ага ТНиг Сім ТАг Ага 5ег ТНг І єи 260 265 270 Пе См Авп Гуз Авр Стпу ТАг Туг Авп Тр Аа 5ег Тгр Гени І єи Маї 275 280 285 Авп Зег 5ег Аа Ні Агу Азр Су Маї Ма! І єи Тиг Сув Сіп Маї Спи 290 295 00 Ні Авр Су Сп Рго Аа Маї Зег Гуз 5ег І ви Аго І єи Спи Маї 5ег 305 з10 315 320 Аа Ні Агу Гуз Спи Сп Спу Зег Азр ТНиг Аа Аа Си Гуз Тиг Спу 325 330 335 Тиг Авп Сі Агу Авп Пе Туг 340
-2105 62 «2115 342 «212» РВТ «213» Огусіоїадив сипісшив5 «4005» 62 Сіп Сім Гув Гей Сіп Маї Тнг Сп Рго Ар Ага Тр Маї Зег Ма! Аіа 1 5 10 15 Сім Спу Сім Аа Аа Тнг І єи Агу Суз ТНг Пе Авп ТНг І єи Гей Рго Зо маї Сіу Рго Меї Гуз Тгр РНе Аго Сту Аа Сіпу Рго Авр Ага Гуз Меї
Пе Туг Авп РНе Гуз Сіу Авр Сп Авр Рго Агу Маї Тиг Авп Маї Зег бо Азр Тпиг ТАг Гуз Агу Авп Авзп Меї Авр Ре 5ег Пе Аго Пе Агу Авр 65 70 75 80 Пе Тниг Рго Аа Авр Аїа Стпу ТНиг Туг Туг Суз Ма! Гу РНе Сіп Гуз 85 90 95 Гуз Спу Аа Авр Ар Сім Спи РНе Гуз Зег Сіу Спу СПу ТНг Сп Маї 100 105 110 зЗег Маї Зег Аа Гуз Рго 5ег ТНг Рго Гуз Маї Зег Спу Рго Спу Аа 115 120 125 Агу Зег Тит Рго Сім Сп ТНг Ма! Авр Рпе Тиг Суз Спи Зег Нів Спу 130 135 140 РНе 5ег Рго Агу Авп Іе 5ег І єи Гуз Тр РНе Гуз Азп Сіу Авп Сім 145 150 155 160 Ї еи Рго Аа Ріє ап Тнг 5ег Маї Туг Рго Аа Сіу Сіи Зег Ма! Зег 165 170 175 Туг Авп Маї Тнг 5ег Тнг Маї Гуз Маї Аа ГІ еи Аа 5ег Зег А5р Маї 180 185 190 Нів бЗег Сіп Ма! Ме Суз Спи Маї Аа Ні Пе ТНг І ви Сп СЧу Спу 195 200 205 зЗег Рго І еи Агу Спу ТНг Айва Авп І еи 5ег Спи ТНг Пе Агу Маї Рго
210 215 220 Рго Тнг Маї Си Ма! Тнг Спп Сп Рго Меї СПУ Аа Спу Тнг Сп Маї 225 230 235 240 Азп Маї ТАиг Суз Ні Маї Азр Гуз РНе Туг Рго Аг Авр Меї сіп І єи 245 250 255 зег Пр І ви Спи Авп ау Авзп Маї Зег Агу Тиг Спи Тнг Аа Тгр ТНг 260 265 270 Ї еи Ма! Спи Авп Гуз Авр Сіу ТАг Туг Авп Ага Тиг з5ег Тр І єи І еи 275 280 285 маї Авп 5ег 5ег Аа Ні Агу Сім Авр Маї Ма! І еи Зег Суз СіІп Маї 290 295 00 Сім Ні Авр Сіу Сп Рго Айа Маї Тнг Агу 5ег Нів ТНг І єи Сіп Маї 305 з10 315 з20 зЗег Аа Рго Рго Гуз Спи Сп Спу ТНг Авр Тнг 5ег Гей Авр Сп Аа 325 330 335 Ар Азп Тр Азп Маї Рпе 340 «2105» 63 «2115 343 «2125» РВТ «213» Сапів Татіїагів «400» 63 Сім Аа Си І и Слп Маї Пе Сп Рго Спи Гуз Зег Ма! Зег Маї Аа 1 5 10 15 Аа Сіу Сім ТАг Ада Тнг Гей Агу Су Тпг ГГ єеи Тйг Зег І еи Пе Рго Зо маї Сіу Гуз Маї Сіи Тгтр Рне Аго Спу Тнг Спу Рго Стпу Агу Сім Гей
Пе РНе Нів РНе Гуз Спу Спу Ні Ре Рго Аг Маї ТАг Азп Маї Зег 60 Авр бег Ти уз Агу Азп Азп ТНг Авр РНе 5ег Іе Агу Пе 5ег Авп 65 70 75 80
Пе Тниг Рго Аа Авр Тиг Стпу ТАг Туг Туг Суз Ма! Гуз РНе Сіп Гуз 85 90 95 Спу Авп Рго Авр Маї Сі І єи Гуз Зег Спіу Рго Спу ТНг І еи Маї ТНг 100 105 110 маї Зег Аа Гуз Рго 5ег Рго Рго Маї Маї 5ег Спу Рго Тниг Аа Аг9 115 120 125 Аа Тниг Рго Сіп Сп Тнг Маї Азп Рне Тнг Суз Гуз Зег Ніз Спу Рпе 130 135 140 зЗег Рго Агу Авп ЇІе ТНг І еи Ага Тр Ріє Гуз Авп Сіу Авп Си І єи 145 150 155 160 Тиг Авіа 5ег Сп Тиг Тнг Маї Туг Рго Спи С1іи Авр Авп Аїа 5ег Туг 165 170 175 зЗег Пе Зег Зег Тпг ТНг Гуз ГГ еи Ма! І єи Аа Рго Сіу Авр Маї Ага 180 185 190 зег Сп Ма! Пе Суз Спи Маї Айїа Ні Ма! ТАг ГГ еи Сп Сту Спу Рго 195 200 205 Рго І еи Аго Стпу ТАг Аа Авп Гей Зег Сіи ТАг І еи Агу Маї Рго Рго 210 215 220 Тип єи Спи Маї Зег Сіп Ні Рго Меї Аа Сіу Авзр СіІп Ма! Азп Маї 225 230 235 240 Тпиг Суз Сіп Маї Гуз Гуз РНе Туг Рго Сп Аг І єи Сип Гей ТНг Тер 245 250 255 Ї ви Спи Авп Сіу Авп Маї Зег Агу ТАиг Спи ТАг Рго 5ег Маї Аа 5ег 260 265 270 Авп Геиц І ви Сім Авп Гуз Авр Су ТАг Ре Авп Тгр Тиг 5ег Тр І єи 275 280 285 Ї еи Ма! Азп 5ег 5ег ТНиг Ніз Агу Спи Авр Маї Ма! Рне Тнг Суз Сп 290 295 00 маї іп Ні Авр Сіу Сп Рго Аа Маї ТНг Гуз Авп Ні ТНг І еи Маї 305 з10 315 з20
Аа 5ег Аа Ага Сп Гуз Авр Сп Спи ТАг ГГ єи Гув Рго См Авр Авп 325 330 335
Азп Ар 5ег Ага зег Пе Рпе
340 «2105» 64 «2115 98 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 64 Сім Ма! Сіп Геи Геи Сі Зег Сіу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег І ви Аго І єи 5ег Суз Аїа Аа 5ег Спіу Рпе ТНг Рне Зег Зег Туг зо Аа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Су І уз С1пу І єи СП Тер Маї зЗег Аа Пе б5ег Спу 5Бег Спу Спу зег ТНг Туг Туг Аіа Азр 5ег Маї бо Гуз Спіу Ага Ре Тнг Пе 5ег Ага Авр Авп з5ег І уз Азп ТНг Гей Туг 65 70 75 80 Ї еи Сп Меї Авп 5ег І ви Агу Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 Ада ГГ ув «2105» 65 «211515 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 65 Туг Ре Авр Туг Ттр Спу Сп Спу ТАг Гей Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 15
«210» 66 «2115 96 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 66 Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15 Сім Ага Аа Тиг ГГ еи 5ег Суз Агу Аїа 5ег Сп Зег Ма! Зег Зег Туг зо Ї еи Ага Тр Туг СіІп Сп Гув Рго Стпу Сп Айа Рго Аго І єи Геи Пе
Туг Авр Аа 5ег Азп Аго Аа Тпг С1у Пе Рго Аїа Ага РНе 5ег Спу бо зЗег Сіу Зег Сіу ТНиг Азр Ре Тнг І єи Тнг Пе Зег 5ег І еи Спи Рго 65 70 75 80 Сім Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Суп Сп Ага 5ег Авп Тр Ріо Рго 85 90 95 «2105» 67 «211512 «2125» РАТ -213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний пептид" «400» 67 Туг Тиг Рпе Сіу Сіп Спу Тк Гуз Геи Сім Пе Гув 1 5 10 «210» 68 «2115111 «2125» РАТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 68 Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу
1 5 10 15 Сім Ага Аа Тиг ГГ еи Зег Суз Агу Аа 5ег Гуз Зег Ма! Зег Зег Зег Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Сп Аа Рго
Аго Г еи Геи Пе Туг Геи Аа 5ег Авп Гей Спи Зег Спу Пе Рго Аа 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зег І ви Сім Рго Сім Авр Ріє Аа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Авп Аг9 85 90 95 Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110 «210» 69 «2115111 «2125» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 69 Ст Пе Маї І єи Тнг Сп бег Рго Аа ТНг І єи 5ег І єи Зег Рго Спу 1 5 10 15 Сім Ага Аа Тнг Пе 5ег Суз Агу Аа 5ег І уз Зег Ма! Зег Зег Зег 20 25 Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Сп Аа Рго 35 40 45 Ага Г еи Геи Пе Туг Геи Аа 5ег Авп І ви Спи Зег Спіу Маї Рго Аа 50 55 60 Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сім Рго Сіи Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Азп Ага 85 90 95
Сім Гей Рго Суз Тиг Рпе Спу Сип Спу ТАг Гуз І ви Спи Пе Гуз 100 105 110 -2105» 70 «2115111 «212» РВТ «213» штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: Синтетичний поліпептид" «400» 70 Сі Пе Маї Геи Тит Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15 Сім Ага Аа Тниг Пе 5ег Суз Агу Аа 5ег Гуз 5ег Ма! Зег Зег Зег Зо Сіу Туг Зег Туг Меї Ніз Ттр Туг Сип Сп Г ув Рго Сіу Сп Аа Рго
Ага Г еи Геи Пе Туг Геи Аа 5ег Авп ГІ еи Спи Зег Спіу Маї Рго Аа бо Агу Рпе 5ег Спу Зег Сіу Зег Спу Тиг А5р Рне Тнг І єи Тпг Пе Зег 65 70 75 80 зЗег Ма! Сім Рго Сіи Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Азп Ага 85 90 95 Сі Гей Рго Зег Тк Рпе Спу СПп Спу Тиг Гуз Гей Ст Пе Гув 100 105 110
Ле зви на х ; нап, Мих Ява макаки ПО АК М У КУ, Я КИ дае БЕЖ СИ ЛКК ТИХ МАЕ АК ке зх ї- ТЕМИ КИ ИВИХ ЛВ и і: ха зви ЕВ МОЛ ЕИд ная ДИТ ЕЕ ект вва ВЕБ ЦЕВ ТД я ШИК ЕК КОНАЕТУВ Каспик ши ІН КК ЯМА поту ле ПИШИ КМВМ Е ЕН Ге Тк дош Ф ки ВЕУ ЕІ М МИТИ Кт, ЕМВ ДЕ МСА Кі ЕКО НЕ ВУ еЕ В ВЕДЕ шшн Ба па сою хм ХА дв рен КМ ВЕ ка ху КД КН В и КМ УВ ВЕЛИ М Тк БетумтТ и КУ ПК КІ КН ен ї БЕЕТКИКУ з а шими ших МІУ ЕК ее ТУ КЕМ ме з корж худ ан ДЕ я шЕКККИ КИ пеня Й Тео а ек ВЕК Ея ІІ КК івадика чай ВЕЖ ж ша ММ у поч . пк ее КК ВЕ УК «Ва аа я Є Ж паж ОМ ІЕНЕ Ви Кк т 4 и дл долу Мік «КОЖ : ЕДЕЖАКЕНЕ МАХ івасюве макана Ще ву В ЗУ їдо МЕЖ х вка КОСІВ МЕ дай МК За КУБ ми ВКА І ИМЕ ТЕКА дитин ння ща А ЛЕК ЕМ ЖИ хх щ- віко о в я ПЕ КЕКВ кроанак іусжвіае УДЕНОКККМ ХУ па ЕК АКА, дод пох їх моз тебе т кн как с ОК К КиМУ ТЕКУ жНЕ і-х не а й вУБУе (ЕВ шлами етюх ніс КЛ БТ хух жу Ме ІЗКУХ ТЕХ Ж Трах приро КК Ока ПАНИ Ко ЛЖВ ВК Ах КУЄ ДИТ сиділи Оля ЗМК КЕТІ песвантех Али ЗБ ИХ ТЕШЛЛЕ КУ ММ ТЕКИ с яке носки Кт пу : УК ІЕЕ МВ с дж фонд ЕХ Мол У Кутики КИМ КИ ки тва БК шию БОТИ тЕ УВА ЕН Е глкі ку У ТУЮ є юна зе - ше жки ую УНН УВІ нен МЕ МеВнивек и че ее : дрраоктю пкт лань 5 ІБН ВЕК а ТОБОраАНИо бог кушкк я Я Б ан БЕ - ПОМЕТУН с о Кг А У УТА ІП МЕТИ З шк 3 й ТВ од т шоку ках ах зх я, ПДК, ММИ ВУ . ек КЕ мли ВАК К ТИМ ВКМ ЛКТ ВИКО краннх КЕ МЕМ ЕХ тий Мом ПЕК ух - ОККО МА МИ КМЖК КИТ ХЛ ВВ ДЕ Ми е в УВК СЕ ше та ходлвом ТВО МЕ МУКИ КІЖ ХИЖАК ПІДОШВІ ша она пи МЕМ ТОМИ МИТ МДЕ УТ ви п : сок ня : сиди пл му их ЗТ мех ХМК тер Ко ІЕЕ НТ Х : нн тет ГОМ АЮ Ой Вже В КЕ п ЕД есе - МКМ Є КАЗКИ. ТК Е Лю се ще ПОКаЕ пк обох я ЖЖ МЕНІ РИН А ДИНЮ ВЕНУ - ПО тевих її ж жа : ТКУ ПОМ СУХУ Х я ху Ой сс є вух ЖЕ 7 ЕЕ ВКМ ПЕ МКК : ЗЕВДНКХІ г ШТ я Ж дж ша кКиЖХ Не ня дення МеВ ця жиа яка ж фИККОМЕВЕ халат ях УЕЕЕИМаНУу х А ; ал ПОКИ ЛЕКВЕЖНУНлуМА их ше п гіввита завше; ше АЯКВ ПУКуУХ НК ем М З с КК, ХК Ат ІНК й ч Я пекежх ПЕКИ МЕ : кам КВ ЗЕ МК ВИК В Еш МН ОМЖІКМІ КУКИ нен зо ВУ ККУ ММК ол и ПЕВНОЮ Ти го ТЕЖ, пли МП ММ ТМ Х мч х КЕ ду кашку Тимка рве Бе ШУБИ ТАЛИМ НН ко ПЕЧЕ и ее МСМшЕ ДІ ККХ пИКЖ УВІ Я салвуі ВИ ХОТІВ дея при ВЕ ТАИя ЖАХ яетих ства п ке КУ ІКОН ПЕН Ве АЛ ВЕХ МЕТ вахнуу жх ДУ ЕК во ке зу ХА МЖК доти ПЕД Е ВЕ ВОК УХ ї Деу ву жо Ек юююх ЕЕ а УК СпТШ ПІВ Ех пом ПДК ТКУ ужюх БОЖЕ КК КЕ ВОВНИ Я т ї ж ох ї - аж ох п ККМ МЕТИ дах Здесь сх БО МУКИ СКК ик ях З УВК щх МК МЕ Зв При М не й вада ана вики, пудут УПЮ ТУТ І шк й 4 ФЕЛИОВи и гуму, о ПЕК х и: З пи я дека МК Вк ТАКТ їх Мини тя ММ Уже НН Кп Пи КМ МХ мот . - т пежеуй 5 ЗК А Ми їх шМІКХТ УМА
УКЛ. ТЕЖ зах окис ЕЕ у МКМ пд ТтУМиЕВеМИОНИК В КОНІ: Кок й я ОПЕК Касети ИМЕНИ пекнчАнНЯ СНІ -Е їй ПЕ литкме МОМОТ ВЯБОА ТВ ТОоюУю зе КЕ МИ іехи її ДІ КІВ ИВ ти ДК и КМИН дипеун МАЕ НН ВИНА Ка ММ ше ОНИ шину УМ НІ и ве, кетонек кв я ; ПВА Т ТИН Дяків кових У МУНАУАНК вам їх Ж ск хх х ПЕВНА теж ваг сен мкУухНея ч сок жхІ хх кеюи я ХАКІ МАКІВ пон ЛВ» шк пут вок МАСІ КИ пев Безиська ме нап сени «ох ший ХЕБМКСУМИВНЕ Б ка маквха вка Кк НИ Щ зн: ї ва вок ХИм Ук А вк В ШИ ВА па я е ОТУТ ХК КВ уЮ що Крапик реж соте ТНЕУЕ ИН М КИТ Е пеня Ото з но Пн ик ША ви ПпРБАЖМИПИМИАМИХ нев ких. ЕВ ОЦЕ МИЧВи КДКА, пи ЛКК ВК я кимух СоБКА моя СТВ ЖК дж ПОВИННО м пхвню ститнох Те ер Ж УМ ЕК мно ВИВИХ сект Ве плив ШЕ ВЕК, ПАЯНх ПЕМИЕКИХ : тоні поки я ШУМИ. Ки уіжкшки п таж шж я пики пд тн, ПІКОВИХ я : шві яд Є ПЕК ВК ЖЕНЕ пе ПюІОа кожух КУБИКИ
Потенційна гуманізована поспідовність на основ З НУЗЛ РЕ акцепторній каркасній ділянці АВМ ОКО визначення) КУЛІ ЕОМ КВТ ВСАА УНиКІ КЕКВ ТИВ ПІКАНЕ ВИНУ УПЕ КІ ВИН КО КАХ КОТОМ Сіуєднуватьня діненеа см Фокін УЖЕ веж Ж ах 5 ща ща В ви Кк а шоавей ЩО 0 в» впав »Бри к ві БІ Є їз ще ї АД пуста ААУ МирІнс ВасквУвсВотТвІМи МУрОжрРОСКриєтІх МмАаВшВ п й жйх ох Я » х з-1жах вІСТОВВаТІБорсВВиЬе ВаАвоеУе----аЖОА УТОКВООВиВОІХ ПАЯБВЖЕ Вщв-зра-і Міста виде свикРівс БАЯВБУВИЗОТВУМИ юУСОКИОСВРНЬЬІХ ЗАШИЬКЕ ваа-аиа- у ВІ лОлОКР Олю ВАТІВ важки анетиУМи КУООХУОВеВьІХ заввшия нЕш-ле-З ВІТИ гА конусних вавкаУнновКаУни ЗООКЕюАввиІя ввЯМеЕа ще та да за хав зів В вве і: вів жі зав ве Ев-ЗКУ УВА МІНСВКВВАТУС ОНКО БОЗСТКВТХ Б хх жи ж Ж ж Зез ре сира нпуУтоитК ев КнКеВах смена ее Микедкв-:ї ЗІКАНКВОМ НУК Кк ВНКенИКатХУ оННЕЖеЕЕ КТК Х вшн-зка-т СеТРАКНОВОМОО ЕІ Укр Ужнс ВИМЕЖВЕОВ РОООТКЬКІХ ВинеЗишеї і МКаДЕННиНР Нет КВУтС СНМНЕСЕЕЄ КБОЕВІЖЕК х й ж
Фіг. 285 г МАС донор ЩО 2 МАС донор.410 т Ге Ех В ; її зва В ік. В нн ев БА тод, ; . ЩА жін ее во Ке ення ке МК ОБОВ фея " Пеня ок В аю жо ри ода о ато ж -оюа Ба БЖ, - ся Е і ж же а г ся з ТО 00000, зго хоч Кв. їв Зк | кі, жо ВЕ п б За Ов пе ж Зк вд ато 7 а ада Кк кв Коса я ЗО кЯцх в | ще тає від Ф в. 7 кни я КК ря В вин нт З оз уся В во ; 3 Дод сф дл, іч с теж т Я вл ї Бе ва В.В кі ї а 46 Вазчунне дв Резчинне ДОМ
Фіг. З МАЄ довор 43 МАС донор Я я -к зе МО НВ КВ ВВ свині і дк ЗЕ пд бен Ей шо ія сбедясяк ВРУ ав ї як депчк ЗО юна мі Ж Ж У БА ек де 1: В Є і х х. е Є Б ак шо М шк 5 Що У ЖЖ к в. з е і ту ща -ї те Зкху де ай - Ї Я бод ск . т ж ка ши т во ді Ж : боже -Е і оф фев ФВ сенсорну тв треться ВДВ лоно екюеннв ську тре кюрнсачюсм БМ Я Віт яочаж За ак тео же мій на
Чиг. Яд
Ж зе Ба Бон я - ОН ка ЩО чо. і еВ 7 ЗМ Її Що д ще З КЕ ї ешжа ван ж 4 | ; ; БЖ дя» ї В Од Я. ж 2 - Яд За 11 ту ооо док ко ак » є
Фіг. 48 Аналіз фагоцитозу МайКей Анапіх фагоцитозу КвінКей Що їдонор 413) Що іїдонов Я пе ЗВ те Я ще Е ну ее КЕ 4 її - ї ї КЗ ОДЕСИ 1 ве В яю; В її ож рі ХЕ що я Й Бе ; Ше Шк ся і ше 5 ш Б ож во І ще т ев Еш ща шо ОО ншеки доб» шк ЩЕ Ї Ж екон Вк хе зді: г НЕ Я та я | г жа ше щи жеЕищ: Б БО З кінні нн сні онко шйнк З ям ! урн ле нар оо водна сей порно от Б ож Ка
Фіг. ЗА МАС донор Я МАС дово А З і сли. що ї сТЖу прюу Ж г : ' ще ро Є а : Ш ж зе ОО Й ї г ї
Ех. шани в В ще шик ще г їі с В: ві їі їі Я в ОР нщ 5 я їі ЕЕ ї 3 ши шешішн иишш ши и Кі її я і о В ви що | пиши НЕ в ї г ВДЕ ор слйяяя пефнйснвннція о днвнях ДНК ой фно кн кий рем рн а Є а и КЗ ооо А
Фіг. 5 не) | яке дор ІВ - ! щ- донов Я зе ДК ВВ І б В ож п на с ее аю в м а че Розчинне АБУ метялі
Фіг. вА
Нагатиана регуляція ГОУНеА Негативна вегулеція ГСуУМеВ що її З їі 1: ві донор ям зшАОМЕ МТМО, ШЕ х Я Б по ! ші ев . КК г МУ Ко ЖЕ У Рез ж ях. У С її ХУ з ЩО де вові ВЕ і в хв НК З ЕК І. І о, | . т у І ЕЕ ще БЕ З ж й Б. БВ Я --ни Я К --В..
з А. 5. Е і я « ооооах в де ой Я я рожчнчно А? ватману Речинне рі? мкм фіг. 66 МАС донор-Я18 МАС донор Її ж ще та де ві ж е шк 2 г і Еш БО з ши «ж Мед тв З хе сві З 11 Вр г. Б ши ко З КО В З їі
: . 3 БО: 13 шк п М зва ки ОСА СЯ я вв Я Кох емо? 00 У ЕМО В во щу С ОА Я а а ОК Фо У З в ще я ще ки й й як Ж ще І Ех я що Я Фіг ТА Ж жо Ж ха - - Б 184 зр Ж цк З Б 48 Е в тя В ще щі : З Ба ; в 5 151 ії Ко ія ; | шк ї5 КО 1 БАНК і ' с 155 г о. х. ї
- В. 34 : Я ва В КЕ пох ; я Ї ОД З ех їк ср ї м Й ж ЗА оо 00 шк ско дея Є т Ж З Е ! вил БЕ я жк у Ру -ооо ух жо ох В
Кк. я дя я Ко с а Яд е а я е 5 й х Ж ШЕ З Кз К-я ге Е Ж «Донор людських (Донор людських макрофагів 4421 макрефанв 435 сріг. 786
Людське макрофаги Людське макрофаги ідонор ЗО їдовор 508) Е же ЗЕ і ср туз вк т яко фей я як а. | ШИ о КИ В ет й «ке НОВ щ- Е «во ем -- НІДЕ Ж мок х ! оц ї в ам ше сів. З жа що ою шк о жена З : Пор ка воеая звесев ї в зі ї і з ПО нн сонне нн зни ї Й Ві З пееоненнокнецннноекніннен ренні ккт фен некннкрючннх - окгоккеккон ото переносне, й А й «М ж а - Ж -я-В ож Зк НА НВ
Фіг. ЗА Пюдськ макрофаги Вюлеьні маковеаги тпевевкО ке пюдевк макроюети (донор о) донор 517) : яке ЗО ї зак зво що оггкбрккляниВ ххнкв, . Зоо хх ач її . . Кі КИ Б'є бен Ж ЖЕК Ов яр я 0 ЖОВ
Ь . ре ве Ж я ї З тд - Є шко й -к НК гі Е як їх З «а НО З я : З Б в а ЩЕ в ! ЗЕ ї | | з жо Ж о Ж ЩІ | Беж в ває ПЕ РА ва яке в я за св асагос усю юн уросо косою гі З ДЕ лляну я Кран АКАД Алля аа яка ву МЕ а ВО ве М з
Фіг. аб
ЗЕ. сек ПО сш: ву ДИКА В я : Кік сенненде пеннн МС ДіЗат, ХОМ ВО М ВИ Р сукіонух ШДКщЯ о Я ( Д : я І -ЧЕРАСЇ 00 і Донор 561 кА щ-актин чено бю
Фіг. ЗА
Ме ме (Донор 564 Донор 565) осеррдн що МЕРА мушО ож я Зоо АР - в. - як
Фіг. ЗБ Людські макрофаги Людські макрофаги леєку 7 чо 3. зу МКК б акодло ст Кепь : ДОН ВБ' і їі Донор Ро) чвнх. ідонов 19 з ав г ТНК ! Ве ке : в. г 2 Е пе ет с ше В шн як звроо: | | ятре і ї щі Вл й З 3 : У міх о Я Ж х ще т у Є ій Ка Я ЯР рей я й Як їі ях Як Розчминно знтитіле (0,5 мккімлі Возчинне знтитімо (0,5 маслі
Фіг. 10д ТПюлські макрофаги - (докор ХМ Я м че - В ву та ш-о 00. ВТО Її а кали сою (б мізтмн) а ОХ хе хе: В о щОЕЬ . ЕЕ. КЕ ж о . ІВ Я Ї КО ; о : з ТЕ щ .
о О.О М. -о хоя пишна Б 00 Ж г 4 -е Я й й Ж й Я а Розчинне антитіло ЩЬ5 мкг)
Фіг. 16
Людські макрофаги - М2 о (донор 522) Е БО жа бо не кі в БО но й о 5 451 сс
8. з ав Ї « с а шк мк 204 са І. 1 оч г" 1. 1 ща з ер вЯ Бонн.
век. ву КИ ги о ай Є То Як ек Кк «т а к я гу й г - «В Як де я я; в КУ як ес т-
Фіг. А Людські макрофаги - МІ Їдонор 522) в | . Ждь - жк гої жадав 1 ВБР |. ше а 1311 ЕН ни шишишишиши. ее оо ей а Ак Ку к щі Ка у. я? 5 «й Фе ж я ве Ф о Що - а З 5
Фіг. 118
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862676813P | 2018-05-25 | 2018-05-25 | |
| PCT/US2019/033884 WO2019226973A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | Anti-sirpa antibodies and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128113C2 true UA128113C2 (uk) | 2024-04-10 |
Family
ID=66912941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202008216A UA128113C2 (uk) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11319373B2 (uk) |
| EP (1) | EP3802602A1 (uk) |
| JP (2) | JP7337099B2 (uk) |
| KR (1) | KR20210015872A (uk) |
| CN (1) | CN112218893A (uk) |
| AR (1) | AR115418A1 (uk) |
| AU (1) | AU2019272885A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020023844A2 (uk) |
| CA (1) | CA3098710A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020003026A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020013871A2 (uk) |
| CR (1) | CR20200566A (uk) |
| EA (1) | EA202092825A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP20082648A (uk) |
| IL (1) | IL278821A (uk) |
| MA (1) | MA52753A (uk) |
| MX (1) | MX2020011828A (uk) |
| PE (1) | PE20210342A1 (uk) |
| PH (1) | PH12020551930A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202011082UA (uk) |
| TW (1) | TWI840364B (uk) |
| UA (1) | UA128113C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019226973A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202006737B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL297395B2 (en) | 2015-06-30 | 2024-01-01 | Pfizer | Agonists for BTLA fusion proteins and uses thereof |
| JOP20190009A1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
| SG10201912879YA (en) * | 2016-12-09 | 2020-02-27 | Alector Llc | Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof |
| JOP20190248A1 (ar) | 2017-04-21 | 2019-10-20 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته |
| KR20200133376A (ko) | 2018-03-21 | 2020-11-27 | 알렉소 온콜로지 인크. | 신호-조절 단백질 알파에 대한 항체 및 사용 방법 |
| CR20200566A (es) | 2018-05-25 | 2021-02-19 | Alector Llc | Anticuerpos anti-sirpa y metodos de utilización de los mismos |
| SG11202012338QA (en) | 2018-07-10 | 2021-01-28 | Univ Kobe Nat Univ Corp | ANTI-SIRPa ANTIBODY |
| AU2020412093A1 (en) * | 2019-12-24 | 2022-07-28 | LaNova Medicines Limited | Anti- SIRPα monoclonal antibodies and uses thereof |
| AU2021301921A1 (en) * | 2020-06-30 | 2023-02-02 | Harbour Biomed US, Inc. | Bispecific antibody and use thereof |
| JP2024501134A (ja) * | 2020-11-30 | 2024-01-11 | クレ バイオテクノロジ （シャンハイ） カンパニー リミテッド | 抗ＳＩＲＰα抗体またはその抗原結合断片および適用 |
| CN113234159B (zh) * | 2021-05-12 | 2022-04-08 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 抗lag3蛋白单克隆抗体及其细胞株、制备方法和应用 |
| EP4347653A1 (en) * | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Anti-sirp-alpha antibodies |
| CN118103400A (zh) * | 2021-07-30 | 2024-05-28 | 艾利妥 | 抗SIRPα抗体及其使用方法 |
| CN113402621B (zh) * | 2021-08-02 | 2021-12-10 | 中山大学 | 含有嵌合抗原受体的融合蛋白及其应用 |
| EP4422752A1 (en) * | 2021-10-28 | 2024-09-04 | Baylor College of Medicine | Targeting neuronal sirpa for treatment and prevention of neurological disorders |
| WO2023154578A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Sana Biotechnology, Inc. | Methods of treating patients exhibiting a prior failed therapy with hypoimmunogenic cells |
| WO2023183313A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineering cells with a transgene in b2m or ciita locus and associated compositions and methods |
| WO2024105180A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies |
| WO2024200823A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Ose Immunotherapeutics | Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell enhancing molecule and use thereof |
| WO2024200826A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Ose Immunotherapeutics | Lipid-based nanoparticle targeted at activated immune cells for the expression of immune cell inhibiting molecule and use thereof |
Family Cites Families (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
| US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
| EP0206448B1 (en) | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
| US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| DE68913658T3 (de) | 1988-11-11 | 2005-07-21 | Stratagene, La Jolla | Klonierung von Immunglobulin Sequenzen aus den variablen Domänen |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
| JP3068180B2 (ja) | 1990-01-12 | 2000-07-24 | アブジェニックス インコーポレイテッド | 異種抗体の生成 |
| US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| ATE158021T1 (de) | 1990-08-29 | 1997-09-15 | Genpharm Int | Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper |
| DK0564531T3 (da) | 1990-12-03 | 1998-09-28 | Genentech Inc | Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber |
| US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
| WO1992022653A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
| US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
| US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
| CA2103887C (en) | 1991-12-13 | 2005-08-30 | Gary M. Studnicka | Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof |
| US5869619A (en) | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
| CA2372813A1 (en) | 1992-02-06 | 1993-08-19 | L.L. Houston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
| US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
| AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| AU7378096A (en) | 1995-09-28 | 1997-04-17 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Porcine cell interaction proteins |
| KR20080059467A (ko) | 1996-12-03 | 2008-06-27 | 아브게닉스, 인크. | 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 |
| US6133426A (en) | 1997-02-21 | 2000-10-17 | Genentech, Inc. | Humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies |
| US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
| US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
| WO1999029888A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
| GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
| EP1048299A1 (en) | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Faculteit der Geneeskunde van de Vrije Universiteit | Method for inhibiting cell functioning for use in anti-inflammatory and anti-tumour therapies |
| US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
| PT1222292E (pt) | 1999-10-04 | 2005-11-30 | Medicago Inc | Metodo para regulacao da transcricao de genes exogenos na presenca de azoto |
| AU1701001A (en) | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Eberhard-Karls-Universitat Tubingen Universitatsklinikum | Antibodies against signal regulator proteins |
| US20020090674A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-07-11 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
| EP1272647B1 (en) | 2000-04-11 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| PT1354034E (pt) | 2000-11-30 | 2008-02-28 | Medarex Inc | Roedores transgénicos transcromossómicos para produção de anticorpos humanos |
| WO2002092784A2 (en) | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Emory University | POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES RELATING TO THE MODULATION OF SIRP α-CD47 |
| AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
| US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
| AU2003236017B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-26 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition |
| EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
| WO2003085107A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cellules à génome modifié |
| ES2362419T3 (es) | 2002-04-09 | 2011-07-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa. |
| EP1556684A4 (en) | 2002-11-01 | 2008-01-23 | Univ Colorado Regents | QUANTITATIVE ANALYSIS OF PROTEIN ISOFORMS USING FLIGHT TIME MASS SPECTROMETRY BY MATRIX ASSISTED LASER DESORPTION / IONIZATION |
| JP5128935B2 (ja) | 2004-03-31 | 2013-01-23 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒト化抗ＴＧＦ−β抗体 |
| AU2005323025A1 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Polypeptides that bind BR3 and uses thereof |
| US7700099B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-04-20 | Merck & Co., Inc. | Non-immunostimulatory antibody and compositions containing the same |
| HUE066795T2 (hu) | 2006-03-15 | 2024-09-28 | Alexion Pharmaceuticals Inc | Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában szenvedõ betegek kezelése egy komplement inhibitorral |
| JP2009536527A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド |
| WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| UY30776A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Medarex Inc | Anticuerpos cd44 |
| CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
| BRPI0816785A2 (pt) | 2007-09-14 | 2017-05-02 | Adimab Inc | bibliotecas de anticorpos sintéticos racionalmente desenhadas, e, usos para as mesmas |
| US8877688B2 (en) | 2007-09-14 | 2014-11-04 | Adimab, Llc | Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor |
| EP2388270A3 (en) | 2007-10-11 | 2012-04-25 | The Hospital For Sick Children | Modulation of SIRPa - CD47 interaction for increasing human hematopoietic stem cell engraftment and compounds therefor |
| HUE028536T2 (en) | 2008-01-07 | 2016-12-28 | Amgen Inc | Method for producing antibody to FC heterodimer molecules using electrostatic control effects |
| ES2582340T3 (es) | 2008-01-15 | 2016-09-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Métodos para manipular fagocitosis mediada por CD47 |
| HUE050958T2 (hu) | 2008-01-15 | 2021-01-28 | Univ Leland Stanford Junior | Akut mieloid leukémia õssejtek markerei |
| EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
| FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
| PL2429574T3 (pl) | 2009-05-15 | 2015-12-31 | Univ Health Network | Kompozycje i sposoby leczenia nowotworów hematologicznych celujące w oddziaływanie SIRP-CD47 |
| KR102024922B1 (ko) | 2010-07-16 | 2019-09-25 | 아디맵 엘엘씨 | 항체 라이브러리 |
| WO2012173153A1 (ja) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | 旭硝子株式会社 | 含フッ素共重合体の製造方法 |
| PE20141521A1 (es) | 2011-08-23 | 2014-10-25 | Roche Glycart Ag | Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t |
| US20140242095A1 (en) | 2011-10-19 | 2014-08-28 | University Health Network | Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers |
| US8945214B2 (en) | 2011-12-19 | 2015-02-03 | Allergan, Inc. | Intravitreal applicator |
| MX2015005874A (es) * | 2012-11-09 | 2015-09-10 | Pfizer | Anticuerpos especificos del factor de crecimiento b derivados de plaquetas y composiciones y usos de estos. |
| PL4119153T3 (pl) | 2013-02-05 | 2024-09-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Terapie ukierunkowane na cd47 w leczeniu choroby zakaźnej |
| EP2953643B1 (en) | 2013-02-06 | 2023-02-22 | Inhibrx, Inc. | Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof |
| SG11201607143UA (en) * | 2014-03-11 | 2016-09-29 | Univ Leland Stanford Junior | Anti sirp-alpha antibodies and bi-specific macrophage enhancing antibodies |
| CA2947238A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Site-specific conjugation of linker drugs to antibodies and resulting adcs |
| CN107106679B (zh) | 2014-08-08 | 2022-07-26 | 艾利妥 | 抗trem2抗体及其使用方法 |
| EP3012271A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Effimune | Method and compositions for inducing differentiation of myeloid derived suppressor cell to treat cancer and infectious diseases |
| US10618976B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-04-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | SIRP-α agonist antibody |
| EP3365370A1 (en) | 2015-10-21 | 2018-08-29 | OSE Immunotherapeutics | Methods and compositions for modifying macrophage polarization into pro-inflammatory cells to treat cancer |
| EP3442541B1 (en) | 2016-04-10 | 2021-11-17 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Composition for use in treating cancer |
| SG11201808465UA (en) | 2016-04-14 | 2018-10-30 | Ose Immunotherapeutics | NEW ANTI-SIRPa ANTIBODIES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
| WO2017184553A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Baylor College Of Medicine | Cancer gene therapy targeting cd47 |
| US20190135921A1 (en) | 2016-05-19 | 2019-05-09 | Adaerata, Limited Partnership | Methods of preventing or treating slamf7 positive and slamf7 negative cancers |
| KR20230142658A (ko) | 2016-08-03 | 2023-10-11 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 항-SIRPalpha 항체 요법의 대식세포 증진 효능에서 Fc 수용체 참여의 붕괴 |
| JOP20190009A1 (ar) | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
| SG10201912879YA (en) | 2016-12-09 | 2020-02-27 | Alector Llc | Anti-sirp-alpha antibodies and methods of use thereof |
| CN110650976B (zh) | 2017-04-13 | 2024-04-19 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
| CN118271443A (zh) | 2017-05-16 | 2024-07-02 | 拜奥迪斯私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
| DK3658141T3 (da) | 2017-07-24 | 2023-02-06 | Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Behandling af patologiske tilstande ved direkte og indirekte målretning af Sirpalpha-CD47-interaktion |
| BR112020001653A2 (pt) | 2017-07-26 | 2020-07-21 | Forty Seven, Inc. | anticorpos anti-sirp-alfa e métodos relacionados |
| US11884723B2 (en) | 2018-03-13 | 2024-01-30 | Ose Immunotherapeutics | Use of anti-human SIRPa v1 antibodies and method for producing anti-SIRPa v1 antibodies |
| CR20200566A (es) | 2018-05-25 | 2021-02-19 | Alector Llc | Anticuerpos anti-sirpa y metodos de utilización de los mismos |
| TW202028237A (zh) | 2018-09-27 | 2020-08-01 | 美商西建公司 | SIRPα結合蛋白及其使用方法 |
| EP3880707A1 (en) | 2018-11-15 | 2021-09-22 | Byondis B.V. | HUMANIZED ANTI-SIRPa ANTIBODIES |
| JP2022514698A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗ｐｄ－１／ｓｉｒｐａ分子 |
-
2019
- 2019-05-24 CR CR20200566A patent/CR20200566A/es unknown
- 2019-05-24 UA UAA202008216A patent/UA128113C2/uk unknown
- 2019-05-24 CA CA3098710A patent/CA3098710A1/en active Pending
- 2019-05-24 PE PE2020001879A patent/PE20210342A1/es unknown
- 2019-05-24 MA MA052753A patent/MA52753A/fr unknown
- 2019-05-24 JP JP2020565405A patent/JP7337099B2/ja active Active
- 2019-05-24 US US16/421,692 patent/US11319373B2/en active Active
- 2019-05-24 BR BR112020023844-9A patent/BR112020023844A2/pt unknown
- 2019-05-24 MX MX2020011828A patent/MX2020011828A/es unknown
- 2019-05-24 AU AU2019272885A patent/AU2019272885A1/en active Pending
- 2019-05-24 KR KR1020207036880A patent/KR20210015872A/ko unknown
- 2019-05-24 SG SG11202011082UA patent/SG11202011082UA/en unknown
- 2019-05-24 TW TW108117983A patent/TWI840364B/zh active
- 2019-05-24 AR ARP190101398A patent/AR115418A1/es unknown
- 2019-05-24 WO PCT/US2019/033884 patent/WO2019226973A1/en unknown
- 2019-05-24 EP EP19731406.5A patent/EP3802602A1/en active Pending
- 2019-05-24 EA EA202092825A patent/EA202092825A1/ru unknown
- 2019-05-24 CN CN201980034624.6A patent/CN112218893A/zh active Pending
-
2020
- 2020-10-28 ZA ZA2020/06737A patent/ZA202006737B/en unknown
- 2020-11-06 CO CONC2020/0013871A patent/CO2020013871A2/es unknown
- 2020-11-13 PH PH12020551930A patent/PH12020551930A1/en unknown
- 2020-11-18 IL IL278821A patent/IL278821A/en unknown
- 2020-11-20 CL CL2020003026A patent/CL2020003026A1/es unknown
- 2020-12-21 EC ECSENADI202082648A patent/ECSP20082648A/es unknown
-
2022
- 2022-03-29 US US17/707,637 patent/US11976119B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-01 JP JP2023125540A patent/JP2023162190A/ja active Pending
-
2024
- 2024-04-05 US US18/627,754 patent/US20240301071A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20200566A (es) | 2021-02-19 |
| JP2021525082A (ja) | 2021-09-24 |
| TWI840364B (zh) | 2024-05-01 |
| US11976119B2 (en) | 2024-05-07 |
| EP3802602A1 (en) | 2021-04-14 |
| PH12020551930A1 (en) | 2021-06-14 |
| PE20210342A1 (es) | 2021-02-23 |
| IL278821A (en) | 2021-01-31 |
| EA202092825A1 (ru) | 2021-04-22 |
| US11319373B2 (en) | 2022-05-03 |
| JP7337099B2 (ja) | 2023-09-01 |
| TW202016134A (zh) | 2020-05-01 |
| ECSP20082648A (es) | 2021-02-26 |
| CO2020013871A2 (es) | 2020-11-20 |
| CN112218893A (zh) | 2021-01-12 |
| AU2019272885A1 (en) | 2020-11-26 |
| US20240301071A1 (en) | 2024-09-12 |
| BR112020023844A2 (pt) | 2021-04-13 |
| CA3098710A1 (en) | 2019-11-28 |
| ZA202006737B (en) | 2023-04-26 |
| JP2023162190A (ja) | 2023-11-08 |
| MX2020011828A (es) | 2021-02-09 |
| SG11202011082UA (en) | 2020-12-30 |
| US20220289844A1 (en) | 2022-09-15 |
| US20190359707A1 (en) | 2019-11-28 |
| WO2019226973A1 (en) | 2019-11-28 |
| MA52753A (fr) | 2021-04-21 |
| AR115418A1 (es) | 2021-01-13 |
| KR20210015872A (ko) | 2021-02-10 |
| CL2020003026A1 (es) | 2021-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128113C2 (uk) | Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування | |
| US20220251190A1 (en) | Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof | |
| CN107106679B (zh) | 抗trem2抗体及其使用方法 | |
| JP2020180135A (ja) | 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用 | |
| JP2023179404A (ja) | 抗ｃｄ３３抗体及びその使用方法 | |
| UA128387C2 (uk) | Антитіло до lag3 | |
| JP2018525999A (ja) | 抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体及びその使用方法 | |
| JP2019500014A (ja) | 抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体及びその使用方法 | |
| US12060422B2 (en) | Anti-SIRP-Beta1 antibodies and methods of use thereof | |
| UA123773C2 (uk) | ВИДІЛЕНЕ АНТИТІЛО ПРОТИ HtrA1 ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ПОВ'ЯЗАНОГО З HtrA1 ПОРУШЕННЯ АБО ХВОРОБИ ОКА | |
| AU2013203396A1 (en) | Anti-EMP2 therapy reduces cancer stem cells | |
| JP2014534965A (ja) | コンパニオン診断を用いた乳癌の治療 | |
| JP2021526794A (ja) | 抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体及びその使用方法 | |
| EA044628B1 (ru) | Анти-sirpa антитела и способы их применения |