TWI288745B - Ethylenediamine derivatives - Google Patents

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TWI288745B
TWI288745B TW096119881A TW96119881A TWI288745B TW I288745 B TWI288745 B TW I288745B TW 096119881 A TW096119881 A TW 096119881A TW 96119881 A TW96119881 A TW 96119881A TW I288745 B TWI288745 B TW I288745B
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Noriyasu Haginoya
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Description

1288745 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關可抑制活化血液凝集因子χ(後文稱為"Fxa") 而可展現強烈抗凝集效果且可口服投藥之新穎化合物，及 用以預防及/或治療血栓形成或栓塞之抗凝血劑或藥劑， 其包括該新穎化合物作為活性成分。 【先前技術】 於不穩定之絞痛病、腦梗塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓 塞、布格氏疾病、深度靜脈血栓形成、多發性血管内凝血 倣候群、瓣膜移植後之血栓形成、血管造形術後之再閉合 及體外循環期間之栓塞形成中，高凝固性狀態為樞要因素 。因此，需要發展具有良好劑量反應性'耐久性、出血低 危險性及極少副作用及即使口服投藥仍能快速展現充分效 果之優異抗凝血劑（Thrombosis Research，第68卷，第507-512, 1992) 〇 根據由各種作用機制進行抗凝血劑研究，而提示Fxa抑 制劑為具有則途之抗凝血劑。血液凝血系統包括一系列之 反應，其中藉多階段酵素反應經由擴增製程而產生大量血 栓而形成不溶之纖維蛋白。於内源系統中，在多階段反應 後，經活化因子IX可在活化因子VIII及鈣離子存在下活化 磷脂質膜上之因子X而隨後活化接觸因子。在外源系統中 ，活化因子VII在組織因子存在下活化因子X。更詳言之， 凝血系統中因子X活化成Fxa為形成血栓之決定性反應。該 活化因子X(FXa)有限地分解血栓原而在兩者系統中產生血 121186.doc 1288745 栓。由於所產生之血栓活化上游之凝▲因+，▲栓形成更 易擴大。如上所述，由於FXa上游中凝血系統區分為内源 性系統及外源性系統，因此FXa之產生無法藉抑制瓜上 游中凝血系統之酵素而充分抑制，引致產生血栓。由於凝 血系統包括自我擴增反應，因此凝血系統之抑制作用藉抑 制血栓上游之FXa比藉抑制血栓可更有效率地達曰成 (Thrombosis Research，第 15卷，第 612 629, 1979)。 FXa抑制劑之另一優異重點為血栓形成模型中有效劑量 與實驗出金模型稱延長出血時間之劑量間有相當大差異。 由此實驗結果，FXa抑制劑被認為為具低出血危險性之抗 凝血劑。 許多化合物已被報導抑制劑。已知凝血酶m及抗 凝血腾III相關五糖一般無法抑制凝血晦原錯合物，該錯合 物在活體中血栓行程中扮演重要角色（Thr〇mb〇sis “化打讣 ，第68卷，第507-512，1992 ;臨床研究期刊，第71卷，第 1383-1389頁；1983 ; Mebio，第 14卷，8月號，第 92_97頁） 。此外，藉口服投藥無法展現有效性。自具有吸血性之塵 蹣或水蛭單離出之扁虱抗凝血肽（TAp)(科學，第248卷， 第593_596頁’ 1990)及拮抗素（antistasin)(生物化學期刊， 第263卷，第1〇162_10167頁，1988)亦展現抗血栓效果。然 而’該等化合物為高分子肽及口服投要不具可利用性。如 上述’已進行發展可直接抑制凝血因子之凝血騰III無關之 低分子量FXa抑制劑。 因此本發明之目的係提供具有強烈FXa-抑制效果且藉口 121186.doc 1288745 服投藥可快速、充分及持續展現抗血栓效果之新穎化合物。 【發明内容】 本發明研發新穎FXa抑制劑之合成及藥理效果。結果發 現乙二胺衍生物、其鹽類、及溶劑化物及其N_氧化物可展 現強烈FXa-抑制效果及抗凝血效果。亦發現該等化合物快 速、持久且強烈地抑制FXa且展現強烈之抗凝血效果及抗 血才王效果’且因此可作為血检形成為主之疾病之預防及治 療劑，因此完成本發明。 本發明提供一種式（1)所示之化合物： Q1-Q2-C(=0).N(R1).Q3.N(R2).T1-Q4 (1) 其中 R1及R2彼此獨立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基； Q代表可經取代之飽和或不飽和5-或6-員環狀烴基、可 經取代之飽和或不飽和5_或6-員雜環、可經取代之飽和或 不飽和雙環或二環稠合烴基、或可經取代之飽和或不飽和 雙環或三環稠合雜環基； Q2代表單鍵、含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基、含 2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基、含2至6個碳原子之直 鏈或分支伸炔基、->1(113)_基（其中R3代表氫原子或烷基）、 _N(R4)-(CH2)m•基（其中R4代表氫原子或烷基，及瓜為！至6 之整數）、或可經取代之飽和或不飽和5_或員二價環狀烴 基、可經取代之飽和或不飽和5-或6_員二價雜環基、可經 取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴基、或可經取 代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基； 121186.doc -8- 1288745 Q3代表下式基： R5 R7 I I -C - C- R6 R8 其中R5、R6、R7及r8彼此獨立代表氫原子、羥基、鹵原子 、鹵烷基、氰基、氰基烷基、醯基、醯烷基、烷基、烯基 、炔基、烧氧基、烷氧烷基、羥基烷基、羧基、羧烷基、 烷氧羰基、烷氧羰基烷基、胺基曱醯基、N-烷基胺基甲醯 基、N，N-二烧基胺基甲醢基、芳基、芳烧基、雜芳基或雜 芳烷基，或Q3為下列基： rVvr,° /\ 其中Q5代表含1至8個碳原子之伸烷基或含2至8個碳原子之 伸烯基’及R9及R1G為包括Q5之環之碳原子上之取代基且 彼此獨立代表氫原子、羥基、烷基、烯基、炔基、蟲原子 、鹵烧基、氰基、氰基烷基、胺基、胺基烷基、N_烷胺基 烷基、N，N-二烷胺基烷基、醢基、醯烷基、醯胺基、烷氧 亞胺基、羥基亞胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 、經烧基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷 氧羰基烷胺基、羧基烷胺基 '烷氧羰基胺基、烷氧羰基胺 基烧基、胺基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N_烷基胺 基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基甲醯 基、可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基、可經取代之3-至 121186.doc -9- 1288745 6-員含氮雜環羰基烷基、胺基曱醯基烷基、N-烷基胺基甲 酿基烧基、N，N-二烷基胺基甲醯基烷基、胺基曱醯基氧基 烧基、N-烧基胺基甲醯基氧基烷基、队沁二烷基胺基曱醯 基氧基烧基、可經取代之％至卜員含氮雜環羰氧基烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺醯胺基、芳 基石黃酿胺基、烷基磺醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基烷基 、烧基~酿基胺基羰基、芳基磺醯基胺基羰基、烷基磺醯
基胺基羰基烷基、芳基磺醯基胺基羰基烷基、氧代基、胺 基甲醯基氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、醯氧基或醯氧烷 基’或R9與rig彼此一起代表含1至5個碳原子之伸烷基、 含2至5個碳原子之伸烯基、含1至5個碳原子之伸烷二氧基 或羰基二氧基； Q代表可經取代之芳基、可經取代之芳烯基、可經取代 之雜芳基▼經取代之雜芳基婦I、可經取代之飽和或不 飽和雙壞或三環烴基、或可經取代之飽和或不飽和雙環或 三環雜環基；及 τ代表艘基或績酿基；及 其鹽、溶劑化物、或其N_氧化物。 本發明亦提供一種醫筚，肖# μ 匕栝上返化合物、其鹽、溶劑 化物、或其N-氧化物作為活性成分。 包括上述化合物、其鹽 上可接受性載體。 其鹽、溶劑化物、或其 本發明亦提供一種醫藥組合物， 、溶劑化物、或其氧化物及醫藥 本發明又提供一種上述化合物、 N-氧化物作為醫藥之用途。 121186.doc -10 - 1288745 本發明又提供一種治療血栓形成或金栓之方法，包括投 與上述化合物、其鹽、溶劑化物、或其沁氧化物。 本發明又提供一種治療腦梗塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺 栓塞、布格氏疾病、深度靜脈血栓形成、多發性血管内凝 血徵候群、瓣膜移植後之血栓形成、血管造形術後之再閉 合、體外循環期間之栓塞形成或集血時之血液凝塊之方法 ’包括投與上述化合物、其鹽、溶劑化物、或其义氧化物。 本發明又提供可用以製造本發明化合物（1)之中間物。 【實施方式】 本發明通式（1)所示之乙二胺衍生物中之取代基描述如 後。 <卩4基> Q4代表可經取代之芳基、可經取代之芳基烯基、可經取 代之雜芳基、可經取代之雜芳基烯基、可經取代之飽和或 不飽和雙環或三環稠合烴基、或可經取代之飽和或不飽和 雙環或三環稠合雜環基。 Q4中，芳基可包含含6至14個碳原子之芳基，例如苯基 、莕基、蒽基、及菲基。 芳基烯基代表由含有6至14個碳原子之芳基及含2至6個 碳原子之伸烯基所形成之芳基烯基，且其實例包含苯乙婦 基。 該雜芳基代表含有至少一個選自氧、硫及氮原子之雜原 子之單價芳族基，且其實例包含5-或6-員雜芳基，例如痛 唆基、咬喃基、遠吩基、及四tl坐基。 121186.doc -11 - 1288745 雜芳基烯基代表由上述雜芳基及含2至6個碳原子之伸烯 基所形成之基，且其實例包含嘧吩基乙烯基及吡啶基乙烯 基。 飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基代表衍生自飽和或不 飽和雙環或三環稠合烴基之單價基。飽和或不飽和雙環或 三環稠合烴基代表由2或3個彼此相同或不同之飽和或不飽 和5-或6-員環狀煙基稠合所形成之雙環或三環稠合烴基。 此例中’飽和或不飽和5_或6_員環狀烴基可包含環戊烷、 環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯及苯。飽和或不飽和 雙環或二環稠合煙基可包含雜基、莽滿基、及四氫茶基。 附帶而言，鍵結至通式（1)之τι之飽和或不飽和雙環或三環 稠合烴基之位置無特別限制。 該飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基代表衍生自飽和 或不飽和雙環或三環稠合雜環基之單價基。該飽和或不飽 和雙環或三環稠合雜環基代表下列①、②或③之雜環： ① ：由2或3個彼此相同或不同之飽和或不飽和5_或6-員 雜環稠合所形成之雙環或三環稠合雜環； ② ：由飽和或不飽和5-或6-員雜環與1或2個飽和或不飽 和5-或6-員環狀烴基稠合所形成之雙環或三環稠合雜環； ③ ：由2個飽和或不飽和5 -或6 -員雜環與飽和或不飽和5-或6-員環狀烴基稠合所形成之雙環或三環稠合雜環。鍵結 至通式（1)之T1之飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環位置無 特別限制。 該飽和或不飽和5 -或6-員雜環代表含有至少一個選自氧 121186.doc -12- 1288745 、硫及氮原子之雜原子之雜環狀環，且其特定時例可包含 咬喃n 4吩”比嗤、料、十坐、$㈣、㈣、
嚜二唑"夫咕、吡喃、吡啶、嘧啶、嗒啡、吡咯啶、哌咬 十定、十井、巧二啡、嗎,林…井”塞二_、硫嗎琳、 四嗤、三嗤及三_。該飽和或不飽和5_或6_員環狀煙基代 表飽和或不飽和雙環或三環铜合烴基所述之相同飽和或不 飽和5-或6.員環狀烴基。飽和或不飽和雙環或三環铜合雜 環可包含苯并吱喃基、苯并4吩基、㈣基”㈣琳基、 異啕哚基、吲唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四 氫異喳啉基、苯并嘧唑基、四氫苯并嘧唑基、萘啶基、四 氫奈啶基、嘍吩并吡啶基、四氫嘧吩并吡啶基、嘧唑并吡 啶基、四氫嘧唑并吡啶基、嘧唑并嗒畊基' 四氫嘧吩并嗒 畊基、吡咯并吡啶基、四氫吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基 、一氫吡咯并嘧啶基、二氫吡啶并喹唑基、吡啶并嘧啶基 四虱吨唆并鳴唆基、峨喃并遠唾基、二氫p比喃并違嗤基 、吱°南并峨啶基、四氫吱喃并吡啶基、嘮唑并吡啶基、四 氫嘮唑并吡啶基、嘮唑并嗒畊基、四氫嘮唑并嗒呼基、吡 各并喊嗤基、二氫P比洛并p塞ϋ坐基、峨洛并吟嗤基及二氫峨 嘻并$嗤基。稠合雜環基之稠合型態並於特別限制。例如 ，莕啶基可為 1，5-、1，6-、1，7-、1，8·、2,6-、及 2,7-莕啶基 之任何者’ ρ塞吩並ϊτ比唆基可為屬吩并[2,3 _b]说咬基、遠吩 并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2_b]吡啶基 '噻吩并[3,2_习吡 唆基、嘧吩并[3,4-b]吡啶基及噻吩并[3,4-c]吡啶基之任何 者，該噻唑并吡啶基可為嘧唑并[4,5-b]吡啶基、嘧唑并 121186.doc -13- 1288745 [4,5-c]吡啶基、嘧唑并[5，‘b]吡啶基、嘧唑并[5,4<]吡啶 基、違嗤并[3,4-a]吡啶基及嘧唑并[3,2-a]吡啶基之任何者 ，嘧唑并嗒畊基可為嘍唑并[4,5-c]嗒畊基、嘍唑并[4,5_引 嗒啡基、噻唑并[5,4-c]嗒畊基及噻唑并[3,2-b]嗒畊基之任 • 何者，吡咯并吡啶基可為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并 [2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2_b]吡啶基、吡咯并[3,2<]吡啶 基、吡咯并[3,4-b]吡啶基及吡咯并[3,4_c]吡啶基之任何者 鲁 ，吡啶并嘧啶基可為吡啶并[2,3_d]嘧啶基、吡啶并[3,2_d] 嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡 啶并[l，2-c]嘧啶基及吡啶嘧啶基之任何者，吡喃 并嘍唑基可為吡喃并[2,3_d]嘧唑基、吡喃并[4,3_d]嘧唑基 、吡喃并[3,4_d]嘍唑基及吡喃并[3,2-d]嘍唑基之任何者， 呋喃并❹基可為吱喃并[2,3_bNb σ定基、吱口南并[He风 啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2_c]吡啶基、呋喃 并[3,4-b]吡啶基及呋喃并[3,4_c]吡啶基之任何者，噚唑并 • 吡啶基可為噚唑并[4,5帅比啶基、噚嗔并[4,5_小比啶基、 噚唑并[5,4-b]吡啶基、噚唑并[5,4_c]吡啶基、啰唑并[3,4· a]吡啶基及噚唑并[3,2_a]吡啶基之任何者，噚唑并嗒畊基 可為十坐并[4,5-c]塔縣、十坐并[4,5介荅呼基^㈣ [5,4-十荅呼基及呤唑并[3,4姊荅畊基之任何者，峨略并嘧 嗤基可為峨略并[2’叫塞嗤基”比洛并…斗塞嗤基”比 略并[2’3-d]喧嗤基”比洛并[3,2心塞唾基及峨洛扣 ㈣基之任何者’及^各并W基可為咐口各并以仲号嗤 基”比略并U，2-C]十坐基”比洛并[3,2青号唾基及㈣并 121186.doc -14-
1288745 [3,4-d]噚唑基之任何者。其他稠合態亦可行。 上述芳基、雜芳基、芳基烯基、雜芳基烯基、飽和或不 飽和雙壞或三環稠合烴基及飽和或不飽和雙環或三環稠合 雜ϊ哀基可各具有丨至3個取代基。取代基實例可包含羥基、 鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子、含i至6個碳 原子及1至3個_素取代基之_烷基、胺基、氰基、胺基甲 基、脒基、羥基脒基、含1至6個碳原子之直鏈、分支或環 狀烷基（例如甲基、乙基等）、含丨至6個碳原子之直鏈、分 支或環狀烧氧基（例如甲氧基、乙氧基等）、經含2至7個碳 原子之烧氧羰基取代之脒基（例如曱氧羰基脒基、乙氧羰 基脒基等）、含2至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烯基（例 如乙烯基、烯丙基等）、含2至6個碳原子之直鏈或分支炔 基（例如乙炔基、丙炔基等）、含2至6個碳原子之直鏈、分 支或環狀烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基等）、胺基甲 醯基、在其胺基上經1或2個含1至6個碳原子之直鏈、分支 或環狀烷基取代之單-或二-烷胺基（例如乙胺基、二甲胺基 及甲基乙基胺基）、及5-或6-員含氮雜環基（例如吡咯啶基 、喊啶基、喊畊基、嗎淋基等）。 Q4基較佳為上述基中之下列5種基。亦即，
其中R11及R12彼此獨立代表氫原子、氰基、鹵原子、烷基 121186.doc -15- 1288745 、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯 基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、或可經氰基、羥基、鹵原 子、烷基或烷氧基取代之苯基，及R13及R14彼此獨立代表 氫原子、經基、破基、氰基、_原子、烧基、烯基、炔基 、鹵烧基、經基烧基、烧氧基、烧氧基烧基、竣基、竣基 烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基；
其中R15、R16及R17彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰 基、_原子、烷基、烯基、炔基、_烷基、羥基烷基、烷 氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲醯基 、烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基；
其中 X1 代表 CH2、NH、NOH、N、0 或 S，及 R18、R19及 R20 彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基、鹵原子、烷基 、烯基、炔基烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲醯基、烷氧羰基、脒基 或烷氧羰基烷基； 121186.doc • 16 - 1288745
其中X2代表NH、N、0或S，X3代表N、C或CH，X4代表N 、C4CH，及R21及R22彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基 、氰基、i原子、烷基、烯基、炔基、豳烷基、羥基烷基 、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲 醯基、烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基；及
其中N表示經R23所取代之環任一個碳原子經氮原子取代， 及R23、R24及R25彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基 、鹵原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、醯基、胺基甲醯基、 烷氧羰基、脒基或烷氧羰基烷基。 該等基說明如後。 R至R25敘述中，鹵原子為氟、氯、溴或碘，烷基為含j 至6個奴原子之直鏈、分支或環狀烷基，烯基為含2至6個 反原子之直鏈、分支或環狀烯基，炔基為含2至6個碳原子 之直鍵或分支快基’經基烷基為經羥基取代之上述烷基， 烷氧基為含1至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧基，烷 氧基烷基為經上述烷氧基取代之上述烷基，羧基烷基為經 121186.doc -17- 1288745 羧基取代之上述烷基，醯基為含丨至6個碳原子之烷醯基， 芳醯基如苯甲醯基或莕曱醯基，或在上述烷醯基上具有上 述芳基之芳基烷醯基，烷氧羰基為由上述烷氧基及羰基所 構成之基，烷氧羰基烷基代表經上述烷氧羰基取代之上述 烧基’及幽烷基代表經1至3個鹵原子取代之上述烷基。附 帶言之’上述說明中，取代位置並無特別限制。 下列基中：
其中R11、R12、R13及R14如前述定義，及數字丨至6代表位 置’ R及R12較好為氫原子或烧基。烧基之例中，較好為 甲基。R13及R14較好彼此獨立為氳原子、氰基、鹵原子、 烷基、烯基、炔基或_烷基。較好Ri3及rW之一為氫原子 ，及另一者為氰基、齒原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基 。其中’以鹵原子或炔基特佳。此例甲，鹵原子較好為敗 、氯或溴原子。至於炔基，特佳為乙炔基。至於其特佳實 例’可述及氣苯乙烯基、氟苯乙烯基、溴苯乙烯基及乙炔 基苯乙烯基。經_原子或炔基取代之位置特佳為上式之4_ 位置。其特佳實例可述及4-氯苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、 4-溴苯乙烯基及4-乙炔基苯乙烯基。 下列基中： 121186.doc -18 - 1288745
其中R15、Rb R 、R及汉17較好彼此獨立為氫原子、氰基、_原子、烷 基、烯基、炔基或_烷基。較好Rl6&Rn之一為氫原子， 及另-者為氰基、鹵原子、烷基、烯基、炔基或鹵烷基。 其中以鹵原子或炔基特佳。此例中，鹵原子較好為氟、 氣或溴原子。至於炔基，最佳為乙炔基。莕基中，2-莕基 比1-蓁基佳。以經氟或溴原子、炔基取代之茬基更佳。 在上式6-或7_位置具有取代基如氯、氟或溴原子、炔基等 之基又更佳，以在6_位置經該等原子或基取代之基特佳。 至於其特佳實例可述及6备24基、6备2_答基、6备 2-奈基、6-乙炔基·2_萘基、、氟_2_莕基、7•氟_2_莕基、7_ /臭-2-奈基及7_乙炔基-2_莕基。Rls較佳為氫原子、烷基、 鹵原子或羥基，以氫原子特佳。 下列基中：
其中X、R 、Ri9&R2〇具有上述相同定義，及數字4至7代 表位置，X1較好為NH、NOH、N、〇或S，以nh、〇或S特 仫。R杈好為氫原子，及Ri9&R2〇較好彼此獨立為氫原子 121186.doc -19- 1288745 氰基、齒原子、烧基、稀基、快基或齒烧基。尤复，_ 好R19及R20之一為氫原子及另一者為氰基、鹵原子、烷義 、烯基、炔基或齒烷基。其中，以齒原子或炔基特佳。此 例中，_原子較好為氟、氣或演原子。至於快基最好為乙 炔基。i原子或炔基取代之位置較好為上式之5_或6_位置 。至於其特佳實例可述及5-氯吲哚基、5_氟巧丨嗓基、5_填 p弓丨嗓基、5-乙炔基p?丨嗓基、6-氯吲嗓基、6-氟吲嗓基、6 漠W嗓基、6-乙炔基啕哚基、5-氣苯并嘍吩基、％氟苯并 違吩基、5-溴苯并嘧吩基、5-乙炔基苯并嘍吩基' 6_氣苯 并噻吩基、6-氟苯并邊吩基、6-溴苯并p塞吩基、乙炔基 苯并噻吩基、5-氯-苯并呋喃基、5-氟-苯并呋喃基、％溴 苯并呋喃基、5-乙炔基苯并呋喃基、6_氣苯并呋喃基、6_ 氟笨并吱喃基、6-溴苯并吱喃基、6_乙炔基苯并吱喃基、 5-氯略滿基、5-氟茚滿基' 5-溴茚滿基、5-乙炔基茚滿基 、6-氣茚滿基、6_氟茚滿基、6-溴茚滿基及6_乙炔基茚滿 基。更佳為5-氯Θ丨嗓-2-基、5-敗4丨嗦-2·基、5-漠Κ丨嗓-2-基、5-乙炔基κ丨哚-2-基、6_氣…嗓_2_基、6-氟⑼嗓-2_基 、6-溴W哚基、6_乙炔基，哚：基、^氣…哚小基、5_ 氟啕哚-3-基、5-溴啕哚-3-基、5-乙炔基吲哚_3_基、6-氣 木_3_基、6·氟峭哚_3_基、6-溴啕哚-3-基、6-乙炔基啕 嗓-3-基、5_氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并嘍吩-2-基、5-溴 苯并嘧吩-2-基、5-乙炔基苯并嘧吩_2_基、6•氣苯并嘧吩_ 2-基、6-氟笨并嘧吩-2-基、6-溴苯并喳吩·2_基、6-乙炔基 苯并嘍吩-2-基、5-氯苯并嘍吩基、5-氟苯并嘧吩_3_基 121186.doc -20- 1288745 5廣苯并達吩I基'5_乙炔基苯并遠吩士基、卜氣苯并 嘧吩I基、6-氣苯并P塞吩_3_基、6_溴苯并嘍吩_3_基、… 乙炔基苯并遠吩_3-基、5_氯苯并…_基、5_氟苯并吱 南 '基、5_漠笨并,基、5_乙炔基苯并吱喃冬基、 卜氯苯并料_2m苯并料·2_基、6.溴苯并吱喃-2-基、6·乙炔基苯并μ·2_基、5氣苯并吱鳴|基、5_氣 苯并吱喃_3_基、5_演苯并吱喃_3_基、5_乙㈣苯并吱味_ 3基6氣苯并峡喃|基、苯并吱喃1基、&漠苯并 呋：3_基' 6_乙炔基苯并呋喃_3_基，以5_氣啕哚_2_基、 5-氟吲哚_2_基、5-溴吲哚_2_基、5_乙炔基吲哚·2_基、卜氣 Τ哚_2·基、6-氟__2_基、6•演ρ5卜朵1基、6_乙炔基嘀 基、5_氯苯并ρ塞吩_2_基、％氟苯并邊吩冬基、^漠 苯并塞6 -2-基、5-乙炔基苯并噻吩_2_基、6_氯苯并噻吩_ 2-基、6-氣苯并嘍吩1基、心溴苯并嘧吩_2_基、卜乙炔基 本并口塞吩_2-基、5-氯苯并，夫口南_2-基、5_氟苯并咬喃_2_基 5 /臭笨并呋喃基、5_乙炔基苯并呋喃_2_基、氯苯并 呋喃-2-基、6•氟苯并呋脅_2_基、6•溴苯并呋喃^•基、^ 乙炔基苯并呋喃_2_基特佳。鍵結至…之上述取代基位置並 未限制於2-或3-位置。 下列基中：
121186.doc -21- 1288745 其中^^…具有上述相同定義及數字斗 至7代表位置’ Χ2、χ3及χ4任一者較好為⑶或c，以c特佳 。R21及R22較好彼此獨立為氫原子、氮基、齒原子、燒基 、烯基、快基或函烷基。尤其，較好R2丨及R22之一為氫原 子及另-者為氰基、由原子、燒基、烯基、快基或三齒燒 基其中’以鹵原子或炔基特佳。此例中，鹵原子較好為 氟、氯或漠原子。至於块基最好為乙炔基。㈣子或 取代之位置較好為上式之5_或6•位置。至於其特佳實例$ 述及5-氯吲唑基、5_氟吲唑基、5_溴啕唑基、％乙炔基吲 唑基、6-氯唢唑基、6_氟吲唑基、6•溴吲唑基、6_乙炔基 吲唑基、5-氯苯并脒唑基、％氟苯并脒唑基、5_溴苯并脒 唑基、5-乙炔基苯并脒唑基、氣苯并脒唑基、6_氟苯并 脒唑基、6_溴苯并脒唑基、6_乙炔基苯并脒唑基、％氣笨 并嘍唑基、5-氟苯并嘍唑基、5-溴苯并嘍唑基、5_乙炔基 苯并嘧唑基、6-氯苯并嘧唑基、6_氟苯并嘧唑基、溴笨 并嘧唑基、6-乙炔基苯并嘧唑基、氯苯并唠唑基、5_
弗U 笨并$嗤基、5-溴苯并崎嗤基、5_乙快基苯并吟嗤基、 氣苯并呤唑基、6_氟苯并哼唑基、6_溴苯并噚唑基、6_乙 炔基苯并噚唑基、5_氣苯并異嘧唑基、5_氟苯并異嘧唑基 、5-溴苯并異噻唑基、％乙炔基苯并異嘍唑基、…氣笨并 異嘧唑基、6-氟苯并異嘍唑基、6-溴苯并異嘍唑基、6_乙 炔基苯并異嘧唑基、5-氯苯并異嘮唑基、％氟苯并異啰唉 基、5-溴苯并異嘮唑基、乙炔基苯并異呤唑基、氯笨 并異嘮唑基、6-氟苯并異哼唑基、6_溴苯并異噚唑基及心 121186.doc -22- 1288745 乙炔基笨并異嘮唑基。較好為5_氯吲唑_3_基、5_氟啕唑 基、5_溴吲唑_3_基、5_乙炔基小坐_3•基、6_氯蚓唑_3_基 、6-氟Η卜坐_3_基、6-溴基、6_乙炔基+坐_3•基、 ^ 氯苯并脒唑_2·基、5-氟苯并脒唑-2-基、5_溴苯并脒唑 • 基、％乙炔基苯并脉唑—基、6-氣苯并脒唑_2-基、6_氟苯 并脒唑-2-基、6_漠苯并脒唑_2_基、6_乙炔基苯并脒唑_2_ 基、5-氣苯并嘍唑-2-基' 5-氟苯并嘍唾基、5-溴苯并嘧 泰唑-2-基、5-乙炔基苯并嘍唑_2_基、氣苯并噻唑_2•基、 6-氟苯并嘧唑-2-基、6-溴苯并嘧唑_2_基、卜乙炔基苯并嘍 唑-2-基、5_氣苯并嘮唑_2_基、％氟苯并嘮唑_2_基、、漠 苯并唠唑-2-基、5-乙炔基苯并嘮唑_2_基、氣苯并呤唑'_ 2- 基、6-氟苯并噚唑-2-基、6-溴苯并噚唑_2_基、6_乙炔基 苯并唠唑-2-基、5-氯苯并異嘧唑_3_基、5_氟苯并異嘧唑_ 3- 基、5-溴苯并異嘧唑-3_基、5-乙炔基苯并異嘧唑基、 6-氣本并異P塞唑-3-基、6-氟苯并異遠嗤基、6-溴苯并異 • 嘧唑_3-基、6-乙炔基苯并異嘍唑-3-基、5-氯苯并異嘮唑_ 3·基、5-氟苯并異咩唑-3_基、5-溴苯并異嘮唑_3_基、5-乙 快基笨并異噚唑-3-基、6-氣苯并異嘮唑-3_基、6_敗苯并異 4嗤-3-基、6-溴苯并異嘮唑-3-基及6-乙炔基苯并異号嗤_ 3·基’以5-氯苯并脒唑-2-基、5-氟苯并脒唑_2_基、％溴苯 并脒唑-2-基、5-乙炔基苯并脒唑-2-基、6-氣苯并脒唑-2_ 基、6-氟苯并腺唑-2-基、6-溴苯并脒唑基、k乙炔基苯 并脒唑-2-基、5-氯苯并嘧唑-2-基、5-氟苯并噻唑基、 5-漠本并u塞η坐_2_基、5-乙快基苯并p塞嗤_2_基、6-氣笨并喧 121186.doc -23- 1288745 唑-2-基、6-氟苯并嘍唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6_乙 炔基苯并嘧唑_2-基、5-氟苯并嘮唑-2·基、5-溴苯并呤唑_ 2-基、5-乙炔基苯并噚唑-2-基、6-氯苯并嘮唑-2-基、6-氟 苯并嘮唑_2_基、6_溴苯并嘮唑-2-基及6-乙炔基苯并唠唑一 2-基特佳。鍵結至T1之上述取代基位置並未限制於2_或3_ 位置，即可在4-至7-位置鍵結至τ1。 下列基中：
其中N代表經R取代之環上任一碳原子經氮原子取代， R23、R24及R25可如上述定義，及數字5至8表示位置，R23 、R 4及R較好彼此獨立為氫原子、氰基、鹵原子、烧基 、烯基、炔基或齒烧基。R23特佳為氫原子。較好R24及r25 之一為氮原子及另一者為氰基、齒原子、烧基、烯基、炔 基或鹵烷基。其中’以齒原子或炔基特佳。此例中，齒原 子較好為氟、氣或溴原子。至於炔基最好為乙炔基。齒原 子或炔基取代之位置較好為上式之6-或7_位置。至於其特 佳實例可述及喹啉基及異喳啉基。更佳為6-氣喹啉基、6_ 氟喹啉基、6-溴喹啉基、6-乙炔基喹啉基' 氯異喹啉基 、6-氟異喹啉基、6-溴異喹啉基及6_乙炔基異喳啉基，以 6-氣喳啉-2·基、6-氟喳啉-2-基、6_溴喹啉基、6_乙炔基 喹啉-2-基、6-氯喹啉-3_基、6_氟喳啉_3_基、6_溴喳啉 基、6-乙炔基喳啉-3-基、7-氣喹啉-2_基、孓氟喹啉·2_基 121186.doc -24·
1288745 、7-溴喳啉-2-基、7-乙炔基喳啉-2-基、7_氣喹啉-3-基、7-氟4琳-3-基、7-溴喹淋_3_基、7-乙炔基喹琳-3_基、6-氯 異喹啉-3-基、6·氟異喹啉_3_基、6-溴異喹啉-3-基、6-乙 炔基異p奎淋-3-基、7-氯異π奎琳-3-基、7-氟異p奎淋-3-基、 7 -漠異p奎琳-3 -基及7 -乙炔基異p奎淋-3 -基特佳。 <Q^> 本發明中，Q1代表可經取代之飽和或不飽和5-或6-員環 狀烴基、可經取代之飽和或不飽和5-或6-員雜環基、或可 經取代之飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基或可經取代之 飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基。 飽和或不飽和5-或6·員環狀烴基實例可述及環戊基、環 戊烯基、環己基、環己烯基及苯基。以環戊基、環己基及 苯基較佳，以苯基特佳。 飽和或不飽和5-或6-員雜環基代表含有至少一個選自氧 、硫及氮原子之雜原子之雜環基，且其實例包含咬喃基、 吡咯基、嘍吩基、吡唑基、脒唑基、吡唑琳基、嘮唑基、 4嗤啉基、嘍唑基、嘧唑啉基、嘧二唑基、呋咕基 '吡喃 基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯啶基、哌啡基、哌啶 基、呤畊基、呤二畊基、嗎啉基、嘧呼基、嘧二畊基、硫 嗎淋基、四唑基、三唑基及三畊基。以吡唑基、脒唑基、 吟嗤基、遠唾基、隹二嗤基、决咕基、峨咬基、哺咬基、 塔畊基、吡u各咬基、喊啩基、旅咬基、嗎琳基、喧二畊基 及二唑基較佳，以吡唑基、脒唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒 呼基、峨W各啶基、哌畊基及哌啶基特佳。該等雜環基中， 121186.doc -25- 1288745 含氮雜環基可呈N-氧化物態。 飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基代表通式（1)中Q4所 述之相同飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基。其特定時例 可述及茚基、茚滿基、：!：基、四氫蓁基、蒽基及菲基，以 茚基、茚滿基、萘基及四氫莕基較佳。 飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基代表通式（丨）中Q4 所述之相同飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基。其特定 時例可述及苯并呋喃基、苯并嘧吩基、<哚基、峭哚啉基 、異啕哚基、啕唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、 四氫異4：淋基、苯并p塞唑基、四氫苯并嘧唑基、莕啶基、 口塞吩并吡啶基、四氫嘧吩并吡啶基、嘧唑并吡啶基、四氫 口塞0坐并卩比咬基、四氫茶唆基、禮嗤并塔畊基、四氫遠吩并 嗒畊基、吡咯并吡啶基、四氫吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶 基一氫p比0各并嘯唆基、二氫P比唆并0奎嗤基、P比唆并嘧唆 基、四氫吡啶并嘧啶基、吡喃并嘧唑基、二氫吡喃并嘧唑 基、呋喃并吡啶基、四氫呋喃并吡啶基、噚唑并吡啶基、 四氫啰唑并吡啶基、噚唑并嗒呼基、四氫噚唑并嗒畊基、 吡咯并嘍唑基、二氫吡咯并嘧唑基、吡咯并噚唑基、二氫 吡咯并噚唑基、吡唑并嘧唑并嗒畊基、四氫吡唑并嘍唑并 嗒畊基及六氫吡唑并嘧唑并嗒畊基。較佳為苯并嘍唑基、 四氫苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、四氫嘧吩并吡啶基、噻 唑并吡啶基、四氫嘍唑并吡啶基、噏唑并嗒畊基、四氫噻 嗤并塔絲、㈣并㈣基、二氫心并㈣基”比喃并 口塞嗤基、L㈣嗤基唾并峨絲 '四氫十坐并
121186.doc -26- 1288745 吡啶基、吡咯并嘧唑基、二氫吡咯并嘍唑基、4,5,6,7-四 氫_5,6_四伸甲基噻唑并嗒畊基及5,6_三伸曱基_4,5,6,7_四 氫嘧唑并嗒畊基，以四氫苯并嘧唑基、四氫嘧吩并吡啶基 、四氫噻唑并吡啶基、四氫嘧唑并嗒畊基、二氫吡咯并嘧 啶基、二氫吡喃并嘧唑基、四氫呤唑并吡啶基、二氫吡咯 并違嗤基、4,5,6,7_四氫- 5,6-四伸甲基遠嗤并塔p井基及5,6_ 三伸甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并嗒畊基特佳。稠合雜環之稠 合型態並於特別限制。例如嘧吩并吡啶基可為嘍吩并[2,3_ b] 吡啶基、噻吩并|；2,3-c]吡啶基、噻吩并[^…吡啶基、 嘧吩并[3,2-c]吡啶基、嘍吩并[3,4-b]吡啶基及遠吩并[3,4_ c] 吡啶基之任一者，以嘧吩并[2,3<]吡啶基及嘧吩并[3,2_ b]批唆基較佳；嘧唑并嗒畊基可為嘍唑并[4,5-c]4p井基、 嘧唑并[4,5-d]嗒畊基、嘧唑并[5,4-c]嗒啡基及嘍唑并[3,2-b]嗒畊基之任一者，以嘧唑并[4,5_d]嗒畊基較佳；吡咯并 外匕咬基可為p比略并[2,3-b]p比唆基、峨π各并[2,3-c]p比峻基、 外匕略并[3,2-b]p比咬基、p比嘻并[3,2-c]p比唆基、峨洛并[3,4_ b] 吡啶基及吡咯并[3,4-c]吡啶基之任一者，以吡咯并[2,3_ c] 咐啶基及吡咯并[3，2_c]吡啶基較佳；吡u各并嘧啶基可為 吡咯并[3,4-d]嘧啶基、吡咯并[3,2-d]嘧啶基及吡咯并[2,3- d] 嘧啶基之任一者，以吡咯并[3,4_d]嘧啶基較佳；吡啶并 ’啶基可為吡啶并[2,3-(1]嘧啶基、吡啶并[3,2-(1]嘧啶基、 p比啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并42,3-d]嘧啶基、吡啶并[ι，2- e] 谘唆基及ρ比唆弁[1，2_a]哺σ定基之任一者，以p比唆并[3，心 d]哺啶基及吡啶并[4,3-d]嘧啶基較佳；吡喃并ρ塞唑基可為 -27- 121186.doc (S _) Ϊ288745 峨喃并[2,3_^塞嗤基、咐喃并[4,3__ σ坐基、峨喃并[3心 _唑基及心并[3,2♦塞唑基之任_者，時南并μ • _哇基及峨喃并[3,4♦塞減較佳；吱口南并㈣基可為 呋嚼并[2,3帅比唆基”夫喃并[2,3_c风唆基"夫喃并[仏 b风啶基、呋喃并[3,2〇比啶基、呋喃并[3,4_b风唆基及 咬喃开[3,4-小比咬基之任一者，以咬喃并旧♦比唆基及 呋喃并[3,2〇比啶基較佳；嘮唑并吡啶基可為嘮唑并[4,5_ % b]峨咬基、％嗤并[4,5義c]峨咬基"号唾并[5,4-b]p比唆基、 噚唑并[5,4-C]吡啶基、噚唑并[3,4-a]吡啶基及噚唑并[3,2_ +比咬基之任-者L坐并[4,5<]心基及十坐并[5，心 b]吡啶基較佳；嘮唑并嗒畊基可為嘮唑并[4,5_c]嗒啩基、 啰嗤并[4,5介荅_基、吟4并[5,4外荅_基及十坐并[3,4_ b]塔呼基之任-者’以十坐并[4,5外答味基較佳；峨哈并 嘧唑基可為吡咯并[m塞唑基、吡咯并塞唑基、 口比口各并[3,2♦塞嗤基”比嘻并[2,3♦塞嗤基及㈣并[3，心 • d]4°坐基之任—者H各并[3,4_d]❹基較佳；及峨略 并％唑基可為吡咯并[2，1-1}]嘮唑基、吡咯并⑴2 〇]嘮唑基 、吡咯并[2,3-d]噚唑基、吡咯并[3,2-d]^唑基及吡咯并 [3,4-d]%唑基之任一者，以吡咯并[3,4_d^号唑基較佳。 該等雜環基中，含氮雜環基可呈氧化物態。附帶言之 ，鍵結至Q2之上述取代基位置並無特別限制。 上述飽和或不飽和5_或6_員環狀烴基、飽和或不飽和5_ 或6-員雜裱基、飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基及飽和 或不飽和雙環或二環稠合雜環基可各具有1至3個取代基。 121186.doc -28- 1288745 取代基實例可包含羥基；鹵基如氟原子、氯原子、溴原子 及碘原子；含1至3個鹵基取代基之_甲基；氰基；脒基； 經基脒基；含1至6個碳原子之直鏈 '分支或環狀烷基（後 文稱為Ck烷基，其代表直鏈、分支或環狀烷基；例如直 鏈或分支!^·6烷基，如甲基、乙基、異丙基及第三丁基； 及C3·6環烧基如環丙基、環丁基、環戊基及丨_甲基-環丙基） ;經基Cu烧基（如羧基乙基及1，1_二甲基經基乙基）； 烧氧基（例如甲氧基、乙氧基等）；Cl_6烷氧基Cw烷基 ;羧基；C：2_6羧基烷基（例如羰基甲基等）；c2-6烷氧基羰基 Ci·6烷基（例如甲氧羰基曱基、第三丁氧羰基甲基等）；經 C2-6烷氧羰基取代之脒基，· C2_6烯基（例如乙烯基、烯丙基 等）；CM炔基（例如乙炔基 '丙炔基等）；c2_6烷氧羰基（例 如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等）；胺基Cl_6烷基 (例如胺基甲基、胺基乙基等）；C1-6烷胺基C1-6烷基（例如 N-甲胺基甲基、N-乙胺基甲基等）；Cl_6二烷基胺基Cl.6烷 基（例如N，N-二甲胺基甲基' N，N_二甲胺基乙基等）；c2_6 烧氧幾基Cw胺基烧基（例如甲氧艘基胺基乙基、第三丁氧 羰基胺基乙基等）；C2·6烧醯基（例如乙醯基、曱基丙醯基 、環戊烷羰基等）；C2_6烷醯胺基Cw烷基（例如乙醯胺基甲 基等）；Cw烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基等）；Cl_6烷基磺 醯胺基Ck烷基（例如甲烧續醯胺基甲基等）；烧基胺基 甲醢基（例如甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、異丙基 胺基甲醯基、第三丁基胺基甲醯基等）；n，n_:(Ci-6烷基） 胺基甲醯基（例如N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N_:乙基胺 121186.doc -29- 1288745
基甲醯基、N-甲基*乙基胺基甲醢基等）；Ci•成胺基（例 純-甲胺基、①乙胺基等）；一二燒胺基（例如膠二甲 胺基、n，n-二乙胺基、N_甲基4乙胺基等)；含氮、氧及 ㈣子之-或其相同或不同2個原子之5_或6員雜環基（例 如吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基”比啶基、嘧啶基 、、四虱吡喃基等）；及上述5-或6_員雜環基與Cm烷基所構 成之基（例如嗎啉基甲基等）。至於其特定時例可述及雙環 雜袁基如5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶_2_基、 4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4却比啶_2_基、％環丙基_4,5,6,7_四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-羧基甲基_4,5,6,7_四氫噏唑 并[5,4-c]吡啶_2_基、5_甲基_4,5,6，、四氫嘧唑并[4,5〇比 啶-2-基、5-甲基_4,5,6,7_四氳吟唑并[5,4_(：]吡啶-2-基、5_ 甲基-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘍唑-2_基、5,7_二氫甲 基吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基 5,6 - —甲基-4,5,6,7_四氮喧口坐
并[4,5_d]嗒啡_2_基、5,6-二甲基_4,5,6,7-四氫啰唑并[4,5-dp合畊-2-基、6-甲胺基-4,5,6,7-四氫苯并[(1]噻唑-2-基、5- (4-吡啶基）_4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基及6,7_二 氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧唑-2-基，及4-(4-吡啶基）苯基。附 帶言之’ Q1完全未受限於該等實例。 <Q2 基〉 Q2代表單鍵、含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基、含 2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基、含2至6個碳原子之直 键或分支伸快基、_N(R3)_* (其中R3代表氫原子或烷基） 、-N(R4)-(CH2)m-基（其中R4代表氫原子或烷基，及111為1至
121186.doc -30- *saP 1288745 6之整數）、可經取代之飽和或不飽和5-或6_員二價環狀烴 基、可經取代之飽和或不飽和5_或6_員二價雜環基、可經 取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴基、或可經取 代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基。 Q2基中，含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烷基可述及伸 曱基、伸乙基、三伸甲基、伸丙基、四伸甲基、五伸甲基 及六伸甲基。 含2至6個碳原子之直鏈或分支伸烯基實例可述及伸乙烯 基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基。其雙鍵位置並無特 別限制。 含2至6個碳原子之直鏈或分支伸炔基實例可述及伸乙炔 基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基。其參鍵位置並無特 別限制。 _N(R3)-基中之R3代表氫原子或烷基。烷基代表含1至6個 碳原子之直鏈或分支烷基，及其實例可包含甲基、乙基、 異丙基及環丙基。 _N(R4)-(CH2)m-基中之R4代表氫原子或烧基。烧基代表 含1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，及其實例可包含曱基 、乙基、異丙基及環丙基。m為1至6之整數，以1至3之整 數較佳。 飽和或不飽和5-或6-員二價環狀烴基代表衍生自式（1)之 Q4所述之飽和或不飽和5-或6-員環狀烴基之二價基。其特 定時例可述及環伸己基、環伸己烯基及伸苯基，以環伸己 基及伸苯基較佳。 121186.doc -31- 1288745 飽和或不飽和5-或6_員二價雜環基代表衍生自式（1)iQ4 所述之飽和或不飽和5-或心員雜環基之二價基。其特定時 例可述及衍生自吱喃、峨洛、魂吩、峨哇、脒嗤、p号嗤、 • 崎峻ϋ定、癌°坐、p塞一 β坐、啥咕、峨喃、峨咬、喷咬、塔哨： • 、毗咯啶、哌畊、哌啶、唠畊、噚二啡、嗎啉、嘧畊、嘧 二畊、硫嗎啉、四唑、三唑及三啡之二價基。以衍生自吡 唑、脒唑、嘮唑、，塞唑、嘧二唑、呋咕、吡啶、嘧啶、嗒 畊、吡咯啶、哌畊、哌啶、三唑及三畊之二價基較佳。 _ 飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴基代表衍生自式 (1)之Q所述之飽和或不飽和雙環或三環稠合烴基之二價 基。其特定時例可述及衍生自茚、茚滿、莕、四氫莕、蒽 、菲等之二價基。其較佳實例可述及衍生自茚及莕之二價 基。 飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基代表衍生自式 (1)之Q4所述之飽和或不飽和雙環或三環稠合雜環基之二 φ 價基。其特定時例可述及衍生自苯并呋喃、苯并嘧吩、吲 哚、異啕哚、吲唑、喹啉、四氳喹啉、異喹啉、四氫異喹 林本并遠σ坐' 四虱苯并盧嗤、莕咬、四氫茶σ定、ρ塞吩并 吡啶、四氫嘍吩并吡啶、嘍唑并吡啶、四氫嘧唑并吡啶、 塞嗤并合井、四氫ρ塞吩并塔喷、被洛并卩比唆、四氫ρ比略并 吡啶、吡咯并嘧啶、二氫吡咯并嘧啶、二氫吡啶并喳唑琳 比南并Ρ塞唾、二氫ρ比喃并ρ塞嗤、吱喃并峨咬、四氫吱喃 并比唆号唾并吨σ定、四氫π号唾并Ρ比咬、吟嗤并塔ρ井 '四 氫％唑并嗒畊、吡咯并嘧唑、二氫吡咯并噻唑、吡咯并唠 121186.doc -32- 1288745 峻及二氫料并料之二價基。較佳實例為衍生自笨并咬 南笨并塞％、啕哚、吲4、喹淋、異。奎琳、四氫異峻琳 、本并遠峻、茶咬、，塞吩并峨<、ρ塞唾并峨唆、四氣遠唾 并吡啶、嶁唑并嗒畊、吡咯并吡啶、四氫吡咯并吡啶、吡 啶并嘧啶、吡喃并嘍唑、二氫吡喃并嘧唑、呋喃并吡啶、
Τ唾并峨咬嗤并„荅_、^各并違唾、二氫峨略并喧唾 、吡略开亏唾及二氫峨嘻并p号嗤之二價基。稠合雜環基之 稠合型態並無特別限制。例如，莕定可為H、以-、 2’6-及 2’7·^:咬之 任—者 ； p塞吩并 峨 咬可為 達吩并 [2,3 b]峨々、P塞吩并[2,3c]p比々”塞吩并[3,2_b]峨咬噻 吩并[:，2-c风咬”塞吩并[3,4姻咬及口塞吩并Μ·。风咬 之任一者’·❹并㈣可為Μ并[4,5_b]㈣、，塞唾并 [4’5 c]峨<、喧吐并[5,4_+比_ "塞唾并心小比咬”塞 唾并[3,4-a]㈣及㈣并[3,2_a风咬之任—者卜塞峻并塔 味可為^#[4,5♦答_ ϋ并[4,5彩_、，塞唾并 [5,4-c]㈣及^并[3,2_b]㈣之任—者；μ略并峨淀可 為咐略并[2,3懒咬”比洛并[2,3_c风咬、㈣并[3 2 b] 心”比略并⑽吻⑷㈣扣叫❹及峨略并 [3,4^仏任略并㈣可為㈣并[3,4姻唆 、^并[3,2-d]㈣及峨略并[2,3姻咬之任一者·㈣ 开嘧啶可為吡啶并「2 、， ’ 、峨唆并[3,2-d]嘴咬及ρ比唆 ，-d]㈣之任—者；峨味并喧唾可為峨喃并[2,㈣塞 吡喃并[4,3-d]噻唑、吡喃并丨 d]㈣之任—者.^# /开[3,4,㈣及Μ并[3,2- 夫南开吡啶可為呋喃并[2,3-bJ,比啶、呋
121186.doc -33- 1288745 并[’3 c]峨咬、吱喃并[3,2_b风4、咬喃并风唆 、、/夫喃并[3,4_b]㈣及吱喃并[3，“]㈣之任_者；十坐 并峨定可為并[4,5_b]i^ $ "f唾并[4,5<风唆"号嗤 并[5,4_b]_、❹并[5,4_e]_、料并[3,4_a风咬及 十坐并[3,2却比唆之任一者卜号嗤并則可為吟哇并[4> c]哈畊、％唑并[d荅啡、哼唾并[5,4_c]塔畔及嘮唑并 [3,4-b]嗒畊之任一者；吡咯并嘧唑可為吡咯并[2，卜^]嘧唑 比各并[l，2-c]喧唑、吡洛并[3,2_d]遠唑及吡洛并[3,4 d] 嘧唑之任一者；及吡咯并嘮唑可為吡咯并崎唑、吡 各并[l，2-c]吟嗤、p比略并[3,2_d]吟嗤及!τ比洛并[3,4-d]巧嗤 之任一者。該等稠合態以外之其他稠合型態亦可行。 上述飽和或不飽和5_或6-員二價環狀烴基、飽和或不飽
和5-或6-員二價雜環基、飽和或不飽和雙環或三環稠合二 價烴基及飽和或不飽和雙環或三環稠合二價雜環基可各具 有1至3個取代基。取代基實例可包含羥基；齒原子包含氟 、氯、溴或碘原子；含1至3個鹵基取代基之含1至6個碳原 子之自烷基；胺基；氰基；胺甲基；脒基；羥基脒基，·含 1至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷基（例如甲基、乙基 等）；含1至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧基（例如甲 氧基、乙氧基等）；含2至7個碳原子之直鏈、分支或環狀 烷氧羰基脒基（例如甲氧羰基脒基、乙氧羰基脒基等）；含2 至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烯基（例如乙烯基、烯丙 基等）；含2至6個碳原子之直鏈或分支炔基（例如乙炔基、 丙炔基等）；含2至6個碳原子之直鏈、分支或環狀烷氧羰 121186.doc -34- 1288745 基（例如甲氧羰基、乙氧羰基等）；及胺基甲醯基。 上述Q2基較好為單鍵、含1至2個碳原子之伸烷基、含2 個碳原子之伸烯基、含2個碳原子之伸炔基、-NH-基 、-1^(化4)-((1!112)2-基、可經取代之飽和或不飽和5-或6-員二 « 價環狀烴基、可經取代之飽和或不飽和5-或6-員二價雜環 基及可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合雜環基 。尤其是單鍵、環伸己基、飽和或不飽和5-或6-員二價環 _ 狀烴基如伸苯基、及衍生自稠合雜環如p塞唾及喊咬之二價 基較佳。 當Q1為可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環稠合烴 基或可經取代之飽和或不飽和二價雙環或三環彳周合雜環基 時，該Q2基較好為單鍵。q2為單鍵時，代表下式（1): Q1-Q2-C(=0)-N(R1).Q3-N(R2).T1-Q4 (1) 其中R1、R2、Q1、Q2、q3、q4及丁 1如前述定義，符合下式 (1，）： ❿ Q1(Γ) 其中Q1代表上述之雙環或三環稠合煨基或雙環或三環稠合 雜環基，及R1、R2、Q2、q3、〇4及丁1如前述定義。 其中較好為其中Ql為下列之化合物： 可經取代之嘧吩并吡啶基； 可經取代之四氫隹吩并吡啶基； 可經取代之嘧唑并吡啶基； 可經取代之四氫嘍唑并吡啶基； 可經取代之嘧唑并嗒畊基； 121186.doc -35- 1288745 可經取代之四氫嘍唑并嗒畊基； 可經取代之吡喃并嘧唑基； 可經取代之二氳吡喃并嘧唑基； 可經取代之呋喃并吡啶基； 可經取代之四氫呋喃并吡啶基； 可經取代之号嗤并p比ϋ定基； 可經取代之四氫嘮唑并吡啶基； 可經取代之吡咯并嘧咬基； 可經取代之一氣Ρ比洛并嘴咬基； 可經取代之噚唑并嗒畊基； 可經取代之四氫咩唑并嗒畊基； 可經取代之Ρ比洛并ρ塞ϋ坐基； 可經取代之二氫吡咯并嘧唑基； 可經取代之吡ti各并4嗤基； 可經取代之二氫吡咯并嘮唑基； 可經取代之苯并嘧唑基； 可經取代之四氫苯并嘧唑基； 可經取代之吡唑并嘧唑并嗒畊基； 可經取代之4,5,6,7-四氫_5,6_四伸甲基嘧唑并嗒啩基；或 可經取代之5,6-三伸甲基_4,5,6,7-四氫違唑并嗒畊基； 及Q2為單鍵。 當Q1為可經取代之飽和或不飽和5-或6_員環狀烴基或可 經取代之飽和或不飽和5_或6_員雜環基時，該Q2基較好為 可經取代之飽和或不飽和5-或卜員二價環狀烴基或可經 121186.doc -36 - 1288745 代之飽和或不飽和5-或6-員二價雜環基 <卩3基> Q3基代表下式基： R5 R7 1 1 c - Ο Ι R6 Re 其中R5、R6、R7及R8彼此獨立代表氫原子、羥基、齒原子 、鹵烷基、氰基、氰基烷基、醯基、醯烷基、烷基、烯基 、快基、烧乳基、烧氧烧基、經基燒基、叛基、竣烧基、 烧氧幾基、烧氧艘基烧基、胺基甲醯基、N-烧基胺基曱醯 基、N，N-二烷基胺基甲醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基，或Q3為下列基：
其中Q5代表含1至8個碳原子之直鏈或分支伸烷基或含2至8 個碳原子之直鏈或分支伸烯基，及R9及rig為包括Q5之環 之石反原子上之取代基且彼此獨立代表氫原子、經基、烧基 、烯基、炔基、齒原子、齒烷基、氰基、氰基烷基、胺基 、胺基烷基、N-烷胺基烷基、N，N-二烷胺基烷基、醯基、 醯烷基、醯胺基、烷氧亞胺基、羥基亞胺基、醯胺基烷基 、烧氧基、烧氧基烧基、幾烧基、叛基、叛烧基、烧氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷胺基、羧基烷胺基、烷氧 121186.doc -37- 1288745 羰基胺基、烷氧羰基胺基烷基、胺基甲醯基、可在烧基上 具有取代基之N-烧基胺基甲醢基、可在烧基上具有取代其 之n，n-二烷基胺基曱醯基、可經取代之夂至6_員含氮雜環 羰基、可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基烷基、胺基甲醯 基烧基、N-烧基胺基甲醢基烧基、n，N-二燒基胺基甲醢基 烧基、胺基甲醯基氧基烷基、N-烷基胺基甲醯基氧基烷基 、N，N-二烧基胺基甲醢基氧基燒基、可經取代之3_至6_員 含氮雜環幾氧基烧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳基烧 基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基磺醯基胺基烷基 、芳基磺醯基胺基烷基、烷基磺醯基胺基羰基、芳基續醯 基胺基幾基、烧基續醯基胺基幾基烧基、芳基續醢基胺基 羰基烷基、氧代基、胺基甲醯基氧基、芳烷氧基、羧基烷 氧基、醯氧基或醯氧烷基，或R9與R1G彼此一起代表含1至 5個碳原子之伸烧基、含2至5個碳原子之伸烯基、含1至5 個碳原子之伸烷二氧基或羰基二氧基。 取代基R5、R6、R7及R8詳述如下。齒原子表示氟、氣、 溴或碘原子。烷基實例包含直鏈、分支或環狀〇^_6烷基（例 如曱基、環丙基、異丁基等）。鹵烧基實例1至3個鹵素取 代之烷基（例如氯甲基、1-溴乙基、三氟甲基等）。氰基烷 基實例包含經氰基取代之Cu烷基（例如氰基甲基、1-氰基 乙基等）。烯基實例包含含2至6個碳原子及1或2個雙鍵之 直鏈或分支浠基（例如乙烯基、烯丙基等）。炔基實例包含 含2至6個碳原子及1個參鍵之直鏈或分支炔基（例如乙炔基 、丙炔基等）。醯基實例包含Ci-6烧醯基（例如甲醯基、乙 121186.doc -38- 1288745 醯基等）、c7_15芳醯基如苯甲醯基及萘甲醯基、及經c7, “15 芳基取代之Cw烷醯基（例如乙醯基苯基等）。醯基烷基實 例包含經醢基取代之Ci_6烧基（例如乙醯基甲基等）。燒氧 基實例包含直鏈、分支或環狀Cw烷氧基（例如甲氧基、環 丙氧基、異丙氧基等）。烷氧烷基實例包含經Cw烷氧基取 代之C!·6烷基（例如甲氧基曱基、乙氧基甲基等）。羥基燒 基實例包含經經基取代之Cu烧基（例如經基甲基、1-經基 乙基等）。羧基烷基實例包含經羧基取代之Cw烷基（例如 羧基曱基、1-羧基乙基等）。烷氧羰基實例包含由Cle6烷氧 基及羰基所構成之基（例如甲氧羰基、乙氧羰基等）。烷氧 Μ基烧基實例包含經烧氧幾基取代之Ci_6烧基（例如甲氧羧 基乙基、乙氧羰基乙基等）°N-烧基胺基曱醢基實例包含 經Cw烷基取代之胺基甲醯基（例如N-甲基胺基甲醯基、N_ 異丙基胺基甲醯基、N_環丙基胺基甲醯基等）。N，N-二烷 基胺基甲醯基實例包含經兩個彼此相同或不同之Cw烷基 取代之胺基甲醯基（例如N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N-二 乙基胺基甲醯基等）。雜芳基實例包含與通式（1)Q4所述之 相同雜芳基。雜芳基烷基實例包含經雜芳基取代之Cle6烷 基（例如嘧吩基曱基、吡啶基乙基等）。芳基實例包含含6至 14個碳原子之芳基，如苯基及莕基。芳基可具有1至3個選 自C1-6烷基、Cw烷醯基、羥基、硝基、氰基、鹵原子、 C2-6炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、胺基甲醯基 '烷氧羰 基等之取代基。芳烷基實例包含經C6-14芳基取代之Cl_6烷 基（例如苄基、苯乙基等）。附帶言之，上述中取代位置並 121186.doc -39- 1288745 無特別限制。 現在詳述下列基。
其中Q、R9及R1G如前述定義，及數字丨及2代表位置。 具有Q5之環狀結構部分為可具有1或2個雙鍵之3_至i心 • 員二價環狀烴基，較好為3-至8-員二價環狀烴基，更好為 5-至7-員二價環狀烴基。此環狀烴基可具有相對於位置 2之間均為順唑及反式結構。然而，當5_員環時以反式較 佳，而6-或7-員環時則較好均為順式及反式。 現在詳述取代基R9及rio。 烷基、烯基、炔基、！|原子、齒烷基、氰基烷基、醯基 、醯烷基、烷氧基、烷氧烷基、羥基烷基、羧烷基、羧基 、烧氧Ik基、烧氧羰基燒基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜 ❿ 芳烷基與上述R5、R6、R7及R8所述者相同。醯胺基實例包 含經醢基取代之胺基（例如甲醯基胺基、乙醯基胺基等）。 醯胺基烷基實例包含經醯胺基取代之Cl.6烷基（例如甲醯基 胺基甲基、乙醯基胺基甲基等）。胺基甲醯基烷基實例包 含經胺基甲醯基取代之Ci_6烷基（例如胺基甲醯基甲基、胺 基甲醯基乙基等）。N-烷基胺基甲醯基烷基實例包含在氮 原子上經Cw烷基取代之胺基甲醯基Cw烷基（例如N-甲基 胺基甲醯基甲基、N-甲基胺基甲醯基乙基等）。N，N-二烷 基胺基甲醯基烷基實例經N，N-二-Cw烷基胺基甲醯基取代 121186.doc -40- 1288745 之Cle6烷基（例如N，N-二曱基胺基甲醯基甲基、N，N-乙基甲 基胺基曱醯基乙基等）。胺基烷基實例包含經胺基取代之 Ck烷基（例如胺基甲基、1-胺基乙基等）。仏烷基胺基烷 基實例包含經(^_6烷基取代之胺基-Cw烷基（例如N-甲基胺 基甲基、N-曱基胺基乙基等）。N，N-二烷基胺基烷基實例 包含經兩個Cu烷基取代之胺基-Cw烷基（例如N，N-乙基甲 基胺基乙基等）。烷氧基亞胺基實例包含烷氧基亞胺基 (例如甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基等）。烷氧羰基烷基胺 基實例包含經烷氧羰基烷基取代之胺基（例如甲氧羰基甲 胺基、乙氧羰基丙胺基等）。羧基烷胺基實例包含經羧基 烷基取代之胺基（例如羧基甲胺基、羧基乙胺基等）。烷氧 羰基胺基實例包含經烷氧羰基取代之胺基（例如甲氧羰基 胺基、第三丁氧羰基胺基等）。烷氧羰基胺基烷基實例包 含經烷氧羰基胺基之一取代之烷基（例如甲氧羰基胺基甲 基、第三丁氧羰基胺基乙基等）。在烷基上可具有取代基 之N-烷基胺基甲醯基代表經直鏈、分支或環狀Cl_6烷基取 代之胺基甲醢基而該Cu烷基又可經羥基' 胺基、N-Cu 烧胺基、脒基、i原子、羧基、氰基、胺基甲醯基、Cl_6 烧氧基、Cw烷醯基、cle6烷醯基胺基、Cw烷基磺醯基胺 基等取代，及其實例包含N_甲基胺基曱醯基、沁乙基胺基 甲醢基、N-異丙基胺基甲醯基、環丙基胺基甲醯基、N_ (2-經基乙基）胺基甲醯基、氟乙基）胺基甲醯基、N-(2-氰基乙基）胺基甲醯基、N-(2-甲氧基乙基）胺基甲醯基、 N-(2-脒基乙基）胺基甲醯基等。在烷基上可具有取代基之 121186.doc •41- 1288745 N，N-二烷基胺基甲醯基代表經直鏈、分支或環狀Cu烷基 取代之胺基甲醯基而該Cu烷基又可經羥基、胺基、N-Cb 6烷胺基、脒基、鹵原子、羧基、氰基、胺基甲醯基'Cw 烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯基胺基、Cw烷基磺醯基胺 基等取代，及其實例包含N，N-二甲基胺基甲醯基、n，N-二 乙基胺基曱酿基、N-乙基甲基胺基曱酿基、N-異丙基_ N-甲基胺基甲醯基、N-(2-羥基乙基）_N-甲基胺基甲醯基、 N，N-二（2-羥基乙基）胺基曱醯基、队；^_雙（2-氟乙基）胺基甲 醯基、N-(2-氰基乙基）-N-甲基胺基甲醯基、N-(2-甲氧基 乙基）-N-甲基胺基甲醯基、N-羧基甲基->1_甲基胺基甲醯基 、N，N-雙（2-胺基乙基）胺基甲醯基等。 可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基為由飽和或不飽和含 氮雜環及羰基所構成之基。該雜環可具有如羥基、鹵原子 、胺基或C!·6烧基之取代基。其實例可述及氮雜環丙烧羰 基、氮雜環丁烷羰基、3-羥基氮雜環丁烷羰基、吡咯啶基 羰基、3-羥基吡咯啶基羰基、3_氟吡咯啶基羰基、哌啶基 羰基、哌畊基羰基及嗎啉基羰基。 可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基烷基包含經3_至卜員 含氮雜壞|^基取代之Cw烧基（例如氮雜環丁烧缓基甲基、 吡咯啶基羰基乙基等）等。 可經取代之3-至6-員含氮雜環羰氧基烷基包含經3-至6_ 員含氮雜環羰氧基取代之Cw烷基（該3-至6-員含氮雜環羰 氧基係由3-至6-員含氮雜環羰基及氧原子所構成之基）（例 如哌啶基羰氧基乙基、嗎啉基羰氧基甲基等）。
121186.doc -42- 1288745 胺基曱醯基氧基烷基實例包含經胺基甲醯基氧基（由胺 基甲醯基及氧原子所構成）取代之烷基（例如胺基甲醯基氧 基甲基、胺基甲醯基氧基乙基等）。 N-烷基胺基曱醯基氧基烷基實例包含經]^_烷基胺基甲醯 基氧基（由N-烷基胺基甲醯基及氧原子所構成）取代之Cw 烧基（例如N-曱基胺基甲醯基氧基甲基、N-甲基胺基甲醯 基氧基乙基等）。 N，N-二烧基胺基甲醢基氧基烧基實例包含經n，N-二烧基 胺基甲醯基氧基（由N，N-二烷基胺基甲醯基（其在烷基上可 具有取代基）及氧原子所構成）取代之Cu烷基（例如N，N-二 甲基胺基甲醢基氧基甲基、N-乙基-N-甲基胺基甲醢基氧 基乙基等）。 烷基磺醯基胺基實例包含經具有Cw烷基之烷基磺醯基 取代之胺基（例如甲基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基等）。 芳基橫醢基胺基實例包含經具有芳基之芳基磺醯基取代 之胺基（例如苯基磺醯基胺基、莕基磺醯基胺基等）。 烷基磺醯基胺基烷基實例包含經cle6烷基磺醯基胺基取 代之Cw烷基（例如甲基磺醯基胺基甲基、甲基磺醯基胺基 乙基等）。 芳基磺醯基胺基烷基實例包含經芳基磺醯基胺基取代之 Cu烷基（例如苯基磺醢基胺基甲基、莕基磺醯基胺基乙基 等）。 烷基磺醯基胺基羰基實例包含由Ci-6烷基磺醢基胺基及 羰基所構成之基（例如甲基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯 121186.doc -43- 1288745 基胺基羰基等）。 芳基磺醯基胺基羰基實例包含由芳基磺醯基胺基及羰基 所構成之基（例如苯基磺醯基胺基羰基、莕基磺醯基胺基 羰基等）。 烷基磺醯基胺基羰基烷基實例包含經(^-6烷基磺醯基胺 基羰基取代之Cw烷基（例如甲基磺醯基胺基羰基甲基、異 丙基磺醯基胺基羰基甲基等）。 芳基磺醯基胺基羰基烷基實例包含經芳基磺醯基胺基羰 基取代之cle6烷基（例如苯基磺醯基胺基羰基甲基、莕基磺 醯基胺基羰基等）。 醯氧基代表由醯基及氧原子所構成之基（例如甲醯基氧 基、乙醢基氧基等）。 醯氧基烷基實例包含經醯氧基取代iCw烷基（例如甲醯 氧基甲基、乙醯氧基甲基等）。 芳烷氧基實例包含經芳基之一取代之烷氧基（例如苄氧 基、莕曱氧基等）。 羧基烷氧基實例包含經羧基取代之烷氧基（例如羧基甲 氧基、羧基乙氧基等）。 伸烧基代表含1至6個碳原子之直鏈或分支伸烧基，及其 實例包含伸甲基、伸乙基、伸丙基等。 伸烯基代表含2至6個碳原子及1或2個雙鍵之伸稀基，及 其實例包含伸乙烯基、伸丙烯基等。 伸烷二氧基實例包含具有1至5個碳原子之基，如甲二氧 基、乙二氧基及丙二氧基。 121186.doc -44- 1288745 羰基二氧基為式-o-c(=o)-o-所示之基。附帶言之，上 述描述中取代基位置並無特別限制， R9及R1G所代表之該等取代基中，較好為氫原子、羥基 、烷基、烯基、炔基、齒原子、齒烷基、胺基、羥基亞胺 基、烷氧基亞胺基、胺基烷基、N-烷胺基烷基、N，N-二烷 胺基烷基、醯基、醯烷基、醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基 、烷氧基烷基、羥基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰 基胺基烷基、胺基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N-烷 基胺基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基 甲醯基、可經取代之3-至6-員含氮雜環羰基、可經取代之 3-至6-員含氮雜環羰基氧基烷基、胺基甲醯基烷基、胺基 甲醯基氧基烷基、N-烷基胺基甲醯基氧基烷基、N，N-二烷 基胺基甲醯基氧基烷基、N_烷基胺基甲醯基烷基、N，N-二 烷基胺基甲醯基烷基、烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基 烷基、氧代基、醯氧基、醯氧基烷基、伸烷基、伸烯基、 伸烷二氧基及羰基二氧基，更佳為氫原子、羥基、烷基、 鹵原子、齒烷基、胺基、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、胺 基烷基、N-烷胺基烷基、N，N_二烷胺基烷基、醯基、醯胺 基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、羧基 、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基胺基、 胺基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N-烷基胺基甲醯基 、可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基甲醯基、可經 取代之3-至6-員含氮雜環羰基、可經取代之3-至6-員含氮 v v 121186.doc -45- 1288745 雜環羰基氧基烷基、胺基甲醯基烷基、胺基甲醯基氧基烷 基' N-烷基胺基甲醯基氧基烷基、N，N-二烷基胺基甲醯基 氧基烷基、N-烷基胺基甲醯基烷基、N，N-二烷基胺基甲醯 基烧基、烧基續醢基胺基、烧基續酼基胺基烧基、氧代基 、醯氧基、醯氧基烷基、伸烷二氧基及羰基二氧基。其中 特佳為氳原子、羥基、烷基、函原子、齒烷基、胺基、羥 基亞胺基、烷氧基亞胺基、胺基烷基、N-烷胺基烷基、 N，N-二烷胺基烷基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 羥基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基胺基、 胺基甲醯基、可在烷基上具有取代基之N-烷基胺基甲醯基 、可在烷基上具有取代基之N，N-二烷基胺基甲醯基、可經 取代之3-至6-員含氮雜環羰基、胺基曱醯基烷基、N_烷基 胺基甲醯基烷基、N，N-二烷基胺基甲醯基烷基、烷基磺醯 基胺基、烧基增酿基胺基烧基、氧代基、酿氧基、伸烧二 氧基及羰基二氧基。至於取代基之特定較佳實例可述及氫 原子、羥基、甲基、乙基、異丙基、氟原子、氟甲基、2-氟乙基、胺基、經基亞胺基、烧氧基亞胺基、胺基甲基、 2-胺基乙基、N_曱胺基乙基、n，N-二甲胺基乙基、N，N-二 乙胺基乙基、乙酿胺基甲基、乙酿胺基乙基、曱氧基、乙 氧基、甲氧基乙基、羥基甲基、2-羥基乙基、羧基、羧基 甲基、甲氧基魏基、乙氧基幾基、曱氧基幾基胺基、胺基 甲醢基 '乙氧基魏基胺基、胺基曱醯基、甲基胺基甲醯 基、N-乙基胺基曱醯基、N-異丙基胺基甲醯基、N-環丙基 胺基甲醯基、N-(l-乙氧基羰基環丙基）胺基曱醢基、n-(2_ 121186.doc -46- 1288745 羥基乙基）胺基甲醯基、N-(2-氟乙基）胺基甲醯基、N-(2-甲氧基羰基）胺基曱醯基、N-(羧基甲基）胺基甲醯基、N-(2-胺基乙基）胺基曱醯基、N-(2-脒基乙基）胺基曱醯基、 N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基曱醯基、N-乙 基甲基胺基甲醯基、N-異丙基曱基胺基曱醯基、N-(2-羥基乙基）-Ν-甲基胺基曱醯基、N，N-雙（2-羥基乙基）胺 基甲醯基、N，N-雙（2_氟乙基）胺基甲醯基、N-(2_甲氧基乙 基）-N-甲基胺基甲醯基、N-羧基甲基-N-甲基胺基曱醯基、 N，N-雙（2-胺基乙基）胺基甲醯基、氮雜環丁烷羰基、3-羥 基氮雜環丁烧艘基、峨哈咬基羰基、3 -輕基峨略唆基幾基 、3-氟吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、哌畊基羰基、嗎啉基 羰基、氮雜環丁基羰基甲基、2-(吡咯啶基羰基）乙基、2-( 哌啶基羰氧基）乙基、嗎啉基羰氧基甲基、胺基甲醯基甲 基、2-胺基甲醯基氧基乙基、N•甲基胺基曱醯基氧基甲基 、2-(N-甲基胺基甲醢基氧基）乙基、n，N-二甲基胺基甲醢 基甲基、2_(Ν·乙基_Ν·甲基胺基甲醯基氧基）乙基、甲基磺 醯基胺基、乙醯氧基、氧代基、甲二氧基、乙二氧基及羰 基二氧基。然而，R9及Ri❹完全未限定在該等特定取代基。 通式（1)所示之本發明化合物可存在有因不對稱碳原子 產生之立體異構物或光學異構物。然而，該等立體異構物 、光學異構物及其混合物均包含在本發明範圍内。 通式（1)所示之本發明化合物之鹽類並無特別限制，只 要其為醫藥上可接受性鹽即可。然而，其特定實例包含無 機酸鹽如鹽酸鹽、氫漠酸鹽、氫峨酸鹽、_鹽、璃酸鹽 121186.doc -47- 1288745 及硫酸鹽；苯甲酸鹽；有機磺酸鹽如甲烷磺酸鹽、2-羥基 乙烧石黃酸鹽及對-甲苯磺酸鹽；及有機羧酸鹽如乙酸鹽、 丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸、己二酸 鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽及扁桃酸鹽。通式（” 所示化合物具有酸性基時，可為鹼金屬離子或鹼土金屬離 子之鹽。其溶劑化物並無特別限制，只要其為醫藥上可接 受之溶劑化物即可。然而其特定實例可述及水合物及與乙 醇之溶劑化物。當通式（1)中含有氮原子時，此化合物可轉 化成其N-氧化物。 本發明之乙二胺衍生物（1)之製備方法將敘述如下。 [製備方法1] 式（1)所不之乙二胺衍生物、其鹽、其溶劑化物或沁氧 化物可依據例如下列方法製備：
Q“C02H HN(R〇-Q3-NHR2 (2)
(3) ~一― HN(R〗）-Q3_n(R2)-THJ4 (4)
Q1 -Q2-C02H (5) 一 QUQ2-C〇-N(R l)-Q3^fj(R2)-JUQ4 Ο) 其中Q1、Q2、Q3、Q4、如前述定義，及τ1代表藏基。 衍生自叛酸（3)之混合酸軒、酿幽、活性酿等可與二胺 ⑺反應’獲得化合物⑷。所得化合物⑷在相同條件下盘 羧酸（5)反應，獲得本發明化人必、 m η物（1)。上述反應步驟中， 可使用一般用於肽合成之試劍另政 、蜊及條件。該混合酸酐可藉例 121186.doc -48- ί S > 1288745 如氣甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯與羧酸（3)在鹼存 在下反應而製備。醯鹵可藉以醯鹵如亞硫醯氣或草醯氣處 理羧酸（3)而製備。活性酯包含各種酯類。此酯可藉例如苯 酚如對-硝基苯酚、N-羥基苯并三唑或N-羥基丁二醯亞胺 與羧酸（3)使用縮合劑如ν,Ν1-二環己基羰二醯亞胺或N-(3-二甲胺基丙基）-N’_乙基羰二亞胺鹽酸鹽進行反應而製備。 該活性酯亦可藉羧酸（3)與1-苯并三唑氧基-三吡咯啶基鱗 六氟亞磷酸鹽反應、羧酸（3)與氰基膦酸二乙酯反應 (Shioiri方法）、羧酸（3)與三苯膦及2,2’-二吡啶基二硫化物 反應（Mukaiyama方法）等製備。所得羧酸（3)之混合酸酐、 醯鹵或活性酯可在-78°C至150°C在適當鹼存在下，於惰性 溶劑中與二胺（2)反應，製備化合物（4)。因此所得之化合 物（4)可與羧酸（5)之混合酸酐、醯齒或活性酯在相同條件 下反應，獲得本發明之化合物（1)。化合物（4)與羧酸（5>反 應之試劑及反應條件與二胺（2)與羧酸（3)之反應相同。 各步驟所用之鹼特定實例可述及鹼金屬或鹼土金屬之碳 酸鹽，如碳酸鈉及碳酸鉀、鹼金屬烷醇鹽如乙醇鈉及丁醇 鉀、驗金屬氫氧化物如就氧化納及氳氧化鉀、及驗金屬或 鹼土金屬之氫化物如氫化鈉及氫化鉀；有機金屬鹼例如燒 基鋰如正丁基鋰及二烷胺基鋰如二異丙基醯胺鋰；有機金 屬鹼如雙（矽烷基）胺如鋰-雙（三甲基矽烷基）醢胺；及有機 驗如叶b σ定、2，6 -二甲基外b咬、可力丁（collidine)、4-二甲胺 基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺及二氮雜環 [5·4·0]十一碳-7_ 烯（DBU)。 121186.doc -49-
1288745 此反應所用之惰性溶劑實例包含烷基鹵化物型溶劑如二 氣甲烷、氯仿及四氯化碳，醚溶劑如四氫呋喃、丨，孓二甲 氧基乙烷及二唠烷，芳族溶劑如苯及甲苯，醯胺溶劑如 n，n_二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺及沁曱基吡咯啶_ 2-酮。除了該等溶劑以外，有些例中可使用亞砜溶劑如二 曱基亞颯或環丁碼，酮類溶劑如丙酮或甲基乙基酮等。
[製備方法2J 本弩明化合物（1)亦可依據下列方法製備··
Boc-ON HN(R〇-Q3-NHR2 ---- HN(R〇-Q3-N(R〇-Boc (2) (7)
Q»-Q2-C02H (5) H+ --- QMIM：(HI(R〗）_QH|(R2)-b〇c-^ (8)
Q4-C02H Q^Q2-C0-N(R 〇-Q3^HNR2 —Qi-Qz-C〇-N(R 〇-Q3-N(Rz)-Ti-Q4 ⑼ 0) 其中Q1、Q2、Q3 ' 、Ri&R2如前述定義，及丁1代表羰基 ’ Boc代表第三丁氧羰基，及boc-〇n代表2_(第三丁氧幾基 氧基亞胺基）-2-苯基乙腈。 如上所述’二胺（2)與b〇c-〇N(6)反應製備其中2個胺基 之一經第三丁氧羰基保護之化合物（7)。所得化合物（7)與 魏酸（5)反應獲得化合物（8)。化合物（8)依序以酸處理獲得 化合物（9)。化合物（9)接著與羧酸（3)反應獲得本發明化合 121186.doc -50- 1288745 物（1)。彳匕合物（7)可在下列條件下製備。該反應在_1〇至40 °C於三乙胺存在下，於溶劑如二氯甲烷中進行。化合物（7) 與羧酸（5)之混合酸酐、醯_或活性酯之反應係使用製備方 法1所述相同試劑及反應條件進行，因而製備化合物（8)。 所得化合物（8)以三氟乙酸等在-2〇°c至70°C處理，因而製 備胺（9)。所得胺（9)與羧酸（3)之反應中，可使用如製備方 法1所述之相同試劑及條件。 但化合物（7)之第三丁氧羰基可經其他胺基保護基替代 。此例中，試劑（6)亦可改變為其他試劑，及需依據試劑使 用反應條件等。胺基之其他保護基實例可述及習知之醢基 型保護基，亦即烷醯基如乙醯基、烷氧羰基如曱氧羰基及 乙氧羰基、芳基甲氧羰基如苄氧羰基、對_甲氧基苄氧羰 基及對-或鄰-硝基苄氧羰基、芳基甲基如苄基及三苯基甲 基、芳醢基如苯甲醯基、及芳基磺醯基如2,4_二硝基苯磺 醯基及鄰-硝基苯磺醯基。該等保護基可依據其中胺基欲 保護之化合物性質等佳以選擇。此保護基離去時，可依據 保護基使用試劑及條件。 [製備方法3；| 本發明式（1)化合物可藉使二胺與磺醯豳反應而製 備。
121186.doc -51- 1288745 q“so2-x HN(R〇-Q3-NHR2 _HN(R1)-Q3-NR2_TUQ4 ⑵ ⑷
Q^Q^COjjH (5) -----► Q^Q^CO-NiR O^Q3-N(R2)-Ti-Q4 0) 其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2如前述定義，及T1代表磺醯 Φ 基，及X代表鹵原子。 二胺（2)與磺醯鹵（10)在-10°C至3〇°c於鹼如三乙胺存在 下在惰性溶劑中反應，獲得化合物（4)。惰性溶劑及鹼可如 製備方法1所述般適當選擇。所得化合物（4)使用製備方法1 所述之試劑及條件與羧酸（5)縮合，因而獲得本發明化合物 (1)。續醯鹵（10)可依據公知方法（WO 96/10022，WO 00/09480)或依據其方法於適當鹼中合成。 [製備方法4] ❿ 本發明化合物（1)亦可依據下列方法製備：
Q4-S0「X Q1-Q2-C0-N(R 〇-Q3-HNR2 —Qi-QZ-CiHKR1)-Q3-N(R2)-TM)4 (9) ⑴ 其中Ql、Q2、q3、q4、R1、R2及χ如前述定義，及T1代表 續醢基。 特定言之，胺（9)與磺醯鹵（10)在-l〇°C至30°C於鹼存在 下於惰性溶劑中反應獲得化合物（1)。惰性溶劑及驗可如製 備方法1所述般適當選擇。 121186.doc -52- 1288745 [製備方法5；] 本發明化合物（1)中，當Q3為下式基時，存在有相對於 位置1及位置2間之反式及順式態之幾何異構物： r\Cr10 其中R9、R1G及Q5如前述定義，及數字1及2代表位置。 隨後描述Q3中具有反式及順式之化合物（i)之製備方法。 <反式之製備方法>
其中Q5、R9及R10如前述定義。 自環狀烯（11)製備反式二醇（12a)之製備方法，已知有例 如自環己烯轉化成反式-環己二醇（有機合成，1995，第III 卷，第217頁）。自反式二醇（12a)製備反式二胺（2a)之製備 方法’報導有例如自反式環戊二醇轉化成反式-環戊二胺 (W0 98/30574)。反式二胺（2a)可自環狀烯（11)依據該等報 導製備。 依據上述方法製備之反式二胺（2a)可藉任何上述製備方 121186.doc -53- 1288745 法1-4轉化成反式化合物（1)。 <順式之製備方法>
其中Q5、R9及R10如前述定義。 自環狀烯（11)製備順式二醇（12b)之製備方法，已知有例 如自環己烯轉化成順式-環己二醇（有機化學期刊，1998， 第63卷，第6094頁）。自順式二醇（12b)製備順式二胺（2b) 之製備方法，報導有自順式環戊二醇轉化成順式·環戊二 胺（WO 98/30574)。順式二胺（2b)可自環狀烯（11)依據該等 報導製備。 依據上述方法製備之順式二胺（2 b)可藉任何上述製備方 法1-4轉化成反式化合物（丨）。
[製備方法6J 如上述，本發明化合物⑴中可存在有Q3所產生之順式 或反式，且存在有幾何異構物。再者，個別幾何異構 可存在有光學異構物。光學活性物f之製備方法描述如後。 121186.doc •54- 1288745
(17)
八中Q R、r2、r9及R10如前述定義，及R5〇代表胺基保 護基。 有關1，2-反式之光學活性胺基醇衍生物“”之製備方法 ，已知有例如自環戊烯氧化物製備光學活性丨，^反式_2_胺 基裱戊醇之方法，或自環己烯氧化物製備光學活性1，2_反 式2胺基環己醇之方法（四面體··不對稱性，，第7卷 第843頁，有機化學期刊，1985，第5〇卷，第4丨54頁； 醫藥化學期刊，1998，第41卷，第38頁）。當藉此已知方 法所製備之光學活性胺基醇衍生物（丨5)藉與適當保護試劑 反應時，可獲得化合物（16)。化合物（16)中對應於R5G之保 4基’在習知醯基型保護基中，較佳烧氧羰基如甲氧幾基 、乙氧羰基或第三丁氧羰基、芳基甲氧基羰基如苄氧羰基 、對-甲氧基苄氧羰基或對-或鄰-硝基芊氧羰基、或芳基續 酿基如2,4-二硝基苯磺醯基或鄰-硝基苯磺醢基。當胺基經 例如第三丁氧羰基保護時，胺基醇衍生物（15)可與二碳酸 121186.doc -55- 1288745 二第三丁酯在_78°C至5〇°C在惰性溶劑中反應，獲得化合 物（16)。惰性溶劑可依據製備方法i所述方法加以選擇。 化合物（16)可與甲烷磺醯氯在-78艺至“它在鹼存在下於 惰性溶劑中反應獲得化合物（17)。惰性溶劑可依據製備方 法1所述方法加以選擇。鹼宜為有機鹼如吡啶、2,6_二甲基 吡啶、可力丁、4-二曱胺基吡啶、三乙胺、N_甲基嗎啉、 二異丙基乙胺或二氮雜環[5_4 〇]十一碳·7_烯（£)]51；)。 化合物（17)可與疊氮化鈉在- l〇〇C至150°c於適當溶劑中 反應獲得化合物（18)。至於溶劑，宜使用醯胺溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺或沁曱基吡咯啶_2•酮 、醇類溶劑如甲醇或乙醇、醚類溶劑如四氫呋喃、丨，2_二 甲氧基乙烷或二呤烷、苯類溶劑如甲苯、齒化碳如二氯曱 烷、氯仿或四氯化碳、丙酮、二甲基亞砜、或此溶劑與水 之混合溶劑。 疊氮衍生物（18)轉化成化合物（7a)之方法，有許多方法 如以鈀觸媒、阮尼鎳觸媒或鉑觸媒進行氫化之方法、使用 還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或硼氫化鋅之反應、使用鋅 在氯化鎳或氣化鈷存在下反應、及使用三苯膦之反應。適 宜反應條件可依據化合物性質加以選擇。例如，疊氮衍生 物（18)在-10°C至70°C使用1至20%鈀/碳作為觸媒在適當溶 劑中氫化，因而製備化合物（7a)。氫氣壓可高於大氣壓力 。溶劑則可使用醇類溶劑如甲醇或乙醇、醚溶劑如四氫咬 喃、1，2-二甲氧基乙烷或二嘮烷、醯胺溶劑如N，N_二甲基 甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶_2_酮、醋類 121186.doc -56-
1288745 溶劑如乙酸乙酯、乙酸、鹽酸、水或其混合溶劑。 依據上述方法製備之光學活性胺（7a)可依據上述製備方 法2轉化成光學活性化合物〇)。自光學活性胺（7a)所得之 光學活性物質（1)之對映體（1)亦可依據類似方法製備。 光學活性化合物（1)可經由光學活性載體構成之管柱分 離消旋化合物（1)而製備。亦可能經由光學活性載體構成之 管柱分離製備消旋化合物（1)之中間物、（4)、（7)、（8)或 (9) ’而單離光學活性中間物（2)、（4)、（7)、（8)或（9)，及 接著依據製備方法1至4製備光學活性化合物（丨）。單離光學 /舌性中間物（2)、（4)、（7)、（8)或（9)之方法，可使用以光學 活性羧酸分段結晶鹽之方法，或相反依據光學活性鹼結晶 鹽之方法。 上述製備方法1至4所用之下列胺（4): NHCR^-Q^NCR2)-!1^4 ⑷ 其中R、R、Q、Q4及T1如前述定義，或下列胺（9): Q1-Q2-C(=0)-N(R1)-Q3-NHR2 ⑺ 其中R1、R2、Q1、Q2及Q3如前述定義，可作為製備本發明 化合物⑴之中間物之有用化合物。特別，下列胺（7b)可依 據上述製備方法2轉化成下列之光學活性化合物（la)。化合 物(la)可再藉由將化合物環己烷環上之酯基轉化成帶有羧 基、醯胺基等之衍生物。 121186.doc -57- 1288745
其中Boc如前述定義。 本發明乙三胺衍生物之特定製備方法及瓜抑制效果將 描述如下。
[實例J
[參考例1J 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]吡啶··
4·胺基吡啶（1〇克）溶於四氫吱喃（500毫升）中，於溶液中 添加二碳酸二-第三丁酯（25.5克），使混合物在室溫攪拌1〇 分鐘。減壓濃縮所得反應混合物，以己烷洗滌沉積之固體 ，獲得無色固體標題化合物（16·9克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1.53 (9Η，s)，6.86 (1Η，br.s)，7·30 (2Η， dd，J=1.5, 4·9 Hz)，8.44 (2H，dd，J=1.5, 4.9 Hz)。 MS (FAB) m/z: 195 (M+H)+。 [參考例2] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基l·3·氫硫基说°定 121186.doc -58- 1288745
4·[(第二丁乳基獄基）胺基]p比唆（61 ·6克）溶於四氫吱味 (2,000毫升）中，溶液在-78°C攪拌10分鐘。將含正-丁基鐘 之己烧溶液（1.59莫耳/升，500毫升）滴加於溶液中，使混 合物攪拌10分鐘’接著以冰冷卻2小時。反應混合物冷卻 至-78°C後，添加硫粉（12.2克），所得混合物溫至室溫及攪 拌1小時。將水（1，〇〇〇毫升）添加於反應混合物中，分離水 層。添加3N鹽酸於水層調整水層之pH為3至4後，添加二 氯甲烧分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯曱烷··曱醇=5〇:1) ’獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物（3 3.2克）。 ^NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (9H，s)，7.89 (1H，d，J=6.4 Hz)， 7·99 (1H，d，J=6.4 Hz)，8.20 (1H，s)，9·91 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 227 (M+H)+。
[參考例3 J 嘧唑并[5.4-c]吡啶：
第二丁氧基羰基）胺基]-3-氳硫基吡啶（33·2克）溶於甲 1(250毫升）中，溶液回流加熱3天。反應混合物減壓濃縮 ，及於殘留物中添加5贝氫氧化鉀水溶液（1〇〇毫升）及乙醚 刀離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水，接著減壓蒸除 121186.doc -59- 1288745 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氣甲烷：甲醇=25:1) ，獲得無色固體標題化合物（9.03克）。 W-NMR (CDC13) δ: 8·05 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.70 (1H，d， J=5.4 Hz)，9_23 (1H，s)，9·34 (1H，s) 0 MS (FAB) m/z: 137 (M+H)、 [參考例4] 5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5.4-c]吡啶：
嘧唑并[5.4_C]吡啶（1·61克）溶於N，N-二甲基曱醢胺（5〇毫 升）中，於溶液中添加甲基碘（1.50毫升），所得混合物在8〇 C擾摔4小時。反應混合物減壓濃縮，將殘留物溶於甲醇 (100毫升）中，添加硼氫化鈉（1.53克），及所得混合物在室 溫擾拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘留物中添加飽和 碳酸鉀水溶液及乙醚，以分離有機層。有機層以無水硫酸 鈉脫水，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化（二 氯甲烷：甲醇=25:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物 (1.28克” 'H-NMR (CDC13) δ: 2.52 (3Η, s)5 2.83 (2H, t? J=5.9 Hz), 2.98 (2H，t，J=5.9 Hz)，3.70 (2H，s)，8.63 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 [參考例5] 5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5.4-〇]_吡啶-2-甲酸鋰： 121186.doc -60- 1288745
5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5.4_c]吡啶（6.43克）溶於無水 四氫呋喃（200毫升）中，在-78°C下將含正-丁基鋰之己烷溶 液（1.47莫耳/升，34.00毫升）滴加於溶液中，所得混合物攪 拌40分鐘。在-78°C下使二氧化碳氣體吹入反應混合物1小 時後，反應混合物溫至室溫，接著減壓濃縮，獲得淡棕色 泡沫狀固體標題化合物（9.42克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3Η, s), 2.64-2.77 (4H, m)? 3·54 (2H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+。 [參考例6] 5 -乙氧戴基4,5,6,7 -四氫p塞嗤并比咬：
五硫化二磷（500克）於冰冷卻下懸浮於曱醯胺（3,〇〇〇毫升） 中，且使懸浮液攪拌隔夜。反應混合物中添加水及乙醚， 分離有機層，且以無水硫酸鎂脫水，蒸除溶劑獲得黃色油 。油溶於丁醇（350毫升）後，將依據文獻（四面體，1983，第 39卷，第3767頁）所述之方法合成之弘氣-卜乙氧基羰基吡 啶-4-酮（150克）添加於溶液中，所得混合物在1〇〇。(：：攪拌 2·5小時。反應混合物初藻土過濾。分離所得滤液之有 121186.doc -61-
1288745 機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，接著以 無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析 純化（二氯甲烷-乙酸乙酯：己烷= 1:2)，獲得棕色油狀標題 化合物（79.0克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1·30 (3H，t，J=7.3 Hz)，2.96 (2H，br.s)， 3·82 (2H，br.s)，4.19 (2H，q，J=7.3 Hz)，4·73 (2H，br.s)， 8.68 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 213 (M+H)+。 [參考例7] 5-第三丁氧羰基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5e4-e]吡咬：
3.5Ν氫氧化鈉水溶液（250毫升）添加於％乙氧羰基_ 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5.4-c]吡啶（33.5克）中，混合物回流加 熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫後，冰冷卻下添加二碳酸 二-第三丁酯（103克），混合物在室溫攪拌隔夜。混合物中 添加3Ν鹽酸調整pH為1至2後，添加二氯甲烷。分離有機 層後，依序以叙酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，接著以 無水硫酸鈉脫水。有機層減壓濃縮後，所得殘留物以矽膠 官柱層析純化（乙酸乙酯：己烷4 :2)，獲得淡棕色油狀標 題化合物（21 · 1克）。 H-NMR (CDC13) δ: 1·49(9Η，s)，2.94(2H，br.s)，3·76(2Η， 121186.doc -62- 1288745 br.s)，4·68(2Η，s)，8·67(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+。 [參考例8] 第三丁氧縣_4,5,6,7_四氫㈣并[5 4斗仏2_甲酸
通入反應混合物中1小時後， >在_781下使二氧化碳氣體 反應混合物溫至室溫。反應 混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液及乙醚，分離水層。將 6N鹽酸添加於水層中，使pH調整為1至2。添加二氯甲烷 後，以飽和食鹽水洗滌分離之有機層，以無水硫酸鈉脫水 。減壓蒸除溶劑，獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物（562 毫克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1.50(9H，s)，3·0〇(2Η，br.s)，3·78(2Η， br.s)，4·74(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+ 〇 [參考例9] 2-胺基-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5.4_c]吡啶： 121186.doc -63- 1288745
ο 1-第二丁氧羰基·4-喊咬_ (4 〇.〇克）溶於環己烧（go毫升） 中’將對·甲苯續酸單水合物（191毫克）及Ρ比π各唆（17.6毫升） 添加於溶液中。混合物回流加熱2小時，同時使用Dean_ Stark阱將水移除。反應混合物減壓濃縮後，殘留物溶於甲 醇（60毫升），及添加硫粉（6.42克）。在冰冷卻下緩慢滴加 氣醢胺（8· 44克）之甲醇溶液（1〇毫升），且混合物在室溫擾 拌5小時。過濾收集沉澱之固態物質，獲得淡黃色固體標 題化合物（31.0克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·41(9Η，s)，2.40-2.46(2H，m)， 3·57(2Η，t，J=5.6 Hz)，4.29(2H，s)，6·79(2Η，s)。
MS (El) m/z: 255 (M+)。 [參考例10J 2·溴-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫屬嗤并[5.4_C]P比咬：
溴化酮（11)(1.05克）懸浮在N，N-二曱基甲醯胺中，且添加 亞硝酸第三丁酯（0.696毫升）。冰冷卻下添加2-胺基-5_第三 丁氧羰基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5.4-c]吡啶（ι·〇〇克）後，反應 混合物在40°C加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘 留物以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：己烧=1:5)純化，獲 121186.doc -64- 1288745 得黃色固體標題化合物（568毫克）。 A-NMR (CDC13) δ: 1·48(9Η，s)，2.85(2H，br.s)，3·72(2Η，t， J=5.6 Ηζ)，4·56(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 319 (Μ+Η)+。 [參考例11] 2-漠_4,5,6,7_四負i卩塞嗤并[5.4_c]卩比σ定三氟乙酸鹽：
2-胺基-5-第三丁氧幾基_4,5,6,7_四氫違σ坐并[5.4-c]?比σ定 (890毫克）溶於一氯曱烧（2毫升）中，三氟乙酸（15毫升）添加 於溶液中，混合物在室溫攪拌丨分鐘。反應混合物減壓濃 縮，將乙醚添加於殘留物中。過濾收集所得沉澱之固體物 質，獲得無色固體標題化合物（867毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·98(2Η，t，J=6.1 Hz)，3.72(2H，t， J=6.1 Hz)，4·35(2Η，s)，9·53(2Η，br.s) 0 MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+ 〇 [參考例12] 2-溴_5_甲基_4,5,6,7-四氫喧嗤并[5 4-c]吡啶：
Μ y-Br 2-溴-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5本习吡啶三氟乙酸鹽（422毫克） 懸浮於二氯甲烷（ίο亳升）中，添加三乙胺（〇 356毫升），及 121186.doc -65» 1288745 混合物在室溫攪拌15分鐘。將乙酸（0 216毫升）及曱醛水溶 液（3 5%溶液，0.202毫升）添加於反應混合物中，所得混合 物在室溫攪拌2分鐘。反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（428毫克），且使所得混合物在室溫攪拌i小時。將in 氫氧化鈉水溶液（1〇毫升）添加於反應混合物中，分離有機 層。有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=1〇〇:1)純化，獲得 淡棕色油狀標題化合物（286毫克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.49 (3Η, s), 2.79 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.88-2.93 (2H，m)，3.58 (2H，s)。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+。 [參考例13] 5-甲基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰
2 -漠’ -5-甲基-4,5,6,7_四氫坐并[5.4_c]p比咬（531毫克）溶 於無水乙醚（20毫升）中，在-78°C下滴加含正-丁基鋰之己 燒溶液（1 ·54莫耳/升，1 ·63毫升），混合物在冰冷卻下擾拌 30分鐘。在-78°C下使二氧化破通入反應混合物1小時後， /tt*合物溫至室溫。減壓濃縮反應混合物，獲得淡棕色固體 標題化合物（523毫克）。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3H5 s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H，s)。 121186-doc -66 - 1288745 MS (FAB) m/z: 199 (M+H)+。 [參考例14] 4-乙氧羰基-2-(反式-苯乙烯基）嘮唑：
依據Panek等人之報告（有機化學期刊，1996，第61卷， 第6496頁）進行合成。在室溫下，將碳酸氳鈉（22.8克）及溴 丙酮酸乙酯（1〇·5毫升）添加於含月桂醯胺（1〇.〇克）之四氫呋 喃(250毫升）溶液中，混合物回流加熱48小時。反應混合物 冷卻至室溫，經矽藻土過濾，接著減壓濃縮，獲得殘留物 。在0°C下，將三氟乙酸酐（30毫升）添加於含該殘留物之四 氫呋喃（30毫升）溶物中，使混合物逐漸溫至室溫。混合物 攪拌63小時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液（500毫升）及乙酸乙 酯（150毫升）添加於反應混合物中，且分離水層。以乙酸乙 酯（150毫升）萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水（150毫 升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水接著減壓濃縮。殘留物以矽 膠管柱層析純化（己烷··乙酸乙酯=5:1至3:1)，獲得無色固 體標題化合物（10.9克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1.41 (3H，t，J=7.0 Ηζ)，4·42 (2H，q， J=7.0 Hz)，6·96(1Η，d，J=16.6 Hz), 7·30-7·40(3Η，m)， 7·53(2Η5 d，J=6.8 Hz)，7.63(1H，d，J=16.6 Hz)，8·20(1Η，s)。 [參考例15] 121186.doc -67- 1288745 心甲醯基-2-(反式-苯乙烯基）嘮唑
在_78。(：下，將氫化二異丁基鋰（ΐ·〇莫耳/升己烷溶液， 66毫升）滴加於含4-乙氧羰基-2-(反式·苯乙烯基）噚唑（8.57 克）之二氯甲烷（80毫升）溶液中。15分鐘後，滴加甲醇（11 毫升），且使混合物溫至室溫1小時。反應混合物經石夕藤土 過據，所得糊狀物質溶於乙酸乙酯（200毫升）中，添加飽和 氯化銨水溶液（200毫升），且分離水層。接著以二氣甲燒（2 X100毫升）萃取水層。收集所得有機層，以碳酸氫納水溶 液（100毫升）及飽和食鹽水（100毫升）洗滌，與藉由經石夕藻 土過濾收集之濾液合併，接著以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸 除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析純化（二氣甲燒：乙酸、 醋=5:1至二氣甲烧：曱醇=1():1)，獲得無色針狀結晶2 題化合物（5.86克）。 $ tNMR (CDC13) δ: 6·96(1Η，d，J=16.6 Ηζ)，7·35_7 45(3h m)，7.56 (2H，d，J=6.4 Hz)，7.67 (1H，d，& TT、 ，Hz), 8.26 (1H，s)，9·98 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+。 [參考例16] 2-(反式-苯乙烯基）·4·乙烯基噚唑： 121186.doc -68 - 1288745
在0°C下，將正-丁基鋰（1.54莫耳/升己烷溶液，14·2毫升） 滴加於含甲基-三苯基鳞溴（8.16克）之四氫呋喃（8〇毫升）溶 液中，混合物在室溫攪拌30分鐘。反應混合物再冷卻至〇 °C，添加含4-甲醯基-2-(反式-苯乙烯基）噚唑（3·64克）之四 氫呋喃（20毫升）溶液，且使混合物溫至室溫。攪拌2小時後 ，添加水（200毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升），且分離水層。 以乙酸乙酯（50毫升）萃取水層。合併有機層後，以飽和食 鹽水（100毫升）洗滌，且以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑 。殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4:1至3:1) ，獲得淡黃色油狀標題化合物（2.84克）。 b-NMR (CDC13) δ: 5.33(1H，dd，J=1.5, 10.7 Ηζ)，5·98(1Η， dd3 J=1.5，17·6 Ηζ)，6.56(1Η，dd，J=10.7，17·6 Ηζ)， 6.95(1Η，d，J=16.6 Ηζ)，7·31·7·42(3Η，m)，7·49-7·56(4Η，m)。 MS (FAB) m/z: 198 (Μ+Η)+。 [參考例17] 4-(2-羥基乙基）-2_(反式-苯乙烯基）噚唑：
將9·硼雜雙環[3.3.1]壬烷（0.5莫耳/升四氫呋喃溶液，158 毫升）添加於含2-(反式-苯乙烯基）-4-乙烯基嘮唑（13.0克）之 四氫呋喃（500毫升）溶液中，混合物在室溫攪拌15小時。在 121186.doc -69- 1288745 〇°C下，將水（10毫升）、3N氫氧化鈉水溶液（80毫升）及過氧 化氫水溶液（80毫升）依序滴加於反應混合物中，混合物在 室溫攪拌6小時。水（600毫升）及乙酸乙酯（200毫升）添加於 所得反應混合物中，分離水層後，以乙酸乙酯（200毫升）萃 取水層。收集有機層，以飽和食鹽水（200毫升）洗滌，及以 無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析 純化（己烷··乙酸乙酯=2:1至僅用乙酸乙酯），獲得無色固 態標題化合物（14.1克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.69(1H, br.s), 2.80(2H5 t5 J=5.6 Hz)5 3.90-3.97 (2H，m)，6.91 (1H，d，J=16.6 Hz)，7·30_7·42 (4H， m)，7·43-7·56(3Η，m) ° MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例18] Ν·[2-[2-(反式-苯乙烯基）嘮唑-4-基]乙基]酞醯亞胺：
在室溫下，將献醯亞胺（200毫克）、三苯膦（357毫克）及 偶氮二碳酸二乙酯（0.214毫升）添加於含4-(2-羥基乙基）-2-( 反式-苯乙烯基）嘮唑（292毫克）之四氫呋喃（15毫升）溶液中 ，混合物撥拌4小時。減壓蒸除反應混合物之溶劑。殘留 物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3:1)純化，獲得無色 固體標題化合物（447毫克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.98 (2Η, t, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, t, 121i86.doc -70- 1288745 J=7.2 Ηζ)，6·88(1Η，d，J=16.6 Ηζ)，7·28·7·45 (5H，m)， 7·48(2Η，d，J=7.3 Hz)，7·71 (2H，dd，J=2.9，5.4 Hz)，7.84 (2H，dd，J=2.9, 5·4 Hz)。 MS (FAB) m/z: 345 (M+H)+ 〇 [參考例19] 4-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]_2(反式-苯乙烯基）p号唑：
在室溫下，將聯胺單水合物（1·50毫升）添加於含N-[2-[2-(反式-苯乙烯基）呤唑-4-基]乙基]酞醯亞胺（6·4〇克）之乙醇 (150毫升）溶液中，混合物攪拌1小時，於室溫再添加聯胺 單水合物（0.500毫升），且混合物攪拌2小時。在室溫將二 氯甲烧（150毫升）、飽和碳酸氫納水溶液（150毫升）及二碳 酸二-第三丁酯（13.4克）添加於反應混合物中。攪拌30分鐘 後，分離水層，以二氣甲烷（50毫升）萃取。合併所得有機 層，以無水硫酸鈉脫水。接著減壓蒸除溶劑。殘留物以矽 膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1至1:1)純化，獲得無色固 體標題化合物（5·06克）。 W-NMR (CDC13) δ:1·45(9Η，s)，2·75(2Η，t，J=6.6 Hz), 3·46(2Η，dt，J=5.9，6·6 Hz)，4·92(1Η，br.s)，6·91(1Η，d， J=16.6 Hz)，7·29-7·45(4Η，m)，7·48 (1H，d，J=16.6 Hz)， 7.52(2H，d，J=7.3 Hz) ° MS (FAB) m/z: 315 (M+H)+，259(M-異丁烯+H)+，315(M- 121186.doc -71- 1288745
Boc+ H)+ [參考例20] 5-(第三丁氧幾基）-2-(反式-苯乙烯基）-4，5，6,7-四氫号嗤并 [5,4-c]毗啶：
在室溫下，將仲甲醛（54.5毫克）及對-甲苯續酸（7.2毫克） 添加於含4-[2-(第三丁氧魏基胺基）乙基]-2(反式-苯乙烯基） 噚唑（190毫克）之甲苯（15毫升）溶液中，反應混合物冷卻， 將乙酸乙酯（15毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）添加 於反應混合物中，分離水層。以乙酸乙酯（10毫升）萃取水 層後，合併所得有機層，以無水硫酸納脫水，且減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3:1至2:1) 純化，獲得無色油狀標題化合物（153毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.50(9H,s), 2.67(2H, br.s)5 3.73(2H, br.s)，4.55(2H，s)，6.90(1H，d，J=16.1 Hz)，7.29-7·42(3Η， m)，7·46(1Η，d，J=16.1 Hz)，7·52(2Η，d，J=7.3 Hz)。 MS (FAB) m/z: 327(M+H)+，271(M-異丁烯+H)+，227(M_ Boc+ H)+。 [參考例21] 5-(第三丁氧羰基）-2_甲醯基·4,5,6,7_四氫嘮唑并[5,4-c]吡 咬： 121186.doc •72- 1288745
在室溫下，將丙酮（8 0毫升）、水（4 0毫升）、义甲基-嗎 口林氧化物（577毫升）及四氧化鐵（〇〇39莫耳/升水溶液， 3.20毫升）添加於含5_(第三丁氧羰基）(反式_苯乙烯基）_ 4,5,6,7_四氫吟唾并[5,4-c]吡啶（8〇3毫克）之四氫呋喃（16毫 升）溶液中’混合物攪拌隔夜。將乙酸乙酯（5〇毫升）及硫代 硫酸納之10%水溶液（50毫升）添加於反應混合物中，分離 水層。接著以乙酸乙酯（3〇毫升）萃取水層。合併所得有機 層後，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。將甲醇（8·〇毫 升）、水（8.0毫升）及偏過碘酸鈉（790毫克）添加於含殘留物 之四氫呋喃（16毫升）溶液中。攪拌3小時後，乙酸乙酯（30 毫升）及水（50毫升）添加於反應混合物中，分離水層。以乙 酸乙酯（20毫升）萃取水層。合併所得有機層後，以飽和碳 酸氫鈉水溶液（50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，且減壓 蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4:1至 2:1)純化，獲得無色非晶形物質之標題化合物（234毫克）。 因為該醛類並不安定，因此需立即用於下一反應。 W-NMR (CDC13) δ: 1·49(9Η，s)，2.77(2H，br.s)，3·77(2Η， br.s)，4·62(2Η，s)，9·70(1Η，s) 0 [參考例22] 5-(第三丁氧羰基）-2-甲氧羰基_4,5,6,7-四氫嘮唑并[5,4-c] 121186.doc -73- 1288745 吡唆：
c] 在室溫下，將氫化鈉（220毫克）及二氧化鎂（780毫克）添 加於含5-(第三丁氧羰基）-2-甲醯基_4,5,6,7-四氫号嗤并 [5,4-c]吡啶（225毫克）之甲醇（9.0毫升）溶液中。攪拌3〇分鐘 後，反應混合物經石夕藻土過濾，且以乙酸乙酯沖洗。渡液 以水（50毫升）及飽和食鹽水（50毫升）洗滌，且以無水硫酸 鈉脫水。接著減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（己 烷：乙酸乙酯=3:2至1:1)純化，獲得無色非晶形物質之標 題化合物（120毫克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.49(9H, s), 2.73(2H, br.s)5 3.74(2H, br.s)，4_01(3H，s)，4.59(2H，s) 0 MS (FAB) m/z: 283 (M+H)+ 〇 [參考例23] 2-甲氧叛基-5-曱基-4,5,6,7-四氫17号°坐并[5,4-(：]峨淀：
在室溫下，將三氟乙酸（15毫升）添加於含5-(第三丁氧裁 基）-2-甲氧羰基-4,5,6,7-四氫噚唑并[5,4-c]吡啶（500毫克） 之二氣甲烷（15毫升）溶液中，使混合物攪拌1〇分鐘。減壓 濃縮反應混合物，且在室溫下將二氣甲燒（20毫升）、三乙 121186.doc -74- 1288745 胺（0·495毫升）、乙酸（205毫升）、福馬林（0.230毫升）及三 乙醯氧基硼氫化鈉（570毫克）添加於所得殘留物中。授拌15 分鐘後，添加二氯曱烷（20毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 毫升），分離有機層。水層以二氣甲烷（3X2〇毫升）萃取。合 併所得有機層後，以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。 殘留物以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=20:1至10:1)純化，獲 得無色油狀標題化合物（257毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 2.52 (3Η, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (2H，m)，3·61(2Η，t，J=1.7 Hz)，4·00(3Η，s)。 MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+，165(M-OCH3)+。 [參考例24] 5-甲基-4,5,6,7-四氫吟唑并[5,4-(：]吡唆_2_甲酸鐘：
在室溫下，將水（6.0毫升）及氫氧化鋰（99·7毫克）添加於 含2-曱氧羰基-5-甲基-4,5,6,7_四氫噚唑并[5,4_c]吡啶（8〇〇 毫克）之四氫呋喃（24毫升）溶液中，且使混合物攪拌1〇分鐘 。減壓濃縮反應混合物，獲得標題化合物（825毫克）。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·37(3Η，s)，2.47(2H，t，J=5.6 Hz)， 2.64 (2H，t，：Γ=5·6 Hz)，3·43(2Η，s)。 [參考例25] 5-氣苯并[b]嘧吩-2-甲酸： 121186.doc -75- 1288745
以 5 -氯苯并[b]遠吩（2.53克）溶於無水乙醚（4〇毫升）中 氬氣沖洗内槽後，溶液冷卻至-78°C，將笛-^ 种弟二丁基鋰（1.54 莫耳/升己烷溶液，9.74毫升）滴加於溶液中，混合物在相 同溫度攪拌1小時。反應混合物溫至及攪拌15小時。 反應混合物冷卻至-78°C及攪拌1·5小時，同時將二氧化碳 吹入槽内。使溫度回復到室溫，將〇·3 Ν鹽酸（1〇〇毫升）及 乙酸乙酯添加於反應混合物中，分離出有機層。減壓蒸除 溶劑，且將乙醚添加於殘留物中。過濾收集沉澱，獲得無 色固體標題化合物（2·67克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53(1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 8.07-8·11 (3H，m)，13.65(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 213 (M+H)+ o [參考例26] 5-氣·6-氟啕哚_2-甲酸甲酯：
Me00C—\
使3-氣-4-氟-α -疊氮基月桂酸甲酯（日本專利申請號公開 第149723/1995號）（1.85克）及二甲苯（14〇毫升）之混合物回 流加熱1小時，及蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氯 甲烷）純化，獲得無色粉末標題化合物（491毫克）° ^-NMR (CDC13) δ: 3.95(3H, s), 7.13-7.15(1H, m), 121i86.doc -76- 1288745 7·20(1Η，dd，J=9.3，0.49 Ηζ)，7·71(1Η，d，J=7.3 Hz)， 8·93(1Η，br.s) 〇 MS (FAB) m/z: 227M+。 [參考例27] 5-氣_6-氟吲嗓-2-甲酸：
_ 5-氣-6-氟喇哚-2-甲酸甲酯（461毫克）溶於四氫呋喃（15亳 升）、甲醇（10毫升）及水（10毫升）之混合溶劑中，在室溫下 添加氫氧化鋰（283毫克），混合物攪拌4小時。減壓蒸除溶 劑，且添加1N鹽酸於殘留物中，使其弱酸化。過濾收集所 得粉末且脫水，獲得無色粉末標題化合物（422毫克）。 W-NMR (CDC13) δ : 7.08-7.10 (1H，m)，7·34 (1H，d，J=9 5 Hz)，7·88(1Η，d，J=7.6 Hz)，12·04(1Η，s)，13·16(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 213(M+)。 ® [參考例28] 5-(4_峨唆基）-4,5,6,7_四氫隹〇坐并[5,4-(：];?比唆：
在室溫下，將三氟乙酸（25毫升）添加於含5-(第三丁氧羰 基）-4,5,6,7-四氫噚唑并[5,4_c]吡啶（5 〇〇克）之二氯甲烷 $升）溶液中。攪拌10分鐘後，減壓濃縮反應混合物，在 室溫將4-溴吡啶（5.20克）、N，N_二甲基甲醯胺（3〇毫升）及三 121186.doc -77- 1288745 乙胺（15·5毫升）添加於殘留物中，且混合物在i50°C攪拌2 天，接著使其冷卻至室溫。過濾分離無色沉澱，減壓濃縮 濾液。隨後，添加二氯甲烷（50毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶 液（100毫升），以氣化鈉使所得水層飽和。分離有機層後， 以二氯甲烷（5x30毫升）萃取所得水層。合併所得有機層， 以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層 析（二氣甲烷：甲醇=20·· 1至8·· 1)，獲得棕色固體標題化合 物（2·97克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.07(2H, t5 J=5.9 Hz), 3.81(2H5 t, J=5.9
Hz )，4·61(2Η，s)，6·74(2Η，t，J=6.5 Hz)，8·30(2Η，t，J=6.5 Hz)，8.70 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+。 [參考例29] 5-(4-吡啶基V塞唑-2·甲酸甲酯：
在室溫下，將1-羥基苯并三唑單水合物（805毫克）及1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（1.71克）添加於 含5-(4-吡啶基）嘧唑-2-甲酸鋰（632毫克）之甲醇（5·0毫升）溶 液中。攪拌4天後，減壓濃縮反應混合物，將二氯甲烷（20 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及水（100毫升）添加 於殘留物中，分離有機層。再以二氯甲烷（2x20毫升）萃取 水層。合併所得有機層且以無水硫酸脫水後，減壓蒸除溶 121186.doc -78- 1288745 劑。殘留物以石夕膠管柱層析（二氯曱烧：丙酮=5:1至2:1)純 化’獲得無色固體標題化合物（353毫克）。 H-NMR (CDC13) δ: 4.05(3H，s)，7·51(2Η，d，J=6.1 Hz), »•32 (1H，s)，8·71(2Η，d，J=6.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+。 [參考例30] (±)_順式·Ν-[(5-氣吲哚·2_基）魏基卜：[，2·環丙二胺：
Cl 在室溫下，將1·羥基苯并三唑單水合物（377毫克）、1_(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（642毫克）及二 異丙基乙胺（1.95毫升）添加於順式-12-環丙二胺鹽酸鹽（醫 藥化學期刊，1998，第41卷，第4723-4732頁）(405毫克）及 含5-氣吲哚-2-甲酸（546毫克）之N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升） 溶液中，混合物攪拌50小時。減壓濃縮反應混合物後，添 加一氯甲烧（50毫升）及飽和碳酸氫納水溶液（2〇〇毫升），分 離沉積之無色固體，且經過濾。濾、液以二氣甲烧萃取。合 併所付有機層’以無水硫酸納脫水，減壓蒸除溶劑，獲得 殘留物。殘留物以中度壓力矽膠管柱層析（二氣甲烷··甲醇 = 100:7至10:1)純化，獲得無色固體標題化合物（11〇毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.44 (1Η, dd5 J=l〇.7? 4.4 Hz), 1.11(1H，dd，J=14.0, 7·4 Hz)，2·63-2·70 (1H，m)，3.07-3.16 121i86.doc • 79- 1288745 (1H，m)，6.77 (1H，s)，6·97(1Η，br.s)，7·23(1Η，dd，1=8.9, 1.8 Hz)，7.36(1H，d，J=8.9 Hz)，7·60(1Η，s)，9·32(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 250 (M+H)、 [參考例31] 2-氯_6,7_二氫-4H·吨喃并[4,3_d]嘧唑：
1) 將四氫-4H-吡喃-4-酮（5·0克）溶於環己烷（20毫升）中， 添加吡咯啶（4.35毫升）及對-甲苯磺酸單水合物（48毫克）， 混合物回流加熱70分鐘，同時以Dean-Stark阱除水。反應 混合物冷卻至室溫，傾析溶劑，且減壓濃縮所得溶液。殘 留物溶於甲醇（15毫升）中，且在冰冷卻下添加硫粉（1.6〇克） 。15分鐘後’於20分鐘内滴加含氰醯胺（2 ·10克）之曱醇溶 液（10毫升），混合物攪拌3天。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽 膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=20_·1至10:1至4:1)純化，獲得 棕色非晶形物質之2-胺基-6,7-二氫-4Η-吡喃并[4,3-d]遠嗤 (3.97 克” ^-NMR (CDCI3) δ: 2.66-2.70 (2Η, m)? 3.97 (2H, t5 J=5.6 Hz)，4·63(2Η，s)，4·94(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 157 (M+H)+。 2) 將氣化銅（11)(4.10克）溶於乙腈（50毫升）中，且在冰冷 卻下一次添加亞硝酸第三丁酯（3.93克）。10分鐘後，約於i 小時内添加上述反應獲得之化合物（3.97克），且在室溫授 拌1小時。反應混合物加熱至65°C，且繼續攪拌2小時。反 121186.doc -80- 1288745 應混合物中添加矽膠（20克）後，減壓蒸除溶劑。殘留物以 矽膠管柱層析（己烷；乙酸乙酯=3:1)純化，獲得黃色油狀 標題化合物（1.78克）。 W-NMR (CDC13) δ: 2.85-2.89 (2H，m)，4.02 (2H，t，J=5.6
Hz)，4.73(2H，s)。 MS (FAB) m/z: 175 (M+H)+。 [參考例32] (6,7-二氫_4H-吡喃并[4,3-d]嘍唑-2-基）甲酸鋰：
1) 將2 -氯- 6,7-二氫-4H-p比喃并[4,3-d]遠嗤（1.78克）溶於甲 醇（30毫升）中，添加10%鈀-碳（300毫克）及乙酸鈉（830毫克 )於溶液中。混合物在5大氣壓氫氣中攪拌5天。濾除觸媒 後，濃縮溶劑，殘留物進行管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =2:1)，獲得無色油之6,7-二氫比喃并[4,3_d]p塞嗤（1.14 克）。 iH-NMR (CDC13) δ: 2·97-3·01 (2H，m)，4·04 (2H，t，J=5.6 Hz)，4.87(2H，s)，8.69(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 142 (M+H)+。 2) 上述所得產物（1·14克）溶於乙醚（3〇毫升）中及冷卻至_ 78°C，添加1.6M丁基鋰（6.6毫升）及攪拌混合物。2〇分鐘後 ，通入二氧化碳氣泡15分鐘。反應混合物溫至室溫及減壓 濃縮’獲得無色非晶形物質之標題化合物（165克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (2H，t，J=5-6 Hz)，3.92(2H，t， 121186.doc . 8i . 1288745 J==5.6 Ηζ)，4·73(2Η，s)。 [參考例33] (土l·順式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-l，2-環丁二胺：
依參考例30類似方式，自順式]，2_環丁二胺鹽酸鹽（美 國化學協會期刊，1942，第64卷，第2696-2700頁）製備標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-2.20 (4Η, m), 3.52-3.62 (1H, m)，4·35·4·50(1Η，m)，7·16(1Η，dd，J=8.7, 2.1 Hz), 7·19(1Η， s)，7·42 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·70(1Η，d，J=2.1 Hz)，8·36(1Η， d’ J=7.8 Hz)，11·77(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+ o [參考例34] (土)-順式以_第三丁氧羰基-1，2_環戊二胺：
順式_1，2_環戊二胺（w〇98/30574)(692毫克）溶於二氣甲 烧（10毫升）中，添加三乙胺（1.1毫升）及2-(第三丁氧羰氧基 亞胺基）·2-苯基乙腈（493毫克），混合物在〇°C攪拌1小時。 隨後’再添加2-(第三丁氧羰氧基亞胺基）_2_苯基乙腈（493 毫克），及混合物在室溫攪拌7小時。於反應混合物中添加 121186.doc -82- 1288745 水’分離有機層。有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸 鈉脫水。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷··曱醇 = 9:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物（395毫克）。 'H^NMR (CDCI3) δ: 1.46 (9Η, s), 1.55-2.00 (6H, m), 3.45-3·52 (1H，m)，3·83-3·90(1Η，m)，5·27(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+。 [參考例35] 反式-N-[(5_氯吲哚_2-基）幾基]_1，2-環丙二胺鹽酸鹽 C1
反式_N-第三丁氧羰基_1，2_環丙二胺（L40克）溶於n，N-二 甲基甲醯胺（15毫升）中，將5-氣啕哚-2-曱酸（1.64克）、1· (3_二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（2·68克）及1-羥基苯并三唑單水合物（473毫克）添加於溶液中。混合物在 至溫攪拌23小時。減壓蒸除溶劑，及二氯甲烷及飽和碳酸 氫鈉水溶液添加於殘留物中，過濾收集沉澱。沉澱以乙酸 乙酯、二氯甲烷及甲醇洗滌。另一方面，分離濾液，獲得 有機層，將其取出，以無水硫酸鈉脫水，再減壓蒸除溶劑 。殘留物以中度壓力矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇= 19:ι) 純化，獲得淡黃色固體。此淡黃色固體與過濾所得沉澱合 併，且溶於二氣甲烷（10毫升）中，添加三氟乙酸（1〇毫升） ，在至溫攪拌混合物3小時。減壓蒸除溶劑，將m氫氧化 鈉水溶液添加於殘留物中，過濾收集沉澱。分離濾液之有
121186.doc -83 - 1288745 機層’以無水硫酸鈉脫水。將過濾收集之沉澱添加於該溶 液中，且再添加州鹽酸之二号燒溶液（2〇毫升減壓蒸: 溶劑，及：氯甲烧（10亳升）及你鹽酸之n容液（= 升）添加於殘留物中。再減壓蒸除溶劑。將乙酸乙酯添2 於殘留物中，過濾收集形成之沉澱，因此獲得灰色固態之 標題化合物（1·83克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.75 (1Η, m), 2.05-2.10 (2H, m)，3.49(1H，q，J=7.6 Hz)，4·27(4Η，quintet，J=7.6 Hz)， 7.17(1H，d，J=8.6 Hz)，7·19(1Η，s)，7·42(1Η，d，J=8.6 Hz)， 7·70(1Η，s)，8·24(3Η，br.s)，8·85(1Η，d，J=7.3 Hz)， UJIOH，s)。 MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+。 [參考例36] (±)_反式_N-第三丁氧羰基-1，2-環戊二胺：
依參考例34類似方式，自反式環戊二胺（W098/3〇574)製 備標題化合物。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.25-1.40 (2Η, m), 1.49 (9H, s), 1.59- 1·77 (2H，m)，1·92-2·08(1Η，m)，2·10-2·17(1Η，m)，2·98(1Η， q，J=7.2 Hz)，3·48-3·53(1Η，m)，4·49(1Η，bir.s)。 MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+。 [參考例37] 121l86.doc -84- 1288745 (±)_反式-N-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基） 叛基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
(士反式第三丁氧羰基_丨，2_環戊二胺（175毫克）溶於 N，N•二甲基甲醯胺（3毫升）中，將5_甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑 并[5,4<]吡啶_2_甲酸鋰（純度：9〇0/〇，258毫克）、ι_(3二甲 胺基丙基）_3_乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（252毫克）及1-羥基 本并—°坐單水合物（60毫克）添加於溶液中。混合物在室溫 授摔2天。使用泵減壓蒸除溶劑，且將二氯甲烷及飽和碳 酉文氳鋼水溶液添加於殘留物中，分離有機層。所得有機層 以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及減壓蒸除溶劑 。殘留物以中度壓力矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=47:3) 純化。將所得淡黃色油狀物溶於飽和鹽酸之乙醇溶液（5毫 升）中’且溶液在室溫攪拌丨小時。接著添加乙酸乙酯，及 減壓蒸除溶劑。將乙酸乙酯添加於殘留物中，過濾收集所 形成之沉澱，獲得淡黃色固體標題化合物（120毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.73 (4Η, m), 1.99-2.06 (2H, m)，2.91(3H，s)，3.09-3.14(lH，m)，3.25-3.70(4H，m)，4.27-4·32(1Η，m)，4.42-4.46(1H，m)，4.68·4·71(1Η，m)，8·20_ 8.23(3H，m)，9·09 (1H，d，J=8.3 Hz)，11·82-12·01(1Η，m) ° MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+。 [參考例38] 121186.doc -85 - 1288745 (±)-順式-N-(5-氯-1-苯基磺醯基W哚-2-磺醯基）-l，2-環戊二 胺：
將順式-1，2_環戊二胺（WO98/30574)(348毫克）溶於二氣 甲烷（10毫升）中，及在0°C及攪拌下，將三乙胺（1毫升）及 5 -氯-1-苯基確酿基Η丨嗓-2·石黃酿氯（390¾克）添加於溶液中 。15分鐘及1小時後，再添加5-氯-1-苯基磺醢基啕哚-2-續 醯氣（156毫克）。攪拌15分鐘後，再添加5-氣-1-苯基磺醯 基啕嗓-2-石黃醯氣（78毫克），且混合物在室溫擾拌2小時。 於反應混合物中添加水，分離有機層。所得有機層以飽和 碳酸氫納水溶液（200毫升）洗滌，以無水硫酸納脫水。殘留 物以矽膠快速管柱層析（氯仿：甲醇=23:2)純化，獲得淡黃 色固體標題化合物（739毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·38-1·91(8Η，m)，3.27-3.31(1H，m)， 3.41-3·45(1Η，m)，7·42-7·50(4Η，m)，7.58_7·61(2Η，m)， 8·11_8·15(3Η，m)。 MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+。 [參考例39] (±l·反式-N-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺： 12ll86.doc -86 - 1288745
(±)-反式-1，2-環己二胺製備標 依參考例34類似方式 題化合物。 m.p. 79-81〇C 〇 !H-NMR (CDC13) δ· 1 nc 1 ,,ττ 、
3) ό· 1.05-1.34 (4Η，m)，1·45 (9Η，s)，ΐ·68_ 1.75 (2Η, m)? 1.92-2.02 (2Η? m), 2.32 (1Η? dt5 1=10.3, 3.9 Ηζ)，3·08-3·20 (ιη，m)，4 5〇 (1Η，br s)。 MS (FAB) m/z: 215 (1VI+H)+ 0 [參考例40] (±)_反式_N-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4叫吡啶_2_基 Ik基]·1，2-環己一胺三氟乙酸鹽：
依參考例37類似方式，自（±)_反式_Ν_第三丁氧羰基」2 環己二胺製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-ds) δ: 1.10-1.80 (7Η, m), 1.95-2.05 (χΗ m)，2·97(3Η，s)，3·00-3·20(3Η，m)，3·63(2Η，br.s)，3·72_ 3·88(1Η，m)，4·61(2Η，br.s)，7·98(3Η，s)，8·89(1Η，d，J=9 2
Hz) 0 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+ 0 121i86.doc -87 - 1288745 [參考例41] (±)-順式-N-第三丁氧羰基β1，2•環己二胺：
依參考例34類似方式，自順式-丨，2_環己二胺製備標題化 合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.30-1.70(17H5 m)? 2.98-3.05(1H, m), 3·60 (1H，br.s)，4·98(1Η，br.s)。 [參考例42] (±)-反式->^[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(：]吡啶-2_基） I基]-1，2-環己二胺三l乙酸鹽：
將（±)-反式-N-第三丁氧羰基-1,2-環己二胺（642毫克）溶 於N，N-二曱基甲醢胺（20毫升）中，將5_甲基·4,5,6,7_四氫嚙 唑并[5,4-c]吡啶·2-甲酸鋰（795毫克）、1-羥基苯并三唑單水 合物（46毫克）及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺 鹽酸鹽（2.30克）添加於溶液中。混合物在室溫攪拌隔夜。 減壓濃縮反應混合物後，二氣甲烧及水添加於殘留物中， 取出有機層，以無水硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（二氯曱烷：甲醇=100:3)純化，獲得淡黃 121186.doc -88-
1288745 色泡沫狀物質。將該物質溶於二氯甲烷（5毫升），添加三氟 乙酸（30毫升），混合物在室溫攪拌1分鐘。減壓濃縮反應混 合物，獲得淡棕色泡沫狀物質之標題化合物（731毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.80(7H，m)，1·95-2·05(1Η，m)， 2.97 (3Η，s)，3.00-3.20(3H，m)，3.63(2H，br.s)，3.72-3·88(1Η，m)，4·61 (2H，br.s)，7.98(3H，s)， 8.89(1H，d，J=9.2 Hz)。 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 [參考例43] (±)-順式->11_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫遠〇坐并[5,4-0]峨咬-2_基） 羰基]-l，2-環己二胺光學活性物質之單離： (±)-順式-^[-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫口塞嗤并[5,4-〇]口比咬_2-基）羰基]-1，2-環己二胺（900毫克）溶於異丙醇（6毫升）中，且 以HPLC使溶液分11份純化。管柱使用CHIRALPAK AD(泰 金化學工業股份有限公司；直徑2.0x25公分），且使用己烧 :異丙醇：二乙胺=68:32:0.5之溶劑，以流速6毫升/分鐘 溶離。分別收集24.8分鐘及33.4分鐘之溶離份，且減壓濃 縮，獲得異構物A(320毫克）及異構物B(390毫克）之標色非 晶形物質。 異構物A: W-NMR (CDC13) δ: 1·30-1·90(8Η，m)，2.51(3H s) 2·82(2Η，t，J=5.9 Ηζ)，2·90-3·00(2Η，m)，3·10-3·15(1Η 3·71(2Η，s)，4·00- 4·20 (1Η，m)，7·55·7·75(1Η，m)。 ’ MS (FD+) m/z: 295 (M+H)+。 121186.doc -89- 1288745
異構物B H-NMR (CDC13) δ: 1.30」9〇(8H，m)，2 51(3ii，s) 2·82(2Η，t，J=5·9 Hz)，2.9(Κ3·〇〇(2Η，m)，3 1〇 3 15⑽， 3·71(2Η，s)，4·0(Μ·20(1Η，m)，7 55-7 75(1H，m)。 ' ^ MS (FD+) m/z: 295 (M+H)+ 〇 後述參考例49中，異構鏗定為（1r，2S)_n1_[(5_甲基 4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶基）羰基]j，2·環己二胺， • 及異構物八為（18,211)批[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5木 c]峨啶-2·基）幾基]_1，2_環己二胺。 ’一 [參考例44] (lS，2S)-2_第三丁氧幾基胺基_丨_環己醇：
(lS，2S)-2-胺基-1-環己醇（醫藥化學期刊，1998，第^卷 ，第38頁）(〇_83克）溶於二氣甲烷（1〇毫升）中，溶液中添加 一碳酸二-第三丁酯（1 ·64克），混合物在室溫攪拌2小時。 減壓蒸除溶劑，所得固體自己烷：乙酸乙酯=2〇:丨再結晶 ’獲得無色針狀結晶之標題化合物（1.33克）。 m.p· ·· 1〇3_1〇5〇C 〇 [α]『5·48°(19·8。。，C=1.01，CHC13)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.05-1.50 (4H, m)3 1.45 (9H, s)5 1.65- 1·75 (2H，m)，1·90-2·10(2Η，m)，3·10-3·30(3Η，m)，4.51(1H， br.s) 0 121i86.doc -90- 1288745 [參考例45] (1S，2S)-卜第三丁氧羰基胺基-2-甲烷磺醯基環己烷：
(lS，2S)-2-第三丁氧羰基胺基-1-環己醇（646毫克）溶於吡 啶（4毫升）中，在冰冷卻下添加曱烷磺醯氣（378毫克），且 混合物攪拌5小時。反應混合物中添加乙醚及以水洗滌5次 後，所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，獲得 無色結晶標題化合物（6 3 0毫克）。 m.p. 123-124〇C。 [a]D+7.16°(19.8〇C，C=1.01，CHC13) 0 ^-NMR (CDC13) δ: 1.20-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s)5 1.55-1.70 (2H，m)，1·70-1·80(1Η，m)，2·03-2·23(2Η，m)，3·03(3Η， s)，3·58 (1H，br.s)，4·44(1Η，td，J=9.8，4·2 Hz)，4·67(1Η， br.s) o [參考例46] (1R，2S)-疊氮基-2·(第三丁氧羰基胺基）環己烷：
將（1S，2S)-1-第三丁氧羰基胺基-2-甲烷磺醯氧基環己院 (475毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（6毫升）中，添加疊氮化 121186.doc -91-
1288745 鈉（156毫克），混合物在6〇°C攪拌2小時，接著在80。(；攪拌 24小時。反應混合物中添加乙醚後，以水洗滌二次，所得 有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕聲 管柱層析（二氯甲烷）純化，獲得無色固體標題化合物（184 毫克）。 [a]D-105.14〇(19.8〇C , C=l.〇l5 CHC13) ° 1H-NMR(CDCl3)5:1.2(M.80(7H，m)，1.45(9H，s)，1.90-2·00 (lH，m)，3·61(1Η，br.s)，3·95(1Η，br.S)，4·70(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 241 (M+H)+。 [參考例47] (lSJRhN1-第三丁氧羰基-12-環己二胺：
將（1R，2S)-1-疊氮基-2-(第三丁氧羰基胺基）環己烷（1了4 毫克）溶於曱酵（10毫升）中，且在大氣壓下添加10%鈀-碳 (120毫克），進行催化還原。濾除觸媒，及濃縮濾液，獲得 無色非晶形物質之粗製標題化合物（145毫克）。該化合物在 未經純化下用於下一反應中。 [參考例48] (lSJlO-N1-第三丁氧羰基曱基_4,5,6,7_四氫嘧唑并 [5,4-c]毗啶-2-基）-1，2-環己二胺： 121186.doc -92- 1288745 〇>n
將粗製（lSJRO-N1·第三丁氧羰基-1，2_環己二胺（145毫克） 溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中，添加5-曱基-4,5,6,7-四 氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰（180毫克）、1-羥基苯并三唑 單水合物（13毫克）及1-(3-二甲胺基丙基>3-乙基羰基二醯 亞胺鹽酸鹽（770毫克），混合物在室溫授拌22小時。減壓濃 縮反應混合物後，將二氯曱烧及水添加於殘留物中，分離 液體，所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘 留物以石夕膠管柱層析（二氯甲烧：甲醇=40:1)純化，獲得淡 黃色泡沫狀物質（126毫克）。 [a]D-19.96〇(19.7〇C，C=0.51，CHC13) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 1·20-1·90(7Η，m)， 1.56(9H，s)， 2·50(3Η，s)，2·75-2·85(2Η，m)，2_85-2·95(2Η，m)，3.71(2H， s)，3·88-4·00(1Η，m)，4·22(1Η，br.S), 4.91(1H, br.s), 7.48(1H，br.s) 0 [參考例49] (111，28)->11-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<]吡啶_2_基）_ 1，2-環己二胺：
121186.doc 1288745 將（1S，2R)-N丨-第三丁氧羰基_N2_[(5_甲基_4,5,6,7_四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-1，2-環己二胺（12〇毫克）溶於甲酵〇 毫升）中，添加1N鹽酸之乙醇溶液（3毫升）。混合物在卯^ 攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加乙醚， 形成粉末。過濾收集粉末，獲得淡黃色粉末標題化合物之 鹽酸鹽（106毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.90(8Η, m)? 2.92(3H3 s), 3.05- 3.79(5H，m)，4.24(lH，br.s)，4.34-4.79(2H，m)，7.85-8·20(3Η，m)，8.30· 8.49(1H，m)，11.50-12.10(1H，m)。 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+ 〇 將二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液添加於一部分標題化 合物之鹽酸鹽中，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脫 水，接著減壓蒸除溶劑。殘留物使用CHIRALpAK AD(泰 金化學工業股份有限公司；直徑〇·46χ25公分）製造之 分析（溶劑··己烷··異丙醇··二乙胺=80··20:0·5，流速：2毫 升/分鐘）。結果，標題化合物在9·5分鐘溶離出。參考例43 中之異構物Α及異構物Β在此條件下分別在7·2分鐘及9.5分 鐘溶離。因此’異構物Β確認為（1r，2s)_n1_[(5_曱基_ 4,5,6,7·四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）-1，2_環己二胺。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.30-1.90(8Η, m), 2.51(3H? s)5 2·82(2Η，t，J=5.6 Hz)，2·93(2Η，t，J=5.6 Hz)，3·10-3·15(1Η， m)，3·70(2Η，s)，4·00-4·20(ΐΗ，m)，7·63(1Η，d，J=8.1 Hz)。 [參考例50] ⑴-反式-N_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻〇坐并[5,4_c]峨唆_2_基） 121186.doc -94- 1288745 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
丫1
NH
0 依參考例37類似方式，自（±)-反式_N-第三丁氧羰基-1，2-環己二胺製備標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6)S:1.10-2.17(8H，m)，2.92(3H，s)，3.00-3.93(6H，m)，4.38-4.60(lH，m)，4.64-4.77(lH，m)，8.00-8·19(3Η，m)，8·82-8·96(1Η，m)，11·95-11·30(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+ 〇 [參考例51] (±)-順式_N-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-基） 羰基]-l，2-環己二胺鹽酸鹽：
• 依參考例37類似方式，自（±)-順式-Ν-第三丁氧羰基-1，2- 環己二胺製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.90 (8Η，m)，2.92 (3Η，s)， 3.05-3.79 (5H，m)，4.23(lH，br.s)，4.34-4.79 (2H，m)，8.01-8·34(3Η，m)，8·30-8·49(1Η，m)，11·90-12·30(1Η，m) ° MS (FAB) m/z: 295 (M+H)+。 [參考例52] (±)-反式-N1^第三丁氧羰基）-N2-[(5-氯啕哚_2-基）羰基]- 121186.doc -95- 1288745 1，2-環己二胺：
在室溫下，將5-氣吲哚_2_甲酸（2 88克）、卜羥基苯并三 唑單水合物（2.88克）及l(3_二甲胺基丙基）_3_乙基羰基二醯 亞胺鹽酸鹽（2.95克）添加於含（±)_反式-N_(第三丁氧羰基）_ 1，2-環己二胺（3·00克）iN，N_二甲基甲醯胺（1〇亳升）溶液中 。攪拌3天後，減壓濃縮反應混合物，及二氯甲烷（3〇亳升） 、飽和碳酸氳鈉水溶液（15〇毫升）及水（150毫升）添加於殘 留物中。過濾收集形成之沉澱且乾燥後，獲得無色固體標 題化合物（5.21克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.45(4H5 m), 1.21(9Η3 s)? 1.68(2H，d，J=8.1Hz)，1.86(2H，t，J=16.2 Hz)，3.22-3·42(1Η，m)，3·69(1Η，br.s)，6·66 (1H，d，J=8.5 Hz)，7·02 (1H，s)，7·15 (1H，dd，J=8.5，2·0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.5 Hz)，7.67(1H，d，J=2.0 Hz)，8.15(1H，d，J=8.1 Hz)， 11·73(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例53] (±)-順式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氣㈤哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺： 121186.doc -96- 1288745
依參考例52類似方式，自（±)-順式-N-(第三丁氧羰基）-1，2_環己二胺製備標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.45 (11H? m), 1.45-1.70 (4Η, m)，1·7〇-1.85(2Η，m)，3·76(1Η，br.s)，4·08(1Η，br.s)， 6·64(1Η，d，J=7.6 Hz), 7·12(1Η，s)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2·0 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)，7·85(1Η， d，J=6.9 Hz)，11·80(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。 [參考例54] (土)-反式-N-[(5-氣巧丨嗓-2·基）_炭基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
在室溫下，將飽和鹽酸之乙醇溶液（100毫升）添加於含（±)_ 反式-N1-(第三丁氧羰基）-N2-[(5-氯吲哚-2_基）羰基]-1，2-環 己二胺（5.18克）之二氣甲烷（1〇〇毫升）溶液中。攪拌2天後 ，減壓濃縮反應混合物，將乙酵（300毫升）添加於所得殘留 物中，過濾收集形成之無色沉澱且乾燥，獲得無色固體標 題化合物（4.30克）。 4-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.36 (2H，m)，1·36-1·50 (2H， 121186.doc -97- 1288745 m)，1·60 (2H，br.s)，1·90(1Η，d，J=13.0 Ηζ)，2·07 (1H，d， J==13.7 Hz)，3.06(1H，br.s)，3·83-3·96(1Η，m)，7·15_7·24(2Η， m)，7·45(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.73 (1H，s)，8.00 (3H，br.s)， 8·60 (1H，d，J=8.3 Hz)，11.86 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+。 [參考例55] 順式-N_[(5-氯吲哚-2-基）獄基]-1，2-環己二胺：
依參考例54類似方式，自順式-Νι_(第三丁氧羰基）_ Ν _[(5-氣⑸嗓-2-基）幾基]-ΐ，2-環己二胺製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50 (2Η, m), 1.55-1.95 (6H, m)，3·41(1Η，br.s)，4.32 (1H，br.s)，7·19(1Η，dd，J=8.7, 2·0 Hz)，7.33 (1H，s)，7·45(1Η，d，J=8.7 Hz)，7·60-7·90(4Η，m)， 8·17(1Η，d，Hz)，11·91(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 292 (M+H)+。 [參考例56] (±)_順式-N1·芊基_n2-第三丁氧羰基環己二胺：
(±)·反式-N-第三丁氧羰基_丨，2_環己二胺（3.78克）溶於乙 121186.doc -98 - 1288745 腈（80毫升）中’將三乙胺（2.44毫升）及芊基溴（21〇毫升）添 加於溶液中，混合物在室温攪拌13小時。減壓蒸除溶劑， 將二氯甲烧及水添加於殘留物中，分離有機層。有機層以 無水硫酸納脫水，接著減壓濃縮。殘留物以快速矽膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)純化，獲得淡橘色油之標題化 合物（3.08克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.35-1.63(17H5 m)? 2.75-2.79(lH, m)5 3.71-3.83 (3H，m)，5·17(1Η，br.s)，7·22-7·33(5Η，m)。 MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+ o [參考例57] (±)-順式-N -爷基-N -第二丁氧艘基曱基心^環己二胺：
⑴-順式-N1-苄基_N、第三丁氧羰基]，2_環己二胺⑽ 克）溶於甲醇（3〇毫升）中，將甲搭水溶液（35%，〇9〇9毫升 添加於溶液巾，混合物在室溫_1()分鐘。將氰基蝴氣化 鈉(666毫克)添加於該混合物中’所得混合物在室溫攪拌彳 小時。隨後，添加飽和碳酸氫鈉氽、、六 〇 ^ ^ ^ 反队^納求溶液，且減壓蒸除溶齊 。將二氯甲烧添加於殘留物中，分 ^ & Τ 刀離有機層。有機層以與 水硫酸鈉脫水，減壓蒗峪、、女亦，丨 .^ … 爱瘵除/合劑。殘留物以快速矽膠管柱層 析（己烧•乙酸乙醋=1 · 1、純Ρ yA*.. • h、屯化’獲侍！色油狀標題化合 (1·98克）。 、 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.24-1 50Π4Η !. UU4H，m)，1·76]·79(1Η，m) 121i86.doc -99- 1288745 1.93-1.98(lH，m)，2.15(3H，s)，2.16-2.21(lH，m)，2.30-2·35(1Η，m)，3·34(1Η，d，J=13.4 Hz)，3·78(1Η，d，J=13.4 Hz)，4·08(1Η，br.s)，5.09(1H，br.s)，7.20-7.32(5H，m)。 MS (ESI) : 319 (M+H)+。 [參考例58] (±)_順式-N1-第三丁氧羰基-N2-甲基-1，2-環己二胺：
(±)-順式-N1-芊基_N2-第三丁氧羰基-N1-甲基-1，2-環己二 胺（1.92克）添加於甲醇（50毫升）中，添加10%鈀-碳（含50% 水，900毫克），且混合物在氫氣中攪拌20小時。濾除觸媒 後，濃縮濾液獲得無色油狀標題化合物（1.27克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.37-1.60(17H, m), 2.39(3H, s), 2.58-2.59 (1H，m)，3·48-3·49(1Η，m)，3·72(1Η，br.s)，5.10(1H， br.s) 0 MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+ 0 [參考例59] (±)-順式氯吲哚-2_基）羰基]-N2·甲基-1，2_環己二胺 三氟乙酸鹽：
(±)-順式-N1·第三丁氧羰基甲基-1，2-環己二胺（629毫
121186.doc -100- 1288745 克）、5-氣吲哚-2-甲酸（647毫克）、1-(3-二甲胺基丙基 乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（792毫克）及1 -羥基苯并三唑單水 合物（186毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中，在室溫 攪拌4天。使用泵減壓蒸除溶劑，且將二氣甲烧及飽和碳 酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離有機層。有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，及減壓蒸除 溶劑。殘留物以快速矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯 純化。所得淡黃色固體溶於二氯甲烷（5毫升）及三氟乙酸（5 毫升）混合溶劑中，及在室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑， 添加二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。減壓 濃縮有機層，乙酸乙酯添加於殘留物中。過濾收集形成之 沉澱，獲得淡黃色固體標題化合物（786毫克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1·37-1·55(3Η，m)，1·72-1·96(4Η，m)， 2.09-2.19(1Η, m)， 3·23(3Η， s)， 3·76(1Η， br.s), 4.34- 4·39(1Η，m)，6·92 (1Η，d，J=1.7 Ηζ)，7·20(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7·46(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)， 8·08(3Η，br.s)，11.74(1H，br.s) 〇 MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+。 [參考例60] (±)_順式第三丁氧羰基）-N2-甲基-N2-甲基-N2-[(5-甲 基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺三氟乙酸鹽： 121186.doc -101- 1288745
將5-甲基-4,5,6,7-四氫隹σ坐并[5,4-c]外Is咬_2-甲酸鐘（613 毫克）懸浮於二氯甲烷（10毫升）中，添加1N鹽酸之乙醇溶 液（3 ·0耄升）’混合物在室溫擾拌數分鐘。減麼蒸除溶劑， 將氯仿（15毫升）、N，N-二甲基甲醯胺（一滴）及亞硫醯氯（5 毫升）添加於殘留物中，混合物在6〇°C攪拌4小時。減壓蒸 除溶劑’殘留物中添加吡啶（1〇毫升）及二氯甲燒（1〇毫升） ’及將含（±)-順式-Ν1、第三丁氧羰基）-N2·甲基]，2-環己二 5^(455 ¾克）之二氯甲烧（5毫升）溶液添加於其中。混合物 在室溫攪拌2小時後，加水分離出有機層。所得有機層以 水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸除溶 劑。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣曱烷：甲醇=47:3)純 化’獲得淡棕色固體標題化合物（324毫克）。 MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+。 [參考例61] (±)-反式·ι，2-環庚二醇
HO OH
將環庚烯（3.85克）逐次添加於3〇%過氧化氫水溶液（45毫 升）及88°/。曱酸（180毫升）中，混合物在4〇至50°C攪拌i小時 ’接者在室溫擾拌隔夜。減壓蒸除溶劑，將3 5 %氫氧化納 水溶液添加於殘留物中，使其鹼化。該殘留物在4〇至50°C 121186.doc -102- 1288745 攪拌ίο分鐘後，添加乙酸乙酯進行液體分離。所得水層以 乙酸乙酯萃取4次。收集所得有機層，以無水硫酸鈉脫水 ，且減壓蒸除溶劑，獲得無色油狀標題化合物（4.56克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·44-1·56(6Η，m)，1·63-1·70 (2H，m)， 1.83-1.91 (2H，m)，2·91(2Η，br.s)，3.40-3·44(2Η，m)。 MS (FAB) m/z: 131 (M+H)+。 [參考例62] (±)-反式-1，2-環庚二胺鹽酸鹽
將（±)-反式-1,2-環庚二醇（4.56克）溶於二氣甲烷（35毫升） 中，添加三乙胺（29毫升），混合物冷卻至-78°C。將甲烷磺 醯氯（8· 13毫升）滴加於其中。因為形成沉澱物而不易攪拌 ，因此緩慢添加二氯甲烷（1 〇毫升），使混合物在相同溫度 擾拌20分鐘’接著在〇°C擾拌1.5小時。加水於反應混合物 中分離液體，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以 無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，獲得棕色油狀物。將油 狀物溶於N，N-二甲基曱醯胺（90毫升）中，添加疊氮化鈉 (13.65克），使混合物在65它攪拌18小時。將乙醚及水添加 於反應混合物中進行液體分離。所得之乙醚層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。減 壓蒸除溶劑，獲得黃色油狀物。 將油狀物溶於乙醇（70毫升）中，添加1〇%鈀_碳（含5〇%水 121186.doc -103- 1288745
題化合物（3.57克）。
(2H，br.s)，8·63(6Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+。 [參考例63] (±)_反式·N-[(5-氯W哚_2_基）魏基]-ΐ，2·環庚二胺：
依參考例30類似方式，自（±)_反式環庚二胺鹽酸鹽 製備標題化合物。 A-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.52(4H，m)，1.72-1.91(6H，m)， 4.04- 4·1〇(1Η，m)，7·17-7·23(2Η，m)，7·44(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·72 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·96 (2H，br.s)，8·75 (1H，d， 1=8.5 Hz)，11.89 (1H，br.s) o MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+。 [參考例64]順式-1，2-環庚二醇
12ll86.doc -104- 1288745 將環庚烯（3.85克）溶於乙腈（45毫升）及水（15毫升）中，將 N-甲基嗎啉N_氧化物（5.15克）、微包封之四氧化锇（1克， 含ίο%四氧化鐵）添加於溶液中，混合物在4〇至5〇1授拌21 小時。過濾移除不溶之微包封之四氧化鐵，濾液以乙赌洗 滌且減壓濃縮。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烧：乙酸 乙酯=1··1)純化，獲得無色固體標題化合物（4.77克）。 H-NMR (CDC13) δ: 1.34_1·84(10Η，m)，2·31(2Η，m)， 3·86(2Η，d，卜7·1 Hz) 〇 MS (FAB) m/z: 131 (Μ+Η)+ ο [參考例65]順式-l，2-環庚烷二疊氮：
順式-1，2-環庚二醇（4.76克）添加於二氯甲烷（5〇毫升）中 ’添加三乙胺（30毫升），將内槽充氬氣，混合物冷卻至 -78°C，將甲烷磺醯氯（8·5毫升）滴加於其中。混合物在相 同溫度攪拌1小時，接著在攪拌2小時。將水添加於反 應混合物中，分離液體，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於 N，N-二甲基甲醯胺（90毫升）中，添加疊氮化鈉（14.28克）， 混合物在65°C攪拌21小時。將乙醚及水添加於反應混合物 中，分離液體。所得乙醚層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。殘留物以矽膠快速管桎 層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色油狀標題化合 121186.doc -105- 1288745 物（3·57克）。 'H-NMR (DMSO) δ: 1.46-1.80(8H, m)5 1.89-1.98(2H, m) 3·71 (2H，dd，J=6.7, 2·3 Hz) 0 [參考例66] 順式-1，2-環庚二胺鹽酸鹽：
順式-1，2-環庚烷二疊氮（6·35克）溶於乙醇（75毫升）中， 溶液中添加10%鈀-碳（含50%水，4.2克），混合物在氣氣 (3.5大氣壓）中攪拌3天。過濾分離1〇%鈀-碳後，將in鹽酸 之乙醇溶液（70.5毫升）添加於濾液中，且減壓蒸除溶劑。 將乙酸乙酯添加於殘留物中，再減壓蒸除溶劑。過濾收集 形成之沉澱，以乙酸乙酯洗滌，獲得無色固態標題化合物 (5.28克）。 'H-NMR (DMSO) δ: 1.44-1.68(6H, m), 1.79-1.93(4H5 3.68 (2H，dd，J=6.8, 3.9 Hz)，8·62(6Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 129 (M+H)+ o [參考例67] (±)-順式-N-[(5-氯啕哚_2_基）羰基卜込：環庚二胺··
依參考例30類似方式，自順式-1，2-環庚二胺鹽酸鹽製傷 121186.doc -106- 1288745 標題化合物。 MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+。 [參考例68]順式-1，2-環辛二醇：
HO 〇H 環辛烯（4.41克）溶於乙腈（45毫升）及水（15毫升）中，將N-甲基嗎啉N-氧化物（5.15克）及微包封之四氧化餓（1克，含 10%四氧化锇）添加於溶液中，混合物在40至50°C攪拌21小 時。過濾移除不溶之微包封四氧化鐵，濾液以乙腈洗滌且 減壓濃縮。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =1:1)純化，獲得無色固體標題化合物（4.97克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1.48-1.58(6H，m)，1.64-1.75(4H，m), 1·86-1·96(2Η，m)，2·28(2Η，d，J=2.9 Hz)，3·90(2Η，d，J=8.3
Hz)。 MS (FAB) m/z: 145 (M+H)+。 [參考例69]順式-1，2-環辛烷二疊氮··
順式-1，2-環辛二醇（4.82克）添加於二氯甲烧（6〇毫升）中 ’溶液中添加三乙胺（27·7毫升），内槽充氬氣，混合物冷 卻至-78 C，將甲烷磺醯氣（7.7毫升）滴加於其中。混合物 在相同溫度攪拌1小時，接著在〇它攪拌丨小時。再將水添 121186.doc -107- 1288745 加於反應混合物中，分離液體，所得有機層以水、0.5N鹽 酸、水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，且以無水硫酸鈉脫水 。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於N，N-二甲基甲醯胺（80毫升） 中，添加疊氮化鈉（13.0克），混合物在65°C攪拌19小時。 將乙鱗及水添加於反應混合物中，分離液體。所得乙醚層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉 脫水。殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=6:1) 純化，獲得無色油狀標題化合物（4.85克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1.49-1·64(6Η，m)，1·67-1·78(2Η，m)， 1·81-1·97(4Η，m)，3·74-3·76(2Η，m)。 [參考例70] 順式-1，2-環辛烷二胺鹽酸鹽：
h2n mz 將順式-1，2-環辛烷二疊氮（4·85克）溶於乙醇（55毫升）中 ，溶液中添加10%鈀-碳（含50%水，3.0克），混合物在氫氣 (4.5大氣壓）中攪拌21小時。濾除10%鈀-碳後，將1Ν鹽酸 之乙醇溶液（50毫升）加於濾液中，且減壓蒸除溶劑。將乙 酸乙酯添加於殘留物中，過濾收集形成之沉澱，獲得淡黃 色固體標題化合物（4· 14克）。 'H-NMR (DMSO) δ: 1.51(6H, br.s), 1.69(2H? br.s), 1.79^ 1·99 (4H，m)，3·68-3·70(2Η，m)，8·66(6Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+。
121186.doc -108 - 1288745 [參考例71] 順式-N-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環辛二胺：
依參考例30類似方式，自順式·i，2_環辛二胺鹽酸鹽製備 標題化合物。
Ms (ESI) m/z: 320(M+H)+。 [參考例72] N -第二丁氧幾基-N2_[(5 -甲基-4,5,6,7·四氫p塞吩并[5,4-c]p比 咬-2«基）幾基]_ι，2_乙 二胺··
基乙基）胺基甲酸第三丁醋（u克）溶於n，n_二甲 基曱醯胺中，溶液中添加（5_甲基_4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_ c]吡啶-2-基）甲酸鋰（純度：9〇〇/〇，113克）、1气％二甲胺基 丙基）_3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（179克）及^羥基苯并三 唑單水合物（422毫克），混合物在室溫攪拌23小時。使用泵 減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水 溶液，分離液體。所得水層以二氯甲烷萃取，收集所得有 機層，以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。殘留物以矽 121186.doc -109- 1288745 膠快速管柱層析（二氣曱烷：曱醇=9 1:9)純化，獲得淡黃色 固體標題化合物（1.26克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.43(9H? s), 2.51(3H, m)5 2.81- 2.84(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.53-3·57(2Η，m)，3·71 (2H，s)，5.30(1H，br.s)，7·47(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 341 (M+H)+ 〇 [參考例73] N1·第三丁氧羰基屮2_[(1_苯磺醯基-5_氣啕哚-2_基）磺醯基 ]-1，2-乙二胺·· z\
將N-(2-胺基乙基）胺基甲酸第三丁酯（ΐ·〇克）溶於二氣甲 燒中，添加5 -氣-1-苯石黃酿基#丨嗓-2-續酿氣（2.44克）及三乙 胺（1.73毫升），混合物在室溫攪拌隔夜。將水加於反應混 合物中分離液體，且以二氯甲烷萃取所得之水層。收集所 得有機層，以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4:1至3:2)純化，獲 得無色固體標題化合物（2.83克）。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.43(9H, s), 3.17-3.21(2H5 m), 3.28^ 3.31 (2H，m)，4·89(1Η，br.s)，5.97-6.00(lH, m), 7.42^ 7.5 1 (4H，in), 7.59-7.65 (2H，m), 8.11-8.16(3H，m)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+ 0 121i86.doc -110-
1288745 [參考例74] 第三丁氧羰基-N2-甲基-i，2_乙二胺：
，以無水硫酸鈉脫水。因此製得之產物以石夕膠管柱屑析 氯仿：甲醇=9·· 1至4·· 1)純化，獲得第一次溶離之無色固體 標題化合物（2·96克）。 讽又默（醫市丨,，第33卷，第叨頁）合成 將义甲基-以乙二料⑸毫升清於二氯甲燒⑽毫朴 ，且在ot添加含二碳酸二-第三丁酯（4.37毫升）之二氣1 烷（20毫升）溶液。混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合2 t 添加飽和食鹽水分離液體。所得有機層以飽和食鹽水洗1 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37(9H5 s)? 2.63(2Η, t5 J-6.7 Ηζ) 2.77 (3H，s)，3·12(2Η，t，J=6.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 175 (M+H)+ o 另外，第二次溶離獲得N1-第三丁氧羰基·Ν2-甲基j ? 7 二胺（339毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36(9H, s), 2.24(3Η, s)5 2.46(2¾ t J=6.5 Hz)，2·97(2Η，q，J=6.5 Hz)，6·68(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 175 (M+H). o [參考例75] N1·甲基-N2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶基） 羰基]-1，2-乙二胺鹽酸鹽： 121186.doc -Ill 1288745
將N1·第二丁氧羰基-Νι_甲基]，2_乙二胺（1〇5克）溶於 N，N-二甲基甲醯胺（3〇毫升）中，將（5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）曱酸鋰（157毫克）、乙基-3-(3_二甲 胺基丙基）羰基二醯亞胺鹽酸鹽（181毫克）及^羥基苯并三 嗤單水合物（42毫克）添加於其中，混合物在室溫攪拌隔夜 。使用泵減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氯甲烷與飽和碳 酸氫鈉水溶液分離液體。所得水層以二氣甲烷萃取。收集 所得有機層，以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。殘留 物以石夕膠快速管柱層析（二氯曱烧：甲醇=23:2)純化，所得 化合物溶於少量二氯甲烷中，將飽和鹽酸之乙醇溶液（8毫 升）添加於其中，混合物在室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑 後，添加乙酸乙酯，過濾收集沉澱，獲得淡黃色固體標題 化合物（697毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54(3H, s), 2.89(3Η3 s)5 3.02-3·28(4Η，m)5 3·43·3·74(4Η，brm)，4·45(1Η，br.s)，4·66(1Η， br.s)，8·79(2Η，br.s)，9·04(1Η，t，J=5.9 Ηζ)，11·88(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 255 (M+H)+。 [參考例76] 氣峭哚_2·基）羰基]_N2·曱基-1，2-乙二胺鹽酸鹽： 121186.doc -112- 1288745
N -第二丁氧羰基、甲美 ^ T基12-乙二胺（348毫克）溶於 N，N_二甲基甲醯胺（5蒡弁 妝笔升）中，於其中添加5_氣峋哚_2_甲 酸（391毫克）、！_乙A 1 η _ 土 （3-一甲胺基丙基）羰基二醯亞胺鹽 酸鹽（575毫克）及][_羥基$旄一 土本开二唑單水合物（135毫克），混
合物在室溫攪拌3天。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氯 甲烧與飽和酸氫納水溶液分離液體。所得有機層以無水 硫酸鈉脫水’且減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層 析（一氯甲烷·甲醇=47:3)純化，所得淡黃色固體溶於二氯 甲烷（10¾升）及甲醇（1〇毫升）中，將飽和鹽酸之乙醇溶液 (10毫升）添加於其中，混合物在室溫攪拌丨小時。減壓蒸除 溶劑後，添加乙酸乙酯，過濾收集形成之沉澱，獲得淡黃 色固體標題化合物（288毫克）。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.59(3H5 t, J=5.4 Hz)5 3.11(2H, quint，J=5.9 Hz)，3.61(2H，q，J=5.9 Hz)，7.19(1H，dd，J=8.8, 2·2 Hz)，7·22 (1H，d，J=1.2 Hz)，7.44(1H，d，J=8.8 Hz)， 7·71(1Η，d5 J=2.2 Hz)，9.00(1H，t，J=5.9 Hz)，9·〇3(2Η， br.s)，11·89(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+ 0 [參考例77] N1-第三丁氧羰基-N^N2-二甲基-1，2-乙二胺： 121186.doc -113- 1288745
將N，N，-二曱基·1，2_乙二胺（1.07毫升）溶於二氣曱烷中， 在至將一碳酸二-第三丁醋（2 · 1 8克）添加於溶液中，混合 物攪拌隔夜。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二 氣甲烧：甲醇=4:1)純化，獲得黃色油狀標題化合物（678毫 克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.46(9H, s), 2.48(3H, br.s), 2.78(2H? br.s)，2.89(3H，s)，3.37(2H，br.s) 〇 M S (E SI) m / z: 18 9 ( M+H ) + 〇 [參考例78] 4-(2-吡啶基）苯甲酸：
2-(對-甲苯基）吡啶（17.2克）懸浮在水（200毫升）中，於懸 浮液中添加過錳酸鉀（21 ·〇克）。混合物回流加熱18小時。 反應混合物冷卻後，過濾移除不溶物質，將二氣甲烷添加 於濾液中，分離所得水層，以2N鹽酸酸化。濃縮溶液，過 濾收集沉澱，獲得白色固體標題化合物（7.07克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 7.60(1H，t，J=5.9 Ηζ)，8·08(2Η，d， J=7.8 Hz)，8·17(2Η，m)，8·21(2Η，d，J=7.8 Hz)，8·78(1Η，d， J=4-9 Hz) 0 MS (El) m/z: 199 (M+)。 121186.doc -114- 1288745 [參考例79]嘧唑并[4,5-c]吡啶： 將3-(第二丁氧幾基胺基）-4-款硫基峨咬（曰本專利申請號 公開第321691/1992號）（9.20克）溶於曱酸（60毫升）中，且回 流加熱4小時。減壓濃縮反應混合物，將4N氫氧化納水溶 液（100毫升）及乙醚添加於殘留物中分離液體。所得有機層 以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。殘留物中添加乙醚，過 據收集沉積之固體，獲得無色固體之標題化合物（397克）。 H-NMR (CDC13) δ: 7.93 (1H，d，J=5.4 Hz)，8.60 (1H，d， Hz)，9·07(1Η，s)5 9·46(1Η，s)。 [參考例80] 5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞u坐并[4,5_c]峨咬：
依參考例4類似方式，自嘧唑并[4,5_c]吡啶製備標題化 合物。 H-NMR (CDC13) δ: 2.52(3H, s), 2.77(2H, t, J=5.4 Hz), 2·92_3·00 (2H，m)，3·69(2Η，t5 J=2.0 Hz)，8.61(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 155 (M+H)+。 [參考例81] 5·甲基·4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5-c]p比唆_2_甲酸鋰·· 121186.doc -115· 1288745
自5_甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5- 依參考例5類似方式， 〇]吡啶製備標題化合物。 s)， 2·64(2Η， br.s), lR"NMR (DMSO-d6) δ: 2·38(3Η， 2·80(2Η，br.s)，3·44(2Η，br.s)。 MS (FD) m/z: 199 (Μ+Η)+。
[參考例82] 6-甲基_4,5,6,7-四氫嘧吩并[2,3<]吡啶： 在冰冷卻下將35%甲醛水溶液（6毫升）添加於3_[(2-胺基） 乙基]嘧吩（Arkiv for kemi，1971，第 32卷，第 217 頁）(4·5 克） 中，混合物在9(TC加熱攪拌3小時。反應混合物冷卻到室 溫，且以苯萃取。所得有機層以水洗滌，接著以無水硫酸 鈉脫水。減壓蒸除溶劑，將7N鹽酸添加於殘留物中，使混 合物在室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加3N氫氧 化鈉水溶液（100毫升）及二氯甲烷，分離液體。所得有機層 以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑後，殘留物溶於二氣甲 烷（200毫升）中，接著添加35%甲醛水溶液（2毫升）、乙酸（2 宅升）及乙醯氧基顯氫化納（11 24克），且在室溫攪拌混合 物1小時。將3N氫氧化鈉水溶液添加於反應混合中，分離 所得有機層，接著以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，且 121186.doc -116- 1288745 減壓（0.3 mmHg，45至47°C)蒸餾殘留物，獲得無色油狀標 題化合物（1.82克）。 'H-NMR (CDCI3) δ: 2.49(3H5 s)5 2.70-2.80(4H? m), 3·64(2Η，s)，6·78(1Η，d，J=4.9 Hz)，7·09(1Η，d，J=4.9 Hz)。 MS (FAB) m/z: 154 (M+H)+。 [參考例83] 6-甲基-4,5,6,7·四氫遠吩并[2,3_c]吡咬-2-甲酸链：
依參考例5類似方式，自6-甲基-4,5,6,7-四氫嘍吩并[2,3-c]吡啶製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48-2.70 (4Η, m), 3.30-3.50 (3H, m)，3·61 (1H，s)，7·01 (1H，s)。 MS (FD) m/z: 198 (M+H)+。 [參考例84] 2-氯-5-(N，N-二甲胺基）-4,5,6,7_四氫苯并[d]噻唑：
將2-氯-5-氧代·4,5,6,7_四氫苯并[d]卩塞唑（Helv. Cim. Acta·，1994，第77卷，第1256頁）(2·0克）溶於甲醇（loo毫升） 中，添加乙酸銨（8.2克）及氰基硼氫化鈉（4.0克），混合物回 流加熱。20小時後，終止反應，減壓蒸除溶劑前，添加鹽 酸以分解過量之氰基硼氫化鈉。殘留物以氫氧化鈉溶液 121186.doc -117- 1288745 鹼化，以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脫水， 且減壓蒸除溶劑，獲得淡黃色油狀物。將油狀物溶於甲醇 (50毫升）中，添加甲醛水溶液（4.29克）及氰基硼氫化納 (3.49克），且混合物在室溫攪拌12小時。減壓蒸除溶劑， 殘留物中添加一氯曱烧’有機層以飽和碳酸氫納水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析（二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，獲得淡黃色油狀標題 化合物（740毫克）。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.71-1.78(1H, m)? 2.10-2.19( 1H, m)5 2·35 (6H，s)，2·66-2·94(5Η，m) 0 MS (FAB) m/z: 217 (M+H).。 [參考例85] [5-(N，N-二甲胺基）-4,5,6,7-四氫苯并[d]嘧唑-2-基]甲酸鋰 Γ^Γ VCOOLi
I
將2-氣_5_(N，N-二甲胺基）-4,5,6,7 -四氫苯并[d]遠唾（750 亳克）溶於乙醚（15毫升）後，溶液冷卻至_78°C，添加1.5M 第三丁基鋰（3·5毫升），且攪拌混合物。20分鐘後，通入二 氧化碳氣體，約15分鐘後停止充氣。反應混合物溫至室溫 及減壓濃縮，獲得淡黃色非晶形物質之標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.78 (1Η, m)5 1.98-2.07 (1H, m)，2·50 (6H，s)，2·64·2·88 (5H，m)。 [參考例86] 4-(嗎淋基甲基）遠唾 1286.doc 1288745 將4-甲基嘍唑（1.98克）、N-溴丁二醯亞胺（3·56克）及a， « 偶氮雙異丁基腈（164毫克）溶於四氯化碳（200毫升）中， 溶液回流加熱2小時。反應完全後，過濾移除不溶物質， 減壓蒸除四氣化碳，獲得4_(溴曱基）嘧唑之N，N•二甲基甲 醯胺溶液（約20毫升）。將嗎啉（871微升）、三乙胺（2.79毫升） 及N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）依序添加於該4_(溴甲基）嘍 唑之N，N-二甲基甲醯胺溶液（約20毫升）中，混合物在室溫 攪拌隔夜。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加二氣甲烷及飽和 石反酸氫鈉水溶液’且分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氯 曱烷= 1:19)純化，獲得黃色油狀標題化合物（7〇〇毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.45-2.60(4H5 br), 3.65-3.90(6H, br)5 7.21 (1H，s)，8.79(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 185 (M+H)+ o [參考例87] 5-[(N，N_二甲胺基）甲基]嘧唑：
依參考例86類似方式，使用5_甲基嘍唑（5〇〇克）、n_溴 丁二醯亞胺（8.97克）及a，a，_偶氮雙異丁腈（414毫克）製備 121186.doc -119- 1288745 5-(溴甲基）嘧唑之Ν，Ν·二甲基甲醯胺溶液，且使嗎啉（2.2〇 毫升）及三乙胺（7.02毫升）與該溶液反應，獲得黃色油狀標 題化合物（1.76克）。 W-NMR (CDC13) δ: 2.27(6H，s)，3·68(2Η，s)，7·70(1Η，s)， 8.75 (1Η，s) ο MS (ESI) m/z: 143 (Μ+Η)+。 [參考例88] 4-(嗎啉基甲基）嘧唑-2-甲酸鋰
在氬氣下，將4-(嗎啉基甲基）嘧唑（640毫克）溶於乙醚（5 毫升）中，在-78°C下滴加正丁基鋰（己烷溶液，1·54莫耳/升 ，2·50毫升）。反應混合物在水冷卻下攪拌10分鐘，再冷卻 至-78 °C。將二氧化碳吹入反應混合物中20分鐘後，溫至 室溫。減壓濃縮反應混合物，獲得粗黃色粉末狀標題化合 物（873毫克）。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40(4H, br.s)? 3.50-3.70(6Η, m), 7·34 (1Η，s)。 [參考例89] 5-[(N，N-二甲胺基）甲基>塞唑-2-甲酸鋰：
121186.doc -120- 1288745 依參考例5類似方式，自5-[(N，N-二甲胺基）甲基]嘧唑 (1.81克）製備紫色粉末狀標題化合物（2.34克）。 'H-NMR (DMS〇.d6) δ: 2.14(6H, br.s), 3.56(2Η, br.s), 7·51(1Η，s) 〇 [參考例90] 2-胺基-5-第三丁氧羰基_4,6_二氫-5Η_吡咯并[3,4-d]嘧唑：
1-第三丁氧羰基-3-吡咯烷酮（1·58克）溶於環己烷（1〇毫升） 中，添加對-甲苯績酸單水合物（8.12毫克）及外1：嘻唆（607毫 克），混合物回流加熱I·5小時，同時以Dean_Stark阱脫水 。取出上層液且減壓濃縮後，殘留物溶於甲醇（5毫升）中， 及添加硫粉（274毫克）。混合物在冰冷卻下授拌丨5分鐘。將 氰醯胺（3 77宅克）之甲醇溶液（2毫升）緩慢滴加於反應混合 物中’混合物在至溫擾掉隔仪。混合物回流加熱2小時， 》農細反應混合物’及添加二氣甲烧及飽和碳酸氫納水溶液 。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（甲醇··二氯甲烷= 1:39)純化，得黃色油狀 標題化合物（248毫克）。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.50(9H, s), 4.34.4.37(1Η5 m), 4.40-4.45 (1Η，m)，4·49-4·55(2Η，m)，4·99(2Η，m)。 [參考例91] 2-溴第三丁氧羰基-4,6-二氫·5Η•吡咯并[3,4_d]毺唑 121186.doc -121 - 1288745
溴化酮（11)(445毫克）懸浮在N，N-二甲基甲醯胺中，在室 溫下滴加亞硝酸第三丁酯（256毫克）。在冰冷卻下添加含2-胺基-5-第三丁氧羰基-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]喳唑（400 毫克）之N，N_二甲基甲醯胺溶液（1毫升）後，反應混合物在 60°C加熱攪拌1.5小時。將乙醚及飽和時鹽水添加於反應 混合物中，所得有機層以無水硫酸鎂脫水，且減壓濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸以酯：己烷=1:4)純化，獲得 黃色粉末狀標題化合物（174毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.51(9H, s), 4.52-4.55(lH, m), 4.57-4·67 (3H，m)。 MS (FAB) m/z: 305 (M+H)+。 [參考例92] 5-(苯磺醯基）-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]-嘍唑： 1)在室溫下將4,5-二甲基嘧唑（5_00克）、N-溴丁二醯亞胺 (15.7克）及α，α’-偶氮雙異丁腈（362毫克）溶於二氯乙烷 (500毫升）中，且溶液回流加熱1小時。蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯=1:4)純化，獲得淡黃色 油狀4,5-雙（溴甲基）遠唑（5.24克）。 Ή-NMR (CDC13) δ: 4.64(2H，s)，4.74(2H，s)，8.75(lH，s)。 121186.doc -122- 1288745
2)將苯磺醯胺（638毫克）及4,5-雙（溴甲基）嘍唑（1.10克）溶 於二甲基甲醯胺（10毫升）中，同時添加含6〇%氫化鈉之油 (3 5 7宅克）’混合物在室溫擾摔3小時。添加水及二氯甲烧 分離液體。所得油層以無水硫酸鈉脫水後，蒸除溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷：乙醚=9·· 1)純化，獲得無 色粉末狀標題化合物（137毫克）。 W-NMR (CDC13) δ: 4·60-4·63(2Η，m)，4·70-4·73(2Η，m)， 7·52·7·64(3Η，m)，7·88-7·92(2Η，m)，8·71(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 267 (M+H)+ 〇 [參考例93] 4,6-一氫-5H-P比略并[3,4-d]tJ塞嗤氫漠酸鹽： Η ΗΝ 5-(苯磺醯基）-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]·毺唑（800毫克） 、苯紛（800微升）及47%氫溴酸（5·〇〇毫升）之混合物回流加 熱2小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水 分離液體。減壓濃縮所得水層。將乙酸乙酯添加於殘留物中 ，過濾收集沉積之無色粉末，獲得標題化合物（521毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.42(2H, br.s), 4.56(2H? br.s), 9·14(1Η，s) 0 MS (FAB) m/z: 127 (M+H)+。 [參考例94] 5-甲基-4,6-二氫_5H-吡咯并[3,4_d]嘧唑： 121186.doc ,；· -123- 1288745 依參考例12類似方式，自4,6-二氳咯并[3,4_引嘍 唑氫溴酸鹽製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.67(3H, s), 3.95-3.99(2H? m)) 4.〇1. 4.05 (2H，m)，8.69(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 141 (M+H)+ 〇 [參考例95] 5-甲基-4,6-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘍唑_2_甲酸鋰 - 〇C》卜co〇Li 在氬氣下，將5-甲基 虱-5H_吡咯并[3,4-d]嘍唑 一 一 ，1 (771¾克）溶於四氫呋喃（10毫升）中，溶液冷卻至 將第三丁基裡（戍烧溶液’ r.54莫耳/升，3 93毫升）滴加於 反應混合物中。反應混合物在冰冷卻下攪拌1小時，再冷
卻至-78°C。反應混合物中吹入二氧化碳2〇分鐘後，使其 溫至室溫。減壓㈣反應混合物，獲得粗標色粉末狀標題 化合物（1.08克）。 t，J=3.2 Ηζ)， 'H-NMR (DMS0-d6) δ: 2.52(3H? s), 3.73(2Η 3.87 (2Η，t，J=3.2 Hz) 〇 [參考例96] 2-溴-5_異丙基-4,5,6,7_四氫違嗤并[5,4_c]咐唆· >-^ΒΓ 121186.doc -124- 1288745 2-溴-4,5,6,7-四氫嚓唑并[5,4-c]吡啶三氟乙酸鹽（5 〇〇克） 懸浮於二氣甲烧（200¾升）中，溶液中添加三乙胺（4.16克） ’混合物在室溫攪拌。反應混合物中添加乙酸（2·55毫升） 及丙酮（17毫升），混合物在室溫攪拌2分鐘。將三乙醯氧基 硼氫化納（19 · 1克）添加於反應混合物中，所得反應混合物 在室溫授拌5小時。反應混合物中添加3N氫氧化鈉水溶液 (200毫升），分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水後，減 壓蒸除溶劑。殘留物以石夕膠管柱層析（二氣甲烧：甲醇 = 100:1)純化，獲得黃色油狀標題化合物（3·45克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·13(6Η, d，J=6.6 Ηζ)，2·86(4Η，s)， 2.92-3·01(1Η，m)，3·70(2Η，s)。 MS (FAB) m/z: 261 (Μ+)。 [參考例97] 5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰：
依參考例13類似方式，自2-溴-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.20 (6Η, m), 2.60-3.03 (5H5 m)，3·58-4·00(2Η，m)。 [參考例98] 5_第三丁氧羰基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2·甲酸鋰： I2ll86.doc -125- 1288745 依參考例13類似方式，自2-溴-5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶製備標題化合物。 A-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H，s)，2.69-2.77 (2H，m)， 3.60-3.68 (2H，m)，4·51-4·58 (2H，m)。 MS (FAB) m/z: 285 (M+H)+。 [參考例99] 2_溴-5-甲氧羰基嘧唑-4-乙酸甲酯：
MeOOCs. 5
MeOOCv^Xj/^Br 在冰冷卻下，將氯化酮（ΙΙ)(26·8克）一次添加於含亞硝酸 弟二丁酯（15.5克）之乙腈（500毫升）溶液中。於45分鐘内滴 加含2-胺基-5-甲氧基羰基嘍唑-4-乙酸甲酯（YakUgaku Zasshi，1966，第86卷，第300頁）(23.0克）之乙腈（500毫升） 溶液，混合物在冰冷卻下攪拌丨小時，在室溫攪拌3〇分鐘 。濃縮溶劑，殘留物中添加1〇0/。鹽酸及乙醚，分離有機層 。有機層以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕 膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:4)純化，獲得黃色固體標 題化合物（25.9克）。 WNMR (CDC13) δ: 3.73(3H，s)，3.87(3H，s)，4.21(2H，S)。 [參考例100] 121186.doc -126· 1288745 4-(2-羥基乙基）-5-(羥基甲基）嘧唑：
Η。，、" Μ 在冰冷卻下，將含2-溴-5-曱氧羰基嘧唑-4-乙酸甲酯 (23.4克）之四氫吱喃（500毫升）溶液於1小時内滴加於含氳 化鋰鋁（9.03克）之四氫呋喃（500毫升）懸浮液中。在冰冷卻 下再攪拌1小時後，依序添加水（9毫升）、35%氫氧化鈉水 溶液（9毫升）及水（27毫升），且混合物在室溫攪拌1小時。 反應混合物中添加無水硫酸鎂且攪拌所得混合物後，以石夕 藻土過濾移除不溶物質，濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層 析（甲醇：二氯甲烷=7:93)純化，獲得黃色標題化合物 (8.64克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.01(2H5 t3 J=5.5 Hz), 3.30(1H5 br.s)5 3·57 (1H，br.s)，3.90(2H，br.s)，4·75(2Η，br.s)，8·66(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 160 (M+H)+。 [參考例101] 4-(2-甲烧績醢氧基乙基）-5-(甲烧績酿氧基甲基）tr塞ϋ坐：
在-78°C下，於20分鐘内將甲烷磺醢氣之二氣甲烷溶液 (12.6毫升）滴加於含4-(2-羥基乙基）-5-(羥基甲基）嘧唑（8.64 克）及三乙胺（45_4毫升）之二氯甲烷（500毫升）溶液中。反應 混合物在-78°C攪拌15分鐘，及在0°C攪拌1小時後，添加 121186.doc -127- 1288745 水分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ，獲得粗製淡黃色油狀標題化合物（13.4克）° W-NMR (CDC13) δ: 2.93(3H，s)，3·03(3Η，s)，3.28(2H，t， J=6.3 Ηζ)，4·61(2Η，t，J=6.3 Ηζ)，5·44(2Η，s)，8·84(1Η，s)。 [參考例102] 5-(1-曱基環丙基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶： 队〇：>
在冰冷卻下，將1 -甲基環丙胺鹽酸鹽（有機化學期刊， 1989，第54卷，第1815頁）（1.89克）添加於含4-(2•曱烷磺醯 氧基乙基）-5 -甲烧增酿氧基甲基^1 塞嗤（4.46克）之二氣曱烧 (20毫升）中，及混合物在室溫攪拌隔夜。再添加^曱基環 丙基胺鹽酸鹽（1.89克），混合物在室溫攪拌2〇小時，及回 流擾拌5小時。反應混合物中添加二氣甲烷及水，分離有 機層。有機層以無水硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1:49)純化，獲得淡黃色 油狀標題化合物（944毫克）。 ^H-NMR (CDC13) δ: 0.40-0.50(2H, m), 0.68-0.73(2^ m)3 1.16 (3H，s)，2.88-2·94(2Η，m)，3 〇3(2H，（ 7 叫 3·89(2Η，br.s)，8·60(1Η，s) 〇 ’ ’ MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
[參考例103] 2-甲酸鋰 5_(1-甲基環丙基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c>比定 121186.doc -128-
1288745 队 依參考例5類似方式，自 χ卜， 5_(1_甲基環丙基）-4,5,6,7-四氫 遠唾并[5,4-c]吡啶製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.39(2H5 br.s)5 0.56(2Η, br.s), 1·1〇(3Η，br.s)，2·66(2Η，br.s)，2·89(2Η，br.s)5 3·75(2Η，br.s)。 [參考例104] 5 -第二丁基-4,5,6,7_四氫4嗤并[5,4-(：]外1：咬：
乂 W 依參考例102類似方式，自4-(2-甲烷磺醯氧基乙基）-5-( 甲烷磺醯氧基甲基）嘧唑製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·20(9Η，s)，2·87·2·96(4Η，m)， 3·87(2Η，s)，8·59(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 197 (Μ+Η)+。 [參考例105] 5_第三丁基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-曱酸鋰： ^QC/^COOLi 依參考例5類似方式，自5-第三丁基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡咬製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09(9H, br.s), 2.65(2Η, br.s), 2.75-2.85 (2Η，m)，3.71(2Η，br.s)。 [參考例106] 121186.doc -129- 1288745 5-(1，1_二甲基_2_羥基乙基）-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶：
依參考例102類似方式，自4-(2-甲烷磺醯氧基乙基）_5_( 甲烷磺醯氧基甲基）噻唑製備標題化合物。 tNMR (CDC13) δ: 1·15(6Η，s)，2.91(4H，s)，3·45(2Η，s)， 3.87 (2Η，s)，8·63(1Η，s)。 [參考例107] 5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基兴丨，^二甲基乙基卜4,5,6,7-四氫卩塞嗤并[5,4-c]卩比唆：
TBDPS
在室溫下，將第三丁基氯二苯基矽烷（1·93克）及脒唑 (994毫克）添加於含5-(1，1-二甲基-2-羥基乙基）-4,5,6,7_四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶（1·24克）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升） 溶液中，混合物攪拌隔夜。反應混合物中添加水及乙醚， 分離有機層。有機層以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:2)純化，獲得 無色油狀標題化合物（2.46克）。 W-NMR (CDC13) δ: l.〇7(9H，s)，1·15(6Η，s)，2·83-2·90(2Η， m)，2.93-3.00(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，s)，7.35-7·48(6Η，m)，7.63_7·70(4Η，m)，8·58(1Η，s) 〇 121186.doc -130- 1288745 MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+。 [參考例108] 5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基二甲基乙基]_4,5,6,7-四氫違唾并[5,4_c]p比啶-2-甲酸鐘··
依參考例5類似方式，自5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基） -1，1-二甲基乙基；j_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶製備標題 化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01(9H，s)，1·11(6Η，s)，2.55-2·65(2Η，m)，2.80·2.90(2Η，m)，3·57(2Η，s)，3·80(2Η，br.s)， 7·40-7·52(6Η，m)，7·60-7·65(4Η，m)。 [參考例109] 4,5,6,7-四氫_5,6-三伸曱基嘧唑并[4,54]吡啶：
1) 在室溫下，將4,5-二甲基嘧唑（5.00克）、N-溴丁二醯亞 胺（15·7克）及α，α，-偶氮雙異丁腈（362毫克）溶於二氯乙烷 (5 0 0毫升）中，溶液回流加熱1小時。蒸除溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析（己烷：乙醚=1:4)純化，獲得淡黃色油狀 4,5-雙（溴甲基）嘧唑（5.24克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 4.64(2H，s)，4·74(2Η，s)，8·75(1Η，s)。 2) 在冰冷卻下，將4,5-雙（溴曱基）嘧唑（1·37克）及1，2-三 121186.doc -131 - 1288745 伸甲基聯胺鹽酸鹽（WO 9532965)(732毫克）懸浮在乙醇（15 毫升）中，且在5分鐘内滴加三乙胺（2·82毫升），反應混合 物在室溫攪拌2小時，及蒸除溶劑後，將二氯曱烷及飽和 碳酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離有機層。有機層以 無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 (甲醇··二氣甲烷=3:47)純化，獲得黃色粉末狀標題化合物 (358毫克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.1 〇-2.25(2H, m), 3.01(4Η, br.s), 3·95(2Η，s)，3·99(2Η，br.s)，8·64(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 182 (M+H)+。 [參考例110] 4,5,6,7-四氫-5,6_四伸甲基嘧唑并[4,5_(1]嗒畊：
依參考例109類似方式，自4,5_雙（溴曱基）嘧唑（22〇克） 及1，2·四伸甲基聯胺鹽酸鹽（us 5,726，126)製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1.77(4H, br.s), 2.20-3.50(4H, br)5 3·92(4Η，br.s)，8·65(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 196 (M+H)+。 [參考例111] 4,5,6,7-四氫_5,6_四伸甲基嘧唑并[4,5_d]嗒畊_2_甲酸鋰：
依參考例5類似方式，自4,5,6,7_四氳_5,6_四伸甲基嘧唑 121186.doc -132- ^08745 ^[4,5-d]嗒畊製備標題化合物。 2·60-3·1〇(4Η， -2-甲酸鐘： ^NMR (DMS〇.d6) δ： m)j r.s)，3·65-4·〇〇(4Η，m)。 [參考例112] 4,5,6,7-四氫_5,6_四亞甲基嘍唑并[4,5_d]嗒畊 /)-C00Li 0¾
、，依參考例5類似方式，自4,5,6,7_四氫.5,6四伸甲基遠峻 并[4,5-d]嗒畊製備標題化合物。 [參考例113] Η第三丁氧幾基K'H甲硫基❸各并[3,4_d]錢： t〇CTs、 在至脈下，將1-第三丁氧羰基_3_吡咯烷酮（4.57克）添加 於N，N_二甲基曱醯胺二曱基乙縮醛(3〇毫升)中，混合物在 C加”、、1 j、時。使反應混合物冷卻至室溫後，減壓濃縮 。將己烷添加於殘留物中，且過濾收集黃色粉末狀沉積物 。將該粉末溶於乙醇（100毫升）中，在室溫下將甲基異硫脲 硫酸鹽（9.24克）及乙醇鈉（4·52克）添加於所得溶液中，且混 合物回流加熱24小時。反應混合物中添加飽和食鹽水，分 離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水，且減壓濃縮，殘留 物以矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=1:99)純化，獲得淡黃 色油狀標題化合物（1 · 1 0克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.51(9H, s)5 2.57(3H5 m)3 4.15. 121i86.doc -133- (s ) 1288745 4·45(4Η，m)，8·39(1/2Η，s)，8·43(1/2Η，s)。 MS (FAB) m/z: 268 (M+H)+ 0 [參考例114] 6-(第三丁氧羰基）-5,7-二氫-2-甲基磺醯基吡咯并[3,4_d]喊 唆：
Boc-N
在冰冷卻下，將間-氯過苯甲酸（1·99克）添加於含6_(第三 丁氣幾基）-5,7-二氫-2 -甲硫基ρ比嘻并[3,4-d]嘧唆（1 μ克）之 二氯甲烷溶液（20毫升）中，混合物攪拌5小時。添加飽和亞 硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及二氣甲燒，分離有 機層。有機層再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留 物中添加己烷，且過濾收集沉積之粉末，獲得無色粉末狀 標題化合物（1·〇9克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.53(9H, s), 3.36(3H5 m)? 4.77. 4.90(4H，m)，8.77(1/2H，s)，8·81(1/2Η，s)。 MS (FAB) m/z: 300 (M+H)+ 〇 [參考例115] 6-(第三丁氧羰基）·2_氰基_5,7_二氫吡咯并[3,4_d]嘧啶：
在室溫下，將氰化四丁基銨（1〇4克）添加於含6_(第三丁 氧幾基）-5,7-二氫-2-甲烧續醯基峨洛并[3,4_d]喷咬（ι 〇5克） 之二氯甲烷(30毫升)溶液中，且混合物在室溫攪拌】小時。 121186.doc -134- 1288745 反應混合物中添加IN氫氧化鈉，分離出有機層，及有機層 以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層 析（二氯甲烷：丙酮=20:1)純化，獲得無色粉末狀標題化合 物（776毫克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.52(9H, s), 4.70-4.85(4H, m), 8.68-8·77 (1H，m)。 MS (FAB) m/z: 247 (M+H)+ 〇 [參考例116] 6-(第二丁氧％基）-5,7_一氟-2-甲氧魏基p比洛并[3,4-d]癌淀： 在室溫下，將濃鹽酸（5毫升）添加於含6-(第三丁氧羰基）-2-氰基- 5,7-二氫p比11 各并[3，4-d]癌咬（776毫克）之甲醇（10毫 升）溶液中，且混合物在100°C攪拌1小時。冷卻後，減壓 濃縮反應混合物’且將殘留物溶於甲醇（1 〇毫升）中。在室 溫下將三乙胺（2.20毫升）及二碳酸二-第三丁酯（137克）添 加於溶液中，且攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，殘留 物中添加二氣甲烷及飽和食鹽水，分離有機層，且有機層 以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層 析（曱醇·二氣甲烧=3:97)純化，獲得無色粉末狀標題化合 物（317毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1·53(9Η，s)，4·09(3Η，s)，4·75-4·85(4Η， πι)，8·81(1/2Η，s)，8·85(1/2Η，s)。
121186.doc -135- 0 1288745 MS (FAB) m/z: 280 (M+H)+。 [參考例117] 1-異丙基哌啶-4-甲酸鋰：
OLi 將1-異丙基喊咬-4-曱酸乙酯（Farmaco·，1993，第48卷， 第1439頁）(3.43克）溶於四氫呋喃（60毫升）中，在室溫下添 加水（15毫升）及氫氧化鋰（421毫克），混合物攪拌隔夜。減 壓濃縮反應混合物，獲得白色固體標題化合物（3.05克）。 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.05(6H, d, J=6.6 Hz), 1.65-1.78(2H, m)，1.83-1.94 (2H，m)，2.07 (1H，tt，J=11.4，3 9 Hz)，2.20 (2H，dt，J=2.7, 11·6 Hz)，2.60-2.72(1H，m)，2·84-2·95(2Η， m) 〇 [參考例118] 5-氣吲哚-2-甲酸對-硝基苯酯：
將5-氯㈣_2_甲酸（20克）懸浮在二氯曱烧（15〇〇毫升）中 ，且添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺(2毫升)後，在室溫下滴加亞 硫醯氣⑴毫升）。反應混合物回流加熱隔夜，再減壓濃縮 。將殘留物溶於二氣甲烧（1_毫升）中，添加三乙胺（Μ 7 毫升），且混合物在室溫騎1小時。減壓濃縮反應混合物
121186.doc -136- 1288745 ，殘留物中添加乙酸乙酯及〇·2Ν鹽酸，分離有機層。有機 層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，再以無 水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，獲得淡棕色固體標題化合 物（29.9克）。 !H-NMR (CDCI3) δ: 7.35(1H, dd5 J=9.03 1.7 Hz)5 7.39- 7·42(2Η，m)，7·45(2Η，dd，J=7.3, 1·7 Hz)，7·73(1Η，d，J=l.〇 Hz)，8·35(2Η，dd，J=7.3，1.7 Hz)，9.09(1H，br.s)。 MS (FD) m/z: 316 (M+) 〇 [參考例119] 6-氣-4-羥基萘-2-甲酸： 0
OH 將 6-氣-4-經基-2-甲氧基萘（j· chem. Research (S)，1995 ，第638頁）(473毫克）溶於乙醇（1〇毫升）中，添加1N氫氧化 鈉水溶液（4.0毫升），且混合物在室溫攪拌24小時。隨後， 使反應混合物在60°C攪拌1小時，在7〇°c攪拌6小時，及減 壓蒸除溶劑。添加1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯，分離有機層 。有機層以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑，獲得淡黃 色固體標題化合物（442毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 7·43(1Η，d，J=1.2 Ηζ)，7·58(1Η，dd， J=8.8，2·2 Hz)，8·07-8·09(2Η，m)，8·13(1Η，d，J=2.2 Hz)， 10·69(1Η，s)，12·99(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+。 121186.doc -137- 1288745 [參考例120] (±l·反式-N-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基） 羰基]-1，2-環戊二胺光學活性物質之單離：
Η ΝΗ2 (±)-反式-Ν-[(5-曱基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_ 基）羰基]-1,2-環戊二胺（1·83克）溶於2-丙醇（15毫升）中，溶 液以HPLC純化。管柱使用CHIRALPAK AD，使用己烧： 2-丙醇：二乙胺=75:25:0.5溶劑，以流速6毫升/分鐘進行溶 離。分別收集32分鐘及45分鐘後之溶離份，獲得橘色油狀 之（1S，2S)_態（675毫克）及棕色油之（1R，2R)-態（673毫克）。 [參考例121] 1，2-環氧基-4-甲氧羰基環戊烷： (/
3-環戊烯甲酸（有機化學期刊，1984，第49卷，第928卷） (2.42克）溶於甲醇（8毫升）及2,2-二甲氧基丙烷（32毫升）中， 滴加二甲基石夕烧氣化物（2 5 3微升），且混合物在室溫擾拌 6·5小時。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於二氣甲烷（5〇毫升）中 ，及在冰冷卻下添加間氯過苯甲酸（7〇%，4·93克）。混合 物溫至室溫且攪拌5小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 分離有機層。有機層以飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌，再以無 121186.doc -138- 1288745 水硫酸鈉脫水。減壓濃縮有機層，殘留物以矽膠管柱層析 (己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色油狀標題化合物 (1 ·59克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1·86-1·92(2Η，m)，2·32·2·38(2Η，m)， 2·61-2·70(1Η，m)，3.53(2Η，s)，3·68(3Η，s)。 [參考例122] (1R*，2R*)-1，2-二羥基-4-曱氧羰基環戊烷：
將1，2-環氧基-4-甲氧羰基環戊烷（37.7克）溶於四氫呋味 (500毫升）及水（500毫升）之混合溶劑中，在冰冷卻下滴加 硫酸（13·3毫升），混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物中 添加碳酸鈉及碳酸氫鈉，中和混合物成為弱鹼，且減壓蒸 除溶劑。殘留物以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取，過濾移除不 溶物，及減壓濃縮濾液，獲得淡黃色標題化合物（35.5克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.81-1.93(2H, m)5 2.20-2.37(2H, m), 2.84(lH，br.s)，2.99-3.07(lH，m)，3.70(3H，s)，3.97-4.01(1H，s)，4.08- 4·12(1Η，m)，4.56(1H，br.s)。 [參考例123] (1R*，2R*)-1，2-雙（甲烷磺醢氧基甲氧羰基環戊烷： 121186.doc •139- 1288745 /
將（1R*，2R*)-1，2-二經基-4-甲氧羰基環戊烷（7〇〇毫克）溶 於一氣甲烧（10¾升）中，且添加三乙胺（3_63毫升）。充氬 氣後，混合物冷卻至-78°C，且滴加甲烷續醯氣（1〇1毫升） 。混合物溫至0 °C及擾拌2小時後，加水分離液體層。分離 有機層，以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。殘留物以 石夕膠快速管柱層析（乙酸乙酯：己烧=1:1)純化，獲得淡黃 色油狀標題化合物（521毫克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.21-2.29(2H, m)5 2.42·2.63(2Η, m), 3.02-3·14(7Η，m)5 3·72(3Η，s)，5·07-4·11(1Η，m)，5.13- 5·17(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 317 (Μ+Η)+ 〇 [參考例124] (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-甲氧羰基環戊烷：. /
將（1R*，2R*)-1，2-雙（甲烷磺醢氧基）-4·甲氧羰基環戊烷 (27·3克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（200毫升）中，添加疊氮化 鈉（33.7克），且混合物在75°C攪拌16小時。反應混合物冷 121186.doc -140- 1288745 卻後，加水且以乙醚萃取反應混合物。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。減 壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷··乙酸乙酯 =2:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物（11.53克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1·92-2·〇2(2Η，m)，2·34-2·43(2Η，m)， 2·96-3·04(1Η，m)，3·72(3Η，s)，3·75-3·80(1Η，m)，3·85_ 3·90(1Η，m)。 [參考例125] 氣吲哚-2-基）羰基]-4-曱氧羰基·1，2_環戍 二胺（立體異構物之混合物）：
將反式-1，2-二氫-4-甲氧魏基環戊烧（10.6克）溶於四氫嗅 喃（200毫升）中，添加1〇%鈀-碳（3克），且混合物在氫氣及 室溫下擾拌13小時。渡除觸媒，減壓蒸除溶劑，殘留物中 添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺，且在冰冷卻下滴加含5-氣吲哚-2_ 甲酸對-琐基苯酯（13.6克）之Ν，Ν-二曱基甲醢胺（1〇〇毫升）溶 液。反應混合物在〇°C攪拌2小時。再於室溫攪拌11小時。 將飽和碳酸氫納水溶液添加於反應混合物中，及以二氣甲 烧萃取。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，且以無 水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（ 二氯甲烷：甲醇= 19:1至9:1)，獲得淡黃色固體標題化合物 121186.doc -141 - 1288745 (4.22克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1·51-1·81(2Η，m)，2·05·2·34(2Η，m) 2·93-3·04(1Η，m)，3·15-3·22(1Η，m)，3.62, 3·63(3Η，各 s) 3·87_3.94(1Η，m)，7.15-7.19(2H.m)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz) 7.70 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·37-8·42(1Η，m)，11.74(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 336 (M+H)+。 [參考例126] (1R*，2R*)-1，2-二羥基-4-曱氧基環戊烷： 在冰冷卻下，將60%氫化納（800毫克）逐次添加於含3_環 戊-1-醇（1.68克）及曱基埃（1.25毫升）之四氫吱喃（2〇毫升）溶 液中，混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物中添加水及乙 驗，分離有機層，該有機層以無水硫酸鎂脫水，及減壓蒸 除溶劑，獲得粗製4-曱基-1-環戊烯。 將88%甲酸（90毫升）及30%過氧化氫（3· 17毫升）添加於所 得之4_甲氧基-1-環戊烯中，混合物在室溫攪拌隔夜。減壓 濃縮反應混合物，殘留物中添加飽和氳氧化鈉水溶液，使 反應混合物成鹼性，接著於5〇°C攪拌10分鐘。使反應混合 物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取，且以無水硫酸鎂脫水。 蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=5:95) 純化，獲得無色油狀標題化合物G.21克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·65-1·85(2Η，m)，2·15-2·30(2Η，m)， 3·28 (3Η, s)，3.90-4.00(2Η，m)，4·26(1Η，br.s)。 [參考例127] (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-曱氧基環戊烷··
121186.doc -142- 1288745
將（111*，211*)_1，2-二羥基_4'甲氧基環戊烧（1.21克）及三乙 胺（7.66毫升）溶於一氣甲烧（2〇毫升）中，且於下， 分鐘内滴加曱烷磺醯氯（2·13毫升）。滴加完成後，使混合 物溫至0C，且攪拌80分鐘，獲得粗製，孓雙（甲 烷％醯氧基）-4-甲氧基環戌烷。將該產物溶於N，N-二曱基 曱醯胺（20毫升）中，添加疊氮化鈉（3.57克），使混合物在 65 C加熱攪拌。另添加疊氮化鈉（3.57克），在7〇。〇攪拌2天 。反應混合物冷卻，及添加水及乙醚，分離有機層。有機 層以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色液體標題化合 物（584毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.65-1.80(2H, m), 2.05-2.18(1H, m), 2·25-2·40(1Η，m)，3.21(3H，s)，3·55·3·65(1Η，m)，3.75-3.90(2H，m)。 [參考例128] (lR*，2R*)-4-甲氧基環戊烷-1·2-二胺鹽酸鹽 ώ η2ν νη2 (1R*，2R*)-1，2-二疊氮基-4-甲氧基環戊烷（584毫克）溶於 12ll86.doc -143-
1288745 乙醇中，添加10%鈀-碳（321毫克），且在氫氣下攪拌2天。 濾除觸媒後，濃縮反應混合物，將1N鹽酸水溶液及乙酸乙 酉旨添加於殘留物中。濃縮混合物，獲得標題化合物（488毫 克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·62(1Η，br.s)，1·75·1.95(2Η，m)
2·21(1Η，d.t，J=14.2及 5·9 Ηζ)，2·33(1Η，d.d，1=14 7及69 Ηζ)，2·57 (1Η，br.s)，3·96(1Η，s)，4·15(1Η，s)，4·3〇(1Η，s)， 4·48(2Η，s)，7·20-7·40(5Η，m)。 [參考例129] 反式-4-苄氧基-l，2-二羥基環戊烷： ΠΓΜ Ph
HO 〇H &戊烯-1-醇苄 獲得標題化合 依實例126類似方式，藉由以苄基溴使3_
基化’接著以甲酸-過氧化氫處理該產物， 物0 H-NMR (CDC13) δ: 1.62(1H，br.s)，1.75 1 π 0 」 、.9S(2H，m) 2·21(1Η，d.t，J=14.2及 5·9 Hz)，2·33(1Η，d d τ ·，及6」
Hz)，2.57 (1H，br.s)，3·96(1Η，s)，4·15(1Η，s)，4 4·48(2Η，s)，7·20-7·40(5Η，m)。 （1H，s) [參考例130] 反式-4-苄氧基-i，2-二疊氮基環戊烷： 121186.doc -144- 1288745
依實例127類似方4 ^ .f ' ’自反式-4-爷氧基-1 2-二經基環戊 烷製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ., 0，c · le75].9〇(2H，m)，2·15_2·30(1Η，m)， 2·35-2·50(1Η，m) 3 ；
’ · GH，d.d，J=14.9及 6.8 Hz)，3·96(1Η， d.d，J=15.2 及 6·8
Wz)，4·〇〇-4·10(1Η，m)，4·44(1Η，d.d， J，11.8 Hz)，4·48 (1H h」 、W，d.d5 J=11.8 Hz)，7·20-7·40(5Η，m)。 [參考例131] 反式_4-爷氧基-1，2_環戊二胺： h2n
將氫化裡IS(2.G克）懸浮在四氫吱嗔（5G毫升）中，且在氣 氣下，於70分鐘内滴加反式-1,2-二疊氮基-4-苄氧基環戊 烷（6.74克）之四氫呋喃溶液（3〇毫升）。1小時後，以冰冷卻 反應混合物，且緩慢滴加水（2毫升）、15%氫氧化鈉水溶液 (2毫升）及水（3毫升）。混合物在室溫擾拌2小時後，濾移不 溶物質，且濃縮滤液，獲得粗淡黃色油狀標題化合物（5.3 7 克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.20-1.80(6H, m), 2.18(1H? d.d5 J=13.9 及 7.1 Hz)，2·41(1Η，d.t，J=13.5及 7.1 Hz)，2·71(1Η，q，J=7.6 121i86.doc -145- 1288745 Ηζ)，3·04(1Η，q，J=7.6 Ηζ)，3·95·4·05(1Η，m)，4·45(2Η，s)， 7.20-7.40 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例132] (1R*，2R*，4R*)_4-芊氧基->^-[(5-氣钊哚 _2-基）戴基]-1，2-環 戊二胺及（1R*，2R*，4S*)_4-苄氧基氯峭哚-2-基）罗炭 基]-1，2-環戊二胺之混合物：
依參考例30類似方式，自反式苄氧基-i，2_環戊二 胺及5-氯啕哚-2-甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.60-2.20(4H, m), 3.30-3.60(3H, m), 3·95-4·45(2Η，m)，4.43，4.45(合計 2H，各 s)，7.10-7.50(8H， m)，7.68，7.70(合計 ih，各 s)，8 67，8·69(合計呢 d，J=8 3 Hz), 11.87 (1H，br.s) 〇 MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+。 [參考例133] (1R*，1R*)-4-芊氧基甲基-1，2-環戊二醇··
1989，第26卷，第451頁） 121186.doc -146 - 1288745 芊基化，使產物與甲酸-過氧化氫反應，製備標題化合物。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.44-1.52(1H, m), 1.77-1.85(1H? m)3 1·89-1·97(1Η，m)，2·25-2·35(1Η，m)，2·46-2·58 (1H，m)， 3·40-3·50 (2H，m)5 3·89 (1H，br.s)，4.08 (1H，br s)，4 54 (2H，s)，7.27-7.39 (5H，m)。 MS (FAB) m/z: 223 (M+H)+。 [參考例134] (1R*，1R*M-苄氧基甲基_1，2-環戊二胺：
依參考例I27類似方式，自（1R*，2R*)_4_爷氧基甲基 環戊二醇製備（lR*，2R*)-4-苄氧基甲基-L2—二疊氮基環戊 烷。依參考例128類似方式，在不純化該產物下製備標題 化合物。 [參考例135] (lR*，lR*)-4-苄氧基甲基->^[(5-氯啕哚-2_基）羰基]_1，2_環 戊二胺：
依參考例125類似方式，自（1R*，1R*)_4-苄氧基甲基-1，2- 環戊二胺製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·07·1·15(0·5Η，m)，1·26·1·35(0·5Η， 121186.doc 147- 1288745 m)，1.47-1_55(0·5Η，m)，1·61-1·79(1Η，m)，1·83-1·92(0·5Η， m)，1.99-2·10(0·5Η，m)，2.12-2·20(0·5Η，m)，2_27_2·40(1Η， m)，3.10-3.20 (1Η，m)，3.33-3.39(2Η，m)，3·81-3·92(1Η，m)， 4.48(2H，s)，7·13_7·20(2Η，m)，7·22_7·39(5Η，m)5 7·43(1Η， d5 J=8_5 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.2 Hz)，8_34(1H，t，J=7.1 Hz)。 MS (FAB) m/z: 398 (M+H)+。 [參考例136] (±)-反式-4,4-雙（甲氧基甲基）-l，2-二羥基環戊烷：
依參考例126類似方式，自1，1_雙（羥基甲基）_3_環戊烯（ 醫藥化學期刊，1991，第34卷，第33 16頁）製僙標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.57(2H, d, J=14.7 Hz)5 2.16(2H, dd, J=14.7, 4.9 Hz)，3.23(4H，s)，3.40(6H，s)，3_90-3·98(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 191 (M+H)+。 [參考例137] (±)-反式-4,4-雙（曱氧基甲基）-1,2-環戊二胺：
依參考例127類似方式，自（±)_反式-4,4-雙（甲氧基甲基> 121186.doc -148- 1288745 I，2-二羥基環戊烷製備（±)-反式_4,4-雙（甲氧基曱基兴丨2_二 疊氮基環戊烷。且以參考例128類似方气 製備標題化合物。 在不經純化下 aH-NMR (CDCI3) δ: 1.19-1.25(2H 1 , 189(2H，dd，J=13.2, 6·6 Hz)，2·70_2·77(2Η，m)，3.20(4H，s)，3 33(6h，s)。 MS (FAB) m/z: 189 (M+H)+。 [參考例138]
(±)-反式_4，心雙（甲氧基曱基）_1^-[(5_氯啕哚-2_基）魏基]· 1，2-二羥基環戊烷：
依參考例125類似方式，自（±)_反式_4,4_雙（甲氧基甲基）_ 1，2-環戊二胺製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·42(1Η，dd，J=14.〇，3.5 Ηζ)，1·58(1Η， dd，J=14.0, 3·5 Hz)，2·05(1Η，dd，J=14.0, 6.9 Hz)，3·31(1Η， dd5 J=14.0, 6.9 Hz), 3.25-3.55(11H? m)? 4.16-4.23(lH, m)5 6·69(1Η，s)，7.19(1H，dd，J=8.8，1.7 Hz)，7·36(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·58(1Η，s)，7·65(1Η，d，J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 366 (M+H)+。 [參考例139] (±l·反式-4,4-雙（芊氧基甲基）-l，2-環戊二醇： 121186.doc -149- 1288745 v〇CH2Ph HO „<p^〇CH2Ph H〇r 依參考例126類似方式，藉由以苄基溴使M-雙（羥基甲 基）-3-環戊烯（醫藥化學期刊，1991，第34卷，第3316頁） 苄基化，接著以甲酸-過氧化氫處理產物，製備標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.58-1.65(2H, m), 2.21(2H, dd5 J=14.5, 4·9 Hz)，3·27-3·34(4Η，m)，3.93(2H，dd，J=7.5，4.9 Hz)， 4.55(4H，s)，7·27-7·39(10Η，m)。 MS (FAB) m/z: 343 (M+H)、 [參考例140] (±)-反式-4,4-雙（苄氧基甲基）-l，2-環戊二胺： .0CH,Ph
依參考例127類似方式，自（±)-反式-4,4-雙（甲氧基甲基）-1，2-環戊二醇製備（±)-反式-4,4-雙（甲氧基甲基）-1，2-二疊氮 基環戊烷。依參考例128類似方式製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.20-1.28(2H, m), 1.96(2H, dd5 J=13.2, 6.6Hz)，2.69-2.78(2H，m)，3.32(4H，s)，4.50(4H，s)，7.27-7.38 (10H，m)。 MS (FAB) m/z: 341 (M+H)+ 0 121i86.doc -150- 1288745 [參考例141] ()反式-4,4_雙（苄氧基甲基）-n1_[5_氣吲哚_2_基]羰基]_ i，2·環戊二胺：
依四參考例3〇類似方式，自⑴反式_4，心雙（爷氧基甲基） l2-環戊二胺製備標題化合物。 NMR (DMSO_d6) δ·· 1.33-1.41(1H，m)，1·45·1·54(1Η，m)， 6 2·〇〇(2Η’ m)，3·15_3·23(1Η，m)，3·26-3_38(4Η，m)， 98 4·〇7 (1H，m)，4·51(2Η，d，J=4.2 Hz)，7·14(1Η，s)， 17(1H，dd.J-8.8, 2.0 Hz)，7·25-7·39(11Η，m)，7·43(1Η，d， 8.5 Hz)，7.70 (1H，d，J=2.〇 Hz)，8.41(1H，d，J=7.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 518 (M+H)+。 [參考例142] 5,6-一甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[4,5_d]嗒畊曱酸鋰：
/>-C00Li 1)將參考例109之1)中製備之4,5_雙（溴甲基）嘧唑（6〇〇毫 克）溶於乙醇（20毫升）中，及在冰冷卻下添加匕^二甲基聯 胺鹽酸鹽（294毫克），同時添加三乙胺（123毫升），且混合 物在室溫攪拌30分鐘，及在5(rc攪拌3〇分鐘。減壓蒸除溶 121186.doc -151 · 1288745 劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氯甲烷=1:19)純化， 獲得無色油狀標題化合物（90毫克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.43(3H, s), 2.56(3H, s), 3.92(2H, s)} 4.06 (2H，br.s)，8·68(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 170 (M+H)+。 2)依參考例5類似方式，自5,6_二甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并 [4,5-d]嗒呼製備標題化合物。
^-NMR (DMSO-d6)5 ： 2.28(3H, s)5 2.39(3H, s), 3.66(2H br.s)，3·88(2Η，br.s)。 ’ [參考例143] 5-第三丁基_4,6_二氳-5H·吡咯并[3,4-d]遠唑-2-甲酸鋰
>-C00Li 1)將參考例109之1)中製備之4,5·雙（溴甲基）噻唑（6〇〇毫 克）溶於二噚烷（30毫升）中，於室溫下，i小時内滴加第= 丁基胺（2.03毫升）之二噚烷溶液（1〇毫升）。室溫下授掉 時後，濃縮反應混合物，殘留物中添加二氣甲烷及飽和石炭 酸氫鈉水溶液，分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水。 減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（曱醇：二氣甲户 =1:19)純化，獲得淡黃色油狀5-第三丁基_4,6_二氫-511_哺 咯并[3,4-d]嘧唑（407毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·19(9Η，s)，4·05_4·07(2Η，m)，4.1〇 4·14 (2Η，br.s)，8·68(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 183 (Μ+Η)+。 121186.doc -152- 1288745 2)上述形成之產物（407毫克）溶於乙醚（3毫升）中，在氬 氣及-78°C下滴加正-丁基鋰（己烷溶液，1.53莫耳/升，ι·60 毫升），且在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。二氧化碳吹入 反應混合物中20分鐘後，溫至室溫。減壓濃縮反應混合物 ，獲得粗棕色粉末狀標題化合物（580毫克）。 [參考例144] 1-(第三丁氧羰基）-4-(甲氧羰基乙炔基）哌啶：
在-78 °C下’將正-丁基鐘（己烧溶液，ι·57莫耳/升，3.11 毫升）滴加於含1-(第三丁氧羰基）-4-(2,2-二溴乙烯基）旅唆 (WO 9806720)(900¾克）之四氫吱喃（16毫升）溶液中，且混 合物攪拌1小時。將氣碳酸甲酯（377微升）添加於反應混合 物中’混合物溫至室溫1小時。反應混合物中添加乙醚（3 〇 宅升）及飽和碳酸氫納水溶液（50毫升），分離有機層。有機 層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=4:1)純化，獲得無色透明油狀標題 化合物（634毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45(9Η, s)5 1.58-1.70(2H, m), 1.78- 1.88(2H，m)，2.68-2.76(lH，m)，3.14_3.23(2H，m)，3.67- 3.77(2H，m)，3.77(3H，s) ° MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+。 [參考例145] 121186.doc -153- 1288745 1-(第二丁氧羰基）-4-羥基-4-(曱氧羰基乙炔基）哌啶：
在-78°C下，將正_ 丁基鋰（己烷溶液，157莫耳/升，6·4 毫升）滴加於含丙酸甲酯（893微升）之四氫呋喃（5〇毫升）溶 液中。攪拌30分鐘後，添加含丨、第三丁氧羰基）_4_哌啶酮 (2.0克）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液，混合物逐漸溫至室溫且 擾拌隔仪。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5 〇毫 升）及乙酸乙酯（50毫升），分離有機層。有機層以無水硫酸 鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷·· 乙酸乙S旨=3:1)純化’獲得淡黃色似焦糖物質之標題化合物 (1.78克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.46(9H, s), 1.72-1.82(2H5 m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.39(1H, br.s), 3.30-3.38(2H, m), 3.67-3·77(2Η，m)，3.79(3H，s)。 MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+。 [參考例146] 1-(第三丁氧羰基）-4-(曱氧羰基乙炔基）·1，2,3,6-四氫吡啶：
在-78°C下，將吡啶（1.12毫升）及三氟甲烷磺酸酐（875微 升）滴加於含1-(第三丁氧羰基）-4-羥基-4-(曱氧羰基乙炔基） 121186.doc -154- 1288745 哌啶之二氯甲烷（15毫升）溶液中。混合物在室溫攪拌丨小時 後，將飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）及二氣甲烷（1〇毫升） 添加於反應混合物中，分離有機層。有機層以無水硫酸鈉 脫水。減麼蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷··乙 酸乙醋=5:1到2:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物（249 毫克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.48(9H, s), 2.26-2.33(2H, m)5 3.51(2H，t，J=5.6 Hz)，3.79(3H，s)，4·00-4·05(2Η，m)， 6·36(1Η，br.s)。 [參考例147] 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰基）_丨，2_環己烷二胺： 。Q。 將順式-1，2-環己二胺溶於二氯甲烷（200毫升）中 ’添加 碳酸二-第三丁酯（18.3克）及1Ν氫氧化鈉水溶液（100毫升） ’混合物在室溫擾掉2小時。分離有機層，以飽和食鹽水 洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，獲得白色固 體標題化合物（17·2克）。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.40-1.71(26H, m)? 3.79(2H, br.s)5 4·84·4·86(2Η，m)。 MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+。 [參考例148] 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰基）-N^N2-二甲基-1，2-環己二胺： 121186.doc -155- 1288745 。 ,ΝΛ十 將Ν,Ν-一甲基甲醯胺（20毫升）冷卻至〇它，及添加6〇%氫 化納（800晕克）。反應混合物中添加順式Ν2—雙（第二丁 氧幾·基）-1，2-環己二胺（3.14克），混合物在相同溫度授拌3〇 分鐘，，接著在室溫攪拌4小時。反應混合物中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液，且以己烷萃取。所得萃取液以無水硫酸 鈉脫水。減壓蒸除溶劑，獲得淡黃色固體標題化合物（216 克）。 H-NMR (CDC13) δ: 1·43-1·83(26Η，m)，2·89(6Η，br.s)，4.35 (2H，br.s)。 MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+。 [參考例149] 順式-N^N2·二甲基環己二胺鹽酸鹽： HN、 NH / 順式-N，N ·雙（第二丁氧羰基）_Νι，Ν2_二甲基環己二 胺（2.15克）溶於飽和鹽酸之乙醇溶液中，且溶液在室溫攪 拌30分鐘。減壓蒸除溶劑’殘留物中添加乙酸乙酯，過濾 收集固體，獲得淡黃色固態標題化合物（119克 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.4l(2Hj m)} 1.71 -1.92(6H, m), 2.65(6H，s)，3.61(2H，br.s)。 121186.doc -156- 1288745 MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+。 [參考例150] 顺式苯磺醯基-5-氣峭哚-2-基）羰基l-N^N2-二甲基-12-環己二胺：
# 將1-苯磺醯基-5-氯啕哚-2-甲酸（890毫克）溶於氯仿（20毫 升）中，添加亞硫醯氯（2毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（一滴） ，且混合物在65°C攪拌45分鐘。減壓蒸除溶劑，殘留物中 添加二氣甲烷（10毫升）及吡啶（1〇毫升）。反應混合物中添 加含順式-N^N2-二甲基_1，2-環己二胺鹽酸鹽（85 5毫克）之 二氯甲烷及吡啶之1:1混合溶液（1〇毫升)之溶液中，且混合 物在室溫攪拌3天。再使反應混合物於55°C加熱攪拌4小時 ’添加水分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸 春 除溶劑，殘留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =2:1)純化，獲得土黃色固體之標題化合物（738毫克）。 MS (ESI) m/z: 460(M+H)+ 〇 [參考例151] (lRJShN1-第三丁氧羰基_；ι，2_環己二胺： 依參考例44至47之方式，自（ir，2S)-2-胺基-1-環己醇（有 機化學期刊，1985，第50卷，第4154頁）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·〇(Μ·7〇(8Η，m)，1·45(9Η，s)，2.95- 121186.doc -157- 1288745 3·〇5 (1H，m)，3·60(1Η，br-s)，5·00(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 215 (M+H)+。 [參考例152] (1R，丨嗓-2-基）艘基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依參考例52之方式，自（lRJPO-N1·^第三丁氧羰基）+2-環己二胺製備（lRJIO-N1·^第三丁氧羰基）-N2-[(5-氯吲哚-2_基）羰基]-1，2-環己二胺，且依參考例54之方式脫保護， 獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.50(2H? m), 1.55-1.95(6Η, m), 3·〇2(1Η，br.s)，3 ·90-3 ·97(1Η，br.s)，7· 15-7.19(2Η，m)， 7·43(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·68(1Η，d，J=2.0 Ηζ)，7·90(1Η，d， 1=8.1 Hz) ο [參考例153] (±)_順式氣啕哚-2-基）羰基]·4-環己烷-1，2-二胺：
依參考例30之方式，自順式-環己烷-1，2-二胺鹽酸鹽（EP 154788)及5-氣啕哚-2-甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.36(m, 121186.doc -158- 1288745 2H)，2.91(dt，1H，J=5.6, 1〇·3 Hz)，3.82(m，1H)，5.60(s，2H)， 7.17(m，2H)，7”43(d，1H，J=8.8 Hz)，7.69(d，1H，J=1.7 Hz)， 8.32(d，1H，J=8.6 Hz)。 [參考例154] (111*，311*，48*)-3,4-環氧基環己烷-1-曱酸乙酯
(lR*，4R*，5R*)-4-碘-6-氧雜雙環[3·2·1]辛-7-酮（有機化學 期刊，1996，第61卷，第8687頁）（14.3克）溶於乙醇（130毫 升）中，在冰冷卻下添加2N氫氧化鈉水溶液（34.5毫升），再 使混合物於室溫攪拌7小時。減壓蒸除溶劑後，殘留物中 加水，以二氣甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鈉脫水。殘留 物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=83:17)純化，獲得無 色油狀標題化合物（6.54克）。
^-NMR (CDC13) δ: 1.25(3H5 t5 J=7.1 Hz), 1.50-1.70(2H5 m)3 1·71·1·82(1Η，m)，2.08-2.28(4H，m)，3·16(2Η，s)， 4.12(2H，q，J=7.1 Hz)。 [參考例155] (lR*，3R*，4S*)-3-疊氮基-4-羥基環己烷-1-甲酸乙酯：
121186.doc • 159- 1288745 將（111*，311*，48*)-3,4-環氧基環己烷-1-曱酸乙酯（13.6克） 溶於N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中，接著在室溫添加氯 化銨（6·45克）及疊氮化鈉（7·8克），混合物在室溫再攪拌12 小時。溶劑濃縮至約1/3，以水及乙醚稀釋殘留物，且攪 拌3分鐘。所得有機層以水及飽和食鹽水洗滌，且以無水 硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1:4)純化，獲得無色油狀標題化合物（丨5.8 克）。
'H-NMR (CDC13) δ: 1.28(3H? t, ]=7Λ Hz), 1.37-1.67(2H, m)，1·86-1·95(1Η，m)，2·04-2·18(2Η，m)，2·32·2·43(1Η，m)， 2.68-2.78 (1H，m)，3·40-3·60(2Η，m)，4_17(2H，q，J=7.1 Hz)。 [參考例156] (1&*，38*，48*)-3-(第三丁氧幾基胺基）-4_經基環己烧-1-甲 酸乙酯： bo2c
BocNH OH (lR*，3S*，4S*)-3-疊氮基-4-羥基環己烷+曱酸乙酯（1〇〇 毫克）及二碳酸二·第三丁酯（133毫克）溶於乙酸乙酯（12毫 升）中，添加催化量之10%鈀-碳，混合物在氫氣及室溫下 攪拌12小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕 膠管柱層析（己烧：乙酸乙S旨=3:1)純化，獲得無色固體標 題化合物（145毫克）。 121186.doc -160 -
1288745 h-NMR (CDC13) δ: 1·28(3Η，t，J=7.1 Ηζ)，1·45(9Η，s)， 1.38-1.57 (2H，m)，1·86-1·95(1Η，m)，2·05-2·17(1Η，m)， * 2·29-2·39(2Η，m)，2·61·2·68(1Η，m)，3·25-3·66(3Η，m)， • 4·17(2Η，q，J=7.1 Hz)，4.53 (1H，br.s)。 [參考例157] (111*，3 8*，411*)-4-疊氮基-3_(第三丁氧羰基胺基）環己烷-1_ 甲酸乙酯及（1R*，3S*，4S*)-4-疊氮基-3-(第三丁氧羰基胺基） 環己烷-1-甲酸乙酯： eto2c Eto.c t> 0
BocNH N3 BocNH N3 (^^，”'“。-、（第三丁氧羰基胺基卜心羥基環己烷-^ 甲酸乙酯（16克）及三乙胺（3 8毫升）溶於二氯甲烷（15〇毫升） 中，使溶液冷卻至-78。(：後，在相同溫度滴加甲烷磺醯氯 (13毫升）。在相同溫度攪拌15分鐘後，使混合物溫至〇<5(：：， φ 及攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌2小時。添加o.in鹽酸， 以二氣甲烷稀釋混合物後，分離所得有機層，以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓 蒸除溶劑，獲得粗製（1R*53S*，4S*)_3_(第三丁氧羰基胺基） -4-(甲烷磺醯氧基）環己烷-；1_甲酸乙酯。 將上述製備之產物溶於N，N_二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中 在至/凰添加疊氮化納（1 8克）。混合物加熱至7 5 授拌 12 j時將;谷劑濃縮至約1/3，以水及乙酸乙酯稀釋殘留 物，且攪拌3分鐘。分離所得有機層，以飽和食鹽水洗滌 121186.doc -161- 1288745 ，且以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烧= 1:4)純化，獲得無色固體標題化合 物[(1R*，3S*，4R*)-態（6.74克）及（1R*，3S*，4S*)_態（1·32克）]。 (1R*，3S*，4R*)-態： 'H-NMR (CDC13) δ: 1.45(9H5 s), 1.26(3H, t, J=7.1 Hz), 1.38-2.33 (6H，m)，2·57-2·68(1Η，m)，3·77-4·20(4Η，m)， 4.63(1H，br.s) 0 (1R*，3S*，4S*)-態： W-NMR (CDC13) δ: 1·46(9Η，s)，1·27(3Η，t，J=7.1 Hz)， 1.53-2.30 (6H，m)，2.50-2.65(lH，m)，3·42·3·72(2Η，m)， 4.15(2H，q.J=7.1 Hz)，4·67(1Η，br.s)。 [參考例158] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰基-4-乙氧羰基-1，2_環己二胺：
將（lR*，3S*，4R*)-4-疊氮基-3-(第三丁氧羰基胺基）環己 烧-1_曱酸乙酯（5.4克）溶於乙醇（1〇毫升）及乙酸乙酯（1〇毫 升）之混合溶劑中，添加催化量之10%鈀-碳，混合物在氣 氣中、室溫下攪拌20小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑 ’獲得淡黃色油狀標題化合物（4 · 7克）。 [參考例159] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰基-Ν1-”-氯啕哚-2_基）羰基 ]_4-乙氧羰基-1，2-環己二胺： 121186.doc -162 - 1288745
(1R*，2SMR*)-N2-第三丁氧羰基乙氧羰基],環己二 胺（4.62克）溶於二氯甲烷（50毫升）中，在室溫添加5_氣旧 口木-2-甲酸（3_63克）、1-經基本弁三唾單水合物（2.43克）及1_ (3-二甲胺基丙基）-3-乙基艘基二醯亞胺鹽酸鹽（3 45克）， 混合物擾扑12小時。添加0 · 1N鹽酸後，以二氯甲烧萃取混 合物’所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管 柱層析（乙酸乙酯·己烷=2:3)純化，獲得無色固體標題化 合物（5.3克）。 H-NMR (CDCI3) δ: 1.26(3H, t, J=7.1 Hz), 1.43(9H, s), 1.35-2.46 (7H，m)，3·91-4·02(1Η，m)，4.ι〇_4·22(2Η，m)， 4·79(1Η，br.s)，6.79 (1H，s)，7·18-7·40(2Η，m)，7.59(1H，s)， 8·00(1Η，br.s)，9.13(1H，br.s)。 [參考例160] (1R*，2R*，4S*)_N2_第三丁氧羰基·Νι·[(5·氯吲哚-2_基）羰基 ]-4-乙氧羰基-1，2-環己二胺：
1)依參考例I58之方式，自參考例ι57製得之 121186.doc -163- 1288745 (111*，38*，48*)-4-疊氮基_3-(第三丁氧羰基胺基）環己烷-卜 甲酸乙酯製備（1R*，2R*，4S*)-N2-第三丁氧羰基-4-乙氧羰 基-1，2-環己二胺。 2)依參考例159之方式，自上述產物製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.22-1.72(6H, m), 1.34(9H, s)5 2.15-2.28 (2H，m)，2.41-2·49(1Η，m)，2.85(1H，brs)，3.62 - 3.75(lH，m)，3.78-3.92(lH，m)，4.12-4.28(2H，m)，4.56-4·63(1Η，m)，6·88 (1H，brs)，7·20(1Η，dd，J=8.8及 2.0 Hz)， 7.33(1H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.59(1H, d, J=2.0 Hz)，9·24(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。 [參考例161] (18,38,411)-3,4-環氧基環己烷_1-甲酸乙酯： 將（1S，4S,5S)_4·碘_6_氧雜雙環[3,2，1]辛-7-酮（有機化學 期刊，1996，第61卷，第8687頁）(89.3克）溶於乙醇（810毫 升）中，添加2N氫氧化鈉水溶液（213毫升），及混合物在室 溫攪拌3小時。減壓蒸除溶劑後，將水添加於殘留物中， 以二氣甲烷萃取，萃取液以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯^丨乃巧純化， 獲得淡黃色油狀標題化合物（41 ·2克）。 [« ]d-58°(C=1.〇，氯仿）。 [參考例162] (1 S，3 S，4R)-3 -豐氮基-4·經基環己烧-1-曱酸乙酿： (1 S ,3 S ,4R)-3,4-ί衣氧基j哀己烧-1-甲酸乙酉旨（41克）溶於 121186.doc -164 - 1288745 N，N-二甲基曱醯胺（300毫升）中，在室溫下依序添加水 (19.3克）及疊氮化鈉（23.5克），且混合物在75。(：攪拌13小時 。過濾反應混合物，濃縮瀘液蒸除400毫升溶劑，將過濾 所得產物置於殘留物中，加水溶解所收集產物。溶液以乙 酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水。減壓蒸除溶劑，獲得油狀標題化合物（51 ·5克）。 [a ]D +8°(C=1.0，氣仿）。 [參考例163] (lS，；3R，4R)-3-(第三丁氧羰基胺基）-4-羥基環己烷-1-曱酸乙 酯： (lS，3S，4R)-3-疊氮基-4-羥基環己烷_1_甲酸乙酯（51·2克） 及二碳酸二-第三丁酯（68.1克）溶於乙酸乙酯（1〇〇〇毫升）中 ，添加5%把-碳，且混合物在5kg/cm2之氫氣中、室溫下授 拌16小時。滤除不溶物後，減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠 管柱層析（己烷：乙酸乙酯=4:1)純化，獲得無色結晶標題 化合物（53.6克）。 [a ]D +25°(C=1.0，氣仿）。 [參考例164] (lS，3R，4S)-4-疊氮基_3-(第三丁氧羰基胺基）環己烷-i_甲酸 乙酯及（lS，3R，4R)-4-疊氮基-3-(第三丁氧羰基胺基）環己烷-1 -甲酸乙酯： 將（lS，3R，4R)-3-(第三丁氧羰基胺基）_4_羥基環己烷-1-甲 酸乙酯（53·5克）及三乙胺（130毫升）溶於二氣甲烷（500毫升） 中，滴加甲烷磺醯氯（42毫升），同時使溶液冷卻至-ίο °c 121186.doc -165 - 1288745 至-15 C。在相同溫度攪拌丨5分鐘後，混合物溫至室溫3〇 为鐘’再攪拌2小時。反應混合物冷卻至〇°c，滴加〇·5Ν鹽 酸（800毫升），及以二氯甲烷萃取混合物。所得有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水 。減壓蒸除溶劑，獲得粗製（1S，3R，4R)-3_(第三丁氧羰基胺 基）-4-(甲烷磺醯氧基）環己烷-b曱酸乙酯。 所得粗製（lS，3R，4R)-3-(第三丁氧羰基胺基）_4-(甲烧續醯 氧基）環己烧-1-甲酸乙酯溶於N，N-二甲基甲醢胺（3 55毫升） 中，添加疊氮化鈉（60·5克），混合物在68至73°C攪拌16小 時。過濾反應混合物，濃縮濾液蒸除25〇毫升溶劑，過濾 留下之產物加到殘留物中，且將收集到之產物溶於水中， 以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=1:4)純化，獲得無色固體標題化合物 [(18,311，48)-態（18.4克）及（18,311，411)-態（3.3克）]。 (1S，3R，4S)-態[a ]d +62 ° (C=l ·0，氣仿）。 (1S，3R，4R)-態[a]D 一 19°(C=1.0，氣仿）。 [參考例165] (1S，3R，4S)-N2-第三丁氧羰基-4·乙氧羰基-1，2_環己二胺： 將（13,3心48)-4-疊氮基_3-(第三丁氧羰基胺基）環己烷_1-甲酸乙酯（4.0克）溶於乙醇（150毫升）及乙酸乙酯（15〇毫升） 混合溶劑中，添加5%鈀-碳（〇·5克），且在氫氣中、室溫下 攪拌混合物17小時。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑，獲得 淡黃色油狀標題化合物（4.2克）。 121186.doc -166- 1288745 [參考例166] (1 S，2R，4S)-N2-第二丁 氧幾基-氯吲嗓 _2_基）幾基]_4_ 乙氧羰基-1，2-環己二胺： (1S，3R，4S)-N2-第三丁氧羰基-4-乙氧羰基-込入環己二胺 (4.2克）溶於一氯甲烧（50¾升）中’在室溫添加％氯4丨嗓_2_ 甲酸（3.33克）、1-羥基苯并三唑單水合物（2.52克）及1-(3-二 甲胺基丙基）-3 -乙基幾基二醯亞胺鹽酸鹽（3· 15克），混合物 攪拌12小時。反應混合物中添加0 · 1N鹽酸，及以二氯甲烧 萃取混合物，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以 矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷=1:1)純化，獲得無色固體 標題化合物（4.36克）。 [a ]D —27°(Ο1·0，氯仿）。 [參考例167] (1S，2R，4S)-N2-第三丁氧羰基_4_乙氧羰基氺1-[(5_氟啕哚_2_ 基）羰基環己二胺：
(lS，2R，4S)-4-疊氮基-3-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷小 甲酸乙酯500毫克溶於曱醇（10毫升）中，添加10〇/〇鈀_碳（5〇 毫克）’且混合物在氫氣中擾拌3小時後，終止反應，過濾 移除觸媒，減壓濃縮反應混合物。使殘留物溶於二氣甲燒 121186.doc -167-
1288745 (10毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（ίο毫升）中，添加％氟…哚_ 2-甲酸（345毫克）、1-乙基-3-(3_二曱胺基丙基）羰基二醯亞 胺鹽酸鹽（460毫克）、1·羥基苯并三唑單水合物（325毫克） 及N-甲基嗎啉485毫克），混合物在室溫攪拌丨5小時。減壓 蒸除溶劑後，添加二氯甲烷，所得有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液洗滌，以無水硫酸饈脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析（甲醇··二氣甲烷=1:5〇)純化，獲得淡黃色 非晶形物質之標題化合物（740毫克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.26(3H, t, J=7.1 Hz), 1.52(9H, s), 1·67-2·41(7Η，m)，3·97(1Η，br.s)，4.15(2H，q，J=7.l Hz)， 4.08-4.22 (lH，m)，6.83(lH，s)，7.00-7.05(lH，m)，7.32-7·36(1Η，m)，8.02 (1H，s)，9·51(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 448 (M+H)+ 0 [參考例168] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰基_4-乙氧羰基甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2_環己二胺：
依參考例48之方式，自（1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰 基_4_乙氧羰基-1，2·環己二胺及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4_c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。 [參考例169] 121186.doc -168 - 1288745 (±)-3-環己烯-1-曱酸苄酯：
(±)_3-環己烯-1_甲酸（5〇克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（55〇 宅升）中’在冰冷卻下添加三乙胺（17〇毫升）及苄基溴（61毫 升）’混合物在室溫攪拌12小時。加水且以乙酸乙酯萃取 ’所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減 壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =3:1)純化，獲得紅棕色油狀標題化合物（70.8克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1·66-1·76(1Η，m)，2·00-2·13(3Η，m)， 2·27-2.29(2Η，m)，2·58·2·65(1Η，m)，5·13(2Η，s)，5·66(2Η， br.s)，7·29-7·38(5Η，m)。 [參考例170] (lR*，3S*，4R*)-3,4-環氧基環己烷-1-甲酸苄酯：
d A (±)-3-環己烯-1-曱酸苄酯（40克）溶於二氣甲烷（500毫升） 中，在冰冷卻下添加間-氯過苯甲酸（86毫克），混合物攪拌 2小時。添加10%硫代硫酸鈉水溶液攪拌20分鐘後，分離 有機層，以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗務，再以 無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1:9)純化，獲得標題化合物（23.4克）及無 121186.doc -169- 1288745 色油狀（111*，311*，48*)-3,4-環氧基環己烷-1-甲酸苄6旨（12_1 克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·39-1·49(1Η，m，1·75·1·82(1Η，m)， 1.90-2.04(3H，m)，2.30(lH，dd，J=14.9，4.9Hz)，2.54-2·61(1Η，m)，3·12-3·14(1Η，m)，3.22-3.24(1H，m)，5·12(2Η， s)，7·30·7·39(5Η，m)。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例171] (111*，3 8*，48*)-4-疊氮基-3-羥基環己烷-1_曱酸苄酯： COaBn
A
3 OH (1尺*，38*，4尺*)-3,4_環氧基環己烷_1_甲酸苄酯（52.3克）溶 於N，N-二甲基甲醯胺（100毫升）中，添加氯化銨（219克）及 疊氮鈉（18· 1克）’混合物加熱至70°C攪拌24小時。減壓蒸 除溶劑，加水且以乙酸乙醋萃取。所得有機層以飽和食鹽 水洗滌，以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸除溶劑，獲得無色油 狀標題化合物（61·8克）。 W-NMR (CDC13) δ·· 1.51-166(21 m)，l 91] 98(m，叫， 2.07.2.10(1H5 m)? 2.27.2.32(1H5 m)5 2.51.2.52(1H? m)! 2·81-2·86 (1H，m)，3.3〇-3.36(1H，m)，3 7(M 75(m，吨 5·13(2Η，s)，7·30-7·39 (5H，m)。 [參考例172] (1R*，3SMS*)-4-(N-第三丁氧幾基胺基）_3_經基環己烧小 121186.doc -170- 1288745 甲酸芊酯：
(1R*，3SMS*)_4-疊氮基-3-羥基環己烷小甲酸苄酯（5.27 克）溶於四氫呋喃（25毫升）中，添加三苯膦（5·53克）及水 (0.55毫升），混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物中添 加二碳酸二-第三丁酯（4.82克），再攪拌2小時。減壓蒸除 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化 ，獲得無色油狀標題化合物（6.22克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.44(9H, s)5 1.59-1.66(2H, m), 1.88-2.00 (2H，m)，2·29-2·32(1Η，m)，2·80-2·85(1Η，m)，3·02(1Η， br.s)，3.42(1H，br_s)，3·59_3·65(1Η，m)，4·56(1Η，br.s)， 5.12(2H，q，J=12.5 Hz)，7·30-7·38(5Η，m)。 MS (FAB) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例173] (lR*，3R*，4S*)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷· 1-甲酸甲酯及（111*，311*，411*)-3-疊氮基-4-(：^_第三丁氧羰基 胺基）環己烷-1-甲酸乙酯： *C0*M# co2m· 0 + 0
BocHN Na BocHN N, (1R*.3R*,4S*) <IR*.3R〜4R， 將（lR*，3S*，4S*)-4-N_(第三丁氧羰基胺基）-3_羥基環己 烷-1-甲酸苄酯（2.54克）溶於乙酸乙酯（15毫升），將催化量 121186.doc -171- 1288745 之10%鈀-碳添加於溶液中。混合物在室溫及氫氣中攪拌2〇 小時。滤除觸媒後，減壓濃縮濾液，獲得無色油狀 (111*，38*，48*)-4_>^(第三丁氧羰基胺基>3-羥基環己烷-1-甲酸。將該油溶在甲醇（8毫升）及甲苯（15毫升）中，添加2N 三甲基矽烷基二偶氮甲烷（10毫升），所得混合物在室溫攪 拌30分鐘。減壓蒸除溶劑後，所得殘留物以矽膠管柱層析 (己烧·乙酸乙酯=1:1)純化，獲得（1R*，3S*，4S*)_‘N-(第 二丁氧羰基胺基）-3-羥基環己烷_ι_甲酸甲酯（1β 82克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.44(9H, s), 1.36-2.32(7H? m), 2.74-2.82(lH，m)，3.04(lH，br.s)，3.33-3.47(lH，m)，3.55-3·65(1Η，m)，3·68(3Η，s)，4·56(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 274 (M+H)+。 (lR*，3S*，4S*)-4-(N_第三丁氧羰基胺基）_3_羥基環己烧_ 1-甲酸甲酯（1.81克）溶於二氣甲烧（36毫升）中，在-78。〇下 添加三乙胺（4·6毫升）及甲烷磺醯氣（1.63毫升）。30分鐘後 ，混合物加熱至0°C，攪拌30分鐘。添加1Ν鹽酸，以二氯 甲烷萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 脫水。減壓蒸除溶劑，獲得粗製（1R*，3S*，4S*)_4_(N-第三 丁氧羰基胺基）-3-(甲烷磺醯氧基）環己烷-1-甲酸甲酯。 將粗製（1R*，3SMS*)-4_(N-第三丁氧羰基胺基）-3-(甲烷 磺醯氧基）環己烷-1_甲酸甲酯溶於N，N-二甲基甲醯胺（23毫 升）中，添加疊氮化鈉（1.29克），混合物加熱至70°C攪拌12 小時。反應混合物中加水，以乙酸乙g旨萃取，所得有機層 以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑， 121186.doc -172- 1288745 殘留物以石夕膠快速管柱層析（乙酸乙酯：己烧=3:17)純化， 獲得無色油狀（1R*，3R*，4R* )-3-疊氮基_4-(Ν·第三丁氧羰基 胺基）環己烷-1-甲酸甲酯（85毫克）及（1尺*，311*，48*)-3-疊氮 基-4_(Ν_第三丁氧羰基胺基）環己烷小甲酸甲酯（590毫克）。 (1R*，3R*，4S*)'態·· h-NMR (CDC13) δ: 1.45(9H，s)，1.35-2·35(7Η，m)，2·45-2·55(1Η，m)，3·73(3Η，s)，3.67-3.84(2Η， m)，4·70(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+ 〇 2·25(7Η，m)，2·68_2.80(1Η，m)，3·70(3Η，s)，3·48-3·68(2Η， m)，4·56(1Η，br.s) ο MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 [參考例174] 第三丁氧羰基-4_甲氧羰基-1,2-環己二 胺：
將（111*，311*，48*)-3-疊氮基-4-(1^第三丁氧羰基胺基）環 己烷-1-甲酸甲酯（230毫克）溶於乙酸乙酯（8毫升）中，添加 催化量之10%鈀-碳，混合物在室溫下及氫氣中攪拌20小時 。過濾移除不溶物，減壓濃縮濾液，獲得淡黃色油狀標題 化合物（220毫克）。 [參考例175] 121186.doc -173- 1288745 (111*，28*，48*)_：^1-第三丁氧羰基-4_甲氧羰基->12-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5.4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依參考例48之方式，自第三丁氧羰基-4-曱氧羰基-1,2-環己二胺及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-曱酸鋰製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.46(9H, s), 1.53-1.95(5H, m)5 2.17-2·24 (1H，m)，2·50(3Η，s)，2·50-2·53(1Η，m)，2·80-2·96(4Η， m)，3·67 (3H，s)，3·69-3·74(1Η，m)，4·10(2Η，br.s)，4.88(1H, br.s) o MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。 [參考例176] (111*，28*，48*)-：^1_第三丁氧羰基_4-甲氧羰基_：^2-[(5-氯啕 哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依參考例159之方式，自第三丁氧羰 基_4-甲氧羰基-1，2-環己二胺及5-氣吲哚-2-甲酸製備標題 化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.33(9H? s), 1.42-2.47(6H5 m)5 2.78- 121i86.doc -174- 1288745 2.88 (1H，m)，3·70(3Η，s)，3·86-4·15(2Η，m)，4·65-4·75(1Η， m)，6.86 (1H，br.s)，7·18-7·38(2Η，m)，7·57-7·61(1Η，m)， — 8·32(1Η，br.s) 〇 - MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例177] (1尺，38,41〇-3,4-環氧基環己烷-1-甲酸芊酯： 1) 依參考例169之方式，自（lR)-3-環己烯-1-甲酸（美國化 學協會期刊，1978，第100卷，第5199頁）製備（lR)-3_環己 > 烯-1-甲酸苄酯。 2) 依參考例170之方式，自上述產物製備標題化合物。 MS (FAB) m/z. 233(M+H)+。 [參考例178] (lR，3S，4S)-4-(N-第三丁氧羰基胺基）-3-羥基環己烷-1_甲酸 苄酯： 1) 依參考例171之方式，自（1尺，38,41〇_3,4-環氧基環己 _ 烷-l -甲酸苄酯製備（lR，3S，4S)-4-疊氮基-3-羥基環己烷-1- 甲酸芊酯。 2) 依參考例172之方式，自上述產物製備標題化合物。 MS (FAR) m/z: 350(M+H)+ 〇 [參考例179] (lR，3R，4S)-3·疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷-1-甲 酸苄酯： 121186.doc -175- 1288745
依參考例173之方式，自（lR，3S，4S)-4-(N-第三丁氧羰基 胺基）-3 -經基環己烧-1 -甲酸辛酯製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45(9H, s)? 1.52-1.66(2H, m), 1.83-2.01 (3H, m)5 2.20-2.28(lH? m), 2.5 1-2.54( 1H, m), 3.77(2H, br.s)，4.70(1H，br.s)，5·15(2Η，ABq，J=12.2 Hz)，7.33-7·38(5Η，m)。 MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+。 [參考例180] (lR，3R，4S)-3-疊氮基-4-(Ν·第三丁氧羰基胺基）環己烷_1-甲 酸甲S旨：
(111，311，48)-3_疊氮基-4-(]^-第三丁氧羰基胺基）環己烷-1-甲酸芊酯（3.5克）溶於四氫呋喃（130毫升）及水（16毫升）中， 且在冰冷卻下添加氫氧化鋰（291毫克）。1〇分鐘後，混合物 溫至室溫且繼續攪拌。20小時後，終止反應，減壓蒸除溶 劑，所得殘留物進行矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=1:2〇) ，獲得淡黃色油狀（lR，3R，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰 基胺基）環己烧-1-甲酸（3 _34克）。將該產物溶於甲醇（is毫 升）及甲笨（64毫升）中，在冰冷卻下添加三甲基石夕烧基二偶 121186.doc -176- 1288745 氮曱烷（2莫耳/升溶液，6·1毫升），混合物溫至室溫且攪拌 。2小時後，終止反應，減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:4)純化，獲得無色油狀標題化 合物（3.35克）。 ^-NMR (CDC13) 6: 1.45(9H5 s)5 1.57-1.63(2H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 1.95-1.99(2H, m), 2.20-2.28(lH, m), 2.48-2.51(1H，m)，3·73(3Η，s)，3.78(2H，br.s)，4·70-4·72(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 299 (M+H)+。 [參考例181 ] (lSJR/RVN1·第三丁氧羰基_4-甲氧羰基_N2_[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5.4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2-環己二胺： 1) 依參考例174之方式，自（lR，3R，4S)-3-疊氮基-4-(N-第 三丁氧羰基胺基）環己烷-1-甲酸甲酯製備（18,211，41〇->11-第 三丁氧羰基-4-甲氧羰基-1，2-環己二胺。 2) 依參考例175之方式，自上述之產物及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-曱酸鋰製備標題化合物。 MS (FAB) m/z: 453(M+H)+。 [參考例182] (111*，28*，48*，511*)-4,5-二羥基-1，2-環己烷二甲酸二甲酯及 (111*，28*，411*，58*)_4,5-二羥基-1，2-環己烷二甲酸二甲酯：
(±)-順式-4-環己烯·1，2-二曱酸二甲醋（2〇克）溶於水（3〇宅 121186.doc -177- 1288745 升）及乙腈（90毫升）之混合溶劑中，添加N-甲基嗎啉N_氧化 物（18克）及微包封之锇（1.〇克），混合物在室溫攪拌17小時 。反應混合物加熱至40°C攪拌5小時後，添加N-甲基嗎啉 N-氧化物（11克），混合物在40°C攪拌41小時。過濾移除微 包封之锇，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠快速管柱層析（ 己烷··乙酸乙酯=1:4)純化，回收主要物質，獲得無色油狀 標題化合物（6.2克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.09-2.13(4H5 br.s), 3.13(2H, br.s), 3.68 (6H，s)，3.90(2H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 233 (M+H)+ 〇 [參考例183] (111*，28*，411*，58*或111*，28*，48*，511*)-4,5_二疊氮基-1，2-環己烷二甲酸二甲酯：
Me、..JC COOMe 依參考例127之方式，自（1化*，28*，48*，511*)-4,5-二羥基-1，2-環己烷二甲酸二甲酯及（1尺*，28*，411*，5 8*)_4,5-二羥基-1’2-¾己烧·一甲酸《一曱S旨製備主要產物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.81-3.13(6H? m)3.64-3.71 (2Η, m), 3.73 (6H，s)。 [參考例184] (1汉*，28*，411*，58*或111*，28*，48*，511*)-4,5-雙（第三丁氧羰 基胺基）-1，2-環己烧二甲酸二甲酯： 121186.doc -178- 1288745
BocHN NHBoc
MeOOC COOMe
(1R*，2S*，4R*，5S* 或 lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5_ 二疊氮基-1，2-環己烧二甲酸二曱酯（900毫克）溶於四氫唉喃（loo毫升） ，添加二碳酸二-第三丁酯（3克）及10%鈀-碳（180毫克），且 在氫氣下攪拌22小時。過濾移除觸媒後，濾液中添加二碳 酸二-第三丁酯（1.5克）及10%鈀-碳（90毫克），在氫氣中反 應5小時。過濾移除觸媒，濃縮濾液，殘留物以石夕膠快速 管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:1至2:3)純化，獲得白色粉末 狀標題化合物（570毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1·44(18Η，s)，2·08(4Η，br.s)，2·87(2Η， br.s)，3·69(6Η，s)，3·83(2Η，br.s)，4·98(2Η，br.s)。 MS (FAB) m/zM31 (Μ+Η)+。 [參考例185]
(111*，28*，411*)-：^2-(第三丁氧羰基）-4-胺基甲醯基-^[1-[(5-氣 蚓哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
(111*，28*，411*)-；^2-(第三丁氧羰基）"^1-[(5-氣吲哚-2-基） 羰基]-4-乙氧羰基-1,2-環己二胺（590毫克）溶於乙醇（3毫升） 及四氫呋喃（6毫升）之混合溶劑中，在室溫添加1Ν氫氧化 鈉水溶液（2.5毫升），混合物攪拌12小時，蒸除溶劑，獲得 121186.doc -179- 1288745 (1R*，2S*，4R>N2_(第三丁 氧羰基）_4叛基 |_[(5_ 氣十^ 2-基）羰基]-1，2-環己二胺。將該產物懸浮在队义二甲基甲 醯胺（4毫升）中，在室溫添加二碳酸二_第三丁酯（654毫升） 及碳酸氫銨（1克），混合物攪拌18小時。減壓蒸除溶劑，加 水且以氣仿萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二 氯甲烷··甲醇=47:3)純化，獲得無色固體標題化合物（82毫 克）。
MS (ESI) m/z: 435(M+H)+。 [參考例186] (lS，2R，4S)-N2-(第三丁氧幾基）_Nl七5-氯巧嗓冬基谈基]_ 4-(N，N-二甲基胺基甲醯基）-；1，2_環己二胺：
(1S，2R，4S)_N2-(第三丁氧羰基）-Νι-[(5_氯吲哚基）羰基] -4-(乙氧羰基）-1，2-環己二胺（ι·5克）溶於四氫呋喃（1〇毫升） 及乙醇（10毫升）中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（ι·29毫升）， 此合物在室溫攪拌18小時。反應混合物中添加1 〇%檸檬酸 水溶液’使成弱酸性。減壓濃縮反應混合物，以乙酸乙酯 萃取’所得有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水 。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（20毫升） 中，添加二甲胺鹽酸鹽（791毫克）、1_(3_二甲胺基丙基）_3_ 121186.doc -180- 1288745 乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（806毫克），卜經基苯并三嗤單水 合物（644毫克）及三乙胺（2.24毫升），且混合物在室溫攪拌 7小時。添加二甲胺鹽酸鹽（527毫克）、1-(3-二曱胺基丙基） -3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（620毫克）、1-經基苯并三唑 單水合物（495毫克）及三乙胺（896毫升），混合物在室溫攪 拌15小時。濃縮反應混合物，添加碳酸氫鈉水溶液，所得 有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除 溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇= 19:1)純化 ，獲得淡黃色非晶形固體標題化合物（1.49克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.52(9H, s), 1.71(1H, m), 1.89(2H? m), 2·13 (1H，m)2.30(lH，m)，2·65(1Η，s)，2.89(3H，s)，3·07(3Η， s)，4·01 (1H，br.s)，4·20(1Η，s)，4·82(1Η，br.s)，6·79(1Η，d5 J=2.0 Hz)，7.23(1H，dd，J=8.5, 2.0 Hz)，7·35(1Η，d，J=8.5 Hz)，7.59(1H，s)，8.02(1H，s)，9.54(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+ o [參考例187] (1S，2R，4S)-1_疊氮基_2_(第三丁氧羰基胺基）_4_[N_(第三丁 基）胺基甲醯基]環己烧： Η
將（1SJR’4S)小疊氮基冬（第三丁氧羰基胺基）_4_曱氧羰 基袠己烧（509亳克）溶於四氫咬喃（4〇〇毫升）中，在冰冷卻
121186.doc -181- 1288745 下依序添加氫氧化鋰（111毫克）及水（5.0毫升），混合物在室 溫攪拌36.5小時。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加水及1N鹽 酸（4·64毫升），再減壓蒸除溶劑，獲得粗製（1S，2R，4S)-1-疊氮基-2-(第三丁氧羰基）胺基-4-羧基環己烷。將二氯曱烷 (25毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（260微升）添加於該粗產物中 ’混合物在冰冷卻下攪拌。另外，混合物中添加草醯氣 (216微升），且在室溫繼續攪拌1小時。冰冷卻下將第三丁 基胺（1130微升）添加於反應混合物中，混合物在室溫攪拌 14小時。反應混合物中添加水及二氣甲烷後，分離液體， 所得有機層以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。殘留物以 石夕膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得淡黃 色非晶形物質之標題化合物（197毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 25-1.35(9H, m), 1.35-1.45(9H5 m)5 1.5 5-2.00(6H，m)，2.20-2.30( 1H，m)，3.70-4.80(3H，m)， 5.30-5.45 (1H，m)。 MS (FAB) m/z: 340 (M+H)+。 [參考例188] (1S，2R，4s)-N2-(第三丁氧羰基）_4-[N-(第三丁基）胺基曱醯 基>1，2-環己二胺：
依參考例47之方式，自（1S，2R，4S)-卜疊氮基-2-(第三丁 121186.doc 1288745 氧羰基胺基）-4-[N-(第三丁基）胺基甲醯基]環己烷製備標題 化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 20-1.35(9H, m), 1.44(9H, s), 1.50-2.20 (9H，m)，2·90·3·00(1Η，m)，3·84(1Η，br)，4·94(1Η，br)， 5.34(1H，br)。 [參考例189] (1S，2R，4S)_N2_(第三丁氧羰基）·4-[Ν-(第三丁基）胺基甲醯 基]->^[(5-氣峋哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依參考例159之方式，自（1S，2R，4S)-N2_(第三丁氧羰基）-4-[N-(第三丁基）胺基甲醯基]_1，2_環己二胺及5-氯沔丨哚-2-曱酸製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 33(9H, s), 1.35-2.30(16H, m), 3.90- 4·〇5 (1H，m)，4·15-4·25(1Η，m)，5·04(1Η，br)，5.42(1H，br)， 6.65-6.90 (1H，m)，7·19(1Η，dd，J=8.8, 1.7 Hz)，7.37(1H，d， J==8.8 Hz)，7.59 (1H，br)，8·13(1Η，br)，10·51(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。 [參考例190] (3R)-1_苄基-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）吡咯啶： 121i86.doc -183- 1288745
(3R)-1 -苄基-3-羥基吡咯啶（5〇〇微升）及脒唑（466毫克）溶 於N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）中，在冰冷卻下添加第三丁 基二苯基矽烧基氯（1.57毫升），混合物在室溫攪拌9天。減 壓蒸除溶劑後’將二氯甲烧及水添加於殘留物中，分離液 體，所得有機層以無水硫酸鈉脫水，及減壓蒸除溶劑。殘 留物以矽膠快速管柱層析（己烷：乙酸乙酯=3:1)純化，獲 得黃色油狀標題化合物（1.27克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 05(9H, s)? 1.70-1.85(1H5 m), 1.90-2.00 (1H，m)，2.45-2.65(3H，m)，2.70·2·80(1Η，m)，3·50-3·70(2Η， m)，4.35-4.45(lH，m)，7.20-7·45(11Η，m)，7·60-7·70(4Η，m)。 MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+ o [參考例191] 1-二苯曱基-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）氮雜環丁烷：
Ph >-Ph 依參考例190之方式，自1-二苯甲基羥基氮雜環丁烷 鹽酸鹽製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.01(9Η3 s), 2.90-3.00(2H5 m)5 3.40-3.50 (2H，m)5 4·36(1Η，s)，4·40-4·50(1Η，m)，7·10-7·20(2Η， 121186.doc -184- 1288745 m)，7·20-7·30(4Η，m)，7.30-7.40(10H，m)，7·55-7·65(4Η，m)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+。 •[參考例192] • 順式-N'N2-雙（爷氧基羰基）-4_環己烯]，2-二胺： aNHCbz NHCbz 將4-環己烯-1，2-二胺鹽酸鹽（4.0克）溶於水（20毫升）及乙 p 腈（20毫升）之混合溶劑中，添加氣甲酸苄酯（7.66毫升）及 碳酸鉀（14.9克），混合物在室溫攪拌3天。將水倒入反應混 合物中，以二氯甲烷萃取，所得有機層以飽和食鹽水洗滌 。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷）純化 ’獲得無色固體標題化合物（8.22克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.03(2H5 m), 2.53(2H, d, J=17.1 Hz), 3.77 (2H，m)，5.03(2H，q，J=12.3 Hz)，5·09(2Η，q，J=12.3 Hz)，5.59 (2H，s)，7.32(10H，m)。 • MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。 [參考例193] (lRWSy-N^N2·雙（爷氧基羰基）_4_羥基-i，2-環己二胺： H〇ty^>NHCbz NHCbz 將順式-N^N2-雙（爷氧基羰基）_4_環己烯-1，2-二胺（1〇克） 溶於無水四氫呋喃（70毫升）中，在〇。(：下添加硼烷_二甲基 硫驗錯合物（7.4毫升），混合物逐漸溫至室溫且攪拌14小時 121186.doc -185- 1288745 。反應混合物中添加冰，以分解過量之硼烷，添加1N氫氧 化鈉水溶液（80毫升）及30%過氧化氫水溶液（8〇毫升），使混 合物攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有機 層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷=2:1)純化，獲 得無色蠟狀標題化合物（9·2克）。 H-NMR (CDC13) δ: 1·98(1Η，m)，2·08(1Η，m)，2.30(1H，m)， 3·43(2Η，m)，3·73(1Η，m)，5·〇6(6Η，m)，7·32(10Η，s)。 MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+ 〇 [參考例194] (±)·順式-N'N2-雙（苄氧基羰基）_4_氧代-；1，2_環己二胺·· 〇Y^>NHCbz ^"^NHCbz 在-60°C下，將二甲基甲醯胺（8·2毫升）添加於含草醯氯 (9.9毫升）之二氣甲烧（9〇毫升）溶液中，同時將含 (1R*，2S*)-順式-Ν1，#雙（节氧基羰基）_4·羥基_1，2_環己二 胺（9·2克）之四氫呋喃（90毫升）溶液添加於混合物中。1小 時後，混合物溫度上升至-40°C，同時添加三乙胺（26毫升） 。使混合物溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物倒入水中 ，以二氣甲烷萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，再以 無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 (乙酸乙酯：己烷=1:1)純化，獲得淡黃色固體標題化合物 121186.doc -186- 1288745 (8.0克）。 i-NMR (CDC13) δ: 2·27·2·43(4Η，m)，2·78(1Η，dd j一 14 4 • 3·9 Ηζ)，3·86(2Η，m)，5·08(4Η，m)，5·22(2Η，m)，7 32(1〇h • m) 〇 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)、 [參考例195] (±)-順式-N^’N2-雙（芊氧基羰基M，4-二甲氧 AZ -壤己二 胺：
將（±)-順式-N^N2-雙（苄氧基羰基）_4_氧代環己二胺 (3.89克）溶於甲醇（15毫升）及四氫咬喃（15毫升）之混人六气 中，添加2,2-二甲氧基丙烷（10·7毫升）及對·甲苯磺=二= 毫克），混合物在室溫授拌3小時。濃縮溶劑，添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食 • 貞水洗滌’以無水硫酸鈉脫水後’減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:2)純化，獲得無色非 晶形標題化合物（3.54克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.30-1.41(4H, m), 1.93(1H, m), 2.38(1H, m), 3.19(6H9 s), 3.46(1H} m), 3.59(1H} m), 5.03(2H, q, J=l2.5 Hz), 5.09(2H, q, J=i2.5 Hz), 7.32(10H, s) 0 [參考例196] 121186.doc -187- 1288745 (±)_順式氣吲哚-2-基）羰基]-4,4-二甲氧基-1，2-環己 二胺及（±)_順式-n2-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]·4,4-二曱氧基-1,2-環己二胺：
將（±)-順式-Nl，N2-雙（节氧基羰基）-4,4-二甲氧基-1，2-環 己二胺（1.45克）溶於甲醇（12毫升）中，添加10〇/〇鈀-碳（290 毫克），混合物在室溫及氫氣中攪拌20小時。再添加1 〇% 鈀-碳（290毫克）及甲醇（10毫升）及攪拌8小時。反應混合物 以矽藻土過濾，濃縮母液，殘留物溶於Ν，Ν_二甲基甲醢胺 (10毫升）中。添加5-氯啕哚-2-甲酸（320毫克）、1-(3-二甲胺 基丙基）-3-乙基羰基二醢亞胺鹽酸鹽（277毫克）、1-羥基苯 并三唑單水合物（301毫克）及N·甲基嗎啉（360毫升），混合 物在室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水 溶液中’且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑，分離殘留物，且 以矽膠製備性薄層層析（二氣甲烷：甲醇=93:7)純化，獲得 (±)-順式-N1(或N2M(5-氣啕哚·2_基）羰基]-4,4·二甲氧基-1，2-環己二胺（98毫克）及（±)_順式_妒（或]^1)_[(5-氣啕哚-2-基）幾基Μ，4-二曱氧基_1，2_環己二胺（1〇5毫克）。 (±)_順式-Ν1(或Ν2)-[(5 -氣啕哚-2-基）羰基]-4,4-二甲氧基-1，2-環己二胺： 121186.doc -188- 1288745 W-NMR (CDC13) δ: 1·48(2Η，m)，2·08(2Η，m)，2·34(1Η，d， J=13.1 Hz)，2·78(1Η，dt，J=2.9，13.1 Hz)，3·18(3Η，s)， • 3·23(3Η，s)，3_76(1H，m)，6·24(1Η，d，J=8.3 Hz)，6.79(1H， - s)，7.23(1H，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.35(1H，d，J=8.8 Hz)， 7.60(1H，d，J=8.8 Hz)，9.53 (lH，br.s)。 MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 (±)-順式-N2(或1^)-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4,4-二甲氧基-1，2-環己二胺： • 'H-NMR (CDC13) δ: 1.85(1H, m), 1.99(1H, m)5 2.39(1H, br5 J=13.2 Hz)，2.88(1H，m)，3·26(10Η，m)，4.00(1H，m)， 6·77(1Η，s)，7·23(1Η，d，J=8.5 Hz)，7·37(1Η，d，J=8.5 Hz)， 7.61(1H，s)，9·49 (1H，br.s)。 MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。 [參考例197] (±)-順式-N^N2-雙（苄氧基羰基）_4,4-(1，2·乙二氧基）]，入環 己二胺： <^?^>NHCbz ^^^NHCbz 將（±)-順式-N^N2-雙（苄氧基羰基）-4_二氧代環己二 胺（4·0克）溶於無水四氫呋喃（30毫升）中，添加乙二醇（5·6 毫升）及對-甲苯磺酸（192毫克），混合物在室溫擾拌17小時 。反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且以乙酸乙醋 萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌’再以無水硫酸鈉脫 121186.doc -189- 1288745 水’減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯： 己烷= 1:1)純化，獲得淡黃色固體標題化合物（4.23克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.65-1.71(4H? m), 2.00(1H3 m)? 2.11(1H，m)， 3·49(1Η，m)，3·73(1Η，m)， 3·93(4Η，s)， 5·03(2Η，q，J=12.2 Hz)，5·08(2Η，q，J=12.2 Hz)，7·32(10Η， MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。 [參考例198] (±)_順式-：^-[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]-4,4-(1，2-乙二氧基）-1，2-環己二胺及（±)-順式小2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4,4-(1，2_乙二氧基）-l，2-環己二胺：
依參考例196之方式，自（±)-順式-N^N2-雙（苄氧基羰基） •^‘（^-乙二氧基卜^-環己二胺製備^分順式-:^^或]^2)-[(5-氣啕哚_2_基）羰基]·4,4_(1，2-乙二氧基）-1，2_環己二胺及 (±)-順式-：^2(或1^1)-[(5-氣#丨哚-2-基）羰基]-4,4_(1，2-乙二氧 基）-1,2-環己二胺。 (±)_順式->^(或]^2)-[(5-氯吲哚-2_基）羰基]-4,4-(1，2-乙二 氧基）-1，2-環己二胺： i-NMR (CDC13) δ: 1·68·1·81(4Η，m)，2·11(2Η，m)， 2·87(1Η，td，J=3.9，11.2 Ηζ)，3·77(1Η，m)，3·97(4Η，s)， 6·27(1Η，d，J=7.6 Ηζ)，6·80(1Η，s)，7·24(1Η，d，J=9.0 Ηζ)， 121186.doc -190- 1288745 7.35(1H，d，J=9.0 Hz)，7.61(1H，s)，9.47(br.s，1H)。 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+ o (±)·順式-N2(或>^)-[(5-氣吲哚-2·基）羰基]-4,4-(l，2-乙二氧 基）-l，2-環己二胺： iH-NMR (CDC13) δ: 1·65(2Η，m)，1·88(1Η，m)，1·96(1Η，m)， 2·31(1Η，dd，J=12.9，3·2 Ηζ)，2·96(1Η，m)，3·98(1Η，m)， 4·02 (4Η，s)，4·12(1Η，m)，6·77(1Η，s)，7·06(1Η，br_s)， 7·23(1Η，dd，J=8.8 Ηζ，2.0 Ηζ)，7.37(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7.62(1Η，d，J=2.0 Ηζ)，9·49(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 350 (Μ+Η)+。 [參考例199] 順式·Ν'Ν2-雙（第三丁氧羰基）-4·環己烯_1，2_二胺： ^n^NHBoc ^SjHBoc 順式-4-環己烯-1，2-二胺鹽酸鹽（4.0克）溶於水（4〇毫升）及 乙腈（40毫升）之混合溶劑中，添加碳酸二-第三丁酯（11$ 克）及三乙胺（12毫升），混合物在室溫攪拌4小時。反應混 合物倒入水中，以二氣甲烷萃取，所得二氣甲烷層以飽和 食鹽水洗滌，且以無水硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑，殘留 物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯：己烧=1:4)純化，獲得無色 固體標題化合物（6.12克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.44(18H, s), 1.98(2H, dd, J=9.3, 15.9
Hz)，2·48(2Η，brd，J=15.9 Hz)，3.66(2H，br.s)，4·88(2Η， 121186.doc -191- 1288745 br.s)，5·58 (2H，d，J=2.7 Hz)。 [參考例200] (IRWSXN2-雙（第三丁氧羰基）_4_羥基-1，2-環己二胺（ 立體異構物之混合物）： H0v^vNHBoc ^^^NHBoc 順式-N^N2-雙（第三丁氧羰基）_4-環己烯-1，2-二胺（6」克） 溶於無水四氫呋喃（40毫升）中，且在冰冷卻下以針筒添加 硼烧-二甲基硫醚錯合物（2 ·22毫升）。混合物授拌16小時， 同時使混合物逐漸溫至室溫。反應混合物中加冰，且添加 1N氫氧化鈉水溶液及30%過氧化氫水溶液（50毫升），在室 溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有機層 以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:2至2:1)純化， 獲得無色油狀標題化合物（6.1克）。 h-NMR (CDC13) δ: 1.42(9H，s)，1·43(9Η，s)，1·83-1·67(5Η， m)，2·15(1Η，m)，2·22(1Η，s)，3·34(1Η，m)，3·78(1Η，m)， 4·15 (1Η，s)，4·98(1Η，q，J=9.0 Ηζ)，5·02(1Η，q，J=9.0 Hz) o MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+。 [參考例201] 順式-N'N2-雙（第三丁氧羰基）-4-氧代_丨，2_環己二胺： 121186.doc -192-
1288745 〇<Y^y^NHBoc ^^NHBoc 在6〇C下，將一 f基曱醯胺（6·8毫升）添加於含草醯氯 (8·2毫升）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液中，同時添加含（ir*， )N，N -雙（第二丁氧羰基）_4·羥基β1，2-環己二胺（6·32克） 之四氫呋喃（80毫升）溶液，混合物攪拌丨小時。使混合物之 恤度上升至-40 C，添加三乙胺（21毫升）。使混合物溫至室 溫。3小時後，反應混合物倒入水中，及以二氯甲烷萃取 。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。 減壓蒸除/谷劑，殘留物以石夕膠管柱層析（乙酸乙酯：己燒 ==1:1)純化，獲得淡黃色固體標題化合物（3·8克 H NMR (CDC13) δ: 1·43(9Η，s)，1·44(9Η，s)，2·36-2·24(3Η，） m，2.39-2.44(2H，m)，2.75(lH，dd，J=i4.6，2.9Hz)，3e66- 3.81 (2Η，m)，4·95_4.9〇(1Η，m)，4 97 5 〇3(ιη，瓜）。 MS (ESI) m/z: 329 (Μ+Η). 〇 [參考例202] 順式-Ν，Ν _雙（第三丁氧幾基）_4_甲氧基亞胺基]，2_環己二 胺： \〇，Ν 丫、^NHBoc ^"^NHBoc 顺式N，N雙（第二丁氧幾基）冰氧代-以一環己二胺㈤ 克）溶於甲醇（30毫升）中，添加〇_甲基經基胺鹽酸鹽⑽毫 克)及吡啶(737毫升）’混合物在室溫攪拌η小時。濃縮反 121186.doc -193- 1288745 應混合物後，加水且以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和 食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留 物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷= 1:4)純化，獲得無色 固體標題化合物（1.52克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.44(18H, s), 1.64(1H, m)5 2.16(2H m)5 2.44(1H, m)5 3.45-3.63(3H, m), 3.82(3H, s)5 4.93(ijj m) 0 MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+。 [參考例203] (1R*，2S*，4R*(或4S*)) 一 N^N2-雙（第三丁 氧羰基）_‘第三丁 基一苯基梦烧氧基-1，2-ί哀己二胺（立體異構物A):
依參考例190之方式，自雙（第三丁氧幾 基）-4·羥基-1，2-環己二胺（立體異構物之混合物）製備標題 化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1.03(9H，s)，1.39(9H，s)，1.40(9H，s) 1.72 (1Η，m)，1·86(1Η，m)，2·13(1Η，m)，3·24(2Η，m)， 3·65(1Η，m)，4·83(1Η，m)，7.37(10Η，m)。 [參考例204] (1R*，2S*)_4_乙醯氧基一 N^N2-雙（第三丁氧羰基）-1,2-環己 二胺（立體異構物B): 121186.doc -194- 1288745
Ac〇4^x^>NHBoc ^^^NHBoc 將㈣*，2S*)-N1，N2-雙（第三τ氧幾基）_4_經基環已 一胺（立體異構物Β)(1·74克）溶於吡啶（15毫升）中，添加 酸酐（5耄升），混合物在室溫攪拌4天。反應混合物中添加 1Ν-鹽酸，以乙酸乙醋萃取，所得有機層依序以m鹽二、ϋ 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，再以無水硫^鈉 脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酽 :己烷= 1:3)純化，獲得無色油狀標題化合物（丨外克）。 W-NMR (CDC13) δ·· 1·43(18Η，s)，1·89(2Η，m)，2.1〇(3H，s) 2·19(1Η，m)，3·35(1Η，m)，3·69(1Η，m)，4·86(1Η，d，3 Ηζ)，5·00(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，5.11(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 373 (Μ+Η)+。 [參考例205] (1以*，28*)_1^1，^[2-雙（爷氧基羰基）_4-羥基_4_甲基_1，2-環己 二胺：
將無水氯化鈽（6.4克）懸浮在四氫决喃（5〇毫升）中，且使 懸浮液在氬氣中冷卻至-78°C。將甲基鋰溶液（1·14 Μ之乙 鱗溶液，2 2 · 5宅升）添加於懸浮液中，混合物在_ 7 § 擾摔 30分鐘。在-78C下添加（±)-順式-N^N2-雙（爷氧基獄基）_心 氧代-1，2-環己二胺（3.0克）之四氫呋喃溶液（5〇毫升），混合 121186.doc -195- 1288745 物授拌3 0分鐘。將反應混合物倒入3 %乙酸水溶液（1⑼〇毫 升）中，添加乙醚（50毫升），使混合物在室溫攪拌1〇分鐘。 反應混合物以乙酸乙酯萃取，所得有機層以飽和碳酸氫納 水溶液與飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸 除溶劑，殘留物以矽膠中度壓力管柱層析（甲醇：氣仿 =0:100至1··19)純化二次，獲得無色泡沫狀化合物之標題化 合物（立體異購物Α)(780毫克）及白色粉末狀標題化合物（立 體異構物Β)。 立體異構物A : 4 - NMR (CDC13) δ: 1·26(3Η，s)，1·27-2·08(6Η，m) 3·48(1Η，br.s)，3.59(1Η，br.s)，5·02-5·09(5Η，m)，5·33(ιη br.s)，7·30_7·32 (10Η，s)。 3 MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 立體異構物B : W-NMR (CDC13) δ: 1·25(3Η，s)，1·29-2·07(6Η， 3·39(1Η，br.s)，3·82(1Η，br.s)，5.02-5.23(6H，m)，7·3〇(1〇η s) o MS (FAB) m/z: 413 (M+H)+。 [參考例206] (1R*，2S*)_4-羥基-4-甲基-1，2-環己二胺（立體異構物a):
將10%鈀·碳（350毫克）懸浮於雙（节氧基 121186.doc -196- ί S ) 1288745 羰基）-4-羥基-4-甲基4,2_環己二胺（立體異構物a)(78〇毫克） 之四氫呋喃（100毫升）溶液中，懸浮液在氫氣中攪拌5小時 。過滤移除觸媒，減壓濃縮濾液。殘留物溶於二氯甲烷 (100毫升）中，且溶液以無水硫酸鈉脫水後，蒸除溶劑，獲 得無色油狀標題化合物（立體異構物a)(190毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.22(3H, s), 1.25-2.48(11H, m), 2·62(1Η，br.s)，2·78(1Η，br.s)。 [參考例207] (1R*，2S*)_4_ 羥基 _4-曱基-l，2-環己二胺： 依參考例206之方式，自（iR^sq-N^N2-雙（苄氧基羰基） -4-羥基-4-甲基-1，2-環己二胺（立體異構物B)製備標題化合 物。 W-NMR (CDC13) δ: 1.17(3H，s)，1·39·1·79(11Η，m)，2.10-2·18 (1Η5 m)，2·55-2·61(1Η，m)。 [參考例208] 氯吲哚_2_基）羰基]-4-羥基-4-甲基-1，2-環 己二胺（立體異構物A)與（1R*，2S*)-N2_[(5-氯啕哚-2-基）羰 基]-4-羥基-4-甲基-1，2-環己二胺（立體異構物B)之混合物：
依參考例30之方式，自（1R*，2S*)_4-羥基-4_甲基-1，2-環 己二胺（立體異構物A)及5-氣喇哚-2-曱酸製備標題化合物。 121186.doc -197- 1288745 A-NMR (CDC13) δ: 1·32(3Η，s)，1·34-2·29(6Η，m)，4.42-4.70 (4H，br)，7·13(2Η，s)，7·50(2Η， s)， 8·00(1Η，s)， 11·〇(1Η，br” [參考例209] (111*，28*)-：^1(或]^2)-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4_羥基-4-曱基- 1，2-環己二胺（立體異構物6):
參考例125之方式，自（lR*，2S*)-4-羥基_4_甲基-1，2-環己 二胺（立體異構物B)及5-氣4丨嗓-2-甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18(3H, s), 1.23-1.96(6Η, m), 4.12-5·60(4Η，br)，7·11·8.59(5Η，m)，11·8(1Η，b〇 〇 MS (FAB) m/z: 322 (Μ+Η)+。 [參考例210] (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-1，2-環己二醇：
TBDPSO
1)將3-環己烯-1-甲醇（5·0克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50 毫升）中，添加脒唑（3.93克）及第三丁基氣二苯基矽烷（14 毫升），混合物攪拌22小時。添加甲醇後，減壓蒸除溶劑 ，加水且以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉脫水。減 121186.doc -198- 1288745 壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烧：乙酸乙酿 = 30:1)純化，獲得無色油狀（±)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧 基甲基）_1_環己烯（16.1克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.05(9H5 s)3 1.20-1.35(2H5 m)? 1.7〇. 1.90 (3H，m)5 2·05-2·20(2Η，m)，3·55(2Η，d，J=5.9 Hz)， 5·67(2Η，s)，7.35-7·50(6Η，m))，7·65-7·75(4Η，m” MS (FAB) m/z: 351 (M+H)+。
2)依參考例182之方式，自（±)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基 曱基）-1-環己烯製備標題化合物。 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.04, 1.05(totalaH，eaches)，1.29· 2·09(7Η，m)，2·05(2Η，s)，3·44-3·51(2Η，m)，3·52-3·67(1Η， m)5 4.00，3·96(合計，各br.s)，7·35-7·44(6Η，m)，7.63-7·66(4Η，m) ° MS (FAB) m/z: 385 (Μ+Η)+ ο [參考例211] (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基曱基）-1，2-雙（二甲 烷磺醯氧基）環己烷：
TBDPSO
OMs OMs 在0°C下，將甲烷磺醯氣（2.5毫升）滴加於含（lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基^l，2-環己二醇（4·2克）之二 氯甲烷溶液（300毫升）中，混合物攪拌1·5小時。加水且以 二氯甲烷萃取，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 121186.doc -199- 1288745 食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留 物以矽膠中度壓力管柱層析（己烷：乙酸乙酯=:33)純化， 獲得淡黃色油狀標題化合物（4.9克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1.04，1.05(合計 9H，js)，1.31-2·29(7Η，m)，3.07, 3.08(合計 3H，各 s)，3.09, 3.10(合計 3H， 各 s)，4·11(2Η，dt，J=7.1，0.73 Hz)，4.65-4.72(1H，m)，5.11， 5.08(合計 1H，各br_s)，7·39-7·43(6Η，m)，7·61-7·64(4Η，m)。 [參考例212] (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-l，2-二疊氮基 環己烷（立體異構物A及立體異構物B):
依參考例127之方式，自（1R*，2S*)_4_(第三丁基二苯基 矽烷氧基甲基）-1，2-雙（二甲烷磺醯氧基）環己烷製備各標題 化合物（立體異構物A及立體異構物B)。 立體異構物A : ^-NMR (CDC13) δ: 0.88(1H, m), 1.06(9H, s), 1.24- 1·30(2Η，m)，1·63_1·66(1Η，m)，1·89_1·92(2Η，ηι)，2·00-2·05(1Η，m)，3.37 -3·42(1Η，m)，3·52(2Η，br.t，J=6.0 Hz)， 3.92(1H，br.s)，7·37·7.45 (6H，m)，7_63-7.65(4H，m)。 立體異構物B ·· W.NMR (CDC13) δ: 0·88(1Η，s)，1·〇5(9Η，s)，1·13-1·43(2Η， m)，1·79-1·84(3Η，m)，2·02-2·06(1Η，m)，3·34-3·38(1Η，m)， 121i86.doc -200- 1288745 ，㈣仪丨 3.47 -3·51(2Η，m)，3·94(1Η，br.d，J=2.9 Ηζ)，7·37, 7·45(6Η， m)，7.62-7.64(4H，m) ο : [參考例213] 、 (lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基甲基）-l，2-環己二胺 (立體異構物A):
1R* "
TBDPSO 依參考例128之方式，自（1R*，2S*)_4_(第三丁基二苯基 石夕烷氧基甲基）-1,2-二疊氮基環己烷（立體異構物A)製備標 題化合物。 ^•NMR (CDC13) δ: 1.05(9H5 s), 1.09-1.76(7H, m)? 2.76-2.79(lH，m)，2.98(lH，br.s)，3.48-3.49(2H，m)，7.36-7·41(6Η，m)，7·64-7·66(4Η，m)。 [參考例214] UR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基曱基）_i，2-環己二胺 (立體異構物B):
TBDPSO
依參考例128之方式，自（ir*，2S*)_4-(第三丁基二苯基 石夕燒氧基甲基）-1，2-二疊氮基環己烷（立體異構物B)製備標 題化合物。 121186.doc -201 - 1288745 'H-NMR (CDC13) δ: 1.05(9H, s), 1.42-1.79(7H3 m), 2.70-2.73(lH，m)，3.01-3.03(lH，m)，3.44-3.49(2H，m)，7.37-7·42(6Η，m)，7·64-7·66(4Η，m) 0 [參考例215] (lR，3S，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷_1-甲 酸：
將（lR，3S，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）環己烷-1_甲酸苄酯（4·4克）溶於四氫呋喃（160毫升）及水（20毫升）中 ，且在冰冷卻下添加氫氧化鋰（366毫克）。10分鐘後，反應 混合物溫至室溫並繼續攪拌。20小時後，減壓蒸除溶劑， 殘留物以矽膠管柱層析（曱醇：二氣曱烷= 1:10)純化，獲得 淡黃色油狀標題化合物（1.86克）。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.47(9H, s), 1.72-1.73(2Η, m), 1.82-1.90 (3Η, m), 2.05-2.10(1H, m), 2.77-2.80( 1H, m)? 3.49-3·65(2Η，m)。 MS (FAB) m/z: 285 (M+H)+。 [參考例216] (lR，3S，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）-1-(羥基甲 基）環己烷： 121186.doc -202- 1288745
Boc.n \ H 3 將（1R，3S，4S)-3-疊氮基-4-(N_第三丁氧羰基胺基）環己烷· 1-甲酸（1.86克）溶於二甲氧基乙烷（2〇毫升）中，且在_15〇c 下添加鼠曱酸異丁 S曰及N-甲基嗎p林（86〇毫克）之溶液。混 合物在相同溫度攪拌10分鐘。過濾分離沉積之义嗎啉鹽酸 鹽，將硼氫化鈉（370毫克）水溶液（4毫升）添加於濾液中， 混合物攪拌10分鐘。加水後，減壓蒸除溶劑，殘留物以二 氯甲烧萃取’以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:1)純化，獲得無色油 狀標題化合物（1.35克）。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.46(9H，s)，1·33_2·20(7Η，m)，3·52_ 3·55 (2Η，m)，3·64-3·81(2Η，m)。 MS (FAB) m/z: 271 (Μ+Η)+。 [參考例217] (lR，3S，4S)-3-疊氮基-4_(Ν-第三丁氧羰基胺基第三丁 基二苯基矽烷氧基甲基）環己烷：
Boc 依參考例107之方式，自（lR，3S，4S)-3_疊氮基-4-(Ν-第三 丁氧羰基胺基）-1-(羥基甲基）環己烷製備標題化合物。 121186.doc -203 - 1288745 ^-NMR (CDC13) δ: 1·〇6(9Η，s)，1·45(9Η，s)，1·53-2·16(7Η， m)，3·51(2Η，d，J=6.4 Hz)，3.61(2H，br.s)，7·36-7·46(6Η， • ηι)，7·63-7·66(4Η，m) 0 . MS (FAB) m/z: 509 (M+H)+。 [參考例218] (liUS^ShN1-第三丁氧羰基-4_(第三丁基二苯基矽烷氧基 甲基）-N2 3-[(5-甲基·4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2環己二胺
121186.doc -204- 1 將（lR，3S，4S)-3-疊氮基-4-(N-第三丁氧羰基胺基）-1-( 第三丁基二苯基矽烷氧基曱基）環己烷（2.59克）溶於甲醇 (50毫升）中，添加10%鈀-碳（2〇〇毫克），混合物在氫氣中攪 拌20小時。過濾移除觸媒後，減壓蒸除溶劑，殘留物以矽 膠管柱層析（甲醇：二氣曱烷=1:20至1:10)純化，獲得淡黃 色油狀（lSJS/RhN1·第三丁氧羰基胺基-4-(第三丁基二苯 基矽烷氧基甲基）-1，2-環己二胺（1.66克）。 2 依參考例48之方式，自（isjS/FO-N1-第三丁氧羰基胺 3 基-4-(第二丁基二苯基石夕烧氧基曱基）-i，2-環己二胺及5_甲 基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合 物0 4 iH-NMR (CDC13) δ: l.〇5(9H，s)，1·29(9Η，s)，1·56-1·58(3Η， 1288745 m)，1·80-1·84(2Η，m)，2·00-2·05(2Η，m)，2·49(3Η，s)，2.80 2·81 (2H，m)，2·90-3·00(2Η，m)，3·48(1Η，br.s)，3·58 3·69(4Η，m)，3·84(1Η，bf.s)，7·35·7·44(6Η，m)，7.63 7·65(4Η，m) ο MS (FAB) m/z: 663 (M+H)+ o [參考例219] (lRJS/RhN1·第三丁氧羰基-4-羥基甲基-N2-[(5-甲基 4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
將（1 第三丁氧獄基- 4-(第三丁基二苯基發燒 氧基甲基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫遠°坐并[5,4-c]p比咬-2» 基）羰基]-1,2-環己二胺（1.25克）溶於四氫呋喃（30毫升）及四 丁基銨溴化物（1M溶液，25毫升）中，混合物在室溫攪拌3天 。減壓蒸除溶劑後，添加二氯曱烷，反應混合物以水洗條 ，所得有機層以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以矽膠管柱層析（甲醇：二氣甲烷=1:20至1:10)純化，獲得 淡黃色非晶形物質之標題化合物（540毫克）。 ^NMR (CDC13) δ: 1.31(9H，s)，1·37·2·37(7Η，m)， 2.50(3H，s)，2.76-2.82(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.56- 3·75(5Η，m)，3·91-3·94(1Η, m)，4.80-4·82(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 425 (Μ+Η)+ 〇 121186.doc -205- 1288745 [參考例220] (1R*，2R*，4S*)_N2_(第三 丁氧羰基）_>^_[(5-氯啕哚-2-基）羰 基]-4-羥基甲基-1，2-環己二胺：
(lR*，2R*，4S*)-N2-(第三丁 氧羰基）-：^_[(5-氣⑷哚 _2_基） 羰基]-4-乙氧羰基-1，2-環己二胺（735毫克）溶於二氯曱烷（10 毫升）中，在-78°C下添加1M氫化異丁基鋰之己烷溶液（5毫 升），混合物攪拌3小時，接著在0°C攪拌30分鐘。在_78°C 下添加飽和氣化銨水溶液，混合物以二氣曱烷萃取，所得 有機層以飽和破酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二 氣甲烷：甲醇=19·· 1)純化，獲得無色固體標題化合物（48〇 毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·20-2·30(7Η，m)，3·60-3·86(4Η，m) 4.64 (1Η，br.s)，6·87(1Η，s)，7·20-7·48(3Η，m)，9·15(1Η， br.s)。 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+ 〇 [參考例221] (1R，2R，4S)_N2-(第三丁氧羰基）-NMO·氣啕哚-2-基）幾基 4-羥基甲基·1，2-環己二胺： 121186.doc -206- 1288745 依參考例220之方式，自（1R，2R，4S)-N2·(第三丁氧羰基）_ 丨嗓基）叛基]-4-乙氧幾基-i，2-環己二胺製備標 題化合物。 MS(ESI) m/z: 422(M+H)+ 〇 [參考例222] (1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰基-：^_[(5-氣啕哚-2-基）羰基 ]-4_(1-羥基-1-甲基乙基）-1，2·環己二胺：
在-78°C下，將甲基鋰（1.14莫耳/升溶液，2.27毫升）添加 於含（1R*，2S*，4R*)_N2-第三丁氧羰基_Νι_[(5_氣啕哚士基） 藏基]-4-乙氧幾基- l，2-環己二胺（2〇〇毫克）之四氫吱喃溶液 (1 〇毫升）中，混合物擾拌1小時，接著在冰冷卻下攪拌2小 時。反應混合物中添加氯化銨水溶液，以氯仿萃取反應混 合物，所得有機層以飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂脫 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（己烷··乙酸 乙酯=1:3)純化，獲得無色固體標題化合物（115毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04(6H, s)5 1.33(9Η, s), 0.97- 2·〇5(7Η，m)，3·80-4·02(2Η，m)，6·43(1Η，m)，7·01(1Η，br.s)， 121186.doc -207- 1288745 7·16(1Η，brd，J=8.8 Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·68(1Η， s)，8·03-8·14(2Η，m)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。 [參考例223] (1R*，2S*，4R*)-NL[(5-氯吲哚_2_基）羰基羥基甲基 乙基）-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
4N氣化氫二呤烷溶液（i〇毫升）添加於（1r*，2S*，4r*)_n2_ 第三丁氧羰基氣吲哚-2_基）羰基羥基β1_甲基 乙基）-1，2-環己二胺之乙醇溶液（5毫升）中，混合物在室溫 攪拌12小時。減壓蒸除溶劑，獲得無色油狀標題化合物 (100毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07(3H, s)5 l.〇8(3H, s), 1.10- 2·08(7Η，s)，3·60·4·06(2Η，m)，7·19(1Η，dd，J=8.8 及 1.6 Hz)，7·27(1Η，br.s)，7·44(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·72(1Η，br.s)， 7.92(1H，br s)，8.43 (1H，d，J=6.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+。 [參考例224] (1R*，2S*，4S*)-1，2-環氧基_4_甲氧基甲基環己烷：
121186.doc -208- 1288745 1) 將（lR*，3R*，4R*)-4-碘-6-氧雜雙環[3.2.1]辛 _7_ 嗣（2 8 克）溶於四氫咬喃（27毫升）及水（3毫升）之混合溶劑中，添 加濃鹽酸（0· 1毫升），混合物回流加熱1小時。減壓蒸除溶 劑，獲得無色固體（lR*，3R*，4R*)-3-羥基-4-碘環己烧甲 酸（3·23克）。 2) 上述反應製得之產物（3.22克）溶於四氫吱喃（5〇毫升）中 ’在冰冷卻下添加翊烧·二甲基硫鍵錯合物（2 ^4四氫吱π南 溶液，47毫升），混合物在室溫攪拌12小時。減壓蒸除溶 劑，殘留物溶於異丙醇（10毫升）中，添加1Ν氫氧化鈉水溶 液（12毫升），混合物攪拌12小時。溶劑濃縮至約1/5之後， 以水及二氣甲烷稀釋反應混合物，且攪拌1〇分鐘。分離有 機層’依序以飽和氯化錢水溶液及飽和食鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（ 乙酸乙酯：己烷= 1:2)純化，獲得無色油狀（ir*，2S*，4S*) -1，2-環氧基-4-羥基甲基環己烷（1.25克）。 3) 將2)中之反應製備之產物（4_63克）溶於四氫吱喃（50毫 升）中’添加雙（三甲基矽烷基）醢胺鉀之0.5 μ甲苯溶液（80 毫升），接著添加甲基碘（2.93毫升）。混合物溫至0°C後， 擾拌1小時，以飽和氣化銨水溶液驟冷，接著以乙醚稀釋 。分離有機層，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。 減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯··己烷 =1:4)純化，獲得無色油狀標題化合物（3.7克）。 'H-NMR (CDCls) δ: 0.89-1.63(5H? m), 1.80-2.05(2H, m), 1·89_3·〇6(4Η，m)，3.16(3H，s)。
121186.doc -209- 1288745 [參考例225] (lR'2R*，4S*)-2·疊氮基-4-曱氧基甲基-1-環己醇：
N； OH 依參考例155之方式，自（111*，28*，411*)-1，2-環氧基-4-甲 氧基甲基環己烷製備標題化合物。 A-NMR (CDC13) δ: 1·45-1·70(5Η，m)，1·77-1·95(2Η，m)， 198-2.08(111,111),3.30(2^(1,1=6.8 1^),3.35(311,3),3.45-3·65(2Η，m) ο [參考例226] UR*，2R*，4S*)-2_(第三丁氧羰基胺基）-4-甲氧基曱基小環 己醇：
依參考例156之方式，自（1R*，2R*，4S*)_2_疊氮基-4-曱氧 基甲基-1·環己酵製備標題化合物。 H^NMR (CDC13) δ: 1.35-2.01(16H, m), 3.05(1H, br.s), 3.32 (2H，d，J=7.1 Hz)，3.34(3H，s)，3·44-3·62(2Η，m)，4.59(1H， br.s)。 [參考例227] (m*，2S*，4R*)_l-疊氮基_2_(第三丁氧羰基胺基）-4_甲氧基 甲基環己烷： 121186.doc -210- 1288745
BocNH N3 依參考例157之方式，自（lR*，2R*，4S*)-2-(第三丁氧羰 基胺基）-4-甲氧基甲基-1-環己醇製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.31-1.93(16H5 m), 3.27(2H, d, J=6.4 Hz)， 3.32(3H5 s)， 3·57-3·70(1Η， m)， 3.67(1H， br.s)， 3.95(1H，br_s)。 [參考例228] (111*，28*，411*)->^第三丁氧羰基-4-甲氧基甲基-1，2-環己二 胺：
依參考例47之方式，自（1R*，2S*，4R*)-1-疊氮基-2-(第三 丁氧羰基胺基）_4_甲氧基甲基環己烷製備標題化合物。 [參考例229] (1R*，2S*，4R*)_N2-第三丁氧羰基氣啕哚-2-基）羰基 ]-4-曱氧基甲基-1，2-環己二胺：
依參考例159之方式，自（1R*，2S*，4R*)-N2-第三丁氧羰 121186.doc -211- 1288745 基-4-曱氧基甲基-1，2-環己二胺及5-氯峭哚-2-甲酸製備標 題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.12-2.31(16H, m)5 3.14-3.30(2H, m), 3·34 (3H，s)，3.92(1H，br.s)，4·13(1Η，br.s)，4.88(1H，br_s)， 6·82(1Η，s)，7.21(1H，brd，J=8.8 Hz)，7.33(1H，d，J=8.8 Hz)，7·60(1Η，s)，8.09(1H，br.s)，9·42(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+。 [參考例230] I (lR*，2S*，4R*，5S*)-N1，N2-雙（苄氧基羰基）_4,5-二羥基-l，2-環己二胺與（lR*，2S*，4S*，5R*)-N1，N2-雙（苄氧基羰基）-4,5-一私基-1，2 -環己二胺之混合物： HO^^NHCbz 依參考例182之方式，自順式-N^N2-雙（芊氧基羰基）-4-環己烯-1，2-二胺製備標題化合物。 ’[參考例231] (111*，28*，411*，58*)_；^1，^[2-雙（苄氧基羰基）-4,5-亞異丙基氧 基_1，2-環己二胺與雙（苄氧基羰 基）-4,5-亞異丙基氧基-1，2-環己二胺之混合物：
" NHCbz ~HCbz 將（111*，28*，411*，5 8*)-^[1，；^2_雙（苄氧基羰基）-4,5-二羥基- 121186.doc -212 - 1288745 1，2_環己二胺及（11^*，28*，48*，511*)-：^1，：^2_雙（苄氧基羰基）_ 4,5-二經基-i，2-環己二胺溶於四氫嗅喃（20毫升）中，添加 2,2-二甲氧基丙烷（443毫升）及吡啶鏘對-曱苯磺酸醋（61毫 克）’混合物在室溫攪拌2小時。再添加2,2-二甲氧基丙烧 (2毫升），混合物攪拌16小時後，反應混合物中添加飽和食 鹽水，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌及 以無水硫酸納脫水後，減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱 層析（乙酸乙酯：己烷=1:2至1:1)純化，獲得無色非晶形物 質之標題化合物（1.10克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.50(3H, s), 1.54-1.64(2H, m), 1·66(3Η，s)，2·16-2·19(1Η，m)，2.39(1H，br.d，J=14.2 Hz)， 3.47-3·49(1Η，m)，3·80-3·82(1Η，m)，4.16_4·19(1Η，m)， 4.25(1H，s)，4.95(1H，d，J=8.1 Hz)，5·03(2Η，d，J=12.0 Hz)， 5·08(2Η，d，J=12.0 Hz)，5.21 (1H，d，J=8.1 Hz), 7·31(10Η， s) 〇 [參考例232] (111*，28*，411*，58*)->11-[(5-氯啕哚_2-基）-羰基]-4,5-亞異丙 基二氧基-1，2-環己二胺及氣啕 哚-2-基）-羰基]-4,5-亞異丙基二氧基，2_環己二胺之混合 物：
121186.doc -213- 1288745 依參考例196之方式，自（1化*，28*，411*，58*)-：^1，^[2-雙（苄 氧基羰基）-4,5-亞異丙基二氧基β1，2-環己二胺及 〇1^，28'48*，511*)->11，：^2-雙（苄氧基羰基）-4,5-亞異丙基二 氧基-1,2-環己二胺之混合物製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: l.44(3H5 s), 1.47(3H, s), 1.59- 1·72(2Η，m)，1·93-1·96(1Η，m)，2·23-2·26(2Η，m)，2.66讎 2.69(1H, m)? 2.93-2.95(lH, m), 3.60-3.62( 1H, m), 4.15- 4·16(1Η，m)，4·22 (1H，s)，7.15(1H，s)，7.17(1H，dd，J=8.5, 2·〇 Hz)，7.43(1H，d，J=8.5 Hz)，7·70(1Η，s)，8·27(1Η，s)， 11·76(1Η，s” [參考例233] (lR*，2S*，4R*，5S*)-4,5_一 甲氧基環己烧 _1，2-二曱酸二曱 Ϊ 旨 及（1尺*，28*，48*，5尺*)-4,5-二甲氧基環己烷_1，2_二甲酸二甲 酯之混合物：
在冰冷卻下’依序將甲基碘（2.00毫升）及氫化鈉（6〇。/0油 狀懸浮液，1·29克）添加於含（1尺*，28*，411*，58*)-4,5-二羥基 環己烷-1,2-二曱酸及（111*，28*，48*，511*)-4,5-二經基環己 烷-1，2-二甲酸混合物之四氫呋喃溶液（25毫升）中，混合物 在室溫攪拌隔夜。反應混合物中添加乙醚及水，分離液體 。所得油狀層以無水硫酸饈脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 121186.doc -214- 1288745 以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2:1)純化，獲得無色油 狀標題化合物（2.64克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1·35-1·45(1Η，m)，1·80-1·90(1Η，m)， 2·10-2·16(1Η，m)，2·34-2·40(1Η，m)，2·65-2·75(1Η，m)， 2.93-3.01 (1Η，m)，3·20·3·26(1Η，m)，3·35-3·45(7Η，s)， 3·69(6Η，s)。 MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+。 [參考例234]
(lR*，2S*，4R*，5S*)-4,5-二甲氧基環己烷_1，2-二甲酸二醯聯 胺及（111*，28*，48*，511*)-4,5-二甲氧基環己烷_1，2-二甲酸二 醯聯胺之混合物：
將聯胺單水合物（1.97毫升）滴加於（1R*，2S*，4R*，5S*)-4,5-二甲氧基環己烷-1,2-二甲酸二甲酯及 (1R*，2S*，4S*，5R*) -4,5-二甲氧基環己烷-1，2-二甲酸二甲 酯之混合物中，所得混合物回流加熱隔夜。反應混合物冷 卻至室溫後，經濃縮且將乙醚添加於殘留物中，使殘留物 固化，獲得標題化合物（1.07克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.35(1H, m), 1.55-1.70(2Η, m), 1.91-2.00(1Η，m)，2·40-2·50(1Η，m)，2·55-2·70(1Η，m)， 3·12-3·20(1Η， m)， 3.20-3 ·40(6Η， m)， 3·64(1Η， br.s)， 121186.doc -215- 1288745 4.06(4H，br.s)，8·85(1Η, br.s)，8·97(1Η，br.s) 〇 MS (FAB) m/z: 261 (M+H)+。 [參考例235] (111*，28*，4尺*，58*)-4,5-二甲氧基-1，2-環己二胺鹽酸鹽及 (lR*，2S*，4S*，5R*)-4,5_:甲氧基-i，2_環己二胺鹽酸鹽之混 合物：
將冰（3.7克）、濃鹽酸（1·9毫升）及乙醚（4」毫升）依序添加 於（111*，28*，411*，53*)-4,5-二曱氧基環己烷_1，2-二甲酸二醯 聯胺及（111*，28*，48*，511*)_4,5_二甲氧基環己烷_1，2_二甲酸 二醯聯胺之混合物中。在冰冷卻下攪拌，且於1〇分鐘内滴 加3亞石肖isL納（709毫克）之水（1 · 6毫升）。混合物在冰冷卻 下攪拌5分鐘，分離乙醚層，乙醚層以氯化鈣脫水。溶液 中添加甲苯（10毫升），小心的減壓至僅蒸除乙醚，且使所 得甲苯溶液在12〇°C加熱1小時。溶液冷卻至室溫再濃縮， 將乙醇添加於殘留物中。濃縮混合物。添加乙酸乙酯，過 濾、收集彡儿積之粉末，獲得標題化合物（745毫克）。 H-NMR (DMS0-d6) δ: 1·50_1·60(1Η，m)，1.75-1.87(1H，m)， 2.05-2·15(1Η，m)，2.31-2.40(1H，m)，3·20-3·40(9Η，m)，3.75 (1H，bf.s)，8.67(6H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 175(M+H)+。 121186.doc -216- 1288745 [參考例23 6] (iR*，2SMR*)_N2_(第三丁氧魏基）_叫(5_氯十朵_2_基）幾 基>4-羥基曱基-i，2-環己二胺：
依參考例22〇之方式，自（1R*，2S*，4R*)_N2_(第三丁氧羰 基）_N _[(5 -氣p?丨嗓_2_基）幾基]·4_乙氧幾基]，2_環己二胺製 備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.78.2.30(16H5 m)5 3.41-3.59(3H, m)? 3·86-3·95(1Η，m)，4·12-4·20(1Η，m)，4.82-4.91(1H，m)，6.81 (1H，s)，7·17-7·40(2Η，m)，7·60(1Η，s)，8 〇3(1H，br s)， 9·18(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+。 [參考例237] (lR*，2S*，4R*)-4-疊氮基甲基-N2-(第三丁氧羰基）_1^_[(5_氯 啕哚-2-基）羰基]-1,2-環己二胺：
依參考例127之方式，自（1R*，2S*，4R*)-N2-(第三丁氧羰 基）_nL[(5·氣⑼哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基-1，2-環己二胺製 備標題化合物。 121186.doc -217- 1288745 [參考例238] (1R*，2S*)_N，N-雙（第三丁氧羰基）_4-[(l-乙氧羰 乳狹暴）環丙烷 1-基]胺基-1，2-環己二胺（立體異構物a及立體里構
BocH NHBoc C0,Et
BocH N^)VEt NHBoc
將1-胺基環己烷曱酸乙酯鹽酸鹽（1.63克）溶於二氯甲烧 (60毫升）中，添加（ir*，2S*)-N，N-雙（第三丁氧幾基）_4-氧 代-1，2-環己二胺（3.0克）及三乙醯氧基硼氫化鈉（2$1克）， 混合物在室溫攪拌3小時。添加碳酸氫鈉水溶液，分離有 機層。有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物 以石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯=3:1至1:1)純化，獲得無 色非晶形固體標題化合物（立體異構物A : 1.43克及立體異 構物B : 2.17克）。 立體異構物A : ^-NMR (CDC13) δ: 0.90-1.00(lH, m), 1.05-1.15(1H, m)5 1·20_1·85(29Η，m)，2·00-2·10(1Η，m)5 3.20_3_35(2H，m)， 3.65-3.75 (1H，m)，4·11(2Η，q，J=7.1 Hz)，4·75(4·95(2Η，m)。 MS (FAB) m/z: 442 (M+H)、 立體異構物B : W-NMR (CDC13) δ: 0·90-1·70(29Η，m)，1.85·1·95(1Η，m)， 1.95-2.10(1 H, m)5 2.20-2.30( 1H, m), 2.85-2.95( 1H, m), 3.20-3.45 (2H，m)，4.13(2H，q，J=7.1 Hz)，4·80-4·95(2Η，m)。 MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+ o 121i86.doc -218-
1288745 [參考例239] (lR*，2S*)-N2-[(5-氯吲哚_2_基）羰基]_4_[(1_乙氧羰基）環丙 烷-1-基]胺基-1，2_環己二胺（立體異構物A)及（1R*，2S*)-N1_ [(5-氯峭哚-2-基）羰基]_4-[(1-乙氧羰基）環丙烷_1β基]胺基_ 1，2-環己二胺（立體異構物Α):
將（1R*，2S*)_N，N-雙（第三丁氧羰基）_4_[(1_乙氧羰基）環 丙烧-1-基]胺基-1，2-環己二胺（立體異構物α)(1·34克）溶於 二氯甲烷（20毫升）中，添加飽和鹽酸之乙醇溶液（2〇毫升） ，混合物攪拌90分鐘。減壓蒸除溶劑，獲得無色固體 (1R*，2S*)_4-[(1_乙氧羰基）環丙烷]基]胺基]义環己二胺 鹽酸鹽（立體異構物Α)(1·07克）。 依參考例125之方式處理上述產物，獲得標題化合物。 標題化合物之一： ^-NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 0.95-1.05(2H, m), 1.20- 1·35(6Η，m)，1·45(1Η，m)，1·50-1·90(4Η，m)，2·〇〇-2·1〇(1Η， m)，3·05(1Η，m)，3·30(1Η，m)，3·76(1Η，m)，4·13(2Η，q， J=7.1 Hz), 6.98(1H, d, J=2.2 Hz), 7.21(1H, dd, J=8.85 2.2 Hz)，7·35(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·60(1Η，d，J=1.5 Hz)。 MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+ 〇 另一標題化合物： W-NMR (CDC13+CD30D) δ: 0·99(1Η，m)，1·20-1·35(6Η， 121186.doc -219- 1288745 m)，1·35-1·90(6Η，m)，2·15-2·25(1Η，m)，2·61(1Η，m) 3·36(1Η，m)，4·05-4·20(3Η，m)，6·88(1Η，s)，7·22(1Η，dd J=8.8, 2.0 Hz)，7·35 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·60(1Η，d，J=2.〇
Hz)。 MS (FAB) m/z: 419 (Μ+Η)+· [參考例240] 4-(第三丁氧羰基胺基）_丨_環己烷：
f^NHBoc 將3·環己烷-1-甲酸（25.3克）溶於第三丁醇（25〇毫升）中， 添加三乙胺（28毫升）及二苯磷醯基疊氮化物（43 〇亳升）， 混合物在室溫攪拌1小時，及在9(rc攪拌2天。減壓蒸除溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷）純化，再以矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=20:1)純化，獲得無色結晶狀標題 化合物（24·9克）。 *Η-ΝΜΚ (CDCls) δ: 1.45(9H, s), 1.45-1.60(1Η, m), 1.80-1.90 (2Η, m), 2.05-2.20(2H, m), 2.35-2.45(lH5 m), 3.78(1H, br)，4.56 (1H，br), 5.55-5.65(1H, m)，5·65-5·75(1Η，m)。 [參考例241J (1尺*，28*)_4-(第三丁氧羰基胺基）_1，2_二羥基環己烷 NHBoc
OH 依參考例182之方式，自4_(第三丁氧羰基胺基）·卜環己
S 121186.doc -220- 1288745 烯製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.15-1.30(1/2H5 m)? 1.35-2.00(15H, m), 2.15-2.30(3/2H，m)，2.40-2.60(lH，m)，3.64(lH，br)，3.75_ 3·90 (3/2H，m)，4·00(1/2Η，br)。 MS (FAB) m/z: 232 (M+H)+。 [參考例242] (lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基）-l，2-二疊氮基環己烷（立 體異構物A及立體異構物B):
依參考例127之方式，自（lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺 基）-1，2-二羥基環己烷製備各標題化合物。 立體異構物A :
^-NMR (CDCI3) δ: 1.45(9H, s)5 1.40-1.55(1Η, m), 1.55-1.80 (3H，m)，1·95-2·15(2Η，m)，3.53(1H，m)，3·59(1Η，br)， 3·80(1Η，m)，4.70(1H，br)。 立體異構物B : ^-NMR (CDCI3) δ: 1.27(1H5 m)5 1.44(9H? s)5 1.40- 1.55(1H，m)，1·80-2·00(2Η，m)，2·00-2·15(1Η，m)，2.21(1H， m)，3·48(1Η，m)，3·77(1Η，br)，3.89(1H，br), 4.34(1H，br) 〇 [參考例243] 4-(4-吡啶基）苯甲酸鹽酸鹽： 121i86.doc -221 - 1288745
4-溴吡啶鹽酸鹽（11 ·7克）及4-羧基苯基硼酸（1()〇克）溶於 甲苯（250毫升）及水（250毫升）之混合溶劑中，依序添加肆（ 三苯膦）鈀（0)(5.0克）及無水碳酸鈉（25_4克），混合物在12〇 °C回流加熱19小時。反應混合物冷卻至室溫後，將乙酸乙 酯添加於反應混合物中’及以水萃取❶水層中添加濃鹽酸 使成酸性。水層以乙酸乙酯洗滌接著濃縮，收集沉積之固 體，獲得無色固體標題化合物（8.37克）。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 8·11(2Η，d，J=8.8 Ηζ)，8·14(2Η dJ=8.8 Hz)，8·35(2Η，d，J=6.6 Hz)，8·97(2Η，d，J=6e6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 200 (M+H)+ 0 [參考例244]4-(4_吡啶基）苯甲酸甲酯：
將4-(4-吡啶基）苯甲酸鹽酸鹽（12.4克）溶於甲醇（2〇〇毫升） 中，在室溫添加濃硫酸（5毫升）’混合物回流加熱3天。反 應完全後，蒸除溶劑，殘留物中添加飽和碳酸氫納水溶液 ，及以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉脫水，蒸除溶 劑，殘留物中添加己烷使之固化，獲得無色粉末狀標題化 合物（9.86克）。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.96(3H, s)? 7.54(2H, d, J=5.9 Hz), 7.71 (2H，dJ=8.3 Hz)，8.16(2H，d，J=8.3 Hz)，8·71(2Η，d， 121i86.doc -222- 1288745 1=5.9 Ηζ) 〇 [參考例245] 4-(4_曱氧羰基苯基）吡π定;^氧化物：
4-(4-吡啶基）苯甲酸甲酯（1.49克）溶於二氯甲烷（30毫升） 中，添加70%間-氯過苯甲酸（3.46克），混合物在室溫攪拌1 小時。添加亞硫酸鈉水溶液，分離液體。所得有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以無水硫酸鈉脫水。蒸除溶劑 ，獲得白色粉末狀標題化合物（1.33克）。 ^-NMR (DMSO) δ: 3.88(3H, s), 7.86(2H, d, J=7.2 Hz), 7·94 (2H，d，J=8.3 Hz)，8.05(2H，d，J=8.3 Hz)，8.30(2H，d， J=7.2 Hz)。 MS (FAB) m/z: 230 (M+H)+ o [參考例246] 4_(4_羧基苯基）吡啶N_氧化物：
OH 4-(心甲氧羰基苯基）吡啶N-氧化物（802毫克）溶於二崎烧 (20毫升）中，添加1N氫氧化鈉水溶液（5毫升），混合物回流 121186.doc 223- 1288745 1小時，接著在室溫攪拌2小時。添加IN鹽酸（5毫升）中和 。接著加水（5毫升），過濾收集所形成之沉澱，獲得白色固 體標題化合物（627毫克）。 ^-NMR (DMSO) δ: 7.85(2H, d, J=7.2 Hz), 7.91(2H? d5 J=8.3 Hz)，8·03(2Η，d，1=8.3 Hz)，8·30(2Η，d，J=7.2 Hz)。 [參考例247] 4-(4-羧基苯基）吡啶N-氧化物：
將上述方式自4-(2-吡啶基）苯甲酸製備之2-(4_乙氧羰基 苯基）吡啶N-氧化物（260毫克）溶於M_二噚烷（1〇毫升）中， 添加1N氫氧化納水溶液（2.00毫彳），$昆合物回流加齡小時 。減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加⑶鹽酸(6毫升），
過滤收集所形成之沉澱，獲得無色非晶形固體標題化合物 (202毫克）。 •H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.45(2H, m), 7.65.7.69(1Η m) 7.94(2H，d，卜8.3 Ηζ)，讀（2Η，d，3 Ηζ)，8 η』a m)，13·09(1Η，s)。 ’ MS (FAB) m/z: 216 (Μ+Η)+ ο [參考例248；| _4- 121186.doc -224- 01288745
EtOaC Ο
BocNH U 1) 依參考例158之方式，自（1S，3R，4R)_4-疊氣基(第三 丁氧戴基胺基）環己烧-1 -甲酸乙S旨製備淡棕色油狀 (1R，2R，4S)-N2_第三丁氧羰基_4_乙氧羰基]，2_環己二胺。
2) 依參考例159之方式’自上述產物製備無色固體標題 化合物。 ^-NMR (CDC13) δ:1.22-1.72(15Η5 m), 2.15-2.28(2H, m), 2.41-2.49(lH，m)，2.85(lH，brs)，3.62_3.75(lH，m)，3.78_ 3.92(1H，m)，4·12·4·28(2Η，m)，4·56-4·63(1Η，m)，6.88(1H， brs)，7.20 (1H，dd，J=8.8及 2.0 Hz)，7.33(1H，d，J=8-8 Hz)， 7·52-7·57(1Η，m)，7·59(1Η，d，J=2.0 Hz)，9.24(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。 [實例1]
(土）-順式_^_[(5·氣β丨嗓-2-基）幾基]七2-[(5_甲基-4,5,6,7-四 氫p塞嗤并[5,4-c]#b σ定-2-基）幾基]-1，2-環丙二胺鹽酸鹽： 1-經基苯并三唑（71毫克）及1-(3_二甲胺基丙基）_3_乙基 羰基二醯亞胺鹽酸鹽（1〇〇毫克）添加於含（±)_順式-n1-[(5^ 啕哚-2_基）幾基]-i，2_環丙二胺（1〇8毫克）及5_甲基_4,5,6,7_ 121186.doc -225- 1288745 四氫嘧唑并[5，4-c]吡啶-2-曱酸裡（124毫克）之N，N-二甲基 甲醢胺（3毫升）溶液中，混合物授拌8天。使用真空泵減壓 濃縮反應混合物後，將水（50毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液 (50毫升）添加於殘留物中，以二氯曱烷萃取。收集所得有 機層，以無水硫酸納脫水，減壓蒸除溶劑，殘留物以製備 性矽膠薄層層析（二氣甲烷：甲醇=10:1)純化。所得非晶形 物質中添加1N鹽酸、二氯甲烷及甲醇後，濃縮混合物，獲 得無色固體標題化合物（72毫克）。
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.35(2H, m), 2.88(3Η, s), 2.95« 3·25(4Η，m)，3·35·3·75(2Η，m)，4.32-4·45(1Η，m), 4·68(1Η br，J=15.4 Ηζ)，7·08(1Η，s)，7·17(1Η，dd，J=8.6, 2.1 Ηζ)， 7.41(1H, d5 J=8.6 Hz), 7.70(1H5 s)5 8.50(1H, br, J=ll.〇 Hz)5 8.56(1H，br.s)，11.56(1H，br，J=19.3 Hz)，11·86(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 430 (M+H)+ o [實例2] ⑴_順式批[(5_氣十朵_2·基）幾基]七2_[(5_甲基_4,5，μ·四 氫違唑并[μ·〇]峨咬_2·基）幾基^上環丁二胺鹽酸鹽：
CI
c]吡啶-2-甲酸鋰（136毫 甲基-4,5,6,7 -四氫p塞ϋ坐并[5, 121186.doc 1288745
順式-N-[(5-氣蚓哚-2_基）羰基]-1，2-環丁二胺（117毫克）之 N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）溶液中，混合物在室溫攪拌隔 夜。使用真空泵減壓蒸除溶液後，將二氯甲烷及飽和碳酸 氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離液體。所得有機層以飽 和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑，殘留 物以矽膠快速管柱層析（甲醇：二氣甲烷=7:93)純化。所得 化合物中添加乙酸乙酯及1N鹽酸之乙醇溶液酸化後，減壓 蒸除溶劑。再添加乙酸乙酯，過濾收集所形成之沉澱且乾 燥，獲得無色固體標題化合物（56毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.35(4H, m)5 2.88(3Η, m)5 3.1〇 (2H，br.s)，3.20-3.75(3H，m)，4·20-4·85(3Η，m)，7·09(1Η，s)， 7·16(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·71(1Η，s)， 8.63(lH，d，J=8.3Hz)，8.85(lH，d，J=8.6Hz)，10.85-11·20(1Η，br) 11.81(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+。 [實例3] (±)-反式 氣峋哚-2-基）羰基]_n2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-i，2-環戊二胺鹽酸鹽：
5-氣啕哚-2-曱酸（80毫克）、1-乙基_3_(3_二甲胺基丙基） 羰基二醯亞胺鹽酸鹽（98毫克）、^羥基苯并三唑單水合物 (23毫克）及三乙胺（141微升）添加於含（土）_反式·ν_[(5-甲基_
121186.doc -227- S 1288745
4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-丨，]-環戊二胺鹽 酸鹽（120毫克）之n，N-二甲基曱醯胺（5毫升）溶液中，混合 物在室溫攪拌3天。減壓蒸除溶劑，將二氣甲烷及飽和碳 酸氫鈉水溶液添加於殘留物中，分離液體。所得有機層以 飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：甲醇=93:7)純化。所 得淡黃色固體中添加二氯甲烷（5毫升）及1N鹽酸之乙醇溶 液（282微升）後，添加乙酸乙酯，過濾收集形成之沉澱，獲 得淡黃色固體標題化合物（1 〇9毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.74(4H, m), 1.98-2.02(2Η? m), 2.89(3H，s)，3.14(2H，brvs)，3.47-3.65(2H，m)，4.29-4·63(4Η，m)，7·10(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·14(1Η，dd，J=8.5, 2.0 Hz)，7.38(1H, d，J=8.5 Hz)，7.68(1H，d，J=2.0 Hz)，8.55(1H， d，J=8.5 Hz), 8.91 (1H，d，J=8.5 Hz)，11.49(1H，br.s)， 11_76(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+ o [實例4] (±)-順式氯吲哚-2-基）磺醯基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7_ 四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
藉由將（±)-順式-N-[(5-氯-1-苯基磺醯基吲哚_2_基）磺醯 基]_1，2_環戊二胺（409毫克）、5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并- 121186.doc • 228- 1288745 [5,4-c]吡啶_2_甲酸鋰（250毫克）及1-羥基-苯并三唑單水合 物（61毫克）溶於N，N-二曱基曱醯胺（7毫升）中，依實例2之 方式，使用1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸 鹽（259毫克）作為縮合劑與其反應，獲得淡黃色固體標題化 合物（182毫克）。
W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·43-1·85(6Η，m)，2.94(3H，s)，3·15 (2H，br.s)，3.49-3.84(3H，m)，4.23(lH，t，J=7.5Hz)，4.35-4·63 (2Η，brm)，6.78(1Η，s)，7·22(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Ηζ)， 7·30(1Η，br.s)，7·54(1Η，br.s)，7.88，7·90(1Η，各 s)， 8·15(1Η，br，J=8.3 Ηζ)，11·55-11·75(1Η，brm)，12·01(1Η， br.s) ο MS (ESI) m/z: 494 (Μ+Η)+ ο [實例5] (±)-順式氯啕哚_2_基）磺醢基μΝ2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
將（±)_順式-Ν -[(5_甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺三氟乙酸鹽（4〇〇毫克）懸浮於二氯 甲烷（ίο毫升）中，添加三乙胺（0·514毫升）及^氣」-苯基磺 醯基Kh木-2-½醢氯（日本專利申請案公開第2〇〇〇-119253號 )(319毫克），混合物在室溫下拌15分鐘。反應混合物加水 121186.doc -229- 1288745
分離液體，所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：曱醇=100:3)純化， 獲得淡黃色泡沫物質。將該物質溶於四氫呋喃（3毫升）中， 添加甲醇（2毫升）及1N氫氧化鈉水溶液（1.5毫升），混合物 回流加熱2小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加二 氣甲烷及1N鹽酸，分離液體，所得有機層以無水硫酸納脫 水後，減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烧 :甲酵= 100:3)純化，獲得淡黃色泡沫物質。將該物質懸浮 在1N鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮懸浮液，獲得淡黃色泡珠 物質之標題化合物（108毫克）。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 1·20.1·78(8Η，m)，2·94(3Η，s)，3 13 (2Η，br.s)，3·22-3·40(1Η，m)，3·44-3·70(3Η，m)，3 83義 3.95(1H，m)，4·20-4·70(1Η，m)，6·78(1Η，s)，7·18-7·30(2Η， m)，7·44(1Η，s)，7·69(1Η，br.s)，8·09(1Η，br.s)，1ΐ·92(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 508 (M+H)+。 [實例6] (±)-反式-Ν1-”-氯峋哚·2_基）羰基]-N2-[(5-曱基_4,5,6,7_四 氫遠嗤弁[5,4-c]p比唆-2-基）幾基]-1，2-¾己二胺鹽酸鹽：
5-氣啕哚-2-甲酸（109毫克）、1-羥基苯并三唾單水合物（9 宅克）、1-(3- 一^甲胺基丙基）-3 -乙基幾基二酿亞胺鹽酸錢 121186.doc -230- 1288745
(321笔克）及二乙胺（0.232宅升）添加於含（士）_反式-N-[(5-甲 基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2-環戊二 胺三氟乙酸鹽（300毫克）之N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）溶液 中’混合物在室溫攪拌隔夜。使用真空栗減壓濃縮反應混 合物，殘留物中添加二氯甲烷及水分離液體。所得有機層 以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑，殘留物以石夕膠管柱層 析（二氯曱烷··甲醇=25:1)純化，獲得無色泡沫物質。將該 物質懸浮於1N鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮懸浮液，獲得淡 棕色泡沫物質之標題化合物（203毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·25-1·40(2Η，m)，1.46-1.81(4H，m) 1·88-1·98(2Η，m)，2·89(3Η，s)，3·00-3·76(5Η，m)，3 86_ 3·97(1Η，m)，4·00-4·10(1Η，m)，4·25·4·72(1Η，m)，7·〇3(1η s)，7·12(1Η，dd，J=8.5，1·2 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.5 Hz) 7·64(1Η，s)，8·28(1Η，d，J=8.5 Hz)，8.54(1H，d，J=8.5 Hz) 11·70(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+ o [實例7] (±)-順式-Ν1-”·氯吲哚_2-基）羰基]_Ν2-[(5·甲基-4,5,6,7_四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自（±)_順式-N-[(5_甲基_4,5,6,7_四氫違 121186.doc -231- 1288745 垒弁[5,4-c]p比σ定_2 -基）幾基]-1，2-環己二胺三氟乙酸製備標 題化合物。
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.70(6H, m)5 1.80-2.06(2H, m), 2·89(3Η，s)，3·00-3·27(2Η，m)，3·35_3.51(lH，m)，3-57-3.82(1H5 m), 4.15-4.30(2H, m), 4.32-4.48(lH, m), 4.60-4·74(1Η，m)，7.15 (1H，s)，7.17(1H，dd，J=8.8，2.0 Hz)， 7.41(1H，d，J=8.6 Hz)，7.70 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.14(1H， br.s)，8·36-8·48(1Η，m)，11.51(1H，br-s)，11.86(1H，s” MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+ 〇 [實例8] (18,211)->^[(5-氣峭哚-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依實例6之方式，自甲基-4,5,6,7-四氳口塞 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（異構物B)製備標 題化合物。 [a]D-128.7 (20.8°C，C=0.5，氯仿）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·38-1·52(2Η，m)，1·55-1·70(4Η，m)， 1.89-2.07(2H，m)，2-38(3H，s)，2.70-2.77(2H，m)，2.78-2·87(2Η，m)，3.63(2H，s)，4·20-4·30(2Η，m)，7·12(1Η，s)， 7·14(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.67(1H，s)， 121186.doc -232- 1288745 8·10(1Η，d，J=6.9 Ηζ)，8·30(1Η，d，J=8.1 Ηζ)，11·77(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+ o . [實例9] • (111，28)<^1-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-：^2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺：
依實例6之方式，自（iSJPO-Ni-W·甲基-4,5,6,7_四氫嘧 嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（異構物A)製備 標題化合物。 [a]D-125.7°(20.8°C，C=0.5，氯仿）。
^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.52(2H, m), 1.55-1.70(4Η, m), 1.89-2.07(2H，m)，2.37(3H，s)，2.70-2.76(2H，m)，2.78-2·86(2Η，m)，3·63(2Η，s)，4·20-4·30(2Η，m)，7·13(1Η，s)， 7·15(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·67(1Η，s)， 8·10(1Η，d，J=6.9 Hz)，8.30(1H，d，J=8.1 Hz)，11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實例10] (±)_ 順式氣莕-2-基）羰基]_N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫 嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2·環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc •233 - 1288745
藉由將（±)-順式-N-[(5_甲基·4,5,6,7_四氣p塞唾并[5,4斗比 啶-2-基）羰基環己二胺鹽酸鹽（275毫克）、氣萘_2_ 甲酸（Eur. J. Chem.-Chim. Ther.，1984，第 19 卷第暮 214頁）（148宅克）、三乙胺（0.298毫升）及1_經基苯并三嗤單
水合物（11毫克）溶於N，N-二曱基甲醯胺（2〇毫升）中，且依 實例6之方式，使用W3·二甲胺基丙基）_3_乙基羰基二醯亞 胺鹽酸鹽（412毫克）作為縮合劑與其反應，獲得淡黃色泡沫 物質標題化合物（186毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·40-1·56(2Η，m)，1·57-1·77(4Η，m)5 1·90-2·10(2Η，m)，2·90(3Η，s)，3·13(2Η，br.s), 3.28- 3·74(2Η，m)，4·26(2Η，br.s)，4·30-4·74(2Η，m)，7.59(1Η，d， J=8.6 Ηζ)，7·90(1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·98(1Η，d，J=8.3 Ηζ)， 8.03-8·11(2Η，m)，8·25·8·58 (3H，m)，11·52(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 483 (M+H)+ 0 [實例11] (±)-反式氣苯并[b]嘧吩-2-基）羰基]-Ν2_[(5·甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環己二胺鹽 酸鹽： 121186.doc -234- 1288745
藉由將（±)-反式-N-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽（255毫克，0.665毫莫耳） 、6-氣苯并[b]嚓吩-2-甲酸（日本專利申請號公開第2000-119253號）（141毫克）、二乙胺（〇·276毫升）及1-經基苯弁三 唑單水合物（1〇毫克）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（2〇毫升）中， 且依實例6之方式，使用1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二 醯亞胺鹽酸鹽（382毫克）作為縮合劑與其反應，獲得淡棕色 泡沫物質之標題化合物（23 9毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.98(8H, m), 2.88(3Η, s), 3.00- 3·72(4Η，m)，3·84·4·09(2Η，m)，4·20·4·75(2Η，m)，7.41(1Η， dd，J=8.6，1·7 Ηζ)，7·91(1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·99(1Η，s)， 8·12(1Η，s)，8·54-8·67(2Η，m)，11·53(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 489 (Μ+Η)+ ο [實例12] (±>反式-Nl_[(5_氟吲哚-2_基）羰基]-N2_[(5-甲基-4,5,6,7_四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自（±)_反式善[(5_甲基-4,5,6,7_四氫嘧
121186.doc -235- 1288745 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5_氣啕 哚-2-甲酸製備標題化合物。
b-NMR (DMSO-d6) δ: 1·20-1·38(2Η，m)，1·40-1·57(1Η，m)， 1·54-1·68(1Η，m)，1·71(2Η，d，J=7.3 Ηζ)，1·88(2Η，d， J=12.0 Ηζ)，2·86(3Η，s)，2_95-3·24(2Η，m)，3·40(1Η，br.s)， 3.63(lH，br.s)，3.90(lH，br.s)，3.97-4.10(lH，m)，4.20-4·44(1Η，m)，4.53-4.70 (1H，m)，6·98(1Η，dd，J=9.2，2·3 Hz)，7·01(1Η，s)，7·31-7·39(2Η，m)，8·26(1Η，d，J=8.6 Hz)， 8.59(1H，d，J=8.4 Hz)，11·21(1/2Η，br.s)，11.42(1/2H，br.s)， 11·60(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。 [實例13] (±)·順式氟啕哚-2-基）羰基]·Ν2·[(5_ 甲基-4,5,6,7·四 氫嘧哇并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自順式_n_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧 11 坐并[5,4_c]吡啶_2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-氟⑼ 嗓-2-甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43(2H, br.s), 1.61(4Η, br.s), 1.82-2·08(2Η，m)，2·89(3Η，s)，3·00-3·23(2Η，m)，3·44(1Η，br.s)， 3·65(1Η，br.s)，4·23(1Η，d，J=16.2 Ηζ)，4·26(1Η，br.s)， 121186.doc -236- 1288745 4·41(1Η，br.s)，4·68(1Η，d，J=16.2 Ηζ)，6·98-7·07(1Η，m)， 7_14(1H，s)，7·37-7·43(2Η，m)，8·01(1Η，br.s)，8.35_ 8·52(1Η，br)，11·37(1Η，br.s)，11·74(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+。 [實例14] (±)-反式氯-6-氟啕哚_2-基）羰基]-N2-[(5-甲基_ 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺鹽 酸鹽：
依實例6之方式，自（±)·反式-N_[(5-甲基_4,5,6,7-四氫喧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-氯-6_ 氟啕哚-2-甲酸製備標題化合物。
^NMR (DMSO-d6) δ: 1·20-1·40(2Η，m)，1·40-1·80(4Η，m)， 1·80-2·00(2Η，m)，2·87(3Η，s)5 3.01(2Η, br.s), 3.30- 3·80(2Η，m)，3·81·3·97(2Η，m)，4·20-4·80(2Η，m)，7.06(1Η， s)，7·28(1Η，d，J=l〇.〇 Ηζ)，7·86(1Η，d，J=7.3 Ηζ)，8·32(1Η， d，J=8.5 Ηζ)，8·59 (1Η，d，JT=8.5 Ηζ)，11·77(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+。 [實例15] (±)-順式溴 W 哚-2_ 基）羰基]-N2_[(5_ 甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc '237- 1288745
依實例6之方式，自順式_N_[(5_甲基_4,5,6,7_四氫嘧 嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-溴蚓 哚-2-甲酸製備標題化合物。
^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43(2H, br.s), 1.61(4Η, br.s), 1.80-2·1〇(2Η，m)，2·88(3Η，s)，3·00-3·26(2Η，m)，3·40(1Η，br.s)， 3·65 (1Η，br.s)，4·22(1Η，br.s)，4·26(1Η，br.s)，4_41(1Η， br.s)，4·67 (1H，d，J=15.6 Hz)，7·14(1Η，s)，7.28(1H，d， J=8.7 Hz)，7.37(1H，d，J=8.7 Hz)，7.84(1H，s)，8.13(1H， br.s)，8·33-8·52(1Η，m)，11.51 (1H，br.s)，11.86(1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實例16] (±)_順式乙炔基吲哚-2-基）羰基]-N2_[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽 酸鹽：
在室溫下，將三乙胺（6毫升）、N，N-二曱基甲醯胺（5毫升） 、三甲基矽烷基乙炔（0.250毫升）及乙酸鈀（20毫克）添加於 含（±)_順式_nM(5-溴啕哚-2_基）羰基]-N2-[(5-甲基_4,5,6,7- 121186.doc -238- 1288745 四氫口塞嗤并[5,4♦咬_2_基）羰基卜仏環己二胺（3〇〇毫幻 及三苯膦（7〇毫克）之四氫哇喃溶液（2毫升）中。在90。(：擾拌 • 2小時後，反應混合物冷卻至室溫，添加二氣甲烧（2〇毫升） • 及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升），分離液體。戶斤得水層以 二氯曱烧（3x100毫升）萃取，收集有機層，以無水硫酸納脫 水，減壓蒸除溶劑，獲得殘留物。所得殘留物以矽膠製備 性薄層層析（二氯甲烷：丙酮：甲醇)純化，獲得 主要含（±)·順式甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-N2-[[5-(三甲基矽烷基乙炔基）…哚_2_基]羰 基]-1，2-環己二胺之混合物。該產物溶於甲醇（6毫升）中， 添加碳酸鉀（120毫克），混合物攪拌i小時。反應混合物中 加二氯甲烷（20毫升）及水（20毫升）分離液體。所得水層以 一乳甲烧（2x15宅升）萃取，收集有機層，以無水硫酸納脫 水’且減壓蒸除溶劑。所得殘留物以矽膠製備性薄層層析 (二氣甲烧：丙酮：甲醇= 10:1〇:1)純化，且溶於水-甲醇_二 | 氣曱烧中。再濃縮所得溶液，獲得淡黃色固體標題化合物 (72毫克）。 W-NMR (CDC13) δ: 1_50_2·25(8Η，m)，2·53(3Η，s)， 2·85(2Η，br.s)，2·93(2Η，br.s)，3·01(1Η，s)，3·74(1Η，d， J=14.1 Ηζ)，3·77 (1Η，d，J=14.1 Ηζ)，4·21(1Η，br.s)， 4·45(1Η，br.s)，6·91(1Η，s)，7·25-7.42(2Η，m), 7·61(1Η， br.s)，7·80-7·97(2Η，m)，9·72(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 462 (M+H)、 [實例17] 121186.doc -239- 1288745 (±)-順式溴萘-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7·四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例6之方式，自（±)_順式-N-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧 嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及6-溴莕-2-甲酸製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45(2H, br.s), 1.62(4Η, br.s), 1·96(2Η，br.s)，2·88(3Η，s)，2·93-3·25(2Η，m)，3·40(1Η， br.s)，3·64(1Η，br.s)，4·25(2Η，br.s)，4·41(1Η，br.s)， 4·66(1Η，br.s)，7·72(1Η，br.s)，7·90(1Η，br.s), 7·99(2Η， br_s)，8·20-8·55(4Η，m)，11.46 (1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 526 (M+，Br79)，528(M+，Br81)。 [實例18] (土>順式_Nl_[(6-乙炔基莕·2·基）羰基]-Ν2·[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）幾基]·1，2-環己二胺：
依實例16之方式，自⑴-順式批[(6·演茶-2-基）幾基]-Ν2-[(5-甲美-4 s /： 土 ，，6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]· 1，2-環己二胺製備標題化合物。 121186.doc 240· 1288745 W-NMR (CDC13) δ: 1·53-1·68(3Η，m)，1·72(1Η，br.s)， 1·80(1Η，br.s)，1·93(2Η，br_s)，2·17(1Η，br.s)，2·59(3Η，s)， 2·94(2Η， br.s)，2.96-3 ·04(2Η，m)， 3·19(1Η， s)，3.78- 3·90(2Η，m)，4·27(1Η，br.s)，4·48(1Η，d，J=3.7 Hz)， 7·55(1Η，dd，J=8.4，1.3 Hz)，7.62(1H，d，J=7.8 Hz), 7·71(1Η，d，J=5.9 Hz)，7·83(1Η，d，J=8.5 Hz)，7.87 (1H，d， J=8.4 Hz)，7·89(1Η，dd，J=8.5，1.7 Hz)，8·02(1Η，s)，8.31 (1H，s) 〇
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+ o [實例19] (土）-順式-Nl-[(5-氣峋哚-2-基）羰基]-N2_[(5,6-二甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<]毗啶基）羰基卜丨，孓環己二胺鹽 酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順式-N_[(5_氣啕哚_2基）羰基]_ U2·環己二胺及5,6_甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。 H-NMR (DMSCM6) δ: 1.35-1.50(2H，m)，1·50-1·75(4Η，m)， 1.80-2.10(2H, m)5 2.70(3H5 br.s)5 2.79(3H5 br.s), 4.10-4.70(6H, m)? 7.1〇_7.27(2H5 m)5 7.41(1H3 d5 J=8.8 Hz), 7.70(1H, s), 8.12 (1H, d5 J=6.8 Hz), 8.47(1H, d, 1=7.6 Hz), 121186.doc -241 - 1288745 11·85(1Η，s) 〇 MS (FAB) m/z: 487 (Μ+Η)+。 [實例20]
⑴·順式·Ν1_[(5-氯♦来冬基）幾基]_Ν2-[(6,7-二氫·4Η《喃 并[4,3-d]嘧唑·2-基）羰基]_i，2_環己二胺：
依實例2之方式，自（±)_順式_N_[(5-氣吲哚_2_基）羰基卜 1，2-環己二胺及6,7_二氳_411_吡喃并[4,3_d]噻唑甲酸鋰 製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.72(6H5 m), 1.90-2.1 〇(2H5 m),
2·80-2·87(2Η，m)，3.93(2H，t，J=5.6 Hz)，4·20-4·32(2Η，m)， 4.81 (2H，S)，7·12(1Η，s)，7·15(1Η，dd，J=8.8，2.0 Hz)， 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.67(1H，d5 J=1.7 Hz)，8·11(1Η，d， J=6.6 Hz)，8.36(1H，d，J=8.3 Hz)，11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+。 [實例21] (±)_順式->^-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_Ν2-[(5·甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[4,5-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
121186.doc -242- 1288745 依實例2之方式，自（±)-順式-N_[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺及5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5-〇]吡啶-2-曱 酸鋰製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.74(6H5 m)5 1.82-2.10(2Η, m)? 2·92(3Η，s)，3·12-3·50(3Η，m)5 3·69(1Η，br.s), 4.13- 4·39(3Η，m)，4·51(1Η，br.s)，7·10-7·19(2Η，m)，7·41(1Η，d， J=8.6 Ηζ)，7.68 (1Η，s)，8·10(1Η，br.s)，8·40(1Η，br.s)， 11·41(1Η，br.s)，11.87 (1H，s)。
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實例22] (±)-反式-Ν1-”-氯啕哚-2-基）M 基]_N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫吟嗤并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽··
依實例2之方式，自（±)_反式-N-[(5-氯峋哚-2-基）羰基]· L2-環己二胺鹽酸鹽及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘮唑并[5,4<]吡 啶-2_甲酸鋰製備標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ: 1.23-1.39(2H, m), 1.40-1.8 1 (4Η5 m)5 1.82-1.98(2Η5 m)5 2.60-3.00(5Η5 m), 3.20-3.7〇(2Η, m)5 3.87-3.96 (1Η，m)，3 98_41〇(1Η，m)，4 12-4 7〇(2Η，叫， 7·04(1Η，d，J-1.5 Hz)5 7·12(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)5 7·38(1Η，d，Ju hz)，7.65 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·33(1Η，d，
121186.doc -243 · 1288745 J=8.6 Hz)，8.72(1H，d，J=8.6 Ηζ)，11·61(1Η，br.s)， 11·72(1Η，s)。 * MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+ 0 [實例23] (±)-順式氯吲哚-2-基）羰基]-Ν2·[(5-曱基-4,5,6,7-四 氫嘮唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順式-Ν-[(5-氣啕哚-2-基）羰基卜 1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-甲基-4,5,6,7-四氳唠唑并[5,4-c]吡 啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.72(6H, m)? 1.86-2.06(2Η, m)5 2.70-3 ·05(5Η，m)，3 ·30-3 ·77(2Η，m)，4.17-4·32(2Η，m)， 4·33_4·70(2Η，m)，7·12-7_20(2Η，m)5 7·41(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，
7·68(1Η，s)，8·08(1Η，d，J=6.9 Hz), 8.54(1H, br.s), 11.61(lH，br.s)，11.85 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+ 0 [實例24] (±)-順式氯嘀哚-2-基）羰基]_N2-[(6_甲基_4,5,6,7-四 氫嘧吩并[2,3-c]毗啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
121186.doc -244- 1288745 依實例2之方式’自（±)_順式-Ν·[(5_氯丨嗓_2_基）辦夷] 1，2_環己二胺鹽酸鹽及6_甲基_4,5,6,7_四氫嘍吩并[2 3 ^匕 啶-2-曱酸鋰製備標題化合物。 m)， m)， m)， ^NMR (DMSO-d6) δ: 1·41(2Η，br.s)，1.5K174(4h 1.99 (2Η，br.s)，2·85-3·10(5Η，m)，3·25·3·5〇(1η 3·60(1Η， br.s)， 4·10-4·37(3Η， m)， 4·53-4·67〇η 7·15(1Η，dd，J=8.6, 2.0 Hz)，7·23(1Η，s)，7.4U】W j τ 、n，d，J=8.6
Hz), 7.65(1H? s), 7.80(1H, s), 8.10-8.30(2H5 m)j 1〇 84(^ br.s)，11·90(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+ 〇 [實例25] (±)-順式-以七5·氯峭哚_2-基）幾基]-Ν2-[(4,5,6,7，^^^ 并[3,2-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
(±)-順式-Ν-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-1，2-環已二胺鹽酸_ (164毫克）、5-第三丁氧羰基-4,5,6,7_四氳嘍吩[3,2_。^唆 2-甲酸（W0 94/21599)(140毫克）及1-羥基笨并三0坐單水人 物（76毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中，依實例2之 方式，使用1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸 鹽（192毫克）作為縮合劑與其反應，接著以鹽酸處理而脫保 護，獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42(2H，br.s)，1·56-1·76(4Η，m)， 121186.doc -245- 1288745 1.98-2·11(2Η，m)，3·04(2Η，br.s)5 3.32-3.45(2Η, m) 4·15(3Η，br.s)，4·26(1Η，bf.s)，7·14(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Ηζ)， 7·23(1Η，s)，7·41 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7.62(1Η，s)，7.77(1Η， s)，8·18-8·30(2Η，m)，9·42(2Η，br.s)，11·92(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+ 〇 [實例26] (±)·順式氯啕哚-2-基）羰基]·Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 鼠p塞吩弁[3，2 · c ] ?比唆_ 2 -基）幾基]-1，2 -壤己二胺鹽酸鹽：
將（±)_順式氯蜊哚-2-基）羰基]_N2-[(4,5,6,7-四氫 p塞吩弁[3,2-c])p比唆-2 -基]幾基]-1，2 -環己二胺鹽酸鹽（171毫 克）懸浮在二氣曱烷（10毫升）中，添加三乙胺（〇·1〇4毫升）， 混合物在室溫攪拌10分鐘。反應混合物中添加乙酸（0 059 毫升）後，添加甲醛水溶液（35% w/w，0.070毫升）及三乙醯 氧基硼氫化鈉（11 8毫克），混合物在室溫攪拌30分鐘。反應 混合物中添加1N氫氧化納水溶液（3毫升）後，加水分離液 體。所得有機層以無水硫酸鈉脫水後，減壓蒸除溶劑，殘 留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：甲醇=50:3)純化，獲得無 色泡沫物質。將該物質懸浮於1N鹽酸中，減壓濃縮懸浮液 ，獲得無色泡沫物質之標題化合物（85毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40(2H, br.s), 1.50-1.71 (4Η, m)5 1.97-2·05(2Η，m)，2·87(3Η，s)，2·98-3·20(1Η，m)，3·3(Κ 121186.doc -246- 1288745 3·38(2Η，m)，3·54-3·70(1Η，m)，4.05-4.42(4H，m)，7·14(1Η， d，J=8.6 Hz)，7·23 (1H，s)，7·40(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.63(1H， s)，7·77(1Η，s)，8·17-8·27(2Η，m)，10.83(1H，br.s)， 11.92(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 471 (M+H). 0 [實例27] (土)_順式氣喇哚-2-基）羰基]-Ν2-[[5·(Ν，Ν_二甲胺基） -4,5,6,7-四氫笨并[d]嘧唑-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式_Ν-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及[5_(]^，>1_二甲胺基）-4,5,6,7_四氳苯 并[d]嘧唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。
W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44(2H，br.s)，1.52-1·68(4Η，m)， 1·87-2·08(3Η，m)，2.3 0-2·40(1Η，m)，2·65_2·75(1Η，m)， 2.77(6H，s)，2.95-3.17(2H，m)，3.30-3.70(2H，m)，4.15-4.30(2H，m)，7·10-7·20 (2H，m)，7·41(1Η，d，J=8.6 Hz)， 7.69(1H，s)，8·11(1Η，d，J=5.1 Hz)，8·34(1Η，d，J=8.1 Hz)， 10.95(1H，br_s)，11·83(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+。 [實例28] (±)-順式->11-[(6-氯吲哚_2-基）羰基]->12-[[5-(4-吡啶基）-4,5,6,7_四氫違嗅并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽 121186.doc -247- 1288745 酸鹽：
在-78C下’將正-丁基鋰（16〇N己烷溶液，0·704毫升） 滴加於含5_(4_吡啶基）-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4-c]-吡啶（204 毫克）之四氫呋喃（3毫升）溶液中，混合物在〇。(：攪拌30分鐘 。再將反應混合物冷卻至_781，同時吹入二氧化碳，減 壓濃縮反應混合物。在室溫下2〇分鐘將（±)_順式-N-[(5-氯 叫丨嗓-2-基）戴基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽（4〇〇毫克）、1-羥基苯 并三唾單水合物（254毫克）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰 基二醯亞胺鹽酸鹽（360毫克）及異丙胺（〇·491毫升）添加於 含所得殘留物之Ν，Ν-二曱基曱醯胺（6毫升）溶液中。攪拌3 天後，減壓濃縮反應混合物，殘留物中添加二氯甲烷（30 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）及水（100毫升），分 離液體。所得水層以二氣甲烷（4x15毫升）萃取，收集有機 層，以無水硫酸鈉脫水，減壓蒸除溶劑。所得殘留物以矽 膠管柱層析（二氯甲烧：甲醇=20:1至1〇:1)純化，且溶於in 鹽酸-甲醇-二氣甲烷中。再濃縮所得溶劑，獲得淡黃色固 體標題化合物（245毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42(2Η5 br.s), 1.60(4Η5 br.s)5 1.84-1·94(1Η，m)， 1·94-2·08(1Η，m)，2·97(2Η，br.s)，3.97 - 4·13(2Η，m), 4·19(1Η，br.s)，4·27(1Η，br.s)，5·03(2Η，S)， 7·13(1Η，br.s)，7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7·32(2Η，br.s)， 121186.doc -248- 1288745 7·40(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·68(1Η，d，J=2.0 Ηζ)，8·15(1Η，br， J=7.3 Hz)，8·31(2Η，d，J=5.9 Hz)，8·39(1Η，d，J=8.1 Hz)， 11·90(1Η，s)，14.03(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ 〇 [實例29] (±)-順式-N、[(5-氯峋哚-2-基）羰基]-N2-[4-(4-吡啶基）苯甲 醯基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式-N_[(5-氯啕哚·2·基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及4-(4-吡啶基）苯曱酸鹽酸鹽製備標題 化合物。
W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·4(Μ·52(2Η，m)，1·60-1·80(4Η，m)， 1·96-2·10(2Η，m)，4·24-4·39(2Η，m)，7.15(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7·21(1Η，s)，7.40(1H，d，J=8.8 Hz), 7·64(1Η，d， J=2.0 Hz), 8.06(4H，s)，8·18(1Η，J=7.3 Hz)，8.34-8·42(3Η， m)，8·94(2Η，d，：ί=6·9 Hz)，11·91(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+ 0 [實例30] (±)-4-[4-[Ν-[順式-2-[[(5-氯啕哚-2-基）羰基]胺基環己基]胺 基曱醯基]苯基]氧化物： 121186.doc -249- 1288745
依實例ό之方式，自順式_N_[(5_氣吲哚基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及4-(肛羧基苯基）吡啶N_氧化物製備標 題化合物。
h-NMR (DMSO-d6) δ·· 1·40-1·52(2Η，m)，1·60-1·80(4Η，m)， 1.88-2.00(2Η，m)，4.21-4·36(2Η，m)，7·12-7·18(2Η，m)， 7·41(1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·66(1Η，s)，7·80-7·87(4Η，m)， 7.91(2Η，d，J=8.3 Ηζ)，8·01(1Η，d，J=7.6 Ηζ)，8·09(1Η，d， J=7.3 Ηζ)，8·27(2Η，d，J=6.6 Ηζ)，11·79(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 489 (Μ+Η)+ 〇 [實例31] (±)-順式->^-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[4-(2-吡啶基）苯甲 醯基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依參考例6之方式，自（±)_順式氯啕哚_2_基）羰基 ]·1，2-環己二胺鹽酸鹽及4气吡啶基）苯甲酸（日本專利申請 號公開第2000-119253號）製備標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ: 1·39-1·51(2Η，m)，1.60-1.80(4H，m)， 1·89-2·00(2Η，m)，4.24-4·38(2Η，m)，7·12_7·16(2Η，m)， 7·36_7·39(1Η，m)，7·42(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·66(1Η，d· J=2.〇 121186.doc -250- 1288745
Hz)，7.87-7.90(1H，m)，7·92(2Η，d，J=8.3 Hz)，7β98_ 8·11(3Η，m)，8·15(2Η5 d，J=8.3 Hz)，8·69(1Η，d，J=4.6 uz) 11.80(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+。 [實例32]
⑴_2-[4-[N-[順式-2-[[(5-氯丨嗓-2-基）幾基]胺基]環己基] 胺基甲醯基]苯基]p比ϋ定N-氧化物：
依實例2之方式，自（±)-順式-Ν-[(5-氯蚓哚-2-基）羰基卜 1，2-環己二胺鹽酸鹽及2-(4-羧基苯基）吡啶Ν-氧化物製備襟 題化合物。
^-NMR (DMSO_d6) δ: 1·39_1·51(2Η，m)，1·6(Μ·79(4Η5 m)， 1·89-2·00(2Η，m)，4·23-4·37(2Η，m)，7·12-7·17(2Η，m)， 7·39-7·43(3Η，m)，7.61-7.64(1Η，m)，7·67(1Η，d，J=2.〇 Ηζ)， 7.89(4H，s)，8.00-8.06(lH，m)，8.08-8.02(lH，m)，8.32- 8·35(1Η，m)，11.79 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+。 [實例33] (±)-反式氯啕哚基）羰基]_n2-[[5-(4-吡啶基）嘧 唑-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc -251 - 1288745
依實例2之方式，自（±)_反式_N_[(5-氯峋嗓_2_基）幾基]_ 1，2-環己二胺及5_(4_吡啶基）屢唑_2_甲酸鋰製備標題化合 物。
W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·44(2Η，br.s)，1.65(4H，br.s)，1·85-2·06(2Η，m)，4·23(1Η，br-s)，4·30(1Η，br.s)，7.14·7·23(2Η， m)，7·41(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·69(1Η，s)，8.04-8·13(2Η，m)， 8·13(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，8·59(1Η，d，J=8.0 Ηζ)，8·75-8·87(3Η， m)，11·83(1Η，s” MS (ESI) m/z: 480 (Μ+Η)+。 [實例34] (±)-順式->^[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]-N1-甲基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫,塞唑并[5, ‘c]吡啶_2-基）羰基]-u —環己二胺鹽 酸鹽：
依實例2之方式，自順式_Νι_[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-N1-曱基-1，2-環己二胺及5_甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c] 峨唆-2-曱酸鋰製備標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ: 1·42-1·90(7Η，m)，2·23-2·32(1Η，m)， 2·90(3Η，s)，3·11(3Η，br.s)，3·19(2Η，br.s)，3_45_3·67(2Η， 121186.doc -252- 1288745 m)，4·41-4·72(4Η，m)，6·76(1Η，s)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2·0 Hz)，7.43(1H，d，J=8.8 Hz)，7·64(1Η，br.s)，8·52(1Η，br， J=8.5 Hz)，11·46(1Η，br.s)，11·71(1Η，s) 0 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ o [實例35] (±)_順式氯吲哚-2-基）羰基]-N2-曱基-Ν2_[(5·甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽 酸鹽：
飽和鹽酸之乙醇溶液（5毫升）添加於（±)-順式—Ν1〆第三丁 氧幾基）-Ν2-甲基-Ν2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫違嗤并[5,4-c]叶匕 °定-2-基）裁基]-1，2環己二胺（324毫克）中，混合物在室溫攪 拌30分鐘，且減壓蒸除溶劑。殘留物溶於N，N二甲基甲醯 胺（5耄升）中，將三乙胺（1毫升）、5-氯吲嗓-2-甲酸（279毫 克）、3-(3-二甲胺基丙基乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（458 毫克）及1-羥基苯并三唑單水合物（1〇8毫克）添加於溶液中 。所得混合物在室溫攪拌7天。使用泵減壓蒸除溶劑，殘 留物中添加二氣甲烧及飽和碳酸氫納水溶液，分離液體。 所得有機層以無水硫酸鈉脫水，再減壓蒸除溶劑。所得殘 留物以矽膠快速管柱層析（二氣甲烷：甲醇=93:7)純化，獲 付淡κ色固體（176¾克）。將該產物溶於甲醇（5毫升）中， 且添加1N鹽酸後，減壓濃縮溶劑，殘留物中添加乙酸乙酯 121186.doc -253 - 1288745 。過濾、收集所形成之沉澱，獲得淡黃色固體標題化合物 (164毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43-1.90(7H, m), 2.26-2.3 1(1Η, m), 2.90(3H，s)，3.11-3.19(5H，m)，3.48-3.68(2H，brm)，4.42-4.72 (4H，m)，6·76(1Η，d5 J=1.5 Hz)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2.1 Hz)，7.43 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.64(1H，br.s)，8·52(1Η，br， J=7.6 Hz)，11.45 (1H，br.s)，11.71(1H，br.s)。
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+ o [實例36] (±)-反式氣啕哚-2-基）羰基]_N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環庚二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-反式-N-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環庚二胺及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲
酸鋰製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·51-1·55(4Η，m)，1.75·1·80(6Η，m)， 2·88(3Η，s)，3·12(1Η，br.s)，3.35-3.63(4H，m)，4.10-4·13(1Η，m)，4.29_4·61(2Η，m)，7·06(1Η，s)，7·14(1Η，dd， J=8.8, 2·0 Ηζ)，7·39 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·67(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·46(1Η，d，J=8.3 Hz)，8·77(1Η，d，J=8.3 Hz)，11·21· 11·35(1Η，m)，11·71(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。 121186.doc •254· 1288745 [實例3 7；! (±)_ 順式-Nl_[(5_ 氣峋哚-2-基）羰基]-Ν2-[(5_ 甲基 _4,5,6,7一四 氮塞坐并[5,4-c]P比σ定-2-基）獄基]-1，2-環辛二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式-Ν_[(5-氣吲哚-2_基）羰基]_ 1，2-環辛二胺及5_甲基·4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-〇]峨唆-2_甲 酸經製備標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.06(12H, m)5 2.90(3H? s), 3·08-3·17(2Η，m)，3·43-3·45(1Η，br.s)，3·67(1Η，br.s)， 4·43(3Η，br.s)，4·67(1Η，br.s)，7.16_7.18(2H，m)，7_42(1H， d，J=8.8 Hz)，7·70 (1H，s)，8·24(1Η，br.s)，8·58(1Η，d，J=8.3 Hz)，11.43, 11.63(1H，各br.s)，11.80(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [實例38] >^-[(5 -氯㈤嗓_2·基）幾基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠嗤并 [5,4-cp比唆-2-基）幾基]-1，2-乙二胺鹽酸鹽：
依實例35之方式，自N1-第三丁氧羰基-N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫遽嗤并[5,4-〇]吡啶_2-基）羰基]-1，2-乙二胺製備 標題化合物。 121186.doc -255- 1288745 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·91(3Η，s)，3.17(2H，bir.s)， 3_47(4H，br.s)，3.56(2H，br.s)，4.53(2H，br.s)，7·08(1Η，d， J=1.7 Hz)，7·17 (1H，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.42(1H，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·69(1Η，br.s)，9.00(1H，br.s)， 11·62(1Η，br.s)，11.79 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+。 [實例39]
NMG-氯峋哚-2-基）羰基]-N1-甲基-Ν2-[(5·甲基-4,5,6,7-四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]·1，2-乙二胺鹽酸鹽：
CI 依實例2之方式，自Ν1-甲基-Ν2-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-乙二胺及5-氣吲哚-2-曱酸 製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91(3H, s), 3.15-3.73(11Η, m)5 4·46-4·61(2Η，brm)，6·86(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.18(1H，dd， J=8.8，2.0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·65(1Η，br.s)， 9·〇6(1Η，t，J=5.7 Hz)，11·48(1Η，br.s)，11.72(1H，br.s) 〇 MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+。 [實例40] 氣吲哚-2-基）磺醯基]·Ν2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-乙二胺鹽酸鹽： 121186.doc -256- 1288745
依實例35之方式，藉由去除Νι_[(弘氣苯基磺醯基p弓丨 嗓_2_基）石黃醯基]_N2_(第三丁氧羰基）_丨，2_乙二胺之第三丁 氧基’接著使其與5_甲基_4,5,6，八四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-曱酸鋰反應，製備標題化合物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ: 2.92(3H, m), 3.06-3.12(4Η, m), 3·31·3·37(2Η，m)，3·44-3·74(2Η，brm)，4·38-4·75(2Η，brm)， 6·92(1Η，d，J=1.2 Ηζ)，7·27(1Η，dd，J=8.8，1.7 Ηζ)， 7·43(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·70(1Η，d，J=1.7 Hz)，7·90(1Η，t， J=5.8 Hz)，8·81(1Η，t，J=5.8 Hz)，11.25(1H，br.s)，12.14(1H， br.s) o MS (FAB) m/z: 454 (M+H)+ 〇 [實例41] (±)-順式-N -[(5-氣吲哚-2-基）羰某田就j心二氫_
在氬氣中，將5-甲基_4,6_二^ (155毫克）溶於四氫呋喃（7毫升）中 且滴加第三丁基鐘（戊烷溶液，t 5 反應混合物在冰冷卻下攪拌丨小時 氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧唑 >中，使溶液冷卻至-78°C， 1·54莫耳/升，〇·792毫升）。 時’再冷卻至_78°C。反應 121186.doc -257-
1288745 此合物中吹人二氧化碳2G分鐘後，溫至m壓濃縮反 應混合物，得到粗5·ψ基替二氫·5h•扣，4姬唾· 2_甲酸鐘。將該產物溶於N，N•二甲基甲酿胺（鳩升）中， 且將⑴順式-N-[(5-氯十果_2_基m基卜以環己二胺鹽酸 鹽⑽毫克）、i經基苯并三唾單水合物⑽毫克）及^ 一甲胺基丙基）-3-乙基羰二酿亞胺鹽酸鹽（426毫克）添加於 該溶液中。所得混合物㈣過夜後，濃縮溶液，殘留物中 添加二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離液體。所得有 機層以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除溶劑。所得殘留物以 矽膠管柱層析（甲醇··二氯甲烷=7:93)純化。所得產物中添 加1N鹽酸乙醇溶液及乙酸乙酯，過濾收集沉積之粉末，得 到無色粉末狀標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35-1·53(2Η，m)，1·64(4Η，br.s)， 1·82-2·05(2Η，m)，3·03(3Η，br.s)，4.15-5.00(6Η，m)， 7·15(1Η，d，J=1.9 Ηζ)，7·18(1Η，dd，J=8.7， 1.9 Hz), 7·42(1Η，d，J=8.7 Hz)，7.71 (1H，d，J=1.9 Hz)，8·11(1Η，d， J=7.6 Hz)，8.46(1H，d，J=7.1 Hz)，11·85(1Η，br.s)， 12.26(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+。 [實例42] 氣峭哚-2_基）羰基]_N2-[(5-甲基 _4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽： 121186.doc -258- 1288745
Cl 依實例6之方式，自（lS，2S)-N-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧 并[5,4 c]p比唆_2_基）幾基]-i，2-環戊二胺鹽酸鹽製備標題 化合物。以X-射線分析測定絕對結構。 MS(ESI) m/z: 458(M+H)+。 [a]D-181.59° (〇ι·〇2，二甲基亞颯）。
[實例43] (±>反式"·Νΐ-[(5-溴呻哚 _2_基）羰基]-Ν2-[(5_ 甲基 _4,5,6,7-四 氫違嗤并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]_ 1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
Br
嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽及5-溴啕 哚-2-甲酸製備標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.76(4H, m), 2.00-2.03(2Η, m), 2·91(3Η，s)，3·13-3·19(2Η，br.s)，3·47(1Η，br.s)，3·68(1Η， br.s)，4·30-4·67(4Η，m)，7·11(1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7·27(1Η，dd， J=8.8，2.0 Ηζ)，7·35(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·84(1Η，d，J=1.5 Hz)，8.56(1H，d，J=8.5 Hz)，8·93(1Η，d，J=8.8 Hz)， 11·44(1Η，br.s)，11·78(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+ o [實例44] 121186.doc -259- 1288745 (±)_反式氯蚓哚-2-基）羰基]-以-[(4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽： C1
依實例2之方式，藉由使（±)_反式-N-[(5-氯吲噪基）罗炭 基]-1，2-環戊二胺與5-第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰反應製得之反應產物脫保護，製備標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.82(4H, m), 1.91-2.15(2Η, m), 3·〇8(2Η，s)，3.37-3·49(2Η，m)，4·28-4·56(4Η，m)，7·13(1Η， s)，7·15(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·40(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7.69(1Η， s)，8·61 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，8·88(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，10·05(2Η， br.s)，11.82 (1H，s)。 MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+ o [實例45] (±)_反式->^-[(5-氣吲哚-2·基）羰基]_N2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
將⑴-反式-Nl-[(5_氣峭哚基）幾基]-N2-[(4,5,6,7-四氫 魂嗤并[5,4-c]峨啶基）羰基]“，^環戊二胺鹽酸鹽（3〇毫克 )懸》于在二氣甲燒（20毫升）中，添加三乙胺（260微升），混 合物在室溫攪拌15分鐘。反應混合物中添加乙酸（179微升） 121186.doc -260- 1288745 及丙酮（920微升），所得混合物在室溫攪拌2分鐘。將三乙 酿乳基删鼠化納（796¾克）添加於反應混合物中，在於室溫 擾拌5小時。反應混合物中添加in氫氧化納水溶液（1 〇毫升） ，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脫水，且減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇:3)純 化’得到無色泡莫物質。將該產物溶於二氯甲烷中，且添 加1N鹽酸之乙醇溶液（1毫升）。減壓濃縮溶液，得到淡黃 色泡沫物質之標題化合物（205毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27_1.39(6H，m)，1·58_1·80(4Η，m)， 1·95-2·10(2Η，m)，3·00-3·12(1Η，m)，3·25-3·45(2Η，m)， 3·59-3·77(2Η，m)，4·25-4·39(1Η，m)，4.40-4·55(2Η，m)， 4·57-4·65 (1Η，m)，7·10(1Η，s)，7.14(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·38(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·68(1Η，s)，8·56(1Η，d，J=8.8 Hz)， 8·90(1Η，d，J=8.8 Hz)，11·39(ιη，br.s)，11·76(0·5Η，s)， 11·80(0·5Η，s)。 MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+。 [實例46] (土）-反式氣卩?丨哚 _2_基）羰基]_Ν1[(5-(2,3,5,6四氳 _ 4Η-卩比喃-4-基）_4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2_基）魏基]一 1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
使用四氫_4H-吡喃-4-酮替代實例45之丙酮，自（士）_反式_ 121186.doc -261 - 1288745 氯吲哚-2-基）羰基]-Ν2-[(4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c] 吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·60-2·20(10Η，m)，3·08-3·18(1Η， m)，3·21-3·70(5Η，m)，3·72-3·91(1Η，m)，3·93-4·04(2Η，m)， 4·27-4_42(1Η，m)，4.45-4.60(2Η，m)，4·62-4·77(1Η，m)， 7·12(1Η，s)5 7·15(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Ηζ)，7·39(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=1.7 Hz), 8·56(1Η，d，J=8.3 Hz)，8·91(1Η， d，J=8.3 Hz)，11.77 (1H，s)，11·79(1Η，s)。
MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+。 [實例47] (±)-反式-氯 丨嗓-2_基）幾基]-Ν2-[(5-ί^ 丙基 _4,5,6,7· 四氫嘧唑并[5，4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
將乙酸（0.1毫升）、分子篩4Α粉末（1克）及[(1-乙氧基環丙 基）氧基]三甲基矽烷（0.173毫升）及後續之氰基硼氫化鈉 (43.2毫克）添加於含（±)-反式_>^-[(5-氯啕哚_2_基）艘基]-Ν2-[(4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]·1，2-環戊二胺 鹽酸鹽（82.8克）之甲醇（30毫升）溶液中，混合物回流加熱 18.5小時。使反應混合物冷卻，經過濾，且減壓濃縮濾液 。殘留物溶於乙酸乙酯中，溶液以2Ν氫氧化鈉水溶液及飽 和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及以 無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析 121186.doc -262 - 1288745 (曱醇：二氯甲烷=3:97)純化，得到淡黃色非晶形物質（52 毫克）。將乙醇及鹽酸之混合物添加於該產物中，以曱醇 及一·氣甲烧固化’传到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ： 〇.86(2H, d, J=6<8 Hz)? j 16_ I. 23(3H, m), 1.62-1.76(4H, m), 2.01-2.04(2H5 m)5 3.00(1H, br)，3.19(2H，br)，3.68(2H，br)，4.30-4.34(lH，m)，4.47-4.51(1H，m)，4.64(1H，br)，7.10(1H，d，J=1.4 Hz)，7·14(1Η， dd，J=8.7, 2.1 Hz)，7·39(1Η，d，J=8.7 Hz)，7·67(1Η，d，J=1.9 Hz)，8.53(1H，d，J=8.3 Hz)，8.89 (1H，d，J=8.5 Hz)， II. 74(1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+。 [實例48] (±)-反式->^-[(5-氣吲哚-2-基）幾基]-N2-[[5-(l-甲基環丙基） -4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基]羰基]-1，2-環戊二胺 鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_反式_N七5_氯啕哚基）羰基]· 1，2-環戊二胺鹽酸鹽與5_(1β甲基環丙基）_4,5,6，、四氫嘧唑 并[5,4-c]p比咬-2_甲酸鋰製備標題化合物。 'H-NMR (DMS〇.d6) δ: 0.81(2H, br.s), 1.20-1.55(5H, br), 1.55-1.80(4H, m)5 1.95-2.12(2H, m)5 3.05-3.40(2H, br), 3.60-3.80 (2H，br)，4·25-4·80(4Η，m)，7·10(1Η，s)，7·16(1Η， 121186.doc -263 - 1288745 d, J=8.8 Ηζ)，7·39(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·69(1Η，s)，8·53(1Η， d，J=8.6 Hz)，8·85-8·95(1Η，m)，10.60-10.90(1H, br), 11.73(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 498 (M+H)+。 [實例49] (±)-反式第三丁基-4,6-二氫-5H_吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基）羰基]—N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-i，2-環戊二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-反式-N-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽與5-第三丁基-4,6-二氫-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40(9H, s), 1.60-1.80(4H? m)3 1.95-2.10(2H，m)，4·25-4·40(1Η，m)，4·40-4·55(2Η，m)，4.60-4.85 (3H，m)，7·11(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8-8 Hz)，7·39(1Η，d， J=8.8Hz)，7.69(lH，s)，8.54(lH，d，J=8.5Hz)，8.95-9.05(1H，m)，11.70-11.80 (1H，m)，12·45-12·65(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+。 [實例50] (±)·反式->^-[(5-第三丁基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）幾基]一N2-[(5-氯丨嗓-2-基）魏基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽·· 121186.doc -264- 1288745
Cl
依實例2之方式，自（±)-反式-N-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_ 1，2-環戊二胺鹽酸鹽與5-第三丁基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_ c]吡啶-2-甲酸鋰製備標題化合物。
iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43(9H，s)，1·55-1·85(4Η，m)，1.95· 2·10(2Η，m)，3·05-3·40(3Η，m)，3·85·3·95(1Η，m)，4·25-4·4〇 (1Η，m)，4·40-4·55(2Η，m)，4·70-4·85(1Η，m)，7·11(1Η，s)， 7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0 Ηζ)，7·39(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·70(1Η，d，J=2.0 Ηζ)，8·50-8·58(1Η，m)，8·92(1Η，d，Ju Ηζ)，10·78(1Η，br.s)，11·73-11_79(1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 500 (Μ+Η)+。 [實例51] (±)·反式_ΝΜ(5-氣啕哚-2-基）羰基]_νΜ[5-(1，1_二甲基_2_ 羥基乙基）·4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2·基]羰基] 環戊二胺鹽酸鹽： c
1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（5 ·〇毫升）添加於依實 例2之方式，自（±)_反式氣吲哚基）羰基]-1，2-環戊 二胺鹽酸鹽（393毫克）與5-[2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）-1，1_二甲基乙基]-4,5,6,7-四氫遠唾并[5,4-c]外b唆-2_甲酸裡 121186.doc -265 - 1288745
(812毫克）反應製備之（±)-反式-：^1-[[5-[2-(第三丁基二苯基 石夕烧氧基）-l，l-二甲基乙基]-4,5,6,7-四氫τ»塞嗤并[5,4-c]P比 啶-2-基]羰基]-1，2-氣吲哚-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺（757毫 克）中，混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物中添加二氣 甲烧及飽和食鹽水，分離有機層，有機層以無水硫酸鎮脫 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氯 甲烷= 1:19)純化，得到淡黃色粉末。將該產物溶於二氯曱 烷中，且將1N鹽酸之乙醇溶液及乙酸乙酯添加於溶液中。 濃縮混合物後，添加乙酸乙酯使殘留物固化，得到無色粉 末狀標題化合物（328毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·30(3Η，s)，1·39(3Η，s)，1.55 -1.80(4H，m)，1.95-2.10(2H，m)，3.05-3.95(6H，m)，4.75-4·25(4Η，m)，5.80 (1Η，bns)，7·10(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.39(1H，d，J=8.6 Hz)，7.69(1H，s)，8.52(1H，d，J=8.3 Hz)，8·90(1Η，d，J=8.3 Hz)，9·92(1Η，br.s)，11·72(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+ o [實例52] (±)-反式 氯吲哚-2_基）羰基]-Ν2-[(5·乙基-4,5,6,7_四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
將（±)_反式氣啕哚-2-基）羰基]-Ν2-[(4,5,6,7-四氫 噻唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（500毫 121186.doc -266-
1288745 克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中，添加三乙胺（576微 升）及乙基碳（329微升），混合物在室溫授拌隔夜。減壓濃 縮反應混合物，殘留物中加水，過濾收集不溶物。該產物 以矽膠管柱層析（二氣曱烷：甲醇=100:3)純化，得到淡棕 色泡沫物質。將該物質懸浮在1N鹽酸中，減壓濃縮懸浮液 ，得到淡黃色泡沫物質之標題化合物（180毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32(3H，t，J=7.1 Ηζ)，1.60-1·80(4Η， m)，1·96-2·10(2Η，m)，3.20-3.39(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)， 4.26-4.58 (3H，m)，4·68-4·79(1Η，m)，7.11(1H，s)，7·15(1Η， dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·39(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=1.5 Hz), 8.55 (1H，d，J=8.5 Hz)，8.92(1H，d，J=8.5 Hz)， 11·38(1Η，br.s)，11·70-11·80 (1H，m)。 MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+。 [實例53] (±)-反式->^-[(5-氯峋哚-2-基）羰基]-N2-[[5-(2-曱氧基乙基） -4,5,6,7-四氫卩塞唑并[5,4_〇]吡啶_2-基]羰基]-1，2_環戊二胺 鹽酸鹽：
依實例52之方式，自（±)-反式氯啕哚-2-基）羰基 ]->12-[(4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-(^吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊 二胺鹽酸鹽及2-甲氧基乙基溴製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·58·1·80(4Η，m)，1·96-2·09(2Η，m)， 121186.doc -267- 1288745 3.05-3.28(2H，m)，3.31(3H，s)，3.41-3.57(3H，m)，3.70-3.85(3H，m)，4.26-4.38(lH，m)，4.40-4.57(2H，m)，4.66-4·80(1Η，m)，7·10 (1H，s)，7·15(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·38(1Η， d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，s)，8·56(1Η，d，J=8.3 Hz)，8·93(1Η， d，J=8.3 Hz)，11·20(1Η，bns)，11·77(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+ 0 [實例54]
(±)_反式(第三丁氧羰基曱基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環戊 二胺：
依實例52之方式，自（±)-反式氣吲哚-2-基）羰基 ]-：^2-[(4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶_2-基）羰基]-1，2-環戊 二胺鹽酸鹽及溴乙酸第三丁酯製備標題化合物。
^-NMR (CDCI3) δ: 1.47(9Η, s), 1.60-1.95(4H, m), 2.19-2·28 (1H，m)，2·45-2·55(1Η，m)，2·87-3·07(4Η，m)，3.36(2H， s)，3.88(lH，d，J=15.4Hz)，3.97(lH，d，J=15.4Hz)，4.09-4·18(1Η，m)，4·38-4·49(1Η，m)，6.90(1H，d，J=2.0 Hz)， 7·18(1Η，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.31(1H，d，J=8.8 Hz)， 7·49(1Η，d，J=7.8 Hz)，7.61(1H，s)，7·71(1Η，d，J=5.6 Hz)， 9·57(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 558 (M+H)+ o 121i86.doc -268 - 1288745 [實例55] (土）_反式_Nl-[[5·(羧基甲基）-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_e]吡 啶基]羰基]-N2-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺：
Cl
實例54中製備之化合物（170毫克）溶於二氣甲烷（1毫升） 中’添加三氟乙酸（5毫升），混合物在室溫攪拌2小時，減 壓濃縮反應混合物，殘留物中添加乙醚，過濾收集所得沉 澱，得到無色泡沫物質之標題化合物（127毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.80(4H, m)5 2.00-2.12(2Η, m)5 3·〇2-3·1〇(2Η，m)，3·40·3·55(2Η，m)，3·98-4.08(2Η，m)， 4.30-4.59 (4Η，m)，7·10(1Η，s)，7.17(1Η，dd，J=8.6, 2·0 Ηζ)， 7·39(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·69(1Η，s)，8·53(1Η，d，J=8.6 Hz)， 8·99(1Η，d，J=9.0 Hz)，11.73(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+ o [實例56] 氯啕哚-2-基）羰基]-4-甲氧羰基-N2-[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺（立體異構物A及立體異構物B):
將氯啕哚-2-基）羰基]-4-曱氧羰基-1，2- 121186.doc -269- 1288745
環戊二胺（立體異構物之混合物）（3 42克）溶於N，N_二甲基 甲醯胺（20毫升）中，添加5_甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c] 吡啶-2-甲酸鋰（3·12克）、1_羥基苯并三唑單水合物（689毫 克）及1-(3-—曱胺基丙基）-3 -乙基魏基二醯亞胺鹽酸鹽（4.89 克）’混合物在室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且 添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氣甲烷，分離液體。所得水 層以二氣甲烷萃取。收集所得有機層，以無水硫酸鈉脫水 。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣曱烷 :甲醇=97:3至19:1)純化，得到立體異構物a(585毫克）及 立體異構物B( 1.31克）。將各異構物溶於甲醇中，且將1N 鹽酸之乙醇溶液添加於其中。減壓蒸除溶劑後，將乙酸乙 酯添加於殘留物中。過濾收集形成之沉澱，得到淡黃色固 體標題化合物[立體異構物A(573毫克）及立體異構物B( 1.26 克)]。 立體異構物A之鹽酸鹽： W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·91-2·02(2Η，m)，2·23-2·27(2Η，m)， 2·90(3Η，s)5 3·06_3·14(3Η，m)，3·46_3·64(5Η，m)，4·38_ 4·64(4Η，m)，7.10(1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7.16(1Η，dd，J=8.7, 2·0 Ηζ)，7·39(1Η，d，J=8.7 Ηζ)，7·70(1Η，d，J=2.0 Ηζ)，8·64(1Η， d，J=8.3 Ηζ)，9·02 (1Η，d，J=8.6 Ηζ)，11·41(1Η，br.s)， 11·79(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 516 (Μ+Η)十。 立體異構物B之鹽酸鹽： ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.91-2.02(2H, m)5 2.19-2.33(2Η, m)5 121186.doc -270- 1288745 2.90(3H，s)，3_05-3.17(3H，m)，3 46-3.68(5H，m)，4.39- 4·64(4Η，m)，7·11(1Η，d，卜i 5 Hz)，7 i5(m，机卜8 8, 2 〇 .Hz)，7.38(1H，d，J==8·8 Hz)，7.70(1H，d，J=2.0 Hz)，8.63(1H， d，J-8.6 Hz)，9.01 (1H，d5 j=8.8 Hz)，11.42(1H，br.s)， 11.78(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)十。 [實例57] (1R*，2R*)-4-叛基氯吲哚冬基）魏基]_n2_[(5_甲基· .4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-小比D定冬基）魏基]—環戊二胺（ 立體異構物B): H0
將實例56製得之立體異構物B(9〇〇毫克）溶於甲醇（1〇毫 升）及水（3毫升）中，添加氫氧化鋰（84毫克），混合物在室 溫攪拌3小時。反應混合物控制至中性，減壓蒸除溶劑，
將水加於殘留物中。過濾收集不溶物，得到粗淡黃色固體 標題化合物（1.03克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·86-1·99(2Η，m)，2·20-2·30(2Η，m)， 2·38(3Η，s)，2.76(2Η，br.s)，2·84(2Η，br.s)，2·95-3·03(1Η， m)，3.66(2Η，br.s)，4·37-4·42(1Η，m)，4·56-4·60(1Η，m)， 7·11(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.5 Ηζ)，7·40(1Η，d，J=8.5 Ηζ)， 7·70(1Η，s)，8·58(1Η，d，J=8.1 Hz)，8·81(1Η，d，J=8.3 Hz)， 11·73(1Η，br.s)。 121186.doc -271- 1288745 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)、 [實例58] (lRURyH-氯㈤哚-2-基）艘基]_4供甲基胺基曱醯 基）-Ν2·[(5-甲基-4,5,6,7·四氫,塞唾并[5,4_c]p比咬_2_基）幾基] -1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物B):
實例57製得之立體異構物B(195毫克）溶於N，N-二甲基甲 醯胺（5毫升）中，添加ι_羥基苯并三唑單水合物（％毫克）、 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醢亞胺鹽酸鹽（149毫克） 及曱胺鹽酸鹽（52宅克）’混合物在室溫擾拌24小時。減壓 蒸除溶劑’殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氣甲 烧萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脫水，再減壓蒸除溶劑 。殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣甲烷：甲醇=9:1)純化 。所得淡黃色固體溶於甲醇中，添加1N鹽酸之乙醇溶液 (276微升）’及將乙酸乙酯添加於殘留物中。過濾收集形成 之沉澱，得到粗製淡黃色固體標題化合物（14〇毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83-1.91(2H, m)? 2.09-2.19(2Η5 m), 2.59，2·60(3Η，各 s)，2·82-2·90(4Η，m)，3·15(2Η，br.s)， 3.44-3.67 (2H，br.s)，4·34-4·63(4Η，m)，7·12(1Η，d，J=1.2 Hz)，7.16(1H，dd，J=8.8，2.1 Hz)，7.39(1H，d，J=8.8 Hz)， 7·69(1Η，d，J=2.1 Hz)，7·88，7·89(1Η，各 s)，8·81(1Η，d， -272- 121186.doc 1288745 J=8.6 Hz)，8.97(1H，d，J=8.6 Ηζ)，11·37(1Η，br.s)， 11·76(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實例59] (111*，211*)-：^1-[(5-氯吲哚-2_基）羰基]-4_(]^，：^-二甲基胺基甲 醯基）-N2-[(5 -曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶-2·基）羰 基]-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物Β): /
一 Ν
依實例58之方式，自實例57製備之立體異構物Β製備標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.95(2H, m)5 2.12-2.22(2Η? m), 2·85(3Η，s)，2·88(3Η，s)，3·01(3Η，s)，3.05-3.10(1Η，m)， 3.15 (2Η，br.s)，3·29-3·53(2Η，m)，4·34-4·63(4Η，m)，
7·11(1Η，s)，7·15 (1H，dd5 J=8.7, 1.7 Hz)，7.38(1H，d，J=8.7 Hz)，7.69(1H，d，J=1.7 Hz)，8.64(1H，d，J=8.6 Hz)，8.97(1H， d，J=8.8 Hz)，11.39 (1H，br.s), 11·76(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實例60] (lR*，2R*)-4-甲氧基氯啕哚-2-基）羰基]_N2-[(5-甲 基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,44]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺（立體異構物A及立體異構物B): 121186.doc -273 - 1288745
1) 將（1R*，2R*)_4-甲氧基_1，2_環戊二胺鹽酸鹽（47〇毫克） 慾浮在N，N-一甲基甲醯胺（5毫升）中，添加三乙胺（〇.966毫 升）及5-氣吲哚-2-甲酸對-硝基苯（8〇5毫克），混合物在室溫 攪拌4天。減壓蒸除溶劑，殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水 溶液及二氣曱烷，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脫 水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氣 曱烷=1:9)純化，得到黃色粉末狀（1R*，2R*)_4_甲氧基_N1_ [(5-氯吲哚_2_基）羰基]—1，2-環戊二胺（4位置立體異構物之 混合物）(268毫克）。 2) 依實例2之方式，自上述製備之產物（268毫克）製備標 題化合物之立體異構物A及B之混合物，且依實例5 6之方 式，以矽膠管柱層析分離異構物，接著轉化成鹽酸鹽，得 到標題化合物[立體異構物A(75毫克）及立體異構物B(70毫 克)]。 立體異構物A : !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-2.15(4H, m)3 2.90(3Η5 s)3 3.00-3·90(8Η，m)，4.10-4·80(4Η，m)，7·08(1Η，s)，7·16(1Η，d， J=8.8 Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·69(1Η，s)，8·56(1Η，d， J=8.8 Ηζ)，8·88(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，10·96(1Η，br.s)， 11·75(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 121186.doc -274- 1288745 立體異構物B : ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-2.10(4Η? m), 2.89(3Η, s), 3.00-3·70(7Η，m)，3·70-4·90(1Η，m)，4·20-4·80(4Η，m)，7.05-7.20 (2Η，m)，7·38(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·68(1Η，s)，8·59(1Η，d， J=8.3 Ηζ)，8·90(1Η，d，J=8.5 Ηζ)，11.26(1Η，br.s)， 11·74(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+ 0 [實例61]
(lR*，2R*)-4_ 苄氧基 氯啕哚-2_基）羰基]_nM(5_ 曱 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-司吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺（立體異構物A及立體異構物B) ··
自（1R*，2R*，4R*)_ 及（lR*，2R*，4S*)-4-苄氧基氯 吲哚-2-基）羰基]—1，2-環戊二胺製備標題化合物之立體異構 物A及B，且分別以矽膠管柱層析分離，得到標題化合物 立體異構物A及B。 立體異構物A : ^-NMR (CDC13) δ: 1.75-1.95(2H? m)5 2.50(3H, s)5 2.60-2·70 (1H，m)，2.70-2·90(5Η，m)，3·65(1Η，d，J=15.4 Hz)， 3.74(1H，d，J=15.6 Hz)，4·10-4·20(1Η，m)，4.30-4.45(2H， m)，4.47(1H，d，J=11.7 Hz)，4.58(1H， d，J=12.0 Hz)， 6.88(1H，d，J=2.2 Hz)，7.20 (1H，d.d，J=8.6及 2.0 Hz)，7.30- 121186.doc -275- 1288745 7·40(6Η，m)，7·50(1Η，d，J=5.4 Ηζ)，7·58(1Η，d，J=7.3 Hz)， 7·63(1Η，d，J=2.0 Hz)，9.19(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+ o 立體異構物B :
W-NMR (CDC13) δ: 1.80-2·00(2Η，m)，2·45-2·55(1Η，m)， 2·49 (3H，s)5 2.70-2.90(5H，m)，3·65(1Η，d，J=15.8 Hz)， 3·72(1Η，d，J=15.2 Hz)，4·15-4·30(2Η，m)，4.48(1H，d， J=11.3 Hz), 4.52 (1H，d，J=11.5 Hz), 4.55-4.70(1H，m)， 6.68(1H，d，J=1.7 Hz)，7·18(1Η，d.d，J=8.7&2.0Hz)，7.20-7.35(6H，m)，7.42(1H，d，J=7.8 Hz)，7.56(1H，d，J=1.7 Hz)， 7·60(1Η，d，J=6.4 Hz)，9.31(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+。 [實例62] 氣吲哚·2_基）羰基]冬羥基-N2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺（ 立體異構物B)鹽酸鹽： 將二甲基硫醚（8毫升）及無水氯化鋰（2.0克）溶於二氣甲 烧（1〇〇毫升）中，添加實例61製得之立體異構物Β(1·20克） ’混合物在室溫攪拌8·5小時。減壓濃縮反應混合物，殘 留物中添加稀鹽酸酸化。溶液以飽和碳酸氫納水溶液驗化 。以二氯甲燒萃取。萃取液以無水硫酸鎂脫水，且減壓蒸 121186.doc -276- 1288745 除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=9:1)純 化’得到黃色粉末。將該粉末（100毫克）溶於1N鹽酸之乙 醇溶液中，減壓濃縮溶液，得到淡黃色粉末狀標題化合物 (84毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·55·1·70(1Η，m)，1·85-1·95(2Η，m)， 2.25-2.35(lH，m)，2.93(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.35-3.70(2H，m)，4·15-4·25(1Η，m)，4·30-4·75(3Η，m)，7·13(1Η， d，J=2.2 Hz)，7·15(1Η，d.d，J=8.8及 2·2 Hz)，7·38(1Η，d， J=9.3 Hz)，7·67(1Η，s)，8·57(1Η，d，J=8.1 Hz)，8.88(1H，d， J=8.3 Hz)，10.79(1H，br.s)，11·72(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+。 [實例63] (lR*，2R*)-4_乙醯氧基_：^-[(5-氣蚓哚_2-基）羰基]-N2-[(5-甲 基_4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二 胺（立體異構物B) ··
實例62製得之立體異構物B(208毫克）溶於吡啶（3毫升）中 ，在室溫下添加乙醯氯（35.5微升），混合物攪拌3.5小時。 減壓濃縮反應混合物，殘留物以飽和碳酸氳鈉水溶液鹼化 ，以二氣甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鎂脫水，減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析（二氣甲烷：己烷=1:1)純化 ，得到粉末狀標題化合物（180毫克）。 121186.doc •277-
1288745 W-NMR (CDC13) δ: 1·70-1·85(1Η，m)，2·00-2·15(1Η，m)， 2.06 (3H，s)，2·20-2·35(1Η，m)，2·50(3Η，s)，2·70-3·10(5Η， m)，3.66(lH，d，J=15.1Hz)，3.73(lH，d，J=15.4Hz)，4.05-4·20(1Η，m)，4·60-4·75(1Η，m)，5.15·5·30(1Η，m)，6·90(1Η， d，J=1.2 Hz)，7.21 (1H，d.d, J=8.8及 2·0 Hz)，7·31(1Η，d， J=8.5 Hz)，7·48(1Η，d，J=7.8 Hz)，7·63(1Η，d，J=2.0 Hz)， 7·67(1Η，d，J=5.4 Hz)，9·30(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。 [實例64] 氣峭哚_2_基）隸基]_4-羥基甲基-N2-[(5-甲 基-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2_基）羰基]-1，2·環戊二 胺鹽酸鹽（立體異構物Α):
l)(lR*，2R*)-4-字氧基甲基氯⑼哚_2·基）默基]_ 1，2-環戊二胺（794毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（150毫升）中 ’添加5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶_2-甲酸鋰 (694毫克）、1-羥基苯并三唑單水合物（6ι毫克）及二甲 fe基丙基）-3 -乙基基一酿亞胺鹽酸鹽（us克），混合物在 室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，將水加於殘留物中 ，以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓 蒸除溶劑’殘留物以矽膠薄層層析（二氯甲烧：丙酮=2 : 1)純化，得到（lR*，2R*)-4-苄氧基甲基-Νι_[(5-氣峋哚•基） 121186.doc -278- 1288745 羰基]-Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2 -環戊二胺之立體異構物A(378毫克）及立體異構物 B(354毫克）。 立體異構物A :
iH-NMR (CDC13) δ: 1·50-1·53(1Η，m)，1·76-1·84(1Η，m)， 2.31-2.40(2Η，m)，2·49(3Η，s)，2·51-2·59(1Η，m)，2·72-2·93(4Η，m)，3·38_3·50(2Η，m)，3·66(1Η，d，J=15.4 Ηζ)， 3·73(1Η，d，J=15.4 Ηζ)，4·10-4·19(1Η，m)，4·38-4·47(1Η， m)，4·55(2Η，s)，6·88(1Η，s)，7·20(1Η，dd，J=8.8, 1.5 Ηζ)， 7·25-7·37(6Η，m)，7·55(1Η，d，J=6.3 Ηζ)，7·64(1Η，s)， 9·16(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 578 (Μ+Η)+。 立體異構物Β : W-NMR (CDC13) δ: 1·40-1·51(1Η，m)，1.83-1.92(1H，m)5 2.10-2.18(lH，m>，2.49(3H，s)，2.51-2.68(2H，m)，2.73-2·94(4Η，m)，3·39_3·49(2Η，m)，3·63(1Η，d，J=15.4 Hz)， 3.72(1H，d，J=15.4 Hz)，4·14·4·23(1Η，m)，4·41-4·50(2Η， m)，4·54(2Η，s)，6·72(1Η，d，J=1.7 Hz)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2·0 Hz)，7·27-7·42(6Η，m)，7·57 (1H，d，J=1.7 Hz)，7·66(1Η， d，J=6.1 Hz)，9·41(1Η，s) 〇 MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+。 2)依實例62之方式去除上述立體異構物a之芊基，得到 標題化合物（269毫克）。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 1·41_1·52(1Η，m)，1·69-1·90(2Η，m)， 121186.doc -279- 1288745 2.03-2.30(2H，m)，2.90(3H，s)，3.09-3.19(2H，m)，3.40-3·73(5Η，m)，4.40-4·74(4Η，m)，7·11(1Η，s)，7·15(1Η，dd， J=8.6, 2·0 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.69(1H，J=1.7 Hz)， 8·52(1Η，J=8.6 Hz)，8.88(1H，J=8.6 Hz)，11·07(1Η，br.s)， 11·74(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+。 [實例65] (lR^Rq-N1-!^·氯啕嗓-2-基）幾基]|經基甲基-N2_[(5_甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶·2_基）羰基]一ι，2-環戊二 胺鹽酸鹽（立體異構物B):
依實例64之2)方式，自實例料之丨）製得之立體異構物b 製備標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35·1·40(1Η，m)，1.78-1.90(2H，m)， 2.01-2.11(lH，m)，2.19-2.30(lH，m)，2.91(3H，s)，3.10-3·77(7Η，m)，4.27·4·78(4Η，m)，7·09(1Η，s)，7·15(1Η，d， J=8.8 Hz)，7·38 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，s)，8·52(1Η，d， J=8.3 Hz)，8·90(1Η，d，J=8.3 Hz)，10.97(1H，br.s)， 11.73(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+ 〇 [實例66] 121186.doc -280-
1288745 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]—1，2-環戊二 胺鹽酸鹽（立體異構物A)光學活性物質之單離：
使用CHIRALPAK AD(泰金化學工業股份有限公司製造） 之HPLC(己烷··異丙醇：二乙胺=80:20:0·5，流速：12毫升/ 分鐘），將實例64製備之立體異構物a單離光學活性物質， 得到45分鐘溶離之光學活性物質A1及62分鐘溶離之光學活 性物質A2。各光學活性物質中添加1N鹽酸（1毫升）使之懸 浮後，減壓濃縮各懸浮液，得到淡棕色泡沫物質之光學活 性物質A1之鹽酸鹽（92毫克）及光學活性物質A2之鹽酸鹽 (74毫克）。 光學活性物質A1之鹽酸鹽： b-NMR (DMSO-d6) δ: 1·41-1·52(1Η，m)，1·69·1·90(2Η，m)， 2.03-2.30(2H，m)，2.90(3H，s)，3.09-3.19(2H，m)，3.40-3·73(5Η，m)，4·40-4·74(4Η，m)，7·11(1Η，s)，7·15(1Η，dd， J=8.6，2.0 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·69(1Η，J=1.7 Hz)， 8.52(1H, J=8.6 Hz), 8.88(1H, J=8.6 Hz), 11；07(1H, br.s), 11·74(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 488 (M+H)+ 〇 光學活性物質A2之鹽酸鹽： iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·41-1·52(1Η，m)，1.69-1·90(2Η， m)，2·03-2·30(2Η，m)，2·90(3Η，s)，3·09-3·ΐ9(2Η，m)，3·40- 121186.doc -281 - 1288745 3·73(5Η，m)，4·40-4·74(4Η，m)，7·11(1Η，s)，7·15(1Η，dd， J=8.6, 2.0 Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·69(1Η，J=1.7 Ηζ)， 8·52(1Η，J=8.6 Ηζ)，8·88(1Η，J=8.6 Ηζ)，11·07(1Η，br.s)， 11·74(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 488 (Μ+Η)+ ο [實例67] (111*，211*)-：^1-[(5_氣啕哚_2_基）獄基]-4-羥基曱基〜2-[(5-異 丙基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2_環戊 二胺鹽酸鹽（立體異構物Α):
1)依實例64之1)方式，自（1R*，2R*)_4_芊氧基甲 [(5-氯4丨嗓-2-基）羰基]_丨，2_環戊二胺及5_異丙基-4,5,6，、四 氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）_2·甲酸鋰製備（1r*，2r*)_4_苄氧 基甲基->^[(5-氯啕哚_2_基）羰基]_4_羥基曱基_^_[(5-異丙 基-4,5,6,7-四氫，塞唑并[5,4<]吡啶_2_基）羰基]_1，2-環戊二 胺之立體異構物A及B。 立體異構物A : ，d，J=6.4 Hz)，1·53·1·63(1Η，
121186.doc
^-NMR (CDC13) δ: 1.12(6H, d5 J= m), 1.75-1.85(1H, m), 2.29-2.39(2H 2.78-3.02 (5H，m)，3.37-3.49(2H，1 •282- 1288745 dd，J=8.8，2·0 Hz)，7.27-7.38 (6H，m)，7·58(1Η，d，J=7.3 Hz)，7.60(1H，s)，7.64(1H，d，J=5.6 Hz)，9·56(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+。 立體異構物B :
^NMR (CDC13) δ : 1·12(1Η，d，J=6.6 Hz)，1·42-1·52(1Η， m)，1·82-1·92(1Η，m)，2·10-2·20(1Η，m)，2·48-2·68(2Η，m)， 2.80-3.02 (5H，m)，3·40_3·49(2Η，m)，3·77(1Η，d，J=15.5 Hz), 3.83 (1H，d，J=15.5 Hz)，4.15-4.25(lH，m)，4.42-4·52(1Η，m)，4·53 (1H，d，J=1.0 Hz)，6.74(1H，d，J=1.5 Hz)， 7.17(1H，dd5 J=8.8, 2·0 Hz)，7·27-7·37(6Η，m)，7·41(1Η，d， J=7.8 Hz)，7·57(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.68 (1H，d，J=6.1 Hz)， 9·51(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+ o 2)依參考例64之2)方式，自上述立體異構物A製備標題 化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.40(6H, m), 1.43-1.53(1Η, m), 1·71-1·91(2Η，m)，2·09-2·16(1Η，m)，2·19-2·31(1Η，m)， 3·04·3·15 (1Η，m)，3·34-3·77(7Η，m)，4·30-4·67(4Η，m)， 7·12(1Η，s)，7·16 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·40(1Η，d，J=8-8 Ηζ)， 7.69(1H，s)，8.56 (1H，d，J=8.3 Hz)，8·85(1Η，d，J=8.3 Hz)， 11.42(1H，br.s)，11.77 (0.5H，s)，11·80(0·5Η，s) o MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。 [實例68] 氯啕哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基_N2_[(5-異 121186.doc -283 - 1288745 丙基-4,5,6,7-四鼠卩塞嗤弁[5,4-〇]^7比唆-2-基）幾基]_1，2_環戊 二胺鹽酸鹽（立體異構物B):
依參考例67之2)方式，自實例67之1)製得之立體異構物 B製備標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.39(6H, m)5 1.40-1.54( 1Η, m), 1·75-1·90(2Η，m)，2·02·2·11(1Η，m)，2·18-2·30(1Η，m)， 3·05-3·15(1Η，m)，3·30-3·55(5Η，m)，3·60-3·79(2Η，m)， 4.29-4.38 (1H，m)，4·41-4·67(3Η，m)，7·10(1Η，s)，7·15(1Η， d，J=8.8 Hz)，7·39(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，s)，8·54(1Η d，J=8.5 Hz)，8.87 (1H，d，J=8.5 Hz)，ΐι·29(1Η，br.s)， 11·75(0·5Η，s)，11·78(0·5Η，s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+ o [實例69] (1尺*，2尺*)-：^-[(5_氣啕哚-2_基）羰基]七2_[[5-(2_經基义孓 二甲基乙基）-4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]p比咬基]魏基]_4_ 羥基甲基-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物A):
1)依實例2之方式，自（1R*，2R*)_4-苄氧基甲基_nL[(5 121186.doc -284-
1288745 氣吲哚-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺及5-[2-(第三丁基二笨基 石夕烷氧基）-1，1-二甲基乙基]-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]p比 啶-2-基）_2-甲酸鋰製備（lR*，2R*)-4-苄氧基甲基 (第三丁基二苯基矽烷氧基）-1，1-二甲基乙基]_4,5,6,7-四氣 嘍唑并[5,4-c]吡啶_2-基]羰基]-Ν2-[(5·氯㈤哚-2-基）羰基^ 1，2-環戍二胺之立體異構物Α及Β。 立體異構物A :
h-NMR (CDC13) δ: 1.05(9H，s)，1.168，1·171(6Η，各〇 1·53·1·61(1Η，m)，1·76-1·88(1Η，m)，2·30-2·37(2Η，m)， 2.78-2.79 (2Η，m)，2·87-2·90(1Η，m)，2·96·3·00(1Η，m)， 3·37-3·47(2Η，m)，3.58 (2Η，s)，3·96(1Η，q，J=13.1 Ηζ)， 4·41-4·45(1Η，m), 4.51-4.57 (2H，m)，6·88(1Η，d，jyj Hz)，7·17(1Η，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·23-7·43(12Η，m)， 7·52(1Η，d，J=7.6 Hz)，9.37(1H，br.s)。 立體異構物B : "H-NMR (CDC13) δ ·· 1·05(9Η，s)，1·17(6Η，s)，ι·43_ 1·47(1Η，m)5 1·85-1·88(1Η，m)，2.09-2.14(1H，m)，2·58_ 2.63(1H, m)5 2.78-2.79(2H, m), 2.86-2.90(lH, m)5 2.96- 3·00(1Η，m)，3·38_3·46 (2H，m)，3·59(2Η，s)，3_95(1H，q， J=13.3 Hz)，4·15-4·20(1Η，m)，4·45-4·56(3Η，m)，6·74(1Η， d，J=2.0 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7·27·7·43(12Η， m)，7·57(1Η，d，J=2.0 Hz)，9.48 (1H，br.s) 〇 2)上述立體異構物a(2 8 8毫克）懸浮於二氯曱烧（20毫升） 中’添加二甲基硫醚（1·15毫升）及無水氣化鋁（35〇毫克）， 121186.doc -285 -
1288745 混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物中添加IN氫氧化鈉 水溶液（10毫升），且以二氣甲烷萃取混合物。所得有機層 以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠快速管 柱層析（二氣甲烧：曱醇=9:1)純化，獲得淡黃色固體 (1R*，2R*)-N -[[5_[2-(第三丁基二苯基石夕烧氧基二甲 基乙基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-Ν2-[(5· 氣啕嗓-2-基）羰基]-4-羥基甲基-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體 異構物Α)(184毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.04(9H, s), 1.15(6H? s)5 1.54- 1.62(lH，m)，1.73-1.81(lH，m)，1.99-2.25(2H，m)，2.34-2·38(2Η，ηι)，2·67-2·85(3Η，ηι)，2·92-2·97(1Η，ιη)，3·48-3·62(4Η, m), 3·93(1Η，q，J=15.6 Hz)，4·20-4·28(1Η，m)， 4.47-4.56(lH，m)，6.89(lH，S)，7.11-7.18(lH，m)，7.24-7·27(1Η，m)，7·32·7·43(6Η，m)，7·54 (1H，d，J=1.7 Hz)， 7·63(4Η，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7·90_7·92(2Η，m)，10.13 (1H， br.s) 0 MS (FAB) m/z: 784 (M+H)+。 3)上述步驟2)製得之立體異構物A(18〇毫克）溶於1N氟化 四丁基銨之四氫呋喃溶液（2毫升）中，溶液在室溫攪拌過夜 。將二氣甲烷、1N氫氧化鈉水溶液添加於反應混合物中， 分離液體。所得有機層以無水硫化鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ，殘留物以矽膠快速管柱層析（二氣甲烷··甲醇=9:1)純化 。所得粉末溶於甲醇中，添加…鹽酸之乙醇溶液（229微升） ，於其中添加乙酸乙醋。減壓濃縮溶液，獲得淡棕色固體
121186.doc -286 - 1288745 樣題化合物（63毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·33-1·50(8Η，m)，1·70-1·91(2Η， m)，2.07-2.14(1H，m)，2·23-2·24(1Η，m)，3·04-3·10(1Η，m)， 3.27-3.44 (4H，m)，3·57-3·70(2Η，m)，3·92-3·95(1Η，m)， 4.29-4.72 (4H，s)，5.81(1H，br.s)，7.11(1H，s)，7·15(1Η，dd， J=8.6，2·0 Hz)，7·39 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.68(1H，d，J=2.0 Hz)，8·53-8·56(1Η，m)，8·83 (1H，d，J=8.3 Hz)，10·36(1Η， br.s), 11.75, 11·77(1Η，各 s) 〇 MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+。 [實例70] (1R*，2R*)_N -[(5-氯…嗓 _2 -基）緩基]_n2-[[5-(2 -經基·1，1_ 二甲基乙基）-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-4- 羥基曱基-1，2-環戊二胺鹽酸鹽（立體異構物b):
依實例69之3)方式，藉由去除實例69之1)製備之 (1R*，2R*)-4-爷氧基甲基·Νι_[[5_[2-(第三丁基二苯基矽烷 氧基）·1，1·二甲基乙基卜4,5,6，孓四氫嘧唑并[5,4_^吡啶-2_ 基]羰基]-Ν2-[(5-氯吲哚_2_基）羰基pi，、環戊二胺（立體異 構物Β)之苄基，接著去除第三丁基二苯基矽烷基製備標題 化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ : 1 ·32-1·46(8Η，m)，1.78-1 ·91(2Η， 121186.doc -287- 1288745 m)，2.03-2.10(lH，m)，2.24(lH，m)，3.05-3.11(lH，m)，3.26-3.37(3H，m)，3.58-3.69(2H，m)，3.92(lH，br.s)，4.29-- 4·36(1Η，m)，4·52-4·72(4Η，m)，5.80-5.81(1H，m)，7·10(1Η， . s)5 7·15(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·39(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η， s)，8·53(1Η，d，J=7.6 Hz)，8·86(1Η，d，J=8.1 Hz)，10·28(1Η， br.s)，11.75, 11·76(1Η，各 s)。 MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+ 〇 [實例71] • (lR*，2R*)-4-胺基甲醯氧基甲基_Ni_[(5_氣啕哚_2_基德基]_ N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫遠唾并[5,4-c] p比淀_2·基）幾基]-1,2-環戊二胺（立體異構物Α):
(1R*，2R*)-Nl-[(5_氯啕哚·2_基）艘基]-4_羥基甲基-N2-[(5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環戊 一胺（立體異構物A)(200毫克）懸浮於四氫吱喃毫升）中 ’添加吡啶（1〇〇微升），再添加氯甲酸苯酯（156微升），混 合物在室溫攪拌10分鐘。反應混合物中添加氨之飽和甲醇 溶液（10毫升），混合物在室溫靜置隔夜。減壓濃縮反應混 合物，殘留物中添加甲醇及二氯甲烷之1:9混合溶劑（1〇〇毫 升），及1N氫氧化鈉水溶液（5〇毫升），分離液體。所得有 機層再以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠 (S > 121186.doc -288- 1288745 管柱層析（二氣甲烷：甲醇=10:1)純化。所得無色非晶形固 體懸浮於1N鹽酸（1毫升）中，減壓濃縮懸浮液，得到淡黃 色固體標題化合物（151毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44-1.56(1H, m), 1.70-1.90(2Η, m)，2.05-2·15(1Η，m)，2·35-2·45(1Η，m)5 3·02-3·26(2Η，m)， 3_39-3·72 (2Η，m)，3·80-3·92(2Η，m)，4·30·4·42(2Η，m)， 4.49-4.59 (1Η，m)，4·60-4·70(1Η，m)，6.46(2H, br.s),
7.10(1H，s)，7·14 (1H，dd，卜8.8, 2.0 Hz)，7·38(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.68(1H，s)，8.57 (1H，J=8.3 Hz)，8.91(1H，J=8.3 Hz)， 11·48(1Η，br.s)，11·75(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 531 (M+H)+。 [實例72] 氯啕哚_2-基）羰基]_4-(N，N-二甲基胺基甲 醯基）氧基甲基-N2-[(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]p比 啶-2-基）羰基]-1,2-環戊二胺（立體異構物A):
依實例71之方式，自氣吲哚_2_基）幾 基]-4-羥基甲基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_〇]咐 啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺（立體異構物A)製備標題化合 物。 4-NMR (DMSO-d6) δ : 1·50-1·60(1Η，m)，1·76-1·90(2η 121186.doc -289-
1288745 m)，2·06-2·15(1Η，m)，2.39-2·46(1Η，m)，2·75-2·93(9Η, m) 3·14 (2H，br.s)，3·38-3·73(2Η，m)5 3·89、3·90(1Η，m)，4 28_ 4.71(4H，m)，7.09 (1H，s)，7.15(1H，dd，J=8.6, 2.0 Hz) 7·37(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，s)，8·57(1Η，d，J=8.3 Hz) 8·94(1Η，d，J=8.3 Hz)，11·42(1Η，t>r.s)，li.74(m，s) 〇 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實例73] 氯啕哚-2-基）羰基 >Ν2-[(5·甲基 _4,5,6 四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-4_嗎啉基羰氧基甲基_ 1，2-環戊二胺（立體異構物B) ·· 0·
依實例71之方式，自氣吲哚_2_基）幾 基]-4-羥基甲基-N2_[(5_甲基·4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4_e]吡 啶-2-基）羰基]-1，2-環戊二胺（立體異構物B)製備標題化合 物。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ ： 1.43-1.52(1H, m), 1.80-1.90(2H, m)，2.07-2.17(2H，m)，2.85(3H，s)，3.12(2H，br.s)，3.25-3.65(10H, m)，3 ·91 ·4·04(2Η，m)，4·32_4·65(6Η，m)， 7.08(1H，s)，7.14(1H，d，J=8.8 Hz)，7.37(1H，d，J=8.8 Hz)， 7_68(1H，s)，8.54(1H，d，J=8.6 Hz)，8·93(1Η，d，J=8.6 Hz)， 11·40(1Η，br-s)，1ι·75(ιη，s)。 121186.doc -290- 1288745 MS (FAB) m/z: 601 (M+H)+。 [實例74] • (±)·反式-4,4-雙（甲氧基甲基）_n1_[(5_氣嘀哚_2_基）羰基 • N2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氳遠唾并[5,4_c]n2基）幾基卜 1，2-環戊二胺鹽酸鹽：
(±)-反式·4,4-雙（甲氧基甲基）-N_[(5-氯吲哚基）羰基]· 1，2-環戊二胺（365毫克）、5_異丙基_4,5,6,7四氫嘍唑并 [5.4-c]吡啶-2-甲酸鋰（395毫克）及1-羥基苯并三唑單水合物 (31毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（31毫升）中，且以實例2之 方式’使1_(3_ 一甲胺基丙基）-3 -乙基緩二醢亞胺鹽酸蹿 (575毫克）作為縮合劑與其反應，製備淡黃色泡沫物質之样 題化合物（300毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.33(6H5 br.s), 1.59-1.72(1Η, m) 1·80-1·95(1Η，m)，3·01-3·14(1Η，m)，3·18·3·45(12Η，m) 3·60-3·80 (2Η，m)，4·30-4·69(4Η，m)，7·11(1Η，s)，7·15(ιΗ dd，J=8.5, 2.0 Ηζ)，7·39(1Η，d，1=8.5 Ηζ)，7·69(1Η，d，J=2 〇 Ηζ)，8·49(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，8·80(1Η，d5 J=8.3 Ηζ) 11.11(1Η，br.s)，11.69-11.80 (1Η，m)。 MS (FAB) m/z: 574 (Μ+Η)+。 [實例75] 121186.doc -291- 1288745 % (±)-反式-4,4-雙（羥基甲基氯吲哚_2_基）羰基]-N2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]4,2-環戊二胺：
1)依實例2之方式’自（±)-反式_4,4_雙（甲氧基甲基j-N1-[(5-氣峭哚-2_基）羰基]-1，2-環戊二胺及5_異丙基·4,5,6,7_四 氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）甲酸鋰製備（土）_反式_4,4_雙（甲 氧基甲基）_以_[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環戊二胺。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.01(6H3 d, J=6.6 Hz), 1.60-1.72(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，2.76(4H，br.s)，2.85-2.95(lH，m)，3.32-3.43 (4H，m)，3.69-3.74(2H，m)，4.32· 4·44(1Η，m)，4.48-4.60 (5H，m)，7.07(1H，s)，7·13(1Η，dd， J=8.8, 2.0 Hz)，7.23-7.40 (11H，m)，7.67(1H，d，J=1.7 Hz)， 8·45(1Η，d，J=8.6 Hz)，8.65(1H，d，J=8.6 Hz)，11·69(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 726 (M+H)+。 2)依實例62之方式，藉由去除上述所製備產物之苄基而製 備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.22-1.39(6H, m), 1.44-1.60(2Η, m)，1.85-1.98(2Η，m)，3·00·3·78(9Η，m)，4.25-4.80(4Η，m)， 7.09(1Η，s)，7·14(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·37(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·67(1Η，s)，8·48(1Η，d，J=8.5 Hz)，8·73(1Η，d，J=8.5 Hz)， 121186.doc -292-
1288745 10·82(1Η，br.s)，11·72(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+。 [實例76] (±)-順式氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(嘧吩-2_基）磺醯基 ]-1，2-壤己《—胺· (±)-順式-N-[(5-氯喇哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽 (200毫克）溶於N，N-二曱基甲醯胺（1毫升）中，添加三乙胺 (0.28毫升）及2-噻吩磺醯氯（111毫克），混合物攪拌75分鐘 。反應混合物中添加水，過濾收集沉積物，自甲醇再結晶 ，得到無色結晶標題化合物（198毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1.20-1.80(8H，m)，3·52(1Η，br.s)， 3.97 (1H，br.s)，6·86(1Η，t，J=4.5 Hz)，7·01(1Η，s)，7·17(1Η， dd，J=8.3，2·2 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·51(1Η，s)， 7·60-7·70(2Η，m)，7.73(1H，s)，7.80(1H，d，J=8.3 Hz)， 11.71(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+。 [實例77] (±)-順式->^-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-：^2-(2-丁炔醯基）-1，2· 環己二胺： 121186.doc -293 - 1288745
依實例2之方式，自（±)_順式·Νι-[(5-氯峭哚-2_基）羰基μ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及丁炔酸製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1.40-1.81(6H，m)，1·81-1·92(1Η，m)， 1·99 (3Η，s)，2·〇8-2·17(1Η，m)，4·11(1Η，br.s)，4·29(1Η， br.s)，6·22 (1Η，br，J=6.8 Ηζ)，6·87(1Η，d，J=2.0 Ηζ)， 7·22(1Η，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·34(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7·61(1Η，s)，7.70(1H，br.s)，9.31 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+。 [實例78] (±)-順式-N1·!^-氯 < 哚-2-基）羰基]-N2-苯基丙炔醯基-1，2-環己二胺： n'h
NH 依實例2之方式，自（±)_順式->^-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]· 1，2-環己二胺鹽酸鹽及苯基丙醢酸製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ： 1.40-2.00(7H, m), 2.09-2.10(1H, m)? 4·17 (1H，br.s)，4.36(1H，br.s)，6·45(1Η，br，J=5.6 Hz)， 6·90(1Η，d，J=2.0 Hz)，7·10-73(9Η，m)，9.50(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+ o [實例79] 121186.doc -294- 1288745 (±)-順式_1^_[(5_氯< 哚_2_基）魏基]_N2_[(吡啶-4_基）獄基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式_Νι_[(5_氣吲哚-2_基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及異菸鹼酸製備標題化合物。
'H-NMR (DMS〇.d6) δ ： 1.04(2H, br.s), 1.62(2Η, d, J=10.2 Hz)，1·74(2Η，br.s)，1·99(2Η，d，J=4.6 Hz)，4·23-4·35(2Η， m)，7·16 (2H，dd，J=8.8，1·8 Hz)，7·23(1Η，s)，7·40(1Η，d， J=8.8 Hz)，7·63 (1H，d，J=1.8 Hz)，8·25(2Η，d，J=6.1 Hz)， 8.33(1H，br，J=7.3 Hz)，8.88(1H，br，J=6.6 Hz)，8·94(2Η，d， J=6.1 Hz)，11·93(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。 [實例80] (±)-順式->^-[(5-氣钊哚-2-基）羰基]-N2-(4-二甲胺基苯甲醯 基）-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順式氣啕哚-2-基）羰基]-，2-環己二胺鹽酸鹽及4_二曱胺基苯甲酸製備標題化合物。 H-NMR (DMS〇-d6) δ : 1.40(2H，br.s)，1·61(4Η，br.s)， ，‘ :.ι 121186.doc -295 - 1288745 1.97(2H, br.s), 2.96(6H, s), 4.13-4.25(2H, m), 6.88(2¾ d J=8.5 Hz)，7.16(1H，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.17(1H，s) 7.40(1H，d，J=8.8 Hz)，7.65(1H，d，J=2.0 Hz)，7.77 (2H d J=8.5 Hz)，7·90(1Η，br，J=6.8 Hz)，8.18(1H，br，J=6.8 Hz) 11·91(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+。 [實例81]
(±)-順式氯嘀哚-2-基）羰基]-N2-[3-(4-吡啶基）丙歸 醯基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)_順式_Ni-[(5-氯峭哚-2-基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及3_(4_吡啶基）丙烯酸製備標題化合物。
h-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21(2H，br.s)，1·50-1·67(3Η，m)， 1·67-1·80(1Η，m)，ΐ·8〇-1·96(2Η，m)，4·11-4·30(2Η，m)， 7·15(1Η，dd，J=8.8, 1.7 Ηζ)，7·21(1Η，s)，7·40(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·42(1Η，d，J=16.0 Hz)，7·53(1Η，d，J=16.0 Hz)， 7·62(1Η，d，J=1.7 Hz)，8.06 (2H，d，J=6.0 Hz)，8.27(1H，br， J=7.6 Hz)，8.50(1H，br，J=7.6 Hz)，8·87(2Η，d，J=6.0 Hz)， 11·86(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+。 [實例82] 121186.doc -296- 1288745 (±)-順式->^[(5_氯…哚-2_基）羰基]_n2-[(1-異丙基哌啶_4_ 基）羰基]-1,2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)•順式_nl[(5_氣啕哚_2_基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及異丙基旅啶甲酸鋰製備標題化 合物。 'H-NMR (DMS〇.d6) δ ： 0.94-2.l〇(l〇H, m), 1.22(6Η5 d, J=6.1 Ηζ)，2.60-2.94(4Η，m)，2·98-3·50(4Η，m)，4·01(1Η， br.s)，4·12 (1Η，br.s)，7·16(1Η，d，风4 Ηζ)，7·20(1Η，s)， 7·42(1Η，d，J=8.4 Ηζ)，7·65(1Η，s)，7·93(1Η，br，J=7.1 Ηζ)， 8·17(1Η，br，J=7.8 Ηζ)，9·59(1Η，br.s)，11·91(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 445 (Μ+Η)+。 [實例83] (±)_順式氺1-…·氯吲哚-2_基）羰基]_N2-[(E)_3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯醯基]-i，2-環己二胺鹽酸鹽：
1)在室溫下’將水（1毫升）及氫化鋰（10毫克）添加於含1-( 第三丁氧羰基）_4-[(E)-2-(甲氧羰基）乙烯基]旅啶（醫藥化學 期刊，1998，第41卷，第2492頁）（110毫克）之四氫呋喃（4·0 121186.doc -297- 1288745 克）溶液中，混合物攪拌3天。減壓濃縮反應混合物，殘留 物溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，在室溫下添加（土卜 順式氯吲哚-2·基）羰基]—丨，2_環己二胺鹽酸鹽（134 毫克）、1-羥基苯并三唑單水合物（U1毫克）、i_(3_二甲胺 基丙基）-3-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽（157克）及二異丙基乙胺 (286微升），混合物攪拌7天。減壓濃縮反應混合物，殘留 物中添加二氯甲烷（20毫升）、水（5()毫升）及飽和碳酸氳鈉 水溶液（50毫升），分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水 。減壓蒸除溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷：丙 酮=10:1至2:1)，得到白色固體（±)_順式-(第 三-丁氧Μ基）喊啶-4_基]丙烯醯基]_ν2·[(5_氯㈤哚_2·基）幾 基]-1,2-環己二胺（125毫克）。 iH_NMR(CDCl3”：1.24_1.80(10H，m)，1.47(9H，s)，1.85-1.97(lH，m)，2.10-2.20(lH，m)，2.22-2.36(lH，m)，2.68· 2·74(2Η，m)，4·12(3Η，brs)，4.29(1H，br.s)，5·84(1Η，d， J=15.2 Hz)，6·06(1Η，br.s), 6·89(1Η，s)，6·92(1Η，dd， J=15.2，6.4 Hz)，7.23(1H，dd，J=8.8，1.7 Hz)，7.35(1H，d， J=8.8 Hz)，7·64(1Η，d，J=1.7 Hz)，8.04 (1H，br.s)，9·41(1Η， s) o MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 2)在室溫下，將三氟乙酸（1毫升）添加至含上述產物（210 毫克）之二氯甲烷（1毫升）溶液中’混合物攪拌30分鐘。減 壓濃縮反應混合物，將殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）中，及 在使溫下添加二乙胺（111被升）、乙酸（68微升）、35%福馬 ,；· ^ ··： 121186.doc -298-
1288745 林（51微升）及三乙醯氧基硼氫化鈉（126毫克）。所得混合物 攪拌4小時。反應混合物中添加二氯甲烷（1〇毫升）及飽和碳 酸氫納水溶液（10毫升），分離有機層。有機層以無水硫酸 鈉脫水。減壓蒸除溶劑，殘留物以逆向HPLC(甲酸·乙腈系 統之水溶液）純化。將所得固體溶於1N鹽酸_二氣甲烷系統 中，且濃縮溶液，得到白色固體標題化合物（12毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·30-1·93(12Η，m)，2·25-2·38(ΐΗ， m)，2.70(3H，d，J=4.9Hz)，2.87-2.-3.00(2H，m)，3.34-3·44(2Η，m)，4.13(2H，br.s)，6·20(1Η，d，J=15.5 Hz)， 6.55(1H，dd，J=15.5, 5.9 Hz)，7.18(1H，dd，J=8.8, 2.1 Hz)， 7.20(1H，d，J=1.5 Hz)，7·43 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.67(1H，d， J=2.1 Hz)，8.01(1H，br，J=7.6 Hz)，8.29(1H，br，J=7.1 Hz)， 10.40(1H，br.s)，11.89(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+ 〇 [實例84] (±)-順式氯吲哚-2_基）羰基]·ν2-[3-(1-甲基哌啶-4-基）丙醯基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
1)依實例83之方式，自1-(第三丁氧羰基曱氧羰 基）乙基]哌啶（醫藥化學期刊，1998，第41卷，第2492頁） 製備⑴-順式第三丁氧羰基）旅唆冰基]丙醯基卜 121186.doc -299-
1288745 N2一[(5-氣㈤嗓-2-基）戴基]-1，2-環己二胺。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 1.00-1.17(2H, m)? 1.30-1.80(11H, m), 1·44 (9H，s)，1·80-1·95(1Η，m)，2·10-2·23(1Η，m)，2.29(2H， t，J=7.8 Hz)，2·50-2·70(2Η，m)，3·90-4·18(3Η，m)，4·23(1Η， br.s)，6·05 (1H，br，J=6.0 Hz)，6·85(1Η，d，J=2.0 Hz)， 7.22(1H，dd，J=8.8，1.8 Hz), 7·37(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7.62(1H，d，J=1.8 Hz)，7.89(1H，br.s)，9.59(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 0 2)依實例83步驟2)之方式，自上述產物製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·20-1·90(15Η，m)，2·1〇-2·26(1Η， m)，2·55(3Η，s)，2·55·2·70(2Η，m)，3·21(2Η，t，J=12.0 Ηζ)， 4.00-4.16 (2H，m)，7·18(1Η，dd，J=8.8, 2·2 Hz)，7·21(1Η，s)， 7·44(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·70(1Η，d, J=2.2 Hz)，7·82(1Η，br， J=6.9 Hz)，8.11 (1H，br，J=7.6 Hz)，10.02(1H，br.s)， 11.94(1H，s) ° MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [實例85] (土)-順式氯吲哚·2_基）羰基]-N2-[(l-甲基哌啶-4_基） 丙炔醢基]-1，2-環己二胺：
1}依實例83步驟”之方式，自1-(第三丁氧羰基）-4-(甲氧 121186.doc -300 - 1288745 羰基乙炔基）哌啶製備（±)-順式第三丁氧羰基）哌 啶-4-基]丙炔醯基]-N2-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1,2-環己二 胺。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·30-1·82(12Η，m)，1·38(9Η，s)， 2·68-2·78(1Η，m)，2·96-3·10(2Η，m)，3·56-3·66(2Η，m)， 4.00-4.20 (2Η，m)，7·16(1Η，s)，7·18(1Η，dd，J=8.6, 2·0 Ηζ)， 7·43(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·70(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.91(1H，br， J=7.3 Hz)，8·25 (1H，br，J=7.8 Hz)，11·81(1Η，s)。 2)依實例83步驟2)之方式，自上述產物製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1.30-1.45(2H，m)，1·45-1·70(6Η， s)，1.70-1.82(4H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.10(3H，s)，2.40-2·52(1Η，m)，2·52-2·62(2Η，m)，4·04-4·18(2Η，m)，7·15(1Η， s)，7·18(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7.71(1H，d，J=2.0 Hz)，7.92(1H，br，J=7.3 Hz)，8·25(1Η，br， J=7.8 Hz)，11.83(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 441 (M+H)+。 [實例86] (±)·順式氣吲哚-2_基）羰基]-N2-[(l_甲基-i，2,3,6-四 氫p比受-4-基）丙炔醢基]-i，2-環己二胺：
1)依實例83步驟1)之方式，自1-(第三丁氧羰基）_4_(甲氧 121186.doc -301- 1288745 羰基乙炔基）-1，2,3,6-四氫吡啶製備（±)-順式_1^1-[[1_(第三 丁氧数基）-l，2,3,6 -四氫卩比咬_4-基]丙炔醯基]_n2_[(5-氣κ丨 嗓-2 -基）_炭基]-1，2 - 己·—胺。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.82(8H? m), 1.39(9Η, s), 2·15-2·23(2Η，m)，3·40(2Η，t，J=5.4 Ηζ))，3·92(2Η，br，s)， 4·14(2Η，br.s)，6·29(1Η，br.s)，7·16(1Η，s)，7·18(1Η，dd， J=8.7，2·1 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.7 Hz)，7·71(1Η，d，J=2.1 Hz)，7·92(1Η，br，J=7.3 Hz)，8.40(1H，br，J=8.3 Hz)， 11.80(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+。 2)依實例83步驟2)之方式，自上述產物製備標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-1.46(2H, m)3 1.46-1.84(6Η, s)，2·15-2·25(2Η，m)，2·21(3Η，s)，2·42(2Η，t，J=5.6 Ηζ)， 2.89-2.97 (2H，m)，4·13(2Η，br.s)，6·25(1Η，br.s)，7·15(1Η， s)，7·17(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.6 Hz)，7·70(1Η， s)，7·97(1Η, br, J=7.8 Hz)，8·41(1Η，br，J=7.8 Hz)， 11·84(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 439 (M+H)+。 [實例87] (±)-順式->^-[(5-氯喇哚-2-基）羰基]_nM[(4-吡啶基）哌唆_ 4_基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
121186.doc -302- 1288745 將1-(4-外b σ定）喊唆甲酸（四面體，i998，第44卷，第 7095頁）(206毫克）懸浮在二氯甲烷（50毫升）中，在冰冷卻 下添加亞硫醢氣（144微升）’混合物攪拌3 〇分鐘。反應混合 物中添加三乙胺（969微升）後，添加（±)_順式-Νι_[(5_氯峭 嗓-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（328毫克），混合物在室溫攪拌 3 0分鐘。減壓濃縮反應混合物，將水加於殘留物後，減壓 蒸除溶劑，過濾收集沉積之沉澱，得到淡棕色固體標題化 合物（130毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·30·2·00(1〇Η，m)，2·74(1Η，br.s)， 3·18 (2H，q，J=12.3 Hz)，4·03(1Η，br.s)，4·10-4·25(3Η，m)， 7.15-7.55 (4H，m)，7.42(1H，d，J=8.8 Hz)，7·65(1Η，s)， 7.91(1H，d，JU Hz)，8·20-8·35(3Η，m)，11.91(1H，s)， 13_47(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+。 [實例88] (±)-順式-^-[(5-氣丨嗓-2_基）魏基]卞2-[[4-(嗎淋基甲基）p塞 唑-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順式-N-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_ 1，2-環己二胺及4-(嗎啉曱基）嘧唑-2-甲酸鋰製備標題化合 物0 121186.doc -303 -
1288745 4-NMR (DMSO-d6) δ : 1·35-1·55(2Η，m)，1·55-1·80(4Η， m)，1·95-2·15(2Η，m)，3·00-3·60(4Η，m)，3·85·4.00(4Η，m)， 4·15-4·35(2Η，m)，4·40-4·65(2Η，m)，7·18(1Η，dd，J=8.8, 2·1 Hz)，7·30(1Η，s)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·65(1Η，d， J=2.1 Hz)，8·19 (1H，s)，8·35-8·50(2Η，m)，11·〇1(1Η，br.s)， 11.94(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H)+。 [實例89] (±)_順式氣蚓哚-2-基）羰基]-Ν2-[[5·[(Ν，Ν-二甲基胺 基）甲基]嘧唑-2-基]羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例2之方式，自（±)-順式氣峭哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-[(Ν，Ν-二甲基胺基）曱基]嘧唑-2-甲 酸鋰製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·35·1·55(2Η，m)，1·55·1.80(4Η， m)，1·85-2·10(2Η，m)，2·72(6Η，br.s)，4·17-4·35(2Η，m), 4·62(2Η，br.s)，7·16_7·10(2Η，m)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz), 7·71(1Η，d，J=1.7 Hz)，8·10(1Η，s)，8.15(1H，d，J=7.8 Hz)， 8·52(1Η，d，J=7.8 Hz)，10·70-10·80(1Η，br)，11.86(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+。 [實例90] (±)-順式氣吲哚-2-基）羰基]_N2-[(4,5,6,7_ 四氫-5,6- 121186.doc -304- 1288745 三伸甲基p塞唑并[4,5-d]嗒呼-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸 鹽：
C1 依實例2之方式，自（±)-順式_N-[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]_ 1，2-環己二胺鹽酸鹽及4,5,6,7-四氫-5,6_三伸曱基嘧唑并 [4,5-d]塔喷-2-甲酸鋰製備標題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ: 1·35-1·50(2Η，m)，1.61(4H，br.s)， 1·80-2·00(2Η，m)，2.27(2H, br.s), 2.80-4.80(1 OH, m), 7.14(1H? d, J=i.5 Hz)5 7.17(1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7·41(1Η，d，J=8.5 Hz)，7.70 (1H，d，J=2.0 Hz)，8·09(1Η，d， J=7.3 Hz)，8·44(1Η，dr.s)，11·81 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 499 (M+H)+。 [實例91] (±)-順式-；^_[(5_ 氣啕哚·2-基）羰基]_n2-[(4,5,6,7-四氫-5,6-四伸甲基違唾并[4,5-d]嗒畊-2-基）羰基]-1,2-環己二胺鹽酸 鹽：
依實例2之方式，自4,5,6,7-四氳-5,6_四伸甲基違ϋ坐并 [4,5-d]塔畊-2-甲酸鋰及（±)·順式_ν_[(5_氯⑼哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽製備標題化合物。 121186.doc -305 - 1288745 !H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.35-1.55(2H, m)5 1.55-2.10(1 OH, m)，2·80-4·80(10Η，m)，7·10-7·25(2Η，m)，7·42(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.72 (1H，d，J=1.7 Hz)，8.12(1H，br.s)，8.41(1H，br.s)， 11.83(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+ o [實例92] (±)-順式氯㈤哚·2-基）羰基]-N2-[(4,6-二氫-5H-吡咯 并[3,4-d]屬嗤-2-基）幾基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
在氬氣中’將2_>臭-5-第二丁氧幾基_4,6-二氫_5H-p比略并 [3,4-d]嘍唑（171毫克）溶於乙醚（5毫升）中，使溶液冷卻至_ 78°C，將正丁基鋰（己烷溶液，uo莫耳/升，385微升）滴 加於其中。反應混合物在_78°C攪拌1〇分鐘，及將二氧化 石厌吹入反應混合物中20分鐘後，使其升溫至室溫。減壓濃 縮反應混合物後，將殘留物溶於N，N_二甲基甲醯胺（1〇毫 升），及將（±)-順式·Ν_[(5-氣4哚_2_基）羰基卜丨，2_環己二胺 鹽酸鹽（184毫克）、1-經基苯并三唾單水合物（76毫克）及^ (3.二甲胺基丙基）·3_乙基幾二酿亞胺鹽酸鹽（215毫克）添加 於溶液中。所得混合物擾拌3天，反應混合物，殘留 物中添加二氣甲烧及飽和碳酸氫納水溶液，分離有❹。 有機層以無水硫酸誠水，錢壓蒸_#卜所得殘留物 以珍膠管柱層析（甲醇：二氣甲燒=7:93)，獲得⑴-順式 121186.doc -306- 1288745 N -[(5_第二丁氧羰基_4,6二氫_5H吡咯并[3,4-d^塞唑_2_基 )羰基]-Ν2-[(5-氯吲哚_2_基）羰基卜丨，環己二胺（44毫克）。 產物中添加飽和鹽酸之乙醇溶液（5毫升），混合物在室溫攪 拌1小時辰縮反應混合物，將乙酸乙酯添加於殘留物中 使其固化。過滤收集所得粉末，得到無色粉末狀標題化合 物（31毫克）。 !H-NMR (DMS〇.d6) δ ： 1.35-1.52(2H, m), 1.55-1.80(4Η, m)，1·82-2·05(2Η，m)，4·22(1Η，br.s)，4·28(1Η，br.s)， 4·38(2Η，s)，4·56(2Η，s)，7·14-7·20(2Η，m)，7·42(1Η，d， J=8.6 Ηζ)，7·71(1Η，d，《Γ=1·7 Ηζ)，8·10(1Η，d，J=7.1 Ηζ)， 8·45(1Η，d，J=7.8 Ηζ)，1〇·1〇_ι〇·5〇(2Η，br)，11·83(1Η，br.s) ο MS (FAB) m/z: 444 (Μ+Η)+。 [實例93] (1S，2R)-順式-Ν1-”-氯啕哚-2-基）羰基]-Ν2·[(5-甲基 _4,6-二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧唑-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸 鹽：
依實例2之方式，自（1S，2R)-NM(5·氣⑼哚-2-基）羰基 1，2-環己二胺及5-甲基-4,6-二氫-511-吡咯并[3,4-(1]噻唑-2-甲酸鋰製備標題化合物。 [oc]D +110。（24.8。，c=1.20, DMSO)。 121186.doc -307- 1288745 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·35-1·50(2Η，m)，1·63(4Η, br.s)， 1.85-2.10(2H，m)，3.02(3H，br.s)，4.15-4.80(6H，m)，7.10_ 7·22(2Η，m)，7·42(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·71(1Η，d，J=1.7 Hz)， 8.10(1H，d，J=6.8 Hz)，8.46(1H，d，J=7.8 Hz)，11.83(1H， br.s)，11.97(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+ 〇 [實例94] (±)-順式第三丁氧毅基）-5，7_二氫p比略并，4-幻癌 唆-2·基]羧基]-N2-[(5-氣啕嗓-2_基）幾基]_1，2_環己二胺：
6-(第二丁氧Ik基）-5,7- 一氣_2-甲氧默基p比洛并[3,4-d]癌 唆以氫氧化裡水解後’依實例2之方式使其與（士）·順式-N-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽反應，製備標 題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ： 1.54(9H, s), 1.55-2.30(8H, m), 4.23 (1H，br.s)，4.53(1H，br.s)，4.74-4·83(4Η，m)，6·99(1Η，d， J=1.5 Hz)，7.19(1H，dd，J=8.8, 2.1 Hz)，7.34(1H，d，J=8.8 Hz)，7.62(1H，d，J=2.1 Hz)，8_11(1H，br.s)，8.48-8.53(1H， br)，8·70-8·76(1Η，br)，9.60-9.70(1H，br)。 MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。 [實例95] (±)-順式氣吲哚-2_基）羰基]_n2-[[5,7-二氫-6-甲基 121186.doc -308- 1288745 吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]羰基]·1，2-環己二胺鹽酸鹽：
依實例83之方式，自（±)-順式第三丁氧羰基）-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]羰基]-Ν2-[(5-氯哟哚-2·基） 羰基]-1,2-環己二胺製備標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1·40-1·55(2Η，m)，1·55-1·75(4Η, m)， 1·80-2·05(2Η，m)，2·98(3Η，br.s)，4·28(2Η，br.s)， 4·65(4Η，br.s)，7·14_7·20(2Η，m)，7·41(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·17(1Η，d，J=6.9 Hz), 8·65(1Η，d， J=8.3 Hz)，8·93(1Η，s)，11.73 (1H，br.s)，11·82(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。 [實例96] (±)_順式氣啕哚_2_基）羰基>Nl，N、二甲基氺2_[5-曱 基_4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶_2_基羰基環己二胺：
^甲基_4,5,6,7·四氫噻唑并[5,心C]吡啶_2_甲酸鋰⑽毫 ^谷於二氣甲燒（1G毫升）中，添加1N鹽酸乙醇溶液（以毫 )及^物擾掉數分鐘。減壓蒸除溶劑。殘留物中添 口乳方（15晕升），及添加亞硫醯氣（7毫升）及N，N-二甲基甲 121186.doc -309· 1288745 醯胺（1滴），使混合物在65 °C攪拌4小時。減壓蒸除溶劑， 及於殘留物中添加（±)-順式->^-[(1-苯磺醯基-5-氯㈤哚-2-基）幾基]-Ν^Ν2-二甲基_1，2-環己二胺（847毫克）之1 : 1二氯 甲烷及吡啶之混合溶劑（14毫升）之溶液（14毫升），使混合 物在室溫攪拌隔夜。反應混合物中添加水以分離有機層。 有機層以水洗務接者以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑， 及殘留物在矽膠快速管柱層析（二氯甲烷：甲醇=47 : 3)純 化。所得淡黃色固體溶於二氯甲烷（5毫升），及添加1Ν鹽 酸之乙醇溶液（528微升）。添加乙酸乙酯及減壓蒸除溶劑， 獲得白色固體之標題化合物（267毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·59-2·07(8Η，m)，2.82(3H，m)， 3·07-3·48(10Η，m)，4·26·4·50(2Η，m)，4·94(1Η，s)，5.27(2H， br.s)，6·61(1Η，s)，7·13(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.43(1H，br.s)， 7·57(1Η，s)，11·25(1Η，br.s)，12·9(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+。 [實例97] (±)_順式氣卜朵-2-基）幾基]_N2-[(4,5,6,7-四氫p塞嗤 并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]·1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（±)-順式-Ν-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-ΐ，2_環己二胺鹽酸 鹽及5_第三丁氧羰基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡唆甲 酸鐘，類似於實例2之方法，獲得標題化合物。 121186.doc -310- 1288745 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·39-1·52(2Η，m)，1·62(4Η，br.s)， 1.86-2.09(2H，m)，3.03(2H，br.s)，3.40-3.47(2H，m)，4.17-4·32(2Η，m)，4·44(2Η，s)，7·15(1Η，s)，7.17(1H，dd，J=8.6, 2.0 Hz)，7.41 (1H，d，J=8.6 Hz)，7_71(1H，s)，8_10-8·15(1Η， m)，8·40-8·47(1Η，m)，9.69(2H，br.s)，11·85(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+ o [實例98] (±)-順式氯啕哚-2-基）羰基]-Ν2·[(5-乙基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
以乙基碘處理（±)-順式氯啕哚-2-基）羰基]-：^2-[(4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2_基）羰基]_1，2_環己二胺 鹽酸鹽，類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.31(3H5 t, J=7.1 Hz), 1.45(2H, br.s)，1.62(4H，br.s)，1·82-2·10(2Η，m)，3·00-3·52(5Η，m)， 3.71(1H， br.s)， 4·15-4·50(3Η， m)， 4·68·4·82(1Η， m)， 7·15(1Η，s)，7.17 (1H，dd5 J=8.8, 2·0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.71(1H，d，J=2.0 Hz)，8.14(1H，br.s)，8.36-8.55(lH， m)，11·32(1Η，br.s)，11·86 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+。 [實例99] (±)_順式-N1·^5-氯吲哚_2·基）羰基]-N2-[(5-(2-甲氧基乙基） 121186.doc -311 - 1288745 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<]吡啶基）羰基]-12•環己二胺 鹽酸鹽：
自（±)-順式氣卩?丨哚_2_基）羰基]_n2_[(4,5,6,7-四氫 嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-i，2-環己二胺鹽酸鹽及孓甲 氧基乙基溴，類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44(2H? br.s), 1.62(4Η5 br.s), 1·85-2·10(2Η，m)，2·76-3·21(6Η，m)，3·28(3Η，s)，3·64(2Η， br.s)5 4.00-4.52(4Η5 m)5 7.14(1Η5 s)? 7.17(1Η5 dd5 J=8.85 2·0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·70(1Η，d，J=2.〇 Hz)， 8·08-8·20(1Η，m)，8.36-8.48 (1H，m)，11.84(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。 [實例100] (±)-順式氯啕嗓-2-基）羰基]_n2-[(5 -甲氧基羰基甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4<]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環己二 胺鹽酸鹽：
自（±)_順式氯啕哚-2-基）羰基]-Ν2·[(4,5,6,7_四氫 違嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及漠乙 酸甲醋，類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 121186.doc -312- 1288745 'H-NMR (CDCls) δ ： 1.52-1.98(7H, m), 2.17(1H, br.s), 2·87-3·10(4Η，m)，3·49(2Η，s)，3·76(3Η，s)，3·93(Η，d， J=15.4 Hz)，3.99(1H，d，J=15.4 Hz)，4·22(1Η，br.s), 4.45(1H，br.s)，6.86(1H，d，J=1.2 Hz)，7·18(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.33(1H，d，J=8.8 Hz)，7·58-7·63(2Η，m)，7.87(1H， br-s)，9.88(1H，br_s)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實例101] (±)-順式->^-[(5-氯㈤哚·2-基）羰基]-N2-[(5-異丙基 _4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（±)-順式-Ν1·”-氣㈤哚_2_基）獄基]-N2-[(4,5,6,7-四氫 嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2_環己二胺鹽酸鹽及丙酮 ，類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·18-1·73(8Η，m)，1·81-2·10(2Η， m)，2·97-3·16(1Η，m)，3·20_3·41(2Η，m)，3.52-3.80(2H，m)， 4·19-4·31 (2H，m)，4·34-4·77(2Η，m)，7.17(1H，s)，7.18(1H， dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7·42(1Η，d5 J=8.8 Hz)，7.71(1H，d，J=2.0 Hz)，8·15(1Η，br_s)，8·28-8·51(ΐΗ，m)，11·31(1Η，br.s)， 11·86(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+。 [實例102] 121186.doc -313- 、:·- >5 •’ 1288745 ⑴-順式¥-[(5-氯十朵-2-基 -4H-峨喃冰基M，5,6,7-四氫❹并[5,4_c]p比咬-2_基]叛基]_ . 1,2-環己二胺鹽酸鹽：
自（±)-順式机[(5·氣⑼噪-2-基）幾基]冰[(4,5,6,7四氫 喧嗤并[认小比唆冬基戌基卜^裒己二胺鹽酸鹽及四氮· 4H-吡喃-4-酮，類似於實例45之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.30-3.56(19H, m)5 3.70-4.01 (3H, m)，4·17-4·30(2Η，m)，4.32-4.80(1H，m)，7·15(1Η，s)， 7.17(1H，dd，J=8.6，2·0 Hz), 7.41(1H，d，J=8.6 Hz)， 7·71(1Η，d，J=2.0 Hz)，8.14 (1H，br.s)，8·39(1Η，br.s)， 11.84(1H, s) 〇 MS (FAB) m/z: 542 (M+H)+。 [實例103] (±)_順式_>^-[[5-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]-4,5,6,7-四氫 嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基]羰基]-N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]· 1，2-環己二胺：
自（±)-順式氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(4,5,6,7-四氫 嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及^^ 121186.doc 314- 1288745 第三丁氧羰基）胺基乙酸（有機化學期刊，1988，第53卷， 第3457頁），類似於實例45之方法，獲得標題化合物。 1H-NMR(CDCl3)5:1.44(9H，s)，l.54-1.98(7H，m)，2.10-2·20 (1H，m)，2·74(2Η，br.s)，2.92(4H，br.s)，3·34(2Η，br.s)， 3·84(2Η，br.s)，4·21(1Η，br.s)，4·45(ιη，br.s)，6·86(1Η，s)， 7.19(lH，dd，J=8.8，2.0Hz)，7.33(lH，d，J=8.8Hz)，7.57-7.63 (2H，m)，7·81 (1H，br.s)，9.66(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 601 (M+H)+ 〇 [實例104] (±)_順式胺基乙基）-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_〇]吡 啶-2-基]羰基]-N2-[(5-氣吲哚基）羰基]-i，2-環己二胺鹽 酸鹽：
(士）-順式->^_[[5-[2-(第三丁氧羰基胺基）乙基]_4,5,6，、四 氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2_基]羰基]-：^2_[(5_氯吲哚•基）羰基 ]-1，2-環己二胺（450毫克）溶於二氣甲烷（5毫升），及添加鹽 酸之乙醇飽和溶液（30毫升），使混合物在室溫攪拌i分鐘。 反應混合物減壓濃縮，殘留物中添加乙酸乙酯，及過濾收 集沉澱固體，獲得淡黃色非晶形固體。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.38.1.5〇(2H, m)5 1.61(4Η, br.s), 1·85_2·08(2Η，m)，3·00_4·62(12Η，m)，7·14(1Η，s)，7·16(1Η， dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.41(1H, d5 J=8.8 Hz), 7.69(1H, d5 J=2.0 121186.doc -315- 1288745
Hz)，8.12 (1H，d’ 1=6.6 Hz)，8.15_8.68(4H，m)，1185(1H，s) MS (FAB) m/z: 501 (M+H)+。 [實例105] ⑴順式_nM(5_氣,5丨嗓_2•基m^_N2_[[5例甲烧磺酿基 胺基）乙基]-4,5,6,7·四氫口塞唾并[5,4坤比咬·2_基]幾基]n 環己二胺鹽酸鹽：
⑴-順式-NMD#胺基乙基）_4,5,6,7•四氣輕并[5，心c] 吡啶-2-基]羰基]-Ν2·[(5-氯吲哚_2_基）羰基卜^—環己二胺 鹽酸鹽（110毫克）溶於吡啶（3毫升）中，添加甲烷磺醯氯（3〇 微升），及混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物減壓濃縮 ，及添加二氯甲烷及甲醇之85: 15混合溶劑及水，使液體 分離。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及 殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氣甲烷：甲醇=1〇〇:3)純 • 化，獲得淡黃色泡沫物質。產物懸浮於1Ν鹽酸（〇·3毫升）及 懸浮液減壓濃縮’獲得淡黃色泡沐物質之標題化合物（63 毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·38-1·50(2Η，m)，1·55-1·70(4Η， m)，1·86-2·05(2Η，m)，2·97(3Η，s)，3·02_3·25(2Η，m)，3·3〇- 3·60(5Η，m)，3·78(1Η，br.s), 4.18-4.30(2H? m), 4.45- 4.86(2H，m)，7.14 (1H，s)，7·16(1Η，dd，J=8.8，2_0 Hz)， 7·40(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.41 (1H，br.s)，7.69(1H，d，J=2.0 121186.doc -316 - 1288745 Ηζ)，8·09(1Η，br.s)，8·43(1Η，br.s)，ii]8(1H，br.s)， 11·82(1Η，s)。 . MS (FAB) m/z: 579 (M+H)+ 〇 [實例106] (±)-順式-氯丨嗓-2-基）戴基]-N2-[[5-[2-(曱氧幾基胺 基）乙基]-4,5,6,7-四氫屬嗤并[5,4-〇]咐1咬-2-基]叛基]-1，2-環 己二胺鹽酸鹽：
(±)-順式胺基乙基）_4,5,6,7 -四氫遠ϋ坐并[5,4-c] 口比°定-2-基]幾基]-Ν2-[(5-氯p?丨嗓-2-基）幾基卜ι，2_環己二胺 鹽酸鹽（144毫克）溶於Ρ比唆（3毫升）中，添加三乙胺（138微 升）’及混合物在室溫攪拌5分鐘。於此溶液中滴加由光氣 (49毫克）添加至含甲醇（20微升）之四氫吱喃（丨毫升）所製備 之溶液。反應混合物減壓濃縮，及殘留物溶於二氯甲烧及 甲醇之9 : 1混合溶劑中。溶液中添加水，使液體分離。所 得有機層以無水硫酸納脫水。減壓蒸除溶劑，及殘留物在 矽膠上進行管柱層析（二氣甲烷：甲醇=1〇〇 : 3)純化，獲 得淡黃色泡沫物質。產物懸浮於1Ν鹽酸（〇.2毫升）及懸浮液 減壓濃縮’獲得淡黃色泡沫物質之標題化合物（6()毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.38-1.50(2H, m), 1.61(4Η, br.s), 1.85-2.04(2H，m)，2.80-3.49(8H，m)，3.52(3H，s)，3.62-4·91(4Η，m)，7·14(1Η，s)5 7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)， 121186.doc -317- 1288745 7.37(1H，br.s)，7·40 (1H, d, J=8.8 Hz)，7.70(1H，s)， 8.11(1H，d，J=6.8 Hz)，8·40(1Η，br.s)，11_05(1H，br.s)， 11.82(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 559 (M+H)+。 [實例107] (±)-順式乙醢胺基）乙基]_4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4_c]吡啶-2-基]羰基]-N2-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己 二胺鹽酸鹽：
(±)-順式胺基乙基）-4,5,6,7_ 四氫 p塞 ϋ坐并[5,4-c] 吡啶-2·基]羰基]-N2-[(5-氣吲哚-2-基）羰基卜丨义環己二胺 鹽酸鹽（90毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中，添加三 乙胺（65微升）及乙酸肝（22微升）’及混合物在室溫擾掉隔 夜。反應混合物減壓濃縮，及於殘留物中添加二氯曱烧及 〇·3Ν氫氧化鈉水溶液，使液體分離。所得有機層以無水硫 酸納脫水。減壓蒸除溶劑，及殘留物在石夕膠上進行管柱声 析（二氣甲烷：曱醇=100:3)純化，獲得無色泡沫物質。產 物懸浮於1Ν鹽酸（0.3毫升）及懸浮液減壓濃縮，獲得淡黃色 泡沫物質之標題化合物（73毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.39-1.52(2H, m)3 1.54-1.70(4Η, m), 1.83(3Η, s), 1.84-2.06(2Η, m), 3.02-3.87(8Η, m), 4.16-4.32(2Η, m), 4.40-4.52(1Η, m), 4.78-4.88(1Η, m), 7.14(1Η, 121186.doc -318-
1288745 s)，7·16(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.40(1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·70(1Η， • s), 8.07-8.17(lH, m)5 8.22-8.30(lH? m)5 8.38-8.52(lH, m), 11.14(1H，br.s)，11.83 (1H，s) 〇 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)、 [實例108] (±)-順式_^[1-[(5-氣吲哚-2_基）羰基]-；^2-[[5-(2_羥基乙基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基]羰基卜丨々·環己二胺：
自（±)-順式-；^_[(5·氯啕哚_2_基）羰基]_Ν2_[(4,5,6,7_四氫 嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-丨，入環己二胺鹽酸鹽及2_溴 乙醇，依類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ · 1·37-1·69(6Η，m)，1·86-2·03(2Η， m)，2·54-2·61(2Η，m)，2·75-2·86(4Η，m)，3·52-3·59(2Η，m)， 3.75 (2H，s)，4_47(1H，t，J=5.4 Hz)，7·12(1Η，s)，7·16(1Η， dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·40(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·70(1Η，s)， 8·05-8·13(1Η，m)，8·28·8·35(1Η，m)，11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 502 (M+H).。 [實例109] (±)-順式->^-[(5-氯吲哚·2-基）羰基]_ν2-[[5·(3-羥基丙基）_ 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2·基]羰基]-1，2-環己二胺鹽 酸鹽： 121186.doc -319- 1288745
自（±)-順式-；^_[(5-氯啕哚-2-基）幾基]_ν2_[(4,5,6,7·四氫 嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及3-溴 丙醇，依類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.45(2H5 br.s)5 1.56-1.71 (4Η5 m)5 1·87-2·10(4Η，m)，3·〇5-3·55(7Η，m)，3·70_3·80(1η，m)， 4.19-4.32 (2Η，m)，4·40-4·50(1Η，m)，4·74-4·84(1Η，m)， ll2_7.20(2H，m)，7.41(lH，d，J=8.8Hz)，7.70(lH，S)，8.08-8·16(1Η，m)，8·40_8·51 (1H，m)，1〇·98(1Η，br.s)，11·82(1Η， s)。 MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。 [實例110] (±)_順式->^-[(5·氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5_丁基 _4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽··
自（±)-順式_1^1-[(5-氣#丨嗓-2_基）幾基]-；^2-[(4,5,6,7-四氫 違°坐并[5,4-c]峨唆-2-基）魏基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及正丁 基溴，依類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.88(3H5 t5 J=7.2 Hz), l.2〇. 1.70(10H，m)，1·87-2·05(2Η，m)，2·55-3·40(8Η，m)，4·16- 121186.doc -320- i s > 1288745 4.30(2H, m), 7.13 (1Η, s), 7.16(1H, d, J=8.8 Hz), 7.40(1H, d, J=8.8 Hz), 7.69(1H, s), 8.05-8.14(1H, m), 8.35(1H, br.s), 11·81(1Η，s) 〇 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 [實例111] (±)_順式氯 丨嗓-2-基）幾基]_n2_[(5 -異丁基 _4,5,6,7_ 四氲隹嗤并[5,4-c]^ °定-2-基）幾基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（±)-順式氯吲嗓-2-基）羰基]_n2_[(4,5,6,7_四氫 ^塞嗤并[5,4-c]峨咬-2-基）幾基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及異丁 基碘，依類似於實例52之方法，獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 0·80·1·05(7Η，m)，1.38-1·50(2Η， m)，1·54-1·70(4Η，m)，1·89-2·02(2Η，m)，2·52-3·77(8Η，m)， 4.18-4.31 (2H，m)，7·17(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7·40(1Η，d， J=8.8 Hz)，7.69 (1H，s)，8·05-8·13(1Η，m)，8·27-8·53(1Η， m)，11·81(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+。 [實例112] (±)-順式-^[1_[(5_乙醯基-4,5,6,7-四氫遠唑并[5,4_0]11比咬-2-基）羰基]-N2-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc •321 ·
1288745
(±)-順式-1^-[(5_氯啕哚_2_基）羰基]_ν2_[(4,5,6,7·四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己二胺鹽酸鹽（1〇〇毫克） 溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中，添加三乙胺（84微升）及 乙酸酐（29微升），及混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物 減壓濃縮，及於殘留物中添加二氯甲烷及鹽酸，使液體 分離。所得有機層以無水琉酸納脫水。減壓蒸除溶劑，及 殘留物在矽膠上進行管柱層析（二氣甲烷：甲酵=1〇〇:3)純 化，獲得淡黃色泡沫物質（86毫克）。 4-NMR (CDC13) δ : 1·52-1·85(5Η，m)，1.91(2H，br.s)， 2·10-2·28(4Η，m)，2.77-3.00(2Η，m)，3.70-4·00(2Η，m)， 4.19-4.38 (1Η，m)，4·45(1Η，br.s)，4·68-4·99(2Η，m)， 6.85(lH，s)，7_17-7.22(lH，m)，7.30-7.39(lH，m)，7.50-7.84(3H，m)，9.72-10.05 (1H，m)。 MS (FAB) m/z: 500 (M+H)+ 〇 [實例113] (±)-順式氣吲哚-2-基）羰基]-N2_[(5-甲烷磺醯基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶基）羰基卜丨^-環己二胺：
121186.doc -322- 1288745 (±)_順式_：^-[(5-氯啕哚_2_基）羰基]-N2_[(4,5,6,7_四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己二胺鹽酸鹽（1〇〇毫克） 溶於吡啶（3毫升）中，添加三乙胺（168微升）及甲烷磺醯氯 (48微升），及混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物減壓濃 縮，及於殘留物中添加二氯甲烷及1N鹽酸，分離有機層。 所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及殘留物 在矽膠上進行管柱層析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇 : 1)純化， 獲得淡黃色泡珠物質（79毫克）。 4-NMR (CDC13) δ : 1·50-1·82(5Η，m)，1·90(2Η，br.s)， 2.13(1Η， br.s)， 2.89(3Η， s)， 2·91-2·98(2Η， m)， 3.60- 3·70(2Η，m)，4·30 (1Η，br.s)，4·44(1Η，br.s)，4·58(2Η，s)， 6·87(1Η，s)，7·19 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·34(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·61(3Η，br.s)，9.91 (1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 536 (M+H)+。 [實例114] (±)-順式甲基喇哚·2_基）羰基]-Ν2·[(5_ 曱基 _4,5,6,7· 四氫嘍唑并[5，4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（±)-順式-Ν-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及5-甲基啕哚-2-甲酸，依 類似於實例6之方法，獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.35-1.50(2H3 m)5 1.50-1.80(4Η, 121186.doc -323 -
1288745 m)，1.85-2.07(2H，m)，2·36(3Η，s)，2·88(3Η，s)，3·12(2Η， br.s)，3·53 (2H，br.s)，4·15-4·30(2Η，m)，4·30-4·80(2Η，br)， 7.00(1H，dd，J=8.4，1·5 Hz)，7.05(1H，d，J=1.5 Hz)， 7·30(1Η，d，J=8.4 Hz)，7.38 (1H，s)，8.00(1H，d，J=7.3 Hz)， 8·43(1Η，br.s)，11·45(1Η，br.s)，11.49(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 452 (M+H)+。 [實例115] (± )-順式_NM(6-氣-4-羥基莕_2-基）羰基]·Ν2-[(5_曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶基）羰基]-1，2-環己二胺鹽 酸鹽：
自（±)-順式-Ν-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶· 2-基）魏基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及6 -氯-4-經基莕-2-甲酸， 依類似於實例6之方法，獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44-1.63(6H, m), 1.98-1.99(2Η5 m)，2·87(3Η，s)，3·08(2Η，br.s)，3.52(2Η，br,s)，4·22(2Η， br.s)，4·74 (2Η，br.s)，7·26(1Η，s)，7·55·7·57(1Η，m)， 7·82(1Η，s)，7·99(1Η，d，J=9.0 Ηζ)，8·10(1Η，s)，8·22(1Η，d， J=5.9 Ηζ)，8·49(1Η，br.s)，1〇·65(1Η，s)，11·33(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 485 (M+H)+。 [實例116] (±)-順式氯脒唑并[Ha]吡啶_2_基）羰基甲 121186.doc -324 - 1288745 基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_习吡啶_2_基）羰基]_1，2_環己二 胺鹽酸鹽：
0 氯脒嗤并[l，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯（經由PCT途徑之曰本 專利申請號公開號11·500123)(150毫克）溶於四氫咬喃（4毫 升）’及在室溫添加水（1毫升）及氫氧化鋰（18毫克），混合 物擾拌1小時。反應混合物減壓濃縮獲得粗製6-氣脒唑并 n，2-a]外b咬-2_甲酸鋰。此產物溶於ν，Ν-二甲基甲醯胺（4.0 毫升）及於此溶液中添加順式七5-甲基_4,5,6，、四氫 ρ塞唾并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-ΐ，2-環己二胺鹽酸鹽（232毫 克）、1-經基苯并三唑單水合物（18〇毫克）、1-(3_二甲胺基 丙基）_3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（256毫克）及三乙胺（371微 升）’混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，及 殘留物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯曱烧萃取 。所得有機層以無水硫酸鈉脫水，及減壓蒸除溶劑。所得 殘留物以矽膠管柱層析純化（二氣甲烷：丙酮=1:1+二氯曱 烷：丙酮：甲醇=5:5:1)，獲得白色固體。於此固體中添加 二氣曱烷、甲醇及1Ν鹽酸，及所得混合物濃縮獲得淡棕色 固體之標題化合物（224毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1·35-1·51(2Η，m)，1·51·1·70(4Η， m)，1·86-2·05(2Η，m)，2·87(3Η，s)，3·〇〇-3·15(1Η，m)，3·15- 121186.doc -325 - 1288745 3.30(1H5 m), 3.35-3.50(1Η, m), 3.44(1H, br.s), 3.65(1H? br.s)，4.10-4.32 (2H，m)，4.32-4.45(1H，m)，4·58-4·70(1Η， m)5 7.60-7.70 (1H? m), 7.75(1H, d, J=9.5 Hz)5 8.50-8-60(2H5 m)5 8.60^8.70(1H, m)5 9.08(1H5 d, J=15.9 Hz), 11·75-11·98(1Η，br)。 MS (FAB) m/z: 473 (M+H)+ o [實例117] (士）-順式-Nl-[(5-氣吲哚-2·基）羰基]_N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四 氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]環己烯_i，2_二胺鹽酸鹽：
自（±)_順式-N-[(5_氣啕哚-2_基）羰基p各環己烯_丨，2_二胺 及5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶_2_甲酸，依類似 於實例2之方法，獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 2.43-2.34(m，4H)，2.50(s，3H), 3.ll(m，2H)，3.42(m，1H)，3.65(m，iH)，4.20(m，1H)， 4.30(m，2H)，4·64 (m，1H)，5.66(s，2H)，7.02(s，1H)， 7.15(dd，1H，J=1.5, 8.8 Hz)，7.39(d，1H，J=8.5 Hz)，7.68(s， 1H)，8.34(d，1H，J=8.5 Hz)，8·69 (d，1H，J=8.8 Hz)，11.72(s， 1H) 0 MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+ 〇 [實例118] (氣吲哚 _2_基）羰基]_4_ 乙氧羰基-N2- 121186.doc -326- 1288745 -2-基）幾基]_1，2_環 [(5-甲基-4,5,6,7·四氫㈣并[5,4_c风咬 己二胺··
基]-4-乙—氧幾基]，2_環己二胺（14〇克）懸浮於乙醇（8毫升犬) ’及在室溫添加飽和鹽酸乙醇溶液（10毫升），混合物授摔 12小時。減壓蒸除溶劑獲得無色固體之（iR'2s*，4m_ [(5-氯十朵-2_基）幾基M_乙氧幾基]，2_環己二胺鹽酸鹽 (1.40克）。 自上述所述產物及5_甲基_4,5,6,7-四氫嶁唑并[5,4_c]吡 啶-2-甲酸鋰，依類似實例2之方法，獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 1.29(3H，t，J=7.1 Ηζ)，1·52-1·80(2Η， m)，2·03·2·37(4Η，m)，2·53(3Η，s)，2·57-2·71(1Η，m)，3.73 及 3.78 (各 1H，各 d，J=14.4 Hz), 4·08-4·17(1Η，m)， 4.18(2H，q，J=7.2 Hz)，4.55-4.65(1H，m)，6·85(1Η，br.s)， 7·21(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7·33(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7·48(1Η，d，J=7.6 Hz)，7·63(1Η，d，J=2.0 Hz)，7·98(1Η，d， J=7.6 Hz)，9.30(1H，s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 [實例119] (18,211，48)->11-[(5-氯蜊哚-2-基）羰基]-4_乙氧羰基-：^2_[(5- 121186.doc -327- 1288745 甲基4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]_i，2_環己 二胺： 4_乙氧羰基-1，2·環己二胺（4.2克）懸浮於乙醇（25毫升），及 在室溫添加飽和鹽酸乙醇溶液（55毫升），混合物攪拌11小 時。減壓蒸除溶劑獲得無色固體之（18,3尺，48)_>11-[(5-氯啕 哚-2-基）羰基卜4_乙氧羰基―丨^-環己二胺鹽酸鹽（415克）。 (lSJR^ShN1·!^-氯吲哚-2-基）羰基]·4·乙氧羰基-1，2-環 己二胺鹽酸鹽（4.15克）溶於N，N-二甲基曱醯胺（2.86克），及 在室溫於此溶液中添加5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c] 吡啶_2_甲酸鋰（2.86克）、1-羥基苯并三嗤單水合物（1.72克） 及1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（2.15克）， 混合物攪拌39小時。反應混合物減壓濃縮及於殘留物中添 加水及以二氣甲烷萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌， 及以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物藉石夕 膠管柱層析純化（氣仿：甲醇=100:1)，獲得無色非晶形物 質之標題化合物（1.71克）。 [a]D-94°(c=1.0，氯仿）。 [實例120] (111*，211*，48*)_；^1-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4_乙氧羰基->^ [(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2_基）羰基]-1，2_環 己二胺： 121186.doc -328 -
1288745 bo2c,
以飽和鹽酸乙醇溶液處理（1R*，2R*，4S*)-N2_第三丁氧艘 基->^-[(5-氯喇哚-2-基）羰基]-4-乙氧羰基]，2·環己二胺及 接著以5 -甲基_4,5,6,7_四氫遠唾并[5,4_(^比°定_2_甲酸鐘依 類似於實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.29(3H5 t5 J=7.l〇 Hz), 1.43-1.86(3H, m)，2.19-2.35(2H，m)，2.46(3H，s)，2.45-2.60(lH，m)，2.67· 2·80(1Η，m)，2·80-2·98(4Η，m)，3.58 及 3.71(各 1H，各d， J=15.2 Hz)，3·80-3·95(1Η，m)，4·1〇·4·4〇(3Η，m)，6·86(1Η， br.s)，7.14-7.22(1H，m)，7·22_7·34(2Η，m)，7·47(1Η，d， J=6.8 Hz)，7.60(1H，s)，9·35 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 [實例121] (lR*，2S*，4S*)_N2-[(5·氣吲哚 _2_基）羰基]_4_ 甲氧羰基·Nl_ [(5_甲基·4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基]“，孓環 己二胺： CO.Mi
以飽和鹽酸乙醇溶液處理第三丁氧罗炭 基-N2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_4_甲氧羰基」，：環己二胺及 接著與5 -甲基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2_曱酸鋰依 121186.doc -329- 1288745 類似於實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.55-1.80(3H, m)? 1.80-2.20(3¾ m)，2·60-2·75(1Η，m)，2·92(3Η，s)，3·15·3·30(1Η，m)，3·3(κ 3.50(4H, m), 3.57(3H, s)5 3.55-3.70(lH, m), 4.20-4.3〇(ih m)，4·3〇-4·40 (1H，m)，7·02(1Η，s)，7.17(1H，dd，J=8.5, 2.0 Hz)，7.41(1H，d，J=8.5 Hz)，7·71(1Η，s)，8·20-8·35(1Η， 8·35-8·45(1Η，m)，11.82 (1H，br)。 MS (FAB) m/z: 530 (M+H)、 [實例122] (lR*，2S*，4R*)_N2-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-乙氧羰基， [(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基]_1，2-環 己二胺：
以飽和鹽酸乙醇溶液處理（1以*，28*，4尺*)->12-第三丁氣幾 基-4-乙氧羰基甲基_4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4-c]咐 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺及接著與5-氣-2-甲酸依類似於 實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 1.29(3H? t, J=7.1 Hz)5 1.82-2.30(6H, m)，2.49(3H，s)，2.62-2.73(lH，m)，3.74-3.85(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，3·71(2Η，s)，4·12-4·29(3Η，m)，4·49-4·59(1Η， m)，6.89(1H，br.s)，7·21(1Η，dd，J=8.8 及 2.0 Hz), 121186.doc -330- 1288745 7·32(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·33 (1H，br.s)， 7.41(1H，br.s)， 7·62(1Η，br.s)，9·37(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 544 (M+H)+。 [實例123] (111*，28*，48*)->^[(5-氯吲哚-2-基）羰基]_4-甲氧羰基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環 己二胺鹽酸鹽：
以4N鹽酸二嘮烷溶液處理（lR^JS'AS*)·；^1·第三丁氧辦 基-4_甲氧幾基-N2-[(5_甲基-4,5,6,7_四氫p塞嗤并[5 4_e] p比 12定-2_基）魏基]-1，2-環己二胺及接著與5_氯巧丨哚-2-甲酸依類 似於實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1·65-1·80(3Η，m)，1.8〇-2.1〇(2jj m)，2·15-2·25(1Η，m)，2.55-2.70(1H，m)，2·89(3Η，s)，3·〇5 3·20(1Η，m)，3·30·3·50(4Η，m)，3·55-3·65(1Η，m)，3·62(3η s)，4·20-4·30 (1H，m)，4·35-4·45(1Η，m)，7.19(ijj 如 J=8.8，1.2 Hz)，7·23 (1H，s)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz) 7·73(1Η，s)，8·03(1Η，d，J=6.8 Hz)，8.73(1H，d，J=8.5 Hz) 11·85(1Η，s)。 ’ MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實例124] 121186.doc -331- 1288745 氯啕哚·2_基）羰基]-4-甲氧羰基-N2-[(5-- 甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己 二胺鹽酸鹽：
以4N鹽酸二吟烷溶液處理（lSJR/RhN1·第三丁氧幾基 4-甲氧羰基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2 基）羰基]-1，2-環己二胺及接著與5-氯吲哚-2-甲酸依類似於 實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·67-1·76(3Η，m)，1·88-1·9ι(1ή m)，2·01(1Η，br.s)，2·13-2·22(1Η，m)，2·52-2·67(4η 2·86(2Η，br.s)，3·04(2Η，br.s)，3.33-3·41(1Η，m)，3·61(3ή s)，4·22-4·36 (3H，m)，7·17·7·22(2Η，m)，7·42(1Η，d5 8 Hz)，7.72(1H，s)，8·00(1Η，d，J=6.9 Hz)，8·68(1Η，d，j：=8 6
Hz)，11·80(1Η，s)。 · MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+。 [實例125] (ISJR/IO-NMG-氣嗓-2-基）幾基心甲氧M基^^[(5 甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基^，孓環已 二胺鹽酸鹽： 121186.doc -332- 1288745 Ό
以41^鹽酸二嘮烷溶液處理（18,2{1，411)-：^1_第三丁氧羰基_ 4-曱氧羰基-Ν2_[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5，肛c]吡啶_2_ 基）羰基]-1，2-環己二胺及接著與5-氟㈤哚_2_甲酸依類似於 實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 tNMR (CD3OD) δ : 1.81-ι·9〇(3Η，m)，2·09-2·17(3Η，m)， 2.61(3H，s)，2.60-2.63(lH，m)，2.95(2H，br.s)，3.10-3·12(2Η，m)，3·45-3·49(1Η，m)，3·69(3Η，s)，4·28-4·69(3Η， m)，6·99·7·04(1Η，m)，7·16(1Η，s)，7.29(1H，dd5 J=9.8, 2·5
Hz)，7·41(1Η，dd，J=8.8, 4.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+ 〇 [實例126] (lS，2R，4S)-4-乙氧羰基 _Ni_[(5_ 氟喇哚 ^^基）羰基]_ν2_[(5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶基）羰基]u，〗-環己 二胺： 〇 以4N鹽酸二嘮烷溶液處理（1S，2R，4S)_N2_第三丁氧羰基_ 4-乙氧羰基-NM(5_氟吲哚_2_基）羰基卜込孓環己二胺及接著 與5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5，肛c]吡啶_2_甲酸鋰依類似 121186.doc -333 - 1288745 於實例118之方法縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 1.29(3H? t, J=7.1 Hz), 1.60-2.34(6¾ m)，2·53(3Η，s)，2.61·2·68(1Η，m)，2·80-2·88(2Η，m)，2·96、 2.99(2H，m)，3.75(2H，s)，4·12·4·14(1Η，m)，4.18(2H，q J=7.1 Hz)，4.59-4.60(1H，m)，6·86(1Η，s)，6.99-7,04(1¾ m)，7·27-7·34(2Η，m)，7.47(1H，d，J=7.1 Hz)，7·92(ιη，d J=5.6 Hz)，9.13(1H，s)。 MS (FAB) m/z·· 528 (M+H)+ 〇 [實例127] (1R*，2S*，4R*，5S* 或 111*，28*，48*，511*)-4,5-雙（曱氧幾基） N1(或N2)_[(5_氯啕哚-2_基）羰基]-N2(或]^)-[(5_甲基 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺：
(1R*，2S*，4R*，5S* 或 1汉*，28*，48*，5尺*)-4,5-雙（第三丁氣 羰基胺基）-1，2-環己二甲酸二甲酯（350毫克）溶於甲醇（3〇毫 升），及添加飽和鹽酸甲醇溶液，混合物在室溫攪拌9小時 。減壓蒸除溶劑獲得粗製4,5-二胺基-1，2-環己二甲酸二甲 醋。此產物溶於N，N-二甲基曱醯胺（50毫升），及於溶液中 添加5-氯吲哚-2-甲酸（120毫克）、^(%二甲胺基丙基）_3•乙 基碳二醯亞胺鹽酸鹽（120毫克）、1_羥基苯并三唑單水合物 (140毫克）及N-甲基嗎啉（〇· 13毫升），混合物在室溫攪拌7 121186.doc -334- 1288745 小時。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加水，以二氯甲烧 萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫 水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物在矽膠上進行管柱層析 純化（甲醇··二氯甲烷= 1:9)，獲得粗製（111*，28*，411*，58*或 1尺*，28*，48*，5&*)-4,5-雙（甲氧羰基）-；^(或>^)-[(5-氯吲哚_ 2-基）幾基]-1，2-環己二胺（190毫克）。此產物溶於n，N-二甲 基甲醯胺（50毫升），及添加5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰（280毫克）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙 基碳二醯亞胺鹽酸鹽（130毫克）及1-羥基苯并三唑單水合物 (21 0宅克）’及混合物在室溫擾择17小時。減壓蒸除溶劑， 及於殘留物中添加水，以二氣甲烷萃取。所得有機層以飽 和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及所 得殘留物藉矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯甲烷=1:9)及製 備性層析純化，獲得白色粉末之標題化合物（22毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·97-1·99(2Η，m)，2·33-2·36(2Η， m)，2·39(3Η，s)，2·68-3·69(8Η，m)，3·88(3Η，s)，3·89(3Η，s)， 4·18 (1H，br)，4·28(1Η，br)，7·01(1Η，s)，7·16-7·19(2Η，m)， 7·4〇_7·42 (2H，m)，7·74(1Η，s)，11·81(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 588 (M+H)+。 [實例128] (1R*，2S*，4R*M_羧基->^-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]_N2-[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二 胺： 121186.doc -335 - 1288745
ci
氯吲哚_2_基）羰基]_4_乙氧羰基· N2-[(5-曱基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-(：]吡啶_2-基）羰基]_ 1，2-環己二胺（916毫克）懸浮於乙醇（10毫升）及四氫呋喃（8 毫升）之混合溶劑中，及在室溫添加以氫氧化鈉水溶液（3.3 毫升），混合物在相同溫度攪拌12小時。添加1>^鹽酸（3.3毫 升）後’減壓蒸除溶劑，及殘留物以水及乙醚洗滌，獲得 無色固體之標題化合物（712毫克）。 [實例129] (lR，2R，4S)-4_羧基-ΝΜρ-氯啕哚-2-基）幾基]_N2_[(5-甲基· 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺：
HO,C (lRJR^ShNMp-氣峋哚-2-基）羰基]-4-乙氧羰基-N2-[(5 -甲基·4,5,6,7-四氫口塞嗤并[5,4_c]p比唆-2-基）戴基]-1，2-環 己二胺（1.6克）懸浮於乙醇（20毫升）及四氫呋喃（15毫升）之 混合溶劑中，及在室溫添加1N氣氧化鈉水溶液（5.9毫升）， 混合物在相同溫度攪拌12小時。添加1N鹽酸（5.9毫升）後， 減壓蒸除溶劑，及殘留物以水及乙醚洗滌，獲得無色固體 之標題化合物（1.19克）。 m.p· 234-236〇C 〇 121186.doc -336- 1288745 ]d-57 (c=l.〇，甲醇）。 [實例130] (1R ’2S ’4S )-4·叛基哚冬基）幾基]-Ν2·[(5ι 基4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4_n定^基）獄基]」，2-環己二 胺： • (1R*，2S*，4S*)_NL[(5-氣吲哚_2_基）獄基]-4-甲氧羰基- N2-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_e]吡啶-2_基）羰基卜 1，2-裱己二胺（180毫克）懸浮於四氫呋喃（8毫升）及水（2毫升）丨 之混合溶劑中，及在室溫添加氫氧化鋰（丨7毫克），混合物 在相同溫度攪拌45分鐘。添加1N鹽酸後，減壓蒸除溶劑， 及殘留物中添加少量水，過濾收集沉澱之固體，獲得淡黃 色固體之標題化合物（140毫克）。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·60-1·80(3Η，m)，1·80·1·95(1Η， _ m)5 1.95-2.20(2H? m), 2.41(3H, s), 2.70-2.90(4H, m), 3.70- 3.85(2H，m)，4.15-4_30(1H，m)，4.30-4·40(1Η，m)，7·19(1Η， dd，J=8.8, 2·2 Hz)，7·22(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.72(1H，d，J=2.2 Hz)，8·00(1Η，d，J=6.8 Hz)，8.64(1H， d，J=8.5 Hz)，11.82 (1H，s) o MS (FAB) m/z: 516 (M+H)+。 [實例131] (lR*，2R*，4S*)-4·羧基氯吲哚 _2_基）羰基]-N2-[(5-曱 121186.doc -337-
1288745 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己二
氯啕哚-2-基）羰基]_4_乙氧羰基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺（244毫克）懸浮於乙醇（8毫升）及四氫呋喃（5毫 升）之混合溶劑中，及在室溫添加1N氫氧化鈉水溶液（〇.9毫 升），混合物攪拌12小時。添加1N鹽酸（0.9毫升）後，減壓 蒸除溶劑，及殘留物以水及乙醚洗滌，獲得無色固體之標 題化合物（152毫克）。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.44-2.23(6H5 m)5 2.34(3Η, s)5 2·60-2·90(5Η，m)，3.53 及 3·62(各 1Η，各 d，J=5.65 Ηζ)， 3·95-4·25(2Η, m)，7·02(1Η，s)，7·12(1Η，br，J=8.8 Hz)， 7·36(1Η，d，J=8.8 Hz)，8·29(1Η，d，J=8.8 Hz)，8·40(1Η，d， J=8.8 Hz)，11·65(1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+。 [實例132] (1R*，2S*，4S*)_4_羧基-N2-[(5-氯蚓哚-2-基）羰基]-Ν1-”-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]_1，2-環己二 胺鋰鹽： 121186.doc -338- 1288745
Μ, ^ . 4 , . 7卜· ^巫,琛基]-4·甲氧羰基 Ν _[(5_甲基·4,5,6,7_四氧喧唑并[5,4_小比啶
1，2-環己二胺（1.2克）溶於四氫呋喃 土）Λ 土] 运 笔升）’及在冰冷η 逐次添加虱氧化链(㈣毫克)及水(4毫升)，混合 、 擾摔14小時”咸壓蒸除溶冑’獲得標題化合物（1 12克）/ ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.55-1 7〇〇Η 、 (2Η，m)，1.70·2·05(4Ε m)，2·10-2·20(1Η，m)，2·25·2.40(4Η m、。^ l4H，m)，2·50-2·80(4Η，m、 3.45-3.65 (3Η，m)，4.10-4 IftOTT 、， 4·30(2Η，m)，7.·7 2〇(2H，瓜、 7.50-7.65 (2H，m)。 ） [實例133] (lR*，2S*，4R*)-4-胺基甲醯基_ν1·[(5_氟啕哚_2_基）羰基] N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基] 1，2·環己二胺：
H〇,C 以4N鹽酸二嘮烷溶液處理（1R*，2S*，4R*)-N2_(第三丁氧 羰基）-4-胺基甲醯基->^-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]環己二 胺（916毫克）及接著與5-甲基_4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4_c]m 啶-2-甲酸鋰依類似於實例118之方法縮合，獲得標題化合 121186.doc -339 - 1288745 !H-NMR (CDCls) δ ： 0.78-2.40(7H, m), 2.53(3H, s), 2.80-2.89(lH，m)，2.91-3.00(lH，m)，3.68-3.76(2H，m)，4.08-4.19(1H，m)，4·54-4·65(1Η，m)，6·80(1Η，br.s)，7.21(1H，dd， J=8.4及 1.6 Hz)，7·33(1Η，d，J=8.4 Hz)，7·38-7·43(1Η，m)， 7.49-7_55(lH，m)，7·63 (1H，br.s)，9·14(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ o [實例134] (111*，28*，411*)-；^1-[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4_(1^，>^二甲基胺 基甲醯基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7 -四說口塞坐并[5,4-c]竹匕σ定-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
三乙胺（0.25毫升）、二甲胺鹽酸鹽（133毫克）、1-羥基苯 并三唑單水合物（53毫克）及1-(3-二甲胺基丙基）-3_乙基羰 基二醯亞胺鹽酸鹽（75毫克）添加至（111*，28*，411*)-4-羧基_ 以_[(5-氯啕哚-2_基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7·四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（168毫克）之氯仿懸浮 液（1〇毫升），及混合物攪拌72小時。減壓蒸除溶劑，及於 殘留物中添加水，以氯仿萃取。所得有機層以飽和食鹽水 洗務及以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物 以石夕膠管柱層析純化（二氣甲烷：甲醇=93 : 7)。所得無色 121186.doc -340- 1288745 固體（135毫克）懸浮於乙醇（5毫升），於其中添加IN鹽酸 (〇·5毫升）。混合物攪拌2小時，及蒸除溶劑獲得白色粉末 之標題化合物（112毫克）。
'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.42-2.07(6H5 m)5 2.73-3.70(10Η5 m)，2·88(3Η，s)，2·97(3Η，s)，4·03-4·20(1Η，m)，4.51-4·67(1Η，m)，7·04(1Η，br.s)，7·16(1Η，br，J=8.8 Ηζ)， 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·68(1Η，br_s)，8·32-8·47(2Η，m)， 1〇·76(1Η5 br.s) o MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+。 [實例135] (111*，211*，48*)-&_[(5_ 氣吲哚-2-基）羰基]_4-(N，N-二曱基胺 基甲醢基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2R*，4S*)-4_ 羧基 _Νΐ-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環 己二胺及二曱胺鹽酸鹽，依類似於實例134之方法，獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1·〇〇·2·05(7Η，m)，2.50(3H，s)，2.81 (3H，s)，2·92-3·65(9Η，m)，3·95-4·10(1Η，m)，4.50-4·68(1Η， m)，7·08(1Η，s)，7.13(1H，dd，J=8.8, 2·0 Hz)，7·37(1Η，d， 121186.doc -341 - 1288745 J=8.8 Ηζ)，7·66(1Η，br.s)，8·31(1Η，d，J=8.4 Ηζ)，8·50(1Η， d，J=9.2 Hz)，11.67 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+。 [實例136] (111*，28*，48*)-；^1_[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4_(]^，>^二曱基胺 基甲醯基）-N2-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-(：]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2S*，4S*)-4-羧基氣吲哚-2-基）羰基 [(5_曱基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環 己二胺及二甲胺鹽酸鹽，依類似於實例134之方法，獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.42-2.25(7H, m), 2.80-3.12(4Η, m)，2·82(3Η，s)，2·88(3Η，s)，3.04(3Η，s)，3·32-3·68(2Η，m)， 4·29-4·61(2Η，m)，7·16-7·24(2Η，m)，7·42(1Η，d，J=8.8 Hz), 7·74(1Η，s)，8.01(1H，d，J=5.6 Hz)，8·91(1Η，d，J=8.4 Hz)， 11·85(1Η，br.s) 0 MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+。 [實例137] — (1化*，28*，4化*)-1^-[(5-氯啕哚-2·基）羰基]-4-(N-甲基胺基甲 醯基）_N2-[(5-甲基-^/义四氫嘧唑并^‘叼吡咬^基後 121186.doc •342- 1288745 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（111*，28*，411*)-4-羧基-：^1-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-：^2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遽嗤并[5,4-c]p比唆_2_基）艘基]_1，2-環 己二胺及甲胺鹽酸鹽，依類似於實例134之方法，獲得標 題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·50-2·70(7Η，m)，2.90(3H，s)， 3·05-3·75(9Η，m)，4·05-4·20(1Η，m)，4·38-4·53(1Η，m)， 7·03(1Η，br.s)，7·16(1Η，br，J=8.8 Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，br.s)，8.11 (1H，br.s)，8.39(1H，d，J=7.6 Hz)， 11·78(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+。 [實例138] (lSJR^ShN1-!^-氣啕哚-2-基）羰基]-4-(N-異丙基胺基甲 醯基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1,2-環己二胺鹽酸鹽：
自（1S，2R，4S)_4-羧基·1^-[(5_ 氯吲哚-2_基）羰基]-Ν2·[(5· 121186.doc -343 - 1288745 曱基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環己 二胺及異丙胺，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.02(6H, dd, J=6.5, 2.5 Hz), 1.5〇. 2.10(6H，m)，2.30(lH，t，J=12.0Hz)，2.91(3H，s)，3.10_ 3.75(4H，m)，3.75-3.90(lH，m)，4.07-4.20(lH，m)，4.30-4·57(2Η，br.s)，4·57-4·83(1Η，br.s)，7·03(1Η，d，J=1.5 Hz)， 7.16(1H，dd，J=8.8，2.1 Hz)，7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，7.60- 7.75(2H，m)， 8.05(1H，br.s)，8.43(1H，br，J=7.8 Hz), 11.63(1H，br.s)，11.79(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+。 [實例139] (18,211，48)->11_[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-(^[-環丙基胺基曱 醯基）-N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2-基）羰 基]·1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（1S，2R，4S)_4-羧基 _νΜ(5-氯啕哚-2-基）羰基]_Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己 二胺及環丙胺，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 0·32-0·40(2Η，m)，0·53-0·63(2Η， 121186.doc -344- 1288745 m)，1·50-2·10(6Η，m)，2·25-2·40(1Η，m)，2·45-2·70(2Η，m)， 2·91 (3H，s)，3·05_3.80(3Η，m)，4·05-4·17(1Η，m)，4.30- 4·55(2Η，m)，4·55-4·80(1Η，m)，7·03(1Η，d，J=1.5 Ηζ)， 7·16(1Η，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7.68(1H，d，J=2.0 Hz)，7·86(1Η，br，J=3.4 Hz)，8.06(1H， br.s)，8.40(1H，br，J=7.6 Hz)，11·2(Μ1·6〇 (1H，br)， 11·79(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+。
[實例140] (1S，2R，4S)-NM(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4-(N-乙基-N-甲基胺 基甲醯基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
ri/ii 自（lS，2R，4S)-4-羧基氯吲哚-2-基）羰基]_N2-[(5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2·環己 二胺及乙基甲基胺，依類似於實例134之方法，獲得標題 化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.93-1.13(3H, m), 1.40-1.64(1Η3 m)，1.64-1·88(3Η，m)，1·88-2·10(2Η，m)，2.76(1/2 of 3Η，s)， 2.90(3H，s)，2.93(l/2of3H，s)，3.10-3.80(7H，m)，4.05_ 4.17(1H，m)，4.30-4.85(3H，m)，7·04(1Η，s)，7.15(1H，dd， 121186.doc -345 - 1288745 J=8.8，1.7Hz)，7.40(lH，d，J=8.8Hz)，7.67(lH，s)，8.30-- 8·50(2Η，m)，11·29(1Η，br.s)，11·77(1Η，s)。 . MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+。 [實例141] (18,2尺，48)_：^_[(5-氣啕哚-2-基）羰基]-：^2-[(5-曱基-4,556,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-4-(吡咯啶基羰基）-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（1S，2R，4S)_4-羧基氯啕哚-2·基）羰基]·Ν2-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2·環己 二胺及吡咯啶，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ： 1.45-2.10(10H, m)3 2.75-2.90(2Η5 m)，2.90(3H，s)，3.10-3.70(H，m)，4.05-4.20(lH，m)，4.25-4·80(3Η，m)，7·05(1Η，s)，7·17(1Η，d，J=8.7 Ηζ)，7·41(1Η， d，J=8.7 Ηζ)，7·69(1Η，s)，8·32(1Η，br，J=7.6 Ηζ)，8.38(1Η， br，J=7.1 Ηζ)，11.22 (1Η，br.s)，11·78(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 569 (M+H).。 [實例142] 氣吲哚-2_ 基）羰基]-N2_[(5-甲基_ 4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基]-4-(嗎啉基羰基） 121186.doc -346- 1288745 -1;，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2S*，4R*)-4·羧基氯吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5-曱基_4,5,6,7-四氫嘧嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環 己二胺及嗎啉，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·40-2·05(6Η，m)，2·75-3·70(18Η， m)，4·02-4·17(ΐΗ，m)，4·55-4·69(1Η，m)，7·05(1Η，br.s)， 7.17(1H，bf，J=8.8 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.67(1H， br.s)，8.35(1H，d，J=7.6 Hz)，8·40(1Η，d, J=7.6 Hz)， 10·79(1Η，br.s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 0 [實例143] 121186.doc (lSJR/ShN1·!^-氣啕哚-2-基）羰基]-4-(N-乙基胺基曱醯 基）_N2-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫口塞嗤并[5,4-c]p比口定_2_基）魏基 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
-347-
1288745 (1S，2R，4S)冰羧基-N1^5,氯啕哚_2·基）羰基]·N2_[(5·甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]環己一 胺（150毫克）溶於N，N-二甲基曱醯胺（3毫升），於其中添加 N·乙胺鹽酸鹽（119毫克）、1-羥基苯并三唑單水合物（乃毫 克）、1-(3-二曱胺基丙基）-3 -乙基幾基二醯亞胺鹽酸鹽（us 毫克）及三乙胺（326微升），及混合物在室溫攪拌4小時。減 壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加碳酸氫鈉飽和水溶液，以 氯仿萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ’及所得殘留物在矽膠上快速層析純化（二氯甲烷：甲醇 =47:3)。所得白色固體溶於二氣甲烷，於其中添加1N鹽酸 之乙醇溶液（1 71微升）。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加 甲醇及乙醚，過濾收集所得沉澱，獲得白色粉末之標題化 合物（74毫克）。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.99(3H5 t5 J=7.2 Hz), 1.57- 2·02(6Η，m)，2·33·2·38(1Η，m)，2·92(3Η，s)，3.01-3.08(2H， m)，3·17·3·20 (2H，s)，3.45-3·70(2Η，m)，4·10-4·17(1Η，m)， 4.40-4.69(3H，m)，7·04(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.17(1H，dd， J=8.8，2.0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，d，J=2.〇 Hz)，7·78-7·81(1Η，m)，8·〇8-8·12 (1H，m)，8·40(1Η，d， J=8.1 Hz)，11·23 (1H，br.s)，11.79(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+ 〇 [實例144] (18,211，48)-：^1_[(5-氣吲哚-2-基）魏基]-4-(]^，>^二甲基胺基 甲醯基）-Ν2·[(5_甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基） 121186.doc -348 -
1288745 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
(1S，2R，4S)_4_叛基_；^-[(5-氯啕哚-2-基）羰基卜炉七％甲 基_4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基卜；!，^環己二 胺（900毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升），於其中添加 二曱胺鹽酸鹽（304毫克）、i-羥基苯并三唑單水合物（262毫 克）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基羰基二醢亞胺鹽酸鹽（369 毫克）及二異丙基乙胺（1.83毫升），及混合物在室溫擾拌12 小時。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加碳酸氫鈉飽和水 溶液，以氯仿萃取。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓 蒸除溶劑，及所得殘留物在石夕膠上快速層析純化（二氯甲 烷：甲醇=47 : 3)。所得白色固體溶於二氣甲烷，於其中 添加1N鹽酸之乙醇溶液（1.49毫升）。減壓蒸除溶劑，及於 殘留物中添加甲醇及乙醚，過滤收集所得沉澱，獲得白色 粉末之標題化合物（777毫克）。 [a]D=-53.9〇(18〇C，c=0.505，methanol) 〇 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1·45-1·60(1Η，m)，1·70-1·85(3Η， m)，2·80(3Η，s)，2·91(3Η，s), 2·95-3·10(1Η，m)，2·97(3Η，s)， 3· 10-3 ·75(4Η，m)，4.05-4.15( 1H，m)，4.3 5-4·75(3Η，m)， 7·05(1Η，s)，7·16(1Η，dd，J=8.7, 2·1 Hz), 7·41(1Η，d，J=8.6 Hz)， 7.67(1H， s)， 8·30·8·45(2Η， m)， 11.63(1H， br)， 121186.doc -349- 1288745 11.78(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+。 [實例145] (lSJR/ShN1-!^-氯啕哚_2-基）羰基]_4_(N，N-二乙基胺基 甲醢基）-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4_c] p比ϋ定-2-基） 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（1S，2R，4S)_4_ 叛基氣 4丨嗓-2·基）幾基卜ν2_[(5· 甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-；ι，2_環己 二胺及二乙胺，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 0·99-1·〇5(6Η,各 t，J=7.1 Ηζ)， 1·53·1·61 (1H，m)，1·74_1·80(3Η，m)，1·96_2·05(2Η，m)， 2·88-2·95(4Η，m)，3.17-3·67(8Η，m)，4.11-4.16(1H，m)， 4.45(1H，br.s)，4.55-4.58 (1H，m)，4.66(1H，br.s)，7·06(1Η， d，J=2.0 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.9, 1·9 Hz)，7·42(1Η，d，J=8.9 Hz)，7·69(1Η，d，J=1.9 Hz)，8.41 (2H, d, J-7.8 Hz), 11.65(1H，br.s)，11·81(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+ 〇 [實例146] (lSJRJShN1-!^-氯蚓哚-2_基）羰基]-4_(Ν·甲基_N-丙基胺 121186.doc -350- 1288745 基曱醯基）_N -[(5 -甲基-4,5,6,7-四氳嗓嗤并[5,4_c]^ π定2 基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lS，2R，4S)-4-竣基氣啕嗓-2_基）羰基]_ν2_[(5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-L2·環己 二胺及N-曱基乙基胺，依類似於實例134之方法，獲得 標題化合物。 iH-NMR (DMSO-ds) δ : 0·71-0·79(3Η，各 t，J=7.3 Hz)， 1.41-1.75(6H，m)，1.99(2H，br.s)，2.67-3.02(7H，m)，3.11-3.40(4H，m)，3.47(1H，br.s)，3.67(1H，br.s)，4·12(1Η，br.s)， 4·44-4·68(3Η，m)，7.05(1H，s)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 1.7 Hz)， 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，d，J=1.7 Hz)，8·35·8·42(2Η， m)，11·45(1Η，br.s)，11.79, 11·81(1Η，各 s)。 MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+。 [實例147] (lSJR/SVN1-!^·氯啕哚-2_基）羰基]·4-(Ν，Ν_二丙基胺基 曱醯基）_Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基） 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
121186.doc -351 - 1288745 自（lS，2R，4S)_4-羧基-N1_[(5-氯吲哚·2-基）羰基]_N2_[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己 二胺及二丙胺，依類似於實例134之方法，獲得標題化合 物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.69(3H, t, J=7.3 Hz), 0.79(3H5 t, J=7.3Hz)，1.38-1.47(4H，m)，1.57-1.78(4H，m)，1.98-2·01(2Η，m)，2.80 (1H，t，J=11.5 Hz)，3·01_3·39(6Η，m)， 3.48(1H，br.s)，3·68(1Η，br.s)，4·13_4·16(1Η，m)，4·43(1Η， br.s)，4·48-4·50(1Η，m)，4·68 (1H，br.s)，7·04(1Η，d，J=2.0 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2.2 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7.70(lH，d，J=2.2Hz)，8.33(lH，d，J=7.6Hz)，11.27-11·40(1Η，m)，11.80(1H，br.s)。 MS (FAB) m/z: 599 (M+H)+。 [實例148] (lSJR/SVN1·!^·氯啕哚_2-基）羰基]-4_(N_異丙基-N-甲基 胺基甲醯基）-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]-1，2·環己二胺鹽酸鹽：
自（lS，2R，4S)-4-羧基_N1-[(5-氣峭哚-2-基）羰基]-N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己 二胺及Ν-異丙基-Ν-甲基胺，依類似於實例134之方法，獲 121186.doc -352- 1288745 得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 0.99-1.15(6H, m), 1.50-1.99(6Η, - m)，2.64，2·78(3Η，各 s)，2·92(3Η，s)，2·96-3·39(4Η，m)， 3·47(1Η，br.s)，3·68(1Η，br.s)，4·12-4·13(1Η，m)，4·45(1Η， br.s)，4·58-4·70(2Η，m)，7·05(1Η，s)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.0 Hz)， 8.38-8.46(2H，m)，11·27(1Η，br.s)，11·79(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+。 > [實例149] (1 SJR/SVNMG-氣啕哚-2_基）羰基]-4-[N_(2-甲氧基乙基 )-N_曱基胺基甲醯基]_N2-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lS，2R，4S)-4-羧基N1-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-l，2-環己 二胺及Ν-(2·甲氧基乙基）-N-甲基胺，依類似於實例134之 方法，獲得標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·50-1·99(6Η，m)，2.80，3·01(3Η， 各 s)，2·91(3Η，s)，3·03(1Η，br.s)，3·16(2Η，s)，3·23(3Η，s)， 3.35-3.67 (6Η，m)，4·09-4·16(1Η，m)，4·43_4·67(3Η，m)， 7.04-7.06 (1H，m)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2.0 Hz), 7·42(1Η，d， 121186.doc -353 - 1288745 J=8.8 Ηζ)，7·69(1Η，br.s)，8·29-8·41(2Η，m)，11·59(1Η， br.s)，11·80(1Η，br.s)。 MS (FAB) m/z: 587 (M+H)+。 [實例150] (18,211，48)-；^1-[(5-氣吲哚_2_基）魏基]-4-[>^(2-羥基乙基）-N-曱基胺基甲醯基]-Ν2·[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_ C] p比σ定-2-基）獄基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lS，2R，4S)-4-羧基氣崎哚-2-基）幾基]_Ν2-[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己 一fe及Ν-(2-經基乙基）_Ν-甲基胺，依類似於實例134之方 法’獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.50-1.55(1H, m), 1.74-1.84(3H, m)，1·94-1·97(2Η，m)，2.67，3·02(3Η，各 s)，2·91(3Η，s)5 3·10-3·68 (9H，m)5 4·11-4·13(1Η，m)，4·43-4·66(4Η，m)， 7·〇5(1Η，s)，7.16 (1H，dd，J=8.7, 2·0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.7
Hz)，7·68(1Η，s)，8·34_8·40(2Η5 m)，11.47(1H，br.s)， 11·79(1Η，s) 〇 MS (FAB) m/z: 573 (M+H)+。 [實例151] (lS，2R，4S)-4-[(氮雜環丁烷-2_基）羰基]•：^1-[(5_氯4 哚 _2_ 基 121186.doc -354- 1288745 )幾基]-N2-[(5-曱基…/义四氫嘆哇并以心小比咬冬基璘 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（1S，2R，4S)_4-缓基Uq·氯吲哚冬基）数基]·N2_[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_e]吡啶_2_基）羰基]·12環己 一胺及氮雜環丁烧鹽酸鹽，依類似於實例13 4之方法，獲 得標題化合物。 b-NMR (DMSO_d6) δ : 1·47-1·55(1Η，m)，1·65_1.82(3Η， m)，1·88-2·01(2Η，m)，2·16(2Η，五峰.，】=7.6 1^)，3.17· 3.67(5H，m)，3.82(2H，t，J=7.6Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.43-4·67(3Η，m)，7.06 (1H，s)，7·17(1Η，dd，J=8.7，1.7 Hz)， 7.41(1H，d，J=8.7 Hz)，7.69 (1H，br.s)，8·31(1Η，d，J=7.6 Hz)，8·38(1Η，d，J=7.6 Hz)，11.41 (1H，br.s)，11.80(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 555 (M+H)+。 [實例152] 氯啕哚-2-基）羰基]-4_[[(3S)-3-氟吡啶-1-基]羰基]-N2-[(5_曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2·基） 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc 355 -
1288745
N J
自（lS，2R，4S)-4-羧基_>^_[(5_氯吲哚冬基）戴基]-：^2七5_ 甲基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶-2_基）羰基]β1，2-環己 二胺及（S)-3·氟吡啶（Synlett，1995，第55頁），依類似於實 例134之方法，獲得標題化合物。 Η-NMR (DMSO-d6) δ : 1·23-3·77(22Η，m)，4·11-4·16(1Η， m)，4.58-4.51(1Η，m)，5.23-5·42(1Η，m)，7·05(1Η，s)， 7·16(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·42(1Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·68(1Η，s)， 8.34_8·37(2Η，m)，11.78(1Η，S) 〇 MS (FAB) m/z: 587 (Μ+Η)+。 [實例153] (lR*，2S*，4S*)_N2-[(5-氯啕哚-2-基 m*]_4_(N_ 甲基胺基甲 醯基甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]吡啶基）羰 基]-1，2-環己二胺： .HN^
自（111*，28*，48*)->12-[(5-氯啕哚-2_基）羰基]-4-羧基-：^1-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環 己二胺鋰鹽及甲胺，依類似於實例134之方法，獲得標題 121186.doc -356-
1288745 化合物。 ， W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·5(Μ·80(4Η，m)，1·90-2·05(2Η， ^ m)，2·35-2·45(4Η，m)，2·59(3Η，d，J=4.4 Ηζ)，2·70-2·80(2Η， m)? 2·85-2·95(2Η，m)，3.64(2Η，s)，4·20-4·35(2Η，m)， 7·02(1Η，s)，7·16 (1Η，d，J=8.6 Ηζ)，7·41(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·68(1Η，s)，7·85(1Η，d，J=4.4 Hz)，7·98(1Η，d，J=7.6 Hz)， 8.67(1H，d，J=7.6 Hz)，11·76 (1H，s)。 • MS (FAB) m/z: 529 (M+H)+ 〇 > [實例154] (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氣啕哚 _2-基）羰基]-4-[N-(2-甲氧基 乙基）胺基曱醯基]->^-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c] 峨°定-2-基）幾基]-1，2-壤己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氯吲哚 _2_基）羰基]-4-羧基-N1-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2_環 己二胺鋰鹽及2-甲氧基乙胺，依類似於實例134之方法， 獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ·· 1·50-1·80(4Η，m)，1.95-2·05(2Η， m)，2·85-2·95(4Η，m)，3·1〇-3·40(10Η，m)，3·40-3·70(2Η， m)，4·15-4·70(4Η，m)，7·02(1Η，s)，7·16(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，s)，7·95-8·05(1Η，m)， 121186.doc -357- 1288745 8·08(1Η，d，J=7.6 Hz)，8.67(1H，d，J=7.8 Hz)，11.20-11.90(2H，m)。 MS (FAB) m/z: 573 (M+H)、 [實例155] (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氯吲哚_2-基）羰基]-4-(N_異丙基胺基 甲醯基曱基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）
自（1以*，28*，48*)^2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4_羧基-：^1-[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環 己二胺鋰鹽及異丙胺，依類似於實例134之方法，獲得標 題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1·00-1·10(6Η，m)，1.50·1·80(4Η， m)，1.95-2.05(2H，m)，2.35-2.45(lH，m)，2.91(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.45-3.70(2H，m)，3.80-3.90(lH，m)，4.20-4·70(4Η，m)，7·02 (1H，d，J=1.5 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2.2 Hz)，7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，7.68(1H，d，J=1.7 Hz)， 7·76(1Η，d，J=7.6 Hz)，8.04(1H，d，J=8.8 Hz)，8.68(1H，d， J=7.8 Hz)，11.39(1H，br)，11.76(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 557 (M+H)+。 [實例156] 121186.doc -358 - 1288745 (lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氯啕哚-2-基）Μ 基]-4-(N，N-二甲基胺 基甲醯基）-：^_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4-c]p比唆 基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自（lR*，2S*，4S*)-N2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4_ 羧基-NL [(5-甲基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-；1，2_環 己二胺鋰鹽及二甲胺，依類似於實例134之方法，獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40-1.60(2H, m), 1.65-1.80(2Η5 m)，1·95-2·10(2Η，m)，2·84(3Η，s)，2·90-3·05(1Η，m)， 2·92(3Η，s)，3·06(3Η，s)，3·15-3·75(4Η，m)，4·25_4·75(4Η， m)，7·02(1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7·15(1Η，dd，J=8.8，2.1 Ηζ)， 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=2.1 Hz)，8·05(1Η，d， J=7.7 Hz)，8·63(1Η，d，J=7.7 Hz)，11·20(1Η，br)，11.79(1H， MS (FAB) m/z: 543 (M+H)+。 [實例157] (1 氯啕哚-2-基）羰基]-N2-[(5-甲基-4,5,6,7- 四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基;Η-(哌啶-1_基）羰基_1，2_ 環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc -359 - 1288745 Ο
(1S，2R，4R)-NL[(5_氯十朵_2_基m基]_4_甲氧羰基冰 [(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_e风啶！基）幾基]〈义環 己二胺（200毫克）溶於四氫呋喃（5毫升）及水（〇·6毫升），及 添加氫氧化鋰（12毫克），混合物在室溫攪拌。3小時後，停 止反應，減壓濃縮溶劑，及殘留物溶μΝ，ν_二甲基甲醯胺 (1〇毫升），於其中添加哌啶（65毫克）、le(3_二甲胺基丙基 )-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（11〇毫克）、丨_羥基苯并三唑 (77毫克）及二異丙基乙胺（39〇毫克），及混合物在室溫攪拌 3天。減壓蒸除溶劑，及於殘留物中添加氣仿，所得混合 物以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。所得有機層以無水硫酸鈉 脫水。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物以矽膠管柱層析純化 (甲醇：二氣甲烷=1:10)，獲得游離態之產物（132毫克）。 產物溶於甲醇，於其中添加1N鹽酸之乙醇溶液（230微升） 。混合物乾燥故化。於殘留物中添加乙醚使其固化。過濾 收集所得固體，獲得無色固體之標題化合物（127毫克）。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 1.55-2.10(12H, m), 3.06(3H, s)5 3.07-3.16(3H，m)，3·59-3·70(7Η，m)，4.35(1H，br.s)，4.61(2H， br.s)，7·13·7·21(2Η，m)，7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，7·60(1Η，s)， 7·86 (0.5H，d，J=7.6 Hz)，8·84(0·5Η，d，J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z: 583 (M+H)+ o 121i86.doc -360- 1288745 [實例158] (1S，2R，4S)_N -[(5 -氟吲哚-2-基）羰基]_4_(n，n-二甲基胺基 甲醯基）-Ν2-[(5·甲基_4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶冬基） 羰基：]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 、 N — ο=Γ 使（lS，2R，4S)-4-乙氧羰基氟吲哚_2基 [(5-曱基_4,5,6,7_四氳π塞嗤并[5,4-c]p比咬-2-基）幾基]-1，2-環 己二胺予以水解及接著依類似於實例15 7之方法與二甲胺 鹽酸鹽縮合，獲得標題化合物。 h-NMR (DMSO-d6) δ : 1·48-2·00(6Η，m)，2·60-3·30(5Η， m)，2·80(3Η，s)，2.91(3H，s)，2·98(3Η，s)，3·70-4·68(4Η，m)， 7·00-7·06(2Η，m)，7.37-7.42(2H，m)，8·36-8·41(2Η，m)， 11_69(1H，s)。 MS (FAB) m/z: 527 (M+H)+ 0 [實例159] (lSJR^ShN1-)^ -氣4丨嗓-2-基）羧基]冰(N-甲基胺基甲醢 基）->^2-[(5-甲基-4,556,7-四氫嘧唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）裁基 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： 121186.doc -361 -
1288745 使（18,211，48)-4-乙氧羰基-：^1-[(5-氟钊哚-2-基）羰基]-^[2-[(5_甲基-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_1，2-環 己二胺予以水解及接著依類似於實例157之方法與單甲胺 鹽酸鹽縮合，獲得標題化合物。
^-NMR (DMSO-d6) δ : 1·57-2·04(6Η，m)，2·33-2·41(1Η， m)，2·55(3Η，s)，2·92(3Η，s)，3·17·3·71(4Η，m)，4·13· 4.14(lH，m)，4.46(2H，br.s)，4.69-4.73(lH，m)，7.00-7·05(2Η，m)，7.38-7.42 (2H，m)，7·77(1Η，s)，8·09-8·15(1Η， m)，8·39(1Η，d，J=7.6 Hz)，11·70(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 513 (M+H)+ o [實例160]
(lS，2R，4S)-4-[N-(第三丁基）胺基甲醯基]+ 4(5-氯啕哚-2-基）幾基]-N2_[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫遠0坐并[5,4-c]p比咬-2-基） 羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽： Η
以41^鹽酸之二噚烷溶液處理（13,211，48)^2-(第三丁氧羰 基）-4-[Ν-(第三丁基）胺基甲醯基]氯啕哚-2-基）獄基 121186.doc -362- 1288745 ]-l，2-環己二胺及接著與5 -曱基-4,5,6,7 -四氫p塞哇并[5 4-c] 吡啶-2-甲酸鋰依類似於實例11 8之方法縮合，獲得標題化 合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1.23(9H，s)，1.50-2.〇〇(6H，m)， 2·30-2·50(1Η，m)，2.93(3H，s)，3·10-3·80(4Η，m)，4·〇5_ 4·80(4Η，m)，7·03(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8, 2·0 Hz)，7.35-7.45 (2H，m)，7·68(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.90 -8·10(1Η，m)，8·42(1Η，d，J=8.1 Hz)，11·30-11·45(1Η，m)， 11·79(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+。 [實例161] (1S，2R，4S)_N _[(5-；|Lp5丨嗓 _2-基）幾基]-4-[[(3R)_3_經基 p比洛 啶-1-基]羰基]->^2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
1)(3R)-1-苄基-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基）吡咯啶（1.18 克）溶於甲醇（12毫升），及添加1N鹽酸（240微升）及氫化鈀 (221毫克），及導入氫而在室溫及常壓下進行催化還原反應 4·5小時。濾除觸媒，及濾液減壓濃縮成固體，獲得（3R)_ 3-(第二丁基二苯基石夕烧氧基）p比嘻唆鹽酸鹽（984毫克）。 所得產物（249毫克）、（1S，2R，4S)_4-羧基氯⑷哚- 121186.doc -363 - 1288745 2- 基）羰基]-N2-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2-基）羰基]-I，2-環己二胺（295毫克）、丨气弘二甲胺基丙基）_3_ 乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（126毫克）及丨_羥基苯并三唑（87 宅克）溶於N，N-一甲基甲醯胺（1〇毫升）。冷卻下於該溶液中 滴加二異丙基乙胺（450微升），及混合物在室溫攪拌12小時 。減壓蒸除溶劑’殘留物中添加二氣曱烷及碳酸氫鈉飽和 水溶液’分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脫水及減壓 蒸除溶劑。殘留物進行碎膠快速管柱層析（曱醇：二氣甲 烷=3:97)，獲得淡黃色非晶形物質之（1S，2R，4S)_4-[[(3R)- 3- (第三丁 基二苯基矽烷 氧基）吡咯啶-丨_基]羰基] 吲哚_2_基）羰基]-Ν2-[(5·甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c；K|： 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（248毫克）。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.06(9H，s)，1·50-1·60(1Η，m)，1·75_ 2·10 (5Η，m)，2·20-2·50(2Η，m)，2·54(3Η，d，J=2.8 Hz) 2·60·3·00(5Η，m), 3·30-3·80(6Η，m)，4·10-4·20(1Η, m) 4·40-4·70(2Η，m)，6.85 (1H，s)，7.15-7·25(1Η，m)，7·30_ 7·50(8Η，m)，7·60·7·70(5Η，m)，7·90-8·00(1Η，m)，9·38(1Η s) 〇 MS (FAB) m/z: 823 (M+H)+。 2)上述產物（240毫克）溶於吡啶（l〇毫升），及在冰冷卻了 滴加氟化氫-吡啶錯合物（3.0毫升），混合物在〇。〇攪拌4·5小 時。冰冷卻下於反應混合物中添加乙酸乙酯（8〇毫升）而稀 釋。稀釋之反應混合物倒入冰中。於此溶液中添加碳酸氣 鈉驗化後，分離液體。所得有機層以無水硫酸鈉脫水。減 121186.doc -364-
1288745
壓蒸除溶劑，及殘留物以矽膠管柱層析純化（甲醇：二氯 甲烷= 1:19至1:9)。所得粗純化產物溶於二氯甲烷及甲醇中 ，於其中添加1Ν鹽酸之乙醇溶液（225微升）而再乾燥一次 。殘留物中添加甲醇及乙醚使其固化，因而獲得無色粉末 之標題化合物之鹽酸鹽（114毫克）。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·50·1·60(1Η，m)，1·70-2·10(6Η， m)，2.75-2.85(lH，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.80(8H，m)，4_10-5·10(6Η，m)，7·05(1Η，d，J=1.7 Hz)，7·16(1Η，dd，J=8.8，1.7 Hz)，7.42(1H，d，J=8.8 Hz)，7.68(1H，s)，8·30-8·45(2Η，m)， 11·10-11·40(1Η，m)，11·78(1Η，s)。 MS (FAB) m/z: 585 (M+H)+。 [實例162] (1S，2R，4S)-NM(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4_[(3-羥基氮雜環丁 烧·1_基）幾基]-N1-[(5 -甲基- 4,5,6,7·四氫坐并[5,4_c]p比咬-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
121186.doc -365 - 1 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]·1，2-環己二胺縮合，獲得 1288745 (ls，2R，4S)-4-[[3_(第三丁基二苯基矽烷氧基）氮雜環丁烷-1-基]魏基]->11-[(5-氯吲哚_2_基）羰基]_>12-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 1.07(9H, s), 1.50-2.50(5H, m)5 2·55(3Η，d，J=2.0 Hz)，2·80-3·00(6Η，m)，3·70-3·80(2Η，m)， 3.90-4.30(5H，m)，4.55-4.65(2H，m)，6.84(lH，br)，7.15-7.25(lH，m)，7.30-7.50(8H，m)，7.60-7.70(5H，m)，7.90-8·10(1Η，m)，9.30(1H，br) 0 MS (FAB) m/z: 809 (M+H)+ 0 2)上述產物類似於實例161步驟2)之相同方式獲得標題 化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.45-1.55(1H5 m), 1.60-2.10(5Η, m)，2.55-2.65(lH，m)，2.91(3H，s)，3.10-3.90(6H，m)，4.00· 4.30(3Η，m)，4·40-5·80(5Η，m)，7·06(1Η，d，J=1.5 Ηζ)， 7·16(1Η，dd，J=8.8，2·2 Hz)，7·42(1Η，d，J=8.8 Hz)， 7·69(1Η，d，J=1.7 Hz)，8·30-8·45(2Η，m)，11·40-11·60(1Η， m)，11·80(1Η，s) o MS (FAB) m/z: 571 (M+H)+。 [實例163] (18,211,48)-1^4(5-氯啕哚-2·基）羰基]-4-(N，N-二甲基胺基 曱醯基）-Ν2-[[5-(1，1-二甲基-2-羥基乙基）-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]竹定-2_基]獄基]-1，2-環己二胺： 121186.doc -366 - 1288745
1)(1S，2R，4S)-N2-(第三丁氧基憤 基]-4_(N，N_二甲基胺基甲醯基）-丨义環己二胺（2〇〇毫克）溶 於一氯甲烷（6耄升），添加三氟乙酸（2毫升），及混合物在 至溫攪拌2·5小時。減壓蒸除溶劑獲得（18,211，48)_：^1_[^5_氯 • 啕哚-2-基）羰基]_4·(Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基）-1，2-環己二胺 三氟乙酸鹽。 該三氟乙酸鹽、5-[1，1_二甲基-2-(第三丁基二苯基矽烷 氧基）乙基]-4,5,6,7-四氫ρ塞嗤并_[5,4_c]吡啶-2·曱酸鐘（324 毫克）、N-甲基嗎啉（143微升）及卜羥基苯并三唑單水合物 (86毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升），及溶液與^(3-二 甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（1〇8毫克）作為縮 合劑予以反應，因而獲得非晶形固體之USjR/ShNi-KS-Φ 氯啕哚-2-基）羰基]-4-(Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基）-Ν2_5-[1，1-二甲基-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基）乙基]_4,5,6,7_四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（363毫克）。 W-NMR (CDC13) δ : 1.07(s，9H)，1.66(m，2H)，1.77(m， 1H)，1.84(m，1H)，2.04(m，1H)，2.23(m，1H)，2.34(m，1H)， 2·84·3·06 (8H)，2.97(s，3H)，3.10(s，3H)，3.58(m，1H)， 3.62(s，2H)，3.98(s，1H)，4.03(s，2H)，4.17(m，1H)，4.63(m， 1H)，6.84(s，1H)，7.20 (dd，1H，J=8.8, 2.0 Hz)，7.33(d，1H， 121186.doc -367-
1288745 J=8.8 Ηζ)，7·39-7·66(12Η)，7.89(1H，d，J=5.9 Ηζ)，9·34(1Η， s) o 2)自上述產物依實例69步驟2)相同方法獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ : 1·54(1Η，m)，1.74(3H，m)，1·97(2Η， m)，2·76(1Η，m)，2·80(3Η，s)5 2·91(3Η，s)，2·98(3Η，s)， 3.00-3.76 (3H)，3·04(2Η，m)，3·18(2Η，m)，3·49(1Η，m)， 3.68(1H，m)，4.12 (1H，br，J=3.6 Hz)，4·43(1Η，m)，4·59(1Η， d，J=3.6 Hz)，4·67(1Η，m)，7·05(1Η，s)，7·17(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，11.78(1H，s)，7·68(1Η，s)， 8·38(1Η，s)，8·40(1Η，s)，11.35(1H，br.s)。 MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+。 [實例164] (±)-順式-N1(或N2M(5-氣啕哚-2-基）羰基]-4,4-二甲氧基_ N2(或甲基-4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2_基）戴 基]-1，2 -壤己 胺·
自（±)-順式-N1(或N2M(5-氣吲哚-2_基）羰基]_4,4_二甲氧 基-1，2-環己二胺及5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞唾并[5,4_e]卩比唆 2 -甲酸經依類似於實例2之相同方法，獲得標題化人物 W-NMR (CDC13) δ : 2·13(1Η，m)，2.23(1H，m)，2 42(1H m)，2.46(3H，s)，2·72(1Η，m)，2·84(1Η，m)，3·2ι(3η s) 121186.doc -368- 1288745 3·24(3Η，s)，3·49(1Η，s)，3·58(1Η，d，J=15.6 Ηζ)，3·71(1Η， d，J=15.6 Hz)，3.89 (1H，m)，4·28(1Η，m)，6·85(1Η，d，J=2.0 Hz)，7.19(1H，dd，J=8.5，2.0 Hz)，7.30(1H，d，J=8.5 Hz)， 7_62(1H，s)，9·21(1Η，s) 0 [實例165] (±)-順式-N1(或N2M(5-氯嘀哚-2-基）羰基]-N2(或Ν1)-^-甲 基-4,5,6,7·四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2_基）羰基]-4_氧代 環己二胺：
(±)-順式-N1(或N2)-[(5-氯嘀哚-2-基）羰基]_4,4_二甲氧基_ N2(或]^)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）幾 基]-1，2-環己二胺（100毫克）溶於氣仿，及添加三氣乙酸 (〇·5毫升）及水（〇·5毫升），混合物在室溫攪拌3.5小時。反 應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲燒萃取。 所得有機層以飽和矽烷洗滌及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸 除溶劑及所得殘留物在矽膠上以製備性薄層層析純化（二 氣甲烧：甲醇=19:1)。所得白色固體溶於甲醇（4毫升）中， 於其中添加1N鹽酸之乙醇溶液（〇·38毫升）。減壓蒸除溶劑 獲得白色粉末之標題化合物（3 5毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.86(1H5 m), 2.09(1Η? m), 2.3〇(ΐΗ m)，2·54(1Η，m)，2·87(3Η，s)，2·96(1Η，t，J=i3.〇 Ηζ)， 121186.doc 369-
1288745 3·08(2Η，m)，3·35(3Η，m)，4·03(2Η，m)，4·56(2Η，m)， 7·〇3(1Η，s)，7·15(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.8 Ηζ)， 7.69(1H，s)，8·43(1Η，d，J=8.8 Hz)，8·91(1Η，d，J=8.8 Hz)， 11·75(1Η，s)。 [實例166] (±)-順式-N1(或N2)-[(5_氣吲哚_2-基）羰基]-4-羥基亞胺基-N2(或1^)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺：
(±)-順式·Ν (或 N2)_[(5_ 氣吲哚 _2_基）羰基] 甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_4·氧代_ 1，2-環己二胺（133毫克）溶於外(8毫升）及甲醇（8毫升）之 混合溶劑中，及添加羥基胺鹽酸鹽（3〇毫克），混合物在室 溫攪拌3天。濃縮反應混合物，及於殘留物中添加水以乙 酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗務及以無水硫酸 鎂脫水。減壓蒸除溶劑及所得殘留物以矽膠管柱層析純化 (二氣甲烷：甲醇=97:3至85:15)，獲得無色固體之標題化 合物（131毫克）。 W-NMR (CDC13) δ : 1·43-1·86(3Η)，2.01(1H，m)，2.28(1H， m)，2·45(3Η，s)，2·51(1Η，m)，2·69(1Η，m)，2_82(3H，m)， 3.86-3.43 (2H，m)，4·20(2Η，m)，6·85(1Η，s)，7·16-7·13(1Η，
121186.doc -370- C S 1288745 m)，7·22(1Η，m)，7.46，7.50(合計 1H，s)，7·56-7·64(2Η)， 9.59, 9·62(合計 1H，s)。 [實例167] (±)-順式-N1(或Ν2)·[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4,4-(l，2_乙二氧 基）-N2(或1^)_[(5-甲基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基 )羰基]-1，2-環己二胺：
U 自（±)-順式-N1(或N2)_[(5-氯啕哚-2-基）羰基]_4,4_(1，2-乙 二氧基）-1，2-環己二胺及5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c] 吡啶-2-曱酸鋰，依類似實例2之方式獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·69·1·87(6Η，m)，2·31(1Η，m)， 2·47(3Η，s)，2·73(1Η，m)，2·86(2Η，m)，3·58(1Η，d，J=15.4 Hz)，3·72(1Η，1H，d，J=15.4 Hz)，3·91(1Η，m)，3·99(4Η，s)， 4·38(1Η，m)，6·86 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.19(1H，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，7.30(1H，d，J=8.8 Hz)，7.38(1H，d，J=7.3 Hz)， 7.62(1H，d，J=2.0 Hz)，9·15(1Η，s)。 [實例168] (±)-順式-N2(或1^)-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]·4,4_(1，2_乙二氧 基）-Ν1(或Ν2)-[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4<]吡啶_2-基） 罗炭基]-1，2 -環己二胺： 121186.doc -371 - 1288745
自（±)-順式-N2(或以）々5-氯吲哚_2_基）羰基]_4,4_(1，2_乙 二氧基）-1,2-環己二胺及5-曱基-4,5,6,7-四氫p塞唑并[5,4_c] 峨咬-2-甲酸链’依類似實例2之方式獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.71-1.93(5H5 m), 2>〇7(1Hj m), 2·45(1Η，m)，2.47(3H，s)，2·72(1Η, m)，2 86(2H，⑷， 3.59(1H, d, 1=15.4 Hz), 3.72(1H, d, J==l5.4 Hz)> 3>98(4^ s), 4.05(1H, m), 4.16(1H, m), 4.25(1H, m), 6.85(1H, s), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.34 (iHj d, J=8.8 Hz), 7.39(1H，d，J=7.1 Hz)，7·61(1Η，s)，9.47(1H，s)。 [實例169] (±)-順式-N1(或N2)-[(5-氯吲哚-2-基）羰基卜4-甲氧基亞胺 基-N (或Ni)-[(5_曱基_4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4_c]p比啶基） 羰基]-1，2-環己二胺：
A
ι)(±)-順式-n\n2_雙（第三丁氧羰基）_4_甲氧基亞胺基_ 1，2-環己二胺（2.21克）溶於二氯甲烷（3〇毫升），及添加三氟 乙酸(6毫升）’混合物在室溫攪拌15小時。濃縮反應混合 物’以真空果乾燥接著溶於N，N二曱基甲酿胺（2〇毫升）， 121186.doc «372- 1288745 於其中添加5-氯啕哚_2_曱酸（500毫克）、1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（593毫克）、1-羥基苯并三 唾單水合物（473毫克）及N-甲基嗎啉（2·8毫升）。混合物在 室溫攪拌10小時。此外，添加5-氣蚓哚-2-甲酸（242毫克） 、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基羰基二醯亞胺鹽酸鹽（237毫 克）及1_羥基苯并三唑單水合物（189毫克），混合物攪拌4小 時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯 萃取，及與乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶劑萃取。所得有 機層以飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除 溶劑，及所得殘留物以矽膠管柱層析純化（二氯曱烷··曱 醇=97:3至4:1)，獲得（±)-順式-N1(或Ν2)-[(5-氣峋哚-2_基） 羰基]-4-甲氧基亞胺基-1，2-環己二胺（368毫克）及（±)-順式_ Ν2(或&)-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-4-甲氧基亞胺基_1，2_環己 二胺（300毫克）。 2)自上述所得之（±)-順式-Ν1(或Ν2)-[(5-氣啕哚-2-基）羰基 ]-4-甲氧基亞胺基-ΐ，2-環己二胺及5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-曱酸鋰，依實例2相同方式獲得標題化合 物（在甲氧基亞胺基部分之順式及反式異構物之混合物）。 ^-NMR (CDC13) δ： 1.84-2.00(3H, m), 2.26-2.56(3H, m), 2.46 (3H5 s)，2·81(4Η，m)，3.57(1H，q，J=15.4 Hz)，3·70(1Η， q，J=15.4 Hz)，3.84, 3.85(合計 3H，s)，4.11(1H，m)，4·28(1Η， m)，6·84 (1H，s)，7·17(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·27(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.46(2H，m)，7.56(1H，m)，9.42, 9.55(合計 1H，s)。 [實例170] 121186.doc -373 - < s > 1288745 (或N2H(5_氯十朵_2_基德基]冬經基_n2(或 )·[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_c]吡啶冬基）羰基]_ 1>2_環己二胺（立體異構物A):
雙（第三丁氧羰基）（第三丁基二苯 夕烷氧基）-1，2-環己二胺（立體異構物A)依實例169步驟i) 相同方式進行二（第三丁氧羰基化）反應及與5_氯啕哚_2_甲 酸反應，獲得（lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）_Nl( 或N2M(5-氣啕哚·2-基）羰基]-i，2-環己二胺（立體異構物A) 及（1R*，2S*)_4_(第三丁基二苯基矽烷氧基）-N2(或>^)_[(5_ 氯吲哚_2_基）羰基]-I，2·環己二胺（立體異構物a)。 2)自上述所得之（lR*，2S*)-4_(第三丁基二苯基矽烷氧基 hN1(或N2)-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-1,2-環己二胺（立體異構 物A)與5 -甲基-4,5,6,7·四氯p塞唾弁[5,4-c]p比咬-2-甲酸鐘， 依實例2相同方式獲得（lR*，2S*)-4-(第三丁基二苯基矽烷 氧基hN1(或Ν2)-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-N2(或1^)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（ 立體異構物Α)。 W-NMR (CDC13) δ : 1·06(9Η，s)，1.58(1H，m)，1·87(1Η， m)，2·21(1Η，m)5 2·46(3Η，s)，2·51(1Η，s，J=7.6 Ηζ)， 2·72(1Η，m)，3·56(1Η，s)，3·57(1Η，d，J=15.3 Hz)，3·72(1Η， 121186.doc -374- 1288745 d，J=15.3 ΗΖ)，3·76 (1H，m)，3·92(1Η，m)5 6·78(1Η，s)， 7·17(1Η，dd，J=2.〇，8·8 Hz)，7·40(7Η，m)5 7·59(1Η，s)， 7·66(6Η，m)，9·30(1Η，s)。 3)上述反應所得化合物依實例69類似方式獲得標題化合 物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1.28(2H, m), 1.45-1.64(2Η, m), 1.86 (1Η，d，J=9.0 Ηζ)，2·02(1Η，m)，2.33(3Η，s)，2·69(2Η，m)， 2.77 (2H，m)，3·54(1Η，d，J=15.6 Hz)，3·62(1Η，d，J=15.6 Hz)，3·99 (2H，m)，4·78(1Η，d，J=4.2 Hz)，7·00(1Η，s)， 7·14(1Η，dd，J=2.〇，8.8 Hz)，7.38(1H，d，J=8.8 Hz)， 7·66(1Η，s)，8.20(1H，d，J=7.8 Hz)，8.54(1H，d，J=7.8 Hz)， 11.69(1H，s)。 [實例171] (1R*，2S*)-N2(或 Ν1)·”-氯啕哚-2_基）羰基]-4-羥基-N1(或 N2)_[(5 -甲基-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物B):
0 l)(lR*，2S*)-4·乙醯氧基-N^N2·雙（第三丁氧羰基）-1，2-環 己二胺（立體異構物B)依實例169步驟1)相同方式進行二（第 三丁氧羰基化）反應及與5_氣啕哚_2_甲酸反應。反應混合 物進行矽膠管柱層析，獲得（lR*，2S*)-4-乙醢氧基-N1(或 Ν2)-[(5_氣叼丨哚-2-基）羰基]_1，2_環己二胺（立體異構物B)及 121186.doc -375-
1288745 (1R*，2S*)·4·乙醯氧基-N2(或1^)_[(5_氯吲哚-入基）羰基 1，2-環己二胺（立體異構物B)。 2) 自上述所得之（lR*，2S*)-4-乙醯氧基-N2(或ΝιΗ(5-氣 蚓哚-2-基）羰基]·1，2-環己二胺（立體異構物B)與5_甲基_ 4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]咏唆-2-甲酸鐘，依實例2相同方 式獲得（1R*，2S*)·4·乙醯氧基-N2(或：^)_[(5_氯吲嗓·2·基）魏 基]-N1(或N2)_[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫p塞嗤并[5,4_c]吡咬-2-基 )羰基]-1，2_環己二胺（立體異構物B)。 iH-NMR (CDC13) δ : 1·74(2Η，m)，2·09(2Η，m)，2.11(3H，s)， 2·29(2Η，m), 2·47(3Η，s)，2·73(1Η，m)，2·84(3Η，m)， 3·59(1Η，d，J=15.4 Hz)，3·72(1Η，d，J=15.4 Hz)，3.89(1H， m)，4.41(1H，m)，5.24(1H，s)，6·87(1Η，s)，7.20(1H，dd， J=8.8, 2·0 Hz)，7·26(1Η，7.30(1H，d，J=8.8 Hz)，7.43(1H，d， J=6.8 Hz)，7·64(1Η，s)，9·13 (1H，s)。 MS(ESI)m/z: 530(M+H)+。 3) 上述反應所得化合物（82毫克）溶於四氫吱喃（2毫升）_甲 醇（2毫升）中，於其中添加1]^氫氧化鋰（232毫升），及混合 物在室溫擾拌4小時。反應混合物中添加水，以乙酸乙酯 萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗務及以無水硫酸鎮脫水 。減壓蒸除溶劑，及所得殘留物以製備性薄層層析純化（ 二氯甲烧··甲醇=47 : 3)，獲得淡黃色固體之標題化合物 (53毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.75(4H, m), 1.92(3H, m), 2.15(1H, m)，2.23(1H，m)，2.46(3H，s)，2.72(1H，m)，2_85(2H，m)， 121i86.doc -376- 1288745 3·58(1Η，d，J=15.6 Ηζ)，3·70(1Η，d，J=15.6 Ηζ)，4·33(1Η， s)，3·93(1Η，m)，4·56(1Η，m)，6.89(1H，d，J=2.0 Hz), 7.18(1H，dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·27(1Η)，7.31(1H，d，J=8.8 Hz)，7.46(1H，d，J=7.1 Hz)，7.58(1H，s)，9.16(1H，s)。 [實例172] (lR'ISAN1(或N2)_[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4-羥基-4-甲基· N2(或>^)-[(5-甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰 基]-1，2-環己二胺（立體異構物A1)及（1R*，2S*)-N2(或N1)-[(5-氯4哚-2-基）羰基]_4_羥基-4-曱基-N1(或N2)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（ 立體異構物A2):
使氯啕哚-2-基）羰基]-4-羥基-4_甲基· 1，2-環己二胺（立體異構物八）及（111*，28*)-：^2-[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4-羥基-4-甲基-1,2-環己二胺（立體異構物八）與5-甲基-4,5,6,7-四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰，依實例2相 同方式獲得標題化合物。 立體異構物A1 ·· !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.24(3H, s), 1.33-1.82(4H, m), 2·34(3Η，s)，2·67-3·64(8Η，m)，4·06(2Η，br)，4·67(1Η，br)， 7·02(1Η，s)，7.13(1H，d，J=8.6 Hz)，7.38(1H，d，J=8.6 Hz)， 7·66(1Η，d，J=2.0 Hz)，8.23(1H，br)，8·59(1Η，d，J=8.1 Hz)， 121186.doc -377·
1288745 11·73(1Η，br)。 MS(FAB)m/z: 502(M+H)+。 立體異構物A2 : 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.25(3H, s), 1.33-1.79(4H, m), 2·33(3Η，s)，2.65-3.63(8H，m)5 3·88-3·94(1Η，m)，4.23(1H， m)，4.59(1H，br), 7.01(1H，s)，7·13(1Η，d，J=7.8 Hz)， 7·38(1Η，d，J=8.6 Hz)，7.67(1H，s)，8·29(1Η，br)，8.43(1H， d，J=9.3 Hz)，11.67(1H，br) 丨 MS(FAB)m/z: 502(M+H)+。 [實例173] (lR^JSq-N1(或N2H(5-氯吲哚-2_基）羰基]_4-羥基-4-曱基-N2(或]^)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2-環己二胺（立體異構物B):
甲基_1，2_環己二胺（立體異構物B)與5_曱基-4,5,6,7-四氫嘧 唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰，依實例2相同方式獲得標題化 合物。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.16(3H5 s)5 1.24(1H, br), 1.39-1.42(1H，m)，1·57-1·79(3Η，m)，1·92-1·94(1Η，m)，2·33(3Η， s)，2.66-2.78 (4H，m)，3·53(1Η，d，J=15.7 Hz)，3·60(1Η，d， 121186.doc -378 - 1288745 J=15.7 Hz)，4.01 (1H，br)，4·32(1Η，br)，7·04(1Η，s)， 7.13(1H，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7.37(1H，d，J=8.8 Hz)， 7·65(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·24(1Η，d，J=8.8 Hz)，8·28(1Η，d， J=9.0 Hz)，11·65(1Η，br)。 MS(FAB)m/z: 502(M+H)+ 〇 [實例174] (1尺*，28*)-；^-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]-4-羥基甲基_N1 2-[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二 胺（立體異構物A):
121186.doc -379- 1 自（lR*，2S*)-4·第三丁基二苯基矽烷氧基曱基-環 己二胺（立體異構物A)與5-氯峭哚-2甲酸，依實例30相同 類似方法獲得（lR*，2S*)-4-第三丁基二苯基矽烷氧基甲基_ 氣吲哚_2_基）羰基]_1，2_環己二胺（立體異構物A)。 2 自上述所得化合物及5_甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c] 吡啶-2-甲酸鋰，依實例2相同方式獲得（ir*，2S*)-4-第三丁 基二苯基矽烷氧基甲基_NL[(5-氯4丨哚_2_基）羰基]_n2_[(5_ 甲基_4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_c]吡啶_2_基）羰基;環己 二胺鹽酸鹽（立體異構物A)。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.04(9H, s), 1.23-2.07(7H, m)3 2.35(3H，s)，2·73-2·89(4Η，m)，3·58-3·59(2Η，m)，3·63(2Η， 1288745 br.s)，4.20 (1H，m)，4·31(1Η，br.s)，7.16(1H，s)，7·19(1Η， dd，J=8.8，1，2 Hz)，7·42·7·46(6Η，m)，7·63·7·65(4Η，m)， 7·69(1Η，br.s)，7.88 (1H，d，J=6.6 Hz)，7.95(1H，s)， 8.71(1H，d，J=8_5 Hz)，11·82(1Η，s)。 MS(FAB)m/z: 741(M+H)+。 上述產物依類似於實例69步驟3)類似方式獲得標題化合 物。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.21-1.23(1H5 m), 1.49-1.72(5H, m)，2.00-2.04(lH，m)，2.34(3H，s)，2.67-2.69(2H，m)，2.74· 2·75(2Η，m)，3·62(2Η，s)，4·10-4·13(2Η，m)，4.31(1H，br.s)， 4·53(1Η，m)，7·17·7·20(2Η，m)，7.43(1H，d，J=8.6 Hz)， 7.73(1H，d，J=2.0 Hz)，7.91(1H，d，J=6.9 Hz)，8.64(1H，d， J=8.6 Hz)，11·83(1Η，s)。 MS(FAB)m/z: 502(M+H)+ o [實例175] (1尺*，211*，48*)->^[(5·氯啕哚-2·基）羰基]_4_羥基甲基_N、 [(5 -甲基-4,5,6,7-四氫達唾并[5,4-c]峨咬·2·基）幾基]-1，2·環 己二胺：
(1R*，2R*，4S*)-N2-(第三丁氧羰基）七1-[(5_氯啕哚-2-基） 羰基]-4-羥基甲基-1，2-環己二胺以飽和鹽酸之乙醇溶液處 121186.doc -380 - 1288745 理及接著依實例118類似方式與5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并 [5,4-c]吡啶-2-曱酸鋰縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.42-1.90(5H, m), 2.07-2.26(3H, m)，2.46(3H，s)，2.67-2.95(4H，m)，3.55-3.80(4H，m)，3.80-3.95 (1H，m)，4·13-4·25(1Η，m)，6.84(1H，br.s)，7.17(1H, dd，J=8.8，2.0 Hz)，7·23-7·35(2Η，m)，7.43(1H，d，J=7.2 Hz)，7.58(1H，br.s)，9.29(1H，s)。 MS(ESI)m/z: 502(M+H)、 f [實例176] (1R，2R，4S)-NM(5-氣⑼哚 ‘2-基）羰基]_4_羥基曱基·ν2_[(5-甲基·4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]p比唆_2_基）幾基]-ΐ，2-環己 二胺：
(lR，2R，4S)-N2-(第三丁氧幾基）-Νι_[(5-氣㈣嗓_2_基）魏基 ]-4-羥基甲基-1，2-環己二胺以飽和鹽酸之乙醇溶液處理及 接著依實例118類似方式與5 -甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4_ c]吡啶-2-甲酸鋰縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇.d6)5 ： 1.42-1.90(5H, m), 2.07-2.26(3H, m)，2.46(3H，s)，2.67-2.95(4H，m)，3.55-3.80(4H，m)，3.80· 3·95(1Η，m)，4·13_4·25(1Η，m)，6·84(1η，br s)，7 17(m，dd， J=8.8，2.0 Hz)，7·23-7·35(2Η，m)，7·43(1Η，d，J=7.2 Hz)， 121186.doc · iqi 1288745 7·58(1Η，br.s)，9·29(1Η，s)。 MS(ESI)m/z: 502(M+H)+。 [實例177] 氯+果|基）幾基]_4_(1•經基小甲基 乙基）-n2-[(5_曱基_4,5,6,7_四氫遠嗤并[5,4·〇]ρ比啶_2_基德 基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
自 dRVSMRANi-W-氯巧哚-2_&m&]_4_(i_經基小 甲基乙基M，2-環己二胺與5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_ c]峨唆-2-甲酸經，依實例2類似方式獲得標題化合物。 ^H-NMR (CD3OD)5 ： 1.17(3H5 s)i δ)? J 24_ 2.22(7H, m), 3.02(3H, s), 3.18-3.41 (4H, m), 3.52-3.68(2H, m)，4·08-4·21 (1H，m)，4·50-4·65(1Η，m)，6 92(1H，br s)， 7·13·7·19(1Η，m), 7.39 (1H，br，J=8.〇 Hz)，7.84-7.93(1H， m)，8·22-8·32(1Η，m)。 MS(FAB)m/z: 530(M+H)+。 [實例178] 氣W嗓_2_基）羰基μ仁甲氧基甲基_ Ν -[(5-甲基·4,5,6,7·四虱ρ塞嗤并[5,4-c]峨咬_2·基）戴基]_ 1，2-環己二胺： 121186.doc -382- 1288745
(1R*，2S*，4R*)-N2-(第三丁氧羰基）-：^-[(5-氯啕哚-2-基） 羰基]-4-甲氧基甲基-1，2·環己二胺以飽和鹽酸之乙醇溶液 處理及接著依實例118類似方式與5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑 并[5,4-c]吡啶-2-曱酸鋰縮合，獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13)5 : 1·20-1·38(1Η，m)，1·50-1·67(2Η，m)， 1·88-2·03(2Η，m)，2·03·2·14(1Η，m)，2·21-2·32(1Η，m)， 2·53(3Η，s)，2·75·2·95(2Η，m)，3·20-3·35(2Η，m)，3·37(3Η， s)，3·71 及 3.78(各 1Η，各 d，J=11.2 Ηζ)，4·04·4·13(1Η，m)， 4·53-4·62(1Η，m)，6.85 (1Η，d，：Γ=2·0 Ηζ)，7·19(1Η，dd， J=8.8，2.0 Ηζ)，7·33(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·54(1Η，d，J=7.2 Hz)，7·63(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·07(1Η，d，J=5.6 Hz)，9·49(1Η， br.s) o [實例179] (111*，28*，411*，58*)-：^1_[(5-氣呻哚-2-基）羰基]-4,5-二羥基· N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧。坐并[5,4-c]吡啶_2-基）羰基] 1，2-環己二胺鹽酸鹽及（111*，28*，48*，511*)-：^1-[(5-氣啕哚-2-基）戴基]-4,5-二經基->12-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫'1塞嗤并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽之混合物： 121186.doc -383 - 1288745
(土）一順式-N -[(5-氣 4丨嗓 基）戴基]-N2-[(5 -甲基-4,5,6,7- 四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-4-環己烯-1，2-二胺（2·85 克）溶於四氫呋喃（10毫升）、丙酮（1〇毫升）及水（10毫升）之 混合溶劑中，及添加四氧化餓（31毫克），及甲基嗎啉氧 化物（1 ·23克），混合物在室溫授拌i4小時。再者，添加四 氧化锇（16毫克）及N-甲基嗎啉氧化物（613毫克），混合 物在40 °C攪拌5天。反應混合物倒入丨〇%硫代硫酸鈉水溶 液中及以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗滌及 以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑及殘留物以矽膠管柱層 析純化（二氣甲烷：甲醇:^“。至17:3)，獲得粗製二醇衍生 物（811毫克）。其部分（2〇〇毫克）以製備性薄層層析純化（二 氣甲烧：甲醇=93:7)接著溶於甲醇中。溶液中添加in鹽酸 之乙醇溶液’獲得標題化合物（811毫克）。 iH-NMR (DMSO_d6)5 : 2.02-1·79(3Η，m)，2·33(3Η，s)， 2·76-2·64(4Η，m)，3·57(4Η，m)，3 82(m，br s)，3 %， 4·13(1Η，m)，4·32(ιη，m)，4·49, 4·52(1Η，各 d，J=16.4 Ηζ)， 4.66，4·67(1Η，各 d，J=17.4 Hz), 7.02，7·16(1Η，各 s)， 7·14(1Η，m)，7.37，7·39(1Η，各 s)，7.66，7.67(1H，各 d， J=2.4 Hz)，8.18, 8·28(1Η，各 d，J=8_5 Hz)，8.33, 8·41(1Η， 各(1，：[=8.8 1^)，11.67，11.71(111，各8)。 121186.doc -384-
1288745 [實例180] (1以*，28*，4化*，58*)->11-[(5-氣吲哚_2_基）羰基]_4,5-二乙醯 氧基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7 -四氫p塞嗤并[5,4-c]外1：唆-2-基）幾 基]_1，2_環己二胺及（111*，28*，48*，511*)_>?1_[(5-氯吲哚-2-基 )羰基]-4,5-二乙醯氧基-N2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘍唑并 [5,4_c]吡啶-2·基）羰基]·1，2·環己二胺之混合物：
(lR^^SMRMSq-N1-”-氯吲哚-2-基）羰基]-4,5-二羥 基-Ν2-[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫ρ塞唾并[5,4-c]p比唆-2-基）毅基]-1，2-環己二胺及（111*，28*，48*，511*)氺1-[(5_氯吲哚-2-基）羰 基]-4,5_二羥基-N2_[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-1,2-環己二胺之混合物（200毫克）溶於吡啶（8 毫升）中及添加乙酸酐（745微升），混合物在室溫攪拌2天。 反應混合物濃縮及以製備性薄層層析純化（二氣甲烧：甲 醇=97:3)，獲得淡黃色固體之標題化合物（132毫克）。此產 物溶於甲醇（2毫升）。溶液中添加川鹽酸之乙醇溶液〇毫 升），及混合物減壓濃縮，使化合物轉化成鹽酸鹽。 b-NMR (DMSO-d6)5: 1.96(4H，s)，2·08(3Η，s)，2·09(3Η， s)5 2.14(3Η，s)，2·33(3Η，s)，2·70(4Η，m)，4·31(1Η，m)， 4·84(1Η，m)，5·26(1Η，s)，7·05(1Η，s)，7·15(1Η，d，J=8.5 Ηζ)，7·38(1Η，d，J=8.5 Ηζ)，7·68(1Η，s)，8·49(1Η，d，J=8.8 121186.doc -385 - 1288745 Ηζ)，8·54(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，11·71(1Η，s) 〇 [實例181] (111*，23*，411*，58*)_4,5-羰基二氧基-：^1-[(5-氣峋哚-2-基）羰 基]_N、[(5-曱基-4,5,6,7_四氫嘍唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基 ]-1，2-環己二胺鹽酸鹽及（111*，28*，48*，511*)-4,5-羰基二氧 基->^-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]_N2_[(5-甲基-4,5,6,7-四氫嘧 嗤并[5,4-c]p比咬-2-基）叛基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽之混合物：
(1尺*，28*，4尺*，58*)-；^-[(5-氣啕哚 _2_基）羰基]-4,5_二羥 基_N2_[(5-甲基_4,5,6,7_四氫噻唑并[5,4_(^吡啶-2_基）羰基卜 1，2_環己二胺及（1汉*，28*，48*，511*)七1_[(5_氣啕哚_2_基）羰 基]_4,5-二羥基-Ν2·[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡 啶-2-基）羰基]-i，2-環己二胺之混合物（253毫克）及N，N，·羰 基二脒唑（122毫克）溶於四氳呋喃（6毫升）中及混合物在室 溫攪拌隔夜。隨後再添加N，N_二羰基二脒唑（122毫克）及 此合物在60C攪拌10小時。再者，添加N，N，_羰基二脒唑 (81笔克）’混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物及殘留物中 添加水’以乙酸乙料取。所得有機層以飽和食鹽水洗務 及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑及殘留物以製備性薄 層層析純化（二氯甲燒：甲醇=19:1)，分離立體異構物。產 物分別溶於甲醇及四氫吱喃，及於溶液中添加㈣酸之乙 121186.doc -386-
1288745 醇溶液，獲得無色粉末之一標題化合物（立體異構物a)(91 毫克）及另一標題化合物（立體異構物B)(93毫克）。 立體異構物A : ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 2.08(2H, m), 2.34(2H, m), 2.88(3H, s)，3·11(2Η，m)，3·68(1Η，m)，3.73(1H，d，J=16-7 Hz)， 4·02(1Η，m)，4.37(1H，m)，5.02(1H，s)，5·08(1Η，m)， 7·01(1Η，s)，7.15(1H，ss，J=8.8, 2·0 Hz)，7.38(1H，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，d，J=1.7 Hz)，8.41 (1H，d，J=8.6 Hz)， 8.83(1H，d，J=8.8 Hz)，11.75(1H，s)。 立體異構物B : h-NMR (DMSO-d6)3 ·· 1·85(1Η，m)，2·22(1Η，m)，2·33(2Η， m)，2·87(3Η，s)，3·10(2Η，m)，3·53(2Η，m)，3·72(1Η，d， J=17.9 Hz)，4.23(1H，m)，4.49(1H，m)，5·03(1Η，br.s)， 5.08(1H，m)，7·00 (1H，s)，7·15(1Η，dd，J=8.8，2·〇 Hz)， 7·37(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69 (1H，s)，8.42(1H，d, J=7.8 Hz)， 8·85(1Η，d，J=8.3 Hz)，11·74(1Η，s)。 [實例182] (1&*，28*，4舻，58*)->^[(5-氯吲哚-2_基）羰基卜4,5_異丙二 氧基-N2_[(5_甲基-4,5,6,7·四氫嘧唑并[5,4-c]峨咬-2_基）M 基]·1，2-環己二胺及（1R*，2S*，4S*，5R*)_N、[(5_氯⑼嗓—2_基 )羰基]·4,5-異丙二氧基-NM(5-甲基-4,5,6,7-四氫邊唾并 [5,4-〇]口比唆-2-基）幾基]-1，2-壞己一胺： 121186.doc -387-
1288745
ο (1&*，28*，4&*，58*)-1^[(5-氯啕哚-2_基）羰基]-4,5-異丙 二氧基-1，2_ 環己二胺及 2-基）羰基]-4,5-異丙二氧基-i，2-環己二胺之混合物依類似 實例2之方式反應，獲得標題化合物。 一化合物： 'H-NMR (CDC13)5 : 1·39(3Η，s)，1·58(3Η，s)，1·78(1Η，m)， 1.90 (1Η，m)，2·27(1Η，m)，2·46(3Η，s)，2·84-2·69(5Η，m)， 3·58(1Η，d，J=15.6 Hz)，3·70(1Η，d，J=15.6 Hz)，4·10(1Η， m)，4·29(1Η，m)，4·35(2Η，br.s)，6·81(1Η，s)，7·17(1Η，dd， J=8.5, 2.0 Hz)，7·26 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.36(1H，d，J=8.5 Hz)，7.40(1H，s)，7·57(1Η，s)，9·70(1Η，s)。 另一化合物： ^-NMR (CDC13)5 : 1·37(3Η，s)，1·56(3Η，s)，1.83(2H，m)， 1.93 (1H，dt，J=11.3，3.9 Hz)，2.45(2H，m)，2·46(3Η，s)， 2·72(1Η，m)，2.82(3H，m)，3·58(1Η，d，J=15.4 Hz)，3.70(1H， d，J=15.4 Hz)，3.98(1H，m)，4.32(1H，m)，4.37(1H，bir.s)， 4·45(1Η，s)，6.84(1H，s)，7.18(1H，d，J=7.6 Hz)，7.59(1H， s)，9·33(1Η，s)。 [實例183] 8 氣㈤哚 _2-基）羰基]-4,5-二甲氧 121186.doc -388 · 1288745 基-N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫p塞唾并[5,4-c]p比咬-2-基）幾基]- 1，2-環己二胺鹽酸鹽及（1化*，28*，48*，511*)-：^1-[(5-氣4丨哚-2-基）羰基]-4,5-二甲氧基-N2_[(5_甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并 [5,4-c]p比唆-2-基）戴基]-1，2-環己二胺鹽酸鹽：
(1以，28*，4尺*，58*)-4,5-二甲氧基-1，2_環己二胺鹽酸鹽及 (以*，28*，48*，5化*)-4,5-二甲氧基-1，2-環己二胺鹽酸鹽之混 合物（645毫克）懸浮於N，N_二曱基甲醯胺（50毫升），及添加 三乙胺（1· 10毫升）及5-氯峭哚-2-曱酸對-硝基苯酯（920毫克） ’混合物在室溫擾摔隔仪。反應混合物減壓濃縮，及於殘 留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氣甲烧萃取。所得 有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及殘留物以碎 膠管柱層析純化（甲醇：二氣甲烷=1:9)，獲得淡黃色粉末 之（111*，28*，411*，58*)_>11_[(5-氯啕哚-2-基）羰基]-4,5-二甲 氧基-1，2-環己二胺及氣啕哚-2-基）羰基]-4,5-二甲氧基-1，2-環己二胺之混合物（330毫克）。 自上述產物及5 -甲基-4,5,6,7 -四氫p塞嗤并[5,4-c]外b咬-2-甲酸鋰，依類似於實例2之方式獲得之產物，以矽膠管柱 層析獲得標題化合物。 一化合物： ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.52-1.63(1H, m)5 1.85-2.20(3H5 121186.doc -389- 1288745 m)，2·88 (3H，br.s)，3·10(2Η，br.s)，3.25_3·50(8Η，m)，3·60_ 3·72(1Η，br)5 3·75(1Η，br.s)5 3.95-4.10(1Η, m), 4.20- 4·72(3Η，m)，7·02(1Η，s)，7·14(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，7·37(1Η， d，J=8.8 Ηζ)，7·68(1Η，s)，8·30(1Η，d，J=8.8 Ηζ)，8·73(1Η， d，J=8.8 Ηζ)，11·00·11·30(1Η，br)，11·74(1Η，br.s)。 MS(FAB)m/z: 532(M+H)+。 另一化合物： ' ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.63-1.77(1H, m), 1.82-2.02(2H, m)，2·05-2·18(1Η，m)，2.86(3H，br.s)，2.95-3.80(12H，m)5 4.10-4.70 (4H，m)，7.07(1H，s)，7.14(1H，dd，J=8.8, 2.0 Hz)， 7.37(1H，d，J=8.8 Hz)，7·67(1Η，d，J=2.0 Hz)，8.45(1H，d， J=8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.30-11.65(1H, br), 11·70(1Η，br.s)。 MS(FAB)m/z: 532(M+H)+。 [實例184] 氣峭哚-2-基）羰基]_4·甲烷磺醯基胺 基甲基-Ν2-[(5_甲基-4,5,6,7_四氫遠嗤并[5,4-c]p比咬-2-基） 羰基]-1，2-環己二胺：
〇 l)(lR*，2S*，4R*)-4-疊氮甲基-N2·(第三丁氧羰基）->^-[(5-氣吲哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（437毫克）溶於乙醇（5毫升
121186.doc -390- 1288745 )，及再室溫添加4N鹽酸之二哼烷溶液（5毫升），混合物授 拌13小時。蒸除溶劑及殘留物溶於N，N-二甲基甲醯胺 毫升），於其中添加三乙胺（0·7毫升）、5-甲基_4,5,6,7_四氣 屢唑并[5,4-C]吡啶-2-曱酸鋰（300毫克）、1_羥基苯并三唾單 水合物（162毫克）及1-(3-二甲胺基丙基）_3-乙基羰基二醯亞 胺鹽酸鹽（230毫克）。混合物攪拌13小時，反應混合物中添 加水，以氯仿萃取。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑及殘 留物以矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=97:3)，獲得淡 黃色固體之（1R*，2S*，4R*M-疊氮曱基氯嘀哚_2_基 )羰基]-Ν2·[(5_甲基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]·1，2-環己二胺（330毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.15-2.08(7H, m), 2.33(3H5 s), 2.34-2.95(6H，m)，3.64(2H，S)，4.05-4.17(lH，m)，4.36· 4.47(1H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，dd，J=8.8，2·0 Hz)， 7·40(1Η，d，J=8.8 Hz)，7.67(1H，d，J=2.0 Hz)，8.02(1H，d， J=7.6 Hz)，8.44(1H，d，J=7.6 Hz)，11·8(1Η，s)。 2) 上述反應所得化合物（300毫克）溶於乙醇（8毫升）及添 加催化量之10%鈀/碳，混合物在室溫及氫氣中攪拌168小 時。濾除不溶物及蒸除溶劑，獲得粗製（1R*，2s*，4R*)-4-胺基甲基氣吲哚-2-基）羰基]-N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]-1，2_環己二胺（150毫克）。 3) 上述所得產物溶於氣仿（6毫升），及添加三乙胺（0.2毫 升）及甲烷磺醯氯（0.035毫升），混合物攪拌13小時。減壓 121186.doc -391 - 1288745 濃縮溶劑，及殘留物中添加水，以氯仿萃取。所得有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸 鎖脫水。減壓蒸除溶劑，所得殘留物以石夕膠管柱層析純化 (二氯甲烧：甲醇=24:1)，獲得淡黃色固體之標題化合物 (56毫克）。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.18-1.34(2H, m), 1.50-1.75(4H, m)5 1.90-2.30(4H，m)，2.53(3H，s)，2.78-2.90(2H，m)，2.90-3.05(6H，m)，3.20-3.30(lH，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.98-4·08(1Η，m)，4·54-4·62(1Η，m)，6.10-6.19(1H，m)，6.86(1H， s)，7.19(1H，dd，J=8.8，2·0 Hz)，7.35(1H，d，J=8.8 Hz)， 7.52(1H，d，J=7.6 Hz)，7·62(1Η，d，J=2.0 Hz)，8·21(1Η，d， J=5.6 Hz)，9.89(1H，s)。 MS(ESI)m/z: 579(M+H)+。 [實例185] 氣啕哚-2-基）羰基]-4-(N，N-二曱胺基 甲基）-Ν2-[(5 -甲基_4,5,6,7_四氫ρ塞嗤并[5,4-c]p比咬-2·基）幾 基]_1，2_環己二胺三氟乙酸鹽：
自（1R*，2S*，4R*)_4_胺基甲基_>^-[(5_氣啕哚-2·基）羰基]-N2-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫達唑并[5,4-cp比唆-2-基）羰基]-1，2-環己二胺及福馬林，類似實例45之方式獲得標題化合 121186.doc -392- 1288745 物0 • iH-NMR (DMSO-d6)5 ·· 1·15-2·22(7Η，m)，2·40-2·65(2Η， m)，2·68-2·85(6Η，m)，2·92-3·08(5Η，m)，3·10·3·18(2Η，m)， 4.08-4.20(lH, m), 4.35-4.51(2H3 m)5 7.04(1H, s), 7.14. 7.20(lH，m)，7.41(lH，d，J=8.8Hz)，7.67(lH，s)，8.25· 8·42(2Η，m)，9.11(1H，br.s)，9.89(1H，s) 〇 MS(ESI)m/z: 529(M+H)+ 0 [實例186] _ (1R*，2S*)-N2(或以）-[(5-氯啕哚-2-基）幾基]-4-[1·(乙氧幾基 )環丙-1-基]胺基-Ν1(或Ν2)-[(5_甲基-4,5,6,7-四氫，塞唑并 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]_1，2_環己二胺（立體異構物a): 今 C〇2Et 自（1R*，2S*)-N2(或〜）-[(5_氣吲哚-2-基乙氧 φ 羰基）環丙-1·基]胺基-1，2·環己二胺（立體異構物Α)及5-曱 基-4,5,6,7-四氫遠嗤并[5,4-c]p比嘴;-2-甲酸鐘，依實例2類似 方式獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 0.93(1H5 m), 1.05-1.30(6H, m)? 1.45-2.10(6H, m), 2.33(3H, s)5 2.65-2.85(5H, m)? 3.30- 3.40(1H，m)5 3.54(1H，d，J=15.9 Hz)，3.62(1H，d，J=15.9 Hz)，4·00-4·15(3Η，m)，4·25(1Η，m)，7.06(1H，s)，7·14(1Η， dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.38 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·65(1Η，d， 121i86.doc -393- 1288745 J=2.0 Ηζ)，8·28(1Η，d，J=9.0 Ηζ)，8·32(1Η，d，J=8.5 Hz), 11·67(1Η，s) 〇 MS(FAB)m/z: 599(M+H)+。 [實例187] (lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基氣啕哚-2-基）羰基 ]_N2-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2·環己二胺（異構物B)及（lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基 )->^2_[(5_氯W哚-2-基）羰基]->^-[(5-甲基-4,5,6,7-四氳嘧唑 .弁[5,4-c]p比淀-2-基）獄基]_1，2-壞己二胺（異構物B): NHBoc
(lR*，2S*)-4-(第三丁氧羰基胺基）-1，2_二疊氮環己烷（立 體異構物B)(1.79克）溶於四氫呋喃（36毫升），及添加10%鈀/ 碳（0·40克），混合物在室溫及氫氣中攪拌20小時。濾除觸 媒後，濾液減壓濃縮，及殘留物溶於Ν，Ν-二曱基甲醯胺 (36毫升），於其中添加5-氣吲哚-2-甲酸對-硝基苯酯（2.02 克），混合物授拌16小時。反應混合物減壓濃縮，及殘留 物中添加乙酸乙酯及水，過濾收集不溶物，獲得粗製無色 固體之（1R*，2S*)_4_(第三丁氧羰基胺基hN1(或Ν2)-[(5-氣 吲哚·2·基）羰基]-1，2-環己二胺（異構物Β1)(1·49克）。濾液 有機層以水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，及 殘留物以石夕膠管柱層析純化（二氣甲烧：甲醇=30 ·· 1至1 〇 121186.doc -394- 1288745 :1)，獲得棕色非晶形固體之（lR*，2S*)-4-(第三丁氣幾武 胺基）-N2(或Ν1)-^-氣啕哚-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（異構 物 Β2)(0·37克）。 自異構物Β1及5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4、c]吼唆_2 甲酸鋰，依實例2類似方式獲得標題化合物之一。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.25-1.50(1H, m), 1.37(9H ^ 1·50_1·65(1Η，m)，1·75-2·20(4Η，m)，2.37(3H，s)，27〇 3·00(4Η，m)，3·60-3·80(3Η，m)，4.13(1H，m)，4·43(1Η， 6.92(1H，d，J=7.1 Hz)，7.05(1H，s)，7.17(1H，dd5 J=8 8, 2 2 Hz), 7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，s)，8.15(1H，d，J=7 8
Hz)，8.37(1H，d，J=7.1 Hz)，11·78(1Η，s)。 MS(FAB)m/z: 587(M+H)+。 依類似方法自異構物B2獲得另一標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6)3 : 1·15-1·30(1Η，m)，1.35(9H，s)， 1·45·1·60(1Η，m)，1·65·1·75(1Η，m)，1.85-1.95(1Η，m)， 2.05-2.20 (2H，m)，2.34(3H，s)，2.65-2.85(4H，m)，3.55-3·70(3Η，m)，4·09 (1Η，m)，4·40(1Η，m)，6.80(1Η，d，J=7.3 Hz)，7·15-7·25(2Η, m)，7·43(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·73(1Η，d， J=2.0 Hz)，8.05(1H，d，J=6.6 Hz)，8.51(1H，d，J=8.8 Hz)， 11.82(1H，s)。 MS(FAB)m/z: 587(M+H)+。 [實例188] (lR*，2S*)-4-胺基-N1(或 N2)-[(5-氯啕哚-2_ 基）羰基]-N2(或 >^)-[(5-甲基-4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]- 121186.doc -395- 1288745 1，2-環己二胺鹽酸鹽（立體異構物B):
(1R*，2S*)_4_(第三丁氧羰基胺基^Ν1(或Ν2)-[(5-氣吲哚_ 2·基）羰基]_Ν2(或1^)_[(5-甲基_4,5,6,7_四氫嘧唑并[5,4_c]吨 啶-2-基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物Β)(1·11克）懸浮於 二氯甲烧（2〇毫升），及添加飽和鹽酸之乙醇溶液（2〇毫升） ，混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑及殘留物以凝 膠過濾（Sephadex LH-20，甲醇）純化，獲得黃色非晶形固 體之標題化合物（1_05克）。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.55-1.65(1^ m)5 1.75-1.90(2H5 m)，1·95-2·20(2Η，m)，2·20·2·40(1Η，m)，2·90(3Η，s) 3 ι〇 3·20(1Η，m)，3·20-3·50(3Η，m)，3·65-3·75(1Η，m)，4 i〇 4·20(1Η，m)，4·35-4·50(1Η，m)，4·55-4·65(1Η，m)，4 65 4·75(1Η，m)，7·07 (1H，s)，7.17(1H，dd，卜8.8, 2.0 Hz) 7.42(1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H5 s)5 8.05-8.30(3H, br), 8·40-8·50(2Η，m)，11·70·11·90(2Η，m) 〇 MS(FAB)m/z·· 487(M+H)+。 [實例189] (IRVSAN1(或N2H(5-氣啕哚-2-基）幾基]_4_甲烷續醯基 胺基_N2(或>^)-[(5 -甲基-4,5,6,7_四氫遠唑并[5,4_c]吡咬 基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物Β): 121186.doc -396- 1288745 HN;S:
(lR*,2S*)-4-胺基-N1(或 N2H(5_ 氯峭哚-2·基）羰基]-N2( 或n1H(5-曱基-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶_2_基）羰基]-1，2-環己二胺（立體異構物Β)(0·20克）懸浮於二氯甲烷（7毫 升），及添加三乙胺（0.16毫升）及甲烷磺醯氣（28微升），混 合物在室溫攪拌20小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以 氫氧化鈉水溶液洗滌及以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑 ，及殘留物以矽膠管柱層析純化（二氣甲烷：甲醇=30:1至 15:1)，獲得無色非晶形固體之標題化合物（67.9毫克）。 !H-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.85(2H, m)，1.90-2.05(2H，m)，2.15-2.25(lH，m)，2.41(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，2.92(3H，s)，3·55-3·80(3Η，m)，4·10-4·20(1Η， m)，4.45-4.55 (1H，m)，7·08(1Η，s)，7·15-7·20(2Η，m)， 7.41(1H，d，J=8.8 Hz)，7.69(1H，s)，8·27(1Η，d，J=7.3 Hz)， 8·33(1Η，d，J=8.1 Hz)，11.77 (1H，s)。 MS(FAB)m/z: 565(M+H)+，Cl35]，567[(M+H)+, Cl37]。 [實例190] (lR*，2S*)-4-乙醯胺基-N1(或N2H(5_氣呻哚-2-基）羰基]-N2(或>^)-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫口塞唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰 基]-1，2_環己二胺（立體異構物B) ·· 121186.doc -397- 1288745 Η人
(1R*，2S*)_4-胺基-Ν1(或 Ν2)-[(5-氯吲哚-2-基）羰基]·Ν2( 或1^)-[(5-曱基-4,5,6,7_四氳嘧唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 1，2-環己二胺鹽酸鹽（立體異構物Β)(〇·2〇克）懸浮於二氯甲 烷（7毫升），及添加三乙胺（0.16毫升）及乙酸酐（34微升）， 混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物中添加氬氧化鈉水 溶液及二氣曱烷，過濾分離不溶物。分離濾液有機層及以 無水硫酸鈉脫水接著減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層 析純化（二氯曱烷：甲醇= 15:1至10:1)，獲得無色固體之標 題化合物（0.12克）。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.35-1.50(lH, m)? 1.55-1.70(1H5 m)，1.80(3H，s)，1·80-2·05(3Η，m)，2·05-2·20(1Η，m)， 2·47(3Η，s)，2·80-3·00(4Η，m)，3·75·4·00(3Η，ιη)，4·15-4·30(1Η，m)，4.45_4·55(1Η，m)，7·07(1Η，s)，7·17(1Η，dd， J=8.8, 1.0 Hz)，7·41(1Η，d，J=8.8 Hz)，7·69(1Η，s)，7·89(1Η， d，J=7.3 Hz)，8·24(1Η，d，J=8.1 Hz)，8·31(1Η，d，J=7.3 Hz)， 11.77(1H，s)。 MS(FAB)m/z: 528(M+H)+。 [測試例1] FXa-抑制效果之測定（IC5Q值）· 各式樣溶液（10微升）、100 mM Tris · 200瓜^^氣化鈉·
121186.doc -398- 1288745 0.2% BSA (pH 7.4)缓衝液（40 微升）及 0.05 U/毫升 Fxa (Cosmobio ERL· HFXa-1011，以緩衝液溶解及稀釋供測量） (10微升）置入96洞微盤及添加750 /zM S2222 (Chromogenix 公司）(40毫升），以測定室溫時405 nm吸收度增加（mOD/分 鐘）。依據下列程式計算抑制百分比。式樣最終濃度及其 抑制百分比分別對數公稱或然率紙之橫座標軸及縱座標軸 繪圖，以測定平均抑制劑量（IC50)。 抑制百分比（％)=[1-(式樣之OD)+(對照組之OD)]xl00 [結果] 下表中，證明本發明化合物具有強烈FXa-抑制效果。
化合物 FXa-抑制效果(IC50) 實例3 86 nM 實例8 16ηΜ 實例10 83 ηΜ 實例15 92 ηΜ 實例41 36 ηΜ 實例68 4.1 ηΜ 實例70 2.7 ηΜ 實例124 4.2 ηΜ 實例143 3.5 ηΜ 實例144 2.5 ηΜ 實例167 1.4 ηΜ 實例176 3.3 ηΜ 121186.doc -399 - 1288745 產業利用性 本發明之乙二胺衍生物對活化血液凝集因子X展現強烈 之抑制效果且可作為預防及/或治療血栓疾病之藥劑。
121186.doc 400-

Claims (1)

1288745 十、申請專利範圍·· L 一種式（4)或式（9)所示之化合物， hn^r1)"Q3-N(r2).t1-q4 ⑷ 其中R1及R2彼此獨立代表氫原子、羧基、烧基或烧氧基； τ1代表羰基； Q4代表下式基其中之一：
其中R11與R12彼此獨立代表氫原子、氰基、齒素原子 、烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基 、醯基、烷氧基羰基、烷氧基羰烷基、或可經氰基、羥 基、鹵素原子、烷基、或烷氧基取代之苯基；及 R13與R14彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基、 鹵素原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基'烷氧 基、燒氧基烧基、叛基、竣烧基、胺甲醯基、烧氧基幾 基、甲脒基、或烷氧基羰烷基；
[ R17 其中R15、R16與R17彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基 、氰基、鹵素原子、烷基、烯基、炔基、齒烷基、羥烷 121186.doc 1288745 基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、醢基、胺甲 醯基、炫氧基羰基、甲脒基、或烷氧基羰烷基；
其中 X1 代表 CH2、CH、NH、NOH、N、Ο、或 S ;及 R18、R19與RM彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰 基、齒素原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、醯基、胺甲醯基 、烧氧基羰基、甲脒基、或燒氧基羰烧基；
說J2 其中X2代表NH、N、〇或8 ; X3代表N、C或CH ; X4代表N、C或CH ;及 R21與R22彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰基、 鹵素原子、烧基、稀基、块基、齒烧基、經烧基、烷氧 基、燒氧基烧基、敌基、㈣基、醢基、胺甲醯基、燒 氧基幾基、甲絲、或燒氧基㈣基；及
121186.doc -2- 1288745 其中N代表該ί哀經R 3取代之基之任何^一個碳原子經氮 原子取代；及 R23、R24與R25彼此獨立代表氫原子、羥基、硝基、氰 基、_素原子、烧基、烯基、炔基、函烧基、經烧基、 烧氧基、烧氧基烧基、羧基、叛烧基、感基、胺甲醢基 、烷氧基羰基、甲脎基、或烷氧基羰烷基；及 Q3代表下式基：
其中Q5代表Cw伸烷基或(：2_8伸烯基，R9代表氳原子，及 R1G代表氫原子、羥基、烷基、齒素原子、羥基亞胺基、 N-烷胺烷基、n，N-二烷胺烷基、醯基、可經取代之醯胺 基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥烷基、羧基 、燒氧基k基、烧氧基魏烧基、烧氧基魏胺基、胺甲酿 基、在烷基上可具有取代基之N-烷胺甲醯基、在烷基上 可具有取代基之N，N-二烷胺甲醢基、N-烯基胺甲醯基、 N-烯基胺甲醯基烷基、烯基_N_烷基胺甲醯基、…烯 基-N-烷基胺甲醯基烷基、N_烷氧基胺甲醯基、N_烷基_ N-烧氧基胺甲醯基、N_烷基_N_烷氧基_胺甲醯基烷基、 可經C!_3烷基取代之肼甲醯基、烷磺醯基、烷磺醯基烷 基、可經取代之3-6員含氮雜環羰基、可經取代之3-6員 含氮雜環羰基氧烷基、胺甲醯基烷基、N，N-二烷基胺甲 醯基氧烷基、於烷基上可具有取代基之N-烷胺甲醢基烷 121186.doc 1288745 基、於燒基上可具有取代基之N，N_二炫基胺甲醯燒基、 烷基磺醯胺基、烷基磺醯胺烷基、酮基或醯氧基，· 或 QI-Q2-C(=0)-N(R1).Q3-NHR2 (9) 其中R1及R2之定義如上所述， Q1代表可經取代之嘍吩并吡啶基、可經取代之四氫嘧 吩并吡啶基、可經取代之嘧唑并吡啶基、可經取代之四 氫嘧唑并吡啶基、可經取代之嘧唑并嗒畊基、可經取代 之四氫嘧唑并嗒啡基、可經取代之吡喃并噻唑基、可經 取代之二氫心并㈣基、可經取代之咬喃并峨咬基、 可、！取代之四氫呋喃并吡啶基、可經取代之噚唑并吡喃 基、可經取代之四氫噚唑并吡喃基、可經取代之吡咯并 ，咬基、可經取代之二氫咐嘻并❹基、可經取代之四 氫^并㈣基、可經取代之㈣并㈣基、可經取代 之一虱吡咯并嘧啶基、可經取代之啰唑并嗒畊基、可經 取代之四氫啰唑并嗒畊基、可經取代之吡 可經取代之二氯 ^ ^ _ ^比各开嚜唑基、可經取代之吡咯并噚唑 嗤其了 Γ取代之二氫峨略并十坐基、可經取代之苯并雀 四取代之四氫苯并❹基、可經取代之4,5,6,7· 四風-5,6_四亞甲基噻 亞甲“ 5 6 7 / 合井基、或可經取代之5,6-三 ，5,6,7-四氧嘧唑并嗒畊基； Q代表單鍵；及 Q3代表下式基： 121186.doc 1288745
其中Q5、R9及R1G之定義如上所述；或其鹽。 121186.doc
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