MXPA02009805A - Derivados de etilendiamina. - Google Patents

Derivados de etilendiamina.

Info

Publication number
MXPA02009805A
MXPA02009805A MXPA02009805A MXPA02009805A MXPA02009805A MX PA02009805 A MXPA02009805 A MX PA02009805A MX PA02009805 A MXPA02009805 A MX PA02009805A MX PA02009805 A MXPA02009805 A MX PA02009805A MX PA02009805 A MXPA02009805 A MX PA02009805A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
added
saturated
Prior art date
Application number
MXPA02009805A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Nagata
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of MXPA02009805A publication Critical patent/MXPA02009805A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuestos de la formula general (1): Q1-Q2-C(=O)-N( R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 y farmacos que contienen los compuestos y son eficaces para trombosis y embolia; en dicha formula, R1 y R2 son cada uno H o similar; Q1 es un anillo aromatico un heterociclo o similar; Q2 es un solo enlace, un anillo aromatico, un heterociclo o similar; Q3 es un grupo de la formula general (2) (Ver formula) o similar; Q4 es un anillo aromatico, un heterociclo o similar; y T1 es -CO- o -SO2.

Description

DERIVADOS DE ETILENDIAMINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben el factor X de coagulación de la sangre activado (de aquí en adelante abreviado como "FXa") que presentan un fuerte efecto anticoagulante y que se pueden administrar por vía oral, y anticoagulantes o agentes para prevenir y/o tratar trombosis o embolia, que comprenden un compuesto novedoso tal como un ingrediente activo.
TÉCNICA ANTECEDENTE En angina inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de reemplazo de válvula, reoclusión después de angioplastia y formación de trombos durante la circulación extracorpórea, el estado hipercoagulable es un factor primordial. Por lo tanto, existe una demanda para el desarrollo de excelentes anticoagulantes que tengan buena respuesta a la dosis, larga duración, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos colaterales así como un rápido inicio de efectos suficientes incluso por administración oral (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992). Con base en la investigación de anticoagulantes que funcionan a través de varios mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores de FXa sean anticoagulantes prometedores. Un sistema de coagulación de la sangre comprende una serie de reacciones que hacen que se produzca una gran cantidad de trombina a través de un proceso de amplificación por reacciones enzimáticas de etapas múltiples para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor activado IX se activa en el factor X sobre una membrana de fosfolípidos en presencia de factor Vlll activado y iones de calcio después de reacciones de etapas múltiples subsecuentes a la activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor Vil activado activa al factor X en presencia de un factor de tejido. Muy específicamente, la activación del factor X en FXa en el sistema de coagulación es una reacción crucial en la formación de trombina. El factor activado X (FXa) descompone en forma limitada la protrombina para producir trombina en ambos sistemas. Puesto que la trombina producida activa los factores de coagulación en corriente arriba, la formación de trombina es más amplificada. Como se describió antes, puesto que el sistema de coagulación corriente arriba de FXa se divide en el sistema endógeno y el sistema exógeno, la producción de FXa no puede ser suficientemente inhibida por enzimas inhibidoras en el sistema de coagulación corriente arriba de FXa, conduciendo a la producción de trombina. Puesto que el sistema de coagulación comprende reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación se puede lograr de manera más eficiente inhibiendo FXa corriente arriba de la trombina que la inhibición de trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 612-629, 1979). Otro punto excelente de inhibidores de FXa es una gran diferencia entre una dosis efectiva en un modelo de trombosis y una dosis que alarga el tiempo de sangrado en el modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, los inhibidores de FXa se consideran anticoagulantes que tienen bajo riesgo de hemorragia. Algunos compuestos se han reportado como inhibidores de FXa. Se sabe que la antitrombina III y los pentasacáridos dependientes de antitrombina lll generalmente no inhiben complejos de protrombinasa que juegan un papel práctico en la formación de trombos en un organismo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71 , pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, el número de agosto, pp.92-97). Además, no presentan efectividad por administración oral. El péptido anticoagulante de garrapata (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y antiestatina (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167,1988) aislado de ácaros o sanguijuelas, que son succionadores de sangre, también presenta un efecto antitrombótico. Sin embargo, esos compuestos son péptidos de peso molecular alto y no están disponibles en administración oral. Como se describió antes, se ha llevado a cabo el desarrollo de inhibidores de FXa de peso molecular bajo independientes de antitrombina lll que inhiben directamente los factores de coagulación. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer un compuesto que tiene un fuerte efecto inhibidor de FXa y que presente efecto antitrombótico en forma rápida, suficiente y persistente por administración oral.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente ¡nvención han investigado la síntesis y los efectos farmacológicos de inhibidores de FXa novedosos. Como resultado, se han encontrado los derivados de etilendiamina, sales de los mismos y solvatos y N-óxidos de los mismos, que presentan un fuerte efecto inhibidor de FXa y efecto anticoagulante. También se ha encontrado que estos compuestos oportunamente, persistentemente y fuertemente inhiben FXa y presentan un fuerte efecto anticoagulante y efecto antitrombótico, y por lo tanto son útiles como profilácticos y remedios para varias enfermedades basadas en tromboembolia, conduciendo así a la conclusión de la presente invención. Esta invención provee un compuesto representado por la fórmula general (1 ): Q1-Q2-C (=0) -N (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (1 ) en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo o grupo alcoxi; Q1 representa un grupo hidrocarburo cíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo, fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido; Q2 representa un sólo enlace, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 1a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo -N(R3)- en el cual R3 significa un átomo de hidrógeno o u grupo alquilo, un grupo -N(R4)-(CH2)m, en el cual R4 significa un átomo de hidrógeno o u grupo alquilo, y m es un entero de 1 a 6, un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 a 6 miembros saturado o ¡nsaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o ¡nsaturado, que puede ser sustituido; Q3 representa un grupo: R5 R' I 1 -C - C- i« i* en la cual R5, R6, R7 y R8, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo grupo ciano, grupo cianoalquilo, grupo acilo, grupo acilalquilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, grupo N, N-dialquilcarbamoilo, grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo, grupo arilo grupo aralquilo, grupo heteroarilo, o grupo heteroarilalquilo o el siguiente grupo: f JR10 A en la cual Q5 significa un grupo alquileno que tiene 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquenileno que tiene 2 a 8 átomos de carbono, y R9 y R10 son sustituyentes sobre átomo(s) de carbono de un anillo que comprende Q5 y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo ciano, grupo cianoalquilo, grupo amino, grupo aminoalquilo, grupo N-alquilaminoalquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, grupo acilo, grupo acilalquilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo alcoxi ¡mino, grupo hidroximino, grupo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo alcoxicarbonilalquilamino, grupo carboxialquilamino, grupo alcoxicarbonilamino, grupo alcoxicarbonilaminoalquilo, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N-alquenilcarbamoilo, grupo N-alquenilcarbamoiloalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N- alquenil-N-alquilcarbamoiloalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo N-alquilo-N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfonilalquilo, grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbonilalquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcabamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que pueden tener un sustituyente en el grupo alquilo, grupo carbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoiloxialquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo arilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilo, grupo heteroarilalquilo, grupo alquilsulfonilamino, grupo ariisulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo, grupo arilsulfonilaminoalquilo, grupo alquilsulfonilaminocarbonilo, grupo arilsulfoniaminocarbonilo, grupo alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, grupo arilsulfonilaminocarbonilalquilo, grupo oxo, grupo de carbamoiloxi, grupo aralquiloxi, grupo carboxialquiloxi, grupo aciloxi o grupo aciloxialquilo, o R9 y R10, junto uno con otro, denotan un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, grupo alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, grupo alquilenodioxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o grupo carbonildioxi; Q4 representa un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo arilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, que puede ser sustituido; T1 representa un grupo carbonilo o sulfonilo, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo. Esta invención también provee una medicina que comprende un compuesto anteriormente descrito, la sal del mismo, el solvato del mismo o N-óxido del mismo como un ingrediente activo. Esta invención provee además una composición medicinal que comprende el compuesto anteriormente descrito, la sal del mismo, el solvato del mismo o N-óxido del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee el uso del compuesto anteriormente descrito, la sal del mismo, el solvato del mismo o N-óxido del mismo para la preparación de un medicamento. Esta invención provee además un método para tratar trombosis o embolia, que consiste en administrar el compuesto anteriormente descrito, la sal del mismo, el solvato del mismo y el óxido del mismo. Esta invención provee también un método para el tratamiento de infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de reemplazo de válvula o articulación, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de enfermedad de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorpórea, o coagulación de la sangre durante la obtención de la sangre, que consiste en administrar un compuesto anteriormente descrito, la sal del mismo, el solvato del mismo o N-óxido del mismo. Esta invención también provee un intermediario útil para preparar el compuesto (1) de conformidad con la presente invención.
MEJOR MODO PARA LLEVAR ACABO LA INVENCIÓN Los sustituyentes en los derivados de etilendiamina de conformidad con la presente invención representadas por la fórmula general (1) se describirán a continuación. <Sobre el grupo Q4> El grupo Q4 significa un grupo arilo y puede ser sustituido, un grupo arilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que puede ser sustituido. En el gmpo Q4, el grupo arilo puede incluir grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, gmpos fenilo, neftilo, antrilo y fenantrilo. El grupo arilalquenilo significa un gmpo formado por un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono y un gmpo alquenileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono ,y ejemplo de los mismos pueden incluir un grupo estirilo. El grupo heteroarilo significa un gmpo aromático monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y ejemplo de los mismos pueden incluir grupos heteroarilos de 5 o 6 miembros, por ejemplo los grupos piridilo, furilo, tienilo, pirimidinilo y tetrazolilo. El grupo heteroarilalquenilo significa un gmpo formado por el gmpo heteroarilo anteriormente descrito y un gmpo alquenileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y ejemplos del mismo pueden incluir gmpos tieniletenilo y piridiletenilo. El gmpo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado significa un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado. El hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado denota un hidrocarburo bicíclico o tricíclico formado fusionando 2 o 3 hidrocarburos cíclicos de 5 o 6 miembros saturados o insaturados que son los mismos o diferentes unos de otros. En este caso, ejemplos de los hidrocarburos cíclicos de 5 o 6 miembros saturados o insaturados pueden incluir ciclopentano, ciclopenteno, ciciohexano, ciciohexeno, ciciohexadieno, benceno. Ejemplos específicos del gmpo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado pueden incluir grupos indenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. De manera incidental, la posición del grupo hidrocarburo fusionado bicíclico y tricíclico, saturado o insaturado unido a T1 en la fórmula general (1) no está particularmente limitada. El grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado significa un grupo monovalente derivado de un anillo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado. El anillo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado denota el siguiente anillo heterocíclico ®, © ó ®: F: El anillo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico formado fusionando 2 ó 3 anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados que son los mismos o diferentes uno de otro; ©: Un anillo heterocíclico fusionado y bicíclico tricíclico formado y fusionando un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o ínsaturado, con 1 ó 2 hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados; ó (3>: Un anillo heterocíclico fusionado tricíclico formado fusionando 2 anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados con un hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado. La posición del grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, unido a T1 en la fórmula general (1) no está particularmente limitada. El anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado denota un anillo heterocíclico que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y ejemplos específicos de los mismos pueden incluir furano, pirrol, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiadiazol, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazol, triazol, y triazina. El hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado denota el mismo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o ¡nsaturado como se muestra en la descripción del grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o ¡nsaturado. Ejemplos específicos del grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado pueden incluir benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinazolilo, dihidroquinazolilo, tetrahidroquinazolilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalilo, cinolilo, tetrahidrocinolilo, indolizinilo, tetrahidroindolizinilo, benzotiazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, naftiridinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tiazolopiridazinilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, pirrolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, dihidropirrolopirimidinilo, dihidropiridoquinazolilo, piridopirimidinilo, tetrahidropiridopiridiminilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridilo, tetrahidrofuropiridilo, oxazolopiridilo, tetrahidrooxazolopiridilo, pirrolitiazolilo, dihidropirrolotiazolilo, pirrolooxazolilo, y dihidropirrolooxazolil. No se impone limitación particular sobre la forma de fusión del gmpo heterocíclico fusionado. Por ejemplo, el gmpo naftiridinilo, puede ser cualquiera de los grupos 1 ,5- 1 ,6- 1 ,7- 1 ,8- 2,6- y 2,7-naftiridinilo, el grupo tienopiridilo, puede ser cualquiera de los grupos [2, 3-b] piridilo, tieno [2,3-c]piridilo, tieno [3,2-b] piridilo, tieno[3,2-c] piridilo, tieno [3,4-b] piridilo y tieno [3,4-c] piridilo, el grupo tiazolopiridilo puede ser cualquiera de los grupos [4,5-b] piridilo, tiazolo [4,5-c] piridilo, tiazolo [5,4-b] piridilo, tiazolo [5,4-c] piridilo, tiazolo [3,4-a] piridilo, y tiazolo [3,2-a] piridilo, el grupo tiazolopiridazinilo puede ser cualquiera de los gmpos de tiazolo [4,5-c] piridaziniol, tiazolo [4,5-d] piridazinilo, tiazolo, [5,4-c] piridazinilo y tiazolo [3,2-b] piridazinilo, el gmpo pirrolopiridilo puede ser cualquiera de los grupos pirrólo [2,3-b] piridilo, pirrólo [2,3-c] piridilo, pirrólo [[3,2-b] piridilo, pirrólo [3,2-c] piridilo, pirrólo [3,4-b] piridilo, y pirrólo [3,4-c] piridilo, el grupo piridopirimidinilo puede ser cualquiera de los grupos pirido [2,3-d] pirimidinilo, pirido [3,2-d] pirimidinilo, pirido [3,4-d] pirimidinilo, pirido [4,3-d] pirimidinilo, pirilo [1,2-c] pirimidinilo, y pirido [1 ,2-a] pirimidinilo, el gmpo piranotiazolilo puede ser cualquiera de los gmpos pirano[2,3-d] tiazolilo, pirano [4,3-d] tiazolilo, pirano[3,4-d] tiazolilo y pirano [3,2-d] tiazolilo, el grupo furopiridilo puede ser cualquiera de los gmpos furo [2,3-b] piridilo, furo [2,3-c] piridilo, furo [3,2-b] piridilo, furo [3,2-c] piridilo, furo [3,4-b] piridilo y furo [3,4-c] piridilo, el grupo oxazolopiridilo puede ser cualquiera de los gmpos oxazolo [4,5-b] piridilo, oxazolo [4,5-c] piridilo, oxazolo [5,4-b] piridilo, oxazolo [5,4-c] piridilo, oxazolo [3,4-a] piridilo y oxazolo [3,2-a] piridilo, el gmpo oxazolopiridazinilo puede ser cualquiera de los gmpos oxazolo [4,5-c] piridazinilo, oxazolo [4,5-d] piridazinilo, oxazolo [5,4-c] piridazinilo y oxazolo [3,4-b] piridazinilo, y el grupo pirrolotiazolilo puede ser cualquiera de los gmpos pirrólo [2,1 -b] tiazolilo, pirrólo [1 ,2-c] tiazolilo, pirrólo [2,3-d] tiazolilo, pirrólo [3,2-d] tiazolilo y pirrólo [3,4-d] tiazolilo, y el grupo pirrolooxazolilo puede ser cualquiera de los grupos de pirrólo [2, 1-b] oxazolilo, pirrólo [1 ,2-c] oxazolilo, pirrólo [2,3-d] oxazolilo, pirrólo [3,2-d] oxazolilo y pirrólo [3,4-d] oxazolilo se pueden permitir otras formas fusionables distintas a éstas. Los gmpos arilo anteriormente descritos, grupos heteroarilo, grupo arilalquenilo, gmpos heteroarilalquenilo, grupos hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado y grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos, saturados o insaturados pueden tener cada uno 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un gmpo hidroxilo, átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, grupos halógeno alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y 1 a 3 halógenos como sustituyentes, un grupo amino, un grupo ciano, grupos aminoalquilo, un grupo nitro, grupos hidroalquilo (por ejemplo, grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo, etc), gmpos alcoxialquilo, (por ejemplo, grupos metoximetilo, gmpo 2-metoxietilo, etc), un grupo carboxilo, gmpos carboxialquilo (por ejemplo, grupo carboximetilo, gmpo 2-carboxietilo, etc), grupos alcoxicarbonilalquilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilmetilo, gmpo etoxicarbonilmetilo, etc), grupos acilo (por ejemplo, grupo acetilo, grupo propionilo, etc), un grupo amidino, un gmpo hidroxiamidino, gmpos alquilo lineales, ramificados, o cíclicos (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, etc) que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, etc) que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos amidino (por ejemplo, grupo metoxi carbonilamidino, grupo etoxicrbonilamidino, etc) sustituidos por un gmpo alcoxi carbonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono, grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, gmpo vinilo, grupo alilo, etc) que tienen 2 a 6 átomos de carbono, grupos alquinilo lineales o ramificados (por ejemplo, grupo etinilo, grupo propinilo, etc) que tienen 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi carbonilo lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, gmpo etoxicarbonilo, etc) que tienen 2 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, gmpos monoodialquilamino (por ejemplo, gmpos etilamino, dimetilamino y metiletilamino (sustituidos por 1 ó 2 grupos alquilo lineales ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y gmpos heterocíclicos que tienen nitrógeno de 5 a 6 miembros (por ejemplo, grupo pirrolidino, gmpo piperidino, gmpo piperazino, grupo morfolino, etc). Como el grupo Q4 se prefieren los siguientes 5 grupos entre los grupos anteriormente descritos. A saber, en donde R11 y R12, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo acilo, gmpo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, o grupo fenilo que puede ser sustituido por un grupo ciano, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo alcoxi, y R13 y R14, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo aluinilo, grupo halogenoalquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, gmpo carboxialquilo, grupo carbamoilo, gmpo alcoxicarbonilo, gmpo amidino o grupo alcoxicarbonilalquilo; en donde R15, R16 y R17, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxílo, gmpo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, gmpo alquenilo, grupo alquinilo, grupo halogenoalquilo, gmpo hidroxialquilo, grupo alcoxi, gmpo alcoxialquilo, grupo carboxilo, gmpo carboxialquilo, grupo acilo, grupo carbamoilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo amidino o grupo alcoxicarbonilalquilo, en donde X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, O ó S y R18, R19y R j20 , independientemente uno de otro, representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, gmpo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquinilo, grupo halógeno alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, gmpo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo acilo, grupo carbamoilo, gmpo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo; en donde X2 representa NH, N, O ó S, X3 representa N, C ó CH; X4 representa N, C ó CH; y R21 y R22, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, gmpo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquinilo, grupo halógeno alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo asilo, gmpo carbamoilo, gmpo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo; y en donde N indica que cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituido por R23 ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno y R23, R24 y R25, independientemente uno de otro, representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, gmpo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquinilo, grupo halógeno alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo asilo, grupo carbamoilo, grupo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo. Estos gmpos se describirán más adelante. En la descripción de R11 a R25, el átomo de halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, el gmpo alquilo es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el gmpo alquenilo es un gmpo alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 6 átomos de carbono el grupo alquinilo es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, el grupo hidroxialquilo significa el grupo alquilo anteriormente descrito sustituido por un gmpo hidroxilo, el grupo alcoxi es un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxialquilo significa el grupo alquilo anteriormente descrito sustituido por un gmpo alcoxi anteriormente descrito, el grupo carboxialquilo significa el grupo alquilo anteriormente descrito sustituido por un grupo carboxilo, el grupo acilo es un gmpo alcanoilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aroilo tal como un grupo benzoilo o naftoilo, o un grupo arilalcanoilo con el grupo arilo anteriormente descrito sustituido en el gmpo alcanoilo anteriormente descrito, el grupo alcoxicarbonilo es un grupo compuesto del grupo alcoxi anteriormente descrito y un grupo carbonilo, el grupo alcoxicarbonilalquilo significa el grupo alquilo anteriormente descrito sustituido por el gmpo alcoxicarbonilo anteriormente descrito y el grupo halogenoalquilo significa el grupo alquilo anteriormente descrito sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno. De manera incidental, en la descripción anterior, no se impone limitación particular sobre la posición sustituyente. En el siguiente gmpo: en donde R »1"1, R >1?2z, D R1I3J y R14 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente, y los números 1 a 6 indican posiciones, R11 y R12 son preferiblemente átomos de hidrógeno o gmpos alquilo. En el caso del grupo alquilo, un gmpo metilo es preferido. R13 y R14 son, independientemente uno de otro, preferiblemente un átomo de hidrógeno, gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo, grupo halogenoalquilo. Es preferible que uno de R13 y R14 sea un átomo de hidrógeno, y el otro es un gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, gmpo alquenilo, gmpo alquinilo, grupo halógeno alquilo. Entre otros, es particularmente preferido que en otros gmpos sea un átomo de hidrógeno o grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquinilo, es particularmente preferido un grupo etinilo. Como ejemplos preferibles específicos del grupo representado por la fórmula anterior, se pueden mencionar grupos cloroestirilo, fluoroestirilo, bromoestirilo y etinilestirilo. La posición sustituida por el átomo de halógeno o gmpo alquinilo es particularmente de preferencia una posición 4 en la fórmula anterior. Como ejemplos preferibles específicos de los mismos, se pueden mencionar grupos 4-cloroestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-bromoestirilo y 4- etinilestirilo. en el siguiente grupo: donde R15, R16, y R17 tienen el mismo significado que se definió antes, y los números 1 a 8 indican posiciones, R15, R16, y R17 son, independientemente uno de otro, preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo halógeno alquilo. R15 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo, átomo de halógeno o grupo hidroxilo, con un átomo de hidrógeno particularmente preferido. Es preferible que uno de R16 y R17 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea un grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo, gmpo halógeno alquilo. Entre otros, es particularmente preferido que el otro grupo sea un átomo de halógeno o gmpo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, cloro, o bromo. Como el grupo alquinilo, se prefiere un gmpo etinilo. En el grupo naftilo, un grupo de 2-naftilo, es preferido a un grupo 1 -naftilo. En el caso del gmpo 2-naftilo una posición sustituida por un átomo de halógeno o grupo alquinilo es preferiblemente una posición 6 ó 7 en la fórmula anterior, siendo más preferida una posición 6. Estos grupos naftilo son preferiblemente sustituidos por un átomo de cloro, flúor, o bromo, un grupo alquinilo o similar, con un grupo teniendo sustituyentes tales como un átomo de cloro, flúor, o bromo, un grupo alquinilo, o similar en la posición anteriormente descrita en la fórmula anterior siendo particularmente preferido como ejemplos, preferibles específicos de los mismos se pueden mencionar los gmpos 6-cloro-2-naftilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-etinil-2-naftilo, 7-cloro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naftilo, 7-bromo-2-naftilo y 7-etinil-2-naftilo. En el siguiente grupo: en donde X1, R18, R19 y R20 tienen los mismos significados que se definieron antes, y los números 4 a 7 indican posiciones, X1 es preferiblemente NH, NOH, N, O o S, siendo particularmente preferidos NH, O o S. R18 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R19 y R20 son, independientemente uno de otro, preferiblemente, un átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo halogenoalquilo. Es preferible que uno de R19 y R20 sea hidrógeno o un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor, y el otro sea un gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo halógeno alquilo. Entre otros, es particularmente preferido que el otro grupo sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo o alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno, es preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el gmpo alquilo se prefiere un grupo metilo. Como el gmpo alquinilo se prefiere un gmpo etinilo. La posición sustituida por el átomo de halógeno, gmpo alquilo o grupo alquinilo es preferiblemente una posición 5 o 6 en la fórmula anterior. Como ejemplos específicos preferibles del grupo representado por la fórmula anterior, se pueden mencionar los grupos 5-cloroindolilo, 5-fIuoroindolilo, 5-bromoindolilo, 5-etinilindolilo, 5-metilindolilo, 5-cloro-4-fluoroindolilo, 6-cloroindolilo, 6-fluoroindolilo, 6- bromoindolilo, 6-etinilindolilo, 6-metilindolilo, 5-clorobenzotienilo, 5-fluorobenzotienilo, 5-bromo-benzotienilo, 5-etinilbenzotienilo, 5-metil-benzotienilo, 5-cloro-4-fluorobenzotienilo, 6-clorobenzotienilo, 6-fluorobenzotienilo, 6-bromo-benzotienilo, 6-etinilbenzotienilo, 6-metil-benzotienilo, 5-clorobenzofurilo, 5-fluorobenzofurilo, 5-bromobenzofurilo, 5-etinilbenzofurilo, 5-metilbenzofurilo, 5-cloro-4-fluorobenzofurilo, 6-clorobenzofurilo, 6-fluorobenzofurilo, 6-bromobenzofurilo, 6-etinilbenzofurilo y 6-metilbenzofurilo. La posición del grupo sustituyente descrito anteriormente unido a T1 no está particularmente limitado. Muy preferidos son los grupos 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-.2-ilo, 5-etinilindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-cloroindol-3-ilo, 5-fluoroindol-3-ilo, 5-bromoindol-3-ilo, 5-etinilindol-3-ilo, 5-metilindol-3-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-3-ilo, 6-cloroindol-3-ilo, 6- fluoroindol-3-ilo, 6-bromoindol-3-ilo, 6-etinilindol-3-ilo, 6-metilindol-3-ilo, 5-clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-¡lo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-cloro-benzotiofen-2-ilo, d-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6-et¡nilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzotiofen-3-ilo, 5-fluorobenzotiofen-3-ilo, 5-bromobenzotiofen-3-ilo, 5-etinilbenzotiofen-3-ilo, 5-metilbenzotiofen-3-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-3-ilo, 6-cloro-benzotiofen-3-ilo, 6-fluorobenzotiofen-3-ilo, 6-bromobenzotiofen-3-ilo, 6-etinilbenzotiofen-3-ilo, 6- metilbenzotiofen-3-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6-etinilbenzofuran-2-ilo, 6-metilbenzofuran-2-ilo, 5-clorobenzofuran-3-ilo, 5-fluorobenzofuran-3-ilo, 5-bromobenzofuran-3-ilo, 5-etinilbenzofuran-3-ilo, 5-metilbenzofuran-3-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-3-ilo, 6-clorobenzofuran-3-ilo, 6-fluorobenzofuran-3-ilo, 6- bromobenzofuran-3-ilo, 6-etinilbenzofuran-3-ilo y 6-metilbenzofuran-3-ilo, siendo particularmente preferidos los gmpos 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-2-ilo, 5-etinilindol-2-ilo, 5-metiindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-doro-benzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-ilo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluoro-benzotiofen-2-ilo, 6-clorobenzotiofen-2-ilo, 6-5 fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6- etinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6-etinilbenzofuran-2-ilo y 6-metilbenzofuran-2-ilo: En el siguiente grupo: en donde X2, X3, X4, R21 y R22 tienen los mismos significados como se definió antes, y los números 4 a 7 indican posiciones, cualquiera de X3 y X4 es preferiblemente CH o C, particularmente preferido C. R21 y R22 son, independientemente uno de otro, preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo o gmpo halogenoalquilo. Es preferible que uno de R21 y R22 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea un grupo ciano, átomos de halógeno,, gmpo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo halogenoalquilo. Entre otros, es particularmente preferido que el otro grupo sea un átomo de halógeno o un gmpo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquinilo, es preferido un grupo etinilo. La posición sustituida por el átomo de halógeno o gmpo alquinilo es preferiblemente una posición 5 ó 6 en la fórmula anterior. Como ejemplos específicos preferibles del grupo representado por la fórmula anterior, se pueden mencionar los gmpos 5-cloroindazolilo, 5-fluoroindazolilo, 5-bromoindazolilo, 5-etinilindazolilo, 6-cloroindazolilo, 6-fluoroindazolilo, 6-bromoindazolilo, 6-etinilindazolilo, 5-cloro-benzimidazolilo, 5-fluorobenzimidazolilo, 5-bromo-benzimidazolilo, 5-etinilbenzimidazolilo, 6-cloro-benzimidazolilo, 6-fluorobenzimidazolilo, 6-bromo-benzimidazolilo, 6-etinilbenzimidazolilo, 5-cloro-benzotiazolilo, 5-fIuorobenzotiazolilo, 5-bromo-benzotiazolilo, 5-etinilbenzotiazolilo, 6-cloro-benzotiazolilo, 6-fluorobenzotiazolilo, 6-bromo-benzotiazolilo, 6-etinilbenzotiazolilo, 5-cloro-benzoxazolilo, 5-fluorobenzoxazolilo, 5-bromobenzoxazolilo, 5-etinilbenzoxazolilo, 6-clorobenzoxazolilo, 6-fIuoro-benzoxazolilo, 6-bromobenzoxazolilo, 6-etinilbenzoxazolilo, 5-clorobenzisotiazolilo, 5-fluorobenzisotiazolilo, 5-bromobenzisotiazolilo, 5-etinilbenzisotiazolilo, 6-clorobenzisotiazolilo, 6-fluorobenzisotiazolilo, 6-bromobenzisotiazolilo, 6-etinilbenzisotiazolilo, 5-clorobenzisoxazolilo, 5-fluorobenzisoxazolilo, 5-bromobenzisoxazolilo, 5-etinilbenzisoxazolilo, 6-clorobenzisoxazolilo, 6-fluorobenzisoxazolilo, 6- bromobenzisoxazolil y 6-etinilbenzisoxazolilo. La posición del gmpo sustituyente descrito anteriormente unido a T1 no es particularmente preferida. Muy preferidos son los grupos 5-cloroindazol-3-ilo, d-fluoroindazol-S-ilo, 5-bromoindazol-3-ilo, 5-etinilindazol-3-ilo, 6-cloroindazol- 3-ilo, 6-fluoroindazol-3-ilo, 6-bromo-indazol-3-ilo, 6-etinilindazol-3-ilo, 5-clorobenzimidazol-2-ilo, 5-fIuorobenzimidazol-2-¡lo, 5-bromo-benzimidazol-2-ilo, 5-etinilbenzimidazol-2-ilo, 6-clorobenzimidazol-2-ilo, 6-fluorobenzimidazol-2-ilo, 6-bromobenzimidazol-2-ilo, 6-etinilbenzimidazol-2-ilo, 5-clorobenzotiazol-2-ilo, 5-fluorobenzotiazol-2-ilo, 5- bromobenzotiazol-2-ilo, 5-etinilbenzotiazol-2-ilo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluorobenzotiazol-2-ilo, 6-bromobenzotiazol-2-ilo, 6-et¡n¡lbenzot¡azol-2-ilo, 5-clorobenzoxazol-2-ilo, 5-fluorobenzoxazol-2-ilo, 5-bromo-benzoxazol-2-¡lo, 5-etinilbenzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-fluorobenzoxazol-2-ilo, 6-bromo-benzoxazol-2-ilo, 6-etinilbenzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzisotiazol-3-ilo, 5-fluorobenzisotiazol-3-ilo, 5-bromobenzisotiazol-3-ilo, 5-etinilbenzisotiazol-3-ilo, 6-clorobenzisotiazol-3-ilo, 6-fluorobenzisotiazol-3-ilo, 6-bromobenzisotiazol-3-ilo, 6-etinilbenzisotiazol-3-ilo, 5-clorobenzisoxazol-3-ilo, 5-fluorobenzisoxazol-3-ilo, 5-bromobenzisoxazol-3-ilo, 5-etinilbenzisoxazol-3-ilo, 6-clorobenzisoxazol-3-ilo, 6-fluorobenzisoxazol-3-ilo, 6-bromobenzisoxazol-3-ilo y 6-etinilbenz¡soxazol-3-ilo, siendo particularmente preferidos los grupos 5-clorobenzimidazol-2-ilo, 5-fluoro-benzimidazol-2-ilo, 5-bromobenzimidazol-2-ilo, 5-etinil-benzimidazol-2-ilo, 6-clorobenzimidazol-2-ilo, 6-fluoro-benzimidazol-2-ilo, 6-bromobenz¡m¡dazol-2-¡lo, 6-etinil-benzimidazol-2-ilo, 5-clorobenzotiazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5-bromobenzotiazol-2-ilo, 5-etinil-benzotiazol-2-ilo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-bromobenzotiazol-2-ilo, 6-etinil- benzotiazol-2-ilo, 5-clorobenzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-bromobenzoxazoI-2-ilo, 5-etinil- benzoxazol-2-ilo, 6-clorobenzoxazol-2-ilo, 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 6-bromobenzoxazol-2-ilo y 6- etinil-benzoxazol-2-ilo. En el siguiente gmpo en donde N indica que cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituido por R23 ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno, R23, R24 y R25 tienen los mismos significados como se definió antes, y los números 5 a 8 indican las posiciones, R23, R24 y R25 son, independientemente uno de otro, preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo halogenoalquilo. R23 es particularmente preferido un átomo de hidrógeno. Es preferible que uno de R24 y R25 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea un grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo o grupo halogenoalquilo. Entre otros, es particularmente preferido que el otro grupo sea un átomo de halógeno o un gmpo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de fluoro, cloro o bromo. Como el gmpo alquinilo, es preferido un grupo etinilo. La posición sustituida por el átomo de halógeno o grupo alquinilo está preferiblemente es la posición 6 ó 7 en la fórmula anterior. Como ejemplos específicos preferibles de los mismos, se pueden mencionar gmpos quinolinilo e isoquinolinilo. Muy preferidos son los gmpos 6-cloroquinolinilo, 6-fluoroquinolinilo, 6-bromoquinolinilo, 6- etinilquinolinilo, 6-cloro-isoquinolinilo, 6-fluoroisoquinolinilo, 6-bromo- isoquinolinilo y 6-etinilisoquinolinil, siendo particularmente preferidos los gmpos 6-cloroquinolin-2-ilo, 6-fluoroquinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6-etinilquinolin-2-ilo, 6-cloroquinolin-3-ilo, 6-fluoroquinolin-3-ilo, 6-bromoquinolin-3-ilo, 6-et¡nilquinolin-3-ilo, 7-cloroquinolin-2-ilo, 7-fluoroquinolin-2-ilo, 7-bromoquinolin-2-ilo, 7-etinilquinolin-2-ilo, 7-cloroquinolin-3-ilo, 7-fluoroquinolin-3-ilo, 7-bromoquinolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 6-cloro-isoquinolin-3-ilo, 6-fluoroisoquinolin-3-ilo, 6-bromo-isoquinolin-3-ilo, 6-etinilisoquinolin-3-ilo, 7-cloro-isoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo y 7-etinilisoquinolin-3-ilo. <Sobre el gmpo Q1> En la presente invención, Q1 significa un grupo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, un grupo hidrocarburo bicíclico o tricíclico fusionado, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico bicíclico o tricíclico fusionado, saturado o insaturado que puede ser sustituido. Como ejemplos del gmpo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, se pueden mencionar gmpos ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo y fenilo. Gmpos ciclopentilo, ciciohexilo y fenilo son preferidos, siendo particularmente preferido un grupo fenilo. El grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado significa un grupo heterocíclico monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y ejemplos de los mismos pueden incluir grupos furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, oxazolilo, oxazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, tiazinilo, tiadiazinilo, tiomorfolinilo, tetrazolilo, triazolilo y triazinilo. Gmpos pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanil, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiadiazinilo y triazolilo son preferidos, siendo particularmente preferidos los gmpos pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidinilo. De estos gmpos heterocíclicos, el nitrógeno contenido en los grupos heterocíclicos puede estar en forma de un N-óxido. El gmpo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado significa el mismo grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se describió en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Como ejemplos específicos del mismo se pueden mencionar los grupos indenilo, ¡ndanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antrilo y fenantrilo, siendo preferidos los grupos indenilo, indanilo, naftilo y tetrahidronaftilo El grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado significa el mismo gmpo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se describió en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Como ejemplos específicos del mismo se pueden mencionar los grupos benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinazolilo, dihidroquinazolilo, tetrahidroquinazolilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalilo, cinolilo, tetrahidrocinolilo, indolizinilo, tetrahidroindolizinilo, benzotiazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, naftiridinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidronaftiridinilo, tiazolopiridazinilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, dihidropirrolopirimidinilo, dihidro-piridoquinazolilo, piridopirimidinilo, tetrahidropirido-pirimidinilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridilo, tetrahidrofuropiridilo, oxazolopiridilo, tetrahidrooxazolopiridilo, oxazolpiridazinilo, tetrahidrooxazolopiridazinilo, pirrolotiazolilo, dihidropirrolotiazolilo, pirroloxazolilo, dihidropirroloxazolilo, pirazoltiazolpiridazinilo, tetrahidropirazoltiazolpiridazinilo y hexahidrotiazolpiridazinpiridazinilo. Grupos preferidos son benzotiazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tiazolpiridilo, tetrahidrotiazolpiridilo, tiazolpiridazinilo, tetrahidrotiazolpiridazinilo, pirrolpirimidinilo, dihidropirrolpirimidinilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridil, tetrahidrofuropiridilo, oxazolpiridilo, tetrahidrooxazolpiridilo, pirrolpiridilo, dihidropirrolpiridilo, tetrahidropirrolpiridilo, oxazolpiridazinilo, tetrahidrooxazolpiridazinilo, 5 pirroltiazolilo, dihidropirroltiazolllo, pirroloxazolilo, dihidropirroloxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolpiridazinilo y 5,6- trimetilen-4,5,6,7-tetrahidrotiazolpiridazinilo, siendo preferidos los grupos tetrahidrobenzotiazolilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidrotiazolpiridilo, tetrahidrotiazolpiridazinilo, dihidropirrolpirimidinilo, dihidropirantiazolilo, tetrahidrooxazolpiridilo, dihidropirroltiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolpiridazinilo y 5,6-trimetilen-4,5,6,7-tetrahidrotiazol-piridazinilo. No se impone limitación particular sobre la forma de fusión de los grupos heterocíclicos fusioinados. Por ejemplo, la tienopiridina puede ser cualquiera de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno-[3,2-c]piridina, tieno[3,4-b]piridina y tieno[3,4-c]piridina, con tieno[2,3-c]piridina y tieno[3,2-c]piridina siendo preferidos; tiazolpiridina puede ser cualquiera de tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]-p¡ridina, tiazolo[5,4-b]piridina, tiazolo[5,4-c]-piridina, tiazolo[3,4-a]piridina y tiazolo[3,2-a]piridina, con tiazol[4,5-c]piridina y tiazol[5,4-c]piridina siendo preferidos; tiazolpiridazina puede ser cualquiera de tiazol[4,5-c]piridazina, tiazol[4,5-d]-piridazina, tiazol[5,4-c]piridazina y tiazol[3,2-b]piridazina, siendo preferida la tiazol[4,5-d]piridazina; la pirrolopiridina puede ser cualquiera de p¡rrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-d]piridina y pirrolo[3,4-c]piridina, siendo preferidas la pirrolo[2,3-c]piridina y la pirrolo[3,2-c]piridina; la pirrolpirimidina puede ser cualquiera de pirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina y pirrolo[2,3-d]pirimidina, siendo preferida la pirrolo[3,4-djpirimidina; la piridopirimidina puede ser cualquiera de p¡rido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido[4,3-d]pirimidina, pirido[1 ,2- c]pirimidina y pirido[1 ,2-a]pirimidina, siendo preferidas la pirido[3,4-d]pirimidina y la pirido[4,3-d]pirimidina; el piranotiazol puede ser cualquiera de pirano[2,3-djtiazol, pirano[4,3-d.]tiazol, pirano[3,4-d]tiazol y pirano[3,2-d]tiazol, siendo preferidos pirano[4,3-d]tiazol y pirano[3,4-d]tiazol; la furopiridina puede ser cualquiera de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b]-piridina y furo[3,4-c]piridina, siendo preferidas furo[2,3-c]-piridina y furo[3,2-c]piridina; la oxazolopiridina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, oxazolo[3,4-a]piridina y oxazolo[3,2-a]piridina, siendo preferidos oxazolo[4,5-c]piridina y oxazolo[5,4-c]piridina; la oxazolopiridazina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-c]piridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c]piridazina, oxazolo[3,4-b]piridazina, siendo preferida la oxazolo[4,5-d]piridazina; el pirroltiazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]tiazol, pirrolo[1 ,2-c]tiazol, pirrolo[2,3-d]tiazol, pirrolo[3,2-d]tiazol y pirrolo[3,4-d]tiazol, siendo preferido el pirrolo[3,4-d]tiazol; y el pirroloxazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]oxazol, pirrolo[1 ,2-c]oxazol, pirrolo[2,3-d]oxazol, pirrolo[3,2-d]oxazol y pirrolo[3,4-d]oxazol, siendo preferido el pirrolo[3,4-d]oxazol. De estos grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar en forma de un N-óxido. De manera incidental, la posición del grupo sustituyente anterior unido a Q2 no está particularmente limitado. Los gmpos hidrocarburo cíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados anteriormente descritos, grupos hetrocíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados, gmpos hidrocarburo fusionados bíciclicos o tricíclicos saturados o insaturados y grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados pueden tener cada uno de 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un grupo hidroxilo: átomos de halógeno de átomo flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; gmpos halógeno metilo que tienen 1 a 3 sustituyentes de halógeno; un grupo amino; un grupo ciano; un grupo amidino; un grupo hidroxiamidino; gmpos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (de aquí en adelante referidos como grupos alquilo de C-i-Cß que pueden ser grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (de aquí en adelante referidos como grupos alquilo de d-C6 que pueden ser gmpos alquilo lineales, ramificados y cíclicos; por ejemplo, grupos alquilo de C?-C6 lineales o ramificados tal como metilo, etilo, ¡sopropilo, y terbutilo; gmpos cicloalquilo de C3-C6 tales como gmpo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo; y grupo 1-metilciclopropilo; y grupos cicloalquilo de C3-C6 alquilo de C-?-C6 tales como grupo ciclopropilmetilo); grupos hidroxialquilo de C?-C6 (tales como grupos hidroxietilo y 1 ,1-dimetil-2-hidrox¡etilo); grupos alcoxi de C-I-CT (por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi y similares); gmpos alcoxi de C?-C6-alquilo de C Cß; un grupo carboxilo; gmpos carboxialquilo de C2-C6 (por ejemplo, grupo carboximetilo y similares); grupo alcoxicarbonilo de C2-C6-alquilo de CrC6 (por ejemplo, gmpo metoxi carbonilmetilo, grupo terbutoxicarbonilmetilo, terbutoxicarbonilmetilo y similares); grupos amidinos sustituidos por un grupo alcoxi carbonilo de C2-Cß; gmpos alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, gmpo vinilo, gmpo alilo y similares); grupos alquinilo de C2-C6 (por ejemplo, grupo etinilo, gmpo propinilo y similares); gmpos alcoxicarbonilo de C2-C6 (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo terbutoxicarbonilo y similares); grupos aminoalquilo de CrC6 (por ejemplo, grupos minometilo, grupo aminoetilo y similares); grupos alquilamino de CrC6- aluilo de Ct-C6 (por ejemplo, gmpo N-metilaminometilo, grupo N-etilaminometilo, y similares); gmpos dialquilamino de CrC6-alquilo de C-?-C6 (por ejemplo, grupo N,N-dimetilaminometilo, grupo N,N-dietílaminometilo y similares; grupos alcoxicarbonilamino de C2-C6 alquilo de C?-C6 (por ejemplo, grupo metoxicarbonilaminoetilo, grupo terbutoxicarbonilaminoetilo y similares); grupos alcanoilo de C?-C6 (por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo metilpropionilo, grupo ciclopentancarbonilo, y similares); grupos alcanoilamino de CrC6-alquilo de d-Cß (por ejemplo, grupo acetilaminometilo y similares); grupos alquilsulfonilo de C-pCß (por ejemplo, gmpo metansulfonilo y similares); gmpos alquilsulfonilamino de C-?-C6- alquilo de CrC6 (por ejemplo, grupo metansulfonilaminometilo y similares); un grupo carbamoilo; gmpos alquilcarbamoilo de C-i-Cß (por ejemplo, grupo metilcarbamoilo, grupo etilcarbamoilo, grupo isopropilcarbamoilo, grupo terbutilcarbamoilo y similares); grupos N,N-di(alquilo de C-i-Cß) carbamoilo (por ejemplo, gmpo dimetilcarbamoilo, gmpo dietilcarbamoilo, gmpo metiletilcarbamoilo y similares); gmpos alquilamino de C-i-Ce (por ejemplo, grupo N-metilamino, N-etilamino y similares); grupos dialquilamino de C-i-Cß (por ejemplo, grupo N,N- dimetilamino, gmpo N,N-dietilamino, grupo N-metil-N-etilamino y similares); grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre o el mismo o diferentes 2 átomos de los mismos (por ejemplo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo piridilo, pirimidinilo, grupo tetrahidropiranilo y similares); y gmpos compuestos del grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros anterior y un gmpo alquilo de C1-C4 (por ejemplo, gmpo morfolinometilo y similares). Como ejemplos específicos de Q1, se pueden mencionar grupos heterocíclicos bicíclicos tales como grupos 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-ciclopropilo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-carboximetilo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-butilo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-(4-piridilo)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-metilo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metilo-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridin-2-ilo, 5-metilo-4,5,6,7-tetrahidroxazolo [5,4-c] piridin-2-ilo, 5-metilo-4,6-dihidro-5H-pirrolo [3,4-d] tiazolo-2-ilo, 5,7-dihidro-6-metilpirrolo [3,4-d] pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetilo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [4,5-d] piridazino-2-ilo, 5,6-dimetilo-4,5,6,7-tetrahidroxazolo [4,5-d] piridazino-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolo-2-ilo, 5-(4-piridilo) 4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridino-2-ilo y 6,7-dihidro-4H-pirano [4,3-d] tiazolo-2-ilo y un grupo 4-(4-piridilo)fenilo. Incidentalmente, Q1 no está limitado a estos ejemplos en absoluto. <Sobre el grupo Q2> El grupo Q2 significa un sólo enlace, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo -N(R3), en el cual R3 significa un átomo de hidrógeno o gmpo alquilo, un grupo N(R4)-(CH2)m-, en el cual R4 significa un átomo de hidrógeno o un gmpo alquilo, y m es un entero de 1 a 6, un gmpo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado, que puede ser sustituido, por un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o ¡nsaturado, que puede ser sustituido. En el grupo Q2, como ejemplos del grupo alquileno lineal o ramificado que tienen 1 a 6 átomos de carbono, se pueden mencionar los grupos, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno y exametileno. Como ejemplos del gmpo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono se pueden mencionar grupos vinileno, propenileno, butenileno, y pentenileno. No se impone limitación particular sobre la posición del doble enlace de los mismos. Como ejemplos del grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado se pueden mencionar los gmpos etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno. No se impone limitación particular sobre la posición del doble enlace de los mismos. R3 en el gmpo -N(R3)- es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo. El gmpo alquilo significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos pueden incluir grupos metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo. R4 en el grupo -N(R4)-(CH2)m- es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo. El grupo alquilo significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos pueden incluir metilo, etilo, ¡sopropilo y ciclopropilo. m es un entero de 1 a 6, siendo preferido un entero de 1 a 3. El grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado del hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, descrito en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Como ejemplos específicos de los mismos se pueden mencionar los grupos cicloexileno, cicloexenileno y fenileno, siendo preferidos los grupos cicloexileno y fenileno. El grupo heterocíclico divalente de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado significa un gmpo divalente derivado del anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Como ejemplos específicos de los mismos se pueden mencionar gmpos divalentes derivados de furano, pirrol, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiadiazol, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pírrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazol, triazol, y triazina. Particularmente, los grupos divalentes derivados de pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, tiadiazol, furazano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, triazol y triazina se pueden mencionar como ejemplos preferibles. El gmpo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado significa un gmpo divalente derivado de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado descrito en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Como ejemplos específicos de los mismos se pueden mencionar gmpos divalentes derivados de indeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno, antraceno, penantraceno y similares. Como ejemplos de los mismos se pueden mencionar grupos divalentes derivados de indano y naftaleno. El gmpo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado del anillo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado descrito en la descripción de Q4 en la fórmula general (1 ). Como ejemplos específicos de los mismos se pueden mencionar gmpos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, quinoxalina, tetrahidroquinoxalina, cinolina, tetrahidrocinolina, indolizina, tetrahidroindolizina, benzotiazol, tetrahidrobenzotiazol, naftiridina, tetrahidronaftiridina, tienopiridina, tetrahidrotienopiridina, tiazolopiridina, tetrahidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, tetrahidrotiazolopiridazina, pirrolopiridina, dihidropirrolopiridina, tetrahidropirrolopiridina, pirrolopirimidina, dihidropirrolopirimidina, dihidropiridoquinazolina, piranotiazol, dihidropiranotiazol, furopiridina, tetrahidrofuropiridina, oxazolopiridina, tetrahidrooxazolopiridina, oxazolopiridazina, tetrahidrooxazolopiridazina, pirrolotiazol, dihidropirrolotiazol, pirrolooxazol y dihidropirrolooxazol. Como ejemplos preferibles de los mismos se pueden mencionar gmpos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiazol, naftiridina, tienopiridina, tiazolopiridina, tetrahidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, pirrolopiridina, tetrahidropirrolopiridina, piridopirimidina, piranotiazol, dihidropiranotiazol, furipiridina, oxazolopiridina, oxazolopiridazina, pirrolotiazol, dihidropirrolotiazol, pirrolooxazol y dihidropirrolooxazol. No se impone limitación particular sobre la forma de fusión del gmpo heterocíclico fusionado. Por ejemplo, la naftiridina puede ser cualquiera de 1 , 5-, 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2, 6- y 2, 7-naftiridina, tienopiridina, puede ser cualquiera de estos compuestos como tieno [2,3-b] piridina, tieno [2,3-c] piridina, tieno [3,2-b] piridina, tieno[3,2-c] piridina, tieno [3,4-b] piridina y tieno [3,4-c] piridina, la tiazolo piridina puede ser de tiazolo [4,5-b] piridina, tiazolo [4,5-c] piridina tiazolo [5,4-b] piridina, tiazolo [5,4-c] piridina, tiazolo [3,4-a] piridina y tiazolo [3,2-a] piridina tiazolopiridazina puede ser cualquiera de tiazolo [4,5-c] piridazina, tiazolo [4,5-d] piridazina, tiazolo [5,4-c] piridazina y tiazolo [3,2-b] piridazina, la pirrolopiridina puede ser cualquiera de pirrólo [2,3-b] piridina, pirrólo [2,3-c] piridina, pirrólo [3,2-b] piridina, pirrólo [3,2-c] piridina pirrólo [3,4-b] piridina y pirrólo [3,4-c] piridina, la pirrolopirimidina puede ser cualquiera de pirrólo [3,4-d] pirimidina, pirrólo [3,2-d] pirimidina y pirrólo [2,3-d] pirimidina la piridopirimidina puede ser cualquiera de pirido [2,3-d] pirimidina, pirido [3,2-d] pirimidina y pirido [3,4-d] pirimidina, el piranotiazol puede ser cualquiera de pirano[2,3-d] tiazol, pirano [4,3-d] tiazol, pirano [3,4-d] tiazol y pirano [3,2-d] tiazol, la furopiridina puede ser cualquiera de furo [2,3-b] piridina, furo [2,3-c] piridina, furo [3,2-b] piridina, furo [3,2-c] piridina, furo [3,4-b] piridina y furo [3,4-c] piridina, la oxazolopiridina puede ser cualquiera de oxazolo [4,5-b] piridina, oxazolo [4,5-c] piridina, oxazolo [5,4-b] piridina, oxazolo [5,4-c] piridina, oxazolo [3,4-a] piridina y oxazolo [3,2-a] piridina, la oxazolopiridazina puede ser cualquiera de oxazolo [4,5-c] piridazina, oxazolo [4,5-d] piridazina, oxazolo [5,4-c] piridazina y oxazolo [3,4-b] piridazina, el pirrolotiazol puede ser cualquiera de pirrólo [2,1 -b] tiazol, pirrólo [1 ,2-c] tiazaol, pirrólo [3,2-d] tiazol y pirrólo [3,4-d] tiazol y el pirrolooxazol puede ser cualquiera de pirrólo [2, 1-b] oxazol, pirrólo [1 ,2-c] oxazol, pirrlo [2,3-d] oxazol, pirrólo [3,2-d] oxazol y pirrólo [3,4-d] oxazol. Se pueden permitir tras formas de fusión distintas a éstas. Los grupos hidrocarburos cíclicos divalentes de 5 a 6 miembros, saturados o insaturados anteriormente descritos, los grupos heterocíclicos divalentes de 5 ó 6 miembros, saturados o insaturados, los grupos hidrocarburo fusionados bicíclicos o tricíclicos divalentes, saturados o insaturados, y los gmpos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos divalentes, saturados o insaturados pueden tener cada uno de 1 a 3 sustitutentes . Ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un grupo hidroxilo, átomo de halógeno de átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, grupos halogenoalquilo que tienen 1 a 3 sustituyentes halógeno, un grupo amino, un grupo ciano, grupos aminoalquilo, un gmpo amidino, un grupo hidroxiamidino, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, etc.), grupos alcoxi lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, etc.), un grupo amidino sustituido por grupos alcoxicarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un gmpo metoxicarbonilamidino, un grupo etoxicarbonilamidino, etc.), gmpos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, etc.), grupos alquinilo lineales ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propinilo, etc.), grupo alcoxicarbonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un gmpo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, etc.) y un grupo carbamoilo. Los gmpos preferibles en Q2 anteriormente descritos son un solo enlace, un grupo alquileno que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, un grupo alquenileno que tiene 2 átomos de carbono.un grupo alquinileno que tiene 2 átomos de carbono, grupo -NH-, grupo -N(R4)-(CH2)2 -, un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado que puede ser sustituido, un gmpo heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, y un gmpo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado que puede ser sustituido.
En particular, un solo enlace, grupos hidrocarburo cíclicos de 5 ó 6 miembros divalentes, saturados o insaturados tales como un grupo cicloexileno y un grupo fenileno, y grupos divalentes derivados de anillo heterocíclicos fusionados tales como tiazol y piperidina son preferidos. Cuando Q1 es un gmpo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricícllco, saturado o insaturado que puede ser sustituido, el grupo Q2 es preferiblemente un solo enlace. El hecho de que Q2 sea un solo enlace significa que la fórmula general (1): Q1 - Q2 -C (=0) - N (R1) - Q3 - N (R2) - T1 - Q4 en donde R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 y T1 tienen los mismos significados que se definieron antes, da origen a la siguiente fórmula general (1' ): Q1 - C (=O) - N (R1) - Q3 - N (R2) - T1 - Q4 en donde Q1 representa el grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico anterior o el grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, y R1, R2, Q3, Q4 y T tienen el mismo significado que se definió antes. Específicamente, se prefieren aquellos en los cuales el grupo Q1 es un grupo tienopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrotienopiridilo que puede ser sutituido; un grupo tiazolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo tetrahidrotiazolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo tiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un tetrahidrotiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un gmpo piranotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropiranotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo furopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrofuropiridilo que puede ser sustituido; un grupo oxazolopiridilo que puede ser sustituido; 10 un grupo tetrahidrooxazolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo pirrolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropirrolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidropirrolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo pirrolopirimidinilo que puede ser sustituido; 15 un grupo dihidropirroiopirimidinilo que puede ser sustituido; un grupo oxazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un gmpo tetrahidrooxazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un gmpo pirrolotiazolilo que puede ser sustituido; un gmpo dihidropirrolotiazolilo que puede ser sustituido; 20 un grupo pirrolooxazolilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropirrolooxazolilo que puede ser sustituido; un grupo benzotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrobenzotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo 4,5,6, 7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; o un grupo 5,6-trimet¡leno-45,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo que puede ser sustituido, y Q2 es un sólo enlace. Cuando Q1 es un grupo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un gmpo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado que puede ser sustituido, el gmpo Q2 es preferiblemente un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido. En el grupo Q1 - Q2, se prefiere el grupo 5-(4-piridilo) tiazolilo, el gmpo 1-(4-piridilo) piperidilo y similares. < sobre el grupo Q3> El grupo Q3 representa un gmpo: R5 R7 -C - C- R6 R8 en la cual R5, R6, R7 y R8, independientemente uno de otro, significa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo ciano, grupo cianoalquilo, grupo acilo, grupo acilalquilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, gmpo alcoxi, gmpo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, gmpo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, grupo N, N-dialquilcarbamoilo, grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo, grupo arilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilo o grupo heteroarilalquilo, o el siguiente grupo: 0 en la cual Q5 significa gmpo alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un gmpo alquenileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y R9 y R10 son, independientemente uno de otro, sustituyentes sobre un átomo de carbono del anillo que comprende Q5 y significa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo ciano, gmpo cianoalquilo, gmpo amino, gmpo aminoalquilo, grupo N-alquilaminoalquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, gmpo acilo, grupo acilalquilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo alcoxiimino, grupo hidroxiimino, grupo acilaminoalquilo, gmpo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, gmpo alcoxicarbonilalquilo, grupo alcoxicarbonilalquilamino, grupo carboxialquilamino, grupo alcoxicarbonilamino, grupo alcoxicarbonilaminoalquilo, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, gmpo N, N-dialquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N- alquenilcarbamoilo, gmpo N-alquenil-carbamoilalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alcoxicarbamoilalquilo, gmpo N-alquil-N-alcoxicarbamoil-alquilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 gmpos alquilo, grupo alquilsulfonilo, gmpo alquilsulfonilalquilo, grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente en el grupo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo, que puede tener un grupo sustituyente en el grupo alquilo, grupo carbamoiloxialquilo, gmpo N-alquilcarbamoiloxialquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo carbonilalquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, que puede ser sustituido, gmpo arilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilo, gmpo heteroarilalquilo, grupo alquilsulfonilamino, gmpo ariisulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo, grupo arilsulfonilaminoalquilo, grupo alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, grupo arilsulfonilaminocarbonilalquilo, gmpo oxo, gmpo carbamoiloxi, grupo aralquiloxi, grupo carboxialquiloxi, grupo aciloxi o gmpo aciloxialquilo o R9 o R10, juntos uno con el otro, denotan un gmpo alquileno que tienen 1 a 5 átomos de carbono, gmpo alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono, grupo alquilenodioxi que tiene 1 a 5 átomos de carbono o grupo carbonildioxi.
Los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 se describirán con detalle. El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos del grupo alquilo ¡ncluyen grupos alquilo de C-t-Cß lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo isobutilo y similares). Ejemplos del gmpo halogenoalquilo incluyen los gmpos alquilo 1 a 3 halógenos sustituidos (por ejemplo, un gmpo clorometilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo trifluorometilo y similares). Ejemplos del grupo cianoalquilo incluyen los grupos de C?-C6 sustituidos con un grupo ciano (por ejemplo, un grupo cianometilo, un gmpo 1 -cianoetilo y similares). Ejemplos del grupo alquenilo incluyen grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace (por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo y similares). Ejemplos del grupo alquinilo incluyen gmpos alquinilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace (por ejemplo, un grupo etinilo, un gmpo propinilo y similares). Ejemplos del grupo acilo incluyen grupos alcanoilo de C-i-Cß (por ejemplo, un gmpo formilo, un grupo acetilo y similares), grupos aroilo de C7-C-?5 tales como un grupo benzoilo y un gmpo naftoilo, y gmpos arilalcanoilo que son los gmpos alcanoilos de C-i-Cß sustituidos con el grupo arilo de (por ejemplo, un grupo fenacetilo y similares). Ejemplos del grupo acilalquilo incluyen los gmpos alquilo de C-pCß sustituidos con el grupo acilo (por ejemplo, un grupo acetilmetilo y similares). Ejemplos del grupo alcoxi incluyen grupos alcoxi de C?-C6 lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo isopropoxi y similares). Ejemplos del grupo alcoxialquilo incluyen los grupos alquilo de CrC6 sustituidos con el grupo alcoxi de C-?-C6 (por ejemplo, un grupo metoximetilo, un gmpo etoximetilo y similares). Ejemplos del grupo hidroxialquilo incluyen los gmpos alquilo de CrC6 sustituidos con un gmpo hidroxilo (por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1 -hidroxietilo y similares). Ejemplos del grupo carboxialquilo incluyen los grupos alquilo de C?-C6 sustituidos con un grupo carboxilo (por ejemplo, un grupo carboximetilo, un grupo 1 -carboxietilo y similares). Ejemplos del grupo alcoxicarbonilo incluyen grupos compuestos de alcoxi de C?-C6 y un grupo carbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y similares). Ejemplos del gmpo alcoxicarbonilalquilo incluyen los grupos alquilo de C-i-Cß sustituidos con el grupo alcoxicarbonilo de C C6 (por ejemplo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo etoxicarboniletilo y similares). Ejemplos del gmpo carbamoilalquilo incluyen los grupos alquilo de C Cß sustituidos con un grupo carbamoilo (por ejemplo, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoiletilo y similares), Ejemplos del grupo N-alquilcarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con el gmpo alquilo de d-Cß (por ejemplo, un gmpo N-metilcarbamoilo, un grupo N- isopropilcarbamoilo, un grupo N-ciclopropilcarbamoilo y similares). Ejemplos del gmpo N, N-dialquilcarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con los dos grupos alquilo de d-Cß que son los mismos o diferentes uno de otro (por ejemplo, un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un gmpo N-etil-N-metilcarbamoilo y similares). Los ejemplos del grupo N-alquilcarbamoilalquilo incluyen los gmpos alquilo de Cr Cß con el grupo N-alquilcarbamoilo (por ejemplo, un gmpo N- metilcarbamoilmetil, un grupo N-metilcarbamoiletilo y similares). Ejemplos del grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo incluyen los gmpos alquilo de C?-C6 sustituidos con el gmpo N, N-dialquilcarbamoilo (por ejemplo, un grupo N,N-dimetilcarbamoilmetilo, un grupo N,N-dimetilcarbamoiletilo y similares). Ejemplos del grupo heteroarilo incluyen los mismos gmpos heteroarilo que se describieron en la descripción de Q4 en la fórmula general (1). Ejemplos del grupo heteroarilalquilo incluyen los grupos alquilo de Ci-Cß sustituidos con el grupo heteroarilo (por ejemplo, un grupo tienilmetilo, un grupo piridiletilo y similares). Ejemplos del gmpo arilo ¡ncluyen grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono, tales como un grupo fenilo y un grupo naftilo. Los grupos arilo pueden tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los grupos alquilo de C^-C6, los grupos alcanoilo de C?-C6, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un gmpo ciano, átomos de halógeno, los gmpos alquenilo de C2-C6, los grupos alquinilo de C2-C6, los gupos halogenoalquilo, los gmpos alcoxi, un gmpo carboxi, un gmpo carbamoilo, los gmpos alcoxicarbonilo y similares. Ejemplos del grupo aralquilo incluyen grupos alquilo de C-?-C6 sustituidos con los grupos arilo de Cß-C- (por ejemplo, un grupo bencilo, un gmpo fenetilo y similares). De manera incidental, en la descripción anterior, no se impone limitación particular sobre la posición de sustitución. El siguiente grupo se describirá ahora con detalle: en donde Q5, R9 y R10 tienen el mismo significado que se definió anteriormente, y los números 1 y 2 indican posiciones. Una porción de la estmctura cíclica que tiene el grupo Q5 es un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 3 a 10 miembros que puede tener un doble enlace, preferiblemente un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 3 a 8 miembros, muy preferiblemente un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 a 7 miembros. Entre otros, un grupo en el cual Q5 es un grupo alquileno es preferido. Este grupo hidrocarburo cíclico puede tener estructuras cis y trans en relación entre la posición 1 y la posición 2. Sin embargo, la forma trans es preferida en el caso del anillo de 5 miembros, mientras que la forma cis y la forma trans son preferidas en el anillo de 6 ó 7 miembros. Los sustituyentes R9 y R10 se describirán ahora con detalle. El grupo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo cianoalquilo, gmpo acilo, grupo acilalquilo, gmpo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, gmpo arilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilo y gmpo heteroarilalquilo son los mismos que se describieron anteriormente en la descripción para R5, R6, R7 y R8. Ejemplos del grupo acilamino que pueden ser sustituidos incluyen los gmpos amino sustituidos con el grupo acilo (por ejemplo, un grupo formilamino, un grupo acetilamino y similares) y además grupos acilo que tienen 1 a varios sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alcoxi de C-i-Cß, un grupo amino, grupos N-alquilamino de C-i-Cß, grupos N,N- de alquilamino de C-i-Cß, un grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo de C2-C6 y similares (por ejemplo, un grupo 2-metoxiacetilamino, un grupo 3-aminopropionilamino y similares). Ejemplos del grupo acilaminoalquilo incluyen los gmpos alquilo de C?-C6 sustituidos con el grupo acilamino (por ejemplo, un gmpo formilaminometilo, un grupo acetilaminometilo y similares). Ejemplos del gmpo aminoalquilo incluyen los gmpos alquilo de C-?-C6 sustituidos con un gmpo amino (por ejemplo, un grupo aminometilo, un gmpo 1 -aminoetilo y similares. Ejemplos del grupo N-alquilaminoalquilo incluyen los grupos amino-alquilo de C-?-C6 sustituidos con el grupo alquilo de C?-C6 sobre el átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo N-metilaminometilo, un gmpo N-metilaminoetilo y similares). Ejemplos del gmpo N,N-dialquilaminoalquilo incluyen los grupos amino-alquilo de C-?-C6 respectivamente sustituidos con dos grupos alquilo de Ci-Cß sobre los átomos de nitrógeno (por ejemplo, un grupo N,N-dimetilam¡nometilo, un grupo N-etil-N-metilaminoetilo y similares). Ejemplos del grupo N-alquenilcarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alquenilo de C2-Cß lineal o ramificado (por ejemplo, un gmpo alilcarbamoilo y similares). Ejemplos del gmpo N-alquenilcarbamoilalquilo incluyen alquilo de C-?-C6 sustituidos con el gmpo N-alquenilcarbamoilo (por ejemplo, un gmpo alilcarbamoiletilo y similares. Ejemplos del grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo incluyen grupos los N-alquenilcarbamoilo sustituidos con un grupo alquilo de C-?-C6 lineal o ramificado sobre el átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo N-alil-N-metilcarbamoilo y similares). Ejemplos del grupo N-alquenil-N- alquilcarbamoilalquilo incluyen los grupos N-alquenilcarbamoilalquilo sustituidos con un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado sobre el átomo de nitrógeno (por ejemplo, un grupo N-alil-N-metil-carbamoilmetilo y similares). Ejemplos del gmpo N-alcoxicarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alcoxi de d-Cß lineal o ramificado (por ejemplo, un grupo metoxicarbamoilo y similares). Ejemplos del grupo N-alcoxicarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de CI-CT lineal o ramificado sustituidos con el grupo N-alcoxicarbamoilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbamoilmetilo y similares). Ejemplos del grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alcoxi de d-C6 lineal o ramificado y un grupo alquilo de C?-C6 (por ejemplo, un grupo N-etil-N-metoxicarbamoilo y similares). Ejemplos del grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de C C6 lineales o ramificados con el grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo (por ejemplo, grupos N-etil-N-metoxicarbamoilmetilo y similares). Ejemplos del grupo carbazoilo que pueden ser sustituidos por 1 a 3 gmpos alquilo incluyen un grupo carbazoilo y además grupos carbazoilos sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de d-Cß lineales o ramificados (por ejemplo, un gmpo 1-metilcarbazoilo, un grupo 1 ,2-dimetilcarbazoilo y similares). Ejemplos del grupo alquilsulfonilo incluyen grupos alquilsulfonilo de d-C6 lineales o ramificados (por ejemplo, un gmpo metansulfonilo y similares). Ejemplos del gmpo alquilsulfonilalquilo incluyen grupos alquilo de C Cß lineales o ramificados con el gmpo alquilsulfonilo (por ejemplo, un gmpo metansulfonilmetilo y similares). Ejemplos del grupo alcoxiimino incluyen gmpos alcoxiimino de -Cß (por ejemplo, un grupo metoxiimino, un gmpo etoxiimino y similares). Ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquilamino incluyen gmpos amino sustituidos con el grupo alcoxicarbonilalquilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilmetilamino, un grupo etoxicarbonilpropilamino y similares). Ejemplos del grupo carboxialquilamino incluyen gmpos amino sustituidos con el gmpo carboxialquilo (por ejemplo, un grupo carboximetilamino, un grupo carboxietilamino y similares). Ejemplos del grupo alcoxicarbonilamino incluyen grupos amino sustituidos con el grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, un gmpo metoxicarbonilamino, un gmpo ter-butoxicarbonilamino y similares). Ejemplos del grupo alcoxicarbonilaminoalquilo incluyen grupos alquilo sustituidos con el grupo alcoxicarbonilamino (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilaminometilo, un grupo ter-butoxicarbonilaminoetilo y similares). El grupo N-alquilcarbamoilo que puede ser un sustituyente sobre el grupo alquilo significa un grupo carbamoilo sustituido por un grupo alquilo de d-C6 lineal, ramificado o cíclico que puede ser sustituido por un grupo hidroxilo, grupo amino, grupo N-alquilamino de C Cß, un grupo amidino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo ciano, grupo carbamoilo, gmpo alcoxi de d-C6, grupo alcanoilo de d-Cß, gmpo alcanoilamino de d-Cß, grupo alquilo de d-C6 sulfonilamino y ejemplos de los mismos incluyen grupo N-metilcarbamoilo, grupo N-etilcarbamoilo, gmpo N-isopropilcarbamoilo, grupo N-ciclopropilcarbamoilo, grupo N-(2-hidroxietil)carbamoilo, grupo N-(2-fluoroetil)-carbamoilo, grupo N-(2-cianoet¡l)carbamoilo), gmpo N-(2-metoxietil)carbamoilo, grupo N- carboximetilcarbamoilo, grupo N-(2-aminoetil)carbamoilo, grupo N-(2-amidino-etil) carbamoilo y similares. Ejemplos de grupo N, N-dialquilcarbamoilo que pueden tener un sustituyente sobre el grupo alquilo significan un grupo carbamoilo sustituido por 2 gmpos alquilo de d-C6 lineales, ramificados o cíclicos que pueden ser sustituidos por un gmpo hidroxilo, grupo amino, grupo N-alquilamino de d-Cß, grupo amidino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo ciano, grupo carbamoilo, grupo alcoxi de C1-C6, grupo alcanoilo de d-Cß, grupo alcanoilamino de Ci-Cß, grupo alquilsulfonilamino de d-C6 o similares, y ejemplos de los mismos incluyen grupo N,N-dimetilcarbamoilo, grupo N,N-dietilcarbamoilo, grupo N-etil-N-metilcarbamoilo, grupo N-isopropil-N-metilcarbamoilo, grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilo, grupo N,N-bis(2-hidroxietil)-carbamoilo, grupo N,N-bis(2-fluoroetil)carbamoilo, grupo N-(2-cianoetil)-N-metilcarbamoilo, grupo N-(2-metoxi-etil)-N-metilcarbamoilo, grupo N-carboximetil-N-metilcarbamoilo, grupo N,N-bis(2-aminoetil)carbamoilo y similares. El grupo N-alquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente en el grupo alquilo incluye un grupo alquilo de d-Cß lineal o ramificado sustituido con el grupo N-alquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente en el gmpo alquilo (por ejemplo, N-metilcarbamoilmetilo, grupo N-(2-hidroxiet¡l)-carbamoilmetilo y similares). Ejemplos del gmpo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que pueden tener un sustituyente en el gmpo alquilo incluyen gmpos alquilo de Ci-Cß lineales o ramificados sustituidos con el gmpo N, N-dialquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente en el grupo alquilo (por ejemplo, un grupo N,N-dimetilcarbamo¡lmetilo, un grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilmetilcarbamoilmetilo y similares). El gmpo carbonil heterocíclico de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido es un gmpo compuesto de un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado o ¡nsaturado y un gmpo carbonilo. El anillo heterocíclico que contiene nitrógeno significa un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene por lo menos 3 a 6 átomos de nitrógeno y puede contener además un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. El anillo heterocíclico puede tener un sustituyente tal como un grupo hidroxi, átomo de halógeno, gmpo amino o grupo alquilo de C?-C6. Como ejemplos específicos de los mismos, se pueden mencionar un grupo azlidinilcarbonilo, grupo acetidinilcarbonilo, grupo 3-hidroxiacetidinilcarbonilo, grupo 3-metoxiacetidinilcarbonilo, grupo pirrolidinilcarbonilo, grupo 3-hidroxipirrolidinil-carbonilo, grupo 3-fluoropirrolidinilcarbonilo, grupo piperidinilcarbonilo, grupo piperacinilcarbonilo y grupo morfolinilcarbonilo. Ejemplos del grupo carbonilalquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido incluye los grupos alquilo de d-Cß sustituidos con el grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido (por ejemplo, un grupo acetidinilcarbonilmetilo, un grupo pirrolidinilcarboniletilo y similares). Ejemplos del grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido incluye los grupos alquilo de C?-C6 sustituidos con el grupo carboniloxi heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que está compuesto del grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido y un átomo de oxígeno (por ejemplo, un grupo piperidinilcarboniloxietilo, grupo morfonidilcarboniloximetilo y similares). Ejemplos del grupo carbamoilalquilo incluyen los gmpos alquilo de d-C6 sustituidos con un grupo carbamoilo (por ejemplo, un gmpo carbamoilmetilo, un gmpo carbamoiletilo y similares). Ejemplos del grupo carbamoiloxialquilo ¡ncluyen los grupos alquilo de C1-C6 sustituidos con un grupo carbamoiloxi que está compuesto de un grupo carbamoilo y un átomo de oxígeno (por ejemplo, un grupo carbamoNoximefilo, un gmpo carbamoiloxietilo y similares). Ejemplos del grupo N-alquilcarbamoiloxilaquilo incluyen los gmpos alquilo de C Cß sustituidos con el grupo N-alquilcarbamoiloxi que está compuesto del gmpo N-alquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente en el grupo alquilo, y un átomo de oxígeno (por ejemplo, un grupo N-metilcarbamoiloximetilo, un gmpo N-metilcarbamoiloxietilo y similares). Ejemplos del grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo incluyen los gmpos alquilo de d-Cß sustituidos con el grupo N,N-dialquilcarbamoiloxi que está compuesto del grupo N, N-dialquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente en el grupo alquilo, y un átomo de oxígeno (por ejemplo, un gmpo N,N-dimetilcarbamoiloximetilo, un grupo N-etil-N-metilcarbamoiloxietilo y similares). Ejemplos del gmpo alquilsulfonilamino incluyen grupos amino sustituidos con un grupo alquilsulfonilo que tiene el grupo alquilo de C1-C6 (por ejemplo, un gmpo metilsulfonilamino, un gmpo isopropilsulfonilamino y similares). Ejemplos del gmpo ariisulfonilamino incluyen grupos amino sustituidos con un gmpo ariisulfonilo que tiene el gmpo arilo (por ejemplo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo naftilsulfonilamino y similares). Ejemplos del grupo alquilsulfonilaminoalquilo incluyen los grupos alquilo de d-C6 sustituidos con el gmpo alquilsulfonilamino de C?-C6 (por ejemplo, un grupo metilsulfonilaminometilo, un grupo metilsulfonilaminoefilo y similares). Ejemplos del grupo arilsulfonilaminoalquilo incluyen los grupos alquilo de d-C6 sustituidos con el grupo ariisulfonilamino (por ejemplo, un gmpo fenilsulfonilaminometilo, un gmpo naftilsulfonilaminoetilo y similares). Ejemplos del grupo alquilsulfonilaminocarbonilo incluyen grupos compuestos del gmpo alquilsulfonilamino de d-Cß y un grupo carbonilo (por ejemplo, un grupo metilsulfonilaminocarbonilo, un gmpo isopropilsulfonil-aminocarbonilo y similares). Ejemplos del grupo arilsulfonilaminocarabonilo incluyen grupos compuestos del grupo ariisulfonilamino y un grupo carbonilo (por ejemplo, un grupo fenilsulfonilaminocarbonilo, un gmpo naftiisulfonilaminocarbonilo y similares). Ejemplos del grupo alquilsulfonilaminocarbonilalquilo incluyen los grupos alquilo de d-C6 sustituidos con el grupo alquilsulfonilaminocarbonilo de C?-C6 (por ejemplo, un grupo metilsulfonilaminocarbonilmetilo, un grupo isopropilsulfonilaminocarbonilmetilo y similares). Ejemplos del grupo arilsulfonilaminocarbonilalquilo incluyen los gmpos alquilo de d-C6 sustituidos con el grupo arilsulfonilaminocarbonilo (por ejemplo, un gmpo fenilsulfonilaminocarbonilmetilo, un grupo naftilsulfonilaminocarbonilmetilo y similares). El grupo aciloxi significa un grupo compuesto del grupo acilo y un átomo de oxígeno (por ejemplo, un gmpo fomiloxi, un grupo acefiloxi y similares). Ejemplos del grupo aciloxialquilo incluyen los grupos alquilo de C?-C6 sustituidos con el grupo aciloxi (por ejemplo, un grupo formiloximetilo, un gmpo acetiloximetilo y similares). Ejemplos del grupo aralquiloxi incluyen los grupos alcoxi sustituidos con el grupo arilo (por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo naftilmetoxi y similares). Ejemplos del gmpo carboxialquilo incluyen los grupos alcoxi sustituidos con un grupo carboxilo (por ejemplo, un grupo carboximetoxi, un grupo carboxietoxi y similares). El grupo alqulleno significa un gmpo alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 5 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo metileno, un gmpo etileno, un grupo propileno y similares. El gmpo alquenileno es un grupo alquenileno que tiene 2 a 5 átomos de carbono y un doble enlace, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo vinileno, un grupo propenileno y similares. Ejemplos del grupo alquilenodioxi incluyen aquellos que tienen 1 a 5 átomos de carbono, tales como un grupo metilenodioxi, un grupo etilenodioxi y un grupo propilenodioxi. El gmpo carbonildioxi es un grupo representado por -0-C(=0)- 0-. De manera incidental, no se impone limitación particular sobre la posición sustituyente en la descripción anterior. Entre estos sustituyentes representados por R9 y R10, el átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo amino, grupo hidroxiamino, grupo alcoxiimino, grupo aminoalquilo, grupo N-alquilaminoalquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, grupo acilo, grupo acilalquilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, gmpo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, gmpo alcoxicarbonilalquilo, gmpo alcoxicarbonilamino, grupo alcoxicarbonilaminoalquilo, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente sobre el gmpo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente sobre los grupos alquilo, gmpo N-alquenilcarbamoilo, gmpo N-alquenilcarbamoilalquilo, gmpo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoil-alquilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por uno 1 a 3 grupos alquilo, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfonilalquilo, grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a miembros que puede ser sustituido, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbamoilalquilo, grupo carbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoiloxialquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N-N-dialquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre los grupos alquilo, grupo alquilsulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo, grupo oxo, grupo aciloxi y grupo aciloxialquilo son preferidos. El grupo alquenileno, grupo alquilenodioxi y grupo carbonildioxi que se forman por R9 y R10 juntos uno con el otro también son preferidos. Se prefiere que R9 sea un átomo de hidrógeno y R10 sea uno de los sustituyentes antes mencionados como grupos preferidos. En este caso, ejemplos de un grupo más preferido como R10 incluyen el átomo de hidrógeno, gmpo hidroxilo, grupo alquilo, átomo de halógeno, grupo hidroxiimino, grupo N-alquilaminoalquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, grupo acilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, gmpo alcoxicarbonilalquilo, grupo alcoxicarbonilamino, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente sobre el gmpo alquilo, gmpo N, N-dialquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente en los grupos alquilo, grupo N-alquenilcarbamoilo, gmpo N-alquenilcarbamoilalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, gmpo N- alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfonilalquilo, grupo carbonil heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbamoilalquilo, grupo N,N-dialquil-carbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el gmpo alquilo, gmpo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre los grupos alquilo, grupo alquilsulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo y grupo aciloxi. De éstos, como ejemplos de R10 son particularmente preferidos el átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, gmpo alcoxialquilo, gmpo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilamino, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente en el gmpo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilo que puede tener un sustituyente en los grupos alquilo, grupo N-alquenilcarbamoilo, grupo N-alquenilcarbamoilalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 gmpos alquilo, grupo alquilsulfonilo, gmpo alquisulfonilalquilo, grupo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, gmpo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, gmpo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre los grupos alquilo, gmpo alquilsulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo, y grupo aciloxi. Como ejemplos preferibles específicos de R9 y R10, se puede mencionar un átomo de hidrógeno, gmpo hidroxilo, grupo mefilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo N,N-dimet¡laminometil, grupo N,N-dimetilaminoetilo, gmpo N,N-dietilaminometilo, grupo acetilamino, gmpo metoxiacetilamino, grupo acetilaminometilo, grupo acetilaminoetilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo metoximetilo, grupo metoxietilo, grupo hidroximetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, gmpo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, gmpo N-alilcarbamoilo, grupo N-alilcarbamoilmetilo, grupo N-alil-N-metilcarbamoilmetilo, grupo N-metoxi-N-metilcarbamoilo, grupo N,N-dimetilcarbazoilo, gmpo N,N,N'-trimetilcarbazoilo, grupo metansulfonilo, grupo metansulfonilmetilo, gmpo etansulfonilmetilo, grupo N-metilcarbamoilo, grupo N-etilcarbamoilo, grupo N-propilcarbamoilo, grupo N-isopropilcarbamoilo, grupo N-terbutilcarbamoilo, gmpo N-ciclopropilcarbamoilo, grupo N-ciclopropilmefilcarbamoilo, grupo N-(1-etoxicarbonilciclopropil)carbamoilo, gmpo N-(2-hidroxietil)carbamoilo, gmpo N-(2-fluoroetil)-carbamoilo, grupo N- (2-metoxietil)carbamoilo, grupo N-(carboximetil)carbamoilo, grupo N-(2- aminoetil)-1 -carbamoilo, grupo N-(2-amidinoetil)carbamoilo, grupo N,N- dimetilcarbamoilo, grupo N,N-dietilcarbamoilo, grupo N-etil-N-metilcarbamoilo, gmpo N-isopropil-N-metil-carbamoilo, grupo N-metil-N-propilcarbamoilo, grupo N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilo, gmpo N-(2-fluoroetil)-N-metilcarbamoilo, grupo N,N-bis(2-hidroxietil)carbamoilo, grupo N,N-bis(2-fluoroetil)carbamoilo, gmpo N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoilo, gmpo N-carboximetil-N-metilcarbamoilo, gmpo N,N-bis(2-aminoetil)carbamoilo, grupo azetidino-carbonilo, gmpo 3-metoxiazetidinocarbonilo, grupo 3-hidroxiazetidinocarbonilo, grupo pirrolidinocarbonilo, grupo 3-hidroxipirrolidinocarbonilo, grupo 3-fluoropirrolidinocarbonilo, grupo 3,4-dimetoxi-pirrolidinocarbonilo, grupo piperidinocarbonilo, gmpo piperazinocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo N-metilcarbamoilmetilo, grupo N-metilcarbamoiletilo, gmpo N-etilcarbamoil-metilo, grupo N-(2-fluoroetil)carbamoilmetilo, grupo N-(2-metoxietil)carbamoilmetilo, grupo N,N-dimetilcarbamoilmetilo, grupo N,N-dimetilcarbamoil-etilo, gmpo N-(2-fluoroetil)-N-metilcarbamoilmetilo, grupo N-(2-metoxiet¡l)-N-metilcarbamoilmetilo, grupo N,N-dimetilcarbamoiloximetilo, gmpo 2-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)etilo, grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo metilsulfonilaminometilo y grupo metilsulfonilaminoetilo. Como se describió antes, se prefiere que R9 sea un átomo de hidrógeno, y R10 sea uno de estos sustituyentes especificados. Sin embargo, R9 y R10 no se limitan a estos sustituyentes específicos en absoluto. El grupo T1 es un grupo carbonilo o grupo sulfonilo, y es preferiblemente un grupo carbonilo cuando el grupo Q1 es un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico, o un gmpo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, y el gmpo Q2 es sólo enlace. R1 y R2 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un gmpo alquilo o grupo alcoxi, preferiblemente un átomo de hidrógeno o grupo alquilo, muy preferiblemente un átomo de hidrógeno. Los estereoisómeros o isómeros ópticos derivados de un átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en los compuestos de la presente ¡nvención representados por la fórmula general (1). Sin embargo, estos estereoisómeros, isómeros ópticos y mezclas de los mismos se incluyen todos en la presente invención. No se impone limitación particular sobre sales de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (1) siempre que sean sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de ácidos minerales tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos, nitratos y sulfatos; benzoatos; sulfatos orgánicos tales como metansulfonatos, 2-hidroxietansulfonatos y p-toluensulfonatos; y carboxilatos orgánicos tales como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, maltos y mandelatos. En el caso en donde los compuestos representados por la fórmula general (1) tienen un grupo ácido, pueden ser sales de iones de metal alcalino o iones de metal alcalinotérreo. No se impone limitación particular sobre los solvatos de los mismos siempre que sean solvatos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos específicos de los mismos, sin embargo, se pueden mencionar hidratos y solvatos con etanol. Cuando está presente un átomo de nitrógeno en la fórmula general (1), dicho compuesto puede ser convertido a un N-óxido el mismo. El procedimiento de preparación de los derivados de etilendiamina (1) de conformidad con la presente invención se describirá más adelante. [Procedimiento de preparación 1] Un derivado de etilendiamina representado por la fórmula general (1), una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo se puede preparar de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente procedimiento: Q4-C02H HN (R -G3-NHR2 - (3) r. 9> / -T i -Q v»* (2) (4) Qt-Q2_C02H - (5) Q1-Q2-C0-N (R 0 -Q3-N (R2) -Ti-G* (1) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados que se definieron antes, y T1 representa un grupo carbonilo. Un anhídrido ácido mixto, halogenuro ácido, éster activado o similar, que se puede derivar de ácido carboxílico (3), puede reaccionar con diamina (2), dando el compuesto (4). El compuesto resultante (4) puede reaccionar con ácido carboxílico (5) bajo las mismas condiciones, dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. En los pasos de reacción anteriores, se pueden aplicar los reactivos y condiciones que generalmente se usan en la síntesis de péptidos. El anhídrido ácido mixto se puede preparar, por ejemplo, mediante reacción del cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo con ácido carboxílico (3) en presencia de una base. El halogenuro ácido se puede preparar tratando ácido carboxílico (3) con un halogenuro ácido tal como cloruro de tionilo o clomro de oxalilo. El éster activado incluye varios tipos de esteres, dicho éster se puede preparar, por ejemplo, mediante reacción de un fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol, o N-hidroxisuccinimida con ácido carboxílico (3) usando un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de N-(3-d¡metilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. El éster activado también se puede preparar mediante reacción de ácido carboxílico (3) con trifluoroacetato de pentafluorofenilo o similar, reacción de ácido carboxílico (3) con hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxi-tripirrolidinofosfonio, reacción de ácido carboxílico (3) con cianofosfato de dietilo (método de Shioiri), reacción de ácido carboxílico (3) con trifenilfosfina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (método de Mukaiyama) o similares. El anhídrido ácido, halogenuro ácido o éster activado mixtos así obtenidos de ácido carboxílico (3) puede reaccionar con la diamina (2) a -78°C a 150°C en presencia de una base apropiada en un solvente inerte, dando el compuesto (4). El compuesto (4) así obtenido puede reaccionar con un anhídrido ácido mixto, halogenuro ácido o éster activado de ácido carboxílico (5) bajo las mismas condiciones de reacción, dando el compuesto (1) de conformidad con la presente invención. Los reactivos y las condiciones de reacción en la reacción del compuesto (4) con ácido carboxílico (5) son las mismas que las de la reacción de la diamina (2) con ácido carboxílico (3). Como ejemplos específicos de la base usada en cada paso, se pueden mencionar carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, alcóxidos de metal alcalino tales como etóxido de sodio y butóxido de potasio, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, e hidmros de metales alcalino o metales alcalinotérreos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; bases de metal orgánicas ilustradas por alquil-litio tal como n-butil-litio y dialquilaminolitio tal como litio-diisopropilamida; bases de metal orgánicas ilustradas por bis(silil)amina, tales como litio-bis(tr¡metilsilil)-am¡da; y bases orgánicas tales como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Ejemplos del solvente inerte usado en esta reacción incluyen solventes de tipo halogenuro de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, solventes hetéricos tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y dioxano, solventes aromáticos tales como benceno y tolueno, solventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Además de estos solventes, un solvente de sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, un solvente de cetona tal como acetona o metiletilcetona o similares se pueden usar en algunos casos.
[Procedimiento de preparación 2] El compuesto (1) de conformidad con la presente ¡nvención también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: Boc-ON (6) HN (R1) -Q3-NHR2 HN(Ri)-Q3-N(R2)-Boc (2) (7) Qi-Q2-G02H (5) H- - Qi-Q2-co-N(R i)-Q3-N(R2) -Boc (8) Q4-C02H Q1-Q2-C0-N(R 1)- .Q3-H R2 ®? Qi-Q2_co-N (R i)-Q3-N (R2)-TM)4 (9) (1) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1 y R2 tienen los mismos significados que se definieron antes, T1 representa un gmpo carbonilo, Boc representa un grupo terbutoxicarbonilo, y Boc-ON representa 2-(terbutoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo. Como se describió antes, la diamina (2) se trata con Boc-ON (6) para preparar el compuesto (7) en el cual uno de 2 gmpos amino ha sido protegido con un grupo terbutoxicarbonilo. El compuesto resultante (7) reacciona con ácido carboxílico (5) y da el compuesto (8). El compuesto (8) es tratado sucesivamente con un ácido para dar el compuesto (9). El compuesto (9) después reacciona con el ácido carboxílico (3), dando el compuesto (1) de acuerdo con la presente invención. El compuesto (7) se puede preparar bajo las siguientes condiciones. La reacción se conduce a -10°C a 40°C en presencia de trietilamina en un solvente tal como diclorometano. La reacción del compuesto (7) con el anhídrido ácido mixto, halogenuro ácido o éster activado del ácido carboxílico (5) se lleva a cabo usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que aquellas descritas en el procedimiento de preparación 1 , con lo que el compuesto (8) se puede preparar. El compuesto resultante (8) se trata con ácido trifluoroacético o similar a -20°C a 70°C, con lo que se puede preparar la amina (9). En la reacción de la amina (9) resultante con ácido carboxílico (3), los mismos reactivos y condiciones que aquellos descritos en el procedimiento de preparación 1 se pueden usar. A propósito, el gmpo terbutoxicarbonilo del compuesto (7) puede ser reemplazado por otros grupos amino-protectores. En este caso, el reactivo (6) también cambia a otros reactivos, y se pueden usar condiciones de reacción y similares de acuerdo con los reactivos. Como ejemplos de otros grupos protectores para grupos amino se pueden mencionar gmpos protectores de tipo acilo, a saber, grupos alcanoilo tales como grupo acetilo, grupos alcoxicarbonilo tales como grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, grupos arilmetoxicarbonilo tales como grupos benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p- o o-nitrobenciloxicarbonilo, grupos arilmetilo tales como gmpos bencilo y trifenilmetilo, grupos aroilo tales como un gmpo benzoilo, y gmpos ariisulfonilo tales como grupos 2,4-dinitrobencensulfonilo y o-nitrobencensulfonilo. Estos grupos protectores se pueden escoger para usarse de acuerdo con la naturaleza y similares del compuesto del cual ha de ser protegido el grupo amino. Al dejar el gmpo protector, los reactivos y condiciones se pueden emplear de acuerdo con el grupo protector.
[Procedimiento de preparación 3] El compuesto (1) de conformidad con la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar la diamina (2) con halogenuro de sulfonilo (10).
Q4-S02-X (10) HN (R -Q3-NHR2 HN CR O -Qs- R?-Ti-CH (2) (4) Qi-Q2-C02H (5) CP-Q2-C0-N (R 0 -Q3-N (R2) -"P-CH (1) en donde C-f3, ? Cf4, R' y R2 tienen los mismos significados que se definieron antes, T1 representa un grupo sulfonilo, y X representa un átomo de halógeno. La diamina (2) reacciona con halogenuro de sulfonilo (10) a -10°C a 30°C en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte, dando el compuesto (4). El solvente inerte y la base se pueden escoger adecuadamente para usarse a partir de aquellos descritos en el procedimiento de preparación 1. El compuesto resultante (4) se condensa con ácido carboxílico (5) usando los reactivos y condiciones descritas en el procedimiento de preparación 1 , con lo que se puede preparar el compuesto (1) de conformidad con la presente invención. El halogenuro de sulfonilo (10) se puede sintetizar en una base apropiada de acuerdo con el procedimiento públicamente conocido (WO96/10022, WO00/09480) o un procedimiento de conformidad con el mismo.
[Procedimiento de preparación 4] El compuesto (1) de conformidad con la presente invención también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: Q+-S02-X (10) Q1-Q2-C0-N (R -Q3-HNR2 - Q1-Q2-C0-N (R -Q3- (R2) -TMJ* (9) (1) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y X tienen los mismos significados que se definieron antes, y T1 representa un gmpo sulfonilo. Muy específicamente, la amina (9) puede reaccionar con halogenuro de sulfonilo (10) a -10°C a 30°C en presencia de una base en un solvente inerte, dando el compuesto (1). El solvente inerte y la base se pueden escoger adecuadamente para usarse a partir de aquellos descritos en el procedimiento de preparación 1.
[Procedimiento de preparación 5] En los compuestos (1) de conformidad con la presente invención, los isómeros geométricos de forma trans y forma cis en la relación entre la posición 1 y la posición 2 están presentes cuando Q3 está en el siguiente gmpo: en donde R9 R 0 y Q5 tienen los mismos significados que se definieron antes, y los números 1 y 2 indican posiciones. Los procedimientos de preparación de los compuestos (1) que tienen la forma trans y la forma cis en Q3 se describirán más adelante. <Procedimiento de preparación de la forma trans> en donde Q5, R9 y R10 tienen los mismos significados que se definieron antes. Como un ejemplo de preparación de trans-diol (12a) a partir de alqueno cíclico (11), se conoce la conversión, por ejemplo, de ciciohexeno a trans-ciclohexanodiol (Organic Synthesis, 1995, Vol. lll, p. 217). Como un ejemplo de preparación de trans-diaminá (2a) a partir de trans-diol (12a), se reporta la conversión de trans-ciclopentanodiol a trans-ciclopentanodiamina (WO98/30574). La transdiamina (2a) se puede preparar a partir de alqueno cíclico (11) de acuerdo con estos reportes. La transdiamina (12a) preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito se puede convertir al compuesto trans (1) por cualquiera de los procedimientos de preparación 1 a 4 anteriormente descritos. <Procedimiento de preparación de la forma cis> en donde Q5, R9 y R10 fienen los mismos significados que se definieron antes. Como un ejemplo de preparación de cis-diol (12b) a partir de alqueno cíclico (11), se conoce la conversión de ciciohexeno a cis-ciclohexanodiol (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, p. 6094). Como un ejemplo de preparación de cis-diamina (2b) a partir de cis-diol (12a), se reporta la conversión de cis-ciclopentanodiol a cis-ciclopentanodiamina (WO98/30574).
La cis-diamina se puede preparar a partir de alqueno cíclico (11) de acuerdo con estos reportes. La cis-diamina (2b) preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito se puede convertir al compuesto cis (1) por cualquiera de los procedimientos de preparación 1 a 4 anteriormente descritos.
[Procedimiento de preparación 6] Como se describió antes, ya sea la forma cis o la forma trans generada en Q3 puede estar presente en los compuestos (1) de conformidad con la presente invención, y también están presentes los isómeros geométricos. Además, los isómeros ópticos pueden estar presentes en los isómeros geométricos respectivos. El procedimiento de preparación de un compuesto ópticamente activo se describirá más adelante.} (15) (16) (17) (18) (7a) en donde Q5, R >1 , R D2 D R9y, , D R10 fienen los mismos significados que se definieron antes, y R50 representa un grupo protector para el gmpo amino. Con respecto al procedimiento de preparación de derivado de aminoalcohol ópticamente activo (15) de la forma 1,2-trans, por ejemplo, el procedimiento de preparación de 1 ,2-trans-2-aminociclopentanol ópticamente activo a partir de óxido de ciclopenteno o el procedimiento de preparación de 1 ,2-trans-2-aminociclohexanol ópticamente activo a partir de óxido de ciciohexeno es conocido (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vo. 7, p. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41 , p. 38). Cuando el grupo amino de derivado de aminoalcohol (15) ópticamente activo preparado por dicho procedimiento ya conocido o aplicando dicho procedimiento reacciona con un reactivo protector apropiado, se puede producir el compuesto (16). Un grupo protector correspondiente a R50 en el compuesto (16), es preferido, entre los grupos protectores de tipo acilo ordinarios, un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo, un gmpo arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonil o p- u o-nitrobenciloxicarbonilo, o un grupo ariisulfonilo tal como un grupo 2,4-dinitrobencensulfonilo u o-nitrobencensulfonilo. Cuando el gmpo amino es protegido con, por ejemplo, un grupo terbutoxicarbonilo, el derivado de aminoalcohol (15) puede reaccionar con dicarbonato de diterbutilo a -78°C a 50°C en un solvente inerte, dando el compuesto (16). El solvente inerte se puede escoger adecuadamente para usarse a partir de aquellos descritos en el procedimiento de preparación 1.
El compuesto (16) puede reaccionar con cloruro de metansulfonilo a -78°C a 50°C en presencia de una base en un solvente inerte, dando el compuesto (17). El solvente inerte se puede escoger adecuadamente para usarse a partir de aquellos descritos en el procedimiento de preparación 1. Como la base, se prefiere una base orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metil-morfólina, diisopropiletilamina o diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). El compuesto (17) puede reaccionar con azida de sodio a -10°C a 150°C en un solvente apropiado, dando el compuesto (18). Como el solvente, un solvente de amida tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, un solvente alcohólico tal como metanol o etanol, un solvente etérico tai como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano o dioxano, solvente bencenoide tal como tolueno, un halogenuro de carbono tal como diclorometano, cloroformo o tetraclomro de carbono, acetona, sulfóxido de dimetilo, o un solvente mixto de dicho solvente con agua es adecuado. Como un procedimiento para convertir derivado de azida (18) en compuesto (7a), existen muchos procedimientos tales como un procedimiento para conducir hidrogenación con un catalizador de paladio, catalizador de níquel de Raney o catalizador de platino, una reacción que usa un agente reductor tal como hidruro de litio, aluminio, borhidruro de sodio o borhidruro de zinc, una reacción que usa zinc en presencia de cloruro de níquel o cloruro de cobalto, y una reacción que usa trifenilfosfina. Las condiciones de reacción adecuadas se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del compuesto. Por ejemplo, el derivado de azida (18) es hidrogenado a una temperatura de -10°C a 70°C usando 1 a 20% de paladio sobre carbón como un catalizador en un solvente apropiado, en donde el compuesto (7a) se puede preparar. La presión de hidrógeno se puede elevar más que la presión atmosférica. Como solvente, un solvente alcohólico tal como metanol o etanol, un solvente etérico tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano o dioxano, un solvente de amida tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, un solvente de éster tal como acetato de etilo, ácido acético, ácido clorhídrico, agua o un solvente mixto de los mismos es adecuado. La amina ópticamente activa (7a) preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito se puede convertir al compuesto (1) ópticamente activo de conformidad con el procedimiento de preparación 2 anteriormente descrito. El antípodo (1) de la sustancia óptica (1) ópticamente activa obtenida a partir de la amina (7a) ópticamente activa también se puede preparar de acuerdo con un procedimiento similar. El compuesto (1) ópticamente activo se puede preparar separando el compuesto racémico (1 ) a través de una columna compuesta de un vehículo ópticamente activo. También es posible separar intermediarios (2), (4), (7), (8) ó (9) para preparar el compuesto racémico (1 ) a través de una columna compuesta de un vehículo ópticamente activo para aislar al intermediario ópticamente activo (2), (4,), (7), (8) ó (9), y después preparar el compuesto (1) ópticamente activo de acuerdo con cualquier procedimiento de preparación 1 a 4. Como un procedimiento para aislar un intermediario ópticamente activo (1), (2), (4), (7), (8) ó (9), se puede usar un procedimiento de cristalización fraccionada de una sal con un ácido carboxílico ópticamente activo, o un procedimiento de cristalización fraccionada de una sal con una base ópticamente activa, por el contrario. Las siguientes aminas (4) usadas en los procedimientos de preparación 1 a 4 anteriormente descritos HN (R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (4) en donde R1, R2, Q1, Q3 Q4 y T1 tienen los mismos significados que se definieron antes o las siguientes aminas (9): Q -Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-NHR2 (9) en donde R1, R2, Q1, Q2 y Q3 tienen los mismos significados que se definieron antes, son compuestos útiles desde un punto de vista de intermediarios para preparar compuestos (1 ) de conformidad con la presente invención. Las aminas (7a) ópticamente activas también son útiles como intermediarios. En particular, la siguiente amina (7b) puede ser convertida a un compuesto (1a) ópticamente activo como se describe más adelante de acuerdo con el procedimiento de preparación 2 anterior. El compuesto (1a) se puede convertir a derivados que tienen un grupo carboxilo, grupo amida o similar convirtiendo el grupo éster en el anillo de ciciohexano del compuesto. (7b) en donde Boc tiene el mismo significado que se definió antes. A continuación se describirán procedimientos de preparación específicos y efectos inhibidores de FXa de los derivados de etilendiamina de conformidad con la presente invención.
EJEMPLOS En esta modalidad, los derivados de etilendiamina de conformidad con la presente invención se denominan alcandiaminas sustituidas. Por ejemplo, el siguiente compuesto: se denomina (±)-trans-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil)-N2-[(-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4,c]piridin-2-il)carbonil]1 ,2-ciclopentanodiamina.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-[(ter-Butoxicarbonil)amino1piridina 4-Aminopiridina (10 g) se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), bicarbonato de di-ter-bufilo (25.5 g) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo presión reducida, y los sólidos depositados se lavaron con hexano para obtener el compuesto del título (16.9 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDC13) d: 1.53 (9H, s), 6.86 (1 H, br.s), 7.30 (2H, dd, J=1.5, 4.9 Hz), 8.44 (2H, dd, J=1.5, 4.9 Hz). EM (FAB) m/z: 195(M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-r(ter-Butoxicarbonil)aminol-3-mercaptopiridina 4-[(ter-Butoxicarbonil)amino]piridina (61.6 g) se disolvió en tetrahidrofurano (2,000 ml), y la solución se agitó a -78°C durante 10 minutos. Una solución de hexano (1.59 mol/l, 500 ml) de n-butil-litio se añadió gota a gota a la solución, y la mezcla se agitó durante 10 minutos y después durante 2 horas mediante enfriamiento con hielo. Después de que ia mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se añadió polvo de azufre (12.2 g), y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (1 ,000 ml) a la mezcla de reacción para separar una capa de agua. Después de que se añadió ácido clorhídrico 3N a la capa de agua para ajustar el pH de la capa de agua a 3 a 4, diclorometano se añadió para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1) para obtener el compuesto del título (33.2 g) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.52 (9H, s), 7.89 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 9.91 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 227(M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Tiazolo 5.4-c1piridina 4-[(ter-Butoxicarbonil)amino]-3-mercaptopiridina (33.2 g) se disolvió en ácido fórmico (250 ml), y la solución se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa 5N (100 ml) de hidróxido de potasio y éter se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 25:1) para obtener el compuesto del título (9.03 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.05 (1 H, d, J=5.4 Hz) 8.70 (1 H, d, J=5.4 Hz), 9.23 (1 H, s), 9.34 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 137(M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 5-Metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridina Tiazolo[5,4-cjpiridina (1.61 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml), y a la solución se añadió yoduro de metilo (1.50 ml), la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (100 ml), se añadió borhidruro de sodio (1.53 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una contaminación acuosa saturada de carbonato de potasio y éter se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 25:1) para obtener el compuesto del título (1.28 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J=5.9 Hz) 3.70 (2H, s), 8.63 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 155 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 5-metil-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolof5.4-c1-pirid¡na-2-carbox¡lato de litio 5-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (6.43 g) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (200 ml), a la solución n-butil-litio (solución de hexano 1.47N, 34.0 ml) se añadió gota a gota a -78°C, y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. Después de que se sopló dióxido de carbono gaseoso en la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (9.42 g) como sólidos espumosos de color café. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.37 (3H, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H, s). EM (FAB) m/z: 199 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 5-Etoxicarbonil-4,5.6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]-piridina Pentasulfuro de fósforo (500 g) se suspendió en formamida (3,000 ml) mediante enfriamiento con hielo, y la suspensión se agitó durante la noche. Se añadió agua y éter dietílico a la mezcla de reacción, y una capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló para obtener un aceite amarillo. Después de que el aceite se disolvió en n-butanol (350 ml), y 3-cloro-1-etoxicarbonilpiperid¡n-4-ona (150 g) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, p. 3767) se añadió a la solución, la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano-acetato de etilo:hexano = 1 :2) para obtener el compuesto del título (79.0 g) como un aceite café. 1H-RMN (CDCls) d: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.96 (2H, br.s), 3.82 (2H, br.s), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.73 (2H, br.s), 8.68 (1 H,s). EM (FAB) m/z: 213 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 5-ter-Butoxicarbonil-4.5.6,7-tetrahidrot¡azolo[5.4-c1-piridina A una solución acuosa 3.5N (250 ml) de hidróxido de sodio se añadió a 5-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (33.5 g), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, dicarbonato de di-terbutilo (103 g) se añadió mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se añadió ácido clorhídrico 3N a la mezcla de reacción para ajustar el pH de la misma, se añadió 1 a 2-diclorometano. Después de la separación de una capa orgánica, la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que la capa orgánica se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :2) para obtener el compuesto del título (21.1 g) como un aceite de color amarillo pálido. H-RMN (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.94 (2H, br.s), 3.76 (2H, br.s), 4.68 (2H, s), 8.67 (1 H, s). EM (FAB) m z: 241(M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acido 5-ter-Butoxicarbonil-4.5.6,7-tetrahidrotiazoíor5.4-c]-p¡ridina-2- carboxílico A una solución de 5-ter-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina (845 mg) en tetrahidrofurano absoluto (20 ml), n-butil-litio (1.65N solución de hexano, 2.13 ml) se añadió gota a gota a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos mediante enfriamiento con hielo. Después de hacer pasar dióxido de carbono a la mezcla de reacción a -78°C durante una hora, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio y éter dietílico se añadió a la mezcla de reacción para separar una capa de agua. Se añadió ácido clorhídrico 6N a la capa de agua para ajustar el pH del mismo de 1 a 2. Después de la adición de diclorometano, una capa orgánica separada se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (562 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 3.00 (2H, br.s), 3.78 (2H, br.s), 4.74 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 241 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 2-Amino-5-ter-butox¡carbonil-4.5.6.7-tetrahidro-tiazolor5.4-c1piridina 1-ter-Butoxicarbonil-4-piperidona (40.0 g) se disolvió en cyciohexano (80 ml), y a la solución se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (191 mg) y pirrolidina (17. 6 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas mientras se removió agua usando una trampa de Dean-Stark. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (60 ml), y se añadió polvo de azufre (6.42 g). Una solución de metanol (10 ml) de cianamida (8.44 g) se añadió lentamente gota a gota mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Materiales sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (31.0 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.41 (9H, s), 2.40-2.46 (2H, m), 3.57 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.29 (2H, s), 6.79 (2H, s). EM (El) m/z: 255 (M+).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 2-Bromo-5-ter-butoxicarbonil-4.5.6,7-tetrahidro-tiazolo[5.4-c|piridina Bromuro de cobre (II) (1.05 9) se suspendió en N,N-dimetilformamida, y se añadió nitrito de ter-bufilo (0.696 ml). Después de que se añadió 2-amino-5-ter-butoxicarbon¡l-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridina (1.00 g) mediante enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :5) para obtener el compuesto del título (568 mg) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.85 (2H, br.s), 3.72 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.56 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 319 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Trifluoroacetato de 2-Bromo-4.5.6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c|piridina 2-Bromo-5-ter-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4- c]piridina (890 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), y a la solución se añadió ácido trifluoroacético (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y éter dietílico se añadió al residuo. Materiales sólidos precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (867 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.98 (2H, t, J=6.1 Hz) ,3.72 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.35 (2H, s), 9.53 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 2-Bromo-5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-cH-pir¡d¡na Trifluoroacetato de 2-Bromo-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piri-dina (422 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml), se añadió trietilamina (0.356 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Acido acético (0.216 ml) y una solución acuosa (solución al 35%, 0.202 ml) de formaldehído se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (428 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Una solución acuosa 1N (10 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción y una capa orgánica se separó. Después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:1) para obtener el compuesto del título (286 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.49 (3H, s) , 2.79 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.88, 2.93 (2H, m), 3.58 (2H, s). EM (FAB) m/z: 233 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c1-piridina-2-carboxilato de litio 2-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo-[5,4-c]piridina (531 mg) se disolvió en éter dietílico absoluto (20 ml), n-butil-litio (1.54N solución de hexano, 1. 63 ml) se añadió gota a gota a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos mediante enfriamiento con hielo. Después de hacer pasar dióxido de carbono a la mezcla de reacción a -78°C durante una hora, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (523 mg) como un sólido de color café pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.37 (3H, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H, s). EM (FAB) m/z: 199 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 4-Etoxicarbonil-2-(trans-estiril)oxazol La síntesis se condujo de acuerdo con el reporte (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61 , p. 6496) de Panek et ai. Bicarbonato de sodio (22.8 g) y bromopimvato de etilo (10.5 ml) se añadieron a una solución de cinamamida (10.0 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y después se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo. Se añadió anhídrido trifluoroacético (30 ml) se añadió a una solución de este residuo en tetrahidrofurano (30 ml) a 0°C, y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante 63 horas, una solución acuosa saturada (500 ml) de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (150 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y una capa orgánica se separó. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 -> 3:1) para obtener el compuesto del título (10.9 g) como un sólido incoloro. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz) , 4.42 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J=16.6 Hz), 8.20 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 4-Formil-2-(trans-estiril)oxazol Hidruro de diisobutilaluminio (1.0N solución de hexano, 66 ml) se añadió gota a gota a una solución de 4-etoxicarbonil-2-(trans-estiril)oxazol (8.57 g) en diclorometano (80 ml) a -78°C. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota metanol (11 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la sustancia pastosa resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se añadió una solución acuosa saturada (200 ml) de cloruro de amonio, y una capa orgánica se separó. La capa de agua se extrajo después con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se lavaron con una solución acuosa saturada (100 ml) de bicarbonato de sodio y solución salina saturada (100 ml), se combinaron con el filtrado obtenido por filtración a través de Celite y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 5:1 -» diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (5.86 g) como cristales de aguja incoloros. 1H-RMN (CDCls) d: 6.96 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.67 (1 H, d, J=16.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 9.98 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 200 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 2-(trans-estiril)-4-viniloxazol n-Butil-litio (1.54N solución de hexano, 14.2 ml) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de mefiltrifenilfosfonio (8.16 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C, se añadió una solución de 4-formil-2-(trans-est¡ril)oxazol (3.64 g) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml) y una capa orgánica se separó. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Después de que las capas orgánicas se combinaron, se lavaron solución salina saturada (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ? 3:1) para obtener el compuesto del título (2.84 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 5.33 (1 H, dd, J=1.5, 10.7 Hz), 5.98 (1 H, dd, J=1.5, 17.6 Hz), 6.56 (1 H, dd, J=10.7, 17.6 Hz), 6.95 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.31-7.42 (3H, m), 7.49-7.56 (4H, m). EM (FAB) m/z: 198 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 4-(2-Hidroxietil)-2-(trans-estiríl)oxazol 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano (solución de tetrahidrofurano 0.5N, 158 ml) se añadió a una solución de 2-(trans-estiril)-4-viniloxazol (13.0 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (10 ml), una solución acuosa 3N (80 ml) de hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno acuoso (80 ml) gota a gota sucesivamente a la mezcla de reacción a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, agua (600 ml) y acetato de etilo (200 ml) se añadieron a la mezcla de reacción resultante para separar una capa orgánica, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Después de que las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con solución salina saturada (200 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se desfiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 -> acetato de etilo solo) para obtener el compuesto del título (14.1 g) como un sólido incoloro. 1 H-RMN (CDCls) d: 2.69 (1 H, br.s), 2.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.90-3.97 (2H, m), 6.91 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.43-7.56 (3H, m). EM (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 N-r2-r2-(trans-estiril)oxazol-4-¡pet¡nftalimida Ftalimida (200 mg), trifenilfosfina (357 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0.214 ml) se añadieron a una solución de 4-(2-hidroxietl)-2-(trans-estiril)oxazol 15 (292 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente de la mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo 3:1) para obtener el compuesto del título (447 mg) como un sólido incoloro. 1 H-RMN (CDCls) d: 2.98 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.88 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz), 7.84 (2H, dd, J=2.9, 5.4 Hz). EM (FAB) m/z: 345 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 4-[2-(ter-Butox¡carbon¡lamino)etil'|-2-(transestir¡l)oxazol Después de que se añadió monohidrato de hidrazina (1.50 ml) a una solución de N-[2-[2-(trans-estiril)oxazol-4-il]-etil]ftal¡m¡da (6.40 g) en etanol (150 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora, monohidrato de hidrazina (0.500 ml) se añadió nuevamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Diclorometano (150 ml), una solución saturada (150 ml) de bicarbonato de sodio y dicarbonato de diterbutilo (13.4 g) se añadieron a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, una capa de agua se separó y se extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ? 1:1) para obtener el compuesto del título (5.06 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 2.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.46 (2H, dt, J=5.9, 6.6 Hz), 4.92 (1 H, br.s), 6.91 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.48 (1 H, d, J=16.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.3 Hz). EM (FAB) m/z: 315 (M+H)+, 259 (M-isobuteno+H)+, 315 (M-Boc+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 5-(ter-Butoxicarbonil)-2-(trans-estiril)-4.5.6.7-tetrahidrooxazolo[5.4- clpiridina Paraformaldehído (54.5 mg) y ácido p-toluensulfónico (7.2 mg) se añadieron a una solución de 4-[2-(tertbutoxicarbonilamino)etil]-2-(trans-estiril)oxazol (190 mg) en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente. Después de calentar bajo reflujo durante una hora, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara, y acetato de etilo (15 ml) y una solución acuosa saturada (15 ml) de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. Después de que la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (10 ml), las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1 - 2:1) para obtener el compuesto del título (153 mg) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 2.67 (2H, br.s), 3.73 (2H, br.s), 4.55 (2H, s), 6.90 (1 H, d, J=16.1 Hz), 7.29-7.42 (3H, m), 7.46 (1 H, d, J=16.1 Hz), 7.52 (2H,d, J=7.3 Hz). EM (FAB) m/z: 327 (M+H)+, 271 (M-isobuteno+H)+, 227 (M Boc+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 5-(ter-Butoxicarbonil)-2-formil-4.5.6,7-tetrahidro-oxazolof5.4-c1piridina Acetona (8.0 ml), agua (4.0 ml), óxido de N-metil morfolina (577 mg) y tetróxido de osmio (0.039 M, 10 3.20 ml) se añadieron a una solución de 5-(ter-butoxicarbonil)-2-(trans-estiril)-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina (803 mg) en tetrahidrofurano (16 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. Acetato de etilo (50 ml) y a solución acuosa al 10% (50 ml) de tiosulfato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa de agua se extrajo después con acetato de etilo (30 ml). Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Metanol (8.0 ml), agua (8.0 ml) y metaperyodato de sodio (790 mg) se añadieron a una solución de el residuo en tetrahidrofurano (16 ml). Después de agitar durante 3 horas, acetato de etilo (30 ml) y agua (50 ml) se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con una solución saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ? 2:1) para obtener el compuesto del título (234 mg) como una sustancia amorfa incolora. Puesto que este aldehido era inestable, se usó inmediatamente en la siguiente reacción. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.77 (2H, br.s), 3.77 (2H, br.s), 4.62 (2H, s), 9.70 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 5-(tertbutoxicarbonil)-2-metoxicarbonil-4,5.6.7-tetrahidrooxazolo[5.4- c|piridina Cianuro de sodio (220 mg) y dióxido de manganeso (780 mg) se añadieron a una solución de 5-(ter-butoxicarbonil)-2-formil-4,5,6,7- tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina (225 mg) en metanol (9.0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (50 ml) y solución salina saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló después bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2 ? 1 :1) para obtener el compuesto del título (120 mg) como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (CDCI3) 8: 1.49 (9H, s), 2.73 (2H, br.s), 3.74 (2H, br.s), 4.01 (3H, s), 4.59 (2H, s). EM (FAB) m/z: 283 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 2-Metoxicarbonil-5-metil-4.5.6,7-tetrahidrooxazolo-[5.4-c]piridina Acido trifluoroacético (15 ml) se añadió a una solución de 5-(ter-butoxicarbonil)-2-metox¡carbonil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4c]piridina (500 mg) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano (20 ml), trietilamina (0.495 ml), ácido acético (205 mi), formalina (0.230 ml) y triacetoxiborhidruro de sodio (570 mg) se añadieron al residuo resultante a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio se añadió para separar una capa orgánica. La capa de agua se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1 ?-10:1) para obtener el compuesto del título (257 mg) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCb) d: 2.52 (3H, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=1.7 Hz), 4.00 (3H, s). EM (FAB) m/z: 197 (M+H)+, 165 (M-OCH3)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 5-metil-4.5.6.7-tetrahidrooxazolo[5.4-c| piridina-2-carboxilato de litio Agua (6.0 ml) y hidróxido de litio (99.7 mg) se añadieron a una solución de 2-metoxicarbonil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina (800 mg) en tetrahidrofurano (24 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (825 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.37 (3H, s), 2.47 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.64 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.43 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Acido 5-Clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico Después de que 5-clorobenzo[b]tiopheno (2.53 g) se disolvió en éter absoluto (40 ml), y el interior de un recipiente se purgó con argón, la solución se enfrió a -78°C. Se añadió ter-butil-litio (1.54N solución de hexano, 9.74 ml) gota a gota a la solución, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora en total. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se agitó durante 1.5 horas mientras se sopló dióxido de carbono al interior del recipiente. La temperatura regresó a temperatura ambiente, ácido clorhídrico 0.3N (100 ml) y acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. El solvente se destiló bajo presión reducida, y éter se añadió al residuo. Los precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (2.67 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 8.07-8.11 (3H, m), 13.65 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 213 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 5-cloro-6-fluoroindo!-2-carboxilato de metilo Una mezcla de 3-cloro-4-fluoro-a-azidocinamato de metilo (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 149723/1995) (1.85 g) y xileno (140 ml) se calentó bajo reflujo durante una hora, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto del título (491 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 7.13-7.15 (1 H, m), 7.20 (1 H, dd, J=9.3, 0.49 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.93(1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 227 (M+).
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Acido 5-cloro-6-fluoroindol-2-carboxílico 5-cloro-6-fluoroindol-2-carboxilato de metilo (461 mg) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (15 ml), metanol (10 ml) y agua (10 mi), hidróxido de litio (283 mg) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y 1 N ácido clorhídrico se añadió al residuo para acidificarlo débilmente. El polvo resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (422 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.08-7.10 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.6 Hz), 12.04 (1 H, s), 13.16 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 213 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 28 5-(4-Piridil)-4.5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridina Acido trifluoroacético (25 ml) se añadió a una solución de 5-(ter-butoxicarbon¡l)-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (5.00 g) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y 4-bromopiridina (5.20 g), N, N-dimetilformamida (30 ml) y trietilamina (15.5 ml) se añadieron al residuo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150°C durante 2 días y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los precipitados incoloros se separaron por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Posteriormente, diclorometano (50 ml) y una solución acuosa saturada (100 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo, y la capa de agua resultante se saturó con cloruro de sodio. Después de la separación de una capa orgánica, la capa de agua resultante se extrajo con diclorometano (5 x 30 ml). Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20:1 -»• 8:1) para obtener el compuesto del título (2.97 g) como un sólido café. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.07 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.74 (2H, t, J=6.5 Hz), 8.30 (2H, t, J=6.5 Hz), 8.70 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 5-(4-Piridil)tiazol-2-carboxilato de metilo 1 -Hidroxibenzotriazol monohidratado (805 mg) y clorhidrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (1.71 g) se añadieron a una solución de 5-(4-Piridil)tiazol-2-carboxilato de litio (632 mg) en metanol (5.0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 días, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano (20 ml), una solución acuosa saturada (100 ml) de bicarbonato de sodio y aguar (100 ml) se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa de agua se extrajo después con diclorometano (2 x 20 ml). Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: acetona = 5:1 ? 2:1) para obtener el compuesto del título (353 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 4.05 (3H, s), 7.51 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.71 (2H, d, J=6.1 Hz). EM (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 (±)-cis-N-f(5-Cloroindol-2-M)carbonil]-1.2-ciclopropanod¡amina 1 -Hidroxibenzotriazol monohidratado (377 mg), clorhidrato de 1-(3 dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbodiimida (642 mg) y diisopropiletilamina (1.95 ml) se añadieron a clorhidrato de cis-1 ,2-ciclopropanodiamina (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41 , pp. 4723-4732) (405 mg) y una solución de ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (546 mg) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 50 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, diclorometano (50 ml) y una solución saturada (200 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron, un sólido incoloro separado se depositó por filtración. Una capa orgánica del filtrado se separó y la capa de agua se extrajo con diclorometano. Después de que las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea de presión media sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:7 -» 10:1) para obtener el compuesto del título (110 mg) como un sólido incoloro. H-RMN (DMSO-de) d: 0.44 (1 H, dd, J=10.7, 4.4 Hz), 1.11 (1 H, dd, J=14.0, 7.4 Hz), 2.63-2.70 (1 H, m), 3.07-3.16 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.97 (1H, br.s), 7.23 (1 H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.60 (1 H,s), 9.32 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 250 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 2-Cloro-6.7-dihidro-4H-piranof4.3-d1tiazol 1) Tetrahidro-4-H-piran-4-ona (5.0 g) se disolvió en ciciohexano (20 ml), y se añadió a la solución pirrolidina 20 (4.35 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (48 mg), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 70 minutos mientras se removía agua mediante una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se decantó, y el solvente resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (15 ml), y polvo de azufre (1.60 g) se añadió mediante enfriamiento con hielo. Después de 15 minutos, una solución de metanol (10 ml) de cianamida (2.10 g) se añadió gota a gota durante 20 minutos, y la mezcla se agitó durante 3 días. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 20:1 ?- 10:1 ? 4:1) para obtener 2-amino-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]-tiazol (3.97 g) como una sustancia amorfa café. 1H-RMN (CDCls) d: 2.66-2.70 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.63 (2H, s), 4.94 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 157 (M+H)+. 2) Clomro de cobre (II) (4.10 g) se disolvió en acetonitrilo (50 ml), y a la solución nitrito de ter-butilo (3.93 g) se añadió en una porción mediante enfriamiento con hielo. Después 10 minutos, el compuesto (3.97 g) obtenido en la reacción antes descrita se añadió a la mezcla durante 1 hora, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agitó continuamente durante 2 horas. Después de que se añadió gel de sílice (20 g) a la mezcla de reacción, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) para obtener el compuesto del título (1.78 g) como un aceite amarillo. 1 H-RMN (CDCls) d: 2.85-2.89 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=5.6 Hz), .73 (2H, s). EM (FAB) m/z: 175 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 6.7-dihidro-4H-piranoí4.3-d1tiazol-2carboxi¡ato de litio x coo 1) 2-Cloro-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol (1.78 g) se disolvió en metanol (30 ml), y a la solución se añadió 10% de paladio sobre carbón (300 mg) y acetato de sodio (830 mg). La mezcla se agitó durante 5 días en una corriente de hidrógeno de 5 atm. Después de que el catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol (1.14 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 2.97-3.01 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.87 (2H, s), 8.69 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 142 (M+H)+. 2) Después de que el producto (1.14 g) obtenido anteriormente se disolvió en éter dietílico (30 ml) y se enfrió a -78°C, 1.6 M butil-litio (6.6 ml) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó. Después de 20 minutos, se condujo burbujeo con dióxido de carbono durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.65 g) como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.83 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.73 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 (±)-cis-N-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-1.2-ciclobutanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de cis- 1,2-ciclobutanodiamina (J. Am. Chem. Soc, 1942, Vol. 64, pp. 2696-2700) de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.55-2.20 (4H, m), 3.52-3.62 (1 H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.36 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.77 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (+)-cis-N-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclopentanodiamina cis-1 ,2-Ciclopentanodiamina (W098/30574) (692 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml), al cual se añadió trietilamina (1.1 ml) y 2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (493 mg), y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Posteriormente, se añadieron adicionalmente 2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (493 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del título (395 mg) como un aceite de color amarillo pálido. H-RMN (CDCls) d: 1.46 (9H, s), 1.55-2.00 (6H, m), 3.45-3.52 (1 H, m), 3.83-3.90 (1 H, m), 5.27 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Clorhidrato de trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1.2- ciclopentanodiamina Trans-N-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclopentanod¡amina (1.40 g) se disolvió en N.N-dimetilformamida (15 ml), y a la solución se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (1.64 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (2.68 g) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (473 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para recoger precipitados por filtración. Los precipitados se lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. Por otra parte, el filtrado se separó para dar una capa orgánica, la cual se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea de presión media sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 19:1) para obtener a sólido de color amarillo pálido. Este sólido de color amarillo pálido se combinó con los precipitados obtenidos por filtración y se disolvió en diclorometano (10 ml), y ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadió al residuo para recoger el precipitado por filtración. La capa orgánica del filtrado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los precipitados recogidos por filtración se añadieron a esta solución, y una solución de dioxano 4N (20 ml) de ácido clorhídrico se añadió posteriormente. El solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano (10 ml) y una solución de dioxano 4N (10 ml) de ácido clorhídrico se añadieron al residuo. El solvente se destiló nuevamente bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió a el residuo para recoger precipitados por filtración, obteniendo así el compuesto del título (1.83 g) como un sólido gris. 1H-MN (DMSO-d6) d: 1.60-1.75 (4H, m), 2.05-2.10 (2H, m) 3.49 (1 H, q, J=7.6 Hz), 4.27 (4H, quintuplete, J=7.6 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7J9 (1H, s), 7.42 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.24 (3H, br.s), 8.85 (1 H, d, J=7.3 Hz), 11.91 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 (±)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclopentanodiamirta El compuesto del título se obtuvo a partir de trans-1 ,2-ciclopentanodiamina (W098/30574) de una manera similar al ejemplo de referencia 34. 1H-RMN (CDCls) d: 1.25-1.40 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.59-1.77 (2H, m), 1.92-2.08 (1 H, m), 2.10-2.17 (1 H, m), 2.98 (1 H, q, J=7.2 Hz), 3.48-3.53 (1 H, m), 4.49 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 201 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Clorhidrato de f±)-trans-N-r(5-metil-4,5,6.7-tetrahidrotiazolo-r5.4-c1piridin- 2-il)carbonip-1,2-ciclopentanodiamina (±)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclopentanodiamina (175 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (3 ml), y a la solución se añadió 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (pureza: 90%, 258 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (252 mg) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (60 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se destiló bajo presión reducida usando una bomba, y diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea de presión media sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 47:3). El aceite amarillo pálido resultante se disolvió en una solución saturada de etanol (5 ml) de ácido clorhídrico, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió acetato de etilo, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió al residuo para recoger el precipitado por filtración, obteniendo así el compuesto del título (120 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.63-1.73 (4H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.09-3-14 (1 H, m), 3.25-3.70 (4H, m), 4.27-4.32 (1 H, m), 4.42-4.46 (1 H, m), 4.68-4.71 (1 H, m), 8.20-8.23 (3H, m), 9.09 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.82-12.01(1 H, m). EM (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 (±)-cis-N-(5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-sulfonip-1.2-ciclopentanodiamina cis-1 ,2-Ciclopentanodiamina (W098/30574) (348 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml), y a la solución se añadió trietilamina (1 ml) y cloruro de 5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-sulfonilo (390 mg) a 0°C con agitación. Después de 15 minutos y 1 hora, se añadió adicionalmente cloruro de 5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-sulfonilo (156 mg). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió clomro de 5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-sulfonilo (78 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 23:2) para obtener el compuesto del título (739 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.38-1.91 (8H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.41-3.45 (1 H, m), 7.42-7.50 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.11-8.15 (3H, m). EM (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 (±)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-1 ,2-ciciohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 34. p.f., 79-81 °C. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.05-1.34 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.75 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.32 (1 H, dt, J=10.3, 3.9 Hz), 3.08-3.20 (1 H, m), 4.50 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Trifluoroacetato de(±)-t-rans-N-f(5-metil-4,5,6 -tetrahidrotiazolo-r5,4- c|piridin-2-il)carbon¡r|-1,2-c¡clohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1,2-ciclohexanodiam¡na de una manera similar al ejemplo de referencia 37. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1 A 0-1.80 (7H, m), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.97 (3H, s), 3.00-3.20 (3H, m), 3.63 (2H, br.s), 3.72-3.88 (1 H, m), 4.61 (2H, br.s), 7.98 (3H, s), 8.89 (1 H, d, J=9.2 Hz). EM (FAB) m/z: 295 (M+Hf .
EJEMPLO DE REFERENCIA 41 (±)-cis-N-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de cis-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 34. 1H-RMN (CDCls) d: 1.30-1.70 (17H, m), 2.98-3.05 (1 H, m), 3.60 (1 H, br.s), 4.98 (1 H, br.s).
EM (FAB) m/z: 215 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Trifluoroacetato de (+)-trans-N-r(5-metil-4.5.6,7-tetrahidrot¡azolor5.4- cjpiridin-2-il)carbon¡ i-1.2-c¡clohexanodiamina (+)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanod ¡amina (642 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (20 ml), y a la solución se añadió 5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxilato de litio (795 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (46 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.30 g), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano y agua se añadieron al residuo, la capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 100:3) para obtener una sustancia espumosa de color amarillo pálido. Esta sustancia se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (731 mg) como una sustancia espumosa de color café pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.10-1.80 (7H, m), 1.95-2.05 (1 H, m), 2.97 (3H, s), 3.00-3.20 (3H, m), 3.63 (2H, br.s), 3.72-3.88( 1 H, m), 4.61 (2H, br.s), 7.98 (3H, s), 8.89 (1 H, d, J=9.2 Hz). EM (FAB) m/z: 295 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Aislamiento de sustancias ópticamente activas de (±)-cis-N1[?5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazoio[5.4-c]piridin-2il)carboni¡]-1.2-ciclohexanodiamina (±)-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (900 mg) se disolvió en alcohol isopropílico (6 ml), y la solución se purificó en 11 porciones por CLAR. Como una columna, CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.; 5.08 cm de diámetro x 25 cm) se usó para conducir elución a una velocidad de flujo de 6 ml/min usando un solvente de hexano:alcohol ¡sopropíl¡co:dietilamina = 68:32:0.5. Las fracciones eluidas después de 24.8 minutos y 33.4 minutos se recogieron por separado y se concentró bajo presión reducida para obtener Isómero A (320 mg) y Isómero B (390 mg) como sustancias amorfas cafés. Isómero A: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.30-1.90 (8H, m), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.15 (1 H, m), 3.71 (2H, s), 4.00-4.20 (1 H, m), 7.55-7.75 (1 H, m). EM (FD+) m/z: 295 (M+H)+.
Isómero B: 1H-RMN (CDCls) d: 1.30-1.90 (8H, m), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.15 (1 H, m), 3.71 (2H, s), 4.00-4.20 (1 H, m), 7.55-7.75 (1 H, m). EM (FD+) m/z: 295 (M+H)+. En el ejemplo de referencia 49, que se describirá subsecuentemente, Isómero B se identificó como (1 R,2S)-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina, e Isómero A como (1S,2R)-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1,2-ciclohexanodiamina.
EJEMPLO DE REFERENCIA 44 (1S.2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-1-cicíohexanol (1S,2S)-2-amino-1-ciclohexanol (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41 , p. 38) (0.83 g) se disolvió en diclorometano (10 ml), y a la solución se añadió dicarbonato de di-terbutilo (1.64 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de hexano :acetato de etilo = 20:1 para obtener el compuesto del título (1.33 g) como cristales de aguja incoloros, p.f.: 103-105°C. [a]D-5.48° (19.8°C, C=1.01, CHCI3). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.05-1.50 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.10-3.30 (3H, m), 4.51 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 (1S.2S)-1-ter-butox¡carbonilamino-2-metansulfoniloxicicíohexano (1S,2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-1-ciclohexanol (646 mg) se disolvió en piridina (4 ml), cloruro de metansulfonilo (378 mg) se añadió mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 horas. Depsués de que se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción y se lavó 5 veces con agua, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (630 mg) como cristales incoloros, p.f. 123-124°C. [a]D +7.16° (19.8°C, C=1.01 , CHCI3). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.20-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.70-1.80 (1 H, m), 2.03-2.23 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.58 (1 H, br.s), 4.44 (1 H, td, J=9.8, 4.2 Hz), 4.67 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 46 (1R.2S)-1-azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano (1 S,2S)-1 -(ter-Butoxicarbonilamino)-2-metano-sulfoniloxiciclo-hexano (475 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (6 ml), se añadió azida de sodio (156 mg), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60°C y después durante 24 horas a 80°C. Después de que se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción para conducir lavado con agua dos veces, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto del título (184 mg) como un sólido incoloro, p.f.: 69-70°C. [a]D-105.14° (19.8°C, C=1.01 , CHCI3). 1H-RMN (CDCI3) 8: 1.20-1.80 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 3.61 (1 H, br.s), 3.95 (1 H, br.s), 4.70 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 241 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 47 (1S.2R)-N1-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina (1 R,2S)-1 -azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexano (174 mg) se disolvió en metanol (10 ml), y a la solución 10% de paladio sobre carbón (120 mg) se añadió para conducir reducción catalítica bajo presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener un compuesto del título cmdo (145 mg) como una sustancia amorfa incolora. Este compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificarlo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 48 (1S.2R)-N1-ter-butoxicarbonil-N2-r(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolor5.4- c]piridin-2-il)carbonil1-1.2-ciclohexanodiamina (1S,2R)-N1-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina cruda (145 mg) se disolvió en N.Ndimetilformamida (3 ml), se añadió 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridina-2-carboxilato de litio (180 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (13 mg) y clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (770 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano y agua se añadieron al residuo para conducir separación líquida, la capa orgánica resultante se secó sobre carbonato de potasio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 40:1) para obtener una sustancia espumosa de color amarillo pálido (126 mg). [a]D-19.96° (19.7°C, C=0.51 , CHCI3) H-RMN (CDCI3) d: 1.20-1.90 (7H, m), 1.56 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.88-4.00 (1 H, m), 4.22 (1 H, br.s), 4.91 (1 H, br.s), 7.48 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 49 f1R.2S)-N1-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-c1-piridin-2-incarbonin- 1.2-ciclohexanodiamina (1S,2R)-N1-ter-Butoxicarbon¡l-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (120 mg) se disolvió en metanol (1 ml), se añadió ácido clorhídrico etanólico 1 N (3 ml), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y éter dietílico se añadió al residuo para formar un polvo. Este polvo se recoge por filtración para obtener el clorhidrato (106 mg) del compuesto del título como un polvo de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.30-1.90 (8H, m), 2.92 (3H, s), 3.05-3.79 (5H, m), 4.24 (1 H, br.s), 4.34-4.79 (2H, m), 7.85-8.20 (3H, m), 8.30-8.49 (1 H, m), 11.50-12.10 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 295 (M+H)+. Diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron a una parte del clorhidrato del compuesto del título para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se analizó por CLAR (solvente: hexano:alcohol isopropílico: dietilamina = 80:20:0.5; velocidad de flujo: 2 ml/min) haciendo uso de CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.; 1.68 cm de diámetro x 25 cm). Como resultado, el compuesto del título se eluyó en 9.5 minutos. El isómero A y el isómero B mostrados en el ejemplo de referencia 43 se fluyeron en 7.2 minutos y 9.5 minutos, respectivamente, bajo tales condiciones. Por lo tanto, el Isómero B se identificó como (1R,2S)-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina. 1H-RMN (CDCls) d: 1.30-1.90 (8H, m), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.10-3.15 (1 H, m), 3.70 (2H, s), 4.00-4.20 (1H, m), 7.63 (11-1, d, J=8.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 Clorhidrato de (+)-trans-N-r(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin- 2-il)carbon¡r|-1,2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-N-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 37. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.10-2.17 (8H, m), 2.92 (3H, s), 3.00-3.93 (6H, m), 4.38-4.60 (1 H, m), 4.64-4.77 (1 H, m), 8.00-8.19 (3H, m), 8.82-8.96 (1 H, m), 11.95-11.30 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 295 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 51 Clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-Metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2- il)carbon¡p-1,2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N-ter-butoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 37.
H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.90 (8H, m), 2.92 (3H, s), 3.05-3.79 (5H, m), 4.23 (1 H, br.s), 4.34-4.79 (2H, m), 8.01-8.34 (3H, m), 8.30-8.49 (1 H, m), 11.90-12.30 (1H, m). EM (FAB) m/z: 295 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 52 í±)-trans-N -(ter-Butoxicarbonil)-N2-r(5-cloroindol-2ipcarbonip-1.2- ciclohexanodiamina Acido 5-cloroindol-2-carboxílico (2.88 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (2.08 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.95 g) se añadieron a una solución de (±)-trans-N-tertbutoxicarbonil-1,2-ciclohexanodiamina (3.00 g) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano (30 ml), una solución acuosa saturada (150 ml) de bicarbonato de sodio y agua (150 ml) se añadieron al residuo. Después de que el precipitado incoloro formado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (5.21 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.10-1.45 (4H, m), 1.21 (9H, s), 1.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 1.86 (2H, t, J=16.2 Hz), 3.22-3.42 (1H, m), 3.69 (1H, br.s), 6.66 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.02 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.73 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 53 (±)-cis-N1-(ter-butoxicarbonil)-N2-(5-cloroindol-2-il)carboniH-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 52. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.20-1.45 (11 H, m), 1.45-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.76 (1H, br.s), 4.08 (1H, br.s), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=6.9 Hz), 11.80 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 54 Clorhidrato de (±)-trans-N-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-1.2- ciclohexanodiamina Una solución saturada de etanol (100 ml) de ácido clorhídrico se añadió a una solución de (±)-trans-N1-(ter-butoxicarbonil)-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (5.18 g) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, éter dietílico (300 ml) se añadió al residuo resultante, y el precipitado incoloro formado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (4.30 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.36 (2H, m), 1.36-1.50 (2H, m), 1.60 (2H, br.s), 1.90 (1H, d, J=13.0 Hz), 2.07 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.06 (1H, br.s), 3.83-3.96 (1H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.00 (3H, br.s), 8.60 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.86 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 55 (±)-c¡s-N-f(5-cloroindol-2-il)carbon¡p-1,2-ciclohexanod¡amina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N1-(ter-butoxicarbonil)-N2-[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 54. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.95 (6H, m), 3.41 (1H, br.s), 4.32 (1 H, br.s), 7.19 (1 H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.45 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.90 (4H, m), 8.17 (1 H, d, J=7.1 Hz), 11.91 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 292 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 56 (+)-cis-N1-Benzil-N2-ter-butoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina (+)-cis-N-ter-butoxicarbon¡l-1 ,2-ciclohexanodiamina (3.78 g) se disolvió en acetonitrilo (80 ml), y a la solución se añadió trietilamina (2.44 ml) y bromuro de bencilo (2.10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió diclorometano y agua al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1) para obtener el compuesto del título (3.08 g) como un aceite de color anaranjado pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.35-1.63 (17H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 3.71-3.83 (3H, m), 5.17 (1 H, br.s), 7.22-7.33 (5H, m). EM (FAB) m/z: 305 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 57 (+)-cis-N1-bencil-N2-ter-butoxicarbonil-N1-metil-1.2-ciclohexanodiamina (±)-cis-N1-bencil-N2-ter-butoxicarbonil-1,2-ciclohexanodiamina (3.24 g) se disolvió en metanol (30 ml), y a la solución se añadió una solución acuosa (35%, 0.909 ml) de formaldehído, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Cianoborhidruro de sodio (666 mg) se añadió a esta mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el solvente se concentró bajo presión reducida. Se añadió diclorometano al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (1.98 g) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.24-1.50 (14H, m), 1.76-1.79 (1 H, m), 1.93-1.98 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 2.16-2.21 (1 H, m), 2.30-2.35 (1 H, m), 3.34 (1 H, d, J=13.4 Hz), 3.78 (1 H, d, J=13.4 Hz), 4.08 (1 H, br.s), 5.09 (1 H, br.s), 7.20-7.32 (5H,m). EM (ESI): 319 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 58 (±J-cis-N^ter-Butoxicarbonil-N^metil-I.S-cicIohexanodiamina (±)-cis-N1-Bencil-N2-ter-butoxicarbonil-N1-metil-1 ,2-ciclohexano-diamina (1.92 g) se añadió a metanol (50 ml), se añadió 10% de paladio sobre carbón (que contenía 50% de agua, 900 mg), y la mezcla se agitó durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (1.27 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.37-1.60 (17H, m), 2.39 (3H, s), 2.58-2.59 (1 H, m), 3.48-3.49 (1 H, m), 3.72 (1 H, br.s), 5.10 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 59 Trifluoroacetato de (±)-cis-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-N1-metil-1 ,2- ciclohexanodiamina (±)-cis-N1-ter-butoxicarbon¡l-N2-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (629 mg), ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (647 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (792 mg) y 1-hidroxi-benzotriazol monohidratado (186 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se destiló bajo presión reducida usando una bomba, y se añadió diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 1 :1). El sólido resultante de color amarillo pálido se disolvió en un solvente mixto de diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para separar una capa orgánica. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y acetato de etilo se añadió al residuo. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (786 mg) como un sólido de color amarillo pálido. H-RMN (CDCls) d: 1.37-1.55 (3H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.76 (1 H, br.s), 4.34-4.39 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (3H, br.s), 11.74 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 60 (±)-cis-N1-(ter-butoxicarbonil)-N2-metil-N2-f(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbon¡p-1.2-ciclohexanodiamina 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (613 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml), al cual se añadió una solución de etanol 1 N (3.0 ml) de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida, cloroformo (15 ml), N, N-dimetilformamida (una gota) y cloruro de tionilo (5 ml) se añadieron al residuo, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y piridina (10 ml) y diclorometano (10 ml) se añadieron al residuo, al cual se añadió una solución (5 ml) de (±)-cis-N1-(ter-butoxicarbonil)-N2-metil-1 ,2-ciclohexano-diamina (455 mg) en diclorometano (5 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua para separar una capa orgánica. Después de que la capa orgánica resultante se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 47:3) para obtener el compuesto del título (324 mg) como un sólido de color café pálido. EM (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 61 (+)-trans-1.2-cicloheptanodiol Ciclohepteno (3.85 g) se añadió en porciones a peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (45 ml) y 88% ácido fórmico (180 ml), y la mezcla se agitó a 40 a 50°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante una noche. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 35% se añadió al residuo para alcalinizarlo. Después de que este residuo se agitó a 40 a 50°C durante 10 minutos, se añadió acetato de etilo para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.56 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.44-1.56 (6H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.91 (2H, br.s), 3.40-3.44 (2H,m). EM (FAB) m/z: 131 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 62 Clorhidrato de (±)-trans-1 ,2-cicloheptanodiamina (±)-trans-1 ,2-cicloheptanodiol (4.56 g) se disolvió en diclorometano (35 ml), se añadió trietilamina (29 ml), y la mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanesulfonilo (8.13 ml) al mismo. Puesto que se formó un precipitado para hacer difícil agitarlo, se añadió lentamente diclorometano (10 ml), y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura y después durante 1.5 horas a 0°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, y la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener un aceite café. Este aceite se disolvió en N,N-dimetilformamida (90 ml), se añadió azida de sodio (13.65 g), y la mezcla se agitó a 65°C durante 18 horas. Se añadió éter y agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa de éter resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo. El aceite se disolvió en etanol (70 ml), se añadió 10% de paladio sobre carbón (que contenía 50% de agua, 4 g), y la mezcla se agitó durante 4 días en una atmósfera de hidrógeno (3.5 atm). Después de separar el paladio sobre carbón por filtración, una solución de etanol 1 N (70 ml) de ácido clorhídrico se añadió al filtrado, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se añadió acetato de etilo, y el solvente se destiló bajo presión reducida nuevamente. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (3.57 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO) d: 1.44 (4H, br.s), 1.73-1.81 (6H, m), 3.43 (2H, br.s), 8.63 (6H, br.s). EM (ESI) m/z: 129 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 63 (+)-trans-N-r(5-cSoroindol-2-il)carbonil1-1.2-cicloheptanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-1 ,2-cicloheptanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.49-1.52 (4H, m), 1.72-1.91 (6H, m), 4.04-4.10 (1 H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (2H, br.s), 8.75 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.89 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 64 Cis-1.2-cicloheptanodiol Ciclohepteno (3.85 g) se disolvió en acetonitrilo (45 ml) y agua (15 ml), y a la solución N-óxido de N-metilmorfolina (5.15 g), se añadió tetróxido de osmio microencapsulado (1 g, que contenía 10% tetróxido de osmio), y la mezcla se agitó a 40 a 50°C durante 21 horas. Insoluble tetróxido de osmio microencapsulado se removió por filtración, y la sustancia insoluble se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1) para obtener el compuesto del título (4.77 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.34-1.84 (10H, m), 2.31 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=7.1 Hz). EM (FAB) m/z: 131 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 65 Cis-1.2-cicloheptanodiazida Trietilamina (30 ml) se añadió a la solución de cis-1 ,2-cicloheptanediol (4.76 g) en diclorometano (50 ml), después el interior de un recipiente se purgó con argón, la mezcla se enfrió a -78°C, y cloruro de metansulfonilo (8.5 ml) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y después durante 2 horas a 0°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, y La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (90 ml), se añadió azida de sodio (14.28 g), y la mezcla se agitó a 65°C durante 21 horas. Se añadió éter y agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa de éter resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del título (3.57 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO) d: 1.46-1.80 (8H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.71 (2H, dd, J=6.7, 2.3 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 66 Clorhidrato de cis-1 ,2-cicloheptanodiamina cis-1 ,2-Cicloheptanodiazida (6.35 g) se disolvió en etanol (75 ml), a la solución se añadió 10% de paladio sobre carbón (que contenía 50% de agua, 4.2 g), y la mezcla se agitó durante 3 días en una atmósfera de hidrógeno (3.5 atm). Después de separar el 10% de paladio sobre carbón por filtración, se añadió una solución de etanol 1 N (70.5 ml) de ácido clorhídrico al filtrado, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el solvente se destiló bajo presión reducida nuevamente. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (5.28 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO) d: 1.44-1.68 (6H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.68 (2H, dd, J=6.8, 3.9 Hz), 8.62 (6H, br.s). EM (ESI) m/z: 129 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 67 (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1,2-cicloheptanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de cis-1 ,2-cicloheptanodiamina de una manera similar a la del ejemplo de referencia 30 EM (ESI) m/z: 306 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 68 cis-1.2-ciclooctanodiol Cicloocteno (4.41 g) se disolvió en acetonitrilo (45 ml) y agua (15 ml), y a la solución se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (5.15 g) y tetróxido de osmio microencapsulado (1 g, que contenía 10% tetróxido de osmio), y la mezcla se agitó a 40 a 50°C durante 21 horas. Insoluble tetróxido de osmio microencapsulado se removió por filtración, y se lavó con acetonitrilo, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1) para obtener el compuesto del título (4.97 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.48-1.58 (6H, m), 1.64-1.75 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.28 (2H, d, J=2.9 Hz), 3.90 (2H, d, J=8.3 Hz). EM (FAB) m/z: 145 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 69 cis-1.2-ciclooctanodiazida cis-1 ,2-ciclooctanodiol (4.82 g) se disolvió en diclorometano (60 ml), y a la solución se añadió trietilamina (27.7 ml). Después de que el interior de un recipiente se purgó con argón, la mezcla se enfrió a -78°C, y cloruro de metansulfonilo (7.7 ml, 100 mmoles) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla se agitó durante una hora a la misma temperatura y después durante 1 hora a 0°C. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, y La capa orgánica resultante se lavó con agua, ácido clorhídrico 0.5N, agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N dimetilformamida (80 ml), y a la solución se añadió azida de sodio (13.0 g), y la mezcla se agitó a 65°C durante 19 horas. Se añadió éter y agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa de éter resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 6:1) para obtener el compuesto del título (4.85 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.49-1.64 (6H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.74-3.76 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 70 Clorhidrato de cis-1.2-ciclooctanodiamina cis-1 ,2-Ciclooctanodiazida (4.85 g) se disolvió en etanol (55 ml), a la solución se añadió 10% de paladio sobre carbón (que contenía 50% de agua, 3.0 g), y la mezcla se agitó durante 21 horas en una atmósfera de hidrógeno (4.5 atm). Después de separar el catalizador por filtración, una solución de etanol 1 N (50 ml) de ácido clorhídrico se añadió al filtrado, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (4.14 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO) d: 1.51 (6H, br.s), 1.69 (2H, br.s), 1.79-1.99 (4H, m), 3.68-3.70 (2H,m), 8.66 (6H, br.s). EM (ESI) m/z: 143 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 71 (±)-cis-N-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-1.2-ciclooctanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de cis-1 ,2-ciclooctanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 30. EM (ESI) m/z: 320(M+Hf .
EJEMPLO DE REFERENCIA 72 N1-ter-butoxicarbonil-N2-|-(5-metil-4.5.6.7-tetrah¡drotiazolo[5,4-clpiridin-2- H)carbonil1-1 ,2-etilendiamina N-(2-aminoetil)carbamato de ter-butilo (1.0 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida, y a la solución se añadió 5-metil-4,5,6,7-tetrahídro- tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (pureza: 90%, 1.13 g), clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (1.79 g) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (422 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida usando una bomba de vacío, y se añadió diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio al residuo para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano, Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 25 91 :9) para obtener el compuesto del título (1.26 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.51 (3H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 3.71 (2H, s), 5.30 (1H, br.s), 7.47 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 341 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 73 N1-ter-butoxicarbonií-N2- (1-feniisulfonil-5-cloroindoí-2-il)sulfonil]-1.2- etilendiamina N-(2-aminoetil)carbamato de ter-butilo (1.0 g) se disolvió en diclorometano, a la solución se añadió cloruro de 5-clorol-fenilsulfonil-indol-2-sulfonilo (2.44 g) y trietilamina (1.73 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, y la capa de agua resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 4:1 - 3:2) para obtener el compuesto del título (2.83 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.43 (9H, s), 3.17-3.21 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m) 4.89 (1 H, br.s), 5.97-6.00 (1 H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 8.11-8.16 (3H, m). EM (FAB) m/z: 514 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 74 N -ter-butoxicarbonil-N1-metil-1.2-etilend¡amina La síntesis se realizó de acuerdo con la literatura (J. Med.
Chem., 1990, Vol. 33, p. 97). N-metil-1 ,2-etilendiamina (5.57 ml) se disolvió en diclorometano (80 ml), y una solución de dicarbanato de di-terbutilo (4.37 g) en diclorometano (20 ml) se añadió a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió solución salina a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 9:1 ? 4:1) para obtener el compuesto del título (2.96 g) como un aceite de color amarillo pálido de un eluido inicial. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.37 (9H, s), 2.63 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.77 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=6.7 Hz). EM (ESI) m/z: 175 (M+Hf. Además, N1-ter-butoxicarbon¡l-N2-metil-1,2-etilend¡amina (339 mg) se obtuvo como un aceite de color amarillo pálido del siguiente eluido. H-RMN (DMSO-de) d: 1.36 (9H, s), 2.24 (3H, s), 2.46 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.97 (2H, q, J=6.5 Hz), 6.68 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 175 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 75 Clorhidrato de N1-metil-N2-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c]piridin- 2-il)carbonil]-1.2-etilendiamina N1-ter-Butoxicarbonil-N1-metil-1 ,2-etilendiam¡na (1.05 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (30 ml), a la cual se añadió 5-metil-4,5,6,7 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (157 mg), clorhidrato de 1- etil-3-(3-d¡metilaminopropil)carbodlim¡da (181 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (42 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se destiló bajo presión reducida usando una bomba de vacío, y se añadió diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio al residuo para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano, Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 23:2), y el compuesto resultante se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano, al cual se añadió una solución saturada de etanol (8 ml) de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (697 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.54 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.02-3.28 (4H, m), 3.43-3.74 (4H, brm), 4.45 (1H, br.s), 4.66 (1H, br.s), 8.79 (2H,br.s), 9.04 (1H, t, J=5.9 Hz), 11.88 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 255 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 76 Clorhidrato de N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-metil-1 ,2-etilendiamina N1-ter-butoxicarbonil-N -metil-1 ,2-etilendiamina (348 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml), a la cual se añadió 5-cloroindol-2-carboxílico (391 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (575 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (135 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 47:3), y el sólido resultante de color amarillo pálido se disolvió en diclorometano (10 ml) y metanol (10 ml), al cual se añadió una solución saturada de etanol (10 ml) de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (288 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 2.59 (3H, t, J=5.4 Hz), 3.11 (2H, quintuplete, J=5.9 Hz), 3.61 (2H, q, J=5.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.00 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.03 (2H, br.s), 11.89 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 252 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 77 N1-ter-butoxicarbonil-N1.N2-dimetil-1.2-etilendiamina N,N1-dimetil-1 ,2-etilendiamina (1.07 ml) se disolvió en diclorometano, y a la solución se añadió dicarbonato de diter-butilo (2.18 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 4:1) para obtener el compuesto del título (678 mg) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCls) d: 1.46 (9H, s), 2.48 (3H, br.s), 2.78 (2H, br.s), 2.89 (3H, s), 3.37 (2H, br.s). EM (ESI) m/z: 189 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 78 Acido 4-(2-pir¡dil)benzoico 2-(p-toluil)piridina (17.2 g) se suspendió en agua (200 ml), y a la suspensión se añadió permanganato de potasio (21.0 g). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después de que se dejó que la mezcla de reacción se enfriara, y que el material insoluble se removió por filtración, se añadió diclorometano al filtrado, y la capa de agua resultante se separó y se acidificó con 2N ácido clorhídrico. La solución se concentró, y el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (7.07 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.60 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.17 (2H, m), 8.21 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1H, d, J=4.9 Hz). EM (EI) m/z: 199 (M+).
EJEMPLO DE REFERENCIA 79 Tiazolo[4.5-c|piridina ^A>N 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-mercaptopiridina (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 321691/1992) (9.20 g) se disolvió en ácido fórmico (60 ml) y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa 4N (100 ml) de hidróxido de potasio y éter se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió éter al residuo, y los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto dei título (3.97 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 7.93 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.4 Hz), 9.07 (1 H, s), 9.46 (1 H,s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 80 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de tiazolo-[4,5-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 4. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=2.0 Hz), 8.61 (1 H,s). EM (FAB) m./z: 155 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 81 5-metil-4.5,6.7-tetrahidrotiazolo[4.5-c]piridina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[4,5-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 2.38 (3H, s), 2.64 (2H, br.s), 2.80 (2H, br.s), 3.44 (2H,br.s). EM (FD) m/z: 199 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 82 6-metil-4.5.6.7-tetrahidrotieno[2.3-clpiridina Una solución acuosa al 35% (6 ml) de formaldehído se añadió a 3-[(2-amino)etil]tiofeno (Arkiv for kemi, 1971 , Vol. 32, p. 217) (4.50 g) mediante enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó y se agitó a 90°C 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se extrajo con benceno. La capa orgánica resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico 7N al residuo para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y a 3N solución acuosa (100 ml) de hidróxido de sodio y diclorometano se añadieron para conducir una separación de líquidos. Después de que la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml), y a 35% solución acuosa (2 ml) de formaldehído, ácido acético (2 ml) y triacetoxiborhidmro de sodio (11.24 g) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A 3N solución acuosa (100 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la capa orgánica resultante se separará y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se destiló bajo presión reducida (0.3 mmHg, 45 a 47°C) para obtener el compuesto del título (1.82 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 2.49 (3H,s), 2.70-2.80 (4H, m), 3.64 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J=4.9 Hz). EM (FAB) m/z: 154 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 83 6-metil-4.5.6.7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridina-2-carboxilato de litio c? ?omµuesi? uei título se obtuvo a partir de 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.48-2.70 (4H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.61 (1H, s), 7.01 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 84 2-Cloro-5-(N.N-dimetilamino)-4.5.6.7-tetrahidrobenzo-rdltíazol 2-Cloro-5-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol (Helv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, p. 1256) (2.0 g) se disolvió en metanol (100 ml), y se añadió acetato de amonio (8.2 g) y cianoborhidruro de sodio (4.0 g) para calentar la mezcla bajo reflujo. Después de 20 horas, la reacción se detuvo, se añadió ácido clorhídrico para descomponer el exceso de cianoborhidruro de sodio antes de que el solvente se destilara bajo presión reducida. El residuo se alcalinizó con una solución 1 N de hidróxido de sodio y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en metanol (50 ml), y una solución acuosa (4.29 g) de formaldehído y cianoborhidruro de sodio (3.49 g) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió cloruro de metileno se añadió al residuo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el compuesto del título (740 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.71-1.78 (1 H, m), 2.10-2.19 (1 H, m), 2.35 (6H, s), 2.66-2.94 (5H, m). EM (FAB) m/z: 217 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 85 [5-(N.N-dimetilamino)-4.5.6.7-tetrahidrobenzo-[d1t¡azol-2-il]carboxilato de litio Después de que 2-cloro-5-(N,N-dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol (750 mg) se disolvió en éter (15 ml), y la solución se enfrió a -78°C, se añadió t-butil-litio 1.5N (3.5 ml), y la mezcla se agitó. Después de 20 minutos, se hizo burbujear dióxido de carbono, y el burbujeo se detuvo después de aproximadamente 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.75-1.78 (1 H, m), 1.98-2.07 (1 H, m), 2.50 (6H, s), 2.64-2.88 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 86 4-(morfolinometil)tiazol 4-Metiltiazol (1.98 g), N-bromosuccinimida (3.56 g) y a,a-azobisisobutironitrilo (164 mg) se disolvieron en tetracloruro de carbono (200 ml), y la solución se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de completarese la reacción, el material insoluble se removió por filtración, N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió al filtrado, y tetracloruro de carbono se destiló bajo presión reducida para obtener una solución de N,N-dimetilformamida (aproximadamente 20 ml) de 4-(bromometil)tiazol. Morfolina (871 µl), trietilamina (2.79 ml) y N, N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron sucesivamente a esta solución de N, N-dimetilformamida (aproximadamente 10 ml) de 4-(bromometil)tiazol, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo y una capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:d¡clorometano = 1 :19) para obtener el compuesto del título (700 mg) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.45-2.60 (4H, br), 3.65-3.90 (6H, br) 7.21 (1H, s), 8.79 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 185 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 87 5-f(N.N-dimetilamino)met¡ptiazol Una solución de N.N-dimefilformamida de 5-(bromometil)tiazol se preparó usando 5-metiltiazol (5.00 g), N-bromosuccinimida (8.97 g) y (a,a-azobisisobutyronitrile (414 mg) de una manera similar al ejemplo de referencia 86, y morfolina (2.20 ml) y trietilamina (7.02 ml) se hicieron reaccionar con esta solución para obtener el compuesto del título (1.76 g) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.27 (6H, s), 3.68 (2H, s), 7.70 (1 H, s), 8.75 (1H, s). EM (ESI) m/z: 143 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 88 4-(Morfolinometil)tiazol-2-carboxilato de litio 4-(Morfolinometil)tiazol (640 mg) se disolvió en éter dietílico (5 ml) en una atmósfera de argón, y n-butil-litio (1.54N solución de hexano, 2.50 ml) se añadió gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, y se enfrió nuevamente a -78°C. Después de hacer burbujear dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (873 mg) como un polvo amarillo crudo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.40 (4H, br.s), 3.50-3.70 (6H, m), 7.34 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 89 5-[(N.N-dimetilamino)met¡ptiazol-2carbQxilato de litio El compuesto del título (2.34 g) se obtuvo como polvo color violeta a partir de 5-[(N,N-dimet¡lam¡no)metil]tiazol (1.81 g) de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.14 (6H ,br.s), 3.56 (2H, br.s), 7.51 (1H, EJEMPLO DE REFERENCIA 90 2-Amino-5-ter-butoxicarbonil-4.6-d¡hidro-5H-pirrolo- 3.4-d]tiazol 1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidona (1.58 g) se disolvió en ciciohexano (10 ml), ácido p-toluensulfónico monohidratado (8.12 mg) y se añadió pirrolidina (607 mg), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas se deshidrató por una trampa de Dean-Stark. Después de que se recogió el sobrenadante y se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió polvo de azufre (274 mg). La mezcla se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. Una solución de metanol (2 ml) de cianamida (377 mg) se añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, y se añadió diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :39) para obtener el compuesto del título (248 mg) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCls) d: 1.50 (9H, s), 4.34-4.37 (1H, m), 4.40-4.45 (1 H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 4.99 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 91 2-Bromo-5-ter-butoxicarbonil-4.6-dihidro-5H-pirrolo-[3.4-d]tiazol Bromuro de cobre (II) (445 mg) se suspendió en N,N- dimetilformamida, y nitrito de ter-butilo (256 mg) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. Después de que se añadió una solución de N,N-dimetilformamida (1 ml) de 2-amino-5-ter-butoxicarbonil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol (400 mg) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 60°C durante 1.5 horas. Se añadió éter dietílico y solución salina saturada a la mezcla de reacción, y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (174 mg) como un polvo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.51 (9H, s), 4.52-4.55 (1 H, m), 4.57-4.67 (3H, m). EM (FAB) m/z: 305 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 92 5-(Bencensulfonil)-4.6-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]-tiazol 1) 4,5-Dimetiltiazol (5.00 g), N-bromosuccinimida (15.7 g) y a,a-azobisisobutironitrilo (362 mg) se disolvieron en dicloroetano (500 ml) a temperatura ambiente, y la solución se calentó bajo reflujo durante 1 hora. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:éter dietílico = 1 :4) para obtener 4,5-bis(bromometil)tiazol (5.24 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.64 (2H, s), 4.74 (2H, s), 8.75 (1 H, s). 2) Bencensulfonamida (638 mg) y 4,5-bis(bromometil)tiazol (1.10 g) se disolvieron en dimetilformamida (10 ml), hidruro de sodio al 60% en aceite (357 mg) se añadió al mismo tiempo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Agua y diclorometano se añadieron para conducir una separación de líquidos. Despué de que la capa del aceite resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 9:1) para obtener el compuesto del título (137 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 4.60-4.63 (2H, m), 4.70-4.73 (2H, m), 7.52-7.64 (3H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.71 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 267 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 93 Bromhidrato de 4.6-dihidro-5H-pirrolof3.4-d1tiazol Una mezcla de 5-(bencenesulfonil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol (800 mg), fenol (800 µl) y ácido bromhídrico al 47% (5.00 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, acetato de etilo y agua se añadieron para conducir una separación de líquidos. La capa de agua resultante se concentró bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió al residuo, el polvo incoloro depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (521 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d: 4.42 (2H, br.s), 4.56 (2H, br.s), 9.14 (1H, s). EM (FAB) m/z: 127 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 94 5-Metil-4.6-dihidro-5H-pirrolor3.4-d1tiazol El compuesto del título se obtuvo a partir de bromhidrato de 4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol y formalina de una manera similar al ejemplo de referencia 12. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.67 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 8.69 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 141 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 95 5-metil-4,6-dihidro-5H-pirrolof3.4-d]tiazol-2-carboxilato de litio 5-Metil-4,6-dih¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol (771 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de argón, y la solución se enfrió a -78°C. Ter-butil-litio. (solución de pentano 1.54N, 3.93 ml) se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo, y se enfrió nuevamente a -78°C. Después de hacer burbujear dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.08 g) como un polvo café crudo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.52 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=3.2 Hz), 3.87 (2H, t, J=3.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 96 2-Bromo-5-¡sopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c|-piridina Trifluoroacetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piri-dina (5.00 g) se suspendió en diclorometano (200 ml), y a la suspensión se añadió trietilamina (4.16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una solución. Ácido acético (2.55 ml) y acetona (17 ml) se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. Triacetoxiborhidruro de sodio (19.1 g) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución acuosa 3N (200 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. Después de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 100:1) para obtener el compuesto del título (3.45 g) como un aceite amarillo. H-RMN (CDCls) d: 1.13 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.86 (4H, s), 2.92-3.01 (1 H, m), 3.70 (2H, s). EM (FAB) m/z: 261 (M+).
EJEMPLO DE REFERENCIA 97 5-isopropil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo 5.4-c]piridina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrofiazolo[5,4-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 13. H-RMN (DMSO-de) d: 0.90-1.20 (6H, m), 2.60-3.03 (5H, m), .58-4.00 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 98 5-ter-butoxicarbonil-4.5.6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c¡pirídina-2-carboxilato de litiio El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-5-ter-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 13. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42 (9H, s), 2.69-2.77 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 4.51-4.58 (2H, m). EM (FAB) m/z: 285 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 99 2-bromo-5-metoxicarboniltiazol-4-acetato de metilo Clomro de cobre (II) (26.8 g) se añadió a una solución de nitrito de ter-butilo (15.5 g) en acetonitrilo (500 ml) al mismo tiempo bajo enfriamiento con hielo. Una solución de 2-amino-5-metoxicarboniltiazol-4- acetato de metilo (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, p. 300) (23.0 g) en acetonitrilo (500 ml) se añadió gota a gota durante 45 minutos, y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se concentró, y 10% ácido clorhídrico y éter dietílico se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título (25.9 g) como un sólido amarillo. 1H -RMN (CDCls) d: 3.73 (13H, s), 3.87 (3H, s), 4.21 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 100 4-(2-Hidroxietil)-5-hidroximetiltiazol Una solución de 2-bromo-5-metoxicarboniltiazol-4-acetato de metilo (23.4 g) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (9.03 g) en tetrahidrofurano (500 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora adicional bajo enfriamiento con hielo, agua (9 ml), una solución acuosa al 35% (9 ml) de hidróxido de sodio y agua (27 ml) se añadieron sucesivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el sulfato de magnesio anhidro se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó, el material insoluble se removió por filtración con Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metano diclorometano 7:93) para obtener el compuesto del título (8.64 g) como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.01 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.30 (1H, br.s), 3.57 (1H, br.s), 3.90 (2H, br.s), 4.75 (2H, br.s), 8.66 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 160 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 101 4-(2-Metansulfoniloxietil)-5-(metansulfoniloxi-metil)tiazol Una solución de diclorometano de cloruro de metansulfonilo (12.6 ml) se añadió gota a gota a una solución de 4-(2-hidroxietl)-5-(hidroximetil)tiazol (8.64 g) y trietilamina (45.4 ml) disuelta en diclorometano (500 ml) durante 20 minutos a -78°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a -78°C y 1 hora a 0°C, agua se añadió para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (13.4 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.93 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.61 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.44 (2H, s), 8.84 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 102 5-(1-Metilciclopropil)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo-[5.4-clpiridina Clorhidrato de 1-metilciclopropilamina (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 1815) (1.89 g) se añadió a diclorometano (20 ml) que contenía 4-(2-metano sulfoniloxietil)-5-metansulfoniloximetiltiazol (4-46 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. 1-Clorhidrato de metilciclopropilamina (1.89 g) se añadió en forma adicional, y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y 5 horas bajo reflujo. Diclorometano y agua se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanohdiclorometano 1 :49) para obtener el compuesto del título (944 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCls) d: 0.40-0.50 (2H, m), 0.68-0.73 (2H, m), 1.16 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.89 (2H, br.s), 8.60 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 195 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 103 5-(1-metilcicloprop¡l)-4.5.6.7-tetrahidro-tiazoío[5.4-c1piridina-2-carboxilato de litio í ^ N COOLi El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-(1-metilciclopropil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pir¡dina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.39 (2H, br.s), 0.56 (2H, br.s), 1.10 (3H, br.s), 2.66 (2H, br.s), 2.89 (2H, br.s), 3.75 (2H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 104 5-ter-butií-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(2-metansulfoniloxietil)-5-(metansulfoniloxi-metil)tiazol y ter-butilamina de una manera similar al ejemplo de referencia 102. 1H -RMN (CDCI3) d: 1.20 (9H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 3.87 (2H, s), 8.59 (1H, s). EM (ESI) m/z: 197 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 105 5-ter-butil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolo[5-4-c]-piridina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-ter-butil-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.09 (9H, br.s), 2.65 (2H, br.s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.71 (2H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 106 5-(1.1-dimetil-2-h¡drox¡etl)-4.5.6.7-tetrahidro-tiazoiof5.4-clpirid¡na El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(2-metansulfoniloxietil)-5-(metansulfoniloxi-metil)tiazol y 2-amino-2-metil-1 -propanol de una manera similar al ejemplo de referencia 102. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.15 (6H, s), 2.91 (4H, s), 3.45 (2H, s), 3.87 (2H, s), 8.63 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 107 5-f2-(ter-butildifenilsililoxi)-1.1-dimetiletil]-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4- c]piridina Ter-butilclorodifenilsilano (1.93 g) e imidazol (994 mg) se añadieron a una solución de 5-(1 ,1-dimetil-2-hidroxietl)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina (1.24 g) en N.N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. Agua y éter dietílico se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener el compuesto del título (2.46 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.07 (9H, s), 1.15 (6H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 8.58 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 451 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 108 5-f2-(ter-butildifenilsililoxi)-1.1-dimetiletiH-4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4- clpiridina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-[2-(tertbutildifenilsililox¡)-1 ,1-dimetiletil]-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN: (DMSO-d6) d: 1.01 (9H, s), 1.11 (6H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, br.s), 7.40-7.52 (6H, m), 7.60-7.65 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 109 4,5.6.7-Tetrahdro-5.6-trimetilentiazoío[4,5-d]-piridazina 1) 4,5-Dimetiltiazol (5.00 g), N-bromo-succinimida (15.7 g) y a,a'-azobisisobutironitrilo (362 mg) se disolvieron en cloruro de etileno (500 ml) a temperatura ambiente, y la solución se calentó bajo reflujo durante 1 hora. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:éter dietílico 1 :4) para obtener 4,5 bis(bromometil)tiazol (5.24 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.64 (2H, s), 4.74 (2H, s), 8.75 (1H, s). 2) 4,5-Bis(bromometil)tiazol (1.37 g) y clorhidrato de 1 ,2-trimetilenhidrazina (W09532965) (732 mg) se suspendieron en etanol (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y trietilamina (2.82 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se destiló, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanohdiclorometano = 3:47) para obtener el compuesto del título (358 mg) como un polvo amarillo. 1H-RMN (CDCb) d: 2.10-2.25 (2H, m), 3.01 (4H, br.s), 3.95 (2H, s), 3.99 (2H, br.s), 8.64 (1H, s). EM (FAB) m/z: 182 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 110 4.5.6.7-Tetrahdro-5.6-tetrametilenetiazolo[4.5-d1-piridazina E cl compuejsto del título se obtuvo a partir de 4,5-bis(bromometil)tiazol (2.20 g) y clorhidrato de 1 ,2-tetrametilenhidrazina (E.U.A. 5,726,126) de una manera similar al ejemplo de referencia 109. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.77 (4H, br.s), 2.20-3.50 (4H, br), 3.92 (4H, br.s), 8.65 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 196 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 111 4.5,6 -tetrahidro-5.6-trimetilentiazolo-[4.5-d1pir¡dazina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,5,6, 7-tetrahidro-5,6-trimetilentiazolo[4,5-d]piridazina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-3.10 (4H, br.s), 3.65-4.00 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 112 4.5.6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolof4,5-dlpiridazina-2-carboxilato de litio El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,5,6, 7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolo[4,5-d]pir¡dazina de una manera similar al ejemplo de referencia 5.
EJEMPLO DE REFERENCIA 113 6-(ter-Butoxicarbonil)-5.7-dihidro-2-metiltiopirrolo-[3.4-d]pirimidina 1-ter-Butoxicarbonil-3-pirrolidona (4.57 g) se añadió a N,N-dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó durante una hora a 140°C. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida. De añadió hexano al residuo, y el polvo amarillo depositado se recogió por filtración. Este polvo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadió sulfato de metilisotiourea (9.24 g) y etóxido de sodio (4.52 g) a la solución resultante a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas. Se añadió solución salina a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol: diclorometano = 1 :99) para obtener el compuesto del título (1.10 g) como un polvo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.51 (9H, s), 2.57 (3H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 8.39 (1/2H, s), 8.43 (1/2H, s). EM (FAB) m/z: 268 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 114 6-(ter-butoxicarbonil)-5.7-dihidro-2-metilsulfonil-pirrolo[3.4-d]pirimidina Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1.99 g) a una solución en diclorometano (20 ml) de 6-(ter-butoxicarbonil)-5,7-dihidro-2-metiltiopirrolo[3,4-d]-pirimidina (1.08 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 horas. Una solución acuosa saturada de sulfito de sodio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano se añadieron para separar una capa orgánica. La capa orgánica después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió hexano al residuo, y el polvo depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1.09 g) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.53 (9H, s), 3.36 (3H,m), 4.77-4.90 (4H,m), 8.77 (1/2H, s), 8.81 (1/2H, s). EM (FAB) m/z: 300 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 115 6-(ter-butoxicarbonil)-2-ciano-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidina Cianuro de tetrabutilamonio (1.04 g) se añadió a una solución de 6-(ter-butoxicarbonil)-5,7-dihidro-2met¡lsulfonilpirrolo[3,4-d]p¡rimidina (1.05 g) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidróxido de sodio a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:acetona = 20:1) para obtener el compuesto del título (776 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.52 (9H, s), 4.70-4.85 (4H, m), 8.68-8.77 (1H, m). EM (FAB) m/z: 247 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 116 6-(ter-butox¡carbon¡l)-5.7-dihidro-2-metoxicarbonilpirrolo 3.4-dlpirimidina ^ /N^COOMe B°°-N Í Acido clorhídrico concentrado (5 ml) se añadió a una solución de 6-(ter-butoxicarbonil)-2-cyano-5,7dihidropirrolo[3,4-d]pirimidina (776 mg) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100°C durante una hora. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (10 ml). Trietilamina (2.20 ml) y dicarbonato de di-terbutilo (1.37 g) se añadieron a la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió diclorometano y solución salina saturada al residuo para separar una capa orgánica, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílico (metanol:diclorometano = 3:97) para obtener el compuesto del título (317 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.53 (9H, s), 4.09 (3H, s), 4.75-4.85 (4H, m), 8.81 (1/2H, s), 8.85 (1 /2H, s). EM (FAB) m/z: 280 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 117 1-isopropilpiperidina-4-carboxilato de litio 1-isopropilpiperidina-4-carboxilato de etilo (Fármaco., 1993, Vol. 48, p. 1439) (3.43 g) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml), y se añadió agua (15 ml) y hidróxido de litio (421 mg) a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (3.05 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) d: 1.05 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07 (1 H, tt, J=11.4, 3.9 Hz), 2.20 (2H, dt, J=2.7, 11.6 Hz), 2.60-2.72 (1 H, m), 2.84-2.95 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 118 p-Nitrofenil 5-cloroindol-2-carboxilato Después de que el ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (20 g) se suspendió en diclorometano (1500 ml), y se añadió N,N-dimetiformamida (2 ml), se añadió cloruro de tionilo (11 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante la noche bajo reflujo y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1000 ml), y se añadió trietilamina (84.7 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió acetato de etilo y 0.2N ácido clorhídrico al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (29.9 g) como un sólido de color café pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.35 (1H, dd, J=9.0, 1.7 Hz), 7.39-7.42 (2H, m), 7.45 (2H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 7.73 (1 H, d,J=1.0 Hz), 8.35 (2H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 9.09 (1 H, br.s).
EM (FD) m/z: 316 (M+).
EJEMPLO DE REFERENCIA 119 Acido 6-cloro-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico 6-Cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbon¡lnafthaleno (J. Chem. Research (S), 1995, p. 638) (473 mg) se disolvió en etanol (10 ml), y se añadió una solución acuosa 1 N (4.0 ml) de hidróxido de sodio para agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó durante una hora a 60°C y 6 horas a 70°C, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (442 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 7.43 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.07-8.09 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.69 (1 H, s), 12.99 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 223 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 120 Aislamiento de sustancias ópticamente activas de (±)-trans-N[(5-meti¡- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridín-2-il)carbonil]-1.2- ciclopentanodiamina (±)-trans-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclopentanodiamina (1.83 g) se disolvió en 2-propanol (15 ml), y la solución se purificó por CLAR. Como una columna, CHIRALPAK AD se usó para conducir elución a una velocidad de flujo de 6 ml/min usando un solvente de hexano:2-propanol:dietilamina = 75:25:0.5. Las fracciones eluidas después de 32 minutos y 45 minutos se recogieron por separado para obtener la forma (1S,2S) (675 mg) como un aceite anaranjado y la forma (1 R,2R) (673 mg) como un aceite café.
EJEMPLO DE REFERENCIA 121 1.2-Epoxi-4-metoxicarbonilciclopentano Me Acido 3-ciclopentencarboxílico (J. Org. Chem., 1984, Vol. 49, p. 928) (2.42 g) se disolvió en metanol (8 ml) y 2,2-dimetoxipropano (32 ml), y cloruro de trimetilsililo (253 µl) se añadió gota a gota para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6.5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), al cual se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70%, 4.93 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del título (1.59 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.86-1.92 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.61- 2.70 (1 H, m), 3.53 (2H, s), 3.68 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 122 (1 R*.2R*)-1.2-dihidroxi-4-metoxicarbonilciclopentano OMe 1 ,2-Epoxi-4-metoxicarbonilciclopentano (37.7 g) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (500 ml) y agua (500 ml), y se añadió ácido sulfúrico (13.3 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió carbonato de sodio y bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción para hacer la mezcla neutra o débilmente alcalina, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano y acetato de etilo, el material insoluble se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (35.5 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.81-1.93 (2H,m), 2.20-2.37 (2H,m), 2.84 (1 H, br.s), 2.99-3.07 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 3.97-4.01 (1 H, s), 4.08-4.12 (1 H, m), 4.56 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 123 (1R*.2R*)-1.2-bis(metansulfoniloxi)-4-metoxicarbonil-ciclopentano e (1R*,2R-)-1 ,2-Dihidroxi-4-metoxicarbonilciclopentano (700 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió trietilamina (3-63 ml). Después de purificar con argón, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió cloruro de metansulfonilo (1.01 ml) gota a gota. Después de que la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 2 horas, se añadió agua para conducir una separación de líquidos. Una capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1 :1) para obtener el compuesto del título (521 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 2.21-2.29 (2H, m), 2.42-2.63 (2H, m), 3.02-3.14 (7H, m), 3.72 (3H, s), 5.07-4.11 (1H, m), 5.13-5.17 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 317 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 124 (1 R-.2R-)-1 ,2-Diazido-4-metoxicarbonilciclopentano: (1 R*-,2R*)-1 ,2-bis(metansulfoniloxi)-4-metoxi-carbonilciclo-pentano (27.3 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (200 ml), y azida de sodio (33.7 g) se añadió para agitar la mezcla a 75°C durante 16 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con éter. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (11.53 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.92-2.02 (2H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2.96 3.04 (1 H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-3.80 (1 H, m), 3.85-3.90 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 125 f1R*.2R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4metoxicarbonil-1.2- ctclopentanodiamina (mezcla de estereoisómeros) Trans-1,2-diazido-4-metox¡carbon¡lciclopentano (10.6 g) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml), y se añadió 10% de paladio sobre carbón (3 g) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Una solución de p-nitrofenil 5-cloroindol-2-carboxilato (13.6 g) en N, N-dimetilformamida (100 ml) se añadió gota a gota al residuo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C y después 11 horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 19:1 ? 9:1) para obtener el compuesto del título (4.22 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.51-1.81 (2H, m), 2.05-2.34 (2H, m), 2.93-3.04 (1 H, m), 3.15-3.22 (1 H, m), 3.62,3.63 (3H, cada s), 3.87-3.94 (1 H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.37-8.42 (1 H, m), 11.74 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 336 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 126 (1 R*-.2R*)-1.2-dihidroxi-4-metoxiciclopentano Hidruro de sodio al 60% (800 mg) se añadió en porciones a una solución con 3-ciclopenten-1-ol (1.68 g) y yoduro de metilo (1.25 ml) disuelta en tetrahidrofurano (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y éter dietílico a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida enfriando con hielo para obtener 4-metoxi-1 -ciclopenteno crudo.
Se añadió ácido fórmico al 88% (90 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (3.17 ml) a 4-metoxi-1 -ciclopenteno así obtenido, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa al 35% de hidróxido de sodio se añadió al residuo para alcalinizar la mezcla de reacción, seguido de agitación a 50°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo para secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 5:95) para obtener el compuesto del título (1.21 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.65-1.85 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.26 (1H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 127 (1 R*. 2R*)-1.2-diazido-4-metoxiciclopentano (1R*,2R*)-1 ,2-dihidroxi-4-metoxiciclopentano (1.21 g) y trietilamina (7.66 ml) se disolvieron en diclorometano (20 ml), y se añadió cloruro de metansulfonilo (2.13 ml) gota a gota durante 20 minutos a -78°C. Después de completarse la adición por goteo, la mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 80 minutos para obtener (1 R*, 2R*)-1 ,2-bis(metansulfoniloxi)-4-metoxi ciclopentano crudo. Este producto se disolvió en N, N-dimetilformamida (20 ml), y se añadió azida de sodio (3.57 g). La mezcla se agitó a 65°C durante 22 horas. Se añadió azida de sodio (3.57 g) en forma adicional para agitar la mezcla a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y agua y éter dietílico se añadió para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del título (584 mg) como un líquido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.65-1.80 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.25-2.40 (1 H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.75-3.90 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 128 Clorhidrato de (1 R*.2R*)-4-metoxiciclopentano-1 ,2-diamina (1R*,2R*)-1 ,2-diazido-4-metoxiciclopentano (584 mg) se disolvió en etanol, y 10% de paladio sobre carbón (321 mg) se añadió para conducir hidrogenación a temperatura normal y presión normal durante 2 días. Después de remover el catalizador por filtración, la mezcla de reacción se concentró, y una solución en etanol 1 N de ácido clorhídrico y acetato de etilo se añadió al residuo. La mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (488 mg). 1 H-RMN (CDCls) d: 1.72-1.83 (1 H, m), 1.91-2.03 (1 H, m) 2.07-2.18 (1 H, m), 2.37-2.50 (1 H, m), 3.19 (3H, s), 3.55-3.75 (2H, br), 3.85-3.95 (1 H, m), 8.60-8.90 (6H, br). EM (ESI) m/z: 261 (2M+Hf .
EJEMPLO DE REFERENCIA 129 Trans-4-bencíloxi-1.2-dihidroxiciclopentano El compuesto del título se obtuvo bencilando 3-ciclopenteno-1-ol con bromuro de bencilo y después tratando el producto con ácido fórmico-peróxido de hidrógeno de una manera similar al ejemplo de referencia 126. 1H-RMN (CDCls) d: 1.62 (1 H, br.s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.21 (1 H, d.t, J=14.2 y 5.9 Hz), 2.33 (1 H, d.d, J=14.7 y 6.9 Hz), 2.57 (1 H, br.s), 3.96 (1H, s), 4.15 (1 H, s), 4.30 (1 H, s), 4.48 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 130 Trans-4-benciloxi-1.2-diazidociclopentano El compuesto del título se obtuvo a partir de trans-4-benciloxi-1 ,2-dihidroxiciclopentano de una manera similar al ejemplo de referencia 127. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.75-1.90 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.35-2.50 (1 H, m), 3.67 (1 H, d.d, J=14.9 y 6.8 Hz), 3.96 (1 H, d.d, J=15.2 y 6.8 Hz), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.44 (1 H, d.d, J=11.8 Hz), 4.48 (1 H, d.d, J=11.8 Hz), 7.20-7.40 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 131 Trans-4-bencHoxi-1,2-ciclopentanodiamina Hidruro de litio-aluminio (2.0 g) se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió una solución en tetrahidrofurano (30 ml) de trans-1 ,2-diazido-4-benciloxiciclopentano (6.74 g) gota a gota durante 70 minutos bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se añadieron lentamente gota a gota agua (2 ml), una solución acuosa al 15% (2 ml) de hidróxido de sodio y agua (3 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el material insoluble se removió por filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (5.37 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 120-1.80 (6H, m), 2.18 (1 H, d.d, J=13.9 y 5 7.1 Hz), 2.41 (1H, d.t, J=13.5 y 7.1 Hz), 2.71 (1H, q, J=7.6 Hz), 3.04 (1H, q, J=7.6 Hz), 3.95-4.05 (1 H, m), 4.45 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 207 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 132 Mezcla de (1 R*.2R*.4R*)-4-benciloxi-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-1.2- ciclopentanodiamina y (1 R*.2R*.4S*)-4 benciloxi-N -r(5-cloroindol-2- il)carbonil]-1 ,2-ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-4 benciloxi-1 ,2-ciclopentanodiamina y ácido 5-cloroindol-2 carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (CDCls) d: 1.60-2.20 (4H, m), 3.30-3.60 (3H, m), 3.95-4.45 (2H, m), 4.43, 4.45 (total 2H, cada s), 7.10 7.50 (8H, m), 7.68, 7.70 (total 1H, cada s), 8.67, 8.69 (total 1H, d, J=8.3 Hz), 11.87 (1H, br.s).
EM (ESI) m/z: 384 (M+Hf EJEMPLO DE REFERENCIA 133 (1R*. 2R*)-4-Benciloximetil-1. 2-ciclopentanodiol El compuesto del título se obtuvo bencilando (1 R*,2R*)-4-hidroximetil-1 -ciclopenteno (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, p. 451 ) con bromuro de bencilo y después haciendo reaccionar el producto con ácido fórmico-peróxido de hidrógeno de una manera similar al ejemplo de referencia 126. 1H-RMN (CDCls) d: 1.44-1.52 (1 H, m), 1.77-1.85 (1 H, m),1.89-1.97 (1H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.46-2.58 (1 H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.89 (1 H, br.s), 4.08 (1 H, br.s), 4.54 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m). EM (FAB) m/z: 223 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 134 (1 R*.2R+)-4-benciloximetil-1.2-ciclopentanodiamina: (1 R*,2R*)-4-benciloximetil-1 ,2-diazidociclopentano se obtuvo a partir de (1R*,2R*)-4-benciloximetil-1 ,2-ciclopentanod¡ol de una manera similar al ejemplo de referencia 127. El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo de referencia 128 sin purificar este producto.
EJEMPLO DE REFERENCIA 135 (1R*.2R*)-4-benciloximetil-N1-r(5-cloroindol-2il)carbonin-1.2- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2R*)-4-benciloximetil-1 ,2-ciclopentanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 125. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.07-1.15 (0.5H, m), 1.26-1.35 (0.5H, m), 1.47-1.55 (0.5H, m), 1.61-1.79 (1 H, m), 1.63-1.92 (0.5H, m), 1.99-2.10 (0.5H, m), 2.12-2.20 (0.5H, m), 2.27-2.40 (1 H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.81-3.92 (1 H, m), 4.48 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.22-7.39 (5H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 15 8.34 (1H, t, J=7.1 Hz). EM (FAB) m/z: 398 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 136 (±)-trans-4,4-bis(metoximetil)-1,2-dihidroxi-ciclopentano El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 ,1-bis(h¡droximet¡l)-3-ciclopenteno (J. Med., Chem., 1991 , Vol. 34, p. 3316) de una manera similar al ejemplo de referencia 126. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.57 (2H, d, J=14.7 Hz), 2.16 (2H, dd, J=14.7, 4.9 Hz), 3.23 (4H, s), 3.40 (6H, s), 3.90-3.98 (1H, m). EM (FAB) m/z: 191 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 137 (+)-trans-4.4-bis(metoximetil)-1.2-ciclopentanodiamina (±)-trans-4,4-bis(metoximetil)-1 ,2-diazido-ciclopentano se obtuvo a partir de (±)-trans-4,4-bis-(metoximetil)-1 ,2-dihidroxiciclopentano de una manera similar al ejemplo de referencia 127. El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo de referencia 128 sin purificar este producto. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.19-1.25 (2H, m), 1.89 (2H, dd, J=13.2, 6.6 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.20 (4H, s), 3.33 (6H, s). EM (FAB) m/z: 189 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 138 (±)-trans-4.4-bis(metoximetil)-N1-(5-cloroindol-2-il)carbonil1-1.2- ciciopentanodiamina: El compuesto del título se obtuvo a partir de (+)-trans-4,4-bis(metoximetil)-1 ,2-clopentanediamina de una manera similar al ejemplo de referencia 125. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.42 (1 H, dd, J=14.0, 3.5 Hz), 1.58 (1 H, dd, J=14.0, 3.5 Hz), 2.05 (1 H, dd, J=14.0, 6.9 Hz), 3.31 (1 H, dd, J=14.0, 6.9 Hz), 3.25-3.55 (11 H, m), 4.16-4.23 (1 H, m), 6.69 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1 H, d, J=7.6 Hz). EM (FAB) m/z: 366 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 139 (±)-trans-4.4-bis(benciloximetil)-1.2-ciclopentanodiol: El compuesto del título se obtuvo bencilando 1 ,1-bis(hidroximetil)-3-ciclopenteno (J. Med., Chem.,. 1991 , Vol. 34, p. 3316) con bromuro de bencilo y después tratando el producto con ácido fórmico-peróxido de hidrógeno de una manera similar al ejemplo de referencia 126. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.58-1.65 (2H, m), 2.21 (2H, dd, J=14.5, 4.9 Hz), 3.27-3.34 (4H, m), 3.93 (2H, dd, J=7.5,4.9 Hz), 4.55 (4H, s), 7.27-7.39 (10H, m). EM (FAB) m/z: 343 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 140 (+)-trans-4.4-Bis(benciloximetil)-1.2-ciclopentanodiamina: (±)-trans-4,4-Bis(benciloximetil)-1 ,2-diazidociclopentano se obtuvo a partir de (±)-trans-4,4bis(benciloximetil)-1 ,2-ciclopentanodiol de una manera similar al ejemplo de referencia 127. El compuesto del título se obtuvo de una manera similar al ejemplo de referencia 128. H-RMN (CDCls) d: 1.20-1.28 (2H, m), 1.96 (2H, dd, J=13.2,6.6 Hz), 2.69-2.78 (2H, m), 3.32(4H, s), 4.50 (4H, s), 7.27-7.38 (10H, m). EM (FAB) m/z: 341 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 141 (±)-trans-4.4-bis(benciloximetil)-N1-(5-cloroindol-2i0carbon?ll-1.2- ciclopentanodiamina: El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-4,4-bis(benciloximetil)-1 ,2-ciclopentanodiamina y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.33-1.41 (1 H, m), 1.45-1.54 (1 H, m), 1.86-2,00 (2H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.26-3.38 (4H, m), 3.98-4.07 (1 H, m), 4.51 (2H, d, J=4.2 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.17 (1H, dd. J=8.8, 2.0 Hz), 7.25-7.39 (11H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.41 (1 H, d, J=7.5 Hz). EM (FAB) m/z: 518 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 142 5.6-dimetil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[4.5-d]-piridazina-2-carboxilato de litio: 1) Después de que 4,5-bis(bromometil)tiazol (600 mg) sintetizado en 1) del ejemplo de referencia 109 se disolvió en etanol (20 ml), y de que se añadió clorhidrato de 1 ,2-dimefilhidrazina (294 mg) bajo enfriamiento con hielo, se añadió al mismo tiempo trietilamina (1.23 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a 50°C. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanokdiclorometano = 1 :19) para obtener 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-d]piridazina (90 mg) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.06 (2H, br.s), 8.68 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 170 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir de 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina de una manera similar al ejemplo de referencia 5. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.66 (2H, br.s), 3.88 (2H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 143 5-ter-butil-4.6-d?hidro-5H-pirrolo[3«4-d]-tiazol-2-carboxilato de litio: 1) 4,5-bis(bromometil)tiazol (1.50 g) sintetizado en 1 ) del ejemplo de referencia 109 se disolvió en dioxane (30 ml), y una solución en dioxano (10 ml) de ter-butilamina (2.03 ml) se añadió gota a gota a la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanokdiclorometano 1 :19) para obtener 5-ter-butil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4d]tiazol (407 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.19 (9H, s), 4.05-4.07 (2H, m), 4.10-4.14 (2H, br.s), 8.68 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 183 (M+Hf. 2) El producto (407 mg) anteriormente formado se disolvió en éter dietílico (3 ml), y n-butil-litio (1.53N solución de hexano, 1.60 ml) se añadió gota a gota a -78°C en una atmósfera de argón para agitar la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C. Después de hacer burbujear dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (580 mg) como un polvo café cmdo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 144 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxicarboniletinil)piperidina n-Butil-litio (1.57N solución de hexano, 3.11 ml) se añadió gota a gota a una solución con 1-(tert butoxicarbonil)-4-(2,2-d¡bromovinil)piperidina (W09806720) (900 mg) disuelta en tetrahidrofurano (16 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió clorocarbonato de metilo (377 µl) a la mezcla de reacción para calentar la mezcla a temperatura ambiente en 1 hora. Éter dietílico (30 ml) y una solución acuosa saturada (50 ml) de cloruro de amonio se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de efilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (634 mg) como un aceite transparente incoloro. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.45 (9H, s) , 1.58-1.70 (2H, m) , 1.78-1.88 (2H, m), 2.68-2.76 (1 H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.673.77 (2H, m), 3.77 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 268 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 145 1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(metox¡carboniletinil)piperidina n-Butil-litio (1.57N solución de hexano, 6.4 ml) se añadió gota a gota a una solución de propionato de metilo (893 µl) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78°C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidona (2.0 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Una solución acuosa saturada (50 ml) de cloruro de amonio y acetato de etilo (50 ml) se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) para obtener el compuesto del título (1.78 g) como una sustancia en forma de caramelo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m) 1.90-2.00 (2H, m), 2.39 (1 H, br.s), 3.30-3.38 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s). EM (ESI) m/z: 284 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 146 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxicarboniletinil)1.2.3.6-tetrahidropiridina Piridina (1.12 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (875 µl) se añadió gota a gota a una solución de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(metoxicarboniletinil)piperidina (490 mg) en diclorometano (15 ml) a -78°C. Después de calentar la mezcla a temperatura ambiente en 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio y diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 - 2:1) para obtener el compuesto del título (249 mg) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.48 (9H, s), 2.26-2.33 (2H, m), 3.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 6.36 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 147 cis-N .N -Bis(ter-butoxicarbonil)-1.2-ciclohexano-d?amina oc cis-1 ,2-Ciclohexanodiamina (4.79 ml) se disolvió en diclorometano (200 ml), y se añadió carbonato de di-tertbutilo (18.3 g) y a 1 N solución acuosa (100 ml) de hidróxido de sodio para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Una capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (17.2 g) como un sólido blanco. H-RMN (CDCls) d: 1.40-1.71 (26H, m) , 3.79 (2H, br. s), 4.84-4.86 (2H, m). EM (ESI) m/z: 315 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 148 cis-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-N1.N2-dimetil-1.2-ciclohexanodiamina N,N-Dimetilformamida (20 ml) se enfrió a 0°C, y se añadió hidmro de sodio al 60% (800 mg). cis-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-1 ,2-ciclohexanodiamina (3.14 g) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y después 4 horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción para conducir extracción con hexano. El extracto resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2-16 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.43-1.83 (26H, m), 2.89 (6H, br.s), 4.35 (2H, br.s). EM (ESI) m/z: 343 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 149 Clorhidrato de cis-N1.N -dimetil-1.2-ciclohexanodiamina cis-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-N1,N2-dimetil-1 ,2-ciclohexano-diamina (2.15 g) se disolvió en una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo, y los sólidos se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (1.19 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.41 (2H, m), 1.71-1.92 (6H, m) 2.65 (6H, s), 3.61 (2H, br.s). EM (ESI) m/z: 143 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 150 c¡s-N1-r(1-bencenesulfonil-5-cloroindol-2il)carbon¡n-N1.N2-dimetil-1.2- ciclohexanodiamina Acido 1-bencensulfonil-5-cloroindol-2-carboxílico (890 mg) se disolvió en cloroformo (20 ml), y cloruro de tionilo (2 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) se añadieron para agitar la mezcla a 65°C durante 45 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano (10 ml) y piridina (10 ml) se añadieron al residuo. Una solución (10 ml) de clorhidrato de cis-N1,N2-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (855 mg) en una solución mixta de 1 :1 (10 ml) de diclorometano y piridina se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 55°C durante 4 horas adicionales, y se añadió agua para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (738 mg) como un sólido de color ocre. EM (ESI) m/z: 460 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 151 (1 R.2S)-N -ter-Butoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina EI compuesio ael título se sintetizó a partir de (1 R,2S)-2-amino-1-ciclohexanol (J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, p. 4154) de una manera similar al ejemplo de referencias 44 a 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00-1.70 (8H, m), 1.45 (9H, s), 2.95-3.05 (1 H, m), 3.60 (1 H, br.s), 5.00 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 215 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 152 Clorhidrato de (1S.2R)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbon¡p-1.2- ciclohexanodiamina (1R,2S)-N1-(ter-Butoxicarbonil)-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina se obtuvo a partir de (1R,2S)-N -(ter-butoxicarbonil)-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 52, y la desprotección se condujo después con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico de una manera similar al ejemplo de referencia 54 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.95 (6H, m), 3.02 (1 H, br.s), 3.90-3.97 (1 H, br.s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8. 1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 153 (+)-cis-N1-[(5-Cloroindol-2-il) carbonil]-4-c¡clohexeno-1,2-diamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de cis-4-ciclohexeno-1,2-diamina (EP 154788) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.93 (m, 1 H), 2. 05 (m, 1 H), 2.36 (m, 2H), 2.91 (dt, 1 H, J=5.6,10.3 Hz), 3.82 (m, 1 H), 5.60 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.43 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.69 (d, 1 H, J=1.7 Hz), 8.32 (d, 1H, J=8.6 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 154 (1R*.3R*.4S*)-3.4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1R*,4R*,5R*)-4-Yodo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61 , p. 8687) (14.3 g) se disolvió en etanol (130 ml), una solución acuosa 2N (34.5 ml) de hidróxido de sodio se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con diclorometano, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 83:17) para obtener el compuesto del título (6.54 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.71-1.82 (1 H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 3.16 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 155 (1 R*.3S*.4S*)-3-azido-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo Et (1 R*,3R*,4S*)-3,4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (13.6 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (100 ml), cloruro de amonio (6.45 g) y azida de sodio (7.8 g) se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó después a 75°C durante 12 horas. El solvente se concentró a aproximadamente 1/3, y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo para conducir agitación durante 3 minutos. La capa orgánica resultante se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etílo:hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (15.8 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.37-1.67 (2H, m), 1.86-1.95 (1 H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.32-2.43 (1 H, m), 2.68-2.78 (1 H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 156 (1R*.3S*.4S*)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexano-1- carboxilato de etilo (1 R*,3S*,4S*)-3-azido-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (100 mg) y dicarbonato de di-terbutilo (133 mg) se disolvieron en acetato de etilo (12 ml) y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el material insoluble se removió por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) para obtener el compuesto del título (145 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s) 1.38-1.57 (2H, m), 1.86-1.95 (1 H, m), 2.05-2.17 (1 H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 3.25-3.66 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.53 (1H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 157 (1R*.3S*.4R*)-4-azido-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano-1- carboxilato de etilo v (1 R*.3S*.4S*)-4-azido-3-(ter- butoxicarbonilam8no)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo Después de que (1 R*,3S*,4S*)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (16 g) y trietilamina (38 ml) se disolvieron en diclorometano (150 ml), y la solución se enfrió a -78°C, se añadió clomro de metansulfonilo (13 ml) gota a gota a la misma temperatura.
Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos y después 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se añadió ácido clorhídrico 0.1 N, y la mezcla se diluyó con diclorometano, la capa orgánica resultante se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener (1R*,3S*,4S*)-3-ter-butoxicarbonilamino-4-metansulfoniloxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo crudo. El producto obtenido anteriormente se disolvió en N, N-dimetilformamida (100 ml), y se añadió azida de sodio (18 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75°C y se agitó durante 12 horas. El solvente se concentró a aproximadamente 1/3, y el residuo se diluyó 15 con agua y acetato de etilo para conducir agitación durante 3 minutos. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1 :4) para obtener el compuesto del título de la forma (1 R*,3S*,4R*) (6.74 g) y la forma (1R*, 3S*, 4S*) (1.32 g)] como sólidos incoloros. Forma (1 R*,3S*,4R*): 1H-RMN (CDCls) d: 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-2.33 (6H, m), 2.57-2.68 (1 H, m), 3.77-4.20 (4H ,m), 4.63 (1H, br. s). forma (1R*,3S*,4S*): 1H-RMN (CDCls) d: 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.4 6 (9H, s), 1.53-2.30 (6H, m), 2.50-2.65 (1 H, m), 3.42-3.72 (2H, m), 4.15 (2H, q. J=7.1 Hz), 4.67 (1 H,br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 158 (1 R*.2S*.4R*)-N2-ter-Butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1.2- ciclohexanodiamina (1 R*,3S*,4R*)-4-azido-3-(ter-butoxi-carbonilamino)ciclohexano-1- carboxilato de etilo (5.4 g) se disolvió en un solvente mixto de etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el material insoluble se removió por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.7 g) como un aceite de color amarillo pálido.
EJEMPLO DE REFERENCIA 159 (1R*.2S*.4R*)-N2-ter-Butoxicarbonil-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡p-4- etoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4R*)-N2-ter-Butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclo-hexanodiamina (4.62 g) se disolvió en diclorometano (50 ml), se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (3.63 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (2.43 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.45 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de que se añadió ácido clorhídrico 0.1 N, y la mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:3) para obtener el compuesto del título (5.3 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.35-2.46 (7H, m), 3.91-4.02 (1 H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.79 (1 H, br.s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.40 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1 H, br.s), 9.13 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 160 (1R*.2R*.4S*)-N2-ter-Butoxicarbonil-N1-r(5-cloro¡ndol-2-il)carbon¡p-4- etoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina 1 ) (1 R*,2R*,4S*)-N er-Butoxicarbonil-4-etoxi-carbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina se obtuvo a partir de (1 R*,3S*,4S*)-4-azido-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 157 de una manera similar al ejemplo de referencia 158. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto descrito anteriormente de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.22-1.72 (6H, m), 1.34 (9H, 3), 2.15-2.28 (2H, m), 2.41-2.49 (1 H, m), 2.85 (1H, brs), 3.62-3.75 (1H, m), 3.78-3.92 (1 H, m), 4.12-4.28 (2H, m), 4.56-4.63 (1 H, m), 6.88 (1 H, brs), 7.20 (1 H, dd, J=8.8 y 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.24 (1H, s). EM (ESI) m/z: 464 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 161 (1S.3S.4R)-3.4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1S,4S,5S)-4-yodo-6-oxab¡c¡clo[3.2.1]octan-7-ona (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, p. 8687) (89.3 g) se disolvió en etanol (810 ml), se añadió una solución acuosa 2N (213 ml) de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, y agua se añadió al residuo para conducir extracción con diclorometano, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 17:3) para obtener el compuesto del título (41.2 g) como un aceite de color amarillo pálido. [a] +8° (C=1.0, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 162 (1S.3R.4R)-3-azido-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (1S,3S,4R)-3,4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (41 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (300 ml), cloruro de amonio (19.3 g) y azida de sodio (23.5 g) se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó después a 75°C durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró para destilar 400 ml del solvente, el producto capturado por el filtro se puso el residuo, y agua se añadió para disolver el producto recogido. La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (51.5 g) como un aceite. [a]D +8° (C=1.0, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 163 (1S.3R.4R)-3-(ter-butoxicarbonilam¡no)-4-hidroxic¡clohexano-1- carboxilato de etilo (1S,3R,4R)-3-azido-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (51.2 g) y dicarbonato de di-terbutilo (68.1 g) se disolvieron en acetato de etilo (1000 ml), y 5% de paladio sobre carbón se añadió para agitar la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 5 kg/cm2. Después de que el material insoluble se removió por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de efilo = 4:1), y se añadió hexano para solidificarlo para obtener el compuesto del título (53.6 g) como cristales incoloros. [a]D +25 (C=1.0, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 164 (1S.3R,4S)-4-azido-3-(ter-butoxicarboni!amino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo y (1S.3R,4R)-4-azido-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano-1- carboxilato de etilo (1 S,3R,4R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de etilo (53.5 g) y trietilamina (130 ml) se disolvieron en diclorometano (500 ml), y clomro de metansulfonilo (42 ml) se añadió gota a gota mientras se enfriaba la solución a -10°C a -15°C. Después de agitar durante 20 minutos a la misma temperatura, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, ácido clorhídrico 0.5N (800 ml) se añadió gota a gota, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener (1S.3R.4R)- 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-(metansulfoniloxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo crudo. El (IS.SR^RJ-S-íter-butoxi-carbonilamino^-ímetansulfoniloxi)-cidohexano-1 -carboxilato de etilo crudo obtenido anteriormente se disolvió en N, N-dimetilformamida (335 ml), y se añadió azida de sodio (60.5 g) para agitar la mezcla a 68 a 73°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró para desfilar 250 ml del solvente, el producto capturado por el filtro se puso en el residuo, y el producto recogido se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener el compuesto del título [forma (1S,3R,4S) (18.4 g) y forma (1S,3R,4R) (3.3 g)] como sólidos incoloros. Forma (1 S,3R,4S): [a]D +62° (C=1.0, cloroformo) Forma (1S, 3R, 4R): [a]D -19° (C=1.0, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 165 (1S.2R.4S)-N2-ter-Butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina (1 S,3R,4S)-4-azido-3-(ter-butoxi-carbonilam¡no)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo (4.0 g) se disolvió en un solvente mixto de etanol (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), y 5% paladio sobre carbón (0.5 g) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el material insoluble se removió por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.2 g) como un aceite de color amarillo pálido.
EJEMPLO DE REFERENCIA 166 (1S.2R.4S)-N2-ter-Butoxicarbonil-N1-r(5-cloro¡ndol-2-il)carbonin-4- etoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina (1 S,3R,4S)-N2-ter-Butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclohexano-diamina (4.2 g) se disolvió en diclorometano (50 ml), se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (3.33 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (2.52 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡noprop¡l)-3-etilcarbodiimida (3.15 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de que se añadió ácido clorhídrico 0.1 N a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano, la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1 :1) para obtener el compuesto del título (4.36 g) como un sólido incoloro. [a]D -27° (C=1.0, cloroformo) EJEMPLO DE REFERENCIA 167 (1S.2R.4S)-N2-ter-Butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-N1r(5-fluoroindol-2- ií)carbon¡p-1.2-ciclohexanodiamina (1S,3R,4R)-4-azido-3-(N-ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (500 mg) se disolvió en metanol (10 ml), y 10% de paladio sobre carbón (50 mg) se añadió para agitar la mezcla en una atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas, la reacción se detuvo para remover el catalizador por filtración, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (10 ml), y se añadió ácido 5-fluoroindol-2carboxílico (345 mg), clorhidrato de 1-et¡l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (460 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (325 mg) y N-metil-morfolina (485 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió diclorometano, y la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanokdiclorometano 1 :50) para obtener el compuesto del título (740 mg) como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (9H, s) 1.67-2.41 (7H, m), 3.97 (1 H, br.s), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.08-4.22 (1 H, m), 6.83 (1 H, s), 7.00-7.05 (1 H, m), 7.32-7.36 (1 H, m), 8.02 (1 H, s), 9.51 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 448 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 168 f1R*.2S*.4R*)-N2-»er-Butoxicarbonil)-4-etoxicarbonil-N1-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazo¡of5.4-c1pirídin-2il)carbon¡p-1.2-ciclohexanodiarnina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-N2-ter-butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-cjpiridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo de referencia 48.
EJEMPLO DE REFERENCIA 169 Bencil (+)-3-ciclohexeno-1 -carboxilato Acido (±)-3-ciclohexeno-1 -carboxílico (50 g) se disolvió en N,N- dimetilformamida (550 ml), y se añadió trietilamina (170 ml) y bromuro de bencilo (61 ml) bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua, la extracción se condujo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (70.8 g) como un aceite de color café rojizo. 1H-RMN (CDCls) d: 1. 66-1.76 (1 H, m), 2.00-2.13 (3H, m) 2.27-2.29 (2H, m), 2.58-2.65 (1 H, m), 5.13 (2H, s), 5.66 (2H, br.s), 7.29-7.38 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 170 (1R*,3S*.4R*)-3.4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (±)-3-ciclohexeno-1 -carboxilato de bencilo (40 g) se disolvió en diclorometano (500 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (86 g) bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla durante 2 horas. Después de que se añadió una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio para conducir agitación durante 20 minutos, una capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :9) para obtener el compuesto del título (23.4 g) y (1 R*,3P,*,4S*)-3,4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (12.1 g) como aceites incoloros. 1H-RMN (CDCls) d: 1.39-1.49 (1 H, m), 1.75-1.82 (1H,m), 1.90-2.04 (3H, m), 2.30 (1 H, dd, J=14.9, 4.9 Hz), 2.54-2.61 (1 H, m), 3.12-3.14 (1 H, m), 3.22-3.24 (1 H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m). EM (FAB) m/z: 233 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 171 (1R*.3S*.4S*)-4-azido-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (1 R*,3S*,4R*)-3,4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (52.3 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1000 ml), se añadieron cloruro de amonio (21.9 g) y azída de sodio (18.1 g), y la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 24 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y agua se añadió para conducir la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (61.8 g) como un aceite incoloro. H-RMN (CDCls) d: 1.51-1.66 (2H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.07-2.10 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.51-2.52 (1H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 172 (1R*.3S*,4S*)-4-(N-ter-butoxicarbonil)amino-3-h¡doxiciclohexano-1- carboxilato de bencilo NHBoc (1 R*,3S*,4S*)-4-azido-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (5.27 g) se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), y trifenilfosfina (5.53 g) y agua (0.55 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Dicarbonato de diter-butilo (4.82 g) se añadió a la mezcla de reacción para continuar la agitación durante 2 horas más. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del título (6.22 g) como un aceite incoloro. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.44 (9H, s), 1.59-1.66 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.29-2.32 (1 H, m), 2.80-2.85 (1 H, m), 3.02 (1 H, br.s), 3.42 (1 H, br.s), .59-3.65 (1 H, m), 4.56 (1H, br.s), 5.12 (2H, q, J=12.5 Hz), 7.30-7.38 (5H, m). EM (FAB) m/z: 350 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 173 (1R*.3S*.4S*)-4-N-(ter-butoxicarbon¡lamino)-3-hidrox¡ciclohexano-1- carboxilato de metilo e NHBoc (1R*,3S*,4S*)-4-N-(ter-butox¡carbon¡lamino)-3-hidroxiciclo-hexano-1 -carboxilato de bencilo (2.54 g) se disolvió en acetato de etilo (15 ml), y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón vegetal se añadió a la solución. La mezcla se agitó en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que el catalizador se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar ácido (1R*,3S*,4S*)-4-N-(ter-butox¡carbonilam¡no)-3-hidrox¡c¡clohexano-1 -carboxílico como un aceite incoloro. El aceitel se disolvió en una mezcla de metanol (8 ml) y tolueno (15 ml), a la cual se añadió una solución 2N de trimetilsilyldiazometano (10 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de remover el solvente bajo presión reducida, el rersiduo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de efilo = 1 :1) para obtener el compuesto del título (1.82 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.44 (9H, s), 1.36-2.32 (7H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 3.04 (1H, br.s), 3.33-3.47 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.56 (1H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 174 (1 R*.3R*,4S*)-3-azido-4-N-(ter-butoxicarbonilamino) ciclohexano-1 - carboxilato de metilo y (1R*.3R*.4R*)-3-azido-4-N-(ter-butoxicarbonil- amino)ciclohexano-1 -carboxilato de metilo e NHBoc NHBoc (1R*,3S*,4S*)-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxiciclo-hexano-1 -carboxilato de mefilo (1.81 g) se disolvió en diclorometano (36 ml), y se añadió trietilamina (4.6 ml) y clomro de metansulfonilo (1.63 ml) a -78°C. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, la extracción se condujo con diclorometano y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener (1 R*,3S*,4S*)-4-N-ter-butoxicarbonilamino-3-metansulfoniloxiciclohexano-1 -carboxilato de metilo cmdo.
El (1 R*I3S*,4S*)-4-N-ter-butox¡-carbonilam¡no-3-metansulfoniloxi-ciclohexano-1 -carboxilato de metilo cmdo se disolvió en N, N-dimetilformamida (23 ml), se añadió azida de sodio (1.29 g), y la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la extracción se condujo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 3:17) para obtener (1R*,3R*,4R*)-3-azido-4-(N-ter-butoxicarbonil-amino)ciclohexano-1 -carboxilato de metilo (85 mg) y (1 R*,3R*,4S*)-3-azido-4-(N-ter-butoxi-carbonilamino)ciclohexano-l -carboxilato de metilo (590 mg) como aceites incoloros. Forma (1 R*,3R*,4S*): 1H-RMN (CDCls) d: 1.45 (9H, s), 1.35-2.35 (7H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 3.73 (3H, s), 3.67-3.84 (2H, m), 4.70 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 299 (M+Hf. Forma (1 R*, 3R*, 4R*): 1H-RMN (CDCls) d: 1.45 (9H, s), 1.56-2.25 (7H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.48-3.68 (2H, m), 4.56 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 299 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 175 (1 R*.2S*.4S*)-N1-ter-butoxicarbonil-4-metox¡carbonil-1.2- ciclohexanodiamina e c (1 R*,3R*,4S*)-3-azido-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-ciclohexano-1 -carboxilato de metilo (230 mg) se disolvió en acetato de etilo (8 ml), y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (220 mg) como un aceite de color amarillo pálido.
EJEMPLO DE REFERENCIA 176 (1R*.2S*.4S*)-N1-ter-Butox¡carbonil-4-metoxicarbonil-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2ií)carbonil1-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4S*)-N1- ter-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo de referencia 48. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.53-1.95 (5H, m), 2.17-2.24 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 2.50-2.53 (1 H, m), 2.80-2.96 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.69-3.74 (1 H, m), 4.10 (2H, br.s), 4.88 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 453 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 177 (1R*.2S*.4S*)-N1-ter-Butox¡carbonil-4-metoxicarbonil-N2-rf5-cloroindol-2- il)carbonill-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4S*)-N1-ter-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-1 ,2ciclohexanodiamina y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.33 (9H, s), 1.42-2.47 (6H, m), 2.78-2.88 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 3.86-4.15 (2H, m), 4.65-4.75 (1 H, m), 6.86 (1H, br.s), 7.18-7.38 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8.32 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 450 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 178 (1R.3S.4R)-3.4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo 1 ) (1 R)-3-ciclohexeno-1 -carboxilato de bencilo se obtuvo a partir de ácido (1 R)-3-ciclohexeno-1 -carboxílico (J. Am. Chem. Soc, 1978, Vol. 100, p. 5199) de una manera similar al ejemplo de referencia 169. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anteriormente descrito de una manera similar al ejemplo de referencia 170. EM (FAB) m/z: 233 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 179 (1R,3S.4S)-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-3-hídroxiciclohexano-1- carboxilato de bencilo 1) (1 R,3S,4S)-4-azido-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo se obtuvo a partir de (1R,3S,4R)-3,4-epoxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo de una manera similar al ejemplo de referencia 171. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anteriormente descrito de una manera similar al ejemplo de referencia 172. EM (FAB) m/z: 350 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 180 (1R.3R,4S)-3-azido-4-(N-ter-butoxicarbonil-amino)ciclohexano-1- carboxilato de bencilo Ph El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R,3S,4S)-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxiciclohexano-1 -carboxilato de bencilo de una manera similar al ejemplo de referencia 174. 1H-RMN (CDCls) d: 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.83-2.01 (3H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.51-2.54 (1H, m), 3.77 (2H, br.s), 4.70 (1H, br.s), 5.15 (2H, ABq, J=12.2 Hz), 7.33-7.38 (5H, m). EM (FAB) m/z: 375 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 181 (1R,3R,4S)-3-azido-4-(N-ter-butoxicarbonil-amino)ciclohexano-1- carboxilato de metilo (1 R,3R,4S)-3-azido-4-(N-tertbutoxicarbonilamino)ciclohexano-1 - carboxilato de bencilo (3.5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (130 ml) y agua (16 ml), y se añadió hidróxido de litio (291 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente para continuar la agitación. Después de 20 horas, la reacción se detuvo, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :20) para obtener ácido (1 R,3R,4S)-3-azido-4-(N-ter-butoxicarbonil-amíno)-cidohexano-1 -carboxílico (3.34 g) como un aceite de color amarillo pálido. Este producto se disolvió en metanol (18 ml) y tolueno (64 ml), trimetilsilildiazometano (solución 2 M, 6.1 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 2 horas, la reacción se detuvo, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (3.35 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.45 (9H, s) , 1.57-1.63 (2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.48-2.51 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (2H, br.s), 4.70-4.72 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 299 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 182 f1S.2R.4R)-N1-ter-Butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolcf5.4-c]piridin-2-il)carbonip-1.2-ciclohexanodiamina 1 ) (1 S,2R,4R)-N1-ter-Butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-1 ,2-ciclo-hexanodiamina se obtuvo a partir de (1 R,3R,4S)-3-azido-4-(N-ter-butoxi-carbonilamino)ciclohexano-1 -carboxilato de mefilo de una manera similar al ejemplo de referencia 175. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anteriormente descrito y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo de referencia 176. EM (FAB) m/z: 453 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 183 Mezcla de (1R*.2S*.4S*.5R*)-4.5-dihidroxi-1.2-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo v (1 R*.2S*.4R*.5S*)-4.5-dihidroxi-1.2-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo COOMe 4, 5-c i s (±)-cis-4-ciclohexeno-1 ,2-dicarboxilato de dimetilo (20 g) se disolvió en un solvente mixto de agua (30 ml) y acetonitrilo (90 ml), N-óxido de N-metilmorfolina (18 g) y osmio microcapsulado (1.0 g) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que la mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 5 horas, se añadió N-óxido de N-metilmorfolina (11 g), y la mezcla se agitó a 40°C durante 41 horas. El osmio microcapsulado se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :4), y los materiales de partida (5.0 g) se recuperaron para obtener el compuesto del título (6.2 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 2.09-2.13 (4H, br.s), 3.13 (2H, br.s), 3.68 (6H, s), 3.90 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 233 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 184 (1R*.2S*.4R*.5S* o 1 R*.2S.4S.5R*)-4. 5-diazido-1.2- ciclohexanodicarboxilato de dimetilo COOMe 4, 5-c i s El compuesto del título se obtuvo como un producto principal a partir de una mezcla de (1 R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dihidroxi-1 ,2-ciclohexano-dicarboxilato de dimetilo y (1 R*, 2S*, 4R*, 5S*)-4, 5-d¡hidroxi-1 , 2-ciclohexano-dicarboxilato de dimetilo de una manera similar al ejemplo de referencia 127. 1H-RMN (CDCI3) d: 1. 81-3. 13 (6H, m), 3. 64 -3. 71 (2H, m) 3.73(6H,s) EJEMPLO DE REFERENCIA 185 Í1R*.2S*.4R*.5S* o 1 R*.2S*.4S*,5R*)-4.5-bis-(ter-butoxicarboniI-amino)- 1.2-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo COOMe 4, 5-cis (1*,2S*,4R*,5S* o 1 R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-diazido-1 ,2-ciclohexano-dicarboxilato de dimetilo (900 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), y dicarbonato de di-terbufilo (3 g) y 10% de paladio sobre carbón (180 mg) se añadieron para agitar la mezcla durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se removió por filtración, dicarbonato de di-terbufilo (1.5 g) y 10% de paladio sobre carbón (90 mg) se añadieron al filtrado para conducir una reacción durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, el filtrado se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 1 :1 ? 2:3) para obtener el compuesto del título (570 mg) como polvo blanco. 1 H-RMN (CDCls) d 1.44 (18H, s), 2.08 (4H, br.s) 2.87 (2H, br.s), 3.69 (6H, s), 3.83 (2H, br.s), 4.98 (2H, br.s). EM (FAB) m/z: 431 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 186 (1R*.2S*.4R*)-N2-ter-Butoxicarbon¡l)-4-carbomoil-N1r(5-cloroindol-2- il)carbonil1-1.2-ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4R*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina (590 mg) se disolvió en un solvente mixto de etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), una solución acuosa 1N (2.5 ml) de hidróxido de sodio se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. El solvente se destiló para obtener la sal de sodio de (1 R*,2S*,4R*)-N2-(ter-butoxicarbonil)-4-carboxi-N1-((5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina. Este producto se suspendió en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió dicarbonato de di-terbutilo (654 mg) y bicarbonato de amonio (1 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y agua se añadió para conducir la extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 47:3) para obtener el compuesto del título (82 mg) como un sólido incoloro. EM (ESI) m/z: 435(M+Hf .
EJEMPLO DE REFERENCIA 187 (1S.2R.4S)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-1.2-ciclohexano-diamina (1S,2R,4S)-N2-(ter-Butoxícarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-(etoxicarbonil)-l,2ciclohexanodiamina (1.5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (10 ml), una solución acuosa 5N (1.29 ml) de hidróxido de sodio se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una solución acuosa al 10% de ácido cítrico se añadió a la mezcla de reacción para acidificarlo débilmente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se disolvió en N.N-dimetilformamida (20 ml), y clorhidrato de dimetilamina (791 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (806 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (644 mg) y trietilamina (2.24 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Clorhidrato de dimetilamina (527 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (620 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (495 mg) y trietilamina (896 ml) se añadieron en forma adicional, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, una solución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió para conducir la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5) para obtener el compuesto del título (1.49 g) como un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.52 (9H, s), 1.71 (1 H, m), 1.89 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.30 (1 H, m), 2.65 (1 H, s), 2.69 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.01 (1H, br.s), 4.20 (1 H, s), 4.82 (1 H, br.s), 6.79 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.59 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 9.54 (1 H,s). EM (ESI) m/z: 462 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 188 (1S.2R.4S)-1-Azido-2-(N-ter-butox¡carbonilamino)-4-iN(ter- butil)carbamoil1ciclohexano (1 S,2R,4S)-1 -Azido-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxi- arbonilciclohexano (509 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (40.0 ml), hidróxido de litio (111 mg) y agua (5.0 ml) se añadieron sucesivamente bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36.5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, agua y ácido clorhídrico 1N (4.64 ml) se añadieron al residuo, y el solvente se destiló nuevamente bajo presión reducida para obtener crude (1S,2R,4S)-1-azido-2- (N-ter-butoxicarbonilamino)4-carboxiciclohexano. Diclorometano (25 ml) y N, N-dimetilformamida (260 µl) se añadieron a este producto cmdo, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo. Posteriormente, cloruro de oxalilo (216 µl) se añadió para agitar continuamente la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. ter-Butilamina (1130 µl) se añadió a la mezcla de reacción , bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Después se añadió agua y diclorometano a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (197 mg) como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.25-1.3 5 (9H, m), 1.35-1.4 5 (9H, m), 1.55-2.00 (6H, m), 2.20-2.30 (1 H, m), 3.70-4.80 (3H,m), 5.30-5.45 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 340 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 189 (1S.2R.4S)-N2-fter-butoxicarbonil)-4-rN-(ter-but¡l)carbamoill-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-1-azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-[N-(ter-butil)carbamoil]ciclohexano de una manera similar al ejemplo de referencia 47. 1H-RMN (CDCls) d: 1.20-1.35 (9H, m), 1.44 (9H, s), 1.50-2.20 (9H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.84 (1H, br), 4.94 (1H, br), 5.34 (1H, br).
EJEMPLO DE REFERENCIA 190 (1S.2R.4S)-N2-fter-Butoxicarbonil)-4-rN-(ter-butil)carbamoill-N1-r(5- clQroindol-2-il)carbon¡p-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-4-[N-(ter-butil)carbamoil]-1 ,2-ciclohexanodiamina y ácido 5-cIoroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.33 (9H, s), 1.35-2.30 (16H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.15-4.25 (1 H, m), 5.04 (1 H, br), 5.42 (1 H, br), 6.65-6.90 (1 H, m), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1 H, br), 8.13 (1 H, br), 10.51 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 491 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 191 (3R)-1-Benc?l-3-(ter-butildifenilsililoxi)pirrolidina (3R)-1-Bencil-3-hidroxipirrolidina (500 µl) e imidazol (466 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (15 ml), se añadió clomro de ter-butildifenilsililo (1.57 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 días. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano y agua se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (1.27 g) como un aceite amarillo. H-RMN (CDCls) d: 1.05 (9H, s), 1.70-1.85 (ÍH, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.45-2.65 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.20-7.45 (11 H, m), 7.60-7.70 (4H, m). EM (ESI) m/z: 416 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 192 1-Benzhidril-3-(ter-butildífenilsililoxi)azetidina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-benzhidril-3-hidroxiazetidina de una manera similar al ejemplo de referencia 191. 1H-RMN (CDCls) d: 1.01 (9H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.36 (1 H, s), 4.40-4.50 (1 H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 7.30-7.40 (10H, m), 7.55-7.65 (4H, m). EM (ESI) m/z: 478 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 193 cis-N |1. ?N?2 -Bis(benciloxicarbonil)-4-ciclohexeno-1.2diamina Clorhidrato de 4-ciclohexeno-1 ,2-diamina (4.0 g) se disolvió en un solvente mixto de agua (20 ml) y acetonitrilo (20 ml), y cloroformiato de bencilo (7.66 ml) y se añadió carbonato de postadio (14.9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se vació agua a la mezcla de reacción para conducir extracción con clomro de metileno, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto del título (8.22 g) como un sólido incoloro. H-RMN (CDCls) d: 2.03 (2H, m), 2.53 (2H, d, J=17.1 Hz), 3.77 (2H, m), 5.03 (2H, q, J=12.3 Hz), 5.09 (2H, q, J=12.3 Hz), 5.59 (2H, s), 7.32 (10H, m). EM (ESI) m/z: 381 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 194 cís-N1,N2-Bis(benciloxicarbon¡l)-4-ciclohexeno-1 ,2-diamina (10 g) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (70 ml), complejo de borano-sulfuro de dimetilo (7.4 ml)se añadió a 0°C, y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Se añadió hielo a la mezcla de reacción para descomponer exceso de borano, y una solución acuosa 1N (80 ml) de hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (80 ml) se añadieron para agitar la mezcla durante una hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obtener el compuesto del título (9.2 g) como una cera incolora. 1H-RMN (CDCls) d: 1.98 (1 H, m), 2.08 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 3.43 (2H, m), 3.73 (1 H, m), 5.06 (6H, m), 7.32 (10H, s). EM (ESI) m/z: 399 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 195 (±)-cis-N |1. ?N?2-Bis(benciloxicarbonil)-4-oxo-1 ciciohexanodiamina Sulfóxido de dimetilo (8.2 ml) se añadió a una solución de cloruro de oxalilo (9-9 ml) en diclorometano (90 ml) a -60°C, y una solución de (1R*,2S*)-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4-hidroxi-1 ,2-ciclohexanodiamina (9.2 g) en tetrahidrofurano (90 ml) se añadió a la mezcla en una porción. Después de 1 hora, la temperatura de la mezcla se elevó a -40°C, y trietilamina (26 ml) se añadió en una porción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente como tal, y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de efilo: hexano = 1 :1) para obtener el compuesto del título (8.0 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.27-2.43 (4H, m), 2.78 (1 H, dd, J=14.4, 3.9 Hz), 3.86 (2H, m), 5.08 (4H, m), 5.22 (2H, m), 7.32 (10H, m). EM (ESI) m/z: 397 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 196 (±)-cis-N |1.N M2 -Bis (benciloxicarbonil)-4.4-dimetoxi-1.2-ciclohexanodiamina (±)-cis-N ,N2-Bis(benciloxicarbonil)-4-oxo-1 ,2-ciclohexanodiamina (3.89 g) se disolvió en un solvente mixto de metanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), 2,2-dimetoxipropano (10.7 ml) y ácido p-toluensulfónico (187 mg) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se concentró, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió para conducir la extracción con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :2) para obtener el compuesto del título (3.54 g) como un sólido amorfo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.30-1.41 (4H, m), 1.93 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 3.19 (6H, s), 3.46 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 5.03 (2H, q, J=12.5 Hz), 5.09 (2H, q, J=12.5 Hz), 7.32 (1 OH, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 197 (±)-cis-N1-r(5-Cloroindol-2-¡l)carbonil1-4.4-dimetox?-1.2-ciclohexanodiamina y (±)-cis-N2-f(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-dimetoxi- 1.2-ciclohexanodiamina (±)-cis-N1,N2-Bis(benciloxicarbonil)-4,4-dimetoxi-1 ,2-ciclohexano-diamina (1.45 g) se disolvió en metanol (12 ml), y 10% de paladio sobre carbón (290 mg) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. 10% de paladio sobre carbón (290 mg) y metanol (10 ml) se añadieron en forma adicional para agitar la mezcla durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la solución madre se concentró, y el residuo se disolvió en N,N- dimetilformamida (10 ml). Se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (320 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (377 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (301 mg) y N-metilmorfolina (360 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se aisló y se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 93:7) para obtener (±)-cis-N1 (o N2) - [(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-dimetoxi-1 ,2-ciclohexanodiamina (98 mg) y (±)-cis-N2 (o N1) -[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-dimetoxi-1 ,2-ciclohexanodiamina (105 mg). (±)-cis-N"1 (o N2) - [(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-d¡metoxi-1 ,2-ciclohexanodiamina: 1H-RMN (CDCls) d: 1.48 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.34 (1 H, d, J=13.1 Hz), 2.78 (1H, dt, J=2.9, 13.1 Hz), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.76 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.79 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 9.53 (1 H, br.s). EM (ESI) m/-z: 352 (M+Hf. (±)-cis-N2 (o N1)-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-dimetoxi-1 ,2-ciclohexanodiamina: 1H-RMN (CDCls) d: 1.85 (1H, m), 1.99 (1 H, m), 2.39 (1 H, br, J=13.2 Hz), 2.88 (1H, m), 3.26 (10H, m), 4.00 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1 H, s),9.49 (1 H,br.s). EM (ESI) m/z: 352 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 198 (+)-cis-N1.N2-Bis (benciloxicarbonil)-4.4-(1.2-etilenedioxy)-1.2- ciclohexanodiamina (±)-cis-N1,N2-Bis(benciloxicarbonil)-4-oxo-1 ,2-ciclohexanodiamina (4.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (30 ml), y se añadió etilenglicol (5.6 ml) y ácido p-toluensulfónico (192 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :1) para obtener el compuesto del título (4.23 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.65-1.71 (4H, m), 2.00 (1 H, m), 2.11 (1H, m), 3.49 (1 H, m), 3.73 (1 H, m), 3.93 (4H, s), 5.03 (2H, q, J=12.2 Hz), 5.08 (2H, q, J=12.2 Hz), 7.32 (1 OH, s). EM (ESI) m/z: 441 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 199 (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4.4-(1,2-etilenodioxi)-1.2- ciciohexanodiamina y (+)-cis-N2-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-4.4-(1.2- etiSenodiox¡)-1.2-ciclohexanodiamina (±)-cis-N1 (o N2)-(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1,2-ciclohexanodiamina y (±)-cis-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ,2-ciclohexanodiamina se obtuvieron a partir de (+) -cis-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 197. (±)-cis-N1(o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-(1 ,2-etileno-dioxi)-1 ,2-ciclohexanodiamina: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.68-1.81 (4H, m), 2.11 (2H, m), 2.87 (1 H, td, J=3.9, 11.2 Hz), 3.77 (1 H, m), 3.97 (4H, s), 6.27 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.80 (1 H, s), 7.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.61 (1H, s), 9.47 (br.s, 1H).
EM (ESI) m/z: 350 (M+Hf. (±)-cis-N2 (o N1) - [(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ,2-ciclohexanodiamina: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.65 (2H, m), 1.88 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 2.31 (1H, dd, J=12.9, 3.2 Hz), 2.96 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.02 (4H, s), 4.12 (1H, m), 6.77 (1 H, s), 7.06 (1 H, br.s), 7.23 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.0 Hz), 9.49 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 350 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 200 cis-N |1.N2 -Bis (ter-butoxicarbonil)-4-ciclohexeno-1.2-diamina NHBoc Clorhidrato de cis-4-ciclohexeno-1-,2-diamina (4.0 g) se disolvió en un solvente mixto de agua (40 ml) y acetonitrilo (40 ml), y carbonate de diter-butoxi (11.8 g) y trietilamina (12 ml) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua para conducir extracción con diclorometano, y la capa de diclorometano resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (6.12 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44 (18H, s), 1.98 (2H, dd, J=9.3, 15.9 Hz), 2.48 (2H, br.d, J=15.9 Hz), 3.66 (2H, br.s), 4.88 (2H, br.s), 5.58 (2H, d, J=2.7 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 201 (mezcla de estereoisómeros) NHBoc cis-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-4-ciclohexeno1 ,2-diamina (6.1 g) se disolvió en tetrahidrofurano absoluto (40 ml), y complejo de borano-sulfuro de dimefilo (2.22 ml) se añadió mediante una jeringa bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 16 horas mientras se calentó gradualmente la mezcla a temperatura ambiente como tal. Se añadió hielo a la mezcla de reacción, y una solución acuosa 1 N hidróxido de sodio y 30% peróxido de hidrógeno acuoso (50 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas como tal. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :2 ? 2:1) para obtener el compuesto del título (6.1 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.42 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.83-1.67 (5H, m), 2.15 (1H, m), 2.22 (1 H, s), 3.34 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 4.15 (1 H, s), 4.98 (1 H, q, J=9.0 Hz), 5.02 (1 H, q, J=9.0 Hz). EM (ESI) m/z: 331 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 202 cis-N |1 , MN2 -Bís(ter-butoxicarbonil)-4-oxo-1.2-ciclohexanodiamina NHBoc Sulfóxido de dimetilo (6.8 ml) se añadió a una solución de cloruro de oxalilo (8.2 ml) en diclorometano (100 ml) a -60°C, y una solución de (1 R*,2S*)-N1,N2-b¡s(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-1,2-ciclohexanodiamina (mezcla de estereoisómeros) (6.32 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadió al mismo tiempo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La temperatura de la mezcla se elevó a -40°C, y se añadió trietilamina (21 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (3.8 g) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.36-2.24 (3H, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.75 (1 H, dd, J=14.6, 2.9 Hz), 3.66-3.81 (2H, m), 4.95-4.90 (1H, m), 4.97-5.03 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 329 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 203 (+)-cis-N1.N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-4-metoxiimino-1,2- ciclohexanodiamina NHBoc cis-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbonil)-4-oxo-1 ,2-ciclohexanodiamina (1.5 g) se disolvió en metanol (30 ml), y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (572 mg) y piridina (737 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua para conducir la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (1.52 g) como un sólido incoloro. " -RMN (CDCI3) d: 1.44 (18H, s), 1.64 (1 H, m), 2.16 (2H, m), 2.44 (1H, m), 3.45-3.63 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.93 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 358 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 204 (1R*.2S*.4R* fo 4S*))-N1.N2-Bis(ter-butoxicarbon¡l)-4-ter- butildifenilsililoxi-1 -2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) NHBoc El compuesto del título se obtuvo a partir de (1R*,2S*)-N1,N2-bis(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-1 ,2-ciclohexanodiamina (mezcla de estereoisómeros) de una manera similar al ejemplo de referencia 191. 1H-RMN (CDCls) d: 1.03 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.72 (1H, m), 1.86 (1H, m), 2.13 (1 H, m), 3.24 (2H, m), 3.65 (1 H, m), 4.83 (1 H, m), 7.37 (1 OH, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 205 (1R*.2S*)-4-acetoxi-N .N2-bis(ter-butoxicarbonil)-1.2-ciclohexanodiamina. (Estereoisómero B) c (1R*,2S*)-N1,N2-Bis(ter-butoxicarbon¡l)-4-hidroxi-1 ,2-c¡clohexano-diamina (estereoisómero B) (1.74 g) se disolvió en piridina (15 ml), y anhídrido acético (5 ml) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Acido clorhídrico 1 N se añadió a la mezcla de reacción, la extracción se condujo con acetato de etilo, y la capa orgánica resultante sucesivamente se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1 :3) para obtener el compuesto del título (1.96 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.43 (18H, s), 1.89 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.19 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.11 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 373 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 206 f 1 R*.2S*)-N1.N2-Bis(benciloxicarbonil)-4-hidroxi-4metil-1.2- ciclohexanodiamina Cloruro de cerio anhidro (6.4 g) se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), y la suspensión se enfrió a -78°C en una atmósfera de argón. Una solución de metil-litio (solución 1.14N de éter dietílico, 22.5 ml) se añadió a la suspensión, y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. Una solución de tetrahidrofurano (50 ml) de (±)-cis-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4-oxo-1 ,2-ciclohexanodiamina (3.0 g) se añadió gota a gota a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa al 3% (100 ml) de ácido acético, y éter dietílico (50 ml) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice (metanol loroformo = 0:100 -1 :19) para obtener el compuesto del título (estereoisómero A) (780 mg) como un compuesto espumoso incoloro y el compuesto del título (estereoisómero B) (1.1 g) como polvo blanco. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCls) d: 1.26 (3H, s), 1.27-2.08 (6H, m), 3.48 (1H, br.s), 3.59 (1 H, br.s), 5.02-5.09 (5H, m), 5.33 (1 H, br.s), 7.30-7.32 (10H, s). EM (FAB) m/z: 413 (M+Hf. Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCls) d: 1.25 (3H, s), 1.29-2.07 (6H, m), 3.39 (1 H, br.s), 3.82 (1 H, br.s), 5.02-5.23 (6H, m), 7.30 (10H, s). EM (FAB) m/z: 413 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 207 (1 R*.2S*)-4-Hidroxi-4-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) 10% de paladio sobre carbón (350 mg) se suspendió en una solución de metanol (100 ml) de (1R*,2S*)-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4-hidroxi-4-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (estereoisómero A) (780 mg), y la suspensión se agitó durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Después de que el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), y la solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló para obtener el compuesto del título (estereoisómero A) (190 mg) como un aceite incoloro. H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, s), 1.25-2.48 (11 H, m), 2.62 (1 H, br.s), 2.78 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 208 (1 R*,2S*)-4-Hidroxi-4-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1R*,2S*)N1,N2-bis- (benc¡lox¡carbonil)-4-hidroxi-4-metil-1 ,2ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) de una manera similar al ejemplo de referencia 207. 1H-RMN (CDCls) d: 1.17 (3H, s), 1.39-1.79 (11 H, m), 2.10-2.18 (1 H, m), 2.55-2.61 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 209 Mezcla de (1 R*.2S*)-N1-r(5-cloro¡ndol-2-¡ncarbon¡p-4-hidroxi-4-metil-1.2- ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) y (1R*.2S*)-N2-f(5-cloroindol-2- il)carbonill-4-hidroxi-4-metil-1.2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)-4-hidroxi- 4-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 1H-RMN (CDCls) d: 1.32 (3H, s), 1.34-2.29 (6H, m), 4.42-4.70 (4H, br), 7.13 (2H, s), 7.50 (2H, s), 8.00 (1 H, s), 11.0 (1 H, br).
EJEMPLO DE REFERENCIA 210 (1 R*.2S*)-N1 (o N2)-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4-hidroxi-4-met¡l-1.2- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)-4-hidrox¡- 4-metil-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 125. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.18 (3H, s), 1.23-1.96 (6H, m), 4.12-5.60 (4H, br), 7.11-8.59 (5H, m), 11.8 (1 H, br). EM (FAB) m/z: 322 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 211 (1R*.2S*)-4-(ter-butildifenils¡liloximetil)-1.2-ciclohexanodiol 1) 3-Ciclohexeno-1 -metanol (5.0 g) se disolvió en N,N- dimetilformamida (50 ml), e imidazol (3.93 g) y ter-butilclorodifenilsilano (14 ml) se añadieron para agitar la mezcla durante 22 horas. Después de añadir metanol, el solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 30:1) para obtener (±)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-1-ciclohexeno (16.1 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.05 (9H, s), 1.20-1.35 (2H,m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.55 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.67 (2H, s), 7.35-7.50 (6H, m), 7.65-7.75 (4H, m). EM (FAB) m/z: 351 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-1 -ciciohexeno de una manera similar al ejemplo de referencia 183. 1H-RMN (CDCls) d: 1.04, 1.05 (total 9H, cada s), 1.29-2.09 (7H, m), 2.05 (2H, s), 3.44-3.51 (2H, m), 3.52-3.67 (1 H, m), 4.00, 3.96 (total 1 H, cada br.s), 7.35-7.44 (6H, m), 7.63-7.66 (4H, m). EM (FAB) m/z: 385 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 212 (1 R*-2S*)-4-(ter-Butildifenilsililoximetil)-1.2- bis(metansulfoniloxi)ciclohexano Clomro de metanesulfonil (2.5 ml) se añadió gota a gota a una solución de diclorometano (300 ml) de (1 R*,2S*)-4-(ter-but¡ldifenilsililoximetil)-1 ,2-ciclohexanodiol (4.2 g) y trietilamina (9.1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Agua se añadió para conducir la extracción con diclorometano, y la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para obtener el compuesto del título (4.9 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.04, 1.05 (total 9H, cada s), 1.31-2.29 (7H, m), 3.07, 3.08 (total 3H, cada s), 3.09, 3.10 (total 3H, cada s), 4.11 (2H, dt, J=7.1 , 0.73 Hz), 4.65-4.72 (1 H, m), 5.11 , 5.08 (total 1 H, cada br.s), 7.39-7.43 (6H, m), 7.61-7.64 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 213 (1R'.2S-)-4-(ter-Butildifenilsililoximetil)-1.2-diazidociclohexano (Estereoisómero A y Estereoisómero B) Los compuestos del título respectivos (Estereoisómero A y Estereoisómero B) se obtuvieron a partir de (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-1 ,2-bis(metansulfoniloxi)ciclohexano de una manera similar ál ejemplo de referencia 127. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (1 H, m), 1.06 (9H, s), 1.24-1.30 (2H, m), 1.63-1.66 (1 H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.00-2.05 (1 H, m), 3.37-3.42 (1 H, m), 3.52 (2H, br.t, J=6.0 Hz), 3.92 (1 H, br.s), 7.37-7.45 (6H, m), 7.63-7.65 (4H, m). Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCI3) d: 0.88 (1 H, m), 1.05 (9H, s), 1.13-1.43 (2H, m), 1.79-1.84 (3H, m), 2.02-2.06 (1 H, m), 3.34-3.38 (1 H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 3.94 (1 H, br.d, J=2.9 Hz), 7.37-7.45 (6H, m), 7.62-7.64 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 214 (1R*.2S*)-4-(ter-Butildifenilsililoximetil)-1.2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A): El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-1 ,2-diazido-ciclohexano (Estereoisómero A) de una manera similar al ejemplo de referencia 128. 1H-RMN (CDCls) d: 1.05 (9H,s), 1.09-1.76 (7H, m), 2.76-2.79 (1 H, m), 2.98 (1H, br.s), 3.48-3.49 (2H, m), 7.36-7.41 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 215 (1R*.2S*)-4-ter-Butild¡fenilsililoximetil-1.2-,c¡clohexanod¡amina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-1 ,2-diazido-ciclohexano (Estereoisómero B) de una manera similar al ejemplo de referencia ejemplo 128. 1H-RMN (CDCls) d: 1.05 (9H, s), 1.42-1.79 (7H, m), 2.70-2.73 (1H, m), 3.01-3.03 (1 H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 7.37-7.42 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 216 Acido (1R.3S.4S)-3-Azido-4-(N-ter-butoxicarbonil-amino)ciclohexano-1- carboxílico NHBoc (1 R,3S,4S)-3-azido-4-(N-tertbutoxicarbonilamino)ciclohexano-1 -carboxilato de bencilo (4.4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (160 ml) y agua (20 ml), e hidróxido de litio (366 mg) se añadió bajo enfriamiento con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente para continuar la agitación. Después de 20 horas, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol: diclorometano = 1 :10) para obtener el compuesto del título (1.86 g) como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 1.72-1.73 (2H, m), 1.82-1.90 (3H, m), 2.05-2.10 (1 H, m), 2.77-2.80 (1 H, m), 3.49-3.65 (2H, m). EM (FAB )m/z: 285 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 217 (1R,3S.4S)-3-Azido-4-(N-ter-butox¡carbonilamino)-1- (hidroximetil)ciclohexano NHBoc Acido (1 R,3S,4S)-3-Azido-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)ciclo-hexano-1 -carboxílico (1.86 g) se disolvió en dimetoxietano (20 ml), y a la solución se añadió cloroformiato de isobutilo (1.02 ml) y N-metilmorfolina (860 mg) a -15°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura.
El clorhidrato de N-morfolina depositado se separó por filtración, y una solución acuosa (4 ml) de borhidmro de sodio (370 mg) se añadió al filtrado para agitar la mezcla durante 10 minutos. Después de que se añadió agua, y el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) para obtener el compuesto del título (1.35 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.46 (9H, s), 1.33-2.20 (7H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.64-3.81 (2H, m). EM (FAB) m/z: 271 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 218 (1 R.3S.4S)-3-Azido-4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-1 -(ter- butildifenilsililoximetil)ciclohexano TBDPS NHBoc El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R,3S,4S)-3-azido- 4-(N-ter-butoxicarbonilamino)-1-(hidroximetil)ciclohexano de una manera similar al ejemplo de referencia 107. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.06 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.53-2.16 (7H, m), 3.51 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.61 (2H, br.s), 7.36-7.46 (6H, m), 7.63-7.66 (4H, m). EM (FAB) m/z: 509 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 219 (1S.2S.4R)-N1-ter-Butoxicarbonil-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-N2-rr5- met¡l-4.5.6 -tetrahidrotiazolo[5,4-clpiridin-2-il)carbon¡ll-1.2- ciclohexanodiamina 1) (IR.ßS.'ÍSJ-a-Az?o-^fN-ter-butoxioarbonil-aminot-l-tter-butp- difenilsililoximetil)ciclohexano (2.59 g) se disolvió en metanol (50 ml), y 10% de paladio sobre carbón (200 mg) se añadió para agitar la mezcla durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se removió por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol: diclorometano = 1 :20 -» 1 :10) para obtener (1S, 2S, 4R)-N1-ter-butoxicarbonil-4- (ter-butildifenilsililoximetil)-l ,2-ciclohexanodiamina (1.66 g) como un aceite de color amarillo pálido. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2S,4R)-N1-ter-butoxicarbonil-4-(ter-butildifen¡l-sil¡loximetil)-1 ,2-ciclohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo de referencia 48. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.05 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.56-1.58 (3H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.80-2.81 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.48 (1 H, br.s), 3.58-3.69 (4H, m), 3.84 (1 H, br.s), 7.35-7.44 (6H, m), 7.63-7.65 (4H, m). EM (FAB) m/z: 663 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 220 (1S.2S.4R)-N1-ter-Butoxicarbonil-4-hidroximetil-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo 5.4-c]piridin-2il)carbonill-1.2-ciclohexanodiamina (1S,2S,4R)-N1-ter-Butoxicarbonil-4-tert-butildifenils¡liloximetil)-N2-[(5-metil-4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-1 ,2-c¡clohexano-diamina (1.25 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M, 2.5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió diclorometano y la mezcla de reacción se lavó con agua, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :20 ? 1 :10) para obtener el compuesto del título (540 mg) como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.31 (9H, s), 1.37-2.37 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.76-2.82 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.56-3.75 (5H, m), 3.91-3.94 (1 H, m), 4.80-4.82 (1 H,m). EM (FAB) m/z: 425 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 221 (1R*.2R*.4S*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-r(5-cloroindol-2-incarbonin-4- hidroximetil-1.2-ciclohexanodiamina (1R*,2R*,4S*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1,2-c¡clohexanodiamina (735 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml), una solución 1 N de hexano (5 ml) de hidruro de isobutil-litio se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas y después 30 minutos a 0°C. Una solución acuosa saturada de clomro de amonio se añadió a -78°C, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 19:1) para obtener el compuesto del título (480 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.20-2.30 (7H, m), 3.60-3.86 (4H, m), 4.64 (1H, br.s), 6.87 (1 H, s), 7.20-7.48 (3H, m), 9.15 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 422 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 222 (1R.2R.4S)-N2-(ter-Butoxicarbonin-N -r(5-cloroindol-2il)carbonil1-4- hidroximetil-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclohexano-diamina de una manera similar al ejemplo de referencia 221. EM (ESI) m/z: 422 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 223 (1R*.2S*.4R*)-N2-ter-Butoxicarbonil-N1-r 5-cloroindol-2-il)carbonin-4-(1- hidroxi-1-metiletil)-1.2-ciclohexanodiamina Se añadió metil-litio (solución 1.14N, 2.27 ml) a una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de (1R*,2S*,4R*)-N2-ter-butoxicarbonil-N1-[(5- cloroindol-2-il)carbonil]4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclohexanodiamina (200 mg) a -78°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora y después 2 horas bajo enfriamiento con hielo. Una solución acuosa de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción para extraer la mezcla de reacción con cloroformo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :3) para obtener el compuesto del título (115 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.04 (6H, s), 1.33 (9H, s), 0.97-2.05 (7H, m), 3.80-4.02 (2H, m), 6.43 (1 H, m), 7.01 (1 H, br.s), 7.16 (1 H, brd, J=8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.03-8.14 (2H, m). EM (ESI) m/z: 450 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 224 Clorhidrato de (1R*.2S*.4R*)-N1-r(5-Cloroindol-2-incarbonin-4-(1-hidroxi-1- metiletil)-1.2-ciclohexanodiamina Una solución de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (10 ml) se añadió a una solución de etanol (5 ml) de (1R*,2S*,4R*)-N2-ter-butoxicarbonil-N1-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 ,2-ciclohexanodiamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (100 mg) como un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.07 (3H, s), 1.08 (3H,s), 1.10-2.08 (7H, s), 3.60-4.06 (2H, m), 7.19 (1 H, dd, J=8.8 y 1.6 Hz), 7.27 (1 H, br.s), 7.44 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, br.s), 7.92 (1 H, br.s), 8.43 (1 H, d, J=6.8 Hz). EM (ESI) m/z: 350 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 225 (1 R*,2S*,4S*)-1 ,2-Epoxi-4-metoximetilciclohexano 1) (1 R*,3R*,4R*)-4-yodo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (2.8 g) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (27 ml) y agua (3 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (0.1 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener ácido (1 R*,3R*,4R*)-3-hidroxi-4-yodociclohexano-1 -carboxílico (3.23 g) como un sólido incoloro. 2) El producto (3.22 g) obtenido por la reacción anteriormente descrita se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), complejo de borano-sulfuro de dimetilo (solución 2M de tetrahidrofurano, 47 ml) se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se disolvió en isopropanol (10 ml), a solución acuosa 1 N (12 ml) de hidróxido de sodio se añadió, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de que el solvente se concentró a aproximadamente 1/5, la mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano para agitarla durante 10 minutos. Una capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = - 1 :2) para obtener (1 R*,2S*,4S*)-1 ,2-epoxi-4-hidroximetilciclohexano (1.25 g) como un aceite incoloro. 3) El producto (4.63 g) obtenido por la reacción en 2) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0.5N solución de tolueno, 80 ml), y después se añadió yoduro de metilo (2.93 ml). Después de calentar la mezcla hasta 0°C, se agitó durante una hora, se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se diluyó con éter dietílico. Una capa orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4) para obtener el compuesto del título (3.7 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 0.89-1.63 (5H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 1.89-3.06 (4H, m), 3.16 (31-1, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 226 (1R*.2R*.4S*)-2-Azido-4-metoximetil-1-ciclohexanol El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4S*)-1 ,2-epoxi-4-metoximetilciclohexano de una manera similar al ejemplo de referencia 155. 1H-RMN (CDCls) d: 1.45-1.70 (5H, m), 1.77-1.95 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 3.30 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 227 (1R*.2R*.4S*)-2-(ter-Butoxicarbonilamino)-4-metoxi-metil-1-ciclohexanol El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2R*,4S*)-2- azido-4-metoximetil-1-ciclohexanol de una manera similar al ejemplo de referencia 156. 1H-RMN (CDCls) d: 1.35-2.01 (16H, m), 3.05 (1H, br.s), 3.32 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.34 (3H, s), 3.44-3.62 (2H, m), 4.59 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 228 (1R*.2S*.4R*)-1-Azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)- metoximetilciclohexano El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2R*,4S*)-2-(ter-butoxicarbonil-amino)-4-metoxi-metil-1-ciclohexanol de una manera similar al ejemplo de referencia 157. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.31-1.93 (16H, m), 3.27 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.32 (3H, s), 3.57-3.70 (1H, m), 3.67 (1H, br.s), 3.95 (1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 229 (1 R*.2S*.4R*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-4-metoximetil-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-1-azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoximetilciclohexano de una manera similar al ejemplo de referencia 47.
EJEMPLO DE REFERENCIA 230 f1R*.2S*.4R*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-rr5-cloro¡ndol-2-il)carbon¡n-4- metoximetil-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-N2-(ter-butox¡carbonil)-4-metoximetil-1 ,2-ciclohexanodiamina y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.12-2.31 (16H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.92 (1 H, br.s), 4.13 (1 H, br.s), 4.88 (1 H, br.s), 6.82 (1 H, s), 7.21 (1 H, br.d, J=8.8 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 8.09 (1 H, br.s), 9.42 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 436 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 231 Mezcla de (1 R*.2S*.4R*.5S*)-N1.N2-bis(benciloxicarbonil)-4.5-dihidroxi-1.2- ciclohexanodiamina v (1R*.2S*.4S*.SR*)-N1.N2-bis(benciloxicarbonil)-4.5- dihidroxi-1,2-ciclohexanodiamina 4, 5-c i s El compuesto del título se obtuvo a partir de cis-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4-ciclohexeno-1 ,2-diamina de una manera similar al ejemplo de referencia 183.
EJEMPLO DE REFERENCIA 232 Mezcla de (1R*.2S*.4R*.SS*)-N1.N2-bis(benciloxi-carbonil)-4.5- isopropilidenodioxi-1.2-ciclohexanodiamina v (1 R*.2S*.4S*.5R*)-N .N2- bis(benciloxicarbonil)-4.5-isopropilidenodioxi-1.2-ciclohexanodiamina 4, 5-c i s La mezcla (1.0 g) de (1 R*,2S*,4R*,5S*)-N1,N2-bis-(benciloxicarbonil)-4,5-dihidroxi-1 ,2-ciclohexanodiamina y (1 R*,2S*,4S*,SR*)-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4,5dihidroxi-1 ,2-ciclohexanodiamina se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y 2,2-dimetoxipropano (443 ml) y p-toluensulfonato de piridinio (61 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se añadió 2,2-dimetoxipropano (2 ml) en forma adicional, y la mezcla se agitó durante 16 horas, se añadió solución salina saturada a la mezcla de reacción para extraerla con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :2 ? 1 :1) para obtener el compuesto del título (1.10 g) como un sólido amorfo incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.50 (3H, s), 1.54-1.64 (2H, m), 1.66 (3H, s), 2.16-2.19 (1 H, m), 2.39 (1 H, br.d, J=14.2 Hz), 3.47-3.49 (1 H, m), 3.80-3.82 (1H, m), 4.16-4.19 (1 H, m), 4.25 (1 H, s), 4.95 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.03 (2H, d, J=12.0 Hz), 5.08 (2H, d, J=12.0 Hz), 5.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (10H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 233 Mezcla de (1 R*.2S*.4R*.5S*)-N'-r(5-cloroindol-2-il)-carboniM-4.5- isopropilidenodioxi-1 ,2-ciclohexanodiamina y (1 R*.2S*.4S*.SR*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)-carbon¡p-4.5-isopropilidenodioxi-1.2-ciclohexano-diamina 4, 5-c i s El compuesto del título se obtuvo a partir de la mezcla de (1 R*,2S*>4R*,5S*)-N1,N2-bis(benciloxicarbon¡l)-4,5-isopropilidenodioxi-1 ,2-ciclohexanodiamina y (1 R*,2S*,4S*,5R*)-N1,N2-bis(benciloxicarbonil)-4,5-isopropilidenodioxi-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 197. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.59-1.72 (2H, m), 1.93-1.96 (1 H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.66-2.69 (1 H, m), 2.93-2.95 (1 H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 4.15-4.16 (1 H, m), 4.22 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.27 (1H, s), 11.76 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 234 Mezcla de (1R*.2S*.4R*.5S*)-4.5-dimetoxiciclohexano-1.2-dicarboxilato de dimetilo y (1 R*.2S*,4S*,5R*)-4.5-dimetoxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dimetilo ßooc* ? COOMe 4, 5-cis Bajo atmósfera de argón, yoduro de metilo (2.00 ml) e hidruro de sodio (suspensión de aceite al 60%, 1.29 g) se añadieron sucesivamente a una solución de tetrahidrofurano (25 ml) de una mezcla (3.74 g) de ácido (1R*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dihidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxílico y ácido (1R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dihidroxi-ciclohexano-1 ,2dicarboxílico bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico y agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa de aceite resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (2.64 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCls) d: 1.35-1.45 (1 H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.34-2.40 (1 H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.93-3.01 (1 H, m), 3.20-3.26 (1 H, m), 3.35-3.45 (7H, s), 3.69 (6H,s).
EM (ESI) m/z: 261 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 235 Mezcla de (1 R*.2S*-4R*.5S*)-4.5-dimetoxic¡clohexano-1.2- djcarboxidihidrazida y (1 R*-2S*.4S*.5R*)-4.5-dimetoxiciclohexano-1.2- dicarboxidihidrazida 4, 5-c i s Monohidrato de hidrazina (1.97 ml) se añadió gota a gota a una solución de etanol (10 ml) de la mezcla (2.64 g) de (1 R*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dimetoxiciclohexano1 ,2-dicarboxilato de dimetilo y (1 R*,2S*,4S*,SR*)-4,5-dimetoxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dimetilo, y la mezcla resultante se calentó durante la noche bajo reflujo. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se añadió éter dietílico al residuo para solidificar el residuo, obteniendo así el compuesto del título (1.07 g)- 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.25-1.35 (1 H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.40-2.50 (1 H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.20-3.40 (6H, m), 3.64 (1 H, br.s), 4.06 (4H, br.s), 8.85 (1 H, br.s), 8.97 (1 H, br. s). EM (FAB) m/z: 261 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 236 Mezcla de clorhidrato de (1 R*,2S*.4R*.5S*)-4.5-dimetoxi-1.2- ciclohexanodiamina v clorhidrato de (1R*.2S*.4S*.5R*)4.5-dimetoxi-1.2- ciclohexanodiamina Se añadió hielo (3.7 g), ácido clorhídrico concentrado (1.9 ml) y éter dietílico (4.1 ml) sucesivamente a la mezcla (1.07 g) de (1 R*,2S*,4R*,SS*)-4,5-dimetoxi-ciclohexano-1 ,2-dicarboxidihidrazida y (1 R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-dimetoxiciclohexano-1 ,2-dicarboxidihidrazida. Mientras se agitaba bajo enfriamiento con hielo, se añadió agua (1.6 ml) que contenía nitrito de sodio (709 mg) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo para separar una capa de éter dietílico, y la capa de éter se secó sobre cloruro de calcio. Se añadió tolueno (10 ml) a la solución, solo se desfiló cuidadosamente éter dietílico bajo presión reducida, y la solución de tolueno resultante se calentó a 120°C durante una hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota al ácido clorhídrico concentrado (3 ml) calentado a 60°C, y la mezcla se agitó a 60°C durante una hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se añadió etanol al residuo. La mezcla se concentró. Se añadió acetato de etilo, y el polvo depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (745 mg). 1H RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.60 (1 H, m), 1.75-1.87 (1 H, m), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.31-2.40 (1 H, m), 3.20-3.40 (9H, m), 3.75 (1 H, br. s), 8.67 (6H, br.s) EM (FAB) m/z: 175 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 237 (1R*.2S*.4R*)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4- hidroximetil-1.2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿ciciohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 221. 1H RMN (CDCls) d: 0.78-2.30 (16H, m), 3.41-3.59 (3H, m), 3.86-3.95 (1 H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.82-4.91 (1 H, m), 6.81 (1 H, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.60 (1 H, s), 8.03 (1 H, br.s), 9.18 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 422 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 238 (1R*.2S*.4R*)-4-Azidometil-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1r(5-cloroindol-2- il)carbonil]-1,2-ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-N2- (ter-butoxicarbonil)-N1-[(5cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroximetil-1 ,2-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo de referencia 127.
EJEMPLO DE REFERENCIA 239 f1R*.2S*)-N.N-Bis(ter-butoxicarbonil)-4-rf1-etoxicarbonil)ciclopropan-1-ir|am¡no-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A y Estereoisómero B) NHBoc Clorhidrato de 1-aminociclopropanecarboxilato de etilo (1.63 g) se disolvió en diclorometano (60 ml), y (1 R*,2S*)-N,N-bis(ter-butoxicarbonil)-4-oxo-1,2-ciclohexanodiamina (3.0 g) y triacetoxi-borohidruro de sodio (2.51 g) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ? 1:1) para obtener el compuesto del título (Estereoisómero A: 1.43 g y Estereoisómero B: 2.17 g) como sólidos amorfos incoloros. Estereoisómero A: 1H RMN (CDCls) d: 0.90-1.00 (1 H, m), 1.05-1.15 (1 H, m), 1.20-1.85 (29H, m), 2.00-2.10 (1 H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.65-3.75 (1 H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.75-4.95 (2H, m). EM (FAB) m/z: 442 (M+Hf. Estereoisómero B: 1H RMN (CDCls) d: 0.90-1.70 (29H, m), 1.85-1.95 (1 H, m), 1.95-2.10 (1 H, m), 2.20-2.30 (1 H, m), 2.85-2.95 (1 H, m), 3.20-3.45 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.80-4.95 (2H, m). EM (FAB) m/z: 442 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 240 (1R*.2S*)-N2-r(5-Cloroindol-2-il)carbonin-4-r(letoxicarbon¡nciclopropan-1- illamino-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) y (1 R*.2S*)-N.-[(5- cloroindol-2-il)carbonip-4-f(1-etoxicarbonil)-c¡clopropan-1-ipamino-1.2- ciclohexanodiamina (Estereoisómero A): (1 R*,2S*)-N,N-Bis(ter-butoxicarbonil)-4-[(1 -etoxicarbonil)ciclo- propan-1-il]amino-1 ,2-ciclohexano-diamina (Estereoisómero A) (1.34 g) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió una solución saturada de etanol (20 ml) de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó durante 90 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (1 R*,2S*)-4-[(1 -etoxicarbonil)ciclopropan-1 -il]amino-1 ,2-ciclohexano-diamina (Estereoisómero A) (1.07 g) como un sólido incoloro. El producto anteriormente descrito se trató de la misma manera que en el ejemplo de referencia 125 para obtener el compuesto del título. Un compuesto del título: 1H RMN (CDCI3+CD3OD) d: 0.95-1.05 (2H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.45 (1H, m), 1.50-1.90 (4H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.05 (1 H, m), 3.30 (1H, m), 3.76 (1 H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.98 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.5 Hz). EM (FAB) m/z: 419 (M+H)+. El otro compuesto del título: 1H RMN (CDCI3+CD3OD) d: 0.99 (1 H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.35-1.90 (6H, m), 2.15-2.25 (1 H, m), 2.61 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 4.05-4.20 (3H, m), 6.88 (1 H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz). EM (FAB) m/z: 419 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 241 4-(ter-Butoxicarbonilamino)-1 -ciciohexeno Acido 3-Ciclohexeno-1 -carboxílico (25.3 g) se disolvió en ter-butanol (250 ml), se añadió trietilamina (28 mi) y difenilfosforilazida (43.0 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y 2 días a 90°C. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) y después se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 20:1) para obtener el compuesto del título (24.9 g) como cristales incoloros. 1H RMN (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.45-1.60 (1 H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35-2.45 (1 H, m), 3.78 (1 H, br), 4.56 (1 H, br), 5.55-5.65 (1H, m), 5.65-5.75 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 242 (1 R*.2S*)-4-(ter-Butoxicarbonilamino)-1 ,2-dihidroxiciclohexano El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(tertbutoxicarbonilamino)-l -ciciohexeno de una manera similar al ejemplo de referencia 183. 1H RMN (CDCls) d: 1.15-1.30 (1/2H, m), 1.35-2.00 (15H, m), 2.15-2.30 (3/2H, m), 2.40-2.60 (1 H, m), 3.64 (1 H, br), 3.75-3.90 (3/2H, m), 4.00 (1/2H, br). EM (FAB) m/z: 232 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 243 (1 R*,2S*)-4-(ter-Butoxicarbonilamino)-1 ,2-diazidociclohexano (Estereoisómero A y Estereoisómero B) Los compuestos del título respectivos se obtuvieron a partir de (1R*,2S*)-4-ter-butoxicarbonilamino)-1 ,2-dihidrox¡-ciclohexano de una manera similar al ejemplo de referencia 127. Estereoisómero A: 1H RMN (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.40-1.55 (1 H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.59 (1 H, br), 3.80 (1 H, m), 4.70 (1 H, br). Estereoisómero B: 1H RMN (CDCI3) d: 1.27 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.40-1.55 (1 H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 3.77 (1 H, br), 3.89 (1 H, br), 4.34 (1 H, br).
EJEMPLO DE REFERENCIA 244 Clorhidrato de ácido 4-(4-piridil)benzoico Clorhidrato de 4-bromopiridina (11.7 g) y ácido 4-carboxifenilbórico (10.0 g) se disolvieron en un solvente mixto de tolueno (250 ml) y agua (250 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5.0 g) y carbonato de sodio anhidro (25.4 g) se añadieron sucesivamente, y la mezcla se calentó bajo reflujo a 120°C durante 19 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para extraerla con agua. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la capa de agua para acidificarlo. La capa de agua se lavó con acetato de etilo y después se concentró, y los sólidos depositados se recogieron para obtener el compuesto del título (8.37 g) como un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-de) d: 8.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.97 (2H, d, J=6.6 Hz). EM (FAB) m/z: 200 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 245 4-(4-piridil)benzoato de metilo Clorhidrato de ácido 4-(4-piridil)benzoico (12.4 g) se disolvió en metanol (200 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de completarese la reacción, el solvente se destiló, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para extraerlo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló, y hexano se añadió al residuo para solidificarlo, obteniendo así el compuesto del título (9.86 g) como un polvo incoloro. 1H RMN (CDCls) d: 3.96 (3H, s), 7.54 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.71 (2H, d, J=5.9 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 246 N-óxido de 4-(4-metoxicarbonilfen¡l)piridina 0— N. - xG J' -COOMe 4-(4-Piridil)benzoato de metilo (1.49 g) se disolvió en diclorometano (30 ml), se añadió ácido mcloroperbenzoic al 70% (3.46 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa de sulfito de sodio se añadió para conducir una separación de líquidos. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló para obtener el compuesto del título (1.33 g) como polvo blanco. 1H RMN (DMSO) d: 3.88 (3H, s), 7.86 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz). EM (FAB) m/z: 230 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 247 N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina (802 mg) se disolvió en dioxano (20 ml), se añadió una solución acuosa 1 N (5 ml) de hidróxido de sodio, y la mezcla se puso a reflujo durante una hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml) para neutralizarla. Posteriormente, se añadió agua (5 ml), y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (627 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO d: 7.85 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J=7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 248 N-óxido de 2-(4-carboxifenil)piridina N-óxido de 2-(4-etoxicarbonilfenil)piridina (260 mg) sintetizado a partir de ácido 4-(2-piridil)benzoico de la misma manera que en el ejemplo de referencia anterior se disolvió en 1 ,4-dioxano (10 ml), se añadió una solución acuosa 1N (2.00 ml) de hidróxido de sodio, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 N (6 ml) al residuo, y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (202 mg) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (DMSO-de) d: 7.41-7.45 (2H, m), 7.65-7.69 (1 H, m), 7.94 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34-8.38 (1 H, m), 13.09 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 216 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 249 (1R.2R.4S)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-N1-(5-cloroindol-2incarbonil-4- etoxicarbonil-1.2-ciclohexanodiamina 1 ) (1 R,2R,4S)-N2-ter-butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina se obtuvo como un aceite de color amarillo pálido a partir de (1 S,3R,4R)-4-azido-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo de una manera similar al ejemplo de referencia 158. 2) El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro a partir del producto anteriormente descrito de una manera similar al ejemplo de referencia 159. H RMN (CDCls) d: 1.22-1.72 (5H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.41-2.49 (1 H, m), 2.85 (1 H, brs), 3.62-3.75 (1H, m), 3.78-3.92 (1 H, m), 4.12-4.28 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 6.88 (1H, brs), 7.20 (1H, dd, J=8.8 y 2.0 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.57 (1 H, m), 7.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.24 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 464 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 250 6-Cloro-2-clanoquinolina 6-Cloroquinolina (2.50 g) se disolvió en diclorometano (25 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (3.71 g) bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, la mezcla diluida se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución acuosa de hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (40 ml), y se añadió cianuro de trimetilsililo (2.0 ml) y clomro de N,N-d¡metilcarbamoilo (1.50 ml) para calentar la mezcla resultante durante 9 horas bajo reflujo. Después de se añadió más cianuro de trimetilsililo (2.0 ml) y cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (1.50 ml), y la mezcla se calentó durante 16 horas bajo reflujo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y a una solución acuosa al 10% (40 ml) de carbonato de potasio se añadió para agitar la mezcla durante 30 minutos. Después de que una capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió diclorometano al residuo, y se recogieron cristales depositados por filtración para obtener el compuesto del título (1.77 g) como cristales incoloros. Posteriormente, una solución madre se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto del título (0.80 g) como cristales de color amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-de) d: 7.94 (1 H, dd, J=9.0, 2.2 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2¿ Hz), 8.63 (1 H, d, J=8.5 Hz). EM (FAB) m/z: 189 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 251 Acido 6-cloroquinolin-2-carboxílico 6-Cloro-2-cianoquinolina (1.73 g) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (40 ml), y la solución se concentró durante 19 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los depósitos se recogieron por filtración y después se lavó con agua para obtener el compuesto del título (1.81 g) como un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-de) d: 7.87 (1 H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.24 (1 H, d, J=2¿ Hz), 8.52 (1H, d, J=8.5 Hz). EM (FAB) m/z: 208 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 252 (1S.2R.4S)-N1-Benciloxicarbonil-N2-(ter-butoxicarbonil)4- etoxicarbonilciclohexanodiamina (1S,2R,4S)-N2-(ter-Butoxicarbonil)-4-etoxi-carbonilciclo-hexanodiamina (3.10 g) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió una solución acuosa saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio. Después de que se añadió cloruro de benciloxicarbonilo (1.71 ml) gota a gota a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. Después de que ia capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (3.24 g) como un sólido incoloro. 1H RMN (CDCls) d: 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.29-1.44 (1 H, m) 1.51-1.64 (1 H, m), 1.72-2.02 (4H, m), 2.27-2.40 (1 H, m), 3.60-3.73 (1 H, m), 4.00-4.15 (3H, m), 4.59 (1 H, br. s), 5.01-5.13 (2H, m), 5.26 (1 H, br. s), 7.27-7.38 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 253 (1S¿R,4S)-4-Carboxi-N1-benciloxicarbonil-N2-(ter-butoxicarbon¡l)-1¿- ciclohexanodiamina (^¿R^SJ-N^benciloxicarbonil-N^ter-butoxicarbonilH--etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (620 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), y una solución acuosa (5.0 ml) de hidróxido de litio monohidratado (93 mg) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadió más hidróxido de litio monohidratado (221 mg) en forma adicional a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Una capa orgánica se lavó con solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (580 mg) como una sustancia espumosa incolora. 1H RMN (CDCls) d: 1.22-2.02 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.27-2.45 (1 H, br), 3.71-3.76 (1 H, br), 4.09 (1H, br), 4.6-4.71 (1 H, br), 5.10 (2H, s), 5.26 (1H, br), 6.15 (1 H, br), 7.35 (5H, s). EM (FAB) m/z: 393 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 254 (1S.2R.4S)-N1-benciloxicarbon¡l-N2-(ter-butoxicarbonil)4-(N.N- dimet»ícarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-benciloxicarbonil-N2-(ter-butoxi-carbonil)-1 ¿-ciciohexanodiamina se disolvió en diclorometano (50 ml), y clorhidrato de dimetilamina (240 mg), trietilamina (0.41 ml), clorhidrato de 3-(3-d¡metilaminopropil)-1 -etilcarbodiimida (420 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (340 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió más clorhidrato de dimetilamina (480 mg) y trietilamina (0.82 ml) a la mezcla de reacción para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla de reacción se vació en agua para separar una capa orgánica. Después de que la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanokcloruro de metileno 3:47 ? 2:23) para obtener el compuesto del título (620 mg) como una sustancia espumosa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1.26-1.98 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.57-2.63 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.70 (1 H, br.s), 4.14 (1H, br.s), 4.65 (1H, br.s), 5J0 (2H, s), 5.05-5.13 (1 H, br), 7.35 (5H, s). EM (FAB) m/z = 420 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 255 f1S.2R.4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-4-(N.N-dimetilcarbamoin-1.2- ciciohexanodiamina (1S,2S,4R)-N1-Benciloxicarbonil-N2-(ter-butoxicarbonil)-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina (560 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), y se añadió10% de paladio sobre carbón (220 mg) para agitar la mezcla durante 17 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se removió por filtración, el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (370 mg) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 1.21-1.87 (6H, m), 1.45 (9H, s), 2.64-2.75 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.73-3.78 (2H, br.s), 4.93 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 286 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 256 (1S.2R.4S)-N2-(ter-butoxicarbonin-N1-r(6-cloro-quinolin-2-incarbonin-4- (N.N-dimetilcarbamoil)-l ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 6-cloroquinolin-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1H RMN (CDCI3) d: 1.41 (9H, br), 1.50-1.70 (1H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 1.95-2.25 (3H,m), 2.65-2.80* (1 H, m), 2.96 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.15-4.30 (1 H, m), 4.30-4.40 (1 H, m), 4.95 (1 H, br), 7.66 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.6 Hz). EM (FAB) m/z: 475 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 257 Ester metílico de(+)-N-formil-(4-clorofenil)alanina Clorhidrato de éster metílico de (+)-(4-clorofenil)alanina (2.00 g) se suspendió en diclorometano (20 ml), y clorhidrato de 3-(3-dimetilaminopropil)-1 -etilcarbodiimida (1.60 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (1.23 g), N-metilmorfolina (1.90 ml) y ácido fórmico (0.30 ml) se añadieron para agitar la mezcla durante 15 minutos. Después de un procedimiento en el cual se añadió ácido fórmico (0-30 ml) en forma adicional para agitar la mezcla durante 15 minutos se repitió 3 veces, la mezcla de reacción se diluyó con díclorometano. Después de que una capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1) para obtener el compuesto del título (1.21 g) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCls) d: 3.10 (1 H, dd, J=13.9, 5.6 Hz) 3.18 (1 H, dd, J=13.9, 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.95 (1 H, m), 6.07 (1 H, br), 7.05 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.18 (1 H, s). EM (FAB) m/ z: 242 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 258 7-cloroisoquinolina-3-carboxilato de metilo Ester metílico de (+)-N-formil-(4-clorofenil)alanina (1.45 g) se disolvió en diclorometano (40 ml), y clomro de oxalilo (0.57 ml) se añadió gota a gota. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió cloruro férrico (1.17 g) a una temperatura ambiente de aproximadamente -10°C para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se diluyó con diclorometano para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (38 ml), y se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) para calentar la mezcla durante 20 horas bajo reflujo. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 2:1 -» acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0.25 g) como cristales incoloros. 1H-RMN (CDCls) d: 4.07 (3H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.59 (1 H, s), 9.28 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 259 Clorhidrato de ácido 7-cloroisoquinolin-3-carboxílico 7-Cloroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (0.23 g) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) para calentar la mezcla durante 18 horas bajo reflujo. Lg temperatura de la mezcla de reacción se redujo a temperatura ambiente, y los depósitos se recogieron por filtración y después se lavó con agua para obtener el compuesto del título (0.21 g) como un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-de) d: 7.96 (1 H, m), 8.29 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.44 (1H, s), 8.72 (1 H, s), 9.45 (1 H, d, J=6.6 Hz). EM (FAB) m/z: 208 (M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 260 (1S¿R.4S)-N2-(ter-butox8carbonip-N1-r(7-cloroisoquinolin-3-¡l)carbonill-4- (N,N-riimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina bl compuesto del titulo se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbon¡l)-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de 7-cloroisoquinolin-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 1H RMN (CDCls) d: 1.30-1.65 (10H, br), 1.75-1.90 (2H, m) 1.90-2.25 (3H, m), 2.65-2.90 (1 H, br), 2.96 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.20-4.30 (1 H, m), 4.30-4.40 (1 H, m), 4.93 (1 H, br), 7.68 (1 H, m), 7.90 (1 H, br), 7.99 (1 H, s), 8.35-8.70 (2H, m), 9.01 (1H, br). EM (FAB) m/z: 475 (M+Hf.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-»l)carbonin-N2-r(5-metil-4,5.6 - tetrahidrotiazolor5.4-c]pir¡din-2-il)carbonil11.2-ciclopropanodiamina 1 -Hidroxibenzotriazol monohidratado (71 mg) y clorhidrato de 1(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (100 mg) se añadieron a una solución con (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-1 ,2-ciclopropanodiamina (108 mg) y 5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carbox¡lato de litio (124 mg) disuelto en N, N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 8 días. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida usando una bomba de vacío, agua (50 ml) y una solución acuosa saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir extracción con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1). Después de que se añadió ácido clorhídrico 1 N, diclorometano y metanol se añadieron a la sustancia amorfa así obtenida, la mezcla se concentró para obtener el compuesto del título (72 mg) como un sólido incoloro. < 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.15-1.35 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.95-3.25 (4H, m), 3.35-3.75 (2H, m), 4.32-4.45 (1 H, m), 4.68 (1 H, br, J=15.4 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.50 (1H, br, J=11.0 Hz), 8.56 (1 H, br.s), 11.56 (1 H, br, J=19.3 Hz), 11.86 (1H, s). EM (FAB) m/z: 430 (M+Hf.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (±^cis-N^rCS-cloroindol-S-iQcarbonin-N^S-metil-^S.e - tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil1-1¿-cicíobutanodiamina 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (136 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (255 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (90 mg) se añadieron a una solución con (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil)-1 ¿-ciclobutanodiamina (117 mg) disuelta en N, N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se destiló después bajo presión reducida usando una bomba de vacío, y díclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (metanokdiclorometano = 7:93). Después se añadió acetato de etilo y una solución 1N en etanol de ácido clorhídrico al compuesto así obtenido para acidificarlo, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Acetato de etilo se añadió nuevamente, y el precipitado formado se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (56 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.00-2.35 (4H, m), 2.88 (3H, m), 3.10 (2H, br.s), 3.20-3.75 (3H, m), 4.20-4.85 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.85-11.20 (1 H, br), 11.81 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 444 (M+Hf.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-c1pir¡din-2il)carbon¡p-1¿- ciclopentanodiamina Acido 5-cloroindol-2-carboxílico (80 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (98 mg), 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado (23 mg) y trietilamina (141 41) se añadieron a una solución con clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿-ciclopentanodiamina (120 mg) disuelta en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se destiló bajo presión reducida, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 93:7). Después de que diclorometano (5 ml) y una solución 1N en etanol (282 µl) de ácido clorhídrico se añadieron al sólido así obtenido de color amarillo pálido. Se añadió acetato de etilo, el solvente se destiló bajo presión reducida y el precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (109 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.64-1.74 (4H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.14 (2H, br.s), 3.47-3.65 (2H, m), 4.29-4.63 (4H, m), 7.10 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.55 (1H, d, 1=8.5 Hz), 8.91 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.49 (1 H, br.s), 11.76 (1H, s). EM (ESI) m/z: 458 (M+Hf.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de (±)-cis-N -r(5-Cloroindol-2-il)sulfonin-N2-r(5-metil-4,5.6,7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil]1¿-cic¡opentanodiamina El compuesto del título (182 mg) se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido disolviendo (+)-cis-N-[(5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-il)sulfonill-1 ¿-ciclopentanodiamina (409 mg), 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (250 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (61 mg) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) y haciendo reaccionar clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (259 mg) como un agente condensante de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.43-1.85 (6H, m), 2.94 (3H, s), 3.15 (2H, br.s), 3.49-3.84 (3H, m), 4.23 (1 H, t, J=7.5 Hz), 4.35-4.63 (2H, brm), 6.78 (1 H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (1H, br.s), 7.54 (1H, br.s), 7.88,7.90 (1H, cada s), 8.15 (1H, br, J=8.3 Hz), 11.55-11.75 (1H, brm), 12.01 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 494 (M+Hf.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)sulfonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonil11 ¿-ciciohexanodiamina Trifluoroacetato de (±)-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (400 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml), triefilamina (0.514 ml) y cloruro de 5-cloro-1-fenilsulfonilindol-2-sulfonilo (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 2000-119253) (319 mg) se añadieron, y la mezda se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de que se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 100:3) para obtener una sustancia espumosa de color amarillo pálido. Esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), y metanol (2 ml) y una solución acuosa 1 N (1.5 ml) de hidróxido de sodio se añadieron para calentar la mezcla bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano y ácido clorhídrico 1 N se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. Después de que la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3) para obtener una sustancia espumosa de color amarillo pálido. Esta sustancia se añadió a ácido clorhídrico 1 N (1 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (108 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.78 (8H, m), 2.94 (3H, s), 3.13 (2H, br.s), 3.22-3.40 (1 H, m), 3.44-3.70 (3H, m), 3.83-3.95 (1 H, m), 4.20-4.70 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.44 (1 H, s), 7.69 (1 H, br.s), 8.09 (1 H, br. s), 11.92 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 508 (M+Hf.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-N2-r(5-metil- 4,5.6.7-tetrahidrot¡azolo[5.4-clpiridin-2-il)carbon¡l1-1¿- ciclohexanodiamina Acido 5-cloroindol-2-carboxílico (109 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (9 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (321 mg) y trietilamina (0.232 ml) se añadieron a una solución con trifluoroacetato de (+)-trans-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿ciciohexanodiamina (300 mg) disuelto en N,N- dimetilformamida (20 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida usando una bomba de vacío, y diclorometano y agua se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 25:1) para obtener a sustancia espumosa incolora. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 ml) a esta sustancia y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (203 mg) como una sustancia espumosa de color café pálido. H-RMN (DMSO-de) d: 1.25-1.40 (2H, m), 1.46-1.81 (4H, m), 1.68-1.98 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.76 (5H, m), 3.86-3.97 (1 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.25-4.72 (1 H, m), 7.03 (1 H, s), 7.12 (1 H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.70 (1H, s). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 7 Cloridrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-incarbonin-N2-rf5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]pirídin-2-il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina: El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina trifluoroacetato de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.70 (6H, m), 1.80-2.06 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.27 (2H, m), 3.35-3.51 (1 H, m), 3.57-3.82 (1 H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.32-4.48 (1 H, m), 4.60-4.74 (1 H, m), 7.15 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H, br.s), 8.36-8.48 (1 H, m), 11.51 (1 H, br.s), 11.86 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 8 (1S.2R)-N1-|(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil4.5.6.7- tetrahidrot¡azolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R,2S)-N1-[(5-metil- 4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Isómero B) de una manera similar al ejemplo 6. [a]D -128.7° (20.8°C, C=0.5, CHCI3) 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.38-1.52 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.89-2.07 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.77 (1H, s). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 9 (1R¿S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazoio[5.4-c]piridin-2-il)-carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina ti compuesto aei titulo se ootuvo a partir de (1S,2R)-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Isómero A) de una manera similar al ejemplo 6. [a]D +125.7° (20.8°C, 0=0.5, CHCI3) 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.38-1.52 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.89-2.07 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.70-2.76 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 7.13 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(6-Cloronaphthalen-2-¡ncarbonin-N2-(5-metil- 4.5,6 -tetrahidrot¡azolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título (186 mg) se obtuvo como una sustancia espumosa de color café pálido disolviendo clorhidrato de (±)-cis-N-[(5metil-4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pirid¡n-2il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (275 mg), ácido 6-cloronaftalen-2-carboxílico (Eur. J. Chem. -Chim. Ther., 1984, Vol. 19, pp. 205-214) (148 mg), trietilamina (0.298 ml) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (11 mg) en N,N-d¡met¡lformamida (20 ml) y haciendo reaccionar clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (412 mg) como un agente condensante de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.56 (2H, m), 1.57-1.77 (4H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.13 (2H, br.s), 3.28-3.74 (2H, m), 4.26 (2H, br.s), 4.30-4.74 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.03-8.11 (2H, m), 8.25-8.58 (3H, m), 11.52 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 483 (M+Hf.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(6-Clorobenzo rbl tiofen-2-il)carbonil?-N2-r(5- met¡l-4,5.6.7-tetrah¡drot¡azolo[5.4-c]pirid¡n-2¡l)carbon¡l]-1¿- clclohexanodiamina El compuesto del título (239 mg) se obtuvo como una sustancia espumosa de color café pálido disolviendo clorhidrato de (±)-trans-N-[(5metil-4,5,6, 7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (255 mg, 0.665 mmol), ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 2000-119253) (141 mg), trietilamina (0.276 ml) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (10 mg) en N,N-dimefilformamida (20 ml) y haciendo reaccionar clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (382 mg) como un agente condensante de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.98 (8H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.72 (4H, m), 3.84-4.09 (2H, m), 4.20-4.75 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1 H, sj, 8.12 (1 H, s), 8.54-8.67 (2H, m), 11.53 (1 H, br.s).
EM (FAB) m/z: 489 (M+Hf EJEMPLO 12 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(5-fluoroindol-2-il)carbonip-N2-r(5-metil- 4.5,6.7-tetrahidrotiazolof5.4-cjpiridin-2-il)carbonil]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-¡l)carbonil]-1 ¿-cíclohexanodiamina y ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.38 (2H, m), 1.40-1.57 (1 H, m), 1.54-1.68 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=7.3 Hz), 1.88 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.86 (3H, s), 2.95-3.24 (2H, m), 3.40 (1H, br.s), 3.63 (1H, br.s), 3.90 (1H, br.s), 3.97-4.10 (1H, m), 4.20-4.44 (1H, m), 4.53-4.70 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.31-7.39 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.59 (1 H, d, J=8.4 Hz), 11.21 (1/2H, br.s), 11.42 (1/2H, br.s), 11.60 (1 H,s). EM (ESI) m/z: 456 (M+Hf.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de f±)-cis-N1-r(5-fluoroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il)carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclohexanodiamina y ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.43 (2H, br.s), 1.61 (4H, br.s), 1.82-2.08 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.23 (2H, m), 3.44 (1 H, br.s), 3.65 (1 H, br.s), 4.23 (1H, d, J=16.2 Hz), 4.26 (1 H, br.s), 4.41 (1 H, br.s), 4.68 (1 H, d, J=16.2 Hz), 6.98-7.07 (1 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.37-7.43 (2H, m), 8.01 (1 H, br.s), 8.35-8.52 (1 H, br), 11.37 (1 H, br.s), 11.74 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 456 (M+Hf.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de {±)-trans-N1-f(5-cloro-6-fluoro¡ndoi-2-il)carbon¡l1-N2-[(5- metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 5-cloro-6-fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.80 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.01 (2H, br.s), 3.30-3.80 (2H, m), 3.81-3.97 (2H, m), 4.20-4.80 (2H, m), 7.06 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=10.0 Hz), 7.86 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.32 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.59 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.77 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 490 (M+Hf.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de (+)-cis-N1-f(5-bromoindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil-4.5,6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (± )-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 5-bromoindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.43 (2H, br.s), 1.61 (4H, br.s), 1.80-2.10 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.00-3.26 (2H, m), 3.40 (1 H, br.s), 3.65 (1 H, br.s), 4.22 (1 H, br.s), 4.26 (1 H, br.s), 4.41 (1 H, br.s), 4.67 (1 H, d, J=15.6 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1 H, s), 8.13 (1 H, br.s), 8.33-8.52 (1 H, m), 11.51 (1 H, br.s), 11.86 (1 H,s). EM (ESI) m/z: 515 (M+).
EJEMPLO 16 f±)-cis-N1-fí5-etinilindol-2-¡ncarbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina: Trietilamina (6 ml), N, N-dimetilformamida (5 ml), trimetilsililacetileno (0.250 ml) y acetato de paladio (20 mg) se añadieron a una solución de tetrahidrofurano (2 ml) de (±)-cis-N1-[(5-bromoindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]pir¡din-2il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (300 mg) y trifenilfosfina (70 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a 90°C durante 2 horas, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, y diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada (30 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron para conducir una separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), las capas orgánicas se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:acetona:metanol = 10:10:1) para obtener una mezcla que contenía principalmente (±)-cis-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-N2-[[5-(trimetilsililetinil)-indol-2-il]carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina como un sólido incoloro. Este producto se disolvió en metanol (6 ml), se añadió carbonato de potasio (120 mg), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) se añadieron a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml), las capas orgánicas se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:acetona:metanol = 10:10:1) y se disolvió en agua-metanol-diclorometano. La solución resultante después se concentró para obtener el compuesto del título (72 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.50-2.25 (8H, m),' 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, br.s), 2.93 (2H, br.s), 3.01 (1 H, s), 3.74 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.77 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.21 (1 H, br.s), 4.45 (1 H, br.s), 6.91 (1 H, s), 7.25-7.42 (2H, m), 7.61 (1 H, br.s), 7.80-7.97 (2H, m), 9.72 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 462 (M+Hf.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de (+)-cis-N -[(6-bromonaftalen-2-il)carbonil]-N2-[(5-met¡l- 4.5.6.7-tetrahidrot¡azo8o[5.4-clpiridin-2-il)carbon¡p-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)- cís-N[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]-1 ,2-cíclohexanodiamina y ácido 6-bromonaftalene-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.45 (2H, br.s), 1.62 (4H, br.s), 1.96 (2H, br.s), 2.88 (3H, s), 2.93-3.25 (2H, m), 3.40 (1 H, br.s), 3.64 (1 H, br.s), 4.25 (2H, br.s), 4.41 (1H, br.s), 4.66 (1H, br.s), 7.72 (1 H, br.s), 7.90 (1H, br.s), 7.99 (2H, br.s), 8.20-8.55 (4H, m), 11.46 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 526 (M+,Br79, 528 (M+,Br*1).
EJEMPLO 18 (±)-cis-N1-r(6-etinilnaftalen-2-il)carbonill-N2-(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-cjpiridin-2-il)carbonir|-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N1-(6-bromonaftalen-2-il)carbonil]-N2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina de una manera similar al ejemplo 16. 1H-RMN (CDCls) d: 1.53-1.68 (3H, m), 1.72 (1 H, br.s), 1.80 (1 H, br.s), 1.93 (2H, br.s), 2.17 (1 H, br.s), 2.59 (3H, s), 2.94 (2H, br.s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.19 (1 H, s), 3.78-3.90 (2H, m), 4.27 (1 H, br.s), 4.48 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.31 (1H, s). EM (FAB) m/z: 473 (M+Hf EJEMPLO 19 Clorhidrato de (±)cis-Ní-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-r(5.6-dimetil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[4.5-d1piridazin-2-il)carbonil]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]-piridazina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.50 (2H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.70 (3H, br.s), 2.79 (3H, br.s), 4.10-4.70 (6H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.47 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.85 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 487 (M+Hf.
EJEMPLO 20 (±)-cis-N1-f(5-cloroindol-2-incarbonin-N2-rf6.7-dihidro-4H-piranor4.3- d]tiazol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroíndol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d] tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.36-1.72 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.20-4.32 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1 H, d, J=6.6 Hz), 8.36 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 459 (M+Hf.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2- 5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof4.5-clp8ridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)- cls-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.32-1.74 (6H, m), 1.82-2.10 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.12-3.50 (3H, m), 3.69 (1 H, br.s), 4.13-4.39 (3H, m), 4.51 (1 H, br.s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.10 (1H, br.s), 8.40 (1 H, br.s), 11.41 (1 H, br.s), 11.87 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 22 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N -rf5-metil- 4.5,6.7-tetrahidrooxazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonií]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.23-1.39 (2H, m), 1.40-1.81 (4H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.60-3.00 (5H, m), 3.20-3.70 (2H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 3.98-4.10 (1 H, m), 4.12-4.70 (2H, m), 7.04 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.72 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.61 (1 H, br.s), 11.72 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 456 (M+Hf.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de (±)-cis-N1-l(5-cloro¡ndol-2-¡ncarbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrooxazolof5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-meti 1-4,5, 6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (DMSO-de) d: 1.33-1.72 (6H, m), 1.86-2.06 (2H, m), 2.70-3.05 (5H, m), 3.30-3.77 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 4.33-4.70 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.54 (1 H, br.s), 11.61 (1 H, br.s), 11.85 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 456 (M+Hf.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de (±)-cis-N1-l(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(6-metil-4.5.6.7- tetrahidrotienor2.3-clpiridin-2-il)carbonill1.2-ciclohexanodiamina: El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N1[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (DMSO-de) d: 1.41 (2H, br.s), 1.51-1.74 (4H, m), 1.99 (2H, br.s), 2.85-3.10 (5H, m), 3.25-3.50 (1 H, m), 3.60 (1 H, br.s), 4.10-4.37 (3H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.10-8.30 (2H, m), 10.84 (1 H, br.s), 11.90 (1H, s). EM (FAB) m/z: 471 (M+Hf.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡ll-N2-rf4.5.6.7- tetrahidrotieno[3¿-c]piridin-2-il)carbonií]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo disolviendo clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (164 mg), ácido 5-ter-butoxicarbon¡l-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina2-carboxílico (W094/21599) (140 mg) y 1 -Hidroxibenzotriazol monohidratado (76 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml), haciendo reaccionar clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (192 mg) como un agente condensante y después conduciendo un tratamiento con ácido clorhídrico para desproteger de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42 (2H, br.s), 1.56-1.76 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 3.04 (2H, br.s), 3.32-3.45 (2H, m), 4.15 (3H, br.s), 4.26 (1 H, br.s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1 H, s), 8.18-8.30 (2H, m), 9.42 (2H, br.s), 11.92 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 457 (M+Hf.
EJEMPLO 26 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-Cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotieno 3¿-c|piridin-2-il)carbonil]1 ¿-ciciohexanodiamina: Clorhidrato de (±)-cis-N '-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (171 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml), y trietilamina (0.104 ml) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que se añadió ácido acético (0.059 ml) a la mezcla de reacción, una solución acuosa al 35% de formaldehído (0.070 ml) y triacetoxiborhidruro de sodio (118 mg) se añadieron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que una solución acuosa 1 N (3 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción, se añadió agua para conducir una separación de líquidos. Después de que la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:3) para obtener a sustancia espumosa incolora. Esta sustancia se suspendió en 1 N ácido clorhídrico, y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (85 mg) como una sustancia espumosa incolora. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40 (2H, br.s), 1.50-1.71 (4H, m), 1.97- 2.05 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.98-3.20 (1 H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.05-4.42 (4H, m), 7.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 8.17-8.27 (2H, m), 10.83 (1 H, br.s), 11.92 (1H, s). EM (FAB) m/z: 471 (M+Hf.
EJEMPLO 27 Clorhidrato de cis-N1-rf5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-rr5-(N.N- dimetilamino)-4.5.6.7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)carbonil -1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y [5-(N,N-dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44 (2H, br.s), 1.52-1.68 (4H, m), 1.87-2.08 (3H, m), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.77 (6H, s), 2.95-3.17 (2H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.1 Hz), 10.95 (1H, br. s), 11.83 (1H, s). EM (FAB) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 28 Clorhidrato de (±)-c¡s-N1-r(6-cloroindol-2-il)carbon¡p-N2-rr5-(4-p¡ridin- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-8l)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina n-Butil-litio (1.60N solución de hexano, 0.704 ml) se añadió gota a gota a una solución de 5-(4-pirid¡l)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina (204 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a -78°C nuevamente, se calentó a temperatura ambiente en 20 minutos mientra se sopló dióxido de carbono, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclohexanodiamina (400 mg), 1 -hidroxi benzotriazol monohidratado (254 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (360 mg) y diisopropilamina (0.491 ml) se añadieron a una solución del residuo resultante en N.N-dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano (30 ml), una solución acuosa saturada (100 ml) de bicarbonato de sodio y agua (100 ml) se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano (4 x 15 ml), las capas orgánicas se recogieron y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 20:1 -> 10:1) y se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-metanol-diclorometano. La solución resultante después se concentró para obtener el compuesto del título (245 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42 (2H, br.s), 1.60 (4H, br.s), 1.84-1.94 (1H, m), 1.94-2.08 (1 H, m), 2.97 (2H, br.s), 3.97-4.13 (2H, m), 4.19 (1 H, br.s), 4.27 (1H, br.s), 5.03 (2H, s), 7.13 (1H, br.s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.32 (2H, br.s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1 H, br, J=7.3 Hz), 8.31 (2H, d, J=5.9 Hz), 8.39 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.90 (1 H, s), 14.03 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 535 (M+Hf.
EJEMPLO 29 Clorhidrato de (±)-cis-N1- 5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r4-(4- piridil)benzoil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de ácido 4-(4-piridil)benzo¡co de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.52 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 4.24-4.39 (2H, m), 7-15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.21 (1H,s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (4H, s), 8.18 (1 H, J=7.3 Hz), 8.34-8.42 (3H, m), 8.94 (2H, d, J=6.9 Hz), 11.91 (1 H,s). EM (FAB) m/z: 473 (M+Hf.
EJEMPLO 30 N-óxido de (±)-4-r4-rN-fcis-2-rr(5-cloroindol-2-il)carbonip- amino]ciclohexil-carbamo¡lfenilpiridina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.52 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 4.21-4.36 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H,s), 7.80-7.87 (4H, m), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.09 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 11.79 (1 H,s). EM (FAB) m/z: 489 (M+Hf.
EJEMPLO 31 Clorhidrato de (±)-cis-N1-rr5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-r4-(2- piridil)benzoill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 4-(2-piridil)benzoico (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 2000-119253) de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.39-1.51 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 4.24-4.38 (2H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.36-7.39 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.87-7.90 (1 H, m), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.98-8.11 (3H, m), 8.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.6 Hz), 11.80 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 473 (M+Hf.
EJEMPLO 32 N-óxido de (±)-2-r4-rN-rcis-2-rr(5-cloroindol-2-il)carbon¡n- aminolciclohexil]carbamoil]fenillp¡ridina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-óxido de 2-(4-carboxifenil)piridina de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.39-1.51 (2H, m), 1.60-1.79 (4H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 4.23-4.37 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.89 (4H, s), 8.00-8.06 (1 H.m), 8.08-8.02 (1 H, m), 8.32-8.35 (1 H, m), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 489 (M+Hf.
EJEMPLO 33 Clorhidrato de (±)-trans-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-rr5-(4- piridil)tiazol-2-ií)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-N-[(5- cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-(4-piridil)tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44 (2H, br.s), 1.65 (4H, br.s), 1.85-2.06 (2H, m), 4.23 (1 H, br.s), 4.30 (1 H, br.s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.04-8.13 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.75-8.87 (3H, m), 11.83 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 480 (M+Hf.
EJEMPLO 34 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N1-met¡l-N2-rr5-metil- 4-5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N1-(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-N1-metil-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42-1.90 (7H, m), 2.23-2.32 (1 H, m), 2.90 (3H, s), 3.11 (3H, br.s), 3.19 (2H, br.s), 3.45-3.67 (2H, brm), 4.41-4.72 (4H, m), 6.76 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1 H, br.s), 8.52 (1 H, br, J=8.5 Hz), 11.46 (1 H, br.s), 11.71 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-metil-N2-r(5-metil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c]piridin-2il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina Una solución saturada de etanol (5 ml) de ácido clorhídrico se añadió a (±)-cis-N1-(tertbutoxicarbonil)-N2-metil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (324 mg), La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml), y trietilamina (1 ml), ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (279 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (458 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (108 mg) se añadieron a la solución. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. El solvente se destiló bajo presión reducida usando una bomba, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 93:7) para obtener a sólido de color amarillo pálido (176 mg) Después de que este producto se disolvió en metanol (5 ml), y una solución de etanol 1 N (362 µl) de ácido clorhídrico se añadió, el solvente se concentró bajo presión reducida, y acetato de etilo se añadió al residuo. El precipitado así formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (164 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.43-1.90 (7H, m), 2.26-2.31 (1 H, m), 2.90 (3H, s), 3.11-3.19 (5H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 4.42-4.72 (4H, m), 6.76 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1 H, br.s), 8.52 (1 H, br, J=7.6 Hz), 11.45 (1 H, br.s), 11.71 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 486 (M+Hf.
EJEMPLO 36 Clorhidrato de (±)-trans-N1-IT5-cloroindol-2-i0carbonip-N2-|'(5-metil- 4.5.6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]pir¡din-2-il)carbonil]-1¿- cicloheptanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-cicloheptanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.51-1.55 (4H, m), 1.75-1.80 (6H, m), 2.88 (3H,s), 3.12 (1 H, br, s), 3.35-3.63 (4H, m), 4.10-4.13 (1 H, m), 4.29-4.61 (2H, m), 7.06 (1 H, s), 7.14 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.21-11.35 (1 H, m), 11.71 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 486 (M+Hf.
EJEMPLO 37 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonip-1¿-cic8ooctanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclooctanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.61-2.06 (12H, m), 2.90 (3H, s), 3.08-3.17 (2H, m), 3.43-3.45 (1 H, m), 3.67 (1 H, br.s), 4.43 (3H, br.s), 4.67 (1H, br.s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.24 (1 H, br.s), 8.58 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.43, 11.63 (1 H, cada br.s), 11.80 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonip-1 ¿-etilendiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de N1-ter-butoxicarbonil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-etilendiamina de una manera similar al ejemplo 35. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.91 (3H, s), 3.17 (2H, br.s), 3.47 (4H, br.s), 3.56 (2H, br.s), 4.53 (2H, br.s), 7.08 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.69 (1 H, br.s), 9.00 (1 H, br.s), 11.62 (1 H, br.s), 11.79 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 418 (M+Hf.
EJEMPLO 39 Clorhidrato de N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N1-metil-N2-f(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrQtiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿-etilendiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de N1-metil-N2-[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-etilendiamina y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.91 (3H, s), 3.15-3.73 (11 H, m), 4.46-4.61 (2H, m), 6.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, br. s), 9.06 (1 H, t, J=5.7 Hz), 11.48 (1 H, br. s), 11.72 (1 H, br. s). EM (ESI) m/z: 432 (M+Hf.
EJEMPLO 40 Clorhidrato de N1-f(5-cloroindol-2-il)sulfonill-N -r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿-etilendiamina El compuesto del título se obtuvo eliminando el grupo ter-butoxi de N1-[(5-cloro-1 -fenilsulfonilindol-2-il)sulfonil]-N2-(ter-butoxicarbonil)-1 ,2-etilendiamina y después haciéndolo reaccionar con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 35. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.92 (3H, m), 3.06-3.12 (4H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.44-3.74 (2H, m), 4.38-4.75 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J=1 ¿ Hz), 7.27 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.90 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.81 (1 H, t, J=5.8 Hz), 11.25 (1 H, br.s), 12.14 (1 H, br. s).
EM (FAB) m/z: 454 (M+Hf.
EJEMPLO 41 Clorhidrato de (±)-cis-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil-4.6- dihidro-5H-p¡rrolo[3.4-d1tiazo¡-2-il)carbonil]-1.2-c¡clohexanodiamina 5-Metil-4,6-d¡hidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol (155 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml) en una atmósfera de argón, y la solución se enfrió a -78°C, a la cual se añadió ter-butil-litio. (1.54N solución de pentano, 0.792 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo y se enfrió nuevamente a -78°C. Después de hacer burbujear dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 20 minutos, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 5-met¡l-4,6-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio crudo. Este producto se disolvió en N,N-dimetílformamida (20 ml), y a esta solución, se añadieron clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (364 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (150 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (426 mg). Después de que la mezcla resultante se agitó durante la noche, la solución se concentró, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 7:93). Una solución 1 N en etanol de ácido clorhídrico y acetato de etilo se añadieron al producto así obtenido, y el polvo depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (343 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.53 (2H, m), 1.64 (4H, br.s), 1.82-2.05 (2H, m), 3.03 (3H, br.s), 4.15-5.00 (6H, m), 7.15 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=7J Hz), 11.85 (1 H, br.s), 12.26 (1 H, br. s). EM (FAB) m/z: 458 (M+Hf.
EJEMPLO 42 Clorhidrato de f 1 R.2R)-N1-(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il)carbon¡p-1¿-ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (1R,2R)-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonil]-1 ¿- ciclopentanodiamina de una manera similar al ejemplo 6. La estructura absoluta se determinó por análisis de rayos X. EM (ESI) m/z: 458 (M+Hf. [a]D -181.59° (C=1.02, sulfóxido de dimetilo) EJEMPLO 43 Clorhidrato de (±)-trans-N1-rf5-bromoindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil- 4.5.6 -tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonil1-1¿- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-trans-N[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-1 ,2-ciclopentanodiamina y ácido 5-bromoindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.65-1.76 (4H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.13-3.19 (2H, br.s), 3.47 (1H, br.s), 3.68 (1H, br.s), 4.30-4.67 (4H, m), 7.11 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.56 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.93 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.44 (1 H, br.s), 11.78 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 44 Clorhidrato de (±)-trans-N1 -(5-Cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo sometiendo un producto obtenido por la reacción de (±)-trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina con 5-ter-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio para un tratamiento de desprotección de una manera similar al ejemplo 2. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 1.60-1.82 (4H, m), 1.91-2.15 (2H, m), 3.08 (2H, s), 3.37-3.49 (2H, m), 4.28-4.56 (4H, m), 7.13 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.88 (1 H, d, J=8.3 Hz), 10.05 (2H, br.s), 11.82 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 444 (M+Hf.
EJEMPLO 45 Clorhidrato de (±)-trans-N1-(5-Cloroindol-2-¡ncarbonip-N2-rf5-¡sopropil- 4.5.6.7-tetrahidrot¡azolo[5.4-clpiridin-2¡l)carbonill-1¿- ciclopentanodiamina Clorhidrato de (±)-trans-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5, 6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c)piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (30 mg) se suspendió en diclorometano (20 ml), y trietilamina (260 µl) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió ácido acético (179 µl) y acetona (920 µl) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. Triacetoxiborhidruro de sodio (796 mg) se añadió a la mezcla de reacción para agitarlos a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución acuosa 1 N (10 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3) para obtener una sustancia espumosa incolora. Este producto se disolvió en diclorometano, y se añadió una solución de etanol 1N (1 ml) de ácido clorhídrico. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (205 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.27-1.39 (6H, m), 1.58-1.80 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.00-3.12 (1 H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.59-3.77 (2H, m), 4.25-4.39 (1 H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.57-4.65 (1 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.90 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.39 (1 H, br.s), 11.76 (0.5H, s), 11.80 (0.5H, s). EM (FAB) m/z: 486 (M+Hf.
EJEMPLO 46 Clorhidrato de (+)-trans-N1-í5-cloroíndol-2-il)carbonin-N2-rr5-(2.3.5.6- tetrahidro-4H-piran-4-il)-4.5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il]carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N1-[(5-cloro¡ndol-2-il)carbon¡l]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina usando tetrahidro-4H-piran-4-ona en lugar de acetona en el ejemplo 45. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.60-2.20 (10H, m), 3.08-3.18 (1 H, m), 3.21-3.70 (5H, m), 3.72-3.91 (1 H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.27-4.42 (1 H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 4.62-4.77 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), .91 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.77 (1 H, s), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 528 (M+Hf.
EJEMPLO 47 Clorhidrato de (±)-trans-N1-(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-|'(5-cicloprop¡l- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c|pirid¡n-2il)carbonir|-1¿- ciclopentanodiamina Ácido acético (0.1 ml), polvo de tamiz molecular de 4A (1 g) y [(1-etox¡ciclopropil)oxi]trimetilsilano (0.173 ml) y sucesivamente cianoborhidruro de sodio (43.2 mg) se añadieron a una solución de clorhidrato de (±)-trans-N1-(5-cloroindol2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (82.8 mg) en metanol (30 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18.5 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la solución se lavó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metano diclorometano 3:97) para obtener una sustancia amorfa de color amarillo pálido (52 mg). Una mezcla de etanol y ácido clorhídrico se añadió a este producto y después metanol y diclorometano se añadieron para obtener el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.86 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.16-1.23 (3H, m), 1.62-1.76 (4H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.00 (1 H, br), 3.19 (2H, br), 3.68 (2H, br), 4.30-4.34 (1 H, m), 4.47-4.51 (1 H, m), 4.64 (1 H, br), 7.10 (1 H, d, J=1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 5 8.89 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.74 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 484 (M+Hf.
EJEMPLO 48 Clorhidrato de (±)-trans-N1-(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-fr5-(1- metilciclopropil)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-cl-piridin-2-il-carbonill-1¿- ciciopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y 5-(1-metilciclo-propil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.81 (2H, br.s), 1.20-1.55 (5H, br), 1.55-1.80 (4H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 3.05-3.40 (2H, br), 3.60-3.80 (2H, br), 4.25- 4.80 (4H, m), 7.10 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.53 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.85-8.95 (1 H, m), 10.60-10.90 (1 H, br), 11.73 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 498 (M+Hf.
EJEMPLO 49 Clorhidrato de (+)-trans-N1-rr5-(ter-butin-4.6-dihidro-5H-pirrolor3.4- dltiazol-2-¡pcarbonill-N2-r(5-cloroindol-2il)carbon¡n-1¿- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-cIoroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y 5-(ter-butil)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40 (9H, s), 1.60-1.80 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 4.25-4.40 (1 H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.60-4.85 (3H, m), 7.11 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.95-9.05 (1 H, m), 11.70-11.80 (1 H, m), 12.45-12.65 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 486 (M+Hf.
EJEMPLO 50 Clorhidrato de f+)-trans-N1-1 r5-(ter-butil)-4,5,6 -tetrahidrotiazolorS - clpiridin-S-illcarbonill-N^S-cloroindol-S-iQcarboniri-I.S- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y (5-ter-butil)-4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.4 3 (9H, s), 1.55-1.85 (4H, m) , 1.95- 2.10 (2H, m), 3.05-3.40 (3H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m) 4.40-4.55 (2H, m), 4.70-4.85 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.50-8.58 (1H, m), 8.92 (1H, d, J=8.5 Hz), 10.78 (1 H, br.s), 11.73-11.79 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 51 Clorhidrato de (±)-trans-N1- 5-cloroindol-2-incarbon¡n-N2-rr5-(1,1-dimetil- 2-hidroxiet¡l)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo-[5.4-clp¡rid¡n-2-illcarbonil]-1¿- ciclopentanodiamina Una solución 1M en tetrahidrofurano (5.0 ml) de fluoruro de tetrabufilamonio se añadió a (±)-trans-N1-[[5-[2-(ter-butildifenilsililoxi)-1 ,1-dimetiletil]-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol- 2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (757 mg) obtenido por la reacción de clorhidrato de (±)-trans-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (393 mg) con 5-[2-(tertbut¡ldifenilsililoxi)-1 ,1-dimetiletill-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (812 mg) de una manera similar al ejemplo 2, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Diclorometano y solución salina saturada se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanokdiclorometano 1 :19) para obtener un polvo amarillo. Este producto se disolvió en diclorometano, y una solución de etanol 1N de ácido clorhídrico y acetato de etilo se añadieron a la solución. Después de que la mezcla se concentró, acetato de etilo se añadió para solidificar el residuo, obteniendo así el compuesto del título (328 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.05-3.95 (6H, m), 4.75-4.25 (4H, m), 5.80 (1 H, br.s), 7.10 (1H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=8.3 Hz), 9.92 (1H, br.s), 11.72 (1 H, br. s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 52 Clorhidrato de f+)-trans-N1- 5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-etil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina Clorhidrato de (±)-trans-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5, 6, 7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (500 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml), y trietilamina (576 µl) y yoduro de etilo (329 µl) se añadieron para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y agua se añadió al residuo para recoger el material insoluble por filtración. Este producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:3) para obtener una sustancia espumosa de color café pálido. Esta sustancia se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (2 mi), y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (180 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. "?-RMN (DMSO-de) d: 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.20-3.39 (5H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.26-4.58 (3H, m), 4.68-4.79 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.55 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.92 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.38 (1 H, br.s), 11.70-11.80 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 472 (M+Hf.
EJEMPLO 53 Clorhidrato de (±)-trans-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-rf5-(2- metoxietil)-4.5.ß.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-illcarbonill-1¿- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-trans-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y bromuro de 2-metoxietilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.58-1.80 (4H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 3.05-3.28 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.41-3.57 (3H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 4.26-4.38 (1 H, m), 4.40-4.57 (2H, m), 4.66-4.80 (1 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.93 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.20 (1 H, br.s), 11.77 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 54 (+)-trans-N1-[[5-(ter-butoxicarbonilmetil)-4.5,6,7-tetrahidrotiazolo[5.4- clpiridin-2-il)carbonip-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonill-1¿- ciclopentanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-trans-N1[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y bromoacetato de ter-butilo de una manera similar al ejemplo 52. H-RMN (CDCls) d: 1.47 (9H, s), 1.60-1.95 (4H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 2.87-3.07 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.88 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.97 (1 H, d, J=15.4 Hz), 4.09-4.18 (1 H, m), 4.38-4.49 (1 H, m), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.8 Hz), .49 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.57 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 558 (M+Hf.
EJEMPLO 55 (±)-trans-N1-rr5-(carboximetil)-4.5.6,7-tetrahidrotiazolor5,4-clpiridin-2- il)carbonil]-N2-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-1 ¿-ciclopentanodiamina El compuesto (170 mg) obtenido en el ejemplo 54 se disolvió en diclorometano (1 ml), y ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y éter dietílico se añadió al residuo para recoger el precipitado depositado por filtración, obteniendo así el compuesto del título (127 mg) como una sustancia espumosa incolora. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.65-1.80 (4H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.30-4.59 (4H, m), 7.10 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 11.73 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 56 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonil1-4-metoxicarbonil- ciclopentanodiamina (Estereoisómero A v Estereoisómero B): (1 R*,2R*)-N1-(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-4-metoxicarbonil-1 ,2-ciclopentanodiamina (mezcla de estereoisómeros) (3.42 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml), y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (3.12 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (689 mg) y clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4.89 g) se añadieron para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano se añadió al residuo para conducir separación de líquidos. La capa de agua resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se recogieron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 97:3 -» 19:1) para obtener Estereoisómero A (585 mg) y Estereoisómero B (1.31 g). Cada estereoisómero se disolvió en metanol, y una solución 1 N en etanol de ácido clorhídrico se añadió al mismo.
Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título [Estereoisómero A (573 mg) y Estereoisómero B (1.26 g)] como un sólido de color amarillo pálido. Clorhidrato de estereoisómero A: 1 H-RMN (DMSO-de) d: 1.91-2.02 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.066-3.14 (3H, m), 3.46-3.64 (5H, m), 4.38-4.64 (4H, m), 7.10 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8, 7 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.64 (1 H, d, J=8.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.41 (1 H, br.s), 11.79 (1H, br. s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf. Clorhidrato de estereoisómero B: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.91-2.02 (2H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.05-3.17 (3H, m), 3.46-3.68 (5H, m), 4.39-4.64 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8, 8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.42 (1H, br.s), 11.78 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 57 pR*.2R*)-4-carboxi-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil1-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) Él estereoisómero B (900 mg) obtenido en el ejemplo 56 se disolvió en metanol (10 ml) y agua (3 ml), y se añadió hidróxido de litio (84 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó, el solvente se concentró bajo presión reducida, y agua se añadió al residuo. El material insoluble se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1.03 g) como un sólido crudo de color amarillo pálido. H-RMN (DMSO-de) d: 1.86-1.99 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (2H, br.s), 2.84 (2H, br.s), 2.95-3-03 (1 H, m), 3.66 (2H, br.s), 4.37-4.42 (1 H, m), 4.56-4.60 (1 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=8, 5 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.81 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.73 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 58 Clorhidrato de í1R*¿R*)-N1-|-f5-cloroindol-2-il)carbon¡p-4-(N- met¡lcarbamoil)-N2-[(5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonill-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) El estereoisómero B (195 mg) obtenido en el ejemplo 57 se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml), y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (26 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (149 mg), clorhidrato de metilamina (52 mg) y triefilamina (107 µl) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 9:1). El sólido así obtenido de color amarillo pálido se disolvió en metanol, se añadió una solución 1 N en etanol (276 µl) de ácido clorhídrico, el solvente se concentró bajo presión reducida, y acetato de etilo se añadió al residuo. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (140 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.83-1.91 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.59, 2.60 (3H, cada s), 2.82-2.90 (4H, m), 3.15 (2H, br.s), 3.44-3.67 (2H, br.s), 4.34-4.63 (4H, m), 7.12 (1 H, d, J=1 ¿ Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8, 8 Hz), 15 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.88, 7.89 (1 H, cada s), 8.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.97 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.37 (1 H, br.s), 11.76 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 515 (M+Hf.
EJEMPLO 59 Clorhidrato de (1R*¿R*)-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4- (N.Ndimetilcarbamoil)-N2-f(5-metil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c]piridin-2- il)carbonill-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir de Estereoisómero B obtenido en el ejemplo 57 de una manera similar al ejemplo 58. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.84-1.95 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.05-3.10 (1 H, m), 3.15 (2H, br.s), 3.29-3.53 (2H, m), 4.34-4.63 (4H, m), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=8, 7 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.39 (1 H, br.s), 11.76 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 529 (M+Hf.
EJEMPLO 60 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-4-metox¡-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡l1-N2-r(5- metil-4.5,6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero A y Estereoisómero B) 1) Clorhidrato de (1 R*,2R*)-4-metoxi-1 ¿-ciclopentanodiamina (470 mg) se suspendió en N, N-dimetilformamida (5 ml), y trietilamina (0.966 ml) y 5-cloroindol-2-carboxilato de p-nitrofeilo (805 mg) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se desfiló bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano se añadió al residuo para conducir separación de líquidos. Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se desfiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1:9) para obtener (1R*¿R*)-4-metoxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]1 ¿-ciclopentanodiamina (mezcla de estereoisómeros en la posición 4) (268 mg) como un polvo amarillo. 2) Una mezcla de estereoisómeros A y B del compuesto del título se sintetizó a partir del producto (268 mg) obtenido anteriormente de una manera similar al ejemplo 2, y los isómeros se aislaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice de la misma manera que en el ejemplo 56 y después se convirtieron a clorhidratos para obtener el compuesto del título [Estereoisómero A (75 mg) y Estereoisómero B (70 mg)]. Estereoisómero A: 1H-RMN (DMSO-de): d 1.70-2.15 (4H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-3.90 (8H, m), 4.10-4.80 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.96 (IH. br.s), 11.75 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf. Estereoisómero B: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.60-2.10 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.00-3.70 (7H, m), 3.70-3.90 (1 H, m), 4.20-4.80 (4H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.26 (1H, br.s), 11.74 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf.
EJEMPLO 61 (1R*.2R*)-4-benciloxi-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-f(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A y Estereoisómero B) Los estereoisomers A y B del compuesto del título se obtuvieron a partir de una mezcla de (1 R*,2R*,4R*)- y (1R*,2R*,4S*)-4-benciloxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclopentanodiaminas, y se aislaron respectivamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título, Estereoisómeros A y B. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.75-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.70-2.90 (5H, m), 3.65 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.10-4.20 (1 H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 4.47 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.58 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.88 (1 H, d, J=2¿ Hz), 7.20 (1 H, d.d, J=8.6 y 2.0 Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.50 (1 H, d, J=5.4 Hz), 7.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (1 H, d, J=2.0 Hz), 9.19 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 564 (M+Hf Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCls) d: 1.80-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1 H, m), 2.49 (3H, s), 2.70-2.90 (5H, m), 3.65 (1 H, d, J=15.8 Hz), 3.72 (1 H, d, J=15.2 Hz), 4.15-4.30 (2H, m), 4.48 (1 H, d, J=11.3 Hz), 4.52 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.55-4.70 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.18 (1H, d.d, J=8.7 y 2.0 Hz), 7.20-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.31 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 564 (M+Hf.
EJEMPLO 62 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-N1-r(5-cloroindol-2-¡ncarbonin-4-hidroxi-N2-r(5- metíl-.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2il)carbonil1-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) Sulfuro de dimefilo (8 ml) y clomro de aluminio anhidro (2.0 g) se disolvieron en diclorometano (100 ml), y Estereoisómero B (1.20 g) obtenido en el ejemplo 61 se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 8.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se diluyó ácido clorhídrico se añadió al residuo para acidificarlo. Esta solución se alcalinizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 9:1) para obtener polvo amarillo (0.93 g). Una solución 1N en etanol de ácido clorhídrico se añadió a este polvo (100 mg) en una solución, y la solución se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (84 mg) como un polvo de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.55-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.93 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.35-3.70 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.75 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=2¿ Hz), 7.15 (1H, d.d, J=8.8 y 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.88 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.79 (1 H, br.s), 11.72 (1H, s). EM (FAB) m/z: 474 (M+Hf .
EJEMPLO 63 (1R*.2R*)-4-acetoxi-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-r(5-met¡l-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-cjpiridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) El estereoisómero B (208 mg) obtenido en el ejemplo 62 se disolvió en piridina (3 ml), y clomro de acetilo (35.5 µl) se añadió a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se alcalinizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:hexano 1 :1) para obtener el compuesto del título (180 mg) como un polvo. 1H-RMN (CDCls) d: 1.70-1.85 (1 H, m), 2.00-2.15 (1 H, m), 2.06 (3H, s), 2.20-2.35 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 2.70-3J0 (5H, m), 3.66 (1 H, d, J=15.1 Hz), 3.73 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 5.15-5.30 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.21 (1H, d.d, J=8.8 y 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 20 7.63 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J=5.4 Hz), 9.30 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 64 Clorhidrato de ( 1 R*¿R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-hidroximetH-N2- [(5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) 1 ) (1 R*,2R*)-4-benciloximetil-N -[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2- ciclopentanodlamina (794 mg) se disolvió en N,N-dimet¡lformamida (150 ml), y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (694 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (61 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1.15 g) se añadieron para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano:acetona = 2:1) para obtener Estereoisómero A (378 mg) y Estereoisómero B (354 mg) de (1 R*,2R*)-4-benciloximetil-N1-[(5-cloroindol-2-ii)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2il)carbonil]-1 ,2-ciclopentanodiamina. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCls) d: 1.50-1.53 (1 H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.51-2.59 (1 H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.66 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.73 (1 H, d, J=15.4 Hz), 4.10-4.19 (1 H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 4.55 (2H, s), 6.88 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=8.8, 1.5 Hz), 7.25-7.37 (6H, M), 7.55 (1 H, d, J=6.3 Hz), 7.64 (1 H, s), 9.16 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 578 (M+Hf. Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCls) d: 1.40-1.51 (1H, m), 1.83-1.92 (1 H, m), 2.10-2.18 (1 H, m), 2.49 (3H, s), 2.51-2.68 (2H, m), 2.73-2.94 (4H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.63 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.72 (1 H, d, J=15.4 Hz), 4.14-4.23 (1 H, m), 4.41-4.50 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.72 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.42 (6H, m), 7.57 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.66 (1 H, d, J=6.1 Hz), 9.41 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 578 (M+Hf. 2) El gmpo bencilo del estereoisómero A anterior se eliminó de la misma manera que en el ejemplo 62 para obtener el compuesto del título (269 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.41-1.52 (1 H, m), 1.69-1.90 (2H, m), 2.03-2.30 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 3.40-3.73 (5H, m), 4.40- 4.74 (4H, m), 7.H (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, J=1.7 Hz), 8.52 (1 H, J=8.6 Hz), 8.88 (1 H, J=8.6 Hz), 11.07 (1 H, br.s), 11.74 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf .
EJEMPLO 65 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-hidrox¡metil-N2- r(5-met¡l-4,5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonill-1¿- ciciopentanodiamina (Estereoisómero B) a ??mµutJ iu uei m ouiu H se ??iuvo a partir del Estereoisómero B obtenido en 1) del ejemplo 64 de una manera similar al 2) del ejemplo 64. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.40 (1H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.01 -2.11 (1H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.10-3.77 (7H, m), 4.27- 4.78 (4H, m), 7.09 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=8.3 Hz), 10.97 (1 H, br.s), 11.73 (1H, s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf .
EJEMPLO 66 Aislamiento del compuesto ópticamente activo de (1 R*¿R*)-N1-[(5- cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroximetil-N2-f(.5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-c]pirid¡n-2-ipcarbonill1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) El estereoisómero A obtenido en el ejemplo 64 se dividió en el compuesto ópticamente activo por CLAR (hexano:alcohol isopropílico:dietilamina = 80:20:0.5; velocidad de flujo: 12 ml/min) haciendo uso de CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries, Ltd.) para obtener el compuesto ópticamente activo Al eluido en 45 minutos y el compuesto ópticamente activo A2 eluido en 62 minutos. Después de que se añadió ácido clorhídrico 1N (1 ml) a los compuestos ópticamente activos respectivos para suspenderlos, cada suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el clorhidrato (92 mg) del compuesto ópticamente activo A1 y el clorhidrato (74 mg) del compuesto ópticamente activo A2 como sustancias espumosas de color café pálido. Clorhidrato del compuesto ópticamente activo A1 : 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.41-1.52 (1H, m), 1.69-1.90 (2H, m), 2.03-2.30 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 3.40-3.73 (5H, m), 4.40- 4.74 (4H, m), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1 H, J=1.7 Hz), 8.52 (1 H, J=8.6 Hz), 8.88 (1 H, J=8.6 Hz), 11.07 (1 H, br.s), 11.74 (1H, s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf . Clorhidrato de Compuesto ópticamente activo A2: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.41-1.52 (1 H, m), 1.69-1.90 (2H, m), 2.03-2.30 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 3.40-3.73 (5H, m), 4.40- 4.74 (4H, m), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.69 (1H, J=1.7 Hz), 8.52 (1H, J=8.6 Hz), 8.88 (1H, J=8.6 Hz), 11.07 (1H, br.s), 11.74 (1H, s). EM (FAB) m/z: 488 (M+Hf .
EJEMPLO 67 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-N1-f(5-cloroindol-2-¡l)carbonilH-hidroximetil-N2- [(5-isopropil-4,5.6,7-tetrahidrotiazolof5.4-c]píridin-2-il)carbonill- 1 ¿ciclopentanodiamina (Estereoisómero A): 1) Estereoisómeros A y B de (1 R*,2R*)-4-benciloximetil-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4hidroximetil-N2-[(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina se obtuvieron a partir de (1 R*,2R*)-4-benciloximet¡l-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y S-ísopropiW.d.e -tetrahídrofiazoloíd^-cjpiridin^-i ^-carboxilato de litio de una manera similar al 1) del ejemplo 64. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCls) d: 1.12 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-1.85 (1 H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.47-2.58 (1 H, m), 2.78-3.02 (5H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.76 (1H, d, J=15.1 Hz), 3.83 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.15-4.23 (1 H, m), 4.40-4.50 (1 H, m), 4.54 (2H, s), 6.88 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.38 (6H, m), 7.58 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1 H, d, J=5.6 Hz), 9.56 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 606 (M+Hf. Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCls) d: 1.12 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.42-1.52 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.48-2.68 (2H, m), 2.80-3.02 (5H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.83 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.15-4.25 (1 H, m), 4.42-4.52 (1 H, m), 4.53 (1 H, d, J=1.0 Hz), 6.74 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.37 (6H, m), 7.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1 H, d, J=6. 1 Hz), 9. 51 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 606 (M+Hf . 2) El compuesto del título se obtuvo a partir de Estereoisómero A anterior de una manera similar al 2) del ejemplo 64. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.40 (6H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 2.09-2.16 (1 H, m), 2.19-2.31 (1 H, m), 3.04-3.15 (1 H, m), 3.34-3.77 (7H, m), 4.30-4.67 (4H, m), 7.12 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7:40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.42 (1 H, br.s), 11.77 (0.5H, s), 11.80 (0.5H, s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 68 Clorhidrato de (1R*.2R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il) carbonill-4-hidrox¡met¡l-N2- [(5-¡sopropil-4.5.6.7-tetrahidro-tiazolof5.4-c]piridin-2-il)carbonip-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir del estereoisómero B obtenido en 1) del ejemplo 67 de una manera similar al 2) del ejemplo 67. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.39 (6H, m), 1.40-1.54 (1 H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.02-2.H (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.30-3.55 (5H, m), 3.60-3.79 (2H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 4.41-4.67 (3H, m), 7.10 (1 H, s), 7J5 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.54 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.87 (1H, d, J=8.S Hz), 11.29 (1H, br.s), 11.75 (0.5H, s), 11.78 (0.5H, s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 69 Clorhidrato de (1R*¿R*)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-rf5-1,1-dimetil- 2-hidrox¡etil)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-4- hidroximetil-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) 1) Estereoisómeros A y B de (1R*,2R*)-4-benciloximetil-N1-[[5-[2-(ter-butildifenilsililoxi)-l , 1 -dimetiletil]-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]1 ¿-ciclopentanodiamina se obtuvieron a partir de (1 R*,2R*)-4-bencíloximetil-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-1 ,2-ciclopentanodiamina y 5-[2-(tertbutildifenilsililoxi)-1 ,1-dimetiletill-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. Estereoisómero A: 1H-RMN (CDCb) d: 1.05 (9H, s), 1.168, 1.171 (6H, cada s), 1.53-1.61 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.78-2.79 (2H, m), 2.87-2.90 (1 H, m), 2.96-3.00 (1 H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.96 (1 H, q, J=13.1 Hz), 4.41-4.45 (1 H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 6.88 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.43 (12H, m), 7.52 (1 H, d, J=7.6 Hz), 9.37 (1 H, br.s). Estereoisómero B: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.05 (9H, s), 1.17 (6H, s), 1.43-1.47 (1 H, m), 1.85-1.88 (1 H, m), 2.09-2.14 (1 H, m), 2.58-2.63 (1 H, m), 2.78-2.79 (2H, m), 2.86-2.90 (1 H, m), 2.96-3.00 (1 H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=13.3 Hz), 4.15-4.20 (1 H, m), 4.45-4.56 (3H, m), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27-7.43 (12H, m), 7.57 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.48 (1H, br.s). 2) .El estereoisómero A (288 mg) anterior se suspendió en diclorometano (20 ml), y se añadió sulfuro de dimetilo (1.15 ml) y cloruro de aluminio anhidro (350 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Una solución acuosa 1N (10 ml) de hidróxido de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener (1 R*,2R*)N1-[[5-[2-(ter-butildifenilsililoxi)-1 ,1-dimetiletill-4,5,6,7-tetra-hidrot¡azolo[5,4-c]piridin-52-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroximefil-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) (184 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.04 (9H, s), 1.15 (6H, s), 1.54-1.62 (1 H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.99-2.25 (2H, m), 2.34-2.38 (2H, m), 2.67-2.85 (3H, m), 2.92-2.97 (1 H, m), 3.48-3.62 (4H, m), 3.93 (1 H, q, J=15.6 Hz), 4.20-4.28 (1 H, m), 4.47-4.56 (1 H, m), 6.89 (1 H, s), 7.11-7.18 (1 H, m), 7.24-7.27 (1 H, m), 7.32-7.43 (6H, m), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.63 (4H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.90-7.92 (2H, m), 10J 3 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 784 (M+Hf. 3) El estereoisómero A (180 mg) obtenido en el paso 2) descrito anteriormente se disolvió en a solución 1 N en tetra hídrofu rano (2 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Diclorometano, una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y clomro de sodio se añadieron a la mezcla de reacción para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 19:1). El polvo así obtenido se disolvió en metanol, y se añadió una solución de etanol 1 N (229 µl) de ácido clorhídrico, a la cual se añadió acetato de etilo. El solvente se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (63 mg) como un sólido de color café pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.33-1.50 (8H, m), 1.70-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 2.23-2.24 (1H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.27-3.44 (4H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.29-4.72 (4H, m), 5.81 (1H, br.s), 7.H (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.53-8.56 (1H, m), 8.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.36 (1H, br.s), 11.75, 11.77 (1H, cada s). EM (ESI) m/z: 546 (M+Hf.
EJEMPLO 70 Clorhidrato de (1 R*¿R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-f f5-(1 -dimetil-2- hidroxietil)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-4- hidroximetil-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo eliminando el grupo bencilo de (1R*,2R*)-4-benciloximetil-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[5-[2-(terbut¡l-d¡fen¡lsilil)oxi-1,1-dimetiletil]-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) obtenido en 1) del ejemplo 69 y después eliminando el grupo terbutildifenilsililo de la misma manera que en 3) del ejemplo 69. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.32-1.46 (8H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.26-3.37 (3H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.92 (1H, br.s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.52-4.72 (4H, m), 5.80-5.81 (1 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.15 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.86 (1 H, d, J=8.1 Hz), 10.28 (1 H, br.s), 11.75, 11.76 (1 H, cada s). EM (ESI) m/z: 546 (M+Hf.
EJEMPLO 71 (1R*.2R*)-4-carbamoiloximetil-N1- 5-cloroindol-2-¡l)carbonin-N2-r(5-metil- 4.5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5.4-c]piridin-2-¡l)carbonil')-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) (1R*¿R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroximetil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) (200 mg) se suspendió en tetrahidrofurano (80 ml), y se añadió piridina (100 µl), y después se añadió cloroformiato de fenilo (156 µl) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución saturada en metanol (10 ml) de amoniaco se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y un solvente mixto de 1 :9 (100 ml) de metanol y diclorometano y una solución acuosa 1 N (50 ml) de hidróxido de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1). El sólido amorfo incoloro así obtenido se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (1 ml), y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (151 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44-1.56 (1H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (1 H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 3.02-3.26 (2H, m), 3.39-3.72 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.30-4.42 (2H, m), 4.49-4.59 (1 H, m), 4.60-4.70 (1 H, m), 6.46 (2H, br.s), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.57 (1 H, J=8.3 Hz), 8.9I (1 H, J=8.3 Hz), 11.48 (1 H, br.s), 11.75 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 531 (M+Hf.
EJEMPLO 72 (1R*.2R >**)\_-kNl"1l-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N.N-dimetilcarbamoil)oximetil- N2[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1R*¿R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-h¡droximetil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero A) de una manera similar al ejemplo 71. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.60 (1 H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.75-2.93 (9H, m), 3.14 (2H, br.s), 3.38-3.73 (2H, m), 3.89-3.90 (1H, m), 4.28-4.71 (4H, m), 7.09 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.57 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.42 (1 H, br.s), 11.74 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 559 (M+Hf.
EJEMPLO 73 (1R*¿R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-c1piridin-2-il)carbonil]-4-morfolinocarboniloximetil- 1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B): El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2R*)-N1-[(5-cloroindol^-ilJcarbonilj^-hidroximetil-N^KS-metil^.S.ß -tetrahidrotiazoloIS^-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina (Estereoisómero B) de una manera similar al ejemplo 71. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.43-1.52 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.12 (2H, br.s), 3.25-3.65 (10H, m), 3.91-4.04 (2H, m), 4.32-4.65 (6H, m), 7.08 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.40 (1H, br.s), 11.75 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 601 (M+Hf.
EJEMPLO 74 Clorhidrato de (+)-trans-4.4-bis(metox¡metil)-N1-f(5-cloroindol-2- il)carbonill-N2-|' 5-isopropil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo-r5.4-clpiridin-2- il)carbonil1-1 ¿-ciclopentanodiamina El compuesto del título (300 mg) se obtuvo como una sustancia espumosa de color amarillo pálido disolviendo (+)-trans-4,4-bis(metoximetil)-N-[(5-cloroindol-2-ll)carbon¡l]-1 ¿-ciclopentanodiamina (365 mg), 5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carboxilato de litio (395 mg) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (31 mg) en N, N-dimetilformamida (50 ml) y haciendo reaccionar clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (575 mg) como un agente condensante de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (DMSO-de) d: 1.33 (6H, br.s), 1.59-1.72 (1H, m), 1.80- 1.95 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.18-3.45 (12H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.30- 4.69 (4H, m), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.80 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.11 (1 H, br.s), 11.69-11.80 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 574 (M+Hf . 5 EJEMPLO 75 (±)-trans-4,4-bis(hidroximetil)-N1-r(5-cloroindol-2il)carbonin-N2-r(5- isopropil-4.5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-¡l)carbonil)-1¿- ciclopentanodiamina 1) (+)-trans-4,4-Bis(benciloximet¡l)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-N2-[(5-¡sopropil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina se obtuvo a partir de (±)-trans-4,4-bis (benciloximetil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclopentanodiamina y 5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)carboxilato de llitio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.76 (4H, br.s), 2.85-2.95 (1 H, m), 3.32-3.43 (4H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.48-4.60 (5H, m), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.40 (11 H, m), 7.67 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.65 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.69 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 726 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo eliminando el grupo bencilo del producto obtenido anteriormente de la misma manera que en el ejemplo 62. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.22-1.39 (6H, m), 1.44-1.60 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 3.00-3.78 (9H, m), 4.25-4.80 (4H, m), 7.09 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.48 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.73 (1 H, d, J=8.5 Hz), 10.82 (1 H, br.s), 11.72 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 546 (M+Hf.
EJEMPLO 76 (+)-cis-N1-r(5-cloro¡ndol-2-incarbonin-N2-(t¡ofen-2-88)sulfon¡p-1¿- ciclohexanodiamina Clorhidrato de (±)-c¡s-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (200 mg) se disolvió en N.N-dimetilformamida (1 ml), y trietilamina (0.28 ml) y cloruro de 2-tiofenosulfonilo (111 mg) se añadieron para agitar la mezcla durante 75 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el depósito se recogió por filtración y se recristalizó a partir de metanol para obtener el compuesto del título (198 mg) como cristales incoloros. H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.80 (8H, m), 3.52 (1H, br.s), 3.97 (1H, br.s), 6.86 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.3 Hz), 11.71 (1H, s). EM (FAB) m/z: 437 (M+Hf.
EJEMPLO 77 (±)cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-(2-butinoil)-1¿- clclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido tetrólico de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (CDCls) d: 1.40-1.81 (6H, m), 1.81-1.92 (1 H, m), 1.99 (3H, s), 2.08-2.17 (1 H, m), 4.11 (1 H, br.s), 4.29 (1 H, br.s), 6.22 (1 H, br, J=6.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.70 (1H, br.s), 9.31 (1H, s). EM (ESI) m/z: 358 (M+Hf .
EJEMPLO 78 (±)-c¡s-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-fenilpropioloil-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido fenilpropiolico de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (CDCI3) d: 1.40-2.00 (7H, m), 2.09-2.10 (1 H, m), 4.17 (1H, br.s), 4.36 (1 H, br.s), 6.45 (1H, br, J=5.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.10-73 (9H. IT1), 9.50 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 420 (M+Hf.
EJEMPLO 79 Clorhidrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡p-N2-(piridin-4- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido ¡sonicotínico de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.04 (2H, br.s), 1.62 (2H, d, J=10.2 Hz), 1.74 (2H, br.s), 1.99 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.23-4.35 (2H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.25 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.33 (1 H, br, J=7.3 Hz), 8.88 (1 H, br, J=6.6 Hz), 8.94 (2H, d, J=6.1 Hz), 11.93 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 397 (M+Hf.
EJEMPLO 80 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-(4- dimetilaminobenzoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 4-dimetil-aminobenzoico de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d:1.40 (2H, br.s), 1.61 (4H, br.s), 1:97 (2H, br.s), 2.96 (6H, s), 4.13-4.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, br, J=6.8 Hz), 8.18 (1H, br, J=6.8 Hz), 11.91 (1H, s). EM (ESI) m/z: 439 (M+Hf .
EJEMPLO 81 Clorhidrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-N2-[3-(4- piridil)acriloil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)- cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 3-(4-piridil)-acrílico de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.21 (2H, br.s), 1.50-1.67 (3H, m), 1.67-1.80 (1 H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 4.11 -4.30 (2H, m), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.53 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.06 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.27 (1 H, br, J=7.6 Hz), 8.50 (1H, br, J=7.6 Hz), 8.87 (2H, d, J=6.0 Hz), 11.86 (1H, s). EM (ESI) m/z: 423 (M+Hf .
EJEMPLO 82 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-f(1- isopropilpiperidin-4-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 1-isopropilpiperi-dina-4-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 0.94-2.10 (10H, m), 1.22 (6H, d, J=6.1 Hz), 2.60-2.94 (4H, m), 2.98-3.50 (4H, m), 4.01 (1H, br.s), 4.12 (1H, br.s), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.93 (1H, br, J=7.1 Hz), 8.17 (1H, br, J=7.8 Hz), 9.59 (1H, br.s), 11.91 (1H, s). EM (ESI) m/z: 445 (M+Hf.
EJEMPLO 83 metilpiperidin-4-il)acriloill-1 ¿-ciciohexanodiamina 1) Agua (1 ml) y hidruro de litio (10 mg) se añadieron a una solución con 1-(ter-butoxicarbonil)-4-[(E)2-(metox¡carbonil)-eten¡l]p¡peridina (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 2492) (110 mg) disuelta en tetrahidrofurano (4.0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml), a la cual se añadió clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-1,2-c¡clohexano-diamina (134 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (111 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (157 mg) y diisopropilefilamina (286 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano (20 ml), agua (50 ml) y una solución acuosa saturada (50 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: acetona = 10:1 - 2:1) para obtener (±)-cis-N1-[[(E)-3-[1-(ter-butox¡carbonil)piperid¡n-4-il]acriloill-N2-[(5cloroindol-2-il)carbonil]-1¿- 2 ciciohexanodiamina (215 5 mg) como un sólido blanco. 1 H-RMN (CDCls) d: 1.24-1.80 (10H, m), 1.47 (9H, s), 1.85-1.97 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 4.12 (3H, brs), 4.29 (1 H, br.s), 5.84 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.06 (1 H, br.s), 6.89 (1 H, s), 6.92 (1 H, dd, J=15.2, 6.4 Hz), 7-23 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.04 (1H, br.s), 9.41 (1H, s). EM (ESI) m/z: 529 (M+Hf. 2) Acido trifluoroacético (1 ml) se añadió a una solución con el producto (210 mg) obtenido anteriormente disuelto en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), al cual se añadió trietilamina (111 µl), ácido acético (68 µl), 35% formalina (51 µl) y triacetoxiborhidruro de sodio (126 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas. Diclorometano (10 ml) y solución acuosa saturada (10 ml) de bicarbonato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (solución acuosa de sistema de ácido fórmico-acetonitrilo). Los sólidos así obtenidos se disolvieron en un sistema de ácido clorhídrico 1N-didorometano, y la solución se concentró para obtener el compuesto del título (12 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.93 (12H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.70 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.87-2.-3.00 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 4.13 (2H, br.s), 6.20 (1 H, d, J=15.5 Hz), 6.55 (1 H, dd, J=15.5, 5.9 Hz), 7.18 (1H, dd., J=8.8, 2.1 Hz), 7.20 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.01 (1H, br, J=7.6 Hz), 8.29 (1H, br, J=7.1 Hz), 10.40 (1H, br.s), 11.89 (1H, s). EM (ESI) m/z: 443 (M+Hf.
EJEMPLO 84 Clorhidrato de (±)-cis-N1-|(5-cloroindol-2-il)carbon¡ll-N2-r3-(1 • metilpiperidin-4-il)propion¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina 1 ) (±)-cis-N1-[3-[1 -(ter-butoxicarbonil)piper¡din-4-il]propion¡l]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se obtuvo a partir de 1-(ter-butox¡carbonil)-4-[2-(metox¡carbonil)etil]piper¡dina (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, p. 2492) de una manera similar al paso 1) del ejemplo 83. 1H-RMN (CDCls) d: 1.00-1.17 (2H, m) , 1.30-1.80 (11 H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.29 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.50-2.70 (2H, m), 3.90-4.18 (3H, m), 4.23 (1H, br.s), 6.05 (1H, br, J=6.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.89 (1 H, br.s), 9.59 (1H, s). EM (ESI) m/z: 531 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto descrito anteriormente de una manera similar al paso 2) del ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.20-1.90 (15H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=12.0 Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.82 (1H, br, J=6.9 Hz), 8.11 (1 H, br, J=7.6 Hz), 10.02 (1 H, br.s), 11. 94 (1H, s). EM (ESI) m/z: 445 (M+Hf.
EJEMPLO 85 (±)-cis-N1-f(5-cloro¡ndol-2-il)carbonil]-N2-metilp¡peridin-4-il)propiolo¡p-1¿- ciclohexanodiamina 1 ) (±)-cis-N1-[[1 -(ter-butoxicarbonil)p¡peridin-4-il]propioloill-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se obtuvo a partir de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxicarboniletinil)piperidina de una manera similar al paso 1) del ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.82 (12H, m), 1.38 (9H, s), 2.68-2.78 (1 H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.91 (1 H, br, J=7.3 Hz), 8.25 (1 H, br, J=7.8 Hz), 11.81 (1 H, s). 3 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto descrito anteriormente de una manera similar al paso 2) del ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.45 (2H, m), 1.45-1.70 (6H, s), 1.70-1.82 (4H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 7.15 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.92 (1H, br, J=7.3 Hz), 8.25 (1H, br, J=7.8 Hz), 11.83 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 441 (M+Hf.
EJEMPLO 86 (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-r(1-metil-1¿.3.6-tetrahidropiridin- 4-il)propioloill-1 ¿-ciciohexanodiamina 1 ) (±)-cis-N '-[[1 -(ter-butoxicarbonil)-l ¿,3,6-tetrahidropiridin-4-il]propioloil)-N2-[(5-cloroindol-2¡l)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se obtuvo a partir de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(metoxicarboniletinil)-1 ¿,3,6-tetrahidropiridina de una manera similar al paso 1) del ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.82 (8H, m), 1.39 (9H, s), 2.15-2.23 (2H, m), 3.40 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.92 (2H, br.s), 4.14 (2H, br.s), 6.29 (1H, br.s), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.92 (1H, br, J=7.3 Hz), 8.40 (1 H, br, J=8.3 Hz), 11.80 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 525 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto descrito anteriormente de una manera similar al paso 2) del ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-1.46 (2H, m), 1.46-1.84 (6H, s), 2.15-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.89-2.97 (2H, m), 4.13 (2H, br.s), 6.25 (1H, br.s), 7.15 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.97 (1H, br, J=7.8 Hz), 8.41 (1H, br, J=7.8 Hz), 11. 84 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 439 (M+Hf.
EJEMPLO 87 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-rri -(4- piridil)piperidin-4-illcarbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina Acido 1-(4-piridil)piperid¡na-4-carboxíl¡co (Tetrahedron, 1998, Vol. 44, p. 7095) (206 mg) se suspendió en diclorometano (50 ml), se añadió cloruro de tionilo (144 gl) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de que se añadió trietilamina (969 gl) a la mezcla de reacción, se añadió clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (328 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y agua se añadió al residuo, la solución se concentró bajo presión reducida, y el precipitado depositado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (310 mg) como un sólido de color café pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-2.00 (10H, m), 2.74 (1 H, br.s), 3.18 (2H, q, J=12.3 Hz), 4.03 (1H, br.s), 4.10-4.25 (3H, m), 7.15-7.55 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.20-8.35 (3H, m), 11.91 (1H, s), 13.47 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 480 (M+Hf.
EJEMPLO 88 Clorhidrato de (±)-cis-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-rr4- (morfol¡nometil)tiazol-2-il]carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 4-(morfolinometil)-tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.55 (2H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.00-3.60 (4H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.35-8.50 (2H, m), 11.01 (1 H, br.s), 11.94 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 89 Clorhidrato de (±)-cis-N1-R5-cloroindol-2-incarbon¡n-N2-|r5-r(N.N- dimetilamino)metil)tiazol-2-ir|carbon¡l]-1 ¿ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-[(N,N-dimefil-amino)metil]tiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.55 (2H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.72 (6H, br.s), 4.17-4.35 (2H, m), 4.62 (2H, br.s), 7.16-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.52 (1 H, d, J=7.8 Hz), 10.70-10.80 (1 H, br), 11.86 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 460 (M+Hf.
EJEMPLO 90 Clorhidrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(4.5.6.7- tetrahidro-5.6-trimeti5enetiazoio[4.5-dipiridazin-2-illcarbonil]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N-(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-trimetilenetiazolo[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.50 (2H, m), 1.61 (4H, br.s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.27 (2H, br.s), 2.80-4.80 (10H, m), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.44 (1 H, br.s), 11.81 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 499 (M+Hf.
EJEMPLO 91 Clorhidrato de (±)-cis-N -r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(4.5.6.7- tetrahidro-5.6-tetrametilentiazolo[4.5-dlpiridazin-2-il1carbon¡p-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,5,6, 7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolo[4,5-d]-piridazina-2-carboxilato de litio y (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.55 (2H, m), 1.55-2.10 (10H, m), 2.80-4.80 (10H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.12 (1 H, br.s), 8.41 (1H, br.s), 11.83 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 513 (M+Hf.
EJEMPLO 92 Clorhidrato de f±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(4,6-dihidro-5H- pirrolo[3.4-d]tiazol-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina 2-Bromo-5-ter-butoxicarbonil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol (171 mg) se disolvió en éter dietílico (5 ml) en una atmósfera de argón, y la solución se enfrió a -78°C, a la cual se añadió n-butil-litio (solución 1.60N de hexano, 385 µl) gota a gota. Después de que la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos at -78°C, y se sopló dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante minutos, se dejó a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml). A la solución se añadieron clorhidrato de (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (184 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (76 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (215 mg). La mezcla resultante se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, y diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metano diclorometano = 3:97) para obtener (±)-cis-N1-[(5-ter-butoxicarbonil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]t¡azol-2-il)carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina (44 mg). Después de que se añadió una solución saturada de etanol (5 ml) de ácido clorhídrico al producto así obtenido, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y la mezcla de reacción se concentró, acetato de etilo se añadió al residuo para solidificarla. El polvo resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (31 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.52 (2H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 4.22 (1 H, br.s), 4.28 (1 H, br.s), 4.38 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.45 (1 H, d, J=7.8 Hz), 10.10-10.50 (2H, br), 11.83 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 444 (M+Hf.
EJEMPLO 93 Clorhidrato de (1 S¿R)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil-4.6- dihidro-5H-pirrolor3.4-dltiazol-2-il)carbonill-1 ¿ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metiI-4,6-dihidro-5H- pirrolo[3,4-d]-fiazol-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. [a]D + 110° (24.8°, c= 1.20, DMSO) 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.50 (2H, m), 1.63 (4H, br.s), 1.85-2.10 (2H, m), 3.02 (3H, br.s), 4.15-4.80 (6H, m), 7 A 0-7.22 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.10 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.83 (1 H, br.s), 11. 97 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 458 (M+Hf.
EJEMPLO 94 (±)-cis-N1-f[6-(ter-butoxicarbonil)-5.7-dihidropirrolo-[3.4-dlpirim¡din-2- illcarbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Después de que 6-(ter-butoxicarbonil)-5,7-dihidro-2-metoxi-carbonilpirrolo[3,4-d]pirimidina se hidrolizó con hidróxido de litio, se hizo reaccionar con clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1¿-ciclohexanodiamina de una manera similar al ejemplo 2 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CDCls) d: 1.54 (9H, s), 1.55-2.30 (8H, m), 4.23 (1H, br.s), 4.53 (1H, br.s), 4.74-4.83 (4H, m), 6.99 (1H, d, J=1.5 HZ), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.11 (1 H, br.s), .48-8.53 (1 H, br), 8.70-8.76 (1 H, br), 9.60-9.70 (1 H, br). EM (ESI) m/z: 539 (M+Hf.
EJEMPLO 95 Clorhidrato de (±)-cis-N1-l(5-cloro8ndol-2-il)carbonip-N2-f|5.7-dihidro-6- metilpirrolo[3.4-dlpirimidin-2-incarbonil11 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N1-[[6-(ter-butoxicarbon¡l)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina de una manera similar al ejemplo 83. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.55 (2H, m), 1.55-1.75 (4H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.98 (3H, br.s), 4.28 (2H, br.s), 4.65 (4H, br.s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.93 (1 H, s), 11.73 (1H, br.s), 11.82 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 453 (M+Hf.
EJEMPLO 96 (±)-cis-Ni-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N1,N2-dimetíl-N2-rr5-metil-4.5,6.7- tetrahidrotiazoio[5,4-c]piridin-2-ir|carbonir)-1 ¿-ciciohexanodiamina 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]p¡r¡dina-2-carboxilato de litio (653 mg) se suspendió en diclorometano (10 ml), se añadió una solución 1 N en etanol (3.2 ml) de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó durante algunos minutos. El solvente se destiló después bajo presión reducida. Cloroform (15 ml) se añadió al residuo, y cloruro de tionilo (7 ml) y N, N-dimetilformamida (una gota) se añadieron para agitar la mezcla at 65°C durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución (1.4 ml) de (±)-cis-N1-[(1-bencensulfonil-5-cloroindol-2il)carbonil]-N1,N2-dimetil-1 ¿-ciciohexanodiamina (847 mg) en un solvente mixto 1:1 (14 ml) de diclorometano y piridina se añadió al residuo para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 47:3). El sólido resultante de color amarillo pálido se disolvió en metanol (10 ml), y hidróxido de potasio (98 mg) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió para conducir la extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 47:3), el sólido resultante de color amarillo pálido se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió una solución 1 N en etanol (528 µl) de ácido clorhídrico. Se añadió acetato de etilo y el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (267 mg) como un sólido blanco. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 1.59-2.07 (8H, m), 2.62 (3H, m), 3.07-3.48 (lOH, m), 4.26-4.50 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5.27 (1H, br.s), 6.61 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1 H, br.s), 7.57 (1 H, s), 11.25 (1 H, br.s), 12.90 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 97 Clorhidrato de (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-(4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)- cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-ter-butoxi-carbonil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.39-1.52 (2H, m), 1.62 (4H, br.s), 1.86-2.09 (2H, m), 3.03 (2H, br.s), .3.40-3.47 (2H, m), 4.174.32 (2H, m), 4.44 (2H, s), 7.15 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1 H, s), 8.10-8.15 (1 H, m), 8.40-8.47 (1 H, m), 9.69 (2H, br.s), 11.85 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 4S8 (M+Hf.
EJEMPLO 98 Clorhidrato de (±)-cis-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-f(5-etil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo etilando clorhidrato de (±)cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina con yoduro de etilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (2H, br.s), 1.62 (4H, br.s), 1.82-2.10 (2H, m), 3.00-3.52 (5H, m), 3.71 (1H, br.s), 4.15-4.50 (3H, m), 4.68-4.82 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1 H, br.s), 8.36-8.55 (1H, m), 11.32 (1 H, br.s), 11.86 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 486 (M+Hf.
EJEMPLO 99 Clorhidrato de f±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-rr5-(2-metoxietil)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-cjpiridin2-il]carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡rid¡n-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y bromuro de 2-metoxietilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44 (2H, br.s), 1.62 (4H, br.s), 1.85 2.10 (2H, m), 2.76-3.21 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.64 (2H, br.s), 4.00-4.52 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.08-8.20 (1 H, m), 8.36-8.48 (1 H, m), 11.84 (1H, s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 100 (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carboníp-N2-r(5-metoxicarbonilmetil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-clpiridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y bromoacetato de metilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.52-1.98 (7H, m), 2.17 (1 H, br.s), 2.87-3.10 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.93 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.99 (1 H, d, J=15.4 Hz), 4.22 (1H, br.s), 4.45 (1 H, br.s), 6.86 (1 H, d, J=1 ¿ Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.87 (1 H, br.s), 9.88 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 530 (M+Hf.
EJEMPLO 101 Clorhidrato de (±)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡'n-N2-í(5-isopropil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazoio[5.4-clPÍrid¡n-2-¡ncarbon¡n-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y acetona de una manera similar al ejemplo 45. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.18-1.73 (8H, m), 1.81-2.10 (2H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.52-3.80 (2H, m), 4.19 4.31 (2H, m), 4.34-4.77 (2H, m), 7.17 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1 H, br.s), 8.28-8.51 (1 H, m), 11.31 (1 H, br.s), 11.86 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 102 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil)-N2-rr5-(2.3.5.6- tetrahidro-4H-piran-4-il)-4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2- il]carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbon¡l]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿ciciohexanodiamina y tetrahidro-4H-piran-4-ona de una manera similar al ejemplo 45. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 1.30-3.56 (19H, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 4.32-4.80 (1 H, m), 7.15 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1H, br.s), 8.39 (1H, br.s), 11.84 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 542 (M+Hf.
EJEMPLO 103 (±)-cis-N'-rf5-r2-(ter-butoxicarbonilamino)et¡p-4.5.6 -tetrah»drotiazoloí5.4- cl-piridin-2-incarbon¡n-N2-l(5-cloroindol-2-il)carbonip-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-(ter-butoxicarbonil)aminoacetoaldehído (J. Org. Chem., 1988, Vol. 53, p.3457) de una manera similar al ejemplo 45. 1H-RMN (CDCls) d:1.44 (9H, s), 1.54-1.98 (7H, m), 2.10-2.20 (1 H, m), 2.74 (2H, br.s), 2.92 (4H, br.s), 3.34 (2H, br.s), 3.84 (2H, br.s) 4.21 (1 H, br.s), 4.45 (1H, br.s), 6.86 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7-33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.81 (1H, br.s), 9.66 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 601 (M+Hf.
EJEMPLO 104 Clorhidrato de (±)-cis-N1-rr5-(2-aminoetil)-4.5,6.7-tetrahidrot¡azolor5.4- clpiridin-2-incarbonill-N2-f(5-cloroindol-2-il)carbonip-1.2- ciclohexanodiamina (±)-cis-N1-[[5-[2-(ter-butoxicarbonilamino)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanod iamina (450 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml), y una solución saturada de etanol (30 ml) de ácido clorhídrico se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 minuto. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, acetato de etilo se añadió al residuo, y los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (367 mg) como un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.38-1.50 (2H, m), 1.61 (4H, br.s), 1.85-2.08 (2H, m), 3.00-4.62 (12H, m), 7.14 (1 H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.12 (1 H, d, J=6.6 Hz), 8.15-8.68 (4H, m), 11.85 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 501 (M+Hf.
EJEMPLO 105 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-rr5-r2- (metansulfonilamino)et¡l1-4.5.6.7-tetrah¡dro-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-2- i?carbonil -1 ¿-ciciohexanodiamina minoetil)-4,5,6,7-tetrahidrotia-zolo[5,4-c]piridin-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexano-diamina (110 mg) se disolvió en piridina (3 ml), se añadió cloruro de metansulfonilo (30 µl), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y a un solvente mixto de 85:15 de diclorometano y metanol, y se añadió agua para conducir una separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 100:3) para obtener una sustancia espumosa de color amarillo pálido. Este producto se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (0.3 ml), y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (63 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.38-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m) 1.86-2.05 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.02-3.25 (2H, m), 3.30-3.60 (5H, m), 3.78 (1 H, br.s), 4.18-4.30 (2H, m), 4.45-4.86 (2H, m), 7.14 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, br.s), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.09 (1 H, br.s), 8.43 (1 H, br.s), 11.18 (1 H, br.s), 11.82 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 579 (M+Hf.
EJEMPLO 106 Clorhidrato de (+)-cis-Ní-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-rr5-r2- (metoxicarbonilamino)etill-4,5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2- ¡llcarbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina Clorhidrato de (±)-cis-N1-[[5-(2-aminoetil)-4,5,6,7-tetrahidrotia-zolo[5,4-c]piridin-2-il]carbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexano-diamina (144 mg) se disolvió en piridina (3 ml), se añadió trietilamina (138 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una solución preparada añadiendo trifosgeno (49 mg) a tetrahidrofurano (1 ml) que contenía metanol (20 gl) se añadió gota a gota a esta solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en un solvente mixto de 9:1 de diclorometano y metanol. Se añadió agua a la solución para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 100:3) para obtener a sustancia espumosa incolora. Este producto se suspendió en 1 N ácido clorhídrico (0.2 ml), y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (60 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.38-1.50 (2H, m), 1.61 (4H, br.s), 1.85-2.04 (2H, m), 2.80-3.49 (8H, m), 3.52 (3H, s), 3.62-4.91 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, br.s), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.H (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.40 (1 H, br.s), 11.05 (1 H, br.s), 11. 8 2 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 559 (M+Hf.
EJEMPLO 107 Clorhidrato de (±)-c¡s-N1-IT5-r2-(acetilamino)et¡p-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-¡llcarbonip-N2-f(5-cloroindol-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Clorhidrato de (±)-cis-N1-5-(2-aminoetil)-4,5,6,7-tetrahldrotia-zolo[5,4-c]piridin-2-illcarbonil]-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (90 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (3 ml), se añadió trietilamina (65 µl) y anhídrido acético (22 µl), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y diclorometano y una solución acuosa 0.3N de hidróxido de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 100:3) para obtener a sustancia espumosa incolora. Este producto se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (0.3 ml), y la suspensión se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (73 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.39-1.52 (2H, m), 1.54-1.70 (4H, m) 1.83 (3H, s), 1.84-2.06 (2H, m), 3.02-3.87 (8H, m), 4.16-4.32 (2H, m), 4.40-4.52 (1 H, m), 4.784.88 (1 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.07-8.17 (1 H, M), 8.22-8.30 (1 H, m), 8.38-8.52 (1 H, m), 11.14 (1 H, br.s), 11.83 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 108 (+)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-rr5-(2-hidroxietil)-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c piridin-2-il]carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)- cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 2-bromoetanol de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.37-1.69 (6H, m), 1.8 6-2.03 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.75-2.86 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.47 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.05-6.13 (1H, m), 8.28-8.35 (1H, m), 11.78 (1H, s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPL0 109 Clorhidrato de f+)-cis-N1-((5-cloroindol-2-il)carbonill-N2-|T5- (3hidroxipropil)-4.5.6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il]carbonil]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6)7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y 3-bromopropanol de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.45 (2H, br.s), 1.56-1.71 (4H, m), 1.87-2.10 (4H, m), 3.05-3.55 (7H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.19-4.32 (2H, m), 4.40- 4.50 (1H, m) 4.74-4.84 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, s), 8.08-8.16 (1H, m), 8.40-8.51 (1H, m), 10.98 (1H, br.s), 11.82 (1H, s). EM (FAB) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 110 Clorhidrato de í±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-|(5-butil-4,5,6.7- tetrahidrotiazolo[5,4-clpiridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y bromuro de n-butilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.88 (3H, t, J=7¿ Hz) , 1.20-1.70 (10H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.55-3.40 (8H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.14 (1H, m), 8.35 (1H, br.s), 11.81 (1H, s). EM (FAB) m/z: 514 (M+Hf.
EJEMPLO 111 Clorhidrato de (±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-N2-r(5-isobutil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonin-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y yoduro de isobutilo de una manera similar al ejemplo 52. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.80-1.05 (7H, m), 1.38-1.50 (2H, m) 1.54-1.70 (4H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.52-3.77 (8H, m), 4.18-4.31 (2H, m), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.05-8.13 (1 H, m), 8.27-8.53 (1 H, m), 11.81 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 514 (M+Hf.
EJEMPLO 112 (+)-cis-N1-f(5-acetil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolor5,4-clpiridin-2-¡ncarbonip-N2- [(5-cloroindol-2-il)carbonil]1 ¿-ciciohexanodiamina Clorhidrato de (±)-cis-N '-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il]carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (100 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (3 ml), se añadió trietilamina (84 µl) y anhídrido acético (29 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió diclorometano y ácido clorhídrico 1 N al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 100:3) para obtener el compuesto del título (86 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.52-1.85 (5H, m), 1.91 (2H, br.s), 2.10-2.28 (4H, m), 2.77-3.00 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.19-4.38 (1 H, m), 4.45 (1 H, br.s), 4.68-4.99 (2H, m), 6.85 (1 H, s), 7.17-7.22 (1 H, m), 7.30-7.39 (1 H, m), 7.50- 7.84 (3H, m), 9.72-10.05 (1H, m). EM (FAB) m/z: 500 (M+Hf.
EJEMPLO 113 f±)-cis-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2-5-metanesulfonil-4,5.6.7- tetrahidrotiazo¡o[5.4-c1-piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Clorhidrato de (±)-cis-N1-[(5-cloro¡ndol-2-il)carbonil]-N2-[(4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)-carbonil]-1 ,2-clclohexanodiamina (100 mg) se disolvió en piridina (3 ml), se añadió trietilamina (168 µl) y cloruro de metansulfonilo (48 µl), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió diclorometano y ácido clorhídrico 1 N al residuo para separar una capa orgánica. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol 100:1) para obtener el compuesto del título (79 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.50-1.82 (5H, m), 1.90 (2H, br.s), 2.13 (1 H, br.s), 2.89 (3H, s), 2.91-2.98 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.30 (1 H, br.s), 4.44 (1 H, br.s), 4.58 (2H, s), 6.87 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.61 (3H, br.s), 9.91 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 536 (M+Hf.
EJEMPLO 114 Clorhidrato de (+)-c¡s-N1-r(5-metilindol-2-il)carbonin-N2-r(5-met¡l-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]-piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (+)-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclohexanodiamina y ácido 5-metilindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.50 (2H, m), 1.50-1.80 (4H, m) 1.85- 2.07 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.12 (2H, br.s), 3.53 (2H, br.s), 4.15- 4.30 (2H, m), 4.30-4.80 (2H, br), 7.00 (1 H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.05 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.43 (1 H, br.s), 11.45 (1 H, br.s), 11. 49 (1 H, br.s). EM (FAB) m/ z: 452 (M+Hf.
EJEMPLO 115 Clorhidrato de (±)-cis-N1-M6-cloro-4-h¡droxinaftalen-2-¡Dcarbon¡p-N2-r(5- metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonip-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (±)-cis-N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 6-cloro-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 6. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.44-1.63 (6H, m), 1.98-1.99 (2H, m) 2.87 (3H, s), 3.08 (2H, br.s), 3.52 (2H, br.s), 4.22 (2H, br.s), 4.74 (2H, br.s), 7.26 (1H, s), 7.55-7.57 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.10 (1 H, s), 8¿2 (1 H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1 H, br.s), 10.65 (1 H, s), 11.33 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 485 (M+Hf.
EJEMPLO 116 Clorhidrato de (±)-cis-N1-f(6-cloro¡midazof1 ¿-alpiridin-2-¡l)carbonir|-N2- f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbon¡p-1¿- ciclohexanodiamina 6-cloiOÍmidazo[1 ,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (Solicitud de patente japonesa abierta al público No. 11-500123 a través de la vía del PCT) (150 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió agua (I ml) y hidróxido de litio (18 mg) a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener 6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-2-carboxilato de litio crudo. Este producto se disolvió en N, N-dimetilformamida (4.0 ml), y clorhidrato de (±)-cis- N-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿-ciclohexanodiamina (232 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (180 mg), clorhidrato de 1-(3-d¡met¡laminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (256 mg) y trietilamina (371 µl) se añadieron a esta solución para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir extracción con diclorometano.
La capa orgánica resultante después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:acetona = 1 :1 -> diclorometano:acetona:metanol = 5:5:1) para obtener un sólido blanco. A este sólido se añadieron diclorometano, metanol y ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se concentró para obtener el compuesto del título (224 mg) como un sólido de color café pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.35-1.51 (2H, m), 1.51-1.70 (4H, m) 1.86- 2.05 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.00-3-15 (1 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.44 (1H, br.s), 3.65 (1H, br.s), 4.10-4.32 (2H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (1 H, m), 7.60-7.70 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.50-8.60 (2H, m), 8.60-8.70 (1 H, m), 9.08 (1 H, d, J=15.9 Hz), 11.75-11.98 (1 H, br). EM (FAB) m/z: 473 (M+Hf.
EJEMPLO 117 Clorhidrato de (±)-c¡s-N1-r(5-cloro¡ndol-2-il)carbonill-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-4-ciclohexeno-1 ¿-diamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (+)-cis-N-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-ciclohexeno-1 ,2-diamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.43-2.34 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.11 (m, H), 3.42 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.30 (m, 2H), 4.64 (m, 1 H), 5.66 s, 2H), 7.02 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J=1.5, 8.8 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.68 s, 1H), 8.34 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 8.69 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 11.72 (s, 1 H). EM (ESI) m/z: 470 (M+Hf.
EJEMPLO 118 (1R*¿S*.4R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-etoxicarbonil-N2-f(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidro-tiazolo[54-clpiridin-2-il)carbonip-1¿- ciclohexanodiamina (1R*¿S*,4R*)-N2-ter-butoxicarbonil-N1-[(5-cloroindol-2-H)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (1.40 g) se suspendió en etanol (8 ml), y se añadió una solución saturada de etanol (10 ml) de ácido clorhídrico a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (1R*,2S*,4R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciclohexanodiamina (1.25 g) como un sólido incoloro. El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anteriormente descrito y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5)4-c]piridina-2- carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCls) d: 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.80 (2H, m), 2.03-2.37 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.57-2.71 (1H, m), 3.73 y 3.78 (each 1H, each d, J=14.4 Hz), 4.08-4.17 (1 H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55-4.65 (1 H, m), 6.85 (1 H, br.s), 7.21 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 9.30 (1H, s). EM (ESI) m/z: 544 (M+Hf.
EJEMPLO 119 (1S.2R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4-etoxicarbonil-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidro-tiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (1S,2R,4S)-N2-ter-butoxicarbonil-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (4.2 g) se suspendió en etanol (25 ml), y se añadió una solución saturada de etanol (55 ml) de ácido clorhídrico a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 11 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (1S,3R,4S)-N1-(5-cloro¡ndol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (4.15 g) como un sólido incoloro. Clorhidrato de (1S,2R,4S)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (4.15 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml), y se añadió 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]- piridina-2-carboxilato de litio (2.86 g), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (1.72 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.15 g) a esta solución a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 39 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para obtener el compuesto del título (1.71 g) como una sustancia amorfa incolora. [a]D -94° (C=1.0, cloroformo).
EJEMPLO 120 (1R*.2R*.4S*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4-etoxicarbonil-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c1piridin-2-il)carbonil1-1¿- ciclohexanodiamina (1R*,2R*,4S*)-N2-ter-butoxicarbonil-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CDCls) d: 1.29 (3H, t, J=7J0 Hz), 1.43-1.86 (3H, m), 2.19-2.35 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.45-2.60 (1 H, m), 2.67-2.80 (1 H, m), 2.80-2.98 (4H, m), 3.58 y 3.71 (each 1 H, each d, J=15¿ Hz), 3.80-3.95 (1 H, m), 4.10-4.40 (3H, m), 6.86 (1 H, br.s), 7 A 4-7.22 (1 H, m), 7.22-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.60 (1H, s), 9.35 (1H, s). EM (ESI) m/z: 544 (M+Hf.
EJEMPL0 121 (1 R*.2S*.4S*)-N2-r(5-cloroindol-2-il)carbonil)-4-metoxicarbonil-N1-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidro-tiazolof5.4-c1piridin-2-il)carbonin-1¿- ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4S*)-N1-ter-butoxicarbonil-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-metoxicarbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo[5, 4-c]-piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.55-1.80 (3H, m), 1.80-2.20 (3H, m), 2.60-2.75 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 3.15-3.30 (1 H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.55-3-70 (1 H, m), 4.20-4.30 (1 H, m), 4.30-4.40 (1 H, m), 7.02 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, s), 8.20-8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (1 H, m), 11. 82 (1 H, br). EM (FAB) m/z: 530 (M+Hf.
EJEMPLO 122 (1R*¿S*.4R*)-N2-r(5-cloroindol-2-8l)carbonip-4-etoxicarbonil-N1-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c1piridin-2-il)carbonip-1¿- ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4R*)-N2-ter-butox¡carboril-4-etoxicarbonil-N1-[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico y después se condensó con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82-2.30 (6H, m), 2.49 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.853.93 (2H, m), 3.71 (2H, s), 4.124.29 (3H, m), 4.49-4.59 (1 H, m), 6.89 (1 H, br.s), 7.21 (1 H, dd, J=8.8 y 2.0 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1 H, br.s), 7.41 (1 H, br.s), 7.62 (1 H, br.s), 9. 37 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 544 (M+Hf EJEMPLO 123 Clorhidrato de (1 R*¿S*.4S*)-N1-r(5-cloro¡ndol-2-il)carbonil1-4- metoxicarbonil-N -[(5-metil4.5,6,7-tetrahidro-tiazolo[54-c|piridin-2- H)carboni8)-1 ¿-ciciohexanodiamina (1R*,2S*,4S*)-N1-ter-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-N2-[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución de dioxano 4N de ácido clorhídrico y después se condensó con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.65-1.80 (3H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.15-2.25 (1 H, m), 2.55-2.70 (1 H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (1H, m), 3.30- 3.50 (4H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.62 (3H, s), 4.20-4.30 (1 H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, I.2 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.85 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 530 (M+Hf.
EJEMPLO 124 Clorhidrato de (1S¿R.4R)-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4- metoxicarbonil-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- 8l)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4R)-N1-ter-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-N2-[(5-metil-4,5,6, 7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con ácido 5-cioroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. H-RMN (DMSO-de) d: 1.67-1.76 (3H, m), 1.88-1.91 (1 H, m), 2.01 (1H, br.s), 2.13-2.22 (1 H, m), 2.52-2.67 (4H, m), 2.86 (2H, br.s), 3.04 (2H, br.s), 3.33-3.41 (1 H, m), 3.61 (3H, s), 4.22-4.36 (3H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.68 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.80 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 530 (M+Hf.
EJEMPLO 125 Clorhidrato de (1S.2R.4R)-N1-f(5-fluoroindo!-2-il)carbon¡n-4- metoxicarbon¡l-N2-[(5-metil-4.5.6-7-tetrah¡dro-tiazolo[5.4-c]piridin-2- íl)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (1 S,2R,4R)-N1-ter-butoxicarbonil-4-metoxicarbonil-N2-[(5-metil- 4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD) d: 1.81-1.90 (3H, m), 2.09-2.17 (3H, m), 2.61 (3H, s), 2.60-2.63 (27H, m), 2.95 (2H, br.s), 3.10-3.12 (2H, m), 3.45-3.49 (1 H, m), 3.69 (3H, s), 4.28-4.69 (3H, m), 6.99-7.04 (1 H, m), 7.16 (1 H, s), 7.29 (1 H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.8, 4.6 Hz). EM (FAB) m/ z: 514 (M+Hf.
?JEMPLÓ 126 (1S¿R.4S)-4-etoxicarbon¡l-N1-r(5-fluoroindol-2¡l)carbonin-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidro-tiazolo-r5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1.2- ciclohexanodiamina (1 S,2R,4S)-N2-ter-butoxicarbonil-4-etoxicarbonil-N1-[(5-fluoroindol-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CD3OD) d: 1.29 (3H, t, J=7, 1 Hz) , 1.60-2.34 (6H, m) 2.53 (3H, s), 2.61-2.68 (1 H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.12-4.14 (1 H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.59-4.60 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=7.1Hz), 7.92 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.13 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 528 (M+Hf.
EJEMPLO 127 (1R*.2S*.4R*.5S* o 1R*.2S*.4S*.5R*)-4.5-bis(metox¡carbonil)-N1 (o N2) (5- cloroindol-2-¡l)carbon¡]]-N2 (o N1) f(5-metii-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolor5.4- clpiridin-2-il)-1 ¿ciciohexanodiamina 4, 5-c i s (1 R*,2S*,4R*,5S* o 1R*,2S*,4S*,5R*)4,5-bis(ter-butoxicarbonil-amino)-1 ,2-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo (350 mg) se disolvió en metanol (30 ml), y una solución saturada en metanol de ácido clorhídrico se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 4,5-diamino-1 ,2-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo cmdo. Este producto se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml), y ácido 5-cloroindol-2-carboxílíco (120 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (120 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (140 mg) y N-metilmorfolina (0.13 ml) se añadieron a la solución para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :9) para obtener (1 R*,2S*,4R*,5S* o 1 R*,2S*,4S*,5R*)-4,5-bis(metoxicarbonil)-N1 (o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina cmda (190 mg). Este producto se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml), y se añadió 5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (280 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (130 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (210 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano 1 :9) y cromatografía preparativa para obtener el compuesto del título (22 mg) como polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.97-1.99 (2H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-3.69 (8H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.18 (1 H, br), 4.28 (1 H, br), 7.01 (1H,s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.74 (1H, s), 11.81 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 588(M+Hf .
EJEMPLO 128 (1R*.2S*.4R*)-4-carboxi-N1-f(5-cloro¡ndol-2-in-carbonill-N2-f(5-metil- 4.5,6.7-tetrahidrot8azolo-f5.4-c]p¡ridin-2-¡l)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-4-etoxicarbonil-N2- [(5-metil-4,5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (916 mg) se suspendió en un solvente mixto de etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (8 ml), y se añadió una solución acuosa 1 N (3.3 ml) de hidróxido de sodio a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 12 horas a la misma temperatura. Después de añadir ácido clorhídrico 1 N (3.3 ml), el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua y éter para obtener el compuesto del título (712 mg) como un sólido incoloro.
EJEMPLO 129 (1R¿R.4S)-4-carbox¡-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-f(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-il)carbonip-1 ¿-ciciohexanodiamina (1R,2R,4S)-N1-(5-cloroindol-2-il)carbonil]4-etoxicarbonil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-c¡clohexano-diamina (1.6 g) se suspendió en un solvente mixto de etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y una solución acuosa 1N (5.9 ml) de hidróxido de sodio se añadió a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 12 horas a la misma temperatura. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (5.9 ml), el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua y éter para obtener el compuesto del título (1.19 g) como un sólido incoloro. P.f. 234-236°C. [a]D -57° (C=1.0, metanol).
EJEMPLO 130 Clorhidrato de (1R*¿S*.4S*)-4-carboxi-N1-r(5-cloroindol-2-il) carbonill-N2- f(5-metil-4.5.6J-tetrahidrotiazolof5-4-clpiridin-2-il)carbonil1-1¿- ciclohexanodiamina (1 R*,2S*,4S*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil-4-metoxicarbonil-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (180 mg) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml), y se añadió hidróxido de litio (17 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de añadir ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, una pequeña cantidad de agua se añadió al residuo, y los sólidos depositados se recogieron por filtración para obtener el compuesto del título (140 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (1 H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.15-4.30 (1 H, m), 4.304.40 (1 H, m), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2¿ Hz), 8.00 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.64 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.82 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 516(M+Hf .
EJEMPLO 131 (1R*¿R*.4S*)-4-carboxi-N1-f(5-cloroindol-2-¡n-carbonill-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo-l5.4-clpiridin-2-il)carbon¡ll-1¿- ciclohexanodiamina (1 RJ2R*,4S*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-etoxicarbonil-N2- [(5-metil-4,5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (244 mg) se suspendió en un solvente mixto de etanol (8 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y se añadió una solución acuosa 1 N (0.9 ml) de hidróxido de sodio a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 12 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 1N (0.9 ml), el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua y éter para obtener el compuesto del título (152 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d,) d: 1.44-2.23 (6H, m), 2.34 (3H, s) 2.60-2.90 (5H, m), 3.53 y 3.62 (cada uno 1 H, cada uno d, J=5.65 Hz), 3.954.25 (2H, m), 7.02 (1 H, s), 7.12 (1 H, br, J=8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.65 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 516 (M+Hf.
EJEMPLO 132 Sal de litio de (1R*¿S*.4S*)-4-carboxi-N2-r(5-cloroindol-2-il)carbonil1-N1- l(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1.2- ciclohexanodiamina (1R*,2S*,4S*)-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4-metoxicarbonil-NI-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (1.2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (32 ml), y se añadió hidróxido de litio (60.8 mg) y agua (4 ml) sucesivamente bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.12 g). 1 H-RMN (DMSO-de) d: 1.55-1.70 (2H, m), 1.70-2.05 (4H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 4.104.30 (2H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m).
EJEMPLO 133 (1R*¿S*.4R*)-4-carbamoil-N1-r(5-cloroindol-2-¡ncarbonin-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-iDcarbonip-1¿- ciclohexanodiamina (1R*,2S*,4R*)-N2(ter-butoxicarbonil)-4-carbamoil-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.78-2.40 (7H, m) 2.53 (3H, s), 2.80 2.89 (1H, m), 2.91-3.00 (1 H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 4.08-4.19 (1 H, m), 4.54-4.65 (1 H, m), 6.80 (1 H, br.s), 7.21 (1 H, dd, J=8.4 y 1.6 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.43 (1 H, m), 7.49-7.55 (1 H, m) 7.63 (1 H, br.s), 9.14(1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 515 (M+Hf.
EJEMPLO 134 Clorhidrato de (1 R*.2S*.4R*)-N1-f(5-clorolndol-2-il)carbonill-4-(N.N- dimetilcarbamo¡¡)-N2-[(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2- il)carbonill-1 ¿ciciohexanodiamina Trietilamina (0.25 ml), clorhidrato de dimetilamina (133 mg), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (53 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡¡mida (75 mg) se añadieron a una suspensión de cloroformo (10 ml) de (1 R*,2S*,4R*)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il) carbon¡l]-N2-[(5-metil-45,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-¡l)carbonil]-1 ¿-ciclohexanodiamina (168 mg), y la mezcla se agitó durante 72 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 93: 7). El sólido incoloro así obtenido (135 mg) se suspendió en etanol (5 ml), al cual se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, y el solvente se destiló para obtener el compuesto del título (112 mg) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42-2.07 (6H, m), 2.73-3.70 (10H, m), 2.88 (3H, s), 2.97 (3H, s), 403-420 (1H, m), 451-4.67 (1H, m), 7.04 (1H, br.s), 7.16 (1 H, br, J=8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, br.s), 8.32-8.47 (2H, m), 10.76 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 135 Clorhidrato de (1 R*¿R*.4S*)-N1-r(5-cloroindol-2-¡ncarbon¡p-4-( N.N- dimetilcarbamoil)-N2-f(5-metil-4.5,6.7tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonil]-1 ¿ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2R*,4S*)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de dimetilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.00-2.05 (7H, m), 2.50 (3H, s) 2.81 (3H, s), 2.92-3.65 (9H, m), 3.95-4.10 (1 H, m), 4.50-468 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, br.s), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (1 H, d, J=9¿ Hz), 11.67 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 543 (M+Hf EJEMPLO 136 Clorhidrato de (1 R*.2S*.4S*)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonin-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotíazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4S*)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de dimetilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 142-2.25 (7H, m), 2.80-3.12 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.32-3.68 (2H, m), 4.29-4.61 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.91 (1 H, d, J=8.4 Hz), 11.85 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 137 Clorhidrato de (1 R*¿S*.4R*)-N1-l(5-cloroindol-2-il)carbonil)-4-(N- metilcarbamoil)-N2-f(5-metil-4,5,6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c'|piridin-2- i!)carboni |-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*, 4R*)-4-ca?t>oxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazoio-[5,4-c]piridin-2-íl)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de metilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-2.70 (7H, m), 2.90 (3H, s) 3.05-3.75 (9H, m), 4.054.20 (1 H, m), 4.38-4.53 (1 H, m), 7.03 (1 H, br.s), 7.16 (1 H, br, J=8.8 Hz), 741 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, br.s), 8.11 (1 H, br.s), 8.39 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.78 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 529 (M+Hf.
EJEMPLO 138 Clorhidrato de (1S.2R.4S)-N1-i(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-(N- isopropilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4.5,6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]pir¡din-2- il)carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N -[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N -[(5-metil-4,5,6,7-tetrahldrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina e isopropilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.02 (6H, dd, J=6.5, 2.5 Hz), 1.50-2.10 (6H, m), 2.30 (1H, t, J=12.0 Hz), 2.91 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.074.20 (1H, m), 4.304.57 (2H, br.s), 4.574.83 (1H, br.s), 7.03 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.60-7.75 (2H, m), 8.05 (1 H, br.s), 8.43 (1 H, br, J=7.8 Hz), 11.63 (1 H, br.s), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z : 557 (M+Hf.
EJEMPLO 139 Clorhidrato de ( S.2R.4S -N1-f(5-cloroindol-2-il)carbon¡ll-4-(N- ciclopropilcarbamoil)-N2-f(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonil]-1 ¿- ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N -[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y ciclopropilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.32-0.40 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.50-2.10 (6H, m), 2.25-240 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.05-3.80 (3H, m), 4.05-417 (1 H, m), 4.30-4.55 (2H, m), 4.554.80 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.86 (1 H, br, J=3.4 Hz), 8.06 (1 H, br.s), 8.40 (1H, br, J=7.6 Hz), 11 ¿0-11.60 (1 H, br), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 555 (M+Hf.
EJEMPLO 140 Clorhidrato de (1 S.2R.4S)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-(N-etil-N- metilcarbamoip-N2-fí5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c1piridin-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y etilmetilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.93-1.13 (3H, m), 1.40-1.64 (1 H, m) 1.64-1.88 (3H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.76 (1/2 de 3H, s), 2.90 (3H, s), 2.93 (1/2 de 3H, s), 3.10-3.80 (7H, m), 4.05-4.17 (1 H, m), 4.30-4.85 (3H, m), 7.04 (1 H, s), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.30-8.50 (2H, m), 11.29 (1 H, br.s), 11.77 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 557 (M+Hf.
EJEMPLO 141 Clorhidrato de (1S. 2R. 4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il) carbonip-N2-5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo [5,4-c1piridin-2il)carbonill-4-(pirrolidinocarbonil)- 1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-¡l)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y pirrolidina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.45-2.10 (10H, m), 2.75-2.90 (2H, m) 2.90 (3H, s), 3.10-3.70 (H, m), 4.05-4.20 (1 H, m), 4.254.80 (3H, m), 7.05 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.32 (1 H, br, J=7.6 Hz), 8.38 (1 H, br, J=7.1 Hz), 11.22 (1 H, br.s), 11.78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 569 (M+Hf.
EJEMPLO 142 Clorhidrato de (1 R*¿S*.4R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonil-1-N2-5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbon¡l-4-(4-morfolinocarbonil)- 1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-N2-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y morfolina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 140-2.05 (6H, m), 2.75-3.70 (18H, m) 4.02-4.17 (1H, m), 4554.69 (1H, m), 7.05 (1H, br.s), 7.17 (1H, br, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, br.s), 8.35 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 10.79 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 585 (M+Hf.
EJEMPLO 143 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N -r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N- etilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4,5.6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- ll)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina (1 S,2R)4S)4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil- 4,5,6, 7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina (150 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (3 ml), a la cual se añadió clorhidrato de N-etilamina (119 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (79 mg), clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (112 mg) y trietilamina (326 gl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 47:3). El sólido blanco así obtenido se disolvió en diclorometano, al cual se añadió una solución 1N en etanol (171 gl) de ácido clorhídrico. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió metanol y éter dietílico al residuo para recoger el precipitado formado por filtración, obteniendo así el compuesto del título (74 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-2.02 (6H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.01-3.08 (2H, m), 3.17-3.20 (2H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 4.10-4.17 (1 H, m), 440-4.69 (3H, m), 7.04 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.78-7.81 (1H, m), 8.08-8.12 (1 H, m), 8.40 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.23 (1 H, br.s), 11.79 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 144 Clorhidrato de (1S¿R.4S)-N -f(5-cloroindol-2-il)carbonil1-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (900 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (50 ml), a la cual se añadió clorhidrato de dimetilamina (304 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (262 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (369 mg) y diisopropilefilamina (1.83 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna Instantánea sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 47:3). El sólido blanco así obtenido se disolvió en diclorometano, al cual se añadió una solución 1 N en etanol (1.49 ml) de ácido clorhídrico. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió metanol y éter dietílico al residuo para recoger el precipitado formado por filtración, obteniendo así el compuesto del título (777 mg) como un sólido blanco. [a]D = -53. 9° (18°C, c=0.505, metanol) H-RMN (DMSO-de) d: 1.45-1.60 (1 H, m) ,1.70-1.85 (3H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.95-3.10 (1 H, m), 2.97 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 4.05-4.15 (1 H, m), 4.354.75 (3H, m), 7.05 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11.63 (1H, br), 11.78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 145 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N.N- diet¡lcarbamo¡l)-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrah¡drot¡azoiof54-c]p¡ridin-2- íl)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y dietilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.99, 1.05 (6H, cada t, J=7.1 Hz), 1.53-1.61 (1 H, m), 1.74-1.80 (3H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.88-2.95 (4H, m), 3.17-3.67 (8H, m), 4.11-4.16 (1 H, m), 4.45 (1 H, br.s), 4.554.58 (1 H, m), 4.66 (1 H, br.s), 7.06 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.9, 1.9 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.9 Hz) 7.69 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 11.65 (1 H, br.s), 11.81 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 571 (M+Hf.
EJEMPLO 146 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N V(5-cloro¡ndol-2-il)carbonM-4-(N-metil-N- propilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-clpiridin-2- il)carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-N2-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-metil-N-propilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.71 , 0.79 (3H, cada t, J=7.3 Hz) 1.41-1.75 (6H, m), 1.99 (2H, br.s), 2.67-3.02 (7H, m), 3.11-3.40 (4H, m), 3.47 (1 H, br.s), 3.67(1 H, br.s), 4.12(1 H, br.s), 4.44-468(3H, m), 7.05 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 741 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.35-8.42 (2H, m), 1145 (1 H, br.s), 11.79, 11.81 (1 H, cada s). EM (FAB) m/z: 571 (M+Hf .
EJEMPLO 147 Clorhidrato de d S¿R.4S)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N.N- dipropilcarbamoil)-N2-r(5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2- ¡OcarbonilH ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-íl)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina y dipropilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.69 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.47 (4H, m), 1.57-1.78 (4H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 2.80 (1 H, t, J=11.5 Hz), 3.01-3.39 (6H, m), 3.48 (1 H, br.s), 3.68 (1 H, br.s), 4.13-4.16 (1 H, m), 4.43 (1 H, br.s), 4.48-450 (1 H, m), 468 (1H, br.s), 7.04 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2¿ Hz), 8.33 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.27-11.40 (1 H, m), 11.80 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 599 (M+Hf.
EJEMPLO 148 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N1-f(5-cloroindol-2-il)carbonil)-4-(N-isopropil-N- met¡lcarbamoin-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo|5.4-clpir¡din-2- il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-isopropil-N-metilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.99-1.15 (6H, m), 1.50-1.99 (6H, m) 2.64, 2.78 (3H, cada s), 2.92 (3H, s), 2.96-3.39 (4H, m), 3.47 (1H, br.s), 3.68 (1H, br.s), 4.12-4.13 (1H, m), 4.45 (1H, br.s), 4.58-4.70 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38-8.46 (2H, m), 11.27 (1 H, br.s), 11.79 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 571 (M+Hf.
EJEMPLO 149 Clorhidrato de (1 S¿R4S)-N1-f(5-cloro¡ndol-2-¡l)carbonil]-4-rN-(2- metoxietil)-N-metilcarbamoil]-N2-[(5-metil-4,5,6.7-tetrahidrotiazoio[5.4- c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c)piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-(2-metoxietil)-N-metilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.99 (6H, m) 2.80, 3.01 (3H, cada s), 2.91 (3H, s), 3.03 (1 H, br.s), 3.16 (2H, s), 3,¿3 (3H, s), 3.35-3.67 (6H, m), 4.09-416 (1H, m), 4.434.67 (3H, m), 7.04-7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, br.s), 8.29-8.41 (2H, m), 11.59 (1 H, br.s), 11.80 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 587 (M+Hf.
EJEMPLO 150 Clorhidrato de (1 S.2R4S)-N1-f(5-cloroindol-2-¡l)carbon¡n-4-[N-(2- hidroxietil)-N-metilcarbamoil]-N2-[(5-metil-4,5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4- c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloro¡ndol-2-¡l)carbon¡l]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N-(2-hidrox¡etil)-N-metilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.55 (1H, m), 1.74-1.84 (3H, m) 1.94-1.97 (2H, m), 2.67, 3.02 (3H, cada s), 2.91 (3H, s), 3.10-3.68 (9H, m), 4.11-413 (1H, m), 4.43-4.66 (4H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.0HZ), 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.34-8.40 (2H, m), 11.47 (1 H, br.s), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 573 (M+Hf.
EJEMPLO 151 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-4-f(azetidin-1 -incarboniíl-N1-f(5-cloroindol-2- il)carbonill-N2- 5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c]piridin-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carbox¡-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de azetidina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 147-1.55 (1 H, m), 1.65-1.82 (3H, m) 1.88-2.01 (2H, m), 2.16 (2H,quintuplete, J=7.6 Hz), 3.17-3.67 (5H, m), 3.82 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.024.14 (3H, m), 443-4.67 (3H, m), 7.06 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.7,1.7 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1 H, br.s), 8.31 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.38 (1 H, d, J=7.6 Hz), 1141 (1 H, br.s), 11.80 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 555 (M+Hf.
EJEMPLO 152 Clorhidrato de (1 S.2R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-rr(3S)-3- fluoropirrolidin-1-il]carbonill-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4- clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y (S)-3-fluorop¡rrolidina (Synlett., 1995, p. 55) de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.23-3.77 (22H, m), 4.11-4.16 (1 H, m), 4.58-4.51 (1H, m), 5.23-5.42 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 11.78 (1H, s). EM (FAB) m/ z: 587 (M+H) EJEMPLO 153 (1R*¿S*.4S*)-N2-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N-metilcarbamoil)-N1- 5- metil-4.5,6 -tetrahidrotiazolo[54-c]piridin-2-il)carbon¡p-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de sal de litio de (IR*,2S*,4S*)-4-carboxi-N2-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y metilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1 50-1.80 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m) 2.35- 2.45 (4H, m), 2.59 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 7.02 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=4.4 Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.67 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.76 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 529 (M+Hf.
EJEMPLO 154 Clorhidrato de (1 R*¿S*.4S*)-N2-f(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-FN-(2-metoxietil)carbamoil)-N1-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2- il)carbonill-1 ¿ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de sal de litio de (1R*,2S*,4S*)-4-carboxi-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y 2-metoxietilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.80 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m) 2.85-2.95 (4H, m), 3.10-3.40 (10H, m), 340-3.70 (2H, m), 4.154.70 (4H, m), 7.02 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=8.8 Hz), 741 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.95-8.05 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.67 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.20-11.90 (2H, m). EM (FAB) m/z: 573 (M+Hf.
EJEMPLO 155 Clorhidrato de (1 R*.2S*.4S*)-N2-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-(N- isopropilcarbamoil)-N1-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2- il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de sal de litio de (1 R*,2S*,4S*)-4-carboxi-N2-[(5-cloroindol-2il)carbonil]-N -[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina e isopropilamina, de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.00-1.10 (6H, m), 1.50-1.80 (4H, m) 1.95-2.05 (2H, m), 2.35-2.45 (1 H, m), 2.91 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1 H, m), 4.20-4.70 (4H, m), 7.02 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8¿¿ Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.39 (1H,br), 11.76 (1H, s). EM (FAB) m/z: 557 (M+Hf.
EJEMPLO 156 Clorhidrato de (1 R*.2S*.4S*)-N2-f(5-cloro¡ndol-2-incarbonin-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N1-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2- il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de sal de litio de (1 R*,2S*,4S*)-4-carboxi-N2-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N1-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de dimetilamina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.60 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.84 (3H, s) 2.90-3.05 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 4.25-475 (4H, m), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.63 (1 H, d, J=7.7 Hz), 11 ¿0 (1 H, br), 11.79 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 543 (M+Hf.
EJEMPLO 157 Clorhidrato de (1S¿R.4R) -N1-f(5-cloroindol-2-il) carbonill-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-4-(piperidin-1- jl)carbonil-1 ¿-ciciohexanodiamina (1 S¿R,4R)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4-metoxicarbonil-N2- [(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (0.6 ml), y se añadió hidróxido de litio (12 mg) para agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se detuvo, el solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió después en N,N-dimetilformamida (10 ml), a la cual se añadió piperidina (65 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (110 mg), 1 -hidroxibenzotriazol (77 mg) y diisopropiletilamina (390 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se destiló bajo presión reducida, se añadió diclorometano al residuo, y la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metano diclorometano = 1 :10) para obtener un producto (132 mg) en forma libre. Este producto se disolvió en metanol, al cual se añadió una solución 1N en etanol (230 gl) de ácido clorhídrico. La mezcla se secó hasta un sólido. Se añadió éter al residuo para solidificarlo. Este sólido se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (127 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CD3OD) d: 1.55-2.10 (12H, m), 3.06 (3H, s), 3.0-3.16 (3H, m), 3.59-3.70 (7H, m), 4.35 (1 H, br.s), 4.61 (2H, br.s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.86 (0.5H, d, J=7.6 Hz), 8.84 (0.5H, d, J=7.6 Hz). EM (FAB) m/z: 583 (M+Hf.
EJEMPLO 158 Clorhidrato de (1 S.2R.4S)-N1-H 5-fluoroíndol-2-il)carbonin-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N2-[(5-met¡l-4.5.6.7-tetrah¡drotiazolof5.4-c]piridin-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-4-etoxicarbonil-N1-(5-fluoroindol-2-¡l)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-¡l)carbon¡l]-1 ,2-ciclohexano- diamina se hidrolizó y después se sometió a reacción de condensación con clorhidrato de dimetilamina de una manera similar al ejemplo 157 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 148-2.00 (6H, m), 2.60-3.30 (5H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.704.68 (4H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 8.36-8.41 (2H, m), 11.69 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 527 (M+Hf.
EJEMPLO 159 Clorhidrato de (1 S.2R.4S)-N1-r(5-fluoroindol-2-¡ncarbonill-4-(N- metilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c|p¡ridin-2- il)carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S¿R,4S)-4-etoxicarbonil-N1-[(5-fluoroindol2-il)carbonil)-N2-[(5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pir¡din-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciclohexano-diami-na se hidrolizó y después se sometió a reacción de condensación con monoclorhidrato de metilamina de una manera similar al ejemplo 157 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.57-2.04 (6H, m), 2.33-2.41 (1 H, m), 2.55 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.17-3.71 (4H, m), 4.13-4.14 (1 H, m), 4.46 (2H, br.s), 4.694.73 (1 H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m) 7.77 (1 H, s), 8.09-8.15 (1 H, m), 8.39 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.70 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 513 (M+Hf.
EJEMPLO 160 Clorhidrato de (1S.2R.4S)-4-rN-(ter-butil)carbamoill-N1-f(5-cloroindol-2- ¡l)carbonill-N2-|(5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpirid¡n-2- il)carbonil1-1 ¿ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbon¡l)-4-[N-(tertbutil)carbamoil]-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridina-2-carboxilato de lifio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.23 (9H, s), 1.50-2.00 (6H, m), 2.30-2.50 (1 H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.80 (4H, m), 4.054.80 (4H, m), 7.03 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.68 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.90-8.10 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.30-11.45 (1 H, m), 11.79 (1 H, s).
EM (FAB) m/z: 571 (M+Hf.
EJEMPLO 161 Clorhidrato de M S.2R.4S)-N1-|T(5-cloroindol-2-il)carbonill-4rr(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-¡ll-carbon¡p-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4- clpiridin-2-il)carbon¡n-1 ¿-ciciohexanodiamina 1) (3R)-1-bencil-3-(ter-butildifenilsililoxi)pipOlidina (1.18 g) se disolvió en metanol (12 ml), ácido clorhídrico 1N (240 µl) e hidruro de paladlo (221 mg) se añadieron, y se introdujo hidrógeno para conducir reducción catalítica bajo presión normal a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El catalizador se removió por filtración, y el filtrado se concentró hasta un sólido bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (3R)-3-(ter-butildifenilsililoxi)pirrolidina crudo (984 mg). El producto así obtenido (249 mg), (1S,2R,4S)-4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (295 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (126 mg) y 1 -hidroxibenzotriazol (87 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió diisopropiletilamina (450 µl) gota a gota a la solución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron al residuo para conducir separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (metanol: diclorometano = 3:97) para obtener (1S,2R,4S)-4-[[(3R)-3-(ter-butildifenilsililoxi)pirrolidin-1-il]carbon¡l]-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (248 mg) como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.06 (9H, s), 1.50-1.60 (1H, m), 1.75 2.10 (5H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.54 (3H, d, J=2.8 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.30-3.80 (6H, m), 4.10-4.20 (1 H, m), 4.404.70 (2H, m), 6.85 (1 H, s), 7.15-7.25 (1 H, m), 7.30-750 (8H, m), 7.60-7.70 (5H, m), 7.90-8.00 (1 H, m), 9.38 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 823 (M+Hf. 2) El producto anterior (240 mg) se disolvió en piridina (10 ml), y se añadió un complejo de ácido fluorhídrico-piridina (3.0 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo para agitar la mezcla at 0°C durante 4.5 horas. Se añadió acetato de etilo (80 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo para diluirla. La mezcla de reacción diluida se vació en hielo. Después de que se añadió bicarbonato de sodio a esta solución para alcalinizarla, se condujo la separación de líquidos. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano =1 :19 — 1 :9). El producto purificado crudo resultante se disolvió en diclorometano y metanol, al cual se añadió una solución 1 N en etanol (225 gl) de ácido clorhídrico, después se secó de una vez. Se añadió metanol y éter al residuo para solidificarlo, obteniendo así el clorhidrato (114 mg) del compuesto del título como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.50-1.60 (1 H, m), 1.70-2.10 (6H, m), 2.75-2.85 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 3.10-3.80 (8H, m), 4.10-5.10 (6H, m), 7.05 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.30-8.45 (2H, m), 11.10-11.40 (1 H, m), 11.78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 585 (M+Hf.
EJEMPLO 162 Clorhidrato de ( 1 S.2R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4-r(3- hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[54- c]piridin-2-il)carbon¡r|-1 ¿-ciciohexanodiamina 1) Después de que1-benzhidril-3-(ter-butildifenilsililoxi)azetidina se redujo catalíticamente de la misma manera que en el paso 1) del ejemplo 161 para obtener 3-(ter-butildifenilsililox¡)clorhidrato de azefidina, el producto resultante se condensó con (1S,2R,4S)4-carboxi-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6)7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-¡l)carbonil]-1¿-ciciohexanodiamina para obtener (1S¿R,4S)-4-[[3-(ter-butildifenilsililox¡)-azetidin-1-il]carbonil]-NI[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5, 4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina. " -RMN (CDCls) d: 1.07 (9H, s), 1.50-2.50 (5H, m), 2.55 (3H, d, J=2.0 Hz), 2.80-3.00 (6H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.90-4.30 (5H, m), 4.554.65 (2H, m), 6.84 (1H,br), 7.15-7.25 (1 H, m), 7.30-7.50 (8H, m), 7.60-7.70 (5H, m), 7.90-8.10 (1H, m), 9. 30 (1H,br). EM (FAB) m/z: 809 (M+Hf. 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anteriormente descrito de la misma manera que en el paso 2) del ejemplo 161. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.45-1. 55 (1H, m), 1.60-2.10 (5H, m) 2.55-2.65 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.10-3.90 (6H, m), 4.004.30 (3H, m), 4.40-5.80 (5H, m), 7.06 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.30-8.45 (2H, m), 11.40-11.60 (1H, m) , 11.80 (1H, s). EM (FAB) m/z: 571 (M+Hf.
EJEMPLO 163 (1S¿R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-(N.N-dimetilcarbamoil)-N2-rr5- (1.1-dimetil-2-hidroxietip-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo f5.4-c1piridin-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina 1) (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina (200 mg) se disolvió en diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener (1S,2R,4S)-N1-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ,2-ciclohexanodiaminatrifluoroacetato. El trifluoroacetato, 5-[1 ,1-dimet??-2-(ter-but¡ldifen¡lsil¡lox¡)etil]-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio (324 5 mg), N-metilmorfolina (143 µl) y 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (86 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (5 ml), y la solución se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (108 mg) como un agente condensante, obteniendo así (1S,2R,4S)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-N2-5-[1 ,1-dimetil-2-(ter-butildifenilsililoxi)-etill-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (363 mg) como un sólido amorfo. 1 H-RMN (CDCI3) d: 1.07 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.84-3.06 (8H), 2.97 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.17 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.39-7.66 (12H), 7.89 (1 H, d, J=5.9 Hz), 9.34 (1 H, s). 2) El compuesto del título se obtuvo a partir del producto anterior de la misma manera que en el paso 3) del ejemplo 69. H-RMN (DMSO-de) d: 1.54 (1 H, m), 1.74 (3H, m), 1.97 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.00-3.76 (3H), 3.04 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.49 (1 H, m), 3.68 (1H, m), 4.12 (1 H,br, J=3.6 Hz), 4.43 (1 H, m), 4.59 (1 H, d, J=3.6 Hz), 4.67 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.78 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 11.35 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 601 (M+Hf.
EJEMPLO 164 (±)-cis-N1(o N2H(5-cloroindol-2-il)carbonip-4.4-dimetoxi-N2 (o N1)-f(5- metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]pirídin-2-il)carbonii]-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis-N1(o N2)[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-d¡metoxi-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo de litio [5, 4-c]piridina-2-carboxilato de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.13 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.42 (1 H, m), 2.46 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.71 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.89 (1H, m), 4.28 (1H, m), 6.85 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1 H, s), 9.21 (1 H, s).
EJEMPLO 165 (±)-cis-N1(o N2)-(5-cloroindol-2-il)carboninN2 (o N1H(5-metil-4. 5.6.7-tetrahidrotiazolo[54-c]piridin-2-il)carbonil]-4-oxo-1 ¿-ciciohexanodiamina (±)-cis-N1 (o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,4-dimetoxi-N2(o N1)-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbonil]1 ,2-ciclohexano-diamina (100 mg) se disolvió en cloroformo (2 ml), y ácido trifluoroacético (0.5 ml) y agua (0.5 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción para conducir extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 19:1). El sólido blanco así obtenido se disolvió en metanol (4 ml), al cual se añadió una solución 1N en etanol (0.38 ml) de ácido clorhídrico. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (35 mg) como polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.86 (1 H, m), 2.09 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.87 (3H, s), 2.96 (1 H,t, J=13.0 Hz), 3.08 (2H, m), 3.35 (3H, m), 4.03 (2H, m), 4.56 (2H, m), 7.03 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.75 (1 H, s).
EJEMPL0 166 (+)-cis-N1 (o N2)-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-hidroxiimino-N2 (o N1)-f(5- metil-4.5.6,7-tetrahidrotiazolor5.4-clp¡ridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (±)-cis-N1 (o N2 (5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2 (o N1)-(5-metil- 4,5,6, 7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-4-oxo-1 ¿-ciciohexanodiamina (133 mg) se disolvió en un solvente mixto de piridina (8 ml) y metanol (8 ml), y se añadió clorhidrato de hidroxilamina (30 mg) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 97:3 ? 17:3) para obtener el compuesto del título (131 mg) como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 143-1.86 (3H), 2.01 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.51 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.82 (3H, m), 3.86-343 (2H, m), 4.20 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.16-7.13 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.46, 7.50 (total 1H, s), 7.56-7.64 (2H), 9.59, 9.62 (total 1H, s).
EJEMPLO 167 (±)-cis-N1 (o N2) (5-cloroindol-2-mcarbonill-4.4-(1¿-etilenodiox¡)-N2 (o N1)- f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonip-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (+)-cis-N1(o N2)[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCls) d: 1.69-1.87 (6H, m), 2.31 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.73 (1 H, m), 2.86 (2H, m), 3.58 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.72 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.91 (1 H, m), 3.99 (4H, s), 4.38 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.0 Hz), g.15 (1 H, s).
EJEMPLO 168 (±)-cis-N2 (o N1)-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4,4-f1¿-etilenodioxi)-N1 (o N2)-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-¡ncarbonill-1.2- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (±)-cis N2 (o N )-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4,4-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCls) d: 1.71-1.93 (5H, m), 2.07 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.72 (1 H, m), 2.86 (2H, m), 3.59 (1 H, d, J=154 Hz), 3.72 (1 H, d, J=154 Hz), 3.98 (4H, s), 4.05 (1H, m), 4.16 (1 H, m), 4.25 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.61 (1H, s), 9.47 (1 H, s).
EJEMPLO 169 (±)-cis-N1(o N2-(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-metoxiimino-N2 fo N1H(5- metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡r¡din-2-il)carbonil]-1¿- ciclohexanodiamina 1 ) (±)-cis-N1 ,N2-bis(ter-butoxicarbonil)-4-metoxiimino-1 ¿-ciciohexanodiamina (2.21 g) se disolvió en diclorometano (30 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se secó con una bomba de vacío y después se disolvió en N, N-dimetilformamida (20 ml), a la cual se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (500 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (593 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (473 mg) y N-metilmorfolina (2.8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Además, se añadió ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (242 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-efilcarbodlimida (237 mg) e 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (189 mg) para agitar la mezcla durante 4 horas. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción para conducir extracción con acetato de etilo y con un solvente mixto de acetato de etilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 97:3 -> 4:1) para obtener (±)-cis-N1 (o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-metoxiimino-1 ,2-ciclohexanodiamina (368 mg) y (±)-cis-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-metoxiimino-1 ¿-ciciohexanodiamina (300 mg). 2) El compuesto del título (mezcla de sin- y anti-isómeros en la porción del grupo metoxiimino) a partir de (±)-cis-N1(o N2)-[(5-cloroindol-2-íl)carbonil]-4-metoxiimino-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio antes mencionados de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCls) d: 1.84-2.00 (3H, m), 2.26-2.56 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.81 (4H, m), 3.57 (1 H, q, J=154 Hz), 3.70 (1 H, q, J=15.4 Hz), 3.84, 3.85 (total 3H, s), 4.11 (1H, m), 4.28 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, m), 7.56 (1 H, m), 9.42 ,9.55 (total 1 H, s).
EJEMPLO 170 (1R*.2S*)-N1 (o N2H(5-cloro¡ndol-2-il)carbonil1-4-hidroxi-N2 (o N1)-(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonip-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) 1) (1 R*¿S*)-N1,N2-bis(ter-butoxicarbonil)-4(ter-butildifenilsililoxi)-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) se sometió a de(ter-butoxicarbonilación) de la misma manera que en el paso 1) del ejemplo 169 y se hizo reaccionar con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico, obteniendo así (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoxi)-N1 (o N2) [(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) y (1 R*,2S*)4-(ter-butildifenilsililox¡)-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A). 2) (1 R*,2S*)4-(ter-butild¡fenilsililoxi)-N1 (o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2 (o N1)-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbo-nil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) se obtuvo a partir de (1R*,2S*)-4-(ter-butildifenil-sililoxi)-N1(o N2) (5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) obtenido por ia reacción anterior y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.06 (9H, s), 1.58 (1 H, m), 1.87 (1 H, m), 2.21 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.72 (1H, m), 3.56 (1H, s), 3.57 (1 H, d, J=15.3 Hz), 3.72 (1 H, d, J=15.3 Hz), 3.76 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 6.78 (1H, s), 7.17 (1 H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.40 (7H, m), 7.59 (1 H, s), 7.66 (6H,m), 9.30 (1 H, s). 3) El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto obtenido por la reacción antes descrita de la misma manera que en el paso 1) del ejemplo 69. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.28 (2H, m), 145-1.64 (2H, m), 1.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 2.02 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.54 (1 H, d, J=15.6 Hz), 3.62 (1 H, d, J=15.6 Hz), 3.99 (2H, m), 4.78 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.14 (1 H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.69 (1 H, s).
EJEMPLO 171 (1R*.2S*)-N2 (o N1)-r(5-cloroindol-2-il) carbonip-4-hidroxi-N1 (o N2H(5- metil-4.5.6.7-tetrah¡drot¡azolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) 1 ) (1 R*,2S*)-4-Acetoxi-N1,N2-bis(ter-butoxicarbonil)-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero B) se sometió a de(ter-butoxicarbonilación) de la misma manera que en el paso 1 ) del ejemplo 169 y se hizo reaccionar con ácido 5-cloroindol-2-carboxílico. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, obteniendo así (1 R*,2S*)-4-acetoxi-N1(o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estéreo-isómero B) y (1 R*,2S*)-4-acetoxi-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodia-mina (Estereoisómero B). 2) (1 R*,2S*)4-acetoxi-N2 (or N1) -[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N1 (o N2) -(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclobuta-nodiamina (Estereoisómero B) se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)4-acetoxi-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero B) obtenido por la reacción anterior y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-clpiridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.74 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.29 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.73 (1 H, m), 2.84 (3H, m), 3.59 (1 H, d, J=154 Hz), 3.72 (1 H, d, J=154 Hz), 3.89 (1 H, m), 4.41 (1 H, m) , 5. 24 (1 H, s) , 6.87 (1 H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.26 (1H), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.64 (1H, s), 9.13 (1H, s). EM (ESI) m/z: 530 (M+Hf. 3) El producto obtenido antes (82 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), al cual se añadió hidróxido de litiol N (232 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano:metanol = 47:3) para obtener el compuesto del título (53 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.75 (4H, m), 1.92 (3H, m), 2.15 (1 H, m) 2.23 (1 H, m), 2.46 (3H, s), 2.72 (1 H, m), 2.85 (2H, m), 3.58 (1 H, d, J=15.6 Hz), 3.70 (1 H, d, J=15.6 Hz), 4.33 (1 H, s), 3.93 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.27 (1 H), 7.31 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.58 (1 H, s), 9.16 (1 H, s).
EJEMPL0 172 (1R*.2S*)-N1(o N H5-cloroindol-2-il)carbonin-4-hidrox¡-4-metil-N2 (o N1)- f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolo[5.4-c1piridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero Al) y (1R*¿S*)-N2 (o N1)-r(5- Cloro¡ndol-2-il)carbonip-4-hidroxi-4metil-N1(o N2) f5-metil-4.5.6.7- tetrah¡drot¡azolo[5,4-cjpiridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A2) El compuesto del título se obtuvo haciendo reaccionar una mezcla de (1 R*,2S*)-N -[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-4-hidroxi-4-metil-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) y (1R*,2S*)-N2-[(5-cloroindol-2-il) carbonil]-4-hidroxi-4-metil-1 ,2-cíclohexanodiamina (Estereoisómero A) con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2.
Estereoisómero A1 : 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.24 (3H, s), 1.33-1.82 (4H, m) 2.34 (3H, s), 2.67-3.64 (8H, m), 4.06 (2H, br), 4.67 (1 H,br), 7.02 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.23 (1H, br), 8.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.73 (1H, br) EM (FAB) m/z: 502(M+Hf . Estereoisómero A2: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.25 (3H, s), 1.33-1.79 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.65-3.63 (8H, m), 3.88-3.94 (1 H, m), 4.23 (1 H, m), 4.59 (1H,br), 7.01 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.29 (1 H, br), 8.43 (1 H, d, J=9.3 Hz), 11.67 (1 H, br) EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 173 (1R*.2S*)-N1 (o N2H5-cloroindol-2-il)carbon¡p-4-hidrox¡-4-metil-N2 (o N1)- r(5-metil-4.5.6.7-tetrah¡drotiazolor5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*) N1 (o N2 )-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroxi-4-metil-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero B) y 5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.16 (3H, s), 1.24 (1 H,br), 1.39-1.42 (1 H, m), 1.57-1.79 (3H, m), 1.92-1.94 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 2.66-2.78 (4H, m), 3.53 (1H, d, J=15.7 Hz), 3.60 (1 H, d, J=15.7 Hz), 4.01 (1 H, br), 4.32 (1 H, br), 7.04 (1 H, s), 7.13 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 11.65 (1H, br). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 174 í1R*.2S*)-N1-f(5-cloroindol-2-¡l)carbonill-4-h¡droximetil-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carboni!]-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) 1 ) (1 R*¿S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) se obtuvo a partir de (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)1 ,2-ciclobutanodiamina (Estereoisómero A) y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 30. 2) Clorhidrato de (1 R*,2S*)-4-(ter-butildifenilsililoximetil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) se obtuvo a partir del compuesto obtenido anteriormente y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.04 (9H, s), 1.23-2.07 (7H, m), 2.35 (3H, s), 2.73-2.89 (4H, m), 3.58-3.59 (2H, m), 3.63 (2H, br.s), 4.20 (1H, m), 4.31 (1H, br.s), 7.16 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 7.42-7.46 (6H, m), 7.63- 7.65 (4H, m), 7.69 (1H, br.s), 7.88 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.82 (1H, s). EM (FAB) m/z: 741 (M+Hf. El compuesto del título se obtuvo tratando el producto anterior de una manera similar al paso 3) del ejemplo 69. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.21-1.23 (1 H, m), 149-1.72 (5H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.67-2.69 (2H, m), 2.74-2.75 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.10-4.13 (2H, m), 4.31 (1H, br.s), 4.53 (1H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.91 (1 H, d, J=6.9 Hz), 8.64 (1 H, d, J=8.6 Hz), 11.83 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 175 (1R*.2R*.4S*)-N1-|(5-cloroindol-2-¡l)carbonill-4-hidroximetil-N2-f(5-met¡l- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-c1piridin-2-¡l)carbonin-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo tratando (1 R*,2R*,4S*) -N2-(ter- butox¡carbonil)-N -[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-h¡droximetil-1 ¿-ciciohexanodiamina con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico y después condensándolo con 5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4c]piridina-2-carbox¡lato de litio de una manera similar al ejemplo 118. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.42-1.90 (5H, m), 2.07-2.26 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.67-2.95 (4H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.134.25 (1 H, m), 6.84 (1 H, br.s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.58 (1 H, br.s), 9.29 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 176 (1R.2R.4S)-N -f(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4-h¡droximetil-N2-r(5-metil- 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]p¡ridin-2-ipcarbon¡n-1¿- ciclohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo tratando (1 R,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-hidroximetil-1 ¿-ciciohexanodiamina con una solución saturada en etanol de ácido clorhídrico y después condensándolo con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de lifio de una manera similar al ejemplo 118. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.42-1.90 (5H, m), 2.07-2.26 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.67-2.95 (4H, m), 3.55-3.80 (4H, m), 3.80-3.95 (1 H, m), 4.13-4.25 (1 H, m), 6.84 (1 H, br.s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J=7¿ Hz), 7.58 (1 H, br.s), 9.29 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 502 (M+Hf.
EJEMPLO 177 Clorhidrato de (1R*.2S*.4R*)-N1-(5-cloroindol-2-ipcarbonip-4-(1-hidroxi-1- metiletil)-N2-[(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolo[54-c]piridin-2-il)carbonill- 1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de clorhidrato de (1 R*,2S*,4R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y 5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. H-RMN (CD30D) d: 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.24-2.22 (7H, m), 3.02 (3H, s), 3.18-3.41 (4H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.92 (1H, br.s), 7.13-7.19 (1H, m), 7.39 (1H,br, J=8.0 Hz), 7.84- .93 (1H, m), 8.22-8.32 (1H, m). EM (FAB) m/z: 530 (M+Hf.
EJEMPLO 178 (1R*¿S*.4R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-4-metoximetil-N2-l(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo tratando (IR*,2S*,4R*)-N2-(ter-butoxicarbon¡l)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbon¡l]4-metoximetil-1 ,2-ciclohexano-?amina con una solución saturada en etanol de ácido clorhídrico y después condensándolo con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxllato de litio de una manera similar al ejemplo 118. 1H-RMN (CDCls) d: 1.20-1.38 (1H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.21-2.32 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.71 y 3.78 (cada 1 H, cada d, J=11.2 Hz), 4.04-413 (1 H, m), 453-4.62 (1 H, m), 6.85 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7¿ Hz), 7.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1 H, d, J=5.6 Hz), 9.49 (1 H, br.s).
EJEMPLO 179 Mezcla de clorhidrato de (1R*¿S*.4R*.5S*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin- 4.5-dihidrox¡-N2-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolor5,4-clpiridin-2-il)carbon¡p-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de (IR*.2S*.4S*.SR*)-N1- rr5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4.5-dihidroxi-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina (±)-cis-N1-[(5-cloroindol-2-¡l)carbonil]-N2-[(5-met¡l-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin2-il)carbonil3-4-ciclohexeno-1 ,2-diamina (2.85 g) se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (10 ml), acetona (10 ml) y agua (10 ml), y tetróxido de osmio (31 mg) y N-óxido de N-metilmorfolina (1.23 g) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió más tetróxido de osmio (16 mg) y N-óxido de N-metilmorfolina (613 mg) para agitar la mezcla a 40°C durante 5 días. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol 49:1 -» 17:3) para obtener a derivado de diol cmdo (811 mg). Una parte (200 mg) del mismo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano:metanol = 93:7) y después se disolvió en metanol. Una solución 1 N en etanol de ácido clorhídrico se añadió a la solución para obtener el compuesto del título (811 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.02-1.79 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.76-2.64 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.82 (1H, br.s), 3.96, 4.13 (1H, m), 4.32 (1 H, m), 449,452 (1H, cada d, J=16.4 Hz), 4.66, 4.67 (1H, cada d, J=17.4 Hz), 7.02, 7.06 (1H, cada s), 7.14 (1H, m), 7.37, 7.39 (1H, cada s), 7.66, 7.67 (1H, cada d, J=2.4 Hz), 8.18, 8.28 (1 H, cada d, J=8.5 Hz), 8.33, 8.41 (1 H, cada d, J=8.8 Hz), 11.67, 11.71 (1 H, cada s).
EJEMPLO 180 Mezcla de (1 R*¿S*.4R*.SS*)-N1-r(5-cloroindol-2-¡l)carbon¡n-4.5-diacetoxi- N2-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbon¡p-1¿- ciclohexanodiamina v (1 R*.2S*.4S*.5R*)-N1-r(5-cloroindol-2-¡l)carbonil1- 4.5-diacetoxi-N2-[(S-metil-4.5,6,7-tetrahidrotiazolo[54-c]piridin-2- ¡l)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina Una mezcla (200 mg) de (1 R*,2S*,4R*,5S*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,5-dih¡drox¡-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2- ¡l)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y (1 R*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]4,5-dihidroxi-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina se disolvió en piridina (8 ml), y anhídrido acético (745 µl) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano:metanol = 97:3) para obtener el compuesto del título (132 mg) como un sólido de color amarillo pálido. Este producto se disolvió en metanol (2 ml). Una solución 1 N en etanol (1 ml) de ácido clorhídrico se añadió a la solución, y la mezcla se concentró bajo presión reducida para convertir el compuesto al clorhidrato. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.96 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.70 (4H, m), 4.31 (1H, m), 4.84 (1H, m), 5.26 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 8.49 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.71 (1 H, s).
EJEMPLO 181 Clorhidrato de (1 R*¿S*-4R*,5S*)-4.5-carbonildioxi-N1-r(5-cloroindol-2- il)carbon¡ll-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolo[5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de (1 R*¿S*.4S*.5R*)-4.5- carbonildioxi-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-N2-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolof54-c1piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Una mezcla (253 mg) de (1 il)carbonil]-4,5-dihidroxi-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2¡l)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y (1 R*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-4,5-dihidroxi-N2-[(S-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N.N'-carbonildiimidazol (122 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (6 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, N.N'-carbonildiimidazol (122 mg) se añadió en forma adicional para agitar la mezcla a 60°C durante 10 horas. Se añadió más N.N'-carbonildiimidazol (81 mg) para agitar la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua al residuo para conducir extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano:metanol = 19:1) para separar estereoisómeros. Los productos se disolvieron respectivamente en metanol y tetrahidrofurano, y una solución 1 N en etanol de ácido clorhídrico se añadió a las soluciones para obtener un compuesto del título (Estereoísómero A) (91 mg), y el otro compuesto del título (Estereoisómero B) (93 mg) como un polvo incoloro. Estereoisómero A: 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.08 (2H, m), 2.34 (2H, m) 2.88 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.68 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J=16.7 Hz), 4.02 (1 H, m), 4.37 (1H, m), 5.02 (1 H, s), 5.08 (1 H, m), 7.01 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.75 (1 H, s). Estereoisómero B: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.85 (1H, m), 2.22 (1 H, m) 2.33 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.72 (1 H, d, J=17.9 Hz), 4.23 (1 H, m), 4.49 (1 H, m), 5.03 (1 H, br.s), 5.08 (1H, m), 7.00 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 842 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 11.74 (1 H, s).
EJEMPLO 182 (1R*¿S*.4R*.5S*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip4.5-isopropil¡denod¡oxi- N2-r(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2-il)carbonin-1¿-ciclohexanodiamina v (1 R*.2S*.4S*.5R*)-N1-r(5cloroindol-2-¡l)carbon¡p-4.5- isopropllidenodioxi-N2-[(5-met¡l-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolof5.4-clpiridin-2- í!)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Los compuestos del título se obtuvieron haciendo reaccionar una mezcla de (1 R*¿S*,4R*,5S*)-N1-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4,5-isopropili-denodioxi-1 ¿-ciciohexanodiamina y (1 R*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4,5-isopropilidenodioxi-1 ¿-ciciohexanodiamina con 5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. Un compuesto: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.38 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.78 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.84-2.69 (5H, m), 3.58 (1H, d, J=15.6 Hz), 3.70 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.10 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.35 (2H, br.s), 6.81 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.5,2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (1H, s), 7.57 (1H, s), 9.70 (1H, s). El otro compuesto: 1H-RMN (CDCI3) d: 1.37 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.83 (2H, m), 1.93 (1H, dt, J=11.3, 3.9 Hz), 2.45 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.72 (1H, m), 2.82 (3H, m), 3.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.70 (1H, d, J=15.4 Hz), 3.98 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.37 (1H, br.s), 4.45 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (1H, s), 9.33 (1H, s).
EJEMPLO 183 Clorhidrato de (1 R*¿S*.4R*.5S*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4.5- d?metoxi-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolol5.4-c1piridin-2-il)carbonin- 1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de (1R*.2S*.4S*.SR*)-NV(5- cloroindol-2-il) carbonil]-4.5-dimetoxi-N2-[(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina Una mezcla (645 mg) de clorhidrato de (1 R*,2S*,4R*,5S*)-4,5-dimetoxi-1 ¿-ciciohexanodiamina y clorhidrato de (1R*,2S*,4S*,5R*)4,5-dimetoxi-1 ¿-ciciohexanodiamina se suspendió en N, N-dimetilformamida (50 ml), y triefilamina (1.10 ml) y 5-cloroindol-2-carboxilato de p-nitrofenilo (920 mg) se añadieron para agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para conducir extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :9) para obtener una mezcla (330 mg) de (1 R*, 2S*,4R*,5S*)-N1-[(5cloroindol-2-il)carbonil]4,5-dimetoxi-1 ,2-ciclohexano- diamina y (IR*,2S*,4S*,5R*)-N1-[(5cloroindol-2-il)carbonil]-4,5-dimetoxi-1 ,2-ciclohexanodiamina como un polvo de color amarillo pálido. Los productos obtenidos a partir de los productos anteriores y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pirid¡na-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2 se separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílico para obtener el compuesto del título. Un compuesto: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.52-1.63 (1 H, m), 1.85-2.20 (3H, m), 2.88 (3H, br.s), 3.10 (2H, br.s), 3.25-3.50 (8H, m), 3.60-3.72 (1 H, br), 3.75 (1 H, br.s), 3.95-4.10 (1 H, m), 4.204.72 (3H, m), 7.02 (1 H, s), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J=8.8 Hz), 11.00-11.30 (1 H, br), 11.74 (1 H, br.s). EM (FAB) m/z: 532 (M+Hf. El otro compuesto: 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.63-1.77 (1H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.86 (3H, br.s), 2.95-3.80 (12H, m), 4104.70 (4H, m), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.8,2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.30-11.65 (1H, br), 11.70 (1H, br.s). EM (FAB) m/z: 532 (M+Hf.
EJEMPLO 184 (1R*.2S*.4R*)-N1-r(5-Cloroindol-2-il)carbon¡p-4-metanesulfonilaminometil- N2r(5-metil-4.5.6.7tetrahidrotiazolor5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina 1 ) (1 R*,2S*,4R*)-4-azidometil-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]1 ,2-ciclohexanodiamina (437 mg) se disolvió en etanol (5 ml), y se añadió una solución en dioxano 4N (5 ml) de ácido clorhídrico a temperatura ambiente para agitar la mezcla durante 13 horas. El solvente se destiló, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 ml) a la cual se añadió trietílamina (0.7 ml), 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridina-2-carboxilato de litio (300 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (162 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (230 mg). La mezcla se agitó durante 13 horas, y se añadió agua a la mezcla de reacción para conducir extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 97:3) para obtener (1R*,2S*.,4R*)-4-azidometil-N1-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (330 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.15-2.08 (7H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.95 (6H, m), 3.64 (2H, s), 4.05-4.17 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.44 (1 H, d, J=7.6 Hz), 11.8 (1 H, s). 2) El compuesto (300 mg) obtenido por la reacción anterior se disolvió en etanol (8 ml), y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 168 horas en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se filtró, y el solvente se destiló para obtener (1 R*,2S*,4R*)-4-aminometil-N1-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina cmda (150 mg). 3) El producto anteriormente descrito se disolvió en cloroformo (6 ml), y trietilamina (0.2 ml) y cloruro de metansulfonilo (0.035 ml) se añadieron para agitar la mezcla durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y agua se añadió al residuo para conducir extracción con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 24:1) para obtener el compuesto del título (56 mg) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCls) d: 1.18-1.34 (2H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.80-2.30 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 2.90-3.05 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.10-6.19 (1H, m), 6.86 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.8g (1 H, s). EM (ESI) m/z: 579 (M+Hf.
EJEMPLO 185 Trifluoroacetato de (1 R*¿S*.4R*)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbon¡n-4-f N.N- d¡metilaminometil)-N2-f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5.4-c1piridin-2- il)carbonip-1 ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*,4R*)-4-aminometil-N1-[(5-cloroindol-2il)carbonil]-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y formalin de una manera similar al ejemplo 45. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.15-2.22 (7H, m), 2.40-2.65 (2H, m) 2.68-2.85 (6H, m), 2.92-3.08 (5H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.35-4.51 (2H, m), 7.04 (1 H, s), 7.14-7.20 (1 H, m), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, s), 8.25-8.42 (2H, m), 9.11 (1H, br.s), 9.89 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 52 9 (M+H) EJEMPLO 186 (1R*.2S*)-N2 (o N1H(5-cloroindol-2-il)carbon¡p-4-ri- (etoxicarbonil)ciclopropan-1-¡pamino-N1(o N2)-r(5-metil-4.5.6.7- tetrahidrotiazolo 5,4-c|p¡ridin-2il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero A) El compuesto del título se obtuvo a partir de (1 R*,2S*) N2 (o N1)-[(5-Cloroindol-2-il)carbonil]-4-[l(etoxicarbonil)ciclopropan-1-il]amino-1 ¿5-ciclohexanodiamina (Estereoisómero A) y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 0.93 (1 H, m), 1.05-1.30 (6H, m) 1.45-2.10 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.65-2.85 (5H, m), 3.30-340 (1 H, m), 3.54 (1 H, d, J=15.9 Hz), 3.62 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.004.15 (3H, m), 4.25 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.32 (1 H, d, J=8.5 Hz), 11.67 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 599 (M+Hf.
EJEMPLO 187 (1R*¿S*)-4-(ter-butoxicarbonilamino)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonip-N2- [(5-metil-4,5.6.7tetrahidrotiazolo[5.4-c]piridin-2-il)carbonil]-1¿- ciclohexanodiamina (Isómero B) y (IR*¿S*)-4-(tertbutoxicarbonilamíno)- N2-f(5-cloroindol-2il) carbonin-N1-f(5-metíl-4. 5. 6. 7-tetrahidrotiazolor5.4- c1piridin-2-il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina (Isómero B): (1 R*,2S*)4-(ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-diazidociclohexano (Estereoisómero B) (1.79 g) se disolvió en tetrahidrofurano (36 ml), y 10% de paladio sobre carbón (0.40 g) se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se removió por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (36 ml), a la cual se añadió 5-cloroindol-2-carboxilato de p-nitrofenilo (2.02 g) para agitar la mezcla durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió acetato de etilo y agua al residuo para recoger el material insoluble por filtración. El producto se lavó con acetato de etilo para obtener (1 R*,2S*)-4-(terbutoxicarbonilamino)-N (o N2)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ,2-ciclohexanodiamina cmda (Isómero B1) (1.49 g) como un sólido incoloro. La capa orgánica del filtrado se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 30:1 -» 10:1) para obtener (1 R*,2S*)4-(terbutoxicarbonilamino)-N2 (o N1)-[(5-cloroindol-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Isómero B2) (0.37 g) como un sólido amorfo café. Uno de los compuestos del título se obtuvo a partir del Isómero B1 y 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carbox¡lato de litio de una manera similar al ejemplo 2. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.25-1.50 (1 H, m), 1.37 (9H, s), 1.50-1.65 (1 H, m), 1.75-2.20 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.70 3.00 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.37 (1 H, d, J=7.l Hz), 11. 78 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 587 (M+Hf. El otro compuesto del título se obtuvo a partir del Isómero B2 de la misma manera. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.15-1.30 (1 H, m), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (1 H, m), 1.65-1-75 (1 H, m), 1.85-1-05 (1 H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.65-2.85 (4H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 4.09 (1 H, m), 4.40 (1 H, m), 6-80 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J=8-8 Hz), 11.82 (1H, s). EM (FAB) m/z: 587 (M+Hf.
EJEMPLO 188 Clorhidrato de (1R*¿S*)-4-amino-N1 (o N2) (5-cloroindol-2-il)carbon¡p-N2 (o N1H(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrot¡azolor5.4-clpiridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B): (1R*,2S*)-4-(ter-butoxicarbonilamino)-N1 (o N2) (5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2(o N1)-[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero B) (1.11 g) se suspendió en diclorometano (20 ml), y una solución saturada de etanol (20 ml) de ácido clorhídrico se añadió para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por filtración en gel (Sephadex LH-20, metanol) para obtener el compuesto del título (1.05 g) como un sólido amorfo amarillo. H-RMN (DMSO-de) d: 1. 55-1.65 (1 H, m), 1.7 5-1.00 (2H, m) 1.05-2.20 (2H, m), 2.20-2.40 (1 H, m), 2.90 (3H, s), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.20-3.50 (3H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.354.50 (1H, m), 4.55-465 (1 H, m), 4.65-475(1 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05-8.30 (3H, br), 8.40-8.50 (2H, m), 11.70-11.90 (2H, m). EM (FAB) m/ z: 487 (M+Hf.
EJEMPLO 189 (1R*¿S*)-N1 (o N2H5-cloroindol-2-il)carbonin-4-metansulfonilamino-N2 (o N1)-[(5-metil-4.5.6,7-tetrahidrotiazolo[5.4-c]pirid¡n-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) Clorhidrato de (1 R*,2S*)-4-amino-N1 (o N2) -(5-cloroindol-2-il)carbonil]-N2 (o N1)-[(5-mefil4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]pir¡din-2-il)carbo-nilj-1 ,2-dclohexanodlamina (Estereoisómero B) (0.20 g) se suspendió en diclorometano (7 ml), y se añadió trietilamina (0.16 ml) y clomro de metansulfonilo (28 gl) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1 -» 15:1) para obtener el compuesto del título (67.9.mg) como un sólido amorfo incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.55 (1 H, m) , 1.65-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.15-2.25 (1 H, m), 2.41 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.55-3.80 (3H, m), 4.10-4.20 (1 H, m), 4.45-4.55 (1 H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.3 Hz), .33 (1 H, d, J=8.1 Hz), 11.77(1 H, s). EM (FAB) m/z: 565 (M+Hf EJEMPLO 190 MR*.2S*)-4-acetilamino-N1 (o N2) (5-cloroindol-2-8l)carbon¡p-N2 (o N1)-r(5- metil-4.5.6 -tetrahidrotiazolof5.4-clp¡ridin-2-il)carbonill-1¿- ciclohexanodiamina (Estereoisómero B) Clorhidrato de (1 R*,2S*)4-amino-N1 (o N2) (5-cloroindol-2-il) carbonil]-N2 (o N1)-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (Estereoisómero B) (0.20 g) se suspendió en diclorometano (7 ml), y se añadió trietilamina (0.16 ml) y anhídrido acético (34 µl) para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Diclorometano y una solución acuosa de hidróxido de sodio se añadieron a la mezcla de reacción para separar el material insoluble por filtración. La capa orgánica del filtrado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 15:1 -->10:1) para obtener el compuesto del título (0.12 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.35-1.50 (1H, m), 1.55-1.70 (1H, m) 1.80 (3H, s), 1.80-2.05 (3H, m), 2.05-2.20 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m), 3.75-4.00 (3H, m), 4.15-4.30 (1 H, m), 4454.55 (1 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd, J=8.8, 1.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.31 (1 H, d, J=7.3 Hz), 11.77 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 528 (M+Hf.
EJEMPLO 191 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonill-4-(N-metoxi-N- metilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2- il)carbon?ll-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-4-carbox¡-N1-[(5-cloroindol-2-il)-carbonil]-N2-[(5-metil- 4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]-1 ¿-ciciohexanodiamina (250 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml), y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (142 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (111 mg), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (89 mg) y N-metilmorfolina (213 ml) se añadieron para agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentró, una solución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió al residuo para conducir extracción con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica resultante se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 47:3 -» 23:2) para obtener un sólido amorfo incoloro (17 mg). Este producto se disolvió en metanol-tetrahidrofurano, y sa añadió una solución 1 N en etanol (960 ml) de ácido clorhídrico para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.57-1.91 (4H, m), 1.96-2.00 (1 H, m) 2.10- 2.21 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 2.93-3.03 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 4.16-4.19 (1 H, m), 450-4.52 (1 H, m), 4.69 (1 H, br.s), 7.06 (s, 1 H), 7.17 (1 H, dd, J=1.5, 8.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1 H, s), 8.33 (1 H, br.s), 8.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.81 (1 H, br.s). EM (ESI) m/z: 559 (M+Hf.
EJEMPLO 192 Clorhidrato de (1 S.2R.4S)-N1-r(5-cloroindol-2-il)carbonin-4-(N2.N2- dimetilcarbamoil)-N2-|f(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2- ll)carboniiyi ¿-ciciohexanodiamina El compuesto del título se obtuvo a partir de (1S,2R,4S)-4- carboxi-N1-[(5-cloro¡ndol-2-il)-carbonil)-N2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina y N.N-dimefilhidrazina de una manera similar al ejemplo 134. 1H-RMN (DMSO-de) d: 149-1.54 (1H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.33-3.60 (14H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.40-447 (2H, m), 4.70-472 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.70 (1H, s), 8.17-8.22 (1H, m), 8.41-843 (1H, m), 11.80 (1H, br.s). EM (ESI) m/z: 558 (M+Hf.
EJEMPLO 193 Clorhidrato de (1S.2R.4S)-N1-r(6-cloroquinolin-2-incarbonin-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N2-r(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo['5.4-clpiridin-2- il)carbonill-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(6-cloroquinolin-2-il)carbonil]-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución saturada de etanol de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 145-1.60 (1 H, m), 1.75-1.00 (3H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.00-2.20 (1 H, m), 2.80 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.30 (5H, m), 3.56 (1 H,br), 4.10-4.20 (1 H, m) 4.404.70 (2H, m), 7.88 (2H, s), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.72 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.89 (1 H, d, J=8.3 Hz). EM (FAB) m/z: 555 (M+Hf .
EJEMPLO 194 Clorhidrato de (1S¿R.4S)-N1-r(5-cloro-4-fluoroindol-2-il)carbon¡n-4-(N.N- dimetilcarbamo¡l)-N2r(5-met¡l-4.5.6.7-tetrah¡drotiazolo 54-c]piridin-2- il)carbonil1-1 ¿-ciciohexanodiamina 1 ) (1 S,2P,4S)-N2(ter-butoxicarbonil)-N1-[(6-cloro-4-fluoroindol-2-il)carbonil]4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina se obtuvo a partir de (1 S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina y ácido 5-cloroindol-2-carboxílico de una manera similar al ejemplo de referencia 159. 2) (1S, 2R, 4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(6-cloro-4-fluoroindol-2-il)carbonil]-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución 4N en dioxano de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 1.24-1.08 (6H, m), 2.33-3.33 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.99 (3H, s), 4.12 (1H, br.s), 4.304.70 (1 H, m), 4.60 (1H, br.s), 7.21 (1 H, s), 7.27 (2H, br.s), 8.37 (1 H, d, J=8.l Hz), 8.43 (1 H, d, J=7.6 Hz), 12.11 (1 H, s). EM (FAB) m/z: 561 (M+Hf.
EJEMPLO 195 Clorhidrato de (1 S¿R.4S)-N1-r(7-cloroisoquinolin-3-incarbonip-4-(N.N- dimetilcarbamoil)-N2-[(5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolof5.4-clpiridin-2- il)carbonil]-1 ¿-ciciohexanodiamina (1S,2R,4S)-N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-[(7cloroisoquinolin-3-il) carbonil]-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-1 ¿-ciciohexanodiamina se trató con una solución saturada en etanol de ácido clorhídrico y después se condensó con 5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pir¡dina-2-carboxilato de litio de una manera similar al ejemplo 118 para obtener el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de) d: 1.45-1.65 (1 H, m), 1.70-1.85 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.96 (3H, s), .95-3.10 (1 H, m), 3.103.40 (3H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 4.20-4.30 (1 H, m), .40-4.60 (2H, m), 4.654.80 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.60 (1 H, s), 8.85-9. 00 (2H, m), 9.33 (1 H, m). EM (FAB) m/z: 555 (M+Hf.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Determinación del efecto inhibidor de FXa (valor de C n) Cada solución de espécimen (10 gl), 100 mM Tris-200 mM cloruro de sodio-0.2% regulador de pH BSA (pH 7.4) (40 gl) y 0.05 U/ml FXa humano (Cosmobio ERL HFXa-1011 , disuelto y diluido con regulador de pH durante la medición) (10 41) se pusieron en una microplaca de 96 pozos, y 750 µM de S2222 (Chromogenix Co.) (40 ml) se añadió para determinar un incremento (mDO/min) en absorbancia a 405 nm a temperatura ambiente. El por ciento de inhibición de cada espécimen se encontró de acuerdo con la siguiente ecuación. La concentración final del espécimen y el por ciento de inhibición del mismo se graficaron en el eje de las abscisas y el eje de las ordenadas de papel logarítmico de probabilidad normal, respectivamente, para determinar la dosis de inhibición media (Cl50). Por ciento de inhibición (%) = [1 - (DO de espécimen) (DO de control)] x 100 Resultado En el siguiente cuadro se demuestra que los compuestos de conformidad con la presente invención tienen un fuerte efecto inhibidor deFXa.
Aplicabilidad industrial Los derivados de etilendiamina de conformidad con la presente invención presentan un fuerte efecto inhibidor sobre el factor X de coagulación de la sangre y son úfiles como agentes para prevenir y/o tratar enfermedades trombóticas.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula general (1): Q1-Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q (D en donde R1 y R2, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, gmpo alquilo o gmpo alcoxi; Q1 representa un gmpo hidrocarburo cíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un gmpo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un gmpo hidrocarburo, fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido; Q2 representa un sólo enlace, un gmpo alquileno lineal o ramificado que tiene 1a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo -N(R3)- en el cual R3 significa un átomo de hidrógeno o u gmpo alquilo, un grupo -N(R4)-(CH2)m, en el cual R4 significa un átomo de hidrógeno o u grupo alquilo, y m es un entero de 1 a 6, un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico divalente de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un gmpo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado, que puede ser sustituido; Q3 representa un grupo: R3 R' I I -c C- ? R° R° en la cual R5', R6 , R7 y R8, independientemente uno de otro, significa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo gmpo ciano, grupo cianoalquilo, gmpo acilo, grupo acilalquilo, gmpo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, gmpo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquílo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilo, grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcarbamoilalquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo, grupo arilo grupo aralquilo, gmpo heteroarilo, o grupo heteroarilalquilo o el siguiente gmpo: en la cual Q5 significa un grupo alquileno que tiene 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquenileno que tiene 2 a 8 átomos de carbono, y R9 y R10 son sustituyentes sobre átomo(s) de carbono de un anillo que comprende Q5 y son independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, gmpo hidroxilo, gmpo alquilo, gmpo alquenilo, grupo alquinilo, átomo de halógeno, gmpo halogenoalquilo, gmpo ciano, gmpo cianoalquilo, grupo amino, grupo aminoalquilo, gmpo N-alquilaminoalquilo, grupo N.N-dialquilaminoalquilo, grupo acilo, gmpo acilalquilo, gmpo acilamino que puede ser sustituido, grupo alcoxi imino, gmpo hidroximino, gmpo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, gmpo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, gmpo alcoxicarbonilalquilamino, grupo carboxialquilamino, grupo alcoxicarbonilamino, grupo alcoxicarbonil-aminoalquilo, gmpo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N,N-diaiquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N-alquenilcarbamoilo, gmpo N-alquenilcarbamoiloalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N- alquenil-N-alquilcarbamoiloalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo N-alquilo-N-alcoxicarbamoilalquilo, gmpo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, grupo alquilsulfonilo, gmpo alquilsulfonilalquilo, gmpo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbamoilalquilo, grupo N-alquilcabamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que pueden tener un sustituyente en los grupos alquilo, gmpo carbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcarbamoiloxialquilo, grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbonilalquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, gmpo arilo, grupo aralquilo, grupo heteroarilo, grupo heteroarilalquilo, gmpo alquilsulfonilamino, grupo ariisulfonilamino, grupo alquilsulfonilaminoalquilo, grupo arilsulfonilaminoalquilo, grupo alquilsulfonilaminocarbonilo, grupo arilsulfoniaminocarbonilo, grupo alquilsulfonilaminocarbonílalquilo, grupo arilsulfonilaminocarbonilalquilo, grupo oxo, gmpo de carbamoiloxi, grupo aralquiloxi, gmpo carboxialquiloxi, gmpo aciloxi o grupo aciloxialquilo, o R9 y R10, junto uno con otro, denotan un grupo alquileno que fiene de 1 a 5 átomos de carbono, grupo alquenileno que fiene 2 a 5 átomos de carbono, grupo alquilenodioxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o grupo carbonildioxi; Q4 representa un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo arilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido, un grupo heteroarilalquenilo que puede ser sustituido, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido, un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado, que puede ser sustituido; y T1 representa un grupo carbonilo o sulfonilo, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
2.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo Q4 en la fórmula (1 ) es cualquiera de los siguientes grupos: en donde R11 y R12, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo acilo, gmpo alcoxicarbonilo, gmpo alcoxicarbonilalquilo, o grupo fenilo que puede ser sustituido por un gmpo ciano, gmpo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo alcoxi, y R13 y R14, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, gmpo aluinilo, grupo halogenoalquilo, grupo hídroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo carbamoilo, grupo alcoxicarbonilo, gmpo amidino o grupo alcoxicarbonilalquilo; en donde R15, R16 y R17, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxílo, grupo nitro, gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquenilo, gmpo alquinilo, grupo halogenoalquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, gmpo carboxilo, grupo carboxialquilo, gmpo acilo, grupo carbamoilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo amidino o grupo alcoxicarbonilalquilo, en donde X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, O ó S; y R18, R19 y R20, independientemente uno de otro, representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, gmpo nitro, gmpo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquinilo, grupo halógeno alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, gmpo acilo, grupo carbamoilo, gmpo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo; en donde X2 representa NH, N, O ó S; X3 representa N, C ó CH; X4 representa N, C ó CH; y R21 y R22, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquinilo, grupo halógeno alquilo, gmpo hidroxialquilo, gmpo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo carboxilo, gmpo carboxialquilo, gmpo asilo, gmpo carbamoilo, gmpo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo; y en donde N indica que cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituido por R23 ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno; y R23, R24 y R25, independientemente uno de otro, representa un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo nitro, grupo ciano, átomo de halógeno, grupo alquilo, gmpo alquinilo, grupo halógeno alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, gmpo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo asilo, grupo carbamoilo, grupo alcoxicarbamoilo, grupo amidino, o grupo alcoxicarbonilalquilo.
3.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el grupo Q4 en la fórmula (1) es en donde R >11 , R .12 y R >13 son todos átomo de hidrógeno, y R 14 es un átomo de halógeno o grupo etinilo; en donde R >15 , y, r R-,16 son ambos átomo de hidrógeno, y R 17 es un átomo de halógeno o grupo etinilo; en donde X1 es NH, NOH, N, O ó S y R18 es un átomo de hidrógeno, R19 es un átomo de hidrógeno o halógeno, y R20 es un átomo de halógeno, grupo alquilo o etinilo; en donde X2 es NH, O ó S, X3 es N, C ó CH; X4 es N, C ó CH; R21 es un átomo de halógeno, y R22 un átomo de hidrógeno o grupo etinilo; o en donde N indica que cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituido por R23 ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno y R23, R24 son ambos átomos de hidrógeno, y R25 es un grupo grupo ciano, átomo de halógeno, gmpo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo halogenoalquilo.
4.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Q1 en la fórmula (1) es un gmpo hidrocarburo, fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido; y el grupo Q2 es un solo enlace.
5.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Q1 en la fórmula (1) es un gmpo tienopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrotienopiridilo que puede ser sutituido; un gmpo tiazolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo tetrahidrotiazolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo tiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un tetrahidrotiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un gmpo piranotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropiranotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo furopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrofuropiridilo que puede ser sustituido; un gmpo oxazolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrooxazolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo pirrolopiridilo que puede ser sustituido; un gmpo dihidropirrolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidropirrolopiridilo que puede ser sustituido; un grupo pirrolopirimidinilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropirrolopirimidínilo que puede ser sustituido; un gmpo oxazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrooxazolopiridazinilo que puede ser sustituido; un grupo pirrolotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo dihidropirrolotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo pirrolooxazolilo que puede ser sustituido; un gmpo dihidropirrolooxazolilo que puede ser sustituido; un grupo benzotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo tetrahidrobenzotiazolilo que puede ser sustituido; un grupo 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo que puede ser sustituido; o un grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo que puede ser sustituido, y el gmpo Q2 es un sólo enlace.
6.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Q2 en la fórmula (1) es un gmpo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que puede ser sustituido.
7.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el grupo Q3 en la fórmula (1) es en la cual Q5 R9 y R10 tienen los mismos significados que se definieron antes.
8.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el gmpo T1 en la fórmula (1) es un grupo carbonilo.
9.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el grupo Q4 en la fórmula (1) es un gmpo 4- cloroestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-bromoestirilo, 4- etinilestirilo, 6-cloro-2-naffilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-etinil-2-naftilo, 7-cloro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naftilo, 7-bromo-2-naftilo y 7-etinil-2-naftilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-.2-ilo, 5-etinilindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-ilo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-clorobenzotiofen-2-ilo, 6-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6-etinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6-etinilbenzofuran-2-ilo, 6-metilbenzofuran-2-ilo, 6-cloroquinolin-2-ilo, 6-fluoroquinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6-etinilquinolin-2-ilo, 7-cloroquinolin-3-ilo, 7-fluoroquinolin-3-ilo, 7-bromoquinolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 7-cloro-isoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo y 7-etinilisoquinolin-3-ilo.
10.- El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el grupo Q3 en la fórmula (1 ) es en donde n es un entero de 1 a 8, R es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo, átomo de halógeno, gmpo hidroximino, grupo N-alquilaminoalquilo, grupo N,N-dialquilaminoalquilo, grupo acilo, grupo acilalquilo, grupo acilamino que puede ser sustituido, grupo acilaminoalquilo, grupo alcoxi, gmpo alcoxialquilo, gmpo hidroxialquilo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo alcoxicarbonilalquilamino, gmpo carbamoilo, grupo N-alquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N, N-dialquilcarbamoilo, que puede tener un sustituyente sobre el grupo alquilo, grupo N-alquenilcarbamoilo, gmpo N-alquenilcarbamoiloalquilo, grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, grupo N-alquenil-N-alquiicarbamoiloalquilo, grupo N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, grupo N-alquilo-N-alcoxicarbamoilalquilo, grupo carbazoilo que puede ser sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfonilalquilo, gmpo carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carboniloxialquilo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros que puede ser sustituido, grupo carbamoilalquilo, gmpo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, grupo N-alquilcabamoilalquilo que puede tener un sustituyente sobre el gmpo alquilo, gmpo N,N-dialquilcarbamoilalquilo que pueden tener un sustituyente en los grupos alquilo, grupo alquilsulfonilamino, gmpo alquilsulfonilaminoalquilo, grupo oxo o grupo aciloxi.
11.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12.- Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar trombosis, embolia, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de reemplazo de válvula o articulación, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de enfermedad de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorpórea, o coagulación de la sangre durante la obtención de la sangre, que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo o el N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una medicina.
14.- El uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de un medicamento para tratar trombosis o embolia.
15.- El uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de un medicamento para tratar infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de reemplazo de válvula o articulación, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de enfermedad de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorpórea, o coagulación de la sangre durante la obtención de la sangre.
16.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (4) HN (R1)-Q3-N(R2)-T -Q' (4) en donde R1, R2 y T1 tienen los mismos significados que se definieron antes, Q4 representa un grupo hidrocarburo bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que puede ser sustituido, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado que puede ser sustituido; y Q3 representa en donde Q R y R tienen los mismos significados que se definieron antes, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
17.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (9) Q1-Q2-C(=0)-N(R1 )-Q3-NHR2 (9) en donde R1, R2, fienen los mismos significados que se definieron antes, Q representa un gmpo heterocíclico bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que puede ser sustituido, Q2 representa un solo enlace, y Q3 representa en donde Q5 R9 y R10 tienen ios mismos significados que se definieron antes, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.
MXPA02009805A 2000-04-05 2001-04-05 Derivados de etilendiamina. MXPA02009805A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000108047 2000-04-05
PCT/JP2001/002945 WO2001074774A1 (fr) 2000-04-05 2001-04-05 Derives ethylenediamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02009805A true MXPA02009805A (es) 2003-03-27

Family

ID=18620961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02009805A MXPA02009805A (es) 2000-04-05 2001-04-05 Derivados de etilendiamina.

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7192968B2 (es)
EP (2) EP2431370B1 (es)
JP (2) JP4495896B2 (es)
KR (1) KR100769592B1 (es)
CN (1) CN1293057C (es)
AR (1) AR027998A1 (es)
AU (2) AU4683501A (es)
BR (1) BR0110052A (es)
CA (1) CA2405144A1 (es)
ES (2) ES2389021T3 (es)
HK (1) HK1056876A1 (es)
IL (1) IL151710A0 (es)
MX (1) MXPA02009805A (es)
NO (1) NO324003B1 (es)
RU (1) RU2268259C2 (es)
TW (2) TWI290136B (es)
WO (1) WO2001074774A1 (es)
ZA (1) ZA200207331B (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
JP4544820B2 (ja) 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
EP1405852B9 (en) * 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20090286791A1 (en) * 2001-11-27 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide Compounds
ES2343787T3 (es) * 2002-04-11 2010-08-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
AU2003265886A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-Benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine H4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
RU2005123390A (ru) * 2002-12-24 2006-01-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Новые производные этилендиамина
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체
ZA200505036B (en) * 2002-12-25 2006-09-27 Daiichi Seiyaku Co Diamine deivatives
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
KR101170179B1 (ko) * 2003-11-12 2012-07-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 티아졸 유도체의 제조법
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
CA2621640C (en) * 2005-09-16 2013-10-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Optically active diamine derivative and process for producing the same
WO2008026563A1 (fr) 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé d'hydrazine amide
ES2644803T5 (es) 2007-03-29 2024-02-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica
TW200909437A (en) * 2007-06-21 2009-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Process for the preparation of diamine-derivatives
US20100015306A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Pepsico, Inc. Method for Preparing a Low Viscosity Whole Grain Flour Slurry
CA2747427C (en) 2008-12-17 2015-10-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing diamine derivative
US20100178400A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Pepsico, Inc. Method of Preparing a Whole Grain Beverage
WO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
EP2407457B1 (en) 2009-03-10 2015-04-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing diamine derivative
WO2010104106A1 (ja) 2009-03-13 2010-09-16 第一三共株式会社 光学活性なジアミン誘導体の製造方法
TW201102064A (en) 2009-06-18 2011-01-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition having improved dissolution property
ES2601884T3 (es) 2010-03-19 2017-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
JP5692873B2 (ja) 2010-03-19 2015-04-01 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
CN103080078B (zh) * 2010-07-02 2015-02-11 第一三共株式会社 光学活性二胺衍生物盐的制备方法
ES2673182T3 (es) 2011-08-10 2018-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Composición farmacéutica que contiene un derivado de diamina
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102731316B (zh) * 2012-05-21 2014-04-16 南通市华峰化工有限责任公司 一种1，2-n，n`二甲基环己二胺的生产方法
EP2980090A4 (en) 2013-03-29 2016-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1S, 4S, 5S -4-BROM-6-OXABICYCLO [3.2.1] OCTAN-7-ON
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
EP3109251B1 (en) * 2014-02-18 2020-07-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing inhibitor of activated blood coagulation factor x (fxa)
LT3125883T (lt) 2014-04-04 2020-10-26 Iomet Pharma Ltd. Indolo dariniai, skirti panaudoti medicinoje
CN104163802B (zh) * 2014-07-08 2016-04-27 浙江大学 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法
JP2017538659A (ja) * 2014-09-10 2017-12-28 エピザイム インコーポレイテッド Ｓｍｙｄ阻害剤
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
CN108689878B (zh) * 2017-04-10 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 光学活性二氨基衍生物的制备方法
CN108840816A (zh) * 2018-05-25 2018-11-20 郑州依米花手性药物研究有限公司 酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4707440A (en) 1984-01-30 1987-11-17 Enzo Biochem, Inc. Nucleic acid hybridization assay and detectable molecules useful in such assay
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
WO1993010022A1 (en) 1991-11-14 1993-05-27 Frutin Bernard D A pressurised container
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
JP2875930B2 (ja) * 1992-12-02 1999-03-31 富士写真フイルム株式会社 旋光フイルムおよびそれを用いた液晶表示装置
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
CA2157412A1 (en) 1993-03-03 1994-09-15 Julia Marie Heerding Balanoids
WO1994021599A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity
CA2174516A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Yoshiharu Ikeda 2,3-diaminopropionic acid derivative
TW270114B (es) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
WO1995032965A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3038016B2 (ja) 1995-04-07 2000-05-08 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する、カルボニルピペラジニルおよびカルボニルピペリジニル化合物
DE19516954C1 (de) 1995-05-12 1996-12-19 Max Planck Gesellschaft Verfahren zum ortsaufgelösten immunhistochemischen Nachweis von Steroidrezeptoren
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU713247B2 (en) 1995-10-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
ATE269312T1 (de) 1996-04-17 2004-07-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4- benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
US5668159A (en) 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
WO1997048395A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Du Pont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
CA2262569A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Norihito Ohi Benzopiperidine derivatives
BR9711135A (pt) 1996-08-14 1999-08-17 Zeneca Ltd Composto composi-Æo farmac-utica utiliza-Æo de um composto e processos para prepara-Æo de um composto e para inibi-Æo de Äxido-equaleno ciclase num animal de sangue quente requerendo um tal tratamento
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
JP2000516230A (ja) 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5871762A (en) * 1996-10-07 1999-02-16 The Procter & Gamble Company Cosmetic applicators which contain stable oil-in-water emulsions
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
AR012443A1 (es) * 1997-04-16 2000-10-18 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas como inhibidores de la agregacion plaquetaria, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que loscontienen y uso de los mismos en la manufactura de medicamentos
EP0986551B1 (en) 1997-05-30 2006-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivatives, their production and use
AU757059B2 (en) * 1997-06-19 2003-01-30 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
ATE306261T1 (de) 1997-06-26 2005-10-15 Lilly Co Eli Antithrombosemittel
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
BR9815377A (pt) 1997-09-30 2001-01-16 Daiichi Pharmaceutical Co Ltda Derivados de sulfonil
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CA2322743A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
EP1082321B1 (en) 1998-05-02 2004-11-17 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
GB9809350D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Novel salt
JP2000086659A (ja) * 1998-07-14 2000-03-28 Takeda Chem Ind Ltd オクタヒドロピリド［１，２―ａ］ピラジン誘導体
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
WO2000009480A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives sulfonyle
JP2000119253A (ja) 1998-08-11 2000-04-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規なスルホニル誘導体
DE69907962T2 (de) 1998-12-14 2004-05-19 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc, San Diego Optische molekularsensoren für cytochrome p-450 aktivität
JP2002533454A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 芳香族アミド類
EP1140905B1 (en) 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
EP1140881B1 (en) 1998-12-23 2006-05-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
AU2364000A (en) 1998-12-24 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heterocyclic amides as inhibitors of factor xa
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
BR0010381A (pt) 1999-03-11 2002-02-05 Du Pont Pharm Co Método de tratamento da trombose em um mamìfero, e uso de uma combinação de (i) um inibidor do fator xa, e (ii) um composto selecionado do grupo que consiste em aspirina, tpa, um antagonista gpiib/iiia, heparina de baixo peso molecular e heparina
AU2241400A (en) 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
AU5283600A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
EP1192132B1 (en) 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
GB9914342D0 (en) 1999-06-19 1999-08-18 Zeneca Ltd Compound
JP2001011071A (ja) 1999-06-25 2001-01-16 Mochida Pharmaceut Co Ltd アミノアルキルスルホンアミド誘導体
GB9917344D0 (en) 1999-07-24 1999-09-22 Zeneca Ltd Novel salt
AU7480800A (en) 1999-09-13 2001-04-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Azacycloalkanone serine protease inhibitors
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU7559900A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism
WO2001038309A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Cor Therapeutics, Inc. β-AMINO ACID-, ASPARTIC ACID- AND DIAMINOPROPIONIC-BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2413241A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
CA2422873A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Wenhao Li Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US20040082786A1 (en) 2000-09-29 2004-04-29 Bing-Yan Zhu Piperazine based inhibitors of factor xa
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
MXPA03003572A (es) 2000-11-22 2003-07-14 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de benceno sustituidos o sales de los mismos.
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2002079145A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1405852B9 (en) 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
CN100545160C (zh) 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
GEP20074098B (en) 2001-09-21 2007-05-10 Bristol Myers Squibb Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
RU2005123390A (ru) 2002-12-24 2006-01-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Новые производные этилендиамина
KR20050110612A (ko) 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010120953A (ja) 2010-06-03
JP4495896B2 (ja) 2010-07-07
TWI288745B (en) 2007-10-21
CN1293057C (zh) 2007-01-03
EP2431370A1 (en) 2012-03-21
CA2405144A1 (en) 2001-10-11
HK1056876A1 (en) 2004-03-05
KR20030005249A (ko) 2003-01-17
EP1270557A1 (en) 2003-01-02
BR0110052A (pt) 2005-05-10
AU2001246835B2 (en) 2006-08-31
AR027998A1 (es) 2003-04-23
JP5113200B2 (ja) 2013-01-09
ES2417860T3 (es) 2013-08-09
NO20024766D0 (no) 2002-10-03
RU2268259C2 (ru) 2006-01-20
WO2001074774A1 (fr) 2001-10-11
US7935824B2 (en) 2011-05-03
KR100769592B1 (ko) 2007-10-23
IL151710A0 (en) 2003-04-10
US20040122063A1 (en) 2004-06-24
CN1438993A (zh) 2003-08-27
NO20024766L (no) 2002-11-28
AU4683501A (en) 2001-10-15
ES2389021T3 (es) 2012-10-22
US20090227789A1 (en) 2009-09-10
EP2431370B1 (en) 2013-06-19
EP1270557B1 (en) 2012-07-25
TWI290136B (en) 2007-11-21
EP1270557A4 (en) 2008-12-03
TW200738629A (en) 2007-10-16
US7192968B2 (en) 2007-03-20
ZA200207331B (en) 2003-09-12
NO324003B1 (no) 2007-07-30
US20060004009A1 (en) 2006-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4495896B2 (ja) エチレンジアミン誘導体
US7576135B2 (en) Diamine derivatives
US7342014B2 (en) Diamine derivatives
AU2002346300B2 (en) Diamine derivatives
AU2002328596B2 (en) Diamine derivatives
JP4926949B2 (ja) トリアミン誘導体
JP4601053B2 (ja) 新規なエチレンジアミン誘導体
JP4266092B2 (ja) ジアミン誘導体
JP2007070369A (ja) ジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration