TWI374760B - Direct compression formulation and process - Google Patents

Direct compression formulation and process Download PDF

Info

Publication number
TWI374760B
TWI374760B TW094101577A TW94101577A TWI374760B TW I374760 B TWI374760 B TW I374760B TW 094101577 A TW094101577 A TW 094101577A TW 94101577 A TW94101577 A TW 94101577A TW I374760 B TWI374760 B TW I374760B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
tablet
pharmaceutically acceptable
dry weight
inhibitor
Prior art date
Application number
TW094101577A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200534878A (en
Inventor
James Kowalski
Lakshman Jayanth Parthiban
Arun P Patel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34798877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI374760(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200534878A publication Critical patent/TW200534878A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI374760B publication Critical patent/TWI374760B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/26—Web or sheet containing structurally defined element or component, the element or component having a specified physical dimension
    • Y10T428/268—Monolayer with structurally defined element

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

1374760 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於錠劑，尤其係關於由二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑化合物之直接壓鍵（其製備方法）所形成之錠劑， 亦係關於新穎醫藥調配物及包含能夠直接壓键為疑劑的 DPP-IV抑制劑調配物之新穎製錠粉末。本發明進一步係關 於一種藉由將活性成份及特定賦形劑摻合成為新穎調配物 且然後將該等調配物直接壓錠為直接壓錠錠劑來製備錠劑 之方法。 【先前技術】 下文描述本發明主要針對之較佳DPP-IV抑制劑化合物。 在本文中，"DPP-IV抑制劑”亦係用以包含活性代謝物及 其前藥，諸如DPP-IV抑制劑之活性代謝物及前藥。"代謝 物"為DPP-IV抑制劑代謝時所產生之DPP-IV抑制劑的活性 衍生物。’'前藥”係代謝為DPP-IV抑制劑或代謝為與DPP-IV 抑制劑相同之（多種）代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑在此項技術中已為吾人所知。例如， DPP-IV抑制劑在所有情況下均係一般及特定地揭示於（例 如）W0 98/19998、DE 19616 486 Al、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278 及 WO 9967279中。
較佳之DPP-IV抑制劑係描述於下列專利申請案中：w0 02053548，尤其為化合物1001至1293及實例1至124 ; WO 98792.doc 1374760
02067918，尤其為化合物 1000 至 1278及 2001 至 2159 ; WO 02066627，尤其為所述之實例；WO 02/068420，尤其為所 有特定列於實例I至LXIII中之化合物及所述之相應類似 物，甚至較佳之化合物為報導IC50之表格中所述之2(28)、 2(88)、2(119)、2(136) ; WO 0208 3128，尤其為實例 1 至 13 ; US 2003096846，尤其為特定描述之化合物；WO 2004/037181，尤其為實例1至33及請求項3至5之化合物； WO 0168603，尤其為實例1至109之化合物；EP1258480， 尤其為實例1至60之化合物；WO 0181337，尤其為實例1至 118 ; WO 02083109，尤其為實例 1A至 ID ; WO 030003250， 尤其為實例1至166(最佳為1至8)之化合物；WO 03035067， 尤其為實例中所述之化合物；WO 03/035057 ’尤其為實例 中所述之化合物；US2003216450，尤其為實例1至450 ; WO 99/46272，尤其為請求項12、14、15及17之化合物； WO 0197808，尤其為請求項2之化合物；WO 03002553， 尤其為實例1至33之化合物；WO 01/34594，尤其為實例1 至4中所述化合物；WO 02051836，尤其為實例1至712 ; EP1245568，尤其為實例1至7 ; EP1258476，尤其為實例1至 32 ; US 2003087950，尤其為所述之實例；WO 02/076450， 尤其為實例1至128 ; WO 03000180，尤其為實例1至162 ; WO 03000181，尤其為實例1至66 ; WO 03004498，尤其為 實例1至33 ; WO 0302942，尤其為實例1至68 ; US 6482 844，尤其為所述之實例；WO 0155105，尤其為實例1 及2中所列之化合物；WO 02025 60，尤其為實例1至166 ; 98792.doc ⑧ 1374760
WO 03004496 ’ 尤其為實例 1至1〇3 ; w〇 03/024965，尤其 為實例1至54 ; WO 0303727，尤其為實例1至209 ; WO 0368757 ’尤其為實例1至88 ; WO 03074500，尤其為實例 1至72、實例41至4.23 '實例5· 1至5.10、實例6.1至6.30、 實例7.1至7.23、實例8.1至8.10、實例9.1至9.30 ; WO 02038541 ’尤其為實例i至53 ; w〇 〇2〇62764，尤其為實 例1至293，較佳為實例95之化合物（2_{{3_(胺甲基）_4 丁氧 基-2-新戊基-1-氧代_ι，2_二氫_6_異嗜淋基}氧基丨乙醢胺鹽 酸鹽）；WO 02308090，尤其為實例卜丨至卜丨⑽、實例21 至2-9、實例3、實例4-1至4-19、實例5-1至5-39、實例6-1 至6-4、實例7-1至7-10、實例g-ι至8-8 '第90頁之實例7-1 至7-7、第91至95頁之實例8-1至8-59、實例9-1至9-33、實 例 10-1 至 10-20; US 2003225102，尤其為化合物 1至115、 實例1至121之化合物，較佳為化合物幻至2)、3約至32)、 ba)至 bz)、ca)至cz)及 da)至dk) ; WO 0214271，尤其為實例 • 1 至 320 ;及 US 2003096857 ; WO 2004/052850 ,尤其為特 定描述之化合物，諸如實例1至42及請求項1之化合物； DE 102 56 264 A1，尤其為所述化合物，諸如實例1至 及請求項5之化合物；WO 04/076433，尤其為諸如表a中 所列者之特定描述化合物，較佳為表B中所列之化合物， 較佳為化合物I至χχχχνπ或請求項6至49之化合物；w〇 04/071454，尤其為特定描述之化合物，例如化合物】至53 或表la至If之化合物或請求項2至55之化合物；w〇 02/068420 ’尤其為特定描述之化合物，諸如化合物^至 98792.doc 1374760 LXIII或例（Beispiele)l及類似物1至140或例2及類似物1至 174或例3及類似物1或例4至5或例6及類似物1至5或例7及 類似物1至3或例8及類似物1或例9或例10及類似物1至 531，甚至較佳為請求項13之化合物；WO 03/000250 ’尤 其為特定描述之化合物，諸如化合物1至166，較佳為實例 1至9之化合物；WO 03/024942，尤其為特定描述之化合 物，例如化合物1至5 9、表1之化合物（1至6 8 )、請求項6、 7、8、9之化合物；WO 03024965，尤其為特定描述之化 合物，諸如化合物1至54 ; WO 03002593，尤其為特定描 述之化合物，諸如表1或請求項2至15之化合物；WO 03037327，尤其為特定描述之化合物，諸如實例1至209之 化合物；WO 03/000250，尤其為特定描述之化合物，諸如 化合物1至166，較佳為實例1至9之化合物：WO 03/024942，尤其為特定描述之化合物，諸如化合物1至 59、表1之化合物（1至68)、請求項6、7、8、9之化合物； WO 03024965，尤其為特定描述之化合物，諸如化合物1 至54 ; WO 03 002593，尤其為特定描述之化合物，諸如表 1或請求項2至15之化合物；WO 03037327，尤其為特定描 述之化合物，諸如實例1至209之化合物；WO 0238541 ; WO 0230890 ;及2001年2月16曰申請之美國申請案第 09/788,173號（代理人檔案LA50)，尤其為所述之實例； WO99/38501，尤其為所述之實例；W099/46272，尤其為 所述之實例；及DE19616 486 A1 ’尤其為val-pyr、val-噻 唑烷仿肽、異白胺醯基-噻唑烷仿肽、異白胺醯基-吡咯啶 98792.doc 1374760 仿肽及異白胺酿基-嗔嗤烧仿狀及異白胺酿基_D比哈咬仿肽 之反丁烯二酸鹽；WO 0238541，尤其為特定描述之化合 物’諸如實例1至53之化合物；WO 03/002531，尤其為特 定描述之化合物，較佳為第9至13頁所列之化合物，最佳 為實例1至46之化合物且甚至較佳為實例9之化合物；美國 專利第6,395,767號，較佳為實例1至1〇9之化合物，最佳為 實例60之化合物。 另外之較佳DPP-IV抑制劑包括美國專利第6124305號及 US 6107317、國際專利申請案公告號w〇 9819998、WO 95153 09及WO 9818763中所揭示之特定實例；諸如ι_[2_ [(5-氰基《比啶-2-基）胺乙基胺基]乙醯基_2_氰基_(S)_D比咯啶 及（2S)-l-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]·2_吡咯啶腈。 界09819998揭示了>1-^-經取代甘胺醯基）_2_氰基吡咯 啶，詳言之為1-[2-[5-氰基比啶_2_基]胺基]_乙胺基]乙醯 基-2-氰基-(S)-吡咯啶。W003/002553中所述之較佳化合物 係於第9至11頁中列出且以引用的方式倂入本申請案中。 已公開之專利申請案WO 〇〇34241及已公開之專利us 6 110949分別揭示了 Ν-經取代金剛烷基_胺基-乙醯基_2_氰 基吡咯啶及Ν-(經取代甘胺醯基）_4_氰基吡咯啶。相關Dpp_ IV抑制劑特定言之為彼等於請求項J至4中所引用者。詳言 之，此等申請案描述了化合物羥基_丨·金剛烷基）胺 基]乙醯基]-2-氰基-(S)-。比嘻咬（亦稱作LAF237)。 WO 9515309揭示了作為DPP_IV抑制劑之胺基酸2•氰基 吡咯啶醯胺且W0 952969丨揭示了 a(alpha)_胺基烷基膦酸二 9S792.doc •10- ⑧ 1374760
酯的肽基衍生物’尤其為彼等具有脯胺酸或相關結構者。 相關DPP-IV抑制劑特定言之為彼等於表1至8中所引用者。 在界0 01/72290中，相關0??-1乂抑制劑特定言之為彼等於 實例1及請求項1、4及6中所引用者。WO 93 10127揭示了 適用作DPP-IV抑制劑的脯胺酸硼酸酯。相關DPP-IV抑制 劑特定言之為彼等於實例1至19中所引用者。已公開之專 利申請案界0 9925719揭示了索弗西丁（81111)11〇3仙），其為一種 藉由培養鏈黴菌微生物而製備之DPP-IV抑制劑。WO 9938501揭示N-經取代之4-至8-員雜環。相關DPP-IV抑制劑 特定言之為彼等於請求項15至20中所引用者。 WO 9946272揭示了作為DPP-IV抑制劑之磷酸化合物。 相關DPP-IV抑制劑特定言之為彼等於請求項1至23中所引 用者。
其它較佳DPP-IV抑制劑為專利申請案w〇 03/057200第 14至27頁中所揭示之式I、m化合物。最佳之dPP_IV 抑制劑為特定描述於第28及29頁中之化合物。 已公開之專利申請案W〇 9967278及WO 9967279揭示了 A-B-C形式之DPP-IV前藥及抑制劑，其中c為DPP-IV之穩 定或不穩定抑制劑。 較佳地’該N-肽基·〇·芳醯基胲為式VII化合物，
Re1 ^ 98792.doc ,, ⑧ 1374760 其中， j為Ο、1或2 ;
Rsi表示天然胺基酸之側鏈；且
Rs2表示低碳院氧基、低碳烧基、鹵素或硝基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一甚佳實施例中，該N-肽基-〇·芳醯基胲為 式Vila化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽。 舉例而言’式VII或Vila之N-肽基·0-芳醯基胲及其製備 係由 H.U. Demuth 等人描述於 j. Enzyme Inhibition 1988, 第2卷’第129-142頁中’尤其係描述於第no-132頁中。 最佳地，該等抑制劑為游離形式或酸加成鹽形式之式 (I)N-(經取代甘胺醯基）_2_氰基吡咯啶， Η、 Η χ'〇Ν I_ 其中， R為經取代金剛烷基；且 II為0至3。 術語’’經取代金剛烷基，，係指經一或多個（例如兩個）選自 98792.doc -12· 1374760 烷基〇Rl或-NRsR3之取代基取代的金剛烷基（意即卜或2-金剛烷基)，其中Rl、R2及R3獨立為氫、烷基、(CVC8烷醯 •基）、胺甲酿基或-C〇-NH，其中RAR5獨立為院基、未 • 經取代或經取代芳基且其中m5中之-者另外為氫或R4 及R5 —起表示C2_C7伸烧基。 術語”芳基”較佳表示笨基。經取代苯基較佳為經一或多 個（例如兩個）選自（例如）烷基、烷氧基、齒素及三氟甲基 的取代基取代之苯基。 * 術語”烷氧基”係指烷基·〇_。 術語”處素"或基|，係指氟、氯、溴及碘。 術浯伸烷基係指2至7個碳原子、較佳地3至6個碳原 子、最佳地5個碳原子之直鏈橋。 本發明化合物之較佳基團為式⑴化合物，其中於金剛烧 基上之取代基係鍵結於橋頭或B比鄰橋頭的亞甲基上。對於 其中甘胺酸基-2_氰基β比0各咬部分係鍵結於橋頭上之式⑴ φ 化合物而言，金剛烷基上之R，取代基較佳為3-羥基。對於 其中甘胺醯基-2-氰基》比u各咬部分係鍵結於她鄰橋頭的亞甲 基上之式（I)化合物而言’金剛烧基上之ri取代基較佳為5 _ 經基。 本發明尤其係關於游離形式或醫藥學上可接受之酸加成 鹽形式之式（ΙΑ)或（ΙΒ)化合物，
98792.doc •13· 1374760 其中， 表不經I、Cl-C7院氧纟、Ci_C8烧酿氧基或R5R4N_ -其中R·4及R5獨立為q-C7烷基或未經取代戋崾選自 .貌基、以樹、齒素及三氟甲基之取代：取代 卜本基’且其tR4另外為氫；或〜及〜-起表示C3-C6伸 烷基；且 R”表示氫；或 φ RI及R”獨立表示〇1-0：7烷基。 此等式（I)、（IA)或（IB)之DPP_IV抑制劑化合物已為吾人 所知且播述於美國專利第6，166,〇63號（2〇〇〇年η月％日頒 予）及W〇 01/52825中。特定揭示者為（S)-l-{2-[(5_氰基吡 咬·2·基）胺基]乙基-胺乙酸基}_2•氰基或⑻小⑼ 羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基_吡咯啶（laf237)。 其可以游離形式或酸加成鹽形式存在。醫藥學上可接受 (意即無毒性且生理學上可接受）之鹽為較佳，然而其它2 φ 類亦適用（例如）於分離或純化本發明之化合物β儘管較佳 之酸加成鹽為鹽酸鹽，亦可利用甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽及乙醆鹽。 較佳之DPIMV抑制劑為彼等由M〇na patei及c〇i (Εχρ⑺ Opinion Investig Drugs. 2〇〇3年4月，12(4) :第 am 頁） 於第5段落尹所描述者，尤其為ρ32/98、κ·364、ρΕ_ 999011、耐X、NVP_DDP.728及其它抑制劑，此申請案 係以引用的方式倂入本文中，尤其為所述之Dpp_iv抑制 劑0 9S792.doc -14- 1374760 FE-999011係描述於專利申請案WO 95/15309第14頁中， 其為第18號化合物。 另一較佳抑制劑為美國專利第6,395,767號所揭示之化合 物BMS-47711 8(實例60之化合物）’其亦稱作如專利申請案 \^0 2004/052850第2頁式河中所述之（18,33,53)-2-[(28)-2-胺基-2-(3-羥基三環[3.3.1.13’7]癸-1-基）-1-氧乙基]-2-氮雜 雙環[3.1.0]己烧-3-腈苯甲酸酯（1:1)，及如專利申請案w〇 2004/052850第3頁式Μ中所述之相應游離驗（1 S，3S，5S)-2-[(23)-2-胺基-2-(3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基）-1-氧乙基]_ 2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-腈（M')及其單水合物（M")。 另一較佳抑制劑為WO 03/002531中所揭示之化合物 GSK23A(實例 9) ’ 其亦稱作（2S，4S)-l-((2R)-2-胺基-3-[(4- 曱氧基节基）磺醯基]-3-甲基丁醯基）-4-氟》比咯啶-2-腈鹽酸 鹽。 本發明之其它甚佳DPP-IV抑制劑係描述於國際專利申請 案WO 02/076450(尤其為實例1至128)中且由Wallace T. Ashton(Bio〇rganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(2004): 第859-863頁）描述，尤其為化合物1及表1及表2中所列之化 合物。較佳之化合物為下式化合物21 e(表1):
?32/98 或？3298(€八3第 251572-86-8號）亦稱作3-[(23,3 8)-2-胺基-3-曱基-1-氧戊基]噻唑烷，其可用作如下文所示之3- 98792.doc Η 1374760 [(23,3 3)-2-胺基-3-甲基-1_氧戊基]售唑烷及（2£)_2_丁烯二 酸酯之（2 : 1)混合物，
N 〇 Ο 〇^^γ° Ο 且係以生物前藥亦及化合物Ρ 93/〇1之名稱描述於w〇 99/61431中。 + 丫歹J而〇 其匕較佳DPP-IV抑制劑為專利申請案w〇 02/083128中請求項1至5所揭示之化合物。最佳2Dpp_Iv 抑制劑為實例1至13及請求項6至1〇所特定描述之化合物。 其它較佳DPP-IV抑制劑係描述於專利申請案w〇 2004/03 7169(尤其為彼等於實例中所描述者）及w〇 02/062764(尤其為所述實例1至293)中，甚至較佳為第7頁 中所述且亦於專利申請案w〇2〇〇4/〇24184(尤其引用實例i • 至4)中所述之化合物3-(胺甲基）-2-異丁基·〗_氧代_4_苯基_ 1，2-二氫-6-異喹啉曱醯胺及2_{[3_(胺甲基）2_異丁基_4苯 基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙醯胺。 其它較佳DPP-IV抑制劑係描述於專利申請案w〇 03/004498(尤其實例i至33)中且最佳為實例7所述且亦稱作 MK-0431的下式化合物： 98792.doc •16· 1374760
較佳之DPP-IV抑制劑亦係描述於專利申請案w〇 2004/037181(尤其實例1至33)中，最佳為請求項3至5所述 之化合物。 較佳之DPP-IV抑制劑為N-經取代金剛烷基_胺基乙醯 基-2-氰基吡咯啶、N-(經取代甘胺醯基）·4_氰基吡咯啶、 Ν·(Ν’_經取代甘胺醯基）_2_氰基吡咯啶、Ν_胺醯基噻唑 院、Ν-胺醯基》比u各咬、L-別-異白胺酿基嗓嗤院、[_蘇_異 白胺酿基°比°各咬及L-別-異白胺醯基η比υ各咬、1_[2_[(5_氰基 "比啶-2-基）胺基]乙胺基]乙醯基_2•氰基_(s)_吼咯啶及其醫 藥鹽。 尤其較佳為下式
之1 {2 [(5亂基。比唆_2_基）胺基]乙胺基}乙酿基々ο氰基 。比洛咬二鹽酸鹽（Dpp728)(尤其其二鹽酸鹽）及下式
HO 98792.doc 111 1374760 之（S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶 (LAF237)及L-蘇-異白胺醯基噻唑烷（如上所述，根據生物 前藥之化合物代碼為P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(胺甲基）-2-異丁基-1·氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲醯胺及2-{[3-(胺曱基）-2-異丁基-4-苯基-l-氧代-1，2 -二氮-6-異啥琳基]氧基}•乙酿胺及視情況在任何狀況下 之其醫藥鹽。 DPP728及LAF237為甚佳之化合物且分別特定地揭示於 WO 98/19998 之實例 3 及 WO 00/34241 之實例 1中。DPP-IV 抑制劑P32/98(參見上文）係特定地描述於Diabetes 1998, 47， 1253-1258 中。可如 WO 98/19998 第 20 頁或 WO 00/34241所述來調配DPP728及LAF237。用於施以LAF237 之較佳調配物係描述於美國臨時申請案第60/604274號 中。 尤其較佳為經口活性DPP-IV抑制劑。 在所有狀況下，詳言之在化合物專利申請範圍中，該等 工作實例之最終產物、最終產物之目標物質、醫藥制劑及 該等專利申請範圍係以引用本文所提及之申請案或專利申 請案的方式倂入本申請案中。 DPP-IV抑制劑化合物（例如彼等式⑴化合物）及其醫藥學 上可接受之相應酸加成鹽可與一或多種醫藥學上可接受之 載劑及視情況之一或多種其它習知醫藥佐劑組合，且以敍; 劑、膠囊、囊片等形式經腸（例如經口）用藥或以無菌可注 射溶液或懸浮液之形式非經腸（例如經靜脈内）用藥。可由 98792.doc -18- 1374760 %知方式來製備該等經腸或非經腸組合物。 DPIMV抑制劑化合物（例如彼等式⑴化合物）及其醫藥學 .上可接受之相應酸加成鹽可調配為經腸及非經腸醫藥組： •物，該等組合物含有對於治療由抑制作用所調節^ $症有效的劑量之活性物質’此等組合物為單位劑型且此 等組合物包含醫藥學上可接受之載劑。 該等DPP-IV抑制劑化合物（例如彼等式⑴化合物）包括其 # 纟子範^各實例之彼等化合物，其可以純鏡像異構形i (例如大於98% ’較佳為大於99%)用_或（例如）以外消旋形 式與民鏡像異構體-起用^上述劑量範圍係基於排除基 鏡像異構體之量的式⑴化合物。 ~ 考慮到抑制DPP-ΐν之能力，Dpp_IV抑制劑化合物（例如 彼等（I)化合物）及其醫藥學上可接受之相應酸加成鹽適用 於治療由DPP-IV抑制作用所調節之病症。基於上文及該文 獻中之發現，吾人預期本文所揭示之化合物適用於治療諸 • 如非胰島素依賴性糖尿病、關節炎、肥胖、同種異體移植 及抑鈣素-骨質疏鬆症之病症，此外，基於諸如GLp_ 1及 GLP-2之類胰高血糖素肽之作用及其與ϋρρ_ιν抑制作用之 結合’吾人預期本文所揭示之化合物適用於（舉例而言）產 生鎮靜或抗焦慮效應’或減弱外科手術後之分解代謝變化 及激素之壓力響應’或降低心肌梗塞後之死亡率及發病 率，或治療與上述可由GLP-1及/或GLP-2含量所調節之效 應相關的病症》 更特定言之’（例如）DPP_IV抑制劑化合物（例如彼等式 98792.doc • 19- ⑧ 1374760 ⑴化S物）及其醫藥學上可接受之相應酸加成鹽會改良對 絰口葡萄糖耐性的早期胰島素響應，且因此適用於治療非 膜島素依賴性糖尿病。
適用於本發明之Dpp_IV抑制劑化合物（尤其式丨、认或比 化〇物）具吸濕性，存在穩定性問題且原本並不可壓鍵。 因此，需要提供一種能夠直接壓錠成為具有可接受的活體 外溶解概況之強力錠劑的自由流動及内聚組合物。可將錠 劑疋義為含有藥物物質的固體劑量醫藥形式，其可含有或 不含適當填充劑。其係藉由壓縮或壓實含有活性成份及所 選用來辅助加工及？文良產⑯特性的特定賦形劑之調配物而 產生。錠劑可經塗覆或不經塗覆且係由粉末、結晶材料製 成。其可包括各種稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助 流劑且在多種狀況下均包括著色劑。所使用之賦形劑係根 據其所執订之功能而分類。例如，助流劑可用以改良粉末 摻合物在漏斗中及錠劑沖模中的流動性。
自19世紀後期以來’鏡劑已具有廣泛應用且多數醫藥劑 型均係以鍵劑來上市。鍵劑作為普及劑型的主要原因係在 於簡易性、低成本及產生速度。其它原因包括藥品穩定 性、包裝便利性、運輸便利性及分配便利性。對於患者或 消費者而言’鍵劑提供了用藥便利性、易於精確給藥性、 緻密性、便樓性、口感溫和性、易於用藥性及富有特色之 優美外觀。 錠劑可為片狀、 持續釋放之錠劑。 薄膜或糖衣包覆冬對截、壓印、分層或 其可製成各種尺寸、形狀及顏色。^劑 98792.doc ⑧ -20- 1374760 可於口腔中或舌下經吞咽、吸嚼或溶解。其可溶於水中以 用於局部應用。通常將無菌錠劑用於非經腸溶液及皮膚下 植入。 除了活性或治療成份之外，鍵劑亦可含有多種已知為賦 形劑的惰性材料。此等材料可根據其在最终錠劑中所發揮 之作用來分類。主要組份包括填充劑、黏合劑、潤滑劑及 助流劑。其它賦予最終鍵劑以物理特徵的賦形劑為著色劑 及關於可0且嚼鍵劑之調味劑。若無賦形劑，則大多數藥物 及醫藥成份不能直接遷錠為鍵劑。此主要係歸因於多㈣ 物之流動性缺乏及内聚特性。通常，將賦形劑添加至調配 物中以將良好流動性及屋縮特徵賦予待㈣之材料。 特性係經由諸如濕式造粒、擊壓'喷霧乾燥握圓或結晶之 預處理步驟而賦予此等賦形劑。 通常，加入潤滑劑以防止製錠材料膠著於衝壓機 鍵劑壓縮期間之摩擦減至最小且允許自沖模上移除經壓鍵 之鍵劑。最終鍵劑混合物一般包括通常少於丨 的此等潤滑劑。 $ 此外，錠劑通常亦含有稀釋劑，稀釋劑之 合物之容積重量，從而形成壓鍵之實際尺寸。當藥“ 相對較小時，此通常係必要的。 s 錠劑中-般使用之另-類賦形劑為黏合劑。黏 内聚性f賦予粉末材料的藥劑。—般所使用的黏合劑包括 澱粉及糖，諸如蔗糖' 葡萄糖、右旋糖及乳糖。 通常亦將崩解劑包括在内以蜂保鍊劑具有可接受之崩解 98792.doc •21 - 逮率。典型崩解劑包括澱粉衍生物及羧甲基纖維素之鹽。 賦形劑所要之其它特徵包括下列各項： •允許於低壓縮力下製得強力錠劑的高可壓縮性； •可改良調配物中之其它賦形劑的流動性之良好流動特 性；及 •内聚性（以防止錠劑於加工、運送及搬運期間碎裂卜 韵存在一種商業上重要的製造壓縮錠劑之方法：濕式 ^粒、直接壓錠及乾式造粒（擊壓或滾筒壓實卜選擇製備 方法及賦形劑類型以將允許快速壓縮錠劑所要之物理特徵 職予鍵劑調配物。在験之後，該等錠劑必須具有多種額 卜屬性，諸如外觀、硬度、崩解能力及可接受之溶解概 况。填充劑及其它賦形劑之選擇將視藥物之化學及物理特 !生、加工期間混合物之狀態及最終錠劑之特性而定。進行 預調配研究以測定活性組份與擬用之賦形劑的化學及物理 相容性。 藥物特性、其劑型及經濟學操作將決定最佳製錠方法的 選擇。一般而言，濕式造粒及直接壓錠均係用於開發錠 劑。 田組伤之一（藥物或稀釋劑）具有足以製錠之内聚特性 ^可使用乾式造粒方法。該方法係由摻合、擊壓成份、 乾式篩檢、潤滑及壓鍵組成。 濕式造粒方法係用於將粉末混合物轉變為具有用於製錠 之適i /瓜動性及内聚特性的顆粒。該程序係由下列步驟組 成.在適當摻合器中混合粉末，繼而將粒化溶液於剪切作 98792.doc -22- ▲;力至此。私末中以實現造粒。然後經適當篩網來篩 檢該濕式物質且藉由塔盤乾燥或流體化床乾燥來乾燥之。 或者’可將濕式物質乾燥且通過研磨機。總過程包括稱 重摻口乾物末、濕式造粒、乾燥、研磨、擦合潤滑劑及 壓鍵。 般而口&末不具有足以形成堅硬、強力顆粒的黏接 或内聚特性。由於多數粉末缺乏内聚特性，通常需要黏人 劑以將粉末顆粒黏合於一起。通常不能使用濕式造粒來製 造熱及水份敏感藥物。大量的加工步驟及加卫時間均因高 程度之製造成本而存在問題。亦已知濕式造粒會降低諸: 微晶纖維素之某些醫藥賦形劑的可壓縮性。 若將粕末材料直接壓錠時不改變藥物的物理及化學特 性，則可將直接壓錠視為相對快速之方法。（多種）活性成 份、直接屢錠賦形劑及諸如助流劑及潤滑劑之其它輔助物 質係在壓縮成為錠劑之前於雙殼摻合器或類似的低剪切裝 置中摻σ。據6，為製備"醫藥學上可接受之"劑型，此種 混^類型係不可或缺的。某些醫藥學家相信將潤滑劑添加 至調配物中的方式必須經精細控制。因此，通常藉由輕微 混合將潤滑劑添加至造粒過程中。亦據信，延長潤滑劑與 造粒過程之摻合可顯著影響所產生之錠劑的硬度及崩解時 間。潤㈣與顆粒成份的過度摻合可導致顆粒防水且降低 經壓錠錠劑的錠劑硬度或強度❶為此，並未將高剪切混合 條件用於製備直接壓鍵劑型。 直接壓錠之優勢包括摻合均一、僅涉及為數很少之製造 9S792.doc -23· 1374760 乂驟（1¾即總過程包括粉末稱重、擦合及壓鍵）、因而成本 較低'消除熱及水份、極佳的顆粒解離性及物理穩定性。 由於快速加工時間及成本優勢，醫藥製造商將偏好使用 直接壓錠技術而非濕式或乾式造粒方法。然而，直接壓錠 通常受限於其中藥物或活性成份具有形成醫藥學上可接受 之鍵劑所需要之結晶結構及物理特徵的彼等狀況。然而， 由於多種成份不具備必要特性，通常必須在直接壓錠方法 可使用之前將一或多種賦形劑與活性成份組合。由於添加 至調配物中的各賦形劑均增加最終產物之錠劑量，製造商 通常僅限於將直接壓錠方法用於每一壓縮錠劑含有低劑量 活性成份之調配物。 若藥物自身具有足以直接壓縮該等成份的物理特徵（例 如内聚性），則可直接壓錠含該高劑量藥物之固體劑型（意 即，該藥物自身包含總壓縮錠劑重量的相當大一部分）。
舉例而έ，吾人認為Dpp_IV抑制劑（例如彼等式⑴化合 物）為高劑量藥物。多數錠劑調配物包括每一錠劑70_85重 量％範圍的DPP-IV抑制劑。此種高劑量藥物(加之其相當 缺乏用於直接壓錠之物理特徵）不允許將直接壓錠作為一 種製備取終淀劑的方法。此外’該等活性成份在水存在時 缺乏穩定性，此為影響濕式造粒方法之使用的另一因素。 直接独作為錢劑製造方法的另―限制為㈣㈣㈣ 潛在尺寸。若活性成份之量較高，則醫藥調配師可選擇將 活性成份與其它賦形劑-起濕式造粒以獲得具有所要活性 成份劑量的可接受尺寸鍵劑。由於濕式造粒方法有助於形 9S792.doc ⑧ -24- ^/4760 成錠劑所要之物理特性，在濕式造粒中所需要之填充劑、 點合劑或其它賦形劑的量將少於直接壓錠所需之量β
羥丙基曱基纖維素已作為用於固體劑型的直接壓錠賦形 幻而用於醫藥工業。經丙基甲基纖維素為經加工之纖維素 且控制藥物自固體劑型中釋放。 儘管直接壓錠具有諸如降低加工時間及成本之優勢，濕 式造粒仍廣泛用於工業中以製備固體劑型。由於濕式造粒 具有克服任何與調配物中各種成份的物理特徵相關之問題 的更向機率，濕式造粒通常比直接壓鍵受青睞。此提供具 有得到可接文之固體劑型必不可少的所需流動性及内聚特 性之材料。 與直接壓錠相比，濕式造粒之普及係基於至少三個優 勢首先，濕式造粒將更佳的濕化特性賦予待壓錠之材 料’尤其在疏水性藥物物質之狀況下。親水性賦形劑之添 錢疏水藥物之表面更具親隸，從而減少崩解及溶解問 題其-人，由於所有顆粒通常含有相同藥物量，濕式造粒 通常會改良固體劑型之含量均—性。最後，避免了（多種） 藥物與賦形劑分離。 刀離可為直接壓錠之潛在問題。濕式造粒方法優化了包 s待[鍵顆粒的粒子之尺寸及形狀。此係因為當濕式粒化 乾固體時，黏合劍將叙；α y胼粒子膠結，，於一起，以致其聚結成為 圓形顆粒。 雖然濕式造粒大體上提供多種優勢，但由於化合物在水 子在時不穩义’需要直接壓錠含有高劑量抑制劑 98792.doc ⑧ •25· 1374760 (例如，如式m φ + 所疋義者）的錠劑。工業中需要將允許製 造商藉由直接壓#忠击】& > β 來製備尚劑置DPP-IV抑制劑鍵劑之技術 及醫藥賦形劑。
【發明内容】 本發月之目的係提供—種能夠直接壓錠為鍵劑之自由流 動内水性製錠粉末形式的DPP-IV抑制劑調配物。 本"日月之¥ — α
的係提供一種呈單位劑型的直接壓錠 DPP-IV抑制劑錠劑’其具有可接受之溶解概況以及可接受 之硬度及抗碎裂水平以及短崩解時間。 月之另目的係提供一種藉由直接壓錠來製備呈單 位劑型之經壓鍵Dpp_iv抑制劑錠劑的方法。 本發明提供—種呈製鍵粉末形式之直接製鍵、自由流動 f·生微粒DPP_IV抑制劑調配物，其能夠直接壓鍵為具有足夠 硬度、快速崩解時間及可接受之溶解模式的键劑。 ^性成份之外，該製鍵粉末含有諸多已知為賦形劑的
材科。此等材料可根據其在最終錠劑中所發揮之作用 來分，。主要組合物包括填充劑、黏合劑或稀釋劑、潤滑 劑、崩解劑及助流劑。轴；田從& +丨 L 賦予取終錠劑以物理特徵的1它賦 形劑為著色劑及在可D且嚼鍵劑中的調味劑。通常，將賦形 =:至調配物中以將良好流動性及麼縮特徵賦予所堡鍵 本發明之較佳調配物包含下列物質：活性成份， 啊V抑制劑化合物；點合劑或稀釋劑，其為微晶纖維素 及乳糖；崩解劑，其為乙醇酸，殿粉納；及潤滑劑，其為硬 98792.doc -26- 1374760 脂酸鎂。 释一、二、三種或三種以上稀釋劑。醫藥 ^ ^ X*· -t. ^. 予上 接
、J及醫藥學上可接受之稀釋劑之實例包括 限於）糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑 撼 礼糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖 醇、嚴糖及滑石粉。舉例而言，填充劑及/或稀釋：：:
::以:…勿之重量計可為約15%至約40%。較佳之稀釋 Ν匕括糟由以稀無機酸溶液來控制水解^•纖維素所製造之 微晶纖維素，其係以漿料形式獲自纖維植物材料。在：解 之後，藉由過濾來純化水解纖維素且將含水漿料噴霧乾燥 以形成具有寬尺寸分佈之乾燥、多孔粒子。適當之微:纖 維素將具有約2〇 nm至約200 nm之平均粒子尺寸。可自眾 多供應商處獲得微晶纖維素。適當之微晶纖維素包括由 FMC公司所製造之Avicel PH 1〇1、pH i〇2、 PH 103、Avicel PH i〇5 及 Avicel ΡΗ 2〇〇β 在本發明之實施
中，尤其較佳為Avicel PH 102，其具有最小表面積及微孔 結構。較佳地，微晶纖維素係以約25重量％至約7〇重量％ 之量存在於錠劑調配物中。此材料之另一較佳範圍為約％ 重量％至約35重量％ ;另一較佳範圍為約3〇重量％至約32 重量°/〇。 另一稀釋劑為乳糖》較佳地，於調配之前研磨乳糖以使 其具有在約50 μιη與約500 之間之平均粒子尺寸。乳糖 在錠劑調配物中之存在量為約5重量％至約4〇重量％，並可 為約18重量％至約35重量％且最佳可為2〇重量％至約25重 98792.doc -27- 1374760 量％。 ^ ^ 一、一、三種或三種以上崩解劑。醫藥學上可接 文之崩解劑之實例包括（但不限於）：澱粉；黏土；纖維
素；海藻酸鹽；膠狀物；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡 嘻㈣、交聯W基纖維㈣及交聯w基纖維素納；大 丑多醣；及瓜爾膠（guar gum)。例如，崩解劑之存在量以 組合物之重量計可為約2%至約2〇%，例如約5%至約㈣， 例如约7%。崩解劑亦為—種可視情況選擇但有用的鍵劑 :配物組份。將崩解劑包括在内以確保錠劑具有可接受之 崩解速率°典型崩解劑包括澱㈣生物及敌甲基纖維素之 鹽。乙醇酸澱粉鈉為此調配物之較佳崩解劑。崩解劑在鍵 劑調配物中之存在量較佳為約Q重量％至約1()重量％，並可 為約1重量％至約4重量％且最佳可為約15重量％至約2·5重 量％。 J、擇一、二、三種或三種以上潤滑劑。醫藥學上可接 φ 夂之潤滑劑及醫藥學上可接受之助流劑之實例包括（但不 限於）：矽膠、三矽酸鎂、澱粉、滑石粉、磷酸三鈣、硬 脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二 醇、粉末狀纖維素及微晶纖維素。例如，潤滑劑之存在量 乂 ·、且σ物之重里3十可為約〇 . 1 %至約5 % ;而助流劑（例如）則 可以約0.1重量％至約1〇重量％之量存在。通常添加潤滑劑 以防止製旋材料膠著於衝壓機，以將錠劑壓縮期間之摩擦 減至最小且允許自沖模上移除經壓錠錠劑。最終錠劑混合 物 般包括通常少於1重量％之量的此等潤滑劑。該潤滑 98792.doc ⑧ -28- 1374760 T組份可為疏水或親水組份。此等潤滑劑之實例包括硬脂 酸、滑石粉及硬脂酸鎮。硬脂酸鎖在錢劑麼縮及脫模期間 ' ·會降低沖模壁妓似合物之間的摩擦q有助於防止鍵 ' · 劑黏著於衝壓機及沖模。硬脂酸鎂亦有助於粉末在漏斗中 及沖模中之流動性。其具有450_550微米之粒子尺寸範圍 及1.00-1.80 g/mL之密度範圍。其在製錠混合物中穩定且 不聚合。該較佳潤滑劑（硬脂酸鎂）亦用於該調配物中。潤 Φ ⑨劑在鍵劑調配物中之存在量較佳為約0.2 5 %至約6 % ;亦 。較佳為約0.5重量％至約4重量％之含量且最佳為約〇ι重量 %至約2重量％。其它可能之潤滑劑包括滑石粉、聚乙二 醇一氧化矽及硬化植物油。在本發明之一選擇性實施例 中，潤滑劑雖不存在於調配物中，但其係經噴塗於沖模或 衝壓機上而非直接添加至調配物中。 可視情況採用其它習知固體填充劑或載劑，諸如玉米澱 粉、磷酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、單 • 硬脂酸甘油酯及二硬脂酸甘油酯、山梨糖醇、甘露糖醇、 •明膠、天然或合成膠狀物（諸如羧甲基纖維素、曱基纖維 素、海藻酸鹽、葡聚糖、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆 膠、黃耆膠及其類似物）、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩 解劑、著色劑及調味劑。 •醫藥學上可接受之黏合劑之實例包括（但不限於）：澱 叙纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素 '經丙基纖維 . 素、羥乙基纖維素及羥丙基曱基纖維素；蔗糖；右旋糖； . 玉来糖漿；多醣；及明膠。例如，黏合劑之存在量以組合 98792.doc ⑧ •29· 物之重量計可為約10%至約40%。 適用賦形劑之另外實例係描述於下列文獻中：Handbook of pharmaceutical excipients，第三版，A.H.Kibbe 編輯， American Pharmaceutical Association 出版，Washington DC » ISBN: 0-917330-96-X ;或 Handbook of Pharmaceutical Excipients(第 四版），Raymond C Rowe 編輯-出版者：Science and Practice，其均係以引用的方式倂入本文中。 因此，在第一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含： (a) 以乾重計5-60重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計40-95重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-20重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重計0.卜10重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 較佳地，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重計20-40重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計40-95重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重計0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 最佳地，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計40-95重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； 98792.doc 30- 1374760 (c) 以乾重計(M0重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重計0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤^劑。 最佳地，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計62-78重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重計0.1-10重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 最佳地，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重计62-78重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計1-6重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重汁0.25 -6重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 最佳地’本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重汁22-28重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計66-76重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-6重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d) 以乾重計0.25-6重量。/。的醫藥學上可接受之潤滑劑。 隶佳地’本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 以乾重計22-28重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計66-76重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； 98792.doc -31 · I374760 ⑷以乾重計1-6重量％的 ⑷以乾重計。.25-6重量%的醫举學上接可:之朋解劑； 在本申請案中，對醫藥學上:二接釋劑。
-. 牧又〈稀釋劑之引用咅占 至少一種稀釋劑，亦涵罢 5丨用思幻 〜从u 现（例如）2或3種稀釋劑之混合物。 取佳地’上述組合物句佥— m ,Δ . 或兩種選自微晶纖維f (_ 如Avlce丨PH102)及乳糖之稀釋劑。 素 在本申請案中，對醫藥學上
J任又I朋解劑之引用咅却 至少一種崩解劑，亦涵蓋（例如 山 心昨 (如）2或3種朋解劑之混合物。 在本申請案中，對醫鏟興- 面樂于上可接受之潤滑劑之引用意謂 種潤滑劑’亦涵蓋（例如）2或3種潤滑劑之混合物。 較佳之DPP-IV抑制劑為LAF237，較佳之稀釋劑為微晶 纖維素或乳糖或較佳為微晶纖維素及㈣之組合，較佳之 崩解劑為乙醇❹粉鋼且較佳之潤滑劑為硬脂酸錯。 在較佳調配物中之詳細組份為下列各物： ⑷以乾重計20-35重量％的Dpp_IV抑制劑，例如 LAF237 ; (b) 以乾重計25-70重量盤遂與> 至置/。的谵樂學上可接受之微晶纖維 素；. (c) 以乾重計5-40重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重汁0-10重I %的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉； (e)以乾重計0.25-6重量❶/。的硬脂酸鎮。 在較佳調配物中之詳細組份為下列各物： (a)以乾重計25-35重量％的DPP_IV抑制劑，例如 9B792.doc „ ⑧ 1374760 LAF237； (b) 以乾重計25-70重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素； (c) 以乾重計5-40重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計(M〇重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉； (e) 以乾重計0.25-6重量％的硬脂酸鎮。 另一較佳調配物包含下列各物： (a) 以乾重計約30重量％至約32重量％的dpp-iv抑制劑或 式（I)DPP-IV抑制劑； (b) 以乾重計約40重量％至約45重量％的醫藥學上可接受 之微晶纖維素； (c) 以乾重計約20重量％至約25重量％的醫藥學上可接受 之乳糖； (d) 以乾重計約1.5重量％至約2.5重量％的醫藥學上可接 受之乙醇酸澱粉鈉；及 (e) 以乾重計約〇. 1重量％至約2重量％的硬脂酸鎂。 另一較佳調配物包含下列各物： ⑷以乾重計20-35重量％(較佳地22-28重量。/〇)的DPP_IV 抑制劑，例如LAF237 ; (b) 以乾重計35-55重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素； (c) 以乾重計18-35重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計1-4重量。/。的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 98792.doc -33· 1374760 鈉；及 (e)以乾重計0.5-4重量％的硬脂酸鎂。 另一較佳調配物包含下列各物： (a) 以乾重计約22重量％至約28重量％(較佳地24-26重量 %)的DPP-IV抑制劑或式（I)DPP-iv抑制劑； (b) 以乾重計約45重量％至約50重量％的醫藥學上可接受 之微晶纖維素， (c) 以乾重計約20重量％至約25重量％的醫藥學上可接受 之乳糖； (d) 以乾重計約1.5重量％至約2.5重量％的醫藥學上可接 受之乙醇酸澱粉鈉；及 (e) 以乾重計約0· 1重量％至約2重量％的硬脂酸鎂。 另一較佳調配物包含下列各物：
(a) 以乾重計24-26重量％的DPP-IV抑制劑或式（I)DPP-IV 抑制劑； (b) 以乾重計約46重量％至約48重量％的醫藥學上可接受 之微晶纖維素， (c) 以乾重計約23重量％至約24.5重量％的醫藥學上可接 受之乳糖； (d) 以乾重計約1.5重量％至約2.5重量％的醫藥學上可接 受之乙醇酸澱粉鈉；及 (e) 以乾重計約0.1重量％至約2重量％的硬脂酸鎂。 另一較佳調配物包含下列各物： 0)以乾重計30-35重量％的DPP-IV抑制劑，例如 98792.doc •34- ⑧ 1374760 LAF237； (b) 以乾重計35-50重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 . 素； (c) 以乾重計18-35重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計1-4重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉；及 (e) 以乾重计〇·5-4重量％的硬脂酸鎮。 _ 較佳地，對於經壓錠之錠劑而言，尤其對於直接壓錠錠 劑而言，上述組合物包含以乾重計在約20與35重量％之間 (最佳在22與28重量％之間）的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，尤其為LAF237。 可視情況將另外之習知賦形劑添加至本文所述之調配物 中，諸如添加上文所述之習知固體填充劑或載劑。 特定言之，上述調配物適於產生醫藥錠劑（例如經壓錠 錠劑或較佳地直接壓錠錠劑、囊片或膠囊）且提供一般技 • 術者所需之必要物理特徵、溶解性及藥物釋放概況。因 此，在一額外實施例中，本發明係關於任何上述調配物之 用途其係用於製造醫藥錠劑、囊片或膠囊，詳言之係用 於粒直接壓旋及乾式造粒（擊壓或滾筒廢實）。 特定言之，上述調配物亦適用於產生錠劑，尤其為經壓 鍵鍵劑且甚至較佳為直接壓錠錠劑。 • 詳。之，尤其在以直接壓錠錠劑或下述直接壓錠錠劑之 形式加工時，由上述調配物所獲得之錠劑具有極低脆性問 題、極其優良的破裂強度、經改良的製造穩固性、最佳的 98792.doc ⑧ •35· 1374760 敍:劑厚度與錠劑重量比率（直接壓錠錠劑）、調配物（尤其為 直接壓鍵錠劑）中更少的水、良好的分散崩解時間DT(根據 英國藥典（British Pharmacopoeia)1988)、良好的分散品 質。 有關DPP-IV抑制劑的直接壓鍵之本發明涉及摻合及壓 鍵°賦形劑等級之選擇應考慮將粒子尺寸保持於提供粉末 混合物均質性及DPP-IV抑制劑含量均一性的範圍中。其防 止粉末於直接壓錠期間在漏斗中分離。使用此等賦形劑之 優勢在於其賦予粉末掺合物之可壓縮性、内聚性及流動 性。此外，使用直接壓錠提供了競爭性單位產生成本 '存 放期/肖除了熱及水份，得以達成初始粒子之解離、物理 穩定性且確保粒子尺寸均一性。 所主張組合物的所述優勢亦極其適用於（例如）滾筒壓實 或濕式造粒或適用於填充膠囊。 在本文所述之醫藥組合物的開發中，申請者已發現下列 事實，若： 1)包含01>1>-1¥抑制劑之粒子具有介於20至250 μπι之間 之粒子尺寸分佈，及/或 η)於25C及60%室内濕度（RH)下，錠劑之水含量在1週 之後低於10%，及/或 in)鍵劑厚度與鍵劑重量之比率為〇 〇〇2至〇 〇6 mm/mg， 則壓縮鍵劑（尤其直接壓錠錠劑）尤為有利。 因此’在第-貫施例（a)中，本發明係關於經壓鍵鍵劑， 尤其係關於直接狭醫藥旋劑，&中該分散液含有包含游 98792.doc ⑧ 離形式或酸加成鹽形式之DPP-Ϊv抑制劑（較佳為LAF23 7)的 粒子，且其中在該錠劑中至少65%、較佳地9〇%且最佳地 95%之粒子尺寸分佈係低於250 μπι。 術語，，其中至少65%、較佳地90%且最佳地95%"意謂至少 65%、較佳地至少9〇%且最佳地至少。 詳。之，本發明係關於經壓鍵錠劑，較佳係關於直接壓 錠醫藥鍵劑，纟中該分散液含有包含游離形式或酸加成鹽 形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)的粒子，且其中在該 錠劑中至少65%、較佳地9〇%且最佳地95%之粒子尺寸分 佈係介於50至150 之間。 在第二實施例（b)中，本發明係關於一種經壓錠錠劑， 較佳係關於一種直接壓錠醫藥錠劑，其中該分散液含有包 含游離形式或酸加成鹽形式之DPP_IV抑制劑（較佳為 LAF237)的粒子，且其中錠劑厚度與錠劑重量之比率為 0.002至 〇.〇6mm/mg，較佳為 0.01至0.03 mm/mg。 上述第一及第二實施例（a)及（b)之組合提供具有良好緊 岔特徵之經壓錢旋劑，較佳為直接壓鍵鍵劑。 因此，本發明亦係關於一種經壓錠錠劑，較佳係關於一 種直接壓錠錠劑，其中該分散液含有包含游離形式或酸加 成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)的粒子，且其 中： " i)在該錠劑中至少65%、較佳地9〇%且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於2〇至250 /mi之間，且 11).錠劑厚度與錠劑重量之比率為〇 002至〇 〇6 或 98792.doc 0.01 至 0.03 mm/mg ; 較佳地，其中： i) 在該錠劑中至少65%、較佳地90%且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於50至150 /πη之間，且 ii) 錠劑厚度與錠劑重量之比率為〇0〇2至〇.〇6 mm/mg或 0.01 至 0.03 mm/mg。 在第三實施例中，本發明係關於一種經壓錠錠劑，較佳 係關於一種直接壓錠醫藥錠劑，其中該分散液含有包含游 離形式或酸加成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)的 粒子，且其中： i) 在該錠劑中至少65%、較佳地90%且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於20至250 μιη之間， ii) 於25°C及60%RH下，該錠劑之水含量在1週之後低於 10%，且 iii) 錠劑厚度與錠劑重量之比率為〇.〇〇2至〇 〇6 mm/mg。 較佳地’本發明係關於一種經壓錠錠劑，最佳係關於一 種直接壓錠錠劑’其中該分散液含有包含游離形式或酸加 成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)的粒子，且其 中： i) 在該錠劑中至少65%、較佳地90%且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於50至150 μηι之間， ii) 於25C及60%RH下，該鍵劑之水含量在1週之後低於 10%，且 出）鍵劑厚度與錠劑重量之比率為0.002至〇 〇6 mm/mg。 98792.doc -38- 1374760 較佳地，本發明谗關於一種經壓錠錠劑，最佳係關於一 種直接壓錠錠劑，其中該分散液含有包含游離形式或酸加 成鹽形式之DPP-ΐν抑制劑（較佳為LAF237)的粒子，且其 中： 1)在s亥錠劑中至少65〇/〇、較佳地9〇。/。且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於50至15〇 pm之間， η)於25C及60%RH下，該錠劑之水含量在i週之後低於 5%，且 in)鍵劑厚度與錠劑重量之比率為〇 〇〇2至〇 〇6 mm/mg。 較佳地，本發明係關於一種經壓錠錠劑，最佳係關於一 種直接壓錠錠劑，其中該分散液含有包含游離形式或酸加 成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為LAF237)的粒子，且其 中： 1)在該錠劑中至少65%、較佳地90%且最佳地95%之粒 子尺寸分佈係介於50至150 μπι之間， η)於25C及60%RH下，該錠劑之水含量在}週之後低於 5%，且 in)錠劑厚度與錠劑重量之比率為〇 〇1至〇.〇3 mm/nig。 在一極佳,¾樣中，上述三個實施例（意即，經壓錠絞劑 及直接壓錠鍵:劑）含有本文所述之組合物，諸如包含下列 各物之醫藥組合物： (a) 以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式 之DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (b) 以乾重計40-95重量％的醫藥學上可接受之稀釋 98792.doc -39· 1374760 劑； (C)以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； (d)以乾重計0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤滑 劑。 較佳地，DPP-IV粒子（尤其LAF237粒子）包含超過70%的 DPP-IV抑制劑，最佳地包含超過90%或95%且甚至更佳地 超過98%的DPP-IV抑制劑。 較佳地，LAF237粒子包含超過70%的LAF237，最佳地 包含超過90%或95%且甚至更佳地超過98%的LAF237。 吾人已發現DPP-IV抑制劑（尤其LAF237)之所選粒子尺 寸分佈特定言之對於提供最佳之錠劑壓實作用係重要的。 在一另外較佳實施例中，所選賦形劑（b)、（c)及/或（d)之 粒子尺寸分佈與DPP-IV抑制劑粒子（較佳地LAF23 7粒子）之 粒子尺寸分佈類似。術語"類似"意謂錠劑中之賦形劑之粒 子尺寸分佈係介於5與400 Atm之間或10與300 μιη之間，較 佳係介於20至250 μηι之間。具有經調適之粒子尺寸分佈的 較佳赋形劑可取自（例如）Handbook of Pharmaceutical Excipients(第四版），Raymond C Rowe編輯-出版者：Science and Practice。
藥物之粒子尺寸（例如LAF237粒子尺寸）係使用研磨方法 來加以控制。亦可使用滾筒壓實及研磨/篩分來控制粒子 尺寸。正確粒子尺寸之產生已為吾人所熟知且係描述於諸 如"Pharmaceutical dosage forms :第 2卷，第 2版，編者： H.A.Lieberman，L. Lachman，J.B.Schwartz(第 3章：SIZE 98792.doc -40- ⑧ REDUCTION)”之技術中。 吾人已研究多種粒子尺寸且已發現本文所述之特定尺寸 範圍會提供出乎意料之良好直接壓實結果。 由分析篩分來評估粒子尺寸分佈：粒子尺寸分佈係使用 篩分分析法、光子相關光譜或雷射繞射或顯微法來量測， 該等方法均為熟習此項技術者所熟知之程序。篩分法係由 粒子尺寸分佈來對粉末進行分類的最古老方法之一。此等 方法已為吾人所熟知且描述於諸如任何分析化學教科書或 描述美國食品及藥物管理局（FDA)可執行標準之美國藥典 (USP)申請案 USP-NF(2004-第 786 章-(The United States Pharmacopeial Convention, Inc.，Rockville，MD))之技術 中ο 在粒子尺寸之空氣喷射篩網量測中，空氣係自旋轉狹缝 開始經筛網向上流通，以致篩網上之材料流體化。同時於 篩網底部施加負壓以將精細粒子移至收集裝置中。藉由連 續使用單篩網來移除尺寸分佈細端之粒子，藉此來進行尺 寸分析及平均粒子尺寸測定。關於此步驟之更多細節亦見 於"Particle Size Measurement”，第 5 版，第 178 頁，第 1 卷；T. Allen，Chapman & Hall，London，UK，1997。對 於熟習此項技術者而言，此種尺寸量測因此具有習知之特 徵。 可使用熟習此項技術者所熟知之乾燥失重方法或卡爾費 休（Karl-Fischer)方法來量測錠劑之水含量。此等方法已為 吾人所熟知且描述於諸如任何分析化學教科書（J.A. 98792.doc •41 - 1374760
Dean > Analytical Chemistry Handbook » % 19f > McGraw-ΗΠ1 ’ New York，1995)或描述美國食品及藥物管理局 (FDA)可執行標準之美國藥典（usp)f請案usp_NF(細句之 技術中。
使用標尺、游標測徑規、螺旋測微器或任何用以量測尺 寸之電子方法可量測錠劑厚度。吾人將錠劑厚度取為毫米 且除以錠劑重量（mg)以得到比率。此等方法已為吾人所熟
知且描述於諸如㈣分析化學教科書或描述美國食品及藥 物管理局（FDA)可執行標準之美國藥典（usp)申請案usp'_ NF(2004)之技術中。 評言之，本發明提供一種經壓錠錠劑或直接壓錠錠劑， 根據本文所定義之可分散鍵劑之英國藥典測試，並能夠於 5至15分鐘之時期内分散於水中以提供能夠通過蒒孔孔徑 為710 μπι之篩網的分散液。 根據本發明且可快速分散於水中之鍵劑具有附加優勢，
該優勢符合英國藥典（Β.Ρ·)關於分散時間及分散品質（意 即，通過710Mm篩網）的可分散錠劑測試。 、心 根據本發明之錠劑之分散時間較佳係少於"分鐘，更佳 地少於12分鐘且最佳地少於1〇分鐘。 根據本發明之錠劑之另-優勢為：由於形成相對較精细 之分散液’該錠劑將具有更少的溶解時間且因此可更 地將藥物吸收至血流中。此外，由根據本發明之錠劑所： 传之快速分散時間及相對較精細分散液亦對可吞嚷之錠： 有利。因此，根據本發明之鍵劑可分散於水中且亦可直接 98792.doc -42- 1374760 吞儀。彼等用於膨脹之根據本發明之錠劑較佳係塗覆薄膜 以輔b吞哺；。 w ”、、 . 在另—實施例中，本發明係關於一種具有經改良之溶解 • 速率（藥物之溶解作用）的經壓錠錠劑，其中該分散液含有 包含游離形式或酸加成鹽形式之。DPP-IV抑制劑（較佳為 LAF237)之粒子’意即DPP_IV粒子（尤其為lAF237粒子）， 其中在該錠劑中至少65%、較佳90〇/〇且最佳95〇/〇之粒子尺 寸分佈係介於20至250 /m之間， •且其中 0在〇與ίο分鐘之間釋放出85至99 5〇/〇的活性成份，且 U)在10與15分鐘之間釋放出90至99.5%的活性成份， 較佳地，其中 i) 在0與1〇分鐘之間釋放出88至99 5%的活性成份，且 11)在10與15分鐘之間釋放出95至99 5〇/❶的活性成份， 或較佳地， φ 〇在〇與10分鐘之間釋放出89至94%的活性成份，且 ii) 在1 〇與15分鐘之間釋放出96至99%的活性成份。 量測藥物溶解速率（釋放％)之攪拌槳法係與1000 ml之 〇.01 N HC1倂用。此等方法已為吾人所熟知且描述於諸如 任何刀析化予教科書或描述美國食品及藥物管理局（FDA) 可執行標準之美國藥典（USP)公告USP_NF(2〇〇4·第7丨丨章） 之技術中。 本發月亦提#種用於製備呈單位劑型的經壓鍵 抑制劑鍵劑之方法，其中： 98792.doc ⑧ •43- 1374760 i) 在該錠劑中，至少65%、較佳地90%且最佳地95%之 包含游離形式或酸加成鹽形式之DPP-ΐν抑制劑（較佳 為LAF237)的粒子具有介於5〇至250 /un之間之粒子 尺寸分佈， ii) 於25 C及60%RH下，該鍵劑之水含量在1週之後低於 10%，且 iii) 鍵劑厚度與錠劑重量之比率為0.002至0.06 mm/mg ; 其包含： 0)掺合下列各物，以乾重計，重量〇/0 : ⑴以乾重計5-60重量％的DPP-IV抑制劑，例如 LAF237;及 (ii)至少一種選自稀釋劑、崩解劑及潤滑劑之賦形劑， 以形成能夠直接壓錠為錠劑之製錠粉末形式的Dppjv抑制 劑調配物；及 (b)壓縮步驟（a)期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經壓鍵DPP-IV抑制劑鍵劑。 較佳地’上述方法包含下列步驟： (a)摻合下列各物，以乾重計，重量〇/〇 : ⑴以乾重計5-60重量％的DPP-IV抑制劑，例如 LAF237 ； (ii) 以乾重計40-95重量❶/〇的醫藥學上可接受之稀釋劑. (iii) 以乾重計0-20重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； 及 ， (iv) 以乾重計〇.1_10重量％的醫藥學上可接受之潤滑南丨， 98792.doc Ϊ374760 以形成能夠直接壓鍵為錠劑之製錠粉末形式的脚·ιν抑制 劑調配物；及
(b)壓縮步驟（a)期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經壓錠DPP-IV抑制劑錠劑。 隶佳地，该方法包含下列步驟： (a)摻合下列各物，以乾重計，重量％ : ⑴以乾重計25-35重量％的DPP_IV抑制劑，例如 LAF237 ；
(ii) 以乾重計40-95重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (iii) 以乾重計(M〇重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； 及 (iv) 以乾重計〇.25_6重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑， 以形成能夠直接顯频劑之製錠粉末形式的Dpp_iv抑制 劑調配物；及
(b)壓縮步驟⑷期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經壓鍵DPP-IV抑制劑旋劑。 較佳地，步驟（a)中所使用之經摻合組合物係選自本 述之較佳調配物》 / 較佳之DPP-IV抑制劑為LAF27，較佳之稀釋劑為微晶纖 維素或乳糖或較佳為微晶纖維素與乳糖之組合，較佳之崩 解劑為乙醇酸澱粉鈉且較佳之潤滑劑為硬脂酸鎂。 在一敢佳實施例中，該方法包含下列步驟： (a)摻合下列各物’以乾重計，重量。/。： (1)以乾重計20-35重量％或較佳地25-30重量％的游離形 9S792.doc -45· 1374760 式或酸加成鹽形式之DPIMV抑制劑，較佳為LAF237; (11)以乾重計25-70重量％或較佳地35_5〇重量％的醫藥學 上可接受之微晶纖維素，諸如Avicel PH 102 ; (in)以乾重叶5-40重量％或較佳地18_35重量％的醫藥學 上可接受之乳糖； (iv) 以乾重計(M〇重量％或較佳地14重量％的醫藥學上 可接受之乙醇酸殿粉納；及 (v) 以乾重計0.25-6重量。/0或較佳地〇·5_4重量％的醫藥學 上可接受之硬脂酸鎂， 以形成此夠直接壓錠為錠劑之製錠粉末形式的Dpp_lv抑制 劑調配物；及 (b)壓縮步驟（a)期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經壓鍵DPP-IV抑制劑鍵劑。 本發明亦提供一種用於製備呈單位劑型之經壓錠Dpp_iv 抑制劑鍵劑的方法，其包含下列步驟： (a)摻合下列各物，以乾重計，重量0/〇 : (1)以乾重計30-32重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; (η)以乾重計40-45重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素（Avicel PH 102); (iii) 以乾重計20-25重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (iv) 以乾重計1.5-2重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸殿 粉鈉；及 (v) 以乾重計〇. 1 -2重量％的硬脂酸鎂， 98792.doc -46- 1374760 以形成能夠直接壓鍵為錠劑之製较机 剎衣錠粉末形式的ϋΡΡ·ΐν抑制 劑調配物；及 (b)壓縮步驟⑷期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經壓錠DPP-IV抑制劑鍵劑。 本發明亦提供-種用於製備呈單位劑型之經壓鍵DPP_IV 抑制劑錠劑的方法，其包含下列步驟： Ο)摻合下列各物，以乾重計，重量％ : ⑴以乾重計23姆量％的游離形式或酸加成鹽形式之 • DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237 ; ⑻以乾重計45-50重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素（Avicel PH 102); ㈣以乾重計20-25重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (iv) 以乾重計1.5_2重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱 粉鈉；及 (v) 以乾重計0.1-2重量％的硬脂酸鎂， 籲卩形成症夠直接虔錠為旋劑之製錠粉末形式的抑制 劑調配物；及 (b)壓縮步驟⑷期間所製備之調配物以形成呈單位劑型之 經屋鍵DPP-IV抑制劑錢劑。 在壓錠步驟（b)之前，較佳對調配物施加一篩分步驟以 用於基本去塊，意即去除任何聚結體/㈣。 在另實施例中’本發明涵蓋包含上述醫藥組合物之膠 囊’且較佳地其中： 〇在5亥膠囊中’至少65% '較佳地90%且最佳地95%之包 98792.doc -47- 1374760 含游離形式或酸加成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為 LAF237)的粒子具有介於1〇至5〇〇 μιη之間之粒子尺寸八 佈， ⑴於25。(：及60%RH下，該膠囊之水含量在i週之後低於 10%。 ' 更佳為包含上述醫藥組合物之膠囊，且較佳地其中： 1)在該膠囊中，至少65%、較佳地9〇%且最佳地％%之包 含游離形式或酸加成鹽形式之DPP-IV抑制劑（較佳為 LAF237)的粒子具有介於20至25〇 μιη之間之粒子尺寸分 佈， π)於25°C及60%RH下，該錠劑之水含量在丨週之後低於 5%。 _ ' 最終產物係藉由使用習知之製鍵機械或類似機械而製備 為錠劑、膠囊或其類似物之形式。 最佳地，用於本文所述之調配物、經壓錠錠劑或方法之 贿抑制劑係選自氰基⑻_2•基）胺基]乙胺 基}乙醯基-2⑻-氰基-n比略咬二鹽酸鹽、⑻小⑹經基] 金剛燒基）胺基]乙醯基_2_氰基“比„各咬、l务異白㈣基 噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS 477”c ，， ΰΜ5>_4771Ι8、3-(胺甲基）_ 2-異丁基-1-氧代-4-苯基·！ 2__ ，z —虱-6-異喹啉f醯胺及2·{[3_ (胺甲基）-2 -異丁基-4-苯基-1·•氧并 虱代_1，2-二氫-6-異喹啉基]氧 基}乙醯胺及視情況在任何狀況下之其醫藥鹽。 最佳地，DPP-IV抑制劑為κ「π U3-规基-金剛烷·丨_基胺基兴 乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈。 98792.doc ⑧ •48· 1374760 在另一態樣令’本發明係關於本文所述之調配物、膠 囊、鍵劑、經·壓鍵鍵劑' 直接壓錢鍵劑之用途，其係用於 治療諸如非胰島素依賴性糖尿病、關節炎、肥胖、同種異 體移植、抑鈣素·骨質疏鬆症 '心臟衰竭、葡萄糖代謝異 常、IGT(葡萄糖耐受性異常）、神經退化性疾病（諸如阿茲 海默氏疾病或帕金森氏疾病）、調節性高脂質血症、與高 脂質血症相關或用於降低VLDL、[〇1^及Lp(a)含量之調節 性病症、心血管或腎臟疾病（例如糖尿病性心肌病）、左或 右、至肥大、肥厚性動脈及/或大血管中膜增厚、腸系膜 維官結構肥大、腎絲球間質（mesanglial)肥大、神經退化性 病症及認知病症之病症以產生鎮靜或抗焦慮效應，以減弱 外科手術後之分解代謝變化及激素之壓力響應，以降低心 肌梗塞後之死亡率及發病率，其亦係用於治療可由^^^ 及/或GLP-2含量所調節之上述效應相關的病症。 在各狀況下，詳言之在化合物專利申請範圍中，該等工 φ 作實例之最終產物、最終產物之目標物質、分析及量測方 法（例如USP文獻）、獲得正確粒子尺寸之方法、醫藥制 劑、賦形劑及該等專利申請範圍均係以引用本文所提及之 申請案或專利申請案的方式倂入本申請案中。 【實施方式】 下列實例進一步說明本發明。 實例1 為製備25 mg錠劑量（直接壓錠錠劑），使用相當於下列 •每單位物質之量來製備7 kg之分批量：將每單位25邮化 98792.doc -49· 1374760 合物l-[(3-輕基-金剛烧-1 -基胺基）-乙酿基]-α比洛咬-2(S)-赌 與35.1 mg微晶纖維素、17.5 mg無水乳酸及1.6 mg乙醇酸 澱粉鈉混合。在商業料箱摻合器中將該等成份預摻合於一 起，然後通過500 μπι或850 μιη篩網進行篩分。再次將該混 合物摻合於該料箱摻合器中，然後添加生成每25 mg錠劑 量0.8 mg硬脂酸鎂所需之量的硬脂酸鎂。各步驟中之摻合 均進行約150-450次旋轉，以確保該混合物之均質性。再 次於料箱掺合器中摻合之後，該混合物可於習知製錠機器 中製鍵。25 mg鍵劑之單個旋劑重量為80 mg。具有50 mg 活性成份之錠劑與含100 mg活性成份之錠劑分別重160 mg 及320 mg。該摻合物為具有極好的可壓縮為所要錠劑量之 性質的粉末。 實例2 可應用如上文實例1所述之相同方法來產生下述較佳之 50 mg錠劑（經直接壓錠）。 ,x 每單位之組每批次重量 LAF237藥物物質 份(mg) 50.00 (kg) 65.0 微晶纖維素，PH102(Ph.Eur.，NF) 95.68 124.38 無水乳糖DT(USP，Ph.Eur.) 47.82 62.17 乙醇酸澱粉鈉(USP，Ph.Eur·) 4.00 5.2 硬脂酸鎂(Ph.Eur.，NF) 2.50 3.25 每鍵劑或每批次之總重量 200.0 260.0 實例3 :根據上文描述及實例所製備之錠劑可如下所述進 行測試。 錠劑評估方法 1.平均錠劑重量。於分析天平上稱重二十顆錠劑且計算平 98792.doc -50- ⑧ 1374760 均錠劑重量。 2.錢劑斷裂強度（kiIo bond_k ) 1史用Schleumger抗麼強度 .測定器個別地測試5顆錠劑且計算平均斷裂強度。 • 3.脆性（損失％)。使用羅氏（Roche)脆性測定器使1〇顆經精 確稱重之鍵劑經受10分鐘的脆性測試。將該等鍵劑除塵、 再稱重且將.因其脆性而產生之重量損失計算為初始重量之 百分比。 φ 4.分散崩解時間DT(英國藥典，1988,第Π卷，第895頁·Βρ 1988所定義之可分散錠劑測試）。根據上文所定義之可分 散錠劑的ΒΡ測試（無盤）來測試6顆錠劑。此測試利用溫度 為19-21°C之水。 5.分散品質。根據可分散錠劑之Bp*散均一性測試， 1988，第II卷，第895頁），將兩顆錠劑置於19·21«^之1〇〇 ml水中且使其分散。 顆粒評估方法 φ 1.乾燥失重（L0D)。根據製造商之程序進行操作，可使用 設定於9(TC之Computrac水诊分析儀來測定3_4 §樣品之粒 子殘餘水份含量（LOD)。 2.重量中值直徑（WMD)。根據製造商之指令，在艾倫_布拉 德利（Allen Bradley)超音篩選器中以適當脈衝及篩選振幅 將10 g粒子樣品篩選2分鐘。使用300 μπι、250 μιη、200 μια ' 150 μτη、100 μηι、53 μπι及 40 μπι之篩網。使用電腦 程式由篩底料尺寸分佈之累積百分比來計算WMD。 實例4 : 98792.doc -51 - ⑧ 1374760 經改良之製造穩固性： 使用不同調配物以及LAF237與不同賦形劑（例如微晶纖 . 維素（Avicel PH102))之二元混合物在卡弗（Carver)壓力機 上進行初步的緊密性評估。 資料證實吾人所主張之組合物在以增加之壓力（壓縮力） 水平壓錠時顯示出極其有用之錠劑強度增加。詳言之， (例如）LAF237與Avicel之混合物顯示出極其有用之錠劑強 • 度增加。此等結果表明，出於緊密性之考慮，微晶纖維素 (例如Avicel)將為與LAF237組合之較佳賦形劑。隨著壓力 (壓縮力）增加，吾人所主張之調配物及所選範圍顯示出極 其有用之錠劑強度增加。 於上沖桿及下沖桿均具有力及位移感應器之儀器化 Korsch單站壓力機上進行緊密性研究（D. Becker’個人通 訊）。 此等資料提供一清晰指征：除非使用具有卓越緊密性的 φ 足量填充劑進行稀釋，否則LAF237錠劑極有可能缺乏鍵 劑硬度/抗壓強度。吾人所主張之調配物及所選範圍特定 地適合提供所需之緊密性。就此而言，微晶纖維素（例如 Avicel)為填充劑之良好選擇。 實例5 :脆性 使用Manesty Betapress，以6種不同設定（a 9〇 rpm(63,000-86,000 TPH)之應變率設定）及7·5_15 kN之力來 進行評估。該等試驗將9 mm直徑之平面斜邊（FFBE)工具 用於250 mg鍵:劑且將1〇〇 mm直徑用於31〇 錠劑（其它直 98792.doc -52- 1374760 徑之使用係取決於所測試錠劑之重量）。選擇總錠劑重量 以使9及10 mm FFBE錠劑均會具有100 mg LAF23 7及同等 錠劑厚度。脆性、壓縮概況、應變率概況及重量變化均為 經量測之結果。將研究設計及由該研究所獲得之脆性結果 用於測定影響硬度結果之變數（調配物中之粒子尺寸分 佈、錠劑重量、鍵劑厚度及重量、鍵劑中之水含量等）。
98792.doc -53- ⑧

Claims (1)

1374760 十、申請專利範圍： ι_ 一種經直接壓錠之醫藥錠劑 第094101577號專利申請案 中文申請辱刹-範番替男决(10:1年5月） / +W.'. 其中 ~包含游 離形式或酸加成鹽形式之DPP-IV抑制劑的粒子，其中該 DPP-IV抑制劑為（S)-l-[(3-羥基-1·金剛烷基）胺基]乙醯 基-2-氰基-吼咯啶，且其中在該錠劑中數量計至少65〇/〇之 粒子尺寸分佈係低於250 Jim ° 2. 如請求項1之經直接壓錠之醫藥錠劑，其中該分散物含 有包含游離形式或酸加成鹽形式之Dpp-iv抑制劑的粒 子，其中該DPP-IV抑制劑為（s)-l-[(3-羥基·卜金剛烷基） 胺基]乙酿基-2-氰基比略咬，且其中： i)在該錠劑中數量計至少65%之粒子尺寸分佈係低於 250 μιη，且 11)錢劑厚度與錠劑重量之比率為〇.〇〇2至〇 〇6 mm/mg。 3. 如請求項2之經直接壓錠之醫藥錠劑，其中該分散物含 有包含游離形式或酸加成鹽形式之dPIMv抑制劑的粒 子，其中該DPP-IV抑制劑為羥基金剛烷基） 胺基]乙醯基-2 -氰基比略。定，且其中： i)在該錠劑中數量計至少65%之粒子尺寸分佈係低於 250 μιη，且 π)錠劑厚度與錠劑重量之比率為0.01至0 03 〇1111/〇1§。 4.如請求項1至3中任一項之經直接壓錠之醫藥錠劑，其中 該分散物含有包含游離形式或酸加成鹽形式之Dpp_iv抑 制劑的粒子，其中該^!^抑制劑為（8)1[(3羥基-卜 金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基-吡略啶，且其中： 98792-1010502.doc 0在該鍵劑中數量計至少65%之粒子尺寸分佈係介於20 至250 μιη之間， ii)於25C及60%RH下，該錠劑之水含量在1週之後低於 10%，且 "1)鍵劑厚度與錠劑重量之比率為〇_0〇2至0.06 mm/mg。 5. 如請求項1至3申任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中該 錠劑中之粒子尺寸分佈係介於5〇至15〇 μιη之間。 6. 如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥旋劑，其中於 25 C及60%RH下’該錠劑之水含量在1週之後低於5〇/〇。 7. 如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥鍵劑，其中鍵 劑厚度與錠劑重量之比率為〇.〇1至〇.〇3 mm/mg。 8. 如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中在 該鍵劑中數量計至少80%之粒子尺寸分佈係介於20至25〇 μπι之間。 9_如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中在 該錠劑中數量計至少65重量％之粒子尺寸分佈係介於5〇 至1 50 μιη之間》 10.如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中該 鍵劑包含 (a) 以乾重計5-60重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，其中該DPP-IV抑制劑為（S)-l-[(3-羥基· 1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶； (b) 以乾重計40-78重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-20重量％的醫藥學上可接受之崩解劑；以 98792-1010502.doc 1374760 及視情況 (d)以乾重計0.1-10重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 11. 如請求項Η)之經直接壓錠醫藥錠劑，其中該錠劑包含 (a) 以乾重計20-40重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑，其中該DPP-IV抑制劑為（s)_w(3•羥基_ 1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基·吡哈咬； (b) 以乾重計40-78重量。/。的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計〇-1〇重量％的醫藥學上可接受之崩解劑；以 及視情況 (d) 以乾重汁0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 12. 如請求項10之經直接壓錠醫藥錠劑，其中該鍵劑包含 (a) 以乾重計20-35重量°/。的游離形式或酸加成鹽形式之 DPP-IV抑制劑’其中該DPP-IV抑制劑為（s)小[(3_羥基_ 1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基-吡洛咬； (b) 以乾重計40-78重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (c) 以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑；以 及視情況 (d) 以乾重計0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 13 .如凊求項1 〇之經直接壓鍵醫藥旋劑，其中該鍵劑包含 (a) 以乾重計20-3 5重量。/。的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基;|乙醯基_2_氰基_。比洛 啶； (b) 以乾重計62-78重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑； (e) 以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑；以 98792-1010502.doc 1374760 及視情況 (d)以乾重計0.1-10重量％的醫藥學上可接受之潤滑劑。 14. 如請求項10之經直接壓錠醫藥錠劑，其中該錠劑包含： (a)以乾重計22-28重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基氰基-吡咯啶 及（b)以乾重計40-76重量。/〇的醫藥學上可接受之稀釋劑。 15. 如s青求項10之經直接壓鍵醫樂錢劑，其包含： (a)以乾重計30-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基比咯啶 及（b)以乾重計40-55重量％的醫藥學上可接受之稀釋劑。 16. 如請求項10之經壓錠醫藥錠劑或經直接壓錠醫藥錠劑， 其包含一或兩種選自微晶纖維素及乳糖之稀釋劑。 17. 如請求項10之經壓錠醫藥錠劑或經直接壓錠醫藥錠劑， 其包含： 以乾重計1 -6重量°/〇的醫藥學上可接受之崩解劑。 18. 如請求項10之經直接壓錠醫藥錠劑，其包含： (a) 以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基吡咯 啶； (b) 以乾重計25-70重量％的醫藥學上可接受之微晶纖雉 素； (c) 以乾重計5-40重量％的醫藥學上可接受之乳糖； ⑷以乾重計(M0重量。/。的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉； 98792-1010502.doc 1374760 (e)以乾重計〇,25-6重量％的硬脂酸鎮。 19_如請求項1〇之經直接壓錠醫藥錠劑，其包含： 酸加成鹽形式之 基"Ί鼠基比略 (a)以乾重計30-35重量％的游離形式或 (S)-l-[(3-羥基-1·金剛坑基）胺基]乙酿 啶； (b) 以乾重計3 5 - 5 0重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素； (c) 以乾重計18-35重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計1-4重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉；及 (e) 以乾重計〇. 5 ·4重量％的硬脂酸鎂。 20·如請求項1〇之經直接壓錠醫藥錠劑，其包含： (a)以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2_氰基-吡咯 啶； (b) 以乾重計35-55重量％的醫藥學上可接受之微晶纖維 素； (c) 以乾重计18-35重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計1 -4重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉；及 (e) 以乾重計0.5-4重量％的硬脂酸鎂。 21.如請求項1〇之經直接壓錠醫藥錠劑，其包含： (a)以乾重計22-28重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基-β比°各 98792-1010502.doc 1374760 啶； (b) 以乾重計35-55重量。/〇的醫藥學上可接受之微晶纖維 素； (c) 以乾重計18-35重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (d) 以乾重計1 -4重量％的醫藥學上可接受之乙醇酸澱粉 鈉；及 (e) 以乾重計0.5-4重量％的硬脂酸鎂。 22. 如請求項1〇之經直接壓錠醫藥錠劑，其包含： (a) 以乾重計約22重量％至約28重量❶/〇的游離形式或酸加 成鹽形式之（S)-l-[(3-羥基-1_金剛烷基）胺基]乙醯基·2-氰 基比嘻咬； (b) 以乾重計約45重量％至約50重量％的醫藥學上可接受 之微晶纖維素； (c) 以乾重計約20重量。/。至約25重量％的醫藥學上可接受 之乳糖； (d) 以乾重計約1.5重量％至約2‘5重量％的醫藥學上可接受 之乙醇酸澱粉鈉；及 (e) 以乾重計約〇 1重量❶/。至約2重量％的硬脂酸鎂。 23. 如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中 i) 在〇與10分鐘之間釋放85至99.5%的活性成份，且 ii) 在10與15分鐘之間釋放9〇至99.5%的活性成份。 24. 如請求項1至3中任一項之經直接壓錠醫藥錠劑，其中在 該旋劑中該等醫藥賦形劑之粒子尺寸分佈係介於5與4〇〇 μιη之間。 98792-1010502.doc 1374760 25. 種用於製備如請求項1至24中任一項之單位劑型直接 壓錠鍵劑的方法，其包含： (a) 摻合下列各物’以乾重計，重量0/〇 : ⑴以乾重計6-60重量％的DPP-ΐν抑制劑；及 (11)至少一種選自稀釋劑、崩解劑及潤滑劑之賦形劑， 以形成能夠直接壓鍵為錠劑之製錠粉末形式的Dppqv抑 制劑調配物；及· (b) 壓縮在步驟（a)期間所製備之調配物以形成單位劑型之 經壓錠DPP-IV抑制劑錠劑，該Dpp_IV抑制劑為θ-卜 [(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基_吡咯啶的游離 形式或酸加成鹽形式。 26. —種用於製備如請求項1至24中任一項之單位劑型直接 壓錠錠劑的方法，其包含： (a) 摻合下列各物，以乾重計，重量〇/〇 : (i) 以乾重計25-35重量抑制劑； (ii) 以乾重計40-70重量％的醫藥學上可接受之稀釋 劑； (iii) 以乾重計0-10重量％的醫藥學上可接受之崩解劑； 及 (iv) 以乾重0.25-6重量％的醫藥學上可接受之潤滑 劑， 以形成能夠直接壓錠為錠劑之製錠粉末形式的Dpp_IV抑 制劑調配物；及 (b) 壓縮在步驟（a)期間所製備之調配物以形成單位劑型之 98792-1010502.doc 1374760 經壓錠DPP-IV抑制劑錠劑，該Dpp_IV抑制劑為⑻小 [(3·經基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2•氰基·。比咯啶的游離 形式或酸加成鹽形式。 27·如請求項26之方法，其中該經摻合之調配物包含： ⑴以乾重計20-35重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 (S)-l-[(3-經基小金剛烧基）胺基]乙酿基_2氰基“比嘻 啶； (ii)以乾重計25-70重量％的醫藥學上可接受之微晶纖 維素； (111)以乾重計5-40重量％的醫藥學上可接受之乳糖； (iv)以乾重計〇_1〇重量盤縫與。 里I/。的醫樂學上可接受之乙醇酸澱 粉鈉；及 (ν)以乾重計0.25-6重量％的 鎮。 醫藥學上可接受之硬脂酸 28·如請求項27之方法 Avicel ΡΗ 102。 29.如請求項27之方法 其中（ii)為以乾重計25-70重量〇/〇的 其中該經摻合之調配物包含： ⑴以乾重計25’重量％的游離形式或酸加成鹽形式之 ⑻-㈤·經基-卜金剛烧基）胺基】乙醯基·2·氣基十各 啶； (Π)以乾重計35-50重量％的醫藥學上可接受之微晶纖 維素； (iii) 以乾重§·} 18-35重量％的 (iv) 以乾重計1-4重量％的醫 醫藥學上可接受之乳糖； 藥學上可接受之乙醇酸澱 98792-1010502.doc U74760 粉鈉；及 (V)以乾重計〇5-4重量％的醫藥學上可接受之硬脂酸 鎮。 3 0.如請求項29之方法 ,..、、，&& 万去’（11)以乾重計35巧〇重量％的Avicel PH 102。 選自如請求項11至23之組合物 31.如請求項25之方法，其中 步驟(a)所用之經摻合組合物係 98792-1010502.doc 9·
TW094101577A 2004-01-20 2005-01-19 Direct compression formulation and process TWI374760B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53770604P 2004-01-20 2004-01-20
US60427404P 2004-08-25 2004-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200534878A TW200534878A (en) 2005-11-01
TWI374760B true TWI374760B (en) 2012-10-21

Family

ID=34798877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094101577A TWI374760B (en) 2004-01-20 2005-01-19 Direct compression formulation and process

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20080038341A1 (zh)
EP (5) EP2165703A3 (zh)
JP (2) JP5122144B2 (zh)
KR (1) KR101259645B1 (zh)
AR (1) AR049000A1 (zh)
AU (1) AU2005205055B2 (zh)
BR (3) BR122018014389B1 (zh)
CA (1) CA2552569C (zh)
CY (3) CY1110522T1 (zh)
DE (1) DE602005015421D1 (zh)
DK (3) DK3023095T3 (zh)
EC (3) ECSP066707A (zh)
ES (4) ES2940341T3 (zh)
HK (2) HK1221663A1 (zh)
HR (2) HRP20211766T1 (zh)
HU (2) HUE039902T2 (zh)
IL (1) IL176831A0 (zh)
LT (2) LT3366283T (zh)
MA (1) MA28305A1 (zh)
MX (1) MXPA06008265A (zh)
MY (1) MY138450A (zh)
NO (2) NO345116B1 (zh)
NZ (2) NZ578743A (zh)
PE (1) PE20050686A1 (zh)
PH (1) PH12019501331A1 (zh)
PL (4) PL3366283T3 (zh)
PT (4) PT1715893E (zh)
RS (2) RS57561B1 (zh)
RU (1) RU2766487C2 (zh)
SI (3) SI1715893T1 (zh)
TW (1) TWI374760B (zh)
WO (1) WO2005067976A2 (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
DK1712547T3 (da) 2004-02-05 2012-03-19 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
EP2601937A1 (en) * 2004-06-17 2013-06-12 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Drinkable immediate release tablet made with direct compression of memantine or neramexane
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
EP1917001A2 (en) * 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EA021960B1 (ru) 2005-12-30 2015-10-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Таблетка, содержащая фармацевтически приемлемую соль монтелукаста в аморфной форме, и способ ее получения
DK1808164T3 (da) 2006-01-05 2009-04-20 Teva Pharma Vådgranuleringsmetode til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger af aripiprazol
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
US8697125B2 (en) * 2007-02-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
ME01239B (me) 2007-02-01 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals Co Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon
US20100016322A1 (en) * 2007-02-28 2010-01-21 Nagesh Nagaraju Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same
WO2008114800A2 (en) 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2- [ [6- [ (3r) -3-amino-1-piperidinyl] -3, 4-dihydro-3-methyl-2, 4-dioxo-1 (2h) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile
EP2123636B1 (en) 2007-03-22 2012-03-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
JPWO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2012-01-26 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
EP3626238A1 (en) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US9572806B2 (en) * 2009-12-18 2017-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Elution-stabilized preparation
ES2548845T3 (es) 2009-12-23 2015-10-21 Ratiopharm Gmbh Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor y ácido acetilsalicílico
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013183784A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
WO2014065427A1 (ja) * 2012-10-26 2014-05-01 株式会社 三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
TR201402685A1 (tr) 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
WO2015132359A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
ES2946233T3 (es) 2016-09-16 2023-07-14 Galenicum Health S L U Composiciones farmacéuticas de vildagliptina
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
BE1026818B1 (fr) * 2018-11-30 2020-06-30 Hedelab Sa Procede de fabrication d'une serie de n preparations pour complements alimentaires
KR102693304B1 (ko) 2019-04-16 2024-08-08 한미약품 주식회사 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113018270A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 四川科瑞德制药股份有限公司 一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法
WO2024033460A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of co-processed excipients in continuous manufacturing of solid dosage forms

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131402A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Kilian & Co GmbH, 5000 Köln Verfahren und tablettenpresse zum aufeinanderfolgenden herstellen einer vielzahl von tabletten mit gleichem gewicht
US4894236A (en) * 1988-01-12 1990-01-16 Choong-Gook Jang Direct compression tablet binders for acetaminophen
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
JP3784084B2 (ja) * 1993-10-21 2006-06-07 武田薬品工業株式会社 医薬用錠剤
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1043328B1 (en) 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
KR100676389B1 (ko) 1998-07-10 2007-01-30 닛폰 하츠죠 가부시키가이샤 도전성 접촉자
US6088938A (en) 1998-07-17 2000-07-18 Logan; John Duncan Implement adapter for an excavation tool assembly
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2001040182A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid pharmaceutical preparation
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DK1741445T3 (da) * 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PT2055302E (pt) 2000-03-31 2014-12-03 Royalty Pharma Collection Trust Processo para a melhoria da sinalização de ilhéus em diabetes mellitus e para a sua prevenção
US6482844B1 (en) 2000-04-07 2002-11-19 Neurogen Corporation 1-benzylimidazole derivatives
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DK1308439T3 (da) 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
WO2002030890A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes azotes a noyau a cinq elements
EP1329217A4 (en) * 2000-10-06 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATIONS
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
EP1355886B1 (en) 2001-02-02 2007-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2002066627A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl peptidase 8
RS50955B (sr) 2001-02-24 2010-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Derivati ksantina, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
WO2002067918A1 (fr) 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de diallylmethylamine
AU2002306823B2 (en) 2001-03-27 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1461334A2 (en) 2001-04-27 2004-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE523510C2 (sv) 2001-05-18 2004-04-27 Jan G Faeger Förfarande för att fastställa en varelses position och/eller orientering i förhållande till en omgivning
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
US20030005443A1 (en) 2001-06-27 2003-01-02 Karin Axelsson EPG having PIP window history and sample view functionality
JP2004530729A (ja) 2001-06-27 2004-10-07 プロバイオドラッグ アーゲー ジペプチジルペプチダーゼｉｖ触媒作用の拮抗調節に有用なペプチド構造
BR0210644A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Smithkline Beecham Corp Composto, formulação farmacêutica, método para inibir uma protease que cliva pós prolina/alanina, método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios, e, uso do composto
WO2003003250A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Hywire Ltd. Range content-addressable memory
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
CN100341862C (zh) 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
DE60323823D1 (de) 2002-01-11 2008-11-13 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
AU2003201735B2 (en) * 2002-01-11 2008-11-13 Circ Pharma Research And Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
JP4359146B2 (ja) 2002-02-13 2009-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
AU2003214534B2 (en) 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2003327532A (ja) * 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
SG154333A1 (en) 2002-06-03 2009-08-28 Novartis Ag The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CN100383129C (zh) 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
WO2004037181A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
PE20050021A1 (es) 2003-04-16 2005-03-15 Novartis Ag Procedimiento para la preparacion de 2-cianopirrolidina n-sustituida
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06008265A (es) 2006-08-31
ES2332920T3 (es) 2010-02-15
EP3023095B1 (en) 2018-05-16
LT3023095T (lt) 2018-09-10
RS62595B1 (sr) 2021-12-31
US20120294939A1 (en) 2012-11-22
JP5739835B2 (ja) 2015-06-24
WO2005067976A2 (en) 2005-07-28
MY138450A (en) 2009-06-30
HK1221663A1 (zh) 2017-06-09
BR122018073405B1 (pt) 2023-04-25
BR122018014389B1 (pt) 2023-04-25
ES2684325T5 (es) 2024-06-10
EP1715893B1 (en) 2009-07-15
ES2684325T3 (es) 2018-10-02
HK1255731A1 (zh) 2019-08-23
KR20060129270A (ko) 2006-12-15
AU2005205055B2 (en) 2009-06-11
DK3023095T3 (en) 2018-08-20
PL3738585T3 (pl) 2023-04-17
HRP20181270T1 (hr) 2018-10-19
DK3366283T3 (da) 2021-11-22
SI3366283T1 (sl) 2021-12-31
US20140205663A1 (en) 2014-07-24
EP3023095B2 (en) 2023-11-08
HUE039902T2 (hu) 2019-02-28
CY1124770T1 (el) 2022-11-25
PL3366283T3 (pl) 2022-01-17
CA2552569A1 (en) 2005-07-28
EP3738585B1 (en) 2022-12-14
JP2012176968A (ja) 2012-09-13
JP5122144B2 (ja) 2013-01-16
CY1110522T1 (el) 2015-04-29
HRP20211766T1 (hr) 2022-02-18
JP2007518760A (ja) 2007-07-12
EP2165703A2 (en) 2010-03-24
EP3366283B1 (en) 2021-09-01
NO345116B1 (no) 2020-10-05
DE602005015421D1 (de) 2009-08-27
EP1715893B8 (en) 2009-12-16
PT3023095T (pt) 2018-10-19
WO2005067976A3 (en) 2006-11-16
NO20200892A1 (no) 2006-10-20
PT3366283T (pt) 2021-12-02
CA2552569C (en) 2012-12-11
AR049000A1 (es) 2006-06-21
EP3738585A1 (en) 2020-11-18
NZ578743A (en) 2011-04-29
RU2006130009A (ru) 2008-02-27
NO20063739L (no) 2006-10-20
US20080038341A1 (en) 2008-02-14
ES2940341T3 (es) 2023-05-05
PE20050686A1 (es) 2005-11-08
PH12019501331A1 (en) 2021-06-07
TW200534878A (en) 2005-11-01
LT3366283T (lt) 2021-12-10
DK1715893T3 (da) 2009-11-09
PL3023095T3 (pl) 2018-10-31
PT1715893E (pt) 2009-10-20
EP2165703A3 (en) 2012-03-28
ECSP18089087A (es) 2018-12-31
IL176831A0 (en) 2006-10-31
ECSP11006707A (es) 2011-09-30
PL1715893T3 (pl) 2010-03-31
MA28305A1 (fr) 2006-11-01
CY1120575T1 (el) 2019-07-10
AU2005205055A1 (en) 2005-07-28
BRPI0507007A (pt) 2007-06-05
RS57561B1 (sr) 2018-10-31
US20110236479A1 (en) 2011-09-29
EP3366283A1 (en) 2018-08-29
SI3023095T1 (sl) 2018-09-28
ES2899417T3 (es) 2022-03-11
RU2766487C2 (ru) 2022-03-15
EP1715893A2 (en) 2006-11-02
EP3023095A1 (en) 2016-05-25
NZ548351A (en) 2009-08-28
HUE056586T2 (hu) 2022-02-28
KR101259645B1 (ko) 2013-04-30
SI1715893T1 (sl) 2009-12-31
ECSP066707A (es) 2006-10-31
PT3738585T (pt) 2023-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI374760B (en) Direct compression formulation and process
JP7194153B2 (ja) 新規製剤
RU2493844C2 (ru) Фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep)
TW201815384A (zh) 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
TW201000472A (en) New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992
TW200418457A (en) Oral solid form pharmaceutical and pharmaceutical for the treatment of dysuria
JP2014024874A (ja) 圧縮製剤
EA036288B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
JP2011516528A (ja) メシル酸エプロサルタンを含む単回投与医薬製剤
KR20100040456A (ko) 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
JP6004882B2 (ja) 圧縮成形に用いるためのマンニトール賦形剤及びこれを含有する錠剤
KR20240025595A (ko) 고형제의 멜라토닌 제제