TWI377211B

TWI377211B -

Info

Publication number: TWI377211B
Application number: TW095102876A
Authority: TW
Inventors: Takamitsu Kobayashi; Tsutomu Sato; Masahiro Nishimoto
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2012-11-21
Also published as: CA2596235C; BRPI0606367B1; RU2416617C2; NZ556343A; KR20070101364A; CR9314A; EP3072897B1; US20090030006A1; AU2006209523B2; HK1111999A1; DK1852439T3; EP1852439A4; IL184838A; NO341263B1; TW200637869A; EP3072897A1; NO20074310L; KR20130102648A; CA2596235A1; KR101322980B1

Description

1377211 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於可有用作爲藥物的螺縮酮衍生物、其前驅異物及彼等之製藥學上可接受的鹽。特別地，本發明係有關螺縮酮衍生物、其前驅藥物及彼等之鹽，其藉由抑制 Na+-葡萄糖共輸送體（cotransporter) 2 (SGLT2)可用

作糖尿病例如胰島素依賴性糖尿病（類型I糖尿病）和胰島素獨立性糖尿病（類型II糖尿病）等糖尿病、糖尿病倂發症、肥胖症等如由高血糖所引起的疾病預防劑或治療劑 . 【先前技術】近幾年來，由於西化飮食習慣和慢性缺乏運動等等，糖尿病病人的數目日益增加。糖尿病病人中，因慢性高血糖而觀察到胰島素分泌和胰島素敏感性之減低，此造成血 φ 糖値的上升成爲症狀惡化的原因。作爲至今的糖尿病治療劑，已使用雙胍藥物、磺醯脲類藥物、葡糖苷酶阻礙劑藥物、胰島素抵抗性改良劑等等。然而，己報告出雙狐藥物會造成乳酸中毒，磺醯脲藥物會造成低血糖，葡糖苷酶阻 , 礙劑會造成腹瀉等副作用，現今熱切地需要發展出具有與這些藥物不同的新機制之糖尿病治療劑。已報告來自天然葡萄糖衍生物的根皮苷（phlorizin ) ，其藉由抑制存在於腎小管的S1位置之鈉-依賴性葡萄糖共輸送體2 (SGLT2)，來阻斷腎臟中過量葡萄糖的再 -6- (2) 1377211 吸收，並促進葡萄糖排泄以顯示血專利文獻1 )，且對於以SGLT2阻的治療劑硏究已盛行至今。例如，於特開2000— 080041 ( 開 W001/068660 C專利文獻2)、文獻3)等，報告使用作爲SGLT2 ，根皮苷與上述專利申請案中所述 φ 些化合物容易被存在於小腸之糖苷作用快速地消失成爲問題。又，以之根皮素（phloretin)可強烈地抑 i 體。例如，當根皮苷對老鼠靜脈進 I 腦內葡萄糖濃度減少之副作用的壞 2) » 然後，爲了預防該分解而提高行一些將該等化合物轉化成前驅藥 φ 予前驅藥物時，一般需要該前驅藥適當地代謝而改變成活性化合物。酶存在於活體中，且個別變數之差，不易安定地表現前驅藥物的作用葡糖苷鍵轉變成碳-碳鍵（參考專一步要求藥物的活性及代謝安定性【專利文獻1】：特開2000 -【專利文獻2】：國際公開號【專利文獻3】：國際公開號糖含量的降低（參見非 •礙作用爲基礎之糖尿病 :專利文獻1 )、國際公 W02004/0075 1 7 (專利阻礙劑之化合物。然而之化合物，經口服後這酶等水解，使其藥理學根皮苷的情況爲，配基制促進擴散型之糖轉運行投予時，報告出有著影響（參考非專利文獻吸收效率爲目的，已進物之嘗試。然而，當投物在或接近目標器官被然而，因爲各種的代謝異亦大，故許多情況下。又，已嘗試化合物的利文獻4到8)，但進等。 08 004 1公報 W001/068660 小冊子 W004/0075 1 7 小冊子 (3) 1377211 【專利文獻4】：美國專利公開200 1 /04 1 674 【專利文獻5】：美國專利公開2002/137903 【專利文獻6】：國際公開號W001/027128小冊子【專利文獻7】：國際公開號W002/083066小冊子【專利文獻8】：國際公開號04/0 1 3 1 1 8小冊子【非專利文獻 1】：J.Clin.Invest·，93，397(1994)。【非專利文獻2】：Strke，14，388 ( 1983)

【發明內容】〔本發明所要解決的問題〕；本發明之目的爲提供一種具有作爲醫藥品較佳特性的 . 螺縮酮衍生物。本發明之目的特別地是提供具有降低血糖作用，且作爲醫藥品具有更佳藥效持續性、代謝安定性或安全性等優良特性之螺縮酮衍生物。此外，本發明之目的爲提供一種醫藥組成物，其係用於預防或治療胰島素依賴 φ 性糖尿病（類型I糖尿病）、胰島素獨立性糖尿病（類型 II糖尿病）等糖尿病' 糖尿病倂發症、肥胖等因高血糖疾病所引起疾病。爲了達成上述目的，本發明人費力調查的結果，發現以式（I)表示之螺縮酮衍生物具有抑制SGLT2的優良作用且已經完成本發明。即，本發明係關於一種式（I)所示化合物、其前驅藥物、或彼等之藥學上可被接受的鹽，其該式（I)所示化合物： 1377211

【化1】

〔式中，Ι^、Ι12、Ι13及R4表示各獨立之選自氫、可由1個以上的Ra取代之C^-C^烷基 '可由1個的Rb取代之C7- C14芳烷基、及-C ( =〇 ) RX ;

Rx表示，可由1個以上的Ra取代之C^-C^烷基由1個以上的Rb取代之芳基、可由1個以上的Rb取雜芳基、可由1個以上的Ra取代之（^-(：6烷氧基 NReRf ；

Ar1表示，可由1個以上的Rb取代之芳香族碳環可由1個以上的Rb取代之芳香族雜環； Q 表示，- (CH2) m-(L) p-或-(L) p-( CH2) m m表示，選自0〜2之整數，n表示選自1及2之，？表示選自〇及1之整數； L 表不，_ 0 -、- S _ 或-N R 5 -， R5表示，選自氫原子、可由1個以上的Ra取代 -C6 烷基、及-C ( =0 ) Rx ； A表示，可由1個以上的Rb取代之芳基、或司 -9- 原子以上、可代之、或_ 、或 • » 整數之〇由1 (5) 1377211 個以上的Rb取代之雜芳基，該芳基及雜芳基可與芳香族碳環或芳香族雜環進行縮合形成縮合環；

Ra表示’各獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、殘基、可由1個以上的RC取代之C|-C6烷氧基、可由 1個以上的Rb取代之芳基、可由1個以上的R(1取代之芳氧基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、可由丨個以上的Rd取代之雜芳氧基、氫硫基、可由1個以上的rc取代 ^ 之C|-C6烷硫基、可由1個以上的Rc取代之Ci-Cfi烷基亞磺醯基、可由1個以上的RC取代之Cl_C6烷基磺醯基、-NRfRg、可由i個以上的取代之C! - C6烷氧基羰基；、及可由1個以上的Rc取代之C^-Ce烷基羰基， ·· Rb表示，各獨立選自可由I個以上的Rc取代之Ci- C6烷基、可由1個以上的RC取代之C3_C8環烷基、可由 1個以上的Rc取代之C2-C6烯基、可由1個以上的rc取代之C2-C6炔基、可由1個以上的r<i取代之c7_c14芳烷 φ 基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基 '可由1個以上的Rc取代之Cl_ c6烷氧基、可由1個以上的Rd取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之芳氧基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳氧基、氫硫基、可由1個以上的Rc取代之烷硫基、可由I個以上的Rc取代之Ci-C6烷基亞磺醯基、可由1個以上的Rc取代之烷基磺醯基、-NRfRg、可由！個以上的Rc取代之（^-(：6烷基羰基、可由1個以上的rc取代之C^-Ce烷氧基羰基、伸烷基二氧基、雜環基、 -10-

及雜環氧基，

Rc表示，各獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、Ci-C6烷氧基、可由1個以上的Rd取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之芳氧基、可由丨個以上的Rd 取代之雜芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基氧基、胺基、（^-(^烷基胺基、及二（Cl_C6烷基）胺基，

Rd表示，可獨立選自可由1個以上的鹵素原子取代

之C〗-(：6烷基、C7-Cl4芳烷基 '鹵素原子、羥基、氰基、硝基、胺基、C7-C14烷基胺基、及二（d-Ce烷基）胺基， * Re表示氫原子、可由1個以上的Rc取代之¢:,-(:6烷、基 '可由I個以上的Rd取代之芳基' 或可由1個以上的 Rd取代之雜芳基，

Rf表示氫原子、可由Rc取代之C^-Ce烷基，

Rg表示氫原子、可由Rc取代之Ci-Ce烷基、可由1 ^ 個以上的Rc取代之C】-C6烷基羰基、可由1個以上的Rd 取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、胺基甲醯基、可由1個以上的Rc取代之烷氧基羰基、或可由1個以上的Re取代之烷基磺醯基，或

Re與Rf、及Rf與Rg可與彼等所連結之氮原子一起形成4〜7員雜環〕。本發明的另一面爲式（la)所示化合物 '其前驅藥物、或彼等之藥學上可被接受的鹽，其爲： -11 - (7) 1377211

【化2】

〔式中，Ar1、Q、η、Ri、R2 ' R3、R4、及 A 如上述所定義〕其中，Ar1表示苯環或噻吩環（這些基各可由1個以上的Rb取代）爲佳。又，m表示1爲佳。又，η表示1 爲佳。且，R1、R2、R3及R4表示各獨立選自氫原子及-C (=0) Rx之基，Rx可由1個以上的Ra取代之（^-(^烷基、或可由1個以上的Ra取代之烷氧基爲佳。

又，Ar1中由取代葡糖醇酯基所直接鍵結之環原子距離2個原子之環原子上與取代基- (CH2) m-A鍵結之取代基形式爲佳，例如Ar1表示苯環時爲間位取代體爲佳，_ 如Ar1表示吡啶環時爲第2、4位取代、第3 ' 5位取代、或第2、6位取代爲佳。又，Ar1表示唾吩環時爲第2、s 位取代、或第3、5位取代爲佳。且，取代葡糖醇酯基及取代基-(CH2 ) m-A亦可鍵結於環氮原子上。本發明的另一面爲提供一種式（lb)所示化合物， -12- 1377211

【化3】

(lb) 〔式中，η表示選自1及2之整數；

Ar1表示，可由1個以上的Rb取代之芳香族碳環、或可由1個以上的Rb取代之芳香族雜環； W表示-0-Z或鹵素原子； Z表示氫原子、醯基或苯甲基；

P1、P2、P3及P4表示各獨立選自氫原子、醯基或苯甲基；

Rb如上述所定義者〕。該化合物爲可適用於例如式（I )所示本發明化合物之合成中間體。其中，醯基爲RCO-所表示的—般名稱，例如含有甲醯基、C, — C6烷基羰基（例如乙醯基、丙醯基等）、芳基羰基（例如苯甲醯基、萘醯基等）、C7_ Cl4芳烷基羰基（例如苯甲羰基等）等- 本發明的另一面爲，含有作爲Na+-葡萄糖共輸送體阻礙劑使用的上述式（I)或（la)化合物 '或其前驅藥物 -13- 1377211 Ο) 或彼等之藥學上可被接受的鹽之醫藥組成物。本發明的另一面爲提供使用於糖尿病（例如胰島素依賴性糖尿病（類型I糖尿病）或胰島素獨立性糖尿病（類型Π糖尿病））、或高血糖症、或其所引起的糖尿病倂發症、肥胖症等預防或治療上之含有上述式（I)或（U)化合物、或其前驅藥物或彼等之藥學上可被接受的鹽之醫藥組成物。

本發明的另一面爲投予含有上述式（I)或（la)化合物、或其前驅藥物或彼等之藥學上可被接受的鹽之有效治療量於患者時，可預防或治療含有糖尿病（例如胰島素依賴性糖尿病（類型I糖尿病）或胰島素獨立性糖尿病（類型II糖尿病））、或高血糖症所引起的糖尿病倂發症、或肥胖症之方法。前述式（I)及（la)中，R1、R2、R3及R4所示基例如含有氫原子、Ci-Cs烷基、C^-Ce烷氧基Ci-Ce烷基、 φ C7-C14芳烷基、C^-Ce烷基羰基、C7-C14芳烷基羰基、 Ci-Ce烷氧基羰基、C7-C14芳烷基氧基羰基。這些基亦可由1個以上各選自鹵素原子、羥基、C,-C6烷氧基〇6烷基羰基、羧基、胺基及取代胺基，較佳爲選自氫原子及烷基羰基之取代基取代。作爲R1、R2、R3及R4 以氫原子爲特佳。前述式（I )及（I a )中，A r1亦可由例如相同或相異的1〜4個取代基取代，例如亦可由1〜4個各獨立選自鹵素原子、羥基、烷基、C3-C8環烷基、烷氧 -14- 0) (10) (10)

1377211 基及Ci—Ce院基硫基（以上4基亦可由1〜4 原子、羥基及胺基之取代基取代）、伸甲基二、Ci-C6烷基磺醯基、C丨-C6烷基磺醯基胺基基、取代胺基、4〜6員雜環基之取代基取代。 A»·1表示之基中’作爲芳香族碳環以碳數‘· 族碳環’例如含有苯環等爲佳。作爲芳香族雜〜6員環之芳香族雜環基，例如含有吡咯環、喃環、卩比陡環、噻哩環 '異噻哩環、吡哩環、哇環、異噁唑環、咪唑環、三唑環、嘧啶環、曉環、噠嗪環等。特別爲

Arl以苯環、或吡咯環、噻吩環、呋喃環佳’更佳爲苯環、噻吩環、吡唑環。前述式（I )及（I a )中，Α亦可由例如相 1〜3個取代基取代，例如亦可由1〜3個各獨原子、羥基、C^-Ce烷基、c3-C8環烷基、C, 及Cl-C6院基硫基（以上4基亦可由獨立選自素原子、羥基及胺基之取代基取代）、伸甲基基、C丨-C6烷基磺醯基、Cl_c6烷基磺醯基胺殘基、取代胺基、5或6員環雜芳基、4〜6員代基取代。 A表示之基中，苯基、萘基、奠基、吡咯、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯並喃基、苯並呋喃基、噻唑基、苯並噻唑基 '異並異噻唑基、吡唑基 '吲唑基、噁唑基、苯並個選自鹵素氧基、氰基、硝基、羧 i〜6之芳香環較佳爲5 噻吩環、呋吲唑環、噁尿苷環、吡、吡唑環爲同或相異的立選自鹵素 -C 6院氧基 1〜4個鹵二氧基、氰基、硝基、雜環基之取基、吲哚基噻吩基、呋噻唑基、苯噁唑基、異 -15 - Q) (11) 1377211 噁唑基、苯並異噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、三唑基、苯並三唑基、嘧啶基、尿嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咏嗤吡啶基、三唑並吡啶基、吡咯並吡啶等，且以苯基、察基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基爲更佳，以苯基、噻吩基、苯並噻吩基爲更佳》本發明中所謂「Ci-C6垸基」爲，碳數1〜6之直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如含有甲基、乙基、正丙基、異丙 φ 基、正丁基，第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基 V 、3-乙基丁基、及2-乙基丁基，作爲較佳的（：卜（：6烷基可 v 舉出直鏈狀或支鏈狀的碳數1〜3者，以甲基以及乙基爲特佳。

本發明中所謂「C2- C6烯基」爲碳數2〜6之直鏈或支鏈狀的烯基，例如含有乙烯基、1-丙烯基、2 -丙烯基（烯丙基）、丙烯-2-基、3-丁烯基（homoallyl)等。本發明中所謂「C2-C6炔基」爲碳數2〜6之直鏈或支鏈狀的炔基，例如含有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、 1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。本發明中所謂「C3-C8環烷基」爲碳數3〜8之環狀烷基，例如含有環丙基' 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等等。本說明書中所謂「（^-Ce烷氧基」爲具有烷基部份爲碳數1〜6的直鏈或支鏈狀的烷基之烷基氧基，例如可舉 (12) 1377211 出含有甲氧基、乙氧基、正丙氧基 '異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、3_甲基丁氧基、2 -甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、丨_乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基' 3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。本說明書中所謂「C7—C14芳烷基」爲含有芳基之碳數 7〜14之芳基烷基，例如苯甲基、1-苯乙基' 2 _苯乙基、 φ 1-萘基甲基及2-萘基甲基。本說明書中所g胃「C7-C14芳院基氧基」爲含有已定義的芳烷基，碳數爲7〜14之芳基烷基氧基，例如含有苯甲 \ 氧基 ' 卜苯乙氧基、2 -苯乙氧基、1-萘基甲氧基及2 -萘基甲氧基。广本說明書的「芳基j爲碳數6〜10的芳香族烴環的芳基，例如含有苯基、1-萘基及2-萘基等。本說明書中所謂「雜芳基」爲含有獨立選自1個以上的氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的5〜10員芳香族雜環基，例如含有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、暖嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等。較佳雜芳基爲呋喃基、吡唑基、噻吩基、吡啶基等5〜6員環雜芳基，特別以唾吩基爲較佳。本說明書中所謂「芳氧基」爲具有芳基部份具有已定義的碳數6〜10之芳香族烴基的芳基氧基’例如苯氧基、 -17- (13) 1377211 卜萘氧基及2-萘氧基。

本說明書中所謂「雜芳基氧基」爲，具有含有作爲雜芳基部份爲選自已定義的氧原子、氮原子及硫原子之1個以上的雜原子之5〜10員芳香族雜環基的雜芳基氧基，例如呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噁唑氧基、異噁唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、噁二唑氧基、唾二唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、噠嗪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基、和異喹啉氧基。較佳雜芳氧基爲5〜6員雜芳氧基。本.說明書中所謂「C,- C6烷基胺基」爲具有作爲烷基爲碳數1〜6的直鏈或支鏈狀的烷基之烷基胺基，例如含有甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基 '正丁胺基、第二丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、3 -甲基丁胺基、2-甲基丁胺基、1_甲基丁胺基、1·乙基丙胺基、正己胺基、4-甲基戊胺基、3-甲基戊胺基、2-甲基戊胺基、 1-甲基戊胺基、3-乙基丁胺基、及2-乙基丁胺基等。本說明書中所謂「二（Cl_C6烷基）胺基」爲，具有 2個烷基爲碳數1〜6的直鏈或支鏈狀的烷基之二烷基胺基 ’該2個烷基部份可爲相同或相異。該「二（C!— <：6烷基 )胺基」例如爲含有二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二異丙胺基 '二正丁胺基、甲基—正丁胺基、甲基一第二丁胺基、甲基一異丁胺基、甲基一第三丁胺基、乙基一正丁胺基、乙基一第二丁胺基、乙基_異丁胺基、及乙基-第三丁胺基等。 -18- (14) 1377211 本說明書中所謂「Ci-C6院基硫基」爲具有作爲垸基部份爲碳數1〜6的直鏈或支鏈狀的烷基之烷基硫基，例如含有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、3 -甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3 -乙基丁硫基及2 -乙基丁硫基。

本說明書中所謂「（^-Ce烷基亞磺醯基」爲具有烷基部份爲碳數1〜6之直鏈或支鏈狀的烷基之烷基亞磺醯基 (-SO-R)，例如含有甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、3-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、 2-甲基戊基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、3-乙基丁基亞磺醯基及2-乙基丁基亞磺醯基。本說明書中所謂烷基磺醯基」爲具有烷基部份爲碳數1〜6之直鏈或支鏈狀的烷基之烷基磺醯基，例如含有甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺酿基、3-甲基丁基磺醯基、 2-甲基丁基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、正己基磺醯基、4·甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯 -19- (17) 1377211 氧基、噁唑咐基氧基、嗎啉基氧基、硫嗎啉基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、噠嗪基氧基、六亞甲基亞胺基氧基、呋喃基氧基、四氫呋喃基氧基 '噻吩基氧基、四氫噻吩基氧基、二噁茂烷基氧基、噁噻烷基氧基和二噁烷基氧基。該雜環基上的取代僅爲碳原子或氮原子上的可取代之位置即可並無特別限定。又，本發明化合物包括互變異構物、光學異構物等各 Φ 種立體異構物之混合物、或彼等單離異構物。本發明的化合物可形成酸加成鹽。又，藉由取代基的類型與鹼形成鹽。該等鹽類具體可舉出例如鹽酸、氫溴酸 ·- '氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等無機酸；例如甲酸、乙酸 . 、丙酸、草酸、丙二酸' 琥珀酸、反-丁烯二酸、順一丁 r 烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸和乙磺酸；天門冬胺酸、麩胺酸之酸加成鹽。又，作爲與鹼形成的鹽，可舉出與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼之鹽；與 φ 甲胺、乙胺、乙醇胺等無機鹼的鹽；與賴胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸的鹽及銨鹽。此外，本發明化合物可舉出該等水合物和製藥上可接受之各種溶劑合物、結晶多形體等等。進一步地，本發明化合物不限制於如下述實例中所描述之化合物且可舉出所有以上述式（I)表示之螺縮酮衍生物和其製藥學上可接受的鹽。進一步地，本發明可舉出該等在活體內代謝成上述式 (I)化合物的化合物和其製藥學上可接受的鹽，即所謂

-22- (18) 1377211 的前驅藥物。該等形成本發明化合物的前驅藥物之基例如包含該等於Prog. Med.，5,第2157-2161頁（ 1985年）及廣川書店1 990年刊「醫藥品的開發」第7卷（分子設計），第1 63 - 1 9 8頁中所記載者。

本發明的化合物對應該等根據基本骨架或取代基的類型之特性特徵而定，可藉由應用各種已知的合成方法製備。此時，製造技術爲較佳的情況爲根據宫能基種類，該官能基於原料或中間體的階段受到適當保護基的保護，之後的步驟中將該保護基除去，可得到目的化合物。作爲製造步驟中的必須受到保護的官能基，例如可舉出羥基或羧基，作爲彼等之保護基例如可舉出於Greene和Wuts之「 Protective Groups in Organic Syntheis」：第二版中所記載的保護基。所使用的保護基、及保護基的導入及除去時的反應條件亦可根據上述文獻等公知技術作適當選擇。本發明的化合物具有與腎臟葡萄糖再吸收有關之鈉-依賴性葡萄糖轉運體2( SGLT2 )的阻礙活性（J. Clin. Invest.，第93卷，第397頁，1994年）。藉由SGLT2的阻礙，糖再吸收作用受到抑制，過量糖被排泄於體外，不會對胰臟B細胞產生負擔下可治療高血糖，進可達到對糖尿病的治療效果和胰島素抵抗性上的改良效果。因此’根據本發明的一個觀點爲提供一種預防或治療疾病之醫藥’其可藉由阻礙SGLT2活性而改良糖尿病、糖尿病相關的疾病及糖尿病倂發症等。

其中所謂「糖尿病」爲可舉出類型I糖尿病、類型II -23- (19) 1377211 糖尿病及特殊原因所引起的其他類型之糖尿病。又，「糖尿病相關的疾病」爲例如包含肥胖' 胰島素過多症、糖代謝（saccharometabolic )障礙、高脂肪血症、膽固醇過高、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常、高血壓、充血性心臟衰竭、水腫、高尿酸血症、痛風等。又，所謂「糖尿病倂發症」爲可舉出急性倂發症及慢性倂發症。作爲「急性倂發症」爲例如包含高血糖（酮酸 φ 血症（ketoacidosis)等）、感染病（例如皮膚、軟組織、膽道 '呼吸系統和尿道等），所謂「慢性倂發症」例如包含微血管病變（腎變性病和視網膜病變）、動脈硬化（例 ·· 如動脈硬化、心肌梗塞、腦血栓形成和下肢動脈阻塞）、 - 神經障礙（例如感覺神經、運動神經及自主神經）及足部壞疽。作爲主要的糖尿病倂發症可舉出糖尿病視網膜病變、糖尿病腎變.性病及糖尿病神經障礙。又，本發明的化合物可與SGLT2活性阻礙劑以外的 φ 相異作用機制之糖尿病治療劑、糖尿病倂發症治療劑、高脂血症治療劑、高血壓治療劑等合倂使用。藉由倂用本發明化合物與其他藥劑，可期待比與每個單一藥劑所獲得的效果比較，並用時更具加成效果。作爲可倂用的「糖尿病治療劑、糖尿病倂發症治療劑」’例如包含胰島素敏感性增強劑（例如PPAR r促動劑、PPAR a / 7 促動劑、PPAR (5 促動劑和 PPAR a / r / (5 促動劑）、葡糖苷酶阻礙劑、雙胍藥物、胰島素分泌促進劑、胰島素製劑、胰高血糖激素受體拮抗劑 '胰島素受體激 -24- (§) (20) 1377211

酶促進劑、三肽基肽酶Π阻礙劑、二肽基肽酶IV阻礙劑 '蛋白質酪胺酸磷酸酯酶- 1Β阻礙劑 '醣原磷酸化酶阻礙劑、葡萄糖- 6 -磷酸酯酶阻礙劑、葡糖異生作用（ gluconeogenesis)阻礙劑、果糖雙磷酸酯酶阻礙劑、丙酮酸鹽去氫酶阻礙劑、葡萄糖激酶活化劑、D - chiro -肌醇、醣原合成酶激酶3阻礙劑、似胰高血糖激素肽- 1、似胰高血糖激素肽- 1同系物、似胰高血糖激素肽- 1拮抗劑、香樹素（amyrin)、香樹素同系物、香樹素促動劑、糖皮質類固醇受體拮抗劑、11B-羥基類固醇脫氫酶阻礙劑、醛糖還原酶阻礙劑、蛋白質激酶C阻礙劑、.r -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉錄因子NF— /cB阻礙劑、IKK 沒阻礙劑、脂質過氧化酶阻礙劑、N —乙醯化 —α -連接的_酸-二肽酶阻礙劑、似胰島素生長因子一 I、血小板衍生之生長因子（PDGF )、血小板衍生之生長因子（PDGF)同系物、表皮生長因子（EGF)、神經生長因子、肉鹼衍生物、尿酸、5_羥基—1—甲基妥因（ methylhydantoin ) ' EGB — 761 ' 必莫克爾(bimoclomol ) 、舒洛地特（sulodexide) 、Y-128 及 TAR—428 等。作爲糖尿病治療劑及糖尿病倂發症治療劑，舉例說明下列各項。住爲「雙胍藥物」可舉出二甲雙胍（metformin )鹽酸鹽及苯乙雙胍（phenformin)。「胰島素分泌促進劑」之中，作爲磺醯脲系例如包含格列苯脲（glyburide)(優降糖（glibenclamide))、格 -25- (21) 1377211 列吡嗪（glipizide)、格賴克立（glyclazide)和氯磺丙脲 (chlorpropamide )、及作爲非磺醯基脲系之那特立得（ nateglinide )、瑞帕格尼（repagiinide )及米格列奈（ mitiglinide ) 〇

「胰島素製劑」可舉出基因重組人類胰島素及來自動物之胰島素’且根據作用時間分成3種類，即效型（人類胰島素及人類中性胰島素）、中間型（胰島素人類低精蛋白（isophane )胰島素水懸浮液、人類中性胰島素人類低精蛋白鋅（isophane )胰島素水懸浮液、人類胰島素鋅水懸浮液及胰島素鋅水懸浮液）及持續作用型（人類結晶胰島素鋅懸浮液）β 作爲「葡糖苷酶阻礙劑」可舉出阿卡波糖（acarbose )、伏格列波糖（voglibose)和米格列醇（miglitol)。「胰島素敏感性增強劑」之中，作爲PPAR 7促動劑可舉出曲利太宗（troglitazone)、派賴太宗（ pioglytazone)、羅斯太宗（rosiglytazone)、作爲 PPAR α/r雙重促動劑可舉出MK- 767 CKRP- 297 )、泰沙他扎(tesaglitazar ) 、LΜ 4156、LY 5 1 0929、DRF— 4823、 ΤΥ-51501等，作爲PPAR (5促動劑可舉出GW— 501516 等。「三肽基肽酶II阻礙劑」可舉出UCL— 139。「二肽基肽酶IV阻礙劑」可舉出NVP— DPP728A、 LAF — 237、MK- 0431、P32/98 及 TSL- 225 等。「醛糖還原酶阻礙劑」可舉出抗壞血酸基加莫瑞那（ -26- (22) 1377211 gamolenate )、托瑞司他（tο 1 restat )、依帕司他（ epalrestat )、菲達司他（fidarestat)、索比尼爾（ sorbinil )、泊那司他（ponalrestat )、立沙司他（ risarestat)及折那司他（zenarestat)等。「r -胺基丁酸受體拮抗劑」可舉出（例如）托吡醋 (topiramate ) 。「鈉通道拮抗劑」可舉出美斯瑞替（mexiletin)鹽酸

鹽。「轉錄因子NP - /c B阻礙劑」可舉出得立泊他（ dexlipotam ) ° 「脂質過氧化酶（Li pop er oxidase )阻礙劑」可舉出梯利拉扎（tiri】azad)甲擴酸鹽。「N—乙醯化之α —連接—酸—二肽酶阻礙劑」可舉出 GPI - 5 693。「肉鹼衍生物」可舉出肉鹼和瑞瓦肉鹼（ levacecarnine)鹽酸鹽。作爲可並用的「高脂血症治療劑及高血壓治療劑」可舉出羥甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙劑、貝特化合物、召 3 —腎上腺素（adrenaline )受體促動劑' AMPK活化劑、醯基輔酶 A:膽固醇醯基轉移酶阻礙劑、普羅布考（ probucol )、甲狀腺激素受體促動劑、膽固醇吸收阻礙劑、脂肪酶阻礙劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白質阻礙劑、脂肪氧合酶阻礙劑、肉鹼軟脂醯基轉移酶阻礙劑' 鯊烯合成酶阻礙劑、低密度脂蛋白受體促進劑、菸鹼酸衍生物、 -27- (§) (23) 1377211

膽汁酸吸附劑 '鈉結合膽汁酸轉運體阻礙劑、膽固醇基酯轉移蛋白質阻礙劑、血管收縮素轉化酶阻礙劑、血管收縮素II受體拮抗劑、內皮素轉化酶阻礙劑、內皮素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑血管擴張降血壓劑、交感神經阻斷劑、中樞降血壓劑' α2_腎上腺素受體促動劑、抗血小板凝集劑、尿酸形成阻礙劑、尿酸排泄興奮劑、尿液烷基化劑、減食欲劑（anorectics )、脂聯素（adiponectin )受體促動劑、GPR40促動劑及GPR40拮抗劑。作爲高脂肪血症治療劑及高血壓治療劑，舉例說明下列之藥劑。「羥甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙劑」可舉出氟伐他汀（flu vast at in )、洛伐他汀（lovastatin )、普伐他汀（ pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)及匹伐他汀（ pitavastatin) 〇「貝特（Fibrate )化合物」可舉出苯扎貝特（ bezafibrate )、苯氯貝特（beclobrate )和比尼貝特（ binifibrate)。「鯊烯合成酶阻礙劑」可舉出TAK — 4 75、〇:—膦醯基磺酸酯衍生物（如美國專利第5,7 1 2,3 96號說明書）。「醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶阻礙劑」可舉出CI -1011、ΝΤΕ -122' FCE— 27677、RP- 73 1 63、MCC -1 47 及 DPU - 1 29 » 「低密度脂蛋白受體促進劑」可舉出MD_ 700及LY -295427 °

-28- (24) 1377211 「微粒體甘油三酸酯轉移蛋白質阻礙劑（MTP阻礙劑 )」可舉出如美國專利第5,73 9,1 3 5號說明書、美國專利第5,7 1 2,279號說明書、美國專利第5,760,246號說明書等所述的化合物。

「減食欲劑」可舉出類腎上腺素阻斷劑·正腎上腺素促動劑（馬吲哚（mazindol )、麻黃鹼等等）'血清素促動劑（選擇性血清素再攝取阻礙劑例如氟伏沙明（ fluvoxamine) )、adrenalin serotnin 促動劑（西布曲明（ sibutramine)等等）、黑皮質素（melanocortin) 4 受體（ MC4R )促動劑和α —黑素細胞集中激素（α - MCH ) ' 立普亭、古柯驗（cocaine)—安非他命一調節轉錄子（ CART)等等。「甲狀腺激素受體促動劑J可舉出右甲狀腺素（ lyothyronine)鈉及左甲狀腺素（levothyroxine)鈉等。「膽固醇吸附阻礙劑」可舉出依替米貝（ezetimibe ) 〇「脂肪酶阻礙劑」可舉出奧列斯特（orlistat)。「肉鹼軟脂醯基轉移酶阻礙劑」可舉出依托莫西（ etomoxir ) 〇「菸鹼酸衍生物」可舉出菸鹼酸、菸鹼醯胺、尼可莫爾（nicomol)及尼克地爾（nicorandil)。「膽汁酸吸附劑」可舉出消膽胺（cholestyramine) 、考來替蘭（colestilan)及克瑞威蘭（cholesevelam)鹽酸鹽。 -29- (25) 1377211 「血管收縮素轉化酶阻礙劑」可舉出卡托普利（ captopril)、依那普利（enalapril)順丁烧二酸醋、阿拉普利（aracepril)及西拉普利（cilazapril)。「血管收縮素II受體拮抗劑」可舉出坎特沙坦（ candesartan cilexetil)、洛沙坦（losartan)鉀及依普沙坦（eprosartan)甲擴酸鹽。「內皮素一轉化酶阻礙劑」可舉出CGS — 31447及

CGS - 3 5066 等。「內皮素受體拮抗劑j可舉出（例如）L — 749805、 TBC—.3214 及 BMS - 182874 等。例如，於糖尿病等治療中，本發明化合物與1種以上選自胰島素敏感性增強劑（PPAR r促動劑、PPARa / 7促動劑、PPAR 5促進劑、PPAR a/r/<5促動劑等）、葡糖苷酶阻礙劑、雙胍藥物、胰島素分泌促進劑、胰島素製劑及二肽基肽酶IV阻礙劑之藥劑並用時爲佳。或者本發明化合物與1種以上選自羥甲基戊二基輔酶 A還原酶阻礙劑、貝特化合物、鯊烯合成酶阻礙劑、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶阻礙劑、低密度脂蛋白受體促進劑、微粒體甘油三酸酯轉移蛋白質阻礙劑及減食欲劑之藥劑並用爲佳。可作爲藥物使用於本發明化合物者可爲固體組成物、液態組成物及其他組成物之任何形式，可依據所需選擇最佳者。本發明的醫藥可藉由製藥學上可接受的載體添加於本發明的化合物而製得。具體而言，藉由常用的稀釋劑、

-30- (26) 1377211 塡充劑、黏合劑、崩散劑、塗佈劑、糖衣塗佈劑、PH調整劑、溶解劑或水或非水溶劑等添加於本發明化合物以製備錠劑、藥九、膠囊、顆粒、粉劑、粉末、液體和溶液、乳液、懸浮液、注射或相似者。作爲稀釋劑及塡充劑可舉出乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、瓊脂'果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、椰子油、乙二醇及其他通常用的物質。

又’本發明化合物可藉由與α、沒或7 -環糊精或甲基化環糊精形成籠形包合物（clathrates)化合物而製劑化 r- 本發明化合物的投予量視疾病、疾病的情況、重量、 v 年齡、性別和投予路徑而改變，和較佳爲〇1到 l，〇〇〇mg/kg體重/日，更佳〇」到200mg/kg體重/日及可j 曰1次或1日分幾次投予。本發明的化合物例如可由以下製造法合成。 B 本發明的化合物可藉由流程丨所示方法合成。 -31 0 (27)1377211 流程1 【化4】 R12

R12 環化

氧化

偶合

(VIII)

(式中’ R11 ' R12如先前所定義之ΑΓ1的取代基相同意義 ’A表示前述相同意義，P表示羥基的保護基）。即’化合物（II)由保護基P(例如三苯甲基、第三丁基二甲基甲砂院基、四氫啦喃基等，可藉由酸除去者爲佳）保護後’於化合物（III )使烷基鋰（例如正丁基鋰、第二丁基鋰等）作用，與化合物（IV )反應後得到化合物 (V)，於矽烷試藥（例如三乙基矽烷等）存在下或非存 -32- (28) 1377211 在下使酸（例如三氟乙酸或三氟化硼-二乙醚錯合物等）作用後衍生成化合物（VI )，其次與氧化劑（例如Dess-Martin試藥、TPAP-NMO、DMSO-乙酸酐等）處理後得到化合物（VII)，於此使格利雅試藥等金屬試藥起作用成爲化合物（VIII )後，使用鈀觸媒存在下的接觸氫化反應或路易氏酸之方法（三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基亞颯錯合物 '三氟硼-二乙醚錯合物與乙硫醇 '三氟 φ 化硼-二乙醚錯合物與二甲基硫化物）等脫苯甲基化而製得。且，化合物（II)例如可由文獻（J. 〇rg. Chem.，第 29號，第2034頁，1964年）所記載的方法所合成，化合 ' 物（Iv)例如可由文獻（Carbohydr. Res·，第260號，第、 243頁’ 1 994年）所記載的方法所合成。本發明的化合物可藉由流程2所示方法合成。流程2

【化5】

-33- (29) 1377211 (式中，R11及R12如先前所定義之Ar1的取代基相同意義，A與前述相同意義，X1表示鹵素原子，X2表示鹵素原子，B(OR13) 3(R13表示氫原子或低級烷基）0

即，化合物（VI )以適當鹵化劑（例如n -漠號酸亞胺、四溴化碳等）處理所得之（IX)於適當銷觸媒存在下，與（X )進行反應得到化合物（XI )。再於IG觸媒存在下的接觸氫化反應或路易氏酸之方法（三漠彳匕_、三氣< 化硼、三氯化硼·二甲基亞楓錯合物、三氟硼-二乙酸錯合物與乙硫醇、三氟化硼-二乙醚錯合物與二甲基硫化物）等脫苯甲基化而製得本發明化合物。本發明的化合物可藉由流程3所示方法合成。

-34 <έ) (30) 流程【化6】 12 0 RiijRr保護 rVBr—~^ 〇H Br

環化 (XIV) (XII) >12

(XV)

X1 (XVI) —A(xvii) R 12

(XI) R 12

(式中’ R11及R12如先前所定義之Ar1的取代基相同意義 ’ R13表示低級烷基，A與前述相同意義，p表示經基之保護基，X1表示鹵素原子）。良口，化合物（XII )的羥基以適當的保護基p (例如三苯甲基、第三丁基二甲基甲矽烷基、四氫吡喃基等）保護後’與適當的烷基鋰（例如正丁基鋰、第二丁基鋰等）作用’與化合物（IV )反應後衍生爲化合物（XIV )。其次於矽烷試藥（例如三乙基矽烷等）存在下或非存在下使酸 -35- (31) 1377211 (例如三氟乙酸或三氟化硼-二乙醚錯合物等）作用後衍生成化合物（xv)，其次使用鈀觸媒存在下，與六烷基二錫處理後得到（XVI)。其次於適當的鈀觸媒存在下，與化合物（XVII)處理後衍生成（XD 。再進行脫保護而合成本發明化合物。本發明的化合物可藉由流程4所示方法合成。流程4

R12 【化7】

R12 R12

Rlr^CH〇- OH Br 還原 R1 1 广乂 R12 保護 R” 奋 CH〇一 OP Br

(Χχ i)

rV OH Br (XXII) R12

(XI)

( 式中’ R11及R12如先前所定義之Ari的取代基相同意義表希前述相同意義，P表示羥基的保護基，X表示鹵素原子）。 0Π ’化合物（X v 111 )以適當鹵化劑（例如N -溴琥珀 -36- (32) 1377211 酸亞胺等）進行溴化，羥基以適當的保護基P(例如三苯甲基、第三丁基二甲基甲矽烷基、四氫吡喃基等等）保護後’使用格利雅試藥等得到加成體（XXI )。羥基於酸（例如（三氟乙酸或三氟硼-二乙醚錯合物等）存在下藉由與矽烷試藥（例如三乙基矽烷）作用而除去，衍生成化合物（XXII )。若必要可再度進行羥基保護成爲化合物（

XXIII )。化合物（IV )與（XXIII )之反應如流程3所示的化合物（IV)與（XIII )之反應相同下進行。化合物（ XXIV )至化合物（XI )之轉變如流程3所示的化合物（ XIV )至（XV )之轉變相同下進行。本發明的化合物可藉由流程5所示方法合成 (33)1377211 流程5 【化8】 R12

(VI)

R12 ^ί^.ΌΒη脫苯甲基化

R12

X1 保護 R 12

(XXVII) 偶合

(XXViii)

R12

(式中’ R11及R12如先前所定義之Ar>的取代基相同意義，1^、111、？及八與前述同意義，\1表示鹵素原子）。化合物（VI)使用於鈀觸媒存在下的接觸氫化反應或路易氏方法（三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基亞碾錯合物、三氟硼-二乙醚錯合物與乙硫醇、三氟化硼·二乙醚錯合物與二甲基硫化物）等進行脫苯甲基化’所得之 (XXV )於適當溶劑中（例如二甲基亞颯、二甲基甲醯胺 -38- (34) 1377211

等）與鹵化劑（例如三甲基甲矽烷基氯化物、三甲基甲矽烷基溴化物等）作用得到（XXVI )。且羥基以適當的保護基（例如乙醯基、第三丁基二甲基甲矽烷基等）保護所得之（XXVII )以適當鈀觸媒（例如乙酸鈀、DPPF等）存在下，與硼酸（例如苯基硼酸等）反應、或氯化銅存在下或非存在下與格利雅試藥反應、或鹼（例如碳酸鉀）存在下，與求核體（例如酚、苯胺、硫酚等）反應得到（ XXVIII )。藉由將此進行脫保護後可製造出本發明化合物本發明的化合物可藉由流程6所示方法合成。

-39 (35)1377211 流程6 【化9】

(L)r(CH2)srA

脫保護

(式中，R13表示酯基，Ar1、L、m、p及A與前述同意義，P表示羥基的保護基、X1表示鹵素原子）。將化合物（XXIX )於溶劑中（例如二甲基甲醯胺等 )、鹼（例如碳酸鉀等）存在下，與求核體（例如酚、苯甲醇、硫酚、苯胺、苯甲胺等）反應得到（XXX )後，藉由酯還原、羥基的保護得到（XXXII )。由化合物（ (36) 1377211 XXXII)至化合物（XXXIV)之轉換與流程4的化合物（ XXIII)至化合物（XI)之轉換相同。脫保声化合物（ XXXIV )後可製造出本發明化合物。本發明的化合物可藉由流程7所示方法合成。流程7

【化1 0】

(XXXVII) OH X1 (XXXVI)

(XXXXI) (式中，R11與先前定義的ΑΓ1之取代基同意義，G表示_ 〇·、-S·、-ΝΡ- ’ Ρ表示胺基的保護基，a與前述同意義， X1表示鹵素原子）。

化合物（XXXV )與格利雅試藥等作用得到（XXXVI (37) 1377211 )，藉由三乙基矽烷等還原劑得到（XXXVII )。將此與 LD A等鹼作用再與環氧乙烷處理後得到（XXXVIII)，再以羥基保護得到（XXXIX)。由化合物（XXXIX)至化合物（XXXX)之轉變與流程4的化合物（XXIII)至化合物 (XI)之轉變相同。化合物（XXXI)經脫保護後可製造出本發明化合物。本發明的化合物可藉由流程8所示方法合成。

【化1 1】 R11 偶合

(XXXXII)

偶合

脫保護 (式中，R11與先前定義的Ar1之取代基同意義，A與前 -42- (38) 1377211 述同意義，X1表示鹵素原子，P表示羥基的保護基）。

藉由使用化合物（XXXXII )之偶合反應所得之化合物（XXXXIII )於對甲苯磺酸等酸存在下，經由環化及脫保護得到（XXXXIV )。將此於適當溶劑中（例如二甲基亞颯、二甲基甲醯胺等）與鹵化劑（例如三甲基甲矽烷基氯化物、三甲基甲矽烷基溴化物等）作用得到（XXXXV ) 。繼續於鈀觸媒（例如乙酸鈀、DPPF等）存在下，與硼酸（例如苯基硼酸等）反應得到（XXXXVI )。藉由將此進行脫保護後可製造出本發明化合物。本發明的化合物製造方法並未限定於上述方法。發明的化合物可適宜地組合如流程1〜8所含的步驟而合成。【實施方式】賓施例以以下的實施例及試驗例對本發明內容作更詳細說明，但本發明並未限定於該內容。以下實施例中各符號爲以下的意義。 NMR:核磁共振光譜（TMS內標準物）、MS:質量分光分析値、HPLC :高效液相色層分析法； NMR、MS及HPLC以下列設備測定。 NMR ： JOEL JNM — EX — 270 ( 270MHz )、或 Brucker ARX3 00 ( 3 OOMHz )、或 Varian 汞 3 00 ( 3 00MHz)或 JOEL JNM- ECP 400 ( 400MHz) MS : Thermo Finigan 公司的 LCQ、或 Waters 公司的 -43- (39) 1377211

Micromass ZQ、或 Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLC : Waters 公司的 2690/2996 (偵測器）。實施例1 1，卜脫水-卜碳-〔5- (4-乙基苯基）甲基·2·(羥基甲基）苯基〕-泠-D-吡喃葡糖 φ 1 ) ( 2-溴-4_羥基甲基苯基）甲醇的合成氮氣流下，於2-漠-對苯二甲酸（5.0g, 20.4mmol)之 THF溶液（5 0ml)中0°C下滴入BH3的THF溶液（1 .09M， ' 74.9mmol )，室溫下攪拌4小時》該溶液中加入THF-水 -· 的溶液（1 : 〇，以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 2 ))純化得到標題化合物（4.1g，92% )。春 A-NMR^DMSO-cU) 5 : 4.48(4H，t，J = 5.1 Hz)、5.27(1 H，t， J = 6Hz)、5.37(1H，t，J = 5.7Hz)、7.31(1H, d，J = 7.8Hz)、 7.45-7.49(2H, m) MS(ESI + ) ： 240 [M + Na] + 2) 2-溴-1，4-雙（三苯甲基氧基甲基）苯的合成氮氣流下，氯化三苯甲基（11.58g，41.6mmol)及（ 2-溴-4-羥基甲基苯基）甲醇（4.lg， 18.9mmol)的 DMF 溶液（12ml)中加入三乙胺（5.8ml，41.6mmol)及 DMAP( (40) 1377211 369.2mg, 3.02mmol)，室溫下攪拌1 8小時。減壓下將溶劑餾去後，以二氯甲烷萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 :2))純化得到標題化合物（2.4g，18%)。 'H-NMR(CDC13) δ : 4·20(4Η，d，J=18Hz)、7 · 2 2 - 7 · 3 4 (2 1 Η， m)、7.4 7-7.5 3 ( 1 2H, m)

3) 3,4,5-參-苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基-2-(2,5-雙（三苯甲基氧基甲基）苯基）四氫吡喃-2-醇的合成 ' 氮氣流下，於2-溴-1，4-雙（三苯甲基氧基甲基）苯（、 255.3mg，0.36mmol)的甲苯溶液（1.5ml)中於室溫下滴入第二丁基鋰的環己烷溶液（0.99M, 367 μΐ，O.36mmol) ，攪拌30分鐘。將此溶液於-78°C下，滴入3,4,5-參苯甲氧基-6-(苯甲氧基甲基）四氫吡喃-2-酮（140mg, φ 〇.26mmol)之甲苯溶液（i.5ml)，同溫下攪拌30分鐘。加入水以乙酸.乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥 (無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 5))純化得到標題化合物（ 242mg，80%)。 'H-NMRCCDCb) (5 : 3 · 3 4 (1 Η， t， J = 9 · 3 Η z)、3 · 4 6 - 3.5 1 (3 Η， m)、3_78(lH，d，J=10.8Hz)、3.92(lH，t，J = 9.3Hz)、4.00-4.05(1H, m)、4·08·4·16(3Η，m)、4·31(2Η, s)、4·41(1Η，ds J = 12.3Hz)、4.49-4.5 8(2H，m)、4·77-4·84(3Η, m)、6.75 -45 - (41) Ϊ377211 (2H, d, J = 7.2Hz) ' 6.95(2H, t, J = 7.2Hz) ' 7.02-7.07( 1 H, m) ' 7.1 1 -7.32(3 5H, ra) ' 7.4 7 - 7.5 9 (1 2 H, m) ' 7.69(1H, d, J==7.5Hz) MS(ESI + ) ： 1 1 84[M + Na] + 4) 1，1-脫水-1-碳-〔2,5-雙（羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四·0-苯甲基-D-吡喃葡糖的合成

氮氣流下，於3,4,5-參苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基- 2-(2,5 -雙（三苯甲基氧基甲基）苯基）四氫吡喃-2 -醇（ 242mg, 0.21mmol)的乙腈溶液（3ml)中-40°C下加入三乙基砂院（36μ1, 0.23mmol)及二氣化砸一乙酸錯合物（ 29μ1, 〇.23mmol)，同溫下攪拌1小時。再於〇°C下攪拌1 小時後，加入水以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 :4 ))純化得到標題化合物（7 7.5 m g, 5 6 % )。 1H-NMR(CDC13) (5 ： 3.63-3.71(lH, d, J=1 1.1Hz) ' 3.77- 3.92(3 H, m)、4.07-4.18(3H，m)、4 · 4 0 - 4.6 3 (6 H，m) ' 4.83-4.95(3H, m) ' 5.17(2H, s)' 6.75(2H, s) ' 7.0 6 - 7.3 1 (2 5 H, m) MS(ESI + ) ： 68 1 [M + Na] 5) 1，1-脫水-1-碳-〔5·甲醯基_2-(經基甲基）苯基〕· 2,3,4,6-四-0-苯甲基-沒-〇-啦喃葡糖的合成 -46 - (42) 1377211

氮氣流下，於1，1-脫水-1-碳-〔2,5-雙（羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-泠-〇-吡喃葡糖（77.51!^， 0.12mmol )的二氯甲烷溶液（1 .5ml )中室溫下加入Dess-^d ar t i n e p e r i 〇 d i nane 試藥（ 7 4 · 8 m g ， 0 · 1 8 mm ο 1 ) ，攪拌30 分鐘。加入水以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 4 ))純化得到標題化合物（25.2mg，33%)。 ^-NMRCCDCh) δ : 3.66(1H，d，J=10_8Hz)、3·76-3·95(3Η， m) ' 4.08-4.1 1 (1H, m) ' 4.1 5 - 4.2 7 (2 H, m) ' 4.47(2H, dd, J=12, 21.3Hz)、4.65(2H, d, J=10.8Hz)、4.88(1 H, d, J = 10.8Hz)、4.95(2H, s)、5.24(2H, s)、6.77(2H, d, J = 6.9Hz) 、7.03-7.15(3H，m)' 7·19-7·41(18Η, m)、7.53 (1H, s)、 7.87( 1 H, d，J = 7.8Hz)、9.85(1H, s) MS(ESI + ) ： 679 [M + Na] +

6) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙基苯基）羥基甲基·2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-苯甲基·冷-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於1，1-脫水-1-碳-〔5 -甲醯基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-苯甲基·点-D-吡喃葡糖（ 25.2mg, 0.038mmol )的二乙醚溶液（〇.3ml )中 0 °C 下加入4-乙基苯基鎂溴化物的THF溶液（〇·5Μ，153μ1，0.077 mmol )，室溫下攪拌3天。加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨 '乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶 -47- (43) 1377211 劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 4))純化得到標題化合物（2 3.3 mg， 80% )。 'H-NMRCCDCh) δ : 1‘13(3H, t， J = 7.5Hz)、2.53(2H, q， J = 7.2Hz，J = 7.8Hz)、3.63(1H，d，J = 9.9Hz)、3.78-3.90(3H， m)、4.08-4.11(2H，m)、4.43 -4.64(4H, m)、4.89(3H，d， J=10.2Hz)、5.17(2H，s)、5.81(1H，s)、6.67(2H，s)、7.00-7.47(25H, m) \1/ 7 苯 -13，下水-2.’流 -ΜΓ-Ν 氣 ,1基氮碳四於基- 甲水苯-M - \/ 1ο ，基羥甲 /-N 基1¾基羥合苯 {的基 I -2糖乙基葡 4 甲喃-C 3 吡5- 基: 苯基乙碳

D 基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-冷-D-卩比喃葡糖（23.3mg, 〇.〇31mmol)的乙腈溶液（lml)中於-40°C加入三乙基矽烷（5·8μ1，0.037mmol)及三氟化硼二 φ 乙醚錯合物（3.8μ1，〇.〇31mmol )，同溫下進行兩小時攪拌。加入水以二氯甲烷萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 :10 ))純化得到標題化合物（18.9mg, 83% )。 1H-NMR(CDC13) (5 ： 1.15(3H, t, J = 7.5Hz) ' 2.55(2H, q, J = 7.2, 7.8Hz) ' 3.63(1H, d, J = 9.3Hz) ' 3.7 7 - 3.8 1 ( 1 H, dd, J = 3.6，3.9Hz)、3·83(1Η，s)、3.86(1H，s)、3.95(2H，s)、 4.00(1H, d，J=l〇.8Hz)、4.06-4.11(2H，m)、4.47(2H，d， -48- (44) 1377211 J=12Hz)、4·60(2Η，d, J=12.3Hz)、4.64(1H，s)、4.84(1H， d, J = 3Hz) ' 4.89(2H, d, J = 4.8Hz) ' 5.17(2H, dd, J = 5.1, 12.3Hz)、6.71(2H, d, J = 6.3Hz)、6.96- 7.3 1 (25 H，m) MS(ESI + ) ： 769 [M + Na] + 8) 1,1-脫水-1-碳-〔5·(4-乙基苯基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-冷-D-吡喃葡糖的合成

氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-〔5- (4 -乙基苯基）甲基- 2-(經基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-泠-〇-0比喃葡糖（18.9mg, 0.025mmol)的甲醇溶液（lml)及乙酸乙酯溶液（lml)中加入10%鈀觸媒（2mg)。氫氣環境下於室溫下攪拌5小時後，過濾觸媒。減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=二氯甲烷：甲醇（10: 1))純化得到標題化合物（9.8mg，99%)。 'H-NMR(CD3〇D ： 1 . 19(3H, t, J = 7.5Hz)、2.57(2H, q, J = 7.5, 7.8Hz)、3.41 -3.47(1H, m)、3.64(1H, dd, J = 6Hz)、 3.73 -3,83 (4H, m) > 3.95(2H, s) > 5.11(2H, dd, J = 7.8, 12.3Hz)、7.06-7.1 2(4H, m) > 7.1 6 - 7.2 3 (3 H, m) MS(ESI + ) ： 3 87 [M + 1] HPLC保持時間：1 1 .4分鐘 < HPLC之測量條件> 管柱：YMC — Pack ODS — A 6.0 x 150 mm，5μιη 流動相：藉由施用從0.1% TFA/MeCN ( 5% ) + 0.1% -49- (45) 1377211 TFA/H20 ( 95% )至 0.1 % TFA/MeCN ( 100% )之梯度溶析20分鐘，之後在相同條件下（0.1% TFA/MeCN ( 100% ))經五分鐘溶離流速：1.5ml/分鐘管柱溫度：室溫檢測條件：23 0〜400 nm之全波長的總作圖

實施例2 1，1-脫水-卜碳-〔5-(2-苯並噻吩基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-召-D-吡喃葡糖 1) 1，1_脫水·1-碳-〔5· ( 2-苯並唾吩基）經基甲基-2-(經基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-召-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於苯並噻吩（51.8mg，0.386mmol)的THF 溶液（75 0μ1 )中於-7 8〇C滴入正丁基鋰的己烷溶液（ 2.71M，130μ1，0.3 52mmol)，攪拌 10分鐘。室溫下攪拌 30分鐘後冷卻至-78 °C，滴入1,1-脫水-1-碳-〔5-甲醯基_ 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-)5-〇-吡喃葡 (207mg, 0.315mmol)之 THF 溶液（ 450μ1)。室溫下攪拌1小時後，加入飽和氯化銨水溶液再以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1:3))純化，定量收率下得到非對映異構物混合物形式的標題化合物（ 266mg)。 (46) 1377211 H-NMR^CDCh) 5 : 2.45(0.6H，d，J = 3 · 8 Η z)、2 · 5 6 (0.4 Η , d，J = 4.0Hz)、3.61-3.69(1H，m)、3.75 -3.87(2H，m)、3.90 (1 H, dd, J = 9.6, 9.6Hz)' 4 · 0 5 - 4.1 8 (3 H，m)、4 · 4 1-4.6 5 (4 H, m)、4.84-4.95(3H，m)、5.21(2H，s)、6·08(0·4Η，d，J = 3.8Hz)、6.1 1(0.6H, d, J = 4.0Hz) > 6.6 8-6.7 6 (2 H，m)、7.00-7.40(21H，m)、7 · 4 0 - 7 · 7 0 (5 H, m )。

2) 1，1-脫水-1·碳-〔5- (2 -苯並噻吩基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕〈。^/-四…-苯甲基-冷^-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於1，卜脫水-1-碳-〔5- (2 -苯並噻吩基）經基甲基- 2-(經基甲基）苯基〕-2,3,4，6 -四-0-苯甲基-冷· D -吡喃葡糖（ 249mg，0.315mmol)之乙腈溶液（3ml)中-40°C下加入二乙基砂院（60μ1，〇.376mmol)及三氟化硼二乙醚錯合物（42μ1, 0.331 mmol)，同溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸鉀水溶液，再以乙酸乙酯萃取《有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己院（1. 4))純化得到標題化合物（i〇3mg，42%)。 1H-NMR(CDC13) δ : 3.66(1H，dd, J=1 .8, 11.1Hz) ' 3.80 (1H, dd, J = 3.7, 11.2Hz)' 3.84(1H, dd, J = 9.5, 9.5Hz)' 3.88(1H, d, J = 9.5Hz) ' 4.0 5-4.1 5 ( 3 H, m)' 4.21(1H, d, J = 16.0Hz)、4.25(1H，d，J = l6.0Hz) ' 4.46(1H，d, J=12.2Hz) 、4.49(1H，d，J=10.7Hz)、4.58(1H，d，J=12.2Hz)、4,61 (1H，d，J=10.7Hz)、4.83 -4.95 (3 H，m)、5.18(1H，d，J = (47) 1377211 12.7Hz) ' 5·19(1Η，d，J=12.5Hz)、6.74(1H，dd, J = 8_2, 1 ·7Ηζ)、6.93(1 H，s)、7.0 6 - 7 · 3 6 (2 3 H, m)、7.50(1H，dd, J = 7.2, 1.4Hz) ' 7.61(1H, d, J = 7.9Hz) 3) 1，1-脫水-1·碳-〔5-(2-苯並噻吩基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-沒-D_吡喃葡糖的合成

氮氣流下，於1，1-脫水-1-碳-〔5-(2-苯並噻吩基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-冷-D-吡喃葡糖（30.7mg，0.03 96mmol )及五甲基苯（60.6mg， 0.409mmol)之二氯甲烷溶液（2ml)中-78°C下加入三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液（400μ1，0.400mmol)，同溫下攪拌1小時。加入甲醇後，升溫至室溫後減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=甲醇：二氯甲烷（1: 10))純化得到標題化合物（10.4mg，63.8%)。 1 H-NMR(CD3〇D) <5 : 3.44(1H，ddd, J = 9.0，5.3，3·5Ηζ)、 3.65(1H, dd, J = 11.6, 5.3Hz)> 3.7 2 - 3.8 6 (4 H , m) ' 4.27(2H, s)、5.10(1H，d，J = 12.7Hz)、5.14(1H，d，J=12.7Hz)、7.07 (1H，s)、7.18-7.37(5H，m)、7.66(1H，dd，J=1.5，7.0Hz)、 7.72(1 H, d，J=8.1 Hz) MS(ESI + ) : 414 [M] + Η P L C保持時間：1 2.3分鐘 < HPLC之測量條件> 管柱：YMC — Pack ODS — A 6.0 x 150 mm，5μηι (48) 1377211 流動相：藉由施用從0.1%TFA/MeCN(5%) + 0.1% TFA/H20 ( 95% )至〇.l%TFA/MeCN ( 100% )之梯度溶析20分鐘，之後在相同條件下（〇.i%TFA/MeCN(100% ))經五分鐘溶離流速：1 .5 ml/分鐘管柱溫度：室溫檢測條件：23 0〜400nm之全波長的總作圖

實施例3 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-甲氧基苯基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-召-D-吡喃葡糖 I) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-甲氧基苯基）羥基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕·2,3,4,6-四-0_苯甲基-冷-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-〔5-甲醯基-2-(羥基甲 φ 基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-召-D-吡喃葡糖（2.01g， 3.06mmol)之二乙醚溶液（24ml)中0°C下加入4-甲氧基苯基鎂溴化物之THF溶液（0.5M, 12.24ml，6.1 2mmol )，室溫下攪拌2小時30分鐘。加入水再以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 4))純化，得到標題化合物 (2.15g，92% )。 ,H-NMR(CDC13) <5 ： 3.63(1H, d，J = 9.9Hz)、3.69(3H，s)、 -53- (49) 1377211 3.78-3·90(3Η, m)、4.08-4·11(2Η，m)、4_43-4_64(4H，m)、 4.89(3H，d, J=10.2Hz)、5.17(2H，s)、5.81(1H，s)、6.67 (2H, m)、7.06- 7.4 8 (2 5H，m) 2) 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-甲氧基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3，4,6 -四- Ο-苯甲基- 冷-D -卩比喃葡糖的合成氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-〔5- (4 -甲氧基苯基） φ 羥基甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3，4,6-四-0-苯甲基-冷. D-Π比喃葡糖（ 270mg，0_353mmol)之二氯甲院溶液（ 2.7ml)中-40°C 下加入二乙基砂院（281μ1，1.764mmol) ' 及三氟化硼二乙醚錯合物（47μ1，〇.37mmol )，同溫下攪 ·. 拌15分鐘。加入水再以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己院（1· 10))純化得到標題化合物（260mg，90%)。鲁 1 H-NMR(CDC13) <5 ： 3.63(1H, d, J = 9.3Hz)' 3.69(3H, s) ' 3·77-3·81(1Η，dd，J = 3.9，3.6Hz)、3.83(1H, s)、3.86(1H， s)、3.92(2H, s)、3.99(1H，d，J=10_8Hz)、4.06-4.14(2H， m)、4.47(2H，d，J=12Hz)、4.56(1H，s)、4.61(2H，d， J=12.3Hz)、4.84(1H，d，J = 3Hz)、4.89(2H，d，J = 4.8Hz)、 5.16(2H，dd, J=12.3，5.1Hz)、6.60-6.70(4H，m)、6.98(2H， d，J = 6.3Hz) ' 7.07-7.31(21H，m) 3) 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4 -甲氧基苯基）-甲基-2-(羥基 -54- (50) 1377211 甲基）苯基〕- yS-D-吡喃葡糖的合成於1，1-脫水-卜碳-〔5- ( 4 -甲氧基苯基）甲基·2-(羯基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-泠-〇-吡喃葡糖（ 280mg，0.381mmol)的甲醇溶液（lml)及乙酸乙酯溶液 (lml)中加入10%鈀觸媒（28.7mg)，再加入2N-HC1( 15.2μ1)。氫氣環境下’室溫下攪拌45分鐘後，過濾觸媒。減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開 φ 液=二氯甲烷：甲醇（1〇: 1))純化得到標題化合物（ 1 14mg, 9 8 % ) 〇 1 H-NMR(CD3〇D) δ : 3 · 3 6- 3.42( 1 Η，m) ' 3.60(1 Η, dd, J = ' 6Hz)、3.70(3H，s)、3.7 卜 3.79(4H, m)、3·88(2Η, s)、5.02 - (2H, dd, J = 12.3, 7.8Hz) > 6.7 4 - 6.7 8 (2 H, m) ' 6.79-7.08 (2H, m) ' 7.12-7.1 8(3H, m) MS(ESI + ) ： 3 88 [M] + HPLC保持時間：9.62分鐘

< HPLC之測量條件> 管柱：YMC — Pack ODS — A 6.0 x 150 mm，5μηι 流動相：藉由施用從〇·1% TFA/MeCN ( 5% ) + 0.1% TFA/ H20 ( 95 %)至 0.1%TFA/MeCN(100%)之梯度溶析20分鐘，之後在相同條件下（0.1% TFA/MeCN ( 100% ))經五分鐘溶離流速：1.5ml/分鐘管柱溫度：室溫

-55- (51) 1377211 檢測條件：23 0〜400 nm之全波長的總作圖實施例4 M-脫水-1-碳-〔5- (4-異丙基苯基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-召-D-吡喃葡糖 U 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-異丙基苯基）羥基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0·苯甲基-沒-D-吡喃葡糖的合 • 成氮氣流下，於4-溴化異丙基苯（27_20g, 1 36.62mmol )的THF溶液（ 242ml )中於-78°C滴入正丁基鋰的己烷 ' 溶液（2.67M, 54.37ml)。同溫度下攪拌反應混合物1.5 小時。滴入1，1-脫水-1-碳-〔5-甲醯基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-石-D-吡喃葡糖（56.08g， 8 5.3 9mmol )之 THF 溶液（ 232ml) » -78°C 下攪拌 1.5 小時後，加入飽和氯化銨水溶液使反應停止。以乙酸乙酯萃 φ 取》有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 3 ))純化’得到非對映異構物混合物形式的標題化合物（57.78 g, 87%) ° 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.14(6H，d，J = 6.9Hz)、2.08(0.6H，d， J = 3.3Hz) > 2.15(0.4H，d，J = 3.6Hz)、2.75-2.81(lH，m)、 3·63-3·67(1Η，m)、3·76-4·15(6Η，m)、4·42-4·64(4Η，m)、 4.84-4.94(3H，m) ' 5.12-22(2H，m)、5.80-5.84(lH，m)、 6.64-6.68 (2H, s) ' 7.0 2 - 7.4 9 (2 5 H, m)

-56- (52) 1377211

2) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-異丙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-召-0-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-異丙基苯基）羥基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四·〇-苯甲基-冷· D-吡喃葡糖（2.186g，2.81mmol)之二氯甲烷（28ml)中-40°C下加入三乙基矽烷（2.24ml，14.02mmol)及三氟化硼二乙醚錯合物（〇.38ml, 3.00mmol)，同溫下攪拌1.5小時。加入飽和碳酸鉀水溶液，再以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 5 ))純化得到標題化合物（1 .8 1 g，8 5 % )° 】H-NMR(CDC13) δ ： 1.16(6H, dd J = 6.9, 0.8Hz) ' 2.77- 2.81(1H, m) > 3.65(1H, dd, J=ll.〇5 1.6Hz)' 3.7 8 - 3.8 7 (3 H, m) ' 3.95-4.01(3H, m) ' 4.0 6 - 4.1 5 (2 H, m) ' 4.45(2H, d, J = 12.1Hz)、4·56-4·63(2Η，m)' 4.64(1H，s)、4.8 5 -4.94 (3 H, m)、5.15(2H，dd, J=17.6，12.4Hz)、6.68-6.71(2H，m)、 7.00-7.31(25H, m) 3)1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-異丙基苯基）_甲基-2_(經基甲基）苯基〕-召-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於I，1-脫水-1-碳-〔5- (4 -異丙基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3，4,6 -四-〇-苯甲基-冷-D -吡 -57- (53) 1377211 喃葡糖（l_78g，2.34mmol)的甲醇溶液（llml)及乙酸乙酯溶液（11ml)中加入10%鈀觸媒（0.22g) ’氫氣環境下，室溫下攪拌1小時後，過濾觸媒。減壓餾去溶劑°將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=二氯甲院：¥醇 (10 : 1 ))純化得到標題化合物（〇.75g，80% )。 •H-NMRiCDaOD) d ： 1.21(6H, d, J = 6.9Hz)' 2.8 2 - 2.8 6 ( 1 H, m)、3.43 -3.47( 1 H，m)、3.64(1H，dd, J=12.1，5.8Hz)、3.74

-3.8 1 (4H, m)、3.95(2H, s)、5.1 1 (2H, dd, J=19.5, 12.4Hz) 、7. 1 1 (4H, s)、7. 1 6-7.22(3H，m) MS(ESI + ) ： 401 [M] + HPLC保持時間：12.1分鐘 < HPLC之測量條件> 管柱：YMC-Pack ODS-A 6.0 x 150 mm，5μιη 流動相：藉由施用從0.1% TFA/MeCN ( 5% ) + 〇·1% TFA/ Η2Ο ( 95% )至 0.1%TFA/MeCN ( 100% )之梯度溶析20分鐘，之後在相同條件下（0.1% TFA/MeCN ( 1〇〇% ))經五分鐘溶離流速：1.5ml/分鐘管柱溫度：室溫檢測條件：230〜400 nm之全波長的總作圖實施例5 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4-環丙基苯基）甲基-2-(經基甲基 -58- (54) 1377211 )苯基〕-冷-D-吡喃葡糖 l) 1，1-脫水·1-碳-〔5-(4-環丙基苯基）羥基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-谷-〇-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於鎂（〇.27g，ll.llmmol ) 、4-溴化環丙

基苯（2.00g，10.15inmol )的醚（21ml )溶液中加入 1，2-二溴化乙烷（〇.〇14ml, 0.16mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。冷卻至0°C後滴入1,1-脫水-卜碳-〔5-甲醯基-1-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-；S-D·吡喃葡糖（5.10g，7.77mmol)之醚溶液（21ml) 。0°C下攪拌 1小時後，加入飽和氯化銨水溶液使反應停止。以醚萃取 2次，有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=正己烷：丙酮（2 : 1 ))純化，得到標題化合物（ 5.18g，86% )。 ^-NMRCCDCh) δ : 0.55-0.59(2H, m) > Ο . 8 6 - Ο . 9 2 ( 2 Η, m) 、1.75- 1 . 82(1 Η, m) > 2·12(1Η，d，J = 3.6Hz)、3.62-4.1 5(7Η m) 、4.43-4·64(4Η，m)、4 · 8 6 - 4 · 9 Ο (3 Η，m)、5 .1 2 - 5 · 2 1 (2 Η m) ' 5.7 8 - 5.8 8 ( 1 Η, m) ' 6.6 5 - 6.6 9(1 Η , m) ' 6.8 5 - 7.4 1 (2 6 Η m) -59- 1 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-環丙基苯基）甲基-2-(經基甲基）苯基〕-2,2,4,6-四-0-苯甲基-泠-0-吡喃葡糖的合成 2 氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-〔5- ( 4·環丙基苯基） (55) 1377211 羥基甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3，4,6-四-Ο-苯甲基-D-吡喃葡糖（5.16g, 6.66mmoI)之二氯甲烷（67ml)中-4〇°C下加入三乙基矽烷（5.30ml, 33.18mmol)及三氟化硼

二乙醚錯合物（〇.91ml, 7.18mmol)，同溫下攪拌1.5小時。加入飽和碳酸鉀水溶液，再以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 4 ))純化得到標題化合物（4 27g, 85% )。 1 H-NMR(CDC13) <5 ： 0.56-0.58(2H, m)' 0.86-0.90(2H, m) 、1 · 7 4 - 1 . 8 4 ( 1 H，m)、3 · 6 3 - 3.6 7 ( 1 H，m)、3.7 7 _ 3 · 8 6 (3 H, m) 、3.94(2H, s)、3.99(1H，d, J=l〇.4Hz)、4.〇7_4·ΐ4(2Η，m) 、4.45(2H，d，J=12.1Hz)、4·56-4·63(2Η, m)、4.85-4.90 (3H, m) ' 5.11-5.20(2H, m) ' 6.6 8 - 6.7 1 (2 H , m) ' 6.83-6.86 (2H, m) ' 6.97(2H，d，J = 8.2Hz)、7.09-7.31(21H，m) 3)1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-環丙基苯基）_甲基_2-(徑基甲基）苯基〕- /S-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下’於1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-環丙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6 -四-〇-苯甲基-沒-D -吡喃葡糖（2.55g， 3.36minol ) 及五甲基苯（4 · 9 9 g， 33.66mmol)之二氯甲烷溶液（185ml)中-78 X：下加入三氯化硼之1·〇Μ二氯甲烷溶液（ 33.26ml，33.26mmol)，同溫下攪拌2小時。加入甲醇（185ml)後，升溫至室溫後 -60- (56) 1377211 減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液 5甲醇：二氯甲烷（1: 10))純化得到標題化合物（〇.67g，50% )。 iH-NMR(CD3OD) δ : 0.59-0·64(2Η, m)、0.87-〇·94(2Η，m) 、1.82-1.87(1Η，m)、3.4 0-3.4 7 ( 1 Η，m)、3·61(1Η，dd，J = U.l，5.8Hz)、3·74-3·83(4Η，m)、3.94(2H, s)、5·〇9(2Η， dd, J = 20.3, 12.4Hz)、6.94-6.97(2H, m)、7.0 5 - 7.0 8 (2 H，m)

MS(ESI + ) : 3 98 [M] + HPLC保持時間：1 1.4分鐘

•V . < HPLC之測量條件> 管柱：YMC — Pack ODS — A 6.0 X 150 mm，5μιη 流動相：藉由施用從0.1% TFA/MeCN ( 5% ) + 〇·1% TFA/ Η20 ( 95 %)至 0.1%TFA/MeCN(100%)之梯度溶 φ 析20分鐘，之後在相同條件下（0.1% TFA/MeCN ( 100% ))經五分鐘溶離流速：1.5ml/分鐘管柱溫度：室溫檢測條件：230〜400 nm之全波長的總作圖實施例6 1，1-脫水-1-碳·〔 5-(4-正丙基苯基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-泠-D-吡喃葡糖 -61 - (57) 1377211 實施例5所得之1,1-脫水-1-碳-〔5- (4 -環丙基苯基 )甲基-2-(羥基甲基）苯基〕- 召-D -吡喃葡糖（1.68g， 2.21mmol)之甲醇溶液（l〇ml)及乙酸乙酯溶液（l〇mI) 中加入10%鈀觸媒（〇.21g)，氫氣環境下’室溫下攪拌 1.5小時後，過濾觸媒。減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=二氯甲烷：甲醇（10:丨））純化得到標題化合物（〇.65g, 73% )。

1 Η - N M R (C D 3 0 D) <5 : 0.9 2 ( 3 Η，t，J = 7 · 4 H z)、1 . 5 7 - 1 . 6 4 (2 Η， m)、2.50-2.55(2Η，m)、3.43-3.49( 1 Η，m)、3_65(1Η，dd， J=11.8，5·5Ηζ)、3.7 5 -3.8 5 (4Η, m)、3_95(2Η，s)、5.09(2Η, dd, J=1 9.2, 12.4Hz)、7 . Ο 4 - 7.2 2 (7 Η , m) MS(ESI + ) ： 401 [M] + HPLC保持時間：12.3分鐘 < HPLC之測量條件〉管柱：YMC-Pack ODS-A 6.0 x 150 mm，5μηι 流動相：藉由施用從〇·1% TFA/MeCN ( 5% ) + TFA/ H20 ( 95% )至 0.1%TFA/MeCN ( 100% )之梯度溶析20分鐘，之後在相同條件下（〇.l%TFA/MeCN(l〇〇% ))經五分鐘溶離流速：1 .5ml/分鐘管柱溫度：室溫檢測條件：230〜400 nm之全波長的總作圖 -62- (58) 1377211 實施例7 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙基苯基氧基）-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖 1) 2-溴-4·(乙基苯氧基）-安息香酸甲酯的合成於2-溴-4·氟-安息香酸甲酯（ 488mg，2.09mmol)之無水DMF溶液（15ml)中室溫下加入4 -乙基酚（256mg，

2.09mmol )與碳酸鉀（289mg, 2.09mmol )。氮氣環境下，160°C下攪拌16小時。反應液冷卻後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1: 20))純化得到標題化合物（4 5 5 m g，6 5 % )。 1H-NMR(CDC13) (5 : 1·26(3Η, t, J = 7.6Hz)、2.67(2H, q, J = 7.6Hz)、3.90(3H, s) ' 6.8 8 - 6.9 3 ( 1 H, m) ' 6.9 4 - 7.0 1 (2 H, m)、7.1 9-7_26(3H，m)、7.83(1 H，d，J = 8.7Hz) 2) 〔2-溴- 4-(4-乙基苯氧基）苯基〕甲醇的合成氮氣流下，於2-溴-4-(乙基苯氧基）·安息香酸甲酯 (90mg，0.269mmol)的無水甲苯（2ml)溶液中-78°C下滴入DIBAL的甲苯溶液（1M, 0.537ml，0.537ml)，反應液於-78 °C下攪拌1.5小時，室溫下攪拌1.5小時。將反應液再度冷卻至-78°C後加入1N鹽酸（〇.2ml)與醚（3.5ml )。以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥。過濾，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以 -63- (59) 1377211 矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1: 5))純化得到標題化合物（78mg，94% )。 •H-NMRCCDCls) <5 ： 1.25(3H, t, J = 7.6Hz)' 2.65(2HS q, J = 7.6Hz)、4.71(2H，s)、6.91-6.97(3H，m)、7.15-7.21(3H， m)、7.39(1H，d，J = 8.4Hz) 3) (2·三苯甲基氧基甲基）-5-(4-乙基苯氧基）_苯基

溴化物的合成氮氣流下，〔2 -溴-4- (4 -乙基苯氧基）苯基〕甲醇（ 4 9 3 mg , 1.61rnmol)的無水 DMF(5ml)-二氯甲院（5ml) 混合溶液中加入氯化三苯甲基（492mg, 1.77mm〇l )、三乙胺（ 0.247ml，1.77mmol)及4 -二甲基胺卩比陡（50mg) 。反應液於室溫下攪拌1 2小時》加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥、過濾後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1 : 9 ))純化得到標題化合物（ 8 8 Omg, 99% )。 'H-NMRCCDCb) <5 : 1 .25(3H, t, J = 7.6Hz)、2.65(2H, q, J = 7.6Hz) ' 4.19(2H, s) ' 6.9 1 - 7.3 4 (1 5 H, m) ' 7.49-7.5 3 (6H, m)、7·64-7·68(1Η，m) 4) 3，4,5-參-苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基-2-〔5- (4-乙基苯氧基）-2-三苯甲基氧基甲基苯基〕四氫吡喃-2-醇的合成氮氣流下，於（2-三苯甲基氧基甲基）-5- (4-乙基苯 -64 - (60) 1377211 氧基）-苯基溴化物（ 766mg, 1.39mmol)的無水THF溶液 (15ml )中於-78 t下滴入正丁鋰的己烷溶液（1.6M, 0.92ml, 1.47mmol)，攪拌1 5分鐘。將此溶液於-7 8 °C下，滴入3，4,5-參苯基氧基-6-(苯甲氧基甲基）四氫吡喃-2-酮（751mg，1.39mmol)之無水 THF ( 1.5ml)，同溫下攪拌10分鐘。加入飽和氯化銨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鈉）後減壓下將溶 Φ 劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 7 ))純化得到標題化合物（615mg, 43%.)。 \ 】H-NMR(CDC13)(5 : 1_22(3H, t，J = 7.6Hz)、2.62(2H, q, , J = 7.6Hz)、3.3 0 -3.5 9(4H, m) ' 3.8 0 - 4.0 5 (3 H, m) ' 4.25- 4.39(5H, m)、4.4 6-4.6 2 (2 H, m)、4.7 2 - 4.8 5 ( 3 H, m)、6.80-7.5 9 (42 H, m) φ 5) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙基苯氧基）-2-(羥基甲基 )-苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-召-〇-吡喃葡糖的合成氮氣流下，於3,4,5-參-苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基-2-〔5-(4-乙基苯氧基）-2-三苯甲基氧基甲基苯基〕四氫吡喃-2-醇（547mg，0.54mmol)的二氯甲烷（l〇ml)溶液中〇°C下加入三乙基矽烷（〇.〇95ml，〇.60mmol )及 TFA ( 0.046ml, O.60mmol)，室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸鉀水溶液，以二氯甲垸萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鈉）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣 -65- (61) 1377211 以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 4：) )純化得到標題化合物（ 405mg,99%)。 1H-NMR(CDC13) 5 ： 1·22(3Η， t， J = 7.6Hz)、2.62(2H, q J = 7.6Hz)、3.59-3.87(4H，m)、4.04-4.21(3H，m)、441_ 4·68(4Η, m)、4.81-4.95(3H，m)、5.11-5.24(2H，m)' 6 77_ 6.91(4H, m)、6.95(21H，d，J = 1.9Hz)、7.01 -7.36(22H, m) φ 6) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙基苯氧基）-2-(羥基甲基）苯基〕吡喃葡糖的合成於1，1_脫水-1-碳·〔 5- ( 4-乙基苯氧基）-2-(經基甲 ' 基）-苯基〕-2,3,4,6 -四-〇-苯甲基- /3-D-D比喃葡糖（ ' 429mg，0_57mmol )的乙酸乙酯（1 2ml )-甲醇（i 2mi )混合溶液中’加入10%鈀觸媒（400mg)。氫氣環境下，室 .溫下攪拌1 2小時後遇濾觸媒。減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=二氯甲烷：甲醇（ H 1 〇 : 1 ))純化得到標題化合物（1 9 5 m g，8 8 % )。 1H-NMR(CD3〇D) 5 ： 1.23(3H, t, J = 7.6Hz)' 2·63(2Η, q = 、ς 1 0(2H， J = 7 · 6 H z )、3.4 0 - 3.4 6 (1 H，m)、3.6 3 - 3 . 8 5 ( 5 H, m)、5 · m)、6 · 8 7 - 7.0 3 ( 4 H，m)、7 · 1 4 _ 7 2 8 ( 3 H，m) MS(ESI + ) ： 4 11 [M + Na] + 實施例8 1，卜脫水-卜碳-〔5- ( 4 -乙基苯基）甲基.2- ( 2_羧基 )噻吩-3-基〕-yS -D-吡喃葡糖 -66- (62) 1377211 1) (4-溴-噻吩-2-基）-(4-乙基苯基）-甲醇的合成

氮氣流下，於4-溴-2-噻吩羧基醛（lO.Og，0.523mmol )的無水THF溶液（100ml)中-78 °C下花5分鐘滴入正丁鋰的己烷溶液（1.6M，34.3 5ml，55.0mmol)，同溫下攪拌 10分鐘。滴入1-溴-4·乙基苯（10.2g，55.0mmol )的THF (5 0ml )溶液。反應溶液於-78 °C下攪拌2小時，加入飽和氯化銨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1: 10 ))純化得到標題化合物（7.1g，45% )。 •H-NMRCCDCh) <5 : 1·24(3Η，t，J = 7.5Hz)、2.42(1H，S)、 2.65(2H, q，J = 7.5Hz)、5.93(1H，s)、6·76(1Η，s)、7.14 (1H，s)、7.20(2H, d, J = 8.1Hz) ' 7.32(2H, d, J = 8.1Hz)

-67- (63) 1377211 1H-NMR(CDC13) (5 : 1 ·23(3Η， t， J = 7.5Hz)、2·63(2Η， q， J = 7.5Hz)、4·06(2Η，s)、6·70(1Η，s)、7·02(1Η，s)、7.14 (4H, s) 3) 2-〔3-溴-5-( (4-乙基苯基）甲基）噻吩-2-基〕乙醇的合成

氮氣流下，4-溴-2- (( 4-乙基苯基）甲基）噻吩（ 2.80g，1 O.Ommol )的無水 THF ( 40ml )中於-78°C 下花 5 分鐘滴入LDA (2.0M，5_50ml, 11.0ml)。反應液於0°C下攪拌30分鐘，-78°C下滴入環氧乙烷之THF(lOml)溶液。反應液回溫至室溫後，攪拌3小時。加入水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鈉）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：正己烷（1 : 9 ))純化得到標題化合物（2.55g，78% )。 1H-NMR(CDC13) <5 ： 1.23(3H, t, J-7.5Hz)' 1.60(1H, s)^ 2.63 (2H, q, J= 7.5 H z)、2 · 9 6 (2 H，t，J = 6.3Hz)、3.80(2H, t， J = 6.3Hz)、4.0O(2H，s)、6 · 6 2 (1 H，s)、7 · 1 4 (4 H，s) 4) 3-溴-5-(4-乙基苯基）甲基-2-(2-三苯甲基氧基乙基 )噻吩的合成氮氣流下，2-〔3-溴- 5·( (4-乙基苯基）甲基）噻吩-2-基〕乙醇（2.55g，7.84mmol)的無水 DMF(15ml) -二氯甲烷（15 ml)混合溶液中加入氯化三苯甲基（3.2 9g， -68- (64) 1377211 1 1 ,8mmol )。該溶液中〇°C下加入三乙胺（1 · 64ml， 11.8mmol)及 4 -—甲基胺基 B比陡（77mg, 〇.63mmol)。反應液於40 °C下攪拌4小時。加入水後以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1 : 20))純化得到標題化合物（3.60g, 81 % )。

'H-NMRCCDClj) 5 ： 1.22(3H, t, J = 7.5 Hz)、2 · 6 2 (2 Η， q， J = 7.5Hz)、2.96(2H，t, J = 6.3Hz)、3.26(2H，t，J = 6.3Hz)、 4_00(2H，s)、6.60(1H，s)、7.12(4H，s)、7.12-7.27(9H，m) ' 7.3 7-7.40(6H5 m) 5) 3,4,5-參-苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基-2-〔5- (4-乙基苯基）甲基- 2-(2-三苯甲基氧基乙基）噻吩-3-基〕-四氫吡喃-2-醇的合成氮氣流下，於3-溴-5-( (4-乙基苯基）甲基-2-(2-三苯甲基氧基乙基）噻吩（1.45g，2.55mmol )之無水 THF溶液（40ml)中於-78t下滴入正丁基鋰之己烷溶液 (1.6M，1.7 6ml，2.81 mmol)後攪拌 15 分鐘。該溶液於-78 °(：下，滴入3,4,5-參苯基氧基- 6-(苯甲氧基甲基）四氫吡喃-2 -酮（1.50g，2.81mmol)之無水 THF ( 10ml)溶液，同溫下攪拌10分鐘。加入氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開 -69- (65) 1377211 液=乙酸乙酯：正己烷（1: 20))純化得到標題化合物 (1.70g, 65% )。 1H-NMR(CDC13) 5 ： 1.22(3H， t， J = 4.5Hz)、2·56(1Η， d， J = 9.3Hz) ' 2.62(2H, q, J = 4.5Hz)、3 · 2 6 - 3.3 1 (2 H，m)、3 . 3 9 (1H, d, J = 6.0Hz) ' 3.47(1H, d, J = 5.4Hz) ' 3.7 5 - 4.0 8 (8 H, m)、4.48(2H，t，J = 7.5Hz)、4.60(1H，d，J = 7.2Hz)、4.66 (1H, d, J = 6.6Hz) ' 4.87(2H, q, J = 3.3Hz)' 4.95(1H, d, J = 6.6Hz)、5.25(1H, s) ' 6.84(1H, s) ' 7.0 2 - 7.3 1 (3 9 H, m) MS(ESI + ) : 1 049[M + Na] + 碳3 I -1基水 3 -Μ吩 1，噻 1Α \)/ 6 基基苯基乙基甲苯 ο I 四乙合基的羥糖 2-葡 C 喃 -2-PJ± 基-D-甲成氮氣流下，於3,4,5-參-苯甲氧基-6-苯甲氧基甲基-2-〔5-(4-乙基苯甲基）甲基- 2-(2-三苯甲基氧基乙基）噻吩-3-基〕-四氫吡喃-2-醇（1.70g，l_68mmol)的二氣甲院溶液（60ml )中〇°C下加入三乙基矽烷（0.30ml， 1.85mmol)及二乙醚錯合物（ 0.234ml，1.85mmol)，室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸鉀水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥（無水硫酸鎂）後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液 =乙酸乙酯：正己烷（1 : 9 ))純化得到標題化合物（ 1 · I4g，84% )。 iH-NMR(CDCl3) <5 : 1·19(3Η， t， J = 4.5Hz)、2.56-2·59(3Η: (66) 1377211 m)、3.02 -3.09( 1 H, m)、3.69(1 H, d, J = 6.0Hz) ' 3.75-3.8 1 (3H, m) ' 3.95-4.1 2(6H, m)、4· 1 8(1H, d, J = 7.3Hz)、4.50 (2H, dd, J = 6.9, 9.0Hz)、4.60(2H, m)、4.86(2H，d, J = 5.4Hz) ' 4.93(1 H, d, J = 6.6Hz) ' 6.62(1H, s)、6.88(2H, d, J = 3.9Hz)、7.03 (2H, d, J = 4.8Hz)、7.08(2H, d, J = 4.8Hz)、 7.16-7.33(1 8H, m) MS(ESI + ) ： 789 [M + Na] +

7) 1，〗_脫水_1_碳-〔（4 -乙基本基）甲基-2- (2 -經基乙基 )噻吩-3-基〕-召-D-吡喃葡糖的合成

氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-〔5- (4-乙基苯基）甲基-2- (2-羥基乙基）噻吩-3-基〕-2,3,4,6 -四-0-苯甲基-；S-D-吡喃葡糖（1.14g，1.46mmol)之無水二氯甲烷（ 5 0 m 1 )溶液中於-7 8 t： '下加入五甲基苯（3 · 2 5 g，2 1 · 9 m m ο 1 )。再加入三氯化硼（14.6ml，14.6mmol) ，-78 t下攪拌 2小時。加入甲醇後減壓餾去溶劑，所得之殘渣以矽膠管柱層析法（展開液=二氯甲烷：甲醇（20 : 1 ))純化得到標題化合物（3 5 0mg, 59% )。 'H-NMR(CD3〇D) 5 : 1.20(3H, t, J = 7.5Hz)、2 · 5 2 - 2 · 6 4 ( 3 Η， m)、2.93 -3.03 ( 1 Η，m)、3·34-3·37(1Η，m)、3·61-3·83(5Η， m)、3·96-4·05(4Η，m)、6·67(1Η, s)、7.09-7·15(4Η, m) MS(ESI + ) : 407 [Μ + 1] + (67) 1377211 1,1-脫水-1·碳-〔5- (4 -聯苯）甲基-2 -經基甲基〕苯基〕-泠-D-吡喃葡糖 1)1，1-脫水-1-碳-〔2,5-雙（羥基甲基）苯基〕-；9-0-吡喃葡糖的合成

氮氣流下，於實施例1所合成的1,1 -脫水-1 -碳-〔 2,5-雙-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-苯甲基-;3-〇-吡喃葡糖（0.59g，0.90mmol)及五甲基苯（l.33g，8.95mmol )之二氯甲烷溶液（1 2 38ml )中-78 °C下加入三氯化硼之 1 ·0Μ二氯甲烷溶液（8.95ml, 8.95mmol )，同溫下攪拌2 小時。加入甲醇（48ml )後，升溫至室溫後.減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以薄膜層析法（展開液=甲醇：二氯甲烷 (1 : 6))純化得到標題化合物（〇.18g, 67% )。 ,H-NMR(CD3〇D) <5 ： 3.47-3.50(lH, m) > 3.6 3 - 3.6 9 ( 1 Η, m) 、3·75-3·85(4Η，m)、4·63(2Η，s)、5·13(2Η，dd，J = 12.6, 19.5Hz)、7.23 -7.3 7(3H, m) MS(ESI + ) ： 299[M+1] + -72- 1 1，1-脫水-1-碳-〔5-氯甲基-2-(羥基甲基）苯基〕- 2 2,3,4,6-四-0-乙醯基-冷-D-吡喃葡糖的合成 3 氮氣流下，1,1-脫水-1-碳-〔2,5-雙（羥基甲基）苯基〕-)8 -D -卩比喃葡糖（lOOmg，0.34mmol)的 DMSO ( 0.19ml， 2.68 mmol)溶液中，室溫下滴入氯化三甲基矽烷（114 μΐ， 0.91mmol )，同溫下攪拌1 . 5小時。減壓餾去揮發成分後所得之粗生成物中以N-甲基嗎啉（0.74ml，6.70mm〇l) ' (68) 1377211

4 -二甲基胺基卩比陡（41mg，0.34mm〇l)、及乙酸酐（〇.32ml，3.35mmol)之順序加入，冰冷下攪样1小時1〇分鐘。反應混合物中加入飽和食鹽水（lml)及水（lml)後以乙酸乙酯（1 Oml ).萃取。有機層以水（1 5mi ).、飽和食鹽水（lml)洗淨、以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷 (1 · 2.5))純化得到標題化合物（I22.9mg，76% )。 •H-NMRCCDCh) 5 ： 1.74(3H, s)' 2.01(3H, s) ' 2.05(1H, s)、2.08(3H, s)、3.99-4.08(1 H, m)、4.24-4.37(2H，m)、 4.61(2H，s)'5.12-5.34(3H，m)、5.56-5.67(2H，m)、7.22-7.28(1H，m)、7.3 8-7.47(2H，m) 3) 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4·聯苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-乙醯基- 冷-D-吡喃葡糖的合成氮氣流下，1，1_脫水-1-碳-〔5-氯甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-乙醯基-召-〇_吡喃葡糖（ 250mg， 0.516mmol )的甲苯（2.5ml )溶液中加入三苯基膦（ 20.3mg, 0.078mmol )、乙酸銷（8.7 mg，Ο · Ο 3 9 m m ο 1 ) 、4- 聯苯硼酸（204mg，1 .03mmol )、及碟酸鉀（219mg， 1.03mmol) ，80°C下加熱，攪拌15分鐘。反應液中加入水，加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾去溶劑。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1 : 2))純化得到標題化合物（28 0m g，90%)。 (69) 1377211 1H-NMR(CDC13) (5 : 1.71(3H， S)、2.00(3H, s)、2·〇5(3η s)、2.06(3H, s)、4·04(2Η，s)、4.25-4.36(2H, m) ' 5 17 (2H，dd，J-12.5，25.8Hz)、5.26-5.3 3 (2H，m)、5.5g、5 63 (2H，m)、7.15-7.34(6H，m)、7·39-7·44(2Η，m)、7 5l 7.58(4H, m)

4)1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-聯苯基）甲基_2-(羥基甲基）苯基〕-沒-D·吡喃葡糖的合成於脫水-1-碳·〔 5- ( 4·聯苯基）甲基_2_ (淫基甲基）苯基〕-2,3,4,6 -四-Ο -乙醯基-冷-D -吡喃葡糖（28〇m S 9 0.465mmol)的甲醇（3.0ml)溶液中加入碳酸鉀 J 111 g ， 0.326mmol )，室溫下攪拌1小時。加入水，以乙酸乙㉟萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、硫酸鎂乾燥後，過德，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=甲醇：二氯甲烷（1 : 1 5 ))純化得到標題化合物 (84mg，42% )。 ^-NMRiCDsOD) ^ : 3.40-3.51(lH, m) ' 3.63 -3.69(^, m) 、3.75-3_84(4H，m)、4.04(2H，s)、5.11(2H,m)、7.20- 7.31(6H, m) ' 7.3 7-7.42(2H, m) ' 7.5 0 - 7.5 8 (4 H, m) MS(ESI + ) : 45 7 [M + Na] + 實施例1 〇 1，1-脫水-卜碳-〔5_(4·( (s)-四氫呋喃-3-基氧基）苯基）-甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-沒-D -吡喃葡糖 -74- (70) 1377211 1) 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-苯甲氧基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四·〇-乙醯基- yS-D-吡喃葡糖的合成使用對應1，1-脫水碳-〔5-氯甲基-2-(羥基甲基）苯基；T· 2,3,4,6-四-0-乙醯基-/3 -D-吡喃葡糖的試藥，經與實施例9相同方法得到標題化合物。

1H-NMR(CDC13) (5 : 1.70(3H， s)、2,00(3H， s)、2.05(3H， s) ' 2.07(3H, s) ' 3.94(2H, s) ' 4.0 1-4.0 9 (1 H, m) > 4.23-4.36(2H，m)、5.04(2H，s)、5.15(2H，dd，J=12.6，25.9Hz) 、5.24-5.33( 1H，m)、5_53-5.66(2H，m)、6.85-6.94(2H，m) ' 7.03-7.47(10H, m) MS(ESI + ) ： 6 55 [M + Na] + -75- (71) 1377211 、5·24-5·33(1Η, m)、5·53-5·66(2Η, m) ' 6·72-6·78(2Η，m) ' 6.98-7.05(2Η, m) ' 7.1 1 - 7.2 4 (3 Η, m) MS(ESI + ) ： 565 [M + Na] + 3) 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-( (S)-四氫呋喃-3-基氧基）-苯基）-甲基-2-(羥基甲基）苯基〕〕-2,3，4,6 -四-0-乙醯基-yS -D-吡喃葡糖的合成

於1，1_脫水-1-碳-〔5- (4_羥基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-〇-乙醯基-卢-〇-[]比喃葡糖（ 190mg, 0.35mmol)的 DMF (3ml)溶液中，加入（R)-對甲本擴酸四氫肤喃-3 -基醋（l〇2mg, 0.42mmol)及碳酸絶 (1 3 7mg, 0,42mmol )，室溫下攪梓12小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1: 2))純化得到標題化合物（170mg，79% ) ° 1 H-NMR(CDC13) δ : 1 .71 (3Η，s)、2.00(3H，s)、2.04(3Η， s) ' 2.07(3H, s) ' 2.1 2-2.2 1 (2H, m) ' 3 . 8 4 - 4.0 8 (7 H , m) ' 4.22-4.3 6(2H，m)、4.85-4· 93(1 H，m)、5.1 6(2H, dds J = 12.5，25.7Hz)、5.24-5.3 3 ( 1 H, m)、5.53 -5.66(2H, m)、 6.74-6.8 1 (2H, m) ' 7.0 1 - 7.1 0 ( 2 H, m) ' 7.1 1 - 7 . 1 9 (2 H, m )' 7.23(1 H, s) MS(ESI + ) ： 63 5 [M + Na] -76- (72) 1377211 4) 1，1-脫水-1-碳-(5-(4-( (S)-四氫呋喃-3_基氧基）· 苯基）-甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-冷-D_吡喃葡糖的合成經與實施例9相同方法，使用對應丨，丨·脫水_丨_碳-〔 5-(4-( (S)-四氣咲喃-3-基氧基）-苯基）_甲基·2-(羥基甲基）苯基〕〕·2,3,4,6-四-0_乙醯基-召-〇-吡喃葡糖的試藥，得到標題化合物。 • 1H-NMR(CD3〇D) 5 ： 2.〇〇.2.28(2H, m) ' 3.3 9 - 3.4 9 ( 1 Η, m) 、3‘60-3.98(llH，m)、4·92-5·00(1Η，m)、5·10(2Η，m)、 6，7 6 - 6.8 4 ( 2 H，m)、7.0 8 - 7 . 1 5 (2 H，m )、7 · 1 7 - 7 · 2 5 ( 3 H，m) .. MS(ESI + ) ： 467 [M + Na] + 實施例1 1 _1，1-脫水-卜碳-〔5 - ( 4 · ( ( R ) _四氫呋喃-3 _基氧基）苯基）-甲基-2·(羥基甲基）苯基〕-沒-D -吡喃葡糖

經與實施例1 0相同方法，使用對應丨，i -脫水-1 _碳-〔 5-氯甲基-2-(翔基甲基）苯基〕_2,3,4,6-四-0-乙醯基-召-D-吡喃葡糖的試藥’得到標題化合物。 •H-NMRCCDsOD) 5 · 2·〇 1-2.29(2H, m)> 3.3 9 - 3.4 9 ( 1 Η, m) ' 3.60-4.0 1 (1 1 H, m) ^ 4.9 2 - 5.0 0 ( 1 H , m) ' 5.10(2H, m) ' 6.77-6.84(2H, m) ' 7 · 〇 8 - 7.1 6 (2 H, m) ' 7 . 1 7 - 7.2 5 (3 H, m) MS(ESI + ) ： 467[M + Na] + 實施例1 2 -77- (73) 1377211 n , _基甲基 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙炔基苯基）甲基-1〔；1： )苯基〕-冷-D-耻喃葡糖 I )甲基— !) 1，卜脫水-1-碳-〔5-(4·三氟甲磺醯基氧基本麥，甘A -D-吡喃葡 2-(經基甲基）苯基〕-2,3，4,6 -四-0-乙醯基1 糖的合成 r , f 4-羥基苯

將實施例10所合成的1,1-脫水-1-碳-〔5_L ^ *7"疏基-Θ 基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕_2,3,4,6-四-〇4_ • 一氣甲嫁（ D-吡喃葡糖（185mg，〇.341mmol)的無水一

^ ( 〇〇8 3 mU 5.0ml)於氮氣流下，室溫中加入吡呢 ^ 丨〇 511_〇1 1.02mmol )。再滴入三氟甲磺酸酐（0·〇86πιΐ’ ^ + β _，將所得 • )。反應液於室溫下攪拌2小時。減壓餾去浴片 . 己嫁（1 之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酿-:1 ))純化得到標題化合物（217mg，94% ) ° 、2 0 5 ( 3 Η ? 'H-NMWCDCh) <5 : 1 ·70(3Η，s)、2.00(3H，s)、 * .,7/2H , Πΐ) '

s)、2.07(3H，s)、3,97-4.15(3H, m)、4.23-4.3H 、、5 54* 鲁 5·17(2Η，dd, J = 12.6，25·9Ηζ)、5.24-5.3 3 ( 1 H, mj、 5.66(2H, m) ' 7.1 3 - 7.3 3 (7 H, m) -78- 1 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4·三甲基矽烷基乙炔基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3，4,6 -四-0-乙醯基·沒·D -11 比喃葡糖的合成氮氣流下，將1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-三氟甲磺醯基氧基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-乙醯基-/5-D-毗喃葡糖（212mg，0.314mmol) '三甲基甲矽 (74) 1377211 烷基乙炔（〇.〇89ml，0_62 8mmol )、三乙胺（0.2ml， 1.44mmol ) 及二氯雙（三苯基鱗）細（1 1 · 〇 m g， 0.016mmol)的混合物中加入無水DMF(3ml) ，90°C下攪拌4小時。反應液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（1 : 2 ))純化得到標題化合物（9 5 m g，4 8 % )° 】H-NMR(CDC13) 5 : 〇·23(9Η, s)、1_70(3H，s)、2.00(3H， s)、2.05(3H,s)、2.07(3H，s)、3.93 -4.08 (3 H，m)、4_23- 4.37(2H，m)、5.16(2H，dd，J=12.6，25.2Hz)、5 24-5.33 (1H，m)、5.51-5.66(2H，m)、7.04-7.18(4H，m)、7·22(1Η， s) ' 7.3 5-7.42(2H, m)

3) 1,1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙炔基苯基）甲基_2_ (經基甲基）苯基〕-i? -D-吡喃葡糖經與實施例9相同方法，使用對應丨，κ脫水】碳_〔 5- (4-三甲基砂院基乙炔基苯基）甲基(魏基甲基）苯基〕·2,3,4,6·四-0-乙酿基卩比喃葡糖的試藥得到標題化合物。 ^-NMRCCDsOD) δ : 3.40(1H，s)、3.41-3.4Qr m)' 3.62

-3·70(1Η，m)、3·72·3.85(4Η, m)、4.01(2H s)、5.1 工（2H， m) ' 7.1 7-7.25(5H, m)、7.3 4 - 7.4 0 (2 H , m) MS(ESI + ) : 3 8 3 [M+l ] -79- (75) 1377211 實施例1 3 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4-羥基苯基）甲基·2·(羧基甲基）苯基〕-冷-D-吡喃葡糖使用對應實施例10所合成的1，1-脫水-1-碳_[5 (4

羥基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6_四·〇·乙醯基-yS -D·吡喃葡糖的試藥，經由與實施例9相同方法得1 到標題化合物。 •H-NMRiCDaOD) <5 ： 3.3 9-3.52(lH, m) ' 3.61-3 7 w ι « 、 1 v i H, m j 、3·72-3·85(4Η，m)、3·90(2Η，s)、5.10(2H，m)、6 “ 6.74(2H, m)、6.97-7.06(2H，m)、7.1 5 - 7 · 2 5 (3 H，m) MS(ESI + ) ： 3 97 [M + Na] + 實施例1 4 1，1-脫水-1-碳-〔5-( 4-吡唑-1-基-苯基）甲基_2·(經基甲 φ 基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖 1) 4-吡唑-1-基-苯基硼酸的合成氮氣流下’ 1-(4-漠苯基）-1H-卩比哩（ 995mg， 4.46mmol)的無水THF(12ml)溶液中-78°C下滴入正丁鋰的己院溶液（1.6M，2.79ml，4.46mmol)。同溫度下攪拌1小時後，將該溶液於-78 °C下滴入三甲基硼酸酯（ 1.07ml, 9.37mmol)的無水THF( 8ml)溶液中。同溫度下攪拌1小時後，室溫下攪拌1夜。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鎂 -80- (76) (76)

1377211 乾燥後，過濾，減壓下濃縮溶劑。將戶柱層析法（展開液=二氯甲烷：甲醇到標題化合物（314mg，37%)。 ,H-NMR(CDC13) δ ： 6.45-6.5 0( 1 H, m) ' 7.72(1H, d, J=1.5Hz)' 7.89(1H, d, J MS(ESI + ) : 1 89[M+1] + 2) 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-吡唑-1-基苯甲基）苯基〕- 々-D-吡喃葡糖的合成使用4-吡唑-1-基-苯基硼酸、isl. 基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四.( 葡糖及對應的試藥，經與實施例9相$ 物。】H-NM:R(CD3OD)(5 : 3.4 0-3.5 2(lH， m) 、3·72-3.85(4Η，m)、4.05(2H，s)、5 19.8Hz)、6.46-6.52(1H, m)、7·19·7 7.72(3H, m) > 8.1 2 - 8 .1 7 (1 H, m) MS(ESI + ) ： 425 [M+1] + 實施例1 5 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-甲氧基苯基） )苯基〕-冷-D-吡喃葡糖 1) 1，1-脫水·1·碳-〔5- ( 4·甲氧基笨基基）苯基〕-2,3,4,6-四-0-乙醯基-万.1) ί得之殘渣以沖洗管 (50 : 1 ))純化得、7·52-7·64(4Η，m) = 2.3Hz) 基）甲基-2·(羥基脫水-1-碳·〔 5·氯甲 > -乙醯基-冷-D -吡喃 3方法得到標題化合 ' 3.61-3.70(1H, m) 11(2H, dd, 1 = 12.6, 39(5H, m) 、 7.59- 乙基-2-(羥基甲基 )乙基- 2-(經基甲 -吡喃葡糖的合成 -81 - (77) 1377211 氮氣流下，於1,1-脫水-1-碳-(5-氯甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-2,3,4,6-四·0·乙醯基- 沒-D-吡喃葡糖（ 20 0mg， 0.41mmol)的無水THF(l.Oml)溶液中，室溫下滴入鋰四氯銅氧化物的THF溶液（O.IM，0.124ml，0.012mmol) 及N-甲基哌啶（0.1 6ml，1,64mmol )。將4-甲氧基苯甲基鎂溴化物的THF溶液（0_25M, 1.72ml)室溫下花5分鐘

滴入。反應液於室溫下攪拌一晚。加入2N鹽酸（2ml )-以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以沖洗管柱層析法（展開液=乙酸乙酯：己烷（2: 3))純化得到標題化合物（13mg，6%)。 "H-NMRCCDCla) 5 : 1.73(3H，s)、2·01(3Η，s)、2·05(3Η， s)、2.08(3H，s)、2_80-2.95 (4H,m)、3.79(3H，s)、4.01-4.07(1H，m)、4·27-4·37(2Η, m)、5.13(1H，d, J=12.3Hz)、 5.21(1H, d, J=12.3Hz)' 5.2 7 - 5 . 3 4 ( 1 H , m)' 5 . 5 7 - 5.6 7 (2 H , m)、6.80(2H, d，J = 8.6Hz)、7.〇7(2H, ，d，J = 8.6Hz)、 7.1 4(2H, s)、7.25-7.26( 1 H, m) 2)1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-甲氧基苯基）乙基_2_(羥基甲基）苯基〕-)8-D-吡喃葡糖的合成使用丨，1·脫水-1·碳-〔5- (4 -甲氧基苯基）乙基-2_( 經基甲基）苯基〕-2,3,4,6 -四·〇_乙醯基- 泠-D -吡喃葡糖及對應的試藥’經與實施例9相同方法得到標題化合物。 Η - N M R ( C D 3 〇 D ) <5 · 2.7 0 - 2 ‘ 9 0 (4 Η，m) ' 3 · 3 8 - 3.4 4 (1 Η，m: -82- (78) (78)

1377211 、3·57-3·78(8Η，m)、5 no, D-02(1H, d, J=12.3Hz) ' J=12.3Hz) ' 6.74(2H, d r〇 5 J~8.7Hz) ' 7.03(2H, d 7.10(2H, m) ' 7.15(1H, s) MS(ESI + ) : 402[M] + 上述實施例化合物的結構式如，N1及表又，表1-3至表1-8所記載的化合物係由與上製造法所記載的相同方法、或適用由斯業者知的變化而容易製造。 5.07(1 H, d, ,J-8.7Hz) ' 1 - 2所示。 :述實施例或 •各方法做公

-83- (79)1377211

陵1 _ 1】表1 - 1 實施例1 HojyLoH OH 實施例6 /JXX. Ο-Χ,ΟΗ OH 實施例2 h〇JCX〇h OH 實施例7 Ο-Χ .,ΟΗ ηο-ΛΛοη ΟΗ 實施例3 /χα〇^ ho^VLoh ΟΗ 實施例8 Λ^〇- ί〇〇Κ〇- Η〇ν>^Λ〇Η ΟΗ 實施例4 〇^γ〇Η 1 H〇JvA〇H ΟΗ 實施例9 °〇^'ΟΗ V H〇jyi〇H 0Η 實施例5 hoJ^JLoh ΟΗ 實施例10 ΛΡ^α·、〇 Ο^Α^λΟΗ Η〇-ν^ΟΗ ΟΗ -84- (80)1377211 陵1 _ 2】表1 -2

實施例11 Ο古〜OH H〇JvX〇H OH 實施例12 〇ΰ〜ΟΗ ηΟ'^Υ^οη OH 實施例13 〇5^.〇η h〇JvLoh 0Η 實施例14 /^αΝΛ 〇〇人f0H W h〇JULoh OH 實施例15 Ο-Χ λοη H〇J^OH OH -85- (81)1377211 【表1 — 3】表1 一 3

實施例16 O.n.1 OH h〇J^X〇h 0H Ή-NMR (CD3OD) 6 :2. 2 8 (3H, s), 3. 4 1-3. 50 (1H, m)、3. 62-3. 6 8 (1H, m), 3. 7 5-3. 8 3 (4H, m), 3. 95 (2H, s)、5. 10 (2H, m)、7. 04-7. 10 (4H, m), 7. 17-7. 2 2 (3H, m) MS (ES I+) : 3 9 5 [M+Na] + 實施例Π h〇J^Aoh 〇 OH lH-NMR (CD3OD) δ : .2. 0 8 (3H, s)' 3. 44-3. 51 (1H, m), 3. 63-3. 6 9 (1H, m), 3. 7 5-3. 8 4 (4H, m), 3. 9 8 (2H, s), 5. 1 0 (2H, m), 6. 9 6(1 H, d, J=7. 6Hz)、7. 17-7. 2 5 (4 H, m). 7. 3 6-7. 3 8 (2H, m) MS (ES 1+) : 4.3 8 [M + Na] + 實施例18 /^α:> 0,δ·丄γ0Η 0H Ή-NMR (CD3OD) δ : 3. 40-3. 50 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m), 3. 7 4-3. 8 4 (4Ή, m)> 3. 9 1 (2H, s)' 5.10 (2H, m), 5.8 7 (2H, s), 6. 6 7-6. 7 0 (3H, m)> 7. 2 1 (3H, s) MS (ES 1+):4 2 5 [M+Na] + 實施例19 °o，>JN''oh OH Ή-NMR (CD3OD) δ : 3. 37-3. 50 (1H. m). 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m), 3. 74-3. 84 (4H, m), 4. 1 0 (2H, s)、 5. 11 (2H, m). 7. 24 (3H, s). 7. 4 1 (2H, d, J=8. 1Hz), 7. 62 (2H, d. J = 8. 1Hz) MS (ES I+) :4 0 6 [M + Na] + 實施例20 /XXC! 0ΰ人r''OH h〇JvLoh OH Ή-NMR (CD3OD) δ : 3. 40-3. 51 (1H, m), 3. 6 3-3. 6 9 (1H, m)、3. 7 3-3. 8 4 (4H, m), 3.9 9 (2H, s)、 5. 11 (2H, m)、7. 13-7. 17 (1H, m)、7. 24 (3H, s)、7. 36 — 7. 41 (2 H, m) MS (ES I+) : 44 9 [M + Na] + -86- (82)1377211 【表1-4】表1 -4

實施例21 ,ΟΗ η〇^Χ^Λ〇η OH >H-NMR (CD3OD) (5:1. 35 (3H, t, J =6. 9Hz), 3. 3 9-3. 4 9 (1H. m). 3. 61-3. 69 (1H, m), 3. 72-3. 85 (4H, m), 3.9 3 (2H, s), 3. 9 9 (2H, q, J =6. 9Hz), 5. 10 (2H, m), 6. 7 7-6. 83 (2H, m)、7. 07-7. 14 (2H, m), 7.2 0 (3H, m) MS (ES I +) : 4 0 3 [M+l] + 實施例22 ^〇J^〇H OH Ή-NMR (CD3OD) 6:3. 39-3. 50 (1H, m)、3. 6 1-3. 7 1 (1H, m)、3. 7 1-3. 8 5 (4H, m)、4. 10 (2H, s)、 5. 1 1 (2H, m), 7. 2 5 (3H, m). 7. 3 7-7. 45 (2H, m)、7. 5 2-7. 6 0 (2 H, m) MS (ES I+) ： 4 2 7 [M+l] + 實施例23 /TtXo 〇'δ人f0H F^F h〇J^L〇h 0H 'H-NMR (CD3OD) 6 : 3. 40-3. 50 (1H, m). 3. 6 2-3. 7 0 (1H, m)> 3. 7 3-3. 8 5 (4H, m), 4.0 3 (2H, s), 5. 1 1 (2H, m), 7. 11-7. 3 6 (7H, m) MS (ES 1+) : 44 3 [M+l] + 實施例24 ,iX〇L. °0>>''〇Η HO J^l〇H OH ^-NMR (CD3OD) (5:2. 43 (3H, s), 3. 3 8-3. 5 0 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m). 3. 7 2-3. 8 5 (4H, m)> 3. 96 (2H. s), 5. 1 0 (2H, m). 7. 12-7. 2 5 (7H, m) MS (ES I+) : 4 0 5 [M+l] + 實施例25 ο.δ.^^γΟΗ OH >H-NMR (CD3OD) (5:3. 38-3. 5 1 (1H, m)、3. 5 8-3. 7 0 (1H, m), 3. 7 1-3. 8 5 (4H, m). 3. 9 9 (2H, s)、 5. 11 (2H, m), 7. 15-7. 2 9 (7H, m) MS (ES 1 +):3 9 3 [M+l] + -87- (83)1377211

【表1 - 5】表1 — 5 實施例26 ,ΧΤΌΟ Ο-Χ λοη hoJCIoh OH ^-NMR (CD3OD) δ ： 3. 39-3. 49 (1H, m), 3. 5 9-3. 7 0 (1H, m)、3. 7 1-3. 8 6 (4H, m), 4. 1 7 (2H, s), 5. 12 (2H, m), 7. 2 0-7. 4 9 (6H, m), 7. 68 (1H, s), 7. 71-7. 83 (3 H, m) MS (ES I+) : 4 3 1 [M+Na] + 實施例27 ,οαΧοΗ °δ1^ΝΛ〇Η h〇JULoh OH 'H-NMR (CD3OD) δ : 3. 40-3. 48 (1H, m), 3. 6 0-3. 7 0 (1H, m)、3· 7 2-3. 8 6 (4H, m).. 4. 00 (2H, s)、 4. 56 (2H, s)、5. 1 1 (2H, m)、7. 1 5-7. 3 2 (7H, m) MS (ES I +) : 4 1 1 [M + Na] + 實施例28 0.5丄γΟΗ HoJkA^ 0Η 'H-NMR (CD3OD) δ : 3. 39-3. 48 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m), 3. 7 5-3. 8 4 (4H, m), 3. 9 9 (2H, s), 5. 11 (2H, m), 6. 9 7 (2H, t, J = 8. 8Hz)、7. 19-7. 23 (5H, m) MS (ES I +) : 3 9 9 [M + Na] + 實施例29 .cco 〇,〇ii^sr-'〇H h〇^CtAoh 0H >H-NMR (CD3OD) 6:2. 2 5 (3H, s), 3. 4 0-3. 4 6 (1H, dd, J=9. 8, 8. 7Hz)、3. 61-3. 67 (1H, m)、3. 70 -3. 8 4 (4H, m). 4. 0 3 (2H, s)、5. 10 (2H, m), 7. 12-7. 20 (7H, m) MS (ES 1 +):3 9 5 [M+Na] + 實施例30 ,007 0-1 OH h〇J^Aoh 0H •H-NMR (CD3OD) δ :2. 2 7 (3H, s), 3. 4 2-3. 4 8 (1H, m), 3. 62-3. 6 8 (1H, m), 3. 7 5-3. 8 5 (4H, m), 3. 9 5 (2H, s)、5. 1 0 (2H, m), 6. 9 9 (3 H, t, J = 7. 1Hz). 7. 10-7. 22 (4 H, m) MS (ES I +) : 3 7 3 [M+ 1] + •88- (84)1377211 【表1 一 6】表1 — 6

實施例31 ^〇0 h〇Jm.oh 6h A-NMR (CD3OD) (5 : 3. 42-3. 48 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m), 3. 7 6-3. 7 9 (4H, m), 3. 96 (2H, s)、 5. 03 (2H, s), 5. 1 1 (2H, m)、6. 8 3-7. 2 2 (3H, m), 6. 8 3-7. 2 2 (4 H. m). 7. 2 8-7. 4 1 (5H, m) MS (ES I +) : 4 6 5 [M+ 1] + W-NMR (CD3OD) δ : 3. 42-3. 48. (1H, m)、3. 6 2-3. 6 8 <1H, m)、3. 7 6-3. 8 4 (4H, m), 4.0 0 (2H, s). 广丫 F V F 5. 10 (2H, m)、6. 84-6. 9 4 (2H, 實施例32 °〇'^'ΟΗ m), 7. 2 2-7. 2 6 (4H, m) HO JL Jw, MS (ESI+) :3 9 5 [M+l] + OH ^-NMR (CD3OD) 6 :2. 8 3 (1H, d. J = 6. 5Hz), 2. 9 2 (1H, d, J =6. 5 Xj Xi j Hz)> 3. 34-3. 41 (1H, m), 3. 55- 3. 6 2 (1H, m), 3. 6 9- 3. 7 7 (4H, 實施例33 O-X 0OH m), 3. 9 1 (2H, s), 4. 4 1 (1H, d, J HO JL X =6. 5Hz), 4. 58 (1H, d, J = 6. 5H h〇^v^〇h z). 5. 04 (2H, d, J=6. 5Hz)、7. 0 OH 9-7. 15 (7H, m) MS (ES I+) : 40 5 [M] + ^-NMR (CD3OD) δ : 3. 4 0-3. 5 1 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 8 (1H, m), 3. JLJ I J 7 4-3. 8 4 (4H, m)、4. 0 6 (2H, s)、 \J N 5. 1 1 (2H, m), 7. 19-7. 27 (3H, 實施例34 0¾ 人γ'〇Η m), 7. 3 2-7. 3 6 (1H, m), 7. 6 7-7. 7 1 (1H, m)' 8. 3 5-8. 3 7 (1H, m)、 8. 4 4 (1H, d, J = l. 7Hz) OH MS (ES I +) : 3 6 0 [M+l] + ^-NMR (CD3OD) δ :3. 0 8 (3H, s). 3. 4 1-3. 4 8 (1H, m), 3. 6 2-3. 6 XJ uLp 8 (1H, m), 3. 74-3. 8 0 (4H, m), 4. 13 (2H, s)、5. 1 1 (2H, m)、7. 2 2- 實施例35 0oy^N''OH 0 7. 27 (3H, m), 7. 49 (2H, d, J=8. H0^ JL . 3Hz), 7. 85 (2H, d, J =8. 4Hz) MS (ES I +) : 4 3 7 [M+ 1] + OH -89- (85)1377211 【表1 - 7】表1-7

實施例36 Ο-Χ ,ΟΗ H〇J^L〇H OH Ή-NMR (CD3OD) (5:3. 4 0-3. 5 1 (1H, m)、3. 6 3-3. 6 9 (1H, m), 3. 7 5-3. 8 5 (4H, m). 4. 07 (2H, s)、 5. 12 (2H, m), 7. 2 6-7. 3 1 (5H, m). 8. 40 (2H, d, J = 5. 8Hz) MS (ES I+) : 3 6 0 [M+l] + 實施例37 〇&人丫 OH W H〇 JU.〇H OH ^-NMR (CD3OD) δ : 3. 40-3. 50 (1H, m). 3. 6 3-3. 6 8 (1H, m), 3. 74-3. 84 (4H, m). 4. 1 3 (2H, s)、 5. 1 2 (2H, m), 6. 1 2 (1H, s), 6. 8 9-7. 0 2 (2H, m)、7. 2 2-7. 2 4 (2 H, m), 7. 31-7. 34 (2H, m). 7. 40 (1H, d, J = 7. 5Hz) MS (ES I+) : 3 9 8 [M+l] + 實施例38 ,〇η〇τΟΗ 〇ΰ·人f0H H〇vJkJL〇H OH lH-NMR (CD3OD) 5:3. 39-3. 46 (1H, m), 3. 6 0-3. 6 6 (1H, m), 3. 7 2-3. 8 2 (4H, m), 3.8 9 (2H, s)、 5. 0 7 (2H, m)、6. 5 6-6. 6 7 (3H, m), 7. 0 1-7. 0 6 (1H, m), 7. 18-7. 2 0 (3H, m) MS (ES I+) : 3 9 7 [M+Na] + 實施例39 ,οχι^ O-X ,OH h〇J^〇h OH ^-NMR (CD3OD) δ : 3. 42-3. 48 (1H, m)、3. 6 2-3. 6 8 (1H, m)、3. 74-3. 84 (4H, m)、3. 9 8 (2H, s)、 5. 0 5-5. 18 (3H, m)、5. 7 0 (1H, dd, J = 1 7. 6, 1. 1Hz), 6.6 8 (1H, dd, J = 1 7. 6, 1 1. 0Hz)v 7. 15-7. 23 (5H, m)、7. 3 2 (2H, d, J=8. 2 Hz) MS (ES I+) : 4 0 7 [M+Na] + 實施例40 η〇Λ〇η OH ^-NMR (CD3OD) 5:3. 49-3. 56 (1H, m). 3. 6 9-3. 7 5 (1H, m)、3. 8 1-3. 9 1 (4H. m), 3. 9 3 (3H, s)、 4. 1 3 (s, 2H)、5. 1 7 (2H, m)、7. 2 6-7. 3 1 (3H, m)> 7. 3 9 (2H, d, J =8. 2Hz), 7. 98 (2H, d, J = 8. 4H z) MS (ES I+) : 4 3 9 tM + Na] + -90- (86)1377211 【表1 _ 8】表1 — 8 實施例41

OH ^-NMR (CD3OD) δ : 3. 42-3. 51 (1H, m)、3·· 6 2-3. 6 8 (1H, m)' 3. 7 5-3. 8 4 (4H, m)、4.· 0 8 (2H, s)、 5. 0 6-5. 17 (2H, m)、7. 2 1-7. 2 7 (3H, m). 7. 33 (2H, d, J-8.. 2H z), 7.9 3 (2H, d, J = 8. 2Hz) MS (ES I+) : 4 2 5 [M+Na] + 實施例42

】H-NMR (CD3OD) δ : 3. 0 8 (2H, t d, J = 1 7. 5, 4. 6Hz), 3. 3 9-3. 5 0 (1H, m), 3. 5 9-3. 8 5 (5H, m), 3. 9 9 (2H, s)、5. 1 1 (2H, m)、5. 9 5 (1 H, t t, J = 5 6. 5, 4. 6Hz)、7. 1 1-7. 3 4 (7H, m) MS (ES 1+):4 2 3 [M+l] + 實施例43

'H-NMR (CDC 1 3) δ : 1. 17 (3H, t, J = 7. 63Hz), 2. 20 (3H, s), 2. 54 (1H, b r s), 2. 56 (2H, q, J =7. 6 3Hz), 3. 19 (1H, d, J =7. 2 5Hz), 3. 6 6-4. 0 0 (8H, m), 4.2 5 (1H, b r s), 4. 54 (1H, s), 5. 02 (2H, d d, J = 1 2. 6 9, 1 7. 9 3Hz), 6. 97 (1 H, s), 7. 00 (4H, dd, J=8. 0 1，1 2. 9 7Hz), 7. 14 (1H, s) MS (ES 1+) : 4 2 3 [M+Na] 實施例44

F F >H-NMR (CD3OD) δ : 3. 36-3. 47 (3H, m), 3. 6 4 (1Η, dd. J =5. 8, 12. 1Hz), 3. 7 4-3. 8 3 (4H, m), 4 ‘ 0 1 (2H, s), 5. 0 5-5. 1 6 (2H, m )、7. 18-7. 2 3 (7H, m) MS (ES I+) : 44 1 [M+l] + 實施例45

-91 - (87)1377211 【表1 — 9】表1-9

實施例46 0OH Ο h〇JC1oh OH >H-NMR (CD3〇D) 6 :2. 56 (3Η, s ),3. 41-3. 47 (1Η, m), 3. 64 (1H ,dd, J = 5. 8. 1 2. 1Hz)、3. 7 3-3 .8 3 (4H, m), 4. 0 8 (2H, s), 5. 1 0 (2H, dd, J = 1 2. 6, 19. 8Hz), 7. 2 2-7. 2 5 (3H, m), 7. 3 3-7. 3 6 ( 2H, m), 7. 8 7-7. 9 1 (2H, m) MS (ES I+) : 40 1 tM+1] + 實施例47 〇ΰ·人γ'〇Η 〇Η ΗΟν^γΧ〇Η ΟΗ ^-NMR (CD3OD) 5:1. 4 1 (3H, d ,J =6. 5 9Hz), 3. 4 0-3. 4 7 (1H, m)、3. 61-3. 67 (1H, m)、3. 74-3 .8 3 (4H, m), 3. 9 8 (2H, s), 4.7 4 -4. 81 (1H, m)、5. 0 4-5. 1 5 (2H ,m), 7. 15-7. 2 7 (7H, m) MS (E S I +) : 4 2 5 [M + N a] +

-92- (88) 1377211 試驗例1 確定抑制人類Na+-葡萄糖共同轉運體（SGLT1和SGLT2 )作用之測試 1)人類SGLT1表現載體的製備

來自人類小腸之cDNA圖書館（Clontech的產品）作爲模板’並使用合成DNA引子藉由KOD+DNA聚合酶 150(Toyobo股份有限公司之產品）進行PCR來增幅人類 SGLT1 cDNA。然後，將經增幅的片段使用Topo TA克隆之雙啓動子套組（Invitrogen的產品）克隆（cloning)至 pcRII-Topo載體，導入大腸桿菌之勝任細胞（TOP10, Invitrogen的產品）後，顯示抗胺苄青黴素的克隆（cl〇ne )於含有胺苄青黴素（5〇mg/L)之LB培養基中增殖。根據平常方法（參見Maniatis等人，Molecular Cloning)由經增殖之大腸桿菌純化質體。藉由以該質體作爲模板，使用導入限制酶辨識部位之合成DNA引子，進行藉由KOD + DNA聚合酶之PCR來增幅人類SGLTlcDNA進行（在上游側片段加入Eco RI辨識位置和在下游側加入Hind III 辨識位置）。此增幅片段進行Eco RI和Hind III消化（ digestion )，將消化的片段使用迅速DNA連接套組（ Roche Diagonostic的產品）連結到表現載體pcDNA3.1 ( —)(Invitrogen的產品）的相同辨識位置。將經連接的表現載體導入大腸桿菌勝任細胞（DH5a，Invitrogen的產品），於含胺苄青黴素之LB培養基中增殖，經一般方法取得人類SGLTI表現載體。 -93- (89) 1377211 2)人類SGLT2表現載體的製備來自人類腎臟之cDNA圖書館（Clontech的爲模板，並使用合成DNA引子藉由KOD + DNA 行PCR來增幅人類SGLT2 cDNA。然後，將經增使用Topo TA克隆之雙啓動子套組（Invitrogen 克隆（cloning)至pcRII-Topo載體，導入大腸 φ 任細胞（TOP10)後，顯示抗胺苄青黴素的克隆於含有胺苄青黴素（50mg/L)之LB培養基中增平常方法由經增殖之大腸桿菌純化質體。藉由以 *· 爲模板，使用導入限制酶辨識部位之合成DNA 行藉由 KOD+ DNA聚合酶之 PCR來增幅人$ cDNA進行（在上游側片段加入Xho I辨識位置側加入Hind III辨識位置）。此增幅片段進行 Hind III消化（digestion )，將消化的片段使用連接套組（Roche Diagonostic的產品）連結到 pcDNA3.1 ( - ) ( Invitrogen 的產品）的相同辨將經連接的表現載體導入大腸桿菌勝任細胞（ Invitrogen的產品），於含胺苄青黴素之LB培殖，經一般方法取得人類SGLT2表現載體。 3)人類SGLT1安定表現細胞和人類SGLT2安定的製備將被限制酶Pvu I消化的人類SGLT1表現載產品）作聚合酶進幅的片段的產品）桿菌之勝 (clone) 殖。根據該質體作引子，進頁 SGLT2 和在下游 Xho I 和迅速DN A 表現載體識位置。 DH5 a ，養基中增表現細胞體或人類 -94- (90) 1377211

SGLT2 表現載體使用 FuGene( Roche Diagonstics 的產品 )導入 CHO—K1細胞。導入基因後，於含青黴素（ 50U/ml，Sigma 的產品）、鏈黴素（50mg/L，Sigma 的產品）、Geneticin ( 200mg/L，Nakalai Tesque 的產品）及 20%牛胎血清之DMEM培養基（Gibco的產品）於5% C02存在下37t中培養該等細胞約三個星期後取得抗慶大黴素（Genticin)之克隆（clone)。由這些克隆（clone) ，藉由使用鈉依賴性糖（甲基—α-D—吡喃葡糖苷）攝取活性作爲指數選擇及取得能夠安定表現人類SGLT1或人類SGLT2的細胞。 .. 4)甲基一 a- D -吡喃葡糖攝取抑制活性的測量將人類SGLT1安定表現CH0細胞或人類SGLT2安定表現C.HO細胞接種於96格培養皿至3 0,000到40,000個 cell/well之密度後，培養4〜6天。然後，移除培養皿的 φ 培養基，將預處理緩衝液（含140mM的膽素氯化物、 2mM的氯化鉀、ImM的氯化耗、ImM的氯化鏡、10mM 的2_[4— （2 —羥乙基）一1 一哌嗪基]乙磺酸及參（羥甲基）一胺基甲烷，pH 7.4之緩衝液）以150 μΐ之量加至每格中，然後於37°C下靜置20分鐘。移除預處理緩衝液，且再次將50μ1之量的預處理緩衝液加至每格中，再於37 °C下靜置20分鐘。100ml之緩衝液（含140mM的氯化鈉、2mM的氯化鉀、ImM的氯化鎂、lmM的甲基一 α — D-吡喃葡糖，10m Μ的[4— (2—羥乙基）一1—哌嗪基]乙磺 -95- (91) 1377211

酸及參（羥甲基）一胺基甲烷，pH 7 _4之緩衝液）中加入 6.3ml 的甲基 _a—D— (U—14C)卩比喃葡糖（ 200mCi/L ，Amersham Pharmacia Biotech的產品）並混合，作爲攝取用緩衝液，該攝取用緩衝液中溶解試驗化合物之溶液作爲阻礙活性測定用緩衝液。又，使用未含試驗化合物之攝取用緩衝液作爲對照組。此且，欲使用於測定於試驗化合物及鈉不存在下的基本攝取，以相同方式製備含有140mM 膽素氯化物取代氯化鈉的基本攝取緩衝液使用於測定中。由培養皿的格子中移除預處理緩衝液，且加入每格爲35μ1 量之阻礙活性測定用緩衝液後於37°C下靜置.45分鐘。移除阻礙活性測定用緩衝液後每格中加入3 00μ1之量的洗滌緩衝液（含140mM的膽素氯化物、2mM的氯化鉀、ImM 的氯化鈣、ImM的氯化鎂、10mM的甲基- α- D—吡喃葡糖、10mM的2— [4— (2_羥乙基）一 1—哌嗪基]乙磺酸和參（羥甲基）-胺基甲烷，pH 7.4之緩衝液）後立刻移除。再次重複此洗滌操作且每格中加入30μ1的細胞溶解化溶液（1Μ的氫氧化鈉及0.1%之月桂基硫酸鈉）以溶解細胞。將15 μΐ的2Μ鹽酸加至其中，且將40 μΐ的所得溶液轉移到Luma —培養皿（Packard的_產品）且於室溫下置靜過夜以蒸發溶劑。培養皿上的樣品之放射能在 Topcount (由Packard製造）上測定。當藉由從對照組攝取量扣除基本攝取量所獲得的値作爲1〇〇%，藉由使用算術軟體（ELfit第3版）從濃度一阻礙曲線計算攝取量爲 5 0%阻礙的測試化合物濃度（IC 5Q値）。結果，本發明的 -96- (92) (92)1377211 化合物顯示顯著SGLT2阻礙作用》本發明的代表化合物之SGLT2阻礙作用的IC5〇値顯示在表中。【表2】表2 試驗化合物 IC50 値（nM) 實施例1 4.2 實施例2 4.0 實施例4 5.0 〔產業上可利用性〕本發明提供一種顯示優良SGLT2之活性阻礙作用的螺縮酮化合物或其前驅藥物或彼等藥理學上可被接受的鹽。又’本發明化合物可適用於糖尿病、糖尿病相關疾病或糖尿病性倂發症之預防或治療藥上。

-97-

Claims

1377211 _ 公告本桌095102876號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國101年5月9曰修正十、申請專利範圍 1. 一種式（I)所示化合物或藥學上可被接受的其鹽，其該式（I)所示化合物：【化1】

〔式中，R1、！^2、！^3及R4表示各獨立之選自氫原子、可由1個以上的Ra取代之烷基、可由1個以上的Rb取代之C7-Cl4芳烷基、及-C( = 0)Rx; Rx表示，可由1個以上的Ra取代之（^-(：6烷基、可由1個以上的Rb取代之芳基、可由1個以上的Rb取代之雜芳基、可由1個以上的Ra取代之C^-Ce烷氧基、或 -NReRf ； Ar1表示，可由1個以上的（：1-(：6烷基或鹵素原子取代之芳香族碳環、或可由1個以上的（：1-(：6烷基或鹵素原子取代之芳香族雜環； Q 表示，-(CH2)m-(L)p-或-(L)p-(CH2)m-; m表示，選自0〜2之整數，η表示選自1及2之整數 1377211 ’ P表示選自0及1之整數： L表示，-〇·， A表示，可由1個以上的Rb取代之芳基、或可由！個以上的Rb取代之雜芳基： Ra表示，各獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可由1個以上的RC取代之Cl-C6烷氧基、可由 1個以上的Rd取代之芳基、可由丨個以上的Rd取代之芳氧基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳氧基、氫硫基、可由1個以上的Rc取代之Ci- C6烷硫基、可由i個以上的Rc取代之c,- C6烷基亞磺醯基、可由1個以上的rc取代之C〗_C6烷基磺醯基、-NRfRg、可由！個以上的r c取代之C】-C6烷氧基羰基、及可由1個以上的RC取代之Cl_C6烷基羰基， Rb表示’各獨立選自可由1個以上的取代之（：卜 C6烷基、可由1個以上的rc取代之c3_c8環烷基、可由 1個以上的Rc取代之C2- C6烯基、可由1個以上的RC取代之C；!- Ce炔基、可由1個以上的Rd取代之C7 - C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可由1個以上的Rc取代之C,- C6烷氧基、可由1個以上的Rd取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之芳氧基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、可由1個以上的Rd取代 '之雜芳氧基、氫硫基、可由1個以上的Rc取代之C^-Ce烷硫基、可由1個以上的Rc取代之Ci-C6烷基亞磺醯基、可由1個以上的Rc取代之C6烷基磺醯基、-NRfRg、可由！個 1377211 以上的Rc取代之Ci-C：6院基鑛基、可由1個以上的取代之Ci-C6烷氧基羰基、Ci-Cs伸烷基二氧基、雜環基、及雜環氧基， Rc表示’各獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、Ci-C6烷氧基、可由1個以上的Rd取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之芳氧基、可由1個以上的Rd 取代之雜芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基氧基、 φ 胺基、c〗-c6烷基胺基、及二（C^-Ce烷基）胺基， Rd表示’可各獨立選自可由1個以上的鹵素原子取代之Ci-C6烷基、C7—Ci4芳院基 '鹵素原子、經基、氰基、硝基、胺基、C^-Ce烷基胺基、及二（C^-Cs烷基）胺基， Re表示氫原子、可由1個以上的取代之C^-Cs烷基、可由1個以上的Rd取代之芳基、或可由1個以上的 Rd取代之雜芳基， φ Rf表示氫原子、或可由1個以上的Rc取代之C^-Ce 烷基， Rg表示氫原子、可由Rc取代之C^-Ce烷基、可由1 個以上的Rc取代之C^-Cs烷基羰基、可由1個以上的Rd 取代之芳基、可由1個以上的Rd取代之雜芳基、胺基甲醯基、可由1個以上的Rc取代之烷氧基羰基、或可由1個以上的Rc取代之Ci-Ca烷基磺醯基，或 Re與Rf、及Rf與Rg可與彼等所連結之氮原子—起形成4〜7員雜環〕。 -3- 1377211 2·如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其中R1、R2、R3及R4表示各獨立之選自氫原子、及-C(=〇) Rx，.Rx表示可由1個以上的Ra取代之 Ci-C6烷基、或可由1個以上的Ra取代之Cl-C6烷氧基〇 3.如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被接受的其鹽’其中R1' R2、R3及R4表示氫原子。 4·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其中Ar1表示伸苯基、或伸噻吩、這些基各可由1個以上的ChCe烷基或鹵素原子取代。 5 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其中m表示i，p表示〇。 6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其中η表示1。 7. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其Ar1中由取代葡糖醇酯基所直接鍵結之環原子距離2個原子之環原子上與取代基_ Q-A鍵結。 8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其爲式（la): 1377211 【化2】

所示。 9. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽，其中A爲選自苯基、萘基、葜基、吡咯基、吲哚基、吡啶基、唾琳基、異喹啉基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、唾唑基、苯並噻唑基、異噻唑基、苯並異噻唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯並噁唑基、異噁唑基、苯並異噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、三唑基、苯並三唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑吡啶基、三嗖並吡啶基及吡咯並吡啶基。 10. —種化合物或藥學上可被接受的其鹽，其爲選自 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-乙基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-yg -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(2-苯並噻吩基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-yS -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-甲氧基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-異丙基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 -5- 1377211 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-環丙基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-yS -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-正丙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-yS -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1·碳-〔5- (4-乙基苯基氧基）-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4·-乙基苯基）甲基-2- ( 2 -經基乙基）噻吩-3-基〕-冷-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4-聯苯基）甲基-2-羥基甲基〕’ 苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- ( 4- ( ( S)-四氣咲喃-3-基氧基 )苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水·1-碳-〔5- ( 4- ( ( R)-四氣咲喃-3 -基氧基 )苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-乙炔基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- ( 4-羥基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/5 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4-啦哩-1-基苯基）甲基-2-(經基甲基）苯基〕-冷-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-甲氧基苯基）乙基-2-(羥基甲基）苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1·碳-〔5- (4-甲基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-沒-D-吡喃葡糖、 -6- 1377211 1，1-脫水-1-碳-〔5-(3-乙醯胺苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1,1•脫水-1-碳-〔5- (3,4-伸甲基二氧基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-氰基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (3，4-二氯苯基）甲基-2-(羥基甲 φ 基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1，1_脫水-1-碳_.〔 5- ( 4 -乙氧基本基）甲基-2-(經基. 甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-卜碳-〔5- (4-三氟甲基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-三氟甲氧基苯基）甲基-2-( 羥基甲基）苯基〕-冷-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-甲基對胺苯磺基苯基）甲基-φ 2-(羥基甲基）苯基〕-/S-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- ( 4-氣苯基）甲基-2-(經基甲基 )苯基〕-召-D-吡喃葡糖' 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(萘-2-基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-冷-D -吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-羥基甲基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(4-氟苯基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-点-D-吡喃葡糖、 1377211 1，卜脫水-1-碳-〔5-(2-甲基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-冷-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(3-甲基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-召-D_吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 3-苯甲基氧基苯基）甲基-2-( 羥基甲基）苯基〕-沒-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(2,4-二氟苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- ( 4- ( 2 -每乙基）苯基）甲基-2_ (羥基甲基）苯基〕-0-D -吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(吡啶-3-基）甲基-2-(羥基甲基 )苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-甲磺醯基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-冷-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-I-碳-〔5-(卩比卩定-4-基）甲基-2-(經基甲基 )苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (1H-吲哚-2-基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-yS -D-吡喃葡糖、 1，1_脫水-1-碳-〔5- ( 3-羥基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-乙烯基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5- (4-甲氧基羰基苯基）甲基- 2-( 羥基甲基）苯基〕-yS -D-吡喃葡糖、 -8- 1377211 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-羧基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-万-D-吡喃葡糖' 1.1- 脫水-1-碳-〔5-(4-(2,2-二氟乙基）苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-yS-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-乙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）-4-甲基苯基〕-召-D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-(2，2,2-三氟乙基）苯基）甲 φ 基-2·(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖、 1.1- 脫水-1-碳-〔5- (4-乙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）吡啶-3-基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙醯基苯基）甲基- 2-(羥基甲基）苯基〕-/3 -D-吡喃葡糖、 1，1_脫水-1-碳-〔5- ( 4- ( 1-羥基乙基苯基））甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物或藥學上可被接 φ 受的其鹽，其爲1，1-脫水-1-碳-〔5-(4-乙基苯基）甲基-2-(羥基甲基）苯基〕-/3-D-吡喃葡糖。 12·—種式（lb )所示化合物， 1377211 【化3】

(lb) 〔式中，η表示選自1及2之整數； Ar1表示，可由1個以上的（^一(：6烷基或鹵素原子取代之芳香族碳環、或可由1個以上的<：1—(： 6烷基或鹵素原子取代之芳香族雜環； W表示-0-Z或鹵素原子； Z表示氫原子、醯基或苯甲基； P1 ' P2 ' P3 5： P4表示各獨立選自氫原子、醯基或苯甲基〕。 13. —種使用於Na+-葡萄糖共輸送體阻礙劑的醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽。 14· 一種使用於糖尿病、高血糖症、由彼等起因之糖尿病合倂症、或肥胖症之預防或治療上的醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物或藥學上可被接受的其鹽。 -10- 1377211 15.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中糖尿病爲胰島素依賴性糖尿病（類型I糖尿病）或胰島素獨立性糖尿病（類型II糖尿病）。