TWI290136B - Ethylenediamine derivatives - Google Patents

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TWI290136B
TWI290136B TW090107988A TW90107988A TWI290136B TW I290136 B TWI290136 B TW I290136B TW 090107988 A TW090107988 A TW 090107988A TW 90107988 A TW90107988 A TW 90107988A TW I290136 B TWI290136 B TW I290136B
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alkyl
cns
compound
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Toshiharu Yoshino
Tsutomu Nagata
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Hideyuki Kanno
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) _技術領域 本發明有關可抑制活化血液凝集因子X(後文稱爲"Fxa.”) 而可展現強烈抗凝集效果且可口服投藥之新穎化合物，及 用以預防及/或治療血栓形成或栓塞之抗凝血劑或藥劑，其 包括該新穎化合物作爲活性成分。 背景技藝 於不和、足之絞痛病、腦梗塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓 塞、布格氏疾病、深度靜脈血栓形成、多發性血管内凝血 徵候群、瓣膜移植後之血栓殆成、血管造形術後之再閉合 及體外循環期間之栓塞形成中，高凝固性狀態爲樞要因素 。因此，需要發展具有良好劑量反應性、耐久性、出血低 危險性及極少副作用及即使口服投藥仍能快速展現充分效 果之優異抗凝血劑（Thrombosis Research，第6 8卷，第507_ 512, 1992)。 根據由各種作用機制進行抗凝血劑研究，而提示ha抑制 劑爲具有則途之抗凝血劑。血液凝血系統包括一系列之反 應，其中藉多階段酵素反應經由擴增製程而產生大量血栓 •而形成不溶之纖維蛋白。於内源系統中，在多階段反應後 ，經活化因子IX可在活化因子¥111及鈣離子存在下活化磷 脂質膜上之因子X而隨後活化接觸因子。在外源系統中， 活化因子VII在組織因子存在下活一化因子乂。更詳言之，凝 血系統中因子X活化成Fxa爲形丄血栓之決定性反應。該活 化因子X (FXa)有限地分解血栓原而在兩者系統中產生血栓 。由於所產生之血栓活化上游之凝血因子，血栓形成更易 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再11¾本頁) 太 ήπ·- 線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（2 ) 、擴大。如上所述，由於FXa上游中凝血系統區分爲内源性系 統及外源性系統，因此FXa之產生無法藉抑制FXa上游中凝 血系統之酵素而充分抑制，引致產生血检。由於凝血系統 包括自我擴增反應，因此凝血系統之抑制作用藉抑制血栓 上游之FXa比藉抑制血栓可更有放率地達成（Thrombosis Research，第 1 5 卷，第 612-629, 1979)。 FXa抑制劑之另一優異重點爲血栓形成模型中有效劑量與 實驗出血模型稱延長出血時間之劑量間有相當大差異。由 此實驗結果，FXa抑制劑被認-爲爲具低出血危險性之抗凝血 劑。 許多化合物已被報導爲FXa抑制劑。已知凝血腌III及抗凝 血胸：III相關五糖一般無法抑制凝血胸:原錯合物，該錯合物 在活體中血栓行程中扮演重要角色（Thrombosis Research， 第68卷，第507-512, 1992 ;臨床研究期子J，第71卷，第1383-1389 頁；1983 ; Mebio，第 14卷，8 月號，第 92-97 頁）。此 外，藉口服投藥無法展現有效性。自具有吸.血性之塵蟎或 水蛭單離出之扁虱抗凝血肽（TAP)(科學，第248卷，第593-.596頁，1990)及拮抗素（antistasin)(生物化學期刊，第263卷 ，第10162- 10167頁，1988)亦展現抗血栓效果。然而，該等 化合物爲高分子肽及口服投要不具可利用性。如上述，已 進行發展可直接抑制凝血因子之@血胸：111無關之低分子量 FXa抑制劑。 因此本發明之目的係提供具有強烈FXa-抑制效果且藉口 服投藥可快速、充分及持續展現抗血栓效果之新穎化合物。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閲讀背面之注音？事項再H本頁) . --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消賣合作社印制取 五、發明說明（3 發明揭示 本發明研發新穎Fxa抑制劑之合成及藥理效果。結果發現 乙一胺衍生物、其鹽類、及溶劑化物及其N•氧化物可展現 強烈FXa-抑制效果及抗凝血效果。亦發現該等化合物快速 持久且強烈地抑制FXa且展現強想之抗凝血效果及抗血栓 效果，且因此可作爲血栓形成爲主之疾病之預防及治療劑 ’因此完成本發明。 本發明提供一種式（1)所示之化合物： Q1^Q2.C(=〇).N(R1).Q3-N(R-2).T1.q4 其中 w及R2彼此獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基； —Q1代表可經取代之飽和或不飽和5-或6-員環狀烴基、可 經取代之飽和或不飽和5_或6-員雜環、可經取代之飽和或 不飽和雙％或二環稠合烴基、或可經取代之飽和或不飽和 雙環或三環稠合雜環基； Q2代表單鍵、含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基、含 2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基、含2至6個碳原子之直 鏈或分支伸炔基、-N(RY基（其中R3代表氫原子或烷基）、 -N(R4HCH2)m-基（其中R4代表氫原子或烷基，及瓜爲工至6 之整數）、或可經取代之飽和或不飽和5_或6•員二價環狀烴 基、可經取代之飽和或不飽和％或6_員二價雜環基、可經 取代l飽和或不飽和二價雙環 < 三環稠合烴基、或可經取 代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基； Q3代表下式基： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝· — · (請先閱讀背面之注意事項再本頁> 訂： .線- 1290136 A7 〆 B7 五、發明說明（4 ) R —ύ —R8 餐 R5Ic IR6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R5、R6、R7及R8彼此獨立代·表氫原子、羥基、鹵原 子：、齒烷基、氰基、氰基烷基、醯基、醯烷基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烷氧烷基、羥基烷基、羧基、羧烷基 、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、胺基甲醯基、N-烷基胺基甲 醯基、N，N-二烷基胺基甲醯_墓、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基，或Q3爲下列基：穴。 其中Q5代表含1至8個碳原子之伸烷基或含2至8個碳原子之 伸晞基，及R9及R1Q爲包括Q5之環之碳原子上之取代基且 彼此獨立代表氫原子、羥基、婕基、烯基、炔基、自原子 、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷胺基 烷基、N，N-二烷胺基烷基、醯基、醯烷基、醯胺基、烷氧 亞胺基、羥基亞胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 、羥烷基、羧基、羧烷基、烷氧舞基、烷氧羰基烷基、烷 氧羰基烷胺基、羧基烷胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺 基燒基、胺基曱酿基、·可在垸基上具有取代基之N -燒基胺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再Iml本頁) 訂._ •線- 1290136 a7 -- B7 五、發明說明（5 ) 基甲醯基、可在烷基上具有取代基之n，n-二烷基胺基甲醯 基、可經取代之3 -至6 -員含氮雜環羰基、可經取代之3 -至 6 -員含氮雜環羰基烷基、胺基甲醯基烷基、N-烷基胺基甲 醯基烷基、N，N -二烷基胺基甲醯基烷基、胺基甲醯基氧基 燒基、N-烷基胺基曱醯基氧基烷基.、n，N-二烷基胺基甲醯 基氧基烷基、可經取代之3 -至.6 -員含氮雜環羰氧基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺醯胺基、芳 基磺醯胺基、烷基磺醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基 、垸基磺酿基胺基羰基、芳-基磺醯基胺基羰基、烷基磺醯 基胺基羧基烷基、芳基磺醯基胺基羰基烷基、氧代基、胺 基甲醯基氧基·、芳烷氧基、羧基烷氧基、醯氧基或醯氧烷 基’或R9與R 1 G彼此一起代表含1至5個碳原子之伸烷基、 含2至5個碳原子之伸烯基、含1至5個碳原子之伸烷二氧基 或羰基二氧基； Q 4代表可經取代之芳基、可經取代之芳烯棊、可經取代 之雜芳基、可經取代之雜芳基烯基、可經取代之飽和或不 飽和雙環或三環烴基、或可經取代之飽和或不飽和雙環或 •三環雜環基；及 T代表談基或橫醯基；及 其鹽、溶劑化物、或其N-氧化物。 本發明亦提供一種醫藥，包括土述化合物、其鹽、溶劑 化物、或其N-氧化物作爲活性成_分。 本發明亦提供一種醫藥組合物，包括上述化合物、其鹽 、各劑化物、或其N -氧化物及醫藥上可接受性載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再0本頁) · -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------B7_____ 五、發明說明（6 ) -本發明又提供一種上述化合物、其鹽、溶劑化物、或其 N·氧化物作爲醫藥之用途。 本發明又提供一種治療血栓形成或血栓之方法，包括投 與上述化合物、其鹽、溶劑化物、或其N_氧化物。 本發明又提供一種治療腦梗塞、.心肌梗塞、肺梗塞、肺 检塞、布格氏疾病、深度靜脈血栓形成、多發性血管内凝 血徵候群、瓣膜移植後之血栓形成、血管造形術後之再閉 合、體外循環期間之栓塞形成或集血時之血液凝塊之方法 ’包括投與上述化合物、其鹽溶劑化物、或其N-氧化物。 本發明又提供可用以製造本發明化合物（〗）之中間物。 進行本發明之最佳模式 本發明通式（1)所示之乙二胺衍生物中之取代基描述如後。<Q4^> Q4代表可經取代之芳基、可經取代之芳基烯基、可經取 代之雜芳基、可經取代之雜芳基烯基、可經麥代之飽和或 不飽和雙環或三環稍合烴基、或可經取代之飽和或不飽和 雙環或三環稠合雜環基。 Q4中，芳基可包含含6至14個碳原子之芳基，例如苯基 、莕基、E基、及菲基' 芳基烯基代表由含有6至14個碳原子之芳基及含2至6個 碳原子之伸晞基所形成之芳基晞基，且其實例包含苯乙晞 基。 該雜芳基代表含有至少一個選自氧、硫及氮原子之雜原 子之單價芳族基，且其實例包含5 _或6 -員雜芳基’例如嘧 (請先閱讀背面之注意事項再ipp：本頁) -裝 . 丨線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） A7 B7 129〇136 五、發明說明（7 ) -啶基、吱喃基、嘧吩基、及四唑基。 雖芳基烯基代表由上述雜芳基及含2至6個碳原子之伸晞 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再m本ί 基所形成之基，且其實例包含嘍吩基乙烯基及吡啶基乙晞 基。 飽和或不飽和雙環或三環稠合煙·基代表衍生自飽和或不 飽和雙環或三環稠合烴基之單價基。飽和或不飽和雙環或 三環稠合烴基代表由2或3個彼此相同或不同之飽和或不飽 和5 -或6 -員環狀烴基稠合所形成之雙環或三環稠合烴基。 此例中，飽和或不飽和5 -或6:員環狀烴基可包含環戊烷、 環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯及苯。飽和或不飽和 雙環或三環輞合烴基可包含茚基、茚滿基、及四氫莕基。 附帶而言，鍵結至通式（1 )之T 1之飽和或不飽和雙環或三 環稠合烴基之位置無特別限制。 ί線 該飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基代表衍生自飽和 或不飽和雙環或三環稠合雜環基之單價基。該飽和或不飽 和雙環或三環稠合雜環基代表下列①、②或③之雜環： ① ：由2或3個彼此相同或不同之飽和或不飽和5 -或6 -員 雜環稠合所形成之雙環或三環稠合雜環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ② ：由飽和或不飽和5 -或6 -員雜環與1或2個飽和或不飽 和5 ·或6 -員環狀烴基稠合所形成之雙環或三環稠合雜環； ③ ：由2個飽和或不飽和5 -或6 -_員雜環與飽和或不飽和5 -或6 -員環狀烴基稠合所形成之雙環或三環稠合雜環。鍵結 至通式（1 )之T 1之飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環位置 無特別限制。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印副农 --------------裝— (請先閱讀背面之注寒項再本頁) •線 —該飽和或不飽和5-或6-員雜環代表含有至少一個選自氧 、硫及氮原子之雜原子之雜環狀環，且其特定時例可包含 呋喃、吡咯、嘍吩、吡唑、脒唑、啰唑、嘮唑啶、嘍唑、 嘍二唑、呋咕、吡喃、吡啶、嘧啶、嗒畊、吡咯啶、哌畊 、哌哫、3啩”亏二畊、嗎啉”塞畊”塞二畊、硫嗎啉、 四嗓、三纽三_。該飽和或不飽和5_认員環狀煙基代 表飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基所述之相同飽和或不 飽和5-或6-員環狀烴基。飽和或不飽和雙環或三環稠合雜 環可包含苯幷吱喃基、苯幷€吩基、十朵基、射琳基、 異啕哚基、啕唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四 喹啉基、·苯幷喳唑基、四氫苯弁嘍唑基、萘啶基、四 氫萘啶基、嘧吩幷吡啶基、四氫嘍吩幷吡啶基、嘧唑并吡 啶基、四氫嘧唑幷吡啶基、嘧唑幷嗒畊基、四氫嘍吩幷嗒 畊基、吡咯幷吡啶基、四氫吡咯并吡啶基、吡咯幷嘧啶芙 、二氫吡咯幷嘧啶基、二氫吡啶幷喹唑基、吡啶幷嘧啶基 、四氫吡啶幷嘧啶基、吡喃幷嘧唑基、二氫吡喃幷嘧唑基 、呋喃并吡啶基、四氫呋喃幷吡啶基、呤唑并吡啶基、四 氫呤唑幷吡啶基、吒唑幷嗒畊基、四氫吟唑弁嗒唯^、吡 咯幷噻唑基、二氫吡咯幷嘍唑基、吡咯幷呤唑基及二氫吡 咯j呤唑基。稠合雜環基之稠合型態並於特別限制。二如 ，莕啶基可爲 1，5-、1，6-、1，7-—、1，8-、2,6·、及27·苯 啶基之任何者，P塞吩並吡啶基可—爲噻吩幷[2,3_b]吡啶基二 嘍吩幷[2，3 - c ]吡啶基、嘍吩幷[3，2 _ b ]吡啶基、嘧吩幷 [3,2-c]吡啶基、P塞吩幷[3,4讣]吡啶基及嘍吩幷口比 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -哫基之任何者，該嘍唑幷吡啶基可爲嘧唑幷[4,5 _b]吡啶基 塞上弁[4,5-c]p比咬基、ρ塞峻幷[5,4-b]叶[：咬基、ϊζ塞峻幷 [5,4-〇]吡啶基、嘍唑幷[3,41]吡啶基及噻唑幷[3,2_^吡 咬基< 任何者，p塞唑并嗒畊基可爲噻唑幷[4,5-c]嗒畊基、 塞上幷[4,5-d]嗒畊基、嘍唑幷[5,4_c]嗒畊基及嘍唑幷 [3 ’ 2 —b ] V合啩基之任何者，吡咯幷吡啶基可爲吡咯幷[2，3 _ b]吡啶基、吡咯幷[2,3_c]吡啶基、吡咯幷[3,2_b]吡啶基 、吡咯幷[3,2 4]吡啶基、吡咯弁[3,4讣]吡啶基及吡咯并 (^，扣^吡啶基之任何者’吡崚幷嘧啶基可爲吡啶幷口，％ d]嘧啶基、吡啶幷[3,2-d]嘧啶基、吡啶幷[3,4_d]嘧啶基 、吡啶幷[4,3-d]嘧啶基、吡啶幷[L2 — C]嘧啶基及吡啶幷 U，2-a]嘧啶基之任何者，吡喃幷嘍唑基可爲吡喃幷[2,3· dh塞唑基、吡喃幷[4,3_d]噻唑基、吡喃幷[3,4_d]嘍唑基 及吡喃幷[3’2-d],塞唑基之任何者，呋喃幷吡啶基可爲呋喃 幷[2,3-b]吡啶基、呋喃幷[2,3-c]吡啶基、呋喃幷[3,2_ b ]吡哫基、呋喃幷[3，2 - c ]吡哫基、呋喃幷[3，4 _ b ]吡啶基 及呋喃幷[3，4-c]吡啶基之任何者，呤唑幷吡啶基可爲吟唑 幷[4,5-b]吡啶基、嘮唑幷[4,5_c]吡啶基、呤唑幷[5,4_ b]=啶基、呤唑幷[5,4-c]吡啶基、吟唑幷[3,4_a]吡啶基 及％唑幷[3，2-a]吡啶基之任何者，嘮唑幷嗒_基可爲呤唑 幷[4,5-c]嗒畊基、哼唑幷[4,5-d]嗒啩基、呤唑幷[5,4_c] 嗒畊基及吟唑幷[3,4-b]嗒畊基之任何者，吡咯幷嘧唑基可 爲说哈塞也基、P比嘻弁[l52_c]4峻基、p比咯幷 [2,3-d]嘍唑基、吡咯幷[3,2-d]p塞唑基及吡咯幷^ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝
JaT· •線 1290136
五、發明說明.（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -噻唑基之任何者，及吡咯幷呤唑基可爲吡咯并[^^^嘮唑 基、。吡咯幷n，2-C]啰唑基、吡咯幷[3,2_d]呤唑基及吡咯 并[3,4-d]呤唑基之任何者。其他稠合態亦可行。 上述芳基、雜芳基、芳基烯基、雜芳基烯基、飽和或不 飽和雙環或二環稠合經基及飽和或不飽和雙環或三環稠人 雜環基可各具有1至3個取代基。取代基實例可包含羥基、 鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子、含丨至6個碳 原子及1至3個_素取代基之自％基、胺基、氰基、胺基= 基、脒基、羥基脒基、含}至6個5碳原子之直鏈、分支^環 狀烷基（例如甲基、乙基等）、含j至6個碳原子之直鏈、分 支或環狀烷氧基（例如曱氧基、乙氧基等）、經含2至7個^ 原子之烷氧羰基取代之脒基（例如甲氧羰基脒基、乙氧羰^ 脒基等）、含2至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烯基二 乙晞基、烯丙基等）、含2至6個碳原子之直鏈或分支炔基（ 例如乙块基、丙炔基等）、含2至6個碳原子之直鏈、分支或 環狀烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基等）、胺基曱醯基 、在其胺基上經1或2個含1至6個碳原子之直鍵、分支或環 .狀烷基取代之單-或二-烷胺基（例如乙胺基、二甲胺基及甲 基乙基胺基）、及5-或6-員含氮雜環基（例如吡咯啶基、喊 啶基、哌畊基、嗎啉基等）。Q 4基較佳爲上述基中之下列5種_基。亦即，
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁} :裝 一^太 ;線. 1290136 7 A7 一 · B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（11) _· 〜其中R11及R12彼此獨立代表氫原子、氰基、齒原子、垸基 、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯 基、坑氧羰基、垸氧羰基燒基、或可經氰基、輕基、崮原 子、烷基或烷氧基取代之苯基，及RU及rM彼此獨立代表氫 原子、羥基、硝基、氰基、卣原子、烷基、烯基、炔基、 鹵垸基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷 基、胺基甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基；
其中R15、R10及R17彼此獨立代表氫原子、經基、硝基、氰 基、_原子、基、晞基、块基、_燒基、輕基燒基、燒 氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲酿基 、燒氧羰基、脉基或燒氧談基燒基；
其中 X 1 代表 CH2、NH、NOH、N.、〇或 s，及 R18、&19及 R2〇 彼此獨立代表氳原子、技基、硝基、氰基、_原子、统基 、烯基、炔基、_烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) -裝一^: 士 · 1290136 A7 B7 五、發明說明（12 ) - _、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲醯基、烷氧羰基、脒基 或烷氧羰基烷基；
其中X2代表NH、N、0或S，X3代表N、C或CH，X4代表 N、C或CH，及R21及R22彼此-辆立代表氫原子、輕基、硝基 、氰基、函原子、燒基、歸基、块基、齒燒基、輕基燒基 、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲 醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基；及
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝 士 · •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中N表示經R23所取代之環任一個碳原子經氮原子取代， 及R23、R24及R25彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基 、鹵原子、烷基、烯基、炔基、函烷基、羥基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷_基、醯基、胺基曱醯基、 烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基。 該等基説明如後。 R11至R25敘述中，鹵原子爲氟、氣、溴或碘，烷基爲含1 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 ____ · B7 五、發明說明（13 ) ， - —： -至6侗碳原子之直鏈、·分文 17¾一狀烷基，烯基爲含2至6個 碳原子之直鏈、分支或環狀烯基·，炔基爲含2至6個碳原子 之直鏈.或分支炔基，羥基烷基爲經羥基取代之上述烷基， 烷氧基爲含1至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧基，烷 氧基烷基爲經上述烷氧基取代之上述烷基，羧基烷基爲經 羧基取代之上述烷基，醯基爲含1至6個碳原子之烷醯基， 芳醯基如苯甲醯基或莕甲醯基，或在上述烷醯基上具有上 述芳基之芳基烷醯基，烷氧羰基爲由上述烷氧基及羰基所 構成之基，烷氧羰基烷基代表經上述烷氧羰基取代之上述 院基，及卣烷基代表經1至3個卣原子取代之上述烷基。附 帶言之，上述説明中，取代位置並無特別限制。 下列基中： (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁) -裝 太
_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其中R11、R12、R13及R14如前述定義，，及數字丨至6代表位置 ，R11及R12較好爲氫原子或烷基。烷基之例中，較好爲甲基 。R13及R14較好彼此獨立爲氫原子、氰基、鹵原子、烷基 、烯基、炔基或鹵烷基。較好R13参R14之一爲氫原子，及另 一者爲氰基、_原子、烷基、烯基、決基或卣垸基。其中 ’以鹵原子或块基特佳。此例中，鹵原子較好爲氟、氯或 溴原子。至於炔基，特佳爲乙炔基。至於其特佳實例，可 -16- •線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（14 ) 述及氣苯乙缔基、氟苯乙烯基、溴苯乙烯基及乙炔基苯乙 婦基。經卣原子或炔基取代之位置特佳爲上式之4 -位置。 其特佳實例可述及4 -氣苯乙烯基、4 -氟苯乙烯基、4 -溴苯 乙晞基及4 -乙炔基苯乙烯基。 下列基中··
J7 (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 其中R15、R16&Ri7如前述定義，及數字丨至8代表位.·置，r1! R及R較好彼此獨立爲氫原子、氰基、鹵滑L子、燒基、 烯基、炔基或自烷基。較好Ri6&Rn之一爲氫原子，及另一 者爲氰基、_原子、烷基、烯基、炔基或卣烷基。其中， 以卣原子或炔基特佳。此例中，鹵原子較好爲氟、氣或溴 原子。至於炔基，最佳爲乙炔基。莕基中，2_莕基比卜苯 基佳。以經氟或溴原子、炔基取代之2 _萘基更佳。在上式 6-或7-位置具有取代基如氣、氟或溴原子、炔基等之基又 更佳，以在6-位置經該等原子或基取代之基特佳。至於其 特佳貫例可述及6_氣_2_萘基、6 -氟萘基、溴·2·苳 基、6-乙炔基-2-萘基、7U:莕基、7-敦-2-萘基、' 溴-2-莕基及7-乙炔基萘基。較佳爲氫原子、烷基 、鹵原子或經基，以氫原子特佳。 下列基中： -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .線 1290136
五、發明說明（15 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中χΐ、Ru、R19及r20具有上述相同定義，及數字4至7代 表位置，X1較好爲NH、NOH、N、0或S，以NH、〇或S特 佳*。R18較好爲氫原子，及Ri·9及R2〇較好彼此獨立爲氫原子 、氰基、鹵原子、烷基、烯|、炔基或鹵烷基。尤其，較 好R及R之一爲氫原子及另一者爲氰基、鹵原子、燒基、 烯基、炔基或齒烷基。其中，以_原子或炔基特佳。此例 中’ _原子較好爲氟、氣或溴原子。至於炔基最好爲乙块 基。_原,子或炔基取代之位置較好爲上式之5 _或6 _位置。 至於其特佳實例可述及5 -氯吲哚基、5 _氟啕哚基、5 _溴啕 哚基、 5 -乙炔基啕哚基、6 -氣啕哚基、6 -氟啕哚基、6 _溴 吲哚基、6 -乙炔基丨哚基、5 _氣苯幷嘍吩基、5 _氟苯弁嘍 吩基、5-溴苯幷嘍吩基、5_乙炔基苯幷嘧吩基、6_氣苯幷 嘍吩基、6 -氟苯并嘧吩基、6 _溴苯幷嘧吩基、6 _乙炔基苯 幵噻吩基、5 -氣-苯幷呋喃基、5 _氟_苯幷呋喃基、5 _溴苯 幷呋喃基、5 -乙炔基苯幷呋喃基、6-氣苯幷呋喃基、6_氟 苯幷呋喃基、6 -渙苯并呋喃基、_6 _乙炔基苯幷呋喃基、5 _ 氯茚滿基、5-氟茚滿基、％溴茚滿基、5_乙炔基茚滿基、 6-氣茚滿基、6-氟茚滿基、6_溴茚滿基及。乙炔基茚滿基 。更佳爲5 -氣啕哚-2 -基、5 -氟啕哚-2 -基、5 -溴4丨哚-2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 丨線- 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 16 2-暴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二炔基+朵_2_基、6__ 2-基、6-涘吲哚_2-基、 〇丨木 3_基、5-氟♦朵_3_基、=啊-2_基、5_氣㈣ 3_基、6-氣抓3-基、6_ “丨：·3-基、5_乙块基令朵· 、6·乙块基十朵·3_基、基广㈣I基 吩-2-基、5_漠苯并p塞吩_2_、并嘆吩_2_基、5_氟苯幷嘍 、6-氯笨幷喧吩_2基、二5:乙炔基苯幷㈣_2·基 吩-2-基、6_乙炔基C_2-基、6,議 、氣苯并…-基、5:二基塞吩5 = 弁嗔吩·3-基、6_氣苯并喧吩- 土 -乙炔基苯 、^：、、鱼公丞 6 -氟苯幵嗔吩-3 -基 ，二幵㈣_3_基、6_乙炔基苯幷嘆吩-塞 幵呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃_2_ -軋本 、5-乙块基苯并吱喃_2_基、6_ 心喃I基 并呋喃-2_基、6_漠苯幷 P _2-基、6-氟苯 基、5_氣苯幷吱喃-3-基5_二::乙块基苯并吱喃-2 6?二Λ炔基苯幷吱喃-3-基、6_氣苯幷吱喃-"弁二其-基、6_漠苯幷吱喃·3-基、6-乙炔 .基=喃-3-基，以5_氯+朵_2_基、5_氟^朵_2_某、 ::-2·基、5_乙块基+朵_2·基、6_氯+朵_2_某、 5^ ·基、6_漠十朵_2·基、6·乙块基十朵.2-基、 幵嘆吩-2-基、5_說苯幷:电吩_2_基、5-漠苯幷遠吩 土、5-乙炔基奉幵嚜吩_2_基、6_氣笨弁嘍吩_2-某、 6-狀苯㈣吩-2-基、6_漠苯幷嗟吩丄基、6_乙炔基笨并 U-2-基、5_氣苯幷呋喃_2_基、5_氟笨弁呋喃_2_基、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I · -丨線 -19 1290136 A7
五、發明說明（17 ) 溴苯幷呋喃-2-基、5-乙炔基笨幷呋喃基、6_氯苯幷 呋喃-2-基、6-氟苯幷呋喃_2_基、6-溴苯幷呋喃·八基、 6 _乙炔基苯并呋喃-2 _基特佳。鍵結至τ 1之上述取代基位 置並未限制於2 -或3 -位置。下列基中：
--------------裝--- (請先閲讀背面之注音5事項再θ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其中X2、Χ3、Χ4、具有上述相同定義，及數字4 至7代表位置，X2、X3及乂4任_者較好爲CH或c，以c特· 佳。R及R22較好彼此獨互爲氫原子、氰基、_原子、垸基 、烯基、炔基或鹵烷基。尤其，較好及R22之一爲氫原子 及另一者爲氰基、自原子、烷基、烯基、炔基或三自烷基 。其中，以鹵原子或炔基特佳。此例中，鹵原子較好爲默 、氯或溴原子。至於炔基最好爲乙炔基。自原子或炔基取 代之位置較好爲上式之5 -或6 -位置。至於其特佳實例可述 及5 -氣啕唑基、5 _氟 < 唑基、5 _溴啕唑基、5 _乙炔基峭唑 基、6-氯啕唑基、6_氟峭唑基、p溴啕唑基、。乙炔基啕 峻基、5 -氣苯幷脒咬基、5 -氟苯幷脒唾基、5 -漠苯幷脉咬 基、5 -乙炔基苯幷脒唑基、6-氣苯幷脒唑基、6_氟苯幷脒 唑基、6 -溴苯幷脒唑基、6 -乙炔基苯幷脒唑基、5_氯苯幷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . •線 !29〇136 Α7
1290136 A7 五、發明說明（19 ) -3_基、5-氟苯幷異嘍唑基、 乙炔芙芡丑3、， 恭5 /昊苯弁異嚜唑-3-基、5- 乙炔基苯并異噻唑_3_基、 A > , 軋笨幵異嚜唑-3-基、6_氟苯 π八签U -基、6 _溴苯弁異 ρ塞唑-3·基、5氣苯土 _乙块基苯幷異 土 5-虱笨幵異卩亏唑_3_基、％ 基、5-溴苯幷昱呤唑3其ς 鼠笨幵異彷唑 幵八可基、5_乙炔基苯 6-氯苯幷異啰唑_3_芙、g了主3-基、 可主〇基、6_虱苯·幷異哼唑_3_ 異嘮唑-3_基及“乙炔基苯幷 幵 u。甘 了唑β 3 _基，以5 _氯苯弁胲 峻1基、5_氟苯弁腺峻_2_基、卜漠苯幷脒唾_2•基、$ ΓΛ苯弁6腺广2务6_氯苯編_2_基、6_氣苯幷腺 1'、〃 幷脒唑基、乙炔基苯幷脒唑-2-基 5-氣苯弁嘍唑基、5-氟苯幷嘍唑-2_基、5_溴苯幷# 唑基/ %乙炔基苯井嘧唑_2-基、6-氣苯幷嘍唑-2·^ 、6-氟苯幷嘧唑_2_基、6_溴苯幷ρ塞唑_2_基、^乙炔基 幷^塞唑-2_基、5-氟苯幷吒唑-2-基、5-溴苯幷嘮唑_2t基 、5-乙炔基苯幷呤唑基、氣苯幷呤唑_2_基、6_氟^ 幷％唑-2-基、6-溴苯幷呤唑_2_基及6_乙炔基苯幷呤唑一 2-基特佳。鍵結至Τι之上述取代基位置並未限制於2_或3一 •位置，即可在4 -至7 -位置鍵結至丁 1。 下列基中： ‘ (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁) 丨裝 太 -1^ · -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-22- 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1290136 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) --------------裝 (請先閱讀背面之注音？事項再in本頁) _八中N代表經R取代之環上任一碳原子經氮原子取代，R23 R及R可如上述定義，及數字5至8表示位置，r23、r24 及R25較好彼此獨立爲氫原子'氰基、由原子、院基、缔基 、炔基或自烷基。R23特佳爲氫原子《較好R24及R25之一爲 氯原子及另—者爲氰基、_原子、.燒基、晞基、块基或自 k基/、中，以鹵原子或块基特佳。此例中，鹵原子較好 爲氟、氯或漠原子。至於炔基最好爲乙炔基。_原子或炔 基取代t位置較好爲上式之6 _或7 -位置。至於其特佳實例 可述及如林基及異如林基。更佳爲6_氣+林基、6_氣如林 基、6-溴喹啉基、6_乙炔基喹啉基、6_氣異喳啉基、氟 異。奎啉基、6-漠異，奎啉基及6•乙炔基異喳啉基，以6_氣喳 啉-2-基、6-氟，奎淋_2_基、6_溴。奎琳_2_基、6_乙块基喳 4-2-基、6-氣如林_3_基、6+奎琳_3_基、6•漠如林·^ 基、6-乙炔基喳啉_3_基、[氣喳啉_2_基、7_氟喹啉·2_ 基、7-溪如林_2.基、7_乙块基如林_2_基、7_^3_ 丨線 基、7-氟如林-3·基、7_漠如林_3_基、7_乙块基如林_3_ 基、6-氣異喹啉-3_基、6_氟異喹啉_3_基、6_澳異哇啉· 3-基、6-乙炔基異峻琳_3·基、7_氣異如林_3_基、7_氣異 如林小基、7_溪異如林小基及厂乙炔基異如林小 佳。 <Ql^> 本發明中’ Q1代表可經取代之飽和或不飽和5•或6_員環 狀煙基、可經取代之飽和或不飽和5_或6_員雜環基 '或可 經取代之飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基或可經取代之 -23. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A/ --- B7 五、發明說明（21 ) ·- -飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基。 飽和或不飽和5 _或6 -員環狀烴基實例可述及環戊基、環 戊烯基、環己基、環己烯基及苯基。以環戊基、環己基及 苯基較佳，以苯基特佳。 飽和或不飽和5 -或6 -員雜環基代表含有至少一個選自氧 、硫及氮原子之雜原子之雜環基，且其實例包含呋喃基、 吡咯基、喧吩基、p比唑基、脒唑基、吡唑琳基、4吃基、 %吃淋基、嘧唑基、噹唑啉基、嘍二唑基、呋咕基、吡喃 基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯啶基、哌畊基、哌啶 基、畊基、崎二啡基、嗎啉基、噻畊基、噻二畊基、硫 嗎啉基、四唑基、三唑基及三畊基。以吡唑基、脒唑基、 %唑基、嘎唑基、嘍二唑基、呋咭基、吡啶基、嘧啶基、 嗒畊基、吡咯啶基、哌畊基、哌啶基、嗎啉基、噻二畊基 及一上基較佳，以批β坐基、脒峻基、说淀基、喊咬基、塔 畊基、吡咯啶基、哌畊基及哌啶基特佳。該等雜環基中， 含氮雜環基可呈Ν-氧化物態。 飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基代表通式（1)中Q4所述 之相同飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基。其特定時例可 述及茚基、茚滿基、萘基、四氫莕基、蒽基及菲基，以茚 基、印滿基、審基及四氫菩基較佳。 飽和或不飽和雙環或三環稠合缚環基代表通式（1)中卩4所 逑I相同飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基。其特定時 例可述及苯幷呋喃基、苯弁ρ塞吩基、啕哚基、啕哚啉基γ 異啕哚基、u5丨唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喳啉基、 -24- 本紙張尺㈣財關家標準（CNS)A4 公f --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 丨線 1290136 A7 ___B7 五、發明說明（22 ) -氫異喹琳基、苯幷嘍唑基、四氫苯弁嘍唑基、莕啶基、嘍 吩开p比咬基、四鼠P塞吩开P比咬基、p塞峻幷p比咬基、四氮口塞 唑幷吡呢基、四氫莕啶基、嘍唑幷嗒畊基、四氫噻吩幷嗒 畊基、吡咯弁吡啶基、四氫吡咯幷吡啶基、吡咯幷嘧啶基 、二氫吡咯幷嘧啶基、二氫吡啶并喳唑基、吡啶幷嘧啶基 、四氫吡啶幷嘧啶基、吡喃幷p塞唑基、二氫吡喃幷嘍唑基 、呋喃幷吡啶基、四氫呋喃幷吡啶基、呤唑幷吡啶基、四 氫崎唑幷吡啶基、呤唑幷嗒畊基、四氫哼唑幷嗒畊基、吡 嘻幷P塞峻基、一氫P比咯幷，塞4基、峨p各并巧峻基、二氫口比 咯幷’唑基、吡唑幷嘍唑幷嗒畊基、四氫吡唑幷喧唑幷塔 畊基及六氫咄唑幷p塞唑并嗒畊基。較佳爲苯幷嘧唑基、四 氫苯幷P塞唑基、嘧吩并吡啶基、四氫嘍吩幷吡啶基、嘍唑 幷吡呢基、四氫嘧唑幷吡啶基、嘍唑幷嗒畊基、四氫噹唑 幷哈井基、吡咯幷嘧啶基、二氫吡咯幷嘧啶基、吡喃幷邊 唑基、二氫吡喃幷噻唑基、呤唑幷吡啶基、四氫呤唑幷吡 啶基、吡咯幷4唑基、二氫吡咯幷嘍唑基、4,5,6，'四氫-5,6-四伸曱基噻唑幷嗒畊基及5,6_三伸甲基_4,5,6,7-四氫 塞1幷合井基，以四寻苯并p塞峻基、四盪^塞吩幷咐咬基、 四氫噻唑幷吡啶基、四氫嘍唑幷嗒畊基、二氫吡咯幷嘧啶 基、二氫吡喃幷嘍唑基、四氫呤唑幷吡啶基、二氫吡咯幷 噻唑基、4,5,6,7-四氫-5,6-四伸-甲基嘍唑幷嗒畊基及5,6· 一伸甲基-4，5，6，7 _四氫嘧唑幷嗒畊基特佳。稠合雜環之稠 合型悲並於特別限制。例如嘧吩幷吡啶基可爲噻吩幷[2，3 · b]吡啶基、噹吩幷[2,3-c]批啶基、嘍吩幷[3,2-b]吡啶基 -25- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 於衣--- (請先閒讀背面之注意事項再本頁) 訂· · ，線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290136 A7 B7 五、發明說明（23 、嶁吩幷[3,2-c]吡啶基、嘍吩幷[3,4_b^b啶基及遠吩弁 [3,4-c]吡啶基之任一者，以喳吩幷[2,3_c]吡啶基及嘍吩 弁[3,2-b]吡啶基較佳；4唑并嗒畊基可爲嘍唑并[4,5_c] 嗒畊基、噻唑幷[4,5_d]嗒畊基、噻唑幷[5,4_c]嗒畊基及 嘍唑幷[3,2-b]嗒畊基之任一者，^塞唑幷[4,5-d]嗒畊基 較佳；吡咯幷吡啶基可爲吡咯幷[2,3 _b]吡啶基、吡咯幷 [2,3-c]吡啶基、吡咯幷[3 2讣]吡啶基、吡咯幷[3,2_c]吡 啶基、吡咯并[3,4-b；Ht啶基及吡咯幷[3,4-c]吡啶基之任 者，以吡咯幷[2，3 _ c ]吡淀-基及吡咯幷[3 2 _ c ]吡啶基較 佳，吡咯幷嘧哫基可爲吡咯幷[3，4 _ d ]嘧啶基、吡咯幷 [3,2-d]嘧啶基及吡咯幷[2,3-d],啶基之任一者，以吡咯 幷[3,4-d]嘧啶基較佳；吡啶幷嘧啶基可爲吡啶幷[2,3_d] 嘧啶基、吡啶幷[3,2_d]嘧啶基、吡啶幷[3,4-d]嘧啶基、 吡哫幷42,3-d]嘧啶基、吡啶幷。，、…嘧啶基及吡啶幷 [l，2-a]嘧啶基之任一者，以吡啶幷[3,4-d]嘧啶基及吡啶 幷[4,3-d]嘧啶基較佳；吡喃幷噻唑基可爲吡喃幷[2,3_d] 嗔峻基、p比喃幷[4，3 _ d ] p塞吐基、p比喃幷[3，4 - d ] p塞峻基及 吡喃幷[3,2-d]p塞唑基之任一者，以吡喃幷[4,3_d]g塞唑基 及说喃幷[3，4-d]嘍唑‘基較佳；呋喃幷吡啶基可爲呋喃幷 [2,3-1)]吡啶基、呋喃幷(；2,3-(：]吡啶基、呋喃幷[3,2·!^ 吡啶基、呋喃幷[3,2-c]吡啶基、呋喃幷〖3,4叶]吡啶基及 吱喃幷[3，4 - c ]吡哫基之任一者，以吱喃幷[2，3 — c ]吡啶基 及吱喃幷[3，2 - c ] p比淀基較佳；吟峰幷比咬基可爲$ 4弁 [4,5讣]吡啶基、呤唑幷[4,5-(：]吡啶基、呤唑幷[5,4-1)] -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--- (請先閲讀背面之注音？事項再ϋι本頁) 訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1290136 五、發明說明（24 -吡啶基、呤唑幷[5,4-c]吡啶基、咩唑弁[3,4_a]吡啶基及 π唑并[3,2-a]吡啶基之任一者，以呤唑幷[4,5-c]吡啶基 及5也幷[5,4-b],比淀基較佳；呤唑幷嗒畊基可爲吟唑幷 [4,5-c]嗒畊基、呤唑幷[4,5_d]嗒畊基、吟唑幷[5 4_^嗒 畊基及呤唑幷[3,4-b]嗒畊基之任一者，以吟唑弁[4,5_d] 嗒畊基較佳；吡咯幷嘍唑基可爲吡咯幷[2，1-b]嘍唑基、吡 咯幷[1，2 - c ]嘧唑基、吡咯幷[3，2 _ d ]嘧唑基、吡咯幷[2，3 _ d]嘧唑基及吡咯并[3,4-d]^唑基之任一者，以吡咯幷 [〇，4 - d]嘍唑基較佳；及吡咯幷呤唑基可爲吡咯弁[2，丨_匕] %唑基、吡咯幷[1，2 - c ]呤唑基、吡咯幷[2,3 _ d ]呤唑基、 吡咯并[3,2-d]呤唑基及吡咯幷[3,仁d]嘮唑基之任一者， 以吡咯幷[3,4-d]呤唑基較佳。 4等4環基中’含氮雜環基可呈N -氧化物態。附帶言之 ’鍵結至Q 2之上述取代基位置並無特別限制。 上述飽和或不飽和5 -或6 -員環狀烴基、飽和或不飽和5 _ 或6 -員雜環基、飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基及飽和 或不飽和雙環或二環稠合雜環基可各具有丨至3個取代基。 取代基貝例可包含喪年；南基如氟原于、氣原子、溴原子 及碘原子；含1至3個_基取代基之圉甲基；氰基；脒基； 羥基脒基；含1至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷基（後文 %爲C i _6烷基，其代表直鏈、分_文或環狀烷基；例如直鏈 或分支Ci·6烷基，如甲基、乙基、異丙基及第三丁基；及 C3·6環烷基如丨環丙基、環丁基、環戊基及卜甲基-環丙基） ;經基Cu燒基（如羥基乙基及丨，丨·二甲基_2_經基乙基）； -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先si之注意事項再m本頁) . 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 五、發明說明（） -* · 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等）；Ci_6烷氧基(^·6烷基 -;羧基；C2-6羧基烷基（例如羰基曱基等）；c2_6烷氧基羰基 c i · 6烷基（例如甲氧羰基甲基、第三丁氧羰基甲基等）；經 C2-6燒氧談基取代之脉基；C2-6缔基（例如乙晞基、缔丙基 等）；C 2 · 6炔基（例如乙炔基、丙炔基等）；C 2 - 6烷氧羰基（ 例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁‘氧羰基等）；胺基<:1_6烷 基（例如胺基甲基、胺基乙基等）；C ! _ 6燒胺基C ! - 6燒基（例 如N-甲胺基甲基、N-乙胺基甲基等）；Cl-6二烷基胺基Cn6 烷基（例如N，N -二曱胺基曱基、N，N -二甲胺基乙基等）； C 2 · 6坑氧羰基C〖·6胺基燒基（例如曱氧談基胺基乙基、第三 丁氧羰基胺基·乙基等）；C 2 - 6燒酿基（例如乙醯基、曱基丙 酿基、環戊燒後基等）；C 2 · 6燒δ蠢胺基c i - 6垸基（例如乙酸 胺基甲基等）；c i -6烷基績醯基（例如甲烷磺醯基等）；c ^ 6 烷基磺醯胺基c〖·6烷基（例如甲烷磺醯胺基甲基等）；c ^ 6 坑基胺基甲醯基（例如甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲睡基、 異丙基胺基甲醯基、第三丁基胺基甲醯基等）；N，N-: (c i - ό烷基）胺基甲醯基（例如n，N -二曱基胺基甲酶基、 N，N -二乙基胺基甲醯基、N -甲基-N-乙基胺基曱醯基等） ;Ch6烷胺基（例如N-·曱胺基、N-乙胺基等）；Cw二燒胺 基（例如N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基、N-甲基-N-乙胺 基等）；含氮、氧及硫原子之一或其相同或不同2個原子之 5 -或6 -員雜環基（例如吡咯啶基哌啶基、哌畊基、嗎啦基 、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃基等）；及上述5 _或6 _員雜環 基與C i _4燒基所構成之基（例如嗎p林基甲基等）^至於其特 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 . · 丨線 1290136 Α7 五、發明說明（26 ) -定時例可述及雙環雜環基如5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶 基、丙基-4,5,6,7·四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶基、 5 4基曱基- 4,5,6,7·四氫p塞峻幷[5,心c] 口比咬-2-基、5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑弁[4,5^]吡啶_2_基、5_甲基_ 氮5 Η - ρ比洛幷[〇，4 - d ] ρ塞峻_ 2 -基、5，7 -二氫-6 -曱基口比哈 幷[〇,4-〇1]嘧咬-2 -基、5,6_二甲基_4,5,6,7•四氫4唑弁 [4,5-d]嗒畊-2-基、5,6_二-甲基·4,5,6,7_四氫哼唑并 [4,5-d]嗒畊_2·基、6_甲胺基_4,5,6,7-四氫苯幷[d]嗒唑 2基5-(4-17比咬基）-4,5,6,7-四氫邊峻幷[5,4-(：]外1：症- 2-基及6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧唑-2-基，及心（4 - 吡啶基）苯基。附帶言之，Ql完全未受限於該等實例。 <卩2基> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q代表單鍵、含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基、含 2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基、含2至6個碳原子之直 鏈或分支伸炔基、-N(R3)-基（其中R3代表氫原子或烷基）、 -N(R4)-(CH2)m-基（其中R4代表氫原子或烷基，及⑺爲工至6 之整數）、可經取代之飽和或不飽和[或6_員二價環狀煙基 、可經取代之飽和或不飽和5_或員二價雜環基、可經取 代之飽和或不飽和二價雙環或三，稠合烴基、或可經取代 之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基。 Q2基中’ ϋ至6個碳原子之直鏈或分：伸燒基可述及伸 甲基、伸乙基、二伸甲基叫申丙基、四伸曱基、五伸 -29- 1290136
五、發明說明（π -及六伸甲基。 含2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基實例可述及伸乙烯 基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基。其雙鍵位置並矣 別限制。 …、狩 含2至6個碳原子之直鏈或分支伸炔基實例可述及伸乙炔 基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基。其參键位置並矣 別限制。 _N(R3)-基中之R3代表氫原子或烷基。烷基代表含1至6個 碳原子之直鏈或分支烷基，友其實例可包含甲基、乙基、 異丙基及環丙基。 -N(R4)-(CH2)m-基中之R4代表氫原子或烷基。烷基代表含 1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，及其實例可包含甲基、 乙基、異丙基及環丙基。111爲1至6之整數，以丨至3之整數 較佳。 飽和或不飽和5 -或6 -員二價環狀烴基代表衍生自式（丨）之 Q4所述之飽和或不飽和5-或6-員環狀烴基之二價基。其特 定時例可述及環伸己基、環伸己烯基及伸苯基，以環伸己 基及伸苯基較佳。 飽和或不飽和5 -或6 -員二價雜環基代表衍生自式（”之 Q 4所述之飽和或不飽和5 -或6 -員雜環基之二價基。其特定 時例可述及衍生自呋喃、吡咯、塞吩、吡唑、脒唑、$峻 、呤唑啶、噹唑、嘍二唑、呋咕、吡喃、吡啶、嘧啶、嗒 畊、吡咯哫、哌畊、哌啶、呤畊、呤二畊、嗎啉、噻畊、 嘍二畊、硫嗎啉、四唑、三唑及三畊之二價基。以衍生自 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝— (請先ss讀背面之注意事項再本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（28 ) -吡唑、脒唑、g唑、遠唑、屬二唑、吱咕、吡啶、嘧啶、 嗒啩、吡咯啶、哌畊、哌啶、三唑及三畊之二價基較佳。 飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴基代表衍生自式（i) 之Q4所述之飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基之二價基。 其特定時例可述及衍生自雖、和滿.、審、四氫菩、惠、菲 等之二價基。其較佳實例可述及衍生自茚及莕之二價基。 飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基代表衍生自式 (1 )之Q所述之飽和或不飽和雙5哀或三環稠合雜環基之二 價基。其特定時例可述及衍生自苯弁呋喃、苯并ρ塞吩、巧 哚、異巧哚、啕唑、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹 啉、苯幷嘧唑、四氫苯幷嘧唑、莕啶、四氫莕啶、嘍吩幷 Ρ比淀、四氫Ρ塞吩幷Ρ比咬、Ρ塞也幷Ρ比咬、四氫遠咬幷0比症、 違峻并塔呼、四氫嘍吩幷嗒畊、吡咯并吡啶、四氫吡咯幷 吡啶、吡咯幷嘧啶、二氫吡咯幷嘧啶、二氫吡啶幷喹唑琳 、吡喃幷嘧唑、二氫吡喃并噻唑、呋喃幷吡啶、四氫呋喃 幷吡哫、哼唑幷吡啶、四氫噚唑幷吡啶、哼唑幷嗒畊、四 氫口号峻幷哈Ρ井、Ρ比洛并ρ塞峻、二氫ρ比洛并Ρ塞峻、说Ρ各幷g 唑及二氫吡咯幷呤唑之二價基。較佳實例爲衍生自苯幷呋 喃、苯幷4吩、啕哚、々唑、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉 、苯弁嘍唑、萘啶、嘍吩幷吡啶、ρ塞唑幷毗啶、四氫p塞唑 幷吡哫、嘍唑弁嗒畊、吡咯幷$隽、四氫吡咯幷吡啶、吡 啶幷嘧啶、吡喃幷嘍唑、二氫吡喃幷嘍唑、呋喃幷吡啶、 哼唑幷吡啶、呤唑幷嗒畊、吡咯弁嘍唑、二氫吡咯幷p塞唑 、叶bp各幷4峻及二氫p比p各幷$峻之二價基。稠合雜環基之 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先間讀背面之注意事項再本頁) ή^τ· -丨線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（29 ) 稠合型態並無特別服在丨 - ⑺限制。例如，莕定可爲1，5-、〗6-、 1，7-、1，8-、2,6-及2 7 一 ， 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再||^本頁) 、奈哫之任一者；嘍吩幷吡啶可爲 嗒吩幵[2，3 - b ]吡啶 έ 嘎吩弁[2,3-c]吡啶、ρ塞吩幷[3,2-b]吡啶、噹吩弁[3 2 μ ,、 ，^ c ] P比哫、p塞吩并[3，4 _ b ]吡啶及嘍吩 幷[3，4 - c ] 口比唉之任_杏· 者，嚜唑弁吡啶可爲嘍唑幷[4，5 - b ] p比淀、喧峻并[4 5 - r 1 α、 、 ’ C]P比哫、噻唑弁[5,4-b]吡啶、嘍唑幷 [5，4 - c ] p比咬、喧岭社r 外L3，4 - a ]吡啶及p塞唑幷[3，2 _ a ]吡啶之 任一者；嘍唑幷嗒畊 开可局p塞也幷[4,5-c]^p井、p塞峻幷 [4，5 - d ] 口答畊、p塞咬社「 · 、 主幵[5,4-七]嗒畊及噻唑幷[3,2讣]嗒畊 -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 之任者，卩比洛幷卩比咬可爲吡洛幷[2,3_b]卩比咬、吡洛并 [2,3-C]吡啶、吡咯弁[3,2_b]吡啶吡咯幷[32_c]吡啶、 吡咯幷[3,4-b]吡啶及吡咯幷[3,4-c]吡啶之任一者；吡咯 幷密是可爲吡各弁[3，4 _ d ]嘧啶、吡咯弁[32 d ]嘧啶及吡 咯幷[2,3-d]嘧哫 <任_者；吡啶幷嘧啶可爲吡啶幷[2,3_ d ]嘧哫吡哫幷[3，2 - d ]嘧啶及吡啶幷[3，4 - d ]嘧啶之任一 者；吡喃幷嘍唑可爲吡喃幷[2,3-d]嘍唑、吡喃幷[4,3_d] 噻唑、吡喃幷[3,4-d]p塞唑及吡喃幷[3,2-d]嘧唑之任一者 ;呋喃幷吡啶可爲呋喃幷[2,3讣]吡啶、呋喃幷[2,3_〇]吡 哫、呋喃幷[3，2 - b ]吡啶、呋喃幷[3，2 _ c ]吡啶、呋喃幷 [3,4-b]吡啶及呋喃幷[3,4_c]吡啶之任一者；呤唑幷吡啶 可爲访唑幷[4，5 - b ]吡啶、u号唑—弁[4，5 - c ]吡啶、哼唑幷 [5，4 - b ]吡哫、呤唑幷[5，4 _ c ]吡啶、呤唑幷[3，4 — a ]吡啶及 哼唑幷[3，2 - a ]吡啶之任一者；p号唑幷塔p井可爲p号唑幷 [4,5-c]嗒畊、嘮唑幷[4 5-d]嗒畊、吟唑并[5 4_c]嗒畊及 -32 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290136 _可唑幷[3’4-b卜合畊之任一者；吡咯幷噻唑可爲吡咯拜 。幵[〇,4-d]噻唑之任一者；及吡咯幷嘮唑可爲吡咯幷 [Abb]呤峰、P比咯幷n，2_c]嘮峻、吡咯弁[3,2j]呤峻 幵[3,4’3 ^之任—者。該等稠合態以外之其他稠 合型悲5F可行。 上述飽和或不飽和5_或6·員二價環狀烴基、飽和或不飽 或6-員二價雜環基、飽和或不飽和雙環或三環稠合二 價烴基及飽和或不飽和雙環·或三環稠合二價雜環基可各具 有^至3個取代基。取代基實例可包含輕基；自原子包含氟 、玑、溴或碘原子，·含〗至3個鹵基取代基之含〗至6個碳原 子足基；胺基；氰基；胺甲基.；脉基；#1基脒基；含1 至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷基（例如甲基、乙基等） ，σ 1 土 6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧基（例如甲氧基 、=氧基等）；含2至7個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧羰 基脉基（例如甲氧羰基脒基、乙氧羰基脒基等含2至6個 碳原子之直鏈、分支或環狀烯基（例如乙烯基、烯丙基等） γ含2至6個碳原子之直鏈或分支炔基（例如乙炔基、丙炔基 等），含2至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧羰基（例如 甲氧羰基、乙氧羰基等）；及胺基甲醯基。 上述Q基較好爲單鍵、含丨至1個碳原子之伸烷基、含2 個碳原子之伸烯基、含2個碳原子之伸炔基、-ΝΗ-基、 -N(R )-(CH2)2·基、可經取代之飽和或不飽和5 _或6 _員二價 銥狀烴基、可經取代之飽和或不飽和5 _或6 _員二價雜環基 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-裝--------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再m;本頁) -線- 1290136 A7 --------- B7 五、發明說明（31 ) . -及可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基。 尤其是單鍵、環伸己基、飽和或不飽和％或6_員二價環狀 烴基如伸苯基、及衍生自裯合雜環如嘍唑及哌啶之二價基 較佳。 當Q 1爲可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴 基或可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基 時，該Q2基較好爲單鍵。Q2爲單鍵時，代表下式（1)·· Q1-Q2-C(=0)-N(R1)-Q3-N(R2)，t1.q4 ⑴ 其中R1、R2、Qi、Q2、Q3—、wTl如前述定義，符合下 式（1，）： Q1-C(=0)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1.q4 (J ,) 其中Q代表上述之雙環或三環稠合烴基或雙環戒三環稠$ 雜環基，及R1、R2、Q2、Q3、Qif如前述定義。 其中較好爲其中Q1爲下列之化合物： 可經取代之嘧吩幷吡啶基； 可經取代之四氫嘍吩幷吡啶基； 可經取代之嘍唑幷吡啶基； 可經取代之四氫嘍唑幷吡啶基； 可經取代之4唑幷嗒畊基； 可經取代之四氫喳唑幷嗒畊基； 可經取代之吡喃幷p塞唑基； 可經取代之二氫吡喃幷嘍唑基； 可經取代之呋喃幷吡啶基； 可經取代之四氫呋喃幷吡啶基； -34 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝---- (請先S讀背vS £意事項異®^本！ 訂· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
129〇136 A7 B7 五、發明說明（32 ) 經 部 智 慧 財 產 局 〇 貝 工 消 費 合 社 印 製 、可經取代之啰唑幷吡啶基； 可經取代之四氫啰唑幷吡啶基； 可經取代之吡咯并嘧啶基； 可經取代^氫p各幷喊咬基； 可經取代之17号峻幷落p井基； ‘ 可經取代之四氫呤唑幷嗒畊基； 可經取代之咐嘻幷p塞峻基； 可經取代^ 氣批p各幷P塞峻基； 可經取代之P比洛幷α号咬基；^ 可經取代之二氫吡咯幷呤唑基； 可經取代之苯幷Ρ塞峻基； 可經取代之四氫苯幷4唑基； 可經取代之吡唑幷Ρ塞唑幷嗒畊基； 可經取代之4,5,6,7-四氫_5,6-四伸甲基噻唑弁嗒畊基； 或 可經取代之5,6·三伸甲基-4,5,6,7-四氬，塞峻幷塔口井基； 及Q 2爲單鍵。取代之飽和或残和5_或w環狀烴基或可二=飽和或不飽和5•或6員雜環基時，該q2基較 了岌取代之飽和或不飽和5 _或6 _ … yb ^ ^ 男—仏環狀烴基或可經取 戈〈飽和或不飽和％或^員二價雖環 n> : 0 Q3基代表下式基：
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背vB之注意事項再Ϊ本頁) -裝 女 訂- 丨線 -35, A7 1290136 ----------B7 ___ 五、發明說明（33 ) ， R5 R7 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) I I -C - C- 其中R5、R6、反7及汉8彼此獨立代.表氫原子、羥基、鹵原 子、卣烷基、氰基、氰基烷基、醯基、醯烷基、烷基、晞 基、玦基、烷氧基、烷氧烷基、羥基烷基、羧基、羧烷基 、垸氧羰基、烷氧羰基烷基、胺基甲醯基、N_烷基胺基甲 酿基、N，N-二烷基胺基甲醯-基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基，或Q3爲下列基： RVvRl° /\ · -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 、中Q代衣含1至8個碳原子之直键或分支伸燒基或含2至8 個碳原子之直鏈或分支伸烯基，及R9及RlO爲包括Q5之環 足唉原子上之取代基且彼此獨立代表氫原子、羥基、烷基 、缔基、炔基、自原子、齒烷基、氰基、氰基烷基、胺基 、胺基烷基、N-烷胺基烷基、n，N-二烷胺基烷基、醯基、 驢燒基、醯胺基、烷氧亞胺基、羥基亞胺基、醯胺基烷基 、燒氧基、烷氧基烷基、羥烷基_、羧基、羧烷基、烷氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷胺基、羧基烷胺基、烷氧 談基胺基、坑乳故基胺基坑基、胺基甲酿基、可在燒基上 具有取代基之N -垸棊胺基甲酿基、可在纟完基上具有取代基 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^~ 1290136 A7 ____ B7 五、發明說明（34 ) ·· -之N，N-二烷基胺基曱醯基、可經取代之3-至6-員含氮雜環 羰基、可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基烷基、胺基甲酸 基烷基、N-烷基胺基甲醯基烷基、N，N-二烷基胺基甲醯基 垸基、胺基甲醯基氧基烷基、N-烷基胺基曱醯基氧基烷基 、N，N-二烷基胺基甲醯基氧基烷基、可經取代之3_至6_員 含氮雜環羰氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基少充 基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基磺醯基胺基烷基 、芳基磺醯基胺基烷基、烷基磺醯基胺基羰基、芳基磺醯 基胺基羰基、烷基磺醯基胺篡羰基烷基、芳基磺醯基胺基 羰基烷基、氧代基、胺基甲醯基氧基、芳烷氧基、羧基燒 氧基、SS氧基或酿氧燒基，或R9與R1Q彼此一起代表含1至 5個碳原子之伸烷基、含2至5個碳原子之伸烯基、含1至5 個碳原子之伸烷二氧基或羰基二氧基。 取代基R5、R6、R7及Rs詳述如下。鹵原子表示氟、氯、 溴或蛾原子。烷基實例包含直鏈、分支或環狀Ci_ 6烷基（例 如甲基、環丙基、異丁基等）。鹵烷基實例1至3個鹵素取代 之燒基（例如氣甲基、：[_溴乙基、三氟曱基等）。氰基烷基 實例包含經氰基取代之〇^烷基（例如氰基甲基、丨-氰基乙 基等）。烯基實例包含含2至6個碳原子及1或2個雙鍵之直 鏈或分支烯基（例如乙烯基、烯丙基等）。炔基實例包含含2 土 6個碳原子及1個參鍵之直鏈或歹支炔基（例如乙块基、丙 块基等）。Si：基實例包含c! ·6烷醯基（例如甲醯基、乙醯基 等）、C：7·!5芳醯基如苯甲醯基及莕曱醯基、及經c?:芳基取 代之c i -6烷醯基（例如乙醯基苯基等）。醯基烷基實例包含 -37- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先si £意事項再H本頁) 訂- •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刦π 1290136 A7 ____B7 五、發明說明（35 ) . _經醯基取代之I·6烷基（例如乙醯基甲基等）。烷氧基實例 包含直鏈、分支或環狀Cl·6烷氧基（例如甲氧基、環丙氧基 、異丙氧基等）。烷氧烷基實例包含經hi烷氧基取代之 Ci·6烷基（例如甲氧基甲基、乙氧基甲基等）。羥基烷基實 例包含經經基取代之C i ·6坑基（例如經基甲基、j _經基乙某 等）。羧基烷基實例包含經羧基取代之C1·6烷基（例如羧基 甲基、1-羧基乙基等）。烷氧羰基實例包含由Ci6烷氧基及 羰基所構成之基（例如曱氧羰基、乙氧羰基等）。烷氧羰基 烷基實例包含經烷氧羰基取代之C i ·6烷基（例如甲氧羰基乙 基、乙氧羰基乙基等）。N -烷基胺基甲醯基實例包含經Ci_ 6 燒基取代之胺基甲醯基（例如N -甲基胺基曱醯基、n -異丙 基胺基甲醯基、N -環丙基胺基甲醯基等）。N，N-:烷基胺 基甲δώ基貫例包含經兩個彼此相同或不同之c i · 6燒基取代 之胺基甲醯基（例如N，N -二甲基胺基曱醯基、N，n -二乙基 胺基甲醯基等）。雜芳基實例包含與通式（丨）Q 4所述之相同 雜芳基。雜芳基烷基實例包含經雜芳基取代之c i 6烷基（例 如嗒吩基甲基、吡啶基乙基等）。芳基實例包含含6至1 4個 碳原子之芳基，如苯基及莕基。芳基可具有1至3個選自 C卜ό烷基、C丨· 3烷醯基、羥基、硝基、氰基、自原子、c2. 6块基、函烷基、烷氧基、羧基、胺基甲醯基、烷氧羰基等 之取代基。芳烷基實例包含經C6」4芳基取代之Cu烷基（例 如苄基、苯乙基等）。附帶言之，上述中取代位置並無特別 限制。 現在詳述下列基。 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背vB之注意事項再β本頁) 訂- --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別农 五、發明說明（36) …... 其中Q5、R9及R10如前述定義，及數字1及2代表位置。 具有Q之環狀結構部分爲可具有1或2個雙鍵之，3 -至1 〇 -員二價環狀烴基，較好爲3 _至8 _員二價環狀烴基^ .，更好爲· 5-至7-員二價環狀烴基。此環狀烴基可具有相對於位置1 及2之間均爲順峻及反式結構_。然而，當％員環時以反式較 佳，而6-或7-員環時則較好均爲順式及反式。 現在詳述取枚基R9&Ric)。 烷基、烯基、炔基、自原子、_烷基、氰基烷基、醯基 、醯虎基、烷氧基、烷氧烷基、羥基烷基、羧烷基、羧基 、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜 芳烷基與上述R5、R6、R7及R8.所述者相同。醯胺基實例· 包含經醯基取代之胺基（例如甲醯基胺基、乙醯基胺基等） 。醯胺基烷基實例包含經醯胺基取代之C i _ 6烷基（例如甲醯 .基胺基^基、乙醯基胺基甲基等）。胺基甲醯基烷基實例包 含經胺Ϊ曱醯基取代之C i _ 6烷基（例如胺基曱醯基甲基、胺 基甲醯基乙基等）。N-烷基胺基曱醯基烷基實例包含在氮 原子上經匚^烷棊取代之胺基曱醯基（^_6烷基（例如N -曱 基胺基曱醯基曱基、N -甲基胺ί曱醯基乙基等）。N，N -二 烷基胺基甲醯基烷基實例經N，N-二-C^烷基胺基甲醯基 取代之C i. 6烷基（例如N，N -二甲基胺基甲醯基甲基、N，N - (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) -裝 士 訂- ;線. -39- 尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 __ B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -乙基曱基胺基甲醯基乙基等）。胺基燒基實例包含經胺基取 代之Cu烷基（例如胺基曱基、1 -胺基乙基等）。N-烷基胺 基烷基實例包含經C i · 6烷基取代之胺基-C i · 6烷基（例如n -甲基胺基甲基、N -甲基胺基乙基等）。N，N -二燒基胺基垸 基實例包含經兩個C i - 6烷基取代之胺基-C i _ 6烷基（例如 N，N -乙基甲基胺基乙基等）。燒氧基亞胺基實例包含 烷氧基亞胺基（例如曱氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等）。烷 氧羰基燒基胺基實例包含經燒氧羧基燒基取代之胺基（例如 曱氧談基甲胺基、乙氧羰基丙胺基等）。叛基烷胺基實例包 含經羧基烷基取代之胺基（例如羧基曱胺基、羧基乙胺基等 )。烷氧羰基胺基實例包含經烷氧破基取代之胺基（例如曱 氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基等）。烷氧羰基胺基烷基實 例包含經烷氧羰基胺基之一取代之烷基（例如甲氧羰基胺基 甲基、第三丁氧羰基胺基乙基等）。在烷基上可具有取代基 之N-fe基胺基曱酿基代表經直鏈、分支或環狀Cn燒基取 代之胺基甲醯基而該C ! - 6烷基又可經羥基、胺基、N - C ! - 6 烷胺基、脒基、鹵原子、瘦基、氰基、胺基甲醯基、c i _ 6 •少元乳基、C 1 _ 6 ’丨元酿基、C 1 · 6燒•酿基胺基、C 1 - 6燒基績酿基 胺基等取代，及其實例包含N -甲基胺基甲醯基、N -乙基胺 基曱醯基、N -異丙基胺基 <曱醯基、N-環丙基胺基甲醯基、 N-(2-羥基乙基）胺基曱醯基、N-_(2 -氟乙基）胺基曱醯基、 N-(2-氰基乙基）胺基甲醯基、N-(2 -甲氧基乙基）胺基曱醯 基、N-(2-脒基乙基）胺基甲醯基等。在烷基上可具有取代 基之N，N-二烷基胺基甲醯基代表經直鏈、分支或環狀Cu -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 __ B7 五、發明說明（38 _燒基取代乏胺基甲醯基而該Cu烷基又可經羥基、胺基、 N - C 1 · 6燒》胺基、脉基、卣原子、致基、采基、胺基甲酿基 'Cu烷氧基、Cu烷醯基、Cu烷醯基胺基、Cu烷基 磺醯基胺基等取代，及其實例包含N，N-二甲基胺基甲醯基 、Ν，Ν·二乙基胺基甲醯基、N -乙基-N -甲基胺基曱醯基、 Ν -異丙基-Ν-曱基胺基甲醯基、Ν-(2 -羥基乙基）-Ν-甲基 胺基甲醯基、Ν，Ν -二（2,輕基乙基）胺基甲醯基、ν，Ν -雙 (2 -氟乙基）胺基甲醯基、Ν-(2 -氰基乙基）-Ν -甲基胺基甲 醯基、Ν-(2 -甲氧基乙基）-Ν:甲基胺基甲醯基、Ν-羧基曱 基曱基胺基甲酷基、Ν，Ν -雙（2 -胺基乙基）胺基甲醯基 等。 可經取代之3 -至6 -員含氮雜環羰基爲由飽和或不飽和含 氮雜環及羰基所構成之基。該雜環可具有如羥基、自原子 、胺基或C 1 _ 6燒基之取代基。其實例可述及氮雜環丙燒談 基、氮雜環丁烷羰基、3 -羥基氮雜環丁烷羰基、吡咯啶基 羰基、3 -羥基吡咯啶基羰基、3 -氟吡咯啶基羰基、哌啶基 羰基、哌畊基羰基及嗎啉基羰基。 可經取代之3 -至6 -員含氮雜環羰基烷基包含經3 ·至6 _員 含氮雜彡衣談基取代之C 1 ·6燒基（例如氮雜環丁燒幾基曱基、 吡咯啶基羰基乙基等）等。 可經取代之3 -至6 -員含氮雜環鳞氧基烷基包含經3-至6-貝含鼠雜環談乳基取代之Ci·6坑基（該3 -至6 -員含氮雜環羰 氧基係由3 -至6 -員含氮雜環羰基及氧原子所構成之基例 如哌啶基羰氧基乙基、嗎淋基羰氧基甲基等）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 Λ7 B7 五、發明說明（39 ) ' _ 胺基甲醯基氧基烷基實例包含經胺基曱醯基氧基（由胺基 甲醯基及氧原子所構成）取代之烷基（例如胺基曱醯基氧基 曱基、胺基曱醯基氧基乙基等）。 N-烷基胺基甲醯基氧基烷基實例包含經N-烷基胺基甲醯 基氧基（由N-烷基胺基甲醯基及氧原子所構成）取代之C!-6 烷基（例如N-曱基胺基甲醯基氧基甲基、N-曱基胺基曱醯 基氧基乙基等）。 N，N -二烷基胺基曱醯基氧基烷基實例包含經N，N -二烷 基胺基甲醯基氧基（由N，N-二烷基胺基甲醯基（其在烷基上 可具有取代基）及氧原子所構成）取代之C i ·6烷基（例如 Ν，Ν-二甲基胺基曱醯基氧基甲基、Ν -乙基-Ν -甲基胺基甲 8盛基氧基乙基等）。 烷基磺醯基胺基實例包含經具有C i _ 6烷基之烷基磺醯基 取代之胺基（例如甲基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基等）。 芳基磺醯基胺基實例包含經具有芳基之芳基磺醯基取代 之胺基（例如苯基續酿基胺基、茶基續自盛基胺基等）。 規基績醯基胺基燒基實例包含經c i _ 6燒基績酿基胺基取 代之c i ·6烷基（例如甲基績醯基胺基甲基、甲基橫醯基胺基 乙基等）。 芳基磺醯基胺基烷基實例包含經芳基磺醯基胺基取代之 C 1 - 6燒基（例如本基績g备基胺基甲_基、苔基績醯基胺基乙基 等）。 - 燒基磺醯基胺基羰基實例包含由c i - 6烷基磺醯基胺基及 羰基所構成之基（例如甲基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯基 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂. 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 八一 A/ -------B7 五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 -胺基黢基等）。 芳基磺醯基胺基羰基實例包含由芳基磺醯基胺基及羰基 所構成之基（例如苯基磺醯基胺基羰基、莕基磺醯基胺基羰 基等）。 燒基磺醯基胺基羰基烷基實例包·含經C ! 6烷基磺醯基胺 基羰基取代之Ci-6烷基（例如甲基磺醯基胺基羰基甲基、異 丙基磺醯基胺基羰基甲基等）。 芳基磺醯基胺基羰基烷基實例包含經芳基磺醯基胺基羰 基取代之C i ·6烷基（例如苯基每醯基胺基羰基甲基、莕基續 醯基胺基羰基等）。 臨:氧基代表由醒基及氧原子所構成之基（例如甲醯基氧基 、乙醯基氧基等）。 酿氧基燒基實例包含經醯氧基取代之01 6烷基（例如甲醯 氧基甲基、乙醯氧基甲基等）。 芳燒氧基實例包含經芳基之一取代之烷氧基（例如；氧基 、萘甲氧基等）。 > 羧基烷氧基實例包含經羧基取代之烷氧基（例如羧基甲氧 基、幾基乙氧基等）。 伸燒基代表含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基，及其 實例包含伸甲基、伸乙基、伸丙基等。 八 伸烯基代表含2至6個碳原子及〗或2個雙鍵之伸烯基，及 其實例包含伸乙烯基、伸丙烯基等。’ 伸烷二氧基實例包含具有〗至5個碳原子之基，如甲二氧 基、乙二氧基及丙二氧基。 -43-
(請先閲讀背面之注意事項再^I本頁) -裝 訂丨 ;線 1290136 -- B7 五、發明說明（41 ) _· - 幾基一氧基爲式-0-C (=0)-0-所示之基。附帶言之，上述 描述中取代基位置並無特別限制，. R9及R1G所代表之該等取代基中，較好爲氫原子、經基、 燒基、烯基、炔基、自原子、_烷基、胺基、羥基亞胺基 、烷氧基亞胺基、胺基烷基、N-烷·胺基烷基、N，N-二垸胺 基燒基、醯基、醯燒基、醯胺基、醯胺基燒基、垸氧基、 坑氧基燒基、渔基燒基、幾基、叛基垸基、燒氧羰基、燒 氧羰基烷基、烷氧羰基烷胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基 胺基燒基、胺基甲醯基、可在垸基上具有取代基之燒基 胺基曱醯基、可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基曱 醯基、可經取代之3 -至6 -員含氮雜環羰基、可經取代之3 _ 至6 -員含氮雜環羰基氧基烷基、胺基曱醯基烷基、胺基甲 酿基乳基坑基、N -燒基胺基甲酸基氧基燒基、n，N -二燒基 胺基曱酿基乳基燒基、N -燒基胺基甲酿基燒基、n，N -二燒 基胺基甲酿基奴基、燒基績酿基胺基、燒基橫自鱼基胺基燒 基、氧代基、醯氧基、醯氧基烷基、伸烷基、伸烯基、伸 统一乳基及羰基一氧基，更佳爲氫原子、輕基、垸基、鹵 原子、_烷基、胺基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、胺基 烷基、N -烷胺基烷基、N，N -二燒胺基燒基、醯基、醯胺基 、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、羧基、 羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基界基、烷氧羰基胺基、胺 基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N-烷基胺基甲醯基、 可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基甲醯基、可經取 代之3-至6 -員含氮雜環羰基、可經取代之3-至6-員含氮雜 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝i I (請先閲讀背面之注意事項再ml:本頁) 訂- •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 ____ B7 五、發明說明（42 ) ， (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -環羰基氧基烷基、胺基甲醯基烷基、胺基甲醯基氧基烷基 、N-垸基胺基甲醯基氧基烷基、n，N-二烷基胺基甲醯基氧 基燒基、N -垸基胺基甲醯基燒基、n，N -二虎基胺基甲酿基 燒基、垸基續醯基胺基、烷基磺醯基胺基烷基、氧代基、 醒氧基、醯氧基烷基、伸烷二氧基及羰基二氧基。其中特 佳爲氫原子、羥基、烷基、卣原子、自烷基、胺基、羥基 亞胺基、烷氧基亞胺基、胺基烷基、N-烷胺基烷基、N，N-二烷胺基烷基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基 虎基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、胺基 甲醯基、可在烷基上具有取代基之N-烷棊胺基曱醯基、可 在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基甲醯基、可經取代 之3-至6 -員含氮雜環羰基、胺基甲醯基烷基、N-烷基胺基 甲醯基坑基、N，N -二基胺基甲醯基虎基、燒基續gg基胺 基、烷基磺醯基胺基烷基、氧代基、醯氧基、伸烷二氧基 及羰基二氧基。至於取代基之特定較佳實例可述及氫原子 、羥基、甲基、乙基、異丙基、氟原子、氟甲基、2 -氟乙 基、胺基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、胺基甲基、2-胺 基乙基、N -甲胺基乙基、N，N-二甲胺基乙基、N，N-二乙 胺基乙基、乙醯胺基甲基、乙醯胺基乙基、曱氧基、乙氧 基、曱氧基乙基、羥基曱基、2 -羥基乙基、羧基、羧基甲 基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氧基羰基胺基、胺基甲 醯基、乙氧基羰基胺基、胺基甲醯基、N -甲基胺基甲醯基 、N-乙基胺基甲醯基、N -異丙基胺基曱醯基、N-環丙基 胺基曱醯基、N-(l -乙氧基羰基環丙基）胺基甲醯基、N- -45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（43 ) ' _(2 -羥基乙基）胺基甲醯基、N-(2 -氟乙基）胺基曱醯基、N-(2 -甲氧基羰基）胺基甲醯基、N-(羧基甲基）胺基曱醯基、 N-(2-胺基乙基）胺基甲醯基、N-(2-脒基乙基）胺基甲醯基 、N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N-乙基-N -甲基胺基甲醯基、N-異丙基-N-甲基胺基曱醯基、 N-(2-羥基乙基）-N-甲基胺基甲醯基、N，N-雙（2-羥基乙 基）胺基曱醯基、N，N-雙（2 -氟乙基）胺基甲醯基、N-(2 -甲 氧基乙基）甲基胺基甲醯基、N-羧基甲基-N -甲基胺基 甲醯基、N，N-雙（2-胺基乙基）胺基甲醯基、氮雜環丁烷羰 基、-喪基氣雜J哀丁燒談基、p比哈咬基談基、3 -經基Ϊ7比洛 淀基馥基、3 -氟❶b洛淀基羧基、味咬基羰基、旅畊基羰基 、嗎淋基羰基、氮雜環丁基羰基甲基、2 -(吡咯啶基羰基） 乙基、2-(哌啶基羰氧基）乙基、嗎啉基羰氧基甲基、胺基 曱酿基甲基、2 -胺基曱酿基氧基乙基、N -曱基胺基甲酷基 乳基曱基、2-(N -甲基胺基曱酿基氧基）乙基、n，N -二甲某 胺基甲醯基甲基、2-(N_乙基-N_曱基胺基甲醯基氧基）乙 基、甲基續酿基胺基、乙醯氧基、氧代基、甲二氧基、乙 .二氧基及羰基二氧基。然而，R9及rIQ完全未限定在該等特 定取代基。 ‘ 通式（1 )所示之本發明化合物可存在有因不對稱碳原子產 生之三體異構物或光學異構物。多而，該等立體異構物、 光學異構物及其混合物均包含在本發明範圍内。 通式（1 )所7F之本發明化合物之鹽類並無特別限制，只要 其爲醫藥上可接受性鹽即可。然而，其特定實例包含無機 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再Ρϋ本頁) -裝 士 訂： -線 A7 1290136 -^ -- B7 ----——- 五、發明說明（44 ) _ -酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及 硫酸鹽·，苯甲酸鹽；有機磺酸鹽如甲烷磺酸鹽、2-¾基乙 虎續酸鹽及對-甲苯續酸鹽；及有機複酸鹽如乙酸鹽、丙酸 鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸、己二酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽及扁桃酸鹽。通式（1 )所示 化合物具有酸性基時，可爲鹼金屬離子或鹼土金屬離子之 鹽。其溶劑化物並無特別限制，·只要其爲醫藥上可接受之 溶劑化物即可。然而其特定實例可述及水合物及與乙醇之 溶劑化物。當通式中含有-氮原子時，此化合物可轉化成 其N -氧化物。 本發明1乙二胺衍生物（”之製備方法將敘述如下。 [製備方法1 ] 式⑴所示之乙二胺衍生物 '其鹽、其溶劑化物或N-氧化 物可依據例如下列方法製備： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :裝 太 訂·· HN(R〇~Q3-NHR： (2) Q1 -Q2-C02H (5) Q4-C02h (3) 0 - Q3 - N(R2 卜丁; (4) -Q4 .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π - CO - N(R〇，N(R2)〜Ti 一⑴ •Q4 基：Q Q Q、Q、R1及R2如前述定義，及τ1代表羰 本纸張尺度適用中國國家標準 -47- 1290136 --- B7 五、發明說明（45 ) _衍生自幾酸（3 )之混合酸肝、醯函、活性酯等可與二胺 (2 )反應，獲得化合物（4 )。所得化合物（4 )在相同條件下與 叛故（5)反應’獲得本發明化合物（〗）。上述反應步驟中， 可使用一般用於肽合成之試劑及條件。該混合酸酐可藉例 如氯甲酸酯如氣甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯與羧酸（3)在鹼存 在下反應而製備。醯鹵可藉以醯鹵如亞硫醯氯或草醯氯處 理羧酸（3 )而製備。活性酯包含各種酯類。此酯可藉例如苯 酚如對-硝基苯酚、N -羥基苯幷三唑或n -羥基丁二醯亞胺 與羧酸（3)使用縮合劑如ν，Νί -二環己基羰二醯亞胺或N-(3-二曱胺基丙基）-N，-乙基羰二亞胺鹽酸鹽進行反應而製 備。該活性酯亦可藉羧酸（3 )與^苯幷三唑氧基-三吡咯咬 基銹六氟亞磷酸鹽反應、羧酸（3 )與氰基膦酸二乙酯反應 (Shioiri方法）、複酸（3 )與三苯膦及2，2 '-二吨咬基二硫化物 反應（Mukaiyama方法）等製備。所得羧酸（3)之混合酸酐、 醒齒或活性酯可在-7 8 °C至1 5 0°C在適當驗存在下，於惰性 溶劑中與二胺（2)反應，製備化合物（4)。因此所得之化合 物（4 )可與幾酸（5 )之混合酸奸、醯鹵或活性g旨在相同條件 下反應，獲得本發明之化合物（丨）。化合物（4 )與羧酸（5 )反 應之試劑及反應條件與二胺（2 )與羧酸（3 )之反應相同。 各步驟所用之鹼特定實例可述及鹼金屬或鹼土金屬之後 酸鹽，如碳酸鈉及碳酸鉀、鹼金屬烷醇鹽如乙醇鈉及丁醇 _、鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉及氫氧化鉀、及鹼金屬或 驗土金屬之氫化物如氫化鈉及氫化鉀；有機金屬鹼例如燒 基錢如正丁基經及二燒胺基經如二異丙基酷胺經；有機合 •48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNtS)a4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 訂： 丨線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印制π 129〇136 五、發明說明（46 ) _屬驗如雙（碎烷基）胺如.錢_雙（三甲基矽烷基）醯胺；及有機 驗如ρ比咬、2,6 - 一甲基峨淀、可力丁（ coljidine)、4 -二甲胺 基吡哫、三乙胺、N_甲基嗎啉、二異丙基乙胺及二氮雜環 [5·4·〇]十一碳_7-烯（DBU)。 此反應所用之惰性溶劑實例包含垸基鹵化物型溶劑如二 氯甲烷、氯仿及四氣化碳，醚溶劑如四氫呋喃、丨，八二甲 氧基乙烷及二嘮烷，芳族溶劑如苯及甲苯，醯胺溶劑如 >^，贝-二甲基甲醞胺、；^，；^-二甲基乙醯胺及]^_甲基吡咯啶_ 2 -酮。除了孩等溶劑以外，肴些例中可使用亞颯溶劑如二 曱基亞颯或環丁碼，酮類溶劑如丙酮或甲基乙基酮等。 [製備方法2 ] 本發明化舍金(1)亦可依據下列方法製備： (請先閲讀背面之注意事項再11¾本頁) 丨裝 士 HN (R -Q3-NHR2 (2)
Boc-ON (6) HN(R 〇-Q3-N(R2)-boc (7) •1:0、· Φ-Q2-C02H (5) 丨線 Q丨-Q2-C〇-N(R 丨)-Q3-N(R2)—B〇c (8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 A7 B7 五、發明說明（47 ) _ _ -基氧基亞胺基）-2 -苯基乙腈。 如上所述，二胺（2)與Boc-ON(6)反應製備其中2個胺基 之一經第三丁氧羰基保護之化合物（7 )。所得化合物（7 )與 叛酸（5 )反應獲得化合物（8 )。化合物（8 )依序以酸處理獲得 化合物（9)。化合物（9)接著與羧酸（3)反應獲得本發明化合 物（1)。化合物（7)可在下列條件下製備。該反應在-]L 〇至 40 C於三乙胺存在下，於溶劑如二氣甲燒中進行。化合物 (7 )與叛酸（5 )之混合酸奸、醯_或活性g旨之反應係使用製 備方法1所述相同試劑及反應條件進行，因而製備化合物 (8)。所得化合物（8)以三氟乙酸等在_2(rc至7〇。〇處理， 因而製備胺（9)。所得胺（9)與羧酸（3)之反應中，可使用如 製備方法1所述之相同試劑及條件。 但化合物（7)之第三丁氧羰基可經其他胺基保護基替代。 此例中，试劑（6 )亦可改變爲其他試劑，及需依據試劑使用 反應條件等。胺基之其他保護基實例可述及習知之醯基型 保？隻基，亦即燒酿基如乙醯基、烷氧羰基如甲氧羰基及乙 氧羰基、芳基甲氧羰基如芊氧羰基、對_甲氧基芊氧羰基及 對-或鄰_硝基苄氧羰基、芳基甲基如苄基及三苯基曱基、 芳醒基如苯曱醯基、及芳基磺醯基如2，4 _二硝基苯磺醯基 及鄰-硝基苯磺醯基。該等保護基可依據其中胺基欲保護之 化合物性質等佳以選擇。此保護-基離去時，可依據保護基 使用試劑及條件。 [製備方法3 ] 本發明式（1)化合物可藉使二胺（2)與磺醯自（1〇)反應而 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再jlHI本頁) 訂： •線. 1290136 A7 B7 五、發明說明（48 ) 製備 HN(R〇-Q3«NHR：(2) QUQ2 - C02H (5) Q“sorx (10) HN(R 丨)-Q3-NR2-丁丨-Q4 (4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 QuQ2-C0«W(R 0-Q3-N(R2)-TUQ40) 其中Q1、Q2、Q3、Q4、R^R2如前述定義，及τι代表續 醯基，及X代表自原子。 ’ 二胺（2)與磺醯函(1 0)在-i (TC至3 於鹼如三乙胺存在 下在惰性落劑中反應，獲得化合物（4)。惰性溶劑及鹼可如 製備方法1所述般適當選擇。所得化合物（4)使用製備方·法 1所述之試劑及條件與幾酸（5 )縮合，因而獲得本發明化合 物（1)。磺醯自（1 〇)可依據公知方法（w〇 96/1〇〇22，w〇 00/09480)或依據其方法於適當鹼中合成。 [製備方法4] · —夺發明化会L物（1〕亦可依據下列方法製備·Q4-S02-XQ1 -Q2-C〇-N.(R 〗）-Q3-HNR2 -—qi-.q2 λ *(g) y ^ 〜C〇-fJ(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 ， (1) 其中Q、Q、Q、Q、R、R及χ如前述定義，及 表績si基。 -51 - 泰纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） --------------裝--- 2:f先閲讀背面之注意事項再H本頁} 訂 .線 A290136
五、 發明說明（49 特足言之，胺（9)與磺醯鹵（10)在-10。〇至3〇。〇於鹼存在 下於惰性溶劑中反應獲得化合物（1)。惰性溶劑及鹼可如製 備方法1所述般適當選擇。 [製備方法5 ；] 本發明化合物（1)中，當Q3爲下式基時，存在有相對於位 置1及位置2間之反式及順式態之幾何異構物：
其中R9、R1◦友Q5如前述定義，及數字！及2代表位置。 隨後描述Q3中具有反式及順式之化合物（1)之製備方法 〈反式之製備方法> (請先閱讀背面之注意 裝
JO
HO
(12b)
OD
OH
緯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
jo (14b)
其中Q5、R9及R10如前述定義。 自壤狀烯（1 1 )製備反式二醇（12a)之製備方法，已知有例 -52 尺度適用中國國冢棵準（CNS)A4規格UiU X 297公釐） 1290136 A7 --B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制V? 五、發明說明（50 ) - —如自環己烯轉化成反式-環己二醇（有機合成，1995，第Ιπ 卷，第217頁）。自反式二醇（12a)製備反式二胺（2a)之製備 方法，報導有例如自反式環戊二醇轉化成反式-環戊二胺 (W〇98/3〇574)。反式二胺（2a)可自環狀晞（11)依據該等報 導製備。 . 依據上述方法製備之反式二胺（2a)可藉任何上述製備方 法1-4轉化成反式化合物（1)。.〈順式之製，方法>
其中Q5、R9及R1。如前述定義。 自環狀烯（11)製備順式二醇（12b)之製備方法，已知有例 如自環己歸轉化成順式-環己二醇（有機化學期刊，Μ%， 第6 3卷，第6094頁）。自順式二醇n 、制处 , ,U2b)製備順式二胺（2b) 之製備方法，報導有自順式環戊-醇M a ;-， - A 一蜉轉化成順式-環戊二胺 (W〇98/3 0574)。順式二胺（2b)可自择处匕， )目衣狀缔（11)依據該等報 導製備。 ^ : -53 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再iPI本頁} :裝 大’ 二^1· •線. 1290136
Λ .5
JO Λ/ ，卜R5 Λ/ .n-r 50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 2-胺 ，2 -反 7卷， ⑽ (7a) 護=R、R HRl°如前述定義，及R5。代表胺基保 有關1，2-反式之光學·活性胺基醇衍生物⑴）之製備 ’已知有例如自環戊缔氧化物製！光學活性12 ^環戊醇之方法’或自環己晞氧化物製備光學活性1 =基Γ醇之方法(四面體：不對稱性，―，第 \、，有機化學期刊，1985，第5〇卷，第他頁；醫藥 本紙張尺度適用中㈣冢標準（CNS)A4規格（21G x 297公楚） -54- 1290136
備：：2 :舌'4:卷，第38頁)。當藉此已知方法所製 予’ ’胺基料T生物（15)藉與適當保護試劑反應時 ::狻侍化合物(16)。化合物(16)中對應於汉5。之保護基， :知醒基型保護基中，較佳燒氧羰基如甲氧羰基、乙氧 鎪基或第三Τ氧羰基、芳基甲氧基羰基如_氧羰基、對-甲 乳基卞氧m基或對.或鄰.硝基节氧羰基、或芳基續酿基如 2,4-二确基苯料基或鄰“肖基苯料基1胺基經例如第 二丁氧羰基保護時，胺基醇衍生物（1 5)可與二碳酸二第三 丁 @曰在-7 8 C至5 G C在惰性容劑中反應，獲得化合物（工6) 。惰性溶劑可依據製備方法〗所述方法加以選擇。 化合物（16)可與甲烷磺醯氣在-78。(：至5〇乇在鹼存在下 於惰性溶劑中反應獲得化合物（17)。惰性溶劑可依據製備 万法1所述方法加以選擇。鹼宜爲有機鹼如吡啶、2，6-二甲 基吡啶、可力丁、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉 、二異丙基乙胺或二氮雜環[5 4 〇]十一碳_7,烯（DBu)。 化合物（17)可與疊氮化鈉在-10。(：至15〇。(：於適當溶劑中 反應獲得化合物（1 8 )。至於溶劑，宜使用醯胺溶劑如N，N 一 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或n_甲基吡咯啶_2•酮 、醇類溶劑如甲醇或乙醇、醚類溶劑如四氫咬喃、丨2 -一 曱氧基乙烷或二4烷、苯類溶劑如甲苯、_化碳如二氯甲 燒、氣仿或四氣化碳、丙酮、二^曱基亞砜、或此溶劑與水 之混合溶劑。 疊氮衍生物（1 8 )轉化成化合物（7 a)之方法，有許多方法 如以鈀觸媒、阮尼鎳觸媒或鉑觸媒進行氫化之方法、使用 -55. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背vg之注音5事項再本頁) · •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（53 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 社 印 製 -還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或硼氫化鋅之反應、使用鋅 在氯化鎳或氯化鈷存在下反應、及使用三笨膦之反應。適 罝反應條件可依據化合物性質加以選擇。例如，疊氮衍生 物（1 8 )在-1 0。〇至7 0 °C使用1至2 〇 %鈀/碳作爲觸媒在適當 洛劑中氫化，因而製備化合物（7a) ^氫氣壓可高於大氣壓 力。溶劑則可使用醇類溶劑如甲醇或乙醇、醚溶劑如四氫 夫喃、1，2 -二甲氧基乙燒或二p号炫、g盔胺溶劑如n，N -二甲 基甲S盛胺、n，N -二甲基乙酿胺或N -甲基p比洛咬-2-酮、醋 類落劑如乙酸乙酯、乙酸、鹽·酸、水或其混合溶劑。 依據上述方法製備之光學活性胺a)可依據上述製備方 法2轉化成光學活性化合物（丨）。自光學活性胺（7 a)所得之 光學活性物質（1 )之對映體（1 )亦可依據類似方法製備。 光學活性化合物（丨）可經由光學活性載體構成之管柱分離 消旋化合物（1 )而製備。亦可能經由光學活性載體構成之管 柱分離製備消旋化合物（1)之中間物（2)、（4)、（7)、（8)或 (9) ’而單離光學活性中間物（2)、（4)、（7)、（8)或（9)， 及接著依據製備方法1至4製備光學活性化合物（1 )。單離 光學活性中間物（2)、（4)、（7)、（8)或（9)之方法，可使用 以光學活性叛酸分段結晶鹽之方法，或相反依據光學活性 驗結晶鹽之方法。 上述製備方法1至4所用之下列巷（4 ): NH(R1)-Q3-N(R2)-Tl-Q4 (4) 其中Rl、R2、q3、q4及丁 i如前述定義 再 頁 訂 線 ，或下列胺（9) Q -Q2-C〇〇)-N(r1)-Q3-NHR2 (9) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -56 - 1290136 A/ -— _ B7______ 五、發明說明（54 ) - _ -其中Ri、R2、Q1、Q2及Q3如前述定義，可作爲製備本發 明化合物（1 )之中間物之有用化合物。特別，下列胺（7b)可 依據上述製備方法2轉化成下列之光學活性化合物（丨a)。 化合物（1 a )可再藉由將化合物環己烷環上之酯基轉化成帶 有羧基、醯胺基等之衍生物。 .
Me
其中Boc如前述定義。 本發明乙二胺衍生物之特定製備方法及F χ a_抑‘效果將 描述如下。 [實例] [參考例1 ] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]吡啶： - C請先閱讀背面之注意事項再iPf本頁} —裝 本 訂·- •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-胺基p比咬（1〇克）溶於四曼吱喃（5〇〇毫升）中，於溶液中 添加二碳酸二-第，三丁酯（25 5克），使混合物在室溫攪拌U 分鐘。減壓濃縮所得反應混合物，以己烷洗滌沉積之固體 -57-
1290136 A7 B7 五、發明說明（55 ) - ，獲得無色固體標題化合物（16·9克）。 lH-NMR (CDCI3) δ ： 1.53 (9Η, s), 6.86 (1H, br.s), 7.30 (2H, dd5 J=1.5, 4.9 Hz), 8.44 (2H, dd, J=1.5, 4.9 Hz) 0 MS (FAB) m/z ·· 195 (M+H)+。 [參考例2 ] 4 -[(第三丁氧基羰基）胺基]-3 -氫硫基吡啶
SH
(請先閱讀背面之注意事項再^?本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 4-[(苐二丁氧基羰基）胺基]p比咬（61.6克）溶於四氫吱喃 (2,000毫升）中，溶液在-78。(：攪拌1〇分鐘。將含正-丁棊鋰 之己燒溶液（1.59莫耳/升，500毫升）滴加於溶液中，使混合 物揽拌1 0分鐘，接著以冰冷卻2小時。反應混合物冷卻至 -7 8 C後’添加硫粉（12.2克），所得混合物溫至室溫及擾摔 1小時。將水（1，〇〇〇毫升）添加於反應混合物中，分離水層 。添加3N鹽酸於水層調整水層之pH爲3至4後，添加二氣 曱坑分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶 劑。殘留物以石夕膠管柱層析純化（二氣甲垸：甲醇=5 〇 · ^ ) ^ r: pj；\ ，狻得淡黃色泡沫物質之標題化合物（33·2克）。^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.52(9H, s), 7.89(1H, d, J=6.4 Hz), 7.99 (1H，d，J=6_4 Hz)，8.20 (1H，s)，9·91 (1H，br.s)。MS (FAB) m/z : 227 (M+H)+。 [參考例3 ]嗟峻幷[5 · 4 - c ] p比咬： -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： •線 1290136 A7 B7 五、發明說明（56 )
4-[(第二丁氧基羰基）胺基卜3_氫硫基‘啶（33 2克）溶於 甲酸（250爱升）中’溶液回流加熱3天。反應混合物減壓濃 縮’及於殘留物中添加5 n氫氧化鉀水溶液（丨〇〇毫升）及乙 酸’分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水，接著減壓蒸 除溶劑。殘留物以矽膠管柱·層析純化（二氯甲烷：甲醇 = 25: 1)，獲得無色固體標題化合物（9 〇3克）。 lH-NMR (CDCI3) δ ： 8.05 (1H, d5 J=5.4 Hz), 8.70..(1H5 d, J=5.4
Hz)，9·23 (1H，s)，9.34 (1H，s)。 MS (FAB) m/z : 137 (M+H)+。 [參考例4] -甲基_4,5,6,7_四氫4唑幷p 4-c]吡啶： --------------裝--- (請先Μ讀背面之·事項再ϋΐ本頁) 訂-·
Μ〆 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /塞唑幷[5.4-c]吡啶（1 61克）溶於Ν，Ν:二曱基曱醯胺（5〇 毛升）中，於落液中添加甲基碘（】5〇毫弁），所得混合物在 W°C攪掉4小時。反應混合物減壓濃縮，將殘留物溶於曱 醇（100¾ fj·)中’添加硼氫化納（丨53克），及所得混合物在 室溫攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物中添加飽和 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準〈CNS)A4規格（21〇 χ 297公餐）
五、發明說明（57 ) 1290136 —碳酸鉀水溶液及乙醚，以分離有機層。有機層以血水硫酸 鈉脱水，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層#純化（二氯 甲烷：甲醇= 25:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物（1 μ 克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 2.52 (3Η, s)} 2.83 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.98 (2H，t，J=5.9 Hz)，3.70 (2H，s)3 8.63 (1H，s)。 MS (FAB) m/z : 155 (M+H)+。 · [參考例5 ] 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并f5.4_c卜吡啶_2_甲酸鋰： (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁)
COOLi 訂： 5 -甲基-4,5，6,7-四氫喧唑幷[5 · 4-c]吡啶（6 43克）溶於無 •線. 水四氫吱喃（200毫升）中，在_78。(：下將含正-丁基鋰之己烷 落液（1·47莫耳/升’ 34·00毫升）滴加於溶液中，所得混合物 攪摔40分鐘。在-78°C下使二氧化碳氣體吹入反應混合物f 小時後’反應混合物溫至室溫，接著減壓濃縮，獲得淡棕 色泡沫狀固體標題化合物（9·42克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 lH-NMR (DMS〇-d6) δ : 2.37 (3Η，s)，2.64-2.77 (4Η，m)，3.54 (2H, s) 〇 MS (FAB) m/z : 199 (M+H)+。 [參考例6 ] 5 -乙氧羰基4,5,6,7-四氫p塞唑并[5.4_c]吡咬： -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Λ7 _ B7 五、發明說明（58 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
^/0 丫0 五硫化二磷（500克）於冰冷卻下懸浮於甲醯胺（3,〇〇〇毫升） 中，且使懸浮液攪拌隔夜。反應混合物中添加水及乙.醚， 分離有機層，且以無水硫酸鎂脱水，蒸除溶劑獲得黃色油 。油溶於丁醇（350毫升）後厂將依據文獻（四面體，1983，第 3 9卷，第3767頁）所述之方法合成之3 -氣-1 _乙氧基羰基p比啶 -4-酮（150克）添加於溶液中，所得混合物在丨⑼：揽掉2 5 小時。反應混合物經碎藻土過滤。分離所得遽液之有機層 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗條，接著以無水 硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以碎膠管柱芦析純化（ 二氣甲烷-乙酸乙酯··己烷= 1:2)，獲得棕色昧狀標題化合 物（79.0克）。 ^NMR (CDC13) δ ： 1.30(3H, t, J=7.3 Hz), 2.96(2H, br.s) 3 82(2H，br.s)，4·19(2Η，q，J=7.3 Hz), 4.73(2H，br.s)，8··68(1Η s)。 MS (FAB) m/z : 213 (M+H)+。[參考例7]5-第三丁氧羰基_4,5,6,7-四氫屢_唑幷[5.4_c]^^: --ΟγΝ^Χ-S -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝 士
I .線 1290136 B7 五、發明說明（59 ) ·· — 3·5N 1氧化納水溶液（250愛升）添加於5 ·乙氧後基 4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5.4-c]吡啶（33·5克）中，混合物回：:滴^ 加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫後，冰冷卻下添加二.^二: 酸二-第三丁酯（103克），混合物在室溫攪拌隔夜。混合物‘ 中添加3 Ν鹽酸調整ρ Η爲1至2後’·添加二氯曱燒。分離有 機層後，依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗條，接著 以無水硫酸鈉脱水。有機層減壓濃縮後，所得殘留物以石夕 膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 2 )，獲得淡掠色油狀 標題化合物（21.1克）。 — lH-NMR (CDC13) δ ·· 1.49(9H，s)，2.94(2H，br.s)，3·76(2Η，br.s)， 4·68(2Η，s)，8·67(1Η，s” MS (FAB) m/z : 241 (Μ+Η)+。[參考例8 ]5 -第二丁氧談基-4,5,6,7-四氣0塞峻并[5.4_〇]吹咬-2-甲酸：
(請先閔讀背面之注意事項再本頁) -裝 J^T· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在-78 C下’將含正-丁基鋰之己烧溶液（165莫耳/升， 2· 13毫升）滴加於含5 -第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫，塞唑幷 [5.4 - c p比淀（845毫克）之無水四养呋喃（2 〇毫升）溶液中， 混合物在冰冷卻下攪拌3 〇分鐘*：在-7 8 下使二氧化碳氣 體通入反應混合物中1小時後，反應混合物溫至室溫。反應 混合物中添加5 N氫氧化鈉水溶液及乙醚，分離水層。將 -62- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明説明（60 ) · 0N鹽酸添加於水層中，使pH調整爲1至2。添加二氣曱烷 後，以飽和食鹽水洗滌分離之有機層，以無水硫酸鈉脱水 。減壓蒸除溶劑，獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物（562 毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.50(9H, s), 3.00(2H, br.s), 3.78(2H, br.s), 4·74(2Η，br.s) ° MS (FAB) m/z : 241 (M+H)+。 [參考例9 ] 2-胺基-5-第三丁氧羰基-4,5,6·，7_四氫喳唑幷[5.4-c]吡啶：
1-第三丁氧幾基-4 -旅咬嗣（40.0克）溶於環己燒（80毫升） 中，將對-曱苯續酸單水合物（191毫克）及p比咯淀（17.6毫升） 添加於溶液中。混合物回流加熱2小時，同時使用Dean-Stark阱將水移除。反應混合物減壓濃縮後，殘留物溶於甲 醇（6 0毫升），及添加硫粉（6.42克）。在冰冷卻下緩慢滴加 氰醯胺（8.44克）之甲醇溶液（1 0毫升），且混合物在室溫授 拌5小時。過濾收集沉澱之固態物質，獲得淡黃色固體標題 化合物（31·0克）。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.41(9H, s), 2.40-2.46(2H, m), 3.57(2H, t，J=5.6 Hz)，4.29(2H，s)，6.79(2H，s)。 MS (El) m/z : 255 (M+)。 •63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
1290136 A7 B7 五 '發明說明（61 )[參考例1 0 ] 2->臭-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5.4-〇]吡啶
溴化酮（ΙΙ)(1·〇5克）懸浮在n，N-二曱基甲醯胺中，且添 =亞硝酸第三丁酯（0·696毫升）。冰冷卻下添加八胺基 =三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[54义]吡啶（1〇〇克） 後，反應混合物在4(TC加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混 合物，殘留物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷=1:5) 純化，獲得黃色固體標題化合物（568毫克）。 tNMR (CDC13) δ : 1.48(9H，s)，2·85(2Η，br.s)，3·72(2Η，t，J= 5.6 Hz)，4·56(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 319 (M+H)+。[參考例1 1 ] 2-溴-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5.4-c]吡啶三氟乙酸鹽： -------------裝--- (請先閱讀背vB之注音？事項再本頁) •線· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
2_胺基_5·弟二丁乳羰基·4,5,6,7-四氫嘍唑幷吡 咬（_毫克）溶於二氣甲垸（2毫升）中，三氣乙酸（15毫升） 添加於落液中，混合物在室溫攪拌！分鐘。反應混合物減壓 -64- 1290136 A7 _ B7 五、發明說明（62 ) . -濃縮，將乙醚添加於殘留物中。過濾收集所得沉澱之固體 物質，獲得無色固體標題化合物（867毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.98(2H, t, J=6.1 Hz)? 3.72(2H, t, J=6.1 Hz)，4.35(2H，s)，9.53(2H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 219 (M+H)+ 〇 [參考例1 2 ] 2-溴-5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞唑并[5.4-c]吡啶： 經濟部智M財產局員工消f合作社印制π 2 -溪-4，5，6，7 -四氫ρ塞唑幷[5 · 4 - c ]吡啶三氟乙酸鹽（422 笔克）眭汙於一氣甲烷（1 〇毫升）中，添加三乙胺（〇 356毫升 )，及混合物在室溫攪拌1 5分鐘。將乙酸（〇2丨6毫升）及甲 醛水落液（3 5 %溶液，0.202毫升）添加於反應混合物中，所 得混合物在室溫攪拌2分鐘。反應混合物中添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（428耄克），且使所得混合物在室溫攪拌丨小時。 .將1N氫氧.化鈉水溶液（1〇毫升）添加於反應混合物中，分離 有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水後，減壓蒸除溶劑。殘 留物以矽膠管柱層析純化（二氣甲烷：甲醇=1〇〇:丨）純化， 獲得淡棕色油狀標題化合物（2 8 6毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 2.49 (3Η, s)5 2.79 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.88-2.93 (2H，m)，3·58 (2H，s) 0 MS (FAB) m/z : 233 (M+H)+。 -65- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公餐） 129〇136 A7 ----- B7 五、發明說明（63 ) - _ [參考例1 3 ] 5_甲基-4,5,6,7_四氫p塞唑幷[5,4-c]毗啶-2·甲酸鋰
2 -溴-5 -曱基-4,5,6,7 -四氫違唑幷[5.4-c]吡啶（531毫克 )溶於無水乙醚（20毫升）中，在-78 °C下滴加含正-丁基鐘 之己烷溶液（1.54莫耳/升，1Λ 63毫升），混合物在冰冷卻下 攪拌3 0分鐘。在-7 8 °C下使二氧化碳通入反應混合物1小時 後，混合物溫至室溫。減壓濃縮反應混合物，獲得淡棕色 固體標題化合物（523毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.37 (3Η, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H，s” MS (FAB) m/z : 199 (M+H)+。 [參考例1 4 ] 4 -乙氧複基- 2- (反式-苯乙歸r基）p号峻：
蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據Panek等人之報告（有機化學期刊，1996,第6 1卷，第 6496頁）進行合成。在室溫下，將碳酸氫鈉（22.8克）及溴丙 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 --- B7 五、發明說明（64 ) -酮酸乙酯（10.5毫升）添加於含月桂醯胺（10.0克）之四氫呋喃 (250毫升）溶液中，混合物回流加熱48小時。反應混合物冷 卻至室溫，經矽藻土過濾，接著減壓濃縮，獲得殘留物。 在0T下，將三氟乙酸酐（30毫升）添加於含該殘留物之四 氫吱喃（3 0毫升）溶物中，使混合物逐漸溫至室溫。混合物 攪拌63小時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液（500毫升）及乙酸乙 酯（150毫升）添加於反應混合物中，且分離水層。以乙酸乙 酉旨（150毫升）萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水（15〇毫 升）洗滌，以無水硫酸鈉脱水-接著減壓濃縮。殘留物以矽膠 管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1至3 : 1 )，獲得無色固 體標題化合物（10·9克）。 ι 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.42 (2H? q, J=7 〇 Hz), 6C；96(1H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.40(3H, m)5 7.53(2H, d5 6.8 Hz)，7·63(1Η，d，J=16.6 Hz)，8·20(1Η，s)。 [參考例1 5 ] 4 -曱醯基- 2- (反式-苯乙烯基）呤唑： ---------------- (請先K讀背vB之注意事項再ijjHP未 訂： 0
-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在-7 8°C下，將氫化二異丁基哼（1·〇莫耳/升己烷溶液， 66¾升）滴加於含4 -乙氧談基- 2- (反式··苯乙晞基）气 (8.57克）之二氣甲烷（80毫升）溶液中。15分鐘後，滴力 醇（1 1毫升），且使混合物溫至室溫1小時。反應混合 吖 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
-矽藻土過濾，所得糊狀物質溶 ,.^ ^ 於乙故乙酯（200毫升）中，於 加飽和氯化銨水溶液（200亳升），日八1 添 m 且分離水層。接著以-毫 甲烷（2X100毫升）萃取水層。 一風 私Ϊ、、、 ， 木所侍有機層，以碳酸笱 鈉水落液（100毫升）及飽和食蜂 ^ a ^ _ 卞鹽水（10〇耄升）洗滌，盥藉由 經矽藻土過濾收·集之濾液合併 /、精由 #师# 祛耆以鹆水硫酸鈉脱水， 減壓洛除溶劑。殘留物以珍膠管柱層析純化（二氣甲燒：乙 酸乙醋= 5:1至二氣甲烷··甲醇=1 ^田 ，標題化合物(5.86克)。 …獲传無色針狀結晶 ^-NMR (CDC13) δ ： 6.96(1H, d； J=16.6 Hz), 7.35-7.45(3H, m) 7·56 (2H，d，J=6.4 Hz)，7.67 (ih d 卜1 以 u、。 、打，α，J — 16.6 Hz)，8·26 (1H s) 9.98 (1H? s) 〇 . V ， MS (FAB) m/z ·· 200 (M+H)+ 〇 [參考例16] . 2 -(反式-苯乙烯基）_ 4 _乙烯基u号唑： (請先Μ讀背面之注意事項再iPP本頁) :裝 訂·
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 在下，將正-丁基鋰（1.54莫耳/升己烷溶液，14·2毫升 )滴加於含甲基-三苯基銹溴（8·16克）之四氫呋喃（80毫升） 溶液中’混合物在室溫擺掉3 0分_鐘。反應混合物再冷卻至 (TC，添加含4-曱醯基-2-(反式-苯乙烯基）气唑（3 64克）之 四氫呋喃（2 0毫升）溶液，且使混合物溫至室溫。揽拌2小 時後，添加水（200毫升）及乙酸乙酯（100毫升），且分離水 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1290136 A7 ------ B7 五、發明說明（66 ) · 層。以乙酸乙酯（50毫升）萃取水層。合併有機層後，以飽 和食鹽水（100耄升）洗滌，且以無水硫酸納脱水，減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷··乙酸乙酯=1:1 至3 : 1 )’獲得淡黃色油狀標題化合物（2 84克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 5.33(1H, dd, J=l,5, 10.7 Hz), 5.98(1H, dd, J=1.5，17.6 Hz)，6·56(1Η，dd，J=l〇.7，17.6 Hz)，6.95(1H，d， 16.6 Hz)，7·31-7·42(3Η，m)，7.49-7.56(4H，m)。 MS (FAB) m/z : 198 (M+H)+。 [參考例1 7 ] ' 4-(2-¾基乙基）-2-(反式-苯乙缔基）。号峻： --- (請先閲讀背vs之注意事項再1ml本頁)
. 將9-硼雜雙環[3. 3.1]壬烷（〇·5莫耳/升四氫呋喃溶液， 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 8毫升）添加於含2-(反式-豕乙缔基）-4 -乙缔基σ号也（13 〇 克）之四氫吱喃（500毫升）溶液中，混合物在室溫攪拌1 5小 時。在0 °C下，將水（1.0毫升）、3 Ν氫氧化鈉水溶液（8 〇毫 升）及過氧化氫水溶液（8 0毫升）依序滴加於反應混合物中， 混合物在室溫攪:摔6小時。水（600毫升）及乙酸乙g旨（2〇〇毫 升）添加於所得反應混合物中，分離水層後，以乙酸乙酉旨 (200毫升）萃取水層。收集有機層，以飽和食鹽水（200毫升 )洗蘇，及以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑。殘留物以石夕 膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1至僅用乙酸乙酯）， -69- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 五、發明說明（67 ) ·· -獲得無色固態標題化合物（14·1克）。 lH-NMR (CDC13)5 ： 2.69(1H, br.s), 2.80(2H, t, J=5.6 Hz), 3.90-3·97 (2H，m)，6·91 (1H，d，J=16.6 Hz), 7.30-7.42 (4H，m)，7.43-7·56(3Η，m)。 MS (FAB) m/z : 216 (M+H)+。[參考例1 8 ]N-[2-[2_(反式-苯乙烯基广号峻-4-基]乙基]g太醯亞胺：
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 在室溫下，將酞醯亞胺（200毫克）、三苯膦（357毫克）及偶 氮二碳酸二乙酯（0.214毫升）添加於含4-(2-羥基乙基）-2-( 反式-苯乙.烯基）哼唑（292毫克）之四氫呋喃（15毫升）溶液中 昆合物攪掉4小時。減壓蒸除反應混合物之溶劑。殘留物 以石夕膠管柱層析（己燒：乙酸乙g旨=3 : 1)純化，獲得無色固 體標題化合物（447毫克）。 'H-NMR (CDCls) δ ： 2.98 (2Η, t, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J=7 2 Hz), 6.88(1H, d, J=16.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.48(2H, d, J= 7.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.84 (2H? dd, J=2.9, 5.4 Hz)。 一 MS (FAB) m/z : 345 (M+H)+。 [參考例1 9 ] -70 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公~ 一5]_ -線 1290136 A7 B7 五、發明說明（68 ) -4-[2-(第二丁氧羰基胺基）乙基]-2(反式-苯乙烯基）p号峻：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下’將聯胺單水合物（丄5〇毫升）添加於含N-[2-[2-(反式-苯乙烯基）哼唑_4_基]乙基]g太醯亞胺（64〇克）之 乙醇（150*升）溶液中，混合物擾拌1小時，於室溫再添加 聯胺單水合物（0.500毫升），-且混合物攪拌2小時。在室溫 將二氣曱烷（150毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇毫升）及 二碳酸二-第三丁酯（13.4克）添加於反應混合物中“。攪拌3 〇 分鐘窄，分離水層，以二氣曱烷（5 〇毫升）萃取。合併所得 有機層，以無水硫酸鈉脱水。接著減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1至1 : 1 )純化，獲得 無色固體標題化合物（5.06克）。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.45(9H, s)3 2.75(2H, t, J=6.6Hz), 3.46(2H, —-—-- dt，J=5.9,6.6Hz)，4.92(lH，br.s)，6.91(lH，d，J=16.6Hz)，7.29-7·45(4Η，m)，7·48 (1H，d，J=16.6Hz)，7·52(2Η，d，J=7.3Hz)。 MS (FAB) m/z ·· 31.5 (M+H)+，259(M-異丁烯+ H)+，315(M-Boc+ H)+[參考例2 0 ] _ 5-(第三丁氧談基）-2-(反式-笨乙晞基）-4,5，6,7 -四氫p号咬 幷[5,4-c]吡啶： -71 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) '丨線' 1290136 A7 B7 五、發明說明（69 )
在室溫下’將仲甲酸（54.5毫克）及對-甲苯續酸（7.2毫克） 添加於含4-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基卜2(反式-苯乙晞 基）崎峻（190毫克）之甲苯（1 5毫升）溶液中，反應混合物冷 卻’將乙酸乙g旨（15¾升）及飽和竣酸氫鋼水溶液（15亳升） 添加於反應混合物中，分離永層。以乙酸乙g旨（1 〇毫升）萃 取水層後’合併所得有機層，以無水硫酸鋼脱水，且減壓 蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : j 至2: 1)純化，獲得無色油狀標題化合物〇53毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.50(9H，s)，2·67(2Η，brrs)，3·73(2Η，br.s)， 4·55(2Η，s)_，6·90(1Η，d5 J=16.1Hz)，7·29-7·42(3Η，m)，7·46(1Η， d，J=16.1Pfz)，7·52(2Η，d，J=7.3Hz)。 MS (FAB) m/z : 327(M+H)' 271(M-異丁晞+H)+，227(M-Boc+ H)+。 [參考例2 1] 5-(第三丁氧羰基）-2 -曱醯基- 4,5,6,7 -四氫哼唑弁[5,4-c] 叶匕症： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝 太 訂： -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-72- 本♦紙張尺屋!^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~ l29〇l36 Α7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明.（7〇 ) ^ 、在室溫下，將丙酮（8·0毫升）< 水（屯〇毫升）、N -甲基-嗎 啉氧化物（577毫升）及四氧化鐵（〇,〇39莫耳/升水溶液，3.20 亳升）添加於含5-(第三丁氧羰基）_2-(反式-苯乙烯基）-4，5，6，7 -四氫呤唑并[5，4 - c ]吡啶（803毫克）之四氫呋喃（1 6 毫升）溶液中，混合物攪拌隔夜。將乙酸乙酯（5 0毫升）及硫 代硫酸納之1 〇 %水丨谷液（5 0愛升）添加於反應混合物中，分 離水層。接著以乙酸乙酯（3 0毫升）萃取水層。合併所得有 機層後，以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑。將甲醇（8〇 毫升）、水（8.0毫升）及偏過碘·酸鈉（790毫克）添加於含殘留 物之四氫呋喃（1 6毫升）溶液中。攪拌3小時後，乙酸乙酯 (3 0毫升）及水（5 0毫升）添加於反應混合物中，分離水層。 以乙酸乙酯（2 0毫升）萃取水層。合併所得有機層後，以飽· 和碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脱水，且 減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =4 : 1至2 : 1 )純化，獲得無色非晶形物質之標題化合物（234 笔克）。因爲該酸類並不安定，因此需立即用於下一反應。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.49(9H, s), 2.77(2H3 br.s), 3.77(2H, br.s), 4·62(2Η，s)，9·70(1Η，s)。 ’ ’[參考例2 2 ] 5-(第三丁氧羰基）-2-甲氧羰基_4,5,6,7-四氫喝唑幷[5,4_ c ] p比咬： c]匕
-73 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先W讀背δ之注意事項再iPf本頁) · •線- 1290136 A7 B7 五、發明說明（71 ) ，在室溫下，將氫化鈉（220毫克）及二氧化鎂（780毫克）添加 於含5-(第三丁氧羰基）-2 -甲醯基_4,5,6,7 -四氫嘮峻:幷 *) i *·， [5,4-cp比淀（225¾克）之甲醇（9.0毫升）溶液中。授拌3〇·:分. 鐘後，反應混合物經矽藻土過濾，且以乙酸乙酯沖洗。遽 液以水（50毫升）及飽和食鹽水（5〇毫升）洗滌，且以無水硫 酸鋼脱水。接著減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（己 烷：乙酸乙酯=3:2至1:1)純化，獲得無色非晶形物質之標 題化合物（120毫克）。 H-NMR (CDC13) δ ·· 1.49(9H，s-)，2.73(2H，br.s)，3.74(2H，br.s)， 4.01(3H，s)，4·59(2Η，s) 〇 MS (FAB) m/z : 283 (M+H)、 [參考例2 3 ] 2 -甲氧羰基· 5 -甲基-4，5，6，7 -四，1哼唑幷[5，4 - c ]吡啶： (請先閱讀背面之注意事項再ϋϋ本頁) ·-
-丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下，將三氰乙.酸（15毫升）添加於含第三丁氧羰 基）-2 -甲氧羰基-4，.5,6,7 -四氫噚唑幷[5,4-c]吡啶（5〇〇毫 克）之二氣甲烷（1 5毫升）溶液中，使混合物攪拌〗〇分鐘。 減壓濃縮反應混合物，且在室溫J將二氣甲烷（2 〇毫升）、 二乙胺（0.495毫升）、乙酸（205毫升）、福馬林（0 230毫升）及 三乙醯氧基硼氫化鈉（570毫克）添加於所得殘留物中。揽摔 1 5分鐘後，添加二氣甲烷（2 0毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液 -74 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 A7 " --------B7_______ 五、發明說明（72 ) _ ·- -(50¾升）’分離有機層。水層以二氯甲烷（3><2〇毫升）萃取 。合併所得有機層後，·以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析（氣仿··甲醇=2〇:1至1〇:1)純 化’獲得無色油狀標題化合物（257毫克）。 H-NMR (CDC13) δ : 2·52 (3Η，s)，2.72-2.78 (2Η，m)，2.78-2.83 (2H，m)，3·61(2Η，t，J=1.7Hz)，4·00(3Η，s)。 MS (FAB) m/z : 197 (M+H)+，165(M-〇CH3)+。 [參考例2 4 ] 5 -甲基-4,5,6,7-四氫呤唑幷-[-5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰： --------------裝i {請先1之；^意事項再||^本頁)
訂 在室溫下，將水（6.0毫升）及氫氧化鋰（99.7毫克）添加於 含2 -甲氧羧基-5 -曱基-4,5,6,7 -四氫p号峻幷[5,4-c] 口比咬 (800毫克）之四氫呋喃（2 4毫升）溶液中，且使混合物攪拌1〇 分鐘。減壓濃縮反應混合物，獲得標題化合物（825毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ：^2.37(3H, s), 2.47(2Η, t, J=5.6Hz), 2.64 (2H，t，J=5.6Hz)，3·43(2Η，s)。 [參考例2 5 ] 5 -氣苯幷[b]唼吩-2-甲酸：
-75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 五、發明説明（73 ) A7 B7
.5-氣苯幷[b]P塞吩（2.53克）溶於無水乙酸（4〇毫升）中，以 氬氣沖洗内槽後，容液冷卻至_7代，將第三丁某兹（a 莫耳/升己燒溶液，9.74毫升)滴加於溶液中，混合物在相同 溫度攪拌1小時。反應混合物溫至及挽拌15小時。反 應混合物冷卻至-78eC及授拌小時，同時將二氧化後吹 入槽内。使溫度回復到室溫，將〇 3 N鹽酸⑽毫升）及乙酸 乙酉旨添加於反應混合物中，分離出有機層。減壓蒸除溶劑 ，且將乙醚添加於殘留物中。過濾收集沉澱，獲得無色固 體標題化合物（2.67克）。 -^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 7.53(1H5 dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.07-8.Π (3H，m)，13·65(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 213 (M+H)+。 [參考例2 6 ] 5-•氣-6-氟H丨噪-2-曱酸曱酉旨：
F CI 使3 -氣-4 -氟-α -疊氮基月桂酸曱酯（日本專利申請號公 開第149723/ 1995號）（1.85克）及二甲苯（140毫升）之混合物二 流加熱1小時，及蒸除溶劑。殘留物以z夕膠管柱層析（二氣 曱垸）純化，獲得無色粉末標題也合物（491亳克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 3.95(3H, s), 7.13-7.15(1 H, m), 7.20(1 H, dd J=9.3, 0.49Hz)，7·71(1Η，d，J=7.3Hz)，8.93(1H，br.s)。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290136 B7
五、發明說明（74 ) MS (FAB) m/z : 227M+ 〇· [參考例27]5 -氯-6 -氟啕哚-2 -甲酸··
5 -氯-6 - 朵-2 -甲酸甲醋（461毫克）溶於四氫呋喃（工5 毫升）、甲醇（10毫升）及水（-10毫升）之混合溶劑中，在室 溫下添加氫氧化鐘（283毫克），混合物攪掉4小時。減壓蒗 除溶劑’且添加1N鹽酸於殘留物中，使其弱酸化。過遽: 集所得粉末且脱水，獲得無色粉末標題化合物（422毫克）。 lH-NMR (CDCls) δ ： 7.08-7.10 (1Η, m)5 7.34 (iH, d, J=9.5Hz),7·88(1Η，d，J=7.6Hz)，12·04(1Η，s)，13·16(1Η，s)。 ’ MS (FAB) m/z : 213(M+)。 [參考例2 8 ] 5-(4 -吡啶基）-4,5,6，7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶： (請先閱讀背S之注意事項再養本頁) 裝 太 蠢線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π
在室溫下，將三氟乙酸（25毫升）添加於含5-(第三丁氧羰 基）_4,5,6,7-四氫呤唑幷[5,4-c]吡啶（5.00克）之二氣曱烷 77 本纸張尺度適用中國國家標準·ΚΝ3)Α4規格（210 X 297公釐）
0 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 1290136 A7 ---- B7 五、發明說明（75 ) · ， —(2 5毫升）溶液中。攪拌1 〇分鐘後，減壓濃縮反應混合物， 在室溫將4 -溴吡啶（5.20克）、N，N -二甲基曱醯胺（30毫升） 及三乙胺（15.5毫升）添加於殘留物中，且混合物在150。(：攪 拌2天，接著使其冷卻至室溫。過濾分離無色沉澱，減壓濃 縮濾液。隨後，添加二氯甲烷（5 0毫升）及飽和碳酸氫鈉水 落液（100毫升），以氣化鈉使所得水層飽和。分離有機層後 ’以二氣甲烷（5X30毫升）萃取所得水層。合併所得有機層 ’以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析（二氯甲烷：甲醇= 20: Γ皇8 : 1 )，獲得棕色固體標題化 合物（2·97克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 3.07(2H, t, J=5.9Hz)? 3.81(2H, t, J=5.9Hz )，4.61(2H，s)，6.74(2H，t，J=6.5Hz)，8.30(2H，t，J=6.5Hz)，8.70 (1H，S)。 MS (ESI) m/z : 218 (M+H)+ 〇 [參考例2 9 ] 5 - (4 - p比啶基）p塞唑-2 -曱酸曱酯： OMe 在室溫下，將1 _羥基苯并三 '單水合物（8〇5毫克）及i _ (3-二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（171克）添 加於含5-(4-吡啶基）P塞唑_2 -甲酸鋰（632毫克）之曱醇（5.0毫 升）溶液中。攪拌4天後，減壓濃縮反應混合物，將二氣曱 -78- 本紙張足^用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)一" -------------裝—— (請先閉讀背vB之注音心事項再ml本頁) 訂： •線 129〇136 A7 p—^—_：_______ 五、發明說明（76 ) ·· ’ 、烷（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及水（100毫升 )添加於殘留物中，分離有機層。再以二氯甲烷（2χ20毫升 )萃取水層。合併所得有機層且以無水硫酸脱水後，減壓蒸 除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：丙酮=5 : 1至 2 : 1 )純化，獲得無色固體標題化合物（353毫克）。 'H-NMR (CDC13)5 ： 4.05(3H, s), 7.51(2H, d, J=6.lHz), 8.32 (1H5 V . ：； ·· s)，8·71(2Η，d，J=6.1Hz)。 MS (ESI) m/z : 221 (M+H)+。 [參考例3 0 ] - (±) -順式-1^-[(5-氯4卜朵-2-基）幾基]-i，2 -環丙二胺·· -------------裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁)
Cl 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 在室溫下，將1-經基苯幷三峻單水合物（3 77毫克）、b (3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽璇鹽（642毫克） 及一異丙基乙胺（1.95毫升）添加於順式-1，2 -環丙二胺鹽酸 鹽（醫藥化.學期刊，1998,第4 1卷.，第4723-4732頁）（405亳克） 及含5 -氣峭哚-2-甲酸（546毫克）.之N，N-二甲基甲醯胺（1〇 笔升）落液中’混合物攪拌5 0小時_。減壓濃縮反應混合物後 ’添加二氣曱燒（5 〇毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升） ’分離沉積之無色固體，且經過濾。濾液以二氣甲烷萃取 。合併所得有機層，以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑， -79- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290136 五、發明說明（77 -獲得殘留物。殘留物以中度壓力於脾μ 田^ 又綮刀矽膠管柱層析（二氯甲烷： 甲醇= 100: 7至10:1)純化，獲得矣含m 又于钱色固體標題化合物（110毫 无）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.44 (1Η dd τ , ^ dd5 J=i〇.7? 4.4Hz), 1.11(1H5 dd，J=14.0, 7.4Hz)，2.63-2.70 (1H 扣、，… 、打，叫，3.07-3.16 (1H，m)，6·77 (1H，s)，6·97(1Η，br.s)，7·23(1Η dd T〜^ V ，ad，>8.9, 1.8Hz)，7.36(1H，d， J=8.9Hz)，7.60(1H，s)，9·32(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 250 (M+H)+。 [參考例3 1] :· 2 -氣- 6,7 -二氫- 4H-吡喃幷[4,3-d]遠唾：
、>-Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 υ將四氫-4H-,比喃_4_酮（5·0克）溶於環己燒（2〇毫升）中 ，添加吡咯啶（4.35毫升）及對-甲苯磺酸單水合物（48毫克 ，混合物回流加熱70分鐘，同時以以…滅胖除水。反 應混合物冷卻至室溫，.傾析溶劑，且減壓濃縮所得溶液。 殘留物溶於甲醇（15毫升）中，且在冰冷卻下添加硫粉（16〇 克）。15分鐘後，於20分鐘内滴加含氨酿胺（2ι〇克）之甲醇 溶液（1〇毫升），混合物攪拌3天_。減壓蒸除溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析（二氣曱垸：甲醇純化 ，獲得棕色非晶形物質之2•胺基_6,7•二氫_4H"比喃弁 [4,3-dp塞唑（3.97克）。 -80- 1290136 A7 B7 五、發明說明（78 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.66-2.70 (2H, m), 3.97 (2H, t3 J=5.6 Hz) 4.63(2H，s)，4·94(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 157 (M+H)+。 2)將氣化銅（11)(4.10克）溶於乙腈（50毫升）中，且在冰冷 卻下一次添加亞硝酸第三丁 S旨（3 · 93克）。1 0分鐘後，约於1 小時内添加上述反慮獲得之化合物（3.97克），且在室溫擾掉 1小時。反應混合物加熱至6 5 °C，且繼續攪拌2小時。反廣 混合物中添加矽膠（20克）後，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽 膠管柱層析（己烷；乙酸乙酯=3 : 1 )純化，獲得黃色油狀標 題化合物（1.78克）。 H-NMR (CDC13) δ : 2.85-2.89 (2H，m)，4·02 (2H，t，J;5.6Hz)， 4·73(2Η，s)。 MS (FAB) m/z : 175 (M+H)+。 ' [參考例3 2 ] (6,7-二氫-411-吡喃幷[4,3_<1]嘍唑-2_基）甲酸鋰： (0CsVco〇u 1)將2 -氣-6,7-二氫-4H-吡喃幷[4,3-dp塞吐（1 78克）溶 於甲醇（3 0¾升）中，添加1〇%鈀-碳（3〇〇毫克）及乙酸鈉 (830毫克）於溶液中。混合物在5>氣壓氫氣中攪拌5天。濾 除觸媒杈，/辰縮落劑，殘留物進行管柱層析（己烷：乙酸乙 酉曰-2· 1)，獲知然色油之6，'二氫·4H_吡喃幷[4,3_d]p塞唑 (1.14克）〇 -81 - t ® S (CNS)X4 (210 x 297^3~ (請先閱讀背面之；njt事項再本頁} :裝 丨線· 1290136 A7 ---- B7 五、發明說明（79 ) · . - JH-NMR (CDC13) δ : 2.97-3.01 (2H，m)，4·04 (2H，t，J=5.6Hz)， 4·87(2Η，s)，8·69(1Η，s” MS (FAB) m/z ·· 142 (M+H)+。 2)上述所得產物（1·14克）溶於乙酸（3〇毫升）中及冷卻至-7 8°C，添加1.6Μ丁基鋰（6.6亳升）及攪摔混合物。2〇分鐘後 ，通入二氧化碳氣泡1 5分鐘。反應混合物溫至室溫及減壓 濃縮’獲得無色非晶形物質之標題化合物（〗65克）。 H-NMR (DMSO-d6) δ : 2·83 (2H，t，J=5.6Hz)，3.92(2H，t，J=5.6
Hz)，4·73(2Η，s)。 ， [參考例3 3 ] . (± )-順式-N- [ ( 5 _氣啕哚-2 -基）羰基μ ][，2 ·環丁二胺:： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝
Cl 訂- 線 依參考例3 0類似方式，自順式-：ι，2 -環丁二胺鹽酸鹽（美 國化學協會期刊，1942,第64卷，第2696-2700頁）製備標題化 合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.55-2.20 (4Η, m), 3.52-3.62 (1H 4·35-4·50(1Η，m)，7·16(1Η，dd，J=8._7, 2·1Ηζ), 7·19(1Η, s)，7 42 (1H，d，J=8.7Hz)，7.70(1H，d，J=2.1Hz)，8·36(1Η，d，J=：7 8Hz) 11.77(1H，br.s)。 5 MS (ESI) m/z : 264 (M+H)+。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) [參考例3 4 ] (土）-順式-N -第三丁氧羰基- i，2 -環戊二胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 順式-1，·2 -環戊二胺（w〇98/30574)(692毫克）溶於二氯甲 抗（1〇耄升）中，添加三乙胺（1.J毫升）及2-(第三丁氧辦氧 基亞胺基）-2-苯基乙腈（493毫4)，混合物在0。〇授掉}小時 。隨後，再添加2-(第三丁氧羰氧基亞胺基）-2-苯基乙骑 (493宅克）’灰混合物在室溫授掉7小時。於反應混合物中 添加水，分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水 硫酸鈉脱水，。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：曱醇 =9 : 1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物（395毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.46 (9H? s), 1.55-2.00 (6Η, m)5 3.45-3.52 (1H, m)，3.83-3.90(lH，m)，5·27(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 201.(M+H)+。 [參考例3 5 ] 反式- N- [(5 -氣啕嗓-2-基）羧基]-1，2 -環丙二胺鹽酸鹽 C1
-83 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝 大> 訂- 線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（81 ) 弋N第一丁氧羰基-：1，2_環丙二胺㈠如克）溶於n，n_ 甲基曱S皿胺（15笔升）中，將5_氯口弓卜朵冬甲酸（^料克）、 1 (3 -甲胺基丙基）_3-乙基裂基二醯亞胺鹽酸鹽（2·68克） 及基苯幷三峻單水合物（473毫克）添加於溶液中。混合 物在室溫檀拌23小時。減壓蒸除溶劑，及二氯甲燒及飽和 碳酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，過濾收集沉殿。沉殿以 乙f乙醋、二氯甲燒及曱醇洗條。另-方面，分離濾液， 獲知有機層，將其取出，以無水硫酸鈉脱水，再減壓蒸除 溶劑。殘留物以中度壓力石夕-膝管柱層析（二氯甲烷：曱醇 = 19:1)純化，獲得淡黃色固體。此淡黃色固體與過濾所得 沉澱合併，且溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，添加三氟乙酸 (1 〇耄升），在室溫攪拌混合物3小時。減壓蒸除溶劑，將 1 N氫氧化鈉水落液添加於殘留物中，過濾收集沉澱。分離 濾液之有機層，以無水硫酸鈉脱水。將過濾收集之沉澱添 加於該溶液中，且再添加4N鹽酸之二呤烷溶液（20毫升）。 減壓蒸除溶劑，及二氣甲烷（丨〇毫升）及4 N鹽酸之二α号烷溶 液（1 0毫升）添加於殘留物中。再減壓蒸除溶劑。將乙酸乙 §旨添加於殘留物中，過濾收集形成之沉澱，因此獲得灰色 固態之標題化合物（1 · 83克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.60-1.75 (1Η, m), 2.05-2.10 (2H, m); 3.49(1H, q, J=7.6Hz), 4.27(4H, quintet, J=7.6Hz), 7.17(1H, d, J= 8·6Ηζ)，7.19(1H，s)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.70(1H，s)，8.24(3H， br.s)，8.85(1H，d，J=7.3Hz)，11.91(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 278 (M+H)+。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閲讀背vb之注意事項再本頁) . 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 A7 - ~-__B7 五、發明說明（82 ) —[參考例3 6] (±)-反式-N-第三丁氧羰基-1>2_環戊二胺：
依參考例34類似方式，自反式，2·環戊二胺（W098/ 30574)製備標題化合物。 -· 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.40 (2Η, m), 1.49 (9H, s)5 1.59-1.77 (2H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.10-2·17(1Η，m)，2·98(1Η，q，J=7.2 Hz)，3.48-3·53(1Η，m)，4.49(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 201 (M+H)+。 [參考例3 7] (±)-反式-N-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）馥基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π (± )-反式-N-第三丁氧羰基-I.，2 -環戊二胺（175毫克）溶 於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，將5 -甲基-4,5,6,7-四氫 口塞唑并[5，4 - c ]吡啶-2 -曱酸鋰（純度：9 0 %，258毫克）、卜 -85- 1大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（83 -(3_二甲箜基丙基）·3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（252其 及1-經基苯幷三唆單水合物（60毫克）添加於溶液中。毛) 物在室溫攪拌2天。使用泵減壓蒸除溶劑，且將二氯申二& 飽和碳酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離有機層。^， 有機層以飽和食鹽水洗務，以無水硫酸納脱水，及= 除溶劑。殘留物以中度壓力矽膠管柱層析(二氯甲卜： = 0:3)純^將所得淡黃色油狀物溶於飽和鹽酸£乙醇六 欲(5毫升)中，且溶液在室溫攪拌1小時。接著添加乙酸： 酯’及減壓蒸除溶劑。將乙酸-乙醋添加於殘留物中，過濾收 集所形成之沉澱，獲得.淡黃色固體標題化合物（12〇毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.63-1.73 (4Η, m), 1 99.2 〇6 (2R m) 2.9K3H, s), 3.09-3.14(lH, m)} 3.25-3.70(4H, m), 4.2?.4 32(m> m), 4.42-4.46(lH, m), 4.68-4.71(lH, m)3 8.20-8.23(3H, m), 9.09 (1H，d，J=8.3Hz)，11·82-12·01(1Η，m)。 MS (ESI) m/z : 281 (M+H)+。 [參考例3 8 ] (±)-順式-N-(5-氣-1-苯基磺醯基啕哚磺醯基卜丨，2-環 戊二胺：. ^ (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 裝 訂： :線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-86- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A/ ___ B7 五、發明說明（84 ) 將順式-1，2·環戊二胺（W098/3 0574)( 348毫克）溶於二氯 甲烷（10¾升）中，及在〇eC及攪掉下，將三乙胺（丨毫升）及 5 -氯-1 -苯基磺醯基η丨哚-2-磺醯氣（39〇毫克）添加於麥液中 。1 5分鐘及1小時後，再添加5 _氣_丨_苯基磺醯基啕哚-2 _ 磺醯氯（156毫克）。攪拌15分鐘後·，再添加^氯-卜苯基磺 醯基啕哚-2-磺醯氣（78毫克），且混合物在室溫攪拌2小時 。於反應混合物中添加水，分離有機層。所得有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液（200毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脱水。殘 留物以矽膠快速管柱層析（氣仿：甲醇=23:2)純化，獲得 淡黃色固體標題化合物（739毫克）。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.38.1.91(8H5 m)? 3.27-3.3 1(1H, m)5 3.41- 3·45(1Η，m)，7·42-7·50(4Η，m)，7.58-7.61(2Hr_m)，8·11-8·15(3Η， m) 〇 ， MS (ESI) m/z : 454 (M+H)+。 [參考例3 9 ] . (土）-反式-N-第二丁氧談基-i，2 -環己二胺：
(請先閲讀背面之注意事項再IPi：本頁)
訂： -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 依參考例34類似方式，自（土ί-反式-1，2-環己二胺製備 標題化合物。 m.p· 79-8 1 〇C。 -87- 本纸張尺錢用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1290136 A7 B7 五、發明說明（85 ) ·· · ^H-NMR (CDCI3) δ ： 1.05-1.34 (4Η, m)5 1.45 (9H, s), 1.68-1.75 (2H，m)，1.92-2.02 (2H，m)，2.32(lH，dt，J=10.3,3.9Hz)，3.08-3.20 (1H，m)，4.50 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 215 (M+H)+。 [參考例4 0 ] (±)-反式-N-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺三氟乙酸鹽：
依參考例37類似方式，自（±)-反式-N-第三丁氧羰基-1，2 -環己二胺製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d3) δ ： 1.10-1.80 (7H? m), 1.95-2.05 (1Η, m), 2·97(3Η，s)，3.00-3·20(3Η，m)，3.63(2H，br.s)，3·72-3.88(1Η，m)， 4·61(2Η，br.s)，7.98(3H，s)，8·89(1Η，d，J=9.2Hz)。 MS (FAB) m/z : 295 (M+H)+。 [參考例4 1 ] (± )-順式-N-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺： (請先閱讀背S之注意事項再本頁) -裝 一^: 士 訂： 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-88- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1290136 A7 B7 五、發明說明（86 ) _· 依參考例3 4類似方式，自順式-1，2 -環己二胺製備標題化 合物。 · H-NMR (CDC13) δ ： 1.30-1.70(17H, m), 2.98-3.0.5(1H5 m), 3.60 (出，br.s)，4·98(1Η，br.s)。 [參考例4 2 ] (±) -反式- N- [(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫嘧唑弁[5,4-C]吡啶_ 2-基）羰基]環己二胺三氟乙酸鹽：
-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智M財產局員工消費合作社印別衣 將（±)-反式-N-第三丁氧羰基-12-環己二胺（642毫克） 落於N，N -二甲基甲醯胺（2〇毫升）中，將5_甲基_4,5,6,7_ 四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰（795毫克）、1 -羥基苯幷 二峻單水合物（46毫克）及1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基羰 基一酸亞胺鹽酸鹽（2.30克）添加於溶液中。混合物在室溫攪; 摔隔夜。減壓濃縮反應混合物後，二氣甲烷及水添加於殘 留物中，取出有機層，以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠管柱層析（二氯曱烷··曱醇=100: 3)純化， 獲得淡黃色泡沫狀物質。將該物質溶於二氣甲烷（5毫升）， 添加三氟乙酸（3 〇毫升），混合物在室溫攪拌1分鐘。減壓 濃縮反應混合物，獲得淡棕色泡沫狀物質之標題化合物 (731 毫克).。 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 訂 線 1290136 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) ， _ iH-NMR (DMSO-d6)5 : 1·1〇-1·80(7Η，m)，1·95-2·05(1Η，m)，2 97 (3Η，s)，3·00-3·20(3Η，m)，3·63(2Η，br.s)，3·72-3·88(1Η，m)，4·61 (2H，br.s)，7.98(3H，s)， 8.89(1H，d，J=9.2Hz)。 MS (FAB) m/z : 295 (M+H)+。 [參考例4 3 ] (土）-順式-N1 - [(5 -曱基-4,5，6，7 -四氫4唑幷[5，4_c]咐咬 -2-基）羰基]-1,2-環己二胺光學活性物質之單離： (± )-順式-N - [ ( 5 -曱基-4 ; 5，6，7 -四氫p塞峻幷[5，4 - c ] p比 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（900毫克）溶於異丙醇（6毫升 )中，且以HPLC使溶液分1 1份純化。管柱使用CHIRALPAK AD(泰金化學工業股份有限公司；直徑2.0X25公分），且使 用己烷··異丙醇··二乙胺=6 8 : 3 2 : 0.5之溶劑，以流速6毫 升/分鐘溶離。分別收集24.8分鐘及33.4分鐘之溶離份，且 減壓濃縮，獲得異構物A(320毫克）及異構物B(390毫克）之 棕色非晶形物質。 異構物A : 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.30-1.90(8H5 m), 2.51(3H, s)5 2.82(2H, t, J=5.9Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.15(lH，m)，3.71(2H，s)，4.00- 4.20 (1H，m)，7·55-7·75(1Η，m)。 MS (FD+) m/z : 295 (M+H)+。 異構物B ^ ^-NMR (CDC13) δ : 1.3(M.90(8H，m)，2.51(3H，s)，2.82(2H，t， J=5.9Hz), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.15(1 H, m), 3.71(2H, s), 4.00- -90- (請先閱讀背面之注意事項再ϋ!本頁) :裝 太 訂* - •線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（88 )
4.20(1H，m)，7·55-7·75(1Η，m)。 MS (FD+) m/z : 295 (M+H)+。 後述參考例49中，異構物B鑑定爲（IRJSPNLks-甲 基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,44]吡啶_2-基）羰基]-1，2_環 己二胺，及異構物八爲（13,2尺）-]^-[(5_甲基_4,5,6,7_四 氫喔也幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺。
[參考例4 4 J (lS，2S)-2 -第三丁氧羰基胺基-環己醇： 〇 --------------裝i . (請先閲讀背面之注音？事項再ϋΐ本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (1 S，2 S ) - 2 -胺基-1 -環己醇（醫藥化學期刊，1998，第4 1卷， 第38頁）（0.83克）溶於二氣曱烷（1〇毫升）中，溶液中添加二 竣酸二-第三丁酯（164克），混合物在室溫攪拌2小時。減 壓蒸除溶劑，所得固體自己烷：乙酸乙酯=2 〇 : 1再結晶， .心仔供色針狀結晶之標題化合物（1 · 3 3克）。 m.p. : 103- 105°C。 · [a]D-5.48〇 (19.8〇C, C=l.〇l5 CHC13) 0 〖H-NMR (CDC13) δ : 1·〇5-1·5〇 (4H，m)，1.45 (9H，s)，1.65-1.75 (2H，m)，1·90-2·10(2Η，m)，3·10-3·]0(3Η，m)，4.51(1H，br.s)。 [參考例4 5 ] (1S，2S)-1-第三丁氧羧基胺基甲炫*續S备基環己坑： -91 - 本纸尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •線. 1290136
五、發明說明（89 )
(1S，2S)_2-第三丁氧羰基胺基β1-環己醇（646毫克）溶於 外匕咳：（4毫升）中’在冰冷卻下添加曱烷磺醯氯（378毫克）， 且混合物揽拌5小時。反應混合物中添加乙醚及以水洗滌5 次後，所得有機層以無水硫鲮鈉脱水。減壓蒸除溶劑，獲 得無色結晶標題化合物（63〇毫克）。 m.p. 123- 124°C。 [a]D+7.16 (19.8 C，C=l.〇i，CHC13)。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.70 (2H，m)，1.70-1·80(1Η，m)，2·03-2·23(2Η，m)，3·03(3Η，s)，3·58 (1H，br.s)，4.44(1H，td，J=9.8, 4·2Ηζ)，4.67(1H，br.s)。 [參考例4 6 ] (1R，2S)-疊氮基-2-(第三丁氧羰基胺基）環己烷：，· (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
-I線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣
知（1S，2S)-1-第二丁乳幾基胺基_2_甲燒續g蠢氧基環己 燒（475毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中，添加疊氮 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 __ B7 五、發明說明（90 ) -· (請先閱讀背面之注意事項再mic本頁) J匕鈉（156毫克），混合物在浴0。〇攪拌2小sf，接著在8(TC攪 掉2 4小時。反應混合物中添加乙醚後，以水洗務二次，所 得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽 膠管柱層析（二氣甲烷）純化，獲得無色固體標題化合物 (184毫克）。 [a]D-l〇5.14〇 (19.8。。，C=1.015 CHC13)。 h-NMR (CDC13) δ : 1.20-1.80 (7H，m)，1·45 (9H，s)，1.90-2.00 (1Η，m), 3.61(1Η，br.s)，3·95(1Η，br.S)，4·70(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 241 (M+H)+。- · [參考例4 7 ] (lSjRO-N1-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺： 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（1R，2S)-1-®氮基- 2- (第三丁氧後基胺基）環己燒（174 毫克）溶於甲醇乂 1 0毫升）中，且在大氣壓下添加1 〇 %鈀-碳 (120毫克），進行催化還原。濾除觸媒，及濃縮濾液，獲得 無色非晶形物質之粗製標題化合物（145毫克）。該化合物在 未經純化下用於下一反應中。 [參考例4 8 ] — (lSjIO-N1-第三丁 氧羰基- N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫 嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）-1，2 -環己二胺： -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 五、發明說明（91 )
將粗製（lSJRhN1-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺（145毫 克）溶於N，N -二甲基甲醯胺（3毫升）中，添加5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,41]吡啶-2-甲酸鋰（180毫克）、1-超基苯并三峻單水合物（13亳·克）及1_(3_二申胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（770毫克），混合物在室溫禮拌 2 2小時。減壓濃縮反應混合物後，將二氣甲烷及本添加於 殘留物中，分離液體，所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減 壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 40:1)純’化，獲得淡黃色泡沫狀物質（126毫克）。 [a]D-19.96〇 (19.7°C，C=0.51，CHC.l3)。 h-NMR (CDC13)5 : 1·2(Μ.90(7Η，m)，1·56(9Η，s)，2·50(3Η，s)， 2.75-2.85(2H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.71(2H, s), 3.88-4.〇〇(lH, m)，4.22(1H，br.S)，4.91(1H，br.s)，7.48(1H，br.s)。 [參考例4 9 ] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？ π (1尺，23)->11-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫邊峻幷[5,4-〇]1?比咬-2 -基）-1，2 -環己二胺：·
-94 - •本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ290136 五、發明說明（92 ) -將（18,2尺）-1^1-第三丁氧羰基_>12-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑幷[5，4-c]吡啶-2-基）-1，2 -環己二胺（120毫克）溶於 甲醇（1毫升）中，添加1 N鹽酸之乙醇溶液（3毫升）。混合物 在5 0 C攪:掉2小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加 乙醚’形成粉末。過濾收集粉末，.獲得淡黃色粉末標題化 合物之鹽酸鹽（106毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1·3(Μ·90(8Η，m)，2.92(3H，s)，3.05-3.79 (5Η, m)5 4.24(1Η, br.s), 4.34-4.79(2Η5 m)3 7.85-8.20(3Η, m), 8.30-δ.49(1Η, m)3 11.50-12.10(1Η, mj 〇 MS (FAB) m/z : 295 (Μ+Η)+。 知一氟甲坑及飽和碳酸氫鋼水溶液添加於一部分標題化 合物之鹽酸鹽中，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脱 水，接著減壓蒸除溶劑。殘留物使用CHIRALPAK AD(泰金 化學工業股份有限公司；直徑046X25公分）製造之HPLC分 析（溶劑：己烷：異丙醇：二乙胺= 8 0: 2 0: 0.5 .，流速：2毫升 /分鐘）。結果，標題化合物在9.5分鐘溶離出。參考例4 3中 之異構物Α及異構物Β在此條件下分別在7·2分鐘及9.5分鐘 溶離。因此，異構物B確認爲（1 R，2 s ) - N 1 - [ ( 5 -曱基_ 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）-l，2-環己二胺。 H-NMR (CDCI3) δ : 1·30-1·90(8Η，m)，2·51(3Η，s)，2.82(2H，t J=5.6Hz), 2.93(2H, t, J=5.6Hz), 3.10-3.15(1 H, m), 3.70(2H, s), 4·00-4·20(1Η，m)，7.63(1H，d，J=8.1Hz) 〇 [參考例5 0 ] (±) -反式- N- [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5,4-c]p比咬- -95- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 丨線- 1290136 A7 B7 五、發明說明（93 ) _2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
0 依參考例37類似方式，自（土）-反式-N-第三丁氧羰基-1，2 -環己二胺製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.10-2.17(8H, m)3 2.92(3Η, s)5 3.00-3.93 (6Η，m)，4·38-4·60(1Η，m)，4.64-4.77(1Η，m)，8.00-8.19(3Η，m)5 8·82-8·96(1Η，m)，11·95-11·30(1Η，m)。 MS (FAB) m/z : 295 (M+H).。 [參考例5 1 ] (±)-順式-1^-[(5_曱基-4,5,6,7-四氫4唑#[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再5|||本頁) -裝 士 訂： -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 依參考例3 7類似方式，自（± )-順式-N-第三丁氧羰基-1，2 -環己二胺製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.90 (8Η, m), 2.92 (3H, s), 3.05-3.79 (5H，m)，4.23 (1H，br.s)，4.34-4.79 (2H，m)，8.01-8·34(3Η， m)，8.30-8.49(1H，m)，11·90-12·30(1Η，m)。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 ---- B7 五、發明說明（94 ) _MS (FAB) m/z : 295 (M+H)+。 [參考例5 2 ] (±)-反式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氣峭哚-2-基）裝基 ]-1，2 -環己二胺：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制《 在室溫下，將5-氯啕哚-2 -曱酸（2.88克）、卜羥基笨弁= 吐單水合物（188克）及1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二 S盛亞胺鹽酸鹽·（2.95克）添加於含（±)-反式-N_(第三丁氧幾 基）-1，2 -環己二胺（3· 00克）之N，N -二甲基甲醯胺（1〇毫升） 溶液中。攪拌3天後，減壓濃縮反應混合物，及二氣甲燒 (3 0毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇毫升）及水（15〇毫升） 添加於殘留物中。過滤收集形成之沉澱且乾燥後，獲得無 色固體標題化合物（5.21克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： l.l〇-1.45(4H, m), 1.21(9Η, s), 1.68(2Η, d，J=8.1Hz)，1·86(2Η，t，J=16.2Hz)，3·22-3·42(1Η，m)，3·69(1Η， br.s)，6.66 (1H，d，J=8.5Hz)，7.02 (1H，s)，7.15 (1H，dd，J=8.5, 2.0Hz)，7.41(1H，d，J=8.5Hz)，7.67(1H，d，J=2.0Hz)，8.15(1H，d， J = 8.1Hz)，11.73(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 392 (M+H)+。[參考例5 3 ] -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁} .-裝 本 訂： 線· 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) -· _(土）·順式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基 ]-1，2 -環己二胺：
依參考例52類似方式，自（± )-順式-N-(第三丁氧羰基）-1，2 -環己二胺製備標題化合物、 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.20-1.45 (11Η, m), 1.45-1.70 (4H, m), 1.7(M.85(2H，m)，3.76(1H，br.s)，4.08(1H，br.s)，6.64(1H，d，J= 7.6Hz)，7·12(1Η，s)，7.16(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.43(1H，d，J= 8·8Ηζ)，7·69(1Η，d，J=2.0Hz)，7.85(1H，d，J=6.9Hz)，11.80(1H， br.s) ° MS (ESI) m/z ·· 3 92 (M+H).。 [參考例5 4 ] (土）-反式-N - [ ( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸 鹽：
-98- (請先閒讀背面之注意事項再^本頁) 士 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290136 ____B7___ 五、發明說明（96 ) - 在室溫下，將飽和鹽酸之乙醇溶液（100毫升）添加於含（ ±)-反式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基 ]-1，2-環己二胺（5.18克）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液中。檀 拌2天後，減壓濃縮反應混合物，將乙醚（3〇〇毫升）添加於 所得殘留物中，,,過濾收集形成之無.色沉澱且乾燥，獲得無 色固體標題化合物（4.30克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·20-1·36 (2H，m)，1.36-1.50 (2H，m)， 1·60 (2H，br.s)，1·90(1Η，d，J=13.0Hz)，2·07 (1H，d，J=13.7HZ)， 3·06(1Η，br.s)，3·83-3·96(1Η，χή)，7.15-7.24(2H，m)，7·45(1Η，d J=8.6Hz)，7·73 (1H, s)，8.00 (3H，br.s)，8.60 (1H，d，J=8.3Hz)， Π.86 (1H, s) 〇. ， MS (ESI) m/z : 292 (M+H)+。 [參考例55]: (± )-順式-NL·!； (*5-名啕哚-2-去)-羰基卞-1，2 :環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再一^:本頁) J^T·
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 依參考例5 4類似方式，自（土）-順式-N匕（第三丁氧_某 )-N2-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]環己二胺製備標題化合 物。 - i-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.30-1.50 (2H，m)，1.55-1 qW/:u 、 Α·α (6H，m)， 3.41(1H, br.s), 4.32 (1H, br.s), 7.19(1H, dd, J-8.7, 2.〇H2) 7 33 -99- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（97 ) * ' _(1H，s)，7.45(1H，d，J=8.7Hz)，7.60-7.90(4H，m)，8.17(1H，d，J= 7.1Hz)，11·91(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 292 (M+H)+。 [參考例5 6 ] (土）-順式-N 1 -芊基-N 2 -第三丁氧羰基-1，2 -環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項
N本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土）-反式-1^-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺（3.78克）溶於 乙腈（80毫升）中，將三乙胺（2.44毫升）及芊基溴（2· 10毫升） 添加於溶液中，混合物在室溫攪拌1 3小時。減壓蒸除溶劑 ，將二氯甲烷及水添加於殘留物中，分離有機層。有機層 以無水硫酸鈉脱水，接著減壓濃縮。殘留物以快速矽膠管 柱層析（己烷··乙酸乙酯=1 : 1 )純化，獲得淡橘色油之標題 化合物（3.08克）。 lH-NMR (CDC13)5 ： 1.35-1.63(17H, m), 2.75-2.79(lH, m), 3.71-3.83 (3H，m)，5.17(1H，br.s)，7·22-7·33(5Η，m)。 MS (FAB) m/z : 305 (M+H)+。 · [參考例5 7 ] (土）-順式-N 1 -芊基-N 2 -第三丁氧羰基-N 1 -曱基-1，2 -環己 二胺： -100- 訂·. 丨線-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（98 )
(3·24克）溶於甲醇（3〇亳升）中，將甲醛水溶液（35%，〇9〇9 毫升）添加於溶液中，混合物在室溫攪拌10分鐘。將氰基· 氫化鈉（666毫克）添加於該混合物中，所得混合物在室溫揽 掉6小時。隨後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且減壓蒸除溶 劑。將二氯曱烷添加於殘留物中，分離有機層。有機層以 無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑。殘留物以快速矽膠管柱 層析（己烧·乙故乙@旨=3 : 1 )純化，獲得黃色油狀標題化合 物（1.98 克）。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.24-1.50(14H, m), 1.76-1.79(1H, m)5 1.93-1·98(1Η，m)，2·15(3Η，s)，2.16-2·21(1Η，m)，2.30-2.35(lH，m)， 3.34(1H，d，J=13.4Hz)，3.78(1H，d，J=13.4Hz)，4.08(1H，br.s)， 5·09(1Η，br.s)，7.20-7.32(5H，m)。 MS (ESI) : 319 (M+H)+。 [參考例5 8 ] (±)-順式-N1-第三丁氧羰基-N 2甲基-1，2-環己二胺··
一N -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 太 訂 -線 1290136 A7 ------- Β7 明說明~、 ( ± )-順式-Ν1-苄基-Ν2·第三丁氧羰基·Νι_甲基“，2_環 己二胺（1·92克）添加於甲醇（50毫升）中，添加1〇%鈀-噗（ 含5 0 °/。水，900耄克），且混合物在氫氣中授拌2 Q小時。濾 除觸媒後，濃縮濾液獲.得無色油狀標題化合物（127克）。 H-NMR (CDC13) δ : 1·37-1·60(17Η，m)，2·39(3Η，s)，2.58-2.59 (1Η，m)，3.48-3.49(1Η，m)5 3·72(1Η，br.s)，5.10(1Η，br.sY。〜 MS (ESI) m/z : 229 (Μ十H)+。 [參考例5 9 ] (± )-順式- >^-[(5 -氣吲哚-2·-基）羰基卜N2_甲基u，2-環 己二胺三氟乙酸鹽： - rtf先閱讀背面之注意事項再ί本頁，> -裝 本
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土）-順式-N1 -第三丁氧羰基甲基-〗，厂環己二胺 (629毫克）、5-氣吲哚甲酸（647毫克）、二甲胺基 ，丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（792毫克）及卜羥基苯幷 三唑單水合物（186毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升） 中，在室溫攪拌4天。使用泵減壓蒸除溶劑，且將二氣甲烷 及飽和碳酸氫鈉水溶液添加於殘—留物中，分離有機層。有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水，及 減壓蒸除溶劑。殘留物以快速矽膠管柱層析（己燒：乙酸乙 @曰-1 · 1 )純化。所得淡黃色固體溶於二氣甲燒（$毫升）及三 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 一 _ B7 五、發明說明（100) .· _·氟乙酸（5毫升）混合溶劑中，及在室溫授拌1小時。減壓蒸 除溶劑，添加二氯曱烷與飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機 層。減壓漢縮有機層，乙酸乙醋添加於殘留物中。過〉慮收 集形成之沉澱v獲得淡黃色固體標題化合物（786毫克）。 !H-NMR (CDC13) δ ： 1.37-1.55(3H, m), 1.72-1.96(4H? m), 2.09. 2·19(1Η，m)，3.23(3H，s)，3·76(1Η，br.s)，4.34-4.39(1H，m)，6.92 (1H，d，J=1.7Hz)，7·20(1Η，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7.46(1H，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0Hz)，8.08(3H，br.s)，11·74(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 306 (M+H)+。- · [參考例ό 0 ] (± )-順式- Νι-(第三丁氧羰基）-Ν2 -甲基- Ν2 -曱基- Ν2-[(5 -甲基-4，5，6，7 -四氫喳唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基卜 1，2 -環己二胺三氟乙酸鹽·· Γ请先閱讀背面之注意事項再本頁} ;裝 本 訂-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 將5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶曱酸鋰 (613¾克）懸浮於二氣甲燒（1〇毫升）中，添加1N鹽酸之乙 醇溶液（3.0毫升），混合物在室溫_攪掉數分鐘。減壓蒸除溶 劑，將氣仿（1 5毫升）、N，N-二曱基甲醯胺（一滴）及亞硫醯 氣（5毫升）添加於殘留物中，混合物在6 〇 °C攪拌4小時。減 壓蒸除溶劑，殘留物中添加外b症（1 〇毫升）及二氯甲燒（1 〇 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（彳〇1) 毫升），及將含（± )-順式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-甲基一 1，2-環己二胺（455毫克）之二氯曱烷（5毫升）溶液添加於其 中。混合物在室溫攪掉2小時後，加水分離出有機層。所得 有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水後，減 壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：甲醇 ==4 7 : 3 )純化，獲得淡棕色固體標題化合物（324毫克）。 MS (ESI) m/z : 409(M+H)+。 [參考例61] (土）-反式-1，2-環庚二醇
C請先閱讀背面之注意事項再Ρϋ本頁} -裝 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將環庚烯（3.85克）逐次添加於3 〇 %過氧化氫水溶液（4 5毫 升）及88%曱酸（180毫升）中，混合物在4〇s5(rc攪拌 時，接著在室溫揽掉隔夜。減壓蒸除溶劑，將3 5 %氫氧化 鈉水溶液添加於殘留物中，使其鹼化。該殘留物在4〇至5〇 C攪掉1 〇分鐘後，添加乙酸乙酯進行液體分離。所得水層 以乙酸乙醋萃取4次。收集所得有機層，以無水硫酸鈉脱水 ，且減壓备除落劑，獲得無色油狀標題化合物（屯56克）。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.44-1.56(6Η, χη), 1.63^1.70 (2Η, m)5 1.83-1·91 (2Η，m)，2·91(2Η，br.s)，3.4〇-3·44(2Η，m)。 MS (FAB) m/z : 131 (M+H)+。 [參考例6 2 ] 二叮· 丨線 •104 1290136 A7 B7 五、發明說明（102) (±)-反式-1，2-環庚二胺鹽酸 鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將（士）-反式-1，2 -環庚二醇（456克）溶於二氯曱燒（35¾ 升）中，添加三乙胺（2 9毫升），混合物冷卻至-7 8 °C。將甲 燒磺酿氣（8.13毫升）滴加於其-中。因爲形成沉澱物而不易揽 摔，因此緩慢添加二氯甲烷〇 〇毫升），使混合物在相同溫 度攪拌2 0分鐘，接著在〇乇攪拌5小時。加水於反應混合 物中分離液體’所得有機層以飽和碳酸氫納水溶液洗務， 以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，獲得棕色油狀物。將 油狀物溶於N，N-二甲基甲醯胺（9〇毫升）中，添加疊氮化鈉 (13·65克）’使混合物在65乇攪摔1 8小時。將乙醚及水添加 於反應混合物中進行液體分離。所得之乙醚層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脱水。減 壓热除i劑’獲得黃色油狀物。知油狀物落於乙醇（7 〇毫升）中，添加〗〇 %鈀-碳（含5 〇 % 水，4克），且混合物在氫氣（3·5大氣壓）中攪掉*天。過濾 分離鈀-碳後/將1>1鹽酸之乙醇夢液（7〇毫升）添加於濾液 中，及減壓热除落劑。殘留物溶於甲醇中，添加乙酸乙酯，再減壓蒸除溶劑。過濾收集形成之沉澱，獲得無色固體 標超化合物（3.57克）。 -105- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) n n ·ϋ n - · 丨線 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（103) * ， _ lH-NMR (DMSO) δ ： 1.44(4H, br.s), 1.73-1.81(6H, m)? 3.43 (2H? br.s)，8·63(6Η，br.s) 0 MS (ESI) m/z : 129 (M+H)+。 [參考例6 3 ] (± )-反式-N-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環庚二胺： π
依參考例3 0類似方式，自（± )-反式-1，2 -環庚二胺鹽酸 鹽製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.49-1.52(4H, m), 1.72-1.91(6Η, m)? 4.04-4.10(1Η，m)，7·17-7·23(2Η，m)，7·44(1Η，d5 J=8.8Hz)，7·72 (1Η， d, J=2.0 Hz)，7·96 (2H，br.s)，8·75 (1H，d，J=8.5Hz)，11.89 (1H， br.s) 0 MS (ESI) m/z : 306 (M+H)+。 [參考例6 4 ]順式-1，2 -環庚二醇
HO 0H 將環庚烯（3· 85克）溶於乙腈（45毫升）及水（15毫升）中， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再本頁) . 丨線 1290136 A7 B7 五、發明說明（104) .· -將N -甲基嗎•氧化物（5.15克）、微包封之四氧化鉞（1克 ，含1 0 %四氧化鉞）添加於溶液中，混合物在4 〇至5 攪 拌21小時。過濾移除不溶之微包封之四氧化鐵，濾液以乙 月月洗游'且減壓》▲縮。殘留物以石夕膠快速管柱層析（己燒：乙 酸乙醋=1 : 1)純化，獲得無色固體標題化合物（4/77克）。 h-NMR (CDC13) δ : 1.34-1.84(10H，m)，2·31(2Η，m)，3·86(2Η3 d，J=7.1Hz) ο MS (FAB) m/z : 131 (M+H)+。 [參考例6 5 ]順式-1，2 -環庚烷二疊氮：
f請先閱讀背面之注意事項再本頁} :裝 本 叮 順式-1，2 -環庚二醇（4.76克）添加於二氣甲烷（5 ο毫升）中 ’添加三乙胺（3 0毫升），將内槽充氬氣，混合物冷卻至 -7 8 °C，將甲烷磺醯氣（8.5毫升）滴加於其中。混合物在相 同溫度攪拌1小時，接.著在〇乇攪拌2小時。將水添加於反 應混合物中，分離液體，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌，以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於 N，N -二甲基甲酿胺（9 0毫升）中，炎加疊氮化鈉（κ μ克）， 混合物在6 5 °C攪拌2 1小時。將乙醚及水添加於反應混合物 中’分離液體。所得乙醚層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水。殘留物以矽膠快速管柱 -107- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別农 1290136 A7 B7 五、發明說明（105) ， -層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色油狀標題化合 物（3.57克）。 "H-NMR (DMSO) δ : 1·46-1·80(8Η，m)，1.89-1.98(2H，m)，3.71 (2H，dd，J=6.7, 2.3Hz)。 [參考例6 6 ] . 順式-1，2 -環庚二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再Ρϋ本頁) :裝 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順式-1，2 -環庚坑二叠氮（6.35克）溶於乙醇（75毫升）中， 溶液中添加1 〇 %鈀-碳（含5 0 %水，4 · 2克），混合物在氫氣 (3·5大氣壓）中攪拌3天。過濾分離10%鈀-碳後，將ιΝ鹽酸 之乙醇溶液（70.5毫升）添加於濾、液中，且減壓蒸除溶劑。將 乙酸乙酯添加於殘留物中，再減壓蒸除溶劑。過滤收集形 成之沉澱，以乙酸乙酯洗滌，獲得無色固態標題化合物 (5.28克）。 iH-NMR (DMSO) δ : 1·44-1·68(6Η，m)，1·79-1·93(4Η，m)，3.68 (2Η，dd，J=6.8, 3·9Ηζ)，8·62(6Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 129 (M+H)+。 _ [參考例6 7 ] (±)-順式-N-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環庚二胺： -108- 訂： 線
h2n nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 _____B7
依參考例3 0類似方式，自順式_ i，2 _環庚二胺鹽酸鹽製備 標題化合物。 MS (ESI) m/z : 3 06 (M+H)+。 [參考例68]順式-1，2-環辛二·醇：
HO 0H ί靖先閱讀背面之注音？事項再本頁) :裝 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裱辛烯（4.41克）溶於乙腈（4 5毫升）及水（15.毫升）中，將 N -甲基嗎啉N-氧化物（5.15克）及微包封之四氧化蛾（1克， 含10%四氧化鉞）添加於溶液中，混合物在4〇至5(rc攪拌 • 2 1小時。過濾移除不溶之微包封四氧化鐵，濾液以乙腈洗 條且減壓濃縮。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：.乙酸乙 醋=1 : 1)純化，獲得無色固體標題化合物97克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.48-1.58(6H, m)5 1.64^1.75(4H, m), i.86.1·96(2Η，m)，2.28(2H，d，J=2.9Hz)，3·90(2Η，d，J=8.3Hz)。 MS (FAB) m/z : 145 (M+H)+ 0 [參考例6 9 ]順式-1，2 -環辛烷二疊氮： -109- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .線. 1290136 A7 B7 五、發明說明（107
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 順式-1，2 -垓辛二醇（4.82克）添加於二氯甲烷（6〇毫升）中 ，落液中添加二乙胺（27.7¾升），内槽充氬氣，混合物冷卻 至-78°C，將甲烷磺醯氯（7.7毫升）滴加於其中。混合物在 相同溫度揽摔1小時，接著在0 °C攪拌1小時。再將水添加 於反應混合物中，分離液體，所得有機層以水、0 5N鹽酸 、水及飽和碳酸氫納水溶液洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。 減壓蒸除溶劑，殘留物.溶於N，N-二甲基甲醯我(8〇毫升）中 ’添加疊氮化鈉（13 · 0克）’混合物在6 5 °C攪掉小時。將 乙醚及水添加於反應混合物中，分離液體。所得乙醚層以 飽和後酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱 水。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=6:1)純 化，獲得無色油狀標題化合物（4.85克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.49-1.64(6Η, m), 1.67-1.78(2H, m), 1.81-1·97(4Η，m)，3.74-3·76(2Η，m)。 [參考例7 Ο ] 順式-1，2-環辛烷二胺鹽酸鹽：
-no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 C請先閱讀背面之注意事項再本頁) .¾ 太 J^T· .線· 1290136 B7
五、發明說明（108) 將順式-1，2 -環辛垸二疊氮（4.85克）溶於乙醇（55毫升）中 ，溶液中添加1 〇 %免-碳（含5 0 %水，3.0克），混合物在气 氣（4.5大氣壓）中攪摔21小時。濾除10%鈀-碳後，將 酸之乙醇溶液（5 0毫升）加於滤液中，且減壓*蒸洽溶劑。將 乙酸乙醋添加於殘留物中，過濾、收集形成之沉殿，獲得淡 黃色固體標題化合物（4·14克）。 W-NMR (DMSO) δ ·· 1.51(6H，br.s)，1.69(2H，br.s)，1.79-1.99 (4H，m)，3·68-3·70(2Η，m)，8.66(6H，br.s)。 MS (ESI) m/z ·· 143 (M+H)+。’ [參考例7 1 ] ' (± )-順式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環辛二胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ，裝 訂
線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 依參考例3 0類似方式，自順式-1，2 _環辛二胺鹽酸鹽製備 標題化合物。 MS (ESI) m/z : 320(M+H)+。 [參考例7 2 ] N1-第三'•丁氧羰基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍吩幷 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -乙二胺： 作 社 印 製 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（1〇9)
一 N H HN HN 丫 〇- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 N-(2 -胺基乙基）胺基曱酸第三丁酯（1.0克）溶於N，N -二 甲基甲醯胺中，溶液中添加（5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）甲酸鋰（純度：9 0 °/〇，1 · 13 克）、1 - ( 3 _ 二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（1.79克）及i _ 羥基苯幷三唑單水合物（422毫克），混合物在室溫攪拌23小 時。使用泵減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氣甲烷及飽和 竣§'《氩納水落液’分離液體。所得水層以二氯曱燒萃取， 收集所得有機層，以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。 殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣曱燒：甲醇=9 1 : 9 )純化 ，獲得淡黃色固體標題化合物（1.26克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.43(9H, s), 2.51(3H, m), 2.81-2.84(2H, m),2.91-2.95(2H，m)，3·35-3.40(2Η，m)，3.53-3.57(2H，m)，3.71 (2H， s)，5.30(1H，br.s)，7.47(1H，br.s)。MS (FAB) m/z : 341 (M+H)+。 [赉考例73 ] N -第二丁氧談基-苯確基-5-氣H卜朵-2-基）績醯 基]-1，2 -乙二胺：
CI
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 訂： 線 A7 1290136 -------B7____ 五、發明說明（110) --將N-(2-胺基乙基）胺基甲酸第三丁酯（L〇克）溶於二氯甲 燒中，添加5-氣-1-苯磺醯基啕哚-2-磺醯氯（2.44克）及三 乙胺（1·73毫升），混合物在室溫攪拌隔夜。將水加於反應混 合物中分離液體，且以二氯甲烷萃取所得之水層。收集所. 得有機層，以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1至3 : 2)純化， 獲得無色固體標題化合物（2.83克）。 H-NMR (CDC13)5 ·· 1·43(9Η，s)，3·17-3·21(2Η，m)，3.28-3.31 (2H， m)，4·89(1Η，br.s)，5·97-6·00(1Η，m)，7·42-7·51(4Η，m)，7.59-7.65 (2H，m)，8·11-8·16(3Η，m)。 MS (FAB) m/z : 514 (M+H)+。 [參考例7 4 ] N1-第三丁氧羰基-N2-曱基-乙二胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨訂：
-線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 依文獻（醫藥化學期刊，1990,第33卷，第97頁）合成。將t 曱基-I，2-乙二胺（5:57毫升）溶於二氣甲烷（8〇毫升）中， 在〇 C添加含二碳酸二-第三丁酯（4 37毫升）之二氣曱烷 毫升)溶液。混合物在室溫攪拌隔—夜。反應混合物中添加 和食鹽水分離液體。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以 水硫酸納脱水。因此製得之產物以砂膠管柱層析(氣仿： 醇=9:1至4:1)純化’獲得第—次溶離之無色固體標.題化. 113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 129〇136 A7 ------B7 五、發明說明（， _物（2.96克）。 W-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.37(9H，s)，2.63(2H，t，JT=6.7Hz)，2.77 (3H，s)，3·12(2Η，t，J=6.7Hz)。 MS (ESI) m/z : 175 (M+H)+ 〇 另外，第二次溶離獲得N1-第三丁氧羰基- 甲基-i，2-乙二胺（339毫克）。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1.36(9H，s)，2.24(3H，s)，2.46(2H，t，J= 6·5Ηζ)，2·97(2Η，q5 J=6.5Hz)，6·68(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 175 (M+H)、， [參考例7 5 ] N -甲基-N -[(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫p塞峻幷[5,4-C]卩比咬_ 2 -基）藏基]-1，2 -乙二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再^本頁)
訂丨 •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν'第三丁氧羰基甲基q，2•乙二胺（1 〇5克）溶於 N，N-二甲基甲醯胺（30毫升）中，將甲基_4,5,6,7·四氫 嘍唑弁[5,4-c]吡啶_2-基）甲酸鋰（U7毫克）、卜乙基_3· (3-二甲胺基丙基）羰基二醯亞胺雩酸鹽（181毫克）及1-羥基 笨幷j唑單水合物（42毫克）添加於其中，混合物在.室=二 掉隔夜。使用泵減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氣甲烷與 飽和碳酸氫鈉水溶液分離液體。所得水層以二氯曱烷萃取 -114- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _ B7 五、發明說明（112) -。收集所得有機層，以無水硫酸納脱水，且減壓蒸除溶劑 。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：甲醇=2 3 :2)純 化，所得化合物溶於少量二氯曱烷中，將飽和鹽酸之乙醇 ί谷液（8愛升）添加於其中’混合物在室溫揽掉1小時。減壓 蒸除溶劑後，添加乙酸乙酯，過爐·收集沉澱，獲得淡黃色 固體標題化合物（697¾克）。 H-NMR (DMSO-dJ δ · 2.54(3H，s)，2.89(3H，s)，3·02-3.28(4Η m)，3.43-3·74(4Η，brm)，4·45(1Η, br.s)，4·66(1Η，br.s)，8·79(2Η， br.s)，9·04(1Η，t，J=5.9Hz)，11S8(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 255 (M+H)+。 [參考例7 6 ] N - [ ( 5 -氣口5丨口木-2--.基）羰基]-N 基-.1.，2 -乙二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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CI •線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印^J N -第三丁氧羰基-N1-甲基-；ι，2_乙二胺（348毫克）溶於 N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）中，於其中添加5•氣丨哚_2_甲 酸（391毫克）、b乙基-3-(3_二甲胺基丙基）羰基二醯亞胺 鹽酸鹽（575 ¾克）及1 -羥基苯幷g唑單水合物（13$毫克）， 混合物在室溫攪掉3天。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氣 甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液分離液體。所得有機層以無水 硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136
五、發明說明（113) 析（二氣甲烷：曱醇=47:3)純化，所得淡黃色固體溶於二 氯曱垸（10毫升）及甲醇（1〇毫升）中，將飽和鹽酸之乙醇溶 液（10毫升）添加於其中，混合物在室溫攪拌1小時。減壓 蒸除溶劑後，添加乙酸乙酯，過濾收集形成之沉澱，獲得 淡黃色固體標題化合物（288毫克）。· ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.59(3H, t5 J=5.4Hz), 3.11(2H? quint, J= 5.9Hz), 3.61(2H, q, J=5.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.22 (1H, d, J=1.2Hz), 7.44(1H, d? J=8.8Hz)5 7.71(1H, d3 J=2.2 Hz),9·00(1Η，t，J=5.9Hz)，9.03(2H，br.s)，11.89(1H，br.s)。MS (ESI) m/z : 252 (M+H)+。 [參考例77]N1-第三丁氧羰基二曱基-1，2 -乙二胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 訂·
—N 經濟部智慧財產局員工消賣合作社印^ί 將N，N’-二甲基_1，2 -乙二胺（1.07毫升）溶於二氣甲烷中 ，在室溫將二碳酸二-第三丁酯（2.18克）添加於溶液中，混 合物攪掉隔夜。減壓蒸除溶劑，殘留物以秒膠管柱層析（二 氣甲烷：甲醇=4: 1 )純化，獲得黃色油狀標題化合物（678毫 克）。 一 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.46(9H, s), 2.48(3H, br.s), 2.78(2H, br.s), 2·89(3Η，s)，3·37(2Η，br.s)。 MS (pSI) m/z : 189 (M+H)+。 -116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨線. 1290136 A7 B7 五、發明說明（114 ) _[參考例78] 4-(2_p比淀基）苯曱酸 2-(對-甲苯基）吡啶（17.2克）懸浮在水（200毫升）中，於懸 浮液中添加過錳酸鉀（21.0克）。混合物回流加熱1 8小時。 反應混合物冷卻後，過濾移除不溶物質，將二氣甲燒添加 於滤液中，分離所得水層，以2 N鹽酸酸化。濃縮溶液，過 濾收集沉澱，獲得白色固體標題化合物（7.07克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7.60(1H, t, J=5.9Hz), 8.08(2H, d? J=7.8 Hz)，8·17(2Η，m)，8.21(2H，d，J=7.8Hz)，8.78(1H，d，J=4.9HZ)。 MS (El) m/z : 199 (M+)。 [參考例7 9 ]嘍唑幷[4，5 - c ]吡啶： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :裝 一^:太 -^-r°J·. 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 將3 -(第三丁氧談基胺基）-4 -氫硫基p比咬（曰本專利申請 號公開第321691/1992號）（9.20克）溶於甲酸（6〇毫升）中，且 回流加熱4小時。減壓濃縮反應号合物，將4 N氫氧化鈉水 溶液（100毫升）及乙醚添加於殘留物中分離液體。所得有機 層以無水硫酸納脱水’·減壓蒸除溶劑。殘留物中添加乙赃 ，過濾收集沉積之固體，獲得無色固體之標題化合物（3.97 -117- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _____B7 五、發明說明（115 ) -克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 7.93 (1Η, d, J=5.4Hz), 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz)，9.07(1H，s)，9.46(1H，s)。 [參考例8 0 ] 5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[4,5-c]吡啶： Ο?〉 依參考例4類似方式，自嘍唑幷[4,5-c]吡啶製備標題化 合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 2.52(3H, s)? 2.77(2H, t, J=5.4Hz), 2.92-3.00 (2H，m)5 3·69(2Η，t，J=2.0Hz)，8·61(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 155 (M+H)+ 0 [參考例8 1 ] 5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫遠吐幷[4,5-c]p比咬-2-曱酸經： 依參考例5類似方式·，自5_甲-基-4,5,6,7 -四氫p塞唑幷 [4，5 - c ]吡啶製備標題化合物。 JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.38(3H, s), 2.64(2Η, br.s), 2.80(2Η, br.s)，3·44(2Η，br.s)。 -118- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) Γ 良 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1290136 A7 B7 五、發明說明（116) * -MS (FD) m/z ： 199 (M+H)+ 〇 [參考例8 2 ] 6 -甲基-4，5，6，7 -四·氫p塞吩幷[2，3 - c ]毗啶
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在冰冷卻下將3 5 %甲醛水溶液（6毫升）添加於3 - [(2 -胺基 )乙基]邊吩（Arkiv for kemi，1971，第 32 卷，第 217頁）（4.5克）中 ，混合物在9 0 °C加熱攪拌3小時。反應混合物冷卻到室溫 ，且以苯萃取。所得有機層·以水洗滌，接著以無水硫酸鈉 脱水。減壓蒸除溶劑，將7N鹽酸添加於殘留物中，使混合 物在室溫攪;拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加3 N氫氧化 鈉水溶液（100毫升）及二氯甲烷，分離液體。所得有機層以 無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑後，殘留物溶於二氣甲择 (200毫升）中，接著添加35%甲醛水溶液（2毫升）、乙酸（9 愛升）及乙醯氧基硼氫化鈉（11.24克），且在室溫攪掉混人物 1小時。將3 N氫氧化鈉水溶液添加於反應混合中，八4、 « · σ ，为離所 仔有機層，接著以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶巧 壓（〇·3 mmHg，45至47°C)蒸餾殘留物，獲得無色二狀 化合物（1.82克）。 — ^ ^ lH-NMR (CDC13)5 ： 2.49(3H? s), 2.70-2.80(4H, m)5 3.64(2H 6.78(1H，d，J=4.9Hz)，7·09(1Η，d，J=4.9Hz)。 ’ MS (FAB) m/z : 154 (M+H)+。 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 訂： -線 1290136 A7 B7 五、發明說明（117) -· -[參考例8 3 ] 6 -甲基- 4,5,6,7 -四氫p塞吩弁[2,3-C]吡啶-2 -甲酸鋰：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 依參考例5類似方式，自6 _甲基_ 4，5，6，7 -四氫嘍吩幷 [2,3-c]呐啶製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.48-2.70. (4Η, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3·61 (1H，s)，7.01 (1H，s)。 MS (FD) m/z : 198 (M+H).。 [參考例8 4 ] 2 -氣-5-(N，N-二曱胺基）-4,5,6,7-四氫苯幷[d]嗒唑：
I 將2 -氣-5-氧代- 4,5,6,7 -四氫苯幷[d]嗒唑（Helv· Cim. Acta·，1994,第77卷，第1256頁）（2.0克）溶於曱醇（100毫升）中 ’添加乙铵（8·2克）及氰基硼氫化鋼（4· 〇克），混合物回旋 加熱。2 0小時後，終止反應，壓蒸除溶劑前，添加鹽酸 以分解過量之氰基硼氫化鈉。殘留物以1N氫氧化鈉溶液岭 化’以一氯曱燒萃取。所得有機層以無水硫酸納脱水，且 減壓备除溶劑’狻得淡黃色油狀物。將油狀物溶於甲醇（5 〇 -120- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290136 _________B7____ 五、發明說明（118) ·· * _毫升）中，添加甲醛水溶液（4.29克）及氰基硼氫化鈉（3.49克 )，且混合物在室溫攪拌〗2小時。減壓蒸除溶劑，殘留物中 添加一氣曱燒，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條，以無 水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二 氯曱烷：甲醇=1 〇 : 1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物 (740毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·71-1·78(1Η，m)，2·10-2·19(1Η，m)，2.35 (6H，s)，2.66-2.94(5H，m)。 MS (FAB) m/z : 217 (M+H)+。- · [參考例8 5] [5-(N，N-二甲胺基）-4,5,6,7-四氫苯幷[d]4唑-2-基]甲 酸叙
Or V COOL i I 將2 -氯-5-(N，N -二甲胺基）-4,5,6,7 -四氫苯幷[d]4唑 (750毫克）溶於乙醚（15毫升）後，溶液冷卻至-78。〇，添加 1.SM第三丁基鋰（3·5毫升），且攪掉混合物。2〇分鐘後j通 入二氧化碳氣體，約15分鐘後停—止充氣。反應混合物溫至 A溫及減壓丨辰縮’獲传淡更色非晶形物質之標題化人物 lH.NMR (DMS〇.d6) δ ： 1.75-1.78 (1H, m), 1.98-2.07 〇Η, m), 2.50 (6Η，s)，2.64-2·88 (5Η，m)。 ’ ’ -121 - 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :裝 :一!^太 丨線' 蛵濟部智慧財產局員X消費合作钍印製 A7 1290136 五、發明說明（119) [參考例86] 4-(嗎啉基甲基）嘍唑 將4-甲基嘧唑（1·98克）、Ν-溴丁二醯亞胺ο·%克）及q α、偶氮雙異丁基腈（164毫克）溶於四氯化碳（200毫升）中， ，谷液回流加熱2小時。反應完-全後，過濾移除不溶物質，策 壓蒸除四氣化碳，獲得4-(溴甲基）噻唑之Ν，Ν_二甲基甲辦 胺溶液（約20毫升）。#嗎啉（871微升）、三乙胺（2 79毫升』 及Ν，Ν-二曱基曱醯胺（10毫升）依序添加於該4_(溴甲基 唑之Ν，Ν-二曱基甲醯胺溶液（約2〇亳升）中，混合物在一室= 攪拌隔夜。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氣甲烷及飽禾 碳酸氫納水溶液，且分離有機層。有機層以無水硫酸納朋 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲 燒;=1:1 9)純化，獲得黃色油狀標題化合物（7〇〇毫克）。 lH.NMR (CDCI3) δ ： 2.45.2.60(4H, br), 3.65^3.9〇(6h, br), 7.2 (1H，s)，8.79(1H，s)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印^J MS (ESI) m/z ·· 185 (M+H)+。 [參考例87] 5-[(N，N -二甲胺基）曱基]p塞峻：
-122 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A. -- - B7 五、發明說明（12〇) ^依參考例86類似方式，使用5 -甲基嘧唑（5·00克）、壤 丁二醯亞胺（8.97克）及“，α，-偶氮雙異丁腈（414毫克）製備 5_(溴甲基）嘍唑之Ν，Ν-二甲基甲醯胺溶液，且使嗎啉（2·2〇 ·· · - * 4 * . 毫升）及三乙胺（7.02毫升）與該溶液反應，獲得黃色油狀標 題化合物（1.76克）。 · "H-NMR (CDC13) δ : 2.27(6H，s)，3.68(2H，s)，7.70(1H，s)，8.75 (1Η，s) 〇 MS (ESI) m/z : 143 (Μ+Η)+。 [參考例8 8 ] 4 -(嗎啉基甲基）嘧唑-2 -曱酸鋰 i請先閱讀背面之注意事項再本頁) .丨裝 1|^本
COOLi · .線· 在氬氣下，將4 -(嗎淋基甲基）p塞唑（640毫克）溶於乙謎（5 耄升）中’在-78 C下滴加正丁基裡（己燒溶液，丨54莫耳/ 升，2.50毫升）。反應混合物在冰冷卻下揽掉丨〇分鐘，再冷 卻至-7 8 C。知一乳化碳吹入反應混合物中2 〇分鐘後，溫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至室溫。減壓濃縮反應混合物，獲得粗黃色粉末狀標題化 合物（873毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.40(4H, br.s), 3.50〇.7〇(6Η5 m)5 7.34 (1H，S” ： [參考例8 9 ] -123- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（121) -5-[(N，N-二甲胺基）甲基]嘍唑-2 -甲酸鋰
一 N
Li 依參考例5類似方式，自5-[(N，N-二甲胺基）曱基P塞唑 (1.81克）製備紫色粉末狀標題化合物（2 34克）。 LH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.14(6H, br.s)3 3.56(2Η, br.s), 7.51(1Η, s) 〇 [參考例9 0 ] 胺基-5-第三丁氧羰基4,6-二氫- ：5Η-吡咯幷[3,4-d]p塞 峻： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 女 . 1-罘二丁氧羰基_3_吡咯烷酮（1 58克）溶於環己烷（1 〇毫 =)中，添加對-曱苯磺酸單水合物（812毫克）及吡咯啶（607 ，克），混合物回流加熱15小時，同時以Dean_StarW脱水 。取出上層液且減壓濃縮後，殘f物溶於甲醇（5毫升）中， 及‘加&知（274¾克）。混合物在冰冷卻下攪掉η分鐘。將 ::胺(377毫克)之甲醇溶液(2毫升)缓慢滴加於反應混^ 物中，混合物在室溫攪摔隔夜。混合物回流加熱2小時，濃 •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -124- 1290136
五、發明說明（122) ， -續反應混合物，及添加二氯曱烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。 所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 攻勝管柱層析（甲醇：二氣甲烷=1 : 3 9)純化得黃色油狀 標題化合物（248毫克）。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.50(9H, s), 4.34-4.37(lH^m), 4.40-4.45 (1H，m)，4.49_4·55(2Η，m)，4.99(2H，m)。 [參考例9 1 ] 2·溴-5-第三丁氧羰基-4,6_二氫_5H_吡咯幷[3,4-d]嘍唑：
(請先閱讀背面之注意事項
本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刻π 澳化酮（11)(445毫克）懸浮在N，N-二曱基甲醯胺中一；在室 溫下滴加亞硝酸第三丁酯（256毫克）。在冰冷卻下添加含八 胺基-5'第三丁氧羰基-4,6-二氫-5H-吡咯幷[3,4_d]p塞吐 (400毫克）之N，N-二曱基甲醯胺溶液（1毫升）後，反應混合 物在6(TC加熱攪拌L5小時。將乙醚及飽和時鹽水添加於反 應混合物中，所得有機層以無水硫酸鎂脱水，且減壓濃縮 。殘留物以矽膠管柱層析（乙酸以酯：己烷= 〗：々）純化，獲 得黃色粉末狀標題化合物（174毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ : 1.51(9H，s)，}52-4·55(1Η，m)，4 57_4 67 (3H，m) 〇 ~MS (FAB) m/z : 305 (M+H)+。 [參考例92] .-125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
JeT·. -·線. 1290136A7 ^~~ -—---五、發明說明（123 ) _5 •(苯磺醯基）· 4，6 _二氫_ 5 Η -吡咯幷[3，心d ] •噻唑：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) 在室溫下將4,5 -二甲基嘧唑（5.00克）、N -溴丁二醯亞 胺（is·7克）及αα、偶氮雙異丁腈pa毫克）溶於二氯乙烷 (500毫升）中，且溶液回流加熱1小時。蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（己烷：乙酸-乙酯=1 :4)純化，獲得淡黃色 油狀4,5-雙（溴甲基）嘍唑（5 Μ克）。 H-NMR(CDCl3)(i : 4.64(2H，s)，4.74(2H，s)，8.75(1H，s)。 2) 將苯磺醯胺（638毫克）及4,5_雙（溴甲基）嘍唑（11〇克） /谷於一甲基甲醯胺（1 〇毫升）中，同時添加含6 0 %氫化鈉之 油（357毫克），混合物在室溫攪拌3小時。添加水及二氯曱 fe分離液體。所得油層以無水硫酸鈉脱水後，蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：乙醚=9:1)純化，獲得 典色粉末狀標題化合物（137毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 4.60-4.63(2H, m), 4.70-4.73(2H, m); 7.-5-2^ 7.64(3H，m)，7·88-7·92(2Η，m)，8·71(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 267 (M+H)+。[參考例9 3 ] 4,6-二氫-5H-吡咯幷[3,4_d]p塞唑氫溴酸鹽： ’
-126- 本纸張尺度翻㈣國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先M讀背面之注意事項再本頁) 士 訂： --線 1290136 A7 五、發明說明（124) - 5-(苯磺醯基）-4,6_二氫- 5H -吡咯弁[3,4_d]^塞唑（8〇〇毫 克）、苯酚（800微升）及47%氫溴酸（5.00毫升）之混合物回流 加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水 分離液體。減壓濃縮所得水層。將乙酸乙酯添加於殘留物 中，過濾收集沉積之無色粉末，獲得.標題化合物（521毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 4.42(2H, br.s), 4.56(2Η, br.s), 9.14(1Η5 s) ° MS (FAB) m/z : 127 (Μ+Η)+。 [參考例94] 5 -甲基- 4,6 -二氫- 5Η -吡洛幷[3,4-d] 口塞峻：-〇Cs/> — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 再 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例1 2類似方式，自4，6 _二氫_ 5 H •吡咯幷[3，4 _ d ] 喳唑氫溴酸鹽製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) δ : 2.67(3H，s)，3.95-3.99(2H，m)，4.01-4.05 (2H，m)，8·69(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 141 (M+H)、[參考例9 5 ] 5 -甲基- 4,6_二氫- 5H-吡咯弁[3,4-〇1]11塞唑-2-甲酸鋰 ~nJCn^cool； -127- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） .線 1290136 A7 B7 五、發明說明（125 ) /在氬氣下，將5_甲基·4,6-二氫吡咯幷嘍唑 (771¾克）落於四氫呋喃（10¾升）中，溶液冷卻至-78。〇。 將第三丁基链（戊燒溶液，L54莫耳/升，3.9^毫升）滴加於 反應混合物中。反應混合物在冰冷卻下攪拌〗小時-，再冷卻 至-78°C。反應混合物中吹入二氧化碳2〇分鐘後，使:溫 至室溫。減壓濃縮反應混合物，獲得粗棕色粉末狀標題化 合物（1.08克）。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.52(3H, s), 3.73(2Η, t, J=3.2HZ), 3 87 (2H，t，J=3.2Hz)。 ， [參考例9 6 ] 2-溴異丙基-4,5,6,7_四氫嘍唑幷[5，仁吡啶： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) κ> Υι · -線 2 = 4,5,6/·四氫❹并[5,4-小以三l乙酸鹽Uoo 克）恝汗於一虱曱烷（200毫升）中，溶液.中添加三乙.胺㈠ 克），混合物在室溫_。反應混合％中添加乙酸（2· )及丙—酮（17毫升），混合物在室溫檀拌2分鐘。將三乙^ 氫化納（19.U)添加於反應混合物中，所得反應混^ 溫齡5小時。反應混合物ΐ添加3N氫乾㈣水这液 (厂2 )，分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水後，減 壓备除溶劑。殘留物以,夕膠管柱層析(二氰甲 減 =⑽Μ)純化，獲得黃色油狀標題化合物（Μ克）/ ^ t張尺¥適財，家鮮（CNS)^^iF7297公釐 -128- 1290136 A7 B7 五、發明說明（126) ·-^NMR (CDCI3) δ ： 1.13(6Η? d, J=6.6Hz), 2.86(4H? s)f2. 3.01(1H，m)，3·70(2Η，s) 〇MS (FAB) m/z : 261 (M+)。 [參考例9 7 ] 異丙基-4,5,6,7_四氫嘍唑幷[5,4_c]吡啶_2_曱酸鋰： 92- 依參考例1 3類似方式，自2 -連ς; 2 $ j： a < <， ^ 戾-5 -異丙基- 4,5,6,7 -四氫 嚷峻幷[5，4 - c]吡啶製備標題化合物。 H-N· (DMS0-d6) δ : on 2〇 (6H，㈣，2 6〇 3 〇3 (5h，叫， 3.58-4·00(2Η，m)。 [參考例9 8 ] 5 -第二丁氧談基- 4,5,6,7 -四氫喧唑弁[5,4-c]吡啶-2_ 曱酸 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) J^T·. 1$ ： >N；
• Li. -丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 依參考例I3類似万式，自漠二5_第三丁氧羰基_4,5,6,7_ 四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶製備標題化合物。lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.42 (9H3 s), 2.69-2.77 (2Η, m)5 3.60-3·68 (2H，m)，4.51-4.58 (2H，m)。 129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 五、發明說明（127 )-MS (FAB) m/z : 285 (M+H)+。 [參考例9 9 ；) 厂凌^^-甲氧羰基違峻—心乙酸甲 酯
MeOOC〜X/^Bi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在冰冷卻下，將氯化酮（11) (26· 8克）一次添加於含亞硝酸 第二丁酯（15.5克）之乙腈（5 〇〇毫升）溶液中。於45分鐘内滴 加含2-胺基-5-甲氧基羰基嘧唑乙酸甲酯（乂akugaku Zasshi，1966,第86卷，第300頁）（23::0克）之乙腈（5〇〇毫升）溶 液，混合物在冰冷卻下攪拌〗小時，在室溫攪拌3 〇分鐘。 濃縮溶劑，殘留物中添加1 〇 %鹽酸及乙醚，分離有機層。 有機層以無水硫酸鎂脱水。減鏖蒸除溶劑，殘留物以矽膠 笞柱層析（乙I乙g旨：己燒=p 4 )純化，獲得 J &忖更色固體標題 化合物（25.9克）。H-NMR (CDC13) δ : 3.73(3H，s)，3.87(3H，s)，4·21(2Η [參考例 100] ‘ ，s)° 4-(2 -經基乙基）-5-(超基甲基）違也：
-130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . .線 1290136 A7 B7 五、發明說明（128 ) 在冰冷卻下，將含2-溴甲氧羰基嘍唑·4·乙酸甲酯 (23.4克四氫呋喃（500毫升）溶液於丨小時内滴加於含氫化 鋰鋁（9.03克）之四氫呋喃（500毫升）懸浮液中。在冰冷卻下 再攪拌1小時後，依序添加水（9毫升）、3 5%氫氧化鈉水溶 液（9毫升）及水（27毫升），且混合物在室溫攪掉1小時。反 應混合物中添加無水硫酸鎂且攪拌所得混合物後，以石夕藻 土過滤移除不各物質，濃縮漉液。殘留物以秒膠管柱層析（ 甲醇：二氣甲烷=7: 93)純化，獲得黃色標題化合物（8 64克 )0 H-NMR (CDC13) δ : 3.01(2H, t, J=5.5Hz), 3.30(1H, br.s), 3.57 (1H，br.s)，3·90(2Η，br.s)，4·75(2Η，br.s)，8·66(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 160 (M+H)+。 [參考例1 0 1 ] 4-(2 -甲烷續醯氧基乙基）-5-(甲垸績醯氧基曱基）p塞唑：
在-78 C下’於20分鐘内將甲燒橫酿氣之二氣曱燒溶液 (12.6毫升）滴加於含4-(2-羥基乙基）-5-(羥基甲基），塞唑 (8.64克）及三乙胺（45.4毫升）之二|甲烷（500毫升）溶液中。 反應混合物在-7 8 °C攪拌1 5分鐘，及在〇 °C攪拌1小時後， 添加水分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除 溶劑，獲得粗製淡黃色油狀標題化合物（13.4克）。 -131 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136 A7 _______B7__ 五、發明說明（129) ' ^H-NMR (CDC13) δ : 2.93(3H，s), 3.03(3H，s)，3.28(2H，t，J=6.3 Ηζ)，4.61(2Η，t，J=6.3Hz)，5·44(2Η，s)，8·84(1Η，s)。 [參考例102] 5-(1-甲基環丙基）-4,5,6,7 -四氫p塞峻幷[5,4-c]p比咬： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 队GO 在冰冷卻下，將1 -甲基環、胺鹽酸鹽（有機化學期刊 ，1989,第54卷，第1815頁）（1.89克.）添加於含4-(2 -甲烷磺醯 氧基乙基）-5-甲烷磺醯氧基曱基噻唑（4.46克）之二氯曱燒 (20毫升）中，及混合物在室溫攪拌隔夜。再添加丨_曱基環 丙基胺鹽酸鹽（1.89克），混合物在室溫攪拌20小時，及回 流檀拌5小時。反應混合物中添加二氣甲烷及水，分離有機 層。有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 秒膠管柱層·析（曱醇··二氣甲烷=1:49)純化，獲得淡黃色 油狀標題化合物（944毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 0.40.0.50(2H, m)5 0.68-0.73(2H, m), 1.16 (3H，s)，2·88-2·94(2Η，m)，3·03(2Η，t，J=5.7Hz)，3 89(2H，br s) 、ό0(1Η，s)。 ， ， MS (ESI) m/z : 195 (Μ+Η)+· _ [參考例103 J 5_(1 -甲基環丙基）-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2·甲 酸鐘： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNtS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) 訂丨 丨線· -132· 1290136 A7 五、發明說明（130) 氏 />-C00Li 依參考例5類似方式，自5-(1_甲基環丙基）_4，、6,7_四 氫嘧峻幷[5,4-c]吡啶製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.39(2H, br.s), 0.56(2Η, br.s), 1.10(3Η, br.s)，2·66(2Η，br.s)，2.89(2Η，br.s)，3·75(2Η，br.s)。 [參考例104] ， 5 -第三丁基- 4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 丨線 依參考例102類似方式，自4-(2-甲烷磺醯氧基乙基）-5-( 甲烷磺醯氧基甲基）嘍唑製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.20(9H，s)，2.87-2.96(4H，m)，3·87(2Η， s)，8·59(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 197 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 [參考例105] 5 -第三丁基_4,5,6,7 -四氫4唑幷[5，4 - c ]毗啶-2 -甲酸鋰：
/>-C00Li 乂 -133- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ290136
五、 發明說明（131) -依參考例5類似方式，自5 -第三丁基-4，5,6，7 -四氫4唑 幷[5，4-c]吡啶製備標題化合物。 ’ !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.09(9H, br.s), 2.65(2H, br.s), 2.75-2.85 (2H，m)，3.71(2H, br.s)。 [參考例106] ‘ 5_(1，1-二甲基_2_羥基乙基）-4,5,6,7_四氫17塞唑幷[5,4_4 ρ比咬： Λ ,ΟΗ
依參考例1〇2類似方式，自4-(2-曱烷磺醯氧基乙基卜5-( 甲燒磺醯氧基曱基）嘧唑製備標題化合物。 lH^NMR (CDCls) δ ： 1.15(6H, s), 2.91(4H, s), 3.45(2H, .s), 3.87 (2H，s)，8·63(1Η，s)。 [參考例107] 5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基广丨，^二甲基乙基卜 4,5,6,7-四氫違唑幷[5,4-(：]卩比咬： (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 太 訂·- --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TBDPS
-134- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（132) * *' /在室溫下，將第三丁基氯二苯基矽燒（1.93克）及脒唑 (994毫克）添加於含5-(1，卜二甲基-2-羥基乙基）-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡啶（1.24克）之1^，；^-二甲基甲 醯胺（5毫升）溶液中，混合物攪拌隔夜。反應混合物中添加 水及乙醚，分離有機層。有機層以.無水硫酸鎂脱水。減壓 蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯==1 : 2 ) 純化’獲付操巴油狀標題化合物（2 · 4 6克）。 lH-NMR (CDC13)5 ： 1.07(9H, s)? 1.15(6H, s), 2.83-2.90(2H? m), 2.93-3.00(2H，m)，3·63(3Η，s): 3.97(2H，s)，7·35-7·48(6Η，m)， 7.63-7.70(4H，m)，8.58(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 451 (M+H)+ 〇 [參考例108] 5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）二甲基乙基卜 4,5,6,7 -四氫喧唑幷[5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰：
TBDPS 0 OC/-C00Li · 依參考例5類似方式，自5_[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基 )-1，1-二甲基乙基]-4,5,6,7_四氫嘍唑幷[5,4_叫吡啶製備 標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.01(9H, s)5 1.11(6H, s), 2.55-2.65(2H, m)，2·80-2·90(2Η，m)，3.57(2H，s)，3.80(2H，br.s)，7.40-7.52(6H， -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 請 先 間 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136 A7 I-^____51 五、發明説明；； — 印)，7·60-7·65(4Η，m)。 [參考例109] 4’5,6,7-四氫-5,6 -三伸甲基p塞唑幷[4,5-d]吡啶： ca>. 1) 在室溫下，將4,5 -二曱基p塞唑（5·〇〇克）、N -溴丁二醯 亞胺（15.7克）及以，《偶氮雙·異丁腈（362毫克）溶於二氯乙 燒（500毫升）中，溶液回流加熱1小時。蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（己烷：乙醚=丨：4 )純化，獲得淡黃色油狀 4,5-雙（溴曱基）嘍唑（5 24克）。 W-NMR (CDC13) δ : 4.64(2H，s)5 4·74(2Η，s)，8·75(1Η，s)。 2) 在冰冷卻下，將4,5-雙（溴甲基）嘧唑（1 37克）及i，2•三 伸甲基聯胺鹽酸鹽（WO 9532965) (732毫克）懸浮在乙醇（15 毫升）中，且在5分鐘内滴加三乙胺（厶82毫升），反應混合 物在室溫攪拌2小時，及蒸除溶劑後，將二氯甲烷及飽和碳 酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離有機層。有機層以無 水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（曱 醇：二氣曱烷=3 : 4 7 )純化，獲得黃色粉末狀標題化合物 (358毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 2.10-2.25(2H"； m), 3.01(4H, br.s), 3.95(2H, s), 3.99(2H，br.s)，8.64(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 182 (M+H)+。 -136 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 129〇136
五、發明說明（134) -E參考例110J 4,5,6,7-jg氧巧，6-四伸甲基口塞唑幷[4,5_ 嗒呼: ca/ 依參考例109類似方式，自4,5_雙（溴甲基）噻唑（22〇克）及 ^四伸甲基聯胺鹽酸鹽（仍5,726，126)製備標題化 H-NMR (CDC13)5 ： 1.77(4H, br：s), 2.20-3.5〇(4H br) 3 9 2 (4 ， br.s)，8·65(1Η，s) MS (FAB) m/z : 196 (M+H)+ [參考例111 ] 4,5,6,7-四氫-5,6-四伸甲基，塞唑幷[4,5^]次_ 2 -甲酸 ca； >~C00Li 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例5類似方.式·，自4,5,6，？-四氫、5 唑幷[4,5_d]嗒畊製備標題化合物。 四伸甲基噯 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.90-2.10(2_H, m), 2.6〇.3 1〇Mm 3.65-4.00(4H, m) 〇 · 1 [參考例112] 4,5,6,7-四底-5,6- 四亞甲基嘧唑幷[4,5、d]嗒畊- -137 br.s)， 2 -甲酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） A7
>考例5類似万式，自4,5,6,7_四氫·5,6-四伸甲基噻 W弁[4，5 - d ]嗒畊製備標題化合物。 [參考例113] 罘二丁氧羰基）-5,7-二氫-2_·甲硫基吡咯幷[3,4_d]嘧啶：
Boc-M I 主>皿下知I·第二丁氧幾基-3-p比p各燒嗣（4.57克）添加 於N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（3〇毫升）中，混合物在 140 C加熱丨小時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓濃縮 。將己燒添加於殘留物中，且過濾收集黃色粉末狀沉積物 。將琢粉末溶於乙醇（100毫升）中，在室溫下將曱基異硫脲 爪I鹽（9· 24克）及乙醇鈉（4· 52克）添加於所得溶液中，且混 石物回流加熱2 4小時。反應混合物中添加飽和食鹽水，分 離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水，且減壓濃縮，殘留 物以秒膠管柱層析（甲醇：二氯-甲烷=丨：9 9 )純化，獲得淡 更巴油狀標題化合物（1 1 〇克）。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.51(9H, s), 2.57(3H, m), 4.15-4.45(4H, 138 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 線· 緩濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1290136 五、發明説明（136 ) - m)，8.39(1/2H，s)，8·43(1/2Η，s)。 MS (FAB) m/z ·· 268 (Μ+Η)+。 [參考例114] 6-(第三丁氧羰基）-5,7 -二氫-2-曱基磺醯基吡咯幷[3,4-d] u密淀：
Boc-N
在冰冷卻下，將間-氯過苯甲酸（1.99克）添加於含6-(第三 丁氧羰基）-5，7 -二氫-2 -曱硫基吡咯幷[3，4 - d ]嘧啶（1.08克 )之二氣曱烷溶液（20毫升）中，混合物攪拌5小時。添加飽 和亞硫酸納水溶液、飽和碳酸氫納水溶液及二氣甲虎，分 離有機層。有機層再以無水硫酸納脱水。減壓蒸除溶劑， 殘留物中添加己烷，且過濾收集沉積之粉末，獲得無色粉 末狀標題化合物（1.09克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.53(9H, s), 3.36(3H, m), 4.77-4.90(4H, m)，8.77(1/2H，s), 8·81(1/2Η，s)。 MS (FAB) m/z : 300 (M+H)+。 [參考例115] 6-(第三丁氧羰基）-2-氰基-5,7 -二氫吡咯幷[3,4-d]嘧啶： 裝 訂
-139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290136 A7 __B7 五、發明說明（137) --在室溫下，將氰化四丁基銨（1.04克）添加於含6-(第二丁 氧羰基）-5,7·二氫-2-甲燒續醯基批咯幷[3,4_d]n密淀（i 05 克）之二氣曱烷（30毫升）溶液中，且混合物在室溫攪掉i小 時。反應混合物中添加1 N氫氧化鈉，分離出有機層，及有 機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以♦膠管 柱層析（二氣甲烷：丙酮=2 0 : 1 )純化，獲得無色粉末狀標 題化合物（776毫克）。 ^-NMR (CDCls) δ ： 1；52(9H, s), 4.70-4.85(4Η, m), 8.68-8.77 (1Η，m) ο ’ MS (FAB) m/z : 247 (M+H)+。 [參考例116] 6-(第三丁氧羰基）_5,7-二氫_2-甲氧羰基吡咯幷[3,4-4]。密 啶： (請先53讀背面之注意事項再本頁) .
--線·1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在室溫下，將濃鹽酸（5毫升）添加於含6第三丁氧羰基 )-2 -氰基：5，7 -二氫吡咯幷[3，4 _ d ]嘧啶（776毫克）之甲醇 (1 〇笔升）溶液中，且混合物在1 〇〇1攪拌1小時。冷卻後， 減壓濃縮反應混合物，且將殘留物溶於甲醇（丨〇毫升）中。 在室溫下將三乙胺（2.20毫升）及二碳酸二-第三丁酯（1.37克 )添加於溶液中，且攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，殘 田物中添加二氣甲虎及飽和食鹽水，分離有機層，且有機 -140-
本纸張尺度適(CNS)A4規格(210 X 1290136
發明說明（us) -層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠其 層析（甲醇：二氯甲烷=3:97)純化，獲得無色粉末狀二 化合物（317毫克）。
OLi lH-NMR (CDC13)5 ： 1.53(9H, s), 4.09(3H, s), 4.75-4.85(4H, 8.81(1/2H，s)，8.85(1/2H，s)。 ’ 瓜’ MS (FAB) m/z : 280 (M+H)' [參考例117] 1-異丙基旅咬-4-甲酸叙： 丫 (請先閱讀背面之注意事項再Wk本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-異丙基哌啶-4 -甲酸乙酯（Farmac〇，1993,第48卷，聋 1439頁）（3.43克）溶於四氫呋喃（60毫升）中，在室溫下添办 水（15毫升）及氫氧化鋰（421毫克），混合物攪拌隔夜。減屬 濃縮反應混合物，獲得白色固體標題化合物（3.05克）。 lH-NMR (CD3OD) δ ： 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 1.65-1.7S(2H5 1.83-1.94 (2H, m), 2.07 (1H, tt5 J=11.4, 3.9Hz), 2.20 (2H, dt, J 2.7, 11.6Hz)，2.60-2.72(1H，m)，2.84-2.95(2H，m)。 [參考例118] 5 -氣啕哚-2 -甲酸對-硝基苯酯：
141 ή^τ· ••線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 a7 _____B7__ 五、發明說明（139) -- _ -將5 -氣吲哚-2 -曱酸（20克）懸浮在二氣甲烷（1500毫升）中 ，且添加N，N -二曱基甲·醯胺（2毫升）後，在室溫下滴加亞 硫醯氣（1 1毫升）。反應混合物回流加熱隔夜，:真減壓濃縮 。將殘留物溶於二氯曱烷（1000毫升）中，添加三乙胺（84 7 毫升），且混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物 ，殘留物中添加乙酸乙酯及0.2N鹽酸，分離有機層。有機 層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌p，再以無 水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，獲得淡棕色固體標題化合 物（29.9克）。 -· lH-NMR (CDC13) δ : 7.35(1H, dd, J=9.0, 1.7Hz), 7.39-7.42(2H? m)，7.45(2H，dd，J=7.3, 1.7Hz)，7.73(1H，d，J= 1.0Hz)，8.35(2H， dd，J=7.3, 1,7Hz)，9·09(1Η，br.s)。 MS (FD) m/z : 316 (M+) o [參考例119] 6 -氣-4 -羥基篇：-2 -甲酸： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 . 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl 將6 -氣-4 -羥基-2 -曱氧基萘（j _Chem ⑸，i _， 第638頁）（473毫克）溶於乙醇（1〇毫升）中，添加in氫氧化 鈉水溶液（4.0¾升），且混合物在室溫攪拌24小時。隨後， 使反應混合物在60°C授拌1小時，在7〇r攪拌6小時，及減 -142 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 ------ B7 五、發明說明（140) - -壓蒸除溶劑。添加丨N鹽酸水溶液及乙酸乙酯，分離有機層 。有機層以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑，獲得淡黃 色固體標題化合物（442毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 7.43(1H, d, J=1.2Hz), 7.58(1H, dd? J= 8·8，2·2Ηζ)，8·07-8·09(2Η，m), 8.13(1.H，d，J=2.2Hz)，10·69(1Η， s)，12·99(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 223 (M+H)+。 [參考例120] (土）-反式- N- [(5 -甲基-4,5，-6,7-四氫p塞峻并[5,4-c]ρ比咬-2··基）羰基]-1，2-環戊二胺光學活性物質之單離： (請先閱讀背面之注意事項再^：本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (±)-反式- N-[(5 -曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡 咬-2-基）羰基]-i，2-環戊二胺（1,83克）溶於2 -丙醇（15毫升 )中，溶液以HPLC純化。管柱使用CHIRA'LPAK AD，使用己 燒：2 -丙醇：二乙胺=7 5 : 2 5 : 0.5溶劑，以流速6毫升/分鐘 進行溶離。分別收集32分鐘及4 5_分鐘後之溶離份，獲得橘 色油狀之（1S，2S)-態（.675毫克）及棕色油之（1R,2R) -態 (673毫克）。 [參考例121 ] -143- 本紙張尺度^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~ •線. 1290136 A/ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（141) ，2-環氧基-4 -甲氧羰基環戊烷 3 -環戊烯甲酸（有機化學期刊，1984,第49卷，第928卷 )(2.42克）溶於甲醇（8毫升）及2,2_二甲氧基丙烷（32毫升） 中，滴加三曱基矽烷氯化物（-2·53微升），且混合物在室溫攪 掉6· 5小時。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於二氯曱烷（5 〇毫升） 中，及在冰冷卻下添加間氯過苯甲酸（70%，4·93克）。混 合物溫至室溫且攪掉5小時後，添加飽和碳酸氫納水溶液， 分離有機層，.。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以無 水硫酸鈉脱水。減壓濃縮有機層，殘留物以矽膠管柱層析（ 己燒：乙酸乙酯=2 : 1 )純化，獲得無色油狀標題化合物 (1·59克）。 . " ^H-NMR (CDC13) 5 ： 1.86-1.92(2H, m), 2.32-2.38(2H5 m) 9 61 2.70(1H，m)，3·53(2Η，s)，3.68(3H，s)。[參考例122] ‘ (1R'2R*)-1，2-二羥基-4-甲氧羰基環戊烷： i° 144， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 士 訂： 線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（142 ) ' -·將1，2-環氧基-4 -甲氧羰基環戊烷（37.7克）溶於四氫呋喃 (500毫升）及水（500毫升）之混合溶劑中，在冰冷卻下滴加 硫酸（13.3毫升），混合物在室溫攪掉4小時。反應混合物中 添加碳酸鈉及碳酸氫鈉，中和混合物成爲弱鹼，且減壓蒸 除溶劑。殘留物以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取，過濾移除不 溶物，及減壓濃縮濾液，獲得淡黃色標題化合物（35.5克）。 i-NMR (CDC13) δ : 1·81-1·93(2Η，m)，2·20-2·37(2Η，m)，_2^84 (lH，br.s)，2.99-3.07(lH，m)，3.70(3H，s)，3.97-4.01(lH，s)，4.08-4.12(1H，m)，4·56(1Η，br.s)。 ’ [參考例123] (1R*，2R*)-1，2-雙（甲烷磺醯氧基）-4 -曱氧羰基環戊烷： (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
JaT·
-線 將（111*，211*)-1，2-二羥基-4-甲氧羰基環戊烷（7〇〇毫克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶於二氣曱垸（10毫升）中，且添加三乙胺（3 63毫升）。充 氬氣後，混合物冷卻至-7 8 °C，且滴加甲烷磺醯氣（丨〇 1毫 升）。混合物溫至0 °C及攪拌2小後，加水分離液體層。分 離有機層，以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠快速管柱層析（乙酸乙酯：己烷=丨·丨）純化，獲得淡 黃色油狀標題化合物（521毫克）。 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1290136 Α7 ---- Β7 五、發明說明（143) _ h-NMR (CDC13) δ : 2·21-2·29(2Η，m)，2·42-2·63(2Η，m)，3 〇2 3]4(7H，m)，3·72(3Η，s)，5·07-4·11(1Η，m)，5.13-5·17(ιΗ，。 MS (FAB) m/z : 317 (M+H)+。 [參考例124] (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-甲氧.羰基環戊烷： (請先閱讀背面之注意事項再 --- ，一本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（1R*，2R*)-1，2-雙（甲烷磺醯氧基）-4 -甲氧羰基環戊 燒（27.3克）溶於N，N-二甲基曱醯胺（200毫升）中，添加叠氮 化鈉（33.7克），且混合物在75乇攪拌16小時。反應混合物 冷卻後，加水且以乙醚萃取反應混合物。有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脱水。 減壓蒸除溶劑，、留物以石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯 =2 : 1 )純化’獲得淡黃色油狀標題化合物（11 $ 3克）^ 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.92-2.02(2H, m), 2.34-2.43(2H, m), 2.96-3·04(1Η，m)，3.72(3H，s)，3·75-3·80(1Η，m)，3·85-3·9〇(ΐΗ，瓜）。 [參考例125] -氣吲哚-2:基）羰基]·4·甲氧羰基-1，2 -環戊二胺（立體異構物之混合物）： -146 訂· :線- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290136 五、發明説明（144 )
裝 訂
將反式-1，2-二氫-4 -甲氧羰基環戊烷（ι〇·6克）溶於四氣吱 喃（200毫升）中，添加10%赵-碳（3克），且混合物在氣氣及 室溫下攪拌13小時。濾除觸媒，減壓蒸除溶劑，殘留物中 添加Ν，Ν -二曱基曱醯胺，且在冰冷卻下滴加含5 _氣丨嗓_ 2 -曱酸對-硝基苯酯（13.6克）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升 )溶液。反應混合物在0 C揽拌2小時。再於室溫授拌1 1小 時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加於反應混合物中，及以二 氣曱烷萃取。所得有機層以飽和碟酸氫鈉水溶液洗絡，且 以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析（二氣曱烷：甲醇=1 9 : 1至9 : 1 )，獲得淡黃色固體標題化 合物（4·22克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.51-1.81(2H, m), 2.05-2.34(2Η, m), 2·93-3.04(1Η, m)，3·15-3·22(1Η，m)，3.62, 3.63(3Η，各5)，3.87-3·94(1Η，m)，7·15-7.19(2Η·ιη)，7·43(1Η，d，J=8.8Hz)，7·70 (1Η， d，J=2.0Hz)，8·37-8·42(1Η，m)，11·74(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 336 (M+H)+。 [參考例126] 一一 (1R*，2R*)-1，2-二羥基-4-曱氧基環戊烷： 在冰冷卻下，將60%氫化鈉（800毫克）逐次添加於含3-環 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（145) -戊_1_醇（1.68克）及曱基碘（1.25毫升）之四氫呋喃（20毫升） ‘液中’混合物在室溫授掉隔夜。反應混合物中添加水及 乙_，分離有機層，該有機層以無水硫酸鎂脱水，及減壓 蒸除溶劑，獲得粗製4-曱基-1-環戊烯。 將8 8 %曱酸“(90毫升）及3 0%過氧化氫（3.17毫升）添加於 所得之4 -甲氧基-1 -環戊烯中，混合物在室溫攪掉隔夜。減 · * .· * 壓k纟(§反應混合物’殘留物中添加飽和氫氧化納水溶液， 使反應混啥物成鹼性，接著於5 〇 °C攪拌1 〇分鐘。使反應混 合物冷卻至室溫，以乙酸乙齬萃取，且以無水硫酸鎂脱水 。蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（甲醇：二氣甲燒 =5:95)純化，獲得無色油狀標題化合物（1 克）。 H-NMR (CDC13) δ : 1.65-1.85(2H，m)，2·15-2·30(2Η，m)，3.28 (3Η，s)，3·90-4·00(2Η，m)，4.26(1Η，br.s)。 [參考例127] (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-甲氧基環戊烷： (請先M讀背面之注意事項再本頁) 士 訂. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n/ 將（1R*，2R*)-1，2-二羥基曱氧基環戊烷（121克）及 三乙胺（7.66毫升）溶於二氣甲烷（2〇毫升）中，且於_78。〇下 ，20分鐘内滴加甲烷磺醯氣（213毫升）。滴加完成後，使 π匕合物/孤土0 C，且揽拌8〇分鐘，獲得粗製 -148- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（146) 1290136 -1，2-雙（甲烷磺醯氧基）-4_甲氧基環戊烷。將該產物溶於 N，N-二曱基曱醯胺（20毫升）中，添加疊氮化鈉（3 57克）， 使混合物在65°C加熱攪摔。另添加疊氮化鈉（3 57克），在 70 C攪拌2天。反應混合物冷卻，及添加水及乙醚，分離 有機層。有機層以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色 液體標題化合物（584毫克）。 H-NMR (CDCls) δ ： 1.65-1.80(2H, m), 2.05-2.18(1H, m), 2.25- 2.40(1H，m)，3.21(3H，s)，3.55-3.65(lH，m)5 3·75-3·90(2Η，m)。 [參考例128] (lR*，2R*)-4 -曱氧基環戊：(：完_ι·2_二胺鹽酸鹽 〇/ ώ . η2ν νη2 (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4_甲氧基環戊烷（584毫克）溶 於乙醇中，添加1 0%鈀-碳（321毫克），直在氫氣下攪拌2天 。濾除觸媒後，濃縮反應混合物，將丨Ν鹽酸水溶赛系乙酸 乙醋添加於殘留物中。濃縮混合物，獲得標題化合物（4 8 8 毫克）。 ^H-NMR (CDCls) 5 ： 1.62(1H, br.s), 1.75-1.95(2H, m), 2.21(1H, d.t，J=14.2 及 5.9Hz)，2.33(1H，d.d，J=14 7 及 6·9Ηζ)，2·57 (1H， br.s)，3·96(1Η，s)，4·15(1Η，s)，4·30(1Η，s)，4·48(2Η，s)，7.20- -149· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚)^ : (請先閱讀背面之注意事項再4¾本頁} 太 訂· · '丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 a7 B7 五、發明說明（147) ' -7·40(5Η，m)。 [參考例129] 反式_4_芊氧基-I，2-二森基裱戊烷：
〇CH-Ph HO 〇H 依實例126類似方式’藉由以字基溴使3 -環戊晞* 1 -醇芊 基化，接著以甲酸-過氧化氫處理該產物，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.62(1H3 br.s), 1.75-1.95(2H, m), 2.21(1H? d.t，J=14.2 及 5.9Hz), 2.33(1H，d_d，J=14.7及 6.9Hz)，2.57 (1H， br.s)，3.96(1H，s)，4.15(1H，s)，4·30(1Η，s)，4·48(2Η，s)，7.20-7.40(5H，m)。 [參考例130] 反式-4-苄氧基-1，2 -二疊氮基環戊烷·· (請先M讀背面之注意事項再本頁) 0 , 丨線 ΠΓΗ Ph
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例127類似方式，自反式-4-芊氧基-1，2-二經基環戊 烷製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·75-1·90(2Η，m)，2·15-2·30(1Η，m)，2.35- .-150- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（148) . 2·5〇(1Η，m)，3·67(1Η，d.d，J=14 9 及 6·8Ηζ)，3 96(1H，d d，J= (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 15·2 及 6·8Ηζ)，4·00-4·10(1Η，m)，4·44(ιη，d.d，J=ii.8Hz)，4.48 (1H，d.d，J=11.8Hz)，7.20-7·40(5Η，m)。 [參考例131] 反式-4-爷氧基-1，2 -環戊二胺： 〇CH2Ph η2ν νη2 ， 線- 將氫化鋰鋁（2.0克）懸浮在四氫呋喃（5 〇毫升）中，且在氬 氣下，於70分鐘内滴加反式，^-二疊氮基·4_芊氧基環戊 烷（6.74克）之四氫呋喃溶液（3〇毫升）。！小時後，以冰冷卻 反應混合物，且緩慢滴加水（2毫升）、15%氫氧化鈉水溶液 (2毫升）及水（3毫升）。混合物在室溫攪拌2小時後，濾移不 溶物質，且濃縮濾液，獲得粗淡黃色油狀標題化合物（5 37 .克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π h-NMR (CDC13) δ : 1.2(Μ·80(6Η，m)，2.18(1H，d.d，J=13.9及 7.1Hz)，2·41(1Η，d.t，J=13.5 及 7·1Ηζ)，2·71(1Η，q，j=7.6Hz)， 3·04(1Η，q，J=7.6Hz)，3·95-4·05(1Η，m)，4·45(2Η，s)，7.20-7.40 (5H，m) 〇 一 MS (ESI) m/z : 207 (M+H)+。 [參考例132] (1尺*，211*，411*)-4-芊氧基->11-[(5-氣巧哚-2-基）碳基]- -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（149) -- 1，2_環戊二胺及（111*，211*，43*)-4-芊氧基-1^1_[(5-氣斫哚-基）羰基]-1，2-環戊二胺之混合物： h2n
0 “ 依參考例30類似方式，自ci) -反式-4-爷氧基-1,2 -環戊 二胺及5 -氣吲哚-2 -甲酸製備標題化合物。 H-NMR(CDCl3)5:1.60-2.20(4H，m)，3.30-3.60(3H，m)，3.95-4·45(2Η，m)，4.43, 4·45(合計 2H，备s)，7·10-7·50(8Η，m)，7.68, 7·70(合計 1H，各s)，8.67，8.69(合計 1H，d，J=8.3Hz)，11.87 (1H， br.s) 〇 MS (ESI) m/z : 3 84 (M+H)+。 [參考例133] (lR*，lR*)-4-苄氧基甲基-1，2-環戊二醇： ， (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 女 訂· _ .線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依貫例126類似方式，藉由以苄基溴使（丨r *，2 r * ) - 4 -控 基甲基-1 -環戊烯（雜環化學期刊，1989，第26卷，第451頁）芊 -152- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A- A/ -— ____B7___— 五、發明說明（150) -基化，使產物與甲酸-過氧化氫反應，製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.44-1.52(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 1.89-1.97(1H，m)，2·25-2·35(1Η，m)，2.46-2.58 (1H, m)，3.40-3.50 (2H， m)，3.89 (1H，br.s)，4.08 (1H，br.s)，4·54 (2H，s)，7.27-7.39 (5H， m)。 MS (FAB) m/z : 223 (M+H)+。 [參考例134] (lR*，lR*)-4-芊氧基甲基-i，2-環戊二胺： h2n、
OCH，Ph 依參考例127類似方式，自（1R*，2R*)-4 -苄氧基曱基_ 1，2-環戊二醇製備（1r*，2R*)-4-苄氧基甲基·^2-二疊氮 基裱戊烷。依參考例類似方式，在不純化該產物下製二 標題化合物。 [參考例135] (11^，1尺*)-4_芊氧基甲基_1^」[(5_氯吲哚_2_基）羰基 1，2 -環戊二胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公含 -153- A7 1290136 _____JB7_ 五、發明說明（151) * ， --依參考例125類似方式，自（ir*，ir*)-4 -苄氧基甲基-1，2 -環戊二胺製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-da) δ ： 1.07-1.15(0.5Η, m), 1.26-1.35(0.5H, m), 1.47-1.55(0.5H, m), 1.61-1.79(1H, m), 1.83-1.92(0.5H, m), 1.99- 2.10(0.5H，m)，2.12-2.20(0·5Η，m)，2·.27-2·40(1Η，m)，3.10-3.20 (lH，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.81-3.92(lH，m)，4.48(2H，s)，7.13-7.20(2H，m)，7·22-7·3.9(5Η，m)，7·43(1Η，d，J=8.5 Hz)，7.69(1H， d，J=2.2Hz)，8.34(1H，t，J=7.1Hz)。 ’ MS (FAB) m/z : 398 (M+H)+。- — [參考例136] (土）-反式-4，4-雙（甲氧基甲基卜〗，^二羥基環戊烷： 0— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :太
HO
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π 依參考例126類似方式，自丨’^雙（羥基甲基）_3_環 醫藥化學期刊，觸?第34卷，第3316頁）製備標題化合物。布< •H-NMR (CDC13) δ ： 1.57(2H, d, J=14.7Hz), 2.16(2H, dcl _ 14.7’ 4.9Hz)，3.23(4H，s)，3·40(6Η，s), 3 9〇_3 98(m，爪卜 ’ MS (FAB) m/z : 191 (M+H)+。 [參考例137] 一 - (土）_反式-4,4-雙（曱氧基甲基）-1,2-環戊二胺： 154- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（152)
依參考例I27類似方式，自（土卜反式_4,4·雙（甲氧基甲 基M，2-二羥基環戊烷製備反式-4,4-雙（甲氧基甲基 )-1，2-二疊氮基環戊烷。且以參考例128類似方式，在不經 純化下製備標題化合物。 工 H-NMR (CDC13) δ : 1，19-1:25(2H，m)，ι·89(2Η，dd3 J=13 2 6·6Ηζ)，2·70·2.77(2Η，m)，3.20(4H，s)，3.33(6H，s)。 ·’ MS (FAB) m/z ·· 189 (M+H)+。 ' [參考例138] (± )-反式：4，4-雙（甲氧基曱基[(5-氣啕哚-2-基）碳 基;I - 1，2 -二羥基環戊烷： 人 Η,Ν
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例125類似方式，自（± )-反式_ 4，4 -雙（甲氧基甲 基）-1，2-環戊二胺製備標題化合吻。 lH-NMR (CDC13) δ : 1.42(1H，dd，J=14.0, 3.5Hz)，1.58(1H，dd J=14.05 3.5Hz), 2.05(1H, dd, J=14.0, 6.9Hz), 3.31(1H, dd5 14.0, 6·9Ηζ)，3·25-3·55(11Η，m)，4.16-4.23(1H，m)，6·69(1Η，s) -155- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1290136 A7 B7 五、發明說明（153) -· -7.19(1H, dd, J=8.8, 1.7Hz), 7.36(1H5 d, J=8.8Hz), 7.58(1H5 s), 7·65(1Η，d，J=7.6Hz)。 MS (FAB) m/z : 366 (M+H)+。 [參考例139] (±) -反式-4,4 -雙（苄氧基甲基）-1，.2-環戊二醇： ,0CH2Ph .0CH,Ph (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 丨裝 士 依參考例126類似方式，藉由以苄基漠使J 基）-3-環戊晞（醫藥化學期刊，，第34卷，第—百^基 化，接著以甲酸·過氧化氫處理產物，製備㈣化合物。上 •H-NMR (CDC13) δ ： 1.58-1.65(2H, m), 2.2i(2H) dd J=i4 5 4儀)，3.27-3.34(4H，m)，3.93(2H，dd，5, 4 9Hz) 4 ’ S)，7·27-7·39(10Η，m)。 ’ ’ MS (FAB) m/z : 343 (M+H)+。 [參考例140](±)-反式-4,4-雙（苄氧基甲基卜1，2_環戊二胺： 1 - 雙（羥基甲 t •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H2N Η,Ν ,0CH2Ph ,0CH,Ph -156- 1290136
五、發明說明（154 依參考例127類似方式，自 甘、 目(土)_反式- 4,4-裱广田# * 基）-1，2 -環戊二醇製備（+ 又（曱虱基甲 L 2-二疊氮基環戊烷。依表 （甲虱基甲基）- 物。 參考例128類似方式製備標題化合 i-NMR (CDCi3) δ : j 2〇 ， U8(2H，.m)，1·96(2Η，dd 9 6.6Hz), 2.69-2.78(2H? m) 3 mcaxj \ λ ’ .2’ 、，叫 3.32(4H，s)，4·50(4Η s) 7 97
(10H，m)。 、，s)，7.27U MS (FAB) m/z : 341 (M+H)+。 [參考例141] :-.. (±)_反式_4,4_雙（¥氧基甲基）_^_[5_氯令朵_2_基]幾基 ]-1，2-環戊二胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 · .OCH.Ph bCH,Ph
線· 依參考例30類似方式，自（±)_反式_4,雙（；氧基曱基 )-1，2 -壤戊·一胺製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.33-1.41(1H, m), 1.45-1.54(1Η, m): 1.86-2·00(2Η，m)，3.15-3·23(1Η，m)，—3.26-3·38(4Η，m)，3.98-4.07 (1Η，m), 4·51(2Η，d，J=4.2Hz)，7·14(1Η，s)，7·17(1Η，dd.J=8.83 2.0Hz)，7.25-7.39(1 1H，m)，7.43(1H，d，J=8.5Hz)，7.70 (1H，d， J=2.0Hz)，8·41(1Η，d，J=7.5Hz)。 -157· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 五、發明說明（155) ·•MS (FAB) m/z : 518 (M+H)+。 [參考例142] 5,6-二甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[4,5_d]嗒畊-2-甲酸鋰 ;α； />-C00Li (請先閱讀背面之注意事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)將參考例⑽之1}中製備之4,5·雙（漠甲基）㈣（副毫 克）溶於乙醇（20毫升）中，及古冰冷卻下添加α二甲基聯 胺鹽酸鹽（294毫克），同時添加三乙胺（123毫升），且混合 :在室溫攪拌30分鐘，及在抓攪拌3q分鐘。減壓蒸除溶 ^，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇··二 ’' 一^鼠甲燒=1 : 1 9)絲仆 ，&得無色油狀標題化合物（9 〇毫克）。 tNMR (CDC13) δ : 2·43(3Η，s)，2.56(3H s) 3 92ί2Η 、 (2H, b,s), 8.68(1H, s) 〇 ’ S)，…阳，s)，4·〇6 MS (FAB) m/z : 170 (M+H)+ 〇 2 )依參考例5類似方式，自5 6 ·二 ,,, T&-4,5,6,7-四氫嘍 峻幵[4,5-d]嗒啡製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 2.28(3H, s), 2.39(3H,s), 3.66(2H, b,s) 3·88(2Η, br.s) 0 ’ [參考例143] 5-第三丁基-4,6-二氫_5H_吡咯并[3,4_d]〇塞唑_2_甲酸鋰： κχ〉 卜COOLi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 II 項再丄 寫本頁) •線· -158- 1290136 A7 B7 五、發明說明（156) -· 1)舲參考例109之:^中製備之4 杳、玄於L , ’又（/臭甲基）嚜唑（600毫 =二 )於室溫下，1小時内滴加第： 丁基胺（2._升）之m液（iQ 了 時後，濃縮反應混合物，殘留杨中、、A+产下攪拌5小 A ^ 物中添加二氯甲烷及飽和硝 鉍虱鈉水溶液，分離有機層。有屉 ’機.層以典水硫酸鈉脱水。 減壓络除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（曱醇：二氣甲烷 =1:19)純化，獲得淡黃色油狀5_第三丁基_4,6_二氫_5: 说咯幷[3,4-d]嘍唑（407毫克）。 h-NMR (CDCU δ : 1 。、一 V 〇 l.iy(9H, s), 4.05.4.07(2H5 m), 4.10-4.14 (2H，br.s)，8.68(lH，s)。· MS (ESI) m/z : 183 (M+H)+。 尸2)上述形成之產物（4〇7毫克）溶於乙醚㈠毫升）中，在氬 氣及-78°C下滴加正-丁基鋰（己烷溶液，丨53莫耳/升，j 6〇 毛升），且在冰冷卻下揽掉混合物3 〇分鐘。二氧化碳吹入反 應混合物中2 0分鐘後，溫至室溫。減壓濃縮反應混合物， 獲ί于粗標色粉末狀標題化合物（5 8 〇毫克）。 [參考例144] 1-(第二丁氧羰基）-4-(甲氧羧基乙炔基）旅啶： 2ST先閱讀背面之注意事項再^ΙΓ本頁) 訂· •線 經^部智慈財產局員工消費合作社印刻衣
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） A7 B7 五、 129〇136 發明說明（157 ) 、-在-78 °C下，將正-丁基經（己燒溶液，157莫耳/升 3· 11毫升）滴加於含1-(第三丁氧羰基）-4-(2,2_二溪乙缔 基）哌啶（WO 9806720) (900毫克）之四氫呋喃（16毫升）溶液 中，且混合物攪拌1小時。將氯碳酸甲酯（377微升）添加於 反應混合物中，混合物溫至室溫1小時。反應混合物中添力口 乙缝（30毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升），分離有機 層。有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 碎膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )純化，獲得無色透明 油狀標題化合物（634毫克）。-_ 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.45(9H? s), 1.58-1.70(2H, m), 1.78^1.88 (2H，m)，2.68-2.76(lH，m)，3·14-3·23(2Η，m)，3.67-3.77(2H，m)， 3.77(3H，s)。 MS (ESI) m/z : 268 (M+H)+ 0 [參考例145] 1-(第三丁氧羰基）-4-羥基-4-(甲氧羰基乙炔基）哌啶： (請先閱讀背面之注意事項再3^本頁} Β〇(Τ
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在-78°C下，將正-丁基鋰（己巧溶液，1·57莫耳/升，6·4 毫升）滴加於含丙酸甲酯（893微升）之四氫呋喃（5 0毫升）溶 液中。攪拌3 0分鐘後，添加含1-(第三丁氧羰基）-4-哌啶 酮（2· 0克）之四氫呋喃（1 〇毫升）溶液，混合物逐漸溫至室溫 -160- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 五、發明說明（彳58 ) -且攪拌隔夜。反應混合物中添加飽和碳酸氳鋼水溶液（5〇毫 升）及乙酸乙醋（5〇毫升），*離有機層。有機層以無水硫酸 鈉脱水。減壓蒗除溶劑，焱j:刀仏 ^田物以矽膠管柱層析（己烷：乙 酸乙醋=3:1)純化，獲.得淡黃色似焦糖物質之標題化合物 (1·78克）。 ^H-NMR (CDCI3) δ ： 1.46(9H5 s), m)? i.90-2.00 (2H, m), 2.39(1H, b,s), 3.3〇.3.38(2H, m)? 3.67-3.77(2H, m), 3·79(3Η，s) 〇 MS (ESI) m/z : 284 (M+H)+。-一 [參考例146] W第三丁氧羧基）-4-(甲氧羰基乙炔基）-12,3,6-四氫，比 咬： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂丨
•線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在下，將吡啶·(1·12毫升）及三氟曱烷磺酸酐（875微 升）滴加於含1-(第二丁氧羰基卜4•羥基_4、甲氧羰基乙炔 基）哌哫之一氣曱烷（1 5毫升）溶液中。混合物在室溫撥拌工 小時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液-(5 〇毫升）及二氣甲烷（！ 〇 耄升）添加於反應混合物中，分離有機層。有機層以無水硫 酸鈉脱水。減壓络除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己统： 乙酸乙酯=5:1到2:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物 -161 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 i、發明說明（159)
(249毫克P h-NMR (CDC13) δ : 1·48(9Η，s)，2·26-2·33(2Η，m)，3·51(2Η，t， J=5.6Hz)，3·79(3Η7Τ)，4·00-4·05(2Η，m)，6·36(1Η，br.s)。 [參考例147] 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰基）-1，·2-環己烷二胺： ηΝΛ弋 (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？π 將順式-1,2-環己二胺溶於二氯曱烷（200毫升）中，添加 碳酸二-第三丁酯（18.3克）及1Ν氫氧化鈉水溶液（100毫升） ，混合物在室溫攪拌2小時。分離有機層，以飽和食鹽水洗 滌，再以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，獲得白色固體 標題化合物（17.2克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.40-1.71(26H, m)5 3.79(2H? br.s), 4.84-4·86(2Η，m)。 MS (ESI) m/z : 315 (M+H)+。 [參考例148] 順式- N^N2 -雙（第三丁氧羰基）-N^N2 -二甲基-1，2 -環己 胺： 0\ 、十0
Q 0 十 -162 訂： •線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 --- B7 五、發明說明（160) - •將N，N-二甲基曱醯胺（20毫升）冷卻至，及添加6〇〇/〇 氫化鈉（800毫克）。反應混合物中添加順式-Νι，Ν2_雙（第三 丁乳羧基）-1，2 -環己二胺（3.14克），混合物在相同溫度攪摔 3 0分鐘，，接著在室溫攪拌4小時。反應混合物中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液，且以己烷萃取。所得萃取液以無水硫 酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，獲得淡黃色固體標題化合物 (2.16克）。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.43-1.83(26H, m), 2.89(6H, br.s), 4.35 (2H，br.s)。 - : ’ MS (ESI) m/z : 343 (M+H)+。 [參考例149] 順式-N'N2-二甲基-i，2-環己二胺鹽酸鹽：
HN、 NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 順式-N、N2-雙（第三丁氧羰基）_N、N、二曱基q,2·環 己二胺（2.15克）溶於飽和鹽酸之乙醇溶液中，且溶液在室溫 攪拌3 0分鐘。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加乙酸乙酯，過 濾收集固體，獲得淡黃色固態標,化合物（1 19克）。 ^-NMR (DMS〇.d6) δ ： 1.40.1.4U2H, m)5 ^7^^.92(6^ m), 2·65(6Η，s)，3·61(2Η，br.s) 〇 MS (ESI) m/z ·· 143 (M+H)+。 -163« 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ290136 A7 ____Β7_____五、發明說明（16〇 ，[參考例150] 順式苯磺醯基-5 -氯巧哚-2-基）羰基]-ν'ν2-二 曱基-1，2 -環己二胺·· C1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-苯續g盛基-5-氣4丨嘴-2-甲酸（890毫克）溶於氯仿（20 毫升）中，添加亞硫醯氣（2毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（一 滴），且混合物在6 5 °C攪拌4 5分鐘。減壓蒸除溶劑，殘留 物中添加二氣甲烷（丨〇毫升）及吡啶（〗〇毫升）。反應混合物 中添加含順式-N1，N2 -二甲基-1，2 -環己二胺鹽酸鹽（ 855毫 克）之二氣甲燒及p比咬之1 : 1混合溶液（1 〇毫升）之溶液中_， 且混合物在室溫攪拌3天。再使反應混合物於5 加熱攪 拌4小時，添加水分離有機層。有機層以無水硫酸鋼脱水。 減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙 醋= 2:1)純化，獲得土黃色固體之標題化合物π%毫克 MS (ESI) m/z ·· 460(M+H)+。[參考例151] (irjs^n1-第三丁氧羰基_12-_環己二胺 依參考例44至47之方式，自（1R， 胺 有機化學期刊，腕，第50卷，第4154頁）製備=合ζ己醇（ ^纸張尺度適用中國國家標準（cns)a4 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -線 -164 1290136 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（162) -· _-H-NMR (CDCI3) δ ： 1.00-1.70(8H, m), 1.45(9H, s), 2.95-3.05 (1H，m)，3.60(1H，br.s)，5·00(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 215 (M+H)+。 [參考例152] (lRJShN1·!；。·氯吲哚-2-基）羧.基]-1，2-環己二胺鹽酸 鹽：
依參考例52之方式，自（1 R，2R)-Nl-(第三丁氧羰基）-1，2-環己二胺製備（1R，2R)-Nr-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氯啕哚-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺，且依參考例5 4之方式 脱保護，獲得標題化合物。 ·^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.50(2H, m), 1.55-1.95(6Η, m), 3·02(1Η，br.s)，3·90-3·97(1Η，br.s)，7·15-7·19(2Η，m)，7·43(1Η， d，J=8.8Hz)，7.68(1Η，d，J=2.0Hz)，7.90(lH，d，J=8.1Hz)。 [參考例153] (± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基]-4 -環己烷-1，2 -二 胺：
-165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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五 、發明說明（163) -依寺考例3 0之方式，自-順式環己烷2 -二胺鹽酸鹽（EP ^4788)及5-氯啕嗓-2-甲酸製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.93(m, 1H), 2.05(m? 1H), 2.36(m, 2H), 2*9l(dt3 1H, J=5.6, 10.3Hz), 3.82(m, 1H), 5.60(s, 2H), 7.17(m, 2H), 7.43(d5 1H, J=8.8Hz)5 7.69(d, 1H, J=1.7Hz), 8.32(d, 1H, J==8.6Hz) 〇 [參考例154] (1汉'3汉*，48*)-3,4-環氧基環己烷_1-甲酸乙酯
Et〇2C ο (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 訂 (111*，411*，511*)-4-碘-6-氧雜雙環[3.2.1]辛-7-酮（有 機化學期刊，1996,第61卷，第8687頁）（14·3克）漆於乙醇（130 毫升）中，在冰冷卻下添加2Ν氫氧化鈉水溶液（34 5毫升）， 再使混合物於室溫攪;掉7小時。減壓蒸除溶劑後，殘留物中 加水’以一氯¥燒萃取’萃取液以無水硫酸鋼脱水。殘留 物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=8 3 : i 7 )純化，獲得無 色油狀標題化合物（6.54克）。 lH-NMR (CDCI3) δ ： 1.25(3H, t, Jr7.1Hz), 1.50-1.70(2H, m), 1·71·1·82(1Η，m)，2·08-2·28(4Η，m)，3.16(2H，s)，4.12(2H, q， J=7.1Hz) 〇 [參考例155] 166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 -----— B7____ 五、發明說明（164) ^ ^ _(lR*，3R*，4S*)-3-疊氮基-4_羥基環己烷甲酸乙酯
Et〇2C 0
N3、 OH 將（1尺*，3 11*，4 3*)-3,4-環氧基環己烷-1_甲酸乙酯（136 克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中，接著在室溫添力 氯化銨（6.45克）及疊氮化鈉（7:8克），混合物在室溫再攪掉 1 2小時。溶劑濃縮至約丨/3，以水及乙醚稀釋殘留物，且 抵拌J *鐘。所仔有機層以水及飽和食鹽水洗條，且以無水 硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱(乙酸乙 醋：己燒=1 : 4)純化，獲得無色油狀標題化合物（15.8克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·28(3Η，t，J=7.1Hz)，1.37-1·67(2Η，m)， 1.86-1·95(1Η，m)，2·04·2·18(2Η，m)，2.32-2.43(lH，m)，2.68-2.78 (1H，m)，3.40-3·60(2Η，m)，4·17(2Η, q，J=7.1Hz)。 [參考例156] (lR*，3S*，4S*)_3-(第三丁氧羰基胺基）-4-羥基環己燒-1 -甲酸乙酯： . (請先閱讀背面之注意事項再本頁) J^T· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
BocNH OH
-167 - I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（165) (1R*，3S*，4S*)_3·疊氮基輕基環己燒]-甲酸乙酯 (100毫克）及二碳酸二_第三丁酯（133毫克）溶於乙酸乙酯· (1 2毫升）中’添加催化量之i 〇 %鈀-碳，混合物在氫氣及室 溫下攪拌12小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析（己燒··乙酸乙酯5 3 : i )純化，獲得無色固 體標題化合物（145毫克）。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s)? 1.38-1.57 (2H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.05-2.17(1H, m), 2.29-2.39(2H, m), 2·61-2.68(1Η，m)，3.25-3.66(3H; m)，4.17(2H，q，J=7.1 Hz)，4.53 (1H，br.s) 0 [參考例157] (1R*，3S*，4R*)-4-疊氮基_3_(第三丁氧羰基胺基）環色烷 -1-甲酸乙酯及（1尺*，33*，43*)_4-疊氮基_3-(：^丁氧羰 基胺基）壤己坑-1 -甲酸乙g旨： (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
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BocNH
BocNH N3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (lR*，3S*，4S*)-3-(第三丁氧羰基胺基卜幾基環己烷· 1 -甲酸乙酯（1 6克）及三乙胺（3 8考升）溶於二氣曱烷（ι5〇毫 升）中，使溶液冷卻至-78。〇後Γ在相同溫度滴加曱烷磺醯 氣（13毫升）。在相同溫度攪拌15分鐘後，使混合物溫至 0°C，及攪拌3 0分鐘，接著在室溫攪拌2小時。添加〇 in鹽 -168 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
129〇136 五、發明說明（166) -鉍以一氯曱烷稀釋混合物後，分離所得有機層，以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。 減壓备除溶劑，獲得粗製（111*，33*，43*)_3_(第三丁氧羰 基胺基）-4气甲烷磺醯氧基）環己烷β1_甲酸乙酯。 將上述製備之產物溶於比；^二甲.基甲醯胺（1〇〇毫升）中， 且在室溫添加叠氮化鈉（18克）。混合物加熱至75.c攪掉12 小時L知备劑濃縮至約i /3，以水及乙酸乙酯稀釋殘留物， 且檀掉3刀鐘。分離所得有機層，以飽和食鹽水洗滌，且以 無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶-劑，殘留物以矽膠管柱層析（ 乙酸乙酯：己烷=1:4)純化，獲得無色固體標題化合物 [(1R*，3S*，4R*)1(6 74^&(1r*，3s*，4S*)j(132 克)]。 ，· (1R*，3S*，4R*)'態： ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.45(9H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-2.33 (6H，m)，2·57-2·68(1Η，m)，3·77-4·20(4Η，m)，4.63(1H，br.s)。 (1R*，3S*，4S*)-態： H-NMR (CDC13) δ : 1·46(9Η，s)，1·27(3Η，t，J=7.1Hz)，1.53-2.30 (6H，m)，2·50-2·65(1Η，m)，3.42-3.72(2H，m)，4·15(2Η，q.J=7.i Hz)，4·67(1Η，br.s) 〇 [參考例158] (1R*，2S*，4R*)-N2 -第三丁氧羰-基-4 -乙氧羧基_!，2 _環己 二胺： _
EtO.C 0
BocNH -169- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 _ B7 五、發明說明（167) --將（lR*，3S*，4R*)-4-疊氮基-3-(第三丁氧羰基胺基）環 己烷-1 -甲酸乙酯（5.4克）溶於乙醇（1〇毫升）及乙酸乙酯（10 毫升）之混合溶劑中，添加催化量之1 0 %鈀-碳，混合物在 氫氣中、室溫下攪拌2 0小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶 劑，獲得淡黃色油狀標題化合物（4··7克）。 [參考例159] (1R*，2S*，4R*)-N2·第三丁 氧羰基氯峭哚-2-基 )羰基]乙氧羰基-1，2-環己二胺：
CI (1R*，2S*，4R*)-N2 -第三丁氧羰基-4 -乙氧羰基-1，2-環 己二胺（4.62克）溶於二氯甲烷（50毫升）中，在室溫添加％ 氣吲哚-2 -甲酸（3.63克）、1 -羥基苯弁三唑單水合物（2 43克 )及1-(3 -二曱胺基丙基）-3·乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（3 45 克），混合物攪拌12小時。添加0.1N鹽酸後，以二氣甲燒萃 取混合物，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。減學蒸除溶劑，殘留物以石夕 膠管柱層析（乙酸乙、酯：己烷=2 : 3 )純化，獲得無色固體標 題化合物（5.3克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.43(9H, s)? 1.35.2.46 170· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之. 注 意 事 項 再
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136
五、發明說明（168) -- (7H，m)，3·91-4·02(1Η，m)，4·10-4·22(2Η，m)，4·79(1Η，br.s)，6.79 (1Η，s)，7·18-7·40(2Η，m)，7·59(1Η，s)，8·00(1Η，br.s)，9·13(1Η，br.s) 〇 [參考例160] (1R*，2R*，4S*)-N2-第三丁 氧羰基 -氣吲哚基 )羰基卜4 -乙氧羰基_1，2 -環己二胺：
BOX 0 BocNH N
，一 Cl 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) 依參考例158之方式，自參考例m製得之 (lR'3S*，4S*)-4-叠氮基-3_(第三丁氧羰基胺基）環己燒 二1:甲酸乙酯製備（1R'2R*，4S*)-N、第三丁氧羰基_4_乙 氧幾基-1，2 -環己二胺。 2) 依參考例159之方式，自上述產物製備標題化合物。 lH-NMR (CDC1?) δ ： 1.22-1.72(6H, m)5 ^34(9^ s), 2.15-2.28 (2H，m)，2.41-2·49(1Η，m)，2·85(1Η，brs)，3·62_3 75(1H m) 3 78-3.92(1H, m), 4.12.4.28(2H, m), 4.56-4.63(lH5 m), 6.88 〇H, brs), 7.20(1H，dd，JN8.8 及 2.0Hz)，7.33J：1H，d，j=8 8Hz)，7 5^7 5^ (1H，m)，7.59(1H，d，J=2.0Hz)，9·24(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 464 (M+H)+。 [參考例161] -171 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（169 ) -(IS，3S，4 R)-3,4 -環氧基環己烷-1-甲酸乙酯： 將（lS，4S，5S)-4-碘-6 -氧雜雙環[3,2，1]辛-7-酮（有機 化學期刊，1996,第6 1卷，第8687頁）（89.3克）溶於乙醇（810毫 升）中，添加2N氫氧化鈉水溶液（213毫升），及混合物在室 _攪:掉3小時。減壓蒸除溶劑後，將水添加於殘留物中，以 一氯甲燒萃取，萃取液以無水硫酸鍰脱水。減壓蒸除溶劑 ’殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 7 : 3 )純化， 獲得淡黃色油狀標題化合物（41 2克）。 [叫d-58。（C = l.〇，氯仿）。_ [參考例162] (1S，3S，4R)-3U疊氮基羥基環己烷-甲酸乙酯： (13,33,411)-3,4-環氧基環己烷-1-甲酸乙酯（41克）溶於 Ν，Ν -二甲基甲醯胺（3 〇〇毫升）中，在室溫下依序添加水 (19.3克）及疊氮化鈉（23 5克），且混合物在75。(：攪拌13小 時。過滤反應混合物，濃縮濾液蒸除4〇〇毫升溶劑，將過濾 所得產物置於殘留物中，加水溶解所收集產物。溶液以乙 酸乙醋萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸 .鎂脱水。減壓蒸除溶劑，獲得油狀標題化合物（51 5克）。 〇]D +8° (C= 1_〇，氣仿）。 [參考例163] (1S，3R，4R)_3-(第三丁氧羰基巧基）-4_羥基環己烷-：1一〒 酸乙酯： — (1S，3S，4R)-3·疊氮基經基環己烷1-曱酸乙酯（51.2 克）及二碳酸二-第三丁酯（681克）溶於乙酸乙酯（1〇〇〇毫补） -172- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_本頁) 訂： •-線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 B7 1290136 五、發明説明（170 ) 中，添加5%纪-竣，且混合物在5kg/cm2之氫氣中、室溫下 攪拌1 6小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑，殘留物以矽 膠管柱層析·（己燒：乙酸乙酯=4 : 1 )純化，獲得無色結晶標 題化合物（53.6克）。 [a]D +25。（C=1.0，氯仿）。 [參考例164] (lS，3R，4S)-4 -疊氮基-3-(第三丁氧羰基胺基）環己烷 曱酸乙酯及（15,311，411)-4-疊氮基_3-(第三丁氧羰基胺基）
環己烷-1-曱酸乙酯： 訂 將（lS，3R，4R)-3-(第三丁氧羰基胺基）-4-經基環己燒_ 1-甲故乙g旨（53.5克）及三乙胺（130毫升）溶於二氯甲燒（5 〇〇 毫升）中，滴加曱烷磺醯氯（42毫升），同時使溶液冷卻至_ 1 〇 C至-1 5 C。在相同溫度攪拌1 5分鐘後，混合物溫至室 溫3 0分鐘，再攪拌2小時。反應混合物冷卻至〇乇，滴加 0.5N鹽酸（800毫升），及以二氣甲烷萃取混合物。所得有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脱水。減壓蒸除溶劑，獲得粗製（ls，3R，4R)-3-(第三丁 氧羰基胺基）-4-(曱燒橫醯氧基）環己燒-1-曱酸乙g旨。 所得粗製（13,311，411)-3-(第三丁氧羰基胺基卜4-(甲烷 酿氧基）環己燒-1-曱酸乙酯溶於n，N -二甲基曱酿胺（355 毫升）中’添加©氮化鈉（60.5克），混合物在68至73T)攪拌 16小時。過濾反應混合物，濃縮濾液蒸除25〇毫升溶劑，過 濾留下之產物加到殘留物中，且將收集到之產物溶於水中 ，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無 -173-
1290136 Α7 Β7 五、發明說明（171 ) -· _水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己燒=1 : 4 )純化，獲得無色固體標題化合物 [(13,3尺，43)-態（18.4克）及（13,3尺，411)-態（3.3克）]。 (1S，3R，4S)-態[a]D +62。（C = 1.0，氣仿）。 (1S，3R，4R)_態 〇]d -19。（C=1.0，氣仿）〇 [參考例165] (18,3尺，43)-1^、第三丁氧羰基-4-乙氧羰基-1，2-環己二 胺： 將（lS，3R，4S)-4-疊氮基-1-(第三丁氧羰基胺基）環己燒 -1-甲酸乙酯（4.0克）溶於乙醇（150毫升）及乙酸乙酯（150毫 升）混合溶劑中，添加5 %鈀-碳（〇.5克），且在氫氣中、室溫 下攪拌混合物1 7小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑，獲 得淡黃色油狀標題化合物（4.2克）。 [參考例166] (1S，2R，4S)-N2 -第三丁氧羰基-Νι_[(5 -氣啕哚-2-基）羰 基]-4 -乙氧談基-1，2 -環己二胺： (13,311，43)->12-第三丁氧羰基-4-乙氧羰基-1，2-環己二 胺（4.2克）溶於二氣甲烷（5〇毫升）中，在室溫添加5-氯< 嗓-2 -曱酸（3.33克）、1-羥基苯幷三唑單水合物（2 52克）及 1-(3-二曱胺基丙基）-3·乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（315克） ’混合物攪拌1 2小時。反應混合物中添加〇. 1N鹽酸，及以 二氯甲院萃取混合物，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑， 殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=丨：丨）純化，獲得 -174- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規；ί^Τ^7297公爱；— (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 訂· •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 1290136 A7 ___ __B7_ 五、發明說明（I72) -無色固體標題化合物（4·36克）。 [a]D —27。（C=1.0，氯仿）。 [參考例167] (1S，2R，4S)-N2-第三丁氧羰基-4 -乙氧羰基->^-[(5-氟沔丨 哚-2-基）羰基：環己二胺：
(lS，2R，4S)-4-疊氮基-3-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷 -1-甲酸乙酯500毫克溶於甲醇（10毫升）中，添加i〇〇/〇鈀-碳 (5 0毫克），且混合物在氬氣中揽掉3小時後，終止反應， 過濾移除觸媒’減壓濃縮反應混合物。使殘留物溶於二氣 甲烷（10毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中，添加5-氟峭哚-2 -甲酸（345毫克）、1-乙基_3气夂二曱胺基丙基）羰 基二醯亞胺鹽酸鹽（460毫克）、1-羥基苯并三唑單水合物 (325 ¾克）及N-甲基嗎琳485毫克），混合物在室溫揽掉j 5 小時。減壓络除落劑後，添加二氣甲烷，所得有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=1.5〇”^化 ，獲得淡黃色非晶形物質之標題化合物（740毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.52(9H, s), 1.67-2.41(7H, m)5 3.97(1H, br.s), 4.15(2H, q, J=7.1Hz)5 4.08-4.22 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . -線 -175- 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（173) · _(1H，m)，6_83(1H，s)，7·00-7·05(1Η，m)，7.32-7·36(1Η，m)，8.02 (1H，s)，9.51(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 448 (M+H)+。 [參考例168] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁 氧羰基-4 -乙氧羰基-Ni-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
(請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例48之方式，自（1R*，2S*，4R*)-N2 -第三丁氧羰 基-4-乙氧羰基-1，2-環己二胺及5 -曱基-4,5,6,7 -四氫4唑 幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰製備標題化合物。 [參考例169] (士）- 3 -壤己締-1 -曱酸卞@旨： CO,Bn ύ - (土）- 3 -環己烯-1 -曱酸（5 0克）溶於Ν，Ν -二甲基曱醯胺 -176- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨線' 1290136
五、發明說明（174) -(550¾升）中，在冰冷卻下添加三乙胺（i7〇毫升）及芊基溴 (6 1毫升），混合物在室溫攪拌12小時。加水且以乙酸乙酯 萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水 。減壓瘵除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷^乙酸乙酯 - 3.1)純化，獲得紅棕色油狀標題化合物（7〇8克）。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.66-1.76(1H, m), 2.00-2.13(3H, m), 2.27- 2.29(2H, m), 2.58-2.65(1Η, m), 5.13(2H, s), 5.66(2H, br.s)? 7.29-7.38(5H，m) 0 [參考例170] · (1尺*，〇8*，411*)-3,4-環氧基環己燒-]^甲酸芊酯：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (± )-3 -環己烯-：[-甲酸苄酯（4〇克）溶於二氣甲烷（5〇〇毫 升）中’在冰冷卻下添加間-氣過苯甲酸（8 6毫克），混合物 攪拌2小時。添加1 〇 %硫代硫酸鈉水溶液攪拌2 〇分鐘後， 分離有機層’以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗蘇， 再以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析（乙酸乙酯：己烷= 1:9)純獲得標題化合物（23 4克 )及無色油狀（lR*，3R*，4S*)-3,4-環氧基環己烷甲酸 芊酯（1 2 · 1克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.39-1.49(1H, m, 1.75-1.82(1H5 m)5 1.9〇- -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（175) 129〇136 -2.04(3H, m), 2.30(1H, dd, 1=14.9, 4.9Hz), 2.54-2.61(lH, ^ 3·12-3·14(1Η，m)，3.22-3.24(lH，m)，5.12(2H，s)，7 3〇_7 39(5h m) 0 MS (FAB) m/z : 233 (M+H)+。 [參考例171] · (1以，33*，43*)-4-疊氮基-3-羥基環己烷_1-甲酸字醋： C02Bn Λ 1 .
3 OH (1&*,38*，4!1*)-3,4-環氧基環己燒-1-甲酸苄酯（52 3克 )溶於N，N-二甲基甲醯胺（100毫升）中，添加氯化按（2ι 9克 )及叠氣鋼（18.1克）？混合物加熱至7(TC攪拌24小時。減愿 蒸除溶劑，加水且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食 鹽水洗條，以無水硫酸鍰脱水。減壓蒸除溶劑，獲得無色 油狀標題化合物（61.8克）。 !H.NMR (CDCls) δ ： 1.51-1.66(2H, m), 1.91-1.98(1H5 m), 2.07. 2.10(1H，m)，2·27-2·32(1Η，m)，2·51-2·52(1Η，m)，2.81-2.86 (iH m)，3·30-3·36(1Η，m)，3.70-3·75(1Η, m)，5.13(2H，s)，7.30-7.39 (5H，m) 0 — [參考例172] (lR*，3S*，4S*)-4-(N-第三丁氧羰基胺基）·3_羥基環己烷 -1 -甲酸苄酯： -178- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） rtt先閱讀背面之注意事項再Ρϋ本頁) •-裝 本 •線· 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（176)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR*，3S*，4S*)-4 -疊氮基·3·羥基環己烷]-甲酸芊酯 (5.27克）溶於四氫呋喃（25毫升）中，添加三苯膦（5·53克）及 水（0.55毫升），混合物在室溫攪拌2〇小時。反應混合物中 添加二碳酸二-第三丁酯（4.8_2克），再攪拌2小時。減壓蒸 除溶劑’殘留物以石夕膠管柱層析（己燒：乙酸乙酯=2 : 1 )純 化，獲得無色油狀標題化合物（6.22克）。 lH-NMR (CDC13) δ :1.44(9H, s), 1.59-1.66(2H, m), 1.88-2.00 (2H，m)，2.29-2.32(lH，m)，2·80-2.85(1Η，m)，3.02(1H，br.s)， 3.42(1H，br.s)，3·59-3·65(1Η，m)，4.56(1H，br.s)，5.12(2H，q，J= 12·5Ηζ)，7·30-7·38(5Η，m)。 MS (FAB) m/z : 350 (M+H)+。 [參考例173] (lR*，3R*，4S*)-3-疊氮基-第三丁氧羰基胺基）環己 烷-1-甲酸甲酯及（lR*，3R*，4R*)-3 -疊氮基-4-(N -第三 丁氧羰基胺基）環己烷-1-曱酸乙酯： CO.Me 0 BocHN N3 (1R'3RV»S*) D3Me
BocHN N3 (!R*,3R*,4R*) -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閒讀背面之注意事項再本頁) . -線· 1290136 A7 _ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（177) - · —·將（lR*，3S*，4S*)-4-N-(第三丁氧羰基胺基）-3-羥基環 己烷-1-曱酸芊酯（2.54克）溶於乙酸乙酯（15毫升），將催化 量之1 0 %鈀-碳添加於溶液中。混合物在室溫及氫氣中授拌 2 0小時。濾除觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得無色油狀 (lR*，3S*，4S*)-4-N-(第三丁氧羰基胺基）-3-羥基環己烷 -卜甲酸。將該油溶在甲醇（8毫升）及甲苯（15毫升）中，添 加2 N三甲基矽烷基二偶氮甲烷（1 〇毫升），所得混合物在室 溫攪:拌3 0分鐘。減壓蒸除溶劑後，所得殘留物以秒膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )'純化，獲得（丨r *，3 S *，4 s * )_ 4-N-(第三丁氧羰基胺基）-3 -羥基環己烷-1 -曱酸甲酯（1 82 克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.44(9H，s)，1·36-2·32(7Η，m)，2.74-2.82 (1Η，m)，3·04(1Η，br.s)，3.33-3.47(1Η，m)，3·55-3·65(1Η，m)， 3.68(3H，s)，4·56(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 274 (M+H)+。 (lR*，3S*，4S*)-4-(N-第三丁氧羰基胺基羥基環己 少元-1-甲曱S旨（1.81克）彡谷於一氣甲fe(36毫升）中，在·78 °C下添加三乙胺（4.6毫升）及甲烷磺醯氣（ι·63毫升）。3 〇分 鐘後，混合物加熱至0 °C，攪摔3 0分鐘。添加1 ν鹽酸，以 二氯甲烷萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫 酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，獲修粗製（1R*，3S*，4S*)_4_ (N-第三丁氧羰基胺基）-3-(甲烷磺醯氧基）環己烷曱酸 甲酯。 將粗製（111*，3 3*，43*)-4-(1第三丁氧羰基胺基）-3 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) 太 訂： .線· 1290136 A7 B7 五、發明説明（178 ) · 曱烷磺醯氧基）環己烷-卜甲酸曱酯溶於N，N -二曱基曱酶胺 (23毫升）中，添加疊氮化鈉（1.29克），混合物加熱至7〇 揽拌1 2小時。反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，所得 有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除 溶劑，殘留物以矽膠快速管柱層析（乙酸乙g旨：己燒 = 3:17)純化，獲得無色油狀（lR*，3R*，4R*)-3 -疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷-1-曱酸曱酯（85毫克）及 (1R*，3R*，4S*)-3·疊氮基- 4·(Ν -第三丁氧碳基胺基）環己 烷-1-曱酸曱酯（590毫克）。-- (lR*，3R*，4S*)-態：1ί^NMR(CDCl3)δ:l·45(9H，S)，l·35-2.35(7H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.73(3H, s)5 3.67-3.84(2H, m), 4.70(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 299 (M+H)+。 (lR*,3R*,4R*)-4t| ： 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.45(9H, s), 1.56-2.25(7H，m)，2·68-2·80(1Η，m)，3.70(3H，s)，3.48-3.68(2H，m)， 4·56(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 299 (M+H)+。 [參考例174] (1尺*，25*，45*)-4-1^-第三丁氧羰基-4 -甲氧羰基-i，2-環 己二胺：
NHBoc -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1290136 Α7 --- Β7 五、發明說明（179 ) _ · ，將（lR*，3R*，4S*)-3 -疊氮基-第三丁氧幾基胺基） 環己燒-1_曱酸甲酯（230毫克）溶於乙酸乙酯（8毫升）中，添 加催化量之1 0 %鈀-碳，混合物在室溫下及氫氣中攪拌2 〇 小時。過濾移除不溶物，減壓濃.縮濾液，獲得淡黃色油狀 標題化合物（220毫克）。 [參考例175] 第三丁 氧羰基-4 -甲氧羰基-N2-[(5-曱基- 4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5.4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2-環己二胺： -_ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
· •線 依參考例48之方式，自（1R*，2S*，4S*)-Ni -第三丁氧羰 基-4 -曱氧羰基-1，2-環己二胺及5 -甲基-4,5，6,7 -四氫嘍唑 幷[5,4_c]吡啶甲酸鋰犁備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ί !H-NMR (CDC13) 5 ： 1.46(9H, s), 1.53-1.95(5H, m), 2.17-2.24 (1H，m)，2·50(3Η，s)，2·50-2·53(1Η，m)，2·80-2·96(4Η，m)，3·67 (3H，s)，3·69-3·74(1Η，m)，4.10(2H，br.s)，4·88(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 453 (Μ+·Η)+ 0 [參考例176] (1R*，-第三丁 氧羰基Γ-4 -甲氧羰基-N2-[(5- -182- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _____B7_ 五、發明說明（180) -氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 依參考例159之方式，自第三丁氧 羰基-4 -甲氧羰基-1，2-環己二胺及5 -氣啕哚-2 -甲酸製備標 題化合物。 - 〖H-NMR (CDC13) δ : 1·33(9Η，s)，1.42-2.47(6H，m)，2:78-2.88 (!Η, m), 3.70(3H, s), 3.86-4.15(2H, m), 4.65-4.75(lH, m), 6.86 (1H，br.s)，7.18-7.3 8(2H，m)，7·57-7·61(1Η，m)，8.32(1H，br.s)。 Ms (ESI) m/z : 450 (M+H)+。 [參考例177J (1 R，3 S，4 R) - 3，4 -環氧基環己淀-1 -甲酸苄酯： 1) 依參考例！69之方式，自（1 R)-3 -環己烯-1 -甲酸（美國 化學協會期刊，1978，第1〇〇卷，第5199頁）製備（1r)-3_環己 晞-1 -甲酸苄酯。 •一 2) 依參考例ι7〇之方式，自上述產物製備標題化合物3 MS (FAB) m/z· 233(M+H)+。 [參考例178；) 第三丁氧羰基胺基）-3-羥基環己烷-卜 曱酸苄酯·· 1)依參考例m之方式，自（111，33,411)-3,4-環氧基環己 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ,¾ 士 -線 -183- 本…張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 五、發明說明（181) 烷-1-甲酸芊酯製備（1R，3S，4S)-4-疊氮基_3-幾基環己 1 -甲酸芊酯。 2)依參考例172之方式’自上述產物製備標題化合物。 MS (FAR) m/z : 350(M+H)+。 [參考例179] · (1R，3R，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷_ 1 -甲酸芊酯： - 一 烷-
BocHN
OCH^h (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費. 合 社 印 製 依參考例 173之方式，自（lR，3S，4S)-4-(N«^iTAm 基胺基）-3-羥基環己烷-1-甲酸芊酯製備標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.45(9H, s), 1.52-1.66(2Η, m), 1.83-2 01 (3Η，m)，2.20-2·28(1Η，m)，2.5 卜2·54(1Η，m)，3·77(2Η，brs) 4·70(1Η，br.s)，5·15(2Η，ABq，J=12.2Hz)，7.33-7·38(5Η，m)。 ’ MS (FAB) m/z : 375 (M+H)+。 [參考例180] (lR，3R，4S)-3-疊氮基-4-(N -第三丁氧羰基胺基）環己燒· 1 -甲酸甲酯：
BocHN -184' 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） •線- 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（182) 〜·（1R，3R，4S)_3 -疊氮基-4_(N-第三丁氧羰基胺基）環己 燒-1 -甲酸芊酯（3.5克）溶於四氫呋喃（130毫升）及水（丨6毫 升）中，且在冰冷卻下添加氫氧化鋰（291毫克）。1 〇分鐘後 昆合物溫至室溫且繼績撗;摔。2 〇小時後，終止反應，減 壓蒸除溶劑，所得殘留物進行矽膠.管柱層析（甲醇··二氯甲 燒=1:20)，獲得淡黃色油狀（ir，3r，4S)-3 -疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷4-甲酸（3 34克）。將該產物 溶於甲醇（18毫升）及甲苯（64毫升）中，在冰冷卻下添加三 甲基矽烷基二偶氮甲烷（2莫鼻/升溶液，6· 1毫升），混合物 溫至室溫且揽拌。2小時後’終止反應，減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=丨：4 )純化，獲得無 色油狀標題化合物（3.35克）。 … ^-NMR (CDC13) δ ： 1.45(9H? s), 1.57-1.63(2H, m)5 j 82 l 8. (1H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2·20-2·28(1Η，m)，2·48-2·5ΐ(1Η m) 3·73(3Η，s)，3·78(2Η，br.s)，4.70-4.72(1H，m)。 MS (FAB) m/z : 299 (M+H)+ 〇 [參考例181] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1S，2R，4R)-Nl -第三丁氧羰基-4 -甲氧羰基-N\[(5_甲甚 -4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5.4-c]吡啶-2 -基）羰基]-ΐ，2·環己 二胺： 1 )依參考例1 74之方式，自（i_R，3 R，4 S ) - 3 -疊氮基·斗 (Ν-第三丁氧羰基胺基）環己烷_丨-甲酸甲酯製備 (18,211，411)-^11-第二丁氧裂基-4-曱氧藏基-1，2-環己一 胺0 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（183) -* -2)依參考例175之方式，自上述之產物及5-甲基- 4,5，6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合 物。 MS (FAB) m/z ·· 453(M+H)+。 [參考例182] · (1尺*，23*，43*，511*)-4,5-二羥基-1，2-環己烷二甲酸二 甲酯及（1尺*，23*，411*，53*)-4,5-二羥基-1，2-環己烷二 甲酸二甲酷：
(± )-順式-4 -環己烯-1，2 -二甲酸二甲酯（2 0克）溶於水 (30毫升）及乙腈（9·0毫升）之混合溶劑中，添加N-曱基嗎啉 Ν-氧化物（18克）及微包封之鉞（1.0克），混合物在室溫攪掉 1 7小時。反應混合物加熱至4 0 °C攪拌5小時後，添加Ν -甲 基嗎啉N-氧化物（1 1克），混合物在40°C攪拌41小時。過 濾移除微包封之鉞，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠快速管 柱層析（己烷··乙酸乙酯=1 : 4 )純化，回收主要物質，獲得 無色油狀標題化合物（6.2克）。 — lH-NMR (CDC13) δ : 2·09-2·13(4Η，br.s)，3·13(2Η，br.s)，3.68 (6H，s)，3·90(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 233 (M+H)+。 -186- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先β3讀背面之注意事頊存本 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（184) _E參考例183] (1R*，2S*，4R*，5S* 或 1尺*，23*，43*，511*)-4,5-二疊氮 基-1，2 -環己烷二曱酸二曱酯：.
MeOOC COOMe 依參考例127之方式，自（1及*，23*，48*，511*)-4,5-二羥 基-1，2-環己烷二甲酸二甲酯及（1R*，2S*，4R*，5S*)-4，5 -二羥基-1，2 -環己烷二甲酸二甲酯製備主要產物之標題 化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.81-3.13(6H, m)3.64-3.71(2H, m), 3.73 (6H，s) 〇 [參考例184] (1R*，2S*，4R*，5S* 或 111*，23*，43*，511*)-4,5-雙（第三 丁氧羰基胺基）-1，2 -環己烷二甲酸二甲酯：
BocHN NHBoc
MeOOC COOMe (1R*，2S*，4R*，5S* 或 lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5 -二疊 氮基-1，2 -環己烷二甲酸二甲酯（900毫克）溶於四氫呋喃 187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再ΙΡτ本頁) -裝 -1^: 士 · .線 1290136 A7 B7 五、發明說明（185) ， -(100毫升），添加二碳酸二-第三丁酯（3克）及1 0 %鈀-碳 (180毫克），且在氫氣下攪掉22小時。過濾移除觸媒後，濾 液中添加二碳酸二-第三丁酯（1.5克）及1 0%鈀-碳（90毫克） ，在氫氣中反應5小時。過濾移除觸媒，濃縮濾液，殘留物 以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1至2 : 3 )純化， 獲得白色粉末狀標題化合物（570毫克）。 lH-NMR (CDCI3) δ ： 1.44(18H, s), 2.08(4H, br.s), 2.87(2H, br.s), 3.69(6H，s)，3.83(2H，br.s)，4.98(2H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 431 (M+H)+。-· [參考例185] (1汉*，23*，411*)-1^2-(第三丁氧羰基）-4-胺基甲醯基->11-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1反*，23*，4及*)-1^-(第三丁氧羰基）_1^-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4 -乙氧羰基-1，2-環己二胺（59〇毫克）溶於乙醇 (3毫升）及四氫呋喃（6毫升）之混合溶劑中，在室溫添加in 氫氧化鈉水溶液（2·5毫升），混合矽攪掉12小時，蒸除溶劑 ，獲得（111*，23*，411*)-"-(第三丁氧羰基卜4-羧基、1^；\ [(5-氯啕哚-2-基）羰基卜丨，2_環己二胺。將該產物懸浮在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中，在室溫添加二碳酸二·第三 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（186) -丁醋（654毫升）及碳酸氛铵（1克）’混合物禮拌18小時 、 壓蒸除溶劑，加水且以氯仿萃取。所得有機層以飽人 水洗滕：，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇=47:3)純化，獲得無色固㉝ 標題化合物（8 2毫克）。 . MS (ESI) m/z : 435(M+H)+。 [參考例186] (1S，2R，4S)-N2-(第三丁氧羰基）-氣啕哚-2·基） 談基]-4_(N，N -二甲基胺基甲-醯基）-i，2 -環己二胺：
n L
人 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (1S，2R，4S)-N2-(第三丁氧羰基）-^^-[(5-氯⑷哚-2-基） 羰基]-4-(乙氧羰基）-1，2-環己二胺（15克）溶於四氫呋喃 (1 0 φ升）及乙醇（1 〇毫升）中，添加5 N氫氧化鈉水落液 (1.29毫升），混合物在室溫攪拌1 8小時。反應混合物宁添 加1 0 %檸檬酸水溶液，使成弱酸性。減壓濃縮反應混合物 ，以乙酸乙醋萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以典 水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於N，N -二甲基甲 醒胺（2 0宅升）中，添加二甲胺鹽酸鹽（79〗毫克）、1- ( ^ 〆 甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（8〇6毫克），卜‘ 189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消f合作社印剔农 五、發明說明（187 :土苯弁三也單水合物（644亳克）及三乙胺（2 24毫升），且混 口。物在至、/皿攪拌7小時·。添加二曱胺鹽酸鹽（527毫克）、卜 (〇 —曱胺基丙基乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（6跗毫克） 1 #工基苯幷二唑單水合物（495毫克）及三乙胺亳升） :此口物在至溫攪拌15小時。濃縮反應混合物，添加碳酸 氫鋼Jc /合液所得有機層以飽和食鹽水洗務，以無水硫酸 鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析(二氣曱烷 •甲醇=1 9 : 1 )純化，獲得淡黃色非晶形固體標題化合物 (1.49克）。 ·- ^-NMR (CDC13) δ ： 1.52(9H5 s)? 1.71(1H, m), 1.89(2H, m)3 2.13 (1H，m)2.30(lH，m)，2·65(1Η，s)，2.89(3H，s)，3.07(3H，s)，4.01 (1H, br.s), 4.20(1H, s), 4.82(1H, br.s), 6.79(1H, d, J=2.0 Hz), 7·23(1Η，dd，J=8.5, 2.0Hz)，7·35(1Η，d，J=8.5Hz)，7.59(1H，s)， 8·02(1Η，s)，9·54(1Η，s)。 ’ MS (ESI) m/z : 462 (M+H)+ 〇 [參考例187] (1S，2R，4S)-1-疊氮基(第三丁氧羰基胺基广心[N_(第 二丁基）胺基甲酸基]環己燒：
-190- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（188) -•將（13,211548)-1-疊氮基-2-(第三丁氧羰基胺基）-4-甲 氧羧基環己烷（509毫克）溶於四氫呋喃（40.0毫升）中，在冰 冷卻下依序添加氫氧化鋰（111毫克）及水（50毫升），混合物 在皇溫攪拌36·5小時。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加水及 1Ν鹽酸（4.64毫升），再減壓蒸除溶劑，獲得粗製 (1S，2R，4S)-1-疊氮基- 2- (第三丁氧羰基）胺基-4-羧基環 己燒。將二氣甲烷（25毫升）及n，N -二曱基曱醯胺（260微升 )添加於該粗產物中，混合物在冰冷卻下揽掉。另外，混合 物中添加草醯氣（216微升）在室溫繼續攪拌i小時。冰 冷卻下將第三丁基胺（1130微升）添加於反應混合物中，混 合物在室溫攪拌1 4小時。反應混合物中添加水及二氣甲烷 fe，分離液體，所得有機層以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯^^) 純化，獲得淡黃色非晶形物質之標題化合物（197毫克）。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.35(9H, m), 1.35-1.45(9H, m)5 1.55. 2.00(6H，m)，2·20-2·30(1Η，m)，3·70-4·80(3Η，m)，5.30-5.45 (1H， m) 0 MS (FAB) m/z : 340 (M+H)+ 0 [參考例188] * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1S，2R，4S)-N2-(第三丁氧羰基卜4-[^(第三丁基）胺基 甲醯基卜1，2 -環己二胺： Η 。工γ 人νφ Η ΝΗ2 -191 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（189) - -依參考例47之方式，自（1S，2R，4S)-1-疊氮基- 2- (第二 丁氧羰基胺基）-4-[N-(第三丁基）胺基曱醯基]環己烷製備 標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ : 1·20-1·35(9Η，m)，1.44(9H，s)，1.50-2.20 (9H，m)，2·90-3·00(1Η，m)，3·84(1Η，br)，4·94(1Η，br)，5·34(1Η， br) o [參考例189] (lS，2R，4S)-N2-(第三丁氧羰基）-4-[N-(第三丁基）胺基 甲醯基]-N1-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依參考例159之方式，自（1S，2R，4S)-N2-(第三丁·氧羰基 )-4-[N-(第三丁基）胺基甲醯基]-1,2 -環己二胺及5 -氣啕哚 -2 -甲酸製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.33(9H, s)? 1.35-2.30(16H, m), 3.90-4.05 (1H，m)，4·15-4·25(1Η，m)，5·04(1Η，br)，5·42(1Η，br)，6.65-6.90 (1H, m), 7.19(1H, dd, J=8.8, 1.7Hz), 7.37(1H, d, J=8.8Hz), 7.59 (1H，br)，8·13(1Η，br)，10.51(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 491 (M+H)+ 0 [參考例190] -192- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（190) - 苄基-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）吡咯啶： σ°
Ph」 (3 R ) - 1 -苄基-3 -羥基吡咯啶（500微升）及脒唑（466毫克） 溶於Ν，Ν·二曱基甲醯胺（1 5毫升）中，在冰冷卻下添加第三 丁基二苯基矽烷基氯（1.57毫升），混合物在室溫攪拌9天。 減壓蒸除溶劑後，將二氯曱烷及水添加於殘留物中，分離 液體，所得有機層以無水硫酸鈉脱水，及減壓蒸除溶劑。 殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷··乙酸乙酯=3 : 1 )純化， 獲得黃色油狀標題化合物（1.27克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1_05(9H，s)，1.70-1.85(lH，m)，1 9〇 〜· ο ο (1H，m)，2·45-2·65(3Η，m)，2·70-2·80(ΐΗ，m)，3·5〇-3·7〇(2Η 4.35-4.45(lH，m)，7.20-7·45(11Η，m)，7·60-7.70(4Η，m)。 ’ MS (ESI) m/z : 416 (M+H)+。 [參考例191 ] 1-二苯曱基- 3- (第三丁基二苯基矽烷氧基）氮雜環丁燒： >1 ,Ph t； V-Ph
Ph -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再:本頁) · •線· 1290136
五、發明說明（191) · . ·· — -------- --依參考例190之方式，自1 -二苯曱基-3 -經基氮雜環丁心 鹽酸鹽製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.01(9H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.40-3.50 (2H，m)，4.36(lH，s)，4.40-4.50(lH，m)，7.1〇-7.20(2H，n〇,7·20- 7.30(4H，m)，7.30-7.40(10H，m)，7.55r7.65(4H，m)。 MS (ESI) m/z : 478 (M+H)+。 [參考例192] 順式-N'N2-雙（苄氧基羰基）-4-環己烯-1，2-二胺： ^-^NHCbz 將4 -環己烯-1，2 -二胺鹽酸鹽（4 0克）溶於水('20毫升）及 乙腈（2 0毫升）之混合溶劑中，添加氣曱酸芊酯（7· 66毫升） 及碳酸鉀（14.9克），混合物在室溫攪拌3天。將水倒入反應 混合物中，以二氣甲烷萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗 滌。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯曱烷）純 化，獲得無色固體標題化合物（8.22克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
W-NMR (CDC13) δ : 2.03(2H，m)，2.53(2H，d，J=17.1Hz)，3 77 (2H，m)，5.03(2H，q，J=12.3Hz)，5.09(2H，q，J=12.3Hz)，5·59 (2H s)，7·32(10Η，m)。 一 ’ MS (ESI) m/z : 381 (M+H)+。 [參考例193] 雙（节氧基羰基輕基」環己一 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（192) -· -胺： HOy^yNHCbz ^^NHCbz 將順式-N 1，N 2 -雙（芊氧基羰基）—4 -環己烯-1，2 -二胺（1 0 克）溶於無水四氳呋喃（7 0毫升）中，在〇 T下添加硼烷-二甲 基硫醚錯合物（7.4毫升），混合物逐漸溫至室溫且攪拌1 4小 時。反應混合物中添加冰，以分解過量之测燒，添加1 N氫 氧化鋼水溶液（8 〇毫升）及3 0 %過氧化氫水溶液（8 0毫升）， 使混合物攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有 機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶 劑’殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=2 :丨）純化， 獲仔典色壤狀標題化合物（9 · 2克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·98(1Η，m)，2·08(1Η，Hi)，2.3〇(ih，m)， 3·43(2Η，m)，3·73(1Η，m)，5·06(6Η，m)，7·32(1〇Η，s)。 MS (ESI) m/z : 399 (M+H)+。 .[參考例194] (±)-順式->11，1^-雙（苄氧基羰基）_4_氧代-1，2-環己二胺： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
Oy-X^NHCbz ^^NHCbz 在-6 0 °C下，將二曱基甲醯胺（8·2毫升）添加於含草睡氣 -195- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290136 _________Β7__ 五、發明說明（193) (9.9毫升）之二氣甲烷（9〇亳升）溶液中，同時將含 (1R*，2S*)-順式-Νΐ，Ν2-雙（爷氧基羰基卜仁羥基]， 己二胺（9.2克）之四氫呋喃（90毫升）溶液添加於混合物中。 1小時後，混合物溫度上升至_4(rc，同時添加三乙胺（26 亳升）。使混合物溫至室溫且攪拌3小時。反應混舍物倒入 水中，以二氯曱烷萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗綠， 再以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析（乙酸乙酯·己坑=1 : 1 )純化，獲得淡黃色固體標題化 合物（8.0克）。 —. 'H-NMR (CDC13) δ ： 2.27-2.43(4H, m), 2.78(1H, dd, J=14.45 3.9
Hz)，3·86(2Η，m)，5.08(4H，m)，5.22(2H，m)，7.32(l〇H，m)。 MS (ESI) m/z : 397 (M+H)+。 [參考例195] (± )-順式-N 1，N 2 -雙（芊氧基羰基）_ 4，4 -二甲氧基_丨，2 _環 己二胺： · (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 >\π. ·
•線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 將（± )-順式-N，N2 -雙（苄氧-基羰基）-4 -氧代-丨，2 -環己 二胺（3.89克）溶於甲醇（1 5毫升）及四氫吱喃（1 5毫升）之昆 合溶劑中，添加2,2-二甲氧基丙烷（10.7毫升）及對-曱篆續 酸（187毫克），混合物在室溫攪拌3小時。濃縮溶劑，恭力。 -196 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（194) - _飽和碳酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以 飽和食鹽水洗務，以無水硫酸納脱水後，減壓蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=丨：2 )純化..，獲得 無色非晶形標題化合物（3 54克）。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.3〇.1.41(4H, m)5 1.93(1H, m)5 2.38(1H? m)，3·19(6Η，s)，3.46(1H，m)，3.59(1H，m)，5.03(2H，q，J=12.5 Hz)，5.09(2H，q，J=12.5Hz)，7·32(10Η，s)。 [參考例196] (土）-順式-N 1 - [(5 -氯啕哚4 -基）羰基]-4，4_二甲氧基-1，2-環己二胺及（土順式- N2_[(5•氣啕哚_2_基）羰基卜 4，4 -二甲氧基·- 1，2 -環己二胺：
0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將（±)-順式-Ν^Ν2-雙（苄氧基羰基）-4,4-二曱氧基-1，2-環己二胺（L45克）溶於曱醇（12毫升）中，添加1〇〇/0鈀-碳（290毫克），混合物在室溫及氫氣中攪拌2〇小時。再添加 Ϊ0 %鈀-碳（290毫克）及甲醇（10毫_升）及攪拌8小時。反應混 合物以矽藻土過濾，濃縮母液，殘留物溶於Ν，Ν -二甲基甲 醯胺（1 0毫升）中。添加5 -氣4丨嘴-2 -甲酸（320毫克）、1 - ( 3-二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（277毫克）、1- -197- 本纸張尺度適用中關家標準（CNS)Ai^格（21Q χ 297公爱] 1290136
羥基苯幷三唑單水合物（3〇1毫克）及N -甲基嗎啉（36〇毫升） 混合物在▲溫擾掉1 4小時。將反應混合物倒入飽和後酸 氫納水溶液中，且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食 鹽水洗綠’以無水硫酸納脱水，減壓蒸除溶劑，分離殘留 物，且以矽膠製備性薄層層析（二氯曱烷：甲醇=93 :7)純 化’獲得（± ) ·順式-N 1 (或n 2 ) - [ (5 -氣4丨哚-2 -基）羧基；μ 4，4-二甲氧基-I，2-環己二胺（98毫克）及（±)_順式_Ν 2(或 Νΐ)·[(5·氣啕哚-2-基）羰基]-4,4-二曱氧基_1，2-環己二胺 (1〇5 毫克）。 ·- (±)-順式-Ν1 (或Ν2)-[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-4,4-二曱 氧基-1，2 -環己二胺： lH-NMR (CDC13) δ ： 1.48(2H, m)5 2.08(2H, m), 2.34(1H, d, J= 13.1Hz)，2.78(1H，dt，J=2.9, 13.1Hz)，3.18(3H，s)，3·23(3Η，s)， 3.76(1H，m)，6·24(1Η，d，J=8.3Hz)，6.79(1H，s)，7.23(1H，dd， 8·8, 2·0Ηζ)，7.35(1H，d，J=8.8Hz)，7·60(1Η，d，J=8.8Hz)，9.53 (lH，br.s) 〇 MS (ESI) m/z : 352 (M+H)+。 (土）-順式-N 2 (或N 1) - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-4，4 -二曱 氧基-1,2-環己二胺： ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.85(1H, m), 1.99(1H, m), 2.39(1H, br, J-= 13.2Hz)，2.88(1H，m)，3.26(10H，m)，4·00(1Η，m)，6·77(1Η，s)， 7·23(1Η，d，J=8.5Hz)，7.37(1H，d「J=8.5Hz)，7.61(1H，s)，9.49 (1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 352 (M+H)+。 -198-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290136 A7 B7 五、發明說明（196) ' J參考例197] (± )-順式-Ni,N2-雙（苄氧基羰基）-4,4-(1，2 -乙二氧基）-U2 -環己二胺： (^i^.NHCbz
T NHCbz 將（± )-順式-N1，!^2-雙（芊―氧基羰基）-4-二氧代-I，2-環 己二胺（4.0克）溶於無水:四氫呋喃（30毫升）中，添加乙二醇 (5.6毫升）及對-甲苯磺酸（192毫克），混合物在室溫攪拌1 7 小時。反應混合物倒入飽和碳酸氫納水溶液中，且以乙酸 乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸 鋼脱水，減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙g旨 :己烷=1 Μ )純化，獲得淡黃色固體標題化合物（4.23克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·65-1·71(4Η，m)，2.00(1H，m)，2.11(1Η， m)，3.49(1H，m)，3·73(1Η，m), 3.93(4H，s)，5·03(2Η，q，J=12.2 .Hz)，5.08(2H, q，J=12.2Hz)，7·32(10Η，s)。 MS (ESI) m/z : 441 (M+H)+。 [參考例198] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基】羰基]-4，4 - (1，2 -乙二氧 基）-1，2 -環己二胺及（± )-順式-N 2 - [( 5 -氣峭哚-2 -基）羰基 ]-4,4-(1，2 -乙二氧基）-1，2 -環己二胺： -199- 本紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · •绨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1290136 五、發明説明（197 )
依參考例196之方式，自（± )-順式-N1，N2 -雙（芊氧基羰 基）-4,4-(l，2-乙二氧基）-l，2-環己二胺製備（土）-順式-N1(或N2)-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4,4-(l，2-乙二氧基）-l，2-環己二胺及（土）-順式-N2(或N1)-[(5-氯啕哚-2-基） 羰基]-4，4 - ( 1，2 -乙二氧基）-1 ·，2 -環己二胺。 (± )-順式-N1 (或N2)-[(5 -氯巧哚-2-基）羰基]-4,4-(1，2 -乙 >一氧基）-1，2 -壤己—胺： ^-NMR (CDC13) δ ： 1.68-1.81(4H, m), 2.11(2H, m), 2.87(1H, td，J=3.9，11.2Hz)，3.77(1H，m)，3.97(4H，s)，6.27(1H，d，J=7.6 Hz)，6.80(1H，s)，7.24(1H，d，J=9.0Hz)，7.35(1H，d，J=9.0Hz)， 7·61(1Η，s)，9.47(br.s，1H)。 MS (ESI) m/z : 350 (M+H)+。 (± )-順式-N2 (或 N 1 ) - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-4，4 - ( 1，2 -乙一乳基）-1，2 -壤己^一胺·· ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.65(2H, m), 1.88(1H, m), 1.96(1H, m), 2.31(1H, dd, J=12.9, 3.2Hz), 2.96(1H, m), 3.98(1H, m), 4.02 (4H, s), 4.12(1H, m), 6.77(1H, s), 7.06(1H, br.s), 7.23(1H, dd, J= 8.8Hz，2.0Hz)，7.37(1H，d, J=8:8Hz)，7.62(1H，d，J=2.0Hz), 9.49(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 350 (M+H)+。 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） I290136 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰基）_4-環己烯-it 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /\>NHBoc(τx^NHBoc 順式_4-環己烯-1，2-二胺鹽酸鹽（4·0克）溶於水（40亳升） 及乙腈（4 0毫升）之混合溶劑中，添加碳酸二-第三丁酉旨 (Π·8克）及三乙胺（12毫升）混合物在室溫攪拌4小時。反 應混合物倒入水中，以二·氯甲烷萃取，所得二氣甲烷層以 飽和食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脱水。減壓·蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 : 4 )純化，獲得 然巴固體標題化合物（6.12克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.44(18H, s), 1.98(2H, dd, J=9.3? 15.9Hz)5 2.48(2H, brd, J=15.9Hz), 3.66(2H, br.s), 4.88(2H, br.s), 5.58 (2H，d，J=2.7Hz)。[參考例200] 雙（第三丁氧羰基）-4-羥基-1，2-環己 一胺（立體異構物之混合物）： h〇Y^>NHBoc NH—Boc 順式-Ni，N2-雙（第三丁氧羰基）-4_環己烯-1，2·二胺（6·1 -201 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁)· · •線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1290136 A7 —_____B7 五、發明説明（199 ) -表）溶於無水四氫呋喃（40亳升）中，且在冰冷卻下以針筒添 加硼烷-二曱基硫醚錯合物（2 22亳升）。混合物攪拌Η小時 ，同時使混·合物逐漸溫至室溫。反應混合物中加冰，且添 加1N氫氧化鈉水溶液及30%過氧化氫水溶液（5〇亳升），在 A溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有機層 以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶刊， 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:2至'厶化 ，獲得無色油狀標題化合物（6·丨克）。 、 !H.NMR (CDC13) δ ： 1.42(9Hr-s), L43(9H, s)5 1.83^ 67(5R m), 2.15(1H5 m)5 2.22(1H, s), 3.34(1H, m), 3.78(1Hj m), 4.15 (1H，s)，4.98(1H，q，J=9.0Hz)，5.02(1H，q，J=9.0Hz)。 ’ MS (ESI) m/z : 331 (M+H)+。 [參考例201] 順式-ί^,Ν2-雙（第三丁氧羧基）_4_氧代_丨，2_環己二胺： 在-60°C下，將二甲基甲醯胺（6.8毫升）添加於厶草矮* (8.2毫升）之二氣甲院（1〇〇毫升）溶液中，同時添力^ 乳 ZSy-N'N2-雙（第三丁氧羰基）_4_羥基 ’ 一一 上，Z 5衣己二胺 (6.32克）之四氫呋喃（80毫升）溶-液，遇合物攪拌丨小時。 混合物之溫度上升至·4(Γ(：，添加三乙胺（21毫升 合物溫至室溫。3小時後，反應混合物倒入水 、_愿 甲’及以二氣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐） -202- 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（200) ，甲燒萃取^得有機層以飽和食鹽水洗務，再^水硫酸 鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以砂膠管柱層析（乙酸乙g§ .己烷-1 : 1 )純化，獲得淡黃色固體標題化合物（3 8克）。 •n-NMR (CDCI3) 5 ： 1.43(9H, s), 1.44(9H, s)> 2.36-2 24(3H, )m, 2.39-2.44(2H, m), 2.75(1H, dd, J=i4.6, 2.9Hz), 3 66-3.81 (2H，m)，4·95-4·90(1Η，m)，4.97-5.03(1H，m)。 MS (ESI) m/z : 329 (M+H)+。 [參考例202] 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰-盖）-4_甲氧基亞胺基]，2_環 己二胺： ’ N〇"NY^VNHBoc ^^^NHBoc 順式-N'N2-雙（第三丁氧羰基）_4_氧代-^厂環己二胺 (1·5克）溶於曱醇（30毫升）中，添加〇-甲基羥基胺鹽酸鹽 (572毫克）及吡啶（737毫升），混合物在室溫攪拌17小時。 ▲编反應混合物傻’加水且以乙酸乙g旨萃取。所得有機居 以飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑 ’殘留物以石夕膝管柱層析（乙酸乙醋：己燒=1 : 4 )純化，和 得無色固體標題化合物（1.52克）。_ lH-NMR (CDC13) δ ： 1.44(18H, s), 1.64(1H, m), 2.16(2H5 m) 2·44(1Η，m)，3.45-3.63(3H，m)，3.82(3H，s)，4·93(1Η，m)。 MS (ESI) m/z : 358 (M+H)+。 -203- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 129〇136 A7 -- B7 1、發明說明（2〇1) 、[參考例203] (1尺*，23*，4以（或48*))-1^，1^-雙（第三丁氧羰基）_扣第 三丁基二苯基矽烷氧基“，2-環己二胺（立體異構物A): TBDPSO /'^^NHBoc HO 丫、^NHBoc 擎NHBoc ^^NHBoc 依參考例190之方式，自雙（第三丁氧 裝基）-4-羥基-1,2-環己二胺f立體異構物j混合物）製備標 題化合物。 i-NMR (CDC13) δ : 1·03(9Η，s)，1·39(9Η，s)，i.40(9H，s)，172 (1H，m)，1.86(1H，m)，2·13(1Η，m)，3·24(2Η，m)，3·65(1Η，m) 4·83(1Η，m)，7·37(10Η，m)。 ’ [參考例204] (lR*，2S*)-4 -乙醯氧基-N'N2 -雙（第三丁氧羰基）-;1，2· 環己二胺（立體異構物B ):
NHBoc NHBoc
Ac〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刻衣 將（111*，23*)->11，>12-雙（第三-丁氧羰基）_4-羥基-1，2-環己二胺（立體異構物B)( 1.74克）溶於p比啶（15毫升）中，添 加乙酸酐（5毫升），混合物在室溫攪拌4天。反應混合物中 添加1 N -鹽酸，以乙酸乙酯萃取，所得有機層依序以1 N鹽 204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 202) . -酸、飽和碳酸氛鈉水溶液及飽和食鹽水洗蘇，再μ水硫 酸納脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物㈣膠管柱層析（乙酸乙 酉旨：己燒=1:3)純化，獲得無色油狀標題化合物（196克）。 〖H-NMR (CDCD δ : i.43(簡，s)，…阳，⑷，2 叫姐，s)， 2.19(m，m)，3·35(1Η，m)，3.69(1h，m)，4 86(m，d，j=8 3Hz)， 5.00(1H，d，J=8.3Hz)，5·11(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 3 73 (M+H)+。 [參考例2〇5] (1R*，2S*)-Ni，N2·雙（字氧墓羰基）_4_羥基_4_曱基]，2_ 環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再1寫本頁) 士
iR-MHZ
PH
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 將無水氯化鈽（6.4克）懸浮在四氫呋喃（5〇毫升）中，且 懸浮液在氬氣中冷卻至-7 81。將甲基鋰溶液（1 141^之 醚落液，22.5毫升）添加於懸浮液中，混合物在_78。〇攪 〇 0分鐘。在-78°C下添加（± )·碱式-Νι，N、雙了苄氧基羰基 )-4-氧代環己二胺（3 〇克）之四氫呋喃溶液（5〇亳升） ’混合物攪拌3 〇分鐘。將反應混-合物倒入3 %乙酸水溶液 (1000毫升）中，添加乙駿（5 〇毫升），使混合物在室溫撥拌 1 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有機層以飽和 竣酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脱 -205- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 使 乙 拌 水 線 1290136
五、發明說明（203) -·°減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠中度壓力管柱層析（曱醇： 氟仿~ 0 · 100至1 · 1 9 )純化一次，獲得無色泡沫狀化合物之 標題化合物（立體異購物Α) (780毫克）及白色粉末狀標題化 合物（立體異構物Β)。 立體異構物A ·· . iH-NMR (CDC13) δ : 1·26(3Η，s)，1.27-2·08(6Η，m)，3.48(1H， br.s)，3·59(1Η，br.s)，5·02-5·09(5Η，m)，5·33(1Η，br.s)，7.30-7.32 (10H，s)。 MS (FAB) m/z : 413 (M+H).。’ 立體異構物B: iH-NMR (CDC13) S ·· 1·25(3Η，s)，1·29·2·07(6Η，m)，3·39(ιΗ， br.s)，3·82(1Η，bi*.s)，5·02-5·23(6Η，m)，7·30(10Η，s)。 MS (FAB) m/z : 413 (M+H)+ 〇 [參考例206] (1尺*，23*)-4-羥基-4-甲基-1，2-環己二胺（立蟫異構物八）： H Me
r^sPH 1 R* * ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將1 0 %鈀-碳（350毫克）懸浮於(—1 R *，2 S * ) - N 1，N2 -雙（篆 氧基羰基）-4 -羥基-4-曱基-1，2 -環己二胺（立體異構物 A)(780毫克）之四氫呋柏（100毫升）溶液中，懸浮液在氫氣 中攪拌5小時。過濾移除觸媒，減壓濃縮濾液。殘留物溶於 -206- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（204) _ - -一氣甲烷（1〇〇毫升）中，且溶液以無水硫酸鈉脱水後，蒸除 ’谷劑，獲得無色油狀標題化合物（立體異構物A)(丨9〇毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.22(3H, s)? 1.25-2.48(11H, m), 2.62(1H? br.s)，2.78(1H，br.s)。 [參考例207] . (lR*，2S*)-4 -羥基-4-甲基 _1，2 -環己二胺： .依參考例206之方式，自（ΙΙΙ'Μ*)，1，!^2-雙（苄氧基羰 基）-4-羥基-4 -甲基-1，2-環己二胺（立體異構物β)製備標 題化合物。 - H-NMR (CDC13) δ : 1·17(3Η，s)，1·39-1·79(11Η，m)，2.10-2.18 (1H，m)，2.55-2·61(1Η，m)。 [參考例208] (1 R *，2 S *.) - N 1 - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-4 -羥基-4 -甲基· 1，2 -環己二胺（立體異構物a)與（1 R*，2S*)-N2 - [(5 -氯啕 嗓-2-基)羰基]-4-羥基-4 -甲基-1，2-環己二胺（立體異構物 B)之混合物： (清先閱璜背面W主意事頃再表頁) 訂- •丨線
OH
0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例3 0之方式，自（1 R*，2S* )-4 -羥基-4-甲基_ 1，2-環己二胺（立體異構物A)及5 -氣啕哚-2,甲酸製備標題 -207- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _ B7 五、發明說明（205) -化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.32(3H, s), 1.34-2.29(6H, m), 4.42-4.70 (4H，br)，7.13(2H，s)，7·50(2Η，s)，8·00(1Η，s)，11·〇(1Η，b〇。 [參考例209] (lR^JSq-N1(或 N2)-[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]_4-羥基-4 -甲基-1，2 -環己二胺（立體異構物B):
參考例125之方式，自（lR*，2S*)-4-羥基-4-甲基-1，2-環己二胺（立體異構物B )及5 -氣峭哚-2 -甲酸製備標題化合 物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.18(3H, s), 1.23-1.96(6Η, m), 4.12-5.60(4Η，br)，7·11-8·59(紙 m)，11·8(1Η，br)。 MS (FAB) m/z : 322 (M+.H)+。 [參考例210] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-l，2-環己 二醇：
TBDPS〇/"Sssj^J^ 〇H -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7
五、發明説明（206 ) :1)將3-環己烯-1-甲醇（5.0克）溶於N，N -二曱基曱醯胺 (50毫升）中，添加脒唑（3.93克）及第三丁基氯二苯基矽垸 (1 4毫升），.混合物攪拌2 2小時。添加甲醇後，減壓蒸除溶 劑，加水且以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉脱水。 減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 = 30:1)純化，獲得無色油狀（±)-4-(第三丁基二苯基矽烷 氧基曱基）-1-環己烯（16.1克）。 ^-NMR (CDC13) δ · 1.05(9H, s), 1.20-1.35(2H, m)5 1.70-1.90 (3H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3·55(2Η，d，J=5.9Hz)，5.67(2H，s)， 7.35-7.50(6H，m))，7·65-7·75(4Η，m) 〇 MS (FAB) m/z : 351 (M+H)+。 2)依參考例182之方式，自（±)-4-(第三丁基二苯基矽烷 氧基甲基）-1-環己烯製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ * 1.04, 1.05(totalaH, eaches), 1.29-2.09(7H, m)，2·05(2Η，s)，3·44-3.51(2Η，m)，3·52-3·67(1Η，m)，4.00, 3.96(合計，各br.s)，7·35-7·44(6Η，m)，7.63-7.66(4H，m)。 MS (FAB) m/z : 385 (M+H)+。 [參考例211] (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-i，2-雙（二 曱烷磺醯氧基）環己烷：
TBDPSO
〇Ms OMs 在0°C下，將曱烷磺醯氣（2·5毫升）滴加於含（111*，25*)- -209 - 本纸張尺度適用巾S國家標準(CNS) Α4規格(2ι〇χ297公爱) 1290136 A7 _------B7 五、發明說明（2〇7) -4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-1，2-環己二醇（4.2克） 之二氣甲烷溶液（300毫升）中，混合物攪拌1.5小時。加水且 以二氯甲烷萃取，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠中度壓力管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 2 )純化 ’獲得淡黃色油狀標題化合物（4.9克）。 h-NMR (CDC13) δ : ].〇4, 1.05(合計9H，各s)，1·31-2·29(7Η，m)， 3.07, 3.08(合計 3H，各 s)，3.09, 3.10(合計 3H，各 s)，4·11(2Η，dt， 】=7.1，0.731^)，4.65-4.72(111，—111)，5.11，5.08(合計111，各汾.5)， 7·39-7·43(6Η，m)，7·61-7·64(4Η，m)。 [參考例212] (1R*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-12-二疊 氮基環己烷（立體異構物A及立體異構物B ): 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁
4S* TBDPSCT
n3 1R* 3
4R* 2S\ TBDPSO
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例I27之方式，自（lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基 石夕燒氧基甲基）-1，2-雙（二曱烷磺醯氧基）環己烷製備各標 題化合物（矣體異構物A及立體異構物B)。 立體異構物A : " ^-NMR (CDC13) δ ： 0.88(1H, m), 1.06(9H? s), 1.24-1.30(2H, m)，1·63-1·66(1Η，m)，1·89-1·92(2Η，m)，2·00-2·05(1Η，m)，3.37 210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l29〇136 A7
B7 $、發明說明（208) 、·3·42(1Η，m)，3·52(2Η，br.t，J=6.0Hz)，3.92(1H，br.s)，7.37-7.45 (6H，m)，7.63-7·65(4Η，m)。 立體異構物B: . lH-NMR (CDC13) δ ： 0.88(1H? s), l.〇5(9H, s)? 1.13-1.43(2H, m)，1.79-1.84(3H，m)，2·02-2·06(1Η，m)，3.34-3.38(lH，m)，3.47 -3.51(2H，m)，3.94(lH，br.d，J=2.9Hz)，7.37,7.45(6H，m)，7.62-7.64(4H，m) 〇 [參考例213] (lH*，2S*)-4-(第三丁基二輩基矽烷氧基甲基）-1,2-環己 二胺（立體異構物A) ·· 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
I
TBDPSO
訂 I 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 依參考例128之方式，自（lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基 矽烷氧基曱基）-1，2-二疊氮基環己烷（立體異構物八）製 標題化合物。 ^^NMR (CDCI3) δ ： 1.05(9H, s), 1.09.1.76(7H5 m)5 2.76.2 ?9 (!H，m)，2.98(1H，br.s)，3·48-3·49(2Η，7.64-7.66(4H，m)。 」.:，[參考例214]
(1R ，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）^，厂^ 己 -211 -
Ϊ290136
發明説明（209 二胺（立體異構物B ) f ★編2 TBDPSO〆、
依參考例128之方式，自（1r*，2S*)-4·(第三丁基二苯基 夕垸氣基甲基）-1，2 - 一登氮基環己坑（立體異構物B)製備標 通化合物。 _ ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.05(9H, s)3 1.42-1.79(7H, m), 2.70-2.73 (1H，m)，3.01-3:03(1H，m)，3.44-3·49(2Η，m)，7.37·7·42(6Η，m)， 7.64-7·66(4Η，m)。 [參考例215] UR，3S，4S)-3 -疊氮基-4-(N -第三丁氧羰基胺基）環己烷_ 1 -甲酸： ·
將（lR，3S，4S)-3 -疊氮基- 4- (N -第三丁氧羰基胺基）環己 垸-1 -曱酸苄酯（4.4克）溶於四氫-呋喃（16〇毫升）及水（20毫 升）中，且在冰冷卻下添加氫氧化錢（366毫克）。10分鐘後 ’反應混合物溫至室溫並繼續擅;掉。2 0小時後，減壓蒸除 -212· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1290136 五、發明說明（210) -溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（甲醇：二氣甲燒= ι:ι〇)純 化，獲得淡黃色油狀標題化合物86克）。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.47(9H, s), 1.72-1.73(2H, m), 1.82-l.9〇 (3H, m), 2.05-2.10(lH, m), 2.77-2.80(lH, m), 3.49-3.65(2H, m) 〇 MS (FAB) m/z : 285 (M+H)+。 [參考例216] (lR，3S，4S)-3 -疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基卜工 基甲基）環己烷·· 工
OH
Boc· Η 將（lR，3S，4S)-3-疊氮基-4_(N-第三丁氧羰基胺基）環己 烷-1-甲酸（1.86克）溶於二曱氧基乙烷（20毫升）中，且在_ 15X：下添加氣甲酸異丁酯及N-甲基嗎啉（86〇毫克）之溶液 。混合物在相同溫度攪拌10分鐘。過濾分離沉積之N-嗎啦 鹽酸鹽，將硼氫化鈉（370毫克）水溶液（4毫升）添加於濾液 中，混合物攪拌1 〇分鐘。加水後，減壓蒸除溶劑，殘留物 以二氣曱烷萃取，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：―己烷=1 ·· 1 )純化，獲得無 色’由狀標題化合物（1.35克）。 lH-NMR (CDCls) δ ： 1.46(9H, s), 1.33-2.20(7H, m), 3.52-3.55 (2H，m)，3·64-3·81(2Η，m)。 -213- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 17: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（21〇 (FAB) m/z ： 271 (M+H)+ [參考例217] (1反，33,43)-3-疊氮基-4-(1第三丁氧羰基胺基）-1 -ΠΓ 一 廿 l奸、rr LA · (第 丁基二苯基矽烷氧基甲基）環己烷
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Boc ,
Ί K (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 依參考例107之方式，自（lR，3S，4S)-3-疊氮基-4-(Ν-第 二丁氧談基胺基）-1-(¾基甲基）環己紀製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.06(9H, s), 1.45(9H, s), 1.53-2.16(7H m)，3.51(2H，d，J=6.4Hz)，3·61(2Η，br.s)，7.36-7.46(6H，m)，7.63、 7.66(4H，m)。 MS (FAB) m/z ·· 509 (M+H)、 [參考例218] (1R，jS，4S)-N -弟二丁氧談基-4-(弟二丁基一表基令燒氧 基曱基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫4唑幷[5,4-c]吡咬· 2 -基）羰基]-1，2環己二胺： <：
-K r,Boc Η -214- 大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂： 丨線· 1290136 A7 p___ B7 _._ 五、發明説明（212 ) . _ 1)將（lR，3S，4S)-3-疊氮基-4_(N-第三丁氧羰基胺基）_ 1-(第二丁基二本基石夕燒乳基曱基）環己燒（2.59克）溶於甲醇 (5 0毫升）中，添加10%鈀-碳（200毫克），混合物在氫氣中 携:拌2 0小時。過濾移除觸媒後，減壓蒸除溶劑，殘留物以 碎膠官柱層析（甲醇· 一乳曱坑=1:2〇至1:1〇)純化，獲得 淡黃色油狀（lSJSJR^N1-第三丁氧羰基胺基-4-(第三丁 基二苯基矽烷氧基曱基）-1,2-環己二胺（1.66克）。 2)依參考例48之方式，自（lSJS/RO-N1-第三丁氧幾 基胺基- 4- (第三丁基二苯基梦燒氧基曱基）·ι，2-環己— 及5 -曱基·4,5,6,7 -四氫ρ塞唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰製備 標題化合物。· W-NMR (CDC13) δ : 1.05(9H，s)，1.29(9H，s)，1·56-1·58(3η m)，1·80-1·84(2Η，m)，2·00-2·05(2Η，m)，2·49(3Η，s)，2.80·2 8ι (2Η, m), 2.90-3.00(2Η, m), 3.48(1Η, br.s), 3.58-3.69(4Η> ^ 3·84(1Η，br.s)，7·35-7·44(6Η，m)，7.63-7.65(4Η，m)。 ’ MS (FAB) m/z : 663 (Μ+Η)+。 [參考例219] (lR^SJRhN1-第三丁氧羰基-4_羥基甲基-Ν2-[(5·曱基 -4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基卜1,2-環己 二胺： 0Η
Boc -215-
1290136 A7
五、發明說明（213) --將（iR，2S，4、R)-Ni-第三丁氧羰基冬（第三丁基二苯基石夕 燒氧Μ基）·Ν2·[(5·甲基]，5,6,7·四氫❹弁[5,4-c] ，啶-2-基）羰基]·!，八環己二胺（1 25克）溶於四氫呋喃（3〇 愛升）及四丁基銨溴化物（1M溶液，2 5毫升）中，混合物在室 溫攪拌3·天。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷，反應混合物 以水洗滌，所得有機層以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠管柱層析（曱醇：二氣甲烷==1:2〇至1:1〇) 純化，獲得淡黃色非晶形物質之標題化合物（54〇毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.31(9H； s)5 1.37-2.37(7H, m), 2.50(3H, s)，2.76-2.82(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.56-3.75(5H，m)，3.91-3.94(1H，m)，4·8(Μ·82(1Η，m)。 MS (FAB) m/z : 425 (M+H)+。 [參考例220] (111*，211*，48*)->12-(第三丁氧羧基）->11-[(5-氣4丨嗓-2-基）羰基]-4 -羥基甲基-i，2 -環己二胺：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印副农 (1R*，2R*，4S*)-N2-(第三丁氧羧基）-氣口5 卜朵-2-基）羰基卜4 -乙氧羰基-1，2-環己二胺（735毫克）溶於二氣 甲烷（10毫升）中，在-78 °C下添加1M氫化異丁基鋰之己烷 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 ___B7五、發明說明（214) -溶液（5毫升），混合物攪拌3小時，接著在〇。(：攪拌3 0分鐘 。在-7 8。(：下添加飽和氯化銨水溶液，混合物以二氯甲烷萃 取，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌 ，以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管拄 層析（二氯甲烷：甲醇=1 9 : 1)純化·，獲得無色固體標題化 、.合物（480毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ·· 1.20-2.30(7H，m)，3·60-3·86(4Η，m)，4.64 (1Η，br.s)，6·87(1Η，s)，7·20-7·48(3Η，m)，9·15(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 422 (M+H)+。’ [參考例221] (lR，2R，4S)-N2-(第三丁 氧羰基-氯啕哚-2-基） 羰基]-4-羥基甲基-1，2-.環己二胺：
------------綠---' (請先閱讀背面Μ注意事頊存填冩本貢) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依參考例220之方式，自（1R，2R，4S)-N 第三丁氧羰基 )_以-[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-4 -乙氧羰基―1，2 -環己二胺 製備標題化合物。 MS(ESI) m/z : 422(M+H)+ 〇 _ [參考例222J (111*，23*，411*)-：^2-第三丁氧羰基-1^-[(5'氣175卜朵-2-基 )羰基]-4 -(卜羥基-1 -甲基乙基）-1，2 環己二胺： -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（215)
BocNH
在-78C下，將甲基趣（1.14莫耳/升溶液，2刀 於含㈣，W)#第三丁氧羰基_N1_[(5_ =_2_ 基）凝基]-4-乙氧羰基]，2_環己二胺⑽毫克）之四氮咬喃 溶液(1〇毫升)中，混合物攪拌！小時，接著在冰冷卻下攪 拌2小時。反應混合物中添加氯化銨水溶液，以氣仿萃取反 應混合物，所得有機層〃飽和食鹽水洗條，相無水破酸 鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙 酸乙酯= 1:3)純化，獲得無色固體標題化合物（115毫克）。 H-NMR (DMSO-d6) δ : l.〇4(6H，s)，1.33(9H，s)，. 0.97-2·05(7Η， m), 3.80-4.02(2Η5 m), 6.43(1Η, m), 7.01(1Η, br.s), 7.16(1Η, brd, J=8.8Hz)，7.41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·68(1Η，s)，8·03-8·14(2Η，m)。 MS (ESI) m/z : 450 (M+H)+。 [參考例223] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 R *，2 S *，4 R * ) - N 1 - [ ( 5 -氣啕哚-2 ·基）羰基]-4 - ( 1 -羥基· 1-甲基乙基）-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
H:N
* 〇 -218- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（216) -· -· 4N氯化氫二$燒溶液（1〇毫升）添加於 N -第二丁氧談基-氣Θ卜朵-2-基）談基]-4-(ι·經基 -1-曱基乙基）-1,2-環己二胺之乙醇溶液（5毫升）中，混合 和在室溫攪拌12小時。減壓蒸除溶劑，獲得無色油狀標題 <化合物（100亳克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.07(3H, s)5 l.〇8(3H, s), 1.1〇.2.〇δ(7Η, s)，3.60-4.06(2Η，m)，7.19(1Η，dd，J=8.8及 1·6Ηζ)，7·27(1Η，bi··:)， 7·44(1Η，d，J=8.8Hz)，7.72(1Η，br.s)，7·92(1Η，br.s)，8·43 (1Η， d，J=6.8Hz)。 ：- ’ MS (ESI) m/z : 350 (M+H)+。 [參考例224] (1R'2S'4S*)-1，2-環氧基-4。甲氧基曱基環己烷： \ \
1) 將（1反*，3 11*，411*.)-4-碘-6-氧雜雙環[3.2.1]辛-7-酮 (2· 8克）溶於四氫呋喃（2 7毫升）及水（3毫升）之混合溶劑中 ，添加濃鹽酸（〇· 1毫升），混合物回流加熱1小時。減壓蒸 除溶劑，獲得無色固體 烷-1 -曱酸（3.23克）。 . 2) 上述反應製得之產物（3·22克）溶於四氫呋喃（50毫升） 中，在冰冷卻下添加硼烷-二甲基硫醚錯合物（2 氫呋喃 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ·ϋ H ϋ I— n ^ ^ f n m n ϋ_ι I n i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136
五、發明說明（217) -溶液，47亳升），混合物在室溫攪拌12小時。減壓蒸除溶 劑，殘留物溶於異丙醇（10毫升）中，添加1N氫氧化鈉水溶 液（1 2耄升），混合物攪拌1 2小時。溶劑濃縮至約1/5之後 ，以水及二氯甲烷稀釋反應混合物，且攪拌1〇分鐘。分離 有機層，依序以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠弩柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1:2)純化，獲得無色油狀（1R*，2S*，4S” -1，2-環氧基-4-羥基甲基環己烷（125克）。 3)知2)中之反應製備之產滅（4· 63克）溶於四氫吱喃（5〇毫 升）中’添加雙（三甲基石夕燒基）g盛胺_之〇 5 μ甲苯溶液（8 〇 耄升），接著添加甲基碘（2.93毫升）。混合物溫至後， 攪掉1小時，以飽和氣化銨水溶液驟冷，接著以乙醚稀釋。 分離有機層，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。減 壓备除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙醋：己产 = 1:4)純化，獲得無色油狀標題化合物7克）。 ^-NMR (CDC13) δ : 0·89-1·63(5Η，m)，1·80-2·05(2Η，m)，} 89· 3.〇6(4H，m)，3·16(3Η，s)。 [參考例225] (111*，211*，43*)-2-疊氮基-4-曱氧基曱基-1-環己醇： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH -220- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !29〇136 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（218) · ， -·依參考例155之方式，自（1尺*，23*，411*)-1，2-環氧基-4-曱氧基曱基環己烷製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ ： 1.45-1.70(5H, m), 1.77-1.95(2H, m), 1.98-2·〇8(·1Η，m)，3·30(2Η，d，J=6.8Hz)，3·35(3Η，s)，3·45-3·65(2Η， m) 〇 [參考例226] (lR*，2R*，4S*)-2-(第三丁氧羰基胺基曱氧基曱基-1 -環己醇：
BocNH OH 依參考例156之方式，自（丨^ ^氺^卞八疊氮基一-甲 氧基甲基-1-環己醇製備標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.35-2.01(16H, m)? 3.05(1H, br.s), 3.32 (2H, d，J=7.1Hz)，3·34(3Η，s)，3·44-3·62(2Η，m)，4·59(1Η，br.s)。 [參考例227] (1尺*，23*，4反*)-1-疊氮基-2-(第三丁氧羰基胺基）-4-甲. 氧基甲基環己烷：
BocNH N3 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 1290136 A7 B7 五、發明說明（219) ·- /依參考例^了之方式，自（1尺*，211*，43*)-2-(第三丁氧 羰基胺基）-4 -甲氧基甲基-1_環己醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 1.31-1·93(16Η，m)，3.27(2H，d，J=6.4Hz)， 3·32(3Η，s)，3·57-3·70(1Η，m)，3·67(1Η，br.s)，3·95(1Η，br.s)。 [參考例228] (1R*，2S*，4R*)-N2 -第三丁氧羰基·4_曱氧基曱基_i，2 -環 己二胺：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^
BocNH 依參考例47之方式，自（1R*，2S*，4R*) -卜疊氮基- 2- (第 三丁氧羰基胺基）-4-甲氧基甲基環己烷製備標題化合物。 [參考例229] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁 氧羰基-Ni-[(5 -氣吲哚-2-基 )羰基]-4-甲氧基曱基-1，2-環己二胺：
依參考例159之方式，自（1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰基 -4 -甲氧基甲基-1，2-環己.二胺及5-氯⑷哚-2 -甲酸製備標題 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（220) · _化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ ： 1.12-2.31(16H, m), 3.14-3.30(2H? m)3 3.34 (3H，s)，3.92(1H，br.s)，4·13(1Η，br.s)，4·88(1Η，br.s)，6.82(m， s)，7.21(1H，brd，J=8.8Hz)，7·33(1Η，d，J=8.8Hz)，7·60(1Η，s)， 8.09(1H，br.s)，9.42(1H，br.s)。 . MS (ESI) m/z : 43 6 (M+H)+。 [參考例230] (1尺*，23*，4尺*，53*)-以，^[2 -雙（芊氧基羰基）-4,5 -二羥 基-1,2-環己二胺與（1R*，2 S、，，N2-雙（芊氧 基羰基）-4,5-二羥基-1，2-環己二胺之混合物： H〇NHCbz H〇々^NHCbz 依參考例182之方式，自順式-Ν^Ν2-雙（苄氧基羰基）-4-環己烯-1，2 -二胺製備標題化合物。 丨
[參考例231J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (1及*，23*，411*，53*)^1，1^-雙（苄氧基羰基卜4,5-亞異 丙基氧基-1，2-環己二胺與（11^，28*，43*，5及*卜>11>12-雙（卞氧基羰基）-4,5 -亞異丙基氧基-環己二胺之混合 物：
NHCbz HHCbz -223- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（221 -將（lR*，2S*，4R*，5S*)_N1，N2-雙（芊氧基羰基）-4,5-一¾基-1，2-環己二胺及（lR*，2S*，4S*，5R*)-N1，N2-雙（ 字氧基裂基）-4，5 - _喪基_1，2 -環己二胺溶於四氫吱喃（20 笔升）中’添加2，2 -二甲氧基丙烷（443毫升）及吡啶鑌對-甲 苯續酸醋（6 1毫克），混合物在室.溫攪拌2小時。再添加 2，2_二甲氧基丙烷（2毫升），混合物攪拌1 6小時後，反應 ’把合物中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取..。―所^得有機層 以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脱水後，減壓蒸除溶劑 ’殘留物以石夕膠管柱層析（乙·酸乙酯：己烷==1 : 2至1 : 1 )純 化’獲得無色非晶形物質之標題化合物（11〇克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.50(3H, s), 1.54-1.64(2H, m)? 1.66(3H, s)，2.16-2·19(1Η，m)，2.39(1H，br.d，J=14.2Hz)，3.47-3·49(1Η， m)’ 3.80·〇·82(1Η，m)，4·16-4·19(1Η，m)，4·25(1Η，s)，4·95(1Η， d，J=8.1Hz)，5.03(2H，d，J=12.0Hz)，5.08(2H，d，J=12.〇Hz)，5·21 (1H，d，J=8.1Hz)，7·31(1〇Η，s)。[參考例232J (1尺*，23*，411*，53*)-1^1-[(5-氯峭嗓-2-基）-礙基卜4,5_ 亞異丙基二氧基- i，2_環己二胺及（1r*，2S*，4s*，5R*)· N1-[(5 -氣啕哚-2-基）-羰基卜4,5-亞異丙基二氧基-丨，2-環 己二胺之混合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（222) ·- ，依參考例 196之方式，自（1R*，2S*，4R*，5S”_Ni，N2_ 又（下氧基藏基）-4,5 -亞異丙基二氧|β1，2_環己二胺及 (1以，23*，43*，5尺*)_以^_雙（爷氧基羰基）_4,5_亞異 1丙基—氧基-1，2 -環己二胺之混合物製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44(3H, s), J.47(3H, s), 1.59-1.72(2H, m)> 1.93-1.96(1H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.66-2.69(lH, m), 2.93-2·95(1Η, m), 3.60-3.62(1H, m), 4.15-4.16(iH, m), 4.22 (1H, s), 7·15(1Η, s), 7.17(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43(1Η, d, J=8.5Hz), 7·7〇(1Η，s)，8.27(1H，s)，11.76(一 1H，s)。 [參考例233] (1尺*，23*，411*，5 3*)-4,5-二甲氧基環己烷_1，2-二曱酸 二甲醋及（111*，23*，43*，511*)-4,5-二甲氧基環己烷-1，2 -二曱酸二曱酯之混合物：
MeOOC^Y COOMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 在冰冷卻下，依序將曱基破（2· 〇〇毫升）及氫化鈉（6〇 %油 狀磕浮液，1.29克）添加於含（lR*，2S*，4R*，5S*)-4,5-: 經基環己烷-12 -二甲酸及（ir*，2S*，4S*，5R*)-4,5-: 經基環己烷-1，2 -二曱酸混合物之四氫呋喃溶液（2 5毫升）中 ’混合物在室溫攪捽隔夜。反應混合物中添加乙醚及水， 分離液體。所得油狀層以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑 -225- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 __ __ B7 五、發明説明（22Γ^ ' -- _，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯^純化，許 得無色油狀標題化合物（2.64克）。 W-NMR (CDC13) δ ·· 1·35-1·45(1Η，m)，1·80-1·9〇(1Η m) 2 1〇 2·16(1Η，m)，2·34_2·40(1Η，m)，2·65-2·75(1Η，m)，2 93_3 w (ih m)，3·20-3·26(1Η，m)，3.35-3.45(7H，s)，3·69(6Η，s)。 ’ MS (ESI) m/z : 261 (M+H)+。 [參考例234] (111*，25*，4反*，58*)-4,5_二曱氧基環己烷、1 丄，z -二甲酸 二醯聯胺及（111*523*，45*，_511*)-4,5-二甲蓋並， 乳卷％己燒_ 1，2 -二甲酸二醯聯胺之混合物：
知聯胺單水合物（1.9フ毫升）滴加於（lR*，2S*，4R*，5S*)-4,5-二曱氧基環己烷-l，2-二甲酸二甲酯及（lR*，2S*，4S*，5R*) -4，5 -二曱氧基環己燒-1，2 -二甲酸二甲酯之混合物中，所 得混合物回流加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫後，經濃 縮且將乙醚添加於殘留物中，使殘留物固化，獲得標題化 合物（1.07克）。 一一 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.25-1.35(1H, rn)y 1.55-1.70(2Η, m), 1·91-2·00(1Η，m), 2·40-2·50(1Η，m), 2·55-2·70(1Η，m)，3.12- -226- 本紙張尺玉適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
1290136 A7 B7 五、發明說明（ 224) / -·3·20(1Η，m)，3.20-3.40(6H，m)，3.64(1H，br_s)，4·06(4Η，br.s)， 8.85(1H，br.s)，8·97(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 261 (M+H)+。 [參考例235] (111*，23*，411*，53*)-4,5-二甲氧基-1，2-環己二胺鹽酸 鹽及（111*，23*，43*，511*)-4,5:二甲氧基-1，2-環己二胺 鹽酸鹽之混合物： Η》、。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再
頁 ΝΗ， ΝΗ，. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將冰（3·7克）、濃鹽酸（1·9毫升）及乙醚（4·1毫升）依序添加 於（111*，23*，4尺*，53*)-4,5-二甲氧基環己烷-1，2-二甲 酸二醯聯胺及（1R*，2S*，4S*，5R*)-4,5-二甲氧基環己烷-l，2-二曱酸二醯聯胺之混合物中。在冰冷卻下攪拌，且於 10分鐘内滴加含亞·硝酸鈉（709毫克）之水（1.6毫升）心混合 .物在冰冷卻下攪拌5兮鐘，分離乙醚層，一乙醚層以养化鈣脱 水。溶液中添加曱苯（1 〇毫升），小心的減壓至僅蒸除乙瞇 ，且使所得甲苯溶液在120°c加熱1小時。溶液冷卻,至室溫 再濃縮，將乙醇添加於殘留物中」濃縮混合物。添加乙酸 乙酯，過濾收集沉積之粉末，獲得標題化合物（745毫克）。h-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.50-1.60(1H，m)，1.75-1.87(1H，m), 2.05-2.15(1H，m)，2·31-2·40(1Η，m)，3·20-3·40(9Η，m)，3.75 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 225) _(1H，br.s)，8.67(6H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 175(M+H)+。 [參考例236] (1R*，2S*，4R*)-N2-(第三丁氧羰基）->^-[(5 -氯吲哚-2 基）羰基]-4-羥基曱基-1，2-環己二胺：
BocNH N Η
依參考例220之方式，自（1R*,2S*，4R*)-N2-(第三丁氧 羰基hN1-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4 -乙氧羰基-1，2-環己 二胺製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ·· 0.78-2.30(16H，m)，3·41-3·59(3Η，m)， 3.86-3.95(1Η, m), 4.12-4.20(1Η, m), 4.82-4.91(1 Η, m), 6.81 (1Η，s)，7.17-7.40(2Η，m)，7·60(1Η，s)，8·03(1Η，br.s), 9·18(1Η， br.s) 0 MS (ESI) m/z : 422 (M+H)+。 [參考例237] ‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印4'J衣 (111*，23*,411*)-4-疊氮基甲基-1^2-(第三丁氧羰基）-1^1-[(5-氯旧哚-2-基）羰基卜1，2-環$二胺： -
CI 228- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7
，依參考例127之方式，自（lR*，2S*，4R*)-N2-(第三丁 一 羰基）-"-[Ο -氯啕哚-2-基）羰基卜4·羥基曱基-l2_環虱 二胺製備標題化合物。 [參考例238] (1R*，2S*)-N，N-雙（第三丁氧羰基）-4_[(1-乙氧羰基）環 丙垸-1-基]胺基-1，2 -環己二胺（立體異構物A及立體異 物 B) : #
BocHN^ NHBoc COjEt C0,Et
BocHN NHBoc
裝 訂
將1-胺基環己烷曱酸乙酯鹽酸鹽（L63克）溶於二氣曱燒 (60毫升）中，添加（ir*，2S*)_n，N-雙（第三丁氧羰基）·4· 氧代-1，2 -環己一胺（3.0克）及三乙醯氧基研]氫化鋼（251克） ’混合物在室溫揽掉3小時。添加碳酸氫鈉水溶液，分離有 機層。有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 1至丨：丨）純化，獲得 無色非晶形固體標題化合物（立體異構物A : 143克及立體 異構物B : 2.17克）。 立體異構物八： ^-NMR (CDC13) δ ： 0.90-1.00(lH, m), 1.05-1.15(1H, m), l-2〇-1.85(29H, m), 2.00-2.10(1H, m), Y.20-3.35(2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.11(2H，q，J=7.1Hz)，4·75(4·95(2Η, m)。 MS (FAB) m/z : 442 (M+H)+。 •229- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 227) - 立體異構物B: ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.90-1.70(29H? m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H，m)，2·20-2·30(1Η，m)，2·85-2·95(1Η，m)，3.20-3.45 (2H，m)，4.13(2H，q，J=7.1Hz)，4·80-4·95(2Η，m)。 MS (FAB) m/z : 442 (M+.H)+。 t [參考例239] (1 R *，2 S * ) -N2 - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-4 - [ ( 1 -乙氧羰基） 環丙烷-1 -基]胺基-1，2 -環己二胺（立體異構物A)及 (1 R *，2 S * ) _ N 1 - [ ( 5 _ 氣啕哚- 2 _ 基）羰基]-4 - [ (1 -乙氧羰基） 環丙坑-1-基]胺基-1，2 -環己二胺（立體異構物A): A/C0，Et
經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ί 將（1R*,2S*)-N，N-雙（第三丁氧羰基乙氧羰基 )環丙烷-1-基]胺基-1，2 -環己二胺（立體異構物a)(1.34克） 浴於·一氣曱坑（2 0愛升）中’添加飽和鹽酸之乙醇溶液（2 〇 毫升），混合物攪拌90分鐘。減壓蒸除溶劑，獲得無色固體 (lR*，2S*)-4-[(l -乙氧羰基）環丙燒-1-基]胺基環己 二胺鹽酸鹽（立體異構物A)( 1.07克）。 依參考例125之方式處理上述產物，獲得標題化合物。 標題化合物之一： lH-NMR (CDCI3+CD3OD) δ ： 0.95-1.05(2H, m), 1.20-1.35(6H, -230- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Α7 -__ Β7 五、發明說明（228) -· -111), 1.45(1H, m)5 1.50-1.90(4H, m), 2-.-0^-2.10(1 H, m), 3.〇5(lH? 瓜)，3·30(1Η/ίη)5 3·76(1Η，m)，4·13(2Η，q，J=7.1Hz)，6·98(1Η， d，J=2.2Hz)，7·21(1Η，dd，J=8.8, 2.2Hz)，7·35(1Η，d，J=8.8Hz)， 7·60(1Η，d，J=1.5Hz)。 MS (FAB) m/z : 419 (M+H)+。 . 另一標題化合物： iH-NMR (CDC13+CD30D) δ : 0.99(1H，m)，1·2(Μ·35(6Η，m)， 1·35-1·90(6Η，m)，2.15-2.25(1H，m)，2·61(1Η: m)，3·36(1Η，m)， 4.05-4·20(3Η，m)，6.88(1H，s)，f.22(lH，dd，J=8.8, 2.0HZ)，7.35 (1H，d，J=8.8Hz)，7.60(1H，d，J=2.0Hz)。 MS (FAB) m/z ： 419 (M+H)+.
[參考例240] 4 -(第三丁氧羰基胺基）_丨_環己烷·· ^^NHBoc 將3-環己烷-1-甲酸（25.3克）溶於第三丁醇（250毫升）中， 添加三乙胺（28毫升）及二苯磷醯基疊氮化物（43.0毫升）， 混合物在室溫攪拌1小時，及在9 0 °C攪拌2天。減壓蒸除溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯_甲烷）純化，再以矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=20: 1)純化，獲得無色結晶狀標 題化合物（24.9克）。’ iH-NMR (CDC13) δ : 1·45(9Η，s)，1.45-1.60(1H，m)，1.8(M.9〇 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 ί ϋ· HI n'-I m an n ·ϋ ϋ n I 口 ^ 經'濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ290136 ^ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHBoc
A7 B7 發明說明（229) , m), 2.05-2.20(2H, m), 2.35-2.45(lH, m), 3.78(1H, br), 4.56 (!H，br)，5·55-5·65(1Η，m)，5 75(m，叫。 [參考例241] (1艮*，23^)-4-(第二丁氧羰基胺基二羥基環己烷： χ^γΝΗΒοο HO上〆
OH 依參考例182之方式，自4:—(第三丁氧羰基胺基）_卜環己 烯製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ · 1.15-1.30(1/2H, m)? 1.35-2.00(15H, m), • 15-2.j〇(3/2H, m), 2.40-2.60(1H, m), 3.64(1H, br), 3 75-3 90 (3/2H，m)，4.00(1/2H，br)。 MS (FAB) m/z : 232 (M+H)+。 [參考例242] (1R*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基卜丨，2-二疊氮基環己虎（ 立體異構物A及立體異構物B ): kNHBoc 依參考例I27之方式，自（1R*.，2S*)·4-(第三丁氧幾基序 基）-1，2 -二經基環己燒製備各標題化合物。 -232 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（230) _立體異構: . 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.45(9H? s)5 1.40-1.55(1H, m)5 1.55-1.80 (3H，m)，1·95-2·15(2Η，m)，3.53(1H，m)，3.59(1H，br)，3/80(1H， m)，4.70(1H，br)。 ’ 立體異構物B: , H-NMR (CDC13) δ · 1·27(1Η，m)，1·44(9Η，s)，1.40-1·55(1Η m), 1.80-2.00(2H, m), 2.00-2.15(1H? m), 2.21(lH/m:)15-3.48(m m)，3.77(1H，br)，3.89(1H，br)，4.34(1H，br)。 [參考例243] * 4-(4 -p比淀基）木甲酸鹽酸鹽：
C00H 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再
II t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4 -溴吡啶鹽酸鹽（11.7克）及4-羧基苯基硼酸（10 0克）溶於 甲苯（250毫升）及水（250毫升）之混合溶劑中，依序添加肆（ 二本膦）把（0)(5.0克）及無水碳酸納（25.4克），混合物在120 X：回流9/口熱19 ·小時。反應混合物冷卻至室溫後，將乙酸乙 酯添加於反應混，合物中，及以水萃取。水層中添加濃鹽酸 使成酸性。水層以乙酸乙酯洗滌梦著濃縮，收集沉積之固 體，獲得無色固體標題化合物（8.37克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 8.11(2H, d, J=8.8Hz), 8.14(2H, dJ=8.8 Hz)，8·35(2Η，d，J=6.6Hz)，8·97(2Η，d，J=6.6Hz)。 233- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) 1290136 A7 B7 五、發明說明（231) -MS (FAB) m/z ·· 200 (M+H)+。 [參考例244] 4-(4-p比淀基）苯曱酸曱酯：
經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 0
將4-(4-吡啶基）苯甲酸鹽酸鹽（12·4克）溶於甲醇（200毫升 )中，在室溫添加濃硫酸（5毫魯），混合物回流加熱3天。反 應完全後，蒸除溶劑，殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 ’及以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉脱水，蒸除溶 劑，殘留物中添加己烷使之固化，獲得無色粉末狀標題化 合物（9.86克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 3.96(3H, s), 7.54(2H, d, J=5.9Hz), 7.71 (2H，dJ=8.3Hz)，8.16(2H，d，J=8.3Hz)，8.71(2H，d，J=5.9Hz)。 [參考例245] 4-(4-甲氧羰基苯基）吡啶N-氧化物： 0 — 4-(4 -吡啶基）苯甲酸甲酯（1· 49克）溶於二氯甲烷（30毫升 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 a7 B7 五、發明說明（ 232) - _)中，添加70%間-氯過苯甲酸（3.46克），混合物在室溫攪拌 1小時。添加亞硫酸納水溶液，分離液體。所仔有機層以飽 和碳酸氫鋼水溶液洗條，再以無水硫故鋼脱水。蒸除溶劑 ，獲得白色粉末狀標題化合物（1.33克）。 iH-NMR (DMSO) δ ·· 3.88(3H，s)，7·86(2Η，d，J=7.2Hz)，7.94 (2H，d，J=8.3Hz)，8·05(2Η，d，J=8.3Hz)，8·30(2Η，d，J=7.2Hz)。 MS (FAB) m/z : 23 0 (M+H)+。 [參考例246] 幾基苯基）p比咬N -氧化杨： 0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 - ( 4 ·甲氧羰基苯基）吡啶n -氧化物（8〇2毫克）溶於二哼烷 (2 0耄升）中，添加1 n氫氧化鈉水溶液（5毫升），混合物回 泥1小時，接著在室溫攪拌2小時。添加i N鹽酸（5毫升）中 和。接著加水（5毫升），過濾收集所形成之沉澱，獲得白色 固體標題化合物（627毫克）。 ^-NMR (DMSO) δ ： 7.85(2H5 d, J=7.2H2), 7.91(2H, d, 1=8.3 Hz)，8.03(2H，d，J=8.3Hz)，8·30(2Η，d，J=7 2Hz)。 [參考例247] 4 - ( 4 ·叛基苯基）吡啶n -氧化物： -235 ~
T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -% 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（233)
將上述方式自4-(2^比淀基）苯甲酸製備之2-(仁乙氧羰基 苯基）吡啶N-氧化物（260毫克）溶於1>4•二哼烷（1〇毫升）中 ，添加1N氫氧化鈉水溶液（2.00毫升），混合物回流加熱2小 時。減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加丨N鹽酸（6毫升） ’過濾收集所形成之沉澱，獲得無色非晶形固體標巍··化合 物（202毫克）。 - [H-NMR (DMSO-d6) δ : 7·41-7·45(2Η，m)，7.65-7.69(1H，m)， 7.94(2H，d，J=8.3Hz)，8·02(2Η，d，J=8.3Hz)，8.34-8.38(1H，m)，’ 13.09(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 216 (M+H)+。 [參考例248] (112及，4 8)->^-第三丁氧羰基-：^-[(5-氣啕哚-2-基）羰 基]-4 -乙氧羰基-1，2 -環己二胺：
-236- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 234) - υ依參考例158之方式，自（1S，3R，4R)_4_疊氮基_3•(第 二丁氧羰基胺基）環己烷甲酸乙醋製備淡棕色油狀 GRjR/ShN2-第三丁氧羰基-4-乙氧羰基]2_環己二 胺。 ’ 2)依參考例159之方式，自上述產物製備無色固體標題化 合物。 ^•NMR (CDC13)5 ： 1.22-1.72(15H, m)5 2.15.2.28(2H? m)5 2.41- (1H，ni), 2.85(1H，brs)，3.62-3.75(1H，m)，3·78-3·92(1Η， m)，4·12-4·28(2Η，m)，4·56-4:63(1Η，m)，6.88(1h，brs)，7 2〇 (1H，dd，J=8.8 及 2·0Ηζ)，7.33(1H，d，J=8 8Hz)，7 52·7 57(ιη， m)，7·59(1Η，d，J=2.0Hz)，9.24(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 464 (M+H)+。 [實例1'] (± )-順式-N1-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基_ 4，5，6,7 -四氫Ρ塞唑幷[5.，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環丙二 胺鹽酸鹽：
1-¾基苯幷三唑（71毫克）及1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基 羰基一 亞胺鹽酸鹽（1 〇〇毫克）添加於含（土）_順式-N 1 _ [(5-氣W哚-2-基）羰基]-1，2-環丙二胺（108毫克）及5 -甲基 -237- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290136 A7 B7 五、發明說明（235) ·· —-4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-C]吡啶-2-甲酸鋰（124毫克）之 N，N -—曱基甲酿胺（3毫升）溶液中，混合物攪拌8天。使用 眞空泵減壓濃縮反應混合物後，將水（5 〇毫升）及飽和竣酸 氫鋼水溶液（5 〇毫升）添加於殘留物中，以二氯甲燒萃取。 收集所得有機層，以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑，殘 留物以製備性矽膠薄層層析（二.氯甲烷：甲醇=丨〇 :丨）純化 。所得非晶形物質中添加1 N鹽酸、二氯甲烷及甲醇後，濃 縮混合物，獲得無色固體標題化合物（72毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.15-T35(2H? m)? 2.88(3Η, s)3 2.95-3·25(4Η，m)，3.35-3·75(2Η，m)，4·32-4·45(1Η，m)，4·68(1Η，br， J=15.4Hz)，7·08(1Η，s)，7·17(1Η，dd，J=8.6, 2.1Ηζ)，7·41(1Η，d， J=8.6Hz)，7·70(1Η，s)，8:50(1H，br，J=11.0Hz)，8.56(1H，br.s)， 11.56(1H，br，J=19.3Hz)，11.86(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 430 (M+H)+。 [實例2 ] (± )-順式-以-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基-4，5，6，7 -四氫噹唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環丁二 .胺鹽酸鹽：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 5 -甲基-4,5，6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰（136 -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（236) _· -¾克）、1-(3 -二甲胺基丙基）-3_乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽 (255耄克）及卜技基苯幷三唑單水合物（9〇毫克）添加於含 (± )-順式-N- [(5 -氯啕哚-2-基）羰基]_ i，2_環丁二胺（117 毫克）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中，混合物在室溫 授拌隔夜。使用眞空泵減壓蒸除溶液後，將二氯甲烷及飽 和碳酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離液體。所得有機 層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠快速管柱層析（曱醇：二氣曱烷:93)純 化。所知化合物中添加乙酸乙g旨及1 N鹽酸之乙醇溶液酸化 後’減壓蒸除溶劑。再添加乙酸乙酯，過濾收集所形成尤 沉澱且乾燥，獲得無色固體標題化合物（5 6毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.00-2.35(4H, m), 2.88(3Η, m)3 3 l〇 (2Η，br.s)，3·20-3·75(3Η，m)，4.20-4.85(3Η，m)，7·09(1Η，s) 7·16(1Η，d，J=8.8Hz)，7.38(1Η，d，J=8.8Hz)，7.71(1Η，s)，8 63 (1Η，d，J=8.3Hz)，8·85(1Η，d，J=8.6Hz)，10·85，11·20(1Η，br) 11.81(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 444 (M+H)+。 [實例3 ] (± )-反式- N1-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基卜N2-[(5 -曱基· 4,5，6,7 -四氫噹唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二 胺鹽酸鹽：
CI
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I !1 ί I I - - - n 1 11 I i m _ I - - - - 1 -i u HI I - — - - I I -1 -I 1 I 0^^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290136 A7 B7 五、發明說明（237) ·· 5 -氯巧哚-2-甲酸（80毫克）、卜乙基·3_(3 -二甲胺基丙 基）羰基二醯亞胺鹽酸鹽（98毫克）、1-羥基苯弁三峻單水合 物（23毫克）及三乙胺（141微升）添加於含（±)_反式-ν_[(5-甲基- 4,5,6,7 -四氫噹唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 環戊二胺鹽酸鹽（120毫克）之N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）溶 液中，混合物在室溫攪拌3天。減壓蒸除溶劑，將二氯甲烷 及飽和碳酸氫鋼水溶液添加於殘留物中，分離液體。所得 有機層以飽和食鹽水洗務，以無水硫酸納脱水，減壓蒸除 溶劑，殘留物以石夕膠快速—管柱層析（二氣甲垸：甲醇 = 93:7)純化。所得淡黃色固體中添加二氣甲烷（5毫升）及 1 N鹽酸之乙醇溶液（2 8 2微升）後，添加乙酸乙g旨，過滤收 集形成之沉澱，獲得淡黃色固體標題化合物（109毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.64-1.74(4H, m), 1.98-2.02(2Η, m)? 2.89(3Η，s)，3.14(2Η，br.s)，3.47-3·65(2Η，m), 4·29-4·63(4Η， m), 7.10(1Η, d, J=1.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz)? 7.38(1H, d, J=8.5Hz)? 7.68(1H? d, J=2.0Hz), 8.55(1H, d, J=8.5Hz), 8.91 (1H，d，J=8.5Hz)，11·49(1Η，br.s)，11·76(1Η，s)。 .MS (ESI) m/z : 458 (M+H)+。 [實例4 ] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土）-順式-；^-[(5-氣啕哚-2-基）磺醯-1：]-]^2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡今二2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺鹽酸鹽：
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 238) -· 藉由將（土）-順式-N-[(5-氣-1-苯基磺醯基啕哚-2-基）續 醯基]-1，2-環戊二胺（409毫克）、5-甲基-4,5,6,7-四氫喧 唑幷-[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰（250毫克）及1-羥基-苯幷三唾 單水合物（6 1毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（7毫升）中，依 實例2之方式，使用1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯 亞胺鹽酸鹽（259毫克）作爲縮合劑與其反應，獲得淡黃色固 體標題化合物（182毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.43-1.85(6H, m), 2.94(3Η, s), 3.15 (2Η, br.s), 3.49-3.84(3H, m), 4.23(1H, t, J=7.5Hz), 4.35-4.63 (2H，brm)，6.78(1H，s)，7.22(1H，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.30(1H， br.s)，7·54(1Η，br.s)，7.88, 7.90(1H，各 s)，8.15(1H，br, J=8.3 Hz)，1 1.55-1 1.75(1H，brm)，12·01(1Η，br.s)。MS (ESI) m/z : 494 (M+H)+。 [實例5 ] (土）-順式-以-[(5 -氣啕哚-2-基）磺醯基]甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-i，2 -環己二 胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H ·ϋ m in n HI I ，I n I m HI 1 1_1 n I -Y-D 务 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將（±)-順式-Ni-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c] -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1290136 A7 ' "- I I 丨丨 ---- 五、發明說明（239) -吡哫-2-基）羰基]_ι，2-環己二胺三氟乙酸鹽（4〇〇毫克）懸浮 於一氣甲烷（10¾升）中，添加三乙胺（〇·514毫升）及5_氯_ 1-苯基磺醯基嘀哚-2_磺醯氯（曰本專利申請案公開第2〇〇〇_ 119253號）（319¾克），混合物在室溫下拌〗5分鐘。反應混 合物加水分離液體，所得有機層以·無水硫酸鈉脱水。減壓 热除；4劑，殘留物以石夕膠管柱層析（二氯甲燒：甲醇 =100··3 )純化，獲得淡黃色泡沫物質。將該物質溶於四氫呋 喃（3毫升）中，添加甲醇（2毫升）及11^氫氧化鈉水溶液（15 耄升），混合物回流加熱2小-時。減壓濃縮反應混合物，殘 留物中添加二氯甲烷及1 Ν鹽酸，分離液體，所得有機層以 無水硫酸鈉脱水後，減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層 析（二氣甲烷：甲醇=1〇〇:3)純化，獲得淡黃色泡沫物質。9 將該物質懸浮在1Ν鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮懸浮液，獲 得淡黃色泡沫物質之標題化合物（丨08毫克）。 H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.2(Μ·78(8Η，m)，2.94(3H，s)，3.13 (2Η，br.s)，3.22-3·40(1Η，m)，3·44-3·70(3Η，m)，3·83-3·95(1Η m)，4.20-4·70(1Η，m)，6·78(1Η，s)，7.18-7·30(2Η，m)，7 44(1Η s)，7·69(1Η，bns)，8.09(1·Η，br.s)，ΐι·92(1Η，s)。 ’ ’ MS (FAB) m/z : 508 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 [實例6 ] (± )-反式-：^-[(5 -氣吲哚-2二基）羰基]_N2-[(5_甲基· 4,5,6,7-四氫4唑幷[5,4-〇]吡啶-2_基）羰基卜1，2_環己二 胺鹽酸鹽： -242- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（24〇)
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t氣々哚-2-曱酸（109毫克）、1-羥基苯幷三唑單水合物 (=克^ 1 (3_ 一甲胺基丙基）_3_乙基羰基二醯亞胺鹽酸 鹽〇21笔克）及二乙胺（〇 232毫升）添加於含（土）_反式-N-[(5_1基_4,5,6,7-四氫噻唑-幷[He]吡啶基）羰基]· 1，2-壤戊二胺三氟乙酸鹽（3〇〇毫克）之ν，ν·二甲基甲醯胺 (20¾升）溶液中，混合物在室溫攪拌隔夜。使用眞空泵減 壓/辰縮反應混合物，殘留物中添加二氣甲烷及水分離液體 。所得有機層以無水硫酸鈉脱水，減壓蒸除溶劑，殘.留物 以矽膠管柱層析（二氯曱烷··曱醇=2 5 :丨）純化，獲得無色 泡沫物質。將該物質懸浮於1 N鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮 fer浮液’狻得淡棕色泡沫物質之標題化合物（2〇3毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) 5 ： 1.25-1.40(2H, m), 1.46-1.81(4H, m) 1.88-1.98(2H，m)，2·89(3Η，s)，3.00-3.76(5H，m)，3.86-3.97(1H， m)，4.00-4.10(1H，m)，4·25-4·72(1Η，m)，7.03(1H，s)，7.12(1H， dd，J=8.5，1·2Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.5Hz)，7.64(1H，s)，8·28(1Η， d，J=8.5Hz)，8·54(1Η，d，J=8.5Hz)，1—1·70(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+。 [實例7 ] (± )-順式-氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基· -243- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) :一!^太 丨線· 1290136 a7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（241) "‘_4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自（土）-順式-N-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基)-羰基]-1，2 -環己二胺三氟‘乙酸 製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ *· 1.35-1.70(6H? m)3 1.80-2.06(2Η, m), 2.89(3Η，s)，3·00-3.27(2Η，m)，3.35-3·51(1Η，m)，3·57-3·82(1Η， m)，4·15-4·30(2Η，m)，4·32-4·48(1Η，m)，4·60-4·74(1Η，m)，7.15 (1Η，s)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7.70 (1H，d，J=2.0Hz)，8·14(1Η，br.s)，8.36-8.48(lH，m)，11·51(1Η， br.s)，11·86(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+。[實例8 ] -(lSJFO-N1-!；。-氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二 胺：
-244 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再^^|本頁) 丨裝 士 丨線 1290136 A7 B7 五、發明說明（242) 依實例6之方式，自（lRjShN1-!；。·甲基_4 s i 1，），6，7 -四 氫遠峻幷[5,4_c]P比咬-2-基）羰基;^，八環己二胺（異構物 B)製備標題化合物。 ^ [cc]D-128.7。（20.8°C, C = 0.5,氯仿）。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38-1.52(2H，m)，1·55-1·70(4Η m)
1·89-2·07(2Η，m)，2.38(3H，s)，2·70·2·77(2Η，m)，2.78-2 87(2H m)，3·63(2Η，s)，4.20-4.30(2H，m)，7·12(1Η，s)，7·14(1Η d j: 8·8Ηζ)，7·41(1Η，d，风8HZ)，7·67(1Η，s)，8,l〇(1H，
Hz)，8·30(1Η，d, J=8.1Hz)，11.77(1H，s)。 ： MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+。 [實例9 ] -氣啕哚-2 -基）羰基]-N、[(5-甲基 4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己一 胺： (請先閱讀背面之注意事項再IPr本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例6之方式，自（lSJRO-NLKS-曱基-4,5,6 7四 氫p塞咬幷[5,4-c]p比淀-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺（異構物 A)製備標題化合物。 [a]D-125.7° (20.8°C，C = 0.5,氣仿）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ : 1.38-1.52(2H，m)，1.55-1·7〇(4Η m) -245- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 α7 _ Β7 五、發明說明（ 243) ' -1·89-2·07(2Η，m)，2.37(3H，s)，2.70-2.76(2H，m)，2·78-2·86(2Η m)，3.63(2H，s)，4·20-4·30(2Η，m)，7·13(1Η，s)，7.15(1H，d， 8·8Ηζ)，7.41(1H，d5 J=8.8Hz)，7.67(1H，s)，8·10(1Η，d，
Hz)，8.30(1H，d，J=8.1Hz)，11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+。 · [實例10] (± )-順式->^-[(6 -氯莕-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基_ 4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4_叫吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽： / rtf先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 本
訂： 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由將（± )-順式-N - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 _環己二胺鹽酸鹽（275亳克） 、6 -氣奈-甲酸（Eur. J，Chem.-Chim. Ther.，1984,第 19 卷 第205-214頁）（148毫克）、三乙胺（0.298毫升）及1 -羥基笨弁 三唑單水合物（1 1毫克）溶於N，N-二曱基甲醯胺（20毫升）中 ，且依實例6之方式，使用丨_ ( 3 _二曱胺基丙基3 _乙基羰 基二醯亞胺鹽酸鹽（412毫克）作爲」縮合劑與其反應，獲得淡 黃色泡沫物質標題化合物（1 86毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40-1.56(2H, m), 1.57-1.77(4Η, m), 1.90-2.10(2Η, m), 2.90(3Η, s), 3.13(2Η, br.s), 3.28-3.74(2Η, m), -246- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（244) - _4·26(2Η，br.s)，4.30-4.74(2H，m)，7.59(1H，d，J=8.6Hz)，7·90(1Η， d，J=8.6Hz)，7·98(1Η，d，J=8.3Hz)，8·〇3-8·11(2Η，m)，8.25-8.58 (3H，m)，11·52(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 483 (M+H)+ 0 [實例1 1 ] . (土）-反式- -氯苯幷[b]p塞吩-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲 基-4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5,4-c]毗啶-2-基）羰基]-1，2 -環 己二 fe B.m m ： (請先閱讀背面之注意事項再 I · 11 本頁)
訂· -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 藉由將（±)-反式-N-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫p塞唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺孽酸鹽（255毫克， 0.665毫莫耳）、6 -氯苯幷[b]4吩-2 -甲酸(曰本專利申請號 公開第2000-1 19253號）（141毫克）、三乙胺（0.276毫升）及1-.羥基苯幷三唑單水合物（10毫克）溶於N，N -二甲基曱醯胺 (20毫升）中，且依實例6之方式，使用1 - (3 -二甲胺基丙基 )-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（382毫克）作爲縮合劑與其反 應，獲得淡棕色泡沫物質之標題$合物（239毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20-1.98(8H5 m), 2.88(3Η, s), 3.00-3·72(4Η，m)，3·84-4·09(2Η，m)，4·20-4·75(2Η，m)，7.41(1Η，dd， J=8.6, 1·7Ηζ)，7.91(1Η，d，J=8.6Hz)，7·99(1Η，s)，8·12(1Η，s)， -247- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 245) - 8.54-8.67(2H，m)，11.53(lH，br.s)。· MS (FAB) m/z : 489 (M+H)+。 [實例1 2 ] (土）-反式-N1-[(5 -氟吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽： '一
依實例6之方式，自（±)-反式->1-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫4唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及 5 -氟巧哚-2 -曱酸製備標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.20-1.38(2H, m), 1.40-1.57(1H3 m), 1.54-1.68(1H，m)，1.71(2H，d，J=7.3Hz)，1.88(2H，d，J=12.0Hz)， 2.86(3H，s)，2.95-3.24(2H，m)，3·40(1Η，br.s)，3.63(1H，br.s)， .3.90(1H, br.s), 3.97-4.10(1H, m), 4.20-4.44(1 H, m), 4.53-4.70 (1H，m)，6.98(1H，dd，J=9.2, 2.3Hz)，7.01(1H，s)，7.31-7.39(2H， m), 8.26(1H, d3 J=8.6Hz), 8.59(1H, d, J=8.4Hz), 11.21(1/2H, br.s)，11·42(1/2Η，br_s)，11.60(1H，s) 0 MS (ESI) m/z : 456 (M+H)+。 — [實例1 3 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氟啕哚-2 -基）羰基]-N 2 - [ ( 5 -曱基- -248- @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 1290136 A7 _____ B7 五、發明説明（246 ) . 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5，4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二 胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自（土）-順式-N-[(5-曱基-4,5,6,7-四 氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）藏基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及 5 -氟吲哚-2 -曱酸製備標題化合物。 W-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·43(2Η，br.s)，1·61(4Η，br.s)，1.82-2·08(2Η，m)，2·89(3Η，s)，3.00-3.23(2H，m)，3·44(1Η，br.s)， 3.65(1H, br.s), 4.23(1H, d, J=16.2Hz), 4.26(1H, br.s), 4.41(1H, br.s)，4·68(1Η，d，J=16.2Hz)，6.98-7.07(1H，m)，7.14(1H，s)， 7.37-7.43(2Η, m), 8.01(1H, br.s), 8.35-8.52( 1H, br), 11.37(1H, br.s)，11·74(1Η, s)。 MS (ESI) m/z : 456 (M+H)、 [實例14] (土）-反式-氯-6-氟啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基 -4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2 -環己 二胺鹽酸鹽：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
線 1290136 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（ 247) -- 依實例6之方式，自（±)-反式-N-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_；[，2 -環己二胺鹽酸鹽及 5-氯-6-氟啕哚-2-甲酸製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.20-1.40(2H, m)? 1.40-1.80(4Η, m), 1·80-2·00(2Η，m)，2.87(3Η，s)，3·01(2Η，br.s)，3·30-3·80(2Η，m)， 3·81-3·97(2Η，m)，4.20-4·80(2Η，m)，7·06(1Η，s)，7·28(1Η，d，J= 10.0Hz), 7·86(1Η，d5 J=7.3Hz)，8·3.2(1Η，d，J=8.5Hz)，8.59 (1H， d，J=8.5Hz), 11·77(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 490 (M+H)+。— [實例1 5 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -溴啕哚-2 -基）羰基]-N2 - [ ( 5 -甲基-4,5,6,7-四氫噹唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽： f (請先閱讀背面之注意事項再iPe本頁)
訂-·
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例6之方式，自（±)-順式-N-[(5-曱基-4,5,6,7-四 氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸簦及 5 -溴4哚-2 -甲酸製備標題化合物_。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.43(2H, br.s), 1.61(4Η, br.s), 1.80-2·10(2Η，m)，2·88(3Η，s)，3.00-3.26(2Η，m)，3.40(1Η，br.s)，3.65 (1Η，br.s)，4·22(1Η，br.s)，4·26(1Η，br.s)，4·41(1Η，br.s)，4.67 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 248) '_(1H，d，J=15.6Hz)，7.14(1H，s)，7.28(1H，d，J=8.7Hz)，7·37(ιΉ， d，J=8.7Hz)，7·84(1Η，s)，8·13(1Η，br.s)，8·33-8·52(1Η，m)，li 5l (1H，br.s)，11.86(1H，s)。MS (ESI) m/z : 515 (M+H)+。 [實例1 6 ] . (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -乙炔基啕哚-2 -基）羰基]-N2 - [ ( 5 -甲基· 4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽··..
Γ请先閱讀背面之注意事項再本頁) .¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 在室溫下，將三乙胺（6毫升）、N，N -二甲基甲醯胺（5亳 升）、三甲基矽烷基乙炔（0.250毫升）及乙酸鈀（2 0毫克）添 加於含（土）-順式->^-[(5-溴啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5-曱 基-4,5,6,7 -四曼ρ塞峰并[5,4-c]p比咬-2-基）疑基]-1，2 -環 己二胺（300毫克）及三苯膦（70毫克）之四氫呋喃溶液（2亳升 )中。在9 0 °C攪拌2小‘後，反應混合物冷卻至室溫，添加 二氣甲燒（2 0毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0毫升），分離 液體。所得水層以二氯曱烷（3 X 1 〇〇毫升）萃取，收集有機 層’以無水硫酸斜脱水，減壓蒸除溶劑，獲得殘留物。所 得殘留物以矽膠製備性薄層層析（二氣甲烷：丙酮：甲醇 =1〇:1〇:1)純化，獲得主要含（土卜順式以1_[(5〜甲基- -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -丨線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（249) _ - -4,5,6,7_四氫嘍唑幷[5,44]吡啶_2_基）羰基]-1^_[[5_(三 曱基矽烷基乙炔基）啕哚基]羰基卜、八環己二胺之混合 物。該產物溶於甲醇（6亳升）中，添加碳酸鉀（12〇毫克）， 混合物攪拌1小時。反應混合物中加二氣甲烷（2 〇毫升）及 水（20毫升）分離液體。所得水層以.二氯甲烷（2><15毫升）萃 取，收集有機層，以無水硫酸鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。 所得殘留物以矽膠製備性薄層層析（二氣曱烷：丙酮··曱醇 ==1 0 : 1 0 : 1)純化，且溶於水-甲醇-二氯甲烷中。再濃縮所 得溶液’獲得淡黃色固體標題化合物（7 2毫克）。 W-NMR (CDC13) δ : 1·50-2·25(8Η，m)，2.53(3H，s)，2·85(2Η， br.s)，2·93(2Η，brs)，3·01(1Η，s)，3·74(1Η，d，J=14.1Hz)，3.77 (1H，d，J=14.1Hz)，4·21(1Η，br.s)，4.45(1H，br.s)，6·91(1Η，s)， 7·25-7·42(2Η，m)，7·61(1Η，br.s)，7·80-7·97(2Η，m)，9.72(1H5 s)。 MS (FAB) m/z : 462 (M+H)+。 [實例17] (土）-順式-N1-[(6 -溴莕-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二 .胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注音2事項再一^:本頁) •裝 一^太 « - •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依實例6之方式，自（±)-順式-N-[(5-甲基-4,5,6,7-四 -252- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（25C)) 氫嘍i ·幷'[5,4 _ c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及 W-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1,45(2H，br.s)，1·62(4Η，br.s)，1.96(2H， br.s)，2·88(3Η，s)，2.93-3.25(2H，m)，3·40(1Η，br.s)，3.64(1H， br.s)，4·25(2Η，br.s)，4·41(1Η，br.s)，4·66(1Η，br.s)，7·72(1Η， br.s), 7.90(1H, br.s), 7.99(2H, br.s), 8.20-8.55(4H, m), 11.46 (1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 526 (M+，Br79)，528(M+，Bi:81)。 [實例18] -一 (± )-順式-N1 - [(6 -乙炔基莕-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺： (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
.
•線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 依實例16之方式，自順式->^-[(6-溴萘-2-基）羰基 卜N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑弁[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.53-1.68(3H, m), 1.72(1H, br.s), 1.80(1H? br.s), 1.93(2H, br.s), 2.17(1H, br.s), 2.59(3H, s), 2.94(2H, br.s), 2·96-3·04(2Η，m)，3.19(1H，s)，3.78-3.90(2H, m)，4.27(1H，br.s), -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（251) _4.48(1H, d? J=3.7Hz), 7.55(1H, dd, J=8.4, 1.3Hz), 7.62(1H, d? _政 5— Ηζ^_Ζ_82 (1H，d，J=8.4Hz)，7.89(1H，dd，J=8.5, 1.7Hz)，8·02(1Η，s)，8·31 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z : 473 (M+H)+。 [實例1 9 ] (± )-順式-氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5，6-二甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二 胺鹽酸鹽： ， (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
•線 依實例2之方式，自（± )-順式-N - [( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基 ]-1，2-環己二胺及5,6 -甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-〇] .吡啶-2 -曱酸鋰製備標題化合物。
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.50(2H, m), 1.50-1.75(4Η, m), 1.80-2.10(2Η, m), 2.70(3Η, br.s), 2.79(3Η, br.s), 4.10-4.70(6Η, m), 7.10-7.27(2Η, m), 7.41(1Η, d, J=8.8Hz), 7.70(1H, s), 8.12 (1H，d，J=6.8Hz)，8.47(1H，d，J=7.6Hz)，11·85(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 487 (M+H)+ 〇 [實例2 0 ] -254- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 __ B7 五、發明說明（ 252)-(土）_順式- 氯4丨嗓-2 -基）羰基卜n2-[(6,7 -二氫 -二 1 ^2^^ 己二胺：_
CI
依實例2之方式，自（土）-順式-N - [( 5 -氯啕哚_ 2 _基）羰基]-1，2-環己二胺及6,7-二氫--411-^7比喃幷[4,3_(1]»7塞峻-2-曱 酸鋰製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.36-1.72(6H5 m)5 1.90-2.10(2Η, m), 2·80-2·87(2Η，m)，3·93(2Η，t，J=5.6Hz)，4·20-4·32(2Η，m)，4.81 (2H，S)，7·12(1Η，s)，7·15(1Η，dd，J=8.8, 2·〇Ηζ)，7·41(1Η，d， J=8.8Hz)，7.67(1H，d，J=1.7Hz)，8.11(1H，d，J=6.6Hz)，8.36(1H， d，J=8.3Hz)，11·78(1Η，s)。 MS (FAB) m/z ·· 459 (M+H)+。 [實例2 1 ] .(± )-順式->^-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[4,5-c]吡啶-2-基）羰基]-I，2 -環己二 胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π
-255- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 B7 五、發明說明（ 253) ， •依實例2之方式，自（士）-順式-N-[(5-氯啕哚-2-基）羰基 ]-1，2-環己二胺及5 -甲基-4,5,6,7_四氫嘍唑弁[4,5-c]吡 啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.32-1.74(6H, m), 1.82-2.10(2Η, m), 2·92(3Η，s)，3·12-3·50(3Η，m)，3·69(1Η，br.s)，4·13-4·39(3Η，m)， 4·51(1Η，br.s)，7.10-7·19(2Η，m)，7.41(1Η，d，J=8.6Hz)，7·68 (1H，s)，8·10(1Η，br.s)，8·40(1Η，br.s)，11·41(1Η，br.s)，11.87 (1H，s)。 MS (FAB) m/z : 472 (M+H)+。— [實例2 2 ] (± )-反式-1^-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫呤唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_反式-N-[(5-氣峭哚-2-基）羰基 ]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫呤唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -曱酸鋰製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.23-1.39(2H, m), 1.40-1.81(4Η, m), 1.82-1.98(2Η，m)，2·60-3.00(5Η，m)，3·20-3·70(2Η，m)，3.87-3.96 (1Η，m)，3·98-4.10(1Η，m)，4·12-4·70(2Η，m)，7·04(1Η，d，J=1.5 -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136 A7 五、發明說明（ 254) ·- Hz)，7·12(1Η，dd，J=8.8，2·0Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.8Hz)，7.65 (1JI，d，J=2.0Hz)，8·33(1Η，d，J=8.6Hz)，8.72(1H，d，J=8.6 Hz)， br.s)，11.72(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 456 (M+H)+。 [實例2 3 ] . (± )-順式- NL[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫吟唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二 胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 訂· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 依實例2之方式，自（±)_順式-n_[(5-氯啕哚-2-基）羰基 ]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及5 -甲基_4,5,6,7_四氫呤唑幷 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.33-1.72(6H, m), 1.86-2.06(2Η, m)3 2.70-3.05(5H，m)，3.30-3.77(2H，m)，4.17-4.32(2H，m)，4.33-4·70(2Η，m.)，7·12-7·20(2Η，m)，7·41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·68(1Η， s), 8.08(1H, d, J=6.9Hz), 8.54(1H, br.s), 11.61(1H, br.s), 11.85 (1H，s)。 _ . _ MS (FAB) m/z : 456 (M+H)+。 [實例24] -257- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公""" 丨線* 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 五、發明說明（255) - ·_ ( ± )-順式-!^-[(5 -氯啕哚-2·基）羰基]-N2-[(6 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[2,3-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順—式-N-[(5-氯啕哚_2_基）羰基 ]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及6 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍吩幷 [2，3 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.41(2H, br.s), 1.51-1.74(4Η, m), 1.99 (2Η，br.s)，2.85-3·10(5Η，m)，3·25-3·50(1Η，m)，3·60(1Η，br.s)， 4·10-4·37(3Η，m)，4·53-4·67(1Η，m)，7·15(1Η，dd，J=8.6，2.0 Hz)，7·23(1Η，s)，7·41(1Η, d，J=8.6Hz)，7·65(1Η，s)，7·80(1Η， s)，8·10-8·30(2Η，m)，10·84(1Η，br.s)，11.90(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 471 (M+H)+。 [實例2 5 ] (± )-順式-N1 - [(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N 2 - [(4,5，6,7 -四 氫嘍吩幷[3，2 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸曼：
-258- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝一^: 士 -1^·· •丨線 1290136 A7 -—___ B7 五、發明說明（ 256) ， -(± )-順式-N-[(5 -氯巧哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽 酸鹽（164毫克）、5 -第三丁氧羰基-4,5,6,7 -四氫嘧吩 [3，2-c]吡啶-2-甲酸（WO 94/21599)( 140毫克）及1 -羥基苯 幷三唑單水合物（76毫克）溶於N，N-二曱基甲醯胺（20亳升） 中，依實例2之方式，使用1 - ( 3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基羰 基一酿亞胺鹽酸鹽（192毫克）作爲縮合劑與其反應’接著以 鹽酸處理而脱保護，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.42(2H, br.s)3 1.56-1.76(4Η? m)5 1.98-2.11(2Η, m), 3.04(2Η, br.s), 3.32-3.45(2Η, m), 4.15(3Η, br.s), 4·26(1Η，br.s)，7·14(1Η，dd，J=8.8，2·0Ηζ)，7·23(1Η，s)，7.41 (1Η，d，J=8.8Hz)，7.62(1Η，s)，7·77(1Η，s)，8.18-8.30(2Η，m)， 9·42(2Η，br.s)，11·92(1Η，s)。 MS (FAB) m/z ·· 457 (M+H)+ 0 [實例2 6 ] (± )-順式-N1-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N.2-[(5 -曱基-4，5，6，7 -四氫嘍吩并[3，2 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二 胺鹽酸鹽 <請先閱讀背面之注意事項再ΙΡτ本頁) -裝 ’一^: 士 Ί--_ον . .線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
將（士）-順式氣⑼哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氫4吩幷[3,2-c])吡啶-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸 -259- 1大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7
五、發明説明（257 ) 犟（Π1毫克）懸浮在二氯曱烷（10毫升）中，添加二 (0.104毫升），混合物在室溫攪拌10分鐘。反應混合物 加乙酸（0.059毫升）後，添加曱醛水溶液（35% w/w，〇〇7〇^ 升）及三乙醯氧基硼氫化鈉（i 18毫克），混合物在室溫攪拌 30分鐘。反應混合物中添加丨^氫氧化鈉水溶液（3毫升）後 ，加水分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脱水後，減壓 蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯曱烷：甲醇 =5 0 ·· 3 )純化，獲得無色泡沫物質。將該物質懸浮於1 N鹽 酸中，減壓濃縮懸浮液，獲得無色泡沫物質之標題化合物 (85毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40(2H, br.s), 1.50-1.71(4Η, m)? 1.97-2.05(2Η, m), 2.87(3Η, s), 2.98-3.20(1Η, m), 3.30-3.38(2Η, m), 3·54-3·70(1Η，m)，4·05-4·42(4Η，m)，7·14(1Η，d，J=8.6Hz)，7·23 (lH，s)，7.40(lH，d，J=8.6HZ)，7.63(lH，s)，7.77(lH，s)，8.17- 8·27(2Η，m)，10·83(1Η，br.s), 11.92(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 471 (M+H)+。 [實例2 7 ] (± )-順式-N1-!；。-氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[[5-(N，N-二 曱胺基）-4,5,6,7 -四氫苯幷[d]p塞也-2-基]藏基]-1，2 -環己 二胺鹽酸鹽：
-260- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290136
五、發明說明（258 ) 依實例2之方式，自（±)-順式-N-[(5-氯啕哚-2-基）幾義 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及[5-(]^，1^-二甲胺基）-4,5,6,7-四 氫苯幷[d]嘧唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44(2H, br.s), 1.52-1.68(4Η, m), ι 8? 2·08(3Η，m)，2·30-2·40(1Η，m)，2·65,2·75(1Η，m)，2·77(6Η s) 2.95-3·17(2Η，m)，3·30-3·70(2Η，m)，4.15-4·30(2Η，m)，7.1〇j 2〇 (2H，m)，7·41(1Η，d，J=8.6Hz)，7·69(1Η，s)，8.11(1H，d3 j=5 工 Hz)，8.34(1H，d，J=8.1Hz)，10.95(1H，br.s)，11.83(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 500 (M+H)+。 [實例2 8 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 6 -氯啕哚-2 -基）羰基]-N 2 - [[ 5 - ( 4 〇比咬其 )-4,5，6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-1，2、環己 二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再本頁} 14攻 本
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在-7 8°C下，將正-丁基鋰（uoN己烷溶液，ο 7〇4亳升）滴 加於含5-(4-吡啶基）-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5，4-c]·吡啶 (204毫克）之四氫呋喃（3毫升）溶-液中，混合物在攪拌 3 0分鐘。再將反應混合物冷卻至_ 7 8 i，同時吹入二氧化 碳，減壓濃縮反應混合物。在室溫下2 〇分鐘將（土）_順式_ N-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1,2-環己二胺·鹽酸鹽（4〇〇毫克） -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？^. 五、發明說明（259)
1匕基笨弁三嗤單水合物（254毫克）、1-(3-二曱胺基丙 基）-3 -乙農雜| — 古 一 < & 一醯亞胺鹽酸鹽（360毫克）及異丙胺（0.491 毛升）添加於含所得殘留物之N，N-二曱基甲醯胺（6亳升）溶 液中 °撥挫。/幺 产 、 天後，減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加二 氯甲认〇笔升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及水（100 毛升）刀離液體。所得水層以二氯甲烷（4 X 15毫升）萃取 收术有機層，以無水硫酸鈉脱水，減壓，蒸除溶劑。所得 殘留物=石夕膠管柱層析（二氣曱烷：甲醇二2〇:1至10:1)純 化且♦於1 N鹽酸_甲醇-二―氣曱烷中。再濃縮所得溶劑， 獲得淡黃色固體標題化合物（2M毫克）。 " H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.42(2Η, br.s), 1.60(4Η, br.s), 1.84-1.94(1Η, m), 1.94-2.08(1Η, m), 2.97(2Η, br.s), 3.97^4.13(2Η, m)，4·19(1Η，br.s)，4·27(1Η，br.s)，5·03(2Η，s)，7·13(1Η，br.s)， 7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0Ηζ)，7·32(2Η，b—r.s)，7,40(1Η，d，j=8 8 Ηζ)，7·68(1Η，d，J=2.0HZ)，8·15(1Η，bi*，J=7.3Hz)，8_31(2Η，d， J=5.9Hz)，8·39(1Η，d，J=8.1Hz)，11·90(1Η，s)，14·03(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 535 (M+H)+。 [實例2 9 ] (± )-順式-N1-[(5-氣♦朵-2-基）羰基]-N2-[4-(4-吡啶基） 苯曱醯基]-1,2 -環己二胺鹽酸鹽：
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再9本頁) •線 1290136 A7 B7 五、發明說明（260) ，· ·· -- _ -依實例2之方式，自（土）-順式· N - [( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基 ]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及4_(4 -吡啶基）苯曱酸鹽酸鹽製備 標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·40-1·52(2Η，m)，1·60-1·80(4Η， 1.96'2.10(2H，m)，_4.24-4.39(2H，m)，· 7·15(1Η, dd，J=8.8，2〇 Hz), 7.21(1H，s)，7·40(1Η，d, J=8_8Hz)，7·64(1Η，d，J=2.〇Hz) 8.06(4H，s)，8.18(1H，J=7.3Hz)，8·34-8·42(3Η，m)，8·94(2Η，d J=6.9Hz)，11·91(1Η，s)。 ’ MS (FAB) m/z : 473 (M+H)+。’ [實例3 0 ] (土）-4-[4-[N-[順式-2-[[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]胺基環己 基]胺基甲醯基]苯基]吡啶N-氧化物： (請先閱讀背面之注意事項4¾本頁，> |4表 本
-Φ 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 依實例6之方式，自（士）-順式-N - [( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基、 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及4-(4-羧基苯基）吡啶N-氧化物製 備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ； 1.40-1.52(2H, m), 1.6Ο，1.80(4Η, m) 1.88-2.00(2Η, m), 4.21-4.36(2Η, m), 7.12-7.18(2Η, m), 7.41(1¾ d, J=8.6Hz), 7.66(1H, s), 7.80-7.87(4H, m), 7.91(2H, d, J-8.3 Hz), 8.01(1H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H, d? 'J=7.3Hz), 8.27(2H5 d, -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（261) ’ _6.6Ηζ)，11·79(1Η，s)。 — MS (FAB) m/z : 489 (Μ+Η)+。 [實例3 1 ] (± )-順式-N1· [(5-氯啕哚_2-基）羰基]-N2-[4-(2-吡症基） 苯甲醯基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽··. (請先閱讀背面之注意事項再本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 依參·考例6之方式，自（土）-順式-N-[(5-氯钊哚-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及4 - (2 -吡啶基）苯甲酸（日本專利 申請號公開第2000-119253號）製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.39-1.51(2H, m), 1.60-1.80(4Η, m), 1.89-2.00(2H，m)，4.24-4.38(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.36- 7.39(1H, m), 7.42(1H, d? J=8.8Hz), 7.66(1H, d. J=2.0Hz), 7.87-7·90(1Η，m)，7·92(2Η，d，J=8.3Hz)，7.98-8.11pH，m)，8·15(2Η， d，J=8.3Hz)，8·69(1Η，d，J=4.6Hz)，11·80(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 473 (M+H)+ 0 [實例3 2 ] (± ) - 2 _[ 4 - [ N -[順式-2 - [[ ( 5 -氣M丨哚-2 -基）羧基]胺基]環 己基]胺基甲酿基]苯基]p比淀N -氧化物： -264- . ' -線
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !29〇136 Α7 Β7 五、發明說明（262)
依實例2之方式，自（± )-順式-N- [ ( 5 -氣吲哚-2 -·基）羰基 Μ，2-環己二胺鹽酸鹽及2-(4-羧基苯基）吡啶N-氧化物製備標題化合物。^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.39^ΐ.51(2Η, m)5 1.60-1.79(4Η, m)? 1·89-2·00(2Η，m)，4·23-4·37(2Η，m)，7·12-7·17(2Η，m)，7.39-7.4j(3H, m), 乂61-7·64(1Η, m), 7·67(1Η，d，J=2.0Hz) 7 89(4Η s)，8.00-8.06(1H，m)，8·08-8·02(1Η，m)，8.32-8.35(1H/m)，1179 (lH，s)。 ，MS (FAB) m/z : 489 (M+H)+。[實例3 3 ] (請先閱讀背面之注意事項 I：本頁) —裝 . -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 (±)-反式_1^1-[(5-氣<哚-2-基）羰基卜]^2-[[5-(4-吡啶基 )p塞峻-2-基]談基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（土）-反式-N_[(5-氣啕哚基）羰基 ]-1，2 -環己二胺及5-(4 -吡哫基）嘍唑·2 -甲酸鋰製備標題化 -265 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π 1290136 A7 _ . B7 五、發明說明（- 合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44(2H, br.s), 1.65(4Η, br.s)3 1.85-2·06(2Η，m)，4·23(1Η，br.s)，4·30(1Η，br.s)，7·14-7·23(2Η，m)， 7.41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，s)，8.04-8.13(2Η，m)，8·13(1Η, d，J=8.8Hz)，8.59(1H，d, J=8.0Hz)，8·75-8·87(3Η，m)，11·83(1Η， s) 0 MS (ESI) m/z : 480 (M+H)+。 [實例3 4 ] (± )-順式-N1-[(5-氯吲哚-2二基）羰基]-N1-甲基-N2-[(5-甲基- 4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（土）-順式->^-[(5-氣啕哚-2_基）羰 基]-N1-甲基-1，2 -環己二胺及5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑 幷[5，4 - c ]吡啶_ 2 -甲酸鋰製備標題化合物。 [H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·42-1·90(7Η，m)'，2·23-2·32(1Η，m)， 2·90(3Η，s)，3·11(3Η，br.s)，3.19(2互，br.s)，3·45-3·67(2Η，m)， 4.41-4.72(4Η，m)，6.76(1Η，s)，7·17(1Η，dd，J=8.8，2·0Ηζ)， 7·43(1Η，d，J=8.8Hz)，7·64(1Η，br.s)，8·52(1Η，br，J=8.5Hz)， 11.46(lH，.br.s)，11·71(1Η，s) 0 -266- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290136 A7--B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 264) / • MS (ESI) m/z : 500 (M+H)+。 [實例3 5 ] (土）-順式-N 1 - [( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基]-N2 -甲基· n 2 - [( 5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5，4.-c]吡啶-2-基）羰基卜；[,2-環己二胺鹽酸鹽：
CI
飽和鹽酸之乙醇溶液（5毫升）添加於（土）_順式-N i _ (第三 丁氧羰.基）-N2 -甲基-NL[(5_曱基-4,5,6,7_四氫喳唑幷 [5,4-c]吡哫-2-基）羰基卜；[，2環己二胺（324毫克）中，混合 物在1：溫攪拌3 0分鐘，且減壓蒸除溶劑。殘留物溶於ν，ν· 一甲基曱醯胺（5毫升）中，將三乙胺（丨毫升）、5 ·氣啕哚_ 2 -甲酸（279毫克）、3气3-二甲胺基丙基^乙基羰基二醯亞 胺鹽酸鹽（458毫克）及1-羥基苯幷三唑單水合物（108毫克） 添加於溶液中。所得混合物在室溫攪拌7天。使用泵減壓蒸 除落劑’殘留物中添加二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液， 刀離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脱水，再減壓蒸除溶 劑。所得殘留物以矽膠快速管竽層析（二氯甲烷：曱醇 )、屯化’獲传淡黃色固體（17 6宅克）。將該產物溶於 甲醇（5愛升）中，且添加1 n鹽酸後，減壓濃縮溶劑，殘留 物中添加乙酸乙酯。過濾收集所形成之沉澱，獲得淡^色 -267- :二 / y /W X 1υ ζ IV 4 Λ / ο Ν 5 ✓ (請先閱讀背面之注意事項 —--- 本頁) . -線 1290136 A7 El 五、發明說明（ 265) -· _周體標題化合物（164毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1·43-1·90(7Η，m)，2·26-2·31(1Η，m)， 2·90(3Η，s)，3·11-3·19(5Η，m)，3·48-3·68(2Η，brm)，4.42-4.72 (4H，m)，6·76(1Η，d，J=1.5Hz)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2·1Ηζ)，7.43 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64(1H, br.s), 8.52(1H, br, J=7.6Hz), 11.45 (1H，br.s)，11.71(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 486 (M+H)、 [實例3 6] - - (土）-反式- N1-[(5 -氯峭哚〈2 -基）羰基]-N2-[(5 - T基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環庚二 胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士
訂- 依實例2之方式，自（±)-反式-N-[(5-氣巧哚-2-基）羰基 ]-1，2-環庚二胺及5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_〇]咻 啶-2 -曱酸鋰製備標題化合物。 ；一 ' ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.51-1.55(4H, m), 1.75-1.80(6Η, m), 2.88(3Η, s), 3.12(1Η, br.s), 3.35-3.63(4Η, m), 4.10-4.13(1Η, m), 4.29-4.61(2Η, m)5 7.06(1Η, s), 7.14(1Η, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8Hz)5 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 8.46(1H, d? J=8.3 Hz), 8·77(1Η，d，J=8.3Hz)，11.21-11.35(1H，m)，11.71(1H, s)。 -268- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔π ! 1290136 , 五、發明說明（266) ， -MS (ESI) m/z : 486 (M+H)+。 [實例3 7] (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) (=)-順式-氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環辛二 胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式-N_[( 5-氯啕哚-2-基）羰基 ]-1，2-環辛二胺及5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡 啶-2 -甲§1鋰製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.61-2.06(12H? m), 2.90(3Η, s), 3.08-3·17(2Η，m)，3·43-3·45(1Η，br.s)，3·67(1Η，br.s)，4.43(3H，br.s), 4.67(1Η，br.s)，7·16-7·18(2Η，m)，7.42(1Η，d，J=8.8Hz)，7·70 (1H，s)5 8·24(1Η，br.s)，8.58(1H，d，J=8.3Hz)7 11.43, 11.63(1H， 各br.s)，11·80(1Η，s)。 〆 MS (ESI) m/z : 500 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π [實例3 8 ]
Nl-[(5-氯口?丨哚-2-基）羰基卜N2二[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫 嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羧基]-1，2 -乙二胺鹽酸鹽：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 -- B7 五、發明說明（267) •依實例35之方式，自N1-第三丁氧羰基-N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-乙二胺一一 製備標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 2.91(3H，s)，3.17(2H，br.s)，3·47(4Η， br.s)，3·56(2Η，br.s)，4·53(2Η，br.s)，7·08(1Η，d，J=1.7Hz)，7·17 (1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7·42(1Η，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)，8.69(1H，br.s)，9.00(1H，br.s)，11.62(1H，br.s)，11.79 (1H， br.s)。 MS (FAB) m/z : 418 (M+H)+。’ [實例3 9 ] N1-[(5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-N1-甲基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -乙二胺 鹽酸鹽·· (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁：
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2之方式，自N1-甲基-N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四 氫4唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -乙二胺及5 -氣啕哚 -2 ·甲酸製備標題化合物。 / -— ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.91(3H, s), 3.15-3.73(11Η, m), 4.46-4·61(2Η，brm)，6·86(1Η，d，J=2.0Hz)，7·18(1Η，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.41(1H, d，J=8.8Hz)，7.65(1H，br.s)，9.06(1H，t，J=5.7Hz)， -270- 大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) 1290136 A7 B7 五、發明說明（268) ·· 11·48(1Η，br.s)，11.72(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 432 (M+H)+。 [實例4 0 ] 以-[(5 -氯啕哚-2-基）磺醯基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四 氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶·2-基）羰基]:1，2 -乙二胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 依實例35之方式，藉由去除氯-1-苯基磺醯基啕 哚-2-基）磺醯基]-Ν2-(第三丁氧羰基）-1，2 -乙二胺之第三 丁氧基，接著使其與5 -曱基-4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c] 吡啶-2 -曱酸鋰反應，製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2.92(3H, m), 3.06-3.12(4Η, m), 3.31-3.37(2Η，m)，3.44-3·74(2Η，brm)，4.38-4.75(2Η，brm)，6·92(1Η， d，J=1.2Hz)，7·27(1Η，dd, J=8.8, 1·7Ηζ)，7·43(1Η，d，J=8.8Hz)， 7.70(1H, d, J=1.7Hz), 7.90(1H, t, J=5.8Ηέ)Γ8Γ8~1 (1H, t, J=5.8 Hz)，11.25(1H，br.s)，12.14(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 454 (M+H)+。 [實例4 1 ] _ 一 (士）-順式-N 1 - [ ( 5 -氣啕哚-2 -基·）羰基]-N 2 - [ ( 5 -甲基-4，6 -二氫-5H-吡咯幷[3,4-d]嘧唑-2-基）羰基]-1，2-環己二胺 訂. .線 -271 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（269)
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 在氬氣中，將5-甲基-4,6-二氫_5H-吡咯并[3,4_d]喳唑 (155毫克）溶於四氫呋喃（7毫啡）中，使溶液冷卻至_78^， 且滴加第三丁基鋰（戊烷溶液，154莫耳/升，〇 792毫升）。 反應混合物在·冰冷卻下攪拌丨小時，再冷卻至。反應 混口物中吹入二氧化碳2 〇分鐘後，溫至室溫。減壓濃縮反 應混合物，得到粗5-甲基-4,6-二氫乃心吡咯幷[3,4_d]4 唑_2_甲酸鋰。將該產物溶於N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升） 中’且將（± )-順式-N - [ ( 5 -氣啕嗓-2 -基）幾基卜丨，2 -環己 一胺鹽酸鹽（3 64毫克）、1-羥基苯弁三唑單水合物（丨5〇毫克 )及—甲胺基丙基）-3 -乙基窥二酿亞胺鹽酸鹽（426毫 克）添加於該溶液中。.所得混合物攪拌過夜後，濃縮溶液， 殘留物中添加二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離液體 。所彳于有機層以無水硫酸納脱水，且減壓蒸除溶劑。所得 殘留物以矽膠管柱層析（曱醇：七氣甲烷=7 : 9 3 )純化。所 得產.物中添加1 N鹽酸乙醇溶液及乙酸乙酯，過濾收集沉積 之幹末，得到無色粉末狀標題化合物。lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.53(2H, m), 1.64(4Η, br.s), 1.82- -272- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 士 I - •線 1290136 A7 B7 五、發明說明（270) _2.05(2H，m)，3.03(3H，br.s)，4.15-5.00(6H，m)，7··15(1Η，d， I. 9Hz)，7.18(1H，dd，J=8.7, 1.9Hz)，7.42(1H，d，J=8.7Hz)，7.71 (1H，d，J=1.9Hz)，8·11(1Η，d，J=7.6Hz)，8·46(1Η，d，J=7.1Hz)， II. 85(1H，br.s)，12.26(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 458 (M+H)+。 .
[實例42] (lRJRhNi-KS-氯巧哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4^]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺鹽酸鹽： - --— C1
0 " 依實例6之方式，自（lS，2S)-N-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫 嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽製備 標題化合物。以X -射線分析測定絕對結構。 .MS(ESI) m/z : 458(M+H)+。 [oc]D -181.59° (C=1.02，二曱基亞石風）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實例4 3 ] (± )-反式-^^-[(5 -溴啕哚-2-拳）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1,2 -環戊二 胺鹽酸鹽： -273- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 五、發明說明（271)
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依實例6之方式，自（±)-反式-N-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基.）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽及 5 -溴巧哚-2 -甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.65-l：76(4H, m), 2.00-2.03(2Η5 m)5 2·91(3Η，s)，3·13-3·19(2Η，br.s)，3·47(1Η，br.s)，3·68(1Η，br.s)， 4·30-4.67(4Η，m)，7.11(1Η，d，J=1.5Hz)，7·27(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.35(1H，d，J=8.8Hz)，7.84(1H，d，J=1.5Hz)，8.56(1H，d，J= 8.5Hz)，8.93(1H，d，J=8.8Hz)，11.44(1H，br.s)，11.78(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 502 (M+H)+。 [實例44] (±) -反式-氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-ra 氫p塞唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸S : C1
依實例2之方式，藉由使（±)-反式-N-[(5-氣啕哚-2-基） -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 士 訂· · 丨線 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 272) ' _羰基]-1，2-環戊二胺與5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘧唑 幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰反應製得之反應產物脱保護，製 備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.60-1.82(4H, m)? 1.91-2.15(2Η, m)5 3·08(2Η，s)，3.37-3·49(2Η，m)，4·28-4·56(4Η，m)，7·13(1Η，s)， 7·15(1Η，d，J=8.8Hz)，7.40(1Η，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η, s)，8·61 (1H，d，J=8.3Hz)，8·88(1Η，d，J=8.3Hz)，10.05(2H，br.s)，11·82 (1H，s)。 MS (FAB) m/z : 444 (M+H)+ o -[實例4 5 ] (± )-反式-N1-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -異丙基_ 4，5，6，7 -四氫卩塞唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二 胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再 --- :本頁) 訂-·
•線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（± )-反式氣啕哚-2-基）羰基]^2_ [(4，5，6，7 -四氫p塞唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊 二胺鹽酸鹽（30毫克）懸浮在二氣J烷（2〇毫升）中，添加三 乙胺（260微升），混合物在室溫攪拌1 5分鐘。反應混合物中 添加乙酸（179微升）及丙酮（920微升），所得混合物在室溫 攪拌2分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉（796毫克）添加於反應 -275- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290136 五、發明說明（273) _混合物中，在於室溫攪掉5小時。 祭、 汉應，昆合物中添加1N氫 乳化鈉水溶液（10毫升），分離液體。 ^ ^ , 丨诗有機層以無水硫 鉍鈉脱水，且減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析二.氯 甲烷：甲醇=1〇〇:3)純化，得到無色泡莫物質。將：產溶 於二氣甲燒中，且添加⑶鹽酸之乙醇溶液（1毫升）。減壓 濃縮溶液，得到淡黃色泡沫物質之標題化 ^H-NMK (DMSO-d6) δ ： ,2,,39(6H, m), ,58!,8〇；η m), I. 95-2.1〇(2Η, m)3 3.00-3.12(1Η, m), 3.25-3.45(2Η, m), 3.59-3.77(2Η, m), 4.25-4.39(1Η, mj? 4.40-4.55(2Η, m), 4.57-4.65 (1Η，m)，7·10(1Η，s)，7·14(1Η，d，J=8.8Hz)，7·38(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.68(1H，s)，8.56(1H，d，J=8.8Hz)，8.90(1H，d，J=8.8Hz)， II. 39(1H，br.s)，11.76(0.5H，s)，11.80(0.5H，s)。 MS (FAB) m/z ·· 486 (M+H)+ o [實例4 6 ] (土）-反式-：^-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5-(2,3,5,6-四氫-4 Η -吡喃-4 -基）-4，5，6，7 -四氫嘍唑弁[5，4 - c ]吡啶· 2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再！^本頁) ή^τ· -丨線.
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用四氫-4 Η -吡喃-4 -酮替代實例4 5之丙嗣’自（土反 式-Ni - [(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-Ν2 - [(4,5，6,7_四氯嗜峻
本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X -276- 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 274) ·· ' _ -幷[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽製備標題 化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.60-2.20(10H, m), 3.08-3.18(1Η? m)? 3.21-3.70(5H，m)，3.72-3.91(lH，m)，3.93-4.04(2H，m)，4.27-4·42(1Η, m)，4·45-4·60(2Η，m)，4.62”4·77(1Η，m)，7·12(1Η，s)， 7·15(1Η，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7.39(1H，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，d， J=1.7Hz)，8.56(1H，d，J=8.3Hz)，8·91(1Η，d，J=8.3Hz), 11.77 (1H，s)，11.79(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 528 (M+H)+。 [實例4 7 ] (± )-反式-氯巧哚-2-基）羰基]-N2-[(5-環丙基_ 4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基)談基]-1，2 -環戊二 胺鹽酸鹽： ’
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將乙酸（0· 1毫升）、分子篩4 A粉末（1克）及[(1 —乙氧基環 丙基）氧基]三甲基矽烷（〇· 173毫升）及後續之氰基硼氫化鈉 (43.2毫克）添加於含（士卜反式4匕[(5-氣啕哚-2-基）羰基 卜N2-[(4,5,6,7 -四氫屢峻幷[5^_4 4]吡啶基）羰基]_ 1，2-環戊二胺鹽酸鹽（82.8克）之甲醇（3〇毫升）溶液中，混 合物回流加熱1 8.5小時。使反應混合物冷卻’經過濾，且 減壓濃縮濾液。殘留物溶於乙酸乙酯中，溶液以2 N氫氧化 -277- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
I ™： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^J 五、發明說明（ 275) .. , _鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脱水。.減壓蒸 除溶劑，及以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析（甲醇：二氯曱烷=3: 97)純化，得到淡黃色 非晶形物質（5 2毫克）。將乙醇及鹽酸之混合物添加於該產 物中，以甲醇及二氯甲烷固化，得到標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 0·86(2Η，d，J=6.8Hz)，1·16·1.23(3Η， m)，1·62-1·76(4Η，m)，2·01-2·04(2Η，m)，3 〇〇(m，b〇, 3 19(2H， br)，3·68(2Η，br)，4·30-4·34(1Η，m)，4·47-4·51(1Η，m)，4.64(1H， br)，7.10(1H，d，J=1.4Hz)，7·14(—1Η，dd，J=8.7, 2.1Hz)，7.39(1H， d，J=8.7Hz)，7·67(1Η，d，J=1.9Hz)，8·53(1Η，d，J=8.3Hz)，8.89 (1H，d，J=8.5Hz)，11.74(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 484 (M+H)+ o [實例4 8 ] (土）-反式-1^匕[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[[5-(K甲基環 丙基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-()]吡啶-2-基]羧基]_1，2_ 環戊二胺鹽酸鹽：
依貫例2之方式’自（±)_反式- -氣4卜朵-2-基）談基 ]-1，2 -環戊一胺鹽私鹽與5-(1-甲基環丙基）-4,5,6,7 -四氫 嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰製備標題化合物。 -278- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： •線 1290136 A7 B7 五、發明說明（276) !H-NMR (DMSO-d6) δ : 0·81(2Η，br.s)，1·20-1·55(5Η，br)，155_ 1·80(4Η，m)，1.95-2.12(2H，m)，3·05-3·40(2Η，br)，3·6〇-3·8〇 (2H，b〇, 4.25-4.80(4H，m)，7.10(1H，s)，7·16(1Η，d，J=8 8iIz) 7.39(lH，d，J=8.8Hz)，7.69(lH，s)，8.53(lH，d，J=8.6Hz)，8.85- 8.95(1H，m)，10·60-10·90(1Η，br)，11.·73(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 498 (M+H)+。 [實例4 9 ] (土）-反式-第三丁基-4,6 -二氫-5H-吡咯幷[3,4一 d]唼唑-2-基）羰基]-N2-[(5-_氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環戊 二胺鹽酸鹽-
(請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁) 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2之方式，自（±)-反式-N-[(5-氣啕哚-2-基）羰基 ]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽與5 -第三丁基- 4,6 -二氫- 5H -吡咯 幷[3,4-d；h塞唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40(9H, s), 1.60-1.80(4Η, m), 1.95-2.10(2Η, m), 4.25-4.40(1Η, m), 4.40-4.55(2Η, m), 4.60-4.85 (3Η? m)，7.11(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.8Hz)，7·39(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7.69(1H, s), 8.54(1H, d, J=8.5Hz), 8.95-9.05(lH, m), 11.70-11.80 (1H，m)5 12·45-12·65(1Η，m)。MS (FAB) m/z : 486 (M+H)、 . [實例5 0 ] -279- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 訂---------線· 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 五、發明說明（277) (土）-反式-第三丁基-4,5,6，:7 -四、氣屬也并"]^ έ-j 口比淀-2 -基）羧基]Μ 2 - [ ( 5 - |^5丨:％ :七'基 f mi]:i 1 : 2:-¾¾¾ ;'· λ·τ> i{ ΐi； ^ ：^jL·-：'；：；--^ V： -· ；：· .. /. . .^·::·?.胺鹽酸鹽： . :乂 4 Cl
依實例2之方式，自（土）-反式->^-[(5:氯，吸嗓-2-基）.談基 .：.：] -1 #·§έ Μ. # 5 ^ -^, 5 -6:^7 -:w #[5，4 - c ] 酸遍:鼓:¼¾ 題论各:滅:¾ :: … ·，· - 'r .，····〜·，,，，、- /. 二-·. v、λ. v ，· .. *.· ·-， 'H-NMR^DMSO^) δ ： L43(9S,. s)； 1：55-1.85(4H, m), 1；95-2.10(2H，m)，3.05-3,40(31^ m)，-3:85-3(95(lH，m)，4.25-4.40:(1H， m)，4.40-4.55(2H，m)，4·70-4·85(1Η，m)，7·11(1Η，s)，7.16(1H， dd, J=8.8, 2.0Hz)，7·39(1Η，d，J=8.8Hz)，7.70(1H，d，J=2.0 Hz)， 8.50-8.58(lH，m)，8.92(lH，d，J=8.5Hz)，10.78(lH，br.s)，11.73-11.79(1H，m)。 MS (FAB) m/z : 500 (M+H)+。 •[實例5 1 ] (土）-反式->^-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[[5-(1，1-二甲 基-2-羥基乙基）-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基] 羰基卜1，2-環戊二胺鹽酸鹽： _ C1
-280- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁 訂： 線 1290136
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 2 ^ ^ 5·^'…1 (:)反式，N，[ ( 5細氯W嗓：之基）#其专托戊二感Θ㈣3毫論與5_[2:# Υ〗1· 一甲其Γ其Γ/ Γ ^ W，卜-甲基乙基卜4,5,6,7-四氫心幷[54义咬2:甲:酸辦812毫克:卿應.備却 丁基二葦卷擎紀氧i) - i 4:!:二.，甲欠 峻幷[5,4-c]吡啶-2-基1羰Χ1 Γ5 & ^ i，2-壤戊二胺（757愛克）中，混合物在室溫授掉隔夜。反應 混合物::中添加’二氣平，烷及飽系.食·鹽水，，：分離有機層，:有機 層以無水破=鎂減壓蒸除落劑:，:殘留物以矽膠管柱 層妨（甲醇：二氣甲垸=1 :」9)為作:,得到'淡黃色粉^，。;將. 該產物溶於二氯甲疼中」JL^1N缉酸之乙醇溶液及乙酸:乙 醋添加於溶液中。濃縮混合物後，添加乙酸乙酯使殘留物 固化’仔到典巴粉末狀標題化合物（3 2 8毫克）。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·30(3Η，s)，1.39(3H，s)，. 1.55-1·8〇(4Η m), 1.95-2.10(2Η, m), 3.05-3.95(6Η, m), 4.75-4.25(4Η, m), 5.80 (1Η，br.s)，7.10(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.6Hz)，7·39(1Η，d，j=8 6 Hz)，7·69(1Η，s)，8·52(1Η，d，J=8.3Hz)，8·90(1Η，d，J=8.3hz) 9.92(1H，br.s)，11.72(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。[實例5 2 ] _ (± )-反式-N1-[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -乙基_ 4,5，6,7 -四氫嘍唑幷[5，4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環戊二 胺鹽酸鹽： 281 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再^ΙΓ本頁) 太 訂： ;線 1290136 A7 B7 五、發明說明（279)
::v:將v ( ± )-反式-#>[(5 -氣哨·嗓基）羰基]^2-1(:4，5，6; 7:¼氫邊峻并[5十 :二胺聋酸鹽(5()0$羌；):寒於
，添加三乙胺（576微升）及乙基碘（329微升），混合物在室 溫攪拌隔夜。：減壓濃縮反應遮合物，殘留物中加水，，過滤 收集不溶、物。該產杨以梦游管柱層析（二氯甲燒：：甲醇 =100: 3 )純化，得刦淡掠色泡沐物質。將該物質懸浮g工N 鹽酸中，減壓濃縮懸浮液，得到淡黃色泡沫物質之標題化 合物（180毫克）。 ifi-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1.32(3H，t，J=7.1Hz)，1·60-1·80(4Η，m)， 1·96-2·10(2Η，m)，3·20-3·39(5Η，m)，3·70-3·80(1Η, m)，4.26-4.58 (3H，m)，4.68-4,79(1H，m)，7.11(1H，s)，7.15(1H，dd，>8.8, 2.0 Hz)，7.j9(1H，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，d，J=1.5Hz)，8.55 (1H，d， J=8.5Hz), 8.92(1H, d, J=8.5Hz), 11.38(1H, br.s), 11.70-11.80 (1H，m)。 ‘ MS (FAB) m/z ·· 472 (M+H)+。 [實例5 3 ] (土）-反式-氣峭哚-2-基）羰基卜n2-[[5-(2 -曱氧基 乙基）-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 ·基]羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽： · -282- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^. 1290136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28〇)
依實例52之方式，自（±)-反式氯吲哚-2-基）羰 基]-N2- [(4,5 ;6,7 -四氫p塞峻幷[5,4-c]吡碇-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽及2 -甲氧'基乙基溴製備標題化合物。 . _ · - · . . - W-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·58-1·80(4Η，m)，1·96-2·09(2Η，m)， 3·05-3·28(2Η，m)，3·31(3Η，s)，—3—·41-3.57(3Η，m)，3·70-3·85(3Η， m)，4·26-4.38(1Η，m)，4.40-4·57(2Η，m)，4·66-4·80(1Η，m)，7.10 (1H，s)，7·15(1Η，d，J=8.8Hz)，7·38(1Η，d，J=8.8H>)，7·69(1Η， s)，8·56(1Η，d，J=8.3Hz)，8·93(1Η，d，J=8.3Hz)，11·20(1Η，br.s)， 11.77(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 502 (M+H)+。[實例5 4 ](±) -反式- 第三丁氧羰基甲基）-4,5,6,7 -四氫p塞吐幷[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]丨哚-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺：
依實例52之方式，自（±)-反式->^-[(5-氯吲哚-2-基）羰 -283- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： •線 1290136 A7 B7 五、發明說明（281) -· -基:I -N2 - [ (4,5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基)羰基]-1,2-環戊二胺鹽酸鹽及溴乙酸第三丁酯製備標題化合杨。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.47(9H, s), 1.60-1.95(4H, m), 2.19-2.28 (1H，m)，2·45-2·55(1Η，m)，2.87-3.07(4H，m)5 3·36(2Η，s)，3.88 (1H，d，J=15.4Hz)，3·97(1Η，d，J=15.4Hz)，4·09-4·18(1Η，m)， 4·38-4·49(1Η，m)，6.90(1H，d，J=2.0Hz)，7·18(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.31(1H，d5 J=8.8Hz)，7.49(1H，d，J=7.8Hz)，7.61(rHTs)， 7.71(1H，d，J=5.6Hz)，9·57(1Η，s) 〇 MS (FAB) m/z ·· 558 (M+H)+。-— [實例5 5] , (請先閱讀背面之注意事項再本頁) (土）-反式幾基甲基）-4,5,6,7 -四氫p塞峻幷[5,4-c ]吡啶-2 -基]羧基]-N 2 - [( 5 -氣4丨嗓-2 -基）談基卜1，2 -環戊 二胺：
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例54中製備之化合物（170毫克）溶於二氯曱烷（1毫升） 中，添加三氟乙酸（5毫升），混合物在室溫攪拌2小時，減 壓濃縮反應混合物，殘留物中添加乙醚，過濾收集所得沉 澱，得到無色泡沫物質之標題化舍物（127毫克）。 W-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.65-1.80(4H，m)，2·00-2·12(2Η，m) 3.02-3.10(2H, m), 3.40-3.55(2H, m), 3.98-4.08(2H, m), 4.30-4.59 (4H，m)，7·10(1Η，s)，7.17(1H，dd，J=8.6, 2.0Hz)，7.39(1H，d， -284- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ! 1290136 Α7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（282) - -—一 .8.6Hz), 7.69(1H, s), 8.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.99(lH/d, J=9.0 Hz)，11·73(1Η，s)。 MS (FAB) m/z ·· 502 (M+H)+。 ，'.· [實例56] (1尺*,2尺*)-1^1[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-甲氧羰基42-[(5 -曱基-4，5，6，7 -四氫p塞峻幷[5，4 - c ] p比淀-2 -基）談基]-1，2-環戊二胺（立體異構物a及立體異構物B):
將（111*，211*)->11-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4-甲氧羰基-1，2 -環戊二胺（立體異構物之混合物）（3.42克）溶於N，N -二 甲基甲醯胺（20毫升）中，添加5-甲基-4，5,6,7 -四氫P塞唑 幷[5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰（3.12克）、1 -羥基苯幷三唑單水 合物（689¾克）及1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基談基二酿亞 胺鹽酸鹽（4.89克），混合物在室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應 混合物，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氣曱烷，分離液 體。所得水層以二氣曱烷萃取。收集所得有機層，以無水 硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘穹物以矽膠快速管柱層析（ 二氣甲烷：甲醇=9 7 : 3至1 9 : 1 )純化，得到立體異構物 A( 585毫克）及立體異構物Β(1·3ΐ克）。將各異構物溶於曱醇 中，且將1 Ν鹽酸之乙醇溶液添加於其中。減壓蒸除溶劑後 -285- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線· 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 283) ' _-，將乙酸乙酯添加於殘留物中。過濾收集形成之沉澱，得 到淡黃色固體標題化合物[立體異構物A ( 573毫克）及立體異 · 構物Β(1·26克）]。 立體異構物Α之鹽酸鹽： h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·91-2·02(2Η，m)，2.23-2.27(2H，m)， 2.90(3H，s)，3.06-3.14(3H，m)，3·46-3·64(5Η，m)，4.38-4.64(4H， m)，7.10(1H，d，J=1.5Hz)，7.16(1H，dd，J=8.7, 2.0Hz)，7.39(1H， d，J=8.7Hz)，7·70(1Η，d，J=2.0Hz)，8.64(1H，d，J=8.3Hz)，9·02 (1H，d，J=8.6Hz)，11.41(1H，br.S)，11·79(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 516 (M+H)+。 立體異構物B之鹽酸鹽： . lH-NMR (DMSO-d6) δ : 1.91-2·02(2Η，m)，2·19-2·33(2Η，m)， 2·90(3Η，s)，3·05-3·17(3Η，m)，3.46-3·68(5Η，m)，4·39-4·64(4Η， m)，7·11(1Η，d，J=1.5Hz)，7·15(1Η，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7·38(1Η， d，J=8.8Hz)，7·70(1Η，d，J=2.0Hz)，8·63(1Η，d，J=8.6Hz)，9·01 (1H，d，J=8.8Hz)，11·42(1Η，br.s)，11·78(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 •[實例 5~7_] (111*，211*)-4-羧基->11-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1^2-[(5-甲基-4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羧基]一1，2 -環戊二胺（立體異構物B) : · H0
-286- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J290136 A/ _____ B7 五、發明說明（ 284) ，將實例5 6製得之立體異構物b ( 900毫克）溶於甲醇（丨〇毫 升）及水（3亳升）中，添加氫氧化鋰（84毫克），混合物在室 溫攪拌3小時。反應混合物控制至中性，減壓蒸除溶劑，將 水加於殘留物中。過濾收集不溶物，得到粗淡黃色固體標 題化合物（1.03克）。 · iH-NMR (DMS〇-d6) δ ·· 1.86-1·99(2Η，m)，2.20-2.30(2H，m)， 2·38(3Η，s)，2·76(2Η，br.s)，2·84(2Η，br.s)，2.95-3.03(1H，m)， 3·66(2Η, br.s)，4.37-4.42(1H，m)，.4.56-4.60(lH，m)，7.11(1H， s)，7.16(1H，d，J=8.5Hz)，7.4Ό—(1H，d，J=8.5Hz)，7.70(1H，s)， 8·58(1Η，d，J=8.1Hz)，8.81(1H，d，J=8.3Hz)，11·73(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 502 (M+H)+。 [實例5 8 ] (1R*，2R*)-Nl-[(5_氯吲哚基）羰基]-4_(N -甲基胺基 甲酷基）-N2-[(5 -甲基：4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物B ) ·· (請先閱讀背面之注意事項再？^本頁) 丨裝 •151’ · 線-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例57製得之立體異構物β(1 95毫克）溶於n，N-二甲基曱 醯胺（5毫升）中，添加^羥基苯幷三唑單水合物毫克） 、1 - (3 -二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（149毫 -287- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 285) ， -克）及曱胺鹽酸鹽（52毫克），混合物在室溫攪拌24小時。 減壓备除溶劑，殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二 氯甲燒萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脱水，再減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：甲醇=9 : j ) 純化。所得淡章色固體溶於甲醇中.，添加1 N鹽酸之乙醇溶 液（276微升），及將乙酸乙酯添加於殘留物中。過濾收集形 成之沉澱，得到粗製淡黃色固體標題化合物（14〇毫克）。 H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.83-1·91(2Η，m)，2.09_2.19(2H，m)， 2.59, 2.60(3Η，各s)，2.82-2.90(相，m)，3·15(2Η，br.s)，3.44-3.67 (2H，br.s)，4·34-4·63(4Η，m)，7·12(1Η，d，J=1.2Hz)，7.16(1H， dd，J=8.8, 2·1Ηζ)，7·39(1Η，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，d，J=2.1Hz)， 7.88，7·89(1Η，各 s)，8.81(1H，d，J=8.6Hz)，8.97(1H，d，J=8.6 Hz)，11.37(1H，br.s)，11.76(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 515 (M+H)+。 [實例5 9 ] -氯啕哚-2 -基）羰基]-4-(N，N-二曱基 胺基甲醯基）-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c] .吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物B): (請先閱讀背面之注意事項再ITk本頁)
-線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-N
-288- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) 1290136 A7 B7 五、發明說明（286) ，依實例58之方式，自實例57製備之立體異構物B製 題化合物。 胃胃 ^NMR (DMSO-d6) δ ： 1.84.L95(2H, m)? 2.12^22(2Η m 2.85(3Η, s), 2.88(3Η, s), 3.01(3Η, s), 3.05-3.1 〇(lH, (2Η，br.s)，j.29-3.53(2H，m)，4·34-4·63(4Η，m)，7·11(1Η，s) 7 15 (1H，dd，J=8.7, 1·7Ηζ)，7.38(1H，d，J=8.7Hz)，7.69(1h，d，’j==i ^
Hz), 8.64(1H, d, J=8.6Hz)5 8.97(1H5 d? J=8.8Hz)? 11.39 〇H br.s)，11.76(1H，s)。 1 ， MS (ESI) m/z : 529 (M+H)+。， [實例6 0 ] (lR*，2R*)-4 -甲氧基- 氣啕哚·2 -基）羰基卜 [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]p比啶基）羰基卜 1，2-環戊二胺（立體異構物a及立體異構物b) : & (請先閱讀背面之注意事項再Ifk本頁)
訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)知（111*，211*)-4'甲氧基-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（47〇毫 克）懸浮在N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中，添加三乙胺 (0.966毫升）及5-氣啕哚_2_曱酸對_硝基笨（8〇5毫克），混合 物在室溫攪拌4天。減壓蒸除溶劑―，殘留物中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液及二氣甲烷，分離液體。所得有機層以無水硫 酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇： 二氯甲烷=1 : 9 )純化，得到黃色粉末狀（丨R *，2 R * ) _ 4 —甲氧 -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（287) -基-N -[(5 -氯吲哚_2_基）羰基；]—it環戊二胺㈠位置立轉 異構物之混合物）（268毫克）。 二恤 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 口 2)依實例2之方式，自上述製備之產物（268毫克）製備標 4化合物之立體異構物A及B之混合物，且依實例5 6之方 式，以矽膠管柱層析分離異構物，.接著轉化成鹽酸鹽，得 到標題化合物[立體異構物A(75毫克）及立體異構物 ^ 亳克。 立體異構物A: H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.70-2； 15(4H? m)? 2.90(3H? s), 3.〇〇. 3·90(8Η，m)，4.10-4·80(4Η，m)，7·08(1Η，s)，7.16(1H，d，J=8.8 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.56(1H，d，J=8.8Hz)， 8·88(1Η，d，J=8.3Hz)，10·96(1Η，br.s)，11·75(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 488 (M+H)十。 立體異構物B: -丨線 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.60-2.10(4H, m)? 2.89(3H, s)? 3.00-^.70(7H, m), 3.70-4.90(lH, m), 4.20-4.80(4H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H? s), 8.59(1H, d, J=8.3 Hz), 8.90(1H，d，J=8.5Hz)，11.26(1H, br.s), 11.74(1H, br.s)。 MS (FAB) m/z : 488 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^； [實例6 1 ] (111*，211*)-4-芊氧基-：^1-[(5-养啕哚-2-基）羰基]-：^2- [(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫 p塞峻幷 1，2 -環戊二胺（立體異構物a及立體異構物b): -290- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、音明說明4 2884
-N VN
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 自(1R*，2R*，4R*)-及(1R*，2R*，4S* # 卜4-卞氧基-N1 -[(5-氯㈣-2-基）羰基卜以—環戊二胺製備標題化合物之 立體異構物A及B，且分別以矽膠管柱層析分離，得到標題化合物立體異構物A及B。-一立體異構物A : ^H-NMR (CDCI3) δ ： 1.75-1.95(2H, m), 2.50(3H, s)3 2.60-2.70(1H，m)，2.70-2.90(5H，m)，3.65(1H，d，J=15.4Hz)，3.74(1H，d， J=15.6Hz)，4·10-4·20(1Η，m)，4·30-4·45(2Η，m)，4·47(1Η，d，J= 11.7Hz), 4.58(1H, d, J=12.0Hz), 6.88(1H, d5 J=2.2Hz)3 7.20 (1H, d.d，J=8.6 及2·0Ηζ)，7·30-7·40(6Η，m)，7.50(1H，. d，J=5.4 Hz)， 7·58(1Η，d，J=7.3Hz)，7.63(1H，d，J=2.0Hz)，9.19(1H，br.s)。 M§ (FAB) m/z : 564 (M+H)+。立體異構物3: ^-NMR (CDC13) δ ： 1.80-2.00(2H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.49 (3H，s)，2·70-2·90(5Η，m)，3.65(1H，d，J=15.8Hz)，3.72(1H，d， J=15.2Hz), 4.15-4.30(2H, m), 4.48(1H, d, J=11.3Hz), 4.52 (1H, d, J=11.5H*z), 4.55-4.70(lH, m)5 6.68(1H, d, J=1.7Hz), 7.18(1H, d.d，J=8.7 及 2·0Ηζ)，7.20-7.35(6H，m)，7.42(1H，d，J=7.8Hz)， 7·56(1Η，d，J=1.7Hz)，7.60(1H，d，J=6.4Hz)，9·31(1Η，br.s)。 .-291 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —裝 訂： 11290136 a? B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 289) · _ MS (FAB) m/z : 564 (M+H)+。 [實例6 2 ] -氯啕哚_2_基）羰基]-4-羥基-N2, [(5-曱基-4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-n 環戊二胺（立體異構物B)鹽酸鹽：.
將二曱基硫醚（8毫升）及無水氯化錢（2.0克）溶於二氣甲燒 (100毫升）中，添加實例61製得之立體異構物Β(1·2〇克）， 混合物在室溫攪拌8 · 5小時。減壓濃縮反應J昆合物，殘留物 中添加稀鹽酸酸化。溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化。以 二氣甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂脱水，且減壓蒸除溶 劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇= 9:1)純化， 得到黃色粉末。將該粉末（100毫克）溶於1 N鹽酸之乙醇溶 液中，減壓濃縮溶液，得到淡黃色粉末狀標題化合物（8 4毫 克）。 , ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.55-1.70(1H, m), 1.85-1.95(2Η, m)3 2·25-2·35(1Η, m)，2.93(3Η，s)，3·00-3·20(2Η，m)，3·35-3·70(2Η， m), 4.15-4.25(1Η, m), 4.30-4.75(3¾ m), 7.13(1H, d, J=2.2Hz), 7.15(1H，d.d，J=8.8及2·2Ηζ)，7·38(1Η，d，J=9.3Hz)，7.67(1H，s)， 8.57(1H，d，J=8.1Hz)，8.88(1H，d，J=8.3Hz)，10·79(1Η，br.s)， 11.72(1H，s) 〇 -292- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再HPT本頁}
訂： :線 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 290) _MS (FAB) m/z : 474 (M+H)+。 [實例6 3 ] (1 R *，2 R * ) - 4 -乙醯氧基-N 1 - [( 5 -氯十朵-2 -基）羰基卜N 2 [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5,4-c]毗啶-2-基）羰基] 1，2-環戊二胺（立體異構物b):
〇 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 14表 太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印別衣 貫例6 2製得之立體異構物b ( 208毫克）溶於p比淀（3毫升） 中’在室溫下添加乙醯氣（35.5微升），混合物攪拌3.5小時 。減壓濃縮反應混合物，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼 化’以二氣甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂脱水，減壓蒸 除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：己烷=丨：丨）純 化’得到粉末狀標題化合物（18〇毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.70-1.85(1H, m)5 2.00-2.15(1H, m), 2.06 (3H，s)，2·20-2·35(1Η，m)，2.50(3H，s)，2.70-3·10(5Η，m)，3.66 (1H, d, J=15.1Hz), 3.73(1H, d, J=15.4Hz), 4.05-4.20(lH, m)5 4·60-4·75(1Η，m)，5·15-5·30(1Η，m)，6·90(1Η，d，J=1.2Hz)，7.21 (1H，d.d，J=8.8 及2.0Hz)，7.31(1H，主 J=8.5Hz)，7·48(1Η，d，J= 7·8Ηζ)，7.63(1H，d，J=2.0Hz)，7.67(1H，d，J=5.4Hz)，9·30(1Η， br.s) 0 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 -293- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •線· 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（291) ·- -[實例64] (111*，2&*)-；^1-[(5-氯。?丨哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基42-[(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫p塞唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羧基卜 1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物a): H0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) ( 1 R *，2 R * ) - 4 -苄氧基曱基_ N 1 _ [ ( 5 _氣啕哚冬基）裂 基]-1，2-環戊二胺（794毫克）溶於n，N-二甲基曱醯胺（150毫 升）中’添加5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶- 2-甲酸麵（694毫克）、1-羥基苯幷三唑單水合物（61毫克）及卜 (3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（115克）， 混合物在室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，將水加於 殘留物中’以二氣甲烷萃取。所得有機層以無水疏酸鈉脱 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠薄層層析（二氯曱烷··丙 酮=2 : 1).純化，得到（1R*，2R*)_44 氧基甲 氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫喳唑幷 [5，4-c]p比咬-2-基）羰基]-i，2 -環戊二胺之立體異構物 A(378毫克）及立體異構物B(354毫克）。 立體異構物A ·· ' ^-NMR (CDC13) δ ： 1.50-1.53(1H, m), 1.76-1.84(1Η, m), 2.31- 2·40(2Η，m)，2·49(3Η，s)，2·51-2·59(1Η，m)，2.72-2·93(4Η，m)， -294- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _ B7_ 五、發明説明（292 ) 3.38- 3.50(2H, m), 3.66(1H, d, J=15.4Hz), 3.73(1H, d, J=15.4 Hz), 4.10-4.19(1H, m), 4.38-4.47( 1H, m), 4.55(2H, s), 6.88(1H, s), 7.20(1H5 dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.25-7.37(6H, m), 7.55(1H, d, J=6.3Hz)，7.64(1H，s)，9.16(1H, s)。 MS (FAB) m/z : 578 (M+H)+。 立體異構物B : lH-NMR (CDCls) δ · 1.40-1.5 1( 1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.10-2.18(1H，m)，2.49(3H，s)，2·51-2.68(2Η，m)，2·73-2·94(4Η，m)， 3.39- 3.49(2H，m)，3.63(1H，d，J=15.4Hz)，3·72(1Η，d，J=15.4 Hz)，4.14-4.23(1H，m)，4·41-4·50(2Η，m)，4.54(2H，s)，6.72(1H, d, J=1.7Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.27-7.42(6H, m), 7.57 (1H，d，J=1.7Hz)，7‘66(1H，d, J=6.1Hz)，9.41(1H，s)。 MS^(FAB) m/z : 578 (M+H)+。 2)依實例62之方式去除上述立體異構物A之芊基，得到 標題化合物（269毫克）。 Ύ lH^NMR (DMSO-d6) δ ： 1.41-1.52(1Η, m), 1.69-1.90(2Η, m), 2:03-2.30(2Η，m)，2.90(3Η，s)，3.09-3.19(2Η^πι)，3.40-3.73(5Η， m), 4.40-4.74(4Η, m), 7.11(1Η, s), 7.15(1Η, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, J=1.7Hz), 8.52(1H, J=8.6Hz), 8.88(1H，J=8.6Hz)，11.07(1H，br.s)，11.74(1H，s)。 MS (FAB) m/z ·· 488 (M+H)+。 [實例65] (111*，211*)->41-[(5-氣吲哚-2-基）羰基卜4-羥基甲基->^2-[(5 -甲基_ 4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]- - 295 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（293 ) 1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物b )
依實例6 4之2 )方式， 製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO_d6) δ : 1.35-1.40(1H，m)，1.78-1.90(2H，m)， 2.01-2.11(1Η，m)，2·19-2·30(ιη，m)，2·91(3Η，s)，3.10-3.77(7H， m)，4.27-4.78(4H，m)，7·09(1Η，s)，7.15(1H，d，J=8.8Hz)，7.38 (1H:，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，s)，8.52(1H，d，J=8.3Hz)，8.90(1H， d，J“.3Hz)，10.97(1H，br.s)，U.73(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 488 (M+H)+ 〇 [實例66] 7 (1 R *，2 R * ) - N 1 - [ ( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-4 -羥基甲基-N 2 - [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]- 1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物A)光學活性物質之單離：
實例6 4之1 )製得之立體異構物B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ I · m n si n I— n 11 訂-------- p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使用CHIRALPAK AD(泰金化學工業股份有限公司製造）之 -296- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（294) HPLC(己坑·異丙醇：二乙胺=8〇:2〇:〇5，流速· 12毫升/ 分鐘），將實例6 4製備之立體異構物a單離光學活性物質， 得到4 5分鐘溶離之光學活性物質a 1及6 2分鐘溶離之光學 活性物質A2。各光學活性物質中添加1 n鹽酸（丨毫升）使之 懸浮後’減壓濃縮各懸浮液，得到淡棕色泡沫物質之光學 活性物質A 1之鹽酸鹽（9 2毫克）及光學活性物質A2之鹽酸 鹽（74毫克）。 光學活性物質A 1之鹽酸鹽： 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.41-1.52(1H, m), 1.69-1.90(2H, m), 2.03- 2.30(2H，m)，2.90(3H，s)，3.09-3.19(2H，m)，3.40-3.73(5H， m)，4.40-4·74(4Η，m)，7.11(1H，s)，7·15(1Η，dd，J=8.6, 2.0Hz)， 7.38(1H，d，J=8.6Hz)，7.69(1H，J=1.7Hz)，8·52(1Η，J=8.6Hz)， 8·8έ(1Η，J=8,6Hz)，11.07(1H，br.s)，11.74(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 488 (M+H)+。 光學活性物質A2之鹽酸鹽： 7 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.41-1.52(1Η, m), 1.69-1.90(2Η, m)7 2.03- 2.30(2Η，m)，2·90(3Η，s)，3.09-3.19(2¾ m)，3.40-3.73(5Η， m)，4.40-4.74(4Η，m)，7·11(1Η，s)，7.15(1Η，dd，J=8.6, 2.0Ηζ)， 7·38(1Η，d，J=8.6Hz)，7.69(1Η，J=1.7Hz)，8,52(1Η，J=8.6Hz)， 8.88(1H，J=8.6Hz)，11·07(1Η，br.s)，11·74(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 488 (M+H)+。 [實例6 7 ] (111*，211*)以1-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基->12-[(5 -異丙基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基 -297 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（295 ) 卜1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物A):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)依實例64之1)方式，自（111*，211*)-4-亨氧基甲基· N 1 - [( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺及異丙基-4,5,6,7·四氮p塞峻幷[5,4_c]p比咬_2_基）-2 -甲故鐘製備 (1 R*，2 R* )-4 -芊氧基甲基-N1 - [(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-4_羥基甲基-N2-[(5_異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環戊二胺之立體異構物a及B。 立異構物A ·· / ^-NMR (CDC13) δ ： 1.12(6Η, d, J=6.4Hz)? 1.53.1.63(1Η3 m)? 1·75-1·85(1Η，m)，2·29-2.39(2Η，m)，2·4+-2·58(ΐΗ，m)，2.78-3.02 (5Η，m)，3.37-3.49(2Η，m)，3.76(1Η，d，J=15.1HZ)，3.83 (1Η，d， J=15.1Hz)，4.15-4.23(1H，m)，4.40-4.50(lHrm)，4 54 (2H，s)， 6.88(1H，d，J=l.7Hz)，7.16(1H，dd，JN8.8, 2.0Hz)，7.27-7.38 (6H，m)，7.58(1H，d，J=7.3Hz)，7jO(lH，s)，7.64(1H, d，J=5 6 Hz)，9·56(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 606 (M+H)+。 立體異構物B : lH-NMR (CDC13) δ : 1·12(1Η，d，J=6.6Hz)，52(1H，m)， 1-82^1.92(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.48-2.68(2H, m), 2.80-3.02 -298- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------' 1290136
題 A7 B7 五、發明説明（296 (5H, m), 3.40-3.49(2H, m), 3.77(1H, d, J=15.5Hz) 3 ^ , 83 (1H, d J=15.5Hz), 4.15-4.25(1H, m), 4.42-4.52( 1H, m), 4.53 (lH ’
1.0Hz), 6.74(1H, d, J=1.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2 〇 R ’ ηζ)> 7 27 7.37(6H, m), 7.41(1H, d, J-7.8Hz), 7.57(1H, d, J-2.〇 ? (1H，d，J=6.1Hz)，9.51(1H, s)。 ’ 7·68 MS (FAB) m/z : 606 (M+H)+。 2)依參考例64之2)方式，自上述立體異構物A製備# 化合物。 ' iH.NMR (DMSO-d6) δ : 1·30-1·40(6Η，m)，1.43-1·53(1η 1·71-1.91(2Η，m)，2.09-2,16(lH，m)，2·19_2.31(1Η，m)，3 〇4_3 15 (1H，m), 3.34-3.77(7H，m)，4.30-4·67(4Η，m)，7·12(1Η，s)，7 16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, s), 8.56 (iH d, i=-8.3Hz), 8.85(1H, d, J=8.3Hz), 11.42(1H, br.s), 11.77 (〇.5H s)，11.80(0.5H, s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 7 [實例6 8 ] (-[(5-氣峭哚-2-基）羰基]:4-羥基曱基-N2-[(5 -異丙基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基 卜1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物B):
訂
線
- 299- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290136 A7 • ....... B7 "~—-_____ 五、發明說明（297) 依參考例67之2)方式’自實例67之1)製得之立體異構物 B製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.39(6H, m), 1.40^1.54(1Η, m) 1.75-1.90(2Η，m)，2.02-2.11(1Η，m)，2.18-2.30(1Η，m)，3·05: 3.15(1Η, m), 3.30-3.55(5Η? m)5 3.60-3.79(2Η5 m)5 4.29^4.38 (1Η，m)，4.41-4·67(3Η，m)，7.10(1Η，s)，7·15(1Η，d: J=8 8Ηζ)， 7.39(1H，d，J=8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.54(1H，d，J=8.5Hz)，8.87 (1H，d·，J-8.5Hz)，11.29(1H，br.s)，11·75(0·5Η，s)，11.78(0.5H， s) 0 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 [實例6 9 ] 氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[[5-(2-羥基 -1，:2、二甲基乙基）-4,5,6,7-四氫邊也幷[5,4-(：]吡啶-2-基 ]羰基]-4-羥基甲基-1，2_環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物A) ··
1)依實例2之方式，自（lR*，2R*)-4-芊氧基甲基-N1-[(5 -氯4丨嗓-2-基）談基]-1，2 -壤戊一胺及5-[2-(弟二丁基 二苯基矽烷氧基）-1，1_二甲基乙基]-4,5,6,7 -四氫4唑幷 [5,4-c]吡啶-2-基）-2-甲酸鋰製備（1R*，2R*)_4_芊氧基 -300- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n n n n i 111 —1 · J I I— flu i an ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（298 ) 甲基第三丁基二苯基矽烷氧基）-1,1-二甲基 乙基]-4,5,6,7_四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基]羰基卜N2-[(5 -氣蚓哚-2 -基）羰基]-1,2 -環戊二胺之立體異構物A及B。 立體異構物A : A-NMR (CDC13) δ : 1.05(9H，s)，1.168, 1·171(6Η，各s)，1.53-1·61(1Η，m)，1.76-1.88(1H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.78-2.79 (2Η， m)，2·87-2·90(1Η，m)，2·96-3·00(1Η，m)，3.37-3.47(2H5 m)3 3.58 (2H，s·)，3.96(1H，q，J=13.1Hz)，4.41-4.45(1H，m)，4.51-4.57 (2H，m)，6.88(1H，d，J=1.5Hz)，7·17(1Η，dd，J=8.8，2.0Hz)， 7.23-7.43(12H，m)，7.52(1H，d，J=7.6Hz)，.9.37(lH，br.s)。 立體異構物B ·· 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.05(9H, s), 1.17(6H, s), 1.43-1.47(1Η, m)，fr.85-1.88(lH，m)，2.09-2.14(m，m)，2.58-2.63(lH，m)，2.78-2.79(2H，m)，2·86-2·90(1Η，m)，2.96-3·00(1Η，m)，3.38.3.46 (2H，m)，3.59(2H，s)，3.95(1H，q，J=13.3Hz)，4·15-4.20(1Η，m)， 4.45-4.56(3H，m)，6·74(1Η，d, JN2.0HZ)，7.16(1H，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.27-7.43(12H，m)，7.57(1H，d，JT=2.0H2>)，9·48 (1H，br.s)。 2)上述立體異構物a( 288毫克）懸浮於二氣甲烷（20毫升） 中，添加二甲基硫醚（1.15毫升）,及無水氯化鋁（350毫克）， 混合物在室溫擾拌1小時。反應混合物中添加1 N氫氧化鈉 水溶液（1 0毫升），且以二氣甲烷萃取混合物。所得有機層 以無水硫酸鈉脱水。減壓·蒸除溶劑，殘留物以矽膠快速管 柱層析（二氣甲烷：甲醇=9 : 1)純化，獲得淡黃色固體 (111*，211*)->11-[[5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1，1- -301 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
* n n ϋ —ϋ n I i ^ I n HI n n n m I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（299 ) 一 二甲基乙基卜4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 · c ]吡啶_ 2 -基]羰基 ]-N - [( 5 -氣峋哚-2 -基）羰基]· 4 -羥基甲基· 1，2 -環戊二胺 鹽酸鹽（立體異構物A)(184亳克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.04(9H, s), 1.15(6H, s), 1.54-1.62(1H, m)，1.73-1.81(lH，m)，1.99-2.25(2H，m)，2.34-2.38(2H，m)，2.67-2.85(3H, m), 2.92-2.97(lH, m)5 3.48-3.62(4H, m), 3.93(1H, q? J=15.6Hz)，4·20-4·28(1Η，m)，4.47-4·56(1Η，m)，6.89(1H，s)， 7.11-7.18(1H，m)，7.24-7.27(lH，m)，7.32-7.43(6H，m)，7.54 (1H，· d，J=1.7Hz)，7·63(4Η，dd，J=7.8, 1.5Hz)，7·90-7.92(2Η，m)，10.13 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 784 (M+H)+。 j:)上述步驟2)製得之立體異構物八（丨8〇毫克）溶於i n氟化 四亍基銨之四氫呋喃溶液（2毫升）中，溶液在室溫攪拌過夜 。將二氯甲烷、1 N氫氧化鈉水溶液添加於反應混合物中， 分離液體。所得有機層以無水硫化^脱水。減壓蒸除溶劑 ’殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣甲燒：甲醇=9 :丨）純化 。所得粉末溶於甲醇中，添加1N鹽酸之乙醇溶液（229微升 )’於其中添加乙酸乙酯。減壓濃縮溶液，獲得淡棕色固體 標題化合物（6 3毫克）。 t lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.33-1.50(8Η, m), 1.70-1.91(2Η, m), 2·07-2·14(1Η，m)，2·23-2·24(1Η，m)，3.04-3·10(1Η，m)，3.27-3.44 (4Η，m)，3.57-3.70(2Η，m), 3.92-3·95(1Η，m)，4.29-4.72 (4Η，s)， 5.81(1H, br.s), 7.11(1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.39 (1H? d, J=8.6Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 8.53-8.56(1H, m), 8.83 -302 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136
A7 B7 五、發明說明（3〇〇) (1H，d，J=8.3Hz)，10.36(1H，br.s)，11.75, 11.77(1H，各s)。 MS (ESI) m/z : 546 (M+H)+ 0 [實例7 〇 ] -氣吲哚-2 -基）羰基卜 n2-[[5-(2 -輕基 -1，卜二甲基乙基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基 ]羰基]-4-羥基甲基-1，2 -環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物b): H0
β 儀f例6 9之3 )方式，藉由去除實例6 9之丨）製備之 (111*，211*)_4-芊氧基甲基第三丁基二苯基 矽烷氧基）-1，卜二甲基乙基卜4，5，6，T7 -四，养嘍唑幷[5，4 - c ] 吡哫_ 2 -基]羧基].-Ν 2 - [( 5 -氣啕哚_ 2 -基）政基]-1，2 環戊二 胺（立體異構物Β)之苄基，接著去除第三丁基二苯基矽烷基 製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·32-1·4$(8Η，m)，1.78-1.91(2H，m)， 2·03-2·10(1Η，m)，2·24(1Η，m)，3.05-3.ll(iH，m)，3.26-3.37 (3H, m)，3.58-3.69(2H，m)，3.92(lH,br.s)，4.29-4.36(lH，m)，4.52-4.72(4H，m)，5·80-5·81(1Η，m)，7·10(1Η，s)，7·15(1Η，d，J=8.8
Hz), 7.39(1H? d, J=8.8Hz), 7.69(1H, s), 8.53(1H, d, J=7.6 Hz), 8.86(1H，d，>8.1Ηζ)，10·28(1Η, br.s), 11.75, n.76(1H，各s)。 -303- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136
五、發明說明（301)
Ms (ESI) m/z : 546 (M+H)+。 [實例7 1 ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR'2R*)-4-胺基曱醯氧基甲基-ni_[(5_氣吲哚_2_基） 羰基]-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶 基）羰基卜1，2 -環戊二胺（立體異構物A):
H2N >=〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^R*，2R*)-Ni-[(5_氯吲哚-2_基）羰基卜仁羥基甲基· N2-[(5 -甲基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,仁c]吡啶基）羰 基]_1，2-裱戊二胺（立體異構物八）（2〇〇毫克）懸浮於四氫呋 喃（8 0毫升）中，添加吡啶（1〇〇微升）？，再添加氣甲酸苯酯 (156微升），混合物在室溫攪拌〗〇分鐘。反應混合物中添加 氨之飽和甲醇溶液（1〇毫升），混合物在室溫靜置隔夜。減 壓;辰縮反應混合物，殘留物中添加甲醇及二氣甲燒之1 9混 合溶劑（100毫升），及1N氫氧化鈉水溶液（5〇毫升），分離 液體。所得有機層再以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇=1〇:1)純化。所 得無色非晶形固、體懸浮於1 N鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮懸 浮液，得到淡黃色固體標題化合物（151毫克）。 ’H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.44-1.56(1H，m)，1.70-1.90(2H，m)， -304- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（302 ) 2.05-2.15(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.02-3.26(2H，m)，3.39-3.72 (2H，m)，3.80-3.92(2H，m)，4,30-4·42(2Η，m)，4.49-4.59 (1H， m)，4.60-4.70(lH，m)，6.46(2H，br.s)，7.10(1H，s)，7.14 (1H，dd， J=8.8, 2.0Hz)，7.38(1H，d，J=8.8Hz)，7.68(1H，s)，8·57 (1H，J= 8.3Hz)，8·91(1Η，J=8.3Hz)，11.48(lH，.br.s)，11.75(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 531 (M+H)+。 [實例72] -氯蜊哚-2 -基）羰基]-4-(N，N-二甲基 胺基曱醯基）氧基甲基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氮^塞唑幷 [5，4-c]卩比淀-2-基）藏基]-1,2-¾戊二胺（三體異構物A): --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /
訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例71之方式，自（lR*，2R*)-N1-[(5-氣吲哚-2-基） 羰基]-4-羥基甲基-N2-[(5 -甲.基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環戊二胺（立體異構物A)製 備標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.50-1.60(1H, m), 1.76-1.90(2Η, m), 2.06-2.15(1Η，m)，2.39-2.46(1Η，m)，2·75-2·93(9Η，m)，3.14 (2Η， br.s), 3.38-3.73(2H, m), 3.89-3.90(lH, m), 4.28-4.71 (4H? m), 7.09 -305 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（3〇3) (1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.6? 2.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H，s)，8·57(1Η，d，J=8.3Hz)，8.94(1H，d，J=8.3Hz)，11.42(1H， br.s)，11.74(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 559 (M+H)+。 [實例73] (1R*，2R*)-N、[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-4-嗎淋基藏 氧基甲基-1,2 -環戊二胺（立體異構物B): 0. >=〇
(請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例7 1之方式，自（1 R *，2 R * ) - N 1 - [( 5 -氯啕哚-2 -基） 羰基]-4 -羥基甲基-N2-[(5 -甲基-4,5，4,7 -四氫噻唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）.羰基]-1，2 -環戊二胺（立體異構物B )製 備標題化合物。 . ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.43-1.52(1H, m), 1.80-1.90(2Η? m)? 2.07-2.17(2Η，m)，2·85(3Η，s)，3.12(2Η，br.s)，3.25-3.65(10Η， m)，3.91-4.04(2Η，m)，4.32-4.65(6Η，m)，7·08(1Η，s)，7·14(1Η， d，J=8.8Hz)，7.37(1Η，d，J=8.8Hz)，7.68(1Η，s)，8·54(1Η，d， 8.6Hz)，8.93(1H，d，J=8.6Hz)，11.40(1H，br.s)，11.75(1H，s)。
Λ mi —ϋ ϋ n ί u n 一 .rv I f— n ϋ— ϋ n n 1 I 餐 • - 306 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇4) MS (FAB) m/z : 601 (M+H)+ o 一 [實例74] (±)_反式_4,4_雙（甲氧基甲基）_ni_[(5_氯吲哚_2_基）幾 基]->^2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫魂唑幷[5,4^]吨症2 基）羰基卜1，2-環戊二胺鹽酸鹽： _ \ 0 \
反式-4,4-雙（甲氧基甲基）_1^[(5-氣啕哚-2_基）羡 基]-1，2_環戊二胺（365¾克）、5 -異丙某-4 5 6 7 V·' 一 ，J，0,7·四氣嘍 唑幷[5.4-c]吡啶-2_曱酸鋰（395毫克）及丨-羥基笨弁三唾單 水合物（31毫克）溶於N，N-二曱基甲^胺（3 1毫升）中，且以 實例2之方式，使1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺 鹽酸鹽（ 575毫克）作爲縮合劑與其反應，製備淡黃色泡沫物 質之標題化合物（300毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.33(6H, bx.s), 1.59-1.72(1Η, m), 1.80- 1·95(1Η，m)，3.01-3.14(1Η，m)，3.18-3.45(12Η，m)，3.60-3.80 (2Η，m)，4.30-4·69(4Η，m)，7.11(1Η，s)，7.15(1Η，dd，J=8.5, 2.0 Hz), 7.39(1H, d，J=8.5Hz)，7·69(1Η, d，J=2.0Hz)，8.49(1H，d， J=8.3Hz), ,8.80(1H, d, J=8.3Hz), 11.11(1H, br.s), 11.69-11.80 (1H，m) 〇 -307- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁>
1290136 A7 B7 五、發明說明（305 ) MS (FAB) m/z : 574 (M+H).。 [實例7 5 ] (土）-反式-4,4 -雙（#呈基甲基）-氣Θ卜朵-2-基）羰基 ]-N2-[(5 -異丙基-4,5,6,7-四氫遠峻幷[5,4-(：]外1:咬-2-基） 羰基]-1，2-環戊二胺：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) 依實例2之方式，自（±)-反式-4,4 -雙（甲氧基甲基）- -氣4丨嗓-2-基）談基]-1，2 -琢戍一胺及5 -異丙基-4 ， 5?， .6 ， 7 - 四氫 嘧唑幷 [ 5 ， 4 - c ] 吡啶 - 2 - 基） 甲酸 鋰製備 （土 ） -反式- 4,4-雙（甲氧基甲基）-N1-[(5-氯啕哚-2_基）羰基]-N2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氮ρ塞也弁[5,4-c]ϊ7比淀-2-基） 羰基卜1，2 -環戊二胺。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1.01(6H，d，J=6.6Hz>，1.60-1.72(2H，m)， 1.89-1·99(2Η，m)，2.76(4H，br.s)，2·85-2·95(1Η，m)，3.32-3.43 (4H，m)，3.69-3.74(2H，m)，4.32-4.44(1H，m)，4.48-4.60 (5H， m)，7.07(1]H，s), 7.13(1H，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.23-7.40 (11H， m)，7.67(1H，d，J=1.7Hz)，8·45(1Η，d，J=8.6Hz)，8.65(1H，d，J= 8.6Hz)，11.69(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 726 (M+H)+。 2) 依實例62之方式，藉由去除上述所製備產物之芊基而 -308- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂·------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 _____B7__ 五、發明說明（306 ) 製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-da) δ ： 1.22-1.39(6H, m), 1.44-1.60(2Η, m), I. 85-1.98(2Η，m)，3·00-3·78(9Η，m)，4.25-4·80(4Η，m)，7.09(1Η， s)，7.14(1Η，d，J=8.8Hz)，7.37(1Η，d，J=8.8Hz)，7.67(1Η，s)， 8·48(1Η，d，J=8.5Hz)，8.73(1H，d，J‘=8.5Hz)，10.82(1H，br.s)， II. 72(lH，s)。 MS (FAB) m/z : 546 (M+H)+。 [實例7 6 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-N2 _ [ 〇塞吩-2 -基） 磺醯基]-1，2 -環己二胺：
(土）-順式-N - [ ( 5 -氯朵-2 -基）羰基]-1,2 -環己二胺鹽 酸鹽（200毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（μ毫升）中，添加三 乙胺（0.28毫升）及塞吩橫氯（111毫克），混合物撥拌75 分鐘。反應混合物中添加水，遶攄收集沉積物，自甲醇再 結晶，得到無色結晶標題化合物（198毫克·）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.20-1.80(8H, m), 3.52(1Η, br.s), 3.97 (1Η，br.s)，6.86(1Η，t，J=4.5Hz)，7·01(1Η，s)，7.17(1Η，dd，J：= 8.3, 2.2Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.60-7.70(2H， m)，7.73(1H，s)，7·80(1Η，d，J=8.3Hz)，11·71(1Η，s)。 -309- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丨_ --------訂·-------- Ρ 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇7) MS (FAB) m/z : 437 (M+H)、 [實例7 7 ] (±)-順式_]^-[(5二氯吲哚-2-基）羰基]-1^2-(2_丁炔醯基）-1，2 -環己二胺：
依實例2之方式，自（土）-順式-N\[(5_氯吲哚基）羰 基]:1，2 -環己二胺鹽酸鹽及丁块酸製備標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ ： 1.40-1.81(6H, m)5 1.81-1.92(1H? m)? 1.99 (3H，s)，2.08-2.17(lH，m)，4.11(1H，br.s)，4·29(1Η，br.s)，6.22 r7 (1H，br，J=6.8Hz)，6.87(1H，d，J=2.0Hz)，7.22(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.34(1H，d，J=8.8Hz)，7·61·(1Η, s)，7.70(1H，br.s)，9·31 (1H，s)。 ， MS (ESI) m/z : 3 58 (M+H)+。 [實例7 8 ] · (± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-N2 -苯基丙炔醯基· 1，2-環己二胺：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（308 ) 依實例2之方式，自（土）-順式-N 1 - [( 5 -氣吲哚-2 -基）羰 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及苯基丙醯酸製備標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.40-2.00(7H, m)? 2.09-2.10(1H, m), 4.17 (1H，br.s)，4.36(1H，br.s)，6.45(1H，br，J=5.6Hz)，6.90(1H，d，J= 2.0Hz)，7‘l〇-73(9H，m)，9.50(1H，s) 〇· MS (ESI) m/z : 420 (M+H)+。 [實例79] (土）-順式- 氣Θ丨嗓-2-基）談基]-N2-[(p比咬-4-基） 羰基]-1,2 -環己二胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2之方式，自（±)-順式-Ni7-[(5-氯哨哚-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及異菸鹼酸製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.04(2H? br.s), 1.62<2Η5 d, J=10.2Hz), 1.74(2H, br.s), 1.99(2H, d, J=4.6Hz)? 4.23-4.35(2H, m), 7.16 (2H，dd, J=8.8, 1.8Hz)，7·23(1Η, s)，7.40(1H，d，J=8.8Hz)，7.63 (1H，d，J=1.8Hz)，8.25(2H，d，J=6.1Hz)，8.33(1H，br，J=7.3Hz)， 8.88(1H，br，J=6.6Hz)，8.94(2H，d，J=6.1Hz)，11·9"3(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 3 97 (M+H)+。 [實例8 0 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氣啕哚_ 2 -基）羰基]-N 2 - ( 4 -二甲胺基
· I 0MM9 an II a n m 一 ’^JI n ·11 m HI vn Hi HI I -311 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 五、發明說明（3〇9) 苯甲醯基）-1，2 -環己二胺鹽酸鹽
依實例2之方式，自（土）-順式-N 1 - [( 5 -氣η卜朵 基]-1，2-¾•己二胺鹽酸鹽及4 - 一甲胺基苯甲酸製備才.、 合物。 < lH-NMR (DMSO-d6) δ ： _ I. 40(2H，br.s)，1.61(4H，br.s)，1.97(2H，br.s)，2.96(6H，s)，4.13-4.2ί(·2Η，m)，6.88(2Η，d，J=8.5Hz)，7.16(1Η，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)， 7.17(1H，s)，7.40(1H，d，J=8.8Hz)，7.65(1H，d，J=2.0Hz)，7.77 (2H，d，J=8.5Hz)，7.90(1H，br，J=6.8Hz)7, 8.18(1H, br，J=6.8Hz)， II. 91(1H，s) 0 MS (ESI) m/z : 43 9 (M+H)+。 . [實例8 1 ] (± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-N2 - [ 3 - ( 4 -吡啶基） 丙烯醯基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： 2,基）羰 題化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-312- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 ___B7 ____ 五、發明說明（31〇) 依實例2之方式，自（± )-順式-N 1 - [( 5 -氣吲？朵-2 -基）疑 基]-1,2 -環己二胺鹽酸鹽及3-(4 -吡啶基）丙烯酸製備標題 化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.21(2H, br.s), 1.50-1.67(3Η, m), 1.67-1·80(1Η，m)，1.80·1.96(2Η，m)，4.11-4.30(2Η，m)，7.15(1Η，dd， J=8.8，1.7Hz)，7.21(1Η，s)，7.40(1Η，d，J=8.8Hz)，7.42(1Η，d， J=16.0Hz)，7.53(1H，d，J=16.0Hz)，7.62(1H，d，J=1.7Hz)，8.06 (2H, dr J=6.0Hz), 8.27(1H, br, J=7.6Hz), 8.50(1H, br, J=7.6Hz), 8.87(2H，d，J=6.0Hz)，11.86(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 423 (M+H)+。 [實例82] (土）-順式-Ν1 - [(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(卜異丙基哌· 啶基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2之方式，自（±)-順式氣巧哚-2,基）羰 基卜1，2 -環己二胺鹽酸鹽及1-異丙基哌啶-4_甲酸錢製備檩 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.94-2.10(1 OH, m), 1.22(6H? d5 j^6 χ
Hz)，2.60-2.94(4H，m)，2.98-3,50(4H，m)，4.01(1H，br.s)，4 12 -313 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（311) (1H, br.s), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.20(lH, s), 7.42(1H, d, J=8.4 Hz)，7,65(1H，s)，7.93(1H，br，J=7.1Hz)，8.17(1H，br，J=7.8Hz)， 9·59(1Η，br.s)，11·91(1Η，s)。 MS (ESI) m/z : 445 (M+H)+。 [實例83] (士）-順式->11-[(5-氯4卜朵-2-基）談基]-1^-[(£)_3-(1-甲 * \ 基哌啶-4 -基）丙烯醯基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
lf)在室溫下，將水（1毫升）及氫化鋰（10毫克）添加於含卜 (第三丁氧羰基）-4-[(E )-2-(甲氧羰基）乙烯基]哌啶（醫藥 化學期刊，1998,第41卷，第2492頁）(fll〇毫克）之四氫吃喃 (4.0克·)·溶-液中，混合物攪摔3天。減壓濃縮反應混合物， 殘留物溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，在室溫下添加 (土）-順式-N i - [( 5 -氣4丨嗓-2 -基）羰基]一1，2 -環己二胺鹽酸 鹽（134毫克）、i-輕基苯幷三唑單水合物（m毫克）、ι_(3_ 二甲胺基丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽（157克）及二異丙 基乙胺（286微升），混合物攪拌7天。減壓濃縮反應混合物 ，殘留物中添加二氣甲烷（2 0毫升）、水（5 〇毫升）及飽和碳 酸氫鈉水溶液（50毫升）’分離有機層。有機層以無水硫酸 鈉脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（二氣甲燒 -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7__ 五、發明說明（312 ) :丙酮=1 0 : 1至2 : 1 )，得到白色固體（土）-順式-以-[[(£)-3 - [ 1 -(第三-丁氧羰基）哌啶-4 -基]丙烯醯基]-N 2 - [( 5 -氯吲 哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（125毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ : 1.24-1.80(10H，m)，1·47(9Η，s)，1.85-1.97 (1H，m)，2·10-2·20(1Η，m)，2.22-2·36(.1Η, m)，2.68-2·74(2Η, m)， 4·12(3Η，brs)，4·29(1Η，br.s)，5·84(1Η，d，J=15.2Hz)，6.06(1H， br.s)，6.89(1H，s)，6.92(1H，dd，J=15.2，6.4Hz)，7·23(1Η，dd， J=8.8, ·1·7Ηζ)，7.35(1H，d，J=8.8Hz)，7.64(1H，d，J=1.7Hz)，8.04 (1H，br.s)，9.41(1H，s)。 MS (ESI) m/z ·· 529 (M+H)+。 2)在室溫下，將三氟乙酸（1毫升）添加至含上述產物（210 毫克）之二氯甲烷（1毫升）溶液中，混合物攪拌3 0分鐘。減 屡濃縮反應混合物，將殘留物溶於二氣甲烷（5毫升）中，及 在使溫下添加三乙胺（111微升）、乙酸（6 8微升）、3 5 %福馬 林（5 1微升）及三乙醯氧基硼氫化鈉（1’26毫克）。所得混合物 攪拌4小時。反應混合物中添加二氣甲烷（丨〇毫升）及飽和 碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升），分離有機層&有機層以無水硫 .酸納脱水。減壓蒸除溶劑，殘留物以逆向HPLC(甲酸-乙腈 系統之水溶液）純化。將所得固體溶於1 N鹽酸-二氯甲烷系 統中，且濃縮溶液，得到白色固體標題化合物（丨2毫克）。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.3(Μ·93(12Η，m)，2·25·2·38(1Η，m)， 2.70(3H，d，J=4.9Hz)，2·87-2.-3·00(2Η，m)，3.34-3.44(2H，m), 4.13(2H，br.s)，6.20(1H，d，J=15.5Hz)，6.55(1H，dd，J=15.5，5.9 Hz), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 7.20(1H, d, J=1.5Hz), 7.43 -315- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7
五、發明說明（313) (1H，d，J=8.8Hz)，7.67(1H，d，J=2.1Hz)，8·01(1Η，br，J=7.6HZ) 8.29(1H，br，J=7.1Hz)，10.40(1H，br.s)，11.89(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 443 (M+H)+。 [實例8 4 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚_ 2 -基）羰基]-N2 - [ 3 - (1 -甲基,辰 •淀-4-基）丙酿基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
1) 依實例83之方式，自1-(第三丁氧羰基）-4-[2_(甲氧羰 基）:乙基]哌啶（醫藥化學期刊，1998,第41卷，第2492頁）製備 (土）-順式-N 1 - [[ 3 -(第三丁氧羰基）哌啶_ 4 -基]丙醯基卜N 2 - [(5 -氣4丨嗓-2-基）羰基]-1，2 -環己土胺。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.00-1.17(2H, m), 1.30-1.80(1 1H, m), I.44 (9H，s)，1.80-1.95(1H，m)，2.1〇-2·23(1Η，m>，2·29(2Η，t J=7 8 Hz)，2.50-2·70(2Η，m)，3.90-4.18(3H，m)，4.23(lH，br.s)，6.05 (1H, br, J=6.0Hz), 6.85(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H dd J=8 8
1.8Hz)，7.j7(1H，d，J一8.8Hz)，7.62(1H，d，J=i 8Hz) 7 89(1H br.s)，9·59(1Η，s)。 —、 MS (ESI) m/z : 531 (M+H)+。 2) 依實例83步驟2)之方式，自上述產物製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ : 1.20-1.90(15H, m), 2.10^2 26(1H m) -316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（314) 2.55(3H，s)，2.55-2.70(2H，m)，3.21(2H，t，J=12.0Hz)，4.00-4.16 (2H，m)，7.18(1H，dd，J=8.8, 2.2Hz)，7.21(1H，s)，7·44(1Η，d, J=8.8Hz)，7·70(1Η，d，J=2.2Hz)，7.82(1H，br，J=6.9Hz)，8.11 (1H，br，J=7.6Hz)，10.02(1H，br.s)，11.94(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 445 (M+H)+ 0 [實例8 5 ] 、 (土）-順式弓丨嗓-2-基）窥基]-N2-[(l -甲基cr底症-4 -基）丙炔醯基]-1，2 -環己二胺：
1) 依實例83步驟1)之方式，自1-('第三丁氧羰基）—4•(甲 氧羰基乙炔基）哌啶製備（士）-順式-N 1 - [ [ 1 _ (第三丁氧談某 )喊咬-4-基]丙块酿基]-1^2-[(5-氯'15丨嗓一2-基）羰基]2 環己二胺。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.82(12H? m), 1.38(9Η, s)? 2 68-2·78(1Η，m)，2.96-3·10(2Η, m)，3·56-3.66(2Η，m)，4 〇(Μ 2〇 (2Η m)，7.16(1Η，s)，7.18(1Η，dd，J=8.6, 2·0Ηζ)，7·43(1Η，d J=8 6
Hz), 7.70(1Η, d，J=2.0Hz)，7·91(1Η，br，J=7.3HZ)，8·25 (ιη br J=7.8Hz)，11·81(1Η，s)。 ’ ’ 2) 依實例83步驟2)之方式’自上述產物製備標題化合物。 -317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（315) lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.45(2H, m), 1.45-1.70(6Η, s), 1.70-1.82(4Η，m)，1.90·2·03(2Η，m)，2·10(3Η，s)，2·40-2·52(1Η， m)，2.52-2·62(2Η，m)，4·04-4.18(2Η，m)，7.15(1Η，s), 7·18(1Η， dd，J=8.8, 2.0Ηζ)，7·43(1Η，d，J=8.8Hz)，7.71(1Η，d，J=2.0Hz)， 7.92(1H，br，J=7.3Hz)，8.25(1H，br，J=7.8Hz)，11.83(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z : 441 (M+H)+。 [實例8 6 ] (土）-.順式-N1 - [(5 -氣吲哚-2-基）羰基卜N2-[(1-甲基-1，2,3,6_四氫吡啶-4-基）丙块醯基]-1，2-環己二胺：
/N
1 )依實例83步驟1)之方式，自1 - (·第三丁氧羰基）-4-(甲 氧羰基乙炔基）-1，2，3，6 -四氫吡啶製備（土）-順式-N 1 - [ Π _ (第三丁氧羰基）-1，2,3,6-四氫吡淀-4-基]丙炔醯基]-N2-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺。 1H-NMR(DMSO-d6)5:1.35-1.82(8H，m)，1.39(9H，s)，2.15-2.23(2H，m)，3.40(2H，t，J=5.4Hz))，3·92(2Η，br，s)，4·14(2Η, br.s), 6.29(1H, br.s), 7.16(1H, s), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.43(1H, d, J=8.7Hz), 7.71(1H, d, J=2.1Hz), 7.92(1H, br, J=7.3 Hz)，8.40(1H，br，J=8.3Hz), 11.80(1H, s)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---- 参 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ESI) m/z : 525 (M+H)、 -318 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（316 2)依實例83步驟2)之方式，自上述產物製備標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·30-1·46(2Η，m)，} 46-1 84(6H s) 2·15-2·25(2Η，m)，2.21(3H，s)，2.42(2H，t，J，5 6Hz)，2 89_2 97 (2H, m)，4.13(2H, br.s)，6.25(1H，br.s)，7·15(1Η，s)，7 17(m 山 J=8.6Hz)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.70(1H, s)，7 97(1H ^ j=7 8 Hz)，8.41(1H, br，J=7.8Hz)，11.84(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 43 9 (M+H)+。 [實例87] (±)-順式氣啕哚-2-基）羰基卜N2_[[(4-吡淀基） 哌啶-4 -基]羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： NH。\1 b
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將淀）峰淀-4-甲酸（四面體，1998，第44卷，第 7095頁）（206毫克T懸浮在二氯甲烷（50毫·升）中，在冰冷卻 下添加亞知*酿鼠（14 4微升）’混合物擾掉3 0分鐘。反應混合 物中添加三乙胺（969微升）後，添加（± )-順式-N 1 - [( 5 -氯 吲哚-2-基）羰基]-1,2-環己二胺（ 328毫克），混合物在室溫 攪拌3 0分鐘。減壓濃縮反應混合物，將水加於殘留/物後， 減壓蒸除溶劑，過濾收集·沉積之沉澱，得到淡棕色固體標 題化合物（.130毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-2.00(10H, m), 2.74(1Η, br.s), 3.18 -319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
· ·ϋ n n νϋ fn n 1-»- 一 0, · I _ϋ In ϋι ϋ HI n I p 1290136 A7 B7 五、發明說明（317) (2H，q，J=12.3Hz)，4.03(1H，br.s)，4.10-4.25(3H，m)，7.15-7.55 (4H, m), 7.42(1H，d，J=8.8Hz)，7.65(1H, s)，7·91(1Η，d，J=8.8 Hz)，8.20-8·35(3Η，m)，11.91(1H，s)，13.47(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 480 (M+H)+。 [實例8 8 ] (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-N 2 - [[ 4 -(嗎啉基曱 基）嘍唑-2 -基]羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 士實例2之方式，自（±)-順式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基 ]-1，2-環己二胺及4-(嗎啉甲基）嘍唑-2 -甲酸鋰製備標題化 合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.55(2H, m)3 1.55-1.80(4Η, m), 1.95-2.15(2H，m)，3.00-3.60(4H，m)，3.85-4.00(4H，m)，4.15-4.35(2E，m)，4.40-4.65(2H，m)，7.18(1H，dd，J=8.8，2.1Hz)， 7.30(1H，s)，7·41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·65(1Η，d，J=2.1Hz)，8.19 (1H，s)，8·35-8·50(2Η，m)，11·01(1Η, br.s)，11.94(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 502 (M+H)+。 [實例8 9] - (土）-順式-N 1 - [ ( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基]-N2 - [[ 5 - [ (N，N -二 甲基胺基）甲基]嘍唑-2-基]羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： 訂： -320- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（318)
依實例2之、·方式，自順式-N1-[(5-氣吲哚-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-[(n，n-二甲基胺基）甲基]嘍 唑甲酸鋰叙備標題化合物。 iH-NMR (:DMSO-d6) δ : 1.35-1.55(2H，m)，1·，55-1·80(4Η，m)， 1.85-2.10(2H，m)，2·72(6Η，br.s)，4·17-4·35(2Η，m)，4.62(2H， br.s)，7.16-7.10(2H，m)，7·43(1Η，d，J=8.8Hz)，7.71(1H，d，J= 1.7Hz)，8.10(1H，s)，8.15(1H，d，J=7.8Hz)，8.52(1H, d，J=7.8 Hz)，10.70-10.80(1H，br)，11.86(1H，br.s)。 MS’〇FAB) m/z : 460 (M+H)+ o [實例9 0 ] (± )-順式- >^-[(5 -氣啕哚-2-基）羰T基]-N2-[(4,5,6,7 -四 氫-5,6-三伸甲基噻唑幷[4,5-d]嗒畊-2-基）羰基]:1，2-環 己二胺鹽酸鹽： . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 1 n I n n ϋ tn 一 · m ·ϋ n i I n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Γ1 依實例2之方式，自（士）-順式-n_[(5-氣吲哚-2-基）羰基 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及4,5,6,7 -四氫-5,6-三伸甲基噻唑 幷[4,5-d]嗒畊-2-甲酸鋰製備標題化合物。 -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1290136 A7 B7 五、發明說明（319) lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.50(2H, m), 1.61(4Η, br.s), 1.80-2.00(2Η，m), 2·27(2Η，br.s)，2.80-4.80(10Η，m)，7·14(1Η，d， 1.5Hz)，7.17(1H，dd，J=8.5, 2·0Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.5Hz)，7.70 (1H，d，J=2.0Hz)，8.09(1H，d，J=7.3Hz)，8·44(1Η，dr.s)，11.81 (1H, br.s) 〇 MS (FAB) m/z : 499 (M+H)+。 [實例9 1 ] (土）-順式-N1 _ [(5，氯啕哚-2-基）羰基]- N2_ [(4,5，6,7 -四 氫-5，6 -四伸曱基4唑幷[4，5 - d]嗒畊-2 -基）羰基]-1，2 環 己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2之方式，自4，5，6，7 -四氫-5，6 -四伸甲基噻唑幷 [4，5 - d ]嗒畊-2 -曱酸鋰及（土）-順式-N - [ ( 5 -氣 < 哚-2 -基） 羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽製備’標題化合勘。 ^-NMR (DMSO-d6) δ · 1.35-1.55(2H, m), 1.55-2.10(10Η, m), 2.80-4.80(10Η，m)，7·10-7.25(2Η，m)，7·42(1Η，d，J=8.8Hz)，7.72 (1H, d，J=1.7Hz)，8·12(1Η，br.s), 8·41(1Η，br.s), 11·83(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 513 (M+H)+。 [實例9 2 ] (± )-順式-N1 - [(5 -氯吲哚-2_ 基）羰基]- N2 - [(4,6 -二氫-5 Η -吡咯幷[3，4 - d p塞唑-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： -322- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 _____B7 五、發明說明（32〇)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氬氣中，將2 -溴-5-第三丁氧羰基-4,6 -二氫- 5H -吡咯 幷[3,4-dp塞峻（171毫克）溶於乙醚（5毫升）中，使溶液冷 卻至-78°C，將正丁基鋰（己烷溶液，1.60莫耳/升，385微 升）滴加於其中。反應混合物在_ 7 8 °C攪拌1 0分鐘，及將二 氧化碳吹入反應混合物中2 0分鐘後，使其升溫至室溫。減 壓濃縮反應混合物後，將殘留物溶於N，N -二甲基,曱醯胺 (10毫升），及將（土順式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽（184毫克）、1-羥基苯并三唑單水合物 (7 6:毫克）及1-(3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺鹽酸 鹽（215毫克）添加於溶液中。所得混合物擾拌3天。濃縮反 應混合物，殘留物中添加二氯甲烷犮飽和碳酸氫鈉水溶液 ，分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脱水，再減壓蒸除溶 劑。所得殘留物以碎膠管柱層析（甲醇：·、二氣甲燒=7 : 9 3 ) ，獲得（± )-順式第三丁氧羰基-4,6-二氫-5H-吡 洛幷[3，4 - d ]噻吐-2 _基）羰基]-N 2 - [( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基 ]-1，2-環己二胺（44¾克）。產物中添加飽和鹽酸之乙醇溶 液（5毫升），混合物在室溫攪拌1小時，濃縮反應混合物， 將乙酸乙酯添加於殘留物冲使其固化。過遽收集所得粉末 ’ 4于到典巴粉末狀標題化合物（31¾克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ · 1.35-1.52(2H, m), 1.55-1.80(4Η, m) -323- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) ' '~ 1290136 A7 B7 五、發明說明（321 ) 1;82-2.05(2H, m), 4.22(1H, br.s), 4.28(1H, br.s), 4.38(2H, s), 4.56(2H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.42(1H，d，J=8.6Hz)，7.71(1H， --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d, J=1.7Hz), 8.10(1H, d, J=7.1Hz), 8.45(1H, d, J=7.8Hz)5 10.10-10.50(2H，br)，11.83(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 444 (M+H)+。 [實例9 3 ] (1S，2R)-順式- >^-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4，6 -二氫-5 Η -吡咯并[3，4 - d ]嘍唑-2 -基）羰基]_ i : 2 _環己 二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自氣啕哚_2·基）羰基 7 7 ]-1，2 -環己二胺及5 -甲基-4，6 -二氫-5 Η -吡咯幷[3，4 - d ]噻 唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。 [a]D+110o (24.8〇, c=1.20, DMSO)。 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(DMSO-d6)5:1.35-1.50(2H，m)，1.63(4H，br.s)，1.85_ 2.10(2H, m), 3.02(3H, br.s), 4.15^4,80(6H； m), 7.10-7.22(2H, m), 7.42(1H, d, J=8.8Hz), 7.71(1H, d, J=1.7Hz)? 8.10(1H, d, J= 6.8Hz)，8·46(1Η，d，J=7.8Hz)，11·83(1Η，br.s)，11.97(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 45 8 (M+H)+。 [實例9 4 ] (± )-順式-N1 - [[6-(第三丁氧羰基）-5，7 -二氫吡咯幷[3，4- -324- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ290136 A7 --------B7 __ 五、發明說明（322 ) d ]癌淀-2 -基]羰基]-N2 - [( 5 -氣蜊哚-2 -基）羰基]-1，2 -環己 二胺：
6-(第三丁氧羰基）-5,7-二氫-2 -甲氧羰基吡咯幷[3,4·^ 喃淀以氫氧化經水解後，依實例·2之方式使其與（±)-順式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-12-環己二胺鹽酸鹽反應，製 備標題化合物。 A-NMR (CDC13) δ : 1·54(9Η，s)，1·55-2·30(8Η，m)，4.23 (1H， br.s)，4.53(1Η，br.s)，4.74-4.83(4Η，m)，6·99(1Η，d，J=1.5Hz)， 7.19(1H，dd，J=8.8, 2.1Hz)，7.34(1H，d，J二8.8Hz)，7·62(1Η，d， J=2.1Hz), 8.11(1H，br.s)，8.48-8.53(1H，br)，8·70-8·76(1Η，br)5 9.60-9.70(lH，br)。 7 MS (ESI) m/z : 53 9 (M+H)+。 [實例9 5 ] ★ (± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基]-N 2 - [[ 5，7 _ 二氫-6 -甲基吡咯幷[3，4-d]嘧啶-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « m —ϋ I n n flu n· 一 0, I In HI Ιϋ —ϋ ϋ— ι p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依實例8 3之方式，自（土）-順式-N 1 - [ [ 6 -(第三丁氧羰基）- -325- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（323 ) 5，7 -二氫说咯幷[3，4 - d ]喊啶-2 -基]羰基]_ n 2 - [ ( 5 -氯啕哚 -2 -基—)^羧基]-1，2 -環己一胺製備標題化合物。 ^NMR (DMSO-d6) δ : 1·4(Μ,55(2Η，m)，1.55-1.75(4H，m)， l.S.O-frOS^H, m), 2.98(3H, br.s), 4.28(2H, br.s), 4.65(4H, br.s), 7.14-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J=8.8Hz)，7.69(1H，d，J=2.0Hz)， 8.17(1H，d，J=6.9Hz)，8·65(1Η，d，J=8.3Hz)，8.93(1H，s)，11.73 (1H，br.s)，11·82(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 453 (M+H)+。 [實例96] (土）-順式-N1 -[(5 -氣峭哚-2 _基）羰基]-N1，N2 -二甲基-N2-[5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基羰基 ]-1，2 -環己二胺：
5 -甲基-4,5，6,7-四氫嘧唑弁[5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰（653 毫·克）溶於二氣甲烷（1〇毫升）中？添加1N鹽酸乙醇溶液（3.2 毫升），及混合物攪拌數分鐘。減壓蒸除溶劑。殘留物中添 加氣仿（15毫升）’及添加亞硫醯氣（7毫升）及N，N -二甲基 甲醯胺（1滴），使混合物在6 5 °C攪拌4小時。減壓蒸除溶劑 ，及於殘留物中添加（士）-順式-N 1 -[(卜苯磺醯基-5 -氯啕 哚-2-基）羰基]-Nl，N2-二甲基-1 ,2-環己二胺（ 847毫克）之 -326 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（324 ) i : 1二氣甲烧及说啶之混會溶劑（14毫升）之溶液（14毫升） ，使混合物在室溫揽拌隔夜。展應屍合物中添加水以分離 有機層。有機層以水洗滌接著以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸 除溶劑’及殘留物在石夕膠快速管柱層析（二氣甲燒：甲醇 =47 : 3)純化。所得淡黃色固體溶於二氣甲燒（5毫升），及 添加1 N鹽酸之乙醇溶液（528微升）。添加乙酸乙酯及減壓 蒸除溶劑，獲得白色固體之標題化合物（267毫克）。_ lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.59-2.07(8Η5 m), 2.82(3Η, m), 3.07- 3.48(10Η, m)，4·26-4.50(2Η，m)，4.94(1Η，s)，5.27(2Η，br.s)， 6·61(1Η，s)，7.13(1Η，d，8·6Ηζ)，7·43(1Η，br.s)，7.57(1Η，s)， 11.25(1Η，br.s)，12.9(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 500 (M+H)+。[實^97] (± )-順式-N1 - [(5 -氯吲哚-2-基）羰基]_nL [(4,5，6，入四 氫g塞峻幷[5,4-c]?比淀_2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
CI
m 一口，I n n n n ϋ Hal I I 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 自（± )-順式-N - [ ( 5 -氣吲嗓-2 -基）羧基]_ i，2 -環己二胺 鹽酸鹽及5_第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[^“^吡 啶-2 _甲酸鋰，類似於實例2之方法，獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.39-1.52(2H, m), 1.62(4H, br.s), 1.86-2.09(2H，m)，3.03(2H，br.s)，3.40-3.47(2H，m)，4·17-4.32(2Η, -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（ 325 ) m)，4.44(2H, s)，7.15(1H，s)，7.17(1H，dd，J=8.6, 2.0Hz)，7.41 (1H，d，J=8.6Hz)，7·71(1Η，s)，8.10-8·15(1Η，m)，8·40-8.47(ΐΗ， m)，9·69(2Η，br.s)，11·85(1Η，s)。 MS (FAB) m/z ·· 458 (M+H)+。 [實例9 8 ] (土）-順式-N、[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -乙基-4,5,6,7-四氫魂唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）藏基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽··
« -乙基碘處理（± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基卜 ]^2-[(4,5,6,7-四氫遠峻幷[5,4-(：]叶[：淀-2-基）碳基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽，類似於實例52之方，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(2H, br.s), 1.62(4H，br.s), 1.82-2.10(2H，m)，3·00-3·52(5Η，m)，3.71(1H， br.s), 4.15-4.50(3H，m)，4.68-4.82(1H，m)，7,15(1¾ s)，7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.41(1H, d7 J=8.8Hz), 7.71(1H, d, J=2.0 Hz), 8.14(1H, br.s), 8.36-8.55(1H, m)? 11.32(1H> br.s), 11.86 (1H, s) ^ MS (FAB) m/z : 486 (M+H)+。 [實例9 9 ] (土）_順式-N1-[(5 _氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5-( 2 -甲氧基 -328 - 本紙張尺度適用中_家標ί (CNS)A4祕（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · i n ϋ> n I (ϋ n 一 OT f In n an ΛΙ In m _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（326 )乙基）-4,5,6,7 -四氮遠吨幷[5,4-c] 17比咬-2-基）談基]-1， 環己二胺鹽皈鹽：
自（± )-順式-1^-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2·環己二胺鹽酸鹽 及2 -甲乳基乙基 >臭，類似於實例5 2之方法’獲仔標題化合 物0 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44(2H, br.s), 1.62(4Η, br.s), 1.85-2.10(2Η, m)? 2.76-3.21(6Η, m), 3.28(3Η, s), 3.64(2Η, br.s), 4.00-4.5i(4H，m)，7.14(1Η, s)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7·41(1Η， d, J=8.8Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 8.08-8.20(lH, m), 8.36-8.48 (1H, m)，11.84(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。[實例 10 0 ](土）-順式- N1-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲氧基羰 基甲基-4,5,6,7 -四氫ρ塞咬幷[5,4-c]^7比淀-2-基）羧基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ« in ·1 I m m He 一· ^ · m in Hi In n m · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C1
-329- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（327 ) 自（土）-順式- >^-[(5-氣 4卜朵-2-基）羰基]-Ν2-[(4,5,6,7· 四氫17塞峻·幷[5,4-cp比淀-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽 及溴乙酸甲酯，類似於實例5 2之方法，獲得標題化合物。 lH-NMR (CDCls) δ ： 1.52^1.98(7H, m), 2.17(1H, br.s), 2.87-3·1〇(4Η，m)，3.49(2H，s)，3.76(3H，s)，3·93(Η，d，J=15.4Hz)， 3.99(1H，d，J=15.4Hz)，4.22(1H，br.s)，4·45(1Η，br.s), 6.86(1H， d，J=1.2Hz)，7.18(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.33(1H，d，J=8.8Hz)， 7·58-7:63(2Η，m)，7.87(1H，br.s)，9.88(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 530 (M+H)、 [實例101] (土）-順式-以-[(5 -氣丨嗓_2 -基）談基]-N2-[(5 -異丙基· 4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二 胺务酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（± )-順式-Nl-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氫4唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）乘基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽 及丙酮，類似於實例5 2之方法，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.18-1.73(8H, m), 1.81-2.10(2Η, m), 2·97-3·16(1Η，m)，3.20-3.41(2Η，m)，3.52-3.80(2Η，m)，4·19-4·31 (2Η, m), 4.34-4.77(2Η, m), 7.17(1Η, s), 7.18(1Η, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42(1H, d, J-8.8Hz), 7.71(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, br.s), -330- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（328 ) 8.28-8.51(lH，m)，11.31(1H，br.s)，11.86(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 500 (Μ+Η)+。 [實例102] (土）-順式-Ν1-!；。-氯啕哚-2-基）羰基]-Ν2-[[5-(2,3,5,6-四氫- 4Η-吡喃-4-基）-4,5,6,7-四.氫遠唑幷[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-l，2-環己二胺鹽酸鹽： C1
自（± )-順式->^-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-Ν2-[(4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽 及違_氫-4 Η -吡喃-4 •酮，類似於實例4 5之方法，獲得標題 化合物。 1 -1 O-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-3.56(19H, m), 3.70-4.01(3Η, m)? 4.17-4.30(2H，m)，4.32-4.80(lH，m)，7.15(lH，s)，7.17(lH，dd， J=8.6, 2.0Hz)，7·41(1Η, d，J=8.6Hz)，7.71(lH，d，J=2.0Hz)，8.14 (1H，br.s)，8.39(1H，br.s)，11.84(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 542 (M+H).。 ， [實例103]. (土）-順式-N1-[[5-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基]羰基]-N2 - [ ( 5 -氣 啕哚-2 -基）羰基卜1，2 -環己二胺： -331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（329
自（士）-順式->^-[(5-氯啕哚-2·基）羰基]_ν2_[(4:5,6,7· 四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基卜匕厂環己二胺鹽酸鹽 及N-(第三丁氧羰基）胺基乙醛（有機化學期刊，1988，第53 卷，第3457頁），類似於實例45之方法，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.44(9Η, s)? 1.54^1.98(7H, m), 2.10-2.20 (1H，m)，2.74(2H，br.s)，2·92(4Η，br.s)，3.34(2H，br.s)，3.84(2H， br.s)，4.21(1H，br.s)，4·45(1Η，br.s)，6.86(1H，s)，7·19(1Η，dd， J=8.8, 2,0Hz), 7.33(1H, d, J=8.8Hz)5 7.57-7.63 (2H, m), 7.81 (1戌 T^r.s)，9·66(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 601 (M+H). 0
[實例104] T (±) -順式-胺基乙基）-4,5,6,7-四氫7塞峻幷 [5,4-c]峨淀-2-基]羧基]-N2-[(5 -氣朵-2 -基）談基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
(±)-順式-以-[[5-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]-4,5,6,7-四氫喳唑幷[5,4-c]吡啶-2-基]羰基卜N2-[(5 -氣 -332 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（33〇) 17弓丨嗓-2-基）談基]-1,2 -環己一胺（450¾克）溶於二氣甲境（5 毫升），及添加鹽酸之乙醇飽和溶液（3 0毫升），使混合物在 室溫攪拌1分鐘。反應混合物減壓濃縮，殘留物中添加乙峻 乙酯，及過濾收集沉澱固體，獲得淡黃色非晶形固體。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.38-1.50(2H，m)，1.61(4H, br.s)，1.85、 2.08(2H，m)，3.00-4·62(12Η，m)，7·14(1Η，s)，7.16(1H，dd， 8.8, 2.0Hz)，7.41(1H，d，J=8.8Hz)，7.69(1H，d，J=2.0Hz)，8.19 (1H，d3 J=6.6Hz)，8.15-8.68(4H，m)，11·85(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 501 (M+H)+。 [實例105] (土）-順式-以-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-贝2-[[5-[2-(甲燒 磺醯基胺基）乙基]-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶基 ]羰^基]_ 1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
f請先閱讀背面之、>i音？事項再填寫本頁>
n I i He 口，I — — · - I I Λ— I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土）-順式胺基乙基）-4,5,6,7 -四氫魂唤并 [5,4-c]晚咬-2-基]羰基]-N2-[(5 -氣叫丨嗓_2·基）羧基]· 1,2-環己二胺鹽酸鹽（110毫克）溶於吡啶（3毫升）中，添加 甲烷磺酿氣（30微升），及混合物在室溫攪拌隔夜。反應混 合物減愿:濃縮，及添加二氯甲烷及甲醇之8 5 : } 5混合溶劑 及水’使液體分離。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓 蒸除溶劑，及殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氣甲燒：甲 -333 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） p 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（331 ) 醇=100: 3 )純化，獲得淡黃色泡沫物質。產物懸浮於1 N鹽 酸（0.3毫升）及懸浮液減壓濃縮，獲得淡黃色泡沫物質之標 題化合物（63毫克）。 — lH^NMR (DMSO-d6) δ ： 1.38-1.50(2H, m), 1.55-1.70(4Η, m)? I. 86-2.05(2Η，m)，2.97(3Η，s)，3.02-3·.25(2Η，m)，3.30-3·60(5Η， m)，3·78(1Η，br.s)，4·18-4·30(2Η，m)，4.45-4.86(2Η，m)，7·14 (1Η，s)，7.16(1Η，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7.40(1Η，d，J=8.8Hz)，7.41 (1H，br.s)，7.69(1H，d，J=2.0Hz)，8·09(1Η，br.s)，8.43(1H，br.s)， II. 18(1H，br.s)，11.82(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 579 (M+H)+。 [實例106] (± )-順式- >^-[(5 -氯㈤哚-2-基）羰基]-N2_[[5-[2-(甲氧 羰篡胺基;）乙基]-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2-基] 羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：，
(± )-順式-N 1 - [ [ 5 _ ( 2 -胺基乙基）-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷 [5,4-c]吡啶-2-基]羰基卜N2-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基卜 1,2 -環己一胺鹽酸鹽（144毫克）溶於p比咬（3毫升）中，添加 三乙胺（138微升），及混合物在室溫攪拌5分鐘。於此溶液 中滴加由光氣（4 9毫克）添加至含甲醇（2 0微升）之四氫呋喃 (1毫升）所製備之溶液。反應混合物減壓濃縮，及殘留物溶 -334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明説明（332 ) 於二氣甲烷及甲醇之9 : 1混合溶劑中。溶液中添加水，使 液體分離。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑 ，及殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氯甲烷：甲醇=100 : 3 )純化，獲得淡黃色泡沫物質。產物懸浮於1 N鹽酸（0.2毫 升）及懸浮液減壓濃縮，獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物 (60毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.38-1.50(2H, m), 1.61(4H, br.s), 1.85-2.04(2H，m), 2.80-3.49(8H，m)，3.52(3H，s)，3.62-4.91(4H，m)， 7.14(1H, s), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.37(1H, br.s), 7.40 (1H, d，J=8.8Hz)，7.70(1H, s)，8.11(1H，d，J=6.8Hz)，8·40(1Η， br.s)，11·05(1Η，br.s)，11.82(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 559 (M+H)+。 [tm 107] (土）-順式-^-[[5-[2-(乙醯胺基）乙基]-4,5,6,7 -四氫噻 唑并[5，4 - c ]吡啶-2 -基]羰基]-N2 - ['( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基 ]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
(±)-順式-N、[[5-(2 -胺基乙基）-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷 [5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-N2-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基卜 1,2-環己二胺鹽酸鹽（90毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫 升）中，添加三乙胺（6 5微升）及乙酸酐（2 2微升），及混合 -335 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
訂
線 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（333) 物在室溫攪拌隔夜。反應混合物減壓濃縮，及於殘留物中 添加二氣甲燒及〇.3N氫氧化納水溶液，使液體分離。所得 有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，及殘留物在矽 膠上進行管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇: 3)純化，獲得無 色泡沫物質。產物懸浮於1 N鹽酸（〇.3毫升）及懸浮液減壓濃 縮，獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物（7 3毫克）。. iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.39-1.52(2H，m)，1.54-1·70(4Η，m)， 1·83(3Η，s), 1.84-2·06(2Η，m)，3.02-3·87(8Η, m)，4.16-4·32(2Η， m)，4·40-4.52(1Η, m)，4.78-4.88(m，m)，7·14(1Η，s)，7·16(1Η， d，J=8.6Hz)，7.40(1H，d，J=8.6Hz)，7.70(1H，s)，8.07-8.17(lH， m)，8.22-8.30(1H，m)，8.38-8.52(1H，m)，11.14(1H，br.s)，11.83 (1H，s) 〇 MS^FAB) m/z : 543 (M+H)+ 0 [實例108] (土）_順式-N 1 - [ ( 5 _氣峭哚_ 2 -基）羧基]-N 2 - [[ 5 - ( 2 -經基乙 基）-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2 -基]羰基]β1，2•環 己二胺： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刻衣
自（土）-順式氣吲哚-2-基）羰基]-Ν2-[(4,5,6,7-四氫嘍嗤幷[5,4，c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽 及2 -溴乙醇’依類似於實例5 2之方法，獲得標題化合物。 -336- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（334 ) h-NMR (DMSO-d6) δ : 1.37-1.69(6H，m)，1.86-2.03(2H，m)， 2.54-2.61(2H，m)，2·75-2·86(4Η，m)，3.52-3.59(2H，m)，3.75 (2H，s)，4,47(1H，t，J=5.4Hz)，7.12(1H，s)，7.16(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.40(1H，d，J=8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.05-8.13(1H，m)， 8.28-8.35(lH，m)，11·78(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 502 (M+H)+。 [實例109] (± )-順式-N 1 - [ ( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基]-N2 - [[ 5 - ( 3 -羥基丙 基）-4，5,6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基]羰基]-1，2 -環 己二胺鹽酸鹽： -----------裝--- (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁)
CI
.' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己 二胺鹽酸鹽及3 -溴丙醇，依類似於實例5_、2之方法，獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.45(2H, br.s), 1.56-1.71(4Η, m)? 1.87-2.10(4Η，m)，3.05-3.55(7Η，m)，3.70-3.80(1Η，m)，4.19-4.32 (2Η，m)，4_40-4·50(1Η，m)，4.74-4·84(1Η，m)，7.12-7.20(2Η，m)， 7·41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·70(1Η，s)，8.08-8·16(1Η，m)，8.40-8.51 (1H，m)，10.98(1H, br.s)，11·82(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 -337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（335 )[實例110 ](± )-順式-N匕[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 - 丁基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽.： C1
自（土）-順式-Ν、[(5 -氯巧哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氮1(1塞吐并[5,4-c]?比淀-2-基）窥基]-1，2 -彡哀己二胺鹽酸鹽 及正丁基溴，依類似於實例5 2之方法，獲得標題化合物。 h-NMR (DMS〇-d6) δ : 0·88(3Η，t，J=7.2Hz)，1·20-1·70(10Η， ιη)，Ί··87-2·05(2Η5 m)，2.55·3·40(8Η, m)，4.16-4.30(2H，m)，7·13 (1H，s)，7·16(1Η，d，J=8.8Hz)，7·40(1Η，d，J=8.8Hz)，7.69(1H， '•1s)，8.05-8·14(1Η，m)，8.35(1H，br.s)，11:81(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 514 (M+H)+。 [實例111 ] - (±)-順式->^-[(5-氣啕哚_2-基）羰基]-N2-[(5-異丁基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 ·基）羰基]-1，2 -環己二 胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨_ 裝 ----訂---------^ 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-338- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（336 ) 自（± )-順式-N匕[(5 -氣蜊哚·2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氫。塞唾幷[5,4-c]p比淀-2-基）談基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽 及異丁基碘，依類似於實例5 2之方法，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO，d6) δ : 0.80-1.〇5(7H，m), 1.38-1.50(2H，m)， 1.54-1.70(4H，m)，1.89-2.02(2H，m)，2、52-3.77(8H，m)，4.18-4.31 (2H，m)，7.17(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.40(1H，d，J=8.8Hz)，7·69 (1H，s)，8·05-8·13(1Η，m)，8.27-8.53(lH，m)，11.81(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 514 (M+H)+。 [實例1 1 2 ] (士）-順式-以_[(5_乙酿基-4,5,6,7 -四氫遠嗤幷[5,4-c]峨 咬-2-基）談基]一N 2-[(5 -氣4丨嗓-2-基）談基]_ι，2-環己二 胺單酸鹽： C1
(± )-順式 氯啕哚-2-基）羰基小 n2-[(4,5,6,7- 四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽 (100毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，添加三乙胺 (84微升）及乙酸§f(29微升），及混合物在室溫揽拌3小時 。反應混合物減壓濃縮，及於莩留物中添加二氯甲烷及i N 鹽酸’使液體分離。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓 蒸除溶劑，及殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氯甲烷：甲 醇==10 0: 3 )純化’獲得淡黃色泡 >末物質（8 6毫克）。 -339- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（337 ) 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.52-1.85(5H, m)5 1.91(2H, br.s), 2.10- 2‘28(4H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3·70-4·00(2Η，m), 4.19-4.38 (lH，m)，4.45(lH，br.s)，4.68-4.99(2H，m)，6.85(lH，s)，7·17- 7.22(1H, m), 7.30-7.39(lH, m), 7.50-7.84(3H, m), 9.72-l〇.〇5 (1H, m) 0 MS (FAB) m/z : 500 (M+H)+ 〇 [實例113] (土）-順式-Ni-[(5-氣喇哚_2-基）羰基]-N2-[(5-甲烷讀酿 基-4，5，6，7 -四氫噻唑并[5，4 - c ]吡啶-2 -基了羰基]-1，2 -環 己二胺： 、
; / N H t'· 〇 (土）-順式-N1 - [(5 -氯吲哚 _2_ 基）硖基]_N2- [(4,5，6,7-四氫嘍峻幷[5,4-c]吡啶_2_基）羰基卜i，2 -環己二胺鹽酸鹽 (100毫克）溶於吡啶（3毫升）中，添加三乙，胺（168微升）及甲 坑續醢氣（4 8微升），及混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合 物減壓濃縮，及於殘留物中添加二氣甲烷及1N鹽酸，分離 有機層。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劍， 及殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氣甲烷：甲醇=1〇〇 ·· 〇 純化，獲得淡黃色泡沫物質（7 9毫克）。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.50^1.82(5H, m), 1.90(2Η, br.s), 2.13(lH, br.s)，2.89(3Η，s)，2.91-2·98(2Η, m)，3.60-3.70(2Η，m)，4.30 (1Η， -340 - 本紙張尺度適用中賴家標翠（CNS)A4規i(21〇 x 297公f " —--- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（338) br.s), 4.44(1H, br.s), 4.58(2H, s), 6.87(1H, s), 7.19 (1H, d, J= 8·8Ηζ)，7.34(1H，d，J=8.8Hz)，7.61(3H，br.s)，9.91 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 536 (M+H)+。 [實例114] (土）-順式- Ν、[(5 -甲基吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7、四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2_環己二 胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（± )-順式-N_ [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑并[5,4-c] 吡邊二2 -基）羧基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及5 -甲基吲哚-2 -曱 酸，依類似於實例6之方法，被得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.50(2H, m), 1.50-1.80(4Η, m), 1·85-2.07(2Η，m)，2.36(3Η，s)，2·88(3Η，s)，3.12(2Η，br.s)，3.53 (2Η, br.s)，4.15-4.30(2Η，m)，4.30-4.80(2Η，br)，7·00(1Η，dd， 8,4, 1.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.5Hz), 7.30(1H, d? J=8.4Hz), 7.38 (1H, s), 8.00(1H, d, J=7.3Hz), 8.43(1H, br.s), 11.45(1H? br.s), 11·49(1Η, br.s)。 MS (FAB) m/z : 452 (M+H)+。 [實例115] (± )-順式-N1-[(6-氣-4-羥基莕-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基 -4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1,2 -環己
.P -341 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136
A7 B7 五、發明說明（339 ) 二胺鹽酸鹽： C1 、〇 ·
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Ο Η H 自（土）-順式-N - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 _四氫噻唑幷[5，4 - c ] 吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及6 -氯-4-羥基莕-2 -甲酸，依類似於實例6之方法，.獲得標題化合物。 W-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.44-1.63(6H，m)，1.98-1.99(2H，m)， 2.87(3H，s)，3·08(2Η，br.s)，3.52(2H，br_s)，4·22(2Η，br.s)，4.74 (2H? br.s)，7.26(1H，s)，7.55-7.57(lH，m)，7.82(1H，s)，7.99(1H， d，/=9.0Ηζ)，8·10(1Η，s)，8.22(1H，d，J=5.9Hz)，8.49(1H，br.s)， 10.65(1H，s)，11·33(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z : 485 (M+H)+。 [實例116] (土）-順式-N1 -[(6 -氣脒唑幷[1，2-a]咖啶-2-基）羰基]-.N2 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰 基]-1,2 -環己二胺鹽酸鹽： ， 裝—— (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-342- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7
五、發明說明（340 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -氣脒唑幷[1，2 - a ]吡啶-2 -甲酸乙酯（經由PCT途徑之日 本專利申請號公開號1 1-500123)( 150毫克）溶於四氫呋喃（4 毫升），及在室溫添加水（1毫升）及氫氧化鋰（1 8亳克），混 合物檀拌1小時。反應混合物減壓濃縮獲得粗製6 -氣脒唾幷 [1，2-a]吡啶-2-甲酸鋰。此產物溶於N，N-二甲基甲醯胺 (4.0毫升）及於此溶液中添加（土）-順式-N-[(5 -甲基_ 4,5,6,7-四氫遠唑幷[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽（232毫克）、卜羥基苯幷三唑單水合物（180亳克） 、1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（256毫克 )及三乙胺（371微升），混合物在室溫攪拌3小時。反應混合 物減I濃縮，及殘留物中添加水及飽和碳酸氫銅水溶液， 以+氣甲燒萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脱水，及減壓 蒸硌7容劑。所得殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷··丙 酮= 1:1+二氣甲烷：丙朋：甲醇= 5:5:1)，獲得白色固體 。於此固體中添加二氣甲烷、甲醇及1 N鹽酸.，及所得混合 物濃縮獲得淡棕色固體之標題化合物（224毫克）。 1H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.35·1.51(2Η，m)，、1.51-1.70(4H，m)， 1·86·2·05(2Η，m)，2·87(3Η，s)，3·00-3·15(1Η, m)，3.15-3.30(1H， m)，3,35-3.50(1H，m)，3.44(1H，br.-s)，3.65(1H，br.s)，4.10-4.32 (2H，m)，4·32-4.45(1Η，m)，4·5".70(1Η，m)，7.60,7.70 (1H， m)，7.75(1H，d，J=9.5Hz)，8.50-8,60(2H，m)，8·60-8·70(1Η，m), 9.08(1H，d，J=15.9Hz)，1 1.75-1 1.98(1H，br)。 MS (FAB) m/z : 473 (M+H)+。 [實例117] -343- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 Α7 Β7 五、發明說明（341) (土）-順式-N1 - [(5 -氯蜊哚-2-基）羰基]- N2 - [(5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-4 -環己烯-1，2-二胺鹽酸鹽：
自（土）-順式-N - [( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基]-4 -環己烯-1，2 -二胺及5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -甲酸， 依類似於實例2之方法，獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 2.43-2.34(m，4H)，2.50(s，3H)，3.11(m， 2H)? 3.42(m，1H)，3.65(m，1H)，4.20(m，1H)，4.30(m，2H)，4.64 (m，:iH)，5.66(s，2H)，7.02(s，1H)，7.15(dd，1H，J=1.5, 8.8Hz)， 7.39(d，1H，J=8.5Hz)，7.68(s，1H)，8.34(d，1H，J=8.5Hz)，8.69 .7 7 (d，1H，J=8.8Hz)，11.72(s，1H)。 MS (ESI) m/z : 470 (M+H).。 [實例118] - (1R*，2S*，4R*)_N、[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-4 -乙氧羰基-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2_基）羰 基]-1，2 -環己二胺： 7裝—— (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
EtO?C. A -344- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（342 ) (1R*，2S*，4R*)-N、第三丁 氧羰基-Νι-[(5 -氣啕哚基） 羰基]-4 -乙氧羰基-1，2-環己二胺（1.40克）懸浮於乙醇（8毫 升），及在室溫添加飽和鹽酸乙醇溶液（丨〇毫升），混合物攪 拌12小時。減壓蒸除溶劑獲得無色固體之 >^-[(5 -氯朵-2-基）羰基卜4 -乙氧羰基β1，2.環己二胺鹽 酸鹽（1.40克）。 自上述所述產物及5 -甲基-4,5，6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c] 吡啶-2 -甲酸鋰，依類似實例2之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCla) δ ： 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.52-1.80(2H, m), 2.03-2.37(4H，m)，2.53(3H，s)，2.57-2·71(1Η，m)，3.73 及 3.78 (各 1H，各d，J=l4.4Hz)，（os-4」7(iH，m)，4」8(2h，q，J=7.2Hz)， 4·5^4·65(1Η，m)，6.85(1H，br.s)，7·21(1Η，dd，J=8.8, 2·〇Ηζ)， d，J一8.8Hz)，7.48(1H，d，J=7.6Hz)，7·63(1Η，d，1=2.0
Hz)，7.98(1H，d, J=7.6Hz)，9.30(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 544 (M+H)+。 [實例119] (1 S，2 R，4 S ) - N 1 · [ ( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基]_ 4 _乙氧羰基-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺： · (1S，2R，4S)-N2 -第三丁氧羰基-氣吲哚-2-基） 談基]-4 -乙氧》談基-1，2 -$哀己二胺（4.2克）懸浮於乙醇（2 5 毫升），及在室溫添加飽和鹽酸乙醇溶液（5 5毫升），混合物 攪拌1 1小時。減壓蒸除溶劑獲得無色固體之（1 S，3 R，4 S)-
N -345- 大纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 * I I ! ----------- {請先闉讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(5 -氯4哚-2 -基）羰基]-4 -乙氧羰基-1，2 -環己二胺鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（343 ) 酸鹽（4.15克）。 -氯Η卜朵-2-基）談基]-4 -乙氧談基-1，2-環己二胺鹽酸鹽（4.15克）溶於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（2.86 克），及在室溫於此溶液中添加5 -甲基-4,5,6,7 -四氫ρ塞嗤 幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰（2.86克）.、1 -羥基苯并三唑單水 合物（1.72克）及1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基後二酸亞胺鹽 酸鹽（2· 15克），混合物攪捽39小時。反應混合物減壓濃縮 及於殘留物中添加水及以二氯曱统萃取。所得有機層以飽 和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑，及 所得殘留物藉矽膠管柱層析純化（氣仿：甲醇==1〇〇:丨），獲 得無色非晶形物質之標題化合物（1.71克）。 [^ J d - 9 4 (c = l.〇，·氣仿）。 [實嗍120] (1R*,2R*，4S*) - N _[(5 -氯4丨嗓-2 -基）藏基]-4 -乙氧碳基 N2-[(5 -甲基_4,5,6,7 -四氫嘍唑并(5,4_c]吡啶_2_基）羰 基]-1，2 -環己二胺： 以飽和鹽酸乙醇溶液處理（1R'2R*，4S*)-N、第三丁氧^ 基-Ni-[(5_氯吲哚_2_基）羰基卜4_乙氧羰基-環己 及接著以5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-346- 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（344 ) 鋰依類似於實例1 1 8之方法縮合，獲-得標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.29(3H, t? J=7.10Hz), 1.43-1.86(3H, m), 2.19-2.35(2H? m), 2.46(3H, s), 2.45-2.60(1H, m), 2.67-2.80(1H, m), 2.80-2·98(4Η，m)，3·58 及 3.71(各 1H，各(1，仁15.2112)，3.80-3.95(1H，m)，4.10-4.40(3H，m)，6.86(1H，br.s)，7.14-7.22(1H， m)，7.22-7.34(2H，m)5 7.47(1H，d，J=6.8Hz)，7·60(1Η，s)，9.35 (1H，s)。 MS (ESI) m/z : 544 (M+H)+。 [實例121] (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5 -氯峋哚-2-基）羰基]-4 -甲氧羰基-N 1 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡碇-.2 -基）羰 基];·1，2_環己二胺·· co2m·
以飽和鹽酸乙醇溶液處理（1R*，2S*，4S*)-Ni _第三丁氧羰 * 基-N2 - [(5 -氣啕哚-2-基）羰基]'4 -甲氧羰基-i，2-環己二胺 及接著與5 -甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸 鋰依類似於實例1 18之方法縮舍，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ * 1.55-1.80(3H, m), 1.80-2.20(3Η, m), 2.60-2.75(1Η，m)，2.92〔3Η，s)，3.15-3.30(1Η，m)，3.30-3.50(4Η， m)，3·57(3Η，s)，3.55-3·70(1Η，m), 4·20-4·30(1Η，m)，4.30-4.40 -347- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1290136 A7 _____B7__五、發明說明（345 ) (1H，m)，7.02(1H，s), 7.17(1H，dd，J=8.5, 2.0Hz)，7·41(1Η，d， J=8.5Hz)，7.71(1H，s)，8.20-8.35(lH，m)，8.35-8.45(lH，. m)，11.82 (1H，br) 〇 MS (FAB) m/z ·· 530 (M+H)+。[實例122] (lR*，2S*，4R*)-N2-[(5_氯巧哚-2 -基）羰基]-4 -乙氧羰基一 Ni-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四敷p塞峻幷[5,4-cp比淀-2-基）羧 基]-1，2-環己二胺：
« --- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以飽和鹽酸乙醇溶液處理（1R*，2S*;4R*)-N2 -第三丁氧脊 基-4-乙氧藏基-]>11-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫.?塞嗅幷[54 c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺及接著與5 -氣甲酸依 類似於實例11 8之方法縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.82-2 3〇(6pr* 打，m)， 2.49(3H，s)，2·62-2.73(1Η，m)，3·74·3·85(2Η，m)，3,85-3.93(2ii m)，3.71(2H，s)，4.12-4.29(3H，m)，4·49-4·59(1Η，m)，6·89(1η， br.s)，7.21(1H，dd，J=8.8 及 2.0Hz)，7.32(1H，d，J=8.8HZ) 7 ’ (1H，br.s)，7.41(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，9.37(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 544 (M+H)+。 [實例123] -348- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一BT· 1290136 A7 B7 五、發明說明（346 ) (111*，23*，43*)-以-[(5 -氣W哚-2-基）羧基]-4 -甲氧羰基-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫喳唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
绶濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以4>1鹽酸二呤烷溶液處理（1反*，23*，43*)-^-第三丁氧羰 基-4-甲氧羰基-N2 -[(5 -甲基- 4,5,6，7 -四氫噻唑幷[5,4-c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺及接著與5 -氣啕哚· 2 -甲 酸依類似於實例Π 8之方法縮合，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.65-1.80(3H, m), 1.80-2.10(2Η, m), 2.15-2.25(1Η，m)，2.55-2·70(1Η，m)，2j9(3H，s)，3·05-3·20(1Η， m)，3.30-3.50(4H，m), 3·55-3·65(1Η，m)，3.62(3H，s)，4.20-4.30 (1H，m)，4.3 5-4·45(1Η，m)，7.19(1H，dd，J=8.8，1.2Hz)，7.23 (1H，s)，7.43(1H，d，J=8.8Hz)，7.73(1H，s)r8.03(lH，d，J=6.8 Hz)，8·73(1Η，d，J=8.5Hz)，11.85(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 53 0 (M+H)+。 - [實例124] (lSJR^RhN1-!；。-氯峭哚-2 -基）羰基]-4 -甲氧羰基-N2 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰 基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： ，裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . % -349 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（347) 0
Me〇—<f
以4N鹽酸二吟烷溶液處理（1 S，2 R，4 R) -N 1 -第三丁氧羰 基-4-甲氧談基- N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氯p塞峻幷[5仁 〇]«7比喊-2-基）談基]-1，2-壤己一胺及接著與5 -氣朵-2-甲 酸依類似於實例1 1 8之方法縮合，獲得標題化合物。 W-NMR (DMSOd6) δ : 1.67-1.76(3H，m)，1.88-1.91(1H，m)， 2·01(1Η，br.s)，2.13-2.22(1H，m)，2,52-2·67(4Η，m)，2.86(2H， br.s)，3·04(2Η，br.s)，3.33-3.41(1H，m)，3.61(3H，s)，4.22-4.36 (3H: m)，7.17-7.22(2H，m), 7·42(1Η，d，J=8.8Hz)，7.72(1H，s)， 8.00(1H，d，J=6.9Hz)，8.68(1H，d，J=8.6Hz)，11·80(1Η，s)。 •7 MS (FAB) m/z ·· 53 0 (M+H)+。 [實例125] -氟峋哚-2-基）羰基]-4 -甲氧羰基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嗖唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： ， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-350- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（348 以4 N鹽酸二17号燒溶液處理（1 s，2 R，4 R) - N 1 -第三丁氧黢 基-4 -甲氧藏基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫π塞峻并[5, Ας] p 比咬-2-基） 藏基]-1， 2-環己 二胺及 接著與 5-氟 4卜朵-2- 甲 酸依類似於實例1 1 8之方法縮合，獲得標題化合物。 lH-NMR (CD3〇D) δ : 1.81-1·90(3Η，m)，2.09-2.17(3H，m)，2.61 (3H，s)，2.·60-2·63(1Η，m)，2.95(2H，br.s)，3.10-3·12(2Η，m)， 3.45-3.49(lH，m)，3·69(3Η，s)，4.28-4.69(3H，m)，6.99-7.04(lH， m)，7.16(1H，s)，7.29(1H，dd，J=9.8, 2·5Ηζ)，7·41(1Η，dd，J=8.8, 4.6Hz)。 — MS (FAB) m/z : 514 (M+H).。 [實例126] (lS，2R,，4S)-4 -乙氧羰基- >^-[(5 -氟峭哚- 2-.基）羰基]-N2J〔（5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以4N鹽酸二呤烷溶液處理（1 S，2R，4S)-N2-1第三丁氧羰 基-4 -乙氧羰基->^-[(5-氟4哚-2-基）羰基]-ί，2-環己二胺 及接著與5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸 麵依類似於實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 lH-NMR (CD3〇D) δ ： 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.60-2.34(6H, m), -351 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（349 ) 2.53(3H, s), 2.61-2.68(1H, m), 2.80-2.88(2H, m), 2.96-2.99(2H, m)，3.75(2H,s)，4.12-4.14(lH，m)，4.18(2H，q，J=7.1Hz)，4.59-4·60(1Η，m)，6.86(1H，s)，6.99-7.04(lH，m)，7.27-7.34(2H，m)， 7.47(1H，d，J=7.1Hz)，7.92(1H，d，J=5.6H2〇, 9.13(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 528 (M+H)+。 [實例127] (1R*，2S*，4R*，5S* 或 lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5 -雙（甲氧羰基）-N1 (或·Ν2)-'[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2(或以）-[(5-甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]毗啶-2 -基）羰基] 1，2 -環己二 胺： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (111*，23*，4尺*，53*或111*，23*，43*，511*)-4,5-雙（第三丁氧羰 基胺基）-1,2 -環己二甲酸二甲酯（350毫克）溶於曱醇（30毫 升），及添加飽和鹽酸甲醇溶液，混合物在室溫攪拌9小時 。減壓蒸除溶劑獲得粗製4，5 -二，胺基-1，2·環己二甲酸二甲 酯。此產物溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50毫升），及於溶液中 添加5 -氣吲哚-2 -甲酸（120毫克）、1-(3 -二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（120毫克）、1-經基苯幷三唑單水合 物（140毫克）及Ν-甲基嗎琳（0.13毫升），混合物在室溫擾拌 7小時。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加水，以二氣甲境 -352- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脱 水。減壓蒸除落劑’及所得殘留物在碎膠上進行管柱層析 ，吨化（曱醇：二氣甲烷=工♦ 9)，獲得粗製（1r*，2S*，4R*，5Sj|^ lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5 _雙（甲氧羰基）-Νι(或 Ν2)·[(5 -氣吲 哚-2-基）羰基]-；ι，2-環己二胺（19〇毫克）。此產物溶於 ]^，>|-二甲基甲醯胺（5〇毫升），及添加5-甲基-4,5,6,7_四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰（280毫克）、ΐ-(3-二曱胺 基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（13〇毫克丨及丨·羥基苯幷 三峻單水合物（210毫克），及混合物在室溫攪拌I?小時。減 壓祭除溶劑’及於殘留物中添加水，以二氣曱燒萃取。所 得有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸 除溶劑，及所得殘留物藉矽膠管柱層析純化（甲醇··二氣甲 垸士1：: 9 )及製備性層析純化，獲得白色粉末之標題化合物 (22毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.97-1.99(2H,? m), 2.33-2.36(2Η, m) 2.39(3Η, s), 2.68-3.69(8H，m), 3.88(3Η，s)，3.89(3Η, s)，4·18 (1H，br)，4·28(1Η，b〇, 7·01(1Η，s)，7.16-7.19、(2H，m)，7.40-7.42 (2H，m)，7.74(1H，s)，11.81(1H，s) 0 MS (FAB) m/z : 588 (M+H)+。 [實例128] (lR*，2S*，4R*)-4-羧基-Nl-[(5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-N2 [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫遠峻并[5,4-cp比淀-2-基）羰基] 1，2 -環己二胺： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 - 353 - 1290136 A7 B7 五、發明說明（351)
氣吲哚-2·-基）羰基卜4 -乙氧羰基· N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4eC]毗啶-2 -基）羰 基卜1，2 -環己二胺（916毫克）懸浮於乙醇（1〇毫升）及四氫呋 喃（8毫升）之混合溶劑中，及在室溫添加1 N氣氧化鈉水溶 液（3.3毫升），混合物在相同溫度攪拌1 2小時。添加1 N鹽 酸（3 · 3毫升）後’減壓蒸除溶劑，及殘留物以水及乙醚洗條 ，獲得無色固體之標題化合物（712毫克）。 [實 >1 129] i- (1R，2R，4S)-4 -羧基-氣啕嗦-2-基）羧基]-N2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]- 7 7 1，2 -環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (lRJR/ShN1-!；。-氣吲哚-2-基）窥^ ]-4 -乙氧羰基-N2-[(5 -甲基_4,5、，6,7_四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羧 基]-1,2-環己二胺（1.6克）懸浮於乙醇（20毫升）及四氫呋喃 (15毫升）之混合溶劑中，及在室溫添加1N氫氧化鈉水溶液 (5.9毫升），混合物在相同溫度攪拌1 2小時。添加1 N鹽酸 -354- 1本纸張尺度適用中國國家各（210 x 297公釐) 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（352 ) (5.9毫升）後’減壓蒸除溶劑，及殘留物以水及乙酸洗條， 獲得無色固體之標題化合物（1.19克）。 m.p. 234-236〇C 〇 [a]D-57。（c=l.〇，甲醇）。 [實例130] (1及*，23*，43*)-4_羧基_>^-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]，2-[(5-，基-4,5,6,7_四氫n塞峻幷[5,4-c]p比淀-2-基）談基]· 1，2-環己二胺：
(111*，23*，43*)->11-[(5-氣+朵-2-|〇幾基]-4_曱氧羰基一 N2_[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_c]吡啶_2_基）羰 基]-1，2 -環己二胺（180毫克）懸浮於四氬呋喃（8毫升）及水 (2毫升）之混合溶劑中，及在室溫添加氫氧化鋰（i 7毫克）， 混合物在相同溫度攪拌4 5分鐘。添加1 N鹽酸後，減壓蒸除 溶劑，及殘留物中添加少量水，.過濾收集沉澱之固體，獲 得淡黃色固體之標題化合物（140毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.60-1.80(3H, m), 1.80-1.95(1H, m), 1.95-2.20(2H，m)，2.41(3H，s)，2.70.2.90(4H，m)，3·70-3·85(2Η， m)，4.15-4,30(1H，m)，4.30-4.40(lH，m)，7·19(1Η，dd，J=8.8, 2.2Hz)，7.22(1H，d，J=1.5Hz)，7.43(1H，d，J=8.8Hz)，7.72(1H， -355- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱Ί~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（353 ) d, J=2.2Hz), 8.00(1H, d, J=6.8Hz), 8.64(1H, d, J=8.5Hz), 11.82 (1H，s)。 MS (FAB) m/z : 516 (M+H)+。 [實例131] (lR*，2R*，4S*)-4 -羧基·N1·!；。-氯.吲哚 _2 -基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑弁[5，4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -壤己二胺： ho2c
(:1及*，211*，43*)-以-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-乙氧羰基-Ν2-[(5·甲基- 4,5,6,7 -四氫遠也幷[5,4-(：]0比淀-2-基）談 ΊΊ 基]-1，2 -環己二胺（244毫克）懸浮於乙醇（8毫升）及四氫呋 喃（5毫升）之混合溶劑中，及在室溫添加1 N氫氧化鈉水溶 液（〇·9毫升），混合物攪拌12小時。添加iN鹽酸（〇·9毫升） 後，減壓蒸除溶劑，及殘留物以水及乙醚洗滌，獲得無色 固體之標題化合物（152毫克）。· lH-NMR (DMS0-d6) δ ： 1.44-2.23(6H, m)? 2.34(3Η, s), 2.60-2.90(5氏111)，3.53及3.62(各111，各4>5.65112)，195-4.25(211， m)，7.02(1H, s)，7.12(1H，br, J=8.8Hz)，7.36(1H，d，J=8.8Hz)， 8.29(1H，d，J=8.8Hz)，8·40(1Η，d，J=8.8Hz)，11.65(1H，s)。 MS (ESI) m/z : 516 (M+H)+。 .-356 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（354) [實例132] -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lR*，2S*，4S*)-4 -羧基- N2-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N1-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鋰鹽：
〇 (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4 -甲氧羰基· N 1 : [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑弁[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰 基Γ-1，2-環己二胺（1.2克）溶於四氫呋喃（3 2毫升），及在冰 冷下逐次添加氫氧化鋰（60.8毫克）及水（4毫升），混合物在
'''I 室溫攪拌14小時。減壓蒸除溶劑，獲得標題化合物（1.12克 )0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.55-1.70(2H, m)5- 1.70-2.05(4Η, m), 2.10-2.20(1Η，m)，2.25-2·40(4Η，m)，2.50-2.80(4Η，m)，3.45-3.65 (3Η，m)，4.10-4.30(2Η，m)，7·00-7·20(2Η，m)，7.50-7.65 (2Η，πτη)。 [實例133] (lR*，2S*，4R*)-4 -胺基甲醯基-N1 - [(5 -氟吲哚-2-基）羰基 ]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5，4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺： -357- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（355
H〇,C Η HN^b-〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以4N鹽酸二呤烷溶液處理（ir*，2S*，4R*)-N2-(第三丁氧 羰基）-4-胺基甲醯基-N1-[(5-氣峭哚-2-基）羰基]-1，2-環 己二胺（916毫克）及接著與5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷 [5,4_c；h比淀_2·甲酸ϋ依類似於實例ι18之方法縮合，獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.78-2.4〇(7Η5 m), 2.53(3H? s), 2.80-2.89 (1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3·68-3·76(2Η，m)，4.08-4.19(1H，m)， 4.5i*4.65(lH，m)，6·80(1Η，br.s)r7.21(lH，dd，J=8.4及 1.6Hz)， 7.33(1H, d, J=8.4Hz>„ 7.38-7.43(lH, m), 7.49-7.55(1H? m)? 7.63 (1H，br.s)，9.14(1H，br.s)。 ? MS (ESI) m/z : 515 (M+H)+。 [實例134] . (1R*，2S*，4R*) - N1 - [( 5 氯⑼哚 _ 基）羰基]-4- (N，N -二甲 基胺基甲醯基）-N2-[(5 -甲基_4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]p比咬-2-基）談基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： 〇
-358 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（356 ) 三乙胺（0.25毫升）、二甲胺鹽酸鹽（133毫克）、卜羥基苯 幷三唑單水合物（53毫克）及1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基 羰基二醯亞胺鹽酸鹽（75毫克）添加至（lR*，2S'4R*；i-4-羧 基- >^-[(5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四 氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基].-1，2-環己二胺（168毫克 )之氣仿懸浮液（1 0毫升），及混合物攪拌7 2小時。減壓蒸 ·. · 除溶劑，及於殘留物中添加水，以氣仿萃取。所!得有機層 以飽和食鹽水洗滕及以無水硫酸鍰脱水。減壓蒸除溶劑， 及所得殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯曱烷：甲醇=9 3 : 7)。所得無色固體（13 5毫克）懸浮於乙醇（5毫升），於其中 添加1N鹽酸（0.5毫升）。混合物攪拌2小時，及蒸除溶劑獲 得今色粉末之標題化合物（1 12毫克）。 'H-KMR (DMSO-d6) δ ： 1.42-2.07(6Η, m)5 2.73-3.70(1〇η, m) 2·88(3Η, s)，2·97(3Η，s)，4.03-4.20(1Η，m)，4·51-4·67(1Η， 7.04(1Η，br.s)，7·16(1Η，br，J=8.8Hz);，7.41(1Η，d，J=8.8H2) 7.68(1H，br.s)，8.32-8·47(2Η，m)，10.76(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 543 (M+H)+。 、 [實例13 5 ] (1尺*，211*，43*)-1^ - [(5 -氣吲哚 '2 -基）羰基]- 4-(N，N -二甲 基胺基甲醯基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_ c ]吡啶-2 -基）羰基]_ 1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
-359- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A^規格（210 x 297公愛） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
1290136 A7 B7 五、發明說明（357 ) 自（lR*，2R*，4S*)-4-羧基-N1 - [(5 -氯峭哚-2-基）談^卜 N2-[(5_甲基_4,5,6,7·四氫嘍唑幷[5,4-cp比症-基）談 基]-1，2 ·環己二胺及二曱胺鹽酸鹽，依類似於實例1 3 4 t 方法，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.0.0-2.05(7Ή, m), 2.50(3Η? s), 2.81 (3Η，s)，2.92-3.65(9Η，m)，3.95-4.10(1Η，m), 4.50-4.68(1Η，m)， 7.08(1H，s)，7.13(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.37(1H，d，J=8.8Hz)， 7.66(1H，br.s), 8·31(1Η，d，J=8.4Hz)，8.50(1H，d，J=9.2Hz)，11.67 (lH，s)。 MS (ESI) m/z : 543 (M+H)+。 [實例136] -氯啕哚-2-基）羰基]-4_(Ν，Ν-二甲 基族基甲醯基）-Ν2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫遠唑并[5,4- c]吡啶-2-基）羰基]-1，2·環己二胺鹽酸蹄： 風 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂·
0 Μ κΛ^〇, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 法，獲得標題化合物 [H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·42-2·25(7Η，m) 自（lR*，2S*，4S*)-4-羧基-Ν^[(5·着 氮吲哚-2 -某、蕤裏1 - Ν2-[(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫 I 峻幷[5 一 基環己二胺及二甲胺鹽酸鹽，依比咬I基)羧 人仏 限崎似於實例134之方 2.8〇,3·12(4Η，m): -360 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2U) x 29/公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（358) 2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，3.04(3H，s)，3.32-3.68(2H，m)，4.29-4.61(2H, m), 7.16-7.24(2H, m), 7.42(1H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, s)，8.01(1H，d，J=5.6Hz)，8·91(1Η，d，J=8.4Hz)，11·85(1Η, br.s)。 MS (ESI) m/z : 543 (M+H)+。 [實例137] 氯吲哚-2-基）羰基]·4-(Ν-甲基胺 基甲醯基）-Ν2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠唑幷[5,4-(：]吡 啶_2_基）复基1-1，2_環己二胺鹽酸鹽：
自（1尺*，23*，411*)-4-羧基-1^1-[(5-7氣啕哚-2-基）羰基]-Ν2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺及甲胺鹽酸鹽，夜顧似於實例134之方 法，獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.50-2.70(7H, m), 2.90(3Η? s), 3.05-3.75(9Η，m)，4.05-4·20(1Η, m)，4.38-4·53(1Η，m)，7.03(1Η，br.s), 7.16(1Η，br，J=8.8Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·69(1Η，br.s)，8·11 (1H，bir.s)，8·39(1Η，d, J=7.6Hz)，11·78(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z : 529 (M+H)+。 [實例138] -361 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明說明（359 ) (isjr/s^n1-!^ -氣吲哚-2-基）羰基]本（『異丙基胺 基甲醯基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[5，仁〇]吡 啶-2-基）羰基卜丨，2 -環己二胺鹽酸鹽：
自（lS，2R，4S)-4_羧基氣啕哚_2_基）羰基卜 >^[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4^]吡啶_2_基）羰 基]:1，2-環己二胺及異丙胺，依類似於實例134之方法，獲 得瘭題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.02(6H? dd, J=6.5, 2.5Hz), 1.50-2.10 (6H, m), 2.30(1H, t, J=12.0Hz)? 2.91(3H, s), 3.10-3.75(4H, m)7 3.75-3.90(lH，m)，4.07-4.20(lH，m)，4.30-4.57(2H，br.s)，4.57-4.83(1H，br.s)，7.〇3(lH，d，J=1.5Hz)，7.16(1H，dd，J=8.8，2.1 Hz)，7.41(1H，d，J=8.8Hz)，7·60-7·75(2Η，m)，8.05(1H，br.s)， S.43(1H，br，J=7.8Hz)，11·63(1Η，br.s)，11.79(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 557 (M+H)+。 [實例139] -氯丨嗓-2 -基）談基]-4-(N -環丙基胺 基甲醯基）-N2-[(5 -甲基_4,5,6,7·四氫、塞唑幷[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： -362 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（36〇)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（lS，2R，4S)-4-羧基翕 虱叫哚-2-基）羰基]- -[(5_甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑#^ ^[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-U2-環己二胺及環丙胺，依類似於實例134之方法， 獲得標題化合物。 ： ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.32.〇.4〇(2H3 m)? 〇.53.〇.63(2Η, m)? 1.50-2.10(6Η, m), 2.25-2.40(1Η, m)3 2.45-2.70(2Η, m), 2.91 (3H：，_s)，3.05-3.80(3Η，m)，4.05-4.17(1Η，m)，4.30-4.55(2Η，m)， 4·55-4.80(1Η，m)，7.03(ίΗ，d，J=1.5Hz)，7.16(1Η，dd，J=8.8, 2·0 '-/'7 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8Hz)，7·68(1Η，d，J=2.0Hz)，7·86(1Η，br， J=3.4Hz)，8.06(lH，br.s)，8.40(1H，br，J=7.6Hz)，11.20-11.60 (1H，br)，11.79(1H，s)。 - MS (FAB) m/z : 555 (M+H)+。 [實例140] ‘ -氣4 卜朵-2-基）談基]-4-(N -乙基- N-甲基胺基甲醯基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
N -363- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1290136 A7 B7
五、發明說明（361 )
自 lS，2R，4S)-4-羧基-N1-!； 5、氣岣 π ^ 氣5丨哚·2-基）羰基]- Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷「s」 L5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺及乙基甲基胺，依舞似认— 靖似於實例134之方法 ，獲得標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.93.1.13〇H5 m)? 1.4〇.L64(m? m)? I. 64-1.88(3H，m)，1.88-2.10(2H，m)，2·76(1/2 〇f 3H，s)，2 9〇 (3H, s)5 2.93(1/2 of 3H, s), 3.10-3.80(7H, m)? 4.05-4.17(1H, m), 4.30-4.85(3H, m)? 7.04(1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.8, 1.7Hz)? 7.40 (1H，d，J=8.8Hz)，7.67(1H，s)，8.30-8.50(2H，m)，11·29(1Η，br.s)， II. 77(lH，s)。 7 MS (FAB) m/z : 557 (M+H)+。 [實例141] 、 (1 S，2R，4S)-N、[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-4-(吡咯啶 基羰基）-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
NH /N
ο -364- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（362) 自（lS，2R，4S)-4 -羧基- -氣哨哚_2 -基）羰基卜 N2-[(5_甲基- 4,5,6,7 -四氫邊唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺及吡咯啶，依類似於實例134之方法， 獲得標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·45·2·10(1〇Η，m)，2·75·2·90(2Η，m)， 2·90(3Η，s)，3·10-3·70(Η，m)，4·05·4·20(1Η，m)，4·25·4·80(3Η， m)，7·05(1Η，s)，7·17(1Η，d，J=8.7Hz)，7·41(1Η，d，J=8.7Hz)， 7·69(1Η，s), 8·32(1Η，br，J=7.6Hz)，8·38(1Η，br，J=7.1Hz)，11.22 (1H，br.s)，11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 569 (M+H)+。 [實例142] (1反*，23*，411*)_1^1-[(5-氣<哚_2-基）羰基]-；^2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑幷[5,4-〇]吡啶_2-基）羰基]_4-(嗎啉基 羰基）-l，2-環己二胺鹽酸鹽：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ i-i n n』：OJ n n ϋ I 1 I I %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（lR*，2S*，4R*)-4_羧基-氯峭哚-2·基）羰基卜 N2-[(5 -甲基·4,5,6,7 -四氳屬吃并[5,4_ο]π比淀-2-基）幾 基]-1，2-環己二胺及嗎啉，依類似於實例134之方法，獲得 標題化合物。 -365 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明説明（363 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40-2.05(6H, m), 2.75-3.70( 18Η, m), 4.02-4.17(1H, m), 4.55-4.69( 1H, m), 7.05(1H, br.s), 7.17(1H, br, J=8.8Hz), 7.41(1H, d5 J=8.8Hz), 7.67(1H, br.s), 8.35(1H, d, J=7.6Hz), 8.40(1H，d，J=7.6Hz)，10.79(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z : 585 (M+H)+。 [實例143] (1S，2R 氣吲哚-2-基）羰基]-4-(N -乙基胺基 甲醯基）-N、[(5 -曱基- 4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基^l，2-環己二胺鹽酸鹽：
(15,211，43)-4-羧基->11-[(5-氯吲哚_2-基）羰基]42-[(5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]啤啶-2 -基）羰基卜 1，2 -環己二胺（150毫克）溶於N，N -二曱基甲醯胺（3毫升）， 於其中添加N-乙胺鹽酸鹽（119毫克）、1 -羥基苯幷三唑單水 合物（79毫克）、1-(3 -二曱胺基丙基）_3_乙基羰基二醯亞 胺鹽酸鹽（112毫克）及三乙胺（326微升），及混合物在室溫 攪拌4小時。減塵蒸除溶劑，及於殘留物中添加碳酸氫鈉飽一 和水溶液，以氯仿萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。 減壓蒸除溶劑，及所得殘留物在矽膠上快速層析純化（二氣 -366 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1290136 A7 B7
五、發明說明（364 ) 甲烷：甲醇= 47:3)。所得白色固體溶於二氯甲烷，於其中 添加1N鹽酸之乙醇溶液（lW微升）。減壓蒸除溶劑，及於 殘留物中添加甲醇及乙醚，過濾收集所得沉澱，獲得白色 粉末之標題化合物（74毫克）。 ^H-NMR (DMSO-d.) δ ： 0.99(3H5 t?. J=7.2Hz)? ^57-2.02(6^ m)? 2.33-2.38(lH, m)? 2.92(3H, S)3 3.〇i.3.08(2H, m), 3.17-3.20 (2H，s)，3.45-3.70(2H，m)，4.10-4.17(m，m)，4 4〇_4 69(3H，叫， 7.04(1H, d，J=2.0Hz)，7.17(1H，dd，J=8 8, 2 0Hz)，7 41(1H，d， J=8.8Hz), 7.69(1H, d, J==2;0Hz)5 7.78-.7.81(lH, m), 8.08-8.12 (1H, m)，8.40(1H，d，J=8.1Hz)，11.23 (m，br s)，u 79(m，br s)。 MS (FAB) m/z : 543 (M+H)+。 ^ [實例144] . (1於211，43)->11-[(5-氯吲哚，2_基）羰基]-4-(比]^二甲基 胺基甲醯基）-N2-[(5_甲基-4,5,6，i四氫嘍唑幷[5，扣c] p比淀-2 -基）藏·基]-1，2 -知《己—膝鹽酸蹄· ----------I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： y NH Η 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(13,211，43)-4-羧基->^-[(5_氣啕哚_2-基）羰基]42-[(5 _甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑拜[5，4 · c ]吡啶_ 2 ·基）羰基卜 -367·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公餐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 -------Β7_______ 五、發明說明（365) 1，2_環己二胺（900毫克）溶於ν，Ν-二甲基甲醯胺（50毫升） ，於其中添加二甲胺鹽酸鹽（304毫克）、1·羥基苯幷三唑單 水合物（262毫克）、1-(3·二甲胺基丙基）-3·乙基羰基二酿 亞胺鹽酸鹽（369毫克）及二異丙基乙胺（1.83毫升），及混合 物在室溫攪摔1 2小時。減壓蒸除寧劑，及於殘留物中添加 碳酸氫鈉飽和水溶液，以氣仿萃取。所得有機層以無水硫 酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物在矽膠上快速層 析純化（二氣甲烷：甲醇=47 : 3)。所得白色固體溶於二氣 甲烷，於其中添加1Ν鹽酸之乙醇溶液（1.49亳升）。減壓蒸 除溶劑，及於殘留物中添加甲醇及乙醚，過濾收集所得沉 澱，獲得白色粉末之標題化合物（777毫克）。 [a]D=-53.9〇(18〇C，c=0.505, methanol) 0 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1·45-1·60(1Η，m)，1·70·1·85(3Η，m)， 2.80(3H，s)，2.91(3H，s)，2.95-3.10(lH，m)，2.97(3H，s)，3.10-3·75(4Η，m)，4·05-4·15(1Η，m)，4.35·4·75(3Η, m)，7·05(1Η，s)， 7·16(1Η，dd，J=8.7, 2·1Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.6Hz)，7·67(1Η，s)， 8·30-8·45(2Η，m)，11·63(1Η，br)，11·78(1Η，s” MS (FAB) m/z : 543 (M+H)+。 [實例145] ‘ (18,211，48)-：^1-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4-(尺，；^-二乙基 胺基甲醯基）_Ν2·[(5_甲基_4,5,6,7·四氫嘍唑幷[5,4_c] 吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： -368- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2J0 X 297公爱） ·裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290136 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（lS，2R，4S)-4-羧基-N、[(夂氣吲哚_2_基）羰基卜 N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_c]吡啶_2_基）羰 基]-1,2-環己二胺及二乙胺，依類似於實例134之方法，獲 得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d0) δ : 0.99-1.05(6H，各t，j=7.iHz)，1534.61 (1H，m)，1.74-1·80(3Η，m)，1.96-2,〇5(2H，m)，2·88-2.95(4Η，m)， 3.ΐ¥:3·67(8Η，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.45(1H，br.s)，4.55-4.58 (1H，m)，4·66(1Η, br.s)，7·06(1Η，d，J=2.0Hz)，7·16(1Η，dd， 8.9, 1.9Hz), 7.42(1H, d, J=8.9Hz), 7.69(1H, d7 J = 1.9Hz), 8.41 (2H，d，J=7.8Hz)，11.65(1H，br.s)，11.81(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z : 571 (M+H).。 、 [實例146] (13,211，43)-1^1-[(5-氣吲哚-2，基）談基]-4-(：^-甲基-. 丙基胺基曱醯基）-N2-[(5 -甲基-4,5，6,7-四氫嘍咬幷[5,4-c]吡姹-2-基）羰基]-1,2-環己二胺鹽酸鹽：
-369- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—— (請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) 訂· 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（367) 自（lS，2R，4S)-4 -羧基-以-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫p塞峻幷[5,4-c]巧I：淀-2-基）談 基]-1，2 -環己二胺及N -甲基-N -乙基胺，依類似於實例 1 3 4之方法，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 0.71-0·79(3Η，各1>7.3!12)，1.4卜 I. 75(6H，m)，1·99(2Η，br.s)，2.67-3.02(7H，m)，3.11-3.40(4Η， m)，3.47(1H，br.s)，3·67(1Η，br.s)，4.12(1H，bir.s)，4.44-4·68(3Η， m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J=8.8, 1·7Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz), 7.69(1H, d5 J=1.7Hz)? 8.35^8.42(2H, m), 11.45(1H3 br.s), II. 79, 11.81(1H，各s)。 MS (FAB) m/z : 571 (M+H)+。 [實例147] 氯吲哚-2-基）羰基]_4_(N，N-二丙基 胺基甲醯基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：] p比淀-2-基）談基]2 -$衣己一胺鹽酸鹽： ，-裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（1 S，2R，4S)-4 -瘦基-Ν1-!；。-氣啕哚-2-基）羰基]_ Ν2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶·2_基）羰 基]-1，2-環己二胺及二丙胺，依類似於實例134之方法，獲 -370- Ui尺度適用中國ΐϋ^Α4規格（2ΐ〇χ 297公爱）~ 1290136 A7 B7 五、發明說明（368 ) 得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 0.69(3H? t, J=7.3Hz), 0.79(3H, t? J=7.3 Hz)，1.38-1.47(4H，m)，1.57-1.78(4H，m)，1.98-2·01(2Η，m)，2.80 (1H，t，J=11.5Hz)，3.01-3.39(6H, m)，3·48(1Η，br.s)，3.68(1H， br.s)，4.13-4.16(1H，m)，4·43(1Η，br.s)，4.48-4.50(、1H，m)，4.68 (1H，br.s)，7·04(1Η, d，J=2.0Hz)，7.16(1H，dd，J=8.8，2.2Hz)， 7.41(1H，d，J=8.8Hz)，7.70(1H，d，J=2.2Hz)，8.33(1H，d，J=7.6 Hz)，11.27-11.40(1H，m)，11.80(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z ·· 599 (M+H)+。 [實例148] -氯 H丨嗓-2-基）談基]-4-(N_ 異丙基-N -甲基胺基甲醯基）-N2_[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5，；4-(：]'7比咬-2-基）談基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：一 .^裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（lS，2R，4S)-4-幾基-N1-[(5-氯吲嗓-2_基）談基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍峻幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺及N-異丙基甲基胺，依類似於實例 1 3 4之方法，獲得標題化合物。 -371 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 ____B7 ___ 五、發明說明（369 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.99-1.1 5(6H, m), 1.50-1.99(6Η, m), 2.64，2.78(3Η，各 s)，2.92(3Η，s)，2.96-3·39(4Η，m)，3.47(1Η， br.s)，3.68(lH，br.s)，4.12-4.13(lH，m)，4.45(lH，br.s)，4.58-4.70(2H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.41(1H， d, J=8.8Hz)，7.69(1H，d，J=2,0Hz)，8.38-8.46(2H，m)，11.27(1H， br.s)，11.79(1H，br.s) 0 MS (FAB) m/z : 571 (M+H)+。 [實例149] (1 S，2R，4._S)-Nl -[(5 -氯啕哚-2-基）.羰基]-4'[N-(2 -甲氧 基乙基）-N-甲基胺基甲醯基；l·N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫 嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -tr°4*'
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（1 S，2R，4S)-4 -羧基-Ν1-!；,。-氣吲哚-2-基）羰基]-Ν2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-(：]吡啶-2-基）羰 基]-1,2 -環己二胺及Ν-(2 -甲氧基乙基）-Ν -甲基胺，依類 似於實例1 3 4之方法，獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d0) δ : 1·50-1.99(6Η，m)，2.80, 3·01(3Η,各 s)， 2.91(3H，s)，3·〇3(1Η，br.s)，3·16(2Η，s)，3.23(3H，s)，3.35-3.67 -372 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l〇x 297公釐） 1290136 A7 B7____五、發明說明（37〇) (6H, m), 4.0^4.16(111, m), 4.43-4.67(3H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.16(lH, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.42(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, br.s)，8.29-8.41(2H, m)，11·59(1Η，br.s), 11.80(1H，bi*.s)。 MS (FAB) m/z : 5 87 (M+H)+。 [實例150] (lSJR^ShN1-!^:氯啕嗓-2-基）羰基]-4-[N_(2-#至基 乙基）-N -甲基胺基甲醯基]-甲基·4,5,6,7·四氫噻 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
I 0Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（1 S，2R，4S)-4 -羧基-Ν1 - [(5 -氣啕哚-2-基）羰基卜 N2 - [ ( 5 -甲基-4，5，6,7 -四氫嘍唑幷[5，4 = c ]吡啶-2 -基）裝 基]-1，2 -環己二胺及基乙基）-N -曱基胺，依類似 於實例1 3 4之方法，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·50-1·55(1Η，m)，1.74-1.84(3H，m) 1.94-1.97(2H，m)，2.67, 3.02(3H，各s)，2·91(3Η，s)，3.10.3 68 (9H，m)，4.11-4.13(1H，m)，4·43-4.66(4Η，m)，7.05(1H，s)，7 16 (1H，dd，J=8.7, 2.0Hz)，7.41(1H，d，J=8.7Hz)，7.68(1H，s)，8.34、 8.40(2H，m)，11·47(1Η，br.s)，11.79(1H，s)。 -373- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A：4規格（2i〇 X 297公釐）
n I n I— -、· I i_i— n n n ϋ i t =D 1290136 A7 B7 五、發明說明（371)MS (FAB) m/z ·· 573 (M+H)+。 ，[實例151] (1 S，2 R，4 S ) - 4 -[(氮雜環丁烷-2 -基）羰基]-N 1 - [ ( 5 -氯吲哚 -2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 自（1 S，2R,4S)-4_羧基-N1 -[(5 -氯啕哚-2-基）羰基]-N2i[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺及氮雜環丁烷鹽酸鹽，依類似於實例 1 3 4之方法，獲得標題化合物。 7 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1.47-1.55(1H，m)，1.65-1.82(3H，m)， 1·88-2.01(2Η，m)，2.16(2H，五峰·，J=7.6Hz)r3.17-3.67(5H，m)， 3·82(2Η, t，J=7.6Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.43-4.67(3H，m)，7.06 (1H，s)，7.17(1H，dd，J=8.7, 1.7Hz)，7.41(1H，d，J=8.7Hz)，7.69 (1H，br.s)，8.31(1H，d，J=7.6Hz)，8.38(1H，d，J=7.6Hz)，11.41 (1H，br.s)，11·80(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 555 (M+H)+。 [實例152] (13,211，43)->^-[(5-氣峋哚-2-基）羰基]-4-[[(33)-3-氟 -374- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂·- 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（372) 吡啶1 -基]羰基]-N2 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 -c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽：
自（1 S，2R，4S)-4 -羧基-Nl-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2 - [(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺及（S)-3 -氟吡啶（Synlett，1995,第5 5頁） ，梭顴似於實例1 3 4之方法，獲得標題化合物。 A-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·23-3·77(22Η，m)，4.11-4·16(1Η, m)， 4.58-4.51(lH，m)，5.23-5·42(1Η，m)，7·05(1Η，s)，7.16(1H，d， J=8.3Hz)，7·42(1Η，d，J=8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)， 11.78(1H，S)。 ， MS (FAB) m/z : 5 87 (M+H)+。 [實例 153] · . (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5 -氯啕哚 _2 -基）羰基]-4-(N -甲基胺 基甲醯基）-N 1 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑并[5，4 - c ]吡 症-2 -基）談基]-1，2 -3哀己二胺： -375- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（1r，2sMS*)-NM(5-氯十朵-2.基）幾基]_4_羧基_ Ni-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嚜哇幷[5,4_c]吡这_2_基）羰 基]-1，2-環己二胺鋰鹽及甲胺，依_似於實例134之方法， 獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.50-1.80(4H, m)? l.9〇-2.05(2Η? m), 2.35-2.45(4H，m)，2.59(3H，d，J=4.4HZ)，2.70_2.80(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3·64(2Η，s)，4.20-4·35(2Η，m)，7.02(1H，s)，7.16 (1ΙΓ, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.68(1H, s), 7.85(1H, d，J=4.4Hz)，7.98(1H，d，J=7.6Hz)，8.67(1H，d，J=7.6Hz)，11.76 V'T •MS (FAB) m/z : 529 (M+H)+。 [實例 154] · 、 (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-4-[N-(2 -甲氧 基乙基）胺基甲醯基]-^-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 _環己二胺鹽酸鹽： i
'3^6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： %· 1290136 A7 B7 五、發明說明（374 ) 自（1R*，2S*，4S*)-N2 - [(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4 -羧基-N 1 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c p比啶-2 -基）羰 基]-1，2 -環己二胺鋰鹽及2 -甲氧基乙胺，依類似於實例 1 3~4之方法，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.50-1.80(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)， 2.85-2.95(4H，m);3.10-3.40(10H，m),3.40-3.70(2H，m)，4.15-4.70(4H，m)，7·02(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.8Hz)，7.41(1H，d，J= 8.8Hz), 7.69(1H, s), 7.95-8.05(lH； m), 8.08(1H3 d, J=7.6Hz), 8.67(1H，d，J=7.8Hz)，11·20-11·90(2Η，m)。 MS (FAB) m/z : 573 (M+H)+。 [實例155] (lR'2S*，4S*)-N2-[(5 -氯啕哚-2 -基）羰基]-4_(N -異丙基 胺;甲醯棊^N1 - [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（lR*，2S*，4S*)-N2-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4 -羧基-N 1 - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]峨啶-2 -基）羰 基]-1，2-環己二胺鋰鹽及異丙胺，依類似於實例134之方法 ，獲得標題化合物。 -377- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（375 ) lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.00-1.10(6H, m), 1.50-1.80(4Η, m), 1.95-2.05(2Η，m)，2.35-2·45(1Η，m)，2.91(3Η, s)，3·15-3.25(2Η, m), 3.45-3.70(2Η，m)，3.80-3·90(1Η，m)，4.20-4.70(4Η，m)，7·02 (1Η，d，J=1.5Hz)，7.16(1Η，dd，J=8.8, 2.2Hz)，7.41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.68(1H，d，J=1.7Hz)，7.76(lH，.d，J=7.6Hz)，8.04(1H，d， J=8.8Hz)，8.68(1H，d，J=7.8Hz)，11.39(1H，br)，11.76(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 557 (M+H)+。 [實例156] (1R*，2S*，4S*)-N2 - [(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4-(Ν，Ν·二甲 基胺基甲酿基-甲基- 4,5,6,7 -四氫ρ塞咬幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2S*，4S*)-N2-[(5_ 氯吲哚 基、）羰基]羧基-以-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫邊唑并[5,4-c]吡啶-2 -基）馥 基]-1，2 -環己二胺叙鹽及二甲胺·’依|員似於實例1 w之方法 ，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40-1.60(2H, m)? ι.65-1.80(2Η, m), 1·95-2·10(2Η, m)，2·84(3Η，s)，2.90.3.〇5(1h，m)，2 92(3Ή，s)， 3·06(3Η，s)，3.15-3·75(4Η，m)，4·25-4.75(4Η，m)，7.02(1H，d， J=1.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 7.41(1H, d, J=8.8Hz), -378 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 ____ B7___ 五、發明說明（376 ) 7.69(1H，d，J=2.1Hz)，8·05(1Η，d，J=7.7Hz)，8.63(1H，d，J=7.7 Hz), 11.20(1H，l>r·)，11.79(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 543 (M+H)+ 〇 [實例157] (13,211，411)_以-[(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-4 -(哌啶-1 -基）羰基-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： 0
(13,211，4尺）-]^1-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-甲氧羰基-N2-[(5 -甲基- 4,5，6,7 -四氫噻唑幷f 5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺（200毫克）溶於四氫呋喃（5毫升）及水（〇 6 耄升），及添加氫氧化經（12毫克），混合物在室溫攪拌。3 小時後，停止反應，減壓濃縮溶劑，及殘留物溶於N，N-二 甲基甲醯胺（10毫升），於其中添加哌啶（65毫克）、 二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（11〇毫克）、卜 經基苯幷三唑（77毫克）及二異丙基乙胺（390毫克），及混合 物在室溫攪拌3天。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加氣仿 ’所得混合物以竣酸氫鋼飽和水溶液洗滌。所得有機層以 無水疏酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物以碎膠管 -379 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）"~~ --___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印冬 1290136 A7 ____ B7 ------- 五、發明說明（377 ) 柱層析純化（甲醇：二氣甲烷==丨：丨0)，獲得游離態之產物 (132毫克）。產物溶於甲醇，於其中添加in鹽酸之乙醇溶 液（23 0微升）。混合物乾燥故化。於殘留物中添加乙謎使其 固化。過濾收集所得固體，獲得無色固體之標題化合物 (127毫克）。 . iH-NMR(CD3〇D)5:1.55-2.10(12H，m)，3.06(3H，s)，3.07-3.16(3H，m)，3.59-3.70(7H，m)，4·35(1Η，br.s)，4.61(2H，br.s)， 7.13·7··21(2Η，m)，7.41(m，d，J=8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.86 (0.5H， d，J=7.6Hz)，8.84(0.5H，d, J=7.6Hz)。 MS (FAB) m/z : 583 (M+H)+。 [實例158] (1S，2R-氟吲哚-2-基）羰基]-4-(N，N-二甲基 胺I甲醯基）-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c] 叶匕咬-2-基）談基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽： N —
使（lS，2R,4S)-4 -乙氧羰基-氟钏哚-2-基）羰基 ]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氯g墓峻幷[5,4-c]p比淀-2-基）幾 基]-1，2 -環己二胺予以水解及接著依類似於實例1 5 7之方 法與二甲胺鹽fe鹽縮合’獲得標題化合物。 -380- 冬紙張尺度適用中國國家標準M規格（2i0 x 297公釐）
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 —_________一 五、發明說明（378 ) -lH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.48-2.0〇(6H，m)，2.60-3.30(5H, m)， 2.80(3H,—s)，2.91(3H，s),2.98(3H，s)，3.70-4.68(4H，m)，7.00-7.〇6(2H，q)，7·37·7.42(2Η，m)，8_36m(2H，m)，11.69(1H，s)。 MS (FAB) m/z : 527 (M+H).。 [實例159] -氟吲哚_2-基）羰基]-4-(N -甲基胺基 甲醯基）^2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-<:]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
使（lS，2R，4S)-4 -乙氧羰基-氟巧哚-2-基）羰基 ]-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7-四氫7塞峻幷[5,4-(：]叶!：淀-2-基）羰 基]-1，2 -環己二胺予以水解及接著依類似·於實例157之方法 與單甲胺鹽酸鹽縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMS0-d6) δ ·： 1.57-2.04(6H, m), 2.33-2.41(1Η m) 2.55(3Η, s), 2.92(3Η, s), 3.17-3.71(4Η, m), 4.13-4.14(1Η, 4.46(2Η, br.s), 4.69-4.73(1Η, m), 7.00-7.05(2Η, m), 7.38-7.42 (2Η, m), 7.77(1H, s), 8.09-8.15(1H, m), 8.39(1H, d, J=7.6Hz) 11·70(1Η，s) 0 ’ MS (FAB) m/z : 513 (M+H)+。 -381 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------- 1290136 A7 B7 五、發明說明（379 ) [實例160] (lS，2R，4S)-4-[N-(第三丁基）胺基甲酿基]-氯㈣ 口朵-2 -基）羧基卜N2-[(5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫17塞吐幷[5,4-c] 吡啶-2-基）羧基卜〗，2-環己二胺鹽酸鹽：
以41^鹽酸之二'7号燒溶液處理（1;5,2尺，43)-1^2-(第三丁氧 羰拳）-4-[N-(第三丁基）胺基甲酿基PN1-!；。-氯⑼嗓-2-基/羧基]-1，2 -環己二胺及接著與5 -甲基-4，5，6，7 -四氫遠 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鐘依類似於實例118之方法縮合’ 獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ · 1.23(9H? s), 1.50-2.00(6Η, m), 2.30-2.50(1Η，m)，2·93(3Η.，s)，3·10-3.80(4Η，ιη)，4.05·4·80(4Η，m)， 7.03(1Η，d，J=1.5Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.35-7.45 (2H，m)，7.68(1H, d，J=2.0Hz)，7·-90-8·10(1Η，m)，8.42(1H，d， J=8.1Hz)，11.30-11.45(1H，m)，11.79(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z : 571 (M+H)+。 [實例161] (lS，2R，4S)-Ni-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-4-[[(3R)-3-經 基吡咯啶-1-基]羰基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍峻幷 -382- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
1290136 A7 B7 五、發明說明（38〇) [5，4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2 -環己二胺鹽酸鹽：
—裝—— (請先閱讀背vB之注意事項再填寫本頁) l)(3R)-i -芊基- 3- (第三丁基二苯基矽烷氧基）毗咯咬 (1.18克）溶於甲醇（12毫升），及添加鹽酸（240微升）及氫 化鈀（221毫克），及導入氫而在室溫及常壓下進行催化還原 反應4.5小時。濾除觸媒，及濾液減壓濃縮成固體，獲得 (3R)-3 -(第三丁基二苯基矽烷氧基）吡咯啶鹽酸鹽（984毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 户^得產物（249毫克）、（1S，2R，4S)_4-羧基-以-[(5-氯 ㈤哚-2-基）羰基]_ν2-[(5·甲基_4,5,6,7_四氳嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-l，2-環己二胺095毫克）、1-(3-二甲 胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（126毫克）及1-羥基 苯幷三唑（87毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）。冷卻 下於該溶液中滴加二異丙基乙胺（450微升），及混合物在室 溫擾拌1 2小時。減壓蒸除溶劑，，殘留物中添加二氣甲貌及 碳酸氫鈉飽和水溶液，分離液體。所得有機層以無水硫酸 鈉脱水及減壓蒸除溶劑。殘留物進行石夕膠快速管柱層析（甲 醇：二氣甲烷=3:97)，獲得淡黃色非晶形物質之一 (lS，2R，4S)-4-[[(3R)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）吡咯 淀-1 -基]羰基]->^-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基_ -383- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（381) 4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_(：]吡啶_2-基）羰基卜1，2_環己二 胺（248毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ : 1.06(9H，s)，ι·50·160(1Η，m)，1.75-2,10 (5Η，m)，2.20-2.50(2Η，m)，2.54(3Η，d, J=2.8Hz)，2.60-3.〇〇(5jj m)，3.30-3·80(6Η，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.40-4.70(2H，m)，6 85 (1H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7·30·7·50(8Η，m)，7.60-7.70(5H，m) 7.90-8.00(1H，m)，9.38(1H，s)。 ’ ’ MS (FAB) m/z : 823 (M+H)、 2)上述產物（240毫克）溶於吡啶（1〇毫升），及在冰冷卻下 滴加氟化氫-吡哫錯合物（3.0毫升），混合物在攪拌尖5小 時。冰冷卻下於反應混合物中添加乙酸乙酯（8〇毫升）而稀 釋。；稀釋之反應混合物倒入冰中。於此溶液中添加碳酸氫 鈉硌I後，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減 壓态除溶劑，及殘留物以石夕膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲 烷=1 : 1 9至1 : 9 )。所得粗純化產物溶於二氣甲烷及甲醇中 ，於其中添加1N鹽酸之乙醇溶液（225微升）而再乾燥一次 。殘留物中添加曱醇及乙醚使其固化，因而獲得無色粉末 .之標題化合物之鹽酸鹽（114毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.50-1.60(1H, m)3 1.70-2.10(6Η, m)7 2.75-2.85(1Η, m), 2.92(3Η, s), 3.10-3.80(8Η, m), 4.10-5.10(6Η, m)，7·05(1Η，d，J=1.7Hz)，7.16(1Η，dd，J=8.8, 1·7Ηζ)，7.42(1Η， d, J=8.8Hz), 7.68(1H, s), 8.30-8.45(2H, m), 11.10-11.4〇(iH, m)，11·78(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 585 (M+H)+。 -384- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <^請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 裝 1290136 A7 __一____B7____ 五、發明說明（382 ) [實例162] (1 S，2 R，4 S ) - N 1 - [ ( 5 -氣啕哚_ 2 -基）羰基卜4 - [ ( 3 -羥基氮雜 環丁烷-1-基）羰基卜>^2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5,4-(：]毗啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽··
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) 1•二苯甲基-3-(第三丁基二苯基矽燒氧基）氮雜環丁 烷依實例161步驟1).般催化還原後，獲得3 第三丁基二笨 基涪烷氧基）氮雜環丁烷鹽酸鹽，其與（1S，2R，4S)_4-幾是 -N1-!；。-氯吲哚-2-基）羰基]-Ν2·[(5 -曱基-4,5,6,7、四氧 嘍唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基卜丨，2^環己二胺縮合，獲得 (lS，2R，4S)-4-[[3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）氮錐壤丁 烷-1 -基]羰基]-N 1 - [( 5 _氣吲哚-2 -基）羰基]-N2 - [( 5、甲義 4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -壤己一 胺。 ^ 'H-NMR (CDC13) 5 ： 1.07(9H, s), 1.50-2.50(5H, m), 2.55(3^ ^ J=2.0Hz)，2·80-3·00(6Η，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.90-4.3〇(5玫 m)，4,55-4·65(2Η，m)，6.84(1H，br)，7·15-7·25(1Η，m)，73〇’ 7.50(8H，m)，7.60-7·70(5Η，m)，7·90_8·10(1Η，m)，9·30(1Η，br)。 MS (FAB) m/z : 809 (M+H)+。 -385- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ，-裝-----------訂· 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（383 ) 2)上述產物類似於實例161步驟2)之相同方式獲得標題化 合物。 lH^NMR (DMSO-d6) δ ： 1.45-1.55(1H, m), 1.60-2.10(5Η, m), 2.55-2.65(1Η，m)，2·91(3Η，s)，3.10-3.90(6Η, m)，4·00-4·30(3Η， m)，4.40-5.80(5Η，m)，7.06(1Η，d，J=1.5Hz)，7·16(1Η，dd，J= 8.8,2.2Hz)，7.42(lH，d，J=8.8Hz)，7.69(m，d，J=1.7Hz)，8.30-8.45(2H，m)，11.40-11.60(1H，m)，11·80(1Η，s)。 MS (FAB) m/z : 571 (M+H)+。 [實例163] (1 SJR^ShN1-]；。-氣吲哚-2·基）羰基]-4-(N，N-二甲基 胺基甲醯基）-Ν2-[[5-(1，1_二甲基-2-羥基乙基）-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己二胺：
1)(13,211，4 3)->12-(第三丁氧羰基）-：^1-[(5_氯啕哚-2-基）羰基]-4-(N，N-二r基胺基f醯基）-1，2-環己二胺（2〇〇 毫克）溶於二氯甲院（6毫升），添加三氟乙酸（2毫升），及混 合物在室溫攪拌2.5小時。減壓蒸除溶劑獲得（lS，2R，4S)-N1-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4-(N，N-二甲基胺基甲醯基）-l，2-環己二胺三氟乙酸鹽。 該三氟乙酸鹽、5-[1，卜二甲基- 2- (第三丁基二苯基矽烷 -386- 度適用中國國¥i^NS)A4規格（21〇 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（384) 氧基）乙基]-4,5,6,7 -四氫噻唑并-[5,4-c] 7比咬-2-甲酸鐘 (324毫克）、N -甲基嗎琳（143微升）及卜經基苯幷三吐單水 合物（86毫克）溶於N，N -二甲基甲醯胺（5毫升），及溶液與 1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（108毫克 )作爲縮合劑予以反應，因而獲得非晶形固體之 (13,211，43)-以-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-(^^-二甲基 胺基曱醯基）-N2-5-[l，1 -二甲基-2-(第三丁基二苯基矽烷 氧基）乙基]-4，5，6，7 -四氫嗒唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基 ]-1，2-環己二胺（363毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.07(s，9H)，1.66(m，2H)，1·77(πι，1H)， I. 84(m，1H)，2.04(m，1H)，2.23(m，1Η)，2·34(ιη，1H)，2.84-3.06 (8H)，2.97(s，3H)，3.10(s，3H)，3.58(m, 1H)，3.62(s，2H)，3.98(s， my；、4.03(s，2H)，4.17(m，1H)，4.63(m，1H)，6.84(s，1H)，7.20 (dd，1H，J=8,8, 2.0Hz)，7.33(d，1H，J=8.8Hz)，7.39-7·66(12Η)， 7.89(1H，d，J=5.9Hz)，9·34(1Η，s)。 ’ 2 )自上述產物依實例6 9步驟2)相同方法獲得標題化合物。 !Η-ΝΜΚ (DMSO-d6) δ ： 1.54(1H, m), 1.74(3Η, m), 1.97(2Η, m), 2.76(1Η，m)，2·80(3Η，s), 2.91(3Η，s)，2·98(3Η，s)，3.00-3.76 (3Η)，3.04(2Η，m)，3·18(2Η，m)，3.49(1Η，m)，3·68(1Η，m)，4.12 (1Η，br，J=3.6Hz)，4·43(1Η，m)，4.59(1Η，d，J=3_6Hz)，4.67(1Η， m)，7.05(1H，s)，7·17(1Η，d，J=8.8Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8Hz)， II. 78(1H，s)，7.68(1H，s)，8.38(1H，s)，8·40(1Η，s)，11.35(1H， br.s)。 MS (ESI) m/z : 601 (M+H)+。 -387- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本貢)
1290136 A7 B7 五、發明說明（385 ) [實例164] (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (土）-順式-N1 (或N2) - [(5 -氣岣哚-2-基）羰基]-4,4 -二甲 氧基-N2 (或N 1 ) - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑并[5，4 - c ]吡 啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺··
自（±)-順式-N 1 (或N2) - [( 5 -氣啕哚-2 -基）羰基]-4，4 -二 甲終基-1，2_環己二胺及5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5，4_ c ] -2 -曱酸鋰依類似於實例2之相同方法，獲得標題化 合物。 • " 7 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W-NMR (CDC13) δ : 2·13(1Η，m)，2·23(1Η，m)，2.42(1H，m)， 2.46(3H，s)，2.72(1H，m)，2.84(1H，m)，3·21(3Η，s)，3.24(3H，s)， 3.49(1H，s)，3.58(1H，d，J=15.6Hz)，3.71(lH，d, J=15.6Hz)，3.89 (1H，m)，4·28(1Η，m)，6.85(1H，d，J=2.0Hz)，7.19(1H，dd，J= 8.5, 2.0Hz)，7.30(1H，d，J=8,5Hz)，7·62(1Η，s)，9.21(1H，s)。 [實例165] (± )-順式-N1 (或N2)-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基卜N2(或N1 )-[(5 -甲基_4,5,6，7 -四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]· 4 -氧代_..1，2-環己二胺： - -388 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（386) 〇
(土）-順式-N 1 (或N2) - [ ( 5 -氣巧哚-2 -基）羰基4，4 _二甲 氧基以2(或>11)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4_(：]吡 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（100毫克）溶於氣仿，及添加· 三氟乙酸（0.5毫升）及水（0.5毫升），混合物在室溫攪拌3 5小 時。反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶液，以二氯甲虎 萃取。所得有機層以飽和碎燒洗條及以無水硫酸鈉脱水。 減壓蒸除溶劑及所得殘留物在矽膠上以製備性薄層層析純 化C二氣甲燒：甲醇= 19:1)。所得白色固體溶於曱醇（4毫 升）中，於其中添加1N鹽酸之乙醇溶液（0.38毫升）。減廢蒸 除溶劑獲得白色粉末之標題化合物（375毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.86(1H, m)5 2.09(1Η, m), 2.30(1Η, m)5 2.54(1Η，m)，2.87(3Η，s)，2·96(1Η，t，J=13.0HZ)，3.08(2Η，m)， 3·35(3Η，m)，4·03(2Η，m), 4.56(2H，m)，7·03(1Η，s)，7·15(1Η，d， J=8.8Hz), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, s), 8.43(1H, d, J=8.8 Hz)，8·91(1Η，d，J=8.8Hz)，11·75(1Η，s)。 [實例166] (±)-順式-Nl (或N2)-[(5-氯吲哚基）羰基]-4-羥基亞· 胺基-N2(或N1)-!；。·甲基- 4,5,6,7_四氫p塞吐并[5,4-c]吡· 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺： -389- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（387
經脅部智慧財產局員工消費合作社印製 (± )-順式-N1 (或N2)-[(5 -氯㈤哚-2-基）羰基]-N2 (或 N )-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫g塞峻幷[5,4-c]p比啶-2-基）羰 基]-4-氧代-1，2 -環己二胺（133毫克）溶於吡啶（8毫升）及甲 醇（8毫升）·之混合溶劑中，及添加羥基胺鹽酸鹽（3 〇毫克）， 混合物在室溫攪拌3天。濃縮反應混合物，及於殘留物中添 加个以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌及以 無表硫酸鎂脱水。減壓蒸除溶劑及所得殘留物以矽膠管拄 層析純化（二氯甲烷：甲醇=97: 3至85 :15)，獲得無色固體 之標題化合物（131毫克）。 h-NMR (CDC13) δ : 1.43-1·86(3Η)，2·01(1Η，m)，2.28(1H，m)， 2.45(3H，s)，2.51(1H，m)，2.69(1H，m)，2.82^(3H，m)，3.86-3.43 (2H，m)，4.20(2H，m), 6‘.85(1H，s)，7·16-7·13(ιη，m)，7·22(1Η， 瓜)，7.46, 7.50(合計 1H，s)，7·56-7.64(2Η)，9.59, 9.62(合計 1H，s)。 [實例167J (± )-順式-N 1 (或 N 2) - [ ( 5 -氣吲嗓-2，基）裂基]_ 4，4 _ ( i，2 -乙一氧基）-N2(或Ni)-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氩邊吐并 [5，4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺： -390- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 1290136 A7 B7 五、發明說明（388
自（± )-順式-N1 (或N2)-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4,4-(1，2-乙二氧基）_1，2-環己二胺及5-甲基-4,5,6;7-四氫17塞 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 _甲酸鋰，依類似實例2之方式獲得標題·. 化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.69-1.87(6H, m), 2.31(1H, m), 2.47(3H, s)，2.73(1H，m)，2.86(2H，m)，3.58(1H，d，J=15.4Hz)，3.72(1H， 1H, d? J=15.4Hz), 3.91(1H, m), 3.99(4H, s), 4.38(1H, m), 6.86 (1H； d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.8 Hz)，7.38(1H，d，J=7.3Hz)，7·62(1Η，d，J=2.0Hz)，9.15(1H，s)。 '•/•7 [實例168] (土）-順式-1\1'2(或1^1)-[(5-鼠175丨嗓-2-基）談基]-4,4-(1，2-乙二氧基）-N1(或N2)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑幷 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •trtr. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-391 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1290136 A7 B7 五、發明說明（389 ) ' 自（± )-順式-N2 (或N 1 ) - [ ( 5 _氣啕哚-2 _基）羰基]—4，4 _ (1,2 -乙二氧基）-1，2 -環己二胺及5 -甲基-4,5，6,7 -四氫口塞 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰，依類似實例2之方式獲得標題 化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.71.1.93(5H, m)5 2.07(1H, m)? 2.45(1H, m)，2·47(3Η，s)，2.72(1H，m)，2.86(2H，m)，3.59(1H，d，J=15.4 Hz)，3·72(1Η，d，J=15.4Hz)，3·98(4Η，s)，4·05(1Η，m)，4.16(1H， m), 4.25(1H, m), 6.85(1H, s), 7.18(1H, dd5 J=8.8, 2.0Hz), 7.34 " (1H，d，J=8.8Hz)，7·39(1Η，d，J=7:lHz)，7·61(1Η，s)，9·47(1Η， s) 0 [實例169] (土）-順式-N 1 (或N 2 ) - [ ( 5 -氣吲哚'2 -基）羰基]-4 -曱氧基 亞族基-N2(或甲基-4,5,6,7-四氫遠岭并[5,4-。] 吡啶-2 -基）羰基卜1，2 -環己二胺： ~ ^4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -laj·.
A
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1)( 土）-順式-Ν、Ν2-雙（第三丁氧羰基）-4 -甲氧基亞胺基 -1，2-環己二胺（2.21克）溶於二氣甲烷（3 〇毫升），及添加三 氟乙酸（6毫升），混合物在室溫攪拌15小時。濃縮反應混 合物，以眞空泵乾燥接著溶於N，N-二甲基甲醯胺（2 0亳升） -392- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
，於其中添加5 -氯吲哚甲酸（5〇〇毫克）、i气3•二甲胺基 丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（593毫克）、^羥基笨幷 二唑單水合物（473毫克）及N_曱基嗎啉（2.8毫升）。混合物 在室溫攪拌ίο小時。此外，添加％氣啕哚」甲酸（242毫 克）1(3 一甲胺基丙基）·3·乙棊談基二醯亞胺鹽酸鹽 (2〇7笔克）及1_羥基苯幷三唑單水合物（189毫克），混合物 撥拌4 ’i時反應混合物中添加飽和碳酸氫鋼水溶液，以乙 酸乙醋萃取，及與乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑萃取。 所得有機層以飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脱水。減 壓备除落劑’及所得殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲燒 •甲醇= 97:3至4:1)，獲得（±)_順式- Ni(*n2广[(5_氯吲 嗓-2-基）羰基]-4 -甲氧基亞胺基環己二胺（368毫克） 及（:’± )-順式-Ν2(或以）-[(5 -氣巧哚-2-基）羰基卜4 -甲氧 基亞胺基-1,2-環己二胺（3〇〇毫克）。 2 )自上述所得之（± )-順式-Ν 1 (或Ν2 ) - [ ( 5 -氯吲哚_ 2 -基） 羰基卜4 -甲氧基亞胺基-環己二胺及5_甲基-4,5,6,7_ 四氫4峻幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰，依實，例2相同方式獲得 標題化合物（在甲氧基亞胺基部分之順式及反式異構物之混 合物）。 ‘ ^-NMR (CDC13) δ : 1.84-2.00(3H，m)，2.26-2.56(3H，m)，2.46 (3H，s)，2.81(4H，m), 3·57(1Η，q，J=15.4Hz)，3·70(1Η，q，J=15.4 Hz)，3.84, 3.85(合計311，3)，4.11(111，111)，4.28(111，111)，6.84(111，— s)，7·17(1Η，d，J=8.8Hz)，7.27(1H，d，J=8.8Hz)，7.46(2H，m)， 7.56(111，]11)，9.42,9.55(合計111，5)。 -393- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（391) [實例170] (1反*,23*)->11(或：^2)-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]_仁羥基-N (或N1)-!；。-甲基-4,5,6,7_四氫tτ塞唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）談基]-l，2-¾己二胺（立體異構物A):
OH
0 IMlR'SSq-N'N2-雙（第三丁氧羰基广4-(第三丁基 二^基矽烷氧基）-1，2-環己二胺（立體異構物A)依實例169 步礒1)相同方式進行二（第三丁氧羰基化）反應及與5_氣响 哚-2-甲酸反應，獲得（1R*，2s*)-4_(第三丁基二苯基矽烷 氧基）-以（或N2)-[(5_氣吲哚_2•基）τ羰基]_1>2_環己二胺（ 立體異構物Α)及（lR*，2S*)-4_(第三丁基二苯基矽烷氧基 )-N2(或1^)-[(5-氣啕哚-2-基）裂基，孓環己二胺（立體 異構物A)。 2)自上述所得1(1R*，2S*)_4_(第三丁基二苯基矽烷氧 基）-N1 (或N2)-[(5_氯吲哚_2_基）羰基]β1，八環己二胺（立 體異構物Α)與5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑幷[5,44]吡啶_ 2·甲酸鋰，依實例2相同方式獲得（1R*，2S*)-4_(第三丁 基二苯基矽烷氧基）-N 1 (或N 2 ) - [ ( 5 _氣啕哚_ 2 ·基）羰基]_ N2 (或以）-[(5-甲基^//夕-四氫嘍唑幷^^:^比啶-厂 -394 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁)
1290136 Α7 Β7 五、發明說明（392 ) 基）羰基]-1，2_環己二胺（立體異構物A)。 lH-NMR (CDC13) δ ： 1.06(9H, s), 1.58(1H, m), 1.87(1H, m), 2.21(1H，m)，2.46(3H，s)，2.51(1H，s，J=7.6Hz)，2.72(1H，m)， 3.56(1H，s)，3.57(1H，d，J=15.3Hz)，3.72(1H, d，J=15.3Hz)，3.76 (1H，m)，3.92(1H，m)，6.78(1H，s), 7..17(1H，dd，J=2.0, 8.8Hz)， 7.4〇(7H，m)，7.59(1H，s); 7.66(6H，m)，9·3〇(1Η，s)。 3 )上述反應所得化合物依實例6 9類似方式獲得標題化人 物0 . iH-NMR (DMS〇-d6) δ : 1·28(2Η，m)，1.45-1.64(2H，m) 1 86 (1H，d，J=9.0Hz)，2.02(1H，m)，2·33(3Η，s)，2·69(2Η，m)，2·77 (2H，m)，3·54(1Η，d，J=15.6Hz)，3.62(1H，d，J=15 6Hz)，3 99 (2H, m)，4.78(1H，d，J=4.2Hz)，7.00(1H，s)，7·14(1Η，dd，J=2 0 8·8Η2)，7.38(1H，d，J=8.8Hz)，7.66(1H，s)，8·20(ιΗ，d，7 8 Hz)，8·54(1Η，d5 J=7.8Hz)，11.69(1H，s)。 [實例171] T (111*，23*)42(或>11)-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]_4-輕基-Ν1 (或N2)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物B): 丨裝--- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
l)(lR*，2S*)-4 -乙醯氧基-Ν^Ν2-雙（第三丁氧羧基） -395- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（393 ) 1，2-環己二胺（立體異構物B)依實例169步驟1)相同方式進 行二（第三丁氧羰基化）反應及與5 -氣啕哚-2 -甲酸反應。反 應混合物進行矽膠管柱層析，獲得（lR*，2S*)-4-乙醯氧基 -N 1 (或N2) - [( 5 -氯吲哚-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺（立體 異構物B)及（lR*，2S*)-4_乙醯氧·基-N2(或以）-[(5 -氣吲 嗓-2-基）談基卜1,2 -環己二胺（立體異構物B)。 2) 自上述所得之（1R*，2S*)_4-乙醯氧基-N2 (或N1)-[(5 -氯㈤哚-2 -基）羰基]_ 1，2 -環己二胺（立體異構物B )與 5 -甲基_4,5,6,7 -四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2 -甲酸鋰，依實 例2相同方式獲得（111*，2 3*)-4-乙醯氧基->72(或：^1)-[(5-氯峭哚-2-基）羰基]-N1(或N2)_[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍 唑苛[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基卜1，2 -環己二胺（立體異構物 B) ^ iH-NMR (CDC13) δ : 1·74(2Η，m)，2.09(2H，m)，2·11(3Η，s)， 2·29(2Η，m)，2·47(3Η，s)，2·73(1Η，m)，i.84(3H，m)，3·59(1Η，d， J=15.4Hz)，3.72(1H，d，J=15.4Hz)，3.89(1H，m)，4·41(1Η，m)， 5.24(1H, s), 6.87(1H, s), 7.20(1H, dd, J=8.S, 2.0Hz), 7.26(1H, 7.30(1H，d，J=8.8Hz)，7·43(1Η，d，J=6.8Hz)，7.64(1H，s)，9·13 (lH，s)。 ‘ . MS(ESI)m/z : 530(M+H)+。 3) 上述反應所得化合物（8 2毫克）溶於四氫呋喃（2毫升）· 甲醇（2毫升）中，於其中添加in氫氧化鋰（232毫升），及混 合物在室溫攪拌4小時。反應混合物中添加水，以乙酸乙酯 萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脱水 -396- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —裝—— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0. 訂： 1290136 A7 -^----B7____ 五、發明說明（394 ) :減壓蒸除溶劑，㈠得殘留物以製備性薄層層析純化（二 二曱浼·曱醇=47 : 3)，獲得淡黃色固體之標題化合物 毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H^NMR (CDCl3) δ : ! 75(4H，m)，！ 92(3H，m)，2 15(1H，⑷， 2·23(1Η，叫，2 46(3H，S)，2·72(1Η，m)，2·85(2η，m)，3 58(m，d， J=15.6Hz), 3.70(1H, dj J==15 6Hz)> 4.33(1H, s), 3.93(1H, m), 4.56(1H, m)? 6.89(1H5 d? J==2.〇Hz)? 7.18(1H, dd5 J=8.8? 2.0Hz), 丨27(1H)，7.31(1H，d，8Hz)，7 46(m，】，1Hz)，7 58(ih， s)，9·16(1Η，s)。 [實例172] (1R*，2S*)-Ni(或 N2)_[(5_ 氯㈤哚基）羰基]羥基-4 - 了基-N2(或>^)-[(5_ 甲基-4,5,6,7_ 四氫嘍唾并[5，lc] 吡啶-2_基）羰基己二胺（立體異構物A1)及 (1R*，2S*)-N2(或N1)]。-氯吲哚：2-基）羰基羥基· 4 -甲基-N1(或N2)-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]_1，2-環己二胺（立體異構物A2):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使（1 R *，2 S * ) - N、[ ( 5 -氯啕哚-2 -基）羰基]-4 -羥基-4 _甲一 基-1，2-環己二胺（立體異構物A)及（lR*，2S*)-N2-[(5 -氣 4哚-2 -基）羰基]-4 -羥基-4 -甲基-1，2 -環己二胺（立體異構 -397 - 1本紙張適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 __ B7 五、發明說明（395 ) 物A)與5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶_2 -甲酸 鋰，依實例2相同方式獲得標題化合物。 立體異構物A1 ·· !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.24(3H, s)? 1.33-1.82(4H, m), 2.34(3H, s)，2.67-3.64(8H，m)，4..06(2H，br)，4.67(1H，br)，7.02(1H, s)， 7.13(1H，d，J=8.6Hz)，7.38(1H，d，J=8.6Hz)，7·66(1Η, d，J=2.0 Hz)，8·23(1Η，br)，8·59(1Η，d，J=8.1Hz)，11.73(1H，br)。 MS(FAB)m/z : 502(M+H)+。 立體異構物A2 : ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.25(3H, s), 1.33-1.79(4H, m), 2.33(3H, s)，2·65-3·63(8Η，m)，3.88-3.94(lH，m)，4.23(1H，m)，4.59(1H， br)，7.01(1H，s)，7.13(1H，d，J=7.8Hz)，7.38(1H，d，J=8.6Hz)， 7·67〔1Η，s)，8.29(1H，br)，8·43(1Η，d，J=9.3Hz)，11·67(1Η，br) MS(FAB)m/z : 502(M+H)+。
[實例173] T (1尺*，2 3*)-以（或：^2)-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-羥基-4 -甲基-Ν2(或 1^)-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四★氫遠吐幷[5，4 - c ] 吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物B):
〇 -398- 丨本紙張尺度適用中關家標> (CNS)A4規旧210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（396) 自（lPjSq-N1(或N2)_[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4-羥 基-4-甲基-1,2 -環己.二胺（立體異構物B)與5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰，依實例2相 同方式獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.16(3H, s), 1.24(1H? br), 1.39-1.42(1H, m)，1.57-1.79(3H，m)，1.92-1·94(1Η，m)，2·33(3Η，s)，2.66-2.78 (4H，m)，3.53(1H，d，J=15.7Hz)，3.60(1H，d，J=15.7Hz)，4.01 (lH，br)，4.32(lH，b〇,7.04(lH，s)，7.13(lH，dd，J=8.8,2.0Hz)， 7·37(1Η，d，J=8.8Hz)，7.65(1H，d，J=2.0Hz)，8.24(1H，d，J=8.8 Hz)，8.28(1H，d，J=9.0Hz)，11.65(1H，br)。 MS(FAB)m/z : 502(M+H)+。 [實例174] (1成*，2 3*)-1<[1-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基->^-[(5 -甲基-4,5，6,7 -四氫嚓唑并[5,4-c]吡淀-2-基）羰基卜 1，2-環己二胺（立體異構物A) : 1 1 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο 1)自（lR*，2S*)-4 -第三丁基二苯基矽烷氧基甲基-1，2、 環己二胺（立體異構物Α)與5 -氣啕哚-2甲酸，依實例3 〇相 -399 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136
五、發明說明（397 ) 同類似方法獲得（15^，23*)_4_第三丁基二苯基矽烷氧基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-N - [ ( 5 -氣吲哚_ 2 -基）羰基]_丨，2 _環己二胺（立體異構物 A) 0 2)自上述所得化合物及5 -甲基.4,5,6,7 -四氫p塞唑幷 [5，4 - c ]峨咬_ 2 _甲酸麵，依實例2相同方式獲得 (1R*，2S*)-4 -第三丁基二苯基石夕垸氧基曱基 啕哚-2-基）羰基卜N2_[(5_甲基-4,5,6,7•四氫嘍唑幷[5，仁 cp比咬-2-基）羰基]4,2 -環己二胺鹽酸鹽（立體異構物a)。 !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.04(9H? s)? 1.23-2.07(7H, m), 2.35(3H, s), 2.73-2.89(4H, m), 3.58-3.59(2H, m), 3.63(2H, br.s), 4.20 (1H，m)，4.31(1H，br.s)，7.16(1H，s)，7·19(1Η，dd，J=8.8，1，2 Hz);，7.42-7·46(6Η，m)，7·63_7·65(4Η，m)，7·69(1Η，br.s)，7.88 (1H，d，J=6.6Hz)，7.95(1H，s)，8·71(1Η，d，J=8.5Hz)，11.82(1H， s) 0 MS(FAB)m/z : 741(M+H)+。 上述產物依類似於實例6 9步驟3 )類似方式獲得標題化合 物0 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (DMS〇-d6)5 : 1·21-1·23(1Η，m)，1.49-1.72(5H，m)， 2.00-2·04(1Η，m)，2.34(3H，s)，2·67-2·69(2Η，m)，2.74-2·75(2Η， m)，3.62(2H，s)，4.10-4.13(2H，m)，4·31(1Η，br.s)，4·53(1Η，m)， 7·17_7.20(2Η，m)，7.43(1H，d，J=8.6Hz)，7.73(1H，d，J=2.0Hz)， 7.91(1H，d，J=6.9Hz)，8·64(1Η，d，J=8.6Hz)，11·83(1Η，s)。 MS(FAB)m/z : 502(M+H)+。 [實例175] -400- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（398 (1及*，2以，43*)->^-[(5-氯啕嗓-2-基）羰基]·4_超基甲基-Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶：2•基）羰 基卜1,2 -環己二胺：
(1R*52R*，4S*)_N2-(第三丁 氧幾基）-Νι·[(% 氯巧嗓 基）;羰基]-4-羥基甲基-1，2-環己二胺以飽和鹽酸之乙醇溶 液i理及养著依實例1 1 8類似方式與5 - '甲基_ 4，5 6 7 _四氯 噻唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰縮合，，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.42-1.90(5H, m)? 2.07-2.26(3H, m)5 2·46 (3H，s), 2.67-2.95(4H，m)，3·55-3·80(4Η，m)，3.80-3.95 (1H，m)，4.13-4.25(1H，m)，6·84(1Η，br.s)，7.17(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.23-7.35(2H，m)，7.43(1H，d，J=7.2Hz), 7.58(1H，br.s)， 9·29(1Η，s)。 ‘ MS(ESI)m/z : 502(M+H)+。 [實例176] (111，211，43)->11_[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫4唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羧 基]-I，2-環己二胺： • 401 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CisJS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^T· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（399 )
(1R，2R，4S)-N2-(第三丁氧羰基）氣巧嗓_2_基 )羰基]-4 -羥基甲基_ 1，2 -環己二胺以飽和鹽酸之乙醇溶液 處理及接著依實例11 8類似方式與5-甲某-4 5 6 7 、 一 ^，」，〇，/ -四氣嘆 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸鋰縮合，獲得標題化合物。 iNMR (DMSO-d6)5 : 1.42-1·90(5Η5 m)，2.07_2·26(3Η，m)， 2.46(3Η，2·67-2.95(4Η，m)，3·55-3·80(4Η，m)，3.80-3.95(1Η， m)，4.13-4·25(1Η，m)，6.84(1Η，br.s)，7·17(1Η，dd，J=8.8，2.0
Hz)； *7.23-7.35(2H? m), 7.43(1H, d3 J=7.2Hz), 7.58(1H, br.s), 9.29(1H，s).〇 ' ★ MS(ESI)m/z : 502(M+H)+。 ？ [實例177] (1R*，2S*，4R*)-N、[(5 -氣吲哚-2-基）羰基卜4-(1-羥基-1-曱基乙基）-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫g塞唆幷[5,4-c] 口比 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
C1 -402- 大紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（4Q0) ' 自（1R*，2S*，4R*) - N 1 - [ ( 5 -氣 -基）羧基.]-4 - ( 1 _ 輕基 -卜甲基乙基）-1，2 -環己二胺與5_甲基-4,5,6,7-四氫違唑 并[5，4 - c ]吡啶-2 -甲酸經，依實例2類似方式獲得標題化合 物。 iH-NMR (CD3〇D)5 : 1·17(3Η，S)，1.20(3H，s)，1.24-2.22(7Η， m)，3.02(3Η，s)，3·18-3·41(4Η，m)，3.52-3.68(2Η，m)，4·08-4·21 (lH，m)，4.50-4·65(·1Η，m)，6·92(1Η，br.s)，7.13-7.19(1Η，m)， 7·39 (1Η，br，J=8.0Hz)，7·84-7.93(1Η，m)，8.22-8.32(1Η，m)。 MS(FAB)m/z : 530(M+H)+。 [實例178] (111*，23*，4反*)-以-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4 -甲氧基甲基 -Nl[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫違吐幷[5,4-c]峨虔-2-基）羧 基]-1,2 -環己二胺： 裝--- (請先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1及*，23*，4尺*)->12-(第三丁氧羰基）-以-[(5-氣，?丨，朵-2_ 基）羰基]-4-甲氧基甲基-1，2-環己二胺以飽和鹽酸之乙醇 溶液處理及接著依實例1 1 8類似方式與5 -曱基_ 4，5，6，7 _四 氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰縮合，獲得標題化合物。 -403- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（4〇1) ^-NMR (CDC13)5 ： 1.20-1.38(1H, m), 1.50-1.67(2H, m), 1.88-2.〇3(2H，m)，2.03-2.14(lH，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.53(3H，s)， 2·75-2·95(2Η, m)，3.20-3.35(2H，m)，3.37(3H，s)，3.71 及3:78(各 1H，各d，J=11.2Hz)，4.04-4.13(1H，m)，4.53-4.62(1H，m)，6.85 (1H，d，J=2.0Hz)，7.ί9(1Η，dd，J=8.8，.2.0Hz)，7.33(1H，d，J=8.8 Hz)，7.54(1H, d，J=7.2Hz)，7.63(1H, d，J=2.0Hz)，8·07(1Η，d， 5.6Hz)，9.49(1H，br.s) 0 [實例179] (111*，23*，411*，53*)-1^1-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4,5-二羥 基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基） 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及（1尺*，23*，43*，5及*)-：^1_[(5-氯巧丨哚-2-基）羰基]-4,5_二羥基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四 氫嘍硅幷[5，4 - c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽之 混合物： 裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土）-順式- Ν、[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5 -甲基-4，5，6，7 -四氫噗唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 _基）羰基]-4 -環己烯-1,2 -二胺（2.85克）溶於四氫呋喃（1〇亳升）、丙酮（1〇毫升） 及水（1 〇毫升）之混合溶劑中，及添加四氧化娥（3 1毫克）， -404 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 -------- --B7 _ 五、發明說明（4〇2) 甲基馬琳-N -氧化物（1.23克），混合物在室溫撥拌1 *小時 。再者，添加四氧化鐵（16毫克）及N-甲基嗎啉_N_氧化物 (613毫克），混合物在4(TC攪拌5天。反應混合物倒入ι〇% 硫代硫酸鈉水溶液中及以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽 和食鹽水洗滌及以無水硫酸媒脱水。減壓蒸除溶劑及殘留 物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=4 9 : 1至i 7 3 )， 獲得粗製二醇衍生物（811毫克）。其部分（2〇〇毫克）以製備 性薄層層析純化（二氯甲烷：甲醇=93 : 7)接著溶於甲醇中 。溶液中添加1 N鹽酸之乙醇溶液，獲得標題化合物（8n亳 克）。 H-NMR (DMSO-d，5)5 : 2.02-1.79(3H? m), 2.33(3H, s), 2.76« 2.6f(4H，m)，3.57(4H，m)5 3·82(1Η，br.s)，3.96，4·13(1Η，m)， 4·3》(1Η，m), 4.49, 4.52(1H，各d，J=16.4Hz), 4.66, 4·67(1Η，各d， J=17.4Hz)，7.02, 7.16(1H，各s)，7·14(1Η，m)，7.37, 7.39(1H，各 s)，7.66, 7.67(1H，各d5 J=2.4Hz)，8.18, 8.28(1H，·各d，J=8.5Hz)， 8.33, 8.41(1H，各d，J=8.8Hz)，11.67, 11.71(1H，各s)。 [實例180] - (111*，23*，4及*，53*)->^-[(5-氣吲哚-2-基）羰基卜4,5-二乙 醯氧基-N2 - [(5 -甲基- 4,5，6,7〜四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺及（111*，23*，43*，511*)-1^1-[(5-氣 吲哚-2-基）羰基]-4,5-二乙si氧基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氮ίI塞峻升[5,4-c]ι7比咬-2_基）談基]-l，2-ί哀己 —胺之混合 物： -405- 本紙張尺度適用中_家標半(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 Α^τ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7
五、發明說明（4〇3)
(1尺*，23*，4及*，53*)->^_[(5_ 氯巧哚-2-基）羰基]·4,5 -二 羚基-贝2-[(5 -甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2_ 基）羰基卜1，2-環己二胺及（1反*，23*，43*，511*)->11-[(5-氣吲 哚-2·基）羰基]-4,5-二羥基-Nl[(5_甲基_4,5,6,7_四氫嘍 唑幷[5,4-C]吡啶-2-基）羰基]-L2-環己二胺之混合物（2〇〇 笔克）溶於叶b淀（8¾升）中及添力^乙酸奸（745微升），混合物 在^溫攪摔2天。反應混合物濃縮及以製備性薄層層析純化 (二/氣甲烷：甲醇=97:3)，獲得淡黃色固體之標題化合物 (132毫克）。此產物溶於甲醇毫升之。溶液中漆加1N鹽酸 之乙醇溶液（1耄升）’及混合物減壓濃縮，使化合物轉化成 鹽酸鹽。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.96(4H, s), 2.08(3H, s), 2.09(3H? s), 2.14(3H? s), 2.33(3H, s), 2.70(4H, m), 4.31(1H, m)? 4.84(1H, m)，5·26(1Η，s)，7.05(1H，s)，7.15(,1H，d，J=8.5Hz), 7.38(1H，d， J=8.5Hz), 7.68(1H, s), 8.49(1H, d, J=8.8Hz)? 8.54(1H, d, J=8.8 Hz)，11·71(1Η，s)。 [實例181] (111*，23*，411*,53*)-4,5-羰基二氧基_>^[(5_氣吲哚-2-基） 談基]-N2-[(5 -甲基- 4,5,6，7 -四氫違吐幷 -406 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 ____B7 _____ 五、發明說明（4〇4) 基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及（ir*，2S*,4S*，5R*)-4,5 -羰基二氧基->^-[(5 -氣啕哚_2 -基）談基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠峻幷[5,4-(：]叶(：淀-2-基）羧基]-1，2-環己二 胺鹽酸鹽之混合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 (lRqSMR'SSlNyy·氣吲哚-2-基）羰基]-4,5-二 羥尋_N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫遠唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺及（ir*，2S*，4S*，5R*) - N 1 - [ ( 5 -氯 W 哚-2-基）羰基]-4,5-二#呈基_n2_[(5 -甲基-4,5,6,7_四氫嘧 唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 _基）羰基丨，2 _環己二胺之混合物（2 5 3 耄克）及N，N，-^基一脒咬（122毫克）溶於四氫咬喃（6毫升） 中及混合物在室溫攪;掉隔夜。隨後再添力_二談基二脉 唑（122毫克）及混合物在6 0 °C攪拌1 〇小時。再者，添加 N，N、羰基二脒峻（8 1毫克），混·合物攪拌隔夜。濃縮反應 混合物及殘留物中添加水，以乙酸乙酯萃取。所得有機層 以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑及 殘留物以製備性薄層層析純化（二氣甲烷：甲醇^丨9 .丨）， 分離立體異構物。產物分別溶於甲醇及四氫吱喃，及於溶 液中添加1 N鹽故之乙醇溶液’獲得無色粉末之一標題化合 -407- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 Α7 Β7 五、發明說明（405 ) 物（立體異構物A) (91毫克）及另一標題化合物（立體異構物 B ) ( 9 克）。 立體異構物A: ' iH-N敵f (DMS〇-d6)S : 2.08(2H，m)，2·34(2Η，m)，2.88(3H，s)， 3.11(2H，m)，3.68(1H，m)，3·73(1Η，d，J=16.7H2：)，4.02(1H，m)， 4.37(1H，m)，5.02(1H，s)，5.08(1H，m)，7·01(1Η, s)，7]5(1H，ss， J=8.8, 2.0Hz), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, d, J=1.7Hz), 8.41 (1H，d，J=8.6Hz), 8·83(1Η，d，J=8.8Hz)，11·75(1Η，s)。 立體異構物B: lH-NMR (DMSO-d6)5 ·* 1.85(1H, m), 2.22(1H, m), 2.33(2H, m), 2·87(3Η，s)，3·10(2Η，m)，3,53(2H，m)，3.72(1H, d，J=17.9Hz)， 4.23(1H, m)，4.49(1H，m)，5.03(1H，br.s)，5.08(1H，m)，7.00. (1H, s)，7.15(1H, dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7·37(1Η，d，J=8.8Hz)，7.69 (1H，s)，8.42，(1H，d，J=7.8Hz)，8.85ttl^ d，J=8.3Hz)ri—1.74(lH， s) 0 .
[實例182] (- [(5 -氣巧哚-2-基）羰基]-4,5 -異丙 二氧基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-cp比淀-2-基）羰基]-1，2-環己二胺及（111*，23*，43*，5及*)-：^1-[(5-氣 口弓卜朵-2-基）談基]-4,5 -異丙二氧基-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氮p塞吐开[5，4 - c ] β比淀-2 -基）談基]-1，2 - $衣己^—胺·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇6) (1R*，2S*，4R*，5S*)-Nl -[(5 -氣吲哚-2-基）羰基卜4,5 -異 丙二氧基-1，2-環己二胺及（1尺*，23*，43*，5尺*)->11-[(5-氯啕 哚-2-基）羰基]-4,5 -異丙二氧基-1,2 -環己二胺之混合物依 類似實例2之方式反應’獲得標題化合物。 一化合物： ^-NMR (CDC13)5 : 1·39(3Η，s)，1·58(3Η，s)，1.78(1H，m)，1.90 (1H，m)，2·27(1Η，m)，2·46(3Η，s)，2.84-2.69(5H，m)，3·58(1Η， d，J=15.6Hz)，3·70(1Η，d，J=15.6Hz)，4·10(1Η，m)，4·29(1Η，m)， 4.35(2H，br.s)，6.81(1H，s)，7·17(1Η，dd，J=8.5, 2.0Hz)，7.26 (1H，d, J=7.6Hz)，7.36(1H，d，J=8.5Hz)，7.40(1H，s)，7.57(1H， s)5 9.70(1H，s)。 另一化合物·· iH-h-MR (CDC13)5 : 1·37(3Η，s)，1.56(3H，s)，1·83(2Η，m)，1.93 (1H，dt，J=11.3, 3.9Hz)，2.45(2H，m)，2.46(3H，s)，2·72(1Η，m)， 2.82(3H，m)，3,58(1H，d，J=15.4Hz)，3.70(lH，d，J=15.4Hz)， 3.98(1H，m)，4·32(1Η，m)，4·37(1Η，br.s)，4.45(1H，s)，6·84(1Η， s)，7.18(1H，d，J=7.6Hz)，7.59(1H，s)，9·33(1Η，s)。 [實例183] (111*，23*，411*，53*)->^-[(5-氣啕/朵-2-基）羰基]-4,5-二甲 氧基_N2-[(5·甲基_4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶 基）羰基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽及 [(5 -氯吲哚-2-基）羰基]-4,5 -二甲氧基-N2-[(5 -甲基· 4,5,6,7 -四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2 -環己二 胺鹽酸鹽： -409. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（4〇7)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lR*，2S*，4R*，5S*)-4，5 -二甲氧基，1，2 -環己二胺鹽酸鹽及、 (lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5 -二甲氧基-1,2 -環己二胺鹽酸鹽之 混合物（645毫克）懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（50毫$_)，及 添加三乙胺（1.10毫升）及5-氯吲哚-2_曱酸對-硝基苯酯（920 · 毫克），混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物減壓濃縮，及 於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氣甲烷萃取。 所得有機層以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑，及殘留物 以今膠管柱層析純化（曱醇：二氣甲烷= 1:9)，獲得淡黃色 粉呆:之氣啕哚-2-基）羰基]-4,5_二甲氧基-1，2-環己二胺及（1及*，23*，43*，511*)-以-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4,5-二甲氧基-l’，2-環己二胺之混合物 (330毫克）。 自上述產物及5 -甲基-4，5，6，7 _四氫嘍唑并[5，4 _ c ]吡啶_ 2 -甲酸鋰，依類似於實例2之方式獲得之產物，以矽膠管柱 層析獲侍標題化合物。 ， 一化合物： H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.52-1.63(1H, m), 1.85-2.20(3H, m), 2.88 〇H，br.s)，3·10(2Η，br.s)，3.25-3.50(8H，m)，3·60_3.72(1Η，br)， 3·75(1Η，br.s)，3.95-4.10(lH，m)，4.20囑4·72(3Η，m)，7.02(1H， s)，7.14(1H，d，JT=8,8Hz)，7.37(1H，d，J=8,8Hz)，7.68(1H，s)， -410- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ— 裝 訂： οπ^ο'νη 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1290136 A7 __...__B7 _ 五、發明說明（4〇8 ) 8·3〇(1Η, d, J=8.8Hz), 8.73(1H, d, J=8.8Hz), 1 1.00-11.30(1H, br)，11.74(1H，br.s)。 MS(FAB)m/z : 532(M+H)+。 另一化合物： lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.63-1.77(1H, m), 1.82-2.02(2H, m), 2.05-2.18(lH，m)，2.86(3H，br.s)，2.95-3.80(12H，m)，4.10-4.70 (4H，m)，7.07(1H, s)，7:14(1H，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.37(1H，d， J=8.8Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 8.45(1H, d, J=8.1Hz), 8.57 (1H，d，J=8.6Hz)，11.30-11.65(1H，br)，11.70(1H，br.s)。 MS(FAB)m/z : 532(M+H)+。 [實例184] (1R*，2S*，4R*) - N 1 - [ ( 5 -氣吲哚-2 -基）羰基]-4 -甲烷磺醯基 胺i甲基-N2-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶 -2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
l)(lR*，2S*，4R*)-4 -疊氮甲基-N2-(第三丁氧羰基卜Νι_ [(5 -氣巧哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（437毫克）溶於乙醇 (5毫升），及再室溫添加4N鹽酸之二哼烷溶液（5毫升），處 -411 - 本紙張適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（409) ' 合物攪拌1 3小時。蒸除溶劑及殘留物溶於N，N -二甲基甲醯 胺（1 〇毫升），於其中添加三乙胺（0 7毫升）、5 -甲基、 4，5，6,7-四氫嘍唑幷[5，4_c]吡啶-2-甲酸鋰（300毫克）、1- 羥基苯幷三唑單水合物（162毫克）及1-(3-二甲胺基丙基）· 3 -乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（230毫克）。混合物攪拌1 3小時 ，反應混合物中添加水，以氯仿萃取。所得有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脱水。 減壓蒸除溶劑及殘留物以矽膠管柱層析純化（二氣曱烷：甲-· 醇二今了^^獲得淡黃色固體之”以^:^以广扣疊氮甲基-氯吲哚-2-基）羰基]-n2_[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫 嘧唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基卜ι，2-環己二胺（330毫克）。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.15-2.08(7H, m), 2.33(3H, s), 2.34-2.95(6H? m), 3.64(2H, s), 4.05-4.17(1H, m), 4.36-4.47(lH? m), 7.02(1H，s)，7.15(1H，dd，J=8.8, 2·0Ηζ)，7.40(1H，d，J=8.8Hz)， 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 8.02(1H, d5 J=7.6Hz), 8.44(1H, d, J=7.6 Hz)，11.8(1H，s)。 2) 上述反應所得化合物（300毫克）溶於4醇（8毫升）及添 加催化量之1 0 %鈀/破，混合物在室溫及氫氣中擾拌168小 時。濾除不溶物及蒸除溶劑，獲符粗製（lR*，2S*，4R*)-4-. 基甲基-氣㈤哚·2_基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶_2-基）羰基]-1，2-環己二 胺（150毫克）。 3) 上述所得產物溶於氣仿（6毫升），及添加三乙胺（0.2毫 升）及甲烷磺醯氣（0.035毫升），混合物攪拌1 3小時。減壓 -412- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) Γ 清先閱讀背面之注t事項再填寫本頁)
1290136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（410) 濃縮落劑’及殘留物中添加水，以氣你萃取。所得有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸 鎂脱水。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析純化（ 二氯甲烷：甲醇=24: ί)，獲得淡黃色固體之標題化合物 (56毫克）。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.18-1.34(2H/m), 1.50-1.75(4H, m), 1.90-2.30(4H，m)，2.53(3H，s)，2·78·2·90(2Η，m)，2.90-3·05(6Η，m)， 3.20-3.30(lH，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.98-4.08(lH，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.10-6.19(1H，m)，6.86(1H，s)，7·19(1Η，dd，J=8.8, 2.0Hz)，7.35(1H，d，J=8.8Hz)，7.52(1H，d，J=7.6Hz)，7·62(1Η， d，J=2.0Hz), 8·21(1Η，d，J=5.6Hz)，9.89(1H，s)。 MS(ESI)m/z : 579(M+H)+。 [實:鉤185] -氯吲哚-2-基）羰基]-4-(N，N -二甲 ·τ 胺基甲基）-Ν2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫4咬幷[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺三氟乙酸鹽：
自（1R*，2S*，4R* )-4-胺基甲基->^-[(5 -氣吲哚-2 -基）羰 基]-N2-[(5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫喳唑幷[5,4-c]吡啶-2-基） -413- 1本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290136 A7 B7 五、發明說明（411) 羰基]-1，2 -環己二胺及福馬林，類似實例4 5之方式獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.15-2.22(7H, m), 2.40-2.65(2H5 m), 2.68-2.85(6H, m)? 2.92-3.08(5H, m), 3.10-3.1 8(2H, m), 4.08-4·20(1Η，m)，4.35-4.51(2H，m)，7.04(.1H，s)，7.14-7.20(1H，m)， 7.41(1H，d，J=8.8Hz)，7.67(1H，s)，8·25-8·42(2Η，m)，9.11(1H， br.s)，9.89(1H，s)。 MS(ESI)m/z : 529(M+H)+。 [實例186] (1 R *，2 S * ) - N 2 (或 N 1 ) - [ ( 5 _ 氣吲哚-2 -基）羰基]-4 - [ 1 -(乙 氧羰基）環丙-卜基]胺基-N1(或N2)-[(5 -甲基_4,5,6,7-四 氮^1塞峻并[5,4-〇]^7比淀-2-基）談基]-1，2-壤己二胺（立體異 構 ΙΑ ) : ^ 丨 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίδι·' 今 C〇2Et ?
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自（1R*，2S*)-N2(或 1^)-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-4-[1-(乙氧羰基）環丙-1-基]胺基-1，2 -環己二胺(·立體異構物 A)及5晴甲基-4,5,6,7 -四氫口塞峻幷[5,4-c] 口比淀-2·甲酸經 ，依實例2類似方式獲得標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 0.93(1H? m), 1.05-1.30(6H, m), 1.45- -414- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 “ 297公髮） 1290136 A7 ___ B7 五、發明説明（412 ) 2.10(6H, m), 2.33(3H, s), 2.65-2.85(5H, m), 3.30-3.40( 1H, m), 3.54(1H, d, J=15.9Hz), 3.62(1H, d, J=15.9Hz), 4.00-4.15(3H, m), 4.25(1H, m), 7.06(1H, s), 7.14(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, d, J=9.0Hz), 8.32(1H, d，J=8.5Hz)，11.67(1H，s)。 MS(FAB)m/z : 599(M+H)+ o [實例187] (lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基）-以-[(5-氣峋哚-2-基） 羰基]-N2:[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2 -環己二胺（異構物B)及（lR*，2S*)-4-(第三 丁氧羰基胺基）-N2-[(5 -氣吲哚-2-基）羰基]-甲基 -4，5，6，7 -四氫4唑幷[5，4 - c ]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己 二異構物B): NHBoc 了
(lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基）-1,2 -二疊氮環己烷（ 立體異構物B)( 1.79克）溶於四氫呋喃（36毫升），及添加 10%鈀/碳（0.40克），混合物在室溫及氫氣中攪拌20小時。 濾除觸媒後，濾液減壓濃縮，及殘留物溶於N，N-二甲基甲酿 胺（36毫升），於其中添加5-氣巧哚-2 -甲酸對-硝基苯酯（2·〇2 -415- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（413) 克）’混合物揽拌1 6小時。反應混合物減壓濃縮，及殘留物 中添加乙酸乙酯及水，過濾收集不溶物，獲得粗製無色固 體之（lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基 氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（異構物31)(1 49克）。 濾液有機層以水洗滌及以無水硫酸鈉脱水。減壓蒸除溶劑 ，及殘留物以碎膠管柱層析純化（二氯甲燒：甲醇=3 0 : 1 至10 : 1)，獲得棕色非晶形固體之（lR*，2S*)-4-(第三丁 氧談基胺基）-N2(或-氣4卜朵-2-基）窥基卜ι，2 -環 己二胺（異構物B2)(0.37克）。 自異構物B1及5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶 -2 -甲酸鋰，依實例2類似方式獲得標題化合物之一。 lH-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.25-1.50(1H, m), 1.37(9H, s), 1.50-1.65(1H, m), 1.75-2.20(4H, m), 2.37(3H, s), 2.70-3.00(4H, m), 3·60-3·80(3Η，m)，4·13(1Η，m)，4.43(1H，m)，6.92(1H，d，J=7.1 v7
Hz)，7.05(1H，s)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2·2Ηζ)，7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，s)，8.15(1H，d，J=7.8Hz)，8.37(1H，d，J=7.1Hz)， 11·78(1Η，s)。 ， MS(FAB)m/z : 587(M+H疒。 依類似方法自異構物B 2獲得务一標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.15-1.30(1H, m)3 1.35(9H, s), 1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1·85-1·95(1Η，m)，2.05-2.20 (2H, m), 2.34(3H, s), 2.65-2.85(4H, m), 3.55-3.70(3H, m), 4.09 (1H, m), 4.40(1H，m), 6.80(1H，d，J=7.3Hz)，7.15-7.25(2H，m)， 7.43(1H，d，J=8.8Hz)，7.73(1H，d，J=2.0Hz)，8.05(1H，d，J=6.6 -416- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίδ]. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290136 A7 B7 五、發明說明（414
Hz), 8.51(1H，d，J=8.8Hz)，11.82(1H，s)。 MS(FAB)m/z : 587(M+H)+。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [實例188] - (1反*，23*)-4-胺基-以（或以）-[(5-氣吲哚-2-基）羰基卜 N2 (或N 1) - [ ( 5 -甲基-4，5，6，7 -四氫嘍唑幷[5，4 - c p比啶-2 -基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽（立體異構物B):
(lR*,2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基hN1 (或N2),[(5-氯 吲哚：2-基）羰基]-N2(或N1)-[(5-甲基-4,5，6,7-四氫噻唑 幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2 -環己二胺（立體異構物 Β)(1·11克）懸浮於二氣曱烷（20毫升：），及添加飽和鹽酸之 乙醇溶液（2 0毫升），）昆合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸除 溶劑及殘留物以凝膠過濾（Sephadex LH-20，甲醇）純化，於 得黃色非晶形固體之標題化合物（1·〇5克）。 h-NMR (DMSO-d6)5 : 1·55-1·65(1Η，m)，1.75十90(2H m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1·95-2·20(2Η，m)，2.20-2·40(1Η，m)，2·90(3Η，s)，3 1〇_3 2〇(m m)，3.20-3.50(3H，m)，3·65-3·75(1Η，m)，4. l〇,4 2〇(1H m) 4.35-4·50(1Η，m)，4·55-4·65(1Η，m)，4.65-4.75(iH，m)，7 〇7 (1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.42(1H, d, J-8.8Hz), 7.69
(1H，s)，8·05-8·30(3Η，br), 8.40-8.50(2H，m)，il 7(Ml 9〇(2H -417- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（415) 1X1)。 MS(FAB)m/z : 487(M+H)、 [實例189] (111*，23*)->11(或>12)-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-甲烷磺 醯基胺基-N2(或]^)-[(5_甲基-4,5,6,7 -四氫嘧唑并[5,4* cp比啶-2-基）馥基]-1，2 -環己二胺（立體異構物B): 〇、V0 HN〆5、
(iTR*，2S*)-4 -胺基-N1 (或 N2) - [(5 -氯㈤哚-2-基）羰基 ]-N2(或N1)-!；。-甲基_4,5,6,7 -四氫嘍唑幷[5,4-c]吡啶-2 -基）羰基]-1，2 -環己二胺（立體異巍物b )( 〇 20克）懸浮於 二氯甲烷（7毫升），及添加三乙胺，（〇 16毫升）及甲烷磺醯氯 (28微升），混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物以二氣 甲烷稀釋，以氫氧化鈉水溶液洗滌及以無水硫酸鈉脱水。 減壓蒸除溶劑，及殘留物以矽膠.管柱層析純化（二氣甲烷： 甲醇= 30:1至15:1)，獲得無色非晶形固體之標題化合物 (67.9毫克）。 W-NMR (DMSO〇5 : 1.40-1.55(1H，m)，1·65-1·85(2Η，m)， 1·90-2.05(2Η，m)，2·15-2·25(1Η，m)，2.41(3Η，s)，2.75-2.95(4Η， m)，2.92(3Η，s)，3.55-3·80(3Η，m)，4.10-4.20(1Η，m)，4.45-4.55 -418 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290136 A7 B7 五、發明説明（416 ) (1H, m), 7.08(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, s), 8.27(1H, d, J=7.3Hz), 8.33(1H, d, J-8.1Hz), 11.77 (1H, s) 〇 MS(FAB)m/z : 565(M+H)+，Cl35]，567[(M+H)' Cl37]。 [實例190] (lR*，2S*)-4 -乙醯胺基-N1(或N2)-[(5 -氣4 哚-2-基）羰 基]-N2(或以）-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嘧唑幷[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1,2 -環己二胺（立體異構物B)··
(lR*，2S*)-4-胺基-N1 (或 N2)-[(5 -氣钏哚-2-基）羰基 卜N2(或以）-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫了嘍唑幷[5,4-c]吡啶· 2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽（立體異構物B) (0.20克） 懸浮於二氯曱烷（7毫升），及添加三乙胺ςο.κ毫升）及乙酸 酐（3 4微升），混合物在室溫攪拌2 〇小時。反應混合物中添 加氫氧化鈉水溶液及二氣甲烷，過濾分離不溶物。分離濾 液有機層及以無水硫酸鈉脱水接著減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠管柱層析純化（二氣曱烷：甲醇==：丨5 ·丨至i 〇 :丨），獲 得無色固體之標題化合物（0.12克）。 i-NMR (DMS〇-d6)5 : 1.35-1.50(1H, m)，1·55_1.70(1Η，m), 1·80(3Η，s)，1.80-2.05(3Η，m)，2·05-2·20(1Η，m)，2·47(3Η，s)， -419- 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290136 A7 ____- B7_— _ 五、發明說明（417) 2.80-3.00(4H，m)，3.75-4.00(3H，m)，4.15-4.30(lH，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.07(1H，s)，7.17(1H，dd，>8.8, 1·〇Ηζ)，7.41(1H， d，J=8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.89(1H，d，J=7.3Hz)，8.24(1H，d，J= 8.1Hz)，8·31(1Η，d，J=7.3Hz)，11·77(1Η，s)。 MS(FAB)m/z : 528(M+H)+。 [測試例1 ] F X a -抑制效果之測定（i c 5 ◦値）： 各式樣溶液（1 0微升）、100 mM Tris · 200 mM氯化鈉. 0.2% BSA (pH 7·4)緩衝液（4〇 微升）及 〇·〇5 u/ 毫升 Fxa (Cosmobio ERL HFXa-1011，以缓衝液溶解及稀釋供測量 )(1 0微升）置入9 6洞微盤及添加750 a M S2222 ( Chromogenix 公,）（40毫升），以測定室溫時405 nm吸收度增加（m〇D/分 鐘）、依據下列程式計算抑制百分比。式樣最終濃度及其抑 制百分比分別對數公稱或然率紙之橫座標軸及縱座標軸繪 ,7 圖，以測定平均抑制劑量（I C 5 0 )。 抑制百分比（％) = [1_(式樣之OD) + (對照組之〇D)] X 100 [結果] 、 下表中，證明本發明化合物具有強烈FXa-抑制效果。 -裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -420- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290136 A7 B7 五、發明說明（418 )
化合物 〜---- -效果nc 實例3 _ - 實例8 . - 實例1 0 -：--il_nM 實例1 5 - 實例4 1 -nM 實例68 ............4· 1 nM 實例7 0 ..........2.7 nM 實例124 4.2 nM 實例143 3.5 nM 實例144 2.5 nM ★例 167 1 · 4 nM 實例176 … 3.3 nM —裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產業利用性 本發明之乙二胺衍生物對活化血液凝集茵子X展現強烈之 抑制效果且可作爲預防及/或治療血栓疾病之藥劑。 -421 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1290杀3而107988號專利申請案 μ 中文申請專利範圍巷換本(96年6月）漂__ 六、申請專利範園 1 . 一種式（1)所示之化合物、其鹽、或其ν -氧化物， Q1-Q2-C(=〇)-N(R1)-Q3-N(R2).T1-Q4 (1) 其中 Rl及R2彼此獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基； Q1代表可經取代之嘧吩并吡啶基、可經取代之四氫 噻吩并吡啶基、可經取代之嘧唑并吡啶基、可經取代之 四氫噻唑并吡啶基、可經取代之嘧唑并嗒畊基、可經取 代之四氧喧峻并塔p井基、可經取代之p比喃并p塞峻基、可 經取代之二氫吡喃并嘧唑基、可經取代之呋喃并吡啶基 、可經取代之四氫呋喃并吡啶基、可經取代之呤唑并p比 喃基、可經取代之四氫呤唑并吡喃基、可經取代之吡咯 并p比啶基、可經取代之二氫吡咯并吡啶基、可經取代之 四氣P比P各并P比淀基、可經取代之P比P各并p密淀基、可經取 代之二氫吡咯并嘧啶基、可經取代之哼唑并嗒畊基、可 經取代之四氫哼唑并嗒畊基、可經取代之吡咯并噻唑基 、可經取代之二氬吡咯并嘧唑基、可經取代之吡咯并嘮 咬基、可經取代之二氫吡洛并$唑基、可經取代之苯并 嘍峻基、可經取代之四氫苯并嘧唑基、可經取代之 4,5，6,7 -四氫- 5,6 -四亞甲基噻唑并嗒畊基、或可經取 代之5,6-三亞甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并嗒畊基； Q2代表單键； Q3代表下式基：
70331-960601.doc - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
1290136 其中Q5代表C i _ s伸烷基或c 2 _ 8伸婦基，R9代表氫原子 ，及R1G代表氫原子、羥基、烷基、卣素原子、羥基亞 胺基、N -烷胺燒基、n，N -二燒胺燒基、醯基、可經取 代之醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷 基、獲基、烷氧基羰基、烷氧基羰烷基、烷氧基羰胺基 、胺甲醯基、在烷基上可具有取代基之N-烷胺甲醯基 、在:基上可具有取代基之n，n_二烷胺甲醯基、N -埽 基胺甲醯基、N·烯基胺甲醯基烷基、N-埽基烷基 胺甲醯基、N-烯基-N-烷基胺甲醯基烷基、N-烷氧基 胺甲醯基、N-烷基_N-烷氧基胺甲醯基、N-烷基烷 氧基-胺甲醯基烷基、可經C i _3烷基取代之肼甲醯基、 坑％醯基、fe橫醯基燒基、可經取代之3 _ 6員含氮雜環 羰基、可經取代之3 - 6員含氮雜環羰基氧烷基、胺甲醯 基坑基、N，N ·二燒基胺甲醯基氧燒基、於燒基上可具 有取代基之N -烷胺甲醯基烷基、於烷基上可具有取代 基之N，N -二烷基胺甲醯烷基、烷基磺醯胺基、烷基橫 醯胺烷基、酮基或醯氧基； Q4代表下式基其中之一：
其中R11與R12彼此獨立代表氫原子、氰基、_素原子 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1290136 申請專利範圍 、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基 、醯基、烷氧基羰基、烷氧基羰烷基、或可經氰基、羥 基、鹵素原子、烷基、或烷氧基取代之苯基；及 R 13與R14彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基、 鹵素原子、燒基、晞基、決基、自虎基、經燒基、燒氧 基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、胺甲醯基、烷氧基羰 基、甲脒基、或烷氧基羰烷基； ft15 1ιδ 其中R 15、R 16與R 17彼此獨立代表氫原子、羥基、硝 基、氰基、_素原子、燒基、晞基、決基、_燒基、經 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺 甲醯基、烷氧基羰基、甲脒基、或烷氧基羰烷基；
CH、NH、N0H、N、0、*S :及 R18、R19與R20彼此獨立代表氫原子、羧基、硝基、 氰基、_素原子、烷基、晞基、块基、自烷基、羥烷基 、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯 基、烷氧基羰基、甲脒基、或烷氧基羰烷基； 3- 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8
六、申請專利範園 1290136
其中X2代表NH、N、〇或s ; x3代表N、c或CH ; x4代表N、c或CH ;及
R與R2 2彼此獨立代表氫原子、經基、硝基、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷基、烷氧 基、燒氧基烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基、烷 氧基羰基、甲脒基、或烷氧基羰烷基；及 其中N代表該環經R23取代之基之任何一個碳原子經 氮原子取代；及 R23、R24與R25彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、 氰基、卣素原子、垸基、缔基、 、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、 炔基、南烷基、羥烷基 幾烷基、醯基、胺甲醯 基、燒氧基談基、曱肺基、或燒氧基羰燒基；及 τ1代表羰基。 2 ·如申请專利範圍弟1項之化合物、其鹽、或其n _氧化物 ，其中式（1)中之Q4代表 70331-960601.doc -4- 1290136 、申請專利範 圍 E B
襄轉 8 8 8 8 ABCD 其中R11、R12與R13全為氫原子，且R14為鹵素原子 或乙炔基；
為_素原子或乙炔基；
其中X1為NH、NOH、N、0或S，R18代表氫原子， Rl9為氫或函素原子，且R20為齒素原子、烷基或乙炔 基； E11
其中X2為NH、0或S，X3為N、C或CH，X4為N、C 或CH，R21代表氫原子，且R22代表鹵素原子或乙炔基 -5- 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290136 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 :或 R栌
知其中N代表該環經R23取代之基之任何一個碳原子經 虱原子取代，且R23與R24皆為氫原子，且R25代表氰基 _素原子、故基、烯基、块基或#燒基。 3·如申請專利範園第1項之化合物、其鹽、或其N_氧化物 ’其中式（1)中Q4代表4_氯苯乙烯基、4_氟苯乙婦基、 4 -澳苯乙埽基、4_乙炔基苯乙婦基、6_氯_2 -萘基、6_ 氟_2·萘基、6 -溴-2 -萘基、6 -乙炔基-2 -萘基、7 -氯-2·萘基、7-氟-2-萘基、7-溴_2-萘基、7-乙炔基-2-萘 基、5-氯吲哚_2_基、5_氟吲哚-2_基、％溴吲哚-2-基 、5-乙块基吲哚-2-基、5_甲基吲哚_2_基、5-氣-4-氟 ’ °朵-2 -基、6 -氯吲哚_ 2 -基、6 -氟吲哚_ 2 -基、6 -溴吲 蜂_2_基、6-乙炔基吲哚_2_基、6-甲基吲哚-2-基、5-乳苯°塞吩-2-基、5 -氟苯嗔吩-2-基、5 -澳苯嗔吩-2 -基 、5·乙炔基苯噻吩_2_基、5-甲基苯噻吩-2-基' 5-氯-4_氟苯噻吩-2-基、6 -氯苯噻吩-2-基、6 -氟苯噻吩- 2-基、6 -溴苯噻吩-2 -基、6 _乙炔基苯噻吩-2 -基、6 ·甲 基苯噻吩-2·基、5-氯苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃· 2 -基、5 -澳苯并吱喃-2 -基、5 -乙炔基苯并唉喃-2 -基 、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基、 -6 - 裝 訂 線 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290136 g D8 六、申請專利範圍 6 -氯苯并呋喃-2 -基、6 -氟苯并呋喃· 2 -基、6 -溴苯并 呋喃-2 -基、6 -乙炔基苯并呋喃-2 -基、6 -甲基苯并呋 喃-2 -基、6 -氯喹啉-2 -基、6 -氟喹啉-2 -基、6 -溴喳 啉-2 -基、6 -乙块基喹啉_ 2 -基、7 -氯喹啉-3 -基、7 ·氟 口奎淋· 3 -基、7 -溴4 p林-3 基、7 -乙块基p奎淋-3 _基、7 -氯異喹啉-3 -基、7 -氟異喹啉-3 -基、7 -溴異喹啉· 3 -基 或7 -乙炔基異喹啉-3-基。 裝 線 4.如申請專利範圍第2項之化合物、其鹽、或其N -氧化物 ，其中式（1)中Q4代表4 -氯苯乙烯基、4 -氟苯乙婦基、 4·溴苯乙烯基、4 -乙炔基苯乙婦基、6 -氯-2-萘基、6-氟-2_萘基、6_溴-2-萘基、6-乙炔基_2-萘基、7-氯-2 -萘基、7 -氟-2 -萘基、7_溴-2-萘基、7 -乙炔基-2 -秦 基、5-氯吲哚-2·基、5-氟吲哚-2-基、5_溴吲哚_2·基 、5 -乙块基吲。朵-2 -基、5 _甲基吲朵-2 _基、5 -氣-4 -氟 吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚·2-基、6-溴吲 哚-2·基、6-乙炔基吲哚-2-基、6-甲基吲哚_2·基、5_ 氯苯噻吩_2_基、5-氟苯噻吩-2-基、5-溴苯噻吩-2-基 、5_乙块基苯噻吩-2-基、5_甲基苯噻吩_2-基、5-氯-4-氟苯σ塞吩-2-基、6-氯苯σ塞吩-2-基、6-氟苯嘆吩-2-基、6 -溴苯嗔吩_2 -基、6 -乙決基苯嗟吩-2-基、6-Τ 基苯嗟吩-2·基、5 -氯苯并咬喃-2-基、5 -氟苯并吱喃_ 2 -基、5 -溴苯并呋喃-2 -基、5 -乙炔基苯并唉喃_ 2 -基 、5 -甲基冬并咬喃-2_基、5-乳_4_氟苯并吱喃_2_基、 6 -氯苯并吱喃-2_基、6 -氟苯并吱喃-2_基、6 -溴苯并 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1290136 六、申請專利範園 呋喃-2_基、6_乙炔基苯并呋喃-2_基、6_甲基苯并呋 南-2-基、6-氯喹啉·2_基、6-氟喹琳_2_基、6-溴喳 啉-2-基、6-乙炔基喹啉_2•基、7•氯喹啉基、7-氟 f啉-3·基、7-溴喹啉·3_基、7_乙炔基喹啉_3_基、[ 氯異喹啉-3-基、7-氟異喹啉_3_基、[溴異喹啉_3_基 或7-乙炔基異喹啉·3_基。 如申μ專利範圍第1項之化合物、其鹽、或其Ν—氧化物 ’其中式（1)中Q3基為 其中η為1〜8之整數。 或其N-氧化物 6·如申請專利範圍第2項之化合物、其鹽 ’其中式（1)中Q3基為 mk 其中η為1〜8之整數。 如申請專利範圍第3項之化合物、其鹽、或其Ν_氧化物 ，其中式（1)中Q3基為 獅 其中η為1〜8之整數。 8.如申請專利範圍第4項之化合物、其鹽、或其Ν_氧化物 -8- 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐） 1290136 、申請專利範 A8 B8 C8 D8 園 ’其中式（1)中Q3基為
如申凊專利範圍第1項之化合物、其鹽、或其氧化物 /、中R與R為彼此獨立代表氫原子或燒基。 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、或其]Sf_氧化物 ’其中R1與R2各自代表氫原子。 U.如申請專利範圍第！項之化合物、其鹽、或其N ’其中Q4代表：
其中 R1 1、R12、r13 輿 r1 義者。 1 2 ·如申請專利範圍第j項之化合物、 ’其中Q4代表： 與Rl4係如申請專利範圍第1項所定 其鹽、或其N-氧化物
係如申請專利範圍第1項所定義者 70331-960601.doc -9 - 本紙張尺度適财® s家料(CNS) A4規格(21GX297公爱T
如 申請專利範圍第1項之化合物 ’其中Q4代表： 其鹽、或其N-氧化物
與R係如申請專 義者。 ，π予利範圍第1項所定 1 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物、 ’其中Q4代表： 其鹽、或其Ν-氧化物
其中 X2、χ3、X4、R21 與 r22 所定義者。 係如申請專利範圍第1項 15·如申請專利範圍第i項之化合物、 , 切其鹽、或其N-氧化物 ’其中Q4代表：
其中N、R”、與R”係如申請專利範圍第1項所定 義者。 16‘如申請專利範園第i項之化合物、其鹽、或其N_氧化物 ，其為其鹽。 10 70331-960601.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） !29〇136 a、申請專利範園
1 7 .如申請專利範園第1項之化合物、其鹽、或其N-氧化物 ’其為其N-氧化物。 I8·如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽、或其N_氧化物 其中Q取代基係選自由經基、鹵素原子、具有1〜3個 鹵素原子取代基之函甲基、胺基、氰基、甲脒基、羥基 甲脉基、C!·6直鏈、支鏈或環狀烷基、羥基·（：1-〇：6_烷 基、Cpcv烷氧基、C2_c6-烷氧基羰基_Cl_c6_烷基 、經CrCp烷氧基羰基取代之甲脒基、c2-c6-烯基、 c2-c6-炔基、C2_C6_烷氧基羰基、胺基-Ci_C6_烷基 、C1-C6-烷胺基_CrC6-烷基、CpCs-二烷胺基-Cr c6-烧基、C2_C6_烷氧基羰胺基_Ci-c6_烷基、Cl-c6-酿基、Cl-C6-醯胺基-Cl_c6-烷基、Cl-c6-烷磺醯基 、C1_C6 -烷磺醯胺基- -烷基、胺甲醯基、Cp C6-烧胺甲醯基、N，N-二（Cl_c6_烷基）胺甲醯基、Cl_ Cp烷胺基、CpC6·二烷胺基、含氮、氧、硫原子其中 之一或含有上述原子中兩個相同或相異原子之5或6員 雜環基，及由一個含氮、氧、硫原子其中之一或含有上 述原子中兩個相同或相異原子之5或6員雜環基與一個 c 1 - C 4 -烷基構成之基所組成之群。 1 9 · 一種活化血液凝集因子X抑制劑，包括如申請專利範圍 第1至1 8項中任一項之化合物、其鹽、或其N •氧化物作 為活性成分。 2 0 · —種抗凝血劑，包括如申請專利範圍第1至1 $項中任一 項之化合物、其鹽、或其N-氧化物作為活性成分。 70331 -960601 .doc -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A BCD 1290136 κ、申請專利範園 21· —種預防及/或治療血栓形成或栓塞之醫藥組合物，包 括如申請專利範圍第1至1 8項中任一項之化合物、其鹽 、或其N -氧化物作為活性成分。 22· —種預防及/或治療腦梗塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓 塞、布格氏疾病、深度靜脈血栓形成、多發性血管内凝 血徵候群、瓣膜移植後之血栓形成、血管造形術後之再 閉合、體外循環期間之栓塞形成或血液集中後之血塊形 成之醫藥組合物，包括如申請專利範圍第i至丨8項中任 一項之化合物、其鹽、或其N-氧化物作為活性成分。 23·如申請專利範圍第21或22項之醫藥組合物，包括如申 請專利範圍第1至18項中任一項之化合物、其鹽、或其 N -氧化物及醫藥上可接受性載體。 70331-960601.doc -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
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