TWI552771B - 新穎低濃度美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）錠劑 - Google Patents

新穎低濃度美洛昔康（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）錠劑 Download PDF

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Description

新穎低濃度美洛昔康(MELOXICAM)錠劑
本發明係關於一種包含可分美洛昔康錠劑之新穎經口施用形式及其製備方法。
美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲醯胺-1,1-二氧化物)為昔康(oxicam)家族之非類固醇消炎藥NSAID。此等類型之藥抑制酵素前列腺素H2合成酶，亦稱為環加氧酶或COX。美洛昔康具有消炎、退熱及止痛特性。
美洛昔康及其鈉鹽及葡甲胺鹽描述於EP 0002482中。如EP 0945134所顯示，僅活性成份具有低水溶性，該專利亦揭示美洛昔康及其鹽之pH依賴性溶解度。美洛昔康具有很多不同之施用形式，包括溶液(EP 1299107)、懸浮液(EP 1066029)、水溶性顆粒(EP 1558262)、由含有美洛昔康之顆粒製造之錠劑(EP 1942902)或由直接壓縮之粉末混合物製造之錠劑(EP 1385483及GB 2455875)。
本發明之目的為開發容易接受、可咀嚼之固體美洛昔康錠劑，即使對於特別低濃度之美洛昔康，該錠劑亦允許精確投藥。
令人驚訝地，已發現即使對於特別低濃度之美洛昔康亦允許精確投藥的此種容易接受、可咀嚼之固體美洛昔康錠劑可藉由本發明之方法製備，該方法藉由直接壓縮粉末進行而無任何粒化步驟。
向諸如貓及犬之伴侶動物投與錠劑，較佳為體重選自由以下組成之群之犬：1 kg至70 kg、1 kg至60 kg、1 kg至50 kg、1 kg至40 kg、1 kg至30 kg、1 kg至20 kg、1 kg至10 kg。向遭受急性及慢性肌肉骨骼病症之發炎及疼痛之動物投與錠劑以治療或緩解此等病症。其他適應症包括運動障礙、跛行、呼吸疾病、諸如術後疼痛之疼痛、發熱及發炎。
本發明係關於一種由粉末直接壓縮之固體錠劑，其包含美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑，該錠劑之特徵為錠劑可斷裂為兩個、三個及/或四個單元，各單元均含有等量活性成份。錠劑之特徵為美洛昔康均勻分散於錠劑中。在另一實施例中，本發明係關於一種由粉末直接壓縮之固體錠劑，其包含美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑，該等賦形劑較佳均勻分散於錠劑中，該錠劑可斷裂為兩個、三個及/或四個單元，較佳為兩個或四個，更佳為兩個，各單元均含有等量活性成份。錠劑含有選自由以下組成之群之賦形劑：填充劑、崩解劑、pH調節劑、著色劑、流動調節劑、潤滑劑及調味劑。
賦形劑中之至少一者為選自由以下組成之群之填充劑/崩解劑：澱粉(諸如(但不限於)玉米澱粉)、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、交聯聚乙烯吡咯啶酮及羧甲基纖維素鈉，較佳為澱粉及微晶纖維素。當澱粉為填充劑/崩解劑時，則其濃度係選自由以下組成之群：每錠劑150 mg至450 mg，較佳為每錠劑150至300 mg、160至290 mg、170至280 mg、170至270 mg、180至260 mg、170至250 mg、190至240 mg、200至240 mg、210至240 mg、220至240 mg及230至240 mg，更佳為每錠劑235.0 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑200至450 mg、210至440 mg、220至430 mg、230至420 mg、240至410 mg、250至400 mg、260至390 mg、270至380 mg、280至370 mg、290至360 mg、300至360 mg、310至360 mg、320至360 mg、330至360 mg、340至360 mg及350至360 mg，較佳為每錠劑351.5 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
第二填充劑/崩解劑之濃度係選自由以下組成之群：每錠劑300至800 mg，較佳為每錠劑300至600 mg、300至500 mg、400至500 mg，更佳為每錠劑400 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑400至800 mg、500至700 mg、500至600 mg及每錠劑600 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
在錠劑中使用之著色劑包括氧化鐵棕(ferric oxide brown)及/或氧化鐵黃(ferric oxide yellow)，較佳為氧化鐵棕及氧化鐵黃。各著色劑之濃度係在每錠劑2至8 mg範圍內，較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑3至5 mg、每錠劑3至4 mg及每錠劑3.2 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑3至8 mg、每錠劑4至6 mg、每錠劑3至5 mg及每錠劑4.8 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
錠劑含有選自由以下組成之群之pH調節劑：酒石酸、順丁烯二酸及二水合檸檬酸鈉，較佳為二水合檸檬酸鈉。pH調節劑之濃度係在50 mg至150 mg範圍內，pH調節劑之較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑50至100 mg、50至90 mg、50至80 mg、50至70 mg、60至90 mg、60至80 mg及60至70 mg，在含有1 mg美洛昔康之錠劑中甚至更佳為每錠劑65.6 mg。另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑75至150 mg、85至140 mg、85至130 mg、85至120 mg、85至110 mg、85至100 mg、90至150 mg、90至140 mg、90至130 mg、90至120 mg、90至110 mg、90至100 mg及每錠劑98.4 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
錠劑亦含有選自由以下組成之群之流動調節劑：滑石、無水二氧化矽及潤滑劑，較佳為無水二氧化矽。流動調節劑之濃度係在2至8 mg範圍內，流動調節劑之較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑2至6 mg、3至6 mg、3至5 mg、3至4 mg、2至5 mg及2至4 mg，且甚至更佳為4 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑4至8 mg、5至8 mg、6至8 mg、6至7 mg、5至7 mg、4至7 mg、4至6 mg、5至6 mg及每錠劑6 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
錠劑進一步含有選自由以下組成之群之潤滑劑：聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鋁、花生酸鈣及硬脂酸鎂，較佳為硬脂酸、硬脂酸鋁、花生酸鈣及硬脂酸鎂，最佳為硬脂酸鎂。潤滑劑之濃度係在每錠劑5至15 mg範圍內，潤滑劑之較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑5至10 mg、5至9 mg、5至8 mg、6至10 mg、6至9 mg、6至8 mg、7至10 mg、7至9 mg、7至8 mg及每錠劑8 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。潤滑劑之另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑8至15 mg、8至14 mg、8至13 mg、8至12 mg、9至15 mg、9至14 mg、9至13 mg、9至12 mg、10至15 mg、10至14 mg、10至13 mg、10至12 mg、11至15 mg、11至14 mg、11至13 mg、11至12 mg及每錠劑12 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
調味劑較佳為人造牛肉調味劑，其濃度在每錠劑40至160 mg範圍內。調味劑之較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑40至100 mg、50至100 mg、60至100 mg、70至100 mg、80至100 mg及每錠劑80 mg，該等濃度在含有1 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。調味劑之另一較佳濃度係選自由以下組成之群：每錠劑90至160 mg、100至150 mg、110至140 mg、110至130 mg及每錠劑120 mg，該等濃度在每錠劑含有2.5 mg美洛昔康之錠劑中尤其較佳。
根據本發明，錠劑含有0.5至5 mg美洛昔康且錠劑重量為500 mg至2000 mg。錠劑較佳含有0.5 mg至5 mg美洛昔康，且總錠劑重量為500 mg至2000 mg，而錠劑直徑在10 mm至20 mm範圍內。此外，錠劑高度較佳在3 mm至8 mm範圍內，更佳為4 mm至8 mm、5.3 mm至7.3 mm或4.5 mm至6.5 mm，甚至更佳為5 mm、5.5 mm或6.3 mm。每錠劑之美洛昔康量較佳為1 mg至4 mg，更佳為1 mg至3 mg或1.5 mg至2.5 mg，甚至更佳為1 mg與2.5 mg。錠劑之總重量在500至2000 mg範圍內，較佳為700至1500 mg，最佳為800 mg與1200 mg。在一較佳實施例中，含有0.5 mg至1.8 mg美洛昔康之錠劑之總重量為約500 mg至900 mg，且直徑在10至15 mm範圍內。甚至更佳為含有0.5 mg至1.8 mg美洛昔康之錠劑，其總重量為約500 mg至900 mg，直徑在10 mm至15 mm範圍內，且高度在4.5 mm至6.5 mm範圍內。在另一較佳實施例中，含有1.9至5 mg美洛昔康之錠劑之總重量為900至2000 mg，且直徑為15 mm至20 mm。甚至更佳為含有1.9至5 mg美洛昔康之錠劑，其總重量為900 mg至2000 mg，直徑為15 mm至20 mm，且厚度在5.3 mm至7.3 mm範圍內。在本發明之一尤其較佳實施例中，錠劑含有均勻分散於800 mg總錠劑重量中之1 mg美洛昔康，及/或均勻分散於總重量為1200 mg之錠劑中之2.5 mg美洛昔康。調味劑占錠劑總重量之2%至15%。根據本發明，錠劑最佳每800 mg錠劑含有1 mg美洛昔康，且調味劑含量為每錠劑10重量%，或錠劑每錠劑含有2.5 mg美洛昔康，錠劑總重量為1200 mg，調味劑含量為每錠劑10重量%。根據本發明之調味劑較佳為人造牛肉調味劑。
根據另一態樣，錠劑具有如圖1A及1B及圖2中例示性顯示之形狀。通常，錠劑含有0.5 mg至5 mg美洛昔康，且總錠劑重量為500 mg至2000 mg。錠劑之尺寸藉由其直徑(在10 mm至20 mm範圍內)及其高度(在3 mm至8 mm範圍內)表示。較佳地，含有1 mg美洛昔康之錠劑之總重量為500 mg至900 mg；直徑在10 mm至20 mm、11 mm至18 mm、12 mm至17 mm、13 mm至16 mm、14 mm至15 mm範圍內，另一較佳範圍為12 mm至15 mm；且高度在4 mm至8 mm、5 mm至7 mm、5 mm至6 mm範圍內，較佳為5 mm至6 mm。尤其較佳為如圖1A中例示性顯示之錠劑，其含有濃度為每錠劑1.0 mg之美洛昔康，錠劑之總重量為800 mg，直徑為14 mm且高度為5.5 mm。較佳地，含有2.5 mg美洛昔康之錠劑之總重量為900至2000 mg；直徑在10 mm至20 mm、11 mm至18 mm、12 mm至17 mm、13 mm至16 mm、14 mm至15 mm範圍內，另一較佳範圍為15 mm至18 mm或15 mm至17 mm；且高度在4 mm至8 mm、5 mm至7 mm、5 mm至6 mm範圍內，另一較佳範圍為5 mm至8 mm。尤其較佳為如圖1B中例示性顯示之錠劑，其含有濃度為每錠劑2.5 mg之美洛昔康，錠劑之總重量為1200 mg，直徑為16 mm且高度為6.3 mm。
如圖1A及1B中所顯示，錠劑具有斷裂凹口/劃痕線，其使錠劑可斷裂成兩個單元，由於美洛昔康在錠劑中均勻分佈，因此得到含有等量美洛昔康之兩個單元。
根據另一態樣，錠劑具有相互垂直之兩個斷裂凹口/劃痕線，如圖2中所例示性顯示。因此，可四分錠劑得到四個或兩個含等量美洛昔康之單元，因為美洛昔康在錠劑中均勻分佈，所以才有可能如此作法。
根據本發明之固體調配物為未經歷任何粒化步驟之直接壓縮錠劑。固體調配物中之活性成份較佳為呈游離鹼形式之美洛昔康。
與相關技術相反，根據本發明之錠劑係藉由將粉末直接壓縮成錠劑來製造，此導致活性成份美洛昔康之含量較低。此外，錠劑具有大尺寸，由於該大尺寸可使動物更容易拾起錠劑，所以需要這種尺寸。此外，該尺寸使錠劑更容易分開，以便在低劑量施用之狀況下達成藥物之精確投藥，所以該尺寸亦很重要。舉例而言，如以上所描述，含有1 mg美洛昔康之錠劑之直徑為14 mm，而含有2.5 mg美洛昔康之錠劑之直徑為16 mm。如先前所描述，有效醫藥成份之濃度很低且被視為在臨界值中，此暗示美洛昔康之濃度在難以製造活性成份均勻分佈於錠劑中之較大錠劑之濃度範圍內。
令人驚訝地，已發現即使活性成份之濃度較低，本發明之製造方法亦可使美洛昔康均勻分佈。此方法可製造如所述可經分開且可確保精確投藥之錠劑。如以上所描述，最終錠劑較佳經斷裂凹口/劃痕線標記，其令使用者更容易將錠劑斷裂為兩片、三片及/或四片。直接壓縮方法包含以下步驟：
1)預混美洛昔康與10-50%之填充劑/崩解劑，較佳為20%至40%，更佳為25-35%，甚至更佳為33%，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
2)預混pH調節劑與一或多種著色劑，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
3)混合90-50%之填充劑/崩解劑(較佳為60%至80%，更佳為60-70%，甚至更佳為67%)、第二填充劑/崩解劑、流動調節劑、潤滑劑及人造調味劑，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
4)混合在步驟1)及2)中獲得之摻合物，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
5)最終摻合在步驟3)及4)中獲得之混合物，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
6)將在步驟5)中獲得之粉末混合物壓縮成錠劑。
直接壓縮方法較佳包含以下步驟：
1)預混美洛昔康與10-50%之玉米澱粉，較佳為20%至40%，更佳為25-35%，甚至更佳為33%之玉米澱粉，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
2)預混二水合檸檬酸鈉、氧化鐵棕及氧化鐵黃，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm
3)混合90-50%之玉米澱粉(較佳為60%至80%，更佳為60-70%，甚至更佳為67%之玉米澱粉)、微晶纖維素、無水二氧化矽、硬脂酸鎂及人造牛肉調味劑，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
4)混合在步驟1)及2)中獲得之摻合物，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
5)最終摻合在步驟3)及4)中獲得之混合物，接著經由合適篩網篩分，其篩孔尺寸為0.6至1.5 mm，較佳為0.7至1.4 mm，更佳為0.8至1.3 mm，甚至更佳為選自由以下組成之群之篩孔尺寸：0.6 mm、0.8 mm、1.0 mm及1.5 mm。
6)將在5)中獲得之粉末混合物壓縮成錠劑。
因此，根據另一態樣，提供包含美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽之固體錠劑，其中該固體錠劑可藉由粉末混合物之直接壓縮方法獲得，該方法包含如以上所描述之步驟1至6。
根據另一態樣，提供如本文中所描述之包含美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽之固體錠劑，其中該固體錠劑之製造包含如以上所描述之方法步驟1至6中之一或多者。例如，該製造方法包含步驟1、步驟1+4、步驟1+4+6或步驟1+4+5+6。
根據另一態樣，提供製造固體錠劑之方法，其中該方法較佳由如以上所描述之步驟1至6組成。
以下製造方法之描述應視為另一實例，且因此不應理解為具有限制性。
製造方法之第一步驟為預混活性成份(諸如美洛昔康或其醫藥學活性鹽)與部分澱粉，接著篩分。由於美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽在錠劑混合物中之總量較低，因此在添加另一經篩分之含有檸檬酸鈉及氧化鐵之混合物後需要以例如約900之轉數進行後續混合，以確保活性成份在基質中均勻分佈。最後，添加經篩分之微晶纖維素、肉類調味劑、剩餘澱粉、無水膠態二氧化矽及硬脂酸鎂之混合物，接著使混合容器旋轉例如約350轉以進行最終摻合。
將最終摻合物直接壓縮成錠劑。
實例
I.　總重量為800 mg之包含1 mg美洛昔康及10%調味劑之錠劑的組成。
II.　總重量為1200 mg之包含2.5 mg美洛昔康及10%調味劑之錠劑的組成。
圖1A：1 mg美洛昔康咀嚼錠劑之錠劑形狀及尺寸。
圖1B：2.5 mg美洛昔康咀嚼錠劑之錠劑形狀及尺寸。
圖2：包括尺寸之錠劑形狀及斷裂凹口。
(無元件符號說明)

Claims (16)

  1. 一種由粉末直接壓縮之固體錠劑，其包含美洛昔康(meloxicam)或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑，特徵為該直接壓縮粉末不經粒化步驟，該直接壓縮粉末經由具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分且含有與該選擇之篩孔尺寸相等或較小的顆粒尺寸之美洛昔康顆粒，且該錠劑可斷裂為兩個及/或四個單元，各單元均含有等量活性成份。
  2. 如請求項1之固體錠劑，其特徵為該篩網具有800μm至1500μm篩孔尺寸。
  3. 如請求項1或2之固體錠劑，其特徵為美洛昔康均勻分散於該錠劑中。
  4. 如請求項1或2之固體錠劑，其特徵為該等賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、崩解劑、pH調節劑、著色劑、流動調節劑、潤滑劑及調味劑。
  5. 如請求項1或2之固體錠劑，其特徵為該等賦形劑中之至少一者為選自由以下組成之群之填充劑/崩解劑：磷酸鈣、乳糖、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、澱粉及微晶纖維素。
  6. 如請求項4之固體錠劑，其特徵為該等著色劑為氧化鐵棕及/或氧化鐵黃。
  7. 如請求項4之固體錠劑，其特徵為該pH調節劑係選自由以下組成之群：酒石酸、順丁烯二酸及二水合檸檬酸鈉。
  8. 如請求項4之固體錠劑，其特徵為該流動調節劑係選自由以下組成之群：滑石、無水二氧化矽及潤滑劑。
  9. 如請求項4之固體錠劑，其特徵為該潤滑劑係選自由以下組成之群：聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鋁、花生酸鈣及硬脂酸鎂。
  10. 如請求項1或2之固體錠劑，其包含0.5至5mg美洛昔康且錠劑重量為500mg至2000mg。
  11. 如請求項1或2之固體錠劑，其包含總錠劑重量之2至15重量%之量的調味劑。
  12. 如請求項4之固體錠劑，其特徵為該調味劑為人造牛肉調味劑。
  13. 如請求項1或2之固體錠劑，其特徵為該固體錠劑含有呈游離鹼形式之美洛昔康。
  14. 一種不經任何粒化步驟之直接壓縮方法，其包含以下步驟：1)預混美洛昔康與10-50%之填充劑/崩解劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；2)預混pH調節劑與一或多種著色劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；3)混合90-50%之填充劑/崩解劑、第二填充劑/崩解劑、流動調節劑、潤滑劑及人造調味劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之篩網篩分；4)混合在步驟1)及2)中獲得之摻合物，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分； 5)最終摻合在步驟3)及4)中獲得之混合物，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；6)將在步驟5)中獲得之粉末混合物壓縮成錠劑，其中該錠劑可斷裂為兩個及/或四個單元，各單元均含有等量活性成份。
  15. 如請求項14之不經任何粒化步驟之直接壓縮方法，其中該等步驟包含：1)預混美洛昔康與33%之填充劑/崩解劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；2)預混pH調節劑與一或多種著色劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；3)混合67%之填充劑/崩解劑、第二填充劑/崩解劑、流動調節劑、潤滑劑及人造調味劑，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；4)混合在步驟1)及2)中獲得之摻合物，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；5)最終摻合在步驟3)及4)中獲得之混合物，接著經由一具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分；6)將在步驟5)中獲得之粉末混合物壓縮成錠劑，其中該錠劑可斷裂為兩個及/或四個單元，各單元均含有等量活性成份。
  16. 一種包含美洛昔康或其醫藥學上可接受之鹽之固體錠劑，其中該固體錠劑可藉由如請求項14或15之不經任何粒化步驟之直接壓縮方法獲得，其中該錠劑包含經由具有600μm至1500μm篩孔尺寸之合適篩網篩分之直接壓縮 粉末且含有與該選擇之篩孔尺寸相等或較小的顆粒尺寸之美洛昔康顆粒，且其中該錠劑可斷裂為兩個及/或四個單元，各單元均含有等量活性成份。
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