NO324003B1 - Etylendiaminderivater og medisin omfattende slike forbindelser - Google Patents

Etylendiaminderivater og medisin omfattende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO324003B1
NO324003B1 NO20024766A NO20024766A NO324003B1 NO 324003 B1 NO324003 B1 NO 324003B1 NO 20024766 A NO20024766 A NO 20024766A NO 20024766 A NO20024766 A NO 20024766A NO 324003 B1 NO324003 B1 NO 324003B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
added
intermediate example
tert
mixture
Prior art date
Application number
NO20024766A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024766D0 (no
NO20024766L (no
Inventor
Tsutomu Nagata
Noriyasu Haginoya
Toshiharu Yoshino
Kenji Yoshikawa
Hideyuki Kanno
Masatoshi Nagamochi
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO20024766D0 publication Critical patent/NO20024766D0/no
Publication of NO20024766L publication Critical patent/NO20024766L/no
Publication of NO324003B1 publication Critical patent/NO324003B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ETYLENDIAMINDERIVATER
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som hemmer aktivert blodkoaguleringsfaktor X (nedenfor forkortet som "FXa") og viser en sterk antikoagulant effekt og kan administreres oralt* og antikoaguleirngsmidler eller midler for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, som omfatter en slik ny forbindelse som en aktiv bestanddel.
KJENT TEKNIKK
I ustabil angina, cerebralt infarkt, cerebral emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonal emboli, Buergers sykdom, dyp venøs trombose, disseminert intravaskulært koaguleringsyndrom, trombedannelse etter ventil- erstatning, reokklusjon etter angioplasti og trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon, er hyperkoagulerbar tilstand en snufaktor. Det er derfor etterspørsel etter utvikling av utmerkete antikoaguleirngsmidler som har god dosemottagelighet, lang varighet, lav risiko for blødning og lite bivirkninger og tidlig begynnelse av tilstrekkelige effekter selv ved oral administrering (Trombosis Research, bd. 68, s. 507-512,1992).
Basert på forskningen på antikoaguleirngsmidler som virker gjennom forskjellige virkningsmekanismer, blir det foreslått at FXa-inhibitorer er lovende antikoaguleringsmidler. Et blodkoaguleringsystem omfatter en rekke av reaksjoner der en stor mengde av trombin blir produsert gjennom en amplifiseirngsprosess ved flertrinns enzymreaksjoner for å danne uoppløselig fibrin. I et endogent system aktiveres aktivert faktor DC til faktor X på en fosfolipidmembran i nærvær av aktivert faktor VIII og kalsium-ioner etter flertrinnsreaksjoner etter aktivering av en kontaktfaktor. I et eksogent system aktiverer aktivert faktor VII faktor X i nærvær av en vevsfaktor. Mer spesifikt er aktivering av faktoren X til FXa i koaguleringsystemet en viktig reaksjon i dannelsen av trombin. Den aktiverte faktor X (FXa) spalter begrenset protrombin for å produsere trombin i de to systemer. Siden det produserte trombin aktiverer koaguleringsfaktorer i den øvre strøm, blir dannelsen av trombin mer amplifisert. Som beskrevet ovenfor, siden koaguleringsystemet i den øvre strøm av FXa er delt opp i det endogene system og det eksogene system, kan produksjon av FXa ikke bli tilstrekkelig hemmet ved å hemme enzymer i koaguleringsystemet i deri øvre strøm av FXa, hvilket fører til produksjon av trombin. Siden koaguleringsystemet omfatter sely-amplifiseringsreaksjoner, kan hemning av koaguleringsystemet bli mer effektivt oppnådd ved å hemme FXa i den øvre strøm av trombin enn hemning av trombin (Trombosis Research, bd. 15, s. 612-629,1979).
Et en annet utmerket poeng for FXa-inhibitorer er en stor forskjell mellom en effektiv dose i en modell og en dose som forlenger blødningstid i en eksperimentell blødningsmodell. Fra dette eksperimentelle resultat blir FXa-inhibitorer betraktet som antikoaguleringsmidler med lav risiko for blødning.
Forskjellige forbindelser er rapportert som FXa-inhibitorer. Det er kjent at antitrombin UJ og antitrombin JU avhengig pentasakkarider generelt ikke kan hemme protrombinase-komplekser som spiller én praktisk rolle i trombedannelsen i et levende legeme (Trombosis Reaserch, bd. 68, s. 507-512,1992; Journal of Clinical Investigations, bd. 71, s. 1383- 1389,1983; Mebio, bd. 14, August-nummeret, s. 92- 97). I tillegg viser de ikke effektivitet ved oral administrering. Flått-antikoaguiant- peptid (TAP) (Science, bd. 248, s. 593-596,1990) og antistasin (AST) (Journal of Biological Chemistry, bd. 263, s. 10162-10167,1988) isolert fra midd eller igler som er blodsugere, viser også en anti-trombotisk effekt. Imidlertid er disse forbindelser høy-molekylvektspeptider og utilgjengelige ved oral administrering. Som beskrevet ovenfor er utvikling av antitrombin IU-uavhengige lav-molekylvekts- FXa-inhibitorer som direkte hemmer koaguleringsfaktorer frembrakt.
Det er derfor et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny forbindelse som har en sterk FXa-hemmende effekt og viser en anti-trombotisk effekt raskt, tilstrekkelig og vedvarende ved oral administrering.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har undersøkt syntese og farmakologiske effekter av nye FXa-inhibitorer. Som et resultat ble etylendiaminderi vater, salter derav og sol vater og N-oksider derav, som viser sterk FXa-hemmendé effekt og antikoagulant effekt funnet. Det er også funnet at disse forbindelser øyeblikkelig, vedvarende og sterkt hemmer FXa og viser sterk antikoagulant-effekt og anti-trombotisk effekt og således er anvendelige som profylaktiske midler og remedier for forskjellige sykdommer basert på tromboemboli, hvilket således fører til fullførelsen av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse representert ved den generelle formel (1):
hvor
R og R , uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, eller C1-C6 alkylgruppe;
Q<1> representerer en tetrahydrotienopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, dihydropyranotiazolylgruppe, tetrahydrooksazolo-pyridylgruppe, dihydropyrrolopyrimidinylgruppe, dihydropyrrolotiazolylgruppe, tetrahydrobenzotiazolylgruppe, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgruppe eller 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, hvor hver av de ovenfor beskrevne tetrahydrotienopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper, dihydropyranotiazolylgrupper, tetrahydrooksazolopyridylgrupper, dihydropyrrolopyrimidinylgrupper, dihydropyrrolotiazolylgrupper, tetrahydrobenzotiazolylgrupper, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgrupper og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av en C1-C6 alkylgruppe; en hydroksy-Ci-C6 alkylgruppe; en C1-C6 alkoksygruppe; en C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgruppe; en C2-C6 karboksyalkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonyl-Ci-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonylgruppe; en amino C1-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en C1-C6 alkanoylgruppe; en C1-C6 alkanoylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en Q-C6 alkylsulfonylgruppe; en C1-C6 alkylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en di(Ci-C6 alkyl)aminogruppe; og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende én av nitrogen, oksygen og svovel eller to av de samme eller forskjellige atomer;
Q? representerer en enkeltbinding;
Q<3> representerer en gruppe:
hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer og R<9> og R<10> er substituenter på karbonatom(er) i en ring omfattende Q<5> og er uavhengig av hver andre et hydrogenatom; hydroksylgruppe; aminpgruppe; Ci-C$ alkanoylaminogruppe; C1-C6 alkoksy-karbonylaminogruppe; C1-C6 alkoksygruppe; C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgruppe; hydroksy-Ci-C6 alkylgruppe; karboksylgruppe;
C1-C6 alkoksy-karbonylgruppe; C1-C6 alkoksy-karbonyl-Ci-C6 alkylaminogruppe; karbamoylgruppe; N-C1-C6 alkylkarbamoylgruppe; N,N-di(Ci-C6 alkyl)karbamoylgruppe; N-C1-C6 alkyl-N- C1-C6 alkoksykarbamoylgruppe; N- C1-C6 alkyl-N-hydroksy-Ci-C6 alkylkarbamoylgruppe; N-C1-C6 alkyl-N-Ci-C6 alkoksykarbamoylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert med hydroksygruppe eller halogenatom på den heterocykliske ringen; karbamoyloksy-Ci-C6 alkylgruppe; N,N-di (Ci-C6alkyl)karbamoyl-oksy-Ci-C6 alkylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonyloksy-C] -C6 alkylgruppe; C1-C6 alkylsulfonylaminogruppe; C6-C14 arylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; C6-C14 aryl-Ci-C6 alkyloksygruppe eller C1-C6 alkanoyloksygruppe; eller R<9> og R<10> sammen med hverandre betyr en alkylenedioksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer eller karbonyldioksygruppe;
Q<4> representerer
hvor R15 er et hydrogenatom, R<16> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R17 er et halogenatom eller en C2-C6 alkynylgruppe; hvor X<1> er NH eller S, R<18> er et hydrogenatom, R<19> er et hydrogen- eller halogenatom og R<20 >er et halogenatom eller en alkyl eller en C2-C6 alkynylgruppe; eller
hvor N indikerer at hvilken som helst én av karbonatomerie i ringen substituert med R2<3> er substituert med et nitrogenatom og R<23> og R2<4> begge er hydrogenatomer og R<25> er et halogenatom; og
T<1> representerer en karbonyl- eller sulfonylgruppe,
et salt derav, et solvat derav eller et.N-oksid deraV.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en medisin omfattende forbindelsen beskrevet ovenfor, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav som en aktiv bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveibringer også blodkoaguleirngsfaktor X inhibitor og antikoagulanter omfattende forbindelsen beskrevet ovenfor, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et medisinsk preparat omfattende forbindelsen beskrevet ovenfor, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav og en
farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dertil videre et middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, omfattende enforbindelse som beskrevet ovenfor, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dertil videre et middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebral emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmortalt infarkt, pulmonal emboli, Buergers sykdom, dyp venøs trombose, disseminert intravaskulært koaguleringsyndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledderstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk reaksjonssyridrom (SIRS), multippel organsykdom- syndrom (MODS), trombedannelse i løpet av ekstrakorporeal sirkulasjon eller blod- tilstopping etter blodansamling, omfattende en forbindelse beskrevet ovenfor, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også videre et mellomprodukt anvendelig for fremstilling av forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også mellomprodukter representert ved den følgende generelle formel (4):
hvor R<1>, R<2>, Q<3>, Q<4> og T<1> har samme betydninger som definert over, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også mellomprodukter representert ved den følgende generelle formel (9):
hvor R<1>, R<2>, Q<I>,Q<2>ogQ<3>har samme betydninger som definert i krav 1, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
BESTE FORM FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN
Substituenter i etylendiaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) vil nedenfor bli beskrevet.
<På gruppe Q<4>>
Q4 representerer
hvor R15 er et hydrogenatom, R<16> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R17 er et halogenatom eller en C2-C6 alkynylgruppe; hvor X<1> er NH eller S, R18 er et hydrogenatom, R<19> er et hydrogen- eller halogenatom og R<20 >er et halogenatom eller en alkyl eller en C2-C6 alkynylgruppe; eller
hvor N indikerer at hvilken som helst én av karbonatomene i ringen substituert med R<23> er substituert med et nitrogenatom og R23 og R<24> begge er hydrogenatomer og R<25> er et halogenatom.
Foretrukne Q<4> grupper i formelen (1) er en 6-klor-2-naftyl, 6-fluor-2-naftyl, 6-brom-2-naftyl, 6-etynyl-2-naftyl, 7-klor-2-naftyl, 7-fluor-2-naftyl, 7-brom-2-naftyl, 7-etynyl-2-naftyl, 5-klorindol-2-yl, 5-fluorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-etynylindol-2-yl, 5-metylindol-2-yl, 5-klor-4-fluorindol-2-yl, 6-klorindol-2-yl, 6-fluorindol-2-yl, 6-bromindol-2-yl, 6-etynylindol-2-yl, 6-metylindol-2-yl, 5-klorbenzotiofen-2-yl, 5-fluorbenzotiofen-2-yl, 5-brbmbenzotiofen-2-yl, 5-etynylbenzotiofen-2-yl, 5-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klor-4-fluor-benzotiofen-2-yl, 6-klorbenzotiofen-2-yl, 6-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-brombenzotiofen-2-yl, 6-etynylbenzotiofen-2-yl, 6-metylbenzotiofen-2-yl, 6-klorkinolin-2-yl, 6-fluorkinolin-2-yl, 6-bromkinolin-2-yl, 6-etynylkinolin-2-yl, 7-klorkinolin-3-yl, 7-fluorkinolin-3-yl, 7-bromkinolin-3-yl, 7-etynylkinolin-3-yl, 7-klorisokinolin-3-yl, 7-fluorisokinolin-3-yl, 7-bromisokinolin-3-yl eller 7-etynylisokinolin-3-ylgruppe.
<På gruppe Q<*>>
I foreliggende oppfinnelse representerer Q<1> en tetrahydrotienopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, dihydropyranotiazolylgruppe, tetrahydrooksazolopyridylgfuppe, dihydropyrrolopyrimidinylgruppe, dihydropyrrolotiazolylgruppe, tetrahydrobenzotiazolylgruppe, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo-pyridazinylgruppe eller 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, hvor hver av de ovenfor beskrevne tetrahydrotienopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper, dihydropyranotiazolylgrupper, tetrahydrooksazolopyridylgrupper, dihydropyrTolopyrimidinylgrupper, dihydropyrrolotiazolylgrupper, tetrahydrobenzotiazolylgrupper, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgrupper og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av en Ci-C6 alkylgruppe; en hydroksy-Ci-C6 alkylgruppe; en Q-C6 alkoksygruppe; en C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgruppe; en C2-C6 karboksyalkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonyl-Ci-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonylgruppe; en amino C1-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en C1-C6 alkanoylgruppe; en C1-C6 alkanoylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en C1-C6 alkylsulfonylgruppe; en C1-C6 alkylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en di(Ci-C6 alkyl)aminogruppe; og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende én av nitrogen, oksygen og svovel eller to av de samme eller forskjellige atomer.
<På gruppe Q<2>>
Gruppen Q<2> betyr en enkeltbinding.
<På gruppe Q<3>>
Q representerer en gruppe:
hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer og R9 og R<10> er substituenter på karbonatom(er) i en ring omfattende Q<5> og er uavhengig av hver andre et hydrogenatom; hydroksylgruppe; aminogruppe; C1-C6 alkanoylaminogruppe; C1-C6 alkoksy-karbonylaminogruppe; C1-C6 alkoksygruppe; C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgruppe; hydroksy-Cj-C6 alkylgruppe; karboksylgruppe;
C]-C6 alkoksykarbonylgruppe; G1-C6 alkoksy-karbonyl-Ci-C6 alkylaminogruppe; karbamoylgruppe; N-Ci-Q alkylkarbamoylgruppe; N,N-di(Ci-C6 alkylkarbamoylgruppe; N-C1-C6 alkyl-N- C1-C6 alkoksykarbamoylgruppe; N- C1-C6 alkyl-N-hydroksy-Ci-C6 alkylkarbamoylgruppe; N-C1-C6 alkyl-N-Ci-Ce alkoksykarbamoylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert med hydroksygruppe eller halogenatom på den heterocykliske ringen; karbamoyloksy-Ci-C6 alkylgruppe; N,N-di (Ci-C6alkyl)karbamoyl-oksy-Ci-C6 alkylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonyloksy-Ci-C6 alkylgruppe; C1-C6 alkylsulfonylaminogruppe; C6-C14 arylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; C6-C14 aryl-Ci-C6 alkyloksygruppe eller C1-C6 alkanoyloksygruppe; eller R9 og R<10> sammen med hverandre betyr en alkylenedioksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer eller karbonyldioksygruppe.
Foretrukket representerer gruppen Q<3> i formelen (1)
hvor n er et helt tall på 1 til 8 og R<9> er et hydrogenatom.
Gruppen T<1> er en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe og er fortrinnsvis en
karbonylgruppe.
R<1> og R2 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, eller C1-C6 alkylgruppe.
Stereoisomerer eller optiske isomerer avledet fra et asymmetrisk karbonatom kan være til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1). Imidlertid er disse stereoisomerer, optiske isomerer og blandinger derav alle omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Ingen spesiell begrensning er lagt på salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) såfremt de er farmasøytisk akseptable salter. Imidlertid omfatter spesifikke eksempler på disse mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, fosfater, nitrater og sulfater; benzoater; organiske sulfonater så som metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonater og p-toluensulfonater; og organiske karboksylater så som acetater, propanoater, oksalater, malonater, succinater, glutarater, adipater, tartrater, maleater, malater og mandelater. I tilfellet hvor forbindelsene representert ved den generelle formel (1) har en sur gruppe, kan de være salter av alkalimetallioner eller jordalkalimetallioner. Ingen spesiell begrensning er lagt på solvatene derav såfremt de er farmasøytisk akseptable solvater. Som spesifikke eksempler på disse kan imidlertid nevnes hydrater og solvater med etanol. Når et nitrogenatom er til stede i den generelle formel (1), kan en slik forbindelse omdannes til ét N-oksid derav.
Fremstillingsprosessen for etylendiaminderivatene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nedenfor.
[Fremstillingsmetode 1]
Et etylendiaminderivat representert ved den generelle formel (1), et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende fremgangsmåte:
hvor Q<1>, Q<2,> Q<3,> Q<4,> R<1> og R<2> har samme betydninger som definert ovenfor og T<1 >representerer en karbonylgruppe.
Et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra en karboksylsyre (3), kan reagere med et diamin (2), hvilket gir en forbindelse (4). Den resulterende forbindelse (4) kan reagere med en karboksylsyre (5) under samme betingelser, hvilket gir en forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. I reaksjonstrinnet ovenfor kan reagenser og betingelser som blir generelt anvendt i peptidsyntese anvendes. Det blandete syreanhydrid kan fremstilles ved, for eksempel omsetning av et klorformiat så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat med en karboksylsyre (3) i nærvær av en base. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyre (3) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysccinimid med en karboksylsyre (3) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av en karboksylsyre (3) med pentafluor-fenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av en karboksylsyre (3) med 1-benzotriazolylpksy-tripyrrolidinofpsfonium heksafluorfosfitt, omsetning av en karboksylsyre (3) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyre (3) med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridyldisulfid (Mukaiyamen-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandete syreanhydrid, syrehalogenid eller den aktiverte ester av en karboksylsyre (3) kan reagere med diamin (2) ved -78°C til 150°C i nærvær av en egnet base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse (4). Den således oppnådde forbindelse (4) kan reagere med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller en aktivert ester av en karboksylsyre (5) under samme betingelser, hvilket gir en forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelser i reaksjonen av forbindelsen (4) med karboksylsyren (5) er like som de i reaksjonen av et diamin (2) med en karboksylsyre (3).
Som spesifikke eksempler på basen anvendt i hvert trinn kan nevnes karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksider så som natriumetoksid og kaliumbutoksid, alkalimetallhydroksidér så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid og hydrider av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metallbaser eksemplifisert ved alkyllitium så som n-butyllitium og dialkylaminolitium så som litiumdiisopropylamid; organiske metallbaser eksemplifisert ved bis(silyl)amin, så som litium-bis(trimetylsilyl)-amid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen omfatter alkylhalogenidtype-løsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, eterløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen, amidløsningsmidler så som N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin- 2-on. I tillegg til disse løsningsmidler kan sulfoksidløsningsmidler så som dimetylsulfoksid eller sulfolan, et ketonløsningsmiddel så som aceton eller metyletylketon eller lignende anvendes i noen tilfeller.
[Fremstillingsmetode 2]
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte:
hvor Q 1 , Q 0 , Q 1 , Q Æ , R 1 og R 0 har samme betydninger som definert ovenfor, T 1 representerer en karbonylgruppe, Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe og Boc-ON representerer et 2-(tert-butoksykarbonylpksyimino)-2-fenylacetonitril.
Som beskrevet ovenfor blir et diamin (2) behandlet med Boc-ON (6) for å fremstille en forbindelse (7) hvor én av 2 aminogrupper er beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe. Den resulterende forbindelse (7) reagerer med en karboksylsyre (5) og gir en forbindelse (8). Forbindelsen (8) blir suksessivt behandlet med en syre, hvilket gir en forbindelse (9). Forbindelsen (9) reagerer deretter med karboksylsyren (3), hvilket gir forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen (7) kan fremstilles under de følgende betingelser. Reaksjonen blir utført ved -10°C til 40°C i nærvær av trietylamin i et løsningsmiddel så som diklormetan. Reaksjon av en forbindelse (7) med det blandete syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) blir utført ved anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelsen (8) kan fremstilles. Den resulterende forbindelse (8) blir behandlet med trifluoreddiksyre eller lignende ved -20°C til 70°C, hvorved et amin (9) kan fremstilles. I reaksjonen av det resulterende amin (9) med karboksylsyren (3) kan samme reagenser og betingelser som de som er beskrevet i Fremstillingsmetode 1 anvendes.
Dessuten kan tert-butoksykarbonylgruppen i forbindelsen (7) erstattes av andre amino-beskyttelsesgrupper. I dette tilfellet blir reagenset (6) også endret til andre reagenser, og reaksjonsbetingelser og lignende i henhold til reagensene må anvendes. Som eksempler på andre beskyttelsesgrupper for aminogrupper kan nevnes vanlige acyl-typebeskyttelsesgrupper, nemlig alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl og etoksykarbonylgrupper, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonylgrupper, arylmetylgrupper så som benzyl- og trifenylmetylgrupper, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og arylsulfonylgrupper så som 2,4-dinitro-benzensulfonyl- og o-nitrobenzen-sulfonylgrupper. Disse beskyttelsesgrupper kan velges for anvendelse i henhold til typen og lignende av forbindelsen hvis aminogruppe skal beskyttes. Ved bruk av en slik beskyttelsesgruppe kan reagenser og betingelser anvendes i henhold til beskyttelsesgruppen.
[Fremstillingsmetode 3]
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved omsetning av diamin (2) med sulfonylhalogenid (10).
hvor Q<1>, Q<2,> Q<3,> Q<4>, R<1> og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1> representerer en sulfonylgruppe og X representerer et halogenatom.
Diaminet (2) reagerer med sulfonylhalogenidet (10) ved -10°C til 30°C i nærvær av en base så som trietylamin i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen (4). Det inerte løsningsmiddel og basen kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra dem som er beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Den resulterende forbindelsen (4) blir kondensert med karboksylsyren (5) ved anvendelse av reagensene og betingelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. Sulfonylhalogenidet (10) kan syntetiseres i en egnet base i henhold til den offentlig kjente fremgangsmåte (WG96/10022, WO00/09480) eller en fremgangsmåte i henhold til den.
[Fremstillingsmetode 4]
Forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til den følgende fremgangsmåte:
hvor Q\ Cr, Q<J>, Cr, R1, R' og X har samme betydninger som definert ovenfor og T representerer en sulfonylgruppe. Mer spesifikt kan aminet (9) omsettes med sulfonylhalogenidet (10) ved -10°C til 30°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen (1). Det inerte løsningsmiddel og basen kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra dem som er beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
[Fremstillingsmetode 5]
I forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger geometriske isomerer av trans-form og cis-form i forholdet mellom stilling 1 og stilling 2 når Q3 er den følgende gruppe:
hvor R9, R1<0> og Q<5> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 indikerer stillinger.
Fremstillingsprosessene for forbindelsene (1) som har trans-formen og cis-formen i Q<3> vil beskrives nedenfor.
<Fremstillingsmetode for trans-form>
hvor Q<5,> R9 og R<10> har samme betydninger som definert ovenfor.
Som et eksempel på fremstilling av trans-diol (12a) fra cyklisk alken (11), er omdannelse fra for eksempel cykloheksen til trans-cykloheksandiol (Organic Synthesis, 1995, bd. Ul, s. 217) kjent. Som et eksempel på fremstilling av trans-diamin (2a) fra trans-diol (12a) er omdannelse fra trans-cyklopentandiol til trans-cyklopentandiamin (WO98/30574) vist. Trans-diamin (2a) kan fremstilles fra det cykliske alken (11) i henhold til disse rapporter.
Trans-diaminet (2a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan omdannes til trans-forbindelse (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder 1 til 4.
<Fremstillingsmetode for cis-form>
hvor Q<5>, R9 og R1<0> har samme betydninger som definert ovenfor.
Som et eksempel på fremstilling av en cis-diol (12b) fra et cyklisk alken (11) er omdannelse fra cykloheksen til cis-cykloheksandiol (J. Org. Chem., 1998, bd. 63, s. 6094) er kjent. Som et eksempel på fremstilling av et cis-diamin (2b) fra en cis-diol (12a) er omdannelse fra cis-cyklopentaridiol til cis-cyklopentandiamin (WO98/30574) vist. Cis-diaminet (2b) kan fremstilles fra et cyklisk alken (11) i henhold til disse rapporter.
Cis-diaminet (2b) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan omdannes til cis-forbindelsen (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder 1 til 4.
[Fremstillingsmetode 6]
Som beskrevet ovenfor kan enten cis-form eller trans-form dannet i Q<3> foreligge i forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse og således er geometriske isomerer til stede. Videre kan optiske isomerer foreligge i de respektive geometriske isomerer. Fremstillingsprosessen for en optisk aktiv forbindelse vil bli beskrevet nedenfor.
hvor Q<5>, R<1>, R<2,><R9> og R<10> har samme betydninger som definert ovenfor og R<50> representerer en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe.
Med hensyn til fremstillingsprosessen for et optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) med 1,2-trans-form er for eksempel fremstillingsprosessen for optisk aktivt l,2-trans-2-aminocyklopentanol fra cyklopentenoksid eller fremstillingsprosessen for optisk aktivt 1,2-trans-2-aminocykloheksanol fra cykloheksenoksid kjent (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, bd. 7, s. 843; J. Org. Chem., 1985, bd. 50, s. 4154; J. Med. Chem., 1998, bd. 41, s. 38). Når aminogruppen i optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) fremstilt ved en slik allerede kjent fremgangsmåte eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte reagerer med en egnet beskyttelsesreagens kan forbindelsen (16) dannes. Som en beskyttelsesgruppe tilsvarende R<50 >i forbindelse (16) er det foretrukket fra de vanlige acyltype- beskyttelsesgrupper, en alkoksykarbonylgruppe så som metoksykarbonyl, etoksykarboriyl eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl eller p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonylgruppe eller en arylsulfonylgruppe så som 2,4-dinitrobenzensulfonyl eller o-nitrobenzensulfonylgruppe. Når aminogruppen er beskyttet med for eksempel en tert-butoksykarbonylgruppe, kan aminoalkohol-derivatet (15) reagere med di-tert-butyl-dikarbonat ved -78°C til 50°C i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen (16). Det inerte løsningsmiddel kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra
dem som er beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
Forbindelsen (16) kan reagere med metansulfonylklorid ved -78°C til 50°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen (17). Det inerte løsningsmiddel kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra dem som er beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Som base foretrekkes en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metyl-morfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en(DBU).
Forbindelsen (17) kan reagere med natriumazid ved -10°C til 150°C i et egnet løsningsmiddel, hvilket gir forbindelsen (18). Som løsningsmidlet er et amid- løsningsmiddel så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrplidin-2-on, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eter/løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, benzenoid løsningsmiddel så som toluen, et karbonhalogenid så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, aceton, dimetylsulfoksid eller et blandet løsningsmiddel av et slikt løsningsmiddel og vann egnet.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av et azidderivat (18) til en forbindelse (7a) er det mange prosesser så som en fremgangsmåte for utførelse av hydrogenering méd en palladium-katalysator, Raney-nikkel-katalysator eller platina- katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, natriumbbrhydrid eller sinkborhydrid, en reaksjon ved anvendelse av sink i nærvær av nikkelklorid eller koboltklorid og en reaksjon ved anvendelse av trifenylfosfin. Egnete reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelse. For eksempel blir et azidderivat (18) hydrogenen ved en temperatur på -10°C til 70°C ved anvendelse av 1 til 20% palladium på karbon som en katalysator i et egnet løsningsmiddel, hvorved forbindelsen (7a) kan fremstilles. Hydrogen-trykket kan være høyere enn atmosfærisk trykk. Som løsningsmiddel er et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, en eterløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et amidløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et ester- løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, saltsyre, vann eller et blandet løsningsmiddel derav egnet.
Optisk aktivt amin (7a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan omdannes til optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til den ovenfor beskrevne Fremstillingsmetode 2. Antipode (1) av optisk aktiv substans (1) oppnådd fra optisk aktiv amin (7a) kan også fremstilles i henhold til en lignende fremgangsmåte.
Optisk aktiv forbindelse (1) kan fremstilles ved separering av racemisk forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv bærer. Det er også mulig å separere mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) for fremstilling av en racemisk forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv bærer for å isolere et optisk aktivt mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) og deretter fremstille optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til hvilken som helst av fremstillingsmetoder 1 til 4. Som en fremgangsmåte for å isolere et optisk aktivt mellomprodukt (1), (2), (4), (7), (8) eller (9) kan en fremgangsmåte for fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv karboksylsyre eller en fremgangsmåte for fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv base motsatt anvendes.
De følgende aminer (4) anvendt i de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder 1 til 4
hvor R<1>, R<2>, Q<3>, Q<4> og T<1> har samme betydninger som definert ovenfor eller de følgende aminer (9):
hvor R<1>, R<2>, Q<1>, Q<2> og Q<3> har samme betydninger som definert ovenfor, er anvendelige forbindelser fra et mellomproduktsynspunkt for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Optisk aktive aminer (7a) er også anvendelige mellomprodukter. Spesielt kan det følgende amin (7b) omdannes til en slik optisk aktiv forbindelse (la) som beskrevet nedenfor i henhold til Fremstillingsmetode 2 ovenfor. Forbindelsen (la) kan videre omdannes til derivater som har en karboksylgruppe, amidgruppe eller lignende ved omdannelse av estergruppen på cykloheksanringen til forbindelsen.
hvor Boe har samme betydning som definert ovenfor.
Spesifikke fremstillingsmetoder og FXa-hemmende effekter av etylendiaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli nedenfor beskrevet.
EKSEMPLER
I denne utførelsesform blir etylendiaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse betegnet som substituerte alkandiaminer. For eksempel er den følgende forbindelse:
betegnet som (+)-trans-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin.
[Mellomprodukteksempél 1]
4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]pyridin:
4-aminopyridin (10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml), di-tert-butyl-dikarbonat (25,5 g) ble satt til løsningen og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet under redusert trykk og avsatte faste stoffer ble vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (16,9 g) som et fargeløst,
fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,53(9H,s), 6,86(lH,br.s), 7,30(2H,dd,J=l,5,4,9Hz), 8,44(2H,dd,J=l,5,4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 195(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 2]
4-[(tert-butoksykarbonyl)ammo]-3-merkaptopyridin:
4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]pyridin (61,6 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (2,000 ml) og løsningen ble rørt ved -78°C i 10 minutter. En heksan-løsning (1,59 mol/l, 500 ml) av n-butyllitium ble satt dråpevis til løsningen, pg blandingen ble rørt i 10 minutter og deretter i 2 timer under iskjøling. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -78°C, ble svovelpulver (12,2 g) tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 1 time. Vann (1000 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et vannsjikt. Etter at 3N saltsyre ble satt til vannsjiktet for å regulere pH i vannsjiktet til 3 til 4, ble diklormetan tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 50:1) for å oppnå tittelforbindelsen (33,2 g) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,52(9H,s), 7,89(lH,d,J=6,4Hz), 7,99(1 H,d,J=6,4Hz), 8,20(lH,s), 9,91(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 227(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 3] Tiazolo[5,4-c]pyridin:
4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-merkaptopyridin (33,2 g) ble oppløst i maursyre (250 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble
inndampet under redusert trykk og en 5N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksid og eter ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (9,03 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 8,05(lH,d,J=5,4Hz) ,8,70(lH,d,J=5,4Hz), 9,23(lH,s), 9,34(lH,s).
MS (FAB) m/z: 137(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 4]
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Tiazolo[5,4-c]pyridin (1,61 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og til løsningen ble metyljodid (1,50 ml) tilsatt, den resulterende blanding ble rørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metanol (100 ml), natrium-borhydrid (1,53 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av kaliumkarbonat og eter ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,28 g) som en blekgul olje. rH-NMR (CDCI3) 8: 2,52(3H,s), 2,83(2H,t,J=5,9Hz), 2,98(2H,t,J=5,9Hz) ,3,70(2H,s),
8,63(lH,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 5]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin-2-karboksylat:
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (6,43 g) ble oppløst i absolutt
tetrahydrofuran (200 ml), hvortil en løsning av n-butyllitium (1.47N heksanløsning, 34,0 ml) sattes dråpevis ved -78°C og den resulterende blanding ble rørt i 40 minutter. Etter at karbondioksidgass var blåst inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 1 time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,42 g) som blekt brunt skumaktig fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,37(3H,s), 2,64-2,77(4H,m), 3,54(2H,s).
MS (FAB) m/z: 199(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 6]
5-etoksykarbonyl-4,5i6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin:
Fosforpentasulfid (500 g) ble oppslemmet i formamid (3,000 ml) under iskjøling og suspensjonen ble rørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og et organisk sjikt utskiltes og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå en gul olje. Etter at oljen var oppløst i n-butanol (350 ml), og 3-klor-l-etoksykarbonylpiperidin-4-on (150 g) syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteratur (Tetrahedron, 1983, bd. 39, s. 3767) var satt til løsningen, ble den resulterende blanding rørt ved 100°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Det resulterende filtrat ble vasket med en mettet, vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (79,0 g) som en brun olje.
'H-NMR (CDC13) 5: l,30(3H,t,J=7,3Hz), 2,96(2H,br.s), 3,82(2H,br.s), 4,19(2H,q,J=7,3Hz), 4,73(2H,br.s), 8,68(lH,s).
MS (FAB) m/z: 213(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 7]
5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiaz<p>lo[5,4-c]- pyridin:
En 3,5N vandig løsning (250 ml) av natriumhydroksid ble satt til 5-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (33,5 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble di-tert-butyl-dikarbonat (103 g) tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter at 3N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen for å regulere pH deri til 1 til 2, ble diklormetan tilsatt. Etter utskillelse av et organisk sjikt ble det organiske sjiktet vasket suksessivt med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at det organiske sjiktet var inndampet under redusert trykk, ble den resulterende rest renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan =1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (21,1 g) som en blek brun olje.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,49(9H,s), 2,94(2H,br.s), 3,76(2H,br.s), 4,68(2H,s), 8,67(lH,s).
MS (FAB) m/z: 241(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 8]
5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylsyre:
Til en løsning av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (845 mg) i absolutt tetrahydrofuran (20 ml) sattes n-butyllitium (1.65N heksanløsning, 2,13 ml) dråpevis ved -78°C og blandingen ble rørt i 30 minutter med iskjøling. Etter leding av karbondioksidgass inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 1 time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. En 5N vandig løsning av natriumhydroksid og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å utskille et vannsjikt. 6N Saltsyre ble satt til vannsjiktet for å regulere pH deri til 1 til 2. Etter tilsetning av diklormetan ble et utskilt organisk sjikt vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (562 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,50(9H,s), 3,00(2H,br.s), 3,78(2H,br.s), 4,74(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 241(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 9]
2-amino-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidon (40,0 g) ble oppløst i cykloheksan (80 ml) og til løsningen sattes p-toluensulfonsyre-monohydrat (191 mg) og pyrrolidin (17,6 ml).
Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer under fjerning av vann ved anvendelse av en Déan-Stark-felle. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk ble resten oppløst i metanol (60 ml) og svovelpulver (6,42 g) ble tilsatt. En metanolløsning (10 ml) av cyanamid (8,44 g) ble langsomt tilsatt dråpevis under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Utfelt fast stoff ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå
tittelforbindelsen (31,0 g) som et blekgult, fast stoff.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,41(9H,s), 2,40-2,46(2H,m), 3,57(2H,t,J=5,6Hz), 4,29(2H,s), 6,79(2H,s).
MS (EI) m/z: 255(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 10]
2-brom-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Kobber(II)bromid (1,05 g) ble oppslemmet i N,N-dimetylformamid og tert-butylnitritt (0,696 ml) ble tilsatt. Etter 2-amino-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (1,00 g) ble tilsatt med iskjøling, reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:5) for å oppnå tittelforbindelsen (568 mg) som et gult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: l,48(9H,s), 2,85(2H,br.s), 3,72(2H,t,J=5,6Hz), 4,56(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 319(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 11]
2-brom-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin trifluoracetat:
2-brom-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (890 mg) ble oppløst i diklormetan (2 ml) og til løsningen ble trifluoreddiksyre (15 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og dietyleter ble satt til resten. Utfelte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (867 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,98(2H,t,J=6,lHz), 3,72(2H,t,J=6,lHz), 4,35(2H,s), 9,53(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 219(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 12]
2-brom-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin:
2-brom-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-trifluoracetat (422 mg) ble oppslemmet i diklormetan (10 ml), trietylamin (0,356 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre (0,216 ml) og en vandig løsning (35% løsning, 0,202 ml) av formaldehyd ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble
rørt ved romtemperatur i 2 minutter. Natrium- triacetoksyborhydrid (428 mg) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. En IN vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen og et organisk sjikt utskiltes. Etter at det organiske sjiktet var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (286 mg) som en lys brun olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,49(3H,s), 2,79(2H,t,J=5,8Hz), 2,88-2,93(2H,m), 3,58(2H,s).
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 13]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo [5,4-c] -pyridin-2-karboksylat:
2-brom-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin (531 mg) ble oppløst i absolutt dietyleter (20 ml), n-butyllitium (1,54N heksanløsning, 1,63 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble rørt i 30 minutter med iskjøling. Etter innledning av karbondioksid i reaksjonsblandingen ved -78°C i 1 time ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (523 mg) som et blekbrunt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,37(3H,s), 2,64-2,77(4H,m), 3,54(2H,s).
MS (FAB) m/z: 199(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 14]
4-etoksykarbonyl-2-(trans-styryl)oksazol:
Syntesen ble utført i henhold til rapporten (J. Org. Chem., 1996, bd. 61, s. 6496) av Panek et al. Natriumhydrogenkarbonat (22,8 g) og etylbrompyruvat (10,5 ml) ble satt til en løsning av cinnamamid (10,0 g) i tetrahydrofuran (250 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert gjennom Celite og deretter inndampet under redusert trykk for å oppnå en rest. Trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble satt til en løsning av denne resten i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter at blandingen var rørt i 63 timer ble en mettet, vandig løsning (500 ml) av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat (150 ml) satt til reaksjonsblandingen og et organisk sjikt utskiltes. Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). De organiske sjikt ble samlet, vasket med mettet saltvann (150 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 5:1 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (10,9 g) som et fargeløst, fast stoff. •H-NMR (CDC13) 8: l,41(3H,t,J=7,0Hz), 4,42(2H,q,J=7,0Hz), 6,96(lH,d,J=16,6Hz), 7,30-7,40(3H,m), 7,53(2H,d,J=6,8Hz), 7,63(lH,d,J=16,6Hz), 8,20(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 15]
4-Formyl-2-(trans-styryl)oksazol:
Diisobutylaluminiumhydrid (1,0N heksanløsning, 66 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 4-etoksykarbonyl-2-(trans-styryl)oksazol (8,57 g) i diklormetan (80 ml) ved -78°C. Etter 15 minutter ble metanol (11 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og den resulterende pastøse substans ble oppløst i etylacetat (200 ml) og en mettet, vandig løsning (200 ml) av ammoniumklorid ble tilsatt, og et organisk sjikt utskiltes. Vannsjiktet ble deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og vasket med en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann (100 ml), sammenslått med filtratet oppnådd ved filtrering gjennom Celite og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:etylacetat = 5:1 diklormetammetanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,86 g) som fargeløse nålkrystaller.
'H-NMR (CDC13) 8: 6,96(lH,d,J=16,6Hz), 7,35-7,45(3H,m), 7,56(2H,d,J=6,4Hz), 7,67(lH,d,J=16,6Hz), 8,26(lH,s), 9,98(lH,s).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>..
[Mellomprodukteksempel 16]
2-(trans-Styryl)-4-vinyloksazol:
n-Butyllitium (1.54N heksanløsning, 14,2 ml) ble satt dråpevis til en løsning av metyl-trifenylfosfoniumbromid (8,16 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 0°C, en løsning av 4-formyl-2-(trans- styryl)oksazol (3,64 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter røring i 2 timer ble vann (200 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt, og et organisk sjikt utskiltes. Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etter de at organiske sjikt var samlet, vasket med mettet saltvann (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,84 g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 5,33(lH,dd,J=l,5,10,7Hz), 5,98(lH,dd,J=l,5,17,6Hz), 6,56(lH,dd,J=10,7,17,6Hz), 6,95(lH,d,J=16,6Hz), 7,31-7,42(3H,m), 7,49-7,56(4H,m).
MS (FAB) m/z: 198(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 17]
4-(2-hydroksyetyl)-2-(trans-styryl)oksazol:
9-Borabicyklo[3.3. l]nonan (0,5N tetrahydrofuran løsning, 158 ml) ble satt til en løsning av 2-(trans-styryl)-4-vinyloksazol (13,0 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ved 0°C og
blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann (10 ml), en 3N vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksid og vandig hydrogenperoksid (80 ml) ble suksessivt satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0°C, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at vann (600 ml) og etylacetat (200 ml) var satt til den resulterende reaksjonsblanding for å skille ut et organisk sjikt, ble vannsjiktet ekstrahert med etylacetat (200 ml). Etter at de organiske sjikt var oppsamlet, vasket med mettet saltvann (200 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1 -> etylacetat alene) for å oppnå tittelforbindelsen (14,1 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,69(lH,br.s), 2,80(2H,t,J=5,6Hz), 3,90-3,97(2H,m), 6,91(lH,d,J=16,6Hz), 7,30-7,42(4H,m), 7,43-7,56(3H,m).
MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 18]
N-[2-[2-(trans-styryl)oksazol-4-yl]etyl]ftalimid:
Ftalimid (200 mg), trifenylfosfin (357 mg) og dietyl-azodikarboksylat (0,214 ml) ble satt til en løsning av 4-(2-hydroksyetyl)-2-(trans-styryl)oksazol (292 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 4 timer. Løsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (447 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,98(2H,t,J=7,2Hz), 4,03(2H,t,J=7,2Hz), 6,88(1 H,d,J=16,6Hz), 7,28-7,45(5H,m), 7,48(2H,d,J=7,3Hz), 7,71(2H,dd,J=2,9,5,4Hz), 7,84(2H,dd,J=2,9,5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 345(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 19]
4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)etyl]-2-(trans- styryl)oksazol:
Etter at hydrazin-monohydrat (1,50 ml) ble satt til en løsning av N-[2-[2-(trans-styryl)oksazol-4-yl]-etyl]ftalimid (6,40 g) i etanol (150 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 1 time, hydrazin-monohydrat (0,500 ml) ble tilsatt igjen ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 2 timer. Diklormetan (150 ml), en mettet løsning (150 ml) av natriumhydrogenkarbonat og di-tert-butyl- dikarbonat (13,4 g) ble satt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter røring i 30 minutter ble et vannsjikt utskilt og ekstrahert med diklormetan (50 ml). Det resulterende organiske sjikt ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1 -»1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,06 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,45(9H,s), 2,75(2H,t,J=6i6Hz), 3,46(2H,dt,J=5,9,6,6Hz), 4,92(1 H.br.s), 6,91(lH,d,J=16,6Hz), 7,29-7,45(4H,m), 7,48(lH,d,J=16,6Hz), 7,52(2H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 315(M+H)<+>, 259(M-isobuten+H)<+>, 315(M-Boc+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 20]
5-(tert-butoksykarbonyl)-2-(trans-styryl)-4,5,6,7-te^
Paraformaldehyd (54,5 mg) og p-toluensulfonsyre (7,2 mg) ble satt til en løsning av 4- [2-(tert- butoksykarbonylamino)etyl]-2-(trans-styryl)oksazol (190 mg) i toluen (15 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarmning under tilbakeløp i 1 time fikk reaksjonsblandingen avkjøles og etylacetat (15 ml) og en mettet, vandig løsning (15 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Etter at vannsjiktet var ekstrahert med etylacetat (10 ml) ble det resulterende organiske sjikt samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (153 mg) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,50(9H,s), 2,67(2H,br.s), 3,73(2H,br.s), 4,55(2H,s), 6,90(lH,d,J=16,lHz),
7,29-7,42(3H,m), 7,46(lH,d,J=16,lHz), 7,52(2H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 327(M+H)<+>, 271 (M-isobuten+H)+, 227(M-Boc+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 21]
5- (tert-butoksykarbonyl)-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro- oksazolo[5,4-c]pyridin:
Aceton (8,0 ml), vann (4,0 ml), N-metyl-morfolin-oksid (577 mg) og osmiumtetroksid (0,039 M, 3,20 ml) ble satt til en løsning av 5-(tert-butoksy-karbonyl)-2-(trans-styryl)- 4,5,6,7-tetrahydrooksazolo-[5,4-c]pyridin (803 mg) i tetrahydrofuran (16 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt natten over. Etylacetat (50 ml) og en 10% vandig løsning (50 ml) av natriumtiosulfat ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Vannsjiktet ble deretter ekstrahert med etylacetat (30 ml). Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metanol (8,0 ml), vann (8,0 ml) og natriummetaperiodat (790 mg) ble satt til en løsning av resten i tetrahydrofuran (16 ml). Etter røring i 3 timer ble etylacetat (30 ml) og vann (50 ml) satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet, vasket med en mettet løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -> 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen. (234 mg) som en fargeløs amorf substans. Siden dette aldehyd var ustabilt, ble det umiddelbart anvendt i neste reaksjon.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,49(9H,s), 2,77(2H,br.s), 3,77(2H,br.s), 4,62(2H,s), 9,70(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 22]
5-(tert-butoksykarbonyl)-2-metoksykarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin:
Natriumcyanid (220 mg) og mangandioksid (780 mg) ble satt til en løsning av 5-(tert-butoksykarbonyl)-2-fonnyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin (225 mg) i metanol (9,0 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat =
3:2 -> 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (120 mg) som en fargeløs amorf substans.
<*>H-NMR (CDCI3) 8: l,49(9H,s), 2,73(2H,br.s), 3,74(2H,br.s), 4,01(3H,s), 4,59(2H,s).
MS (FAB) m/z: 283(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 23]
2-Metoksykarbonyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo- [5,4-c]pyridin:
Trifluoreddiksyre (15 ml) ble satt til en løsning av 5-(tert-butoksykarbonyl)-2-metoksykarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin (500 mg) i diklormetan (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og diklormetan (20 ml), trietylamin (0,495 ml), eddiksyre (205 ml), formalin (0,230 ml) og natrium- triacetoksyborhydrid (570 mg) ble satt til den resulterende rest ved romtemperatur. Etter røring i 15 minutter ble diklormetan (20 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 20:1 -»10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (257 mg) som én fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,52(3H,s), 2,72-2,78(2H,m),
2,78-2,83(2H,m), 3,61(2H,t,J=l,7Hz), 4,00(3H,s).
MS (FAB) m/z: 197(M+H)<+>, 165(M-OCH3)<+>.
[Mellomprodukteksempel 24]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Vann (6,0 ml) og litiumhydroksid (99,7 mg) ble satt til en løsning av 2-metoksykarbonyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin (800 mg) i tetrahydrofuran (24 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (825 mg).
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,37(3H,s), 2,47(2H,t,J=5,6Hz), 2,64(2H,t,J=5,6Hz), 3,43(2H,s).
[Mellomprodukteksempel 25]
5-Klorbenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre:
Etter at 5-klorbenzo[b]tiofen (2,53 g) var oppløst i absolutt eter (40 ml) og innsiden av et kar var spylt med argon, ble løsningen avkjølt til -78°C. tert-Butyllitium (1.54N heksanløsning, 9,74 ml) ble satt dråpevis til løsningen, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1 time totalt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C og rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C og rørt i 1,5 timer under innblåsing av karbondioksid i karet. Temperaturen ble tilbakeført til romtemperatur, og 0,3N saltsyre (100 ml) og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og eter ble satt til resten. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (2,67 g) som et fargeløst, fast stoff. "H-NMR (DMSO-de) 8: 7,53(lH,dd,J=8,5,2,2Hz),
8,07-8,1 l(3H,m), 13,65(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 213(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 26]
Metyl-5-klor-6-fluorindol-2-karbdksylat:
En blanding av metyl-3-klor-4-fluor-oc- azidocinnamat (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 149723/1995) (1,85 g) og xylen (140 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og løsningsmidlet ble deretter avdestillert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan) for å oppnå tittelforbindelsen (491 mg) som fargeløst pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: 3,95(3H,s), 7,13-7,15(lH,m), 7,20(lH,dd,J=9,3,0,49Hz), 7,71(lH,d,J=7,3Hz),8,93(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 227(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 27]
5-Klor-6-lfuorindol-2-karboksylsyre:
Metyl-5-klor-6-fluorindol-2-karboksylat (461 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml), litiumhydroksid (283 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og IN saltsyre ble satt til resten for å surgjøre den svakt. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (422 mg) som fargeløst pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: 7,08-7,10(lH,m), 7,34(lH,d,J=9,5Hz), 7,88(lH,d,J=7,6Hz),
12,04(lH,s), 13,16(lH,s).
MS (FAB) m/z: 213(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 28]
5-(4-Pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin:
Trifluoreddiksyre (25 ml) ble satt til en løsning av 5-(tert-butoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (5,00 g) i diklormetan (25 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og 4-brompyridin (5,20 g), N,N-dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (15,5 ml) ble satt til resten ved romtemperatur og blandingen ble rørt ved 150°C i 2 dager og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Fargeløs felling ble skilt fra ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Deretter ble diklormetan (50 ml) og en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat satt til resten, og det resulterende vannsjikt ble mettet med natriumklorid. Etter separering av et organisk sjikt, ble det resulterende vann ekstrahert med diklormetan (5 x 30 ml). Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-.metanol = 20:1 —»8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,97 g) som et brunt, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 3,07(2H,t,J=5,9Hz), 3,81(2H,t,J=5,9Hz), 4,61(2H,s), 6,74(2H,t,J=6,5Hz), 8,30(2H,t,J=6,5Hz), 8,70(lH,s).
MS (ESI) m/z: 218(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 29]
Metyl-5-(4-pyridyl)tiazol-2-karboksylat;
1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (805 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,71 g) ble satt til en løsning av litium-5-(4-pyirdyl)tiazol-2-karboksylat (632 mg) i metanol (5,0 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 4 dager ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk og diklormetan (20 ml), en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og vann (100 ml) ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Vannsjiktet ble deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetamaceton = 5:1 —> 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (353 mg) som et fargeløst, fast stoff.
!H-NMR (CDCI3) 8: 4,05(3H,s), 7,51(2H,d,J=6,lHz), 8,32(lH,s), 8,71(2H,d,J=6,lHz).
MS (ESI) m/z: 221(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 30]
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopropandiamin:
1-Hydroksybenzotriazol-monohydrat (377 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (642 mg) og diisopropyjetylamin (1,95 ml) ble satt til cis-1,2-cyklopropandiamin-hydroklorid (J. Med. Chem., 1998, bd. 41, pp. 4723-4732) (405 mg) og en løsning av 5-klorindol-2-karboksylsyre (546 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 50 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk, ble diklormetan (50 ml) og en mettet løsning (200 ml) av natrium-hydrogenkarbonat tilsatt for å skille ut et fargeløst, fast stoff avsatt ved filtrering. Et organisk sjikt av filtratet ble skilt fra, og vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at det resulterende organiske sjikt var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsnings-midlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå rest. Resten ble renset ved medium-trykk flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 100:7 -» 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 0,44(lH,dd,J=10,7,4,4Hz), l,ll(lH,dd,J=14,0,7,4Hz), 2,63-2,70(lH,m), 3,07-3,16(lH,m), 6,77(lH,s), 6,97(1 H.br.s), 7,23(lH,dd,J=8,9,l,8Hz), 7,36(lH,d,J=8,9Hz), 7,60(lH,s), 9,32(lH,s).
MS (FAB) m/z: 250(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 31]
2-Klor-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol:
1) Tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,0 g) ble oppløst i cykloheksan (20 ml) og til løsningen sattes pyrrolidin (4,35 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (48 mg), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 minutter under fjerning av vann nied en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble dekantert og den resulterende løsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol (15 ml), og svovelpulver (1,60 g) ble tilsatt med iskjøling. Etter 15 minutter ble en metanolløsning (10 ml) av cyanamid (2,10 g) tilsatt dråpevis over 20 minutter, og blandingen ble rørt i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 20:1 10:1 -» 4:1) for å oppnå 2-amino-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]-tiazol (3,97 g) som en brun amorf substans. •H-NMR (CDC13) 8: 2,66-2,70(2H,m), 3,97(2H,t,J=5,6Hz), 4,63(2H,s), 4,94(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 157(M+H)<+>.
2) Kobber(U)klorid (4,10 g) ble oppløst i acetonitril (50 ml) og til løsningen sattes tert-butylnitritt (3,93 g) i én porsjon under iskjøling. Etter 10 minutter ble forbindelsen (3,97
g) oppnådd i den ovenfor beskrevne reaksjon satt til blandingen over ca. 1 time, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble
oppvarmet til 65°C og kontinuerlig rørt i 2 timer. Etter at silikagel (20 g) var satt til reaksjonsblandingen, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,78 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,85-2,89(2H,m), 4,02(2H,t,J=5,6Hz), 4,73(2H,s).
MS (FAB) m/z: 175(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 32]
Litium-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-karboksylat:
1) 2-klor-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol (1,78 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og til løsningen 10% palladium på karbon (300 mg) og natriumacetat (830 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 5 dager i en hydrogenstrøm på 5 atm. Etter at katalysatoren var skilt fra ved filtrering, ble filtratet inndampet, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol (1,14 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,97-3,01(2H,m), 4,04(2H,t,J=5,6Hz), 4,87(2H,s), 8,69(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 142(M+H)<+>.
2) Etter at produktet (1,14 g) oppnådd ovenfor ble oppløst i dietyleter (30 ml) og avkjølt til -78°C, ble 1,6 M butyllitium (6,6 ml) satt til løsningen, og blandingen ble rørt. Etter 20 minutter, ble gjennombobling utført med karbondioksid i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,65 g) som en fargeløs amorf substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,83(2H,t,J=5,6Hz), 3,92(2H,t,J=5,6Hz), 4,73(2H,s).
[Mellomprodukteksempel 33]
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklobutandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-l,2-cyklobutandiamin-hydroklorid (J. Am.
Chem. Soc, 1942, bd. 64, s. 2696-2700) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,55-2,20(4H,m), 3,52-3,62(lH,m), 4,35-4,50(lH,m),
7,16(lH,dd,J=8,7,2,lHz), 7,19(lH,s), 7,42(lH,d,J=8,7Hz), 7,70(lH,d,J=2,lHz), 8,36(lH,d,J=7,8Hz), 1 l,77(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 264(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 34]
(±)-cis-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cyklopentandiamin:
cis-1,2-cyklopentandiamin (WO98/30574) (692 mg) ble oppløst i diklormetan (10 ml) hvortil trietylamin (1,1 ml) og 2-(tert-butoksykarbonyloksy- imino)-2-fenylacetonitril (493 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Deretter ble 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (493 mg) i tillegg tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (395 mg), som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,46(9H,s), l,55-2,00(6H,m), 3,45-3,52(lH,m), 3,83-3,90(lH,m), 5,27(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 201(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 35]
trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
trans-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cyklopentan- diamin (1,40 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og til løsningen sattes 5-klorindol-2-karboksylsyre (1,64 g), l-(3-dimetylarninopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,68 g) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (473 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 23 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og diklormetan, og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å oppsamle presipitater ved filtrering. Fellingene ble vasket med etylacetat, diklormetan og metanol. Deretter ble filtratet separert, hvilket ga et Organisk
sjikt, som ble tatt ut og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved medium-trykk flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 19:1) for å oppnå et blekgult, fast stoff. Dette blekgule faste stoff ble kombinert med fellingene oppnådd ved filtrasjon og oppløst i diklormetan (10 ml), og trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt til under røring av blandingen ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan og en IN vandig løsning av natriumhydroksid ble satt til resten og presipitatet oppsamlet ved filtrering. Det organiske sjiktet av filtratet ble skilt fra og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fellingene oppsamlet ved filtrasjon ble satt til denne løsningen, og en 4N dioksan- løsning (20 ml) av saltsyre ble videre tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan (10 ml) og en 4N dioksanløsning (10 ml) av saltsyre ble satt til resten. Løsningsmidlet ble avdestillert igjen under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten for å oppsamle presipitater ved filtrering og ga derved tittelforbindelsen (1,83 g) som et grått faststoff.
'HNMR (DMSO-de) 8: l,60-l,75(4H,m), 2,05-2,10(2H,m), 3,49(lH,q,J=7,6Hz), 4,27(4H,kvintett,J=7,6Hzj, 7,17(lH,d,J=8,6Hz), 7,19(lH,s), 7,42(lH,d,J=8,6Hz), 7,70(lH,s), 8,24(3H,br.s), 8,85(lH,d,J=7,3Hz), ll,91(lH,s).
MS (ESI) m/z: 278(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 36]
(+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cyklopentandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra trans-1,2-cyklopentandiamin (WO98/30574) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 34.
'H-NMR (CDC13) 8: l,25-l,40(2H,m), l,49(9H,s),
l,59-l,77(2H,m), 1.92-2,08(lH,m), 2,10-2,17(lH,m), 2,98(lH,q,J=7,2Hz), 3,48-3,53(lH,m), 4,49(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 201(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 37]
(+)-trans-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
(+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cyklopentan-diamin (175 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) og til løsningen sattes litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2^karboksylat (renhet: 90%, 258 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (252 mg) og 1-hydroksybenzo-triazol-monohydrat (60 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en pumpe og diklormetan, og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved medium-trykk flash- kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 47:3). Den resulterende blekgule olje ble oppløst i en mettet etanolløsning (5 ml) av saltsyre, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble deretter tilsatt, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten for å oppsamle presipitat ved filtrering, hvilket derved ga tittelforbindelsen (120 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,63-l,73(4H,m), l,99-2,06(2H,m), 2,91(3H,s), 3,09-3,14(lH,m), 3,25-3,70(4H,m), 4,27-4,32(lH,m), 4,42-4,46(1H,m), 4,68-4,71(lH,m),
8,20-8,23(3H,m), 9,09(1 H,d,J=8,3Hz), ll,82-12,01(lH,m).
MS (ESI) m/z: 281(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 38]
(+)-cis-N-(5-klor-l-fenylsulfonylindol-2-sulfonyl)- 1,2-cyklopentandiamin:
tis-1,2-cyklopentandiamin (WO98/30574) (348 mg) ble oppløst i diklormetan (10
ml) og til løsningen sattes trietylamin (1 ml) og 5-klor-l-fenyl-sulfonylindol-2-sulfonylklorid (390 mg) ved 0°C under røring. Etter 15 minutter og 1 time ble 5-klor-l-fenylsulfonylindol-2-sulfonylklorid (156 mg) i tillegg tilsatt. Etter røring i 15 minutter ble 5-klor-l-fenyl-sulfonylindol-2-sulfonylklorid (78 mg) videre tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogen-
karbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 23:2) for å oppnå tittelforbindelsen (739 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: l,38-l,91(8H,m), 3,27-3,3l(lH,m),
3,41-3,45(lH,m), 7,42-7,50(4H,m), 7,58-7,61(2H,m), 8,1 l-8,15(3H,m).
MS (ESI) m/z: 454(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 39]
(+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 34.
Sm.p.79-81°C.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,05-l,34(4H,m), l,45(9H,s), 1,68-1,75(2H,m), l,92-2,02(2H,m),
2,32(lH,dt,J=10,3,3,9Hz), 3,08-3,20(lH,m), 4,50(lH,br.s);
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 40]
(£)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2T cykloheksandiamin-trifluoracetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 37.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,10-l,80(7H,m), l,95-2,05(lH,m), 2,97(3H,s), 3,00-3,20(3H,m), 3,63(2H,br.s),
3,72-3,88(lH,m), 4,61(2H,br.s), 7,98(3H,s), 8,89(lH,d,J=9,2Hz).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 41]
(+)-cis-N-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 34.
'H-NMR (CDC13) 8: l,30-l,70(17H,m), 2,98-3,05(lH,m), 3,60(lH,br.s), 4,98(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 42]
(+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-trifluoracetat:
(+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-l,2-cyklpheksan-diamin (642 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og til løsningen sattes litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (795 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (46 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,30 g), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk og diklormetan og vann var satt til resten, ble det organiske sjiktet tatt ut og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Denne substans ble oppløst i diklormetan (5 ml), og trifluoreddiksyre (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (731 mg) som en blek brun skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,10-l,80(7H,m), l,95-2,05(lH,m), 2,97(3H,s), 3,00-3,20(3H,m), 3,63(2H,br.s), 3,72-3,88(lH,m), 4,61(2H,br.s), 7,98(3H,s), 8,89(lH,d,J=9,2Hz).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 43]
Isolering av optisk aktive substanser av (±)-cis-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2- yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin: (+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (900 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (6 ml), og løsningen ble renset i 11 porsjoner ved HPLC. Som kolonne ble CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries,
Ltd.; 2,0 i diameter x 25 cm) anvendt å utføre eluering at en strømningshastighet på 6 ml/min ved anvendelse av et løsningsmiddel av heksan: isopropylalkohohdietylamin = 68:32:0,5. Fraksjoner eluert etter 24,8 minutter og 33,4 minutter ble separat oppsamlet og inndampet under redusert trykk for å oppnå Isomer A (320 mg) og Isomer B (390 mg) som brune amorfe substanser.
Isomer A:
'H-NMR (CDC13) 8: l,30-l,90(8H,m), 2,51(3H,s), 2,82(2H,t,J=5,9Hz), 2,90-3,00(2H,m), 3,10-3,15(lH,m), 3,71(2H,s), 4,00-4,20(1H,m), 7,55-7,75(lH,m).
MS (FD<+>)m/z: 295(M+H)<+>.
Isomer B:
'H-NMR (CDC13) 8: l,30-l,90(8H,m), 2,51(3H,s), 2,82(2H,t,J=5,9Hz), 2,90-3,00(2H,m), 3,10*3,15(lH,m), 3,71(2H,s), 4,00-4,20(1H,m), 7,55-7,75(lH,m).
MS (FD<+>) m/z: 295(M+H)<+>.
I Mellomprodukteksempel 49, som vil bli beskrevet i det følgende, ble Isomer B identifisert som (lR,2S)-N,-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin og Isomer A som (lS,2R)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c] - pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin.
[Mellomprodukteksempel 44]
(1S ,2S)-2itert-butoksykarbonylamino-1-cykloheksanol:
(lS,2S)-2-amino-l-cykloheksanol (J. Med. Chem., 1998, bd. 41, s. 38) (0,83 g) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og til løsningen sattes di-tert-butyl- dikarbonat (1,64 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og de resulterende faste stoffer ble omkrystallisert fra heksan:etylacetat = 20:1 for å oppnå tittelforbindelsen (1,33 g) som fargeløse nålformige krystaller.
Sm.p.: 103-105°C.
[a]D-5,48<0>(19,8°C, 01,01, CHC13).
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,05-1,50(4H,m), l,45(9H,s),
l,65-l,75(2H,m), l,90-2,10(2H,m), 3,10-3,30(3H,m), 4,51(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 45]
(1 S,2S)-1 -tert-butoksykarbonylamino-2-metansulfonyloksycykloheksan:
(lS,2S)-2-tert-butoksykarbonylamino-l-cykloheksanol (646 mg) ble oppløst i pyridin (4 ml), metansulfonylklorid (378 mg) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 5 timer. Etter at dietyleter var satt til reaksjonsblandingen og vasket 5 ganger med vann, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (630 mg) som fargeløse krystaller.
Sm.p. 123-124°C.
[oc]D +7,16° (19,8°C, 01,01, CHC13).
'H-NMR (CDCI3) 8: l,20-l,40(3H,m), l,44(9H,s), l,55-l,70(2H,m), l,70-l,80(lH,m), 2,03-2,23(2H,m), 3,03(3H,s), 3,58(lH,br.s), 4,44(1 H,td,J=9,8,4,2Hz), 4,67(1 H.br.s).
[Mellomprodukteksempel 46]
(1 R,2S)-1 - Azido-2-(tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan:
(IS ,2S)-1 -(tert-butoksykarbonylamino)-2-metansulfonyloksycykloheksan (475 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (6 ml), natriumazid (156 mg) ble tilsatt og blandingen ble
rørt i 2 timer ved 60°C og deretter i 24 timer ved 80°C. Etter at dietyleter var satt til reaksjonsblandingen og den var vasket med vann to ganger, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan) for å oppnå tittelforbindelsen (184 mg) som et fargeløst, fast stoff.
Sm.p. 69-70°C.
[oc]D-105,14° (19,8°C, C=l,01, CHC13).
'H-NMR (CDC13) 8: l,20-l,80(7H,m), l,45(9H,s),
l,90-2,00(lH,m), 3,61(lH,br.s), 3,95(lH,br.s), 4,70(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 241(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 47]
(IS ,2R)-N' -tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
(lR,2S)-l-Azido-2-(tert-butoksykarbonylamino)- cykloheksan (174 mg) ble oppløst i metanol (10 ml) og til løsningen sattes 10% palladium på karbon (120 mg) for å utføre katalytisk reduksjon under atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble skilt fra ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å oppnå en rå tittelforbindelse (145 mg) som en fargeløs amorf substans. Denne forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon uten rensning derav.
[Mellomprodukteksempel 48]
(lS,2R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Rått (1S,2R)-N'-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (145 mg) ble oppløst i
N,N-dimetylformamid (3 ml), litium-5-metyl-4,5,6,7- tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (180 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (13 mg) og l-(3- dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (770 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved
romtemperatur i 22 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk og diklormetan og vann var satt til resten for å bevirke væskeseparering, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 40:1) for å oppnå en blekgul skumaktig substans (126 mg).
[cc]D-19,96° (19,7°C, C=0,51, CHC13). 1 H-NMR (CDC13) 5: l,20-l,90(7H,m), l,56(9H,s), 2,50(3H,s), 2,75-2,85(2H,m), 2,85-2,95(2H,m), 3,71(2H,s), 3,88-4,00(lH,m), 4,22(1 H.br.s), 4,91(lH,br.s), 7,48(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 49]
(lR,2S)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(lS,2R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (120 mg) ble oppløst i metanol (1 ml), IN etanolisk saltsyre (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og dietyleter ble satt til resten for å danne pulver. Pulveret blir oppsamlet ved filtrering for å oppnå hydrokloridet (106 mg) av tittelforbindelsen som et blekgult pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,30-l,90(8H,m), 2,92(3H,s), 3,05-3,79(5H,m), 4,24(1 H,br.s), 4,34-4,79(2H,m), 7,85-8,20(3H,m), 8,30-8,49(1H,m), ll,50-12,10(lH,m).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
Diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til en del av hydrokloridet av tittelforbindelsen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten bie analysert ved HPLC (løsningsmiddel: heksan:isopropylalkohol: dietylamin = 80:20:0,5; strømningshastighet: 2 ml/min) ved anvendelse av CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.; 0,46 i diameter x 25 cm). Som resultat ble tittelforbindelsen eluert i 9,5 minutter. Isomer A og Isomer B vist i Mellomprodukteksempel 43 ble eluert etter henholdsvis 7,2 minutter og 9,5 minutter under slike betingelser. Derfor ble Isomer B identifisert som (lR,2S)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin.
'H-NMR (CDC13) 8: l,30-l,90(8H,m), 2,51(3H,s), 2,82(2H,t,J=5,6Hz), 2,93(2H,t,J=5,6Hz), 3,10-3,15(lH,m), 3,70(2H,s), 4,00-4,20(1H,m), 7,63(lH,d,J=8,lHz).
[Mellomprodukteksempel 50]
(Hb)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 37. !H-NMR (DMSO-de) 8: l,10-2,17(8H,m), 2,92(3H,s),
3,00-3,93(6H,m), 4,38-4,60(lH,m), 4,64-4,77(lH,m),
8,00-8,19(3H,m), 8,82-8,96(1H,m), 11,95-1 l,30(lH,m).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 51]
(+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-tert-butoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 37.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,30-l,90(8H,m), 2,92(3H,s),
3,05-3,79(5H,m), 4,23(1 H.br.s), 4,34-4,79(2H,m),
8,01-8,34(3H,m), 8,30-8,49(lH,m), ll,90-12,30(lH,m).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 52]
(±)-trans-N1-(tert-butoksykarbonyl)-N2-[(5-klorindol-2- yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
5-klorindol-2-karboksylsyre (2,88 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (2,08 g) og l-(3- dimetylaminoprbpyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,95 g) ble satt til en løsning av (+)-trans-N-tert-butoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin (3,00 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 3 dager ble reaksjonsblandingen inndampet under
redusert trykk, og diklormetan (30 ml), en mettet, vandig løsning (150 ml) av
natriumhydrogenkarbonat og vann (150 ml) ble satt til resten. Et fargeløst presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (5,21 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,10-l,45(4H,m), l,21(9H,s), l,68(2H,d,J=8,lHz), l,86(2H,t,J=16,2Hz), 3,22-3,42(lH,m), 3,69(lH,br.s), 6,66(lH,d,J=8,5Hz), 7,02(lH,s),
7,15(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,5Hz), 7,67(lH,d,J=2,0Hz), 8,15(lH,d,J=8,lHz), ll,73(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 53]
(+)-cis-N1-(tert-butoksykarbonyl)-N2-[(5-kloirndol-2- yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N- (tert-butoksykarbonyl)-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 52.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,20-1,45(1 lH,m), l,45-l,70(4H,m), l,70-l,85(2H,m), 3,76(lH,br.s), 4,08(lH,br.s), 6,64(lH,d,J=7,6Hz), 7,12(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(1 H,d,J=2,0Hz), 7,85(lH,d,J=6,9Hz), ll,80(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 54]
(+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiarnin-hydroklorid:
En mettet etanolløsning (100 ml) av saltsyre ble satt til en løsning av (+>trans- N<1->
(tert-butoksykarbonyl)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)- karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (5,18 g) i diklormetan (100 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 2 dager ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, dietyleter (300 ml) ble satt til den resulterende rest og fargeløst presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (4,30 g) som et fargeløst, fast stoff..
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,20-l,36(2H,m), l,36-l,50(2H,m), l,60(2H,br.s),
I, 90(lH,d,J=13,OHz), 2,07(lH,d,J=13,7Hz), 3,06(lH,br.s), 3,83-3,96(lH,m), 7,15-7,24(2H,m), 7,45(lH,d,J=8,6Hz), 7,73(lH,s), 8,00(3H,br.s), 8,60(1 H,d,J=8,3Hz), II, 86(lH,s).
MS (ESI) m/z: 292(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 55]
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N<1->(tert-butoksykarbonyl)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)- karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 54.
'H-NMR (DMSO-de) 6: l,30-l,50(2H,m), l,55-l,95(6H,m), 3,41(lH,br.s), 4,32(1 H,br.s), 7,19(lH,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,33(lH,s), 7,45(lH,d,J=8,7Hz), 7,60-7,90(4H,m), 8,17(lH,d,J=7,lHz), ll,91(lH,s).
MS (FAB) m/z: 292(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 56]
(±)-cis-N! -benzyl-N2-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
(±)-cis-N-tert-butoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin (3,78 g) ble oppløst i acetonitril (80 ml) og til løsningen sattes trietylamin (2,44 ml) og benzylbromid (2,10 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan og vann ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det
organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat =1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,08 g) som en lys oransje olje. •H-NMR (CDCI3) 8: l,35-l,63(17H,m), 2,75-2,79(lH,m), 3,71-3,83(3H,m), 5,17(lH,br.s), 7,22-7,33(5H,m).
MS (FAB) m/z: 305(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 57]
(+)-cis-N' -benzyl-^-tert-butoksykarbonyl-N1 -metyl-1,2-cykloheksandiamin:
GB-cis-N1 -benzyl-N2-tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (3,24 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og til løsningen sattes en vandig løsning (35%, 0,909 ml) av formaldehyd, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Natriumcyanoborhydrid (666 mg) ble satt til denne blandingen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Deretter ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Diklormetan ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,98 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,24-l,50(14H,m), l,76-l,79(lH,m), l,93-l,98(lH,m), 2,15(3H,s), 2,16-2,21(lH,m),
2,30-2,35(lH,m), 3,34(lH,d,J=13,4Hz), 3,78(lH,d,J=13,4Hz), 4,08(lH,br.s), 5,09(lH,br.s), 7,20-7,32(5H,m).
MS (ESI): 319(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 58]
(+)-cis-N1 -tert-butoksykarbonyl-N2-metyl-1,2-cykloheksandiamin:
(+)-cis-N1 -benzyl-N^tert-butoksykarbonyl-N1 -metyl-1,2-cykloheksandiamin (1,92
g) ble satt til metanol (50 ml), 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 900 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter separasjon av
katalysatoren ved filtrering ble filtratet inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,37-l,60(17H,m), 2,39(3H,s),
2,58-2,59(lH,m), 3,48-3,49(lH,m), 3,72(lH,br.s), 5,10(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 229(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 59]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N1-metyl-l,2- cykloheksandiamin-trifluoracetat:
CiO-cis-N^tert-butoksykarbonyl-^-metyl-l^-cykloheksandiamin (629 mg), 5-klorindol-2-karboksylsyre (647 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimid-hydroklorid (792 mg) og 1-hydroksy-benzotirazol-monohydrat (186 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og rørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en pumpe, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat =1:1). Det resulterende blekgule faste stoff ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) og rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk, og etylacetat ble satt til resten. Presipitatet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (786 mg) som et blekgult, fast stoff.
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,37-l,55(3H,m), l,72-l,96(4H,m),
2,09-2,19(lH,m), 3,23(3H,s), 3,76(lH,br.s),
4,34-4,39(lH,m), 6,92(1 H,d,J=l,7Hz), 7,20(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,46(1 H,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz), 8,08(3H,br.s), ll,74(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 60]
(+)-cis-N1-(tert-butoksykarbonyl)-N2-metyl-N2- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Litium-5-metyl-4,5,6,7rtetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksylat (613 mg) ble oppslemmet i diklormetan (10 ml), hvortil en IN etanolløsning (3,0 ml) av saltsyre ble satt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i flere minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, kloroform (15 ml), N,N-dimetylformamid (én dråpe) og tionylklorid (5 ml) ble satt til resten, og blandingen ble rørt ved 60°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og pyridin (10 ml) og diklormetan (10 ml) ble satt til resten, hvortil en løsning (5 ml) av (+)-cis-N<1->(tert-butoksykarbonyl)-N<2->metyl-l,2-cykloheksandiamin (455 mg) i
diklormetan (5 ml) ble satt. Etter at blandingen var rørt ved romtemperatur i 2 timer, ble vann
tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Etter at det resulterende organiske sjikt var vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under jedusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-.metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (324 mg) som et blekbrunt, fast stoff.
MS (ESI) m/z: 409(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 61] (±)-trans-l,2-cykloheptandiol:
Cyklohepten (3,85 g) ble satt porsjonsvis til 30% vandig hydrogenperoksid (45 ml) og 88% maursyre (180 ml), og blandingen ble rørt ved 40 til 50°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i en natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en 35% vandig løsning av natriumhydroksid ble satt til resten for å gjøre den alkalisk. Etter at denne resten var rørt ved 40 til 50°C i 10 minutter, ble etylacetat tilsatt for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,56 g) som en fargeløs olje. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,44-1,56(6H,m), 1,63-1,70(2H,m),
l,83-l,91(2H,m), 2,91(2H,br.s), 3,40-3,44(2H,m).
MS (FAB) m/z: 131(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 62]
(+)-trans-1,2-cykloheptandiamin-hydroklorid:
(±)-trans-l,2-cykloheptanediol (4,56 g) ble oppløst i diklormetan (35 ml), trietylamin
(29 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til -78°C. Metansulfonylklorid (8,13 ml) ble satt dråpevis dertil. Etter at presipitat var dannet ble det vanskelig å røre, diklormetan (10 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble rørt i 20 minutter ved samme temperatur og deretter i 1,5 timer ved 0°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en brun olje.
Denne oljen ble oppløst i N,N-dimetylformamid (90 ml), natriumazid (13,65 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 65°C i 18 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende etersjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en gul olje.
Denne oljen ble oppløst i etanol (70 ml), 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 4 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 4 dager i en hydrogen(3,5 atm)atmosfære. Etter separasjon av palladium på karbon ved filtrering ble en IN etanolløsning (70 ml) av saltsyre satt til filtratet, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol, etylacetat ble tilsatt, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk igjen. Presipitat som var dannet, ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,57 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO) 8: l,44(4H,br.s), 1,73-1,8l(6H,m), 3,43(2H,br.s), 8,63(6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 129(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 63]
(+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheptandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans- 1,2-cykloheptandiamin på lignende
måte som i Mellomprodukteksempel 30.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,49-l,52(4H,m), l,72-l,91(6H,m), 4,04-4,10(lH,m), 7,17-7,23(2H,m), 7,44(1 H,d,J=8,8Hz), 7,72(1 H,d,J=2,0Hz), 7,96(2H,br.s), 8,75(lH,d,J=8,5Hz), ll,89(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 64] cis-l,2-cykloheptanediol:
Cyklohepten (3,85 g) ble oppløst i acetonitril (45 ml) og vann (15 ml) og til løsningen N-metylmorfolin-N-oksid (5,15 g), mikroinnkapslet osmiumtetroksid (lg, inneholdende 10% osmiumtetroksid) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 40 til 50°C i 21 timer. Uoppløselig mikroinnkapslet osmiumtetroksid ble fjernet ved filtrering, og den uoppløselige substans ble vasket med acetonitril, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat =1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,77 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: l,34-l,84(10H,m), 2,31(2H,m), 3,86(2H,d,J=7,lHz).
MS (FAB) m/z: 131(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 65] cis-l,2-cykloheptanediazid:
Trietylamin (30 ml) ble satt til løsningen av cis-1,2-cykloheptanediol (4,76 g) i diklormetan (50 ml), etter at innsiden av et kar var spylt med argon, ble blandingen avkjølt til -78°C og metansulfonylklorid (8,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 2 timer ved 0°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (90 ml), natriumazid (14,28 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 65°C i 21 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende etersjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,57 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (DMSO) 8: l,46-l,80(8H,m), l,89-l,98(2H,m), 3,71(2H,dd,J=6,7,2,3Hz).
[Mellomprodukteksempel 66]
cis-1,2-cykloheptandiamin-hydroklorid:
cis-l,2-cykloheptanediazid (6,35 g) ble oppløst i etanol (75 ml), til løsningen 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 4,2 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager i en hydrogen(3,5 atm)atmosfære. Etter separasjon av 10% palladium på karbon ved filtrering ble en IN etanolløsning (70,5 ml) av saltsyre satt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk igjen. Presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (5,28 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO) 8: l,44-l,68(6H,m), 1,79-1,93(4H,m), 3,68(2H,dd,J=6,8,3,9Hz), 8,62(6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 129(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 67]
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheptandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-l,2-cykloheptandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30.
MS (ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 68] cis-l,2-cyklooktandiol:
Cyklookten (4,41 g) ble oppløst i acetonitril (45 ml) og vann (15 ml) og til løsningen sattes N-metylmorfolin N-oksid (5,15 g) og mikroinnkapslet osmium- tetroksid (lg, inneholdende 10% osmiumtetroksid) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 40 til 50°C i 21 timer. Uoppløselig mikroinnkapslet osmiumtetroksid ble fjernet ved filtrering og ble vasket med acetonitril, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,97 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,48r 1,58(6H,m), 1,64-1,75(4H,m),
l,86^1,96(2H,m), 2,28(2H,d,J=2,9Hz), 3,90(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 145(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 69] cis-l,2-cyklooktandiazid:
cis-l,2-cyklooktandiol (4,82 g) ble oppløst i diklormetan (60 ml) og til løsningen sattes trietylamin (27,7 ml). Etter at det innvendige av et kar var spylt med argon, ble blandingen avkjølt til -78°C, og metansulfonylklorid (7,7 ml, 100 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil. Blandingen ble rørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 1 time ved 0°C. Vann ble deretter satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann, 0,5N saltsyre, vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (80 ml) og til løsningen sattes natriumazid (13,0 g), og blandingen ble rørt ved 65°C i 19 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende etersjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,85 g) som en fargeløs olje. 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,49-1,64(6H,m), l,67-l,78(2H,m),
l,81-l,97(4H,m), 3,74-3,76(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 70]
cis-1,2-cyklooktandiamin-hydroklorid:
cis-l,2-cyklooktandiazid (4,85 g) ble oppløst i etanol (55 ml), til løsningen sattes 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 3,0 g), og blandingen ble rørt i 21 timer i en hydrogen(4,5 atm)atmosfære. Etter fraskillelse av katalysatoren ved filtrering, ble en IN etanolløsning (50 ml) av saltsyre satt til filtratet, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten, og presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen. (4,14 g) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO) 8: l,51(6H,br.s), l,69(2H,br.s),
l,79-l,99(4H,m), 3,68-3,70(2H,m), 8,66(6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 143(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 71]
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklooktandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-l,2-cyklooktandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30.
MS (ESI) m/z: 320(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 72]
N1-tert-butoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-etylendiamin:
tert-butyl N-(2-aminoetyl)karbamat (1,0 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid, og til løsningen sattes litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat (renhet: 90%, 1,13 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid-hydroklorid (1,79 g), og i-hydroksybenzotriazol-monohydrat (422 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 23 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe, og diklormetan og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan, det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 91:9) for å oppnå tittelforbindelsen (1,26 g) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,43(9H,s), 2,51(3H,m), 2,81-2,84(2H,m), 2,91-2,95(2H,m), 3,35-3,40(2H,m), 3,53-3,57(2H,m), 3,71(2H,s), 5,30(lH,br.s), 7,47(lH,br.s)..
MS (FAB) m/z: 341(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 73]
N1-tert-butoksykarbonyl-N2-[(l-fenylsulfonyl-5-klorindol-2-yl)sulfonyl]-l,2-etylendiami
tert-butyl N-(2-aminoetyl)karbamat (1,0 g) ble oppløst i diklormetan, til løsningen 5-klor-1 -fenylsulfonyl-indol-2-sUlfonylklorid (2,44 g) og trietylamin (1,73 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, og det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 4:1 3:2) for å oppnå tittelforbindelsen (2,83 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,43(9H,s), 3,17-3,2l(2H,m),
3,28-3,3 l(2H,m) ,4,89(lH,br.s), 5,97-6,00(lH,m),
7,42-7,5l(4H,m), 7,59-7,65(2H,m), 8,l l-8,16(3H,m).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 74]
N1 -tert-butoksykarbonyl-N1 -metyl-1,2-etylendiamin:
Syntese ble utført i henhold til litteratur (J. Med. Chem., 1990, bd. 33, s. 97). N-metyl-l,2-etylendiamin (5,57 ml) ble oppløst i diklormetan (80 ml), og en løsning av di-tert-butyl-dikarbonat (4,37 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Mettet saltvann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat: Det således oppnådde produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 9:1 -» 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,96 g) som en blekgul olje fra et innledende eliiat.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,37(9H,s), 2,63(2H,t,J=6,7Hz), 2,77(3H,s), 3,12(2H,t,J=6,7Hz).
MS (ESI) m/z: 175(M+H)<+>.
Videre ble N^tert-butoksykarbonyl-^-metyl-l^-etylendiamin (339 mg) oppnådd som en blekgul olje fra neste eluat.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,36(9H,s), 2,24(3H,s), 2,46(2H,t,J=6,5Hz), 2,97(2H,q,J=6,5Hz), 6,68(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 175(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 75]
N<1->metyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-etylendiamin-hydroklorid:
N^tert-butoksykarbonyl-N^metyl-l^-etylen-diamin (1,05 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml), hvortil litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (157 mg), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (181 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (42 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe, og diklormetan og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan, det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 23:2), og den resulterende forbindelse ble oppløst i en liten mengde av diklormetan, hvortil en mettet etanoUøsning (8 ml) av saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble etylacetat tilsatt og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (697 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,54(3H,s), 2,89(3H,s),
3,02-3,28(4H,m), 3,43-3,74(4H,brm), 4,45(lH,br.s), 4,66(lH,br.s), 8,79(2H,br.s), 9,04(lH,t,J=5,9Hz), 1 l,88(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 255(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 76]
N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-metyl-l,2- etylendiamin-hydroklorid:
N^tert-butoksykarbonyl-N<1->metyl-1,2-etylen-diamin (348 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), hvortil 5-klorindol-2-karboksylsyre (391 mg), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (575 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (135 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel
(diklormetan:metanol = 47:3), og det resulterende blekgule faste stoff ble oppløst i diklormetan (10 ml) og metanol (10 ml), hvortil en mettet etanoUøsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble etylacetat tilsatt og dannet presipitat ble oppsamlet ved
filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (288 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 2,59(3H,t,J=5,4Hz), 3,ll(2H,kint,J=5,9Hz), 3,61(2H,q,J=5,9Hz), 7,l9(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,22(lH,d,J=l,2Hz), 7,44(lH,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=2,2Hz), 9,00(lH,t,J=5,9Hz), 9,03(2H,br.s), ll,89(lH,br,s).
MS (ESI) m/z: 252(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 77]
N1 -tert-butoksykarbonyl-N1 ,N2-dimetyl-1,2-etylen-diamin:
N,N'-dimetyl-l,2-etylendiamin (1,07 ml) ble oppløst i diklormetan, og til løsningen sattes di-teit-butyl-dikarbonat (2,18 g) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (678 mg) som en gul olje^
'H-NMR (CDC13) 8: l,46(9H,s), 2,48(3H,br.s), 2,78(2H,br.s), 2,89(3H,s), 3,37(2H,br.s).
MS (ESI) m/z: 189(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 78] 4-(2-pyridyl)benzosyre:
2-(p-Toluyl)pyridin (17,2 g) ble oppslemmet i vann (200 ml) og til suspensjonen sattes kaliumpermanganat (21,0 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles og uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering, ble diklormetan satt til filtratet, og det resulterende vannsjikt ble separert og surgjort med 2N saltsyre. lesningen ble inndampet, og presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (7,07 g) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 7,60(lH,t,J=5,9Hz), 8,08(2H,d,J=7,8Hz), 8,17(2H,m), 8,21 (2H,d,J=7,8Hz), 8,78( 1 H,d,J=4,9Hz).
MS (EI) m/z: 199(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 79] Tiazolo[4,5-c]pyridin:
3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-merkaptopyridin (Japansk Patentsøknad utlagt No. 321691/1992) (9,20 g) ble oppløst i maursyre (60 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og en 4N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksid og eter ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Eter ble satt til resten, og avsatte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,97 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 7,93(lH,d,J=5,4Hz), 8,60(lH,d,J=5,4Hz), 9,07(lH,s), 9,46(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 80]
5-Metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazol[4,5-c]pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra tiazol-[4,5-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 4.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,52(3H,s), 2,77(2H,t,J=5,4Hz),
2,92-3,00(2H,m), 3,69(2H,t,J=2,0Hz), 8,61(lH,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 81]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetxahydrotiazol[4,5-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazol[4,5-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,38(3H,s), 2,64(2H,br.s), 2,80(2H,br.s), 3,44(2H,br.s).
MS (FD) m/z: 199(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 82]
6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin:
En 35% vandig løsning (6 ml) av formaldehyd ble satt til 3-[(2-amino)etyl]tiofen (Arkiv for kemi, 1971, bd. 32, s. 217) (4,50 g) under iskjøling, og blandingen ble oppvarmet og rørt ved 90°C 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med benzen. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og 7N saltsyre ble satt til resten blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og en 3N vandig løsning (100 ml) av natriumhydroksid og diklormetan ble satt for å bevirke væskeseparering. Etter at det resulterende organiske sjikt var tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, ble resten oppløst i diklormetan (200 ml), og en 35% vandig løsning (2 ml) av formaldehyd, eddiksyre (2 ml) og natrium- triacétoksyborhydrid (11,24 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. En 3N vandig løsning (100 ml) av natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen, og det resulterende organiske sjikt ble separert og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble destillert under redusert trykk (0,3 mmHg, 45 til 47°C) for å oppnå tittelforbindelsen (1,82 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,49(3H,s), 2,70-2,80(4H,m), 3,64(2H,s), 6,78(lH,d,J=4,9Hz), 7,09(lH,d,J=4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 154(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 83]
Litium-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 6-metyl- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,48-2,70(4H,m), 3,30-3,50(3H,m), 3,61(lH,s), 7,01(lH,s).
MS (FD) m/z: 198(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 84]
2-klor-5-(N,N-dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[d]tiazol:
2-klor-5-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol (Heiv. Chim. Acta., 1994, bd. 77, s. 1256) (2,0 g) ble oppløst i metanol (100 ml), og ammoniumacetat (8,2 g) og natriumcyanoborhydrid (4,0 g) ble satt til den varme blandingen under tilbakeløp. Etter 20 timer ble reaksjonen stanset, saltsyre ble satt til for å dekomponere overskudd natriumcyanoborhydrid før løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble gjort alkalisk med en IN løsning av natriumhydroksid og deretter ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en blekgul olje. Denne oljen ble oppløst i metanol (50 ml), og en vandig løsning (4,29 g) av formaldehyd og natriumcyanoborhydrid (3,49 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og metylenklorid ble satt til resten, det organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset
ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (740 mg) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,71-l,78(lH,m), 2,10-2,19(lH,m), 2,35(6H,s), 2,66-2,94(5H,m).
MS (FAB) m/z: 217(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 85]
Litium-[5-(N,N-dimetylaimno)-4,5,6J-tetrahydrobenzo-[d]tiazol-2-yl]karboksylat:
Etter at 2-klor-5-(N,N-dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol (750 mg) var oppløst i eter (15 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble 1,5N t-butyllitium (3,5 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt. Etter 20 minutter ble karbondioksid boblet inn, og boblingen ble stanset etter ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen som en blekgul amorf substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,75-l,78(lH,m), l,98-2,07(lH,m), 2,50(6H,s), 2,64-2,88(5H,m).
[Mellomprodukteksempel 86] 4-(Morfolinometyl)tiazol:
4-metyltiazol (1,98 g), N-bromsuccinimid (3,56 g) og a,a'-azobisisobutyronitril (164 mg) ble oppløst i karbontetraklorid (200 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering, N,N-dimetylformamid (20 ml) ble satt til filtratet, og karbontetraklorid ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en N,N-dimetylformamidløsning (ca. 20 ml) 4-(brpmmetyl)tiazol. Morfolin (871 jjl), trietylamin (2,79 ml) og N,N-dimetylformamid (10 ml) ble suksessivt satt til denne N,N-dimetyl-formamidløsning (ca. 10 ml) 4-(brommetyl)-tiazol, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk,
diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og et
organisk sjikt utskiltes. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (700 mg) som en gul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 2,45-2,60(4H,br), 3,65-3,90(6H,br), 7,21(lH,s), 8,79(lH,s),
MS (ESI) m/z: 185(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 87]
5-[(N,N-dimetylamino)metyl]tiazol:
En N,N-dimetylformamidløsning.ay 5-(brommetyl)tiazol ble fremstilt ved anvendelse av 5-metyltiazol (5,00 g), N-bromsuccinimid (8,97 g) og ct,a'-azobisisobutyronitril (414 mg) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 86, og morfolin (2,20 ml) og trietylamin (7,02 ml) ble omsatt med denne løsningen for å oppnå tittelforbindelsen (1,76 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,27(6H,s), 3,68(2H,s), 7,70(lH,s), 8,75(lH,s).
MS (ESI) m/z: 143(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 88]
Litium-4-(morfolinometyl)tiazol-2-karboksylat:
4-(Morfolinometyl)tiazol (640 mg) ble oppløst i dietyleter (5 ml) i en argonatmosfære og n-butyllitium (1,54N heksanløsning, 2,50 ml) ble tilsatt dråpevis ved - 78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter under iskjøling og avkjølt igjen til -78°C. Etter innblåsing av karbondioksid i reaksjonsblandingen i 20 minutter, ble den oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå
tittelforbindelsen (873 mg) som rått gult pulver.
1 H-NMR (DMSO-de) 5: 2,40(4H,br.s), 3,50-3,70(6H,m), 7,34(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 89]
Litium-5-[(N,N-dimetylamino)metyl]tiazol-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen (2,34 g) ble oppnådd som et fiolett pulver fra 5-[(N,N-dimetylamino)metyl]tiazol (1,81 g) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 6: 2,14(6H,br.s), 3,56(2H,br.s), 7,51(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 90]
2-Amino-5-tert-butoksykarbonyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-d]tiazol:
l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (1,58 g) ble oppløst i cykloheksan (10 ml), p-toluensulfonsyre-monohydrat (8,12 mg) og pyrrolidin (607 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer under fjerning av vann med en Dean-Stark felle. Etter at en supernatant var tatt ut og inndampet under redusert trykk, ble resten oppløst i metanol (5 ml) og svovelpulver (274 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 minutter under iskjøling. Én metanolløsning (2 ml) av cyanamid (377 mg) ble langsomt satt dråpevis til reaksjonsblandingen, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, reaksjonsblandingen ble inndampet, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 1:39) for å oppnå tittelforbindelsen (248 mg) som en gul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,50(9H,s), 4,34-4,37(lH,m),
4,40-4,45(lH,m), 4,49-4,55(2H,m), 4,99(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 91]
2-Brom-5-tert-butoksykarbonyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo- [3,4-d]tiazol:
Kobber(II)bromid (445 mg) ble oppslemmet i N,N- dimetylformamid, og tert-butylnitritt (256 mg) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter en N,N-dimetylformamidløsning (1 ml) av 2-amino-5-tert-butoksykarbonyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (400 mg) ble tilsatt under iskjøling, reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved 60°C i 1,5 timer. Dietyleter og mettet saltvann ble satt til reaksjonsblandingen, og det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (174 mg) som et blekgult pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: l,51(9H,s), 4,52-4,55(1H,m),
4,57-4,67(3H,m).
MS (FAB) m/z: 305(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 92]
5-(Benzensulfonyl)-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol:
1) 4,5-dimetyltiazol (5,00 g), N-brom-succinimid (15,7 g) og a,a'-azobisisobutyronitril (362 mg) ble oppløst i dikloretan (500 ml) ved romtemperatur, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksamdietyleter = 1:4) for å oppnå 4,5-bis(brommetyl)tiazol (5,24 g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 4,64(2H,s), 4,74(2H,s), 8,75(lH,s).
2) Benzensulfonamid (638 mg) og 4,5-bis(brommetyl)tiazol (1,10 g) ble oppløst i dimetylformamid (10 ml), 60% natriurnhydrid i olje (357 mg) ble tilsatt på en time, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann og diklormetan ble tilsatt for å bevirke væskeseparering. Etter at det resulterende oljesjikt var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetametylacetat = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (137 mg) som fargeløst pulver.
'H-NMR (CDCI3) 8: 4,60-4,63(2H,m), 4,70-4,73(2H,m),
7,52-7,64(3H,m), 7,88-7,92(2H,m), 8,71(lH,s).
MS (FAB) m/z: 267(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 93]
4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-hydrobromid:
En blanding av 5-(benzensulfonyl)-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (800 mg), fenol (800 |il) og 47% bromhydrogensyre (5,00 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble etylacetat og vann tilsatt for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble inndampet under redusert trykk. Etylacetat ble satt til resten, fargeløst pulver som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (521 mg).
'H-NMR (DMSO-de) 8: 4,42(2H,br.s), 4,56(2H,br.s), 9,14(lH,s).
MS (FAB) m/z: 127(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 94]
5-Metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol hydrobromid og formalin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 12.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,67(3H,s), 3,95-3,99(2H,m),
4,01-4,05(2H,m), 8,69(lH,s).
MS (ESI) m/z: 141(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 95]
Litium-5-metyl-4,6-dihydro-5H-pvrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat:
5-Metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (771 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) i en argonatmosfære, og løsningen ble avkjølt til -78°C. tert-Butyllitium (1.54N pentanløsning, 3,93 ml) ble satt dråpevis til denne reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time under iskjøling og avkjølt igjen til -78°C. Etter innblåsing av karbondioksid i reaksjonsblandingen i 20 minutter ble den oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,08
g) som et rått brunt pulver.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,52(3H,s), 3,73(2H,t,J=3,2Hz), 3,87(2H,t,J=3,2Hz).
[Mellomprodukteksempel 96]
2-Brom-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin:
2-Brom-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-trifluoracetat (5,00 g) ble oppslemmet i diklormetan (200 ml) og til suspensjonen sattes trietylarnin (4,16 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur til en løsning. Eddiksyre (2,55 ml) og aceton (17 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 minutter. Natriumtriacetoksyborhydrid (19,1 g) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. En 3N vandig løsning (200 ml) av
natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Etter at det organiske sjiktet var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol
= 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,45 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDC13) 5: l,13(6H,d,J=6,6Hz), 2,86(4H,s),
2,92-3,01(lH,m), 3,70(2H,s).
MS (FAB) m/z: 261(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 97]
Litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-brom-5- isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 13.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,90-l,20(6H,m), 2,60-3,03(5H,m), 3,58-4,00(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 98]
Litium-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-brom-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 13.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42(9H,s), 2,69-2,77(2H,m),
3,60-3,68(2H,m), 4,51-4,58(2H,m).
MS (FAB) m/z: 285(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 99]
Metyl-2-brom-5-metoksykarbonyltiazol-4-acetat:
Kobber(II)klorid (26,8 g) ble satt til en løsning av tert-butyl nitritt (15,5 g) i acetonitril (500 ml) i en tid under iskjøling. En løsning av metyl-2-amino-5-nietoksykarbonyltiazol-4-acetat (Yakugaku Zasshi, 1966, bd. 86, s. 300) (23,0 g) i acetonitril (500 ml) ble tilsatt dråpevis over 45 minutter, og blandingen ble rørt i 1 time under iskjøling og i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet, og 10% saltsyre og dietyleter ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (25,9 g) som et gult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 3,73(3H,s), 3,87(3H,s), 4,21(2H,s)..
[Mellomprodukteksempel 100]
4-(2-Hydroksyetyl)-5-hydroksymetyltiazol:
En løsning av metyl-2-brom-5rmetoksykarbonyl-tiazol-4-acetat (23,4 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (9,03 g) i tetrahydrofuran (500 ml) under iskjøling. Etter røring i ytterligere 1 time under iskjøling, ble vann (9 ml), en 35% vandig løsning (9 ml) av natriumhydroksid og vann (27 ml) suksessivt tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at vannfritt magnesiumsulfat var satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble rørt, ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering med Celite, og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 7:93) for å oppnå tittelforbindelsen (8,64 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 3,01(2H,t,J=5,5Hz), 3,30(lH,br.s), 3,57(lH,br.s), 3,90(2H,br.s), 4,75(2H,br.s), 8,66(lH,s).
MS (ESI) m/z: 160(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 101]
4-(2-Metansulfonyloksyetyl)-5-(metansulfonyloksymetyl)tiazol:
En diklormetanløsning av metansulfonylklorid (12,6 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 4-(2-hydroksyetyl)-5-(hydroksymetyl)tiazol (8,64 g) og trietylamin (45,4 ml) oppløst i diklormetan (500 ml) over 20 minutter ved -78°C. Etter røring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ved -78°C og 1 time ved 0°C ble vann tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (13,4 g) som en rå blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 5: 2,93(3H,s), 3,03(3H,s), 3,28(2H,t,J=6,3Hz), 4,61(2H,t,J=6,3Hz), 5,44(2H,s), 8,84(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 102]
5-(l-Metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
1-Metylcyklopropylamin-hydroklorid (J: Org. Chem., 1989, bd. 54, s. 1815) (1,89 g) ble satt til diklormetan (20 ml) inneholdende 4-(2-metan-sulfonyloksyetyl)-5-metansulfonyloksymetyltiazol (4,46 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. 1-Metylcyklopropylamin-hydroklorid (1,89 g) ble i tillegg tilsatt, og blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur og 5 timer under tilbakeløpsbehandling. Diklormetan og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 1:49) for å oppnå tittelforbindelsen (944 mg) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,40-0,50(2H,m), 0,68-0,73(2H,m), l,16(3H,s), 2,88-2,94(2H,m), 3,03(2H,t,J=5,7Hz), 3,89(2H,br.s), 8,60(lH,s)T
MS (ESI) m/z: 195(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 103]
Litium-5-(l-metylcyklopropyl)-4,5,6J-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-(l-metyl-cyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,39(2H,br.s), 0,56(2H,br.s), l,10(3H,br.s), 2,66(2H,br.s), 2,89(2H,br.s), 3,75(2H,br.s).
[Mellomprodukteksempel 104]
5-tert-Butyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-(2-metansulfonyloksyetyl)-5-(metansulfonyloksymetyl)tiazol og tert-butylamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 102.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,20(9H,s), 2,87-2,96(4H,m), 3,87(2H,s), 8,59(lH,s).
MS (ESI) m/z: 197(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 105]
Litium-5-tert-butyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-tert-butyl- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 1,09 (9H,br.s), 2,65(2H,br.s),
2,75-2,85 (2H,m), 3,71(2H,br.s).
[Mellomprodukteksempel 106]
5-(l,l-Dimetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-(2-metansulfonyloksyetyl)-5-(metansulfonyloksymetyl)tiazol og 2-amino-2-metyl-l-propanol på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 102.
'H-NMR (CDC13) 8: l,15(6H,s), 2,91(4H,s), 3,45(2H,s), 3,87(2H,s), 8,63(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 107]
5-[2-(tert-Butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]- 4,5,6,7-tetrahy^drotiazolo[5,4-c]pyridin:
tert-Butylklordifenylsilan (1,93 g) og imidazol (994 mg) ble satt til en løsning av 5-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin (1,24 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (2,46 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,07(9H,s), l,15(6H,s), 2,83-2,90(2H,m), 2,93-3,00(2H,m), 3,63(2H,s), 3,97(2H,s), 7,35-7,48(6H,m), 7,63-7,70(4H,m), 8,58(lH,s).
MS (ESI) m/z: 451(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 108]
Litium-5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyl- etyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-d6) 6: l,01(9H,s), l,ll(6H,s),
2,55-2,65(2H,m), 2,80-2,90(2H,m), 3,57(2H,s), 3,80(2H,br.s), 7,40-7,52(6H,m), 7,60-7,65(4H,m).
[Mellomprodukteksempel 109]
4,5,6,7-tetrahydro-5,6-trimetylentiazolo [4,5-d] - pyridazin:
1) 4,5-Dimetyltiazol (5,00 g), N-brom-succinimid (15,7 g) og a,a'-azobisisobutyronitril (362 mg) ble oppløst i etylendiklorid (500 ml) ved romtemperatur, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:dietyleter = 1:4) for å oppnå 4,5-bis(brommetyl)tiazol (5,24 g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 4,64(2H,s), 4,74(2H,s), 8,75(lH,s).
2) 4,5-bis(Brommetyl)tiazol (1,37 g) og 1,2-trimetylenhydrazin-hydroklorid (W09532965) (732 mg) ble oppslemmet i etanol (15 ml) under iskjøling, og trietylamin (2,82 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Etter røring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 3:47)
for å oppnå tittelforbindelsen (358 mg) som gult pulver.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,10-2,25(2H,m), 3,01(4H,br.s), 3,95(2H,s), 3,99(2H,br.s), 8,64(lH,s).
MS (FAB) m/z: 182(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 110]
4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo[4,5-d]-pyridazin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5-bis(brommetyl)tiazol (2,20 g) og 1,2-tetrametylenhydrazin-hydroklorid (US 5,726,126) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 109.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,77(4H,br.s), 2,20-3,50(4H,br), 3,92(4H,br.s), 8,65(lH,s).
MS (FAB) m/z: 196(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 111]
Litium-4,5,6,7-tetrahydro-5,6-trimetylentiazolo[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-trimetylentiazolo[4,5-d]pyridazin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,90-2,10(2H,m), 2,60-3,10(4H,br.s), 3,65-4,00(4H,m).
[Mellomprodukteksempel 112]
Litium-4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo- [4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo[4,5-d]pyridazin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
[Mellomprodukteksempel 113]
6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydro-2-metyltiopyrrolo- [3,4-d]pyrimidin:
l-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (4,57 g) ble satt til N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 140°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den inndampet under redusert trykk. Heksan ble satt til resten, og gult pulver som ble avsatt ble oppsamlet ved filtrering. Dette pulver ble oppløst i etanol (100 ml) og metylisotioureasulfat (9,24 g) og natriumetoksid (4,52 g) ble satt til den resulterende løsning ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Mettet saltvann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol: diklormetan = 1:99) for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g) som blekgult pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: l,51(9H,s), 2,57(3H,m), 4,15-4,45(4H,m), 8,39(l/2H,s), 8,43(l/2H,s).
MS (FAB) m/z: 268(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 114]
6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydro-2-metylsulfonyl-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin:
m-Klorperbenzosyre (1,99 g) ble satt til en diklormetanløsning (20 ml) av 6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydro-2-metyltiopyrrolo[3,4-d]-pyrimidin (1,08 g) under iskjøling, og blandingen ble rørt i 5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumsulfitt, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og diklormetan ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan ble satt til resten og pulver som ble avsatt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,09 g) som fargeløst pulver.
'H-NMR (CDCh) 8: l,53(9H,s), 3,36(3H,m), 4,77-4,90(4H,m), 8,77(l/2H,s), 8,81(l/2H,s).
MS (FAB) m/z: 300(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 115]
6-(tert-butoksykarbonyl)-2-cyano-5,7-dihydropyrrolo- [3,4-d]pyrimidin:
Tetrabutylammoniumcyanid (1,04 g) ble satt til en løsning av 6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydro-2-metylsulfonylpyrrolo[3,4-d]pyrimidin (1,05 g) i diklormetan (30 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. IN natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt, og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetamaceton = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (776 mg) som et fargeløst pulver.
'H-NMR(CDCI3) 8: l,52(9H,s), 4,70-4,85(4H,m),
8,68-8,77(lH,m).
MS (FAB) m/z: 247(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 116]
6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydro-2-metoksykarbonyl- pyrrolo[3,4-d]pyrimidin:
Konsentrert saltsyre (5 ml) ble satt til en løsning av 6-(tert-butoksykarbonyl)-2-cyano-5,7- dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidin (776 mg) i metanol (10 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved 100°C i 1 time. Etter å ha fått avkjøles ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og resten ble løst i metanol (10 ml). Trietylamin (2,20 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (1,37 g) ble satt til løsningen ved romtemperatur og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan og mettet saltvann ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt, og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 3:97) for å oppnå tittelforbindelsen (317 mg) som fargeløs pulver.
'H-NMRtCDCls) 8: l,53(9H,s), 4,09(3H,s), 4,75-4,85(4H,m), 8,81(l/2H,s), 8,85(l/2H,s).
MS (FAB) m/z: 280(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 117]
Litium-1 -isopropylpiperidin-4-karboksylat:
Etyl-l-isopropylpiperidin-4-karboksylat (Farmaco., 1993, bd. 48, s. 1439) (3,43 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (60 ml) og vann (15 ml) og litiumhydroksid (421 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (3,05 g) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CD3OD) 8: l,05(6H,d,J=6,6Hz), l,65-l,78(2H,m), l,83-l,94(2H,m), 2,07(lH,tt,J=l 1,4,3,9Hz), 2,20(2H,dt,J=2,7,l 1,6Hz), 2,60-2,72(1H,m),
2,84-2,95(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 118]
p-nitrofenyl 5-klorindol-2-karboksylat:
Etter at 5-klorindol-2-karboksylsyre (20 g) var oppslemmet i diklormetan (1500 ml) og N,N-dimetylformamid (2 ml) var tilsatt, ble tionylklorid (11 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet natten over under tilbakeløp og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (1000 ml), og trietylamin
(84,7 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og etylacetat og 0,2N saltsyre ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (29,9 g) som et blekbrunt, fast stoff.
'H-NMR^DCls) 8: 7,35(1 H,dd,J=9,0,l,7Hz),
7,39-7,42(2H,m), 7,45(2H,dd,J=7,3,l,7Hz), 7,73(lH,d,J= 1,0Hz), 8,35(2H,dd,J=7,3,l,7Hz), 9,09(lH,br.s).
MS (FD) m/z: 316(M<+>).
[Mellomprodukteksempel 119]
6-Klor-4-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre:
6-Klor-4-hydroksy-2-metoksykarbonylnaftalen (J. Chem. Research (S), 1995, s. 638)
(473 mg) ble oppløst i etanol (10 ml), og en IN vandig løsning (4,0 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen rørt i 24 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 60°C og 6 timer ved 70°C, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En IN vandig løsning av saltsyre og etylacetat ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (442 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 7,43(1 H,d,J=l,2Hz), 7,58(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,07-8,09(2H,m), 8,13(lH,d,J=2,2Hz), 10,69(lH,s), 12,99(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 223(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 120]
Isolering av optisk aktive substanser av (+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2- yl)karbonyl]-l ,2-cyklopentandiamin:
(±)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (1,83 g) ble oppløst i 2-propanol (15 ml), og løsningen ble renset ved HPLC. Som kolonne ble CHIRALPAK AD anvendt under eluering ved en strømningshastighet på 6 ml/min ved anvendelse av et løsningsmiddel av heksan:2-propanol:dietylamin = 75:25:0,5. Fraksjoner eluert etter 32 minutter og 45 minutter ble separat oppsamlet for å oppnå (lS,2S)-form (675 mg) som en oransje olje og (lR,2R)-form (673 mg) som en brun olje.
[Mellomprodukteksempel 121]
l,2-Epoksy-4-metoksykarbonylcyklopentan:
3-Cyklopentenkarboksylsyre (J. Org. Chem., 1984, bd. 49, s. 928) (2,42 g) ble oppløst i metanol (8 ml) og 2,2-dimetoksypropan (32 ml) og trimetylsilylklorid (253 u.1) ble satt dråpevis til blandingen under røring ved romtemperatur i 6,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble oppløst i diklormetan (50 ml), hvortil m-klorperbenzosyre (70%, 4,93 g) var tilsatt under iskjøling. Etter at blandingen var oppvarmet til romtemperatur og rørt i 5 timer, ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det
organiske sjiktet ble inndampet under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,59
g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,86-l,92(2H,m), 2,32-2,38(2H,m),
2,61-2,70(lH,m), 3,53(2H,s), 3,68(3H,s).
[Mellomprodukteksempel 122]
(1 R*,2R*)-1,2-dihydroksy-4-metoksykarbonylcyklopentan:
l,2-Epoksy-4-metoksykarbonylcyklopentan (37,7 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (500 ml) og vann (500 ml), og svovelsyre (13,3 ml) ble tilsatt dråpevis ved iskjøling under røring av blandingen ved romtemperatur i 4 timer. Natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å gjøre blandingen nøytral eller svakt alkalisk, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med diklormetan og etylacetat, uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (35,5
g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,81-l,93(2H,m), 2,20-2,37(2H,m), 2,84(1 H,br.s), 2,99-3,07(lH,m),
3,70(3H,s),
3,97-4,01(lH,s), 4,08-4,12(lH,m), 4,56(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 123]
(1 R*,2R*)-1,2-bis(metansulfonyloksy)-4-metoksykarbonyl-cyklopentan:
(1 R*,2R*)-1,2-dihydroksy-4-metoksykarbonyl- cyklopentan (700 mg) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og trietylamin (3,63 ml) ble tilsatt. Etter spyling med argon ble blandingen avkjølt til -78°C, og metansulfonylklorid (1,01 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var oppvarmet til 0°C og rørt i 2 timer, ble vann tilsatt for å bevirke væskeseparering. Et organisk sjikt utskiltes og ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (521 mg) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,21-2,29(2H,m), 2,42-2,63(2H,m),
3,02-3,14(7H,m), 3,72(3H,s), 5,07-4,1 l(lH,m),
5,13-5,17(lH,m).
MS (FAB) m/z: 317(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 124]
(lR<*>,2R<*>)-l,2-diazido-4-metoksykarbonylcyklopentan:
(lR<*>,2R<*>)-l,2-bis(metansulfonyloksy)-4-metoksy-karbonylcyklopentan (27,3 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (200 ml), og natriumazid (33,7 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved 75°C i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått avkjøles, ble vann tilsatt, og
reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (11,53 g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,92-2,02(2H,m), 2,34-2,43(2H,m), 2,96-3,04(lH,m), 3,72(3H,s), 3,75-3,80(lH,m), 3,85-3,90(lH,m).
[Mellomprodukteksempel 125]
(lR<*>,2R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbon<y>l]-4-metoks<y>karbon<y>l-l,2-c<y>klo<p>entandiarnin (blanding av stereoisomerer):
trans-l,2-diazido-4-metoksykarbonylcyklopentan (10,6 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) og 10% palladium på karbon (3 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 13 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En løsning av p-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat (13,6 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble satt dråpevis til resten under iskjøling. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C og deretter 11 timer ved romtemperatur. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 19:1 -»9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,22 g) som et blekgult, fast stoff. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: l,51-l,81(2H.m), 2,05-2,34(2H,m), 2,93-3,04(lH,m), 3,15-3,22(lH,m), 3,62,3,63(3H,hver s), 3,87-3,94(lH,m), 7,15-7,19(2H.m), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,37-8,42(lH,m), ll,74(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 336(M+H)<+>..
[Mellomprodukteksempel 126]
(lR<*>,2R<*>)-l,2-dihydroksy-4-metoksycyklopentan:
60% Natriumhydrid (800 mg) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning med 3-cyklopenten-l-ol (1,68 g) og metyljodid (1,25 ml) oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) under iskjøling, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt, det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og avkjøling med is for å oppnå rått 4-metoksy-1 -cyklopenten.
88% Maursyre (90 ml) og 30% hydrogenperoksid (3,17 nil) ble satt til 4-metoksy-l-cyklopenten oppnådd således, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og en 35% vandig løsning av
natriumhydroksid ble satt til resten for å gjøre reaksjonsblandingen alkalisk, fulgt av røring ved 50°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat for å tørke det organiske sjiktet over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(metanohdiklormetan = 5:95) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,65-l,85(2H,m), 2,15-2,30(2H,m), 3,28(3H,s), 3,90-4,00(2H,m), 4,26(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 127]
(lR*,2R*)-l,2-diazido-4-metoksycyklopentan:
(lR<*>,2R<*>)-l,2-dihydroksy-4-metoksycyklopentan (1,21 g) og trietylamin (7,66 ml) ble oppløst i diklormetan (20 ml), og metansulfonylklorid (2,13 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved -78°C. Etter fullføring av tildryppingen ble blandingen oppvarmet til 0°C og rørt i 80 minutter for å oppnå rått (lR<*>,2R<*>)-l,2-bis(metansulfonyloksy)-4-metoksy-cyklopentan. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), og natriumazid (3,57 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 65°C i 22 timer. Natriumazid (3,57 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen rørt ved 70°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og vann og dietyleter ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (584 mg) som en fargeløs væske.
'H-NMR (CDC13) 5: l,65-l,80(2H,m), 2,05-2,18(lH,m),
2,25-2,40(lH,m), 3,21(3H,s), 3,55-3,65(lH,m),
3,75-3,90(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 128]
(lR<*>,2R<*>)-4-metoksycyklopentan-l,2-diamin-hydroklorid:
(lR<*>,2R<*>)-l,2-diazido-4-metoksycyklopentan (584 mg) ble oppløst i etanol og 10% palladium på karbon (321 mg) ble tilsatt og hydrogenering utført ved rom- temperatur og
normalt trykk i 2 dager. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble reaksjonsblandingen inndampet, og en IN etanoUøsning av saltsyre og etylacetat ble satt til resten. Blandingen ble inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (488 mg).
'H-NMR (CDCI3) 6: l,72-l,83(lH,m), l,91-2,03(lH,m),
2,07-2,18(lH,m), 2,37-2,50(1H,m), 3,19(3H,s),
3,55-3,75(2H,br), 3,85-3,95(lH,m), 8,60-8,90(6H,br).
MS (ESI) m/z: 261(2M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 129]
trans-4-benzyloksy-1,2-dihydroksycyklopentan:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved benzylering av 3-cyklopenten-l-ol med benzylbromid og deretter behandling av produktet med maursyre-hydrogenperoksid på lignendé måte som i Mellomprodukteksempel 126.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,62(lH,br.s), l,75-l,95(2H,m), 2,21(lH,d.t,J=14,2 og 5,9Hz), 2,33(lH,d.d,J=14,7 og 6,9Hz), 2,57(1 H.br.s), 3,96(lH,s), 4,15(lH,s), 4,30(lH,s), 4,48(2H,s), 7,20-7,40(5H,m).
[Mellomprodukteksempel 130]
trans-4-benzyloksy-1,2-diazidocyklopentan:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra trans-4-benzyloksy-1,2-dihydroksycyklopentan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,75-l,90(2H,m), 2,15-2,30(lH,m), 2,35-2,50(lH,m), 3,67(lH,d.d,J=14,9 og 6,8Hz), 3,96(lH,d.d,J=15,2 og 6,8Hz), 4,00-
4,10(lH,m), 4,44(lH,d.d,J=ll,8Hz), 4,48(lH,d.d,J=ll,8Hz),
7,20-7,40(5H,m).
[Mellomprodukteksempel 131]
trans-4-benzyloksy-1,2-cyklopentandiamin:
Litiumaluminiumhydrid (2,0 g) ble oppslemmet i tetrahydrofuran (50 ml) og eri tetrahydrofuranløsning (30 ml) av trans-1,2-diazido-4-benzyloksycyklopentan (6,74 g) ble tilsatt dråpevis over 70 minutter under en argonatmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt med is og vann (2 ml), en 15% vandig løsning (2 ml) av natriumhydroksid og vann (3 ml) ble langsomt tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var rørt ved romtemperatur i 2 timer, ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (5,37 g) som en rå blekgul olje, 1 H-NMR (CDCI3) 6: 120-l,80(6H,m), 2,18(lH,d.d,J=13,9 og 7,1Hz), 2,4l(lH,d.t,J= 13,5 og 7,1Hz), 2,71(lH,q,J=7,6Hz), 3,04(lH,q,J=7,6Hz), 3,95-4,05(lH,m), 4,45(2H,s), 7,20-7,40(5H,m).
MS (ESI) m/z: 207(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 132]
Blanding av (lR<*>,2R<*>,4R<*>)-4-benzyloksy-N<1->[(5-klorindol-2- yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin og (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-4-benzyloksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklbpentandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-4-benzyloksy-l,2-cyklopentandiamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,60-2,20(4H,m), 3,30-3,60(3H,m),
3,95-4,45(2H,m), 4,43,4,45(total 2H,hver s), 7,10-7,50(8H,m), 7,68,7,70(total lH,hver s), 8,67,8,69(total lH,d,J=8,3Hz), ll,87(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 384(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 133]
(lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-1,2-cyklopentandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved benzylering av (1 R*,2R*)-4-hydroksymetyl-1 - cyklopenten (J. Heterocycl. Chem., 1989, bd. 26, s. 451) med benzylbromid og deretter omsetning av produktet med maursyre-hydrogenperoksid på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 126.
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,44-l,52(lH,m), l,77-l,85(lH,m),
l,89-l,97(lH,m), 2,25-2,35(lH,m), 2,46-2,58(lH,m),
3,40-3,50(2H,m), 3,89(lH,br.s), 4,08(1 H.br.s), 4,54(2H,s), 7,27-7,39(5H,m).
MS (FAB) m/z: 223(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 134]
(lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-l,2-cyklopentandiamin:
(lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-l,2-diazidocyklopentan ble oppnådd fra (lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-l,2-cyklopentandiol på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 128 uten rensning av dette produktet.
[Mellomprodukteksempel 135]
(lR^2R<*>)-4-benzyloksymetyl-N<1->[(5-klo^indol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldopentandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (1 R*,2R*)-4-benzyloksymetyl-1,2-cyklopentandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 125.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,07-l,15(0,5H,m), l,26-l,35(0,5H,m), l,47-l,55(0,5H,m), 1,61-l,79(lH,m), l,83-l,92(0,5H,m), l,99-2,10(0,5H,m), 2,12-2,20(0,5H,m), 2,27-2,40(1H,m), 3,10-3,20(lH,m), 3,33-3,39(2H,m), 3,81-3,92(lH,m), 4,48(2H,s), 7,13-7,20(2H,m), 7,22-7,39(5H,m), 7,43(lH,d,J=8,5Hz), 7,69(lH,d,J=2,2Hz), 8,34(lH,t,J=7,lHz).
MS (FAB) m/z: 398(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 136]
(±)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-1,2-dihydroksy-cyklopentan:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra l,l-bis(hydroksymetyl)-3-cyklopenten (J. Med., Chem., 1991, bd. 34, s. 3316) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 126.
'H-NMR (CDC13) 8: l,57(2H,d,J=14,7Hz), 2,16(2H,dd,J=14,7,4,9Hz), 3,23(4H,s), 3,40(6H,s),
3,90-3,98(lH,m).
MS (FAB) m/z: 191(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 137]
(+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-1,2-cyklopentan-diamin:
(+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-l,2-diazido-cyklopentan ble oppnådd fra (+)-trans-4,4-bis-(metoksymetyl)-l,2-dihydroksycyklopentan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127. Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 128 uten rensning av dette produktet.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,19-l,25(2H,m), l,89(2H,dd,J=13,2,6,6Hz), 2,70-2,77(2H,m), 3,20(4H,s), 3,33(6H,s).
MS (FAB) m/z: 189(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 138]
(+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-l,2-cyklopentandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 125.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,42(lH,dd,J=14,0,3,5Hz), l,58(lH,dd,J=14,0,3,5Hz), 2,05(lH,dd,J=14,0,6,9Hz), 3,31(lH,dd,J=14,0,6,9Hz), 3,25-3,55(1 lH,m), 4,16-4,23(lH,m), 6,69(lH,s), 7,19(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,36(lH,d,J=8,8Hz), 7,58(lH,s),
7,65(lH,d,J=7,6Hz).
MS (FAB) m/z: 366(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 139]
(+)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-1,2-cyklopentandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved benzylering av 1,1 -bis(hydroksymetyl)-3-cyklopenten (J. Med., Chem., 1991, bd. 34, s. 3316) med benzylbromid og deretter behandling av produktet med maursyre-hydrogenperoksid på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 126.
'H-NMR (CDC13) 8: l,58-l,65(2H,m), 2,21(2H,dd,J=14,5,4,9Hz), 3,27-3,34(4H,m), 3,93(2H,dd,J=7,5,4,9Hz), 4,55(4H,s), 7,27-7,39(10H,m).
MS (FAB) m/z: 343(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 140]
(±)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-1,2-cyklopentan-diamin:
(+)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-l,2-diazidocyklopentan ble oppnådd fra (+)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-1,2-cyklopentandiol på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127. Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 128. •H-NMR (CDCI3) 8: l,20-l,28(2H,m), l,96(2H,dd,J=13,2,6,6Hz), 2,69-2,78(2H,m), 3,32(4H,s), 4,50(4H,s), 7,27-7,38(10H,m).
MS (FAB) m/z: 341(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 141]
(+)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-^
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-1,2-cyklopentandiamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,33-l,41(lH,m), l,45-l,54(lH,m), l,86-2,00(2H,m), 3,15-3,23(lH,m), 3,26-3,38(4H,m),
3,98-4,07(lH,m), 4,51(2H,d,J=4,2Hz), 7,14(lH,s), 7,17(lH,dd.J=8,8,2,0Hz), 7,25-7,39(1 lH.m), 7,43(lH,d,J=8,5Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,41(lH,d,J=7,5Hz).
MS (FAB) m/z: 518(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 142]
Litium-5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]-pyridazin-2-karboksylat:
1) Etter at 4,5-bis(brommetyl)tiazol (600 mg) syntetisert i 1) av Mellomprodukteksempel 109 var oppløst i etanol (20 ml) og 1,2-dimetylhydrazin-hydroklorid (294 mg) var tilsatt under iskjøling, ble trietylamin (1,23 ml) tilsatt på en gang, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og 30 minutter ved 50°C. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan 1:19) for å oppnå 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]-pyridazin (90 mg) som en fargeløs olje. 1 H-NMR (CDCI3) S: 2,43(3H,s), 2,56(3H,s), 3,92(2H,s), 4,06(2H,br.s), 8,68(lH,s). MS (FAB) m/z: 170(M+H)<+>. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd ifra 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 5.
'H-NMR (DMSO-de) 6: 2,28(3H,s), 2,39(3H,s), 3,66(2H,br.s), 3,88(2H,br.s).
[Mellomprodukteksempel 143]
Litium-5-tert-butyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksylat: 1) 4,5-bis(brommetyl)tiazol (1,50 g) syntetisert i 1) av Mellomprodukteksempel 109 ble oppløst i dioksan (30 ml), og en dioksanløsning (10 ml) av tert-butylamin (2,03 ml) ble satt dråpevis til løsningen over 1 time ved romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan =1:19) for å oppnå 5-tert-butyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (407 mg) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,19(9H,s), 4,05-4,07(2H,m),
4,10-4,14(2H,br.s), 8,68(lH,s).
MS (ESI) m/z: 183(M+H)<+>.
2) Produktet (407 mg) som var dannet ovenfor ble oppløst i dietyleter (3 ml) og n-butyllitium (1.53N heksanløsning, 1,60 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C i en argonatmosfære under røring av blandingen i 30 minutter med iskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C. Etter innblåsing av karbondioksid i reaksjonsblandingen i 20 minutter ble den oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (580 mg) som rått brunt pulver. [Mellomprodukteksempel 144] 1-(tert-Butoksykarbonyl)-4-(metoksykarbonyletynyl)-piperidin:
n-Butyllitium (1.57N heksanløsning, 3,11 ml) ble satt dråpevis til en løsning med 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2,2-dibromvinyl)piperidin (WO9806720) (900 mg) oppløst i tetrahydrofuran (16 ml) ved -78°C, og blandingen ble rørt i 1 time. Metylklorkarbonat (377 |il) ble satt til reaksjonsblandingen under oppvarming av blandingen til romtemperatur i 1 time. Dietyleter (30 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (634 mg) som en fargeløs transparent olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,45(9H,s), l,58-l,70(2H,m), l,78-l,88(2H,m), 2,68-2,76(lH,m), 3,14-3,23(2H,m), 3,67-3,77(2H,m), 3,77(3H,s).
MS (ESI) m/z: 268(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 145]
1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-4-(metoksykarbonyl- etynyl)piperidin:
n-Butyllitium (1,57N heksanløsning, 6,4 ml) ble satt dråpevis til en løsning av metyl - propionat (893 \il) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°C. Etter røring i 30 minutter ble en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (2,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt, og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og rørt natten over. En mettet, vandig løsning (50 ml) av ammoniumklorid og etylacetat (50 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved
kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,78
g) som en blekgult karamell-lignende substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,46(9H,s), l,72-l,82(2H,m),
l,90-2,00(2H,m), 2,39(lH,br.s), 3,30-3,38(2H,m), 3,67-3,77(2H,m), 3,79(3H,s). MS (ESI) m/z: 284(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 146]
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(metoksykarbonyletynyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin:
Pyridin (1,12 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (875 Jil) ble satt dråpevis til en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-4-(metoksykarbonyl- etynyl)piperidin (490 mg) i diklormetan (15 ml) ved -78°C. Etter oppvarrnning av blandingen til romtemperatur i 1 time ble en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat og diklormetan (10 ml) satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 5:1-» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (249 mg) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,48(9H,s), 2,26-2,33(2H,m), 3,51(2H,t,J=5,6Hz), 3,79(3H,s), 4,00-4,05(2H,m), 6,36(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 147]
cis-N1 ,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-1,2-cykloheksandiamin:
cis-l,2-cykloheksandiamin (4,79 ml) ble oppløst i diklormetan (200 ml) og di-tert-butylkarbonat (18,3 g) og en IN vandig løsning (100 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Et
organisk sjikt utskiltes, ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (17,2 g) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,40-1,7l(26H,m), 3,79(2H,br.s), 4,84-4,86(2H,m).
MS (ESI) m/z: 315(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 148]
cis-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-N1,N<2->dimetyl-l,2-cykloheksandiamin:
N,N-dimetylformamid (20 ml) ble avkjølt til 0°C og 60% natriumhydrid (800 mg) ble tilsatt. cis-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-l,2-cykloheksandiamin (3,14 g) ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved samme temperatur og deretter 4 timer ved romtemperatur. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med heksan. Det resulterende ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,16 g) som et blekgult, fast stoff.
<!>H-NMR (CDCI3) 8: 1,43-1,83(26H,m), 2,89(6H,br.s), 4,35(2H,br.s).
MS (ESI) m/z: 343(M+H)\
[Mellomprodukteksempel 149]
cis-N1 ,N2-dimetyl-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
cis-N1 ,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-N1 ,N2-dimetyl-1,2-cykloheksandiamin (2,15 g) ble oppløst i en mettet etanoUøsning av saltsyre, og løsningen ble rørt ved
romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, etylacetat ble satt til resten, og faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,19 g) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 6: 1,40-1,4l(2H,m), l,71-l,92(6H,m), 2,65(6H,s), 3,61(2H,br.s).
MS (ESI) m/z: 143(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 150]
cis-N<1->[(l-benzensulfonyl-5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1>,N2-dimetyl-l,2-cykloheksandiamin:
l-Benzensulfonyl-5-klorindol-2-karboksylsyre (890 mg) ble oppløst i kloroform (20 ml) og tionylklorid (2 ml), og N,N-dimetylformamid (én dråpe) ble tilsatt og blandingen rørt ved 65°C i 45 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan (10 ml) og pyridin (10 ml) ble satt til resten. En løsning (10 ml) av cis-N<1>,N<2->dimetyl-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (855 mg) i en 1:1 blandet løsning
(10 ml) av diklormetan og pyridin ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved 55°C i ytterligere 4 timer, og vann ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (738 mg) som et okerfarget fast stoff.
MS (ESI) m/z: 460(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 151]
(1 R,2S)-N' -tert-butoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra (lR,2S)-2-amino-l-cykloheksanol (J. Org. Chem., 1985, bd. 50, s. 4154) på lignende måte som i Mellomprodukt- eksempler 44 til 47.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,00-1,70(8H,m), l,45(9H,s),
2,95-3,05(lH,m), 3,60(lH,br.s), 5,00(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 152]
(lS,2R)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lR,2S)-N1-(tert-butoksykarbonyl)-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra (lRÆSJ-N^tert-butoksykarbonylH^-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 52, og avbeskyttelse ble deretter utført med en mettet etanoUøsning av saltsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 54 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,50(2H,m), 1,55-1,95(6H,m), 3,02(lH;br.s), 3,90-3,97(lH,br.s), 7,15-7,19(2H,m), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,d,J=2,0Hz), 7,90(lH,d,J=8,lHz).
[Mellomprodukteksempel 153]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-cykloheksen-1,2-diamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-4-cykloheksen-l,2-diamin-hydroklorid (EP 154788) og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,93(m,lH), 2,05(m,lH), 2,36(m,2H), 2,91(dt,lH,J=5,6,10,3Hz), 3,82(m,lH), 5,60(s,2H), 7,17(m,2H), 7,43(d,lH,J=8,8Hz), 7,69(d,lH,J=l,7Hz), 8,32(d,lH,J=8,6Hz).
[Mellomprodukteksempel 154]
Etyl-( 1 R*,3R*,4S*)-3,4-epoksycykloheksan-1 -karboksylat:
(lR<*>,4R<*>,5R<*>)-4-Jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J, Org. Chem., 1996, bd. 61, s. 8687) (14,3 g) ble oppløst i etanol (130 ml), en 2N vandig løsning (34,5 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til resten å utføre ekstraksjon med diklormetan, ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 83:17) for å oppnå tittelforbindelsen (6,54 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,25(3H,t,J=7,lHz), l,50-l,70(2H,m), l,71-l,82(lH,m), 2,08-2,28(4H,m), 3,16(2H,s), 4,12(2H,q,J=7,lHz).
[Mellomprodukteksempel 155]
Etyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-l-karboksylat:
Etyl-(lR<*>,3R<*>,4S<*>)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat (13,6 g) ble oppløst i N,N-dimetyl- formamid (100 ml), ammoniumklorid (6,45 g) og natriumazid (7,8 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble deretter rørt ved 75°C i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til ca. 1/3, og resten ble fortynnet med vann og etylacetat med røring i 3 minutter. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (15,8 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,28(3H,t,J=7.1Hz), l,37-l,67(2H,m), l,86-l,95(lH,m), 2,04-2,18(2H,m), 2,32-2,43(lH,m), 2,68-2,78(lH,m), 3,40-3,60(2H,m), 4,17(2H,q,J=7,lHz).
[Mellomprodukteksempel 156]
Etyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-3-(tert-butoksykarbonylann^o)-4-hydroksycykloheksan-l-karboksylat:
Etyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-l-karboksylåt (100 mg) og di-tert-butyl-dikarbonat (133 mg) ble oppløst i etylacetat (12 ml), Og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 12 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan-.etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (145 mg) som et fargeløst, faststoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,28(3H,t,J=7,lHz), l,45(9H,s), l,38-l,57(2H,m), 1,86-l,95(lH,m), 2,05-2,17(lH,m), 2,29-2,39(2H,m), 2,61-2,68(lH,m), 3,25-
3,66(3H,m), 4,17(2H,q,J=7,lHz), 4,53(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 157]
Etyl-( 1 R*,3S*,4R*)-4-azido-3-(tert-butoksykarbonylamino)-cykloheksan-1 -karboksylat og etyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-(tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat:
Etter at etyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-3-tert-butoksykarbonyl-amino-4-hydroksycykloheksan-l-karboksylat (16 g) og trietylamin (38 ml) var oppløst i diklormetan (150 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble metansulfonylklorid (13 ml) tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter røring i 15 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til 0°C og rørt i 30 minutter og deretter 2 timer ved romtemperatur. Etter at 0,1N saltsyre var tilsatt og blandingen var fortynnet med diklormetan, ble det resulterende organiske sjikt skilt fra, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rått etyl-( lR*,3S*,4S*)-3-tert-butoksykarbonylamino-4-metansulfonyloksycykloheksan-1 - karboksylat.
Produktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og natriumazid (18 g) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 75°C dg rørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til ca. 1/3, og resten ble fortynnet med vann og etylacetat under røring i 3 minutter. Det resulterende organiske sjikt ble skilt fra, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-form (6,74 g) og (lR<*>,3S<*>,4S<*>)-form (1,32 g)] som fargeløst fast stoff.
(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-form:
'H-NMR (CDC13) 8: l,26(3H,t,J=7,lHz), l,45(9H,s), l,38-2,33(6H,m), 2,57-2,68(lH,m), 3,77-4,20(4H,m), 4,63(lH,br.s).
(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-form:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,27(3H,t,J=7,lHz), l,46(9H,s), l,53-2,30(6H,m), 2,50-2,65(lH,m), 3,42-3,72(2H,m), 4,15(2H,q.J=7,lHz), 4,67(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 158]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin:
Étyl-(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-4-azido-3-(tert-butoksy-karbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat (5,4 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og etylacetat (10 ml), og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå
tittelforbindelsen (4,7 g) som en blekgul olje.
[Mellomprodukteksempel 159]
(lR\2S\4R*)-N2-tert-butoksykarbonyl-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbon 1,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksy-karbonyl-l,2-cykloheksandiamin (4,62 g) ble oppløst i diklormetan (50 ml), 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,63 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (2,43 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,45 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 12 timer. Etter at 0,1N saltsyre var tilsatt og blandingen var ekstrahert med diklormetan, ble det resulterende organiske sjikt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 2:3) for å oppnå tittelforbindelsen (5,3 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,26(3H,t,J=7,lHz), l,43(9H,s), l,35-2,46(7H,m), 3,91-4,02(lH,m), 4,10-4,22(2H,m), 4,79(lH,br.s), 6,79(lH,s), 7,18-7,40(2H,m), 7,59(lH,s), 8,00(lH,br.s), 9,13(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 160]
(lR\2^4S*)-N2-tetr-butoksykMbon^^^ 1,2-cykloheksandiamin:
1) (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksy- karbonyl-1,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra etyl-(lR*,3S*,4S*)-4-azido-3-(tert-butoksykarbonylamino)-cykloheksan-l-karboksylat oppnådd i Mellomprodukteksempel 157 på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 158. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra produktet beskrevet ovenfor på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDC13) 6: l,22-l,72(6H,m), 1,34(9H,3),
2,15-2,28(2H,m), 2,41-2,49(lH,m), 2,85(lH,brs), 3,62-3,75(lH,m), 3,78-3,92(lH,m), 4,12-4,28(2H,m), 4,56-4,63(lH,m), 6,88(lH,brs), 7,20(lH,dd,J=8,8 og 2,0Hz), 7,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,52-7,57(lH,m), 7,59(lH,d,J=2,0Hz), 9,24(lH,s). MS (ESI) m/z: 464(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 161]
Etyl-(lS,3S,4R)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat: (lS,4S,5S)-4-Jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, bd. 61, s. 8687) (89,3 g) ble oppløst i etanol (810 ml), en 2N vandig løsning (213 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til ble resten ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 17:3) for å oppnå tittelforbindelsen
(41,2 g) som en blekgul olje.
[ah -58° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukteksempel 162]
Etyl-( 1 S,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-1-karboksylat: Etyl-(lS,3S,4R)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat (41 g) ble oppløst i N,N-dimetyl-formamid (300 ml), ammoniumklorid (19,3 g) og natriumazid (23,5 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble deretter rørt ved 75°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert ved avdestillasjon av 400 ml av løsningsmidlet, produktet oppfanget på filteret ble satt til resten og vann ble tilsatt for å oppløse det oppsamlete produkt. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (51,5 g) som en olje.
[oc]D +8° (C= 1,0, kloroform).
[Mellomprodukteksempel 163]
Etyl-( 1S ,3R,4R)-3-(tert-butoksykarbonylarnino)-4-hydroksycykloheksan-1 -karboksylat: Etyl-(lS,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-l-karboksylat (51,2 g) og di-tert-butyl-dikarbonat (68,1 g) ble oppløst i etylacetat (1000 ml) og 5% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen rørt i 16 timer ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 5 kg/cm<2>. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 4:1), og heksan ble tilsatt for å få den til å stivne og oppnå tittelforbindelsen (53,6 g) som fargeløse krystaller.
[a]D+25 (C= 1,0, kloroform).
[Mellomprodukteksempel 164]
Etyl-( 1 S,3R,4S)-4-azido-3-(tert-butoksykarbonylamino)- cykloheksan-1 -karboksylat og etyl-(1 S,3R,4R)-4-azido- 3-(tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-1 -karboksylat: Etyl-( 1 S,3R,4R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-hydroksycykloheksan-1 - karboksylat (53,5 g) og trietylamin (130 ml) ble oppløst i diklormetan (500 ml) og metansulfonylklorid (42 ml) ble tilsatt dråpevis under avkjøling av løsningen til - 10°C til-15°C. Etter røring i 20 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter og videre rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 0,5N saltsyre (800 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rått etyl-( 1 S,3R,4R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-(metan- sulfonyloksy)cykloheksan-l-karboksylat.
Det rå etyl-(lS,3R,4R)-3-(tert-butoksy-karbonylamino)-4-(metansulfonyloksy)cykloheksan-l -karboksylat oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (335 ml), og natriumazid (60,5 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved 68 til 73°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert ved avdestillering av 250 ml av løsningsmidlet, produktet holdt tilbake på filteret ble satt til resten, og det oppsamlete produkt ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatrheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(lS,3R,4S)-form (18,4 g) og (lS,3R,4R)-form (3,3 g)] som fargeløst fast stoff.
(lS,3R,4S)-form: [a]D +62° (C=1,0, kloroform)
(lS,3R,4R)-form: [a]D -19° (C=1,0, kloroform)
[Mellomprodukteksempel 165]
(1 S,2R,4S)-N2-tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin: Etyl-(lS,3R,4S)-4-azido-3-(tetr-butoksy-karbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (150 ml) og etylacetat (150 ml) og 5% palladium på karbon (0,5 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,2 g) som en
blekgul olje.
[Mellomprodukteksempel 166]
(lS,2R,4S)-N2-tert-butoksykarbonyl-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-^ cykloheksandiamin: (1 S,3R,4S)-N2-tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (4,2
g) ble oppløst i diklormetan (50 ml), 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,33 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (2,52 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,15 g) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 12 timer. Etter at 0,1N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var ekstrahert med diklormetan, ble det resulterende organiske sjikt vasket med en mettet, vandig løsning av
natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,36
g) som et fargeløst, fast stoff.
[oc]p -27° (C=1,0, kloroform)
[Mellomprodukteksempel 167]
(lS,2R,4S)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-N<1->[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Etyl-( 1S ,3R,4R)-4-azido-3 -(N-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-1 - karboksylat (500 mg) ble oppløst i metanol (10 ml) og 10% palladium på karbon (50 mg) ble tilsatt og blandingen rørt i en hydrogenatmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonen stanset for å fjerne katalysatoren ved filtrering, og reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (10 ml) og N,N-dimetylformamid (10 ml) og 5-fluorindol-2-karboksylsyre (345 mg), l-etyl-3-(3-dimetylamino- propyl)karbodiimid-hydroklorid (460 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (325 mg) og N-metyl-morfolin (485 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble diklormetan tilsatt, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol.diklormetan = 1:50) for å oppnå tittelforbindelsen (740 mg) som en blekgul amorf substans.
'H-NMR (CDC13) 8: l,26(3H,t,J=7.1Hz), l,52(9H,s), l,67-2,41(7H,m), 3,97(lH,br.s), 4,15(2H,q,J=7,lHz), 4,08-4j22(lH,m), 6,83(lH,s), 7,00-7,05(lH,m), 7,32-7,36(lH,m), 8,02(lH,s), 9,51(lH,s).
MS (FAB) m/z: 448(M+H)<+>,
[Mellomprodukteksempel 168]
(lR\2S\4R*)-N2-(tetr-butoksykarbonyl)-4-etoksykarbonyl-N1-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR*,2S*,4R*)-N2-tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 48.
[Mellomprodukteksempel 169]
Benzyl-(+)-3-cykloheksen-1-karboksylat:
(+)-3-cykloheksen-1 -karboksylsyre (50 g) ble oppløst i N,N-dimetylformarnid (550 ml) og trietylamin (170 ml), og benzylbromid (61 ml) ble tilsatt under iskjøling og røring av blandingen ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (70,8 g) som en rødbrun olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,66-l,76(lH,m), 2,00-2,13(3H,m), 2,27-2,29(2H,m), 2,58-2,65(lH,m), 5,13(2H,s), 5,66(2H,br.s), 7,29-7,38(5H,m).
[Mellomprodukteksempel 170]
Benzyl-(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat:
Benzyl (+)-3-cykloheksen-l-karboksylat (40 g) ble oppløst i diklormetan (500 ml) og m-klorperbenzosyre (86 g) ble tilsatt under iskjøling og røring av blandingen i 2 timer. Etter at en 10% vandig løsning av natriumtiosulfat var tilsatt under røring i 20 minutter, utskiltes et organisk sjikt, som ble vasket méd en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9) for å oppnå tittelforbindelsen (23,4 g) og benzyl (lR<*>,3R<*>,4S<*>)-3,4-epoksycykloheksan-1-karboksylat (12,1 g) som fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,39-l,49(lH,m), l,75-l,82(lH,m), l,90-2,04(3H,m), 2,30(lH,dd,J=14,9,4,9Hz),
2,54-2,61(lH,m), 3,12-3,14(lH,m), 3,22-3,24(lH,m), 5,12(2H,s), 7,30-7,39(5H,m). MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 171]
Benzyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-l-karboksylat:
Benzyl-(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat (52,3 g) ble oppløst i N,N-dimetyl-formamid (1000 ml), ammoniumklorid (21,9 g), og natriumazid (18,1 g) ble tilsatt <p>g blandingen oppvarmet til 70°C og rørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og vann ble tilsatt og det ble utført ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (61,8 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,51-l,66(2H,m), l,91-l,98(lH,m), 2,07-2,10(lH,m), 2,27-2,32(lH,m), 2,51-2,52(lH,m), 2,81-2,86(lH,m), 3,30-3,36(lH,m), 3,70-3,75(lH,m), 5,13(2H,s), 7,30-7,39(5H,m).
[Mellomprodukteksempel 172]
Benzyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-(N-tetr-butoksykarbonyl)amino-3-hydoksycykloheksan-l-karboksylat:
Benzyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-l-karboksylat (5,27 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) og trifenylfosfin (5,53 g) og vann (0,55 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer. Di-tert-butyl-dikarbonat (4,82 g) ble satt til reaksjonsblandingen under fortsatt røring i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,22 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,44(9H,s), 1,59-1,66(2H,m),
l,88-2,00(2H,m), 2,29-2,32(lH,m), 2,80-2,85(lH,m), 3,02(lH,br.s), 3,42(lH,br.s), 3,59-3,65(lH,m), 4,56(lH,br.s), 5,12(2H,q,J=12,5Hz), 7,30-7,38(5H,m).
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 173]
Metyl-( 1 R* ,3 S*,4S*)-4-N-(tetr-butoksykarbonylamino)-3-hydroksycykloheksan-1 - karboksylat:
Benzyl-( lR*,3S*,4S*)-4-N-(tetr-butoksy-karbonylamino)-3-hydroksycykloheksan-1 - karboksylat (2,54 g) ble oppløst i etylacetat (15 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull ble satt til løsningen. Blandingen ble rørt i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 20 timer. Etter åt katalysatoren var filtrert fra ble filtratet inndampet under redusert trykk, hvilket ga (lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-N-(tert-butoksykarbonylamino)-3-hydroksycykloheksan-1 -karboksylsyre som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i en blanding av metanol (8 ml) og toluen (15 ml), hvortil 2N trimetylsilyldiazometan-løsning (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble den resulterende resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1»82
g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,44(9H,s), l,36-2,32(7H,m),
2,74-2,82(lH,m), 3,04(lH,br.s), 3,33-3,47(lH,m), 3,55-3,65(lH,m), 3,68(3H,s),
4,56(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 274(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 174]
Metyl-( 1 R*,3R*,4S*)-3-azido-4-N-(tert-butoksy-karbonylamino)cyklohéksan-1 -karboksylat og metyl-(lR*,3R*,4R*)-3-azido-4-N-(tert-butoksykarbonyl- amino)cykloheksan-l-karboksylat:
Metyl-( 1 R\3S\4S*)-4-(N-tert-butpksykarbonyl-arnino)-3-hydroksycykloheksan-1 - karboksylat (1,81 g) ble oppløst i diklormetan (36 ml), og trietylamin (4,6 ml) og metansulfonylklorid (1,63 ml) ble tilsatt ved -78°C. Etter 30 minutter ble blandingen oppvarmet til 0°C og rørt i 30 minutter. IN Saltsyre ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med diklormetan, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rått metyl-(lR*,3S*,4S*)-4-N-tert-butoksykarbonylamino-3-metansulfonyloksycykloheksan-l-karboksylat.
Det rå metyl-(lR<*>,3S<*>,4S<*>)-4-N-tetr-butoksy-karbonylamino-3-metansulfonyloksy-cykloheksan-1-karboksylat ble oppløst i N,N-dimetylformamid (23 ml), natriumazid (1,29 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 70°C og rørt i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 3:17) for å oppnå metyl-(lR<*>,3R<*>,4R<*>)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat (85 mg) og metyl-(lR<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-(N-tert-butoksy-karbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat (590 mg) som fargeløs olje.
(lR<*>,3R<*>,4S<*>)-form: 'H-NMR (CDC13) 8: l,45(9H,s), l,35-2,35(7H,m), 2,45-2,55(lH,m), 3,73(3H,s),
3,67-3,84(2H,m), 4,70(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+.>
(lR<*>,3R<*>,4R<*>)-form: <!>H-NMR (CDC13) 8: l,45(9H,s), l,56-2,25(7H,m), 2,68-2,80(lH,m), 3,70(3H,s),
3,48-3,68(2H,m), 4,56(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 175]
(lR*,2S*,4S*)-N1rtert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
Metyl-(lR<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-(N-tert-butoksy- karbonylamino)-cykloheksan-l-karboksylat (230 mg) ble oppløst i etylacetat (8 ml), og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (220 mg) som en blekgul olje.
[Mellomprodukteksempel 176]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tetr-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 48.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,46(9H,s), l,53-l,95(5H,m),
2,17-2,24(lH,m), 2,50(3H,s), 2,50-2,53(lH,m),
2,80-2,96(4H,m), 3,67(3H,s), 3,69-3,74(lH,m), 4,10(2H,br.s), 4,88(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 177]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDCI3) 6: l,33(9H,s), l,42-2,47(6H,m),
2,78-2,88(lH,m), 3,70(3H,s), 3,86-4,15(2H,m),
4,65-4,75(lH,m), 6,86(lH,br.s), 7,18-7,38(2H,m), 7,57-7,61(lH,m), 8,32(lH,br.s). MS (ESI) m/z: 450(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 178]
Benzyl-( lR,3S,4R)-3,4-epoksycykloheksan-1-karboksylat:
1) Benzyl-(lR)-3-cykloheksen-l-karboksylat ble oppnådd fra (lR)-3-cykloheksen-l-karboksylsyre (J. Am. Chem. Soc, 1978, bd. 100, s. 5199) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 169. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende
f
måte som i Mellomprodukteksempel 170.
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 179]
Benzyl (lR,3S,4S)-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)-3-hydroksycykloheksan-l-karboksylat: 1) Benzyl-(lR,3S,4S)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-l-karboksylat ble oppnådd fra benzyl-(lR,3S,4R)-3,4-epoksycykloheksan-l-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 171. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 172.
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 180]
Benzyl-(lR,3R,4S)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonyl- amino)cykloheksan-l -karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra benzyl-(lR,3S,4S)-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)-3-hydroksycykloheksan-l-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 174.
'H-NMR (CDC13) 5: l,45(9H,s), l,52-l,66(2H,m),
l,83-2,01(3H,m), 2,20-2,28(lH,m), 2,51-2,54(lH,m), 3,77(2H,br.s), 4,70(lH,br.s), 5,15(2H,ABq,J=12,2Hz), 7,33-7,38(5H,m).
MS (FAB) m/z: 375(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 181]
Metyl-(lR,3R,4S)-3-azido4-(N-tert-butoksykarbonyl-amino)cyldoheksan-l-karboksylat:
Benzyl-( 1 R,3R,4S)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-1 - karboksylat (3,5 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (130 ml) og vann (16 ml) og litiumhydroksydoksid (291 mg) ble tilsatt under iskjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur linder fortsatt røring. Etter 20 timer ble reaksjonen stanset, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 1:20) for å oppnå (lR,3R,4S)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-l-karboksylsyre (3,34 g) som en blekgul olje. Dette produktet ble oppløst i metanol (18 ml) og toluen (64 ml), trimetylsilyldiazometan (2 M løsning, 6,1 ml) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,35 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 5: l,45(9H,s), l,57-l,63(2H,m),
l,82-l,85(lH,m), l,95-l,99(2H,m), 2,20-2,28(lH,m), 2,48-2,51(lH,m), 3,73(3H,s), 3,78(2H,br.s),
4,70-4,72(lH,m).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 182]
(lS,2R,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksand^arnin:
1) (1S,2R,4R)-N' -tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra metyl-( 1 R,3R,4S)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonyl-amino)cykloheksan-1 - karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 175. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 176.
MS (FAB) m/z: 453(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 183]
Blanding av dimetyl-(lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-dihydroksy-l,2-cykloheksandikarboksylat og dimetyl-(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dihydroksy-1,2-cykloheksandikarboksylat:
4,5-cis
Dimetyl-(+)-cis-4-cykloheksen-1,2-dikarboksylat (20 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (30 ml) og acetonitril (90 ml), N-metylmorfolin N-oksid (18 g) og mikroinnkapslet osmium (1,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til 40°C og rørt i 5 timer, ble N-metylmorfolin N-bksid (11 g) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 40°C i 41 timer. Det mikroinnkapslete osmium ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:4) og råmaterialene (5,0 g) ble gjenvunnet for å oppnå tittelforbindelsen (6,2 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 5: 2,09-2,13(4H,br.s), 3,13(2H,br.s), 3,68(6H,s), 3,90(2H,br.s) MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 184]
Dimetyl-(1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*> eller lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-diazido-l,2-cykloheksandikarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hovedprodukt fra en blanding av dimetyl-(1 R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dihydroksy-1,2-cykloheksandikarboksylat og dimetyl-(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dihydroksy-1,2-cykloheksan-dikarboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
'H-NMR (CDC13) 8: l,81-3,13(6H,m), 3,64-3,71(2H,m), 3,73(6H,s)
[Mellomprodukteksempel 185]
Dimetyl-(1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*> eller lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-bis-(tert-butoksykarbonylamino)-1,2-cykloheksandikarboksylat:
Dimetyl-(1R\2S\4R\5S* eller lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-diazido-l,2-cykloheksandikarboksylat (900 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (3 g), og 10% palladium på karbon (180 mg) ble tilsatt og blandingen rørt i 22 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble di-tert-butyl-dikarbonat (1,5 g) og 10% palladium på karbon (90 mg) satt til filtratet for å utføre en reaksjon i 5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat.=
1:1 2:3) for å oppnå tittelforbindelsen (570 mg) som hvitt pulver.
1 H-NMR (CDC13) 8: l,44(18H,s), 2,08(4H,br.s), 2,87(2H,br.s), 3,69(6H,s), 3,83(2H,br.s), 4,98(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 431(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 186]
(lR*,2S*,4R*)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-4-karbomoyl-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l^ cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (590 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (3 ml) og tetrahydrofuran (6 ml), en IN vandig løsning (2,5 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå natriumsaltet av (1 R* £S * ,4R*)-N2-(tert-butoksykarbonyl) -4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin. Dette produktet ble oppslemmet i N,N-dimetylformamid (4 ml), di-tért-butyl-dikarbonat (654 mg) og ammonium-hydrogenkarbonat (1 g) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt, og det ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (82 mg) som et fargeløst, fast stoff.
MS (ESI) m/z: 435(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 187]
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-1,2-cykloheksan-diamin:
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(etoksykarbonyl)-l,2-cykloheksandiamin (1,5 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og etanol (10 ml), en 5N vandig løsning (1,29 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. En 10% vandig løsning av sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å suregjøre den svakt. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), og dimetylamin-hydroklorid (791 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (806 mg), 1-hydroksy- benzotriazol-monohydrat (644 mg) og trietylamin (2,24 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 7 timer. Dimetylamin-hydroklorid (527 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (620 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (495 mg) og trietylamin (896 ml) ble i tillegg tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og det ble ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 95:5) for å oppnå tittelforbindelsen
(1,49 g) som et blekgult amorft fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,52(9H,s), l,71(lH,m), l,89(2H,m), 2,13(lH,m), 2,30(lH,m), 2,65(lH,s), 2,89(3H,s), 3,07(3H,s), 4,01(lH,br.s), 4,20(lH,s), 4,82(lH,br.s), 6,79(lH,d,J=2,0Hz), 7,23(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,35(lH,d,J=8,5Hz), 7,59(lH,s), 8,02(lH,s), 9,54(lH,s).
MS (ESI) m/z: 462(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 188]
(lS,2R,4S)-l-Azido-2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-4-[N-(tert-butyl)karbamoyl]cykloheksan:
(1 S.2R.4S)-1-Azido-2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-4-metoksykarbonylcykloheksan (509 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (40,0 ml), litiumhydroksid (111 mg) og vann (5,0 ml) ble suksessivt tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 36,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, vann og IN saltsyre (4,64 ml) ble satt til resten, og løsningsmidlet ble avdestillert igjen under redusert trykk for å oppnå rått (lS,2R,4S)-l-azido-2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-4-karboksycykloheksan. Diklormetan (25 ml) og N,N-dimetylformamid (260 (xl) ble satt til dette råproduktet, og blandingen ble rørt under iskjøling. Videre ble oksalylklorid (216 pl) tilsatt under kontinuerlig røring av blandingen ved romtemperatur i 1 time. tert-Butylamin (1130 jil) ble satt til reaksjonsblandingen under iskjøling og røring av blandingen ved romtemperatur i 14 timer. Etter at vann og diklormetan var satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert
trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (197 mg) som en blekgul amorf substans.
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,25-l,35(9H,m), l,35-l,45(9H,m),
l,55-2,00(6H,m), 2,20-2,30(1H,m), 3,70-4,80(3H,m),
5,30-5,45(lH,m).
MS (FAB) m/z: 340(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 189]
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(tert-butyl)karbamoyl]-l,2-cyldoheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (1S ,2R,4S)-1 -azido-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-[N-(tert-butyl)karbamoylicykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 47.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,35(9H,m), l,44(9H,s),
l,50-2,20(9H,m), 2,90-3,00(lH,m), 3,84(lH,br), 4,94(lH,br), 5,34(lH,br).
[Mellomprodukteksempel 190]
(1 S,2R,4S)-N2-(tert-butoksyk^ yl)karbonyl]-1,2-cykioheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(tert-butyl)karbamoyl]-l,2-cykloheksandiamin og 5-klorindbl-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159:
'H-NMR (CDC13) 8: l,33(9H,s), l,35-2,30(16H,m),
3,90-4,05(lH,m), 4,15-4,25(lH,m), 5,04(lH,br), 5,42(lH,br), 6,65-6,90(lH,m), 7,19(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,37(1 H,d,J=8,8Hz), 7,59(lH,br), 8,13(lH,br), 10,51(lH,s). MS (ESI) m/z: 491(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 191]
(3R)-1-benzyl-3-(tert-butyldifenylsilyloksy)pyrrolidin:
(3R)-l-benzyl-3-hydroksypyrrolidin (500 jxl) og imidazol (466 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml), tert-butyldifenylsilylklorid (1,57 ml) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 9 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og diklormetan og vann var satt til resten for å bevirke væskeseparering, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet
flashkolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g) som en gul olje.
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,05(9H,s), l,70-l,85(lH,m),
l,90-2,00(lH,m), 2,45-2,65(3H,m), 2,70-2,80(lH,m),
3,50-3,70(2H,m), 4,35-4,45(lH,m), 7,20-7,45(1 lH,m), 7,60-7,70(4H,m).
MS (ESI) m/z: 416(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 192]
l-Benzhydryl-3-(tert-butyldifenylsilyloksy)azetidin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra l-benzhydryl-3-hydroksyazetidin- hydroklorid på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 191.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,01(9H,s), 2,90-3,00(2H,m),
3,40-3,50(2H,m), 4,36(lH,s), 4,40-4,50(lH,m),
7,10-7,20(2H,m), 7,20-7,30(4H,m), 7,30-7,40(10H,m), 7,55-7,65(4H,m).
MS (ESI) m/z: 478(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 193]
cis-N1 ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4-cykloheksen-1,2-diamin:
4-Cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (20 ml) og acetonitril (20 ml), og benzylklorformiat (7,66 ml) og kaliumkarbonat (14,9 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Vann ble hellet i reaksjonsblandingen og ekstraksjon utført med metylenklorid, og det resulterende
organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan) for å oppnå tittelforbindelsen (8,22 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,03(2H,m), 2,53(2H,d,J=17,lHz), 3,77(2H,m), 5,03(2H,q,J=12,3Hz), 5,09(2H,q,J=12,3Hz), 5,59(2H,s), 7,32(10H,m).
MS (ESI) m/z: 381(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 194]
(lR<*>,2S<*>)-N\N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-l,2-cykloheksandiamin:
cis-N1 ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4-cykloheksen-1,2-diamin (10 g) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (70 ml), boran-dimetyl-sulfid-kompleks (7,4 ml) ble tilsatt ved 0°C, og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og rørt i 14 timer. Is ble satt til reaksjonsblandingen for å spalte overskudd av boran og en IN vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksid, og 30% vandig hydrogenperoksid (80 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (9,2 g) som en fargeløs voks.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,98(lH,m), 2,08(lH,m), 2,30(lH,m), 3,43(2H,m), 3,73(lH,m), 5,06(6H,m), 7,32(10H,s).
MS (ESI) m/z: 399(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 195]
(+)-cis-N\N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4-oksp-l,2-cykloheksanmamin:
Dimetylsulfoksid (8,2 ml) ble satt til en løsning av oksalylklorid (9,9 ml) i
diklormetan (90 ml) ved -60°C og en løsning av (lR<*>,2S<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbohyl)-4-hydroksy-l,2-cykloheksandiamin (9,2 g) i tetrahydrofuran (90 ml) ble satt til blandingen i én porsjon. Etter 1 time ble temperaturen i blandingen hevet til -40°C, og trietylamin (26 ml) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur som den var og ble rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (8,0
g) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,27-2,43(4H,m), 2,78(lH,dd,J=14,4,3,9Hz), 3,86(2H,m), 5,08(4H,m),
5,22(2H,m), 7,32(10H,m).
MS (ESI) m/z: 397(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 196]
(+)-cis-N' ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4,4-dimetoksy-1,2-cykloheksandiamin:
(±)-cis-N\N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (3,89 g) ble
oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml), 2,2-dimetoksypropan (10,7 ml) og p-toluensulfonsyre (187 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og ekstraksjon utført med etylacetat. Etter at det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (3,54 g) som et fargeløst amorft fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,30-l,41(4H,m), l,93(lH,m), 2,38(lH,m), 3,19(6H,s), 3,46(lH,m), 3,59(lH,m), 5,03(2H,q,J=12,5Hz), 5,09(2H,q,J=12,5Hz), 7,32(10H,s).
[Mellomprodukteksempel 197]
(+)-cis-N<1->[(5-ldoirndol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-l,2-cyldoheksandiamin og (+)-cis-N<2->
[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetbksy-1,2-cykloheksandiamin:
(+)-cis-N\N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,4-mmetoksy-l,2-cykloheksandiamin (1,45
g) ble oppløst i metanol (12 ml), og 10% palladium på karbon (290 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. 10% Palladium på
karbon (290 mg) og metanol (10 ml) ble i tillegg tilsatt under røring av blandingen i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og moderniten ble konsentrert, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). 5-Klorindol-2-karboksylsyre (320 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (377 mg), 1-hydroksybenzotriazbl-monohydrat (301 mg) og N-metylmorfolin (360 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning av
natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble isolert og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 93:7) for å oppnå (+)-cis-N<1> (eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin (98 mg) og (+)-cis-N2(eller N1)-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin (105 mg).
(H^-cis-N<1> (eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-1,2-cykloheksandiamin: 'H-NMR (CDC13) 8: l,48(2H,m), 2,08(2H,m), 2,34(lH,d,J=13,lHz),
2,78(lH,dt,J=2,9,13,lHz), 3,18(3H,s), 3,23(3H,s), 3,76(lH,m), 6,24(lH,d,J=8,3Hz), 6,79(lH,s), 7,23(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35(lH,d,J=8,8Hz), 7,60(lH,d,J=8,8Hz), 9,53(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
(±)-cis-N<2>(ellerN<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin: 'H-NMR (CDCI3) 8: l,85(lH,m), l,99(lH,m), 2,39(lH,br,J=13,2Hz), 2,88(lH,m), 3,26(10H,m), 4,00(lH,m), 6,77(lH,s), 7,23(lH,d,J=8,5Hz), 7,37(1 H,d,J=8,5Hz), 7,61(lH,s),9,49(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 198]
(fJ-cis-N1 ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4,4-( 1,2-etylendioksy)-1,2-cykloheksandiamin:
(+)-cis-N\N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (4,0 g) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (30 ml), og etylenglykol (5,6 ml) og p-toluensulfonsyre (192 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med
etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,23 g) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: l,65-l,71(4H,m), 2,00(lH,m), 2,ll(lH,m), 3,49(lH,m), 3,73(lH,m), 3,93(4H,s), 5,03(2H,q,J=12,2Hz), 5,08(2H,q,J=12,2Hz), 7,32(10H,s).
MS (ESI) m/z: 441(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 199]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-cykloheksandiamin og (+)-cis-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-cykloheksandiamin:
(±)-cis-N' (eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-( 1,2-etylendioksy)-1,2-cykloheksandiamin og (+)-cis-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-cykloheksandiåmin ble oppnådd fra (+)-cis-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,4-( 1,2-etylendioksy)-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 197.
GrJ-cis-N^eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-cykloheksandiamin: <!>H-NMR (CDCI3) 8: l,68-l,81(4H,m), 2,ll(2H,m), 2,87(lH,td,J=3,9,ll,2Hz), 3,77(lH,m),
3,97(4H,s), 6,27(lH,d,J=7,6Hz), 6,80(lH,s), 7,24(lH,d,J=9,0Hz), 7,35(lH,d,J=9,0Hz), 7,61(lH,s), 9,47(br.s,lH).
MS (ESI) m/z: 350(M+H)<+>.
(±)-cis-N<2>(ellerN<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-
cykloheksandiamin:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,65(2H,m), l,88(lH,m), l,96(lH,m), 2,31(lH,dd,J=12,9,3,2Hz), 2,96(lH,m), 3,98(lH,m), 4,02(4H,s), 4,12(lH,m), 6,77(lH,s), 7,06(lH,br.s), 7,23(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(1 H,d,J=8,8Hz), 7,62(lH,d,J=2,0Hz), 9,49(lH,br.s). MS (ESI) m/z: 350(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 200]
cis-N1 ,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-cykloheksen-l ,2-diamin:
cis-4-cykloheksen-l,2-diamin-hydrpklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (40 ml) og acetonitril (40 ml), og di-tert-butoksykarbonat (11,8 g) og trietylamin (12 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstraksjon utført med diklormetan, og det resulterende diklormetansjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (6,12
g) som et fargeløst, fast stoff.
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,44(18H,s), l,98(2H,dd,J=9,3,15,9Hz), 2,48(2H,br.d,J=15,9Hz),
3,66(2H,br.s), 4,88(2H,br.s), 5,58(2H,d,J=2,7Hz).
[Mellomprodukteksempel 201]
(lR<*>,2S<*>)-N\N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-hyd^oksy-l,2-cykloheksandiarm av stereoisomerer):
cis-N^N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-cykloheksen-l,2-diamin (6,1 g) ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (40 ml) og boran-dimetyl-sulfid-kompleks (2,22 ml) ble tilsatt med en sprøyte under iskjøling. Blandingen ble rørt i 16 timer under gradvis oppvarmning av blandingen til romtemperatur som den var. Is ble satt til reaksjonsblandingen, og en IN vandig løsning av natriumhydroksid og 30% vandig hydrogenperoksid (50 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer som den var. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,1 g) som en fargeløs olje. 1 H-NMR (CDC13) 8: l,42(9H,s), l,43(9H,s), l,83-l,67(5H,m), 2,15(lH,m), 2,22(lH,s),
3,34(lH,m), 3,78(lH,m), 4,15(lH,s), 4,98(lH,q,J=9,0Hz), 5,02(lH,q,J=9,0Hz).
MS (ESI) m/z: 331(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 202]
cis-N1 ,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-okso-1,2-cykloheksandiamin:
Dimetylsulfoksid (6,8 ml) ble satt til en løsning av oksalylklorid (8,2 ml) i diklormetan (100 ml) ved -60°C, og en løsning av (lR<*>,2S<*>)-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-l,2-cykloheksandiamin (blanding av stereoisomerer) (6,32 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt på en gang, og blandingen ble rørt i 1 time. Temperaturen i blandingen ble hevet til -40°C, og trietylamin (21 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g) som et blekgult, fast stoff. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,43(9H,s), 1,44(9H,s), 2,36-2,24(3H,)m, 2,39-2,44(2H,m), 2,75(lH,dd,J=14,6,2,9Hz),
3,66-3,81(2H,m), 4,95-4,90(lH,m), 4,97-5,03(lH,m).
MS (ESI) m/z: 329(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 203]
(+)-cis-N1 ,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-metoksyimino-1,2-cykloheksandiamin:
cis-N\N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (1,5 g) ble oppløst i metanol (30 ml) og O-metylhydroksylamin-hydroklorid (572 mg) og pyridin (737 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at reaksjonsblandingen var indampet ble vann tilsatt, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (1,52
g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,44(18H,s), l,64(lH,m), 2,16(2H,m), 2,44(lH,m), 3,45-3,63(3H,m),
3,82(3H,s),4,93(lH,m).
MS (ESI) m/z: 358(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 204]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>(eller 4S<*>))-<N>1,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-tert-butyldifenylsilyloksy-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (1R<*>,2S<*>)- N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-l,2-cykloheksandiamin (blanding a<y> stereoisomerer) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 191.
'H-NMR (CDC13) 8: l,03(9H,s), l,39(9H,s), l,40(9H,s), l,72(lH,m), l,86(lH,m), 2,13(lH,m), 3,24(2H,m), 3,65(lH,m), 4,83(lH,m), 7,37(10H,m).
[Mellomprodukteksempel 205]
(lR<*>,2S<*>)-4-acetoksy-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-l,2-cykloheksandiamih (Stereoisomer
B):
(l<R>^SYN1 ,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-1,2-cykloheksandiamin
(Stereoisomer B) (1,74 g) ble oppløst i pyridin (15 ml), og eddiksyreanhydrid (5 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 dager. IN Saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble suksessivt vasket
méd IN saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,96 g) som en fargeløs olje.
<!>H-NMR (CDCI3) 8: l,43(18H,s), l,89(2H,m), 2,10(3H,s), 2,19(lH,m), 3,35(lH,m), 3,69(lH,m), 4,86(lH,d,J=8,3Hz), 5,00(lH,d,J=8,3Hz), 5,1 l(lH,s).
MS (ESI) m/z: 373(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 206]
(1R*,2S*)-N1 ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-4-metyl-1,2-cykloheksandiamin:
Vannfritt ceriumklorid (6,4 g) ble oppslemmet i tetrahydrofuran (50 ml), og suspensjonen ble avkjølt til -78°C i en argonatmosfære. En metyllitiumløsning (1.14N dietyleterløsning, 22,5 ml) ble satt til suspensjonen, og blandingen ble rørt ved -78°C i 30 minutter. En tetrahydrofuranløsning (50 ml) av (+)-cis-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (3,0 g) ble tilsatt dråpevis ved -78°C, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i en 3% vandig løsning (100 ml) av eddiksyre, og dietyleter (50 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset to ganger ved medium-trykk kolonnekromatografi på silikagel (metanol:kloroform = 0:100 -1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A) (780 mg) som en fargeløs skumaktig forbindelse og av tittelforbindelsen (Stereoisomer B) (1,1 g) som et hvitt pulver.
Stereoisomer A:
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,26(3H,s), l,27-2,08(6H,m), 3,48(lH,br.s), 3,59(lH,br.s), 5,02-5,09(5H,m), 5,33(lH,br.s), 7,30-7,32(10H,s)
MS (FAB) m/z: 413(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
<!>H-NMR (CDCI3) 8: l,25(3H,s), l,29-2,07(6H,m), 3,39(lH,br.s), 3,82(lH,br.s), 5,02-5,23(6H,m), 7,30(10H,s)
MS( FAB) m/z: 413(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 207]
(lR*,2S*)-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A)
10% Palladium på karbon (350 mg) ble oppslemmet i en metanolløsning (100 ml) av (1 R*,2S*)-N! ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-4-metyl-1,2-cykloheksandiamin
(Stereoisomer A) (780 mg) og suspensjonen ble rørt i 5 timer i en hydrogenatmosfære.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Etter at resten var oppløst i diklormetan (100 ml) og løsningen var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A)
(190 mg) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,22(3H,s), 1,25-2,48(1 lH,m), 2,62(lH,br.s), 2,78(1 H,br.s).
[Mellomprodukteksempel 208]
(1 R*,2S*)-4-hydroksy-4-metyl-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B)
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-4-metyl-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 207.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,17(3H,s), 1,39-1,79(1 lH.m),
2,10-2,18(lH,m), 2,55-2,6 l(lH,m)
[Mellomprodukteksempel 209]
Blanding av (lR<*>,2S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) og (lR<*>,2S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A): Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,32(3H,s), 1,34-2,29(6H,m),
4,42-4,70(4H,br), 7,13(2H,s), 7,50(2H,s), 8,00(lH,s), 1 l,0(lH,br).
[Mellomprodukteksempel 210]
(^^S^-N^eHer N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B): Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 125.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,18(3H,s), l,23-l,96(6H,m),
4,12-5,60(4H,br), 7,ll-8,59(5H,m), ll,8(lH,br)
MS (FAB) m/z: 322(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 211]
(1 R*,2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-1,2-cykloheksandiol:
1) 3-Cykloheksen-l-metanol (5,0 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og imidazol (3,93 g) og tert-butylklordifenylsilan (14 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 22 timer. Etter tilsetning av metanol ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og vann ble satt til resten, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet bie tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 30:1) for å oppnå (+)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy-metyl)-l-cykloheksen (16,1 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,05(9H,s), l,20-l,35(2H,m),
l,70-l,90(3H,m), 2,05-2,20(2H,m), 3,55(2H,d,J=5,9Hz), 5,67(2H,s), 7,35-7,50(6H,m), 7,65-7,75(4H,m).
MS (FAB) m/z: 351(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-4-(tetr-butyldifenylsilyloksymetyl)-l-cykloheksen på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 183.
'H-NMR (CDC13)8: 1,04, l,05(total 9H,hver s),
l,29-2,09(7H,m), 2,05(2H,s), 3,44-3,5i(2H,m), 3,52-3,67(lH,m), 4,00,3,96(total lH,hver br.s),
7,35-7,44(6H,m),7,63-7,66(4H,m).
MS (FAB) m/z: 385(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 212]
(lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-1,2-bis(metansulfonyloksy)-cykloheksan:
Metansuflonylklorid (2,5 ml) ble satt dråpevis til en diklormetanløsning (300 ml) av (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-l,2-cykloheksandiol (4,2 g) og trietylamin (9,1 ml) ved 0°C, og blandingen ble rørt i 1,5 timer. Vann ble tilsatt, og det ble ekstrahert med diklormetan, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved medium-trykk kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 3:2) for å oppnå tittelforbindelsen (4,9
g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,04, l,05(total 9H,hver s),
1,3 l-2,29(7H,m), 3,07,3,08(total 3H,hver s), 3,09,3,10(total 3H,hver s), 4,ll(2H,dt,J=7,l,0,73Hz), 4,65-4,72(lH,m), 5,ll,5,08(total lH,hver br.s), 7,39-7,43(6H,m),7,61-7,64(4H,m).
[Mellomprodukteksempel 213]
(1 R*,2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-1,2-diazidocykloheksan (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
De respektive tittelforbindelser (Stereoisomer A og Stereoisomer B) ble oppnådd fra (lR^2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-l,2-bis(metansulfonyl-oksy)cykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
Stereoisomer A:
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,88(lH,m), l,06(9H,s), l,24-l,30(2H,m), l,63-l,66(lH,m), 1,89-l,92(2H,m), 2,00-2,05(lH,m), 3,37-3,42(lH,m), 3,52(2H,br.t,J=6,0Hz), 3,92(lH,br.s), 7,37-7,45(6H,m), 7,63-7,65(4H,m).
Stereoisomer B:
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,88(lH,m), l,05(9H,s), 1,13-l,43(2H,m), 1,79-1,84(3H,m), 2,02-2,06(lH,m), 3,34-3,38(lH,m), 3,47-3,5l(2H,m), 3,94(lH,br.d,J=2,9Hz), 7,37-7,45(6H,m), 7,62-7,64(4H,m)
[Mellomprodukteksempel 214]
(lR^2S<*>)-4-(tert-butylmfenylsilyloksymetyl)-l,2-cykloheksandianlin (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsene ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-1,2-diazido-cykloheksan (Stereoisomer A) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 128.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,05(9H,s), l,09-l,76(7H,m), 2,76-2,79(lH,m), 2,98(lH,br.s), 3,48-3,49(2H,m), 7,36-7,4 l(6H,m), 7,64-7,66(4H,m).
[Mellomprodukteksempel 215]
(lR*,2S*)-4-tert-butyldifenylsilyloksymetyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsene ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-1,2-diazido-cykloheksan (Stereoisomer B) på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 128.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,05(9H,s), l,42-l,79(7H,m), 2,70-2,73(lH,m), 3,01-3,03(lH,m), 3,44-3,49(2H,m), 7,37-7,42(6H,m), 7,64-7,66(4H,m)
[Mellomprodukteksempel 216]
(1 R,3S,4S)-3-Azido-4-(N-tert-butoksykarbonyl- amino)cykloheksan-1 -karboksylsyre:
Benzyl-( 1 R,3S ,4S)-3-azido-4-(N-tert-butpksykarbonylamino)cykloheksan-1 - karboksylat (4,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (160 ml), og vann (20 ml) og litiumhydroksid (366 mg) ble tilsatt under iskjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur under fortsatt røring. Etter 20 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan =1:10) for å oppnå tittelforbindelsen (1,86 g) som en blekgul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 1,72-1,73(2H,m), 1,82-1,90(3H,m), 2,05-2,10( lH,m), 2,77-2,80(lH,m), 3,49-3,65(2H,m).
MS (FAB)m/z: 285(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 217]
(lR,3S,4S)-3-Azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-(hydroksymetyl)-cyldoheksan
(lR,3S,4S)-3-Azido-4-(N-tert-butoksykarbonyl- amino)cykloheksan-l-karboksylsyre (1,86 g) ble oppløst i dimetoksyetan (20 ml), og til løsningen sattes isobutylklorformiat (1,02 ml) og N-metylmorfolin (860 mg) ved -15°C. Blandingen ble rørt i 10 minutter ved samme temperatur. Hydrokloridet av N-morfolin som avsattes ble skilt fra ved filtrering, og en vandig løsning (4 ml) av natrium-borhydrid (370 mg) ble satt til filtratet under røring av blandingen i 10 minutter. Etter at vann var tilsatt og løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble resten ekstrahert med diklormetan og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,35 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 8: l,46(9H,s), l,33-2,20(7H,m), 3,52-3,55(2H,m), 3,64-3,8l(2H,m).
MS(FAB) m/z: 271(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 218]
(lR,3S,4S)-3-Azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)cykloheksan:
Tittelforbindelsene ble oppnådd fra (lR,3S,4S)-3-azido-4-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-(hydroksymetyl)cykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 107.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,06(9H,s), l,45(9H,s), l,53-2,16(7H,m), 3,51(2H,d,J=6,4Hz), 3,61(2H,br.s), 7,36-7,46(6H,m), 7,63-7,66(4H,m).
MS(FAB) m/z: 509(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 219]
(1 S,2S,4R)-N'-tert-butoksykarbonyl-4-(tert- butyldifenylsilyloksymetyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
1) (lR,3S,4S)-3-Azidd-4-(N-tert-butoksykarbonyl- amino)-l-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)cykloheksan (2,59 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og 10% palladium på karbon (200 mg) ble tilsatt, og blandingen rørt i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 1:20 -» 1:10) for å oppnå (lS,2S,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-(tert- butyldifenylsilyloksymetyl)-l,2-cykloheksandiamin (1,66 g) som en blekgul olje. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2S,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-(tert-butyldifenyl-silyloksymetyl)-1,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 48.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,05(9H,s), l,29(9H,s), l,56-l,58(3H,m), l,80-l,84(2H,m), 2,00-2,05(2H,m), 2,49(3H,s), 2,80-2,8 l(2H,m), 2,90-3,00(2H,m), 3,48(lH,br.s), 3,58-3,69(4H,m), 3,84(lH,br.s), 7,35-7,44(6H,m), 7,63-7,65(4H,m).
MS (FAB) m/z: 663(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 220]
(lS,2S,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(lS^S^RJ-N^tert-butoksykarbonyM-ftert- butyldifenylsilyloksymetyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolb[5,4-c]pyridin^^ (1,25 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og tetrabutylammoniumfluorid (IM løsning, 2,5 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert
under redusert trykk, ble diklormetan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble vasket med vann, og det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnékromatografi på silikagel (metanol: diklormetan = 1:20 1:10) for å oppnå tittelforbindelsen (540 mg) som en blekgul amorf substans.
'H-NMR (CDC13) 8: l,31(9H,s), l,37-2,37(7H,m), 2,50(3H,s), 2,76-2,82(2H,m), 2,89-2,98(2H,m), 3,56-3,75(5H,m), 3,91-3,94(lH,m), 4,80-4,82(lH,m).
MS (FAB) m/z: 425(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 221]
(lR*,2R*,4S*)-N2-(tert-butoksyk^ 1,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin (735 mg) ble oppløst i diklormetan (10 ml), en IN heksanløsning (5 ml) av isobutyllitiumhydrid ble tilsatt ved -78°C, og blandingen ble rørt i 3 timer og deretter 30 minutter ved 0°C. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt ved -78°C, blandingen ble ekstrahert med diklormetan, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 19:1) for å oppnå tittelforbindelsen (480 mg) som et fargeløst, fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3) 8: l,20-2,30(7H,m), 3,60-3,86(4H,m), 4,64(lH,br.s), 6,87(lH,s), 7,20-7,48(3H,m), 9,15(lH,br.s).
MS(ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 222]
(lR,2R,4S)-N2-(tert-butoksyk^ cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR^R^SJ-^-Ctert-butoksykarbony^-N^tCS-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 221.
MS(ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 223]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-1,2-cykloheksandiamin:
Metyllitium (1.14N løsning, 2,27 ml) ble satt til en tetrahydrofuranløsning (10 ml) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (200 mg) ved -78°C, og blandingen ble rørt i 1 time og deretter 2 timer under iskjøling. En vandig løsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksanxtylacetat = 1:3) for å oppnå tittelforbindelsen (115 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 6: l,04(6H,s), l,33(9H,s), 0,97-2,05(7H,m), 3,80-4,02(2H,m), 6,43(lH,m), 7,01(lH,br.s), 7,16(lH,brd,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,03-8,14(2H,m).
MS (ESI) m/z: 450(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 224]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
En 4N hydrogenklorid-løsning i dioksan (10 ml) ble satt til en etanoUøsning (5 ml) av(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-NI<->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l,2-cykloheksandiamin, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (100 mg) som en fargeløs olje.
'H-NMR (DMSO-d<6>) 8: 1,07(3H,s), 1,08(3H,s), 1,10-2,08(7H,s), 3,60-4,06(2H,m),
7,19(lH,dd,J=8,8 og 1,6Hz), 7,27(lH,br.s), 7,44(lH,d,J=8,8Hz), 7,72(lH,br.s), 7,92(lH,br.s), 8,43(lH,d,J=6,8Hz).
MS (ESI) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 225]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-l,2-Epoksy-4-metoksymetylcykloheksan:
1) (lR<*>,3R<*>,4R<*>)-4-Jod-6-oksabicyklo[3.2,l]oktan- 7-on (2,8 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (27 ml) og vann (3 ml), konsentrert saltsyre (0,1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (lR<*>,3R<*>,4R<*>)-3-hydroksy-4-jodcykloheksan-l-karboksylsyre (3,23 g) som et fargeløst, fast stoff. 2) Produktet (3,22 g) som ble oppnådd ved reaksjonen beskrevet ovenfor ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), boran-dimetyl-sulfid-kompleks (2 M tetrahydrofuranløsning, 47 ml) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, resten ble oppløst i isopropanol (10 ml), en IN vandig løsning (12 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 12 timer. Etter at løsningsmidlet var inndampet til ca. 1/5, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og diklormetan og rørt i 10 minutter. Et organisk sjikt utskiltes, det ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksari = 1:2) for å oppnå
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-l,2-epoksy-4-hydroksymetylcykloheksan (1,25 g) som en fargeløs olje.
3) Produktet (4,63 g) som ble oppnådd ved reaksjonen i 2) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), kalium-bis(trimetylsilyl)amid(0,5N toluenløsning, 80 ml) ble tilsatt, og metyljodid (2,93 ml) ble deretter tilsatt. Etter oppvarming av blandingen til 0°C ble den rørt i 1 time, behandlet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter fortynnet med dietyleter. Et organisk sjikt utskiltes, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,7 g) som en fargeløs olje. 1 H-NMR (CDC13) 8: 0,89-l,63(5H,m), l,80-2,05(2H,m), l,89-3,06(4H,m), 3,16(3H,s).
[Mellomprodukteksempel 226]
(lR<*>,2R<*>,4S<*>)-2-Azido-4-metoksymetyl-1-cykloheksanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-l,2-epoksy-4-metoksymetylcykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 155. 1 H-NMR (CDCI3) 8: l,45-l,70(5H,m), l,77-l,95(2H,m), l,98-2,08(lH,m),
3,30(2H,d,J=6,8Hz), 3,35(3H,s), 3,45-3,65(2H,m).
[Mellomprodukteksempel 227]
(1 R* ,2R* ,4S *)-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-metoksymetyl-1 -cykloheksanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (IR<*>,2R<*>,4S<*>)-2-azido-4-metoksymetyl-l-cykloheksanol på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 156. 1 H-NMR (CDC13) 8: 1,35-2,01 (16H,m), 3,05(lH,br.s), 3,32(2H,d,J=7,lHz), 3,34(3H,s), 3,44-3,62(2H,m), 4,59(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 228]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-l-Azido-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-metoksymetylcykloheksan:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-metoksymetyl-1 -cykloheksanol på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 157.
'H-NMR (CDCI3) 6: l,31-l,93(16H,m), 3,27(2H,d,J=6,4Hz), 3,32(3H,s), 3,57-3,70(lH,m), 3,67(lH,br.s), 3,95(lH,br.s).
[Mellomprodukteksempel 229]
(1 R* ,2S * ,4R*)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-l-azido-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-metoksymetylcykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 47.
[Mellomprodukteksempel 230]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]^ 1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,2-cykloheksandiamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,12-2,31(16H,m), 3,14-3,30(2H,m), 3,34(3H,s), 3,92(lH,br.s), 4,13(lH,br.s), 4,88(lH,br.s), 6,82(lH,s), 7,21(lH,br.d,J=8,8Hz), ,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,60(lH,s), 8,09(lH,br.s), 9,42(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 436(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 231]
Blanding av (lR*,2S*,4R*,5S*)-N\N2-bis(benzyloksy-karbonyl)-4,5-oUhydrbksy-l,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-dihydroksy-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-N1,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4-cykloheksen-l,2-diamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 183.
[Mellomprodukteksempel 232]
Blanding av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-isopropylidendioksy-1,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-isopropylidendioksy-1,2-cykloheksandiamin:
Blandingen (1,0 g) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1>,N<2->bis- (benzyloksykarbonyl)-4,5-dihydroksy-1,2-cykloheksandiamin og (1R*,2S*,4S*,5R*)-N1 ,N2-bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-dihydroksy-l,2-cykloheksandiamin ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og 2,2-dimetoksypropan (443 ml) og pyridinium-p-toluensulfonat (61 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at 2,2-dimetoksypropan (2 ml) i tillegg var tilsatt og blandingen var rørt i 16 timer, ble mettet saltvann satt til reaksjonsblandingen og den ble ekstrahert med etylacetat. Etter at det resulterende organiske sjikt var vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g) som et fargeløst amorft fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 5: l,50(3H,s), l,54-l,64(2H,m), l,66(3H,s), 2,16-2,19(lH,m), 2,39(lH,br.d,J=14,2Hz), 3,47-3,49(lH,m), 3,80-3,82(lH,m), 4,16-4,19(lH,m), 4,25(lH,s), 4,95(lH,d,J=8,lHz), 5,03(2H,d,J=12,0Hz), 5,08(2H,d,J=12,0Hz), 5,21(lH,d,J=8,lHz), 7,31(10H,s).
[Mellomprodukteksempel 233]
Blanding av (lR+^S+^R+.SS+^N^ICS-klorindol^-yl)- karbonyl]-4,5-isopropylidendioksy-1,2-cyUoheksandiamin og (1R*,2SM isopropylidendioksy-1,2-cykloheksan-diamiri:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra blandingen av (1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-isopropylidendioksy-l,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1>,N<2->bis(benzyloksykarbonyl)-4,5-isopropylidendioksy-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 197.
'H-NMR (DMSO-d6) 6: l,44(3H,s), l,47(3H,s), l,59-l,72(2H,m), l,93-l,96(lH,m), 2,23-2,26(2H,m), 2,66-2,69(1H,m), 2,93-2,95(lH,m), 3,60-3,62(lH,m), 4,15-4,16(lH,m), 4,22(lH,s), 7,15(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,43(lH,d,J=8,5Hz), 7,70(lH,s), 8,27(lH,s), ll,76(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 234]
Blanding av dimetyl-(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dirrietoksy- cykloheksan-l,2-dikarboksylat og dimetyl-( lR*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dimetoksycykloheksan-1,2-dikarboksylat:
Under argonatmosfære ble metyljodid (2,00 ml) og natriumhydrid (60% olje suspensjon, 1,29 g) suksessivt satt til en tetrahydrofuranløsning (25 ml) av en blanding (3,74
g) åv (lR*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dmydroksycyldoheksan-l,2-dikarboksylsyre og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-dihydroksy- cykloheksan-l,2-dikarboksylsyre under iskjøling, og
blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Dietyleter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende oljesjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,64 g) som en fargeløs olje.
<!>H-NMR (CDCI3) 5: l,35-l,45QH,m), l,80-l,90(lH,m), 2,10-2,16(lH,m), 2,34-2,40(lH,m), 2,65-2,75(lH,m), 2,93-3,01(lH,m), 3,20-3,26(lH,m), 3,35-3,45(7H,s), 3,69(6H,s).
MS (ESI) m/z: 261(M+H)<+.>
[Mellomprodukteksempel 235]
Blanding av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dimetoksycykloheksan-l,2-mkarboksidihydrazid og (lR*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dimetoksycykloheksan-1,2-dikarboksidihydrazid:
Hydrazin-monohydrat (1,97 ml) ble satt dråpevis til en etanoUøsning (10 ml) av blandingen (2,64 g) av dimetyl-(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dimetoksycykloheksan-l,2-dikarboksylat og dimetyl-(lR*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dimetoksycykloheksan-l,2-dikarboksylat, og den resulterende blanding ble oppvarmet natten over under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den inndampet, og dietyleter ble satt til resten for å gjøre den stiv, og derved oppnåddes tittelforbindelsen (1,07 g).
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,25-l,35(lH,m), l,55-l,70(2H,m), l,91-2,00(lH,m), 2,40-2,50(lH,m), 2,55-2,70(lH,m), 3,12-3,20(lH,m), 3,20-3,40(6H,m), 3,64(lH,br.s), 4,06(4H,br.s), 8,85(1 H.br.s), 8,97(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 261(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 236]
Blanding av (lR*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dimetoksy-l,2-cykloheksanmamin-hydroklorid og (lR*,2S*,4S*,5R*)-4,5-mmetoksy-l,2-cyldoheksandiamin-hydroklorid:
Is (3,7 g), konsentrert saltsyre (1,9 ml) og dietyleter (4,1 ml) ble suksessivt satt til blandingen (1,07 g) av (lR*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dimetoksy- cykloheksan-1,2-dikarboksidihydrazid og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-dimetoksycykloheksan-l,2-dikarboksidihydrazid. Under røring med iskjøling ble vann (1,6 ml) inneholdende natriumnitritt (709 mg) tilsatt dråpevis over 10 minutter. Blandingen ble rørt i 5 minutter under iskjøling for å utskille et dietyletersjikt, og etersjiktet ble tørket over kalsiumklorid. Toluen (10 ml) ble satt til løsningen, bare dietyleter ble forsiktig avdestillert under redusert trykk, og den resulterende toluenløsning ble oppvarmet ved 120°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble satt dråpevis til konsentrert saltsyre (3 ml), oppvarmet til 60°C, og blandingen ble rørt ved 60°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den inndampet, og etanol ble satt til resten. Blandingen ble indampet. Etylacetat ble tilsatt, og pulver som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (745 mg).
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,50-l,60(lH,m), l,75-l,87(lH,m), 2,05-2,15(lH,m), 2,31-2,40(lH,m), 3,20-3,40(9H,m), 3,75(lH,br.s), 8,67(6H,br.s).
MS (FAB) m/z: 175(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 237]
(lR*,2S*,4R*)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-h 1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N,-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 221. 1 H-NMR (CDC13) 8: 0,78-2,30(16H,m), 3,41-3,59(3H,m), 3,86-3,95(lH,m), 4,12-4,20(lH,m), 4,82-4,91(lH,m), 6,81(lH,s), 7,17-7,40(2H,m), 7,60(lH,s), 8,03(lH,br.s), 9,18(lH,br.s). MS (ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 238]
(lR*,2S*,4R*)-4-Azidometyl-N2-(tert-butoksykarbonyl)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,^ cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
[Mellomprodukteksempel 239]
(IR* ,2S*)-N,N-bis(tert-butoksykarto^ cykloheksandiamin (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
Etyl-l-aminocyklopropankarboksylat hydroklorid (1,63 g) ble oppløst i diklormetan (60 ml) og (lR<*>,2S<*>)-N,N-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (3,0 g) og natrium-triacetoksyborhydrid (2,51 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. En vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksanietylacetat = 3:1—» 1:1) for å oppnå tittelforbindelsene (Stereoisomer A: 1,43 g og Stereoisomer B: 2,17 g) som fargeløse amorfe faste stoffer.
Stereoisomer A:
'H-NMR (CDC13) 5: 0,90-l,00(lH,m), 1,05-1,15(lH,m), l,20-l,85(29H,m), 2,00-2,10(lH,m), 3,20-3,35(2H,m), 3,65-3,75(lH,m), 4,ll(2H,q,J=7,lHz), 4,75-4,95(2H,m).
MS (FAB) m/z: 442(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
'H-NMR (CDCI3) 8: 0,90-l,70(29H,m), l,85-l,95(lH,m), l,95-2,10(lH,m), 2,20-2,30(lH,m), 2,85-2,95(1H,m), 3,20-3,45(2H,m), 4,13(2H,q,J=7,lHz), 4,80-4,95(2H,m).
MS (FAB) m/z: 442(M+H)+.
[Mellomprodukteksempel 240]
(lR<*>,2S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[(l-etoksykarbonyl)cyklopropan-l-yl]arm 1,2-cykloheksan-diamin (Stereoisomer A) og (lR<*>,2S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[(1 -etoksykarbonyl)-cyklopropan-1 -yl] amino-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A): (IR* ,2S *)-N,N-bis(tert-butoksykarbonyl)-4- [(1 -etoksykarbonyl)cyklopropan-1 - yl] amino-1,2-cykloheksan- diamin (Stereoisomer Å) (1,34 g) ble oppløst i diklormetan (20 ml), en mettet etanoUøsning (20 ml) av saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 90 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (lR<*>,2S<*>)-4-[(l-etoksykarbonyl)cyklopropan-1 -yl] amino-1,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid (Stereoisomer A) (1,07 g) som et fargeløst, fast stoff.
Det ovenfor beskrevne produkt ble behandlet på samme måte som i Mellomprodukteksempel 125 for å oppnå tittelforbindelsen.
Én tittelforbindelse:
'H-NMR (CDCI3+CD3OD) 8: 0,95-l,05(2H,m), l,20-l,35(6H,m), l,45(lH,m), 1,50-l,90(4H,m), 2,00-2,10(lH,m), 3,05(lH,m), 3,30(lH,m), 3,76(lH,m), 4,13(2H,q,J=7,lHz), 6,98(lH,d,J=2,2Hz), 7,21(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,35(lH,d,J=8,8Hz), 7,60(lH,d,J=l,5Hz). MS (FAB) m/z: 419(M+H)<+>.
Den andre tittelforbindelse:
'H-NMR (CDCI3+CD3OD) 8: 0,99(lH,m), l,20-l,35(6H,m),
l,35-l,90(6H,m), 2,15-2,25(lH,m), 2,61(lH,m), 3,36(lH,m), 4,05-4,20(3H,m), 6,88(lH,s), 7,22(lH,dd, J=8,8,2,0Hz), 7,35(lH,d,J=8,8Hz), 7,60(lH,d,J=2,0Hz).
MS (FAB) m/z: 419(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 241]
4-(tert-Butoksykarbonylamino)-1-cykloheksen:
3-Cykloheksen-l-karboksylsyre (25,3 g) ble oppløst i tert-butanol (250 ml), trietylamin (28 ml) og difenylfosforylazid (43,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og 2 dager ved 90°C. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan) og deretter renset på nytt ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (24,9 g) som fargeløse krystaller.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,45(9H,s), l,45-l,60(lH,m),
l,80-l,90(2H,m), 2,05-2,20(2H,m), 2,35-2,45(1H,m), 3,78(lH,br), 4,56(lH,br), 5,55-5,65(lH,m),
5,65-5,75(lH,m).
[Mellomprodukteksempel 242]
(lR<*>,2S<*>)-4-(tetr-butoksykarbonylamino)-l,2-dihydroksycykloheksan:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-(tert-butoksykarbonylamino)-l-cykloheksen på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 183.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,15-l,30(l/2H,m), l,35-2,00(15H,m), 2,15-2,30(3/2H,m), 2,40-2,60(lH,m), 3,64(lH,br), 3,75-3,90(3/2H,m), 4,00(l/2H,br).
MS (FAB) m/z: 232(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 243]
(lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylamino)-l,2-diazidocykloheksan (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
De respektive tittelforbindelser ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylarmno)-l,2-dihydroksycykloheksan på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 127.
Stereoisomer A:
1 H-NMR (CDC13) 8: l,45(9H,s), l,40-l,55(lH,m), l,55-l,80(3H,m), l,95-2,15(2H,m), 3,53(lH,m), 3,59(lH,br), 3,80(lH,m), 4,70(lH,br).
Stereoisomer B:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,27(lH,m), l,44(9H,s), l,40-l,55(lH,m), l,80-2,00(2H,m), 2,00-2,15(lH,m), 2,21(lH,m), 3,48(lH,m), 3,77(lH,br), 3,89(lH,br), 4,34(lH,br).
[Mellomprodukteksempel 244]
4-(4-Pyridyl)benzosyre hydroklorid:
4-Brompyridin-hydroklorid (11,7 g) og 4-karboksyfenylborsyre (10,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av toluen (250 ml) og vann (250 ml),
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (5,0 g), og vannfritt natriumkarbonat (25,4 g) ble suksessivt tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 120°C i 19 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble etylacetat satt til reaksjonsblandingen og den ble ekstrahert med vann. Konsentrert saltsyre ble satt til vannsjiktet for å surgjøre det. Vannsjiktet ble vasket med etylacetat og deretter inndampet, og
faste stoffer som avsattes ble oppsamlet for å oppnå tittelforbindelsen (8,37 g) soni et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 8,1 l(2H,d,J=8,8Hz), 8,14(2H,d,J=8,8Hz), 8,35(2H,d,J=6,6Hz), 8,97(2H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 245] Metyl-4-(4-pyridyl)benzoat:
4-(4-Pyirdyl)benzosyre4iydroklorid (12,4 g) ble oppløst i metanol (200 ml), konsentrert svovelsyre (5 ml) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmidlet avdestillert, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat blé satt til resten, og den ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert, og heksan ble satt til resten for å få den stiv, og derved oppnåddes tittelforbindelsen (9,86 g) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: 3,96(3H,s), 7,54(2H,d,J=5,9Hz)i 7,7l(2H,dJ=8,3Hz), 8,16(2H,d,J=8,3Hz), 8,71 (2H,d,J=5,9Hz).
[Mellomprodukteksempel 246]
4-(4-Metoksykarbonylfenyl)pyridin N-oksid:
Metyl-4-(4-pyirdyl)benzoat (1,49 g) ble oppløst i diklormetan (30 ml), 70% m-klorperbenzosyre (3,46 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. En vandig løsning av natriumsulfitt ble tilsatt for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (1,33 g) som et hvitt pulver.
<!>H-NMR (DMSO) 8: 3,88(3H,s), 7,86(2H,d,J=7,2Hz), 7,94(2H,d,J=8,3Hz),
8,05(2H,d,J=8,3Hz),8,30(2H,d,J=7,2Hz).
MS (FAB) m/z: 230(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 247]
4-(4-Karboksyfenyl)pyridin N-oksid:
4-(4-Karboksyfenyl)pyridin-N-oksid (802 mg) ble oppløst i dioksan (20 ml), en IN vandig løsning (5 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. IN Saltsyre (5 ml) ble satt for å nøytralisere den. Videre ble vann (5 ml) tilsatt, og presipitat som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (627 mg) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO) 6: 7,85(2H,d,J=7,2Hz), 7,91(2H,d,J=8,3Hz), 8,03(2H,d,J=8,3Hz), 8,30(2H,d,J=7,2Hz).
[Mellomprodukteksempel 248]
2-(4-Karboksyfenyl)pyridin-N-oksid:
2-(4-Etoksykarbonylfenyl)pyridin-N-oksid (260 mg) syntetisert fra 4-(2-pyridyl)benzosyre på samme måte som i Meilomprodukteksempelet ovenfor ble oppløst i 1,4-dioksan (10 ml), en IN vandig løsning (2,00 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, IN saltsyre (6 ml) ble satt til resten, og presipitatet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (202 mg) som et fargeløst amorft fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 7,41-7,45(2H,m), 7,65-7,69(lH,m), 7,94(2H,d,J=8,3Hz), 8,02(2H,d,J=8,3Hz), 8,34-8,38(1H,m), 13,09(lH,s).
MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 249]
(lR,2R,4S)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-N1 - (5-klorindol-2-yl)karbonyl-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin:
1) (1 R,2R,4S)-N2-tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin ble oppnådd som en blek brun olje fra etyl-(lS,3R,4R)-4-azido-3-(tert-butoksykarbonylamino)cykloheksan-l-karboksylat på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 158. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff fra produktet beskrevet ovenfor på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDC13) 8: l,22-l,72(5H,m), 2,15-2,28(2H,m), 2,41-2,49(lH,m), 2,85(lH,brs), 3,62-3,75(lH,m), 3,78-3,92(lH,m), 4,12-4,28(2H,m),
4,56-4,63(lH,m), 6,88(lH,brs), 7,20(lH,dd,J=8,8and2,0Hz),7,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,52-7,57(lH,m), 7,59(lH,d,J=2,0Hz), 9,24(lH,s).
MS (ESI) m/z: 464(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 250] 6-Klor-2-cyanokinolin:
6-Klorkinolin (2,50 g) ble oppløst i diklormetan (25 ml) og m-klorperbenzosyre (3,71 g) ble tilsatt under iskjøling under røring av blandingen ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med diklormetan ble den fortynnete blanding vasket med en vandig løsning av natriumtiosulfat og en vandig løsning av natriumhydroksid
og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble oppløst i diklormetan (40 ml) og trimetylsilylcyanid (2,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (1,50 ml) ble satt til og den resulterende blanding oppvarmet i 9 timer under tilbakeløp. Etter at trimetylsilylcyanid (2,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (1,50 ml) i tillegg var tilsatt og blandingen oppvarmet i 16 timer under tilbakeløp, ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, og en 10% vandig løsning (40 ml) av kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen rørt i 30 minutter. Etter at et organisk sjikt utskiltes og var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Diklormetan ble satt til resten, og krystaller som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,77 g) som fargeløse krystaller. Videre ble en moderlut renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan) for å oppnå tittelforbindelsen (0,80 g) som blekgule krystaller.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 7,94(lH,dd,J=9,0,2,2Hz), 8,09(lH,d,J=8,5Hz), 8,15(lH,d,J=9,0Hz), 8,29(lH,d,J=2,2Hz),8,63(lH,d,J=8,5Hz).
MS (FAB) m/z: 189(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 251]
6-Klorkinolin-2-karboksylsyre:
6-Klor-2-cyanokinolin (1,73 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (40 ml), <p>g løsningen ble oppvarmet i 19 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og avsetningene ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (1,81 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 7,87(lH,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,10-8,20(2H,m), 8,24(lH,d,J=2,2Hz), 8,52(lH,d,J=8,5Hz).
MS(FAB)m/z:208(M + H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 252]
(1S ^R^SJ-N1-benzyloksykarbo^ diamin:
(lS,2R,4S)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-4-etoksy-karbonylcykloheksanmamin (3,10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Etter at benzyloksykarbonylklorid (1,71 ml) var satt dråpevis til reaksjonsblandingen under iskjøling, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 3 dager. Etylacetat (200 ml) og vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Etter at det resulterende organiske sjikt var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Faste stoffer som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,24 g) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,24(3H,t,J=7,lHz), l,29-l,44(lH,m),
l,51-l,64(lH,m), l,72-2,02(4H,m), 2,27-2,40(lH,m), 3,60-3,73(lH, m), 4,00-4,15(3H, m), 4,59(lH,br.s), 5,01-5,13(2H,m), 5,26(1H, br.s),
7,27-7,38(5H, m).
[Mellomprodukteksempel 253]
(1S ,2R,4S)-4-karboksy-N1 -benzyloksykarbonyl-N2-(tert-butoksykarbonyl)-1,2-cykloheksandiamin:
(1 S,2R,4S)-N1 -benzyloksykarbonyl-N2-(tert-butoksy-karbonyl)-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin (620 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), og en vandig løsning (5,0 ml) av litiumhydroksid-monohydrat (93 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at litiumhydroksid- monohydrat (221 mg) i tillegg var satt til reaksjonsblandingen og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Et organisk sjikt ble vasket
med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (580 mg) som en fargeløs skumaktig substans.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,22-2,02(6H, m), l,44(9H,s), 2,27-2,45(lH.br), 3,71-3,76(lH,br), 4,09(lH,br),4,66-4,71(lH,br), 5,10(2H,s), 5,26(lH,br), 6,15(lH,br), 7,35(5H,s).
MS (FAB m/z: 393(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 254]
(lS,2R,4S)-N<1->benzyloksykarbonyl-N<2>r(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-1,2-cykloheksandiamin:
(1 S,2R,4S)-4-karboksy-N1 -benzyloksykarbonyl-N2-(tert-butoksykarbonyl)-1,2-cykloheksandiamin ble oppløst i diklormetan (50 ml) og dimetylamin-hydroklorid (240 mg), trietylamin (0,41 ml), 3-(3-dimetylamino- propyl)-l-etylkarbodiimid-hydroklorid (420 mg) og 1 -hydroksybenzotriazol-monohydrat (340 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylamin-hydroklorid (480 mg) og trietylamin (0,82 ml) ble i tillegg satt til reaksjonsblandingen under røring av blandingen ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å skille ut et organisk sjikt. Etterat det organiske sjiktet var vasket med IN saltsyre og mettet saltvann, ble det tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:métylenklorid = 3:47 -> 2:23) for å oppnå tittelforbindelsen (620 mg) som en fargeløs skumaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,26-l,98(6H,m), l,44(9H,s), 2,57-2,63(lH,m), 2,93(3H,s), 3,02(3H,s), 3,70(lH,br.s), 4,14(lH,br.s), 4,65(lH,br.s), 5,10(2H,s), 5,05-5,13(lH,br), 7,35(5H,s).
MS (FAB) m/z = 420(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 255]
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l,2-cykloheksanmamin:
(lS,2S,4R)-N1-benzyloksykarbonyl-N2-(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l,2-cykloheksandiamin (560 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), og 10% palladium på karbon (220 mg) ble tilsatt og blandingen rørt i 17 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble filtratet inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (370 mg) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,21-l,87(6H,m), l,45(9H,s), 2,64-2,75(lH,m), 2,92(3H,s), 3,02(3H,s), 3,73-3,78(2H,br.s), 4,93(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 286(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 256]
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(6-klor-kinolin-2-yl)karbonyl]-4^ dimetylkarbamoyl)-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-1,2-cykloheksandiamin og 6-klorkinolin-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDC13) 8: l,41(9H,br), l,50-l,70(lH,m), l,75-l,95(2H,m), l,95-2,25(3H,m), 2,65-2,80(lH,m), 2,96(3H,s), 3,07(3H,s),
4,15-4,30(lH,m), 4,30-4,40(lH,m), 4,95(lH,br), 7,66(lH,d,J=8,8Hz), 7,84(lH,s), 8,00(lH,d,J=8,8Hz), 8,19(lH,d,J=8,6Hz), 8,30(lH,d,J=8,6Hz).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 257]
(+)-N-Formyl-(4-klorfenyl)alanin-metylester:
(±)-(4-Klorfenyl)alanin-metylester-hydroklorid (2,00 g) ble oppslemmet i diklormetan (20 ml) og 3-(3-dimetylaminopropyl)-1 -etylkarbodiimid-hydroklorid (1,60 g), 1 - hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,23 g), N-metylmorfolin (1,90 ml) og maursyre (0,30 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 15 minutter. Etter at en fremgangsmåte hvor maursyre (0,30 ml) i tillegg ble tilsatt under røring av blandingen i 15 minutter var gjentatt 3 ganger, ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan. Etter at et organsik sjikt var vasket med
vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 40:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8: 3,10(lH,dd,J=13,9,5,6Hz), 3,18(lH,dd,J=13,9,5,9Hz), 3,75(3H,s), 4,95(lH,m), 6,07(lH,br), 7,05(2H,d,J=8,3Hz), 7,27(2H,d,J=8,3Hz), 8,18(lH,s).
MS (FAB) m/z: 242(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 258]
Metyl-7-klorisokinolin-3-karboksylat:
(+)-N-Formyl-(4-klorfenyl)alanin-metylester (1,45 g) ble oppløst i diklormetan (40 ml) og oksalylklorid (0,57 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var rørt ved romtemperatur i 30 minutter ble jern(in)klorid (1,17 g) tilsatt ved en omgivende temperatur på ca. -10°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 dager. IN Saltsyre ble tilsatt, og den resulterende blanding ble fortynnet med diklormetan for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble oppløst i metanol (38 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) ble satt til blandingen, som ble oppvarmet i 20 timer under tilbakeløp. En vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 2:1 etylacetat) for å oppnå
tittelforbindelsen (0,25 g) som fargeløse krystaller.
'H-NMR (CDCI3) 8: 4,07(3H,s), 7,74(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94(lH,d,J=8,8Hz), 8,06(lH,d,J=2,0Hz), 8,59(lH,s), 9,28(lH,s).
[Mellomprodukteksempel 259]
7-Klorisokinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
Metyl-7-klorisokinolin-3-karboksylat (0,23 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (10 ml) og blandingen oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp. Temperaturen på
reaksjonsblandingen falt til romtemperatur og avsetninger ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (0,21 g) som et fargeløst fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 6: 7,96(lH,m), 8,29(lH,d,J=8,5Hz), 8,44(lH,s), 8,72(lH,s), 9,45(lH,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 208(M+H)<+>.
[Mellomprodukteksempel 260]
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(7-klorisokinolin-3-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l,2-cykloheksandiamin og 7-klorisokinolin-2-karboksylsyre-hydroklorid på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159.
'H-NMR (CDC13) 8: l,30-l,65(10H,br), l,75-l,90(2H,m), l,90-2,25(3H,m), 2,65-2,90(lH,br), 2,96(3H,s), 3,08(3H,s), 4,20-4,30(lH,m),
4,30-4,40(lH,m), 4,93(lH,br), 7,68(lH,m), 7,90(lH,br), 7,99(lH,s), 8,35-8,70(2H,m), 9,01(lH,br).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Eksempel 1]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahy^ 2-yl)karbonyl] -1,2-cyklopropandiamin-hydroklorid:
1-Hydroksybenzotirazol-monohydrat (71 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (100 mg) bje satt til en løsning av (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopropandiamin (108 mg) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (124 mg) oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 8 dager. Etter inndamping av reaksjonsblandingen under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe ble vann (50 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 10:1). Etter at IN saltsyre, diklormetan og metanol var satt til den således oppnådde amorfe substans, ble blandingen inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg) som et fargeløst, fast stoff. rH-NMR (DMSO-de) 5: l,15-l,35(2H,m), 2,88(3H,s),
2,95-3,25(4H,m), 3,35-3,75(2H,m), 4,32-4,45(lH,m), 4,68(lH,br,J=15,4Hz), 7,08(lH,s), 7,17(lHddJ=8,6ÅlHz), 7,41(lHdJ=8j6Hz),7,70(ms), ørlHJjrJ=ll,0Hz), 8,56(lH,br.s), 1 l,56(lH,br,J=19,3Hz), 1 l,86(lH,s).
MS (FAB) m/z: 430(M+H)<+.>
[Eksempel 2]
tø-cis-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklobutandiamin-hydroklorid:
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyirdin-2-karboksylat (136 mg), 1-(3-dimetyl- aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (255 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (90 mg) ble satt til en løsning med (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklobutaridiamin (117 mg) oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 7:93). Etter at etylacetat og en IN etanoUøsning av saltsyre var satt til den således oppnådde forbindelse for å surgjøre den, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt igjen, <p>g presipitat som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (DMSO-da) 8: 2,00-2,35(4H,m), 2,88(3H,m), 3,10(2H,br.s), 3,20-3,75(3H,m), 4,20-4,85(3H,m), 7,09(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,s), 8,63(lH,d,J=8,3Hz), 8,85(1 H,d,J=8,6Hz), 10,85-1 l,20(lH,br), 1 l,81(lH,s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Eksempel 3]
Gb)-trans-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tefr^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
5-Klorindol-2-karboksylsyre (80 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (98 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (23 mg) og trietylamin (141 jol) ble satt til en løsning av (+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2T yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (120 mg) oppiøst i N,N-dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og diklormetan, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 93:7). Deretter ble diklormetan (5 ml) og en IN etanoUøsning (282 |il) av saltsyre satt til det således oppnådde blekgule faste stoff. Etylacetat ble tilsatt, løsningsmiddel ble avdestillert under redusert trykk, og presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (109 mg) som et blekgult, fast stoff. rH-NMR (DMSO-de) 8: l,64-l,74(4H,m), l,98-2,02(2H,m), 2,89(3H,s), 3,14(2H,br.s), 3,47-3,65(2H,m),
4,29-4,63(4H,m), 7,10(lH,d,J=l,5Hz), 7,14(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,5Hz), 7,68(lH,d,J=2,0Hz), 8,55(lH,d,J=8,5Hz), 8,91(lH,d,J=8,5Hz), ll,49(lH,br.s), ll,76(lH,s). MS (ESI) m/z: 458(M+H)<+>.
[Eksempel 4]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)sulfonyl]-N2-[(5-m 2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen (182 mg) ble oppnådd som et blekgult, fast stoff ved oppløsning
av tø-cis-N-[(5-ldor-l-fenylsulfonylindol-2-yl)sulfonyl]-l,2-cyklopentan-(Uamin (409 mg), litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (250 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (61 mg) i N,N-dimetyl-formamid (7 ml) og som forårsaker at l-(3-dimetylaniinopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (259 mg) reagerer som et kondenseringsmiddel på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,43-l,85(6H,m), 2,94(3H,s), 3,15(2H,br.s),
3,49-3,84(3H,m), 4,23(1 H,t,J=7,5Hz), 4,35-4,63(2H,brm), 6,78(lH,s),
7,22(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,30(lH,br.s), 7,54(lH,br.s), 7,88,7,90(1H,hver s), 8,15(lH,br,J=8,3Hz), 11,55-1 l,75(lH,brm), 12,01(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 494(M+H)<+>.
[Eksempel 5]
(db)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)sulfonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c 2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-trifluoracetat (400 mg) ble oppslemmet i diklormetan (10 ml), trietylamin (0,514 ml), og 5-klor-l-fenylsulfonylindol-2-sulfonylklorid (Japansk Patentsøknad utlagt Nr.
2000-119253) (319 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etter at vann var satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering, ble det resulterende organiske sjikt tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Denne substans ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml), og metanol (2 ml) og en IN vandig løsning (1,5 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan og IN saltsyre ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Etter at det resulterende organiske sjikt Var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Denne substans ble satt til IN saltsyre (1 ml), og blandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (108 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,20-l,78(8H,m), 2,94(3H,s), 3,13(2H,br.s), 3,22-3,40(lH,m), 3,44-3,70(3H,m),
3,83-3,95(lH,m), 4,20-4,70(lH,m), 6,78(lH,s),
7,18-7,30(2H,m), 7,44(lH,s), 7,69(lH,br.s), 8,09(lH,br.s), ll,92(lH,s).
MS (FAB) m/z: 508(M+H)<+>.
[Eksempel 6]
(±)-trans-N<1->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4 c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
5-Klorindol-2-karboksylsyre (109 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (9 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (321 mg) og trietylamin (0,232 nil)
ble satt til en løsning av (+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-tirfluoracetat (300 mg) oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe og diklormetan, og vann ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert'under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 25:1) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. IN saltsyre (1 ml) ble satt til denne substans, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (203 mg) som en lys brun skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,25-l,40(2H,m), 1,46-1,8l(4H,m), l,88-l,98(2H,m), 2,89(3H,s), 3,00-3,76(5H,m),
3,86-3,97(lH,m), 4,00-4,10(lH,m), 4,25-4,72(lH,m), 7,03(lH,s), 7,12(lH,dd,J=8,5,l,2Hz), 7,38(lH,d,J=8,5Hz), 7,64(lH,s), 8,28(lH,d,J=8,5Hz), 8,54(lH,d,J=8,5Hz), 1 l,70(lH,s). MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Eksempel 7]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]^^ 2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin trifluoracetat på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,70(6H,m), l,80-2,06(2H,m), 2,89(3H,s), 3,00-3,27(2H,m), 3,35-3,5 l(lH,m), 3,57-3,82(lH,m), 4,15-4,30(2H,m), 4,32-4,48(lH,m), 4,60-4,74(lH,m), 7,15(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,14(lH,br.s), 8,36-8,48(1H,m), ll,51(lH,bns), ll,86(lH,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Eksempel 8]
(lS,2R)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(koitazolo[5,4^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR,2S)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Isomer B) på lignende måte som i Eksempel 6.
[a]D-128,7° (20,8°C, C=0,5, CHC13). 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: l,38-l,52(2H,m), l,55-l,70(4H,m), l,89-2,07(2H,m), 2,38(3H,s), 2,70-2,77(2H,m), 2,78-2,87(2H,m), 3,63(2H,s), 4,20-4,30(2H,m), 7,12(lH,s), 7,14(lH,d,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,s), 8,10(lH,d,J=6,9Hz), 8,30(lH,d,J=8,lHz), ll,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Eksempel 9]
(lR,2S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Isomer A) på
lignende måte som i Eksempel 6.
[a]o +125,7° (20,8°C, C=0,5, CHCI3).
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,38-l,52(2H,m), l,55-l,70(4H,m), l,89-2,07(2H,m), 2,37(3H,s), 2,70-2,76(2H,m), 2,78-2,86(2H,m), 3,63(2H,s), 4,20-4,30(2H,m), 7,13(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,s), 8,10(lH,d,J=6,9Hz), 8,30(lH,d,J=8,lHz), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+.>
[Eksempel 10]
(+)-cis-N1-[(6-klomaftalen-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazob c]pyridin-2-yl)-karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen (186 mg) ble oppnådd som en blek brun skumaktig substans ved oppløsning av (±)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (275 mg), 6-klornaftalen-2-karboksylsyre (Eur. J. Chem. - Chim. Ther., 1984, bd. 19, s. 205-214) (148 mg), trietylamin (0,298 ml) og 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (11 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml), og som får l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (412 mg) til å reagere som et kondenseringsmiddel på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,40-l,56(2H,m), l,57-l,77(4H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,90(3H,s), 3,13(2H,br.s), 3,28-3,74(2H,m), 4,26(2H,br.s), 4,30-4,74(2H,m), 7,59(lH,d,J=8,6Hz), 7,90(lH,d,J=8,6Hz), 7,98(lH,d,J=8,3Hz), 8,03-8,1 l(2H,m), 8,25-8,58(3H,m), 11,52(1 H,br.s). MS (FAB) m/z: 483(M+H)<+>.
[Eksempel 11]
tø-teans-N<1->[(6-klorbenzo tetrahydrotiazolo [5,4-c]p<y>ridin-2-<y>l)karbon<y>l] -1,2-c<y>kloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen (239 mg) ble oppnådd som en blek brun skumaktig substans ved oppløsning av (+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (255 mg, 0,665 mmol), 6-klorbenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 2000-119253) (141 mg), trietylamin (0,276 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (10 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml), og som får l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid-hydroklorid (382 mg) til å reagere som et kondenseringsmiddel på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,20-l,98(8H,m), 2,88(3H,s),
3,00-3,72(4H,m), 3,84-4,09(2H,m), 4,20-4,75(2H,m), 7,41(lH,dd,J=8,6,l,7Hz), 7,91(lH,d,J=8,6Hz), 7,99(lH,s), 8,12(lH,s), 8,54-8,67(2H,m), 1 l,53(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Eksempel 12]
(±)-trans-N<1->[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-trans-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 5-fluorindol-2-karboksylsyré på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,20-l,38(2H,m), l,40-l,57(lH,m), l,54-l,68(lH,m), l,71(2H,d,J=7,3Hz), l,88(2H,d,J=12,0Hz), 2,86(3H,s), 2,95-3,24(2H,m), 3,40(lH,br.s), 3,63(lH,br.s), 3,90(lH,br.s), 3,97-4,10(lH,m), 4,20-4,44(lH,m), 4,53-4,70(lH,m), 6,98(lH,dd,J=9,2,2,3Hz), 7,01(lH,s), 7,31-7,39(2H,m), 8,26(lH,d,J=8,6Hz), 8,59(lH,d,J=8,4Hz), ll,21(l/2H,br.s), ll,42(l/2H,br.s), ll,60(lH,s).
MS (ESI) m/z: 456(M+H)<+>.
[Eksempel 13]
(±)-cis-N1-[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c] 2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-eykloheksandiamin-hydroklorid og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,43(2H,br.s), l,61(4H,br.s), l,82-2,08(2H,m), 2,89(3H,s), 3,00-3,23(2H,m), 3,44(lH,br.s), 3,65(lH,br.s), 4,23(lH,d,J=16,2Hz), 4,26(lH,br.s), 4,41(lH,br.s), 4,68(lH,d,J=16,2Hz), 6,98-7,07(1H,m), 7,14(lH,sj, 7,37-7,43(2H,m), 8,01(lH,br.s), 8,35-8,52(lH,br), ll,37(lH,br.s), ll,74(lH,s).
MS (ESI) m/z: 456(M+H)<+>.
[Eksempel 14]
(±)-trans-N1-[(5-klor-6-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroti^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-trans-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydrokloird og 5-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,20-l,40(2H,m), l,40-l,80(4H,m), l,80-2,00(2H,m), 2,87(3H,s), 3,01(2H,br.s), 3,30-3,80(2H,m), 3,81-3,97(2H,m), 4,20-4,80(2H,m), 7,06(lH,s), 7,28(lH,d,J=10,0Hz), 7,86(lH,d,J=7,3Hz), 8,32(lH,d,J=8,5Hz), 8,59(lH,dJ=8,5Hz), ll,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 490(M+H)<+>.
[Eksempel 15]
(±)-cis-N<1->[(5-bromindol-2-yl)karbonyl]rN<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 5-bromindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,43(2H,br.s), l,61(4H,br.s), l,80-2,10(2H,m), 2,88(3H,s), 3,00-3,26(2H,m), 3,40(lH,br.s), 3,65(lH,br.s), 4,22(1 H.br.s), 4,26(lH,br.s), 4,41(lH,br.s), 4,67(lH,d,J=15,6Hz), 7,14(lH,s), 7,28(lH,d,J=8,7Hz), 7,37(lH,d,J=8,7Hz), 7,84(lH,s), 8,13(lH,br.s), 8,33-8,52(lH,m), 1 l,51(lH,br.s), 1 l,86(lH,s).
MS(ESI)m/z:515(M<+>).
[Eksempel 16]
(±)-cis-N1-[(5-etynylindo^ c]pyridin-2-yl)karbonylH ,2-cykloheksandiamin:
Trietylamin (6 ml), N,N-dimetylformamid (5 ml), trimetylsilylacetylen (0,250 ml) og palladiumacetat (20 mg) ble satt til en tetrahydrofuranløsning (2 ml) av (±)-cis-N<1->[(5-brormndol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (300 mg) og trifenylfosfin (70 mg) ved romtemperatur. Etter røring ved 90°C i 2 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og diklormetan (20 ml) og en mettet, vandig løsning (30 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml), de organiske sjikt ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rest. Den resulterende rest ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (diklormetan:aceton:metanol = 10:10:1) for å oppnå en blanding hovedsakelig inneholdende (±)-cis-N1-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(trimetylsilyletynyl)indoi-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin som et fargeløst, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i metanol (6 ml), kaliumkarbonat (120 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Diklormetan (20 ml) og vann (20 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan (2 x 15 ml), de organiske sjikt ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (diklormetan:aceton:metanol = 10:10:1) og oppløst i vann-metanol-diklormetan. Den resulterende løsning ble deretter inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (GDC13) 8: l,50-2,25(8H,m), 2,53(3H,s), 2,85(2H,br.s), 2,93(2H,br.s), 3,01(lH,s), 3,74(lH,d,J=14,lHz), 3,77(lH,d,J=14,lHz), 4,21(lH,br.s), 4,45(1 H.br.s), 6,91(lH,s), 7,25-7,42(2H,m), 7,61(lH,br.s), 7,80-7,97(2H,m), 9,72(lH,s).
MS (FAB) m/z: 462(M+H)<+>.
[Eksempel 17]
(±)-cis-N1-[(6-bromnaftalen-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tefrahydrotiazo^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyUoheksancuarmn-hydroklorid og 6-bromnaftalen-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-dg) 8: l,45(2H,br.s), l,62(4H,br.s), l,96(2H,br.s), 2,88(3H,s), 2,93-3,25(2H,m), 3,40(lH,br.s), 3,64(lH,br.s), 4,25(2H,br.s), 4,41(lH,br.s), 4,66(1 H.br.s), 7,72(lH,br.s), 7,90(lH,br.s), 7,99(2H,br.s), 8,20-8,55(4H,m), ll,46(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 526(M<+>,Br<79>), 528(M<+>,Br<81>).
[Eksempel 18]
(±)-cis-N'-[(6-etynylnaftalen-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N'-[(6-bromnaftalen-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrouazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiaminpå lignende måte som i Eksempel 16.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,53-l,68(3H,m), l,72(lH,br.s), l,80(lH,br.s), l,93(2H,br.s), 2,17(lH,br.s), 2,59(3H,s), 2,94(2H,br.s), 2,96-3,04(2H,m),3,19(lH,s), 3J8-3,90(2H,m), 4,27(lH,br.s), 4,48(lH,d,J=3,7Hz), 7,55(lH,dd,J=8,4,l,3Hz), 7,62(lH,d,J=7,8Hz), 7,71(lH,d,J=5,9Hz), 7,83(lH,d,J=8,5Hz), 7,87(lH,d,J=8,4Hz), 7,89(lH,dd,J=8,5,l,7Hz),8,02(lH,s),8,31(lH,s).
MS (FAB) m/z: 473(M+H)<+>.
[Eksempel 19]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5,6-dimetyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo d]pyridazin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og litium-5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]-pyridazin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,50(2H,m), l,50-l,75(4H,m), l,80-2,10(2H,m), 2,70(3H,br.s), 2,79(3H,br.s), 4,10-4,70(6H,m), 7,10-7,27(2H,m), 7,41(lH,dJ=8,8Hz), 7,70(lH,s), 8,12(lH,d,J=6,8Hz), 8,47(lH,d,J=7,6Hz), ll,85(lH,s).
MS (FAB) m/z: 487(M+H)<+>.
[Eksempel 20]
(±)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(6J-djhydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-yl)kairbonyl] -1,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksanmarrun-hydroklorid og litium-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]- tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
<!>H-NMR (DMSO-de) 5: l,36-l,72(6H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,80-2,87(2H,m), 3,93(2H,t,J=5,6Hz), 4,20-4,32(2H,m), 4,81(2H,s), 7,12(lH,s), 7,15(lH,dd, J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,d,J=l,7Hz), 8,1 l(lH,d,J=6,6Hz), 8,36(lH,d,J=8,3Hz), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 459(M+H)<+>..
[Eksempel 21]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyri^ 2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,32-l,74(6H,m), 1,82-2,10(2H,m), 2,92(3H,s), 3,12-3,50(3H,m), 3,69(lH,br.s), 4,13-4,39(3H,m), 4,51(lH,br.s), 7,10-7,19(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,68(lH,s), 8,10(lH,br.s), 8,40(lH,br.s), ll,41(lH,br.s), ll,87(lH,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Eksempel 22]
(+)-trans-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro- oksazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,23-l,39(2H,m), 1,40-1,8l(4H,m), l,82-l,98(2H,m), 2,60-3,00(5H,m), 3,20-3,70(2H,m), 3,87-3,96(lH,m), 3,98-4,10(lH,m), 4,12-4,70(2H,m), 7,04(lH,d,J=l,5Hz), 7,12(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,d,J=2,0Hz), 8,33(lH,d,J=8,6Hz), 8,72(lH,d,J=8,6Hz), ll,61(lH,br.s), ll,72(lH,s).
MS (FAB) m/z: 456(M+H)<+>.
[Eksempel 23]
(±)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro- oksazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,33-l,72(6H,m), l,86-2,06(2H,m), 2,70-3,05(5H,m), 3,30-3,77(2H,m), 4,17-4,32(2H,m), 4,33-4,70(2H,m), 7,12-7,20(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,08(lH,d,J=6,9Hz), 8,54(lH,br.s), 1 l,61(lH,br.s), 1 l,85(lH,s).
MS (FAB) m/z: 456(M+H)<+>.
[Eksempel 24]
(+)-cis-N1-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N2-[(6-metyl-4,5,6J-tetrahydroti^^ yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro- tieno[2,3-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,41(2H,br.s), l,51-l,74(4H,m), l,99(2H,br.s), 2,85-3,10(5H,mj, 3,25-3,50(lH,m), 3,60(lH,br.s), 4,10-4,37(3H,m),
4,53-4,67(lH,m), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,23(lH,s), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,65(lH,s), 7,80(lH,s),8,10-8,30(2H,m), 10,84(lH,br.s), ll,90(lH,s).
MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+.
[Eksempel 25]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(4,5,6,7-tetrahydroiteno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved oppløsning av (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (164 mg), 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tétrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyre (W094/21599) (140 mg) og 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (76 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml), som får l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (192 mg) til å reagere som et kondenseringsmiddel og deretter utføre en behandling med saltsyre for å avbeskytte på
lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,42(2H,br.s), 1,56-1,76(4H,m),
1,98-2,1 l(2H,m), 3,04(2H,br.s), 3,32-3,45(2H,m), 4,15(3H,br.s), 4,26(1 H.br.s), 7,14(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23(lH,s), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,62(lH,s), 7,77(lH,s), 8,18-8,30(2H,m), 9,42(2H,br.s), ll,92(lH,s).
MS (FAB) m/z: 457(M+H)<+>.
[Eksempel 26]
(+)-ci's-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyria^ yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(±)-cis-NI-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (171 mg) ble oppslemmet i diklormetan (10 ml), og trietylamin (0,104 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at eddiksyre (0,059 ml) var satt til reaksjonsblandingen, ble en 35% vandig formaldehyd løsning (0,070 ml) og natrium triacetoksyborhydrid (118 mg) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at en IN vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksid var satt til reaksjonsblandingen, ble vann tilsatt for å bevirke væskeseparering. Etter at det resulterende organiske sjikt var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet deretter avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 50:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Denne substans ble oppslemmet i IN saltsyre og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (85 mg) som en fargeløs skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 6: l,40(2H,br.s), 1,50-1,7l(4H,m), 1,97-2,05(2H,m), 2,87(3H,s), 2,98-3,20(lH,m), 3,30-3,38(2H,m), 3,54-3,70(lH,m), 4,05-4,42(4H,m), 7,14(lH,d,J=8,6Hz), 7,23(lH,s), 7,40(lH,d,J=8,6Hz), 7,63(lH,s), 7,77(lH,s), 8,17-8,27(2H,m), 10,83(lH,br.s),
ll,92(lH,s).
MS (FAB) m/z: 471(M+H)<+>.
[Eksempel 27]
cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(N,N-mmetylamino)-4,5,6,7. tetrahydrobenzo[d]tiazol-2-yl)karbonyl]r 1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium [5-(N,N-dimetylamino)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzoid]tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,44(2H,br.s),1,52-1,68(4H,m), l,87-2,08(3H,m), 2,30-2,40(lH,m), 2,65-2,75(lH,m), 2,77(6H,s), 2,95-3,17(2H,m), 3,30-3,70(2H,m), 4,15-4,30(2H,m), 7,10-7,20(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(lH,s), 8,1 l(lH,d,J=5.1Hz), 8,34(lH,d,J=8,lHz), 10,95(lH,br.s), ll,83(lH,s).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)<+>.
[Eksempel 28]
tø-cis-N1-[(6-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
n-Butyllitium (1.60N heksanløsning, 0,704 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin (204 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) ved - 78°C, og blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt
til -78°C igjen, ble den oppvarmet til romtemperatur i 20 minutter mens karbondioksid ble blåst inn, og reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. (+j-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid(400mg), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (254 mg), l-(3-dimetylamino- propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (360 mg) og diisopropylamin (0,491 ml) ble satt til en løsning av den resulterende rest i N,N-dimetylformamid (6 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 3 dager ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og diklormetan (30 ml), en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og vann (100 ml) ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan (4 x 15 ml), de organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 20:1 -> 10:1) og oppløst i IN saltsyre-metanol-diklormetan. Den resulterende løsning ble deretter inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (245 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,42(2H,br.s), l,60(4H,br.s), l,84-l,94(lH,m), l,94-2,08(lH,m), 2,97(2H,br.s), 3,97-4,13(2H,m), 4,19(lH,br.s), 4,27(lH,br.s), 5,03(2H,s), 7,13(lH,br.s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32(2H,br.s), 7,40(1 H,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,d,J=2,0Hz), 8,15(lH,br,J=7,3Hz), 8,31(2H,d,J=5,9Hz), 8,39(lH,d,J=8,lHz), ll,90(lH,s), 14,03(lH,br.s). MS (ESI) m/z: 535(M+H)<+>.
[Eksempel 29]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[4-(4-pyridyl)benzoyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 4-(4-pyridyl)benzosyre hydroklorid på lignende måte som
i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,40-1,52(2H,m), 1,60-1,80(4H,m), 1,96-2,10(2H,m), 4,24-4,39(2H,m), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,21(lH,s), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,64(lH,d,J=2,0Hz), 8,06(4H,s), 8,18(lH,J=7,3Hz), 8,34-8,42(3H,m), 8,94(2H,d,J=6,9Hz), ll,91(lH,s).
MS (FAB) m/z: 473(M+H)<+>.
[Eksempel 30]
(+)-4-[4-[N-[cis-2-[[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- amino]cykloheksyl]karbamoyl]-fenyl]pyridine-N-oksid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 4-(4-karboksyfenyl)pyridin N-oksid på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,40-l,52(2H,m), 1,60-1,80(4H,m), l,88-2,00(2H,m), 4,21-4,36(2H,m), 7,12-7,18(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,66(lH,s), 7,80-7,87(4H,m), 7,91(2H,d,J=8,3Hz), 8,01(lH,d,J=7,6Hz), 8,09(lH,d,J=7,3Hz), 8,27(2H,d,J=6,6Hz), ll,79(lH,s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Eksempel 31]
(+J-cis-<N>'-[(5-klorindbl-2-<y>l)karbon<y>l]-N<2->[4-(2-pyridyl)benzoyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 4-(2-pyridyl)benzosyre (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 2000-119253) på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,39-1,5l(2H,m), l,60-l,80(4H,m), l,89-2,00(2H,m), 4,24-4,38(2H,m), 7,12-7,16(2H,m), 7,36-7,39(1H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,66(lH,d,J=2,0Hz), 7,87-7,90(lH,m), 7,92(2H,d,J=8,3Hz), 7,98-8,1 l(3H,m), 8,15(2H,d,J=8,3Hz), 8,69(lH,d,J=4,6Hz), ll,80(lH,s).
MS (FAB) m/z: 473(M+H)<+>.
[Eksempel 32]
(+)-2-[4-[N-[cis-2-[[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- amino]cykloheksyl]-karbamoyl]fenyl]pyridin-N-oksid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 2-(4-karboksyfenyl)pyridin-N-oksid på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 1,39-1,5l(2H,m), l,60-l,79(4H,m), l,89-2,00(2H,m), 4,23-4,37(2H,m), 7,12-7,17(2H,m), 7,39-7,43(3H,m), 7,61-7,64(lH,m), 7,67(lH,d,J=2,0Hz), 7,89(4H,s), 8,00-8,06(lH.m), 8,08-8,02(lH,m),
8,32-8,35(lH,m), ll,79(lH,s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Eksempel 33]
(+)-trans-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(4-pyridyl)uazol-^ cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin og litium-5(4-pyridyl)tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,44(2H,br.s), l,65(4H,to\s), l,85-2,06(2H,m), 4,23(lH,br.s),
4,30(lH,br.s), 7,14-7,23(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s),
8,04-8,13(2H,m), 8,13(lH,d,J=8,8Hz), 8,59(lH,d,J=8,0Hz), 8,75-8,87(3H,m), ll,83(lH,s). MS (ESI) m/z: 480(M+H)<+>.
[Eksempel 34]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1->metyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1->metyl-1,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,42-l,90(7H,m), 2,23-2,32(lH,m), 2,90(3H,s), 3,ll(3H,br.s), 3,19(2H,br.s), 3,45-3,67(2H,brm), 4,41-4,72(4H,m), 6,76(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,64(lH,br.s), 8,52(lH.br,J=8,5Hz), 1 l,46(lH,br.s), 1 l,71(lH,s). MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Eksempel 35]
(±)-cis-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-metyl-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrah c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
En mettet etanoUøsning (5 ml) av saltsyre ble satt til (+)-cis-N<1->(tert-butoksykarbonyl)-N<2->metyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4<]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiarnin (324 mg), blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk Resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), og trietylamin (1 ml), 5-klorindol-2-karboksylsyre (279 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (458 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (108 mg) ble satt til løsningen. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 7 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en pumpe, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol 93:7) for å oppnå et blekgult, fast stoff (176 mg). Etter at dette produktet var oppløst i metanol (5 ml) og en IN etanoUøsning (362 av saltsyre var tilsatt, ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og etylacetat ble satt til resten. Presipitatet dannet således ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (164 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,43-l,90(7H,m), 2,26-2,3l(lH,m), 2,90(3H,s), 3,ll-3,19(5H,m), 3,48-3,68(2H,m), 4,42-4,72(4H,m), 6,76(1 H,d,J=l,5Hz), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,64(lH,br.s), 8,52(1 H,br,J=7,6Hz), 1 l,45(lH,br.s), 1 l,71(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 486(M+H)<+>.
[Eksempel 36]
tø-trans-N^tfS-klorindoW^ c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cyldoheptandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheptandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,51-l,55(4H,m), l,75-l,80(6H,m), 2,88(3H,s), 3,12(lH,br.s), 3,35-3,63(4H,m), 4,10-4,13(lH,m), 4,29-4,6l(2H,m), 7,06(lH,s), 7,14(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,d,J=2,0Hz), 8,46(lH,d,J=8,3Hz), 8,77(lH,d,J=8,3Hz), 11,21-ll,35(lH,m), ll,71(lH,s).
MS (ESI) m/z: 486(M+H)<+>.
[Eksempel 37]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahya^ou^olo[5,4-c]pyri 2-yl)karbonyl]-1,2-cyklooktandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklooktandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,61-2,06(12H,m), 2,90(3H,s), 3,08-3,17(2H,m),
3,43-3,45(lH,m), 3,67(lH,br.s), 4,43(3H,br.s), 4,67(1 H,br.s), 7,16-7,18(2H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,s), 8,24(lH,br.s), 8,58(lH,d,J=8,3Hz), 11,43,1 l,63(lH,hver
br.s), ll,80(lH,s).
MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Eksempel 38]
N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrou^ol^ yl)karbonyl]-1,2-etylendiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N1-tert-butoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-etylendiamin på lignende måte som i Eksempel 35.
<*>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,91(3H,s), 3,17(2H,br.s), 3,47(4H,br.s), 3,56(2H,br.s), 4,53(2H,br.s), 7,08(1 H,d,J=l,7Hz), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz),8,69(lH,br.s),9,00(lH,br.s), ll,62(lH,br.s), ll,79(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 418(M+H)<+>.
[Eksempel 39]
N1-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N1-metyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-te1xahy(lrotiazolo[5,4-c]pyridin-2ryl)karbonyl]-l ,2-etylendiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra N<1->metyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(lrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-etylendUamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,91(3H,s), 3,15-3,73(1 lH,m), 4,46-4,6l(2H,m), 6,86(lH,d,J=2,0Hz), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,br.s),
9,06(lH,t,J=5,7Hz), ll,48(lH,br.s), ll,72(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 432(M+H)<+>.
[Eksempel 40]
N1-[(5-klorindol-2-yl)sulfonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c yl)karbonyl] -1,2-etylendiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av tert-butoksygruppen med N<1->[(5-klor-l-fenylsulfonylindol-2-yl)sulfonyl]-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-l,2-etylendiamin og deretter omsetning av den med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 35.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,92(3H,m), 3,06-3,12(4H,m), 3,31-3,37(2H,m), 3,44-3,74(2H,m), 4,38-4,75(2H,m), 6,92(lH,d,J=l,2Hz), 7,27(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=l,7Hz), 7,90(lH,t,J=5,8Hz), 8,81(lH,t,J=5,8Hz), 1 l,25(lH,br.s), 12,14(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 454(M+H)<+>.
[Eksempel 41]
(±)-cis-N<1->[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
5-Metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (155 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (7 ml) i en argonatmosfære, og løsningen ble avkjølt til -78°C, hvortil tert-butyllitium (1,54N pentanløsning, 0,792 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time under iskjøling og avkjølt igjen til -78°C. Etter innblåsing av karbondioksid i reaksjonsblandingen i 20 minutter ble den oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå rått litium-5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), og til denne løsningen sattes (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (364 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (150 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (426 mg). Etter at den resulterende blanding var rørt natten over, ble løsningen inndampet og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol: diklormetan = 7:93). A IN etanoUøsning av saltsyre og etylacetat ble satt til det således oppnådde produkt, og avsatt pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (343 mg) som fargeløst pulver.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,53(2H,m), l,64(4H,br.s), l,82-2,05(2H,m), 3,03(3H,br.s), 4,15-5,00(6H,m), 7,15(lH,d,J=l,9Hz), 7,18(lH,dd,J=8,7,l,9Hz), 7,42(lH,d,J=8,7Hz), 7,71(lH,d,J=l,9Hz),8,ll(lH,d,J=7,6Hz),8,46(lH,d,J=7,lHz), ll,85(lH,br.s), 12,26(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 458(M+H)<+>.
[Eksempel 42]
(lR,2R)-N'-(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5^ 2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR,2R)-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazblo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 6. Den absolutte struktur ble bestemt ved røntgen- analyse.
MS (ESI) m/z: 458(M+H)<+>.
[oc]D-181,59° (C=l,02, dimetylsulfoksid).
[Eksempel 43]
tø-trans-N<1->[(5-broim^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid og 5-bromindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
<!>H-NMR (DMSO-de) 6: l,65-l,76(4H,m), 2,00-2,03(2H,m), 2,91(3H,s), 3,13-3,19(2H,br.s), 3,47(lH,br.s), 3,68(lH,br.s), 4,30-4,67(4H,m), 7,1 l(lH,d,J=l,5Hz), 7,27(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35(lH,d,J=8,8Hz), 7,84(lH,d,J=l,5Hz), 8,56(1 H,d,J=8,5Hz),
8,93(lH,d,J=8,8Hz), ll,44(lH,br.s), 11,78(1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 44]
(±)-trans-N1-(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyri^ yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å underkaste et produkt oppnådd ved reaksjon av (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin med litium-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylaten avbeskyttelsesbehandling på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,60-l,82(4H,m), l,91-2,15(2H,m), 3,08(2H,s), 3,37-3,49(2H,m), 4,28-4,56(4H,m), 7,13(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,61(lH,d,J=8,3Hz), 8,88(lH,d,J=8,3Hz), 10,05(2H,br.s), ll,82(lH,s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Eksempel 45]
(±)-trans-N1-(5-klorindoi-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-isopropyM,5,6J-tetrahyd c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyUopentandiamin-hydroklorid:
(+)-trans-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(4,5,6J-tetrahydroitazolo[5,^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (30 mg) ble oppslemmet i diklormetan (20 ml), og trietylamin (260 jol) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre (179 jol) og aceton (920 jol) ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 minutter. Natriumtriacetoksyborhydrid (796 mg) ble satt til reaksjonsblandingen, og den ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. En IN vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble oppløst i diklormetan, og en IN etanoUøsning (1 ml) av saltsyre ble tilsatt. Løsningen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (205 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,27-l,39(6H,m), l,58-l,80(4H,m), l,95-2,10(2H,m), 3,00-3,12(lH,m), 3,25-3,45(2H,m), 3,59-3,77(2H,m), 4,25-4,39(lH,m), 4,40-4,55(2H,m), 4,57-4,65(lH,m), 7,10(lH,s), 7,14(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,56(lH,d,J=8,8Hz), 8,90(lH,d,J=8,8Hz), 11,39(1 H.br.s), 1 l,76(0,5H,s), 1 l,80(0,5H,s).
MS (FAB) m/z: 486(M+H)<+.>
[Eksempel 46]
(±)-trans-N1-(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(2,3,5,6-tetra^ tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-traris-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbpnyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid ved anvendelse av tetrahydro-4H-pyran-4-on istedenfor aceton i Eksempel 45. 1 H-NMR (DMSO-de) 6: l,60-2,20(10H,m), 3,08-3,18(lH,m), 3,21-3,70(5H,m), 3,72-3,91(lH,m), 3,93-4,04(2H,m), 4,27-4,42(1H,m), 4,45-4,60(2H,m),
4,62-4,77(lH,m), 7,12(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=l,7Hz), 8,56(lH,d,J=8,3Hz), 8,91(lH,d,J=8,3Hz), ll,77(lH,s), ll,79(lH,s). MS (FAB) m/z: 528(M+H)<+>.
[Eksempel 47]
(±)-trans-N1-(5-ldoirndol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-cyklopropyl-4,5,6,7-tetrahyto c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Eddiksyre (0,1 ml), molekylsikt 4 et pulver (1 g) og [(1-etoksycyklopropyl)-oksy]trimetylsilan (0,173 ml) og ble natriumcyanoborhydrid (43,2 mg) suksessivt satt til en løsning av (+)-trans-N1-(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N2T[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (82,8 mg) i metanol (30 ml), dg blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble den filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, løsningen ble vasket med en 2N vandig løsning av natriumhydroksid og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 3:97) for å oppnå en blekgul amorf substans (52 mg). En blanding av etanol og saltsyre ble satt til dette produktet, og deretter ble metanol og diklormetan tilsatt for å oppnå tittelforbindelsen som et f ast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,86(2H,d,J=6,8Hz), l,16-l,23(3H,m), l,62^1,76(4H,m), 2,01-2j04(2H,m), 3,00(lH,br), 3,19(2H,br), 3,68(2H,br), 4,30-4,34(lH,m),
4,47-4,51(lH,m), 4,64(lH,br), 7,10(lH,d,J=l,4Hz), 7,14(lH,dd,J=8,7,2,lHz), 7,39(lH,d,J=8,7Hz), 7,67(lH,d,J=l,9Hz), 8,53(lH,d,J=8,3Hz), 8,89(lH,d,J=8,5Hz), ll,74(lH,s).
MS (FAB) m/z: 484(M+H)<+>.
[Eksempel 48]
(Hh)-trans-N<1->(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(l-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin-2-yl]karbonyl]-1,2-cyldopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid og litium-5-(l-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,81(2H,br.s), 1,20-1,55(5H,br), 1,55-1,80(4H,m), l,95-2,12(2H,m), 3,05-3,40(2H,br), 3,60-3,80(2H,br), 4,25-4,80(4H,m), 7,10(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,53(lH,d,J=8,6Hz), 8,85-8,95(lH,m), 10,60-10,90(lH,br), ll,73(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 498(M+H)<+>.
[Eksempel 49]
(±)-trans-N1-[[5-(tert-butyl)-4,6-dihydro-5H-pyrrolo- [3,4-d]tiazol-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid og litium-5-(tert-butyl)-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,40(9H,s), l,60-l,80(4H,m), l,95-2,10(2H,m),
4,25-4,40(lH,m), 4,40-4,55(2H,m), 4,60-4,85(3H,m), 7,ll(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,54(lH,d,J=8,5Hz),
8,95-9,05(lH,m), 11,70-1 l,80(lH,m), 12,45-12,65(lH,m).
MS (FAB) m/z: 486(M+H)+.
[Eksempel 50]
(+)-trans-N<1->[[5-(tert-butyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid og litium-(5-tert-butyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
^-NMR (DMSO-de) 8: 1,43(9H,s), 1,55-1,85(4H,m), 1,95-2,10(2H,m), 3,05-3,40(3H,m), 3,85-3,95(lH,m), 4,25-4,40(1H,m) ,4,40-4,55(2H,m), 4,70-4,85(lH,m), 7,ll(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz),
7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,50-8,58(lH,m), 8,92(lH,d,J=8,5Hz), 10,78(lH,br.s), 11,73-1 l,79(lH,m).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)<+>.
[Eksempel 51]
(±)-trans-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(l,l-dimetyl-2-hy(lroksyetyl)^ tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
En 1 M tetrahydrofuranløsning (5,0 ml) av tetrabutylammoniumfluorid ble satt til (±)-trans-N1-[[5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahy(koti c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin (757 mg) oppnådd ved omsetning av (+)-trans-N-[(5-klorindpl-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (393 mg) med litium-5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (812 mg) på lignende måte som i Eksempel 2, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Diklormetan og mettet saltvann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt, og det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan =1:19) for å oppnå gult pulver. Dette produktet ble oppløst i diklormetan, og en IN etanoUøsning av saltsyre og etylacetat ble satt til løsningen. Etter at blandingen var inndampet, ble etylacetat tilsatt for å gjøre resten stiv og derved oppnå tittelforbindelsen (328 mg) som et fargeløst pulver. 1 H-NMR (DMSO-de) 5: l,30(3H,s), l,39(3H,s), l,55-l,80(4H,m), l,95-2,10(2H,m), 3,05-3,95(6H,m), 4,75-4,25(4H,m), 5,80(lH,br.s), 7,10(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,6Hz), 7,39(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(lH,s), 8,52(lH,d,J=8,3Hz), 8,90(lH,d,J=8,3Hz), 9,92(lH,br.s), ll,72(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 52]
(±)-trans-N^(5-klorindol-2-yl)karbonyl]^ 2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
(±)-trans-N^(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (500 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), og trietylamin (576 (il) og etyljodid (329 |il) ble tilsatt og blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og vann ble satt til resten for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Dette produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 100:3) for å oppnå en blek brun skumaktig substans. Denne substans ble oppslemmet i IN saltsyre (2 ml), og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,32(3H,t,J=7,lHz), 1,60-l,80(4H,m), 1,96-2,10(2H,m), 3,20-3,39(5H,m), 3,70-3,80(lH,m), 4,26-4,58(3H,m), 4,68-4,79(1H,m), 7,1 l(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39(1 H,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=l,5Hz), 8,55(lH,d,J=8,5Hz), 8,92(lH,d,J=8,5Hz), ll,38(lH,br.s), 11,70-1 l,80(lH,m).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Eksempel 53]
(±)-trans-N,-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(2-metoksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl]karbonyl]-l,2-cyklopentandlamin-hyd!roklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N1 -[(5-klorindol-2-<y>l)karbori<y>l]-<N2->
[(4,5,6,7-tetrahy(iroitazolo[5,4-c]pyridin^ og 2-metoksyetylbromid på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,58-l,80(4H,m), l,96-2,09(2H,m), 3,05-3,28(2H,m), 3,31(3H,s), 3,41-3,57(3H,m), 3,70-3,85(3H,m), 4,26-4,38(lH,m), 4,40-4,57(2H,m), 4,66-4,80(lH,m), 7,10(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,56(lH,d,J=8,3Hz), 8,93(lH,d,J=8,3Hz), 1 l,20(lH,br.s), 1 l,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 54]
(±)-trans-N1-[[5-(tert-butoksykarbonylmetyl)-4,5,6J-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyri yl)karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-N^(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6 J-tetrahydrotiazolo[5,4Tc]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiannn-hyd^oklorid og tert-butylbromacetat på lignende måte som i Eksempel 52.
<!>H-NMR (CDC13) 8: l,47(9H,s), l,60-l,95(4H,m), 2,19-2,28(lH,m),
2,45-2,55(lH,m), 2,87-3,07(4H,m), 3,36(2H,s), 3,88(lH,d,J=15,4Hz), 3,97(lH,d,J=15,4Hz), 4,09-4,18(lH,m), 4,38-4,49(lH,m), 6,90(1 H,d,J=2,0Hz), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,31(lH,d,J=8,8Hz), 7,49(lH,d,J=7,8Hz), 7,61(lH,s), 7,71(lH,d,J=5,6Hz), 9,57(lH,s). MS (FAB) m/z: 558(M+H)<+>.
[Eksempel 55]
(+)-trans-N1-[[5-(Karboksymetyl)-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]py^
[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin:
Forbindelsen (170 mg) oppnådd i Eksempel 54 ble oppløst i diklormetan (1 ml), og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og dietyleter ble satt til resten for å oppsamle presipitat deponert Ved filtrering for derved å oppnå tittelforbindelsen (127 mg) som en fargeløs skumaktig substans.
<!>H-NMR (DMSO-de) 6: l,65-l,80(4H,m), 2,00-2,12(2H,m), 3,02-3,10(2H,m), 3,40-3,55(2H,m), 3,98-4,08(2H,m), 4,30-4,59(4H,m), 7,10(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(lH,s), 8,53(lH,d,J=8,6Hz), 8,99(lH,d,J=9,0Hz), 1 l,73(lH,s). MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 56]
(lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
(lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-l,2-cyklopentandiamin (blanding av stereoisomerer) (3,42 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (3,12 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (689 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-
hydroklorid (4,89 g) ble tilsatt og blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og diklormetan ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende vannsjikt ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-metanol = 97:3 19:1) for å oppnå Stereoisomer A (585 mg) og Stereoisomer B (1,31 g). Hver stereoisomer ble oppløst i metanol og en IN etanoUøsning av saltsyre ble satt dertil. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble etylacetat satt til resten. Presipitat som var dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsene [Stereoisomer A (573 mg) og Stereoisomer B (1,26 g)] som et blekgult fast stoff.
Hydroklorid av Stereoisomer A:
1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,91-2,02(2H,m), 2,23-2,27(2H,m), 2,90(3H,s), 3,06-3,14(3H,m),
3,46-3,64(5H,m), 4,38-4,64(4H,m), 7,10(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,7Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,64(lH,d,J=8,3Hz), 9,02(lH,d,J=8,6Hz), ll,41(lH,br.s), ll,79(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)+.
Hydroklorid av Stereoisomer B:
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,91-2,02(2H,m), 2,19-2,33(2H,m), 2,90(3H,s), 3,05-3,17(3H,m),
3,46-3,68(5H,m), 4,39-4,64(4H,m), 7,1 l(lH,d,J=l,5Hz), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,63(lH,d,J=8,6Hz), 9,01(lH,d,J=8,8Hz), ll,42(lH,br.s), 11,78(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 57]
(lR<*>,2R<*>)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B):
Stereoisomer B (900 mg) oppnådd i Eksempel 56 ble oppløst i metanol (10 ml) og vann (3 ml), og litiumhydroksid (84 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert, løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og vann ble satt til resten. Uoppløselig materiale ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,03 g) som et rått blekgult fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,86-l,99(2H,m), 2,20-2,30(2H,m), 2,38(3H,s), 2,76(2H,br.s), 2,84(2H,br.s), 2,95-3,03(lH,m), 3,66(2H,br.s), 4,37-4,42(lH,m),
4,56-4,60(lH,m), 7,ll(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,5Hz), 7,40(lH,d,J=8,5Hz), 7,70(lH,s), 8,58(lH,d,J=8,lHz), 8,81(lH,d,J=8,3Hz), ll,73(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 58]
(lR<*>,2R<*>)-N,-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-metylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyI-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]p<y>ridin-2-<y>l)karbon<y>l]-1,2-cyklopéntandiamin-hydroklorid (Stereoisomer B):
Stereoisomer B (195 mg) oppnådd i Eksempel 57 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (26 mg), l-(3-mmetylarmnopropyl)-3-etylkarbodiirmd-hydroklorid (149 mg), metylamin-hydroklorid (52 mg) og trietylamin (107 jil) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 9:1). Det således oppnådde blekgule faste stoff ble oppløst i metanol, en IN etanoUøsning (276 ui) av saltsyre ble tilsatt, løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og etylacetat ble satt til resten. Presipitat som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (140 mg) som et blekgult, fast stoff. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,83-1,9 l(2H,m), 2,09-2,19(2H,m), 2,59,2,60(3H,hver s), 2,82-2,90(4H,m), 3,15(2H,br.s), 3,44-3,67(2H,br.s), 4,34-4,63(4H,m), 7,12(lH,d,J=l,2Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,lHz), 7,88,7,89(lH,hver s), 8,81(lH,d,J=8,6Hz),8,97(lH,d,J=8,6Hz), ll,37(lH,br.s), ll,76(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 515(M+H)<+>.
[Eksempel 59]
(lR^2R<*>)-N<1->[(5-Uorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra Stereoisomer B oppnådd i Eksempel 57 på lignende måte som i Eksempel 58.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,84-l,95(2H,m), 2,12-2,22(2H,m), 2,85(3H,s), 2,88(3H,s), 3,01(3H,s), 3,05-3,10(lH,m), 3,15(2H,br.s), 3,29-3,53(2H,m), 4,34-4,63(4H,m), 7,1 l(lH,s),
7,15(lH,dd,J=8,7,l,7Hz), 7,38(lH,d,J=8,7Hz), 7,69(lH,d,J=l,7Hz), 8,64(1 H,d,J=8,6Hz), 8,97(lH,d,J=8,8Hz), ll,39QH,br.s), 11,76(1^).
MS (ESI) m/z: 529(M+H)<+>.
[Eksempel 60]
(lR<*>,2R<*>)-4-metoksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
1) (1 R* ,2R*)-4-metoksy-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (470 mg) ble oppslemmet i N,N-dimetylformamid (5 ml) og trietylamin (0,966 ml), og p-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat (805 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og diklormetan ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol-.diklormetan = 1:9) for å oppnå (lR<*>,2R<*>)-4-metoksy-NI<->[(5-klorindol-2-yl)karbbnyl]-l,2-cyklppentandiamin (blanding av stereoisomerer ved 4-stilling) (268 mg) som et gult pulver. 2) En blanding av stereoisomerer A og B av tittelforbindelsen ble syntetisert fra produktet (268 mg) oppnådd ovenfor på lignende måte som i Eksempel 2, og isomerene ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel på samme måte som i Eksempel 56 og deretter omdannet til hydroklorider for å oppnå tittelforbindelsene [Stereoisomer A (75 mg) og Stereoisomer B (70 mg)].
Stereoisomer A:
'H-NMR (DMSO-de) 6: 1,70-2,15(4H,m), 2,90(3H,s), 3,00-3,90(8H,m), 4,10-4,80(4H,m), 7,08(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,56(lH,d,J=8,8Hz),8,88(lH,d,J=8,3Hz), 10,96(lH,br.s), ll,75(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,60-2,10(4H,m), 2,89(3H,s), 3,00-3,70(7H,m), 3,70-3,90(lH,m), 4,20-4,80(4H,m), 7,05-7,20(2H,m), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,59(lH,d,J=8,3Hz), 8,90(lH,d,J=8,5Hz), il,26(lH,br.s), 11,74(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
[Eksempel 61]
(lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
Stereoisomerer A og B av tittelforbindelsen ble oppnådd fra en blanding av (1R<*>,2R<*>,4R<*>)- og (lR*,2R*,4S*)-4-benzyloksy-N1-[(5-klorindol-2-yl)- karbonyl]-1,2-cyklopentandiaminer, og de ble henholdsvis isolert ved kolonnekromatografi på silikagel for å oppnå tittelforbindelsene, Stereoisomerer A og B.
Stereoisomer A:
'H-NMR (CDC13) 8: 1,75-1,95(2H,m), 2,50(3H,s),
2,60-2,70(lH,m), 2,70-2,90(5H,m), 3,65(lH,d,J=15,4Hz), 3,74(lH,d,J=15,6Hz), 4,10-4,20(lH,m), 4,30-4,45(2H,m), 4,47(lH,d,J=l 1,7Hz), 4,58(lH,d,J=12,0Hz), 6,88(lH,d,J=2,2Hz), 7,20(lH,d.d,J=8,6 og 2,0Hz), 7,30-7,40(6H,m), 7,50(1 H,d,J=5,4Hz), 7,58(lH,d,J=7,3Hz), 7,63(lH,d,J=2,0Hz), 9,19(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 564(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
'H-NMR (CDCI3) 8: 1,80-2,00(2H,m), 2,45-2,55( lH,m), 2,49(3H,s), 2,70-2,90(5H,m), 3,65(lH,d,J=15,8Hz), 3,72(lH,d,J=15,2Hz), 4,15-4,30(2H,m), 4,48(lH,d,J=ll,3Hz), 4,52(lH,d,J=ll,5Hz),4,55-4,70(lH,m), 6,68(lH,d,J=l,7Hz), 7,18(lH,d.d,J=8,7 og 2,0Hz), 7,20-7,35(6H,m), 7,42(1 H,d,J=7,8Hz), 7,56(lH,d,J=l,7Hz), 7,60(lH,d,J=6,4Hz), 9,31(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 564(M+H)<+.>
[Eksempel 62]
(lR<*>,2R<*>)-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B) hydroklorid:
Dimetylsulfid (8 ml) og vannfritt aluminiumklorid (2,0 g) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og Stereoisomer B (1,20 g) oppnådd i Eksempel 61 ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og fortynnet saltsyre ble satt til resten å surgjøre den. Denne løsningen ble gjort alkalist med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 9:1) for å oppnå gult pulver (0,93 g). En IN etanoUøsning av saltsyre ble satt til dette pulver (100 mg) til en løsning, og løsningen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (84 mg) som et blekgult pulver.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,55-l,70(lH,m), l,85-l,95(2H,m), 2,25-2,35(1H,m), 2,93(3H,s), 3,00-3,20(2H,m), 3,35-3,70(2H,m), 4,15-4,25(lH,m), 4,30-4,75(3H,m), 7,13(lH,d,J=2,2Hz), 7,15(lH,d.d,J=8,8 og 2,2Hz), 7,38(lH,d,J=9,3Hz), 7,67(lH,s), 8,57(lH,d,J=8,lHz),
8,88(lH,d,J=8,3Hz), 10,79(lH,br.s), ll,72(lH,s).
MS (FAB) m/z: 474(M+H)<+>.
[Eksempel 63]
(lR<*>,2R<*>)-4-acetoksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B):
Stereoisomer B (208 mg) oppnådd i Eksempel 62 ble oppløst i pyridin (3 ml), og acetylklorid (35,5 pl) ble tilsatt ved romtemperatur under røring av blandingen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og resten ble gjort alkalisk med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg) som et pulver.
'H-NMR (CDC13) 8: l,70-l,85(lH,m), 2,00-2,15(lH,m), 2,06(3H,s),
2,20-2,35(lH,m), 2,50(3H,s), 2,70-3,10(5H,m), 3,66(lH,d,J=15,lHz), 3,73(lH,d,J=15,4Hz), 4,05-4,20(lH,m), 4,60-4,75(lH,m), 5,15-5,30(lH,m), 6,90(1 H,d,J=l,2Hz), 7,21(lH,d.d,J=8,8 og 2,0Hz), 7,31(lH,d,J=8,5Hz), 7,48(lH,d,J=7,8Hz), 7,63(lH,d,J=2,0Hz), 7,67(lH,d,J=5,4Hz), 9,30(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)+.
[Eksempel 64]
(lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tétrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid
(Stereoisomer A):
1) (lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopéntandiamin (794 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (150 ml) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (694 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (61 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimid-hydroklorid (1,15 g) ble tilsatt og blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og vann ble satt til resten, og den ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan:aceton = 2:1) for å oppnå Stereoisomer A (378 mg) og Stereoisomer B (354 mg) av (lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin. Stereoisomer A: 'H-NMR (CDC13) 8: l,50-l,53(lH,m), l,76-l,84(lH,m), 2,31-2,40(2H,m), 2,49(3H,s), 2,51-2,59(lH,m), 2,72-2,93(4H,m), 3,38-3,50(2H,m), 3,66(lH,d,J=15,4Hz), 3,73(lH,d,J=15,4Hz), 4,10-4,19(lH,m), 4,38-4,47(lH,m), 4,55(2H,s), 6,88(lH,s), 7,20(lH,dd,J=8,8,l,5Hz), 7,25-7,37(6H,m), 7,55(lH,d,J=6,3Hz), 7,64(lH,s), 9,16(lH,s).
MS (FAB) m/z: 578(M+H)<+>.
Stereoisomer B: 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,40-1,5l(lH,m), l,83-l,92(lH,m), 2,10-2,18(lH,m), 2,49(3H,s), 2,51-2,68(2H,m), 2,73-2,94(4H,m), 3,39-3,49(2H,m), 3,63(lH,d,J=15,4Hz), 3,72(lH,d,J=15,4Hz), 4,14-4,23(lH,m), 4,41-4,50(2H,m), 4,54(2H,s), 6,72(1 H,d,J=l,7Hz),
7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27-7,42(6H,m), 7,57(lH,d,J=l,7Hz), 7,66(lH,d,J=6,lHz), 9,4l(lH,s).
MS (FAB) m/z: 578(M+H)<+>.
2) Benzylgruppen i Stereoisomer A ovenfor ble fjernet på samme måte som i Eksempel 62 for å oppnå tittelforbindelsen (269 mg).
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,41-l,52(lH,m), l,69-l,90(2H,m), 2,03-2,30(2H,m), 2,90(3H,s), 3,09-3,19(2H,m), 3,40-3,73(5H,m), 4,40-4,74(4H,m), 7,1 l(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(1 H,J=l,7Hz), 8,52(lH,J=8,6Hz), 8,88(1 H,J=8,6Hz), ll,07(lH,br.s), 11.74(lH,s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
[Eksempel 65]
(lR^2R*)-N1-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra Stereoisomer B oppnådd i 1) av Eksempel 64 på lignende måte som i 2) av Eksempel 64.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,40(lH,m), l,78-l,90(2H,m), 2,01-2,1 l(lH,m), 2,19-2,30(lH,m), 2,91(3H,s), 3,10-3,77(7H,m), 4,27-4,78(4H,m), 7,09(lH,s), 7,l5(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,52(lH,d,J=8,3Hz), 8,90(lH,d,J=8,3Hz), 10,97(lH,br.s), li,73(lH,s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
[Eksempel 66]
Isolering av en optisk aktiv forbindelse av (lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2^yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer A): Stereoisomer A oppnådd i Eksempel 64 ble skilt i optisk aktiv forbindelse med HPLC (heksan:isopropylalkohol:dietylamin = 80:20:0,5; strømningshastighet: 12 ml/min) under anvendelse av CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.) hvilket ga Optisk Aktiv Forbindelse Al eluert på 45 minutter og Optisk Aktiv Forbindelse A2 eluert på 62 minutter. Etter at IN saltsyre (1 ml) var satt til de respektive optisk aktive forbindelser for å oppslemme dem, ble hver suspensjon inndampet under redusert trykk for å oppnå hydrokloridet (92 mg) av Optisk Aktiv Forbindelse Al og hydrokloridet (74 mg) av Optisk Aktiv Forbindelse A2 som blek- brune skuniaktige substanser.
Hydroklorid av Optisk Aktiv Forbindelse Al:
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,41-l,52(lH,m), l,69-l,90(2H,m), 2,03-2,30(2H,m), 2,90(3H,s), 3,09-3,19(2H,m), 3,40-3,73(5H,m), 4,40-4,74(4H,m), 7,1 l(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(lH,J=l,7Hz), 8,52(lH,J=8,6Hz), 8,88(lH,J=8,6Hz), ll,07(lH,br.s), ll,74(lH,s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
Hydroklorid av Optisk Aktiv Forbindelse A2:
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,41-l,52(lH,m), l,69-l,90(2H,m), 2,03-2,30(2H,m), 2,90(3H,s), 3,09-3,19(2H,m), 3,40-3,73(5H,m), 4,40-4,74(4H,m), 7,ll(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,6Hz), 7,69(lH,J=l,7Hz), 8,52(lH,J=8,6Hz), 8,88(lH,J=8,6Hz), ll,07(lH,br.s), ll,74(lH,s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
[Eksempel 67]
(lR\2R*)-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N2-[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer A):
1) Stereoisomerer A og B av (lR*,2R*)-4-benzyloksymetyl-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N2-[(5-isopropyl-4,5,6^ yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiarriin ble oppnådd fra (lR*,2R*)-4-benzyloksymetyl-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin og litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-2-karboksylat på lignende måte som i 1) av Eksempel 64.
Stereoisomer A:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,12(6H,d,J=6,4Hz), l,53-l,63(lH,m), l,75-l,85(lH,m), 2,29-2,39(2H,m), 2,47-2,58(1H,m), 2,78-3,02(5H,m), 3,37-3,49(2H,m), 3,76(lH,d,J=15,lHz), 3,83(lH,d,J=15,lHz), 4,15-4,23(lH,m), 4,40-4,50(1H,m), 4,54(2H,s), 6,88(lH,d,J=l,7Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27-7,38(6H,m), 7,58(lH,d,J=7,3Hz), 7,60(lH,s), 7,64(lH,d,J=5,6Hz), 9,56(lH,s).
MS (FAB) m/z: 606(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
1 H-NMR (CDCI3) 8: l,12(lH,d,J=6,6Hz), l,42-l,52(lH,m), l,82-l,92(lH,m), 2,10-2,20(lH,m), 2,48-2,68(2H,m), 2,80-3,02(5H,m), 3,40-3,49(2H,m), 3,77(lH,d,J=15,5Hz), 3,83(lH,d,J=15,5Hz), 4,15-4,25(lH,m), 4,42-4,52(lH,m), 4,53(lH,d,J=l,0Hz), 6,74(lH,d,J=l,5Hz),7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27-7,37(6H,m), 7,41(lH,d,J=7,8Hz), 7,57(lH,d,J=2,0Hz), 7,68(lH,d,J=6,lHz), 9,51(lH,s). MS (FAB) m/z: 606(M+H)<+. >2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra Stereoisomer A ovenfor på lignende måte som i
2) av Eksempel 64.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,40(6H,m), l,43-l,53(lH,m), 1,71-1,9l(2H,m), 2,09-2,16(lH,m), 2,19-2,31(lH,m), 3,04-3,15(lH,m), 3,34-3,77(7H,m), 4,30-4,67(4H,m), 7,12(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,40(1 H,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,56(lH,d,J=8,3Hz), 8,85(lH,d,J=8,3Hz), 1 l,42(lH,br.s), 1 l,77(0,5H,s), 1 l,80(0,5H,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 68]
(lR\2R*)-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N^ tetrahy(lrotia2olo[5,4-c]pyrimn-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentanm (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra Stereoisomer B oppnådd i 1) av Eksempel 67 på lignende måte som i 2) av Eksempel 67.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,39(6H,m), l,40-l,54(lH,m), l,75-l,90(2H,m), 2,02-2,1 l(lH,m), 2,18-2,30(lH,m), 3,05-3,15(lH,m), 3,30-3,55(5H,m), 3,60-3,79(2H,m), 4,29-4,38(1H,m), 4,41-4,67(3H,m), 7,10(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,54(lH,d,J=8,5Hz), 8,87(lH,d,J=8,5Hz), ll,29(lH,br.s), ll,75(0,5H,s), ll,78(0,5H,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 69]
(lR\2R*)-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(l,l-(hmetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer A):
1) Stereoisomerer A og B av (lR*,2R*)-4-benzyioksymetyl-N1-[[5-[2-(tert-butylmfenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahy(irotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiarnin ble oppnådd fra (lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin og litium-5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-1,1 -dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
Stereoisomer A:
'H-NMR (CDC13) 8: l,05(9H,s), 1,168, l,171(6H,hver s), l,53-l,61(lH,m),
l,76-l,88(lH,m), 2,30-2,37(2H,m), 2,78-2,79(2H,m), 2,87-2,90(lH,m), 2,96-3,00(lH,m), 3,37-3,47(2H,m), 3,58(2H,s), 3,96(lH,q,J=13,lHz),
4,41-4,45(lH,m), 4,51-4,57(2H,m), 6,88(lH,d,J=l,5Hz), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,43(12H,m), 7,52(lH,d,J=7,6Hz), 9,37QH,br.s).
Stereoisomer B:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,05(9H,s), l,17(6H,s), l,43-l,47(lH,m), l,85-l,88(lH,m), 2,09-2,14(lH,m), 2,58-2,63(lH,m), 2,78-2,79(2H,m), 2,86-2,90(lH,m), 2,96-3,00(lH,m), 3,38-3,46(2H,m), 3,59(2H,s), 3,95(lH,q,J=13,3Hz), 4,15-4,20(lH,m), 4,45-4,56(3H,m), 6,74(lH,d,J=2,0Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27-7,43(12H,m), 7,57(lH,d,J=2,0Hz), 9,48(1 H,br.s). 2) Stereoisomer A ovenfor (288 mg) ble oppslemmet i diklormetan (20 ml) og dimetylsulfid (1,15 ml), og vannfritt aluminiumklorid (350 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. En IN vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 9:1) for å oppnå (lR<*>,2R<*>)-N'-[[5-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)-l,l-dimetyletyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer A) (184 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13)8: l,04(9H,s), l,15(6H,s), l,54-l,62(lH,m), 1,73-1,8l(lH,m), 1,99-2,25(2H,m), 2,34-2,38(2H,m), 2,67-2,85(3H,m), 2,92-2,97(lH,m),
3,48-3,62(4H,m), 3,93(lH,q,J=15,6Hz), 4,20-4,28(lH,m), 4,47-4,56(lH,m), 6,89(lH,s), 7,11-7,18(lH,m), 7,24-7,27(lH,m), 7,32-7,43(6H,m), 7,54(lH,d,J=l,7Hz),
7,63(4H,dd,J=7,8,l,5Hz), 7,90-7,92(2H,m), 10,13(lH,br.sj.
MS (FAB) m/z: 784(M+H)<+>.
3) Stereoisomer A (180 mg) oppnådd i trinnet 2) beskrevet ovenfor ble oppløst i en IN tetrahydrofuranløsning (2 ml) av tetrabutylammoniumfluorid, og løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur. Diklormetan, en IN vandig løsning av natriumhydroksid og natriumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-.metanol = 19:1). Det således oppnådde pulver ble oppløst i metanol, og en IN etanoUøsnin<g> (229 |il) av saltsyre ble tilsatt, hvortil etylacetat ble tilsatt. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (63 mg) som et blekbrunt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,33-l,50(8H,m), 1,70-1,9l(2H,m), 2,07-2,14(lH,m), 2,23-2,24(lH,m), 3,04-3,10(lH,m), 3,27-3,44(4H,m), 3,57-3,70(2H,m), 3,92-3,95(lH,m), 4,29-4,72(4H,m), 5,81(lH,br.s), 7,1 l(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,6Hz), 7,68(lH,d,J=2,0Hz), 8,53-8,56(lH,m), 8,83(lH,d,J=8,3Hz), 10,36(lH,br.s), 11,75,1 l,77(lH,hvers).
MS (ESI) m/z: 546(M+H)<+>.
[Eksempel 70]
(iR\2R*)-N1-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -4-hydroksymetyl-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av benzylgruppen med (lR<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[5-[2-(tert-butyldifenylsilyl)oksy-1,1-diiiietyletyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B) oppnådd i 1) av Eksempel 69 og deretter fjerning av tert-butyldifenylsilylgruppen på samme måte som i 3) av Eksempel 69.
<!>H-NMR (DMSO-de) 5: l,32-l,46(8H,m), 1,78-1,9l(2H,m), 2,03-2,10(lH,m), 2,24(lH,m), 3,05-3,1 l(lH,m), 3,26-3,37(3H,m), 3,58-3,69(2H,m), 3,92(lH,br.s),
4,29-4,36(lH,m), 4,52-4,72(4H,m), 5,80-5,81(lH,m), 7,10(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,39(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,53(lH,d,J=7,6Hz), 8,86(lH,d,J=8,lHz), 10,28(lH,br.s), 11,75,11.76(lH,hvers).
MS (ESI) m/z: 546(M+H)<+>.
[Eksempel 71]
(lR<*>,2R<*>)-4-karbamoyloksymetyl-N<1->[(5-klorindol-2-yi)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer A):
(lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer A) (200 mg) ble oppslemmet i tetrahydrofuran (80 ml), og pyridin (100 ui) ble tilsatt, og fenylklorformiat (156 \il) ble deretter satt under røring av blandingen ved romtemperatur i 10 minutter. En mettet metanolløsning (10 ml) av ammoniakk ble satt til reaksjonsblandingen,
og blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og et 1:9 blandet løsningsmiddel (100 ml) av metanol og diklormetan og en IN vandig løsning (50 ml) av natriumhydroksid ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 10:1). Det således oppnådde
fargeløse amorfe faste stoff ble oppslemmet i IN saltsyre (1 ml), og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (151 mg) som et blekgult, fast stoff.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,44-l,56(lH,m), 1,70-l,90(2H,m), 2,05-2,15(1 H,m), 2,35-2,45(lH,m), 3,02-3,26(2H,m), 3,39-3,72(2H,m), 3,80-3,92(2H,m), 4,30-4,42(2H,m),
<4,49-4,59(lH,m), 4,60-4,70(lH,m), 6,46(2H,br.s), 7,10(lH,s), 7,14(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,57(lH,J=8,3Hz), 8,91(lH,J=8,3Hz), ll,48(lH,br.s), ll,75(lH,s).
MS (FAB) m/z: 531(M+H)<+>.
[Eksempel 72]
(lR^2R<*>)-N<1->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)oksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandUamin (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR*,2R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hyd^oksymetyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbon cyklopentandiamin (Stereoisomer A) på lignende måte som i Eksempel 71.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,50-l,60(lH,m), l,76-l,90(2H,m), 2,06-2,15(lH,m), 2,39-2,46(lH,m), 2,75-2,93(9H,m), 3,14(2H,br.s), 3,38-3,73(2H,m), 3,89-3,90(lH,m), 4,28-4,71(4H,m), 7,09(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,37(1 H,d,J=8,6Hz), 7,68(lH,s), 8,57(lH,d,J=8,3Hz), 8,94(lH,d,J=8,3Hz), 1 l,42(lH,br.s), 11.74(lH,s).
MS (FAB) m/z: 559(M+H)<+>.
[Eksempel 73]
(lR\2R>N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-^^^ c]pyriclin-2-yl)karbonyl]-4-morfolinokarbonyloksymetyl-1,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin (Stereoisomer B) på lignende måte som i Eksempel 71. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,43-l,52(lH,m), l,80-l,90(2H,m), 2,07-2,17(2H,m), 2,85(3H,s), 3,12(2H,br.s), 3,25-3,65(10H,m), 3,91-4,04(2H,m), 4,32-4,65(6H,m), 7,08(lH,s), 7,14(lH,d,J=8,8Hz), 7,37(1 H,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,54(1 H,dJ=8,6Hz), 8,93(1 H,d,J=8,6Hz), 11,40(1 H.br.s), 11.75(lH,s).
MS (FAB) m/z: 601(M+H)<+>.
[Eksempel 74]
(+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen (300 mg) ble oppnådd som en blekgul skumaktig substans ved oppløsning av (+)-trans-4,4-bis(metoksymetyl)-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l ,2-cyklopentandiamin (365 mg), litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karboksylat (395 mg) og 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (31 mg) i N,N-dimetylformamid (50 ml), og hvilket får l-(3-dimetylanunopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (575 mg) til reagere som en kondenseringsmiddel på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,33(6H,br.s), l,59-l,72(lH,m), l,80-l,95(lH,m), 3,01-3,14(lH,m), 3,18-3,45(12H,m), 3,60-3,80(2H,m), 4,30-4,69(4H,m), 7,1 l(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,39(lH,d,J=8,5Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz), 8,4'9(lH,d,J=8,3Hz), 8,80(lH,d,J=8,3Hz), 11,1 l(lH,br.s), 11,69-1 l,80(lH,m).
MS (FAB) m/z: 574(M+H)<+>.
[Eksempel 75]
(Hb)-trans-4,4-bis(hydroksymetyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-isppropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklopentandiamin:
1) (±)-trans-4,4-bis(benzyloksymetyl)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin ble oppnådd fra (+)-trans-4,4-bis(benzyl0ksymetyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklopentandiamin og litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,01(6H,d,J=6,6Hz), l,60-l,72(2H,m), l,89-l,99(2H,m), 2,76(4H,br.s), 2,85-2,95(lH,m), 3,32-3,43(4H,m), 3,69-3,74(2H,m),
4,32-4,44(lH,m), 4,48-4,60(5H,m), 7,07(lH,s), 7,13(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,40(1 lH,m), 7,67(lH,d,J=l,7Hz), 8,45(lH,d,J=8,6Hz), 8,65(lH,d,J=8,6Hz), ll,69(lH,s).
MS (FAB) m/z: 726(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd ved eliminating benzylgruppen med produktet oppnådd ovenfor på samme måte som i Eksempel 62.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,22-l,39(6H,m), l,44-l,60(2H,m), l,85-l,98(2H,m), 3,00-3,78(9H,m), 4,25-4,80(4H,m), 7,09(lH,s), 7,14(lH,d,J=8,8Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,s), 8,48(lH,d,J=8,5Hz), 8,73(1 H,d,J=8,5Hz), 10,82(lH,br.s), ll,72(lH,s).
MS (FAB) m/z: 546(M+H)<+>.
[Eksempel 76]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(tiofen-2-yl)sulfonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
(+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (200 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1 ml) og trietylamin (0,28 ml) og 2-tiofenesulfonylklorid (111 mg) ble tilsatt og blandingen rørt i 75 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og avsetningene ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å oppnå tittelforbindelsen (198 mg) som fargeløse krystaller.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,20-l,80(8H,m), 3,52(lH,br.s), 3,97(lH,br.s), 6,86(lH,t,J=4,5Hz), 7,01(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,3,2,2Hz), 7,43(lH,d,J=8,6Hz), 7,5 l(lH,s), 7,60-7,70(2H,m), 7,73(lH,s),7,80(lH,d,J=8,3Hz), ll,71(lH,s).
MS (FAB)m/z: 437(M+H)<+>.
[Eksempel 77]
(+)-cis-N<1->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N<2->(2-butynoyl)-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og tetrolsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,40-l,81(6H,m), l,81-l,92(lH,m), l,99(3H,s), 2,08-2,17(lH,m), 4,1 l(lH,br.s), 4,29(lH,br.s), 6,22(lH,br,J=6,8Hz), 6,87(lH,d,J=2,0Hz), 7,22(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,34(lH,d,J=8,8Hz), 7,61(lH,s), 7,70(1 H.br.s), 9,31(lH,s). MS (ESI)m/z: 358(M+H)<+>.
[Eksempel 78]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbortyl]-N2-fenylpropioloyl-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og fenylpropiolsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,40-2,00(7H,m), 2,09-2,10(lH,m), 4,17(lH,br.s), 4,36(lH,br<.>s), 6,45(lH,br,J=5,6HzX 6,90(lH,d,J=2,0Hz), 7,10-73(9H,m), 9,50(lH,s).
MS (ESI) m/z: 420(M+H)<+>.
[Eksempel 79]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(pyridln-4-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiar^ hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og isonikotinic syre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,04(2H,br.s), l,62(2H,d,J=10,2Hz), l,74(2H,br.s), l,99(2H,d,J=4,6Hz), 4,23-4,35(2H,m), 7,16(2H,dd,J=8,8,l,8Hz), 7,23(lH,s), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,63(lH,d,J=l,8Hz), 8,25(2H,d,J=6,lHz), 8,33(lH,br,J=7,3Hz),
8,88(lH,br,J=6,6Hz), 8,94(2H,d,J=6,lHz), ll,93(lH,s).
MS (ESI)m/z: 397(M+H)+.
[Eksempel 80]
GØ-cis-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-(4-mmetylaminobenzoyl)-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 4-dimetylaminobenzosyre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,40(2H,br,s), l,61(4H,br.s), l,97(2H,br.s), 2,96(6H,s), 4,13-4,25(2H,m), 6,88(2H,d,J=8,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,17(lH,s), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,d,J=2,0Hz), 7,77(2H,d,J=8j5Hz), 7,90(lH,br,J=6,8Hz), 8,18(lH,br,J=6,8Hz),
ll,91(lH,s).
MS (ESI)m/z: 439(M+H)<+>.
[Eksempel 81]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[3-(4-pyridyl)akryloyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(<5>-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 3-(4-pyridyl)akrylsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de)8: l,21(2H,br.s),l,50-l,67(3H,m), l,67-l,80(lH,m),
l,80-l,96(2H,m),4,l l-4,30(2H,m), 7,15(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,21(lH,s),7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,42(lH,d,J=16,0Hz)>7,53(lH,d,J=16,0Hz), 7,62(lH,d,J=l,7Hz), 8,06(2H,d,J=6,0Hz), 8,27(lH,br,J=7,6Uz), 8,50(lH,br,J=7,6Hz), 8,87(2H,d,J=6,0Hz), ll,86(lH,s).
MS (ESI) m/z:423(M+H)<+>.
[Eksempel 82]
(±)-cis-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(l-isopropylpiperidin-4-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-l-isopropylpiperidin-4-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,94-2,10(10H,m), l,22(6H,d,J=6,lHz), 2,60-2,94(4H,m), 2,98-3,50(4H,m), 4,01(lH,br.s), 4,12(lH,br.s), 7,16(lH,d,J=8,4Hz), 7,20(lH,s),
7,42(lH,d,J=8,4Hz), 7,65(lH,s),7,93(lH,br,J=7,lHz), 8,17(lH,br,J=7,8Hz), 9,59(lH,br.s),
11.91(lH,s).
MS (ESi)m/z: 445(M+H)<+>.
[Eksempel 83]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[i(E)-3-(l-metylpipeirmn-4-yl)akryloyl]-l,^ cykloheksandiamin-hydroklorid:
1) Vann (1 ml) og litiumhydrid (10 mg) ble satt til en løsning med l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(E)-2-(metoksykarbonyl)etenyl]piperidin (J. Med. Chem., 1998, bd. 41, s. 2492) (110 mg) oppløst i tetrahydrofuran (4,0 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), hvortil (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karboriyl]-l,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid (134 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (111 mg), 1-(3-mmetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (157 mg) og diisopropyletylamin (286 (il) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan (20 ml), vann (50 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: aceton = 10:1 .-> 2:1) for å oppnå GD-cis-N1 -[[(E)-3-[ 1 -(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]akryloyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (215 mg) som et hvitt, fast stoff.
1 H-NMR (CDC13) 8: l,24-l,80(10H,m), l,47(9H,s), l,85-l,97(lH,m),
2,10-2,20(lH,m), 2,22-2,36(lH,m), 2,68-2,74(2H,m), 4,12(3H,brs), 4,29(lH,br.s), 5,84(lH,d,J=15,2Hz), 6,06(lH,br.s), 6,89(lH,s), 6,92(lH,dd,J=15,2,6,4Hz), 7,23(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,35(1 H,d,J=8,8Hz), 7,64(lH,d,J=l,7Hz), 8,04(lH,br.s), 9,41(lH,s).
MS (ESI) m/z: 529(M+H)<+>.
2) Trifluoreddiksyre (1 ml) ble satt til en løsning med produktet (210 mg) oppnådd ovenfor oppløst i diklormetan (1 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i diklormetan (5 ml), hvortil trietylamin (111 jxl), eddiksyre (68 (il), 35% formalin (51 (il) og natriumtriacetoksyborhydrid (126 mg) ble tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt i 4 timer. Diklormetan (10 ml) og en mettet vandig løsning (10 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved reversfase HPLC (vandig løsning av maursyre-acetonitril system). Faste stoffer oppnådd således ble oppløst i et IN saltsyre-diklormetan-system, og løsningen ble inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (12 mg) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,93(12H,m), 2,25-2,38(lH,m), 2,70(3H,d,J=4,9Hz), 2,87-2.-3,00(2H,m), 3,34-3,44(2H,m), 4,13(2H,br.s), 6,20(lH,d,J=15,5Hz),
6,55(lH,dd,J=15,5,5,9Hz), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,20(lH,d,J=l,5Hz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,d,J=2,lHz), 8,01(lH,br,J=7,6Hz), 8,29(lH,br,J=7,lHz), 10,40(lH,br.s), ll,89(lH,s).
MS (ESI) m/z: 443(M+H)<+>.
[Eksempel 84]
(+)-cis-N1-[(5-Worindol-2-yl)karbonyl]-N2-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propionyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
1) (±)-cis-N1-[3-[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]propionyl]-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(metoksykarbonyl)etyl]piperidin (J. Med. Chem., 1998, bd. 4l, s. 2492) på lignende måte som i trinnet 1) av Eksempel 83.
'H-NMR (CDC13) 8: l,00-l,17(2H,m), 1,30-1,80(1 lH,m), l,44(9H,s),
l,80-l,95(lH,m), 2,10-2,23(lH,m), 2,29(2H,t,J=7,8Hz), 2,50-2,70(2H,m),
3,90-4,18(3H,m), 4,23(1 H.br.s), 6,05(lH,br,J=6,0Hz), 6,85(lH,d,J=2,0Hz), 7,22(lH,dd,J=8,8,l,8Hz), 7,37(1 H,d,J=8,8Hz), 7,62(1 H,d,J=l,8Hz), 7,89(lH,br.s),
9,59(lH,s).
MS (ESI) m/z: 531(M+H)+.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra produktet beskrevet ovenfor på lignende måte som i trinnet 2) av Eksempel 83.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,20-l,90(15H,m), 2,10-2,26(lH,m), 2,55(3H,s), 2,55-2,70(2H,m), 3,21(2H,t,J=12,0Hz), 4,00-4,16(2H,m), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,21(lH,s), 7,44(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=2,2Hz), 7,82(lH,br,J=6,9Hz), 8,ll(lH,br,J=7,6Hz), 10,02(lH,br.s), ll,94(lH,s).
MS (ESI) m/z: 445(M+H)+..
[Eksempel 85]
tø-cis-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[( 1 -metylpiperidin-4-yl)propioloyl]-1,2-cykloheksan-diamin:
1) (±)-cis-N<1->[[l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-yl]propioloyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(metoksykarbonyletynyl)piperidin på lignende måte som i trinnet 1) av Eksempel 83. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,82(12H,m), l,38(9H,s), 2,68-2,78(lH,m), 2,96-3,10(2H,m), 3,56-3,66(2H,m), 4,00-4,20(2H,m), 7,16(lH,s), 7,18(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,43(lH,d,J=8,6Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 7,91(lH,br,J=7,3Hz), 8,25(lH,br,J=7,8Hz), ll,81(lH,s). 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra produktet beskrevet ovenfor på lignende måte som i trinnet 2) av Eksempel 83.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,45(2H,m), 1,45-l,70(6H,s), 1,70-1,82(4H,m), l,90-2,03(2H,m), 2,10(3H,s), 2,40-2,52(lH,m), 2,52-2,62(2H,m), 4,04-4,18(2H,m),7,15(lH,s),7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz),7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=2,0Hz), 7,92(lH,br,J=7,3Hz), 8,25(lH,br,J=7,8Hz),ll,83(lH,s).
MS (FAB) m/z: 441(M+H)<+>.
[Eksempel 86]
(±)-cis-N^(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(l-mety^^ yl)propioloyl]-1,2-cykloheksandiamin:
1) C+J-cis-N1 -[[ 1 -(tert-butoksykarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]propioloyl]-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiarnin ble oppnådd fra l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(metoksykarbonyletynyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin på lignende måte som i trinnet 1) av Eksempel 83.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,35-l,82(8H,m), l,39(9H,s),
2,15-2,23(2H,m), 3,40(2H,t,J=5,4Hz), 3,92(2H,br.s), 4,14(2H,br.s), 6,29(lH,br.s), 7,16(lH,s), 7,18(lH,dd,J=8,7,2,lHz), 7,43(lH,d,J=8,7Hz), 7,71(lH,d,J=2,lHz), 7,92(lH,br,J=7,3Hz), 8,40(lH,br,J=8,3Hz), 1 l,80(lH,s).
MS (ESI) m/z: 525(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra produktet beskrevet ovenfor på lignende måte som i trinnet 2) av Eksempel 83. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-l,46(2H,m), l,46-l,84(6H,s), 2,15-2,25(2H,m), 2,21(3H,s), 2,42(2H,t,J=5,6Hz), 2,89-2,97(2H,m), 4,13(2H,br.s), 6,25(lH,br.s), 7,15(lH,s), 7,17(lH,d,J=8,6Hz), 7,43(lH,d,J=8,6Hz), 7,70(lH,s), 7,97(lH,br,J=7,8Hz), 8,41(lH,br,J=7,8Hz), 1 l,84(lH,s).
MS (FAB) m/z: 439(M+H)<+>.
[Eksempel 87]
(+J-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbohyl]-N2-[[l-(4-pyridyl)piperimn cykloheksandiamin-hydroklorid:
l-(4-Pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (Tetrahedron, 1998, bd. 44, s. 7095) (206 mg) ble oppslemmet i diklormetan (50 ml), tionylklorid (144 pl) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Etter at trietylamin (969 |il) var satt til reaksjonsblandingen, ble (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-<y>l)karbon<y>l]-l,2-c<y>kloheksandiamin-hydroklorid (328 mg) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk og vann var satt til resten, ble løsningen inndampet under redusert trykk og presipitatet som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (310 mg) som et blekbrunt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-da) 8: l,30-2,00(10H,m), 2,74(lH,br.s), 3,18(2H,q,J=12,3Hz), 4,03(lH,br.s), 4,10-4,25(3H,m), 7,15-7,55(4H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,s), 7,91(lH,d,J=8,8Hz),8,20-8,35(3H,m), ll,91(lH,s), 13,47(lH,br.s).
MS (FAB)m/z: 480(M+H)<+>.
[Eksempel 88]
(+J-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[4-(morfolinometyl)tiazol-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-4-(morfolinometyl)tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,55(2H,m), l,55-l,80(4H,m), l,95-2,15(2H,m), 3,00-3,60(4H,m), 3,85-4,00(4H,m), 4,15-4,35(2H,m), 4,40-4,65(2H,m), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,30(lH,s), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,d,J=2,lHz), 8,19(lH,s), 8,35-8,50(2H,m), ll,01(lH,br.s), ll,94(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 89]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-[(N,N-dimetylamino)metyl]tiazol-2-yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-[(N,N-dimetylamino)-metyl]tiazol-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,55(2H,m), l,55-l,80(4H,m), l,85-2,10(2H,m), 2,72(6H,br.s), 4,17-4,35(2H,m), 4,62(2H,br.s), 7,16-7,10(2H,m), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=l,7Hz), 8,10(lH,s), 8,15(lH,d,J=7,8Hz), 8,52(1 H,d,J=7,8Hz), 10,70-10,80(lH,br), ll,86(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 460(M+H)<+>.
[Eksempel 90]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-^ d]pyridazin- 2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-4,5,6,7-tetrahydro-5,6-trimetylentiazolo[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,50(2H,m), l,61(4H,br.s), l,80-2,00(2H,m), 2,27(2H,br.s), 2,80-4,80( 10H,m), 7,14(1 H,d, J= 1,5 Hz), 7,17( lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (lH,d, J=8,5Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz), 8,09(1 H,d,J=7,3Hz), 8,44(lH,br.s), ll,81(lH,br:s).
MS (FAB) m/z: 499(M+H)<+.>
[Eksempel 91]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo[4 d]pyridazin- 2-yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra litium-4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo[4,5-d]-pyridazin-2-karboksylat og (±)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,55(2H,m), l,55-2,10(10H,m), 2,80-4,80(10H,m), 7,10-7,25(2H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,72(lH,d,J=l,7Hz), 8,12(lH,br.s), 8,41(lH,br.s),
ll,83(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 513(M+H)<+>.
[Eksempel 92]
(±)-cis-N1-[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]ti yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
2-Brom-5-tert-butoksykarbonyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol (171 mg) ble oppløst i dietyleter (5 ml) i en argonatmosfære, og løsningen ble avkjølt til -78°C, hvortil n-butyllitium (1,60N heksanløsning, 385 ul) ble tilsatt dråpevis. Etter at reaksjonsblandingen var rørt i 10 minutter ved -78°C og karbondioksid var blåst inn i reaksjonsblandingen i 20 minutter, fikk temperaturen stige til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet under redusert trykk, ble resten oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). Til løsningen sattes (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (184 mg), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (76 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (215 mg). Den resulterende blanding ble rørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 3:97) for å oppnå (+)-cis-N<1->[(5-tert-butoksykarbonyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (44 mg). Etter at en mettet etanoUøsning (5 ml) av saltsyre var satt til det således oppnådde produkt, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time, og reaksjonsblandingen ble inndampet, etylacetat ble tilsatt for at resten skulle stivne. Det
resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (31 mg) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,35-l,52(2H,m),l,55-l,80(4H,m), l,82-2,05(2H,m), 4,22(lH,br.s), 4,28(lH,br.s), 4,38(2H,s), 4,56(2H,s),7,14-7,20(2H,m), 7,42(lH,d,J=8,6Hz), 7,71(lH,d,J=l,7Hz), 8,10(lH,d,J=7,lHz), 8,45(lH,dJ=7,8Hz),
10,10-10,50(2H,br), 1 l,83(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)+.
[Eksempel 93]
(lS,2R)-N1-[(5-klorindol^2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]-1,2-eykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karbbksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
[oc]d +110° (24,8°, c=l,20, DMSO).
<!>H-NMR (DMSO-de) 5: l,35-l,50(2H,m), l,63(4H,br.s), l,85-2,10(2H,m), 3,02(3H,br.s), 4,15-4,80(6H,m), 7,10-7,22(2H,m), 7,42(lH4,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=l,7Hz), 8,10(lH,d,J=6,8Hz), 8,46(lH,d,J=7,8Hz), ll,83(lH,br.s), ll,97(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 458(M+H)<+>.
[Eksempel 94]
(+)-cis-N1-[[6-(tert-butoksykar^ N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
Etter at 6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydrp-2-metoksykarbonylpyrrolo[3,4-d]pyrimidin var hydrolysen med litiumhydroksid, ble det omsatt med (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 8: l,54(9H,s), l,55-2,30(8H,m), 4,23(lH,br.s), 4,53(lH,br.s), 4,74-4,83(4H,m), 6,99(lH,d,J=l,5Hz), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,lHz), ,34(lH,d,J=8,8Hz), 7,62(lH,d,J=2,lHz), 8,1 l(lH,br.s), 8,48-8,53(lH,br), 8,70-8,76(lH,br),
9,6Q-9,70(lH,br).
MS (ESI) m/z: 539(M+H)<+>.
[Eksempel 95]
(+)-cis-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5,7-dihydrp-6-metylpyrrolo[3,4-d]pyri yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-NI<->[[6-(tert-butoksykarbonyl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]-pyrimidin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin på lignende måte som i Eksempel 83.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,40-l,55(2H,m), l,55-l,75(4H,m), l,80-2,05(2H,m), 2,98(3H,br.s), 4,28(2H,br.s), 4,65(4H,br.s), 7,14-7,20(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz),
8,17(lH,d,J=6,9Hz), 8,65(lH,d,J=8,3Hz), 8,93(lH,s), ll,73(lH,br.s), ll,82(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Eksempel 96]
(±)-cis-NI<->[(5-kloirndol-2-yl)karboriyl]-N1,N<2->dimetyl-N<2->[[5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (653 mg) ble oppslemmet i diklormetan (10 ml), en IN etanoUøsning (3,2 ml) av saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt i mange minutter. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Kloroform (15 ml) ble satt til resten, og tionylklorid (7 ml) og N,N-dimetylformamid (én dråpe) ble tilsatt og blandingen rørt ved 65°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en løsning (14 ml) av (+)-cis-N1-[(l-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ytykarbonylj-N1 ,N2-dimetyl-1,2-cykloheksandiamin (847 mg) i en 1:1 blandet løsningsmiddel (14 ml) av diklormetan, og pyridin ble satt til resten under røring av blandingen natten over ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å skille ut et organisk sjikt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 47:3). Det resulterende blekgule faste stoff ble oppløst i metanol (10 ml) og kaliumhydroksid (98 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 10 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at resten var renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 47:3), ble det resulterende blekgule faste stoff oppløst i diklormetan (5 ml), og en IN etanoUøsning (528 (il) av saltsyre ble tilsatt. Etylacetat ble tilsatt, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (267 mg) som et hvitt, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,59-2,07(8H,m), 2,82(3H,m), 3,07-3,48(10H,m), 4,26-4,50(2H,m), 4,94(lH,s), 5,27(lH,br.s), 6,61(lH,s), 7,13(lH,d,J=8,6Hz), 7,43(lH,br.s), 7,57(lH,s), 11.25(lH,br.s), 12,90(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Eksempel 97]
(+)-cis-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(4,5,6,7-ettrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazoio[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,39-l,52(2H,m), l,62(4H,br.s), l,86-2,09(2H,m), 3,03(2H,br.s), 3,40-3,47(2H,m), 4,17-4,32(2H,m), 4,44(2H,s), 7,15(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,71(lH,s), 8,10-8,15(lH,m),
8,40-8,47(lH,m), 9,69(2H,br.s), ll,85(lH,s).
MS (FAB) m/z: 458(M+H)<+.>
[Eksempel 98]
(+)-cis-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-etyl-4,5,6,7-tetrahyo^otiazolo[5,4-c]pyri yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved etylering av (±)-cis-N^(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l ,2-cykloheksandiamin-hydroklorid med etyljodid på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-dé) 8: l,31(3H,t,J=7,lHz), l,45(2H,br.s), l,62(4H,br.s), l,82-2,10(2H,m), 3,00-3,52(5H,m), 3,71(lH,br.s), 4,15-4,50(3H,m),
4,68-4,82(lH,m), 7,15(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=2,0Hz), 8,14(lH,br.s), 8,36-8,55(lH,m), ll,32(lH,br.s), ll,86(lH,s).
MS (FAB) m/z: 486(M+H)+.
[Eksempel 99]
(+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karb^ c]pyridin-2-yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 2-metoksyetylbromid på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,44(2H,br.s), l,62(4H,br.s), l,85-2,10(2H,m),
2,76-3,2l(6H,m), 3,28(3H,s), 3,64(2H,br.s), 4,00-4,52(4H,m), 7,14(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=2,0Hz),
8,08-8,20(lH,m), 8,36-8,48(lH,m), ll,84(lH,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)+.
[Eksempel 100]
(+)-cis-N<1->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metoksykarbonylmetyl-4,5,6,7-teffahycirotiazolo[5,4-c]-pyrid^
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N^(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6 J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og metylbromacetat på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,52-l,98(7H,m), 2,17(lH,br.s), 2,87-3,10(4H,m), 3,49(2H,s), 3,76(3H,s), 3,93(lH,d,J=15,4Hz), 3,99(lH,d,J=15,4Hz), 4,22(lH,br.s), 4,45(lH,br.s), 6,86(lH,d,J=l,2Hz), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,58-7,63(2H,m), 7,87(lH,br.s), 9,88(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Eksempel 101]
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-isopropy c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahyatotiazolo[5,4-c]pyir(U^-2-yl)^^ og aceton på lignende måte som i Eksempel 45.
'H-NMR (DMSO-d6)8: l,18-l,73(8H,m), l,81-2,10(2H,m), 2,97-3,16(lH,m), 3,20-3,41(2H,m), 3,52-3,80(2H,m), 4,19-4,31(2H,m), 4,34-4,77(2H,m), 7,17(lH,s), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42(1 H,d,J=8,8Hz), 7,71(lH,d,J=2,0Hz), 8,15(lH,br.s), 8,28-
8,51(lH,m), ll,31(lH,br.s), ll,86(lH,s).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)V
[Eksempel 102]
(±)-cis-N<1->[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(2,3,5,6-tetrahydro-4^^ tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6 J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og tetrahydro-4H-pyrån-4-on på lignende måte som i Eksempel 45.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,30-3,56(19H,m), 3,70-4,01(3H,m), 4,17-4,30(2H,m), 4,32-4,80(lH,m), 7,15(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,71(lH,d,J=2,0Hz), 8,14(lH,br.s), 8,39(1 H,br.s), ll,84(lH,s).
MS (FAB) m/z: 542(M+H)V
[Eksempel 103]
(+)-cis-N<1->[[5-[2-(tert-butoksykarbonylaniino)etyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyrm yljkarbonyl] -N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6,7-tetrahyd^otiazolp[5,4-c]pyrid^n-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksån(liamin-n og N-(tert-butoksykarbonyl)aminoacetoaldehyd (J. Org. Chem., 1988, bd. 53, p,3457) på lignende måte som i Eksempel 45.
'H-NMR (CDC13) 8: l,44(9H,s), l,54-l,98(7H,m), 2,10-2,20(lH,m), 2,74(2H,br.s),
2,92(4H,br.s), 3,34(2H,br.s), 3,84(2H,br.s) ,4,21(lH,br.s), 4,45(lH,br.s), 6,86(lH,s), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33(1 H,d,J=8,8Hz), 7,57-7,63(2H,m), 7,81(lH,br.s), 9,66(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 601(M+H)<+>.
[Eksempel 104]
(+)-cis-N1-i[5-(2-aminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyirdin-2-yl^ klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(±)-cis-N1-[[5-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-etyl]-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (450 mg) ble oppløst i diklormetan (5 ml), og en mettet etanoUøsning (30 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, etylacetat ble satt til resten og faste stoffer som avsattes ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (367 mg) som et blekgult amorft fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,38-l,50(2H,m), l,61(4H,br.s), l,85-2,08(2H,m), 3,00-4,62(l2H,m), 7,14(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz), 8,12(lH,d,J=6,6Hz),
8,15-8,68(4H,m), ll,85(lH,s).
MS (FAB) m/z: 501(M+H)<+>.
[Eksempel 105]
(±)-cis-<N>1-[(5-ldorindol-2-<y>l)karbon<y>l]-<N>2-[[5-[2-(metansulfon<y>lamino)et<y>l]-4,5,6,7-tetrahy<^o-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid:
(+)-cis-N1-[[5-(2-armnoetyl)-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-N2-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl^ (110 mg) ble oppløst i pyridin (3 ml), metansulfonylklorid (30 jul) ble tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og en 85:15 blandet løsningsmiddel av diklormetan og metanol og vann ble tilsatt for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Dette produktet ble oppslemmet i IN saltsyre (0,3 ml), og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (63 mg) som en blekgul skumaktig substans.
<1>H-NMR(DMSO-d6)5: l,38-l,50(2H,m), l,55-l,70(4H,m),
l,86-2,05(2H,m), 2,97(3H,s), 3,02-3,25(2H,m), 3,30-3,60(5H,m), 3,78(lH,br.s), 4,18-4,30(2H,m), 4,45-4,86(2H,m), 7,14(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,41(lH,br.s), 7,69(lH,d,J=2,0Hz), 8,09(lH,br.s), 8,43(lH,br.s), 1 l,18(lH,br.s), ll,82(lH,s).
MS (FAB) m/z: 579(M+H)<+>.
[Eksempel 106]
(±)-cis-Nl-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-[2-(metoksykarbonylarnino)etyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin-hyd^oWorid:
(+)-cis-N1-[[5-(2-aminoetyl)-4,5,6,7-tett^ N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (144 mg) ble oppløst i pyridin (3 ml), trietylamin (138 jol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. En løsning fremstilt ved tilsetning av trifosgen (49 mg) til tetrahydrofuran (1 ml)
inneholdende metanol (20 |il) ble satt dråpevis til denne løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i et 9:1 blandet løsningsmiddel av diklormetan og metanol. Vann ble satt til løsningen for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble oppslemmet i IN saltsyre (0,2 ml), og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (60 mg) som en blekgul skumaktig substans. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8: l,38-l,50(2H,m), l,61(4H,br.s), l,85-2,04(2H,m), 2,80-3,49(8H,m), 3,52(3H,s), 3,62-4,91(4H,m), 7,14(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(lH,br.s), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,s), 8,1 l(lH,d,J=6,8Hz), 8,40(lH,br.s), ll,05(lH,br.s), ll,82(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 559(M+H)<+>.
[Eksempel 107]
(±)-cis-N1-[[5-[2-(Acetylamino)etyl]-4,5,6,7-^^ N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(+)-cis-N<1->[[5-(2-aminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklohéksandiamin-hydroklorid (90 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), trietylamin (65 |il) og eddiksyreanhydrid (22 |il) ble tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan og en 0.3N vandig løsning av natriumhydroksid ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble
renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble oppslemmet i IN saltsyre (0,3 ml), og suspensjonen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (73 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,39-l,52(2H,m), l,54-l,70(4H,m), l,83(3H,s), 1,84-2,06(2H,m), 3,02-3,87(8H,m), 4,16-4,32(2H,m), 4,40-4,52(lH,m), 4,78-4,88(lH,m), 7,14(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,6Hz), 7,40(lH,d,J=8,6Hz), 7,70(lH,s), 8,07-8,17(lH,m), 8,22-8,30(lH,m), 8,38-8,52(lH,m), 1 l,14(lH,br.s), ll,83(lH,s). MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 108]
(±)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[[5-(2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l ,2-cykloheksandiamin-hydroklorid
og 2-brometanol på lignende måte som i Eksempel 52.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,37-l,69(6H,m), l,86-2,03(2H,m),
2,54-2,61(2H,m), 2,75-2,86(4H,m), 3,52-3,59(2H,m), 3,75(2H,s), 4,47(lH,t,J=5,4Hz), 7,12(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,s), 8,05-8,13(lH,m), 8,28-8,35(lH,m), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 109]
(+J-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[[5-(3-hydroksypropyl)-4,^ tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6 J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandiamin-hydroklorid og 3-brompropanol på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,45(2H,br.s), l,56-l,71(4H,m), l,87-2,10(4H,m), 3,05-3,55(7H,m), 3,70-3,80(lH,m), 4,19-4,32(2H,m), 4,40-4,50(lH,m), 4,74-4,84(lH,m), 7,12-7,20(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,s),
8,08-8,16(lH,m), 8,40-8,51(lH,m), 10,98(lH,br.s), ll,82(lH,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 110]
(+)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-butyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridm 2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6,7-tetrahyd!roitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandUarnin-hydro^ og n-butyl bromid på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,88(3H,t,J=7,2Hz), l,20-l,70(10H,m),
l,87-2,05(2H,m), 2,55-3,40(8H,m), 4,16-4,30(2H,m), 7,13(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,05-8,14(lH,m),
8,35(lH,br.s), ll,81(lH,s).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Eksempel 111]
(±)-cis-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-isobutyl-4,5,6J-tetrahy^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->
[(4,5,6 J-tetrahy(kotiazolo[5,4-c]pyrid^n-2-yl)karbonyli-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og isobutyljodid på lignende måte som i Eksempel 52.
'H-NMR (DMSO-de) 5: 0,80-l,05(7H,m), l,38-l,50(2H,m),
l,54-l,7G(4H,m), l,89-2,02(2H,m), 2,52-3,77(8H,m), 4,18-4,31(2H,m), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s),
8,05-8,13(lH,m), 8,27-8,53(lH,m), ll,81(lH,s).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Eksempel 112]
(+)-cis-N1-[(5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl]karbonyl]-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cyklohéksandiamin:
(±)-cis-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (100 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), trietylamin (84 jil) og eddiksyreanhydrid (29 (il) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under
redusert trykk, og diklormetan og IN saltsyre ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 100:3) for å oppnå tittelforbindelsen (86 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (CDCb) 8: 1,52-1,85(5H,m), l,91(2H,br.s), 2,10-2,28(4H,m), 2,77-3,00(2H,m), 3,70-4,00(2H,m), 4,19-4,38(lH,m), 4,45(lH,br.s),
4,68-4,99(2H,m), 6,85(lH,s), 7,17-7,22(lH,m), 7,30-7,39(lH,m), 7,50-7,84(3H,m), 9,72-10,05(lH,m).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)+.
[Eksempel 113]
(+)-cis-N<1->[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metansulfonyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
(±)-cis-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyri^ 2-yl)-karbonyl]-l,2-cyklohelKandiamin-hydroklorid (100 mg) ble oppløst i pyridin (3 ml), trietylamin (168 uJ), og metansulfonylklorid (48 (11) ble tilsatt og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og diklormetan og IN saltsyre ble satt til resten for å skille ut et organisk sjikt. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (79 mg) som en blekgul skumaktig substans.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,50-l,82(5H,m), l,90(2H,br.s), 2,13(lH,br.s), 2,89(3H,s), 2,91-2,98(2H,m), 3,60-3,70(2H,m), 4,30(lH,br.s), 4,44(lH,br.s),4,58(2H,s), 6,87(lH,s), 7,19(lH,d,J=8,8Hz), 7,34(lH,d,J=8,8Hz), 7,61(3H,br.s), 9,91(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 536(M+H)<+>.
[Eksempel 114]
(±)-cis-N1-[(5-metylindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahyd^ pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 5-metylindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
<1>H-NMR(DMSO-d6)8: l,35-l,50(2H,m), l,50-l,80(4H,m),
I, 85-2,07(2H,m), 2,36(3H,s),2,88(3H,s), 3,12(2H,br.s), 3,53(2H,br.s), 4,15-4,30(2H,m), 4,30-4,80(2H,br), 7,00(lH,dd,J=8,4,l,5Hz), 7,05(lH,d,J=l,5Hz), 7,30(lH,d,J=8,4Hz), 7,38(lH,s), 8,00(lH,d,J=7,3Hz), 8,43(lH,br.s), II, 45(lH,br.s), 1 l,49(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 452(M+H)<+>.
[Eksempel 115]
(±)-cis-N<1->[(6-klor-4-hydroksynaftalen-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahycirotiazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklori
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og 6-klor-4-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 6.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,44-l,63(6H,m), l,98-l,99(2H,m), 2,87(3H,s),
3,08(2H,br.s), 3,52(2H,br.s), 4,22(2H,br.s), 4,74(2H,br.s), 7,26(lH,s), 7,55-7,57(lH,m), 7,82(lH,s), 7,99(lH,d,J=9,0Hz), 8,10(lH,s), 8,22(lH,d,J=5,9Hz), 8,49(lH,br.s), 10,65(lH,s), ll,33(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 485(M+H)<+>.
[Eksempel 116]
(±)-cis-N1-[(6-kloirmidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazoio-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiaim
Etyl-6-kloirmidazo [ 1,2-a]pyridin-2-karboksylat (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 11-500123 ad PCT-veien) (150 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml) og vann (1 ml), og litiumhydroksid (18 mg) ble tilsatt ved romtemperatur under røring av blandingen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å oppnå rått litium-6-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-karboksylat. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (4,0 ml), og (±)-cis-N-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid (232 mg), 1-hydroksybenzotirazol-monohydrat (180 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbomimid-hydroklorid (256 mg) og trietylamin (371 jil) ble satt til denne løsningen og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:aceton = 1:1 -* diklormetan:aceton:metanol = 5:5:1) for å oppnå et hvitt, fast stoff. Til dette faste stoffet sattes diklormetan, metanol og IN saltsyre, og den resulterende blanding ble inndampet for å oppnå tittelforbindelsen (224 mg) som et blekbrunt, fast stoff.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,35-l,51(2H,m), l,51-l,70(4H,m),
I, 86-2,05(2H,m), 2,87(3H,s), 3,00-3,15(lH,m), 3,15-3,30(lH,m), 3,35-3,50(lH,m), 3,44(lH,br.s), 3,65(lH,br.s), 4,10-4,32(2H,m), 4,32-4,45(lH,m), 4,58-4,70(lH,m), 7,60-7,70(lH,m), 7,75(lH,d,J=9,5Hz), 8,50-8,60(2H,m), 8,60-8,70(lH,m), 9,08(lH,d,J=15,9Hz),
II, 75-1 l,98(lH,br).
MS (FAB) m/z: 473(M+H)<+>.
[Eksempel 117]
(+)-cis-N<1->[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-e]pyri^ 2-yl)karbonyl]-4-cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-cis-N-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-cykloheksen-l,2-diamin og litium-5-metylT4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2,43-2,34(m,4H), 2,50(s,3H), 3,ll(m,2H), 3,42(m,lH), 3,65(m,lH), 4,20(m,lH), 4,30(m,2H); 4,64(m,lH), 5,66(s,2H), 7(02(s,.lH), 7,15(dd,lH,J=l,5,8,8Hz), 7,39(d,lH,J=8,5Hz), 7,68(s,lH), 8,34(d,lH,J=8,5Hz), 8,69(d,lH,J=8,8Hz), ll,72(s,lH).
MS (ESI) m/z: 470(M+H)<+>.
[Eksempel 118]
(1 R\2S '^R^-N1 - [(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^o-tiazolo[5,4-c]pyrimn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-l ,2-cykloheksandiamin (1,40 g) ble oppslemmet i etanol (8 ml), og en mettet etanoUøsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (1 R*<2S*,4R*)-N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarb6nyl-l,2-cykloheksandUamin-hydroklorid (1,25 g) som et fargeløst, fast stoff.
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,29(3H,t,J=7.1Hz), 1,52-1,80(2H,m),
2,03-2,37(4H,m), 2,53(3H,s), 2,57-2,71(lH,m), 3,73 og 3,78(hver 1H, hver d,J=14,4Hz), 4,08-4,17(lH,m), 4,18(2H,q,J=7,2Hz), 4,55-4,65(lH,m), 6,85(lH,br.s), 7,21(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,48(lH,d,J=7,6Hz), 7,63(lH,d,J=2,0Hz), 7,98(lH,d,J=7,6Hz), 9,30(lH,s).
MS (ESI) m/z: 544(M+H)<+>.
[Eksempel 119]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tétrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin: (lS,2R,4S)-N<2->tert-butoksykarbonyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin (4,2 g) ble oppslemmet i etanol (25 ml), og en mettet etanoUøsning (55 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 11 timer.
Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (lS,3R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (4,15 g) som et fargeløst, fast stoff.
(1 S^R^S^N1 -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (4,15 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (40 ml), og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat (2,86 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,72 g) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,15 g) ble satt til denne løsningen ved romtemperatur og blandingen rørt i 39 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og vann ble satt til resten, og det ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,71 g) som en fargeløs amorf substans.
Ca) d-94° (C= 1,0, kloroform).
[Eksempel 120]
(IR*,2R*,4S*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 8: l,29(3H,t,J=7,10Hz), l,43-l,86(3H,m),
2,19-2,35(2H,m), 2,46(3H,s), 2,45-2,60(lH,m), 2,67-2,80(lH,m), 2,80-2,98(4H,m), 3,58 og 3,71(hver lH.hver d,J=15,2Hz),
3,80-3,95(lH,m), 4,10-4,40(3H,m), 6,86(lH,br.s), 7,14-7,22(lH,m), 7,22-7,34(2H,m), 7,47(lH,d,J=6,8Hz), 7,60(lH,s), 9,35(lH,s).
MS (ESI) m/z: 544(M+H)<+>.
[Eksempel 121]
(IR* ,2S* ,4S*)-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N1 -[(5-metyl-4,5,6,7 - tetrahydro-tiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tert-butoksykarbonyl-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,55-l,80(3H,m), l,80-2,20(3H,m),
2,60-2,75(lH,m), 2,92(3H,s), 3,15-3,30(lH,m), 3,30-3,50(4H,m), 3,57(3H,s), 3,55-3,70(lH,m), 4,20-4,30(lH,m), 4,30-4,40(lH,m), 7,02(lH,s),
7,17(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,5Hz), 7,71(lH,s), 8,20-8,35(lH,m), 8,35-8,45(lH,m), 11.82(lH,br).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Eksempel 122]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyrimn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandianun ble behandlet med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensert med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,29(3H,t,J=7,lHz), l,82-2,30(6H,m), 2,49(3H,s), 2,62-2,73(lH,m), 3,74-3,85(2H,m), 3,85-3,93(2H,m), 3,71(2H,s),
4,12-4,29(3H,m), 4,49-4,59(lH,m), 6,89(lH,br.s), 7,21(lH,dd,J=8,8 og 2,0Hz), 7,32(lH,d,J=8,8Hz), 7,33(lH,br.s), 7,41(lH,br.s), 7,62(lH,br.s), 9,37(lH,s).
MS (ESI) m/z: 544(M+H)<+>.
[Eksempel 123]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]^4-metoksykarbonyl -N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(ko-itazolo[5,4-c]pyri(un-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksan løsning av saltsyre og deretter kondensert med 5-
klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,65-1,80(3H,m), l,80-2,10(2H,m), 2,15-2,25(lH,m), 2,55-2,70(lH,m), 2,89(3H,s), 3,05-3,20(lH,m), 3,30-3,50(4H,m), 3,55-3,65(lH,m), 3,62(3H,s), 4,20-4,30(lH,m), 4,35-4,45(lH,m), 7,19(lH,dd,J=8,8,l,2Hz), 7,23(lH,s), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,73(lH,s), 8,03(lH,d,J=6,8Hz), 8,73(lH,d,J=8,5Hz), ll,85(lH,s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Eksempel 124]
(lS,2R,4R)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksanløsning av saltsyre og deretter kondensert med 5-klorindol-2-karboksylsyré på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,67-l,76(3H,m), l,88-l,91(lH,m), 2,01(lH,br.s), 2,13-2,22(lH,m), 2,52-2,67(4H,m), 2,86(2H,br.s), 3,04(2H,br.s),
3,33-3,41(lH,m), 3,61(3H,s), 4,22-4,36(3H,m), 7,17-7,22(2H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,72(lH,s), 8,00(lH,d,J=6,9Hz), 8,68(lH,d,J=8,6Hz), ll,80(lH,s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Eksempel 125]
(lS,2R,4R)-N1-[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N2-[(5-me tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4R)-N<1->tert-butoksykarbonyl-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-itazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksan løsning av saltsyre og deretter kondensert med 5-fiuorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD) 6: l,81-l,90(3H,m), 2,09-2,17(3H,m), 2,61(3H,s), 2,60-2,63(lH,m), 2,95(2H,br.s), 3,10-3,12(2H,m), 3,45-3,49(lH,m), 3,69(3H,s), 4,28-4,69(3H,m), 6,99-7,04(lH,m), 7,16(lH,s), 7,29(lH,dd,J=9,8,2,5Hz), 7,41(lH,dd,J=8,8,4,6Hz).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Eksempel 126]
(1S ,2R,4S )-4-etoksykarbonyl-N1 - [(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N2- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
(lS,2R,4S)-N<2->tert-butoksykarbonyl-4-etoksykarbonyl-N<1->[(5-fluoirndol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksanløsning av
saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD) 8: l,29(3H,t,J=7.1Hz), l,60-2,34(6H,m), 2,53(3H,s), 2,61-2,68(lH,m), 2,80-2,88(2H,m), 2,96-2,99(2H,m), 3,75(2H,s),
4,12-4,14(lH,m), 4,18(2H,q,J=7,lHz), 4,59-4,60(lH,m), 6,86(lH,s), 6,99-7,04(lH,m), 7,27-7,34(2H,m), 7,47(lH,d,J=7,lHz), 7,92(lH,d,J=5,6Hz), 9,13(lH,s).
MS (FAB) m/z: 528(M+H)<+>.
[Eksempel 127]
(1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*> eller lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-bis(metoksykarbonyl)-N<1>(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl] -N<2>(eller N<1>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-1,2-cykloheksandiamin
Dimetyl-(1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*> eller lR*,2S*,4S*,5R*)-4,5-bis(tert-butoksykarbonylamino)-l,2-cyklohek$an-dikarboksylat (350 mg) ble oppløst i metanol (30 ml), og eri mettet metanolløsning av saltsyre ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 9 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rått dimetyl-4,5-diamino-l,2-cykloheksandikarboksylat. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og 5-klorindol-2-karboksylsyre (120 mg), l-(3-mmetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (120 mg), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (140 mg) og N-metylmorfolin (0,13 ml) ble satt til løsningen og blandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og vann ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 1:9) for å oppnå rått (1R<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*> eller lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-bis(metoksykarbonyl)-N'(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (190 mg). Dette produktet ble oppløst i N.N-dimetylformamid (50 ml) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksylat (280 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (130 mg) og 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (210 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og vann ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 1:9) og preparativ kromatografi for å oppnå tittelforbindelsen (22 mg) som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 5: l,97-l,99(2H,m), 2,33-2,36(2H,m), 2,39(3H,s), 2,68-3,69(8H,m), 3,88(3H,s), 3,89(3H,s), 4,18(lH,br), 4,28(lH,br), 7,01(lH,s), 7,16-7,19(2H,m), 7,40-7,42(2H,m), 7,74(lH,s), ll,81(lH,s)
MS (FAB) m/z: 588(M+H)<+>.
[Eksempel 128]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-karboksy-N'-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahycb-o-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin (916 mg)
ble oppslemmet i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og tetrahydrofuran (8 ml), og en IN vandig løsning (3,3 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 12 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av IN saltsyre (3,3 ml) ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble vasket med vann og eter for å oppnå tittelforbindelsen (712 mg) som et fargeløst, fast stoff.
[Eksempel 129]
(lR,2R,4S)-4-karboksy-N<1.>[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
(1 R^R^Sj-N1 - [(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-itazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin (1,6 g) ble oppslemmet i et blandet løsningsmiddel av etanol (20 ml), og tetrahydrofuran (15 nil) og en IN vandig løsning (5,9 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 12 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av IN saltsyre (5,9 ml) ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble vasket med vann og eter for å oppnå tittelforbindelsen (1,19 g) som et fargeløst, fast stoff,
sm.p. 234-236°C.
[a]D -57° (C=1,0, metanol).
[Eksempel 130]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksanmamin-hyto
(1 R* ,2S * ,4S *)-N' - [(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N2- [(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (180 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (8 ml) og vann (2 ml) og litiumhydroksid (17 mg) ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Etter tilsetning av IN saltsyre ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, en liten mengde av vann ble satt til resten, og avsatte faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (140 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,60-l,80(3H,m), l,80-l,95(lH,m),
I, 95-2,20(2H,m), 2,41(3H,s), 2,70-2,90(4H,m), 3,70-3,85(2H,m),
4,15-4,30(lH,m), 4,30-4,40(lH,m), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,22(lH,d,J=l,5Hz), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,72(lH,d,J=2,2Hz), 8,00(lH,d,J=6,8Hz), 8,64(lH,d,J=8,5Hz),
II, 82(lH,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 131]
(lR*,2R*,4S*)-4-karboksy-N1-[(5-kloirndol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyM tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin:
(1 R* ,2R* ,4S *)-N] -[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-etoksykarbonyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahycko-tiazolo[5,4-c]pyridinr2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin (244 mg) ble oppslemmet i et blandet løsningsmiddel av etanol (8 ml) og tetrahydrofuran (5 ml), og en IN vandig løsning (0,9 ml) av natriumhydroksid ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 12 timer. Etter tilsetning av IN saltsyre (0,9 ml) ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble vasket med vann og eter for å oppnå tittelforbindelsen (152 mg) som.et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,44-2,23(6H,m), 2,34(3H,s), 2,60-2,90(5H,m), 3,53 og 3,62(hver lH,hver d,J=5,65Hz), 3,95-4,25(2H,m), 7,02(lH,s), 7,12(lH,br,J=8,8Hz), 7,36(lH,d,J=8,8Hz), 8,29(lH,d,J=8,8Hz), 8,40(lH,d,J=8,8Hz), ll,65(lH,s).
MS (ESI) m/z: 516(M+H)<+>.
[Eksempel 132]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<2->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(irotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiarnin-litiumsalt:
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandiamin (1,2 g)
ble oppløst i tetrahydrofuran (32 ml), og litiumhydroksid (60,8 mg) og vann (4 ml) ble suksessivt tilsatt under iskjøling og blandingen rørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,12 g).
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,55-l,70(2H,m), l,70-2,05(4H,m),
2,10-2,20(lH,m), 2,25-2,40(4H,m), 2,50-2,80(4H,m), 3,45-3,65(3H,m), 4,10-4,30(2H,m), 7,00-7,20(2H,m), 7,50-7,65(2H,m).
[Eksempel 133]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-karbamoyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l ,2-cyklpheksandiamin:
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-karbamoyl-N<1->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksan- løsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen. 1 H-NMR (CDC13) 8: 0,78-2,40(7H,m), 2,53(3H,s), 2,80-2,89(lH,m),
2,91-3,00(lH,m), 3,68-3,76(2H,m), 4,08-4,19(lH,m), 4,54-4,65(lH,m), 6,80(lH,br.s), 7,21(lH,dd,J=8,4 og 1,6Hz), 7,33(lH,d,J=8,4Hz),
7,38-7,43(lH,m), 7,49-7,55(lH,m) ,7,63(lH,br.s), 9,14(lH,br.s). MS (ESI) m/z: 515(M+H)+.
[Eksempel 134]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->[(5^ metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2<ykloheksandiamin-hydroklorid:
Trietylamin (0,25 ml), dimetylamin-hydroklorid (133 mg), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (53 mg) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (75 mg) ble satt til en kloroformsuspensjon (10 ml) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (168 mg), og blandingen ble rørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og vann ble sått til resten, og det ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 93:7). Det således oppnådde fargeløse faste stoff (135 mg) ble oppslemmet i etanol (5 ml), hvortil IN saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 timer, og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (112 mg) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,42-2,07(6H,m), 2,73-3,70(10H,m), 2,88(3H,s), 2,97(3H,s), 4,03-4,20(lH,m), 4,51-4,67(lH,m), 7,04(lH,br.s), 7,16(lH,br,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,br.s), 8,32-8,47(2H,m), 10,76(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 135]
(lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N,-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)^ met y 1 -4,5,6,7 - tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2- [(5 -metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og dimetylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,00-2,05(7H,m), 2,50(3H,s), 2,81(3H,s), 2,92-3,65(9H,m), 3,95-4,10(lH,m), 4,50-4,68(lH,m), 7,08(lH,s), 7,13(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,66(lH,br.s), 8,31(lH,d,J=8,4Hz), 8,50(lH,d,J=9,2Hz), ll,67(lH,s).
MS (ESI) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 136]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N,-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4j5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og dimetylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,42-2,25(7H,m), 2,80-3,12(4H,m), 2,82(3H,s), 2,88(3H,s), 3,04(3H,s), 3,32-3,68(2H,m), 4,29-4,61(2H,m),
7,16-7,24(2H,m), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,74(lH,s), 8,01(lH,d,J=5,6Hz), 8,91(lH,d,J=8,4Hz), ll,85(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 137]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-metylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4., 5,6,7-tetrahydro-tiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR*,2S*,4R*)-4-karboksy-N1-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahycirotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og metylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,50-2,70(7H,m), 2,90(3H,s), 3,05-3,75(9H,m), 4,05-4,20(lH,m), 4,38-4,53(lH,m), 7,03(lH,br.s), 7,16(lH,br,J=8,8Hz),
7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,br.s), 8,1 l(lH.br.s), 8,39(lH,d,J=7,6Hz), ll,78(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 529(M+H)<+>.
[Eksempel 138]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-isopropylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo [5,4-c]pyridin-2^
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karb cykloheksandiamin og isopropylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,02(6H,dd,J=6,5,2,5Hz), l,50-2,10(6H,m), 2,30(lH,t,J=12,0Hz), 2,91(3H,s), 3,10-3,75(4H,m), 3,75-3,90(lH,m), 4,07-4,20(lH,m), 4,30-4,57(2H,br.s), 4,57-4,83(lH,br.s), 7,03(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz),
7,60-7,75(2H,m), 8,05(lH,br.s), 8,43(lH,br,J=7,8Hz), 1 l,63(lH,br.s), 1 l,79(lH,s). MS (FAB) m/z: 557(M+H)<+>.
[Eksempel 139]
(lS,2R,4S)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-cyklopropylkarbamoyl)-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbohyl]-l,2-cykloheksandlam hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N,-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo-[5,4-c]pyri(Un-2-yl)karbo cykloheksandiamin og cyklopropylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,32-0,40(2H,m), 0,53-0,63(2H,m),
I, 50-2,10(6H,m), 2,25-2,40(lH,m), 2,45-2,70(2H,m), 2,91(3H,s), 3,05-3,80(3H,m), 4,05-4,17(lH,m), 4,30-4,55(2H,m), 4,55-4,80(lH,m), 7,03(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,d,J=2,0Hz), 7,86(lH,br,J=3,4Hz), 8,06(lH,br.s), 8,40(lH,br,J=7,6Hz), II, 20-1 l,60(iH,br), ll,79(lH,s).
MS (FAB) m/z: 555(M+H)<+>.
[Eksempel 140]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbpnyl]-4-(N-etyl-N-metylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-i,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS^R^SM-karboksy-N^KS-ldorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^oitazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)k^ cykloheksandiamin og etylmetylamin på lignende måte som i Eksempel 134. <!>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,93-1,13(3H,m), l,40-l,64(lH,m),
I, 64-l,88(3H,m), l,88-2,10(2H,m), 2,76(l/2of3H,s), 2,90(3H,s), 2,93(l/2of3H,s), 3,10-3,80(7H,m), 4,05-4,17(lH,m), 4,30-4,85(3H,m), 7,04(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,s), 8,30-8,50(2H,m), II, 29(lH,br.s), ll,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 557(M+H)<+>.
[Eksempel 141]
(1 S,2R,4S)-N1-[(5-ldorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy^^ c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-(pyrrolidinokarbonyl)- 1,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N1-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbon cykloheksandiamin og pyrrolidin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,45-2,10(10H,m), 2,75-2,90(2H,m), 2,90(3H,s), 3,10-3,70(H,m), 4,05-4,20(lH,m), 4,25-4,80(3H,m), 7,05(lH,s), 7,17(lH,d,J=8,7Hz), 7,41(lH,d,J=8,7Hz), 7,69(lH,s), 8,32(lH,br,J=7,6Hz), 8,38(lH,br,J=7,lHz), ll,22(lH,br.s), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 569(M+H)<+>.
[Eksempel 142]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyfroitazolo[5,4-c]pyricUn-2-yl)karbon^ diamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karpo^ yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiarnin og morfolin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,40-2,05(6H,m), 2,75-3,70(18H,m),
4,02-4,17(lH,m), 4,55-4,69(lH,m), 7,05(lH,br.s), 7,17(lH,br,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,br.s), 8,35(lH,d,J=7,6Hz), 8,40(lH,d,J=7,6Hz), 10,79(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 585(M+H)<+.>
[Eksempel 143]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-etylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(kotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbony
(lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (150 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), hvortil N-etylamin-hydroklorid (119 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (79 mg), l-(3-mmetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (112 mg) og trietylamin (326 (il) sattes, og blandingen ble rørt ved romtemperatur
i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 47:3). Det såledesoppriådde hvite faste stoff ble oppløst i diklormetan, hvortil IN etanoUøsning (171 (il) av saltsyre sattes. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og metanol og dietyleter ble satt til
resten og presipitat som ble dannet oppsamlet ved filtrering, for derved å oppnå tittelforbindelsen (74 mg) som hvitt fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,99(3H,t,J=7,2Hz), l,57-2,02(6H,m),
2,33-2,38(lH,m), 2,92(3H,s), 3,01-3,08(2H,m), 3,17-3,20(2H,s), 3,45-3,70(2H,m), 4,10-4,17(lH,m), 4,40-4,69(3H,m), 7,04(lH,d,J=2,0Hz), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,0Hz), 7,78-7,81(lH,m), 8,08-8,12(lH,m), 8,40(lH,d,J=8,lHz), 1 l,23(lH,br.s), ll,79(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 144]
(lS,2R,4S)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N2-[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (900 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml), hvortil dimetylamin-hydroklorid (304 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (262 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (369 mg) og diisopropyletylamin (1,83 ml) sattes, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og den ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 47:3). Det således oppnådde hvite faste stoff ble oppløst i diklormetan, hvortil IN etanoUøsning (1,49 ml) av saltsyre
sattes. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og metanol og dietyleter ble satt til resten og dannet presipitat oppsamlet ved filtrering for derved å oppnå tittelforbindelsen (777 mg) som hvitt fast stoff.
[a]D= -53,9° (18°C, c=0,505, metanol).
'H-NMR (DMSO-de) 6: l,45-l,60(lH,m), l,70-l,85(3H,m), 2,80(3H,s), 2,91(3H,s), 2,95-3,10(lH,m), 2,97(3H,s), 3510-3,75(4H,m),
4,05-4,15(lH,m), 4,35-4,75(3H,m), 7,05(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,7,2,lHz), 7,41(lH,d,J=8,6Hz), 7,67(lH,s), 8,30-8,45(2H,m), 1 l,63(lH,br), ll,78(lH,s). MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 145]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dietylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7 - tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-y l)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tett^ cykloheksandiamin og dietylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 6: 0,99,1,05(6H, hver t,J=7,lHz), l,53-l,61(lH,m), 1,74-l,80(3H,m), l,96-2,05(2H,m), 2,88-2,95(4H,m), 3,17-3,67(8H,m), 4,11-4,16(lH,m), 4,45(lH,br.s), 4,55-4,58(lH,m), 4,66(lH,br.s), 7,06(lH,d,J=2,0Hz), 7,16(1 H,dd,J=8,9,1,9Hz), 7,42( 1 H,d,J=8,9Hz) ,7,69(1 H,d,J= 1,9Hz), 8,41(2H,d,J=7,8Hz), 1 l,65(lH,br.s), 1 l,81(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 571(M+H)<+>.
[Eksempel 146]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-metyl-N-propylkarbamoyl)-N<2->[(5-mety 1-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N'-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbon cykloheksandiamin og N-metyl-N-propylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: 0,71,0,79(3H,hver t,J=7,3Hz), l,41-l,75(6H,m), l,99(2H,br.s), 2,67-3,02(7H,m), 3,1 l-3,40(4H,m), 3,47(lH,br.s), 3,67(lH,br.s), 4,12(lH,br.s), 4,44-4,68(3H,m), 7,05(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=l,7Hz),
8,35-8,42(2H,m), 1 l,45(lH,br.s), 11,79, 1 l,81(lH,hver s).
MS (FAB) m/z: 571(M+H)<+>.
[Eksempel 147]
(lS,2R,4S)-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dipropylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N'-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroti^ cykloheksandiamin og dipropylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,69(3H,t,J=7,3Hz), 0,79(3H,t,J=7,3Hz), I, 38-l,47(4H,m), l,57-l,78(4H,m), l,98-2,01(2H,m), 2,80(lH,t,J=l 1,5Hz), 3,01-3,39(6H,m), 3,48(lH,br.s), 3,68(lH,br.s), 4,13-4,16(lH,m), 4,43(lH,br.s), 4,48-4,50(lH,m), 4,68(lH,br.s), 7,04(lH,d,J=2,0Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,d,J=2,2Hz), 8,33(lH,d,J=7,6Hz), 11,27-1 l,40(lH,m), II, 80(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 599(M+H)<+>.
[Eksempel 148]
(lS,2R,4S)-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-isopropyl-N-metylkarbamoyl)-N<2->
[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N'-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og N-isopropyl-N-metylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 0,99-1,15(6H,m), l,50-l,99(6H,m), 2,64,2,78(3H,hver s), 2,92(3H,s), 2,96-3,39(4H,m), 3,47(lH,br.s), 3,68(lH,br.s), 4,12-4,13(lH,m), 4,45(lH,br.s), 4,58-4,70(2H,m), 7,05(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(1 H,d,J=2,0Hz), 8,38-8,46(2H,m), 1 l,27(lH,br.s), ll,79(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 571(M+H)<+>.
[Eksempel 149]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoyl]-N -[(5-mety 1-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N'-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N -[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 6: l,50-l,99(6H,m), 2,80,3,01(3H,hver s), 2,91(3H,s), 3,03(lH,br.s), 3,16(2H,s), 3,23(3H,s), 3,35-3,67(6H,m),
4,09-4,16(lH,m), 4,43-4,67(3H,m), 7,04-7,06(lH,m), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,br.s),
8,29-8,41(2H,m), 1 l,59(lH,br.s), 1 l,80(lH,br.s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
[Eksempel 150]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-Morindol-2-yl)karbonyl]-4-[N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyirdih-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (iS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2- [(5 -metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin og N-(2-hydroksyetyl)-N-metylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,50-l,55(lH,m), l,74-l,84(3H,m),
l,94-l,97(2H,m), 2,67,3,02(3H,hver s), 2,91(3H,s), 3,10-3,68(9H,m), 4,ll-4,13(lH,m), 4,43-4,66(4H,m), 7,05(lH,s), 7,16(lH,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,7Hz), 7,68(lH,s), 8,34-8,40(2H,m), 1 l,47(lH,br.s), ll,79(lH,s). MS (FAB) m/z: 573(M+H)<+.>
[Eksempel 151]
(lS,2R,4S)-4-[(Azetidin-l-yl)karbonyl]-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N2-[(5-metyM^ cykloheksandiamin og azetidin hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-d6)8: l,47-l,55(lH,m), l,65-l,82(3H,m),
I, 88-2,01(2H,m), 2,16(2H,kint.,J=7,6Hz), 3,17-3,67(5H,m), 3,82(2H,t,J=7,6Hz), 4,02-4,14(3H,m), 4,43-4,67(3H,m), 7,06(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,7,l,7Hz), 7,41(lH,d,J=8,7Hz), 7,69(lH,br.s), 8,31(lH,d,J=7,6Hz), 8,38(lH,d,J=7,6Hz), II, 41(lH,br.s), ll,80(lH,s).
MS (FAB) m/z: 555(M+H)<+>.
[Eksempel 152]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- 4-[[(3S)-3-fluorpyrrolidin-l-yl]karbonyl]-N2- [(5 -metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N1-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og (S)-3-fluorpyrrolidin (Synlett., 1995, s. 55) på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,23-3,77(22H,m), 4,1 l-4,16(lH,m), 4,58-4,51(lH,m), 5,23-5,42(lH,m), 7,05(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,3Hz), 7,42(lH,d,J=8,3Hz), 7,68(lH,s), 8,34-8,37(2H,m), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
[Eksempel 153]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-metylkarbamoyl)-N<1->[(5-metyl-4,5,6 J-tetrahyd^oitazolo[5,4-c]pyirmn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N1 -[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-litiumsalt og metylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
1 H-NMR (DMSO-de) 5: l,50-l,80(4H,m), l,90-2,05(2H,m),
2,35-2,45(4H,m), 2,59(3H,d,J=4,4Hz), 2,70-2,80(2H,m), 2,85-2,95(2H,m), 3,64(2H,s), 4,20-4,35(2H,m), 7,02(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,6Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 7,85(lH,d,J=4,4Hz), 7,98(lH,d,J=7,6Hz), 8,67(lH,d,J=7,6Hz), ll,76(lH,s).
MS (FAB) m/z: 529(M+H)\
[Eksempel 154]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[N-(2-metoksyetyl)karbamoyl)-N<1->
[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandian^ hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<2->[(5-kltirindol-2-yl)karbonyl]^ [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-litiumsalt og
2-metoksyetylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
1 H-NMR (DMSO-d6) 5: l,50-l,80(4H,m), l,95-2,05(2H,m), 2,85-2,95(4H,m), 3,10-3,40(10H,m), 3,40-3,70(2H,m), 4,15-4,70(4H,m), 7,02(lH,s), 7,16(lH,d,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 7,95-8,05(lH,m), 8,08(lH,d,J=7,6Hz), 8,67(lH,d,J=7,8Hz),
11,20-1 l,90(2H,m).
MS (FAB) m/z: 573(M+H)<+>.
[Eksempel 155]
(lR<*>,2S<*>,4S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-isopropylkarbamoyl)-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandiamin-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-litiumsalt og isopropylamin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,00-l,10(6H,m), l,50-l,80(4H,m),
I, 95-2,05(2H,m), 2,35-2,45(lH,m), 2,91(3H,s), 3,15-3,25(2H,m), 3,45-3,70(2H,m), 3,80-3,90(lH,m), 4,20-4,70(4H,m), 7,02(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,d,J=l,7Hz), 7,76(lH,d,J=7,6Hz), 8,04(lH,d,J=8,8Hz), 8,68(lH,d,J=7,8Hz), 1 l,39(lH,br), II, 76(lH,s).
MS (FAB) m/z: 557(M+H)<+>.
[Eksempel 156]
(lR*,2S*,4S*)-N2-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylka mety 1-4,5,6,7 - tetrahyclrotiazolo [5,4-c]py^ hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4S<*>)-4-karboksy-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-litiumsalt og dimetylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,40-l,60(2H,m), l,65-l,80(2H,m), l,95-2,10(2H,m), 2,84(3H,s) ,2,90-3,05(lH,m), 2,92(3H,s), 3,06(3H,s), 3,15-3,75(4H,m), 4,25-4,75(4H,m), 7,02(lH,d,J=l,5Hz), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,lHz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=2,lHz), 8,05(lH,d,J=7,7Hz), 8,63(lH,d,J=7,7Hz), 1 l,20(lH,br), ll,79(lH,s).
MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Eksempel 157]
(lS^R^RVN^KS-klorindol^ tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridm^^ cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4R)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksykarbonyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahy(kotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (200 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og vann (0,6 ml), og litiumhydroksid (12 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonen stanset, løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk ,og resten ble deretter oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), hvortil piperidin (65 mg), l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (110 mg), 1-hydroksybenzotriazol (77 mg) og diisopropyletylamin (390 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager.
Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, diklormetan ble satt til resten, og den resulterende blanding ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan =1:10) for å oppnå et produkt (132 mg) i en fri form. Dette produktet ble oppløst i metanol, hvortil IN etanoUøsning (230 fil) av saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble tørket til fast stoff. Eter ble satt til resten for å få den til å stivne. Dette faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (127 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CD3OD) 8: 1,55-2,10(12H,m), 3,06(3H,s), 3,07-3,16(3H,m), 3,59-
3,70(7H,m), 4,35(lH,br.s), 4,61(2H,br.s), 7,13-7,21(2H,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,60(lH,s),7,86(0,5H,d,J=7,6Hz), 8,84(0,5H,d,J=7,6Hz).
MS (FAB) m/z: 583(M+H)<+>.
[Eksempel 158]
(lS,2R,4S)-N1-[(5-lfuorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4S)-4-etoksykarbonyl-N1-[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-mety 1 -4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin ble hydrolysert og deretter underkastet en kondensasjonsreaksjon med dimetylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 157 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,48-2,00(6H,m), 2,60-3,30(5H,m), 2,80(3H,s), 2,91(3H,s), 2,98(3H,s), 3,70-4,68(4H,m), 7,00-7,06(2H,m),
7,37-7,42(2H,m), 8,36-8,41(2H,m), 11.69(lH,s).
MS (FAB) m/z: 527(M+H)<+>.
[Eksempel 159]
(lS^R^SJ-N^KS-fluorindol^-y^^ 4,5,6,7-tettahydroitazolo[5,4-c]pyrid
(lS,2R,4S)-4-etoksykarbonyl-N<1->[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-mety 1 -4,5,6,7 - tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin ble hydrolysen og deretter underkastet en kondensasjonsreaksjon med monometylamin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 157 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,57-2,04(6H,m), 2,33-2,41(lH,m), 2,55(3H,s), 2,92(3H,s), 3,17-3,71(4H,m), 4,13-4,14(lH,m), 4,46(2H,br.s),
4,69-4,73(lH,m), 7,00-7,05(2H,m), 7,38-7,42(2H,m) ,7,77(lH,s), 8,09-8,15(lH,m), 8,39(lH,d,J=7,6Hz), ll,70(lH,s).
MS (FAB) m/z: 513(M+H)<+>.
[Eksempel 160]
(lS,2R,4S)-4-[N-(tert-butyl)karbamoyl]-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7 - tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbohyl] -1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(tert-butyl)karbamoyl]-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- 1,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en 4N dioksanløsning
av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,23(9H,s), l,50-2,00(6H,m), 2,30-2,50(lH,m), 2,93(3H,s), 3,10-3,80(4H,m), 4,05-4,80(4H,m), 7,03(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35-7,45(2H,m), 7,68(lH,d,J=2,0Hz),
7,90-8,10(lH,m), 8,42(lH,d,J=8,lHz), 11,30-1 l,45(lH,m), 11.79(.lH,s).
MS (FAB) m/z: 571(M+H)<+>.
[Eksempel 161]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[[(3R)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
lj (3R)-l-benzyl-3-(tert-butyldifenyl-silyloksy)pyrrolidin (1,18 g) ble oppløst i metanol (12 ml), IN saltsyre (240 |il) og palladiumhydrid (221 mg) ble tilsatt og hydrogen ble innført for å utføre eh katalytisk reduksjon under normalt trykk ved romtemperatur i 4,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til et fast stoff under redusert trykk for å oppnå rå (3R)-3-(tert-butyldifenyl-silyloksy)pyrrolidin-hydroklorid (984 mg).
Det således oppnådde produkt (249 mg), (lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (295 mg), 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnid-hydroklorid (126 mg) og 1-hydroksybenzotriazol (87 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). Diisopropyletylamin (450 jllI) ble satt dråpevis til løsningen under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten for å bevirke væskeseparering. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble underkastet flashkolonnekromatografi på silikagel (metanol:diklormetan = 3:97) for å oppnå
(lS,2R,4S)-4-[[(3R)-3-(tert-butyldifenylsilyloksy)pyrrolidin-l-yl]karbonyl]-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (248 mg) som en blekgult amorft substans.
'H-NMR (CDC13) 8: l,06(9H,s), l,50-l,60(lH,m), l,75-2,10(5H,m), 2,20-2,50(2H,m), 2,54(3H,d,J=2,8Hz), 2,60-3,00(5H,m), 3,30-3,80(6H,m), 4,10-4,20(lH,m), 4,40-4,70(2H,m), 6,85(lH,s), 7,15-7,25(lH,m),
7,30-7,50(8H,m), 7,60-7,70(5H,m), 7,90-8,00(lH,m), 9,38(lH,s).
MS (FAB) m/z: 823(M+H)<+>.
2) Produktet ovenfor (240 mg) ble oppløst i pyridin (10 ml), og hydrogen- fluorid-pyridin-kompleks (3,0 ml) ble tilsatt dråpevis under iskjøling under røring av blandingen ved 0°C i 4,5 timer. Etylacetat (80 ml) ble satt til reaksjonsblandingen under iskjøling for å fortynne den. Den fortynnete reaksjonsblanding ble hellet i is. Etter at natriumhydrogenkarbonat var satt til denne løsningen for gjøre den alkalisk, ble væskeseparering utført. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan =1:19 1:9). Det resulterende rå rensete produkt ble oppløst i diklormetan og metanol* hvortil IN etanoUøsning (225 pl) av saltsyre ble tilsatt, deretter ble det tørket én gang. Metanol og eter ble satt til resten for å få den stiv, og derved oppnåddes hydrokloridet (114 mg) av tittelforbindelsen som fargeløst pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,50-l,60(lH,m), l,70-2,10(6H,m),
2,75-2,85(lH,m), 2,92(3H,s), 3,10-3,80(8H,m), 4,10-5,10(6H,m), 7,05(lH,d,J=l,7Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,l,7Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s),
8,30-8,45(2H,m), 11,10-1 l,40(lH,m), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 585(M+H)+.
[Eksempel 162]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[(3-hydroksyazetidin-l-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrptiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
1) Etter at l-benzhydryl-3-(tert-butyldifenyl-silyloksy)azetidin var katalytisk redusert på samme måte som i trinnet 1) av Eksempel 161 for å oppnå 3-(tert-butyldifenylsilyloksy)azetidin-hydroklorid, ble den resulterende forbindelse kondensert med (lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin for å oppnå (lS,2R,4S)-4-[[3-(tert-butyldifenylsilyloksy)-azetidin-l-yl]karbonyl]-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin.
rH-NMR (CDC13) 8: l,07(9H,s),l,50-2,50(5H,m), 2,55(3H,d,J=2,0Hz), 2,80-3,00(6H,m), 3,70-3,80(2H,m), 3,90-4,30(5H,m), 4,55-4,65(2H,m), 6,84(lH,br), 7,15-7,25(lH,m), 7,30-7,50(8H,m), 7,60-7,70(5H,m),
7,90-8,10(lH,m), 9,30(lH,br).
MS (FAB) m/z: 809(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på samme måte som i trinnet 2) av Eksempel 161.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,45-l,55(lH,m), l,60-2,10(5H,m),
2,55-2,65(lH,m), 2,91(3H,s), 3,10-3,90(6H,m), 4,00-4,30(3H,m), 4,40-5,80(5H,m), 7,06(lH,d,J=l,5Hz), 7,16(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=l,7Hz), 8,30-8,45(2H,m),
11,40-1 l,60(lH,m), ll,80(lH,s).
MS (FAB) m/z: 571(M+H)<+>.
[Eksempel 163]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->[[5-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyri(un-2-yl)karbonyl]-l,^ cykloheksandiamin:
l)(lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetyl-karbamoyl)- 1,2-cykloheksandiamin (200 mg) ble oppløst i diklormetan (6 ml), trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l,2-cykloheksandiamin trifluoracetat. Trifluoracetatet, litium-5-[l,l-dimetyl-2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (324 mg), N-metylmorfolin (143 og l-hydroksybenzotnazol-monohydrat (86 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml), og løsningen ble omsatt med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (108 mg) som kondenseringsmiddel, og derved oppnåddes (lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->5-[l,l-dimetyl-2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (363 mg) som et amorft fast stoff. 'H-NMR (CDCI3) 8: l,07(s,9H), l,66(m,2H), l,77(m,lH), l,84(m,lH), 2,04(m,lH), 2,23(m,lH), 2,34(m,lH), 2,84-3,06(8H), 2,97(s,3H), 3,10(s,3H), 3,58(m,lH), 3,62(s,2H), 3,98(s,lH), 4,03(s,2H), 4,17(m,lH), 4,63(m,lH), 6,84(s,lH), 7,20(dd,lH,J=8,8,2,0Hz), 7,33(d,lH,J=8,8Hz), 7,39-7,66(12H), 7,89(lH,d,J=5,9Hz), 9,34(lH,s). 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra produktet ovenfor på samme måte som i trinnet 3) av Eksempel 69.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,54(lH,m), l,74(3H,m), l,97(2H,m), 2,76(lH,m), 2,80(3H,s), 2,91(3H,s), 2,98(3H,s), 3,00-3,76(3H), 3,04(2H,m), 3,18(2H,m), 3,49(lH,m), 3,68(lH,m), 4,12(lH,br,J=3,6Hz), 4,43(lH,m), 4,59(lH,d,J=3,6Hz), 4,67(lH,m), 7,05(lH,s), 7,17(lH,d,J=8,8Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), ll,78(lH,s), 7,68(lH,s), 8,38(lH,s), 8,40(lH,s), 1 l,35(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 601(M+H)<+>.
[Eksempel 164]
(±)-cis-N<1>(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-N<2>(eller N')-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin: Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N1 (eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2,13(lH,m), 2,23(lH,m), 2,42(lH,m), 2,46(3H,s), 2,72(lH,m), 2,84(lH,m),3,21(3H,s), 3,24(3H,s), 3,49(lH,s), 3,58(lH,d,J=15,6Hz), 3,71(lH,d,J=15,6Hz), 3,89(lH,m),4,28(lH,m), 6,85(lH,d,J=2,0Hz), 7,19(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,30(lH,d,J=8,5Hz), 7,62(lH,s),9,21(lH,s).
[Eksempel 165]
(±)-cis-N'(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- N<2>(eller N')-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridi<n>-2-yl)karbon<y>l]-4-okso-l,2-c<y>kloheksan(Iiamin: (±)-cis-N'(ellerN<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-dimetoksy-N<2>(eller N')-[(5-metyl-4,5,6,7-tétrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-
cykloheksandiamin (100 mg) ble oppløst i kloroform (2 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 3,5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, og den ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (diklormetammetanol =19:1). Det således oppnådde hvite faste stoff ble oppløst i metanol (4 ml), hvortil en IN etanoUøsning (0,38 ml) av saltsyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (35 mg) som et hvitt pulver.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,86(lH,m), 2,09(lH,m), 2,30(lH,m), 2,54(lH,m), 2,87(3H,s), 2,96(lH,t,J=13,0Hz), 3,08(2H,m), 3,35(3H,m), 4,03(2H,m), 4,56(2H,m), 7,03(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,43(lH,d,J=8,8Hz), 8,91(lH,d,J=8,8Hz), ll,75(lH,s).
[Eksempel 166]
(±)-cis-N1(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksyimino-N2(eller N1)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridih-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin: (±)-cis-N1(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2(eller N1)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-okso-l,2-cykloheksandiamin (133 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av pyridin (8 ml) og metanol (8 ml), og hydroksylamin-hydroklorid (30 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og vann ble satt til resten, og den ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 97:3 17:3) for å oppnå tittelforbindelsen (131 mg) som et fargeløst, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: 1,43-1,86(3H), 2,01(lH,m), 2,28(lH,m), 2,45(3H,s), 2,51(lH,m), 2,69(lH,m), 2,82(3H,m), 3,86-3,43(2H,m), 4,20(2H,m), 6,85(lH,s), 7,16-7,13(lH,m), 7,22(lH,m), 7,46,7,50(total lH.s),
7,56-7,64(2H), 9,59,9,62(total lH.s).
[Eksempel 167]
(±)-cis-N<1>(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-N<2>(eller N1)-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin: Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N'(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)rl,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDC13) 8: l,69-l,87(6H,m), 2,31(lH,m), 2,47(3H,s), 2,73(lH,m), 2,86(2H,m), 3,58(lH,d,J=15,4Hz), 3,72(lH,d,J=15,4Hz), 3,91(lH,m),3,99(4H,s), 4,38(lH,m), 6,86(lH,dJ=2,0Hz), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,30(lH,d,J=8,8Hz), 7,38(lH,d,J=7,3Hz), 7,62(lH,d,J=2,0Hz), 9,15(lH,s).
[Eksempel 168]
(±)-cis-N<2>(eller N1)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-N1 (eller N<2>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin: Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-cis-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,4-(l,2-etylendioksy)-l,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,71-l,93(5H,m), 2,07(lH,m), 2,45(lH,m), 2,47(3H,s), 2,72(lH,m), 2,86(2H,m), 3,59(lH,d,J=15,4Hz), 3,72(lH,d,J=15,4Hz), 3,98(4H,s), 4,05(lH,m), 4,16(lH,m), 4,25(lH,m), 6,85(lH,s), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,34(lH,d,J=8,8Hz), 7,39(lH,d,J=7,lHz), 7,61(lH,s), 9,47(lH,s).
[Eksempel 169]
(±)-cis-N1 (eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksyimirio-N2(eller N')-[(5-metyl-4,5,6,7 - tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksandiamin:
1) (±)-cis-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-4-metoksyimino-l,2-cykloheksandiamin (2,21 g) ble oppløst i diklormetan (30 ml), og trifluoreddiksyre (6 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, tørket med en vakuumpumpe og deretter oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), hvortil 5-klorindol-2-karboksylsyre (500 mg), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (593 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (473 mg) og N-metylmorfolin (2,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. I tillegg ble 5-klorindol-2-karboksylsyre (242 mg), l-(3-dlmetylaniinopropyl)-3-etylkarbodiirnid-hydroklorid (237 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (189 mg) tilsatt og blandingen rørt i 4 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med etylacetat og med et blandet løsningsmiddel av etylacetat og tetrahydrofuran. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetammetanol = 97:3 -> 4:1) for å oppnå (±)-cis-N^eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksyimino-l,2-cykloheksandiamin (368 mg) og (±)-cis-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksyimino-l,2-cykloheksandiamin (300 mg). 2) Tittelforbindelsen (blanding av syn- og anti-isomerer på metoksyimino-gruppedelen) av det ovenfor oppnådde (±)-cis-NJ(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksyimino-l,2-cykloheksandiamin og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDC13) 8: l,84-2,00(3H,m), 2,26-2,56(3H,m), 2,46(3H,s), 2,81(4H,m), 3,57(lH,q,J=15,4Hz), 3,70(lH,q,J=15,4Hz), 3,84,3,85(totalt 3H,s), 4,ll(lH,m), 4,28(lH,m), 6,84(lH,s), 7,17(lH,d,J=8,8Hz), 7,27(lH,d,J=8,8Hz), 7,46(2H,m), 7,56(lH,m), 9,42,9,55(total lH.s).
[Eksempel 170]
■ (1R*.2S*)-N,(eller N<2>)-[(5-klorihdol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-N<2>(eller N!)-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A):
1) (lR*,2S*)-N1,N2-bis(tert-butoksykarbonyl)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy)-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) ble underkastet de(tert-butoksykarbonylering) på samme måte som i trinnet 1) av Eksempel 169 og omsatt med 5-klorindol-2-karboksylsyre, hvilket derved ga (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy^N<1> (eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin (Stereoisomer Å) og (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy)-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A)? 2) (lR*,2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy)-N1(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2>(eller <N>1)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenyl-silyloksyJ-N^eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) oppnådd ved reaksjonen ovenfor og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2. 'H-NMR (CDC13) 8: l,06(9H,s), l,58(lH,m), l,87(lH,m), 2,21(lH,m), 2,46(3H,s), 2,51(2H,d,J=7,6Hz), 2,72(lH,m), 3,56(lH,s), 3,57(lH,d,J=15,3Hz), 3,72(lH,d,J=15,3Hz), 3,76(lH,m), 3,92(lH,m), 6,78(lH,s), 7,17(lH,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,40(7H,m), 7,59(lH,s), 7,66(6H,m), 9,30(lH,s). 3) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd ved den ovenfor beskrevne reaksjon på samme måte som i trinnet 1) av Eksempel 69.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,28(2H,m), l,45-l,64(2H,m), l,86(lH,d,J=9,0Hz), 2,02(lH,m), 2,33(3H,s), 2,69(2H,m), 2,77(2H,m), 3,54(lH,d,J=15,6Hz), 3,62(lH,d,J=15,6Hz), 3,99(2H,m), 4,78(lH,d,J=4,2Hz), 7,00(lH,s), 7,14(lH,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,66(lH,s), 8,20(lH,d,J=7,8Hz),
8,54(lH,d,J=7,8Hz), 1 l,69(lH,s).
[Eksempel 171]
(1R\2S<*>)-N<2>(eller N^-fCS-klorindol^-yOkarbonyll^-hydroksy-N1 (eller N<2>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan(^
(Stereoisomer B):
1) (lR<*>,2S<*>)-4-acetoksy-N<1>,N<2->bis(tert-butoksykarbonyl)-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) ble underkastet de(tert-butoksykarbonylering) på samme måte som i trinnet 1) av Eksempel 169 og omsatt med 5-klorindol-2-karboksylsyre. Reaksjonsblandingen ble underkastet kromatografi på silikagel, hvilket derved ga (lR-^S^-acetoksy-N^eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) og (lR<*>,2S<*>)-4-acetoksy-N<2>(eller N<]>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B). 2) (lR<*>,2S<*>)-4-acetoksy-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<1>(eller N<2>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroitazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyklobutandiamin (Stereoisomer B) ble oppnådd fra (lR*,2S*)-4-acetoksy-N2(eller N<1>)-[(5^klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) Oppnådd ved reaksjonen ovenfor og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (CDCI3) 8: l,74(2H,m), 2,09(2H,m), 2,ll(3H,s), 2,29(2H,m), 2,47(3H,s), 2,73(lH,m), 2,84(3H,m), 3,59(lH,d,J=15,4Hz), 3,72(lH,d,J=15,4Hz), 3,89(lH,m), 4,41(lH,m), 5,24(lH,s), 6,87(lH,s), 7,20(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,26(1H), 7,30(lH,d,J=8,8Hz), 7,43(lH,d,J=6,8Hz), 7,64(lH,s), 9,13(lH,s).
MS (ESI) m/z: 530(M+H)<+.>
3) Det ovenfor oppnådde produkt (82 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml)-metanol (2 ml), hvortil IN litiumhydroksid (232 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, bg det ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetammetanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (53 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDCb) 8: l,75(4H,m), l,92(3H,m), 2,15(lH,m), 2,23(lH,m), 2,46(3H,s), 2,72(lH,m), 2,85(2H,m), 3,58(lH,d,J=15,6Hz), 3,70(lH,d,J=15,6Hz), 4,33(lH,s), 3,93(lH,m), 4,56(lH,m), 6,89(lH,d,J=2,0Hz), 7,18(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27(1H), 7,31(lH,d,J=8,8Hz), 7,46(lH,d,J=7,lHz), 7,58(lH,s), 9,16(lH,s).
[Eksempel 172]
(1R*,2S*)-N!(eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-N2(eller N<1>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer Al) og (1R<*>,2S<*>)-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yOkarbonyll^-hydroksy^-metyl-N^eller N<2>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin (Stereoisomer A2): Tittelforbindelsene ble oppnådd ved omsetning av en blanding av (IR ,2S )-N'-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) og (lR<*>,2S<*>)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2. Stereoisomer Al: 'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,24(3H,s), l,33-l,82(4H,m), 2,34(3H,s), 2,67-3,64(8H,m), 4,06(2H,br), 4,67(lH,br), 7,02(lH,s), 7,13(lH,d,J=8,6Hz), 7,38(lH,d,J=8,6Hz), 7,66(lH,d,J=2,0Hz), 8,23(lH,br), 8,59(lH,d,J=8,lHz), 11.73(lH,br)
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
Stereoisomer A2:
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,25(3H,s), l,33-l,79(4H,m), 2,33(3H,s), 2,65-3,63(8H,m), 3,88-3,94(lH,m), 4,23(lH,m), 4,59(lH,br), 7,01(lH,s), 7,13(lH,d,J=7,8Hz), 7,38(lH,d,J=8,6Hz), 7,67(lH,s), 8,29(lH,br), 8,43(lH,d,J=9,3Hz), ll,67(lH,br)
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 173]
(lR*,2S*)-N1(ellerN2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-N2(eller N1)-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (1R<*>,2S<*>)- N1 (eller N<2>)-[(5-klorindol-2- yl)karbonyl]-4-hydroksy-4-metyl-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2. 1 H-NMR (DMSO-d6) 6: l,16(3H,s), l,24(lH,br), l,39-l,42(lH,m), l,57-l,79(3H,m), l,92-l,94(lH,m), 2,33(3H,s), 2,66-2,78(4H,m), 3,53(lH,d,J=15,7Hz), 3,60(lH,d,J=15,7Hz), 4,01(lH,br), 4,32(lH,br), 7,04(lH,s), 7,13(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,d,J=2,0Hz), 8,24(lH,d,J=8,8Hz), 8,28(lH,d,J=9,0Hz), ll,65(lH,br)
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 174]
(lR*,2S*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A):
1) (lR*,2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy-metyl)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-l,2-cyklobutandiamin (Stereoisomer A) og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 30. 2) (lR*,2S*)-4-(tert-butyldifenylsilyloksy-metyl)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-te^ cykloheksandiamin-hydroklorid (Stereoisomer A) ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd ovenfor og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,04(9H,s), l,23-2,07(7H,m), 2,35(3H,s), 2,73-2,89(4H,m), 3,58-3,59(2H,m), 3,63(2H,br.s), 4,20(lH,m), 4,31(lH,br.s), 7,16(lH,s), 7,19(lH,dd,J=8,8,l,2Hz), 7,42-7,46(6H,m), 7,63-7,65(4H,m), 7,69(lH,br.s), 7,88(lH,d,J=6,6Hz), 7,95(lH,s), 8,71(lH,d,J=8,5Hz), ll,82(lH,s). MS (FAB) m/z: 741(M+H)<+>.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av produktet ovenfor på lignende måte som i trinnet 3) av Eksempel 69.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,21-l,23(lH,m), l,49-l,72(5H,m),
2,00-2,04(lH,m), 2,34(3H,s), 2,67-2,69(2H,m), 2,74-2,75(2H,m), 3,62(2H,s), 4,10-4,13(2H,m), 4,31(lH,br.s), 4,53(lH,m),7,17-7,20(2H,m), 7,43(lH,d,J=8,6Hz), 7,73(lH,d,J=2,0Hz), 7,91(lH,d,J=6,9Hz), 8,64(lH,d,J=8,6Hz), ll,83(lH,s)
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 175]
(lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karb.onyl]-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av (lR<*>,2R<*>,4S<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-l,2-cykloheksandiamin med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensering av den med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-
karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8: l,42-l,90(5H,m), 2,07-2,26(3H,m), 2,46(3H,s), 2,67-2,95(4H,m), 3,55-3,80(4H,m), 3,80-3,95(lH,m), 4,13-4,25(lH,m), 6,84(lH,br.s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,35(2H,m), 7,43(lH,d,J=7,2Hz), 7,58(lH,br.s), 9,29(lH,s).
MS (ESI) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 176]
(lR,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av (lR,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-hydroksymetyl-l,2-cykloheksandiamin med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensering av den med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,42-l,90(5H,m), 2,07-2,26(3H,m), 2,46(3H,s), 2,67-2,95(4H,m), 3,55-3,80(4H,m), 3,80-3,95(lH,m), 4,13-4,25(lH,m), 6,84(lH,br.s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,35(2H,m), 7,43(lH,d,J=7,2Hz), 7,58(lH,br.s), 9,29(lH,s).
MS (ESI) m/z: 502(M+H)<+>.
[Eksempel 177]
(lR\2S*,4R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-^^^ metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridm hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-NI<->[(5-kloirndol-2-yl)karbonyl]-4-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2. .'H-NMR (CD3OD) 8: l,17(3H,s), l,20(3H,s), l,24-2,22(7H,m), 3,02(3H,s), 3,18-3,41(4H,m), 3,52-3,68(2H,m), 4,08-4,21(lH,m), 4,50-4,65(lH,m), 6,92(lH,br.s), 7,13-7,19(lH,m), 7,39(lH,br,J=8,0Hz), 7,84-7,93(lH,m), 8,22-8,32(lH,m).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Eksempel 178]
(lR*,2S*,4R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksymetyl-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridUn-2-yl)karbpnyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metoksymetyl-l,2-cykloheksandiamin med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensering av den med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118.
'H-NMR (CDCI3) 5: l,20-l,38(lH,m), l,50-l,67(2H,m), l,88-2,03(2H,m), 2,03-2,14(lH,m), 2,21-2,32(lH,m), 2,53(3H,s), 2,75-2,95(2H,m),
3,20-3,35(2H,m), 3,37(3H,s), 3,71 og 3,78(hver lH.hver d,J=ll,2Hz), 4,04-4,13(lH,m), 4,53-4,62(lH,m), 6,85(lH,d,J=2,0Hz), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33(lH,d,J=8,8Hz), 7,54(lH,d,J=7,2Hz), 7,63(lH,d,J=2,0Hz), 8,07(lH,d,J=5,6Hz), 9,49(lH,br.s).
[Eksempel 179]
Blanding av (lR*,2S*,4R*,5S*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl].4,5-dihydroksy-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-NI<->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dihydroksy-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(±)-cis-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-cykloheksen-l,2-diamin (2,85 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml), aceton (10 ml) og vann (10 ml) og osmium tetroksid (31 mg) og N-metylmorfolin-N^oksid (1,23 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 14 timer. Videre ble osmiumtetroksid (16 mg) og N-metylmorfolin-N-oksid (613 mg) tilsatt og blandingen rørt ved 40°C i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble hellet i en 10% vandig løsning av natrium- tiosulfat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt
magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-.metanol = 49:1 -> 17:3) for å oppnå et rått diol-derivat (811 mg). En del (200 mg) derav ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan-.metanol = 93:7) og deretter oppløst i metanol. En IN etanoUøsning av saltsyre ble satt til løsningen for å oppnå tittelforbindelsen (811 mg). 1 H-NMR (DMSO-de) 8: 2,02-l,79(3H,m), 2,33(3H,s), 2,76-2,64(4H,m), 3,57(4H,m), 3,82(lH,br.s), 3,96,4,13(lH,m), 4,32(lH,m), 4,49,4,52(lH,hver d,J=16,4Hz), 4,66,4,67(lH,hver d,J=17,4Hz), 7,02,7,06(lH,hver s), 7,14(lH,m), 7,37,7,39(lH,hver s), 7,66,7,67(lH,hver d,J=2,4Hz), 8,18,8,28(lH,hver d,J=8,5Hz), 8,33,8,41(lH,hverd,J=8,8Hz), 11,67,1 l,71(lH,hvers).
[Eksempel 180]
Blanding av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-diacetoksy-N<2->
[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-diacetoksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
En blanding (200 mg) av (^'^'^'.SSVN^US-klorindol^-yl)karbonyl]-4,5-dihydroksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dihydroksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin ble oppløst i pyridin (8 ml), og eddiksyreanhydrid (745 |il) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan: metanol = 97:3) for å oppnå tittelforbindelsen (132 mg) som et blekgult, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i metanol (2 ml). En IN etanoUøsning (1 ml) av saltsyre ble satt til løsningen, og blandingen ble inndampet under redusert trykk for å omdanne forbindelsen til hydrokloridet.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,96(4H,m), 2,08(3H,s), 2,09(3H,s), 2,14(3H,s), 2,33(3H,s), 2,70(4H,m), 4,31(lH,m), 4,84(lH,m), 5,26(lH,s), 7,05(lH,s), 7,15(lH,d,J=8,5Hz), 7,38(lH,d,J=8,5Hz), 7,68(lH,s), 8,49(lH,d,J=8,8Hz), 8,54(lH,d,J=8,8Hz),ll,71(lH,s).
[Eksempel 181]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-karbonyldioksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-karbonyldioksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
En blanding (253 mg) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dihydroksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og (lR*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dihydroksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og N,N'-karbonyldiimidazol (122 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (6 ml), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Deretter ble N,N'-karbonyldiimidazol (122 mg) i tillegg tilsatt under røring av blandingen ved 60°C i 10 timer. Videre ble N,N'-karbonyl-diimidazol (81 mg) tilsatt og blandingen rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og vann ble satt til resten, og det ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetammetanol = 19:1) for å separere stereoisomerer. Produktene ble henholdsvis oppløst i metanol, og tetrahydrofuran og en IN etanoUøsning av saltsyre ble satt til løsningene for å oppnå én tittelforbindelse (Stereoisomer A) (91 mg) og den andre tittelforbindelse (Stereoisomer B) (93 mg) som fargeløst pulver.
Stereoisomer A:
1 H-NMR (DMSO-de) 8: 2,08(2H,m), 2,34(2H,m), 2,88(3H,s), 3,1 l(2H,m), 3,68(lH,m), 3,73(lH,d,J=16,7Hz), 4,02(lH,m), 4,37(lH,m), 5,02(lH,s), 5,08(lH,m), 7,01(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,d,J=l,7Hz), 8,41(lH,d,J=8,6Hz), 8,83(lH,d,J=8,8Hz), ll,75(lH,s). Stereoisomer B: 'H-NMR (DMSO-de) 8: l,85(lH,m), 2,22(lH,m), 2,33(2H,m), 2,87(3H,s), 3,10(2H,m), 3,53(2H,m), 3,72(lH,d,J=17,9Hz), 4,23(lH,m), 4,49(lH,m), 5,03(lH,br.s), 5,08(lH,m), 7,00(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,42(lH,d,J=7,8Hz), 8,85(lH,d,J=8,3Hz), ll,74(lH,s).
[Eksempel 182]
(lR*,2S*,4R*,5S*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-isopropylidendioksy-N2-[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl] -1,2-cykloheksan-diamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-isopropyliden-dioksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin:
Tittelforbindelsene ble oppnådd ved omsetning av en blanding av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-isopropylidendioksy-l,2-cykloheksandiamin og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-isopropylidendioksy-l,2-cykloheksandiamin med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
One forbindelse:
'H-NMR (CDC13) 8: l,39(3H,s), l,58(3H,s), l,78(lH,m), l,90(lH,m), 2,27(lH,m), 2,46(3H,s), 2,84-2,69(5H,m), 3,58(lH,d,J=15,6Hz), 3,70(lH,d,J=15,6Hz), 4,10(lH,m), 4,29(lH,m), 4,35(2H,br.s), 6,81(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,26(lH,d,J=7,6Hz), 7,36(lH,d,J=8,5Hz), 7,40(lH,s), 7,57(lH,s), 9,70(lH,s).
Den andre forbindelsen:
'H-NMR (CDCI3) 8: l,37(3H,s), l,56(3H,s), l,83(2H,m), l,93(lH,dt,J=l 1,3,3,9Hz), 2,45(2H,m), 2,46(3H,s), 2,72(lH,m), 2,82(3H,m), 3,58(lH,d,J=15,4Hz), 3,70(lH,d,J=15,4Hz), 3,98(lH,m), 4,32(lH,m), 4,37(lH,br.s), 4,45(lH,s), 6,84(lH,s), 7,18(lH,d,J=8,8Hz), 7,30(lH,d,J=7,6Hz), 7,43(lH,d,J=7,6Hz), 7,59(lH,s), 9,33(lH,s).
[Eksempel 183]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dimetoksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]- 4,5-dimetoksy-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
En blanding (645 mg) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-4,5-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid og (lR<*>,2S<*>,4S<*>,5R<*>)-4,5-dimetoksy-l,2-cykloheksan-diamin-hydroklorid ble oppslemmet i N,N-dimetylformamid (50 ml), og trietylamin (1,10 ml) og p-nitrofenyl 5-klorindol-2-karboksylat (920 mg) ble tilsatt og blandingen rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, og det ble ekstrahert med diklormetan. Det resulterende organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohdiklormetan = 1:9) for å oppnå en blanding (330 mg) av (lR<*>,2S<*>,4R<*>,5S<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin og (lR*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4,5-dimetoksy-l,2-cykloheksandiamin som blekgult pulver.
Produkter oppnådd fra produktet ovenforer og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2 ble separert ved kolonnekromatografi på silikagel for å oppnå tittelforbindelsene. Én forbindelse: 'H-NMR (DMSO-de) 8: l,52-l,63(lH,m), l,85-2,20(3H,m), 2,88(3H,br.s), 3,10(2H,br.s), 3,25-3,50(8H,m), 3,60-3,72(lH,br), 3,75(lH,br.s), 3,95-4,10(lH,m), 4,20-4,72(3H,m), 7,02(lH,s), 7,14(lH,d,J=8,8Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,68(lH,s), 8,30(lH,d,J=8,8Hz), 8,73(lH,d,J=8,8Hz), 11,00-1 l,30(lH,br), ll,74(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 532(M+H)<+>.
Den andre forbindelsen:
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,63-l,77(lH,m), l,82-2,02(2H,m), 2,05-2,18(lH,m), 2,86(3H,br.s), 2,95-3,80(12H,m), 4,10-4,70(4H,m), 7,07(lH,s), 7,14(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,d,J=2,0Hz), 8,45(lH,d,J=8,lHz), 8,57(lH,d,J=8,6Hz), 11,30-1 l,65(lH,br), 1 l,70(lH,br.s). MS (FAB) m/z: 532(M+H)<+>.
[Eksempel 184]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metansulfonylaminometyl-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin:
1) (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-Azidometyl-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (437 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og en 4N dioksan løsning (5 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen rørt i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), hvortil trietylamin (0,7 ml), litium-5-metyl-4,5,6,7-tetråhydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-kårboksylat (300 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (162 mg) Og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (230 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 13 timer og vann ble satt til reaksjonsblandingen og det ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 97:3) for å oppnå (1R<*>,2S<*>,4R<*>)-4-azidometyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (330 mg) som et blekgult, fast stoff. 'H-NMR (DMSO-de) 8: l,15-2,08(7H,m), 2,33(3H,s), 2,34-2,95(6H,m), 3,64(2H,s), 4,05-4,17(lH,m), 4,36-4,47(lH,m), 7,02(lH,s), 7,15(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,d,J=2,0Hz), 8,02(lH,d,J=7,6Hz), 8,44(lH,d,J=7,6Hz), ll,8(lH,s). 2) Forbindelsen (300 mg) oppnådd ved reaksjonen ovenfor ble oppløst i etanol (8 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 168 timer i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble filtrert og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå rå (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-aminometyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2<-cy>kloheksandiarnin (150 mg). 3) Produktet beskrevet ovenfor ble oppløst i kloroform (6 ml) og trietylamin (0,2 ml) og metansulfonylklorid (0,035 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og vann ble satt til resten og det ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg) som et blekgult, fast stoff.
'H-NMR (CDC13) 8: l,18-l,34(2H,m), l,50-l,75(4H,m), l,90-2,30(4H,m), 2,53(3H,s), 2,78-2,90(2H,m), 2,90-3,05(6H,m), 3,20-3,30(lH,m), 3,68-3,81(2H,m), 3,98-4,08(lH,m), 4,54-4,62(lH,m), 6,10-6,19(lH,m), 6,86(lH,s), 7,19(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35(lH,d,J=8,8Hz), 7,52(lH,d,J=7,6Hz),
7,62(lH,d,J=2,0Hz), 8,21(lH,d,J=5,6Hz), 9,89(lH,s).
MS (ESI) m/z: 579(M+H)<+>.
[Eksempel 185]
(lR<*>,2S<*>,4R<*>)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylaminometyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyri^ trifluoracetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lR<*>,2S<*>,4R<*>)-4-aminometyl-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N2-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin og formalin på lignende måte som i Eksempel 45. 1 H-NMR (DMSO-de) 8: l,15-2,22(7H,m), 2,40-2,65(2H,m), 2,68-2,85(6H,m), 2,92-3,08(5H,m), 3,10-3,18(2H,m), 4,08-4,20(lH,m), 4,35-4,51(2H,m), 7,04(lH,s), 7,14-7,20(lH,m), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,67(lH,s), 8,25-8,42(2H,m), 9,1 l(lH,br.s), 9,89(lH,s).
MS (ESI) m/z: 529(M+H)<+>.
[Eksempel 186]
(lR^^S^-N^ellerN^-ICS-klorindol^-yOkarbonyll^-tl-(etoksykarbonyl)cyklopropan-l-yl]amino-N (eller N )-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiarnin (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (1R*,2S*)- N<2>(eller N<!>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-[l-(etoksykarbonyl)cyklopropan-l-yl]amino-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer A) og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
<\>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,93(lH,m), l,05-l,30(6H,m), l,45-2,10(6H,m), 2,33(3H,s), 2,65-2,85(5H,m), 3,30-3,40(lH,m), 3,54(lH,d,J=15,9Hz), 3,62(lH,d,J=15,9Hz), 4,00-4,15(3H,m), 4,25(lH,m), 7,06(lH,s), 7,14(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38(lH,d,J=8,8Hz), 7,65(lH,d,J=2,0Hz), 8,28(lH,d,J=9,0Hz), 8,32(lH,d,J=8,5Hz), ll,67(lH,s).
MS (FAB) m/z: 599(M+H)<+>.
[Eksempel 187]
(lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylamino)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyri^
(Isomer B) og (lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylamino)-N<2->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N1-[(5-metyl-4,5,6J-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Isomer B):
(lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylamino-l,2-diazidocykloheksan (Stereoisomer B) (1,79 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (36 ml).og 10% palladium på karbon (0,40 g) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble filtratet inndampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i N,N-dimetylformamid (36 ml), hvortil p-nitrofenyl 5-klorindol-2-karboksylat (2,02 g) ble tilsatt og blandingen rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og etylacetat og vann ble satt til resten for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Produktet ble vasket med etylacetat for å oppnå rått (1 R*,2S*)-4-(tert-butoksykarbonylaminb)-N' (eller N<2>)-[(5-kl0rindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Isomer Bl) (1,49 g) som et fargeløst, fast stoff. Det organiske sjiktet av filtratet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan: metanol = 30:1 10:1) for å oppnå (lR*,2S*)-4-(tert-butoksykarbonylamino)-N<2>(eller N<1>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Isomer B2) (0,37 g) som et brunt amorft fast stoff.
Én av tittelforbindelsene ble oppnådd fra Isomeren B1 og litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 2.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,25-l,50(lH,m), l,37(9H,s), l,50-l,65(lH,m), 1,75-2,20(4H,m),2,37(3H,s), 2,70-3,00(4H,m), 3,60-3,80(3H,m), 4,13(lH,m), 4,43(lH,m), 6,92(lH,d,J=7,lHz), 7,05(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,15(lH,d,J=7,8Hz), 8,37(lH,d,J=7,lHz), ll,78(lH,s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
Den andre tittelforbindelse ble oppnådd fra Isomer B2 på samme måte.
'H-NMR (DMSO-de) 5: l,15-l,30(lH,m), l,35(9H,s), l,45-l,60(lH,m), 1,65-l,75(lH,m), l,85-l>95(lH,m), 2,05-2,20(2H,m), 2,34(3H,s),
2,65-2,85(4H,m), 3,55-3,70(3H,m), 4,09(lH,m),4,40(lH,m), 6,80(lH,d,J=7,3Hz), 7,15-7,25(2H,m), 7,43(lH,d,J=8,8Hz), 7,73(lH,d,J=2,0Hz), 8,05(lH,d,J=6,6Hz), 8,51(lH,d,J=8,8Hz), ll,82(lH,s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
[Eksempel 188]
(lR<*>,2S<*>)-4-amino-N<1>(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2>(eller N<!>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridln-2-y<l>)karbon<y>l]-l,2-c<y>kloheksan(haniin-hydroklorid (Stereoisomer B):
(lR<*>,2S<*>)-4-(tert-butoksykarbonylamino)-N<1>(ellerN<2>)-[(5-klorindol-2-yl)kårbonyl]-N2(eller N1)-[(5-metyl-4,5j6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B) (1,11 g) ble oppslemmet i diklormetan (20 ml), og en mettet etanoUøsning (20 ml) av saltsyre ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved gelfiltrering (Sephadex LH-20, metanol) for å oppnå tittelforbindelsen (1,05 g) som et gult amorft fast stoff.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,55-l,65(lH,m), l,75-l,90(2H,m),
I, 95-2,20(2H,m), 2,20-2,40(lH,m), 2,90(3H,s), 3,10-3,20(lH,m), 3,20-3,50(3H,m), 3,65-3,75(lH,m), 4,10-4,20(lH,m), 4,35-4,50(lH,m), 4*55-4,65(lH,m), 4,65-4,75(lH,m), 7,07(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,05-8,30(3H,br), 8,40-8,50(2H,m), II, 70-1 l,90(2H,m).
MS (FAB) m/z: 487(M+H)<+>.
[Eksempel 189]
(^^sYN^eller N2)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-metansulfonylamino-N2(eller N<1>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B):
(lR\2SY4-amino-N1(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2>(eller N<1>)-[(5 -metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid (Stereoisomer B) (0,20 g) ble oppslemmet i diklormetan (7 ml), og trietylamin (0,16 ml) og metansulfonylklorid (28 |il) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med diklormetan, ble den vasket med en vandig løsning av natriumhydroksid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 30:1-4 15:1) for å oppnå tittelforbindelsen (67,9 mg) som et fargeløst amorft fast stoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,40-l,55(lH,m), l,65-l,85(2H,m),
l,90-2,05(2H,m), 2,15-2,25(lH,m), 2,41(3H,s), 2,75-2,95(4H,m), 2,92(3H,s), 3,55-3,80(3H,m), 4,10-4,20(lH,m), 4,45-4,55(lH,m), 7,08(lH,s), 7,15-7,20(2H,m),
7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 8,27(lH,d,J=7,3Hz), 8,33(lH,d,J=8,lHz), ll,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 565[(M+H)<+>.
[Eksempel 190]
(1^2S*H-acetylamino-N1(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2>(eller N<]>)-[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyirdin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin (Stereoisomer B):
(lR\2SY4-amino-N<1>(eller N<2>)-[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-N<2>(eller N<1>)-[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyrichn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandUamin-hydroklorid (Stereoisomer B) (0,20 g) ble oppslemmet i diklormetan (7 ml), og trietylamin (0,16 ml) og eddiksyreanhydrid (34 jai) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer. Diklormetan og en vandig løsning av natriumhydroksid ble satt til reaksjonsblandingen for å fraskille uoppløselig materiale ved filtrering. Det organiske sjiktet av filtratet ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan-.metanol = 15:1 -» 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,12 g) som et fargeløst, faststoff. 1 H-NMR (DMSO-de) 5: l,35-l,50(lH,m), l,55-l,70(lH,m), l,80(3H,s), 1,80-2,05(3H,m), 2,05-2,20(lH,m), 2,47(3H,s), 2,80-3,00(4H,m),
3,75-4,00(3H,m), 4,15-4,30(lH,m), 4,45-4,55(lH,m), 7,07(lH,s), 7,17(lH,dd,J=8,8,l,0Hz), 7,41(lH,d,J=8,8Hz), 7,69(lH,s), 7,89(lH,d,J=7,3Hz), 8,24(lH,d,J=8,lHz), 8,31(lH,d,J=7,3Hz), ll,77(lH,s).
MS (FAB) m/z: 528(M+H)<+>.
[Eksempel 191]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-N<2->
[(5-metyl-4,5,6J-tetrahyd^otiazolo[5,4-c]pyrimn-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksan hydroklorid:
(lS,2R,4S)-4-karboksy-N<1->[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-cipyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin (250 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (142 mg), l-(3-dimetylaimnopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (111 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (89 mg), og N-metylmorfolin (213 ml) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 19 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet, ble en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til resten, og den ble ekstrahert med etylacetat. Etter at det resulterende organiske sjikt var vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan:metanol = 47:3 23:2) for å oppnå et fargeløst amorft fast stoff (179 mg). Dette produktet ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran, og IN etanoUøsning (960 ml) av saltsyre ble tilsatt for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8: l,57-l,91(4H,m), l,96-2,00(lH,m),
2,10-2,21(lH,m), 2,92(3H,s), 2,93-3,03(2H,m), 3,08(3H,s), 3,10-3,28(2H,m), 4,16-4,19(lH,m), 4,50-4,52(lH,m), 4,69(lH,br.s),.7,06(s,lH), 7,17(lH,dd,J=l,5,8,8Hz), 7,42(lH,d,J=8,8Hz), 7,70(lH,s), 8,33(lH,br.s), 8,41(lH,d,J=7,8Hz), 1 l,81(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 559(M+H)<+>.
[Eksempel 192]
(lS^R^SVN^KS-klorindol^ met yl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo [5 ^ hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-4-karboksy-N1-[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahyd^otiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin og N,N-dimetylhydrazin på lignende måte som i Eksempel 134.
'H-NMR (DMSO-de) 8: l,49-l,54(lH,m), l,76-l,81(2H,m),
I, 89-l,93(2H,m), 2,07-2,17(lH,m), 2,33-3,60(14H,m), 4,15-4,19(lH,m), 4,40-4,47(2H,m), 4,70-4,72(lH,m), 7,04(lH,s), 7,17(lH,dd,J=2,0,8,5Hz), 7,42(lH,d,J=8,5Hz), 7,70(lH,s), 8,17-8,22(lH,m), 8,41-8,43(lH,m), II, 80(lH,br.s).
MS (ESI) m/z: 558(M+H)<+>.
[Eksempel 193]
(lS,2R,4S)-N<1->[(6-klorkinolin-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(1S ,2R,4S)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-N1-[(6-klorkinolin-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-
dimetyl-karbamoyl)-l,2-cykloheksanmamin ble behandlet med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen. !H-NMR (DMSO-dø) 8: l,45-l,60(lH,m), l,75-l,90(3H,m),
l,90-2,00(lH,m), 2,00-2,20(lH,m), 2,80(3H,s), 2,90(3H,s), 2,99(3H,s), 3,10-3,30(5H,m), 3,56(lH,br), 4,10-4,20(lH,m) ,4,40-4,70(2H,m), 7,88(2H,s), 8,15(lH,d,7=8,6Hz), 8,22(lH,s), 8,52(lH,d,7=8,6Hz), 8,72(lH,d,7=8,3Hz), 8,89(lH,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/ z: 555(M+H)+.
[Eksempel 194]
(lS,2R,4S)-N<1->[(5-klor-4-fluorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->
[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-l,2-cyldoheksandUarm hydroklorid:
1) (lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(6-klor-4-fluorindoi-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)- 1,2-cykloheksandiamin ble oppnådd fra (lS,2R,4S)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)- 1,2-cykloheksandiamin og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukteksempel 159. 2) (lS,2R,4S)-N<2->(tert-butoksykarbonyl)-N<1->[(6-klor-4-fluorindol-2-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-l,2-cykloheksandiamin ble behandlet med eri 4N dioksan løsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å
oppnå tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8:1,24-1,98(6H,m), 2,33-3,33(6H,m), 2,81(3H,s), 2,90(3H,s), 2,99(3H,s), 4,12(lH,br.s), 4,30-4,70(lH,m), 4,60(lH,br.s), 7,21(lH,s), 7,27(2H,br.s), 8,37(lH,d,J=8,lHz), 8,43(lH,d,J=7,6Hz), 12,ll(lH,s).
MS (FAB) m/z: 561(M+H)<+>.
[Eksempel 195]
(lS,2R,4S)-N<1->[(7-klorisokinolin-3-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-N<2->
[(5-metyl-4,5,6,7 -tetrahydrotiazolo [5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2-cykloheksandiamin-hydroklorid:
(1S ,2R,4S)-N2-(tert-butoksykarbonyl)-N1-[(7-kloirsokinolin-3-yl)karbonyl]-4-(N,N-dimetyl-karbamoyl)-1,2-cykloheksandiamin ble behandlet med en mettet etanoUøsning av saltsyre og deretter kondensert med litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat på lignende måte som i Eksempel 118 for å oppnå tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-dfi) 8: l,45-l,65(lH,m), l,70-l,85(3H,m),
l,95-2,10(lH,m), 2,10-2,20(lH,m), 2,80(3H,s), 2,92(3H,s), 2,96(3H,s), 2,95-3,10(lH,m), 3,10-3,40(3H,m), 3,70-3,80(lH,m), 4,20-4,30(lH,m), 4,40-4,60(2H,m), 4,65-4,80(lH,m), 7,89(lH,m), 8,26(lH,d,7=8,8Hz), 8,38(lH,s), 8,60(lH,s), 8,85-9,00(2H,m), 9,33(lH,m).
MS (FAB) m/ z: 555(M+H)<+>.
[Testeksempel 1]
Bestemmelse av FXa-hemmende effekt (IC50 verdi):
Hver prøveløsning (10 |il), 100 mM Tris-200 mM natriumklorid-0,2% BSA (pH 7,4) buffer (40 ul) og 0,05 U/ml human FXa (Cosmobio ERL HFXa-1011, oppløst og fortynnet med buffer for måling) (10 jol) ble satt på en 96-brønners mikroplate og 750 (iM S2222 (Chromogenix Co.) (40 ml) ble tilsatt for å bestemme en økning (mOD/mih) i absorbans ved 405 nm ved romtemperatur. Prosent hemning av hver prøve ble funnet i henhold til den etterfølgende ligning. Sluttkonsentrasjonen av prøven og prosent hemning derav ble plottet på henholdsvis abscisse-aksen og ordinataksen til logaritmisk normalsannsynlighetspapir for å bestemme medianhemningsdosen (IC5o).
Prosent hemning (%) =
[1 - (OD av prøve) + (OD av kontroll)] x 100
(Resultat)
I den følgende tabell er det demonstrert at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en sterk FXa-hemmende effekt.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Etylendiaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en sterk hemmende effekt på aktivert blodkoaguleirngsfaktor X og er anvendelige som midler for forebygging og/eller behandling av trombosesykdommer.

Claims (12)

1. Forbindelse representert ved den generelle formel (1): hvor R<1> og R2, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, eller Q-C6 alkylgruppe; Q<1> representerer en tetrahydrotienopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridylgruppe, tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, dihydropyranotiazolylgruppe, tetrahydrooksazolo-pyridylgruppe, dihydropyrrolopyrimidinylgruppe, dihydropyrrolotiazolylgruppe, tetrahydrobenzotiazolylgruppe, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgruppe eller 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe, hvor hver av de ovenfor beskrevne tetrahydrotienopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridylgrupper, tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper, dihydropyranotiazolylgrupper, tetrahydrooksazolopyridylgrupper, dihydropyrrolopyrimidinylgrupper, dihydropyrrolotiazolylgrupper, tetrahydrobenzotiazolylgrupper, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgruppér og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgrupper kan ha 1 eller 2 substituénter valgt fra gruppen bestående av en Ci-C6 alkylgruppe; en hydroksy-Ci-C6 alkylgruppe; en Ci-Q alkoksygruppe; en Ci-Q alkoksy-Ci-Ce alkylgruppe; en C2-C6 karboksyalkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonyl-Ci-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksykarbonylgruppe; en amino C1-C6 alkylgruppe; en C2-C6 alkoksy-karbonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en Ci-C6 alkanoylgruppe; en Ci-C6 alkanoylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en Ci-C6 alkylsulfonylgruppe; en Ci-C6 alkylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgruppe; en di(Ci-C6 alkyl)aminogruppe; og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende én av nitrogen, oksygen og svovel eller to av de samme eller forskjellige atomer; Q<2> representerer en enkeltbinding; Q<3> representerer en gruppe: hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer og R<9> og R<10> er substituenter på karbonatom(er) i en ring omfattende Q<5> og er uavhengig av hver andre et hydrogenatom; hydroksylgruppe; aminogruppe; C1-C6 alkanoylaminogruppe; Ci-Cg alkoksy-karbonylaminogruppe; C1-C6 alkoksygruppe; C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgruppe; hydroksy-Ci-C6 alkylgruppe; karboksylgruppe; Q-C6 alkoksy-karbonylgruppe; C1-C6 alkoksy-karbonyl-Ci-C6 alkylaminogruppe; karbamoylgruppe; N-Ci-Ce alkylkarbamoylgruppe; N,N-di(Ci-C6 alkylkarbamoylgruppe; N- C1-C6 alkyl-N- Q-Ce alkoksykarbamoylgruppe; N- C1-C6 alkyl-N-hydroksy-Ci-C6 alkylkarbamoylgruppe; N-Q-C6 alkyl-N-Ci-Cé alkoksykarbamoylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert med hydroksygruppe eller halogenatom på den heterocykliske ringen; karbamoyloksy-Ci-C6 alkylgruppe; N,N-di (C1-C6 alkyl)karbamoyl-oksy-Ci-C6 alkylgruppe; 3- til 6-leddet nitrogen-inneholdende heterocyklisk karbonyloksy-C1-C6 alkylgruppe; Q-C6 alkylsulfonylaminogruppe; C6-C14 arylsulfonylamino-Ci-Ce alkylgruppe; C6-Q4 aryl-Q-Q alkyloksygruppe eller C1-C6 alkanoyloksygruppe; eller R<9> og R<10> sammen med hverandre betyr en alkylenedioksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer eller karbonyldioksygruppe; Q<4> representerer hvor R<15> er et hydrogenatom, R<16> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R<17> er et halogenatom eller en C2-C6 alkynylgruppe; hvor X<1> er NH eller S, R18 er et hydrogenatom, R<19> er et hydrogen- eller halogenatom og R20 er et halogenatom eller en alkyl eller en C2-C6 alkynylgruppe; eller hvor N indikerer at hvilken som helst én av karbonatomene i ringen substituert med R<23> er substituert med et nitrogenatom og R23 og R24 begge er hydrogenatomer og R<25> er et halogenatom; og T<1> representerer en karbonyl- eller sulfonylgruppe, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
2. Forbindelse, salt derav, solvat derav eller N-oksid derav ifølge krav 1, hvor gruppen T<1> i formelen (1) er en karbonylgruppe.
3. Forbindelse, salt derav, solvat derav eller N-oksid derav ifølge krav 1, hvor gruppen Q4 i formelen (1) er en 6-klor-2-naftyl, 6-fluor-2-naftyl, 6-brom-2-naftyl, 6-etynyl-2-naftyl, 7-klor-2-naftyl, 7-fluor-2-naftyl, 7-brom-2-naftyl, 7-étynyl-2-naftyl, 5-klorindol-2-yl, 5-fluorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-etynylindol-2-yl, 5-metylindol-2-yl, 5-klor-4-fluorindol-2-yl, 6-klorindol-2-yl, 6-fluorindol-2-yl, 6-bromindol-2-yl, 6-etynylindol-2-yl, 6-metylindol-2-yl, 5-klorbenzotiofen-2-yl, 5-fluorbenzotiofen-2-yl, 5-brombenzotiofen-2-yl, 5-etynylbenzotiofen-2-yl, 5-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klor-4-fluor-benzotiofen-2-yl, 6-klorbenzotiofen-2-yl, 6-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-brombenzotiofen-2-yl, 6-etynylbenzotiofen-2-yl, 6-metylbenzotiofen-2-yl, 6-klorkinolin-2-yl, 6-fluorkinolin-2-yl, 6-bromkinolin-2-yl, 6-etynylkinolin-2-yl, 7-klorkinolin-3-yl, 7-fluorkinolin-3-yl, 7-bromkinolin-3-yl, 7-etynylkinolin-3-yl, 7-klorisokinolin-3-yl, 7-fluorisokinolin-3-yl, 7-bromisokinolin-3-yl eller 7-etynylisokinolin-3-ylgruppe.
4. Forbindelse, salt derav, solvat derav eller N-oksid derav ifølge krav 1, hvor gruppen Q<3> i formelen (1) er hvor n er et helt tall på 1 til 8 og R<9> er et hydrogenatom.
5. Medisin omfattende en forbindelse, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
6. Aktivert blodkoaguleringsfaktor X inhibitor omfattende en forbindelse, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
7. Antikoagulant omfattende en forbindelse, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
8. Middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, omfattende en forbindelse, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
9. Middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebral emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonal infarkt, pulmonal emboli, Buergers sykdom, dyp venøs trombose, disseminert intravaskulær koagulerings- syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledderstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk reaksjonssyndrom (SIRS), multippel-organsykdomssyndrom(MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodpropp etter blod "gathering", omfattende en forbindelse, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
10. Medisinsk preparat omfattende forbindelse, salt derav, solvat derav eller N-oksid derav ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Forbindelse representert ved den følgende generelle formel (4): hvor R<1>, R<2>, Q<3>, Q<4> og T<1> har samme betydninger som definert i krav 1, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
12. Forbindelse representert ved den følgende generelle formel (9): hvor R<1>, R2, Q1, Q<2> og Q<3> har samme betydninger som definert i krav 1, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksid derav.
NO20024766A 2000-04-05 2002-10-03 Etylendiaminderivater og medisin omfattende slike forbindelser NO324003B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000108047 2000-04-05
PCT/JP2001/002945 WO2001074774A1 (fr) 2000-04-05 2001-04-05 Derives ethylenediamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024766D0 NO20024766D0 (no) 2002-10-03
NO20024766L NO20024766L (no) 2002-11-28
NO324003B1 true NO324003B1 (no) 2007-07-30

Family

ID=18620961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024766A NO324003B1 (no) 2000-04-05 2002-10-03 Etylendiaminderivater og medisin omfattende slike forbindelser

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7192968B2 (no)
EP (2) EP2431370B1 (no)
JP (2) JP4495896B2 (no)
KR (1) KR100769592B1 (no)
CN (1) CN1293057C (no)
AR (1) AR027998A1 (no)
AU (2) AU4683501A (no)
BR (1) BR0110052A (no)
CA (1) CA2405144A1 (no)
ES (2) ES2389021T3 (no)
HK (1) HK1056876A1 (no)
IL (1) IL151710A0 (no)
MX (1) MXPA02009805A (no)
NO (1) NO324003B1 (no)
RU (1) RU2268259C2 (no)
TW (2) TWI290136B (no)
WO (1) WO2001074774A1 (no)
ZA (1) ZA200207331B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
JP4544820B2 (ja) 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
EP1405852B9 (en) * 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20090286791A1 (en) * 2001-11-27 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide Compounds
ES2343787T3 (es) * 2002-04-11 2010-08-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
AU2003265886A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-Benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine H4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
RU2005123390A (ru) * 2002-12-24 2006-01-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Новые производные этилендиамина
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
ZA200505036B (en) * 2002-12-25 2006-09-27 Daiichi Seiyaku Co Diamine deivatives
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
KR101170179B1 (ko) * 2003-11-12 2012-07-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 티아졸 유도체의 제조법
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
CA2621640C (en) * 2005-09-16 2013-10-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Optically active diamine derivative and process for producing the same
WO2008026563A1 (fr) 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé d'hydrazine amide
ES2644803T5 (es) 2007-03-29 2024-02-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica
TW200909437A (en) * 2007-06-21 2009-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for the preparation of diamine-derivatives
US20100015306A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Pepsico, Inc. Method for Preparing a Low Viscosity Whole Grain Flour Slurry
CA2747427C (en) 2008-12-17 2015-10-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
US20100178400A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Pepsico, Inc. Method of Preparing a Whole Grain Beverage
WO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
WO2010104106A1 (ja) 2009-03-13 2010-09-16 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
TW201102064A (en) 2009-06-18 2011-01-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition having improved dissolution property
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
JP5692873B2 (ja) 2010-03-19 2015-04-01 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
CN103080078B (zh) * 2010-07-02 2015-02-11 第一三共株式会社 光学活性二胺衍生物盐的制备方法
ES2673182T3 (es) 2011-08-10 2018-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Composición farmacéutica que contiene un derivado de diamina
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102731316B (zh) * 2012-05-21 2014-04-16 南通市华峰化工有限责任公司 一种1，2-n，n`二甲基环己二胺的生产方法
EP2980090A4 (en) 2013-03-29 2016-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1S, 4S, 5S -4-BROM-6-OXABICYCLO [3.2.1] OCTAN-7-ON
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
EP3109251B1 (en) * 2014-02-18 2020-07-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa)
LT3125883T (lt) 2014-04-04 2020-10-26 Iomet Pharma Ltd. Indolo dariniai, skirti panaudoti medicinoje
CN104163802B (zh) * 2014-07-08 2016-04-27 浙江大学 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法
JP2017538659A (ja) * 2014-09-10 2017-12-28 エピザイム インコーポレイテッド Ｓｍｙｄ阻害剤
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
CN108689878B (zh) * 2017-04-10 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 光学活性二氨基衍生物的制备方法
CN108840816A (zh) * 2018-05-25 2018-11-20 郑州依米花手性药物研究有限公司 酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4707440A (en) 1984-01-30 1987-11-17 Enzo Biochem, Inc. Nucleic acid hybridization assay and detectable molecules useful in such assay
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
WO1993010022A1 (en) 1991-11-14 1993-05-27 Frutin Bernard D A pressurised container
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
JP2875930B2 (ja) * 1992-12-02 1999-03-31 富士写真フイルム株式会社 旋光フイルムおよびそれを用いた液晶表示装置
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
CA2157412A1 (en) 1993-03-03 1994-09-15 Julia Marie Heerding Balanoids
WO1994021599A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
CA2174516A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Yoshiharu Ikeda 2,3-diaminopropionic acid derivative
TW270114B (no) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
WO1995032965A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3038016B2 (ja) 1995-04-07 2000-05-08 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する、カルボニルピペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物
DE19516954C1 (de) 1995-05-12 1996-12-19 Max Planck Gesellschaft Verfahren zum ortsaufgelösten immunhistochemischen Nachweis von Steroidrezeptoren
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU713247B2 (en) 1995-10-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
ATE269312T1 (de) 1996-04-17 2004-07-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4- benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
US5668159A (en) 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
WO1997048395A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Du Pont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
CA2262569A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Norihito Ohi Benzopiperidine derivatives
BR9711135A (pt) 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
JP2000516230A (ja) 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5871762A (en) * 1996-10-07 1999-02-16 The Procter & Gamble Company Cosmetic applicators which contain stable oil-in-water emulsions
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
AR012443A1 (es) * 1997-04-16 2000-10-18 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas como inhibidores de la agregacion plaquetaria, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que loscontienen y uso de los mismos en la manufactura de medicamentos
EP0986551B1 (en) 1997-05-30 2006-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivatives, their production and use
AU757059B2 (en) * 1997-06-19 2003-01-30 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
ATE306261T1 (de) 1997-06-26 2005-10-15 Lilly Co Eli Antithrombosemittel
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
BR9815377A (pt) 1997-09-30 2001-01-16 Daiichi Pharmaceutical Co Ltda Derivados de sulfonil
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CA2322743A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP1082321B1 (en) 1998-05-02 2004-11-17 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
GB9809350D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Novel salt
JP2000086659A (ja) * 1998-07-14 2000-03-28 Takeda Chem Ind Ltd オクタヒドロピリド［１，２―ａ］ピラジン誘導体
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
WO2000009480A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives sulfonyle
JP2000119253A (ja) 1998-08-11 2000-04-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規なスルホニル誘導体
DE69907962T2 (de) 1998-12-14 2004-05-19 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc, San Diego Optische molekularsensoren für cytochrome p-450 aktivität
JP2002533454A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
EP1140881B1 (en) 1998-12-23 2006-05-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
AU2364000A (en) 1998-12-24 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heterocyclic amides as inhibitors of factor xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
BR0010381A (pt) 1999-03-11 2002-02-05 Du Pont Pharm Co Método de tratamento da trombose em um mamìfero, e uso de uma combinação de (i) um inibidor do fator xa, e (ii) um composto selecionado do grupo que consiste em aspirina, tpa, um antagonista gpiib/iiia, heparina de baixo peso molecular e heparina
AU2241400A (en) 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
AU5283600A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
EP1192132B1 (en) 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
GB9914342D0 (en) 1999-06-19 1999-08-18 Zeneca Ltd Compound
JP2001011071A (ja) 1999-06-25 2001-01-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd アミノアルキルスルホンアミド誘導体
GB9917344D0 (en) 1999-07-24 1999-09-22 Zeneca Ltd Novel salt
AU7480800A (en) 1999-09-13 2001-04-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Azacycloalkanone serine protease inhibitors
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU7559900A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism
WO2001038309A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Cor Therapeutics, Inc. β-AMINO ACID-, ASPARTIC ACID- AND DIAMINOPROPIONIC-BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2413241A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
CA2422873A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Wenhao Li Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US20040082786A1 (en) 2000-09-29 2004-04-29 Bing-Yan Zhu Piperazine based inhibitors of factor xa
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
MXPA03003572A (es) 2000-11-22 2003-07-14 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de benceno sustituidos o sales de los mismos.
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2002079145A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1405852B9 (en) 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
CN100545160C (zh) 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
RU2005123390A (ru) 2002-12-24 2006-01-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Новые производные этилендиамина
KR20050110612A (ko) 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010120953A (ja) 2010-06-03
JP4495896B2 (ja) 2010-07-07
TWI288745B (en) 2007-10-21
CN1293057C (zh) 2007-01-03
EP2431370A1 (en) 2012-03-21
CA2405144A1 (en) 2001-10-11
HK1056876A1 (en) 2004-03-05
KR20030005249A (ko) 2003-01-17
EP1270557A1 (en) 2003-01-02
BR0110052A (pt) 2005-05-10
AU2001246835B2 (en) 2006-08-31
AR027998A1 (es) 2003-04-23
JP5113200B2 (ja) 2013-01-09
ES2417860T3 (es) 2013-08-09
NO20024766D0 (no) 2002-10-03
RU2268259C2 (ru) 2006-01-20
WO2001074774A1 (fr) 2001-10-11
US7935824B2 (en) 2011-05-03
KR100769592B1 (ko) 2007-10-23
IL151710A0 (en) 2003-04-10
US20040122063A1 (en) 2004-06-24
CN1438993A (zh) 2003-08-27
NO20024766L (no) 2002-11-28
AU4683501A (en) 2001-10-15
ES2389021T3 (es) 2012-10-22
US20090227789A1 (en) 2009-09-10
EP2431370B1 (en) 2013-06-19
EP1270557B1 (en) 2012-07-25
TWI290136B (en) 2007-11-21
MXPA02009805A (es) 2003-03-27
EP1270557A4 (en) 2008-12-03
TW200738629A (en) 2007-10-16
US7192968B2 (en) 2007-03-20
ZA200207331B (en) 2003-09-12
US20060004009A1 (en) 2006-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324003B1 (no) Etylendiaminderivater og medisin omfattende slike forbindelser
EP1577301B1 (en) Antithrombotic diaminocyclohexane derivatives
EP1405852B9 (en) Diamine derivatives
AU2002328596B2 (en) Diamine derivatives
PT1405852E (pt) Derivados de diamina
JP4926949B2 (ja) トリアミン誘導体
JP4601053B2 (ja) 新規なエチレンジアミン誘導体
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体
JP2000119253A (ja) 新規なスルホニル誘導体