KR20060129270A - 직접 압축 제제 및 방법 - Google Patents

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라크쉬만 자얀쓰 파르티반
아룬 피. 파텔
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 목적하는 경도, 분해능 및 허용되는 용해 특성을 갖는 고체 형태 투여형, 예컨대 정제 및 캡슐제로 특정 부형제와 함께 직접 압축될 수 있는 고투여량 약물인, 순도 98.5 내지 100％일 수 있는 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (본원에 DPP-IV로서 칭함)에 관한 것이다. DPP-IV는 원래 압축가능하지 않아서 제제화 문제를 나타내고 있다. 제제화에 사용되는 부형제는 약물 및 정제화 믹스의 유동성 및 치밀성을 증강시킨다. 최적 유동은 다이 충전 및 중량 조절을 균일화시키는 데 기여한다. 사용되는 결합제는 직접 압축 방법을 사용하여 DPP-IV를 압축시키기에 충분한 점착성을 보장한다. 제조된 정제는 허용되는 시험관내 용해 프로파일을 제공한다.
고체 형태 투여형, 정제, 캡슐제, 부형제, 직접 압축, 고투여량 약물, 디펩티딜펩티다제 IV 억제제, 점착성

Description

직접 압축 제제 및 방법 {DIRECT COMPRESSION FORMULATION AND PROCESS}
본 발명은 정제, 특히 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 화합물의 직접 압축에 의해 형성된 정제, 그의 제조 방법, 신규 제약 제제, 및 정제로 직접 압축가능한 DPP-IV 억제제 제제를 포함하는 신규 정제화 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분 및 특정 부형제를 신규 제제로 블렌딩하고, 이어서 상기 제제를 직접 압축 정제로 직접 압축하는 것에 의한 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명이 주로 관련된 바람직한 DPP-IV 억제제 화합물을 하기에 기재한다:
본원 명세서에서, "DPP-IV 억제제"는 또한 활성 대사물질 및 그의 프로드러그, 예컨대 DPP-IV 억제제의 활성 대사물질 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. "대사물질"은 DPP-IV 억제제가 대사되는 경우에 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "프로드러그"는 DPP-IV 억제제 또는 DPP-IV 억제제로서의 동일한 대사물질(들)로 대사되는 화합물이다.
DPP-IV 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, DPP-IV 억제제는 각각의 경우에 예컨대 WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 및 WO 9967279에 일반적 및 구체적으로 개시되어 있다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 하기 특허 출원에 기재되어 있다; WO 02053548, 특히 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918, 특히 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627, 특히 기재된 실시예, WO 02/068420, 특히 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기재된 상응하는 유사체 (더욱 바람직한 화합물은 IC50을 보고하는 표에 기재된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)임), WO 02083128, 특히 실시예 1 내지 13, US 2003096846, 특히 구체적으로 기재된 화합물, WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33 및 청구범위 제3항 내지 제5항의 화합물, WO 0168603, 특히 실시예 1 내지 109의 화합물, EP1258480, 특히 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337, 특히 실시예 1 내지 118, WO 02083109, 특히 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250 특히 실시예 1 내지 166, 가장 바람직하게는 1 내지 8의 화합물, WO 03035067, 특히 실시예에 기재된 화합물, WO 03/035057, 특히 실시예에 기재된 화합물, US2003216450, 특히 실시예 1 내지 450, WO 99/46272, 특히 청구범위 제12항, 제14항, 제15항 및 제17항의 화합물, WO 0197808, 특히 청구범위 제2항의 화합물, WO 03002553, 특히 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594, 특히 실시예에 기재된 화합물 1 내지 4, WO 02051836, 특히 실시예 1 내지 712, EP1245568, 특히 실시예 1 내지 7, EP1258476, 특히 실시예 1 내지 32, US 2003087950, 특히 기재된 실시예, WO 02/076450, 특히 실시예 1 내지 128, WO 03000180, 특히 실시예 1 내지 162, WO 03000181, 특히 실시예 1 내지 66, WO 03004498, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0302942, 특히 실시예 1 내지 68, US 6482844, 특히 기재된 실시예, WO 0155105, 특히 실시예 1 및 2에 열 거된 화합물, WO 0202560, 특히 실시예 1 내지 166, WO 03004496, 특히 실시예 1 내지 103, WO 03/024965, 특히 실시예 1 내지 54, WO 0303727, 특히 실시예 1 내지 209, WO 0368757, 특히 실시예 1 내지 88, WO 03074500, 특히 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541, 특히 실시예 1 내지 53, WO 02062764, 특히 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2 디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 히드로클로라이드)의 화합물, WO 02308090, 특히 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 페이지 90의 실시예 7-1 내지 7-7, 페이지 91 내지 95의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102, 특히 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271, 특히 실시예 1 내지 320 및 US 2003096857, WO 2004/052850, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 42 및 청구범위 제1항의 화합물, DE 102 56 264 A1, 특히 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 181 및 청구범위 제5항의 화합물, WO 04/076433, 특히 구체적으로 기재된, 예컨대 표 A에 열거된 화합물, 바람직하게는 표 B에 열거된 화합물, 바람직하게는 화합물 I 내지 XXXXVII, 또는 청구범위 제6항 내지 제49항의 화합물, WO 04/071454, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 53 또는 표 Ia 내지 If의 화합물, 또는 청구범위 제2항 내지 제55항의 화합물, WO 02/068420, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 I 내지 LXIII 또는 바이스필레(Beispiele) I 및 유사체 1 내지 140 또는 바이스필레 2 및 유사체 1 내지 174 또는 바이스필레 3 및 유사체 1, 또는 바이스필레 4 내지 5, 또는 바이스필레 6 및 유사체 1 내지 5, 또는 바이스필레 7 및 유사체 1-3, 또는 바이스필레 8 및 유사체 1, 또는 바이스필레 9, 또는 바이스필레 10 및 유사체 1 내지 531, 더욱 바람직하게는 청구범위 제13항의 화합물, WO 03/000250, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 59, 표 1 (1 내지 68)의 화합물, 청구범위 제6항, 제7항, 제8항, 제9항의 화합물, WO 03024965, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 54, WO 03002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 표 1 또는 청구범위 제2항 내지 제15항의 화합물, WO 03037327, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 209의 화합물, WO 03/000250, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 166, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 59, 표 1 (1 내지 68)의 화합물, 청구범위 제6항, 제7항, 제8항, 제9항의 화합물, WO 03024965, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 54, WO 03002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 표 1 또는 청구범위 제2항 내지 15항의 화합물, WO 03037327, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 209의 화합물, WO 0238541, WO 0230890, 2001년 2월 16일자로 출원된 미국 출원 제09/788,173호 (대리인 파일 LA50), 특히 기재된 실시예, WO99/38501, 특히 기재된 실시예, W099/46272, 특히 기재된 실시예 및 DE19616 486 A1, 특히 val-pyr, val-티아졸리다이드, 이소류실-티아졸리다이드, 이소류실-피롤리다이드, 및 이소류실-티아졸리다이드 및 이소류실-피롤리다이드의 푸마르 염, WO 0238541, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 실시예 1 내지 53의 화합물, WO 03/002531, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 페이지 9 내지 13에 열거된 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 46의 화합물, 더욱 바람직하게는 실시예 9의 화합물, 미국 특허 제6,395,767호, 바람직하게는 실시예 1 내지 109의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 60의 화합물.
추가로 바람직한 DPP-IV 억제제에는 미국 특허 제6124305호 및 US 6107317, 국제 특허 출원 공보 WO 9819998, WO 9515309 및 WO 9818763에 개시된 특정 예; 예컨대 1[2-[(5 에이아노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2 아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴이 포함된다.
WO 9819998에는 N-(N'-치환 글리실)-2-시아노 피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘이 개시되어 있다. WO 03/002553에 기재된 바람직한 화합물은 페이지 9 내지 11에 열거되어 있고, 본원에 참고로 인용된다. 공개된 특허 출원 WO 0034241 및 공개된 특허 US 6110949에는 N-치환 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘이 각각 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특히 청 구범위 제1항 내지 제4항에 인용된 것이다. 특히 이들 출원에는 화합물 1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (또한 LAF237로도 공지되어 있음)이 기재되어 있다.
WO 9515309에는 DPP-IV의 억제제로서 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 개시되어 있고, WO 9529691에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련 구조를 갖는 것이 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특별히 표 1 내지 8에 인용된 것들이다. WO 01/72290에서 목적하는 DPP-IV 억제제는 특별히 실시예 1 및 청구범위 제1항, 제4항, 및 제6항에 인용된 것들이다. WO 9310127에는 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르가 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특별히 실시예 1 내지 19에 인용된 것들이다. 공개된 특허 출원 WO 9925719에는 스트렙토마이세스 미생물을 배양함으로써 생산한 DPP-IV 억제제인 술포스틴이 개시되어 있다. WO 9938501에는 N-치환 4- 내지 8원의 헤테로시클릭 고리가 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특별히 청구범위 제15항 내지 제20항에 인용된 것들이다.
WO 9946272에는 DPP-IV의 억제제로서 인산계 화합물이 개시되어 있다. 목적하는 DPP-IV 억제제는 특별히 청구범위 제1항 내지 23항에 인용된 것들이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/057200의 페이지 14 내지 27에 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 페이지 28 및 29에 구체적으로 기재된 화합물이다.
공개된 특허 출원 WO 9967278 및 WO 9967279에는 DPP-IV 프로드러그 및 형태 A-B-C (여기서, C는 DPP-IV의 안정한 또는 불안정한 억제제임)의 억제제가 개시되어 있다.
바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112006051327918-PCT00001
식 중,
j는 0, 1 또는 2이고;
Rε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고;
Rε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112006051327918-PCT00002
예컨대, 화학식 VII 또는 VIIa의 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 및 이들 의 제법은 문헌 [H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, 페이지 129-142, 특히 페이지 130-132]에 기재되어 있다.
가장 바람직하게는 억제제는 유리 형태 또는 산 부가염 형태인 하기 화학식 I의 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이다.
Figure 112006051327918-PCT00003
식 중,
R는 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
용어 "치환된 아다만틸"은 알킬, -OR1 또는 -NR2R3으로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 2개의 치환체에 의해 치환된 아다만틸, 즉, 1- 또는 2-아다만틸을 나타내며, 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, (C1-C8 알카노일), 카르브아밀, 또는 -CO-NR4R5이고, R4 및 R5는 독립적으로 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴이고, R4 및 R5 중 하나가 추가적으로 수소이거나 또는 R4 및 R5가 함께 C2-C7알킬렌을 나타낸다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 치환된 페닐은 바람직하게는 예컨대, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 이상, 예컨 대 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5개의 탄소 원자의 직쇄 가교를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 기는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 아다만틸 상의 치환체는 브릿지헤드 또는 브릿지헤드에 인접한 메틸렌 상에 결합된다. 글리실-2-시아노피롤리딘 잔기가 브릿지헤드에 결합된 화학식 I의 화합물에서, 아다만틸 상의 R' 치환체는 바람직하게는 3-히드록시이다. 글리실-2-시아노피롤리딘 잔기가 브릿지헤드에 인접한 메틸렌에 결합된 화학식 I의 화합물에서, 아다만틸 상의 R' 치환체는 바람직하게는 5-히드록시이다.
본 발명은 특히 유리 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태인 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006051327918-PCT00004
Figure 112006051327918-PCT00005
식 중,
R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8알카노일옥시 또는 R5R4N-CO-O-를 나타내며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체에 의해 비치환 또는 치환된 C1-C7알킬 또는 페닐이며, 여기서 R4는 추가적으로 수소이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C3-C6알킬렌을 나타내고;
R"는 수소를 나타내거나; 또는
R' 및 R"는 독립적으로 C1-C7알킬을 나타낸다.
이들 DPP-IV 억제제 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 공지되어 있고, 2000년 12월 26일자로 허여된 미국 특허 제6,166,063호 및 WO 01/52825에 기재되어 있다. 특별히 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1 아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237)이 개시되어 있다. 이들은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는, 즉 비-독성 및 생리학상 허용되는 염이 바람직하지만, 다른 염도 또한 예컨대 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 있어서 유용하다. 바람직한 산 부가염이 히드로클로라이드이지만, 메탄술폰산, 황산, 인산, 시트르 산, 락트산 및 아세트산의 염이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col., Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4): 623-33, 5번째 단락]에 의해 기재된 것, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 및 기타이며, 이들 공개내용, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 그에 의해 참조로 인용된다.
FE-999011은 특허 출원 WO 95/15309의 페이지 14에 화합물 18로 기재되어 있다.
또다른 바람직한 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 벤조에이트 (1:1) (특허 출원 WO 2004/052850의 페이지 2 상의 화학식 M으로 도시됨), 및 상응하는 유리 염기, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M") (특허 출원 WO 2004/052850의 페이지 3 상의 화학식 M으로 도시됨)인 것으로도 공지된 미국 특허 제6,395,767호에 기재된 화합물 BMS-477118 (실시예 60의 화합물)이다.
또다른 바람직한 억제제는 WO 03/002531 (실시예 9)에 개시되어 있고, 또한 (2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드로도 공지된 화합물 GSK23A이다.
본 발명의 다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제는 국제 특허 출원 WO 02/076450 (특히, 실시예 1 내지 128) 및 문헌 [Wallace T. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863]에 기재되어 있고, 특히 화합물 1, 및 표 1 및 2에 열거된 화합물이다. 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물 21e (표 1)이다
Figure 112006051327918-PCT00006
3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 공지된 P32/98 또는 P3298 (CAS 번호: 251572-86-8)은 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘 및 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 혼합물, 예컨대 하기 나타낸 화합물로서 사용될 수 있고, WO 99/61431에 프로바이오드러그 및 또한 화합물 P 93/01의 명칭으로 기재되어 있다.
Figure 112006051327918-PCT00007
Figure 112006051327918-PCT00008
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 02/083128, 예컨대 청구범위 제1항 내지 제5항에 개시된 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 실시예 1 내지 13 및 청구범위 제6항 내지 제10항에 구체적으로 기재된 화합물이다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169, 특히 실시예 1 내지 48에 기재되어 있는 것 및 WO 02/062764, 특히 실시예 1 내지 293에 기재되어 있는 것이며, 페이지 7 및 또한 특허 출원 WO2004/024184, 특히 참조예 1 내지 4에 기재된 화합물 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드가 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/004498, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있으며, MK-0431로도 공지된 실시예 7에 의해 기재된 하기 화학식의 화합물이 가장 바람직하다.
Figure 112006051327918-PCT00009
MK-0431
바람직한 DPP-IV 억제제는 또한 특허 출원 WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33에 기재되어 있으며, 청구범위 제3항 내지 제5항에 기재된 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 이들의 제약상 염이 다.
화학식
Figure 112006051327918-PCT00010
의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728), 특히 그의 디히드로클로라이드, 및
화학식
Figure 112006051327918-PCT00011
의 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (LAF237), 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (상기 기재한 바와 같은 프로바이오드러그에 따른 화합물 코드: P32/98), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염이 특히 바람직하다.
DPP728 및 LAF237은 매우 바람직한 화합물이고, WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 개시되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 페이지 20 또는 WO 00/34241에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다. LAF237의 투여를 위한 바람직한 제제가 미국 가출원 제60/604274호에 기재되어 있다.
경구 활성 DPP-IV 억제제가 특히 바람직하다.
각각의 경우에, 특히 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구의 범위의 내용은 본원에 언급된 간행물 또는 특허 출원에 대해 본원에 참고로 인용된다.
DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및, 임의로 하나 이상의 다른 통상적 제약상 보조제와 합해질 수 있고, 정제, 캡슐제, 캐플릿제 등의 형태로 장관, 예컨대 경구 투여되거나 또는 멸균 주사용 용액제 또는 현탁제의 형태로 비경구, 예컨대 정맥내 투여될 수 있다. 장관 및 비경구 조성물은 통상적 방식에 의해 제조될 수 있다.
DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 단위 투여형 조성물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물과 같이 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 유효한 양의 활성 물질을 함유한 장관 및 비경구 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
하위 범위의 각각의 것들 및 실시예 각각을 포함하는 DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 예컨대 >98％, 바람직하게는 >99％로; 또는 R 거울상이성질체와 함께, 예컨대 라세미 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 R 거울상이성질체의 양을 제외한 화학식 I의 화합물에 기초한다.
DPP-IV에 대한 그의 억제능으로 인해, DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 DPP-IV 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 상기 및 문헌에서의 발견에 기초하여, 본원에 개시하는 화합물이 상태, 예컨대 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식 및 칼시토닌-골다공증의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 또한, 글루카곤-유사 펩티드, 예컨대 GLP-1 및 GLP-2의 역할, 및 DPP-IV 억제와의 그의 관련에 기초하여, 본원에 개시되는 화합물이 예를 들어 진정 또는 항불안 효과를 생성시키거나, 또는 수술후 이화대사 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 또는 심근경색증 후에 또는 GLP-1 및(또는) GLP-2 수준에 의해 매개될 수 있는 상기 영향과 관련된 상태의 치료에서의 사망률 및 이환율을 감소시키는 데 유용할 것으로 기대된다.
더 구체적으로, 예컨대 DPP-IV 억제제 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 그의 상응하는 제약상 허용되는 산 부가염은 경구 당 부하에 대한 초기 인슐린 반응을 개선하고, 따라서 비-인슐린-의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명에 유용한 DPP-IV 억제제 화합물, 특히 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 흡수성이고, 안전성 문제를 가지고, 고유적으로 압축가능하지 않다. 그 결과, 허용되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 강한 정제로 직접 압축할 수 있는 자유-유동 및 점착 조성물의 제공이 요구된다. 정제는 적합한 충전제와 함께 또는 없이 약물 물질을 함유한 고체 제약 투여형으로 정의될 수 있다. 이들은 활성 성분 및 가공을 조력하고 생성물의 특성을 개선하기 위해 선택된 특정 부형제를 함유한 제제의 압축 또는 치밀화에 의해 제조할 수 있다. 정제는 코팅되거나 또는 코 팅되지 않을 수 있고, 분말화된 결정질 물질로부터 제조된다. 이들에는 각종 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 다수의 경우에 착색제가 포함될 수 있다. 사용되는 부형제는 그가 수행하는 기능에 따라 분류된다. 예를 들어, 활택제는 호퍼에서 및 정제 다이 내로의 분말 블렌드의 유동을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
19세기 후기부터 정제가 널리 사용되고, 대부분의 제약 투여형은 정제로 시판되고 있다. 투여형으로서의 정제의 인기에 주요 이유는 간단하고, 저가이고, 생산 속도이다. 다른 이유에는 약물 제품의 안전성, 포장, 선적 및 분배에서의 편리함이 포함된다. 환자 또는 소비자에게, 정제는 투여의 편리함, 정확한 투여량의 용이함, 치밀함, 휴대성, 자극이 적은 맛, 투여의 용이함 및 품위 있는 특유의 외형이 포함된다.
정제는 평활하거나, 필름 또는 당 코팅되어 양분되거나, 엠보싱처리되거나, 층상화되거나 또는 지속 방출될 수 있다. 이들은 각종 크기, 모양 및 색으로 제조될 수 있다. 정제는 삼키거나, 씹거나 또는 협강 또는 설하에서 용해될 수 있다. 이들은 국부 또는 국소적 적용으로 물에 용해될 수 있다. 멸균 정제는 보통 비경구 용액 및 피하 주입에 사용된다.
활성 또는 치료 성분 이외에, 정제는 부형제로 공지된 다수의 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들은 최종 정제로 수행하는 역할에 따라 분류될 수 있다. 주요 조성물에는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제가 포함된다. 마감처리된 정제에 물리적 특성을 주는 다른 부형제에는 씹을 수 있는 정제의 경우에 착색제 및 향미제가 있다. 부형제 없이 대부분의 약물 및 제약상 성분은 정제로 직접 압축될 수 없다. 이는 주로 대부분의 약물의 빈약한 유동성 및 점착성 때문이다. 전형적으로, 부형제는 제제에 첨가되어 우수한 유동성 및 압축성을 압축되는 물질에 부여한다. 이러한 특성은 전처리 단계, 예컨대 습식 과립화, 슬러깅(slugging), 분무 건조 구형화 또는 결정화를 통해 이들 부형제에 부여된다.
윤활제는 정제 물질이 펀치에 점착되는 것을 방지하고, 정제 압축 동안 마찰을 최소화하고, 다이로부터 압축 정제를 제거하기 위해 전형적으로 첨가된다. 이러한 윤활제는 보통 1 중량％ 미만의 양으로 최종 정제 믹스에 통상적으로 포함된다.
또한, 정제는 압축에 대한 실제 크기를 생성하는 블렌드의 벌크 중량을 증가시키기 위해 첨가되는 희석제를 종종 함유한다. 이는 약물의 투여량이 상대적으로 적은 경우에 종종 필요하다.
정제 중에 또다른 통상적 사용 부류의 부형제는 결합제이다. 결합제는 분말 물질에 점착질을 부여하는 제제이다. 통상적으로 사용되는 결합제에는 전분, 및 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스가 포함된다.
붕해제는 정제가 허용되는 속도의 분해를 갖도록 보장하기 위해 종종 포함된다. 전형적 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로스의 염 및 전분 유도체가 포함된다.
부형제의 다른 목적하는 특성에는 하기의 것이 포함된다:
·낮은 압축력에서 제조되어 강한 정제를 허용하는 고-압축성;
·제형에서 다른 부형제의 유동을 개선시킬 수 있는 우수한 유동성; 및
·(가공, 선적 및 취급 동안 정제가 부지지는 것을 차단하기 위한) 점착성.
압축 정제의 제조에 상업적으로 중요한 3가지 공정이 있다: 습식 과립화, 직접 압축 및 건식 과립화 (슬러깅 또는 롤러 치밀화). 부형제의 제조 방법 및 유형은 정제의 신속한 압축을 허용하는 목적하는 물리적 특성을 정제 제제에 주기 위해 선택된다. 압축 후에, 정제는 다수의 추가 속성, 예컨대 외관, 경도, 분해능 및 허용되는 용해 프로파일을 가져야 한다. 충전제 및 다른 부형제의 선택은 약물의 화학적 및 물리적 특성, 가공 동안 혼합물의 거동 및 최종 정제의 특성에 따라 달라질 것이다. 예비제제화 연구는 제안된 부형제와 활성 성분의 화학적 및 물리적 상용성을 측정하기 위해 수행된다.
약물의 특성, 그의 투여형 및 운행의 경제적 측면이 정제화에 대한 최고 방법의 선택을 결정할 것이다. 일반적으로, 습식 과립화 및 직접 압축 모두가 정제 개발에 사용된다.
건식 과립화 방법은 구성분 중 하나인 약물 또는 희석제가 정제화되기에 충분한 점착성을 갖는 경우에 사용될 수 있다. 상기 방법은 블렌딩, 성분의 슬러깅, 건조 스크리닝, 윤활화 및 압축으로 이루어진다.
습식 과립화 방법은 분말 혼합물을 정제화에 적합한 유동성 및 점착성을 갖는 과립으로 전환시키기 위해 사용된다. 상기 과정은 적합한 블렌더 중에서 분말을 혼합하고, 이어서 전단하에 과립화 용액을 혼합된 분말에 첨가하여 과립화를 얻는 것으로 이루어진다. 축축한 덩어리는 이어서 적합한 스크린을 통해 스크리닝되고, 트레이 건조 또는 유동화 베드 건조에 의해 건조된다. 달리, 습윤 덩어리는 건조되고, 밀을 통해 통과된다. 전체 방법에 칭량, 건조 분말 블렌딩, 습식 과립 화, 건조, 밀링, 블렌딩 윤활화 및 압축이 포함된다.
일반적으로, 분말은 강한 경질 과립을 형성하기에 충분한 부착성 또는 점착성을 가지지 않는다. 결합제는 대부분의 분말의 빈약한 점착성 때문에 분말 입자가 함께 결합하기 위해 보통 요구된다. 가열 및 습기 감수성 약물은 습식 과립화를 사용하여 보통 제조할 수 없다. 다수의 가공 단계 및 가공 시간은 고수준의 제조 비용 때문에 문제이다. 습식 과립화는 또한 일부 제약 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스의 압축성을 감소시키는 것으로 공지되어 있다.
직접 압축은 분말 물질이 약물의 물리적 및 화학적 특성의 변화 없이 직접 압축되는 경우에 상대적으로 신속하게 공정으로 간주된다. 활성 성분(들), 직접 압축 부형제 및 다른 보조제 물질, 예컨대 활택제 및 윤활제는 정제로 압축되기 전에 이축 블렌더 또는 유사한 저전단 기기에서 블렌딩된다. 이 유형의 혼합은 "제약상 허용되는" 투여형을 제조하기 위해 필수적일 것으로 여겨진다. 일부 제약학 과학자는 윤활제가 제제에 첨가되는 방식이 조심스럽게 조절되어야 한다고 믿고 있다. 따라서, 윤활제는 온순한 혼합에 의해 과립에 보통 첨가된다. 윤활제와 과립의 연장된 블렌딩이 생성되는 정제에 대한 경도 및 분해 시간에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 것으로 또한 여겨진다. 윤활제와 과립 성분과의 과잉 블렌딩은 과립의 방수를 유발할 수 있고, 압축 정제의 정제 경도 또는 강도를 저하시킨다. 이들 이유 때문에, 고전단 혼합 조건이 직접 압축 투여형을 제조하기 위해 사용되지 않는다.
직접 압축의 이점에는 블렌드의 균일성, 포함되는 소수의 제조 단계 (즉, 전 체 공정은 분말의 칭량, 블렌딩 및 압축을 포함함), 그에 따른 저비용; 가열 및 습기의 제거, 주요 입자 분리 및 물리적 안정성이 포함된다.
제약 제조자는 신속한 가공 시간 및 비용상의 이점 때문에 습식 또는 건식 과립화 방법보다 직접 압축 기술을 사용하는 것을 선호할 것이다. 그러나, 직접 압축은 약물 또는 활성 성분이 제약상 허용되는 정제를 형성하기 위해 요구되는 물리적 특성을 갖는 상태로 보통 제한된다. 그러나, 하나 이상의 부형제는 다수의 성분들이 필요한 특성을 가지지 않기 때문에 직접-압축 방법이 사용될 수 있기 전에 활성 성분과 종종 합해져야 한다. 제제에 첨가되는 부형제 각각이 최종 생성물의 정제 크기를 증가시키기 때문에 제조자는 압축되는 정제당 저투여량의 활성 성분을 함유하는 제제에 직접-압축 방법을 사용하는 것으로 종종 제한된다.
고투여량 약물을 함유하는 고체 투여형 (즉, 약물 자체가 총 압축 정제 중량의 상당한 부분을 함유함)은 약물 자체가 직접 압축되는 성분에 대한 충분한 물리적 특성, 예컨대 점착성을 갖는 경우에만 직접 압축될 수 있다.
예를 들어, DPP-IV 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물은 고투여량 약물로 고려된다. 대부분의 정제 제제는 정제 당 70-85 중량％의 DPP-IV 억제제 범위를 포함한다. 직접 압축에 대해 다소 빈약한 물리적 특성과 합해진 이 고투여량 약물은 최종 정제를 제조하기 위한 방법으로서 직접 압축을 허용하지 않는다. 또한, 활성 성분은 습식 과립화 방법의 사용에 대해 영향을 미치는 또다른 인자인 물의 존재하에 빈약한 안정성을 갖는다.
정제 제조 방법으로서 직접 압축의 또다른 제한은 압축 정제의 잠재적 크기 이다. 활성 성분의 양이 높은 경우에, 제약 제조자는 목적 양의 활성 성분을 갖는 허용되는 크기의 정제를 달성하기 위한 다른 부형제와 활성 성분을 습식 과립화하는 것을 선택할 수 있다. 습식 과립화에 요구되는 충전제, 결합제 또는 다른 부형제의 양은 습식 과립화의 공정이 정제의 목적하는 물리적 특성에 기여하기 때문에 직접 압축에 요구되는 것보다 작다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스는 고체 투여형에 대한 직접 압축 부형제로서 제약 산업에 사용되어 왔다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 가공된 셀룰로스이고, 고체 투여형으로부터 약물 방출을 조절한다.
직접 압축, 예컨대 감소된 가공 시간 및 비용의 이점에도 불구하고, 습식 과립화가 고체 투여형 제조 산업에 널리 사용되고 있다. 습식 과립화가 제제 중의 각종 성분의 물리적 특성과 관련된 임의의 문제를 극복하는 더 많은 기회를 가지기 때문에 습식 과립화가 직접 압축보다 종종 바람직하다. 이는 허용되는 고체 투여형을 수득하기 위해 필요한 요구 유동성 및 점착성을 갖는 물질을 제공한다.
직접 압축에 비해 습식 과립화의 인기는 3가지 이상의 이점에 기초한다. 첫 번째, 습식 과립화는 특히 소수성 약물 물질의 경우에 더 우수한 습윤화 특성과 함께 압축되는 물질을 제공한다. 친수성 부형제의 첨가는 보다 친수성인 소수성 약물의 표면을 만들면서, 분해 및 용해 문제를 낮춘다. 두 번째, 고체 투여형의 함량 균일성은 모든 과립이 동일한 양의 약물을 보통 함유하기 때문에 습식 과립화로 일반적으로 개선된다. 마지막으로, 부형제로부터의 약물(들)의 분리를 차단한다.
분리는 직접 압축의 잠재적 문제일 수 있다. 압축될 과립을 포함하는 입자 의 크기 및 모양은 습식 과립화 공정을 통해 최적화된다. 이는 건조 고체가 습식 과립화되는 경우에 결합제는 입자를 함께 "붙여서" 이들이 구형 과립으로 덩어리화되기 때문이다.
습식 과립화에 의해 제공되는 이점에도 불구하고, 물의 존재하에 화합물의 불안정성 때문에 고투여량 DPP-IV 억제제, 예컨대 화학식 I로서 정의된 억제제를 함유한 직접 압축 정제가 바람직하다. 직접 압축에 의한 고투여량 DPP-IV 억제제 정제의 제조를 제조자에게 허용할 기술 및 제약 부형제에 대한 요구가 산업계에 있다.
정제로 직접 압축가능한 자유-유동 점착 정제화 분말의 형태로 DPP-IV 억제제 제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
직접 압축 DPP-IV 억제제 정제를 허용되는 용해 프로파일, 뿐만 아니라 허용되는 정도의 경도 및 치핑(chipping)에 대한 내성, 뿐만 아니라 짧은 분해 시간을 갖는 단위 투여형으로 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
단위 투여형으로의 직접 압축에 의한 압축 DPP-IV 억제제 정제의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가 목적이다.
본 발명은 적절한 경도, 신속한 분해 시간 및 허용되는 용해 패턴을 갖는 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태인 직접 정제화 자유-유동 미립자 DPP-IV 억제제 제제를 제공한다.
활성 성분 이외에, 정제화 분말은 부형제로서 공지된 다수의 불활성 물질을 함유한다. 이들은 최종 정제로 수행되는 역할에 따라 분류될 수 있다. 주요 조성 물에는 충전제, 결합제 또는 희석제, 윤활제, 붕해제 및 활택제가 포함된다. 마감처리된 정제에 물리적 특성을 부여하는 다른 부형제는 씹을 수 있는 정제의 경우에 착색제 및 향미제이다. 전형적으로, 부형제는 제제에 첨가되어 압축되는 물질에 우수한 유동성 및 압축성을 부여한다.
본 발명의 바람직한 제제는 하기의 것을 포함한다: DPP-IV 억제제 화합물인 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스인 결합제 또는 희석제, 소듐 스타치 글리콜레이트인 붕해제 및 스테아르산마그네슘인 윤활제.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 희석제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예에는 제과용 당, 압축가능 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 충전제 및(또는) 희석제는 예컨대 조성물의 약 15 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 희석제에는 묽은 무기산 용액으로 섬유 식물 물질로부터 펄프로서 수득한 알파-셀룰로스의 조절된 가수분해에 의해 제조된 미세결정질 셀룰로스가 포함된다. 가수분해 후에, 히드로셀룰로스는 여과에 의해 정제되고, 수성 슬러리는 분무 건조되어 넓은 크기 분포의 건조 다공성 입자를 형성한다. 적합한 미세결정질 셀룰로스는 약 20 nm 내지 약 200 nm의 평균 입도를 가질 것이다. 미세결정질 셀룰로스는 몇몇 공급자로부터 입수가능하다. 적합한 미세결정질 셀룰로스에는 FMC 코포레이션(FMC Corporation)에 의해 제조된 아비셀(Avicel) PH 101, 아비셀 PH102, 아비셀 PH 103, 아비셀 PH 105 및 아비셀 PH 200이 포함된다. 본 발명의 실시에서는 최소 표면적 및 세공 구조를 갖는 아비셀 PH 102이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스가 정제 제제에 약 25 중량％ 내지 약 70 중량％의 양으로 존재한다. 이 물질의 또다른 바람직한 범위는 약 30 중량％ 내지 약 35 중량％이고; 또다른 바람직한 범위는 약 30 중량％ 내지 약 32 중량％이다.
또다른 희석제는 락토스이다. 바람직하게는, 락토스는 제제화 전에 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 평균 입도를 가지도록 분쇄된다. 락토스는 정제 제제에 약 5 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재하고, 약 18 중량％ 내지 약 35 중량％, 가장 바람직하게는 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 양일 수 있다.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 붕해제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 붕해제의 예에는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 및 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 콩 다당류; 및 구아 검이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 예컨대 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 20 중량％, 예컨대 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％, 예컨대 약 7 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 또한 정제 제제의 임의 성분이지만 유용한 성분이다. 붕해제는 정제가 허용되는 속도의 분해를 갖도록 보장하기 위해 포함된다. 전형적 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로스의 염 및 전분 유도체가 포함된다. 소듐 스타치 글리콜레이트는 이 제제화에 바람직한 붕해제이다. 바람직하게는, 붕해제는 정제 제제에 약 0 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재하고, 약 1 중량％ 내지 약 4 중량％, 가장 바람직하게는 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％일 수 있다.
1, 2, 3종 또는 그 이상의 윤활제가 선택될 수 있다. 제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제에 예에는 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 예컨대 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％의 양으로 존재하는 반면에; 활택제는 예컨대 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 윤활제는 정제 물질이 펀치에 점착되는 것을 방지하고, 정제 압축 동안 마찰을 최소화하고, 다이로부터 압축 정제를 제거하기 위해 전형적으로 첨가된다. 이러한 윤활제는 보통 1 중량％ 미만의 양으로 최종 정제 믹스에 통상적으로 포함된다. 윤활제 성분은 소수성 또는 친수성일 수 있다. 이러한 윤활제의 예에는 스테아르산, 탈크 및 스테아르산마그네슘이 포함된다. 스테아르산마그네슘은 정제의 압축 및 방출 동안 다이 벽과 정제 믹스 간의 마찰을 감소시킨다. 이는 펀치 및 다이에 대한 정제의 부착 방지를 돕는다. 스테아르산마그네슘은 또한 호퍼 및 다이 내로 분말의 이동을 조력한다. 이는 입도 범위가 450 내지 550 마이크론이고, 밀도 범위가 1.00 내지 1.80 g/mL이다. 이는 안정하고, 정제화 믹스 내에서 중합되지 않는다. 바람직한 윤활제인 스테아르산마그네슘은 제제에도 사용된다. 바람직하게는, 윤활제는 정제 제제 중에 약 0.25 중량％ 내지 약 6 중량％의 양으로 존재하고; 또한 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 4 중량％; 가장 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 수준이다. 다른 가능한 윤활제에는 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물성 유가 포함된다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, 윤활제는 제제에 존재하지 않지만, 제제에 직접 첨가되는 것보다는 차리이 다이 또는 펀치 상으로 분무된다.
다른 통상적 고체 충전제 또는 담체, 예컨대 콘스타치, 인산칼슘, 황산칼슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트, 소르비톨, 만니톨, 젤라틴, 천연 또는 합성 검, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 알기네이트, 덱스트란, 아카시아 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 트라가칸트 등, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제 및 향미제가 임의로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 결합제의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스; 수크로스; 덱스트로스; 콘 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 결합제는 예컨대 조성물의 약 10 중량％ 내지 약 40 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
유용한 부형제의 추가 예는 문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X], 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]에 기재되어 있으며, 이는 참고로 인용된다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은
(a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 제약상 허용되는 희석제
를 포함하며, 여기서 단위 투여형에서 건중량 기준으로 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237의 중량 대 희석제의 정제 중량 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28인 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 기재한 조성물은 1종 이상의 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 단위 투여형에서 건중량 기준으로 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237의 중량 대 미세결정질 셀룰로스의 정제 중량 비율이 2 내지 0.333, 바람직하게는 1 내지 0.333, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.333이다.
상기 기재한 조성물은 20 내지 120 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg의 LAF237 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함한다.
상기 기재한 조성물은 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택되고, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스가 조성물 중에 있다.
상기 기재한 조성물은
(c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 더 포함한다.
바람직하게는, 상기 기재한 조성물은
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 더 포 함한다.
상기 비율은 DPP-IV 억제제 및 희석제에 대해 건중량 기준으로 얻은 것이다.
단위 투여형은 제약 투여형, 예컨대 캡슐제, 정제, 과립제, 씹을 수 있는 정제 등 중 임의의 종류이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 40 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 66 내지 76 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은
(a) 건중량 기준으로 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 66 내지 76 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서, 제약상 허용되는 희석제가 나타내는 것은 1종 이상의 희석제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 희석제의 혼합물도 포함된다.
바람직하게는, 상기 기재한 조성물은
i) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제,
ii) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스인 2종 희석제,
iii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 또는
iv) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 및 5 내지 40％, 바람직하게는 18 내지 35％의 락토스를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 기재한 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀 PH 102 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제를 포함한다.
가장 바람직하게는, 제약 조성물은 제약상 허용되는 윤활제 (d)를 포함한다.
본원에서, 제약상 허용되는 붕해제가 나타내는 것은 1종 이상의 붕해제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 붕해제의 혼합물도 포함된다.
본원에서, 제약상 허용되는 윤활제가 나타내는 것은 1종 이상의 윤활제를 의미하며, 예컨대 2 또는 3종의 윤활제의 혼합물도 포함된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이고, 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스의 조합물이고, 바람직한 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
바람직한 조성물 중의 특정 성분은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘.
바람직한 조성물 중의 특정 성분은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 약 30 중량％ 내지 약 32 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 40 중량％ 내지 약 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 제약상 허용되는 락 토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 바람직하게는 22 내지 28 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 약 22 중량％ 내지 약 28 중량％, 바람직하게는 24 내지 26 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 45 중량％ 내지 약 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 제약상 허용되는 락 토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 24 내지 26 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
(b) 건중량 기준으로 약 46 중량％ 내지 약 48 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 약 23 중량％ 내지 약 24.5 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘.
또다른 바람직한 조성물은 하기와 같다:
(a) 건중량 기준으로 30 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 35 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
(c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘.
추가 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 윤활제 (d)가 단지 임의로 제제에 포함되는 하나의 상기 기재한 조성물에 관한 것이다. 그러나, 바람직하게는 제약상 허용되는 윤활제 (d)는 조성물에 포함된다.
압축 정제, 특히 직접 압축 정제의 경우에, 바람직하게는 상기 기재한 조성물은 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 가장 바람직하게는 22 내지 28 중량％의 DPP-IV 억제제, 특히 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함한다.
추가 통상적 부형제, 예컨대 상기 기재된 통상적 고체 충전제 또는 담체는 본원에 기재된 제제에 임의로 첨가될 수 있다.
상기 기재한 제제는 제약 정제, 예컨대 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제, 캐플릿제 또는 캡슐제의 제조에 특히 적합하고, 당업계에 통상적으로 필요한 물리적 기술을 갖는 자에 의해 요구되는 바와 같이 필요한 물리적 특성, 용해 및 약물 방출 프로파일을 제공한다. 따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 특히 과립화, 직접 압축 및 건식 과립화 (슬러깅 또는 롤러 치밀화)를 위해 제약 정제, 캐플릿제 또는 캡슐제를 제조하기 위한 임의의 상기 기재한 제제의 용도에 관한 것이다.
상기 제제는 또한 정제, 특히 압축 정제, 매우 바람직하게는 직접 압축 정제 의 제조에 특히 유용하다.
특히 직접 압축 정제 또는 하기 기재되는 직접 압축 정제의 형태로 가공되는 경우에 특히 상기 기재한 제제로 수득한 정제는 매우 낮은 파쇄성 문제, 매우 우수한 파괴 강도, 개선된 제조 강인성, 최적 정제 두께 대 정제 중량 비율 (직접 압축 정제), 제제, 특히 직접 압축 정제에서의 낮은 수분, 문헌 [British Pharmacopoeia 1988]에 따른 우수한 분산 분해 시간 DT, 우수한 분산 품질을 가진다.
본 발명의 DPP-IV 억제제의 직접 압축은 블렌딩 및 압축을 포함한다. 부형제 등급의 선택은 분말 믹스의 균질성 및 DPP-IV 억제제 함량 균일성을 허용하는 범위 내에서 유지되는 입도를 고려한다. 이는 직접 압축 동안 호퍼 중의 분말의 분리를 방지한다. 이들 부형제를 사용하는 이점은 이들이 분말 블렌드의 압축성, 점착성 및 유동성을 부여하는 것이다. 또한, 직접 압축의 사용은 경쟁성 있는 단위 생산 비용, 저장 수명을 제공하고, 열 및 습기를 제거하고, 주요 입자의 분리, 물리적 안정성을 허용하고, 입도 균일성을 보장한다.
청구하는 조성물의 기재된 이점은 예컨대 롤러 치밀화 또는 습식 과립화 또는 캡슐 충전에 또한 매우 유용하다.
본원에 기재한 제약 조성물의 개발에서, 본 출원인은 압축 정제, 특히 직접 압축 정제가 특히
i) DPP-IV 억제제를 함유한 입자의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고(거나),
ii) 정제의 수분 함량이 1주 후에 25 ℃ 및 60％ 실내 습도 (RH)에서 10％ 미만이고(거나),
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 경우에 특히 유리하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 직접 압축 제약 정제로 정제화될 것 같지 않거나 또는 매우 어려운 물리적 특성을 갖는, DPP-IV 억제제를 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 압축 제약 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이다.
따라서, 제1 실시양태 (a)에서, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 ㎛ 초과인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
용어 "여기서, 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상"은 60％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 가장 바람직하게는 90％ 이상을 의미한다.
용어 "여기서, 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상"은 25％ 이상, 바람직하게는 35％ 이상, 가장 바람직하게는 45％ 이상을 의미한다.
특히, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
제2 실시양태 (b)에서, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
상기 제1 실시양태 (a) 및 제2 실시양태 (b)의 조합은 우수한 치밀성을 갖는 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만 또는 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg인, 바람직하게는
i) 정제 중의 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
제3 실시양태에, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 제약 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만이고,
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고;
i) 정제 중 25％, 바람직하게는 35％, 가장 바람직하게는 45％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만이고,
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 정제, 가장 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다.
매우 바람직한 측면에서, 상기 기재한 3가지 실시양태, 즉 압축 정제 및 직접 압축 정제는 본원에 기재한 조성물, 예컨대
(a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제;
(d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 제약 조성물을 함유한다.
바람직하게는, DPP-IV 입자, 특히 LAF237 입자는 70％ 이상의 DPP-IV 억제제, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 이상, 더욱더 바람직하게는 98％ 이상의 DPP-IV 억제제를 포함한다.
바람직하게는, LAF237 입자는 70％ 이상의 LAF237, 가장 바람직하게는 90％ 또는 95％ 이상, 더욱더 바람직하게는 98％ 이상의 LAF237을 포함한다.
DPP-IV 억제제, 특히 LAF237의 선택된 입도 분포가 정제의 최고 치밀성을 제공하는데 특히 중요하다는 것을 발견하였다.
추가 바람직한 실시양태에서, 선택된 부형제 (b), (c) 및(또는) (d)의 입도 분포는 DPP-IV 억제제 입자, 바람직하게는 LAF237 입자의 입도 분포와 유사하다.
용어 "유사한"은 정제 중의 부형제의 입도 분포가 5 내지 400 ㎛, 또는 10 내지 300 ㎛, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛인 것을 의미한다.
적합한 입도 분포를 갖는 바람직한 부형제는 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]으로부터 선택될 수 있다.
약물의 입도, 예컨대 LAF237 입도는 결정화, 건조 및(또는) 밀링/시빙 (비제한적 예가 하기에 기재됨)에 의해 조절된다. 입도는 롤러 치밀화 및 밀링/시빙을 사용하여 세분될 수도 있다. 알맞은 입도의 생산은 잘 공지되어 있고, 당업계에 예컨대 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)]에 기재되어 있다.
다중 입도가 연구되고, 본원에 기재한 특정 크기 범위가 직접 치밀화에 대해 예기치 않은 우수한 결과를 제공한다는 것을 발견하였다.
분석적 시빙에 의한 입도 분포 추정: 측정한 입도 분포가 당업자에게 잘 공 지된 방법인 시브 분석, 광자상관분석법 또는 레이저회절법 (국제 표준 ISO 13320-1), 또는 전기적 감응법, 광 차단, 침전 또는 현미경 검경을 사용하여 조사된다. 시빙은 입도 분포에 의한 분말 분류의 가장 오래된 방법 중 하나이다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준을 기재한 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF [2004 - Chapter 786 -(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)]에 기재되어 있다. 사용되는 기술, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz]에 기재된 기술은 우수한 예이다. 이 문헌 (페이지 187)은 추가 방법 (전기적 감응법, 광 차단, 공기 침투, 기체 또는 액체 중의 침전)을 언급하고 있다.
입도의 에어 젯 시브 측정에서, 공기를 회전 슬릿으로부터 시브를 통해 위로 잡아 당겨 시브 상의 물질이 유동화된다. 동시에, 음압을 시브의 바닥에 가하여 미세 입자를 수집 장치로 제거한다. 크기 분석 및 평균 입자 크기의 측정을 단일 시브를 연속적으로 사용하여 크기 분포의 미세한 말단으로부터 입자를 제거함으로써 수행한다. 또한, 이에 관해 더욱 상세하게는 문헌 ["Particle Size Measurement", 5th Ed. , p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997]을 참조한다. 따라서, 당업자에게 이러한 크기 측정은 통상적인 것이다.
정제의 수분 함량은 당업자에게 잘 공지된 방법인 건조시 손실 방법 또는 칼-피셔(Karl-Fischer) 방법을 사용하여 측정할 수 있다 (예컨대, 수분 함량은 온도기록계에 의한 건조시 손실에 의해 측정할 수 있음). 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계에, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 [J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995] 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준 [2004 USP - Chapter 921]에 기재된 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF (2004)에 기재되어 있다.
정제 두께는 치수를 측정하기 위해 룰러, 버니어 캘리퍼스(vernier caliper), 스크류 게이지 또는 임의의 전기적 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명자들은 정제 두께를 mm로 측정하고, 정제 중량 (mg)으로 나누어서 비율을 계산한다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계에, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준에 기재된 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF (2004)에 기재되어 있다.
본 발명은 분산성 정제에 대한 영국 약전에 정의된 바와 같이 본원에 따라 메쉬 틈 710 ㎛를 갖는 시브 스크린을 통해 통과할 수 있는 분산물을 제공하도록 5 내지 15분의 기간 내에 물을 분산시킬 수 있는 특히 압축 정제 또는 직접 압축 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 정제는 물에 신속하게 분산가능할 뿐만 아니라 분산 시간 및 분산 품질 (즉, 710 ㎛ 시브를 통한 통과)에 관한 분산성 정제에 대한 영국 약전 (B.P.) 시험을 충족하는 추가된 이점을 가진다.
바람직하게는 본 발명에 따른 정제의 분산 시간은 15분 미만, 더 바람직하게는 12분 미만, 가장 바람직하게는 10분 미만이다.
본 발명에 따른 정제의 추가 이점은 상대적 미세 분산물이 형성되기 때문에 정제가 더 낮은 용해 시간을 가질 것이고, 이에 따라 약물이 혈류에 매우 더 빠르게 흡수될 수 있다는 것이다. 추가로, 본 발명에 따른 정제로 얻는 빠른 분산 시간 및 상대적으로 미세한 분산이 또한 연하용 정제에 대해 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 물 중의 분산 및 또한 직접 연하하기 위해 존재할 수 있다. 팽윤을 목적으로 하는 본 발명에 따른 이들 정제는 바람직하게는 필름 코팅되어 연하를 돕는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자, 즉 DPP-IV 입자, 특히 LAF237 입자를 함유하고, 정제 중 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛이고,
i) 0 내지 10분에 85 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되고,
ii) 10 내지 15분에 90 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되고,
바람직하게는
i) 0 내지 10분에 88 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되고,
ii) 10 내지 15분에 95 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되거나, 또는
바람직하게는
i) 0 내지 10분에 89 내지 94％의 활성 성분이 방출되고,
ii) 10 내지 15분에 96 내지 99％의 활성 성분이 방출되는
개선된 용해 속도 (약물의 용해)를 갖는 압축 정제에 관한 것이다.
약물 용해 속도 (방출율 ％)를 측정하는 패들(Paddle) 방법은 0.01N HCl 1000 ml를 사용한다. 이러한 방법은 잘 공지되어 있고, 당업계, 예컨대 임의의 분석 화학 교본 또는 미국 식약청 (FDA) 시행 기준을 기재한 미국 약전 (USP) 간행문 USP-NF [2004 - Chapter 711]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한
i) 정제 중에 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입자는 입도 분포 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg이고,
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237, 및
(ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제
를 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계
를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 기재한 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(iii) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
(iv) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계를 포함한다.
가장 바람직하게는 상기 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
(iii) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
(iv) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
를 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계를 포함한다.
단계 (a)에 사용되는 바람직하게는 블렌딩된 조성물은 본원에 기재한 바람직한 제제로부터 선택된다.
바람직한 DPP-IV 억제제는 LAF237이고, 바람직한 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스의 조합물이고, 바람직한 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
최고의 실시양태에서 상기 방법은
(a) (i) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 바람직하게는 25 내지 30 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(ii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀 PH 102;
(iii) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
(iv) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％, 바람직하게는 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한
(a) (i) 건중량 기준으로 30 내지 32 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 102);
(iii) 건중량 기준으로 20 내지 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스; 및
(iv) 건중량 기준으로 1.5 내지 2 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.1 내지 2 중량％의 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
(a) (i) 건중량 기준으로 23 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
(ii) 건중량 기준으로 40 내지 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 102);
(iii) 건중량 기준으로 20 내지 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스; 및
(iv) 건중량 기준으로 1.5 내지 2 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
(v) 건중량 기준으로 0.1 내지 2 중량％의 스테아르산마그네슘
을 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 제조하는 방법을 제공한다.
압축 단계 (b) 전에, 시빙 단계는 바람직하게는 기본적 덩어리제거(delumping), 즉 임의의 덩어리/케이크를 제거하기 위해 제제에 가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재한 제약 조성물, 바람직하게는
i) 캡슐제 중에 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입자가 입도 분포 10 내지 500 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만인 조성물을 포함하는 캡슐제를 포함한다.
더 바람직하게는 캡슐제는 상기 기재한 제약 조성물, 바람직하게는
i) 캡슐제 중에 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 60％, 바람직하게는 80％, 가장 바람직하게는 90％ 이상의 입자가 입도 분포 10 내지 250 ㎛이고,
ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만인 조성물을 포함한다.
최종 생성물은 통상적 정제화 또는 유사 기계를 사용함으로써 정제, 캡슐제 등의 형태로 제조된다.
가장 바람직하게는, 본원에 기재한 제제, 압축 정제 또는 방법을 위한 DPP-IV 억제제는 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 DPP-IV 억제제가 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 (LAF237 또는 빌다글립틴)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 GLP-1 및(또는) GLP-2 수준에 의해 매개될 수 있는 상기 효과와 관련된 상태의 치료를 위한, 진정 또는 항불안 효과의 생성, 수술후 이화작용 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응의 약화, 심근경색증 후 사망률 및 이환율의 감소를 위해 상태, 예컨대 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만증, 동종이식, 칼시토닌-골다공증, 심장부전, 글루코스 대사부전, IGT (글루코스 내성 부전), 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 파키슨병을 치료하거나, 고지혈증을 조정하거나, 고지혈증 관련 상태를 조정하거나 또는 VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준, 심장혈관 또는 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및(또는) 대혈관 중의 비후성 내측 비대, 장간막 혈관계 비대, 혈관사이 비대, 신경변성 장애 및 인지 장애를 저하시키기 위한 본원에 기재한 제제, 캡슐제, 정제, 압축 정제, 직접 압축 정제의 용도에 관한 것이다.
각각의 경우에, 특히 화합물 청구항, 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 발명 사항, 분석 및 측정 방법 (예컨대, USP 문헌)에서, 알맞은 입도를 얻는 방법, 제약 제제, 부형제 및 청구의 범위는 본원에 언급된 간행물 또는 특허 출원에 대한 참고문헌으로 이에 의해 본원에 인용된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다:
실시예 1
25 mg 정제 크기 (직접 압축 정제)를 제조하기 위해, 7 kg의 배치 크기를 단위 당 하기에 상응하는 양을 사용하여 제조하였다: 화합물 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴의 단위 당 25 mg을 미세결정질 셀룰로스 35.1 mg, 무수 락토스 17.5 mg 및 소듐 스타치 글리콜레이트 1.6 mg과 혼합하였다. 성분들을 함께 시판 빈 블렌더(bin blender)에서 함께 예비 블렌딩하 고, 이어서 500 ㎛ 또는 850 ㎛ 스크린을 통해 시빙하였다. 믹스를 빈 블렌더에서 다시 블렌딩하고, 이어서 25 mg 정제 크기 당 스테아르산마그네슘 0.8 mg을 얻기 위해 필요한 양의 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 각 단계에서 블렌딩을 약 150 내지 450 회전수에서 수행하여 혼합물의 균질성을 확보하였다. 빈 블렌더에서 다시 블렌딩한 후에, 믹스를 통상적 정제 기기에서 정제화할 수 있었다. 25 mg 정제에 대한 개별 정제 중량은 80 mg이었다. 활성 성분 50 mg을 갖는 정제는 160 mg이고, 활성 성분 100 mg을 갖는 정제는 320 mg이었다. 블렌드는 목적 정제 크기로 탁월하게 압축가능한 분말이다.
실시예 2
실시예 1에 상기 기재한 바와 같이 동일한 방법을 하기 기재하는 바람직한 50 mg 정제 (직접 압축됨)의 제조에 적용할 수 있었다.
성분 단위 당 조성물 (mg) 배치 당 정량 (kg)
LAF 237 약물 물질 50.00 65.0
미세결정질 셀룰로스, PH102 (유럽 약전, NF) 95.68 124.38
락토스 무수 DT (미국, 유럽 약전) 47.82 62.17
소듐 스타치 글리콜레이트 (미국, 유럽 약전) 4.00 5.2
스테아르산마그네슘 (유럽 약전, NF) 2.50 3.25
정제 또는 배치 당 총중량 200.0 260.0
실시예 3: 상기 상세한 설명 및 실시예에 따라 제조한 정제는 하기에 따라 시험할 수 있었다.
정제 평가 방법
1. 평균 정제 중량. 20개의 정제를 분석용 저울 상에서 칭량하고, 평균 정제 중량을 계산하였다.
2. 정제 파괴 강도 (킬로 본드(kilo bond)-kp). 5개의 정제는 쉴로이니거(Schleuniger) 압쇄 강도 시험기를 사용하여 개별적으로 시험하고, 평균 파괴 강도를 계산하였다.
3. 파쇄성 (손실률 ％). 정확하게 칭량한 10개의 정제를 로체 마손도시험기(Roche Friabilator)로 10분 파쇄성 시험하였다. 정제를 미분제거하고, 다시 칭량하고, 파쇄에 의한 중량 손실을 초기 중량의 백분율로서 계산하였다.
4. 분산 분해 시간 DT (문헌 [British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, page 895 - BP 1988]에 정의된 분산성 정제에 대한 시험). 6개의 정제를 상기 정의된 영국 약전 시험에 따라 분산성 정제에 대해 (디스크 없이) 시험하였다. 이는 온도 19 내지 21 ℃의 물을 사용하였다.
5. 분산 품질. 분산성 정제에 대한 분산 시험의 영국 약전 균일도 [BP 1988 Volume II page 895]에 따라, 2개의 정제를 19 내지 21 ℃의 물 100 ml에 두고, 분산시켰다.
과립 평가 시험
1. 건조시 손실 (LOD). 과립의 잔여 습기 함량 (LOD)은 제조자의 방법에 따라 운행되는 90 ℃에서의 컴퓨트랙 (Computrac) 습기 분석기 세트로 3 내지 4 g의 샘플에 대해 측정할 수 있었다.
2. 중량 중간치 (WMD). 과립의 샘플 10 g을 적합한 펄스에서 2분 동안 선별하고, 제조자의 설명서에 따라 알렌 브랜들리(Allen Bradley) 음파 선별기에서 크기를 선별하였다. 300 ㎛, 250 ㎛, 200 ㎛, 150 ㎛, 100 ㎛, 53 ㎛ 및 40 ㎛의 시 브를 사용하였다. WMD를 컴퓨터 프로그램으로 누적 백분율 시브 통과 크기 분포로부터 계산하였다.
실시예 4:
개선된 제조 강인성
예비 치밀도 평가는 상이한 제제 뿐만 아니라 LAF 237과 상이한 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH102)의 2원 혼합물로 카버(Carver) 프레스 상에서 수행하였다.
상기 데이타는 상승된 수준의 압력 (압축력)으로 압축되는 것에 대한 본 출원인의 청구하는 조성물이 정제 강도에서 실질적으로 유용한 상승을 나타낸다는 것을 입증한다. 특히, 예컨대 LAF237 및 아비셀의 혼합물이 정제 강도에서 실질적으로 유용한 증가를 나타낸다. 이들 결과는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀의 치밀성 관점에서 LAF237과 합해지는 것이 바람직한 부형제일 것이라는 것을 나타냈다. 상승된 압력 (압축력)과 함께 본 출원인의 청구하는 제제 및 선택된 범위는 정제 강도에서 실질적으로 유용한 증가를 나타낸다.
치밀성 연구 [D. Becker, personal communication]는 상부 및 하부 펀치 모두 상에 강제 및 변위 센서를 갖는 설비된 코르쉬 싱글 스테이션 프레스(Korsch single station press) 상에서 수행하였다.
이들 데이타는 LAF237 정제가 탁월한 치밀성을 갖는 충분한 충전제로 희석되지 않는 경우에 빈약한 정제 경도/압쇄 강도를 거의 갖는다는 것을 분명히 나타낸다. 본 출원인의 청구하는 제제 및 선택된 범위는 요구되는 치밀성을 제공하기에 특히 적합하다. 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀은 이점에서 충전제에 대한 우수한 선택이다.
실시예 5: 파쇄성
평가를 6개의 상이한 셋팅에서의 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress)로 수행하였다: 변형률 셋팅 66 내지 90 rpm (63,000 내지 86,000 TPH) 및 강압 7.5-15 kN. 시험은 250 mg 정제에 대한 9 mm 직경 및 310 mg 정제에 대한 10 mm 직경을 설비한 플랫-페이스드 베벌드-에쥐(Flat-faced Beveled-edge)를 사용하였다 (다른 직경은 시험 정제의 중량에 따라 사용됨). 총 정제 중량은 9 및 10 mm FFBE 정제 모두가 100 mg의 LAF237 및 동일한 정제 두께를 가지도록 선택되었다. 파쇄성, 압축 프로파일, 변형률 프로파일 및 중량 변화가 측정된 결과이다. 연구 디자인 및 연구로부터 얻은 파쇄도 결과는 경도 결과에 영향을 주는 변수 (제제 중의 입도 분포, 정제 중량, 정제 두께 및 중량, 정제 중의 수분 함량 등)를 측정하기 위해 사용된다.
실시예 6: 기계적 응력 (입도 분포)
목적하는 입도 범위 중의 물질은 기계적 응력에 의해 임의의 형태의 빌다글립틴, 예컨대 무정형 빌다글립틴으로부터 제조할 수 있다. 이 응력은 충격, 전단 또는 압축에 의해 매개될 수 있다. 가장 시판 입수가능한 연마 장치에서, 이들 원리의 조합이 일어난다. 빌다글립틴의 경우에, 바람직하게는 기계적 충격 또는 제트 밀이 사용된다. 가장 바람직한 기계적 충격 밀은 상이한 종류의 비터(beater), 스크린, 라이너(liner) 또는 핀 플레이트(pin plate)를 장착할 수 있다. 본 발명 자들의 방법의 경우에, 바람직하게는 플레이트 비터 및 슬릿 스크린 5 * 2.5 cm를 장착한 충격 밀을 사용하였다. 충격 속도는 임의의 배치 대 배치 변화에 적합하도록 가변적으로 20 내지 100 m/s (주변 속도(peripheral speed)로)이어야 한다. 본원의 경우에, 비터의 주변 속도 약 40 내지 50 m/s를 사용하였다.

Claims (55)

  1. (a) 건중량 기준으로 5 내지 60 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 20 내지 40 중량％, 바람직하게는 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
    (d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 62 내지 78 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및 임의로
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 포함하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 22 내지 28 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 30 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 및
    (b) 건중량 기준으로 58 내지 72 중량％의 제약상 허용되는 희석제
    를 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 1 또는 2종의 희석제,
    ii) 미세결정질 셀룰로스 및 락토스인 2종 희석제,
    iii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 또는
    iv) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스 및 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 락토스
    를 포함하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제, 및(또는)
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제를 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (c) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (d) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (e) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 30 내지 35 중량％, 바람직하게는 30 내지 32 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
    (b) 건중량 기준으로 35 내지 50 중량％, 바람직하게는 40 내지 45 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％, 바람직하게는 20 내지 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 바람직하게는 22 내지 28 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237;
    (b) 건중량 기준으로 35 내지 55 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (c) 건중량 기준으로 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (d) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (e) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 건중량 기준으로 약 22 중량％ 내지 약 28 중량％의 DPP-IV 억제제 또는 화학식 I의 DPP-IV 억제제;
    (b) 건중량 기준으로 약 45 중량％ 내지 약 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스;
    (c) 건중량 기준으로 약 20 중량％ 내지 약 25 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (d) 건중량 기준으로 약 1.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (e) 건중량 기준으로 약 0.1 중량％ 내지 약 2 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 또는 이들의 제약상 염인 조성물.
  15. 분산물이 DPP-IV 억제제를 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 중 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  16. 분산물이 DPP-IV 억제제를 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고, 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  17. 분산물이 DPP-IV 억제제를 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고,
    i) 정제 중 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
    ii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg 또는 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  18. 분산물이 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237을 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 입자를 함유하고,
    i) 정제 중 60％ 이상의 입도 분포가 250 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 내지 250 ㎛이고,
    ii) 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 10％ 미만이고,
    iii) 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.002 내지 0.06 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 수분 함량이 25 ℃ 및 60％ RH에서 1주 후에 5％ 미만인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 두께 대 정제 중량 비율이 0.01 내지 0.03 mm/mg인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 60％ 이상 또는 80％ 이상의 입도 분포가 10 내지 250 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  23. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 25％ 이상 또는 35％ 이상의 입도 분포가 50 내지 150 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 0 내지 10분에 85 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되고,
    ii) 10 내지 15분에 90 내지 99.5％의 활성 성분이 방출되는 것인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  26. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중 제약 부형제의 입도 분포가 5 내지 400 ㎛인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된 것인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  28. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 또는 이들의 제약상 염인 압축 제약 정제 또는 직접 압축 제약 정제.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 압축 정제인 압축 제약 정제.
  30. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 고체 투여형.
  31. 제30항에 있어서, 정제인 고체 투여형.
  32. 제30항에 있어서, 캡슐제인 고체 투여형.
  33. 압축 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 고체 투여형.
  34. (a) (i) 건중량 기준으로 6 내지 60 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237, 및
    (ii) 희석제, 붕해제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 부형제
    를 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 단위 투여형인 직접 압축 정제의 제조 방법.
  35. (a) (i) 건중량 기준으로 25 내지 35 중량％의 DPP-IV 억제제, 예컨대 LAF237,
    (ii) 건중량 기준으로 40 내지 95 중량％의 제약상 허용되는 희석제;
    (iii) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (iv) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 건중량 기준으로 중량％로서 블렌딩하여 DPP-IV 억제제 제제를 정제로 직접 압축가능한 정제화 분말 형태로 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a) 동안 제조된 제제를 압축하여 압축 DPP-IV 억제제 정제를 단위 투여형으로 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 단위 투여형인 직접 압축 정제의 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서, 블렌딩된 제제가
    (i) 건중량 기준으로 20 내지 35 중량％, 바람직하게는 25 내지 30 중량％의 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237;
    (ii) 건중량 기준으로 25 내지 70 중량％, 바람직하게는 35 내지 50 중량％의 제약상 허용되는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel) PH 102;
    (iii) 건중량 기준으로 5 내지 40 중량％, 바람직하게는 18 내지 35 중량％의 제약상 허용되는 락토스;
    (iv) 건중량 기준으로 0 내지 10 중량％, 바람직하게는 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (v) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 단계 (a)에 사용되는 블렌딩된 조성물이 제1항 내지 14항 중 어느 한 항의 조성물로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸- 1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 또는 이들의 제약상 염인 방법.
  40. (a) 유리 형태 또는 산 부가염 형태의 DPP-IV 억제제,
    (b) 제약상 허용되는 희석제
    를 포함하며, 여기서 단위 투여형에서 건중량 기준으로 DPP-IV 억제제의 중량 대 희석제의 정제 중량 비율이 0.5 내지 0.25, 바람직하게는 0.4 내지 0.28인 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스 및 락토스로부터 선택된 것인 조성물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 1종 이상의 희석제가 미세결정질 셀룰로스이고, 단위 투여형에서 건중량 기준으로 DPP-IV 억제제의 중량 대 미세결정질 셀룰로스의 정제 중량 비율이 2 내지 0.333, 바람직하게는 1 내지 0.333, 가장 바람직하 게는 0.7 내지 0.333인 조성물.
  43. 제40항 또는 제42항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스 이외에 희석제로서 락토스를 포함하는 조성물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된 것인 조성물.
  45. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 또는 이들의 제약상 염인 조성물.
  46. 제1항 내지 제33항 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 20 내지 120 mg, 바람직하게는 25 내지 100 mg의 1-[3-히드록시-아다만트-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는 조성물.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 0 내지 20 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.1 내지 10 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 더 포함하는 조성물.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 1 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 붕해제; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.25 내지 6 중량％의 제약상 허용되는 윤활제
    를 더 포함하는 조성물.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 건중량 기준으로 1 내지 4 중량％의 제약상 허용되는 소듐 스타치 글리콜레이트; 및
    (d) 건중량 기준으로 0.5 내지 4 중량％의 스테아르산마그네슘
    을 더 포함하는 조성물.
  50. 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 압축 제약 정제.
  51. <누락>
  52. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 조성물.
  53. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐제인 조성물.
  54. DPP-IV 억제제를 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 포함하는 압축 제약 정제, 바람직하게는 직접 압축 정제.
  55. 제54항에 있어서, DPP-IV 억제제가 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘, MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드, 및 임의로 임의의 경우에, 이들의 제약상 염으로부터 선택된 것인 압축 제약 정제.
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