JP2010120953A - エチレンジアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、FXa阻害薬は優れた抗凝固薬となる可能性が示唆されている。血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅過程を経て大量のトロンビンが産生され、不溶性のフィブリンを生成する一連の反応である。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、活性化第VIII因子、カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第IX因子が第X因子を活性化する。また、外因系においては組織因子の存在下に活性化第VII因子が第X因子を活性化する。即ち、凝固系の中での第X因子のFXaへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。両系において活性化された第X因子(FXa)はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成する。生成したトロンビンは上流の凝固因子を活性化するため、トロンビンの生成はさらに増幅される。上記のようにFXaよりも上位の凝固系は内因系、外因系に分かれるため、FXaよりも上位の凝固系酵素を阻害したのではFXaの産生を十分に抑制し得ず、結果としてトロンビンを産生してしまうことになる。また、凝固系は自己増幅反応であることから、生成したトロンビンを阻害するよりも上位に位置するFXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る(非特許文献2)。
FXa阻害薬の優れるもう一つの点は、血栓モデルで有効な用量と実験的出血モデルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、この実験結果よりFXa阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されているが、一般にアンチトロンビンIIIやアンチトロンビンIII依存性のペンタサッカライドなどは、生体内で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンビナーゼ複合体を阻害出来ないことが知られ(非特許文献1;非特許文献3;非特許文献4)、さらに経口投与では有効性を示さない。吸血動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド(TAP)(非特許文献5)およびアンチスタシン(AST)(非特許文献6)もFXaを阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、これらは高分子のペプチドであり経口投与では無効である。この様にアンチトロンビンIII非依存性に凝固因子を直接阻害する低分子のFXa阻害薬の開発が行われてきた。
従って、本発明の目的は、強力なFXa阻害作用を有し、経口投与で速やかに十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。
すなわち、本発明は、一般式(1)
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1)
[式中、R1およびR2は各々独立して、水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示し;
Q1は、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q2は、
単結合、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキレン基、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルケニレン基、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニレン基、
基−N(R3)−
(基中、R3は水素原子またはアルキル基を意味する。)、
基−N(R4)−(CH2)m−
(基中、R4は水素原子またはアルキル基を意味し、mは1〜6の整数を意味する。)、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
Q3は、
または
下記の基
R9およびR10は、Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有していてもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有していてもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有していてもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基、置換基を有していてもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルアルキル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有していてもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基またはアシルオキシアルキル基を示すか、あるいは、R9およびR10は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示し;
Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を示し;
T1は、カルボニル基またはスルホニル基を示す。]で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを提供するものである。
また、本発明は上記化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は上記化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は上記化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドの医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを投与することを特徴とする血栓または塞栓の処置方法を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記化合物、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドを投与することを特徴とする脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁/関節置換後の血栓形成、血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、多臓器不全(MODS)、体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法を提供するものである。さらに、本発明中の化合物(1)を製造する中間体を提供するものである。
<基Q4について>
基Q4は、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアリールアルケニル基、置換基を有することもあるヘテロアリール基、置換基を有することもあるヘテロアリールアルケニル基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
基Q4において、アリール基としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。
アリールアルケニル基とは、炭素数6〜14のアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばスチリル基等を挙げることができる。
ヘテロアリール基は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族性の1価の基を意味し、総員数5または6のヘテロアリール基、例えばピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基等を挙げることができる。
ヘテロアリールアルケニル基は、上記のヘテロアリール基と炭素数2〜6のアルケニレン基とで構成する基を意味し、例えばチエニルエテニル基、ピリジルエテニル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基は、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素が1価の基となったものを示し、その飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素とは、同種もしくは異種の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が2〜3個縮合して形成された2環性または3環性の縮合炭化水素を示す。その場合の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素とは、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等を挙げることができる。飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基の具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。なお、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基が一般式(1)中のT1と結合する位置は特に限定されない。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が1価の基となったものを示し、その飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環は以下の(1)〜(3)を示す。
(1)同種もしくは異種の飽和または不飽和の5〜6員の複素環が2〜3個縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、
(2)1個の飽和または不飽和の5〜6員の複素環と1〜2個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された2環性または3環性の縮合複素環、および
(3)2個の飽和または不飽和の5〜6員の複素環と1個の飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素が縮合して形成された3環性の縮合複素環を示す。
上記の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基が一般式(1)中のT1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する複素環を示し、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、オキサジン、オキサジアジン、モルホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアジン等を具体例として挙げることができる。また、飽和または不飽和の5〜6員の環状炭化水素とは、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基の説明において例示した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素と同じものを示す。飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、キナゾリル基、ジヒドロキナゾリル基、テトラヒドロキナゾリル基、キノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、シンノリル基、テトラヒドロシンノリル基、インドリジニル基、テトラヒドロインドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ジヒドロピリドキナゾリル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基等を挙げることができる。上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなく、例えばナフチリジニル基では、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−または2,7−ナフチリジニル基のいずれでもよく、チエノピリジル基では、チエノ[2,3−b]ピリジル基、チエノ[2,3−c]ピリジル基、チエノ[3,2−b]ピリジル基、チエノ[3,2−c]ピリジル基、チエノ[3,4−b]ピリジル基、チエノ[3,4−c]ピリジル基のいずれでもよく、チアゾロピリジル基では、チアゾロ[4,5−b]ピリジル基、チアゾロ[4,5−c]ピリジル基、チアゾロ[5,4−b]ピリジル基、チアゾロ[5,4−c]ピリジル基、チアゾロ[3,4−a]ピリジル基、チアゾロ[3,2−a]ピリジル基のいずれでもよく、チアゾロピリダジニル基では、チアゾロ[4,5−c]ピリダジニル基、チアゾロ[4,5−d]ピリダジニル基、チアゾロ[5,4−c]ピリダジニル基、チアゾロ[3,2−b]ピリダジニル基のいずれでもよく、ピロロピリジル基では、ピロロ[2,3−b]ピリジル基、ピロロ[2,3−c]ピリジル基、ピロロ[3,2−b]ピリジル基、ピロロ[3,2−c]ピリジル基、ピロロ[3,4−b]ピリジル基、ピロロ[3,4−c]ピリジル基のいずれでもよく、ピリドピリミジニル基では、ピリド[2,3−d]ピリミジニル基、ピリド[3,2−d]ピリミジニル基、ピリド[3,4−d]ピリミジニル基、ピリド[4,3−d]ピリミジニル基、ピリド[1,2−c]ピリミジニル基、ピリド[1,2−a]ピリミジニル基のいずれでもよく、ピラノチアゾリル基では、ピラノ[2,3−d]チアゾリル基、ピラノ[4,3−d]チアゾリル基、ピラノ[3,4−d]チアゾリル基、ピラノ[3,2−d]チアゾリル基のいずれでもよく、フロピリジル基では、フロ[2,3−b]ピリジル基、フロ[2,3−c]ピリジル基、フロ[3,2−b]ピリジル基、フロ[3,2−c]ピリジル基、フロ[3,4−b]ピリジル基、フロ[3,4−c]ピリジル基のいずれでもよく、オキサゾロピリジル基では、オキサゾロ[4,5−b]ピリジル基、オキサゾロ[4,5−c]ピリジル基、オキサゾロ[5,4−b]ピリジル基、オキサゾロ[5,4−c]ピリジル基、オキサゾロ[3,4−a]ピリジル基、オキサゾロ[3,2−a]ピリジル基のいずれでもよく、オキサゾロピリダジニル基では、オキサゾロ[4,5−c]ピリダジニル基、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジニル基、オキサゾロ[5,4−c]ピリダジニル基、オキサゾロ[3,4−b]ピリダジニル基のいずれでもよく、ピロロチアゾリル基では、ピロロ[2,1−b]チアゾリル基、ピロロ[1,2−c]チアゾリル基、ピロロ[2,3−d]チアゾリル基、ピロロ[3,2−d]チアゾリル基、ピロロ[3,4−d]チアゾリル基のいずれでもよく、ピロロオキサゾリル基では、ピロロ[2,1−b]オキサゾリル基、ピロロ[1,2−c]オキサゾリル基、ピロロ[2,3−d]オキサゾリル基、ピロロ[3,2−d]オキサゾリル基、ピロロ[3,4−d]オキサゾリル基のいずれでもよく、またこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルケニル基、ヘテロアリールアルケニル基、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基は、それぞれ1〜3個の置換基を有することもあり、置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が1個〜3個置換した炭素数1〜6個のハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基(例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基など)、アルコキシアルキル基(例えば、メトキシメチル基、2−メトキシエチル基など)、カルボキシル基、カルボキシアルキル基(例えば、カルボキシメチル基、2−カルボキシエチル基など)、アルコキシカルボニルアルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基など)、アシル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基など)、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基(例えば、メトキシカルボニルアミジノ基、エトキシカルボニルアミジノ基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基など)、直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基など)、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など)、カルバモイル基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基(例えば、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基)および5〜6員の含窒素複素環式基(例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基など)等を挙げることができる。
基Q4は、上記の基の中でも下記の5種の基が好ましい。すなわち、
以下に、これらの基について説明を加える。
上記の基中のR11〜R25の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数2〜6のものを示し、アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のものを示し、ヒドロキシアルキル基は上記のアルキル基に水酸基1個が置換したものを示し、アルコキシ基は直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のものを示し、アルコキシアルキル基は上記のアルキル基に上記のアルコキシ基1個が置換したものを示し、カルボキシアルキル基は上記のアルキル基にカルボキシル基1個が置換したものを示し、アシル基は炭素数1〜6のアルカノイル基、ベンゾイル基やナフトイル基等のアロイル基、または上記のアルカノイル基に前記のアリール基が置換したアリールアルカノイル基を示し、アルコキシカルボニル基は上記のアルコキシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、上記のアルキル基に上記のアルコキシカルボニル基1個が置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記のアルキル基に1〜3個のハロゲン原子が置換したものを示す。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
下記の基
下記の基
下記の基
NH、OおよびSがより好ましい。R18は好ましくは水素原子であり、R19およびR20は、各々独立に水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。R19および
R20としては、一方が水素原子もしくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子であり、他方がシアノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、中でも他方がハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましく、アルキル基としてはメチル基が好ましく、アルキニル基としては、エチニル基が好ましい。ハロゲン原子、アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、上記の式中の5位または6位が好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、5−クロロインドリル基、5−フルオロインドリル基、5−ブロモインドリル基、5−エチニルインドリル基、5−メチルインドリル基、5−クロロ−4−フルオロインドリル基、6−クロロインドリル基、6−フルオロインドリル基、6−ブロモインドリル基、6−エチニルインドリル基、6−メチルインドリル基、5−クロロベンゾチエニル基、5−フルオロベンゾチエニル基、5−ブロモベンゾチエニル基、5−エチニルベンゾチエニル基、5−メチルベンゾチエニル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチエニル基、6−クロロベンゾチエニル基、6−フルオロベンゾチエニル基、6−ブロモベンゾチエニル基、6−エチニルベンゾチエニル基、6−メチルベンゾチエニル基、5−クロロベンゾフリル基、5−フルオロベンゾフリル基、5−ブロモベンゾフリル基、5−エチニルベンゾフリル基、5−メチルベンゾフリル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフリル基、6−クロロベンゾフリル基、6−フルオロベンゾフリル基、6−ブロモベンゾフリル基、6−エチニルベンゾフリル基、6−メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができ、これらの置換基がT1と結合する位置は、特に限定されるものではないが、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、5−フルオロインドール−3−イル基、5−ブロモインドール−3−イル基、5−エチニルインドール−3−イル基、5−メチルインドール−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−3−イル基、6−クロロインドール−3−イル基、6−フルオロインドール−3−イル基、6−ブロモインドール−3−イル基、6−エチニルインドール−3−イル基、6−メチルインドール−3−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−3−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−3−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−3−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−3−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−3−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−3−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−3−イル基、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロベンゾフラン−3−イル基、5−フルオロベンゾフラン−3−イル基、5−ブロモベンゾフラン−3−イル基、5−エチニルベンゾフラン−3−イル基、5−メチルベンゾフラン−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−3−イル基、6−クロロベンゾフラン−3−イル基、6−フルオロベンゾフラン−3−イル基、6−ブロモベンゾフラン−3−イル基、6−エチニルベンゾフラン−3−イル基、6−メチルベンゾフラン−3−イル基等がより好ましく、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基が特に好ましい。
また、下記の基
また、下記の基
本発明においては、Q1は、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、
または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基としては、例えばシクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、フェニル基等を挙げることができ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびフェニル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有する複素環が1価の基となったものを示し、例えばフリル基、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリニル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、オキサジアジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、チアジアジニル基、チオモルホリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基およびトリアジニル基等を挙げることができ、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チアジアジニル基およびトリアゾリル基が好ましく、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基およびピペリジニル基がより好ましい。また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、N−オキシドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基と同じものを意味し、具体的な例としては、インデニル基、インダニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができ、インデニル基、インダニル基、ナフチル基およびテトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基と同じものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、キナゾリル基、ジヒドロキナゾリル基、テトラヒドロキナゾリル基、キノキサリル基、テトラヒドロキノキサリル基、シンノリル基、テトラヒドロシンノリル基、インドリジニル基、テトラヒドロインドリジニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、ナフチリジニル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、テトラヒドロナフチリジニル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ジヒドロピリドキナゾリル基、ピリドピリミジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、ピラゾロチアゾロピリダジニル基、テトラヒドロピラゾロチアゾロピリダジニル基、ヘキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基等を挙げることができるが、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、テトラヒドロチエノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、チアゾロピリダジニル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ピロロピリミジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ピラノチアゾリル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、フロピリジル基、テトラヒドロフロピリジル基、オキサゾロピリジル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピロロピリジル基、オキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、ピロロチアゾリル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、ピロロオキサゾリル基、ジヒドロピロロオキサゾリル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ましく、特にテトラヒドロベンゾチアゾリル基、テトラヒドロチエノピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、ジヒドロピロロピリミジニル基、ジヒドロピラノチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾロピリジル基、ジヒドロピロロチアゾリル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ましい。上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、例えばチエノピリジンでは、チエノ[2,3−b]ピリジン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チエノ[3,4−b]ピリジン、チエノ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよいが、チエノ[2,3−c]ピリジンおよびチエノ[3,2−c]ピリジンが好ましく、
チアゾロピリジンでは、チアゾロ[4,5−b]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チアゾロ[5,4−b]ピリジン、チアゾロ[5,4−c]ピリジン、チアゾロ[3,4−a]ピリジン、チアゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよいが、チアゾロ[4,5−c]ピリジンおよびチアゾロ[5,4−c]ピリジンが好ましく、
チアゾロピリダジンでは、チアゾロ[4,5−c]ピリダジン、チアゾロ[4,5−d]ピリダジン、チアゾロ[5,4−c]ピリダジン、チアゾロ[3,2−b]ピリダジンのいずれでもよいが、チアゾロ[4,5−d]ピリダジンが好ましく、
ピロロピリジンでは、ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピロロ[2,3−c]ピリジン、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ピロロ[3,2−c]ピリジン、ピロロ[3,4−b]ピリジン、ピロロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよいが、ピロロ[2,3−c]ピリジンおよびピロロ[3,2−c]ピリジンが好ましく、
ピロロピリミジンでは、ピロロ[3,4−d]ピリミジン、ピロロ[3,2−d]ピリミジン、[2,3−d]ピリミジンのいずれでもよいが、ピロロ[3,4−d]ピリミジンが好ましく、
ピリドピリミジンでは、ピリド[2,3−d]ピリミジン、ピリド[3,2−d]ピリミジン、ピリド[3,4−d]ピリミジン、ピリド[4,3−d]ピリミジン、ピリド[1,2−c]ピリミジン、ピリド[1,2−a]ピリミジンのいずれでもよいが、ピリド[3,4−d]ピリミジンおよびピリド[4,3−d]ピリミジンが好ましく、
ピラノチアゾールでは、ピラノ[2,3−d]チアゾール、ピラノ[4,3−d]チアゾール、ピラノ[3,4−d]チアゾール、ピラノ[3,2−d]チアゾールのいずれでもよいが、ピラノ[4,3−d]チアゾールおよびピラノ[3,4−d]チアゾールが好ましく、
フロピリジンでは、フロ[2,3−b]ピリジン、フロ[2,3−c]ピリジン、フロ[3,2−b]ピリジン、フロ[3,2−c]ピリジン、フロ[3,4−b]ピリジン、フロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよいが、フロ[2,3−c]ピリジンおよびフロ[3,2−c]ピリジンが好ましく、
オキサゾロピリジンでは、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン、オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、オキサゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロ[4,5−c]ピリジンおよびオキサゾロ[5,4−c]ピリジンが好ましく、
オキサゾロピリダジンでは、オキサゾロ[4,5−c]ピリダジン、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリダジン、オキサゾロ[3,4−b]ピリダジンのいずれでもよいが、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジンが好ましく、
ピロロチアゾールでは、ピロロ[2,1−b]チアゾール、ピロロ[1,2−c]チアゾール、ピロロ[2,3−d]チアゾール、ピロロ[3,2−d]チアゾール、ピロロ[3,4−d]チアゾールのいずれでもよく、ピロロ[3,4−d]チアゾールが好ましく、
ピロロオキサゾールでは、ピロロ[2,1−b]オキサゾール、ピロロ[1,2−c]オキサゾール、ピロロ[2,3−d]オキサゾール、ピロロ[3,2−d]オキサゾール、ピロロ[3,4−d]オキサゾールのいずれでもよいが、ピロロ[3,4−d]オキサゾールが好ましい。
また、これらの複素環式基のうち、含窒素複素環式基では、N−オキシドとなってもよい。なお、上記の置換基がQ2と結合する位置は、特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基は、それぞれ1〜3個の置換基を有することもあり、その置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子、ハロゲン原子が1個〜3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、シアノ基、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、直鎖状、分枝状もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基(以下、C1−C6アルキル基といい、直鎖状、分枝状および環状のものを意味する;例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基などの直鎖または分枝状のC1−C6アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1−メチルシクロプロピル基などのC3−C6シクロアルキル基)、C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル基など)、ヒドロキシC1−C6アルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基など)、C1−C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基など)、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C6カルボキシアルキル基(例えば、カルボキシメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2−C6アルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基など)、C2−C6のアルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基など)、C2−C6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など)、アミノC1−C6アルキル基(例えば、アミノメチル基、アミノエチル基など)、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−エチルアミノメチル基など)、C1−C6ジアルキルアミノC1−C6アルキル基(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基など)、
C2−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルアミノエチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)、C1−C6アルカノイル基(例えば、ホルミル基、アセチル基、メチルプロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基など)、C1−C6アルカノイルアミノC1−C6アルキル基(例えば、アセチルアミノメチル基など)、C1−C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基など)、C1−C6アルキルスルホニルアミノC1−C6アルキル基(例えば、メタンスルホニルアミノメチル基など)、カルバモイル基、C1−C6アルキルカルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基など)、N,N−ジ(C1−C6アルキル)カルバモイル基(例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基など)、C1−C6アルキルアミノ基(例えば、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基など)、C1−C6ジアルキルアミノ基(例えば、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N−メチル−N−エチルアミノ基など)、1個または同種もしくは異種の2個の窒素、酸素または硫黄原子を含む5〜6員の複素環式基(例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基など)、および上記の5〜6員の複素環式基−C1−C4アルキル基(例えば、モルホリノメチル基など)等を挙げることができる。Q1の具体的な例を示すならば、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−カルボキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル基、6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル基、5,7−ジヒドロ−6−メチルピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4.5−d]ピリダジン−2−イル基、5−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル基、5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル基等の2環性複素環式基、4−(4−ピリジル)フェニル基等を挙げることができる。ただし、これらの例は、何らQ1について限定するものではない。
基Q2は、
単結合、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキレン基、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルケニレン基、
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニレン基、
基−N(R3)−
(基中、R3は水素原子またはアルキル基を意味する。)、
基−N(R4)−(CH2)m−
(基中、R4は水素原子またはアルキル基を意味し、mは1〜6の整数を意味する。)、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基、
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または
置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基を意味する。
基Q2において、直鎖状もしくは分枝状の炭素数1〜6のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等を挙げることができる。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルケニレン基としては、例えば、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基およびペンテニレン基等を挙げることができる。なお、二重結合の位置は特に限定されるものではない。
直鎖状もしくは分枝状の炭素数2〜6のアルキニレン基としては、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等を挙げることができる。なお、三重結合の位置は特に限定されるものではない。
基−N(R3)−におけるR3は、水素原子またはアルキル基であるが、アルキル基としては、直鎖状、分枝状、もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等を挙げることができる。
基−N(R4)−(CH2)m−におけるR4は、水素原子またはアルキル基であるが、アルキル基としては、直鎖状、分枝状、もしくは環状の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等を挙げることができ、mは1〜6の整数であるが、1〜3の整数が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基とは、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、シクロヘキシレン基、シクロヘキセニレン基、フェニレン基等を挙げることができ、シクロヘキシレン基およびフェニレン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基とは、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、オキサジン、オキサジアジン、モルホリン、チアジン、チアジアジン、チオモルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアジン等が2価の基となったものを挙げることができ、中でもピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラザン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、トリアゾールおよびトリアジンが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、インデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が2価の基となったものを挙げることができ、インダンおよびナフタレンが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基としては、一般式(1)中のQ4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環が2価の基となったものを意味し、具体的な例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、テトラヒドロインドリジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、チエノピリジン、テトラヒドロチエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、テトラヒドロチアゾロピリダジン、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、ジヒドロピリドキナゾリン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、テトラヒドロフロピリジン、オキサゾロピリジン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、テトラヒドロオキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾール、ジヒドロピロロオキサゾール等が2価の基となったものを挙げることができ、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、チアゾロピリダジン、ピロロピリジン、テトラヒドロピロロピリジン、ピリドピリミジン、ピラノチアゾール、ジヒドロピラノチアゾール、フロピリジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリダジン、ピロロチアゾール、ジヒドロピロロチアゾール、ピロロオキサゾールおよびジヒドロピロロオキサゾールが2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、例えばナフチリジンでは、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,6−、2,7−ナフチリジンのいずれでもよく、チエノピリジンでは、チエノ[2,3−b]ピリジン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チエノ[3,2−c]ピリジン、チエノ[3,4−b]ピリジン、チエノ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリジンでは、チアゾロ[4,5−b]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チアゾロ[5,4−b]ピリジン、チアゾロ[5,4−c]ピリジン、チアゾロ[3,4−a]ピリジン、チアゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、チアゾロピリダジンでは、チアゾロ[4,5−c]ピリダジン、チアゾロ[4,5−d]ピリダジン、チアゾロ[5,4−c]ピリダジン、チアゾロ[3,2−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロピリジンでは、ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピロロ[2,3−c]ピリジン、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ピロロ[3,2−c]ピリジン、ピロロ[3,4−b]ピリジン、ピロロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、ピロロピリミジンでは、ピロロ[3,4−d]ピリミジン、ピロロ[3,2−d]ピリミジン、ピロロ[2,3−d]ピリミジンのいずれでもよく、ピリドピリミジンでは、ピリド[2,3−d]ピリミジン、ピリド[3,2−d]ピリミジン、ピリド[3,4−d]ピリミジンいずれでもよく、ピラノチアゾールでは、ピラノ[2,3−d]チアゾール、ピラノ[4,3−d]チアゾール、ピラノ[3,4−d]チアゾール、ピラノ[3,2−d]チアゾールのいずれでもよく、フロピリジンでは、フロ[2,3−b]ピリジン、フロ[2,3−c]ピリジン、フロ[3,2−b]ピリジン、フロ[3,2−c]ピリジン、フロ[3,4−b]ピリジン、フロ[3,4−c]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリジンでは、オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、オキサゾロ[4,5−c]ピリジン、オキサゾロ[5,4−b]ピリジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリジン、オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、オキサゾロ[3,2−a]ピリジンのいずれでもよく、オキサゾロピリダジンでは、オキサゾロ[4,5−c]ピリダジン、オキサゾロ[4,5−d]ピリダジン、オキサゾロ[5,4−c]ピリダジン、オキサゾロ[3,4−b]ピリダジンのいずれでもよく、ピロロチアゾールでは、ピロロ[2,1−b]チアゾール、ピロロ[1,2−c]チアゾール、ピロロ[3,2−d]チアゾール、ピロロ[3,4−d]チアゾールのいずれでもよく、ピロロオキサゾールでは、ピロロ[2,1−b]オキサゾール、ピロロ[1,2−c]オキサゾール、ピロロ[2,3−d]オキサゾール、ピロロ[3,2−d]オキサゾール、ピロロ[3,4−d]オキサゾールのいずれでもよく、またこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のQ2のうち、好ましい基としては、単結合、炭素数1〜2のアルキレン基、炭素数2のアルケニレン基、炭素数2のアルキニレン基、基−NH−、
基−N(R4)−(CH2)2−、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基および置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基が好ましく、中でも単結合、シクロヘキシレン基やフェニレン基等の2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基、チアゾールやピペリジン等の複素環が2価の基となったものがより好ましい。
さらに、基Q1が、
置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の2環性または3環性の縮合複素環式基である場合には、基Q2は単結合が好ましい。ここで、Q2が単結合とは、一般式(1)
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1)
[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4およびT1は、前記と同じものを示す。]
が、下記の一般式(1′)
Q1−C(=O)−N(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (1′)
[式中、Q1は、上記の2環性または3環性の縮合炭化水素基、または2環性または3環性の縮合複素環式基を示し、R1、R2、Q3、Q4およびT1は、前記と同じものを示す。]
となることを意味する。
具体的に述べるならば、基Q1が、
置換基を有することもあるチエノピリジル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、
置換基を有することもあるチアゾロピリジル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、
置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、
置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、
置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、
置換基を有することもあるフロピリジル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、
置換基を有することもあるオキサゾロピリジル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリジル基、
置換基を有することもあるピロロピリジル基、
置換基を有することもあるジヒドロピロロピリジル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロピロロピリジル基、
置換基を有することもあるピロロピリミジニル基、
置換基を有することもあるジヒドロピロロピリミジニル基、
置換基を有することもあるオキサゾロピリダジニル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロオキサゾロピリダジニル基、
置換基を有することもあるピロロチアゾリル基、
置換基を有することもあるジヒドロピロロチアゾリル基、
置換基を有することもあるピロロオキサゾリル基、
置換基を有することもあるジヒドロピロロオキサゾリル基、
置換基を有することもあるベンゾチアゾリル基、
置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、
置換基を有することもある4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、
または置換基を有することもある5,6−トリメチレン−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であり;
基Q2が単結合であるものが好ましい。
また、基Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基である場合には、基Q2が、置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある2価の飽和もしくは不飽和の5〜6員の複素環式基であるのが好ましく、基Q1−Q2としては、5−(4−ピリジル)チアゾリル基、1−(4−ピリジル)ピペリジニル基などを好ましい例として挙げることができる。
<基Q3について>
基Q3は
下記の基
R9およびR10は、Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アルコキシイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、カルボキシアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基、カルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アリールスルホニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基、オキソ基、カルバモイルオキシ基、アラルキルオキシ基、カルボキシアルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基等を示すか、あるいは、R9およびR10は一緒になって炭素数1〜5のアルキレン基、炭素数2〜5のアルケニレン基、炭素数1〜5のアルキレンジオキシ基またはカルボニルジオキシ基を示す。)を示す。
上記の置換基R5、R6、R7およびR8について詳細に説明する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。アルキル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキル基(例えば、メチル基、シクロプロピル基、イソブチル基など)が挙げられ、ハロゲノアルキル基としては、上記のアルキル基に1〜3個のハロゲン原子が置換したもの(例えば、クロロメチル基、1−ブロモエチル基、トリフルオロメチル基など)が挙げられる。シアノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に1個のシアノ基が置換したもの(例えば、シアノメチル基、1−シアノエチル基など)が挙げられる。アルケニル基としては二重結合1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数2〜6のもの(例えば、ビニル基、アリル基など)が挙げられる。アルキニル基としては三重結合1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数2〜6のもの(例えば、エチニル基、プロピニル基など)が挙げられる。アシル基としては、C1−C6のアルカノイル基(例えば、ホルミル基、アセチル基など)、ベンゾイル基、ナフトイル基等のC7−C15アロイル基、または上記のC1−C6アルカノイル基にC6−C14アリール基1個が置換したアリールアルカノイル基(例えば、フェナセチル基など)が挙げられる。アシルアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアシル基1個が置換したもの(例えば、アセチルメチル基など)が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基など)が挙げられる。アルコキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルコキシ基1個が置換したもの(例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基など)が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に1個の水酸基が置換したもの(例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基など)が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に1個のカルボキシル基が置換したもの(例えば、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基など)が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、上記のC1−C6アルコキシ基とカルボニル基から構成される基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアルコキシカルボニル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基など)が挙げられる。カルバモイルアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基にカルバモイル基が置換した基(例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基)が挙げられる。N−アルキルカルバモイル基としては、上記のC1−C6アルキル基1個が置換したカルバモイル基(例えば、N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基など)が挙げられる。N,N−ジアルキルカルバモイル基としては、同種もしくは異種の上記のC1−C6アルキル基2個が置換したカルバモイル基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のN−アルキルカルバモイル基が上述のC1−C6アルキル基に置換した基(例えば、N−メチルカルバモイルメチル基、N−メチルカルバモイルエチル基など)が挙げられる。N,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のN,N−ジアルキルカルバモイル基が上述のC1−C6アルキル基に置換した基(例えば、N,N−ジメチルカルバモイルメチル基、N,N−ジメチルカルバモイルエチル基など)が挙げられる。ヘテロアリール基としては、一般式(1)のQ4の説明にあるヘテロアリール基と同じものが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のヘテロアリール基1個が置換したもの(例えば、チエニルメチル基、ピリジルエチル基など)が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数6〜14のものが挙げられ、アリール基には、上記のC1−C6アルキル基、上記のC1−C6アルカノイル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、上記のC2−C6アルケニル基、上記のC2−C6アルキニル基、上記のハロゲノアルキル基、上記のアルコキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、上記のアルコキシカルボニル基等から選ばれる1〜3個の基が置換していてもよい。アラルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のC6−C14アリール基1個が置換したもの(例えば、ベンジル基、フェネチル基など)が挙げられる。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
続いて下記の基について、詳細に説明する。
上記の基Q5を有する環状構造の部分は、1個の二重結合を有してもよい3〜10員の2価の環状炭化水素基であるが、3〜8員の2価の環状炭化水素基が好ましく、5〜7員の2価の環状炭化水素基がより好ましい。中でも、Q5がアルキレン基であるものが好ましい。また、この環状炭化水素基は、1位と2位との関係においてシスおよびトランス構造をとり得るが、5員の場合にはトランスが好ましく、6〜7員の場合にはシスおよびトランスの両方とも好ましい。
続いて、上記の置換基R9およびR10について詳細に説明する。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、R5、R6、R7およびR8に関する上記の説明と同じものを示す。置換基を有してもよいアシルアミノ基としては、上記のアシル基がアミノ基に置換したもの(例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基など)の他に、アシル基上にハロゲン原子、水酸基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、N−C1−C6アルキルアミノ基、N,N−ジ−C1−C6アルキルアミノ基、カルボキシル基、C2−C6アルコキシカルボニル基等が1ないし複数個置換したアシル基(例えば 、2−メトキシアセチルアミノ基、3−アミノプロピオニルアミノ基など)が挙げられる。アシルアミノアルキル基としては、上記のアシルアミノ基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基など)が挙げられる。アミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基にアミノ基が1個置換したもの(例えば、アミノメチル基、1−アミノエチル基など)が挙げられる。N−アルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1−C6アルキル基の窒素原子上にC1−C6アルキル基1個が置換したもの(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−メチルアミノエチル基など)が挙げられる。N,N−ジアルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1−C6アルキル基の窒素原子上にC1−C6アルキル基2個が置換したもの(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基など)が挙げられる。N−アルケニルカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC2−C6アルケニル基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、アリルカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルケニルカルバモイルアルキル基としては、上記のN−アルケニルカルバモイル基がC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、アリルカルバモイルエチル基など)が挙げられる。N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基としては、上記のN−アルケニルカルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したもの(例えば、N−アリル−N−メチルカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基としては、上記のN−アルケニルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したもの(例えば、N−アリル−N−メチルカルバモイルメチル基など)が挙げられる。N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルコキシ基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、メトキシカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルコキシカルバモイルアルキル基としては、上記のN−アルコキシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メトキシカルバモイルメチル基など)が挙げられる。N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルコキシ基およびC1−C6アルキル基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、N−エチル−N−メトキシカルバモイル基など)が挙げられる。N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基としては、上記のN−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−エチル−N−メトキシカルバモイルメチル基など)が挙げられる。1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基としては、カルバゾイル基の他に、1〜3個の直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基が置換したカルバゾイル基(例えば、1−メチルカルバゾイル基、1,2−ジメチルカルバゾイル基など)が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基など)が挙げられる。アルキルスルホニルアルキル基としては、上述のアルキルスルホニル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メタンスルホニルメチル基など)が挙げられる。アルコキシイミノ基としては、C1−C6アルコキシイミノ基(例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアルキルアミノ基としては、アミノ基に上記のアルコキシカルボニルアルキル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルメチルアミノ基、エトキシカルボニルプロピルアミノ基など)が挙げられる。カルボキシアルキルアミノ基としては、アミノ基に上記のカルボキシアルキル基が1個置換したもの(例えば、カルボキシメチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、アミノ基に上記のアルコキシカルボニル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基など)が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノアルキル基としては、上記のアルキル基に上記のアルコキシカルボニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルアミノメチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基など)が挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1−C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキル基で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、N−カルボキシメチルカルバモイル基、N−(2−アミノエチル)カルバモイル基、N−(2−アミジノエチル)カルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1−C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状もしくは環状のC1−C6アルキル基2個で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N,N−ビス(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−アミノエチル)カルバモイル基などを挙げることができる。アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のアルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−メチルカルバモイルメチル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル基など)が挙げられる。アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基としては、上述のアルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N,N−ジメチルカルバモイルメチル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイルメチル基など)が挙げられる。
置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基は、飽和または不飽和の含窒素複素環とカルボニル基から構成される基で、含窒素複素環とは少なくとも1〜3個の窒素原子を含み、さらに酸素原子もしくはイオウ原子を含んでもよい3〜6員の複素環を意味し、その複素環にはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−C6アルキル基等の置換基があってもよく、具体的には、アジリジニルカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、3−ヒドロキシアゼチジニルカルボニル基、3−メトキシアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジニルカルボニル基、3−フルオロピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルアルキル基としては、上記の置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、アゼチジニルカルボニルメチル基、ピロリジニルカルボニルエチル基など)が挙げられる。
置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシアルキル基としては、上記の置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基と酸素原子から構成される3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、ピペリジニルカルボニルオキシエチル基、モルホリニルカルボニルオキシメチル基など)が挙げられる。
カルバモイルアルキル基としては、カルバモイル基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基など)が挙げられる。
カルバモイルオキシアルキル基としては、カルバモイル基と酸素原子から構成されるカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、カルバモイルオキシメチル基、カルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。
N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基としては、上記のアルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基と酸素原子から構成されるN−アルキルカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N−メチルカルバモイルオキシメチル基、N−メチルカルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。
N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基としては、上記のアルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基と酸素原子から構成されるN,N−ジアルキルカルバモイルオキシ基1個が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル基、N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシエチル基など)が挙げられる。
アルキルスルホニルアミノ基としては、上記のC1−C6アルキル基を有するアルキルスルホニル基1個がアミノ基に置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基など)が挙げられる。
アリールスルホニルアミノ基としては、上記のアリール基を有するアリールスルホニル基1個がアミノ基に置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基など)が挙げられる。
アルキルスルホニルアミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノエチル基など)が挙げられる。
アリールスルホニルアミノアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアリールスルホニルアミノ基1個が置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノメチル基、ナフチルスルホニルアミノエチル基など)が挙げられる。
アルキルスルホニルアミノカルボニル基としては、上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノ基とカルボニル基から構成される基(例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル基、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル基など)が挙げられる。
アリールスルホニルアミノカルボニル基としては、上記のアリールスルホニルアミノ基とカルボニル基から構成される基(例えば、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ナフチルスルホニルアミノカルボニル基など)が挙げられる。
アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基としては、上記のC1−C6アルキルスルホニルアミノカルボニル基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノカルボニルメチル基、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルメチル基など)が挙げられる。
アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル基としては、上記のアリールスルホニルアミノカルボニル基が上記のC1−C6アルキル基に置換したもの(例えば、フェニルスルホニルアミノカルボニルメチル基、ナフチルスルホニルアミノカルボニルメチル基など)が挙げられる。
アシルオキシ基は、上記のアシル基と酸素原子から構成される基(例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基など)を意味する。
アシルオキシアルキル基としては、上記のC1−C6アルキル基に上記のアシルオキシ基が置換したもの(例えば、ホルミルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基など)が挙げられる。
カルボキシアルキルオキシ基としては、上記のアルコキシ基にカルボキシル基が置換したもの(例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基など)が挙げられる。
アルキレン基としては、炭素数1〜5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などが挙げられる。
アルケニレン基としては、二重結合を1個を有する炭素数2〜5のアルケニレン基であり、例えば、ビニレン基、プロペニレン基などが挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等の炭素数1〜5のものが挙げられる。
カルボニルジオキシ基は、−O−C(=O)−O−で示される基である。なお、上記の説明において、置換位置は特に限定されない。
これらのR9およびR10で示される置換基のうち、水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルコキシカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、カルバモイルオキシアルキル基、N−アルキルカルバモイルオキシアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、オキソ基、アシルオキシ基、アシルオキシアルキル基等が好ましく、またR9とR10が一緒になったアルキレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、カルボニルジオキシ基等が好ましい。
R9およびR10は、R9が水素原子であり、R10が上述の好ましい基として挙げた置換基である場合が好ましい。その場合のR10としてより好ましい基は、水素原子、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシイミノ基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、アシル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイルアルキル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニルオキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アシルオキシ基等が挙げられる。
さらに、これらの基のうち、R10として特に好ましい基としては、水素原子、水酸基、アルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイル基、N−アルケニルカルバモイルアルキル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイル基、N−アルケニル−N−アルキルカルバモイルアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、置換基を有してもよい3〜6員の含窒素複素環カルボニル基、N,N−ジアルキルカルバモイルオキシアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイルアルキル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイルアルキル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、アシルオキシ基等を挙げることができる。
R9およびR10の好ましい具体的な置換基の例としては、水素原子、水酸基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジメチルアミノエチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基、アセチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、アセチルアミノエチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、N−アリルカルバモイル基、N−アリルカルバモイルメチル基、N−アリル−N−メチルカルバモイル基、N−アリル−N−メチルカルバモイルメチル基、N−メトキシ−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバゾイル基、N,N,N’−トリメチルカルバゾイル基、メタンスルホニル基、メタンスルホニルメチル基、エタンスルホニルメチル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−プロピルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−tert−ブチルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルメチルカルバモイル基、N−(1−エトキシカルボニルシクロプロピル)カルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、N−(カルボキシメチル)カルバモイル基、N−(2−アミノエチル)カルバモイル基、N−(2−アミジノエチル)カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−メチル−N−プロピルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N,N−ビス(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−アミノエチル)カルバモイル基、アゼチジノカルボニル基、3−メトキシアゼチジノカルボニル基、3−ヒドロキシアゼチジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジノカルボニル基、3−フルオロピロリジノカルボニル基、3,4−ジメトキシピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、N−メチルカルバモイルメチル基、N−メチルカルバモイルエチル基、N−エチルカルバモイルメチル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイルメチル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイルメチル基、N,N−ジメチルカルバモイルメチル基、N,N−ジメチルカルバモイルエチル基、N−(2−フルオロエチル)−N−メチルカルバモイルメチル基、 N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイルメチル基、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル基、2−(N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシ)エチル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノエチル基等を挙げることができる。前述のように、R9およびR10は、R9が水素原子であり、R10が上述の具体的な置換基等である場合が好ましい。ただし、R9およびR10は、これらの具体的な置換基に何ら限定されるものではない。
基T1は、カルボニル基またはスルホニル基であるが、基Q1が2環性または3環性の縮合炭化水素基、または2環性または3環性の縮合複素環式基であり、基Q2が単結合の場合、基T1としてはカルボニル基が好ましい。
R1およびR2は、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示すが、好ましくは水素原子またはアルキル基であり、水素原子がより好ましい。
本発明の一般式(1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
以下に、本発明のエチレンジアミン誘導体(1)の製造方法について説明する。
[製造方法1]
一般式(1)で表されるエチレンジアミン誘導体、その塩、それらの溶媒和物またはそれらのN−オキシドは、例えば下記の方法で製造することができる。
カルボン酸(3)を混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導し、ジアミン(2)と反応させることにより化合物(4)を製造し、得られた化合物(4)にカルボン酸(5)を同様な条件で反応させることにより、本発明の化合物(1)を製造することができる。上記の各工程の反応においては、ペプチド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。上記の混合酸無水物は、例えばクロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等のクロロぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸(3)と反応させれば製造できる。酸ハロゲン化物は、カルボン酸(3)を塩化チオニル、オキザリルクロリド等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。活性エステルには各種のものがあるが、例えばp−ニトロフェノール等のフェノール類、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはN−ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸(3)をN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。また、活性エステルは、カルボン酸(3)とペンタフルオロフェニル トリフルオロアセテートなどとの反応、カルボン酸(3)と1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファイトとの反応、カルボン酸(3)とシアノホスホン酸ジエチルとの反応(塩入法)、カルボン酸(3)とトリフェニルホスフィンおよび2,2’−ジピリジルジスルフィドとの反応(向山法)などによっても製造することができる。その様にして得たカルボン酸(3)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルをジアミン(2)と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で−78℃〜150℃で反応させることにより化合物(4)を製造することができる。得られた化合物(4)にカルボン酸(5)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。化合物(4)とカルボン酸(5)との反応における試薬や反応条件は、ジアミン(2)とカルボン酸(3)との反応における試薬や反応条件と同様である。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物もしくは水素化物、またはn−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウムに代表される有機金属塩基、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなビスシリルアミンの有機金属塩基、またはピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能である。
[製造方法2]
本発明の化合物(1)は、下記の方法でも製造することができる。
上記のように、ジアミン(2)をBoc−ON(6)で処理し、2つのアミノ基の一方をtert−ブトキシカルボニル基で保護した化合物(7)を製造し、得られた(7)にカルボン酸(5)を反応させて化合物(8)を製造し、続いて酸で処理して化合物(9)とした後、カルボン酸(3)と反応させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。化合物(7)の製造条件は、ジクロロメタン等の溶媒中でトリエチルアミン存在下に−10℃〜40℃で反応させることにより製造することができる。化合物(7)とカルボン酸(5)の混合酸無水物、酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法1で述べた試薬や反応条件で反応させることにより化合物(8)を製造することができる。得られた化合物(8)を−20℃〜70℃でトリフルオロ酢酸等により処理してアミン(9)を製造することができる。得られたアミン(9)とカルボン酸(3)との反応では、製造方法1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。
ところで、化合物(7)のtert−ブトキシカルボニル基は、他のアミノ基の保護基に代えることも可能である。その場合には、試薬(6)も他の試薬に代えて、それに応じた反応条件等を用いる必要がある。他のアミノ基の保護基としては、通常のアシル型保護基、すなわちアセチル基等のアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ(またはオルト)ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基、ベンゾイル基等のアロイル基、または2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基を挙げることができる。これらの保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質等に応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の切断に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法3]
本発明の化合物(1)は、ジアミン(2)をスルホン酸ハロゲン化物(10)と反応させることにより製造することができる。
ジアミン(2)とスルホン酸ハロゲン化物(10)を不活性溶媒中トリエチルアミン等の塩基存在下に−10℃〜30℃で反応させることにより化合物(4)を製造することができる。不活性溶媒や塩基は製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。得られた(4)を製造方法1で述べた試薬や条件を使用してカルボン酸(5)と縮合させることにより本発明の化合物(1)を製造することができる。なお、スルホン酸ハロゲン化物(10)は、適当な塩基存在下に公知の方法(WO96/10022、WO00/09480)またはそれに準ずる方法により合成することができる。
[製造方法4]
また、本発明の化合物(1)は、下記の方法でも製造することができる。
すなわち、アミン(9)をスルホン酸ハロゲン化物(10)と−10℃〜30℃で不活性溶媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物(1)を製造することができる。不活性溶媒や塩基は製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。
[製造方法5]
本発明の化合物(1)には、Q3の部分が下記の基である場合、
1位と2位との関係が、トランス型とシス型の幾何異性体が存在する。以下に、シスおよびトランスのQ3の部分を有する化合物(1)の製造法について説明する。
<トランス体の製造法>
環状アルケン(11)からトランス−ジオール(12a)の製造例としては、例えばシクロヘキセンからトランス−シクロヘキサンジオールへの変換(Organic Synthesis,1955年,III巻,217頁)などが知られている。また、トランス−ジオール(12a)からトランス−ジアミン(2a)の製造例として、トランス−シクロペンタンジオールからトランス−シクロペンタンジアミンへの変換(WO98/30574)などが報告されている。これらの報告に準じて、環状アルケン(11)からトランス−ジアミン(2a)を製造することができる。
上記の方法で製造したトランス−ジアミン(2a)は、上述の製造方法1〜4の方法で、トランスの化合物(1)に導くことができる。
<シス体の製造法>
環状アルケン(11)からシス−ジオール(12b)の製造例としては、シクロヘキセンからシス−シクロヘキサンジオールへの変換(J.Org.Chem.,1998年,63巻,6094頁)などが知られている。また、シス−ジオール(12b)からシス−ジアミン(2b)の製造例として、シス−シクロペンタンジオールからシス−シクロペンタンジアミンへの変換(WO98/30574)などが報告されている。これらの報告に準じて、シス−ジアミン(2b)を製造することができる。
上記の方法で製造したシス−ジアミン(2b)は、上述の製造方法1〜4の方法で、シスの化合物(1)に導くことができる。
[製造方法6]
上述のように、本発明の化合物(1)には、Q3の部分でトランス型とシス型である場合があり幾何異性体が存在するが、さらにそれぞれに光学異性体が存在し得る。以下に、光学活性体の製造法について説明する。
光学活性体の1,2−トランス型のアミノアルコール誘導体(15)の製法に関しては、例えばシクロペンテンオキシドから光学活性体の1,2−トランス−2−アミノシクロペンタノールの製法あるいはシクロヘキセンオキシドから光学活性体の1,2−トランス−2−アミノシクロへキサノールの製法が知られている(Tetrahedron:Asymmetry,1996年,7巻,843頁;J.Org.Chem.,1985年,50巻,4154頁;J.Med.Chem.,1998年,41巻,38頁)。このような既知の方法、あるいはその方法を応用することにより製造される光学活性体のアミノアルコール誘導体(15)のアミノ基を適当な保護試薬と反応させて化合物(16)を製造することができる。化合物(16)中のR50に相当する保護基としては、通常のアシル型保護基のなかでもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ(またはオルト)ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基が好ましい。例えば、tert−ブトキシカルボニル基で保護する場合には、アミノアルコール誘導体(15)を不活性溶媒中、−78℃〜50℃で、ジ−tert−ブチル ジカルボネートと反応させることで化合物(16)を製造することができる。不活性溶媒は、製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。
化合物(16)を不活性溶媒中、塩基存在下に−78℃〜50℃でメタンスルホニルクロリドと反応させることにより化合物(17)を製造することができる。不活性溶媒は、製造方法1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。塩基としては、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)のような有機塩基などがより好ましい。
化合物(17)を適当な溶媒中、−10℃〜150℃でアジ化ナトリウムと反応させることで化合物(18)を製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等のベンゼン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭素、アセトン、ジメチルスルホキシドやそれらの溶媒と水の混合溶媒などが適当である。
アジド誘導体(18)を化合物(7a)に変換する方法は、パラジウム系触媒、ラネーニッケル触媒あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を用いる反応、塩化ニッケルまたは塩化コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、トリフェニルホスフィンを用いる反応など多数の方法があり、化合物の性質に応じて適した反応条件を選択すればよい。例えば、アジド誘導体(18)を適当な溶媒中、1〜20%のパラジウム炭素を触媒として−10℃〜70℃の温度で水素添加して化合物(7a)を製造することができる。水素圧は大気圧以上に上げることも可能である。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン等のアミド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、酢酸、塩酸、水またはそれらの混合溶媒などが適当である。
上記の方法で製造した光学活性のアミン(7a)は、上述の製造方法2に従って光学活性の化合物(1)に導くことができる。また、光学活性のアミン(7a)から得られた光学活性体(1)の対掌体(1)についても同様の方法で製造することができる。
さらに、光学活性の化合物(1)はラセミ体(1)を光学活性担体からなるカラムで分離して製造する方法もある。また、ラセミ体(1)を製造する中間体(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を光学活性担体からなるカラムで分離して、光学活性の(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を単離し、続いて製造方法1〜4に従って光学活性の化合物(1)を製造することも可能である。光学活性の(1)、(2)、(4)、(7)、(8)または(9)を単離する方法としては、光学活性のカルボン酸との塩を分別結晶化する方法、あるいは逆に光学活性の塩基との塩を分別結晶化する方法も可能である。
また、上述の製造方法1〜4で用いられている下記のアミン(4)
HN(R1)−Q3−N(R2)−T1−Q4 (4)
(式中、R1、R2、Q3、Q4およびT1は、前記と同じものを示す。)
または、下記のアミン(9)
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−NHR2 (9)
(式中、R1、R2、Q1、Q2およびQ3は、前記と同じものを示す。)は、本発明中の化合物(1)を製造する中間体という観点から、有用な化合物である。
さらに、光学活性なアミン(7a)も有用な中間体である。中でも下記のアミン(7b)は、上述の製造方法2に従って、例えば下記のような光学活性な化合物(1a)などに導くことができる。化合物(1a)は、その化合物のシクロヘキサン環上のエステル基を変換することにより、さらにカルボキシル基やアミド基等を有する誘導体に導くことができる。
さらに、光学活性なアミン(7a)も有用な中間体である。中でも下記のアミン(7b)は、上述の製造方法2に従って、例えば下記のような光学活性な化合物(1a)などに導くことができる。化合物(1a)は、その化合物のシクロヘキサン環上のエステル基を変換することにより、さらにカルボキシル基やアミド基等を有する誘導体に導くことができる。
以下に、本発明のエチレンジアミン誘導体の具体的な製造方法およびFXa阻害作用について説明する。
[参考例1]4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),6.86(1H,br.s),7.30(2H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.44(2H,dd,J=1.5,4.9Hz).
MS(FAB)m/z:195(M+H)+.
[参考例2]4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メルカプトピリジン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52(9H,s),7.89(1H,d,J=6.4Hz),7.99(1H,d,J=6.4Hz),8.20(1H,s),9.91(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:227(M+H)+.
[参考例3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,d,J=5.4Hz),8.70(1H,d,J=5.4Hz),9.23(1H,s),9.34(1H,s).
MS(FAB)m/z:137(M+H)+.
[参考例4]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.98(2H,t,J=5.9Hz),3.70(2H,s),8.63(1H,s).
MS(FAB)m/z:155(M+H)+.
[参考例5]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.64−2.77(4H,m),3.54(2H,s).
MS(FAB)m/z:199(M+H)+.
[参考例6]5−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,br.s),3.82(2H,br.s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,br.s)8.68(1H,s).
MS(FAB)m/z:213(M+H)+.
[参考例7]5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.94(2H,br.s),3.76(2H,br.s),4.68(2H,s),8.67(1H,s).
MS(FAB)m/z:241(M+H)+.
[参考例8]5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.00(2H,br.s),3.78(2H,br.s),4.74(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:241(M+H)+.
[参考例9]2−アミノ−5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.41(9H,s),2.40−2.46(2H,m),3.57(2H,t,J=5.6Hz),4.29(2H,s),6.79(2H,s).
MS(EI)m/z:255(M+).
[参考例10]2−ブロモ−5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(2H,br.s),3.72(2H,t,J=5.6Hz),4.56(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:319(M+H)+.
[参考例11]2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.98(2H,t,J=6.1Hz),3.72(2H,t,J=6.1Hz),4.35(2H,s),9.53(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:219(M+H)+.
[参考例12]2−ブロモ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),2.79(2H,t,J=5.8Hz),2.88−2.93(2H,m),3.58(2H,s).
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
[参考例13]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.64−2.77(4H,m),3.54(2H,s).
MS(FAB)m/z:199(M+H)+.
[参考例14]4−エトキシカルボニル−2−(trans−スチリル)オキサゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.30−7.40(3H,m),7.53(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1H,d,J=16.6Hz),8.20(1H,s).
[参考例15]4−ホルミル−2−(trans−スチリル)オキサゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.35−7.45(3H,m),7.56(2H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,d,J=16.6Hz),8.26(1H,s),9.98(1H,s).
MS(FAB)m/z:200(M+H)+.
[参考例16]2−(trans−スチリル)−4−ビニルオキサゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:5.33(1H,dd,J=1.5,10.7Hz),5.98(1H,dd,J=1.5,17.6Hz),6.56(1H,dd,J=10.7,17.6Hz),6.95(1H,d,J=16.6Hz),7.31−7.42(3H,m),7.49−7.56(4H,m).
MS(FAB)m/z:198(M+H)+.
[参考例17]4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(trans−スチリル)オキサゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.69(1H,br.s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),3.90−3.97(2H,m),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.30−7.42(4H,m),7.43−7.56(3H,m).
MS(FAB)m/z:216(M+H)+.
[参考例18]N−[2−[2−(trans−スチリル)オキサゾール−4−イル]エチル]フタルイミド
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(2H,t,J=7.2Hz),4.03(2H,t,J=7.2Hz),6.88(1H,d,J=16.6Hz),7.28−7.45(5H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.71(2H,dd,J=2.9,5.4Hz),7.84(2H,dd,J=2.9,5.4Hz).
MS(FAB)m/z:345(M+H)+.
[参考例19]4−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−2−(trans−スチリル)オキサゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.75(2H,t,J=6.6Hz),3.46(2H,dt,J=5.9,6.6Hz),4.92(1H,br.s),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.29−7.45(4H,m),7.48(1H,d,J=16.6Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:315(M+H)+,259(M−isobutene+H)+,315(M−Boc+H)+.
[参考例20]5−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(trans−スチリル)−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.67(2H,br.s),3.73(2H,br.s),4.55(2H,s),6.90(1H,d,J=16.1Hz),7.29−7.42(3H,m),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz).
MS(FAB)m/z:327(M+H)+,271(M−isobutene+H)+,227(M−Boc+H)+.
[参考例21]5−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ホルミル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.77(2H,br.s),3.77(2H,br.s),4.62(2H,s),9.70(1H,s).
[参考例22]5−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.73(2H,br.s),3.74(2H,br.s),4.01(3H,s),4.59(2H,s).
MS(FAB)m/z:283(M+H)+.
[参考例23]2−メトキシカルボニル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.72−2.78(2H,m),2.78−2.83(2H,m),3.61(2H,t,J=1.7Hz),4.00(3H,s).
MS(FAB)m/z:197(M+H)+,165(M−OCH3)+.
[参考例24]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.37(3H,s),2.47(2H,t,J=5.6Hz),2.64(2H,t,J=5.6Hz),3.43(2H,s).
[参考例25]5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.53(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.07−8.11(3H,m),13.65(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:213(M+H)+.
[参考例26]5−クロロ−6−フルオロインドール−2−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.13−7.15(1H,m),7.20(1H,dd,J=9.3,0.49Hz),7.71(1H,d,J=7.3Hz),8.93(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:227(M+).
[参考例27]5−クロロ−6−フルオロインドール−2−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:7.08−7.10(1H,m),7.34(1H,d,J=9.5Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),12.04(1H,s),13.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:213(M+).
[参考例28]5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:3.07(2H,t,J=5.9Hz),3.81(2H,t,J=5.9Hz),4.61(2H,s),6.74(2H,t,J=6.5Hz),8.30(2H,t,J=6.5Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:218(M+H)+.
[参考例29]5−(4−ピリジル)チアゾール−2−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.05(3H,s),7.51(2H,d,J=6.1Hz),8.32(1H,s),8.71(2H,d,J=6.1Hz).
MS(ESI)m/z:221(M+H)+.
[参考例30](±)−cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロプロパンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.44(1H,dd,J=10.7,4.4Hz),1.11(1H,dd,J=14.0,7.4Hz),2.63−2.70(1H,m),3.07−3.16(1H,m),6.77(1H,s),6.97(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.36(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,s),9.32(1H,s).
MS(FAB)m/z:250(M+H)+.
[参考例31]2−クロロ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.66−2.70(2H,m),3.97(2H,t,J=5.6Hz),4.63(2H,s),4.94(2H,br.s).
MS(FAB)m/z:157(M+H)+.
2)塩化銅(II)(4.10g)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、水冷下に亜硝酸tert−ブチル(3.93g)を一度に加えた。10分後、上記の反応で得られた化合物(3.97g)を約1時間で加え、室温で1時間攪拌した。ついで、反応液を65℃に加熱し2時間攪拌を続けた。反応液にシリカゲル(20g)を加えた後、溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、標題化合物(1.78g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.85−2.89(2H,m),4.02(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s).
MS(FAB)m/z:175(M+H)+.
[参考例32]6、7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(CDCl3)δ:2.97−3.01(2H,m),4.04(2H,t,J=5.6Hz),4.87(2H,s),8.69(1H,s).
MS(FAB)m/z:142(M+H)+.
2)上記の生成物(1.14g)をジエチルエーテル(30ml)に溶解して−78℃に冷却後、1.6規定ブチルリチウム(6.6ml)を加え攪拌した。20分後、炭酸ガスを15分間バブリングした。反応液を室温まで戻し、減圧下濃縮して標題化合物(1.65g)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.83(2H,t,J=5.6Hz),3.92(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s).
[参考例33](±)−cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−1,2−シクロブタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−2.20(4H,m),3.52−3.62(1H,m),4.35−4.50(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=2.1Hz),8.36(1H,d,J=7.8Hz),11.77(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
[参考例34](±)−cis−N−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.55−2.00(6H,m),3.45−3.52(1H,m),3.83−3.90(1H,m),5.27(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
[参考例35]trans−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1HNMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.75(4H,m),2.05−2.10(2H,m),3.49(1H,q,J=7.6Hz),4.27(4H,quintet,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.24(3H,br.s),8.85(1H,d,J=7.3Hz),11.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:278(M+H)+.
[参考例36](±)−trans−N−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.40(2H,m),1.49(9H,s),1.59−1.77(2H,m),1.92−2.08(1H,m),2.10−2.17(1H,m),2.98(1H,q,J=7.2Hz),3.48−3.53(1H,m),4.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
[参考例37](±)−trans−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.63−1.73(4H,m),1.99−2.06(2H,m),2.91(3H,s),3.09−3.14(1H,m),3.25−3.70(4H,m),4.27−4.32(1H,m),4.42−4.46(1H,m),4.68−4.71(1H,m),8.20−8.23(3H,m),9.09(1H,d,J=8.3Hz),11.82−12.01(1H,m).
MS(ESI)m/z:281(M+H)+.
[参考例38](±)−cis−N−(5−クロロ−1−フェニルスルホニルインドール−2−スルホニル)−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38−1.91(8H,m),3.27−3.31(1H,m),3.41−3.45(1H,m),7.42−7.50(4H,m),7.58−7.61(2H,m),8.11−8.15(3H,m).
MS(ESI)m/z:454(M+H)+.
[参考例39](±)−trans−N−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
p.79−81℃.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−1.34(4H,m),1.45(9H,s),1.68−1.75(2H,m),1.92−2.02(2H,m),2.32(1H,dt,J=10.3,3.9Hz),3.08−3.20(1H,m),4.50(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
[参考例40](±)−trans−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.80(7H,m),1.95−2.05(1H,m),2.97(3H,s),3.00−3.20(3H,m),3.63(2H,br.s),3.72−3.88(1H,m),4.61(2H,br.s),7.98(3H,s),8.89(1H,d,J=9.2Hz).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
[参考例41](±)−cis−N−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.70(17H,m),2.98−3.05(1H,m),3.60(1H,br.s),4.98(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
[参考例42](±)−trans−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.80(7H,m),1.95−2.05(1H,m),2.97(3H,s),3.00−3.20(3H,m),3.63(2H,br.s),3.72−3.88(1H,m),4.61(2H,br.s),7.98(3H,s),8.89(1H,d,J=9.2Hz).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
[参考例43](±)−cis−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンの光学活性体の分離
(±)−cis−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(900mg)をイソプロピルアルコール(6ml)に溶解し、その溶液を11回に分けてHPLCで精製した。カラムとしてCHIRALPAKAD(ダイセル化学、径2.0×25cm)を用い、ヘキサン:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン=68:32:0.5を溶媒として流速6ml/分で溶出させ、24.8分および33.4分後に流出するフラクションをそれぞれ集め、減圧下に濃縮して異性体A(320mg)および異性体B(390mg)を褐色非晶質として得た。
異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.90(8H,m),2.51(3H,s),2.82(2H,t,J=5.9Hz),2.90−3.00(2H,m),3.10−3.15(1H,m),3.71(2H,s),4.00−4.20(1H,m),7.55−7.75(1H,m).
MS(FD+)m/z:295(M+H)+.
異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.90(8H,m),2.51(3H,s),2.82(2H,t,J=5.9Hz),2.90−3.00(2H,m),3.10−3.15(1H,m),3.71(2H,s),4.00−4.20(1H,m),7.55−7.75(1H,m).
MS(FD+)m/z:295(M+H)+.
後記の参考例49において、異性体Bは(1R,2S)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンであり、異性体Aは、(1S,2R)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンであることを同定した。
[参考例44](1S,2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロへキサノール
Mp103−105℃.
[α]D−5.48((19.8℃,C=1.01,CHCl3).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05−1.50(4H,m),1.45(9H,s),1.65−1.75(2H,m),1.90−2.10(2H,m),3.10−3.30(3H,m),4.51(1H,br.s).
[参考例45](1S,2S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メタンスルホニルオキシシクロへキサン
mp123−124℃.
[α]D+7.16((19.8℃,C=1.01,CHCl3).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.40(3H,m),1.44(9H,s),1.55−1.70(2H,m),1.70−1.80(1H,m),2.03−2.23(2H,m),3.03(3H,s),3.58(1H,br.s),4.44(1H,td,J=9.8,4.2Hz),4.67(1H,br.s).
[参考例46](1R,2S)−1−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロへキサン
Mp69−70℃.
[α]D−105.14((19.8℃,C=1.01,CHCl3).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.80(7H,m),1.45(9H,s),1.90−2.00(1H,m),3.61(1H,br.s),3.95(1H,br.s),4.70(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:241(M+H)+.
[参考例47](1S,2R)−N1−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
[参考例48](1S,2R)−N1−tert−ブトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[α]D−19.96((19.7℃,C=0.51,CHCl3).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.90(7H,m),1.56(9H,s),2.50(3H,s),2.75−2.85(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.71(2H,s),3.88−4.00(1H,m),4.22(1H,br.s),4.91(1H,br.s),7.48(1H,br.s).
[参考例49](1R,2S)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.90(8H,m),2.92(3H,s),3.05−3.79(5H,m),4.24(1H,br.s),4.34−4.79(2H,m),7.85−8.20(3H,m),8.30−8.49(1H,m),11.50−12.10(1H,m).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
標題化合物の塩酸塩の一部にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。残さをCHIRALPAK AD(ダイセル化学、φ0.46×25cm)を用いたHPLC(溶媒:ヘキサン:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン=80:20:0.5;流速:2ml/分)にて分析すると、標題化合物は9.5分に流出した。参考例43で示した異性体Aは、本条件下で7.2分に、異性体Bは9.5分に流出することから、異性体Bは、(1R,2S)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンであることを同定した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.90(8H,m),2.51(3H,s),2.82(2H,t,J=5.6Hz),2.93(2H,t,J=5.6Hz),3.10−3.15(1H,m),3.70(2H,s),4.00−4.20(1H,m),7.63(1H,d,J=8.1Hz).
[参考例50](±)−trans−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−2.17(8H,m),2.92(3H,s),3.00−3.93(6H,m),4.38−4.60(1H,m),4.64−4.77(1H,m),8.00−8.19(3H,m),8.82−8.96(1H,m),11.95−11.30(1H,m),.
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
[参考例51](±)−cis−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.90(8H,m),2.92(3H,s),3.05−3.79(5H,m),4.23(1H,br.s),4.34−4.79(2H,m),8.01−8.34(3H,m),8.30−8.49(1H,m),11.90−12.30(1H,m).
MS(FAB)m/z:295(M+H)+.
[参考例52](±)−trans−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.10−1.45(4H,m),1.21(9H,s),1.68(2H,d,J=8.1Hz),1.86(2H,t,J=16.2Hz),3.22−3.42(1H,m),3.69(1H,br.s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[参考例53](±)−cis−N1−tert−ブトキシカルボニル−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.45(11H,m),1.45−1.70(4H,m),1.70−1.85(2H,m),3.76(1H,br.s),4.08(1H,br.s),6.64(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,d,J=6.9Hz),11.80(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:392(M+H)+.
[参考例54](±)−trans−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.36(2H,m),1.36−1.50(2H,m),1.60(2H,br.s),1.90(1H,d,J=13.0Hz),2.07(1H,d,J=13.7Hz),3.06(1H,br.s),3.83−3.96(1H,m),7.15−7.24(2H,m),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,s),8.00(3H,br.s),8.60(1H,d,J=8.3Hz),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:292(M+H)+.
[参考例55](±)−cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.50(2H,m),1.55−1.95(6H,m),3.41(1H,br.s),4.32(1H,br.s),7.19(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.33(1H,s),7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.60−7.90(4H,m),8.17(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,s).
MS(FAB)m/z:292(M+H)+.
[参考例56](±)−cis−N1−ベンジル−N2−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.63(17H,m),2.75−2.79(1H,m),3.71−3.83(3H,m),5.17(1H,br.s),7.22−7.33(5H,m).
MS(FAB)m/z:305(M+H)+.
[参考例57](±)−cis−N1−ベンジル−N2−tert−ブトキシカルボニル−N1−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.50(14H,m),1.76−1.79(1H,m),1.93−1.98(1H,m),2.15(3H,s),2.16−2.21(1H,m),2.30−2.35(1H,m),3.34(1H,d,J=13.4Hz),3.78(1H,d,J=13.4Hz),4.08(1H,br.s),5.09(1H,br.s),7.20−7.32(5H,m).
MS(ESI):319(M+H)+.
[参考例58](±)−cis−N1−tert−ブトキシカルボニル−N2−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37−1.60(17H,m),2.39(3H,s),2.58−2.59(1H,m),3.48−3.49(1H,m),3.72(1H,br.s),5.10(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:229(M+H)+.
[参考例59](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37−1.55(3H,m),1.72−1.96(4H,m),2.09−2.19(1H,m),3.23(3H,s),3.76(1H,br.s),4.34−4.39(1H,m),6.92(1H,d,J=1.7Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.08(3H,br.s),11.74(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
[参考例60](±)−cis−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
(324mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
[参考例61](±)−trans−1,2−シクロヘプタンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.56(6H,m),1.63−1.70(2H,m),1.83−1.91(2H,m),2.91(2H,br.s),3.40−3.44(2H,m).
MS(FAB)m/z:131(M+H)+.
[参考例62](±)−trans−1,2−シクロヘプタンジアミン 塩酸塩
これをエタノール(70ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(50%水分含有、4g)を加え、水素(3.5atm)雰囲気下で4日攪拌した。10%パラジウム炭素をろ過し、濾液に1規定塩酸エタノール溶液(70ml)を加え、溶媒を減圧下留去した。これをメタノールに溶解し、酢酸エチルを加え、再び溶媒を減圧下留去した。生じた沈殿を濾取し、標題化合物(3.57g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ:1.44(4H,br.s),1.73−1.81(6H,m),3.43(2H,br.s),8.63(6H,br.s).
MS(ESI)m/z:129(M+H)+.
[参考例63](±)−trans−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘプタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49−1.52(4H,m),1.72−1.91(6H,m),4.04−4.10(1H,m),7.17−7.23(2H,m),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.96(2H,br.s),8.75(1H,d,J=8.5Hz),11.89(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
[参考例64]cis−1,2−シクロヘプタンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34−1.84(10H,m),2.31(2H,m),3.86(2H,d,J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:131(M+H)+.
[参考例65]cis−1,2−シクロヘプタンジアジド
1H−NMR(DMSO)δ:1.46−1.80(8H,m),1.89−1.98(2H,m),3.71(2H,dd,J=6.7,2.3Hz).
[参考例66]cis−1,2−シクロヘプタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO)δ:1.44−1.68(6H,m),1.79−1.93(4H,m),3.68(2H,dd,J=6.8,3.9Hz),8.62(6H,br.s).
MS(ESI)m/z:129(M+H)+.
[参考例67]cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘプタンジアミン
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
[参考例68]cis−1,2−シクロオクタンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48−1.58(6H,m),1.64−1.75(4H,m),1.86−1.96(2H,m),2.28(2H,d,J=2.9Hz),3.90(2H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:145(M+H)+.
[参考例69]cis−1,2−シクロオクタンジアジド
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49−1.64(6H,m),1.67−1.78(2H,m),1.81−1.97(4H,m),3.74−3.76(2H,m).
[参考例70]cis−1,2−シクロオクタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO)δ:1.51(6H,br.s),1.69(2H,br.s),1.79−1.99(4H,m),3.68−3.70(2H,m),8.66(6H,br.s).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
[参考例71](±)−cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロオクタンジアミン
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
[参考例72]N1−tert−ブトキシカルボニル−N2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル−1,2−エチレンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.51(3H,m),2.81−2.84(2H,m),2.91−2.95(2H,m),3.35−3.40(2H,m),3.53−3.57(2H,m),3.71(2H,s),5.30(1H,br.s),7.47(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:341(M+H)+.
[参考例73]N1− (tert−ブトキシカルボニル)−N2−[(1−フェニルスルホニル−5−クロロインドール−2−イル)スルホニル]−1,2−エチレンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),3.17−3.21(2H,m),3.28−3.31(2H,m),4.89(1H,br.s),5.97−6.00(1H,m),7.42−7.51(4H,m),7.59−7.65(2H,m),8.11−8.16(3H,m).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[参考例74]N1−tert−ブトキシカルボニル−N1−メチル−1,2−エチレンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37(9H,s),2.63(2H,t,J=6.7Hz),2.77(3H,s),3.12(2H,t,J=6.7Hz).
MS(ESI)m/z:175(M+H)+.
また、次の流分からN1−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−1,2−エチレンジアミン(339mg)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.36(9H,s),2.24(3H,s),2.46(2H,t,J=6.5Hz),2.97(2H,q,J=6.5Hz),6.68(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:175(M+H)+.
[参考例75]N1−メチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−エチレンジアミン 塩酸塩
mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),2.89(3H,s),3.02−3.28(4H,m),3.43−3.74(4H,brm),4.45(1H,br.s),4.66(1H,br.s),8.79(2H,br.s),9.04(1H,t,J=5.9Hz),11.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:255(M+H)+.
[参考例76]N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−メチル−1,2−エチレンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.59(3H,t,J=5.4Hz),3.11(2H,quint,J=5.9Hz),3.61(2H,q,J=5.9Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.22(1H,d,J=1.2Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.2Hz),9.00(1H,t,J=5.9Hz),9.03(2H,br.s),11.89(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:252(M+H)+.
[参考例77]N1−tert−ブトキシカルボニル−N1,N2−ジメチル−1,2−エチレンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.48(3H,br.s),2.78(2H,br.s),2.89(3H,s),3.37(2H,br.s).
MS(ESI)m/z:189(M+H)+.
[参考例78]4-(2-ピリジル)安息香酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.60(1H,t,J=5.9Hz),8.08(2H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,m),8.21(2H,d,J=7.8Hz),8.78(1H,d,J=4.9Hz).
MS(EI)m/z:199(M+).
[参考例79]チアゾロ[4,5−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=5.4Hz),8.60(1H,d,J=5.4Hz),9.07(1H,s),9.46(1H,s).
[参考例80]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.77(2H,t,J=5.4Hz),2.92−3.00(2H,m),3.69(2H,t,J=2.0Hz),8.61(1H,s).
MS(FAB)m/z:155(M+H)+.
[参考例81]5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.38(3H,s),2.64(2H,br.s),2.80(2H,br.s),3.44(2H,br.s).
MS(FD)m/z:199(M+H)+.
[参考例82]6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),2.70−2.80(4H,m),3.64(2H,s),6.78(1H,d,J=4.9Hz),7.09(1H,d,J=4.9Hz).
MS(FAB)m/z:154(M+H)+.
[参考例83]6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.48−2.70(4H,m),3.30−3.50(3H,m),3.61(1H,s),7.01(1H,s).
MS(FD)m/z:198(M+H)+.
[参考例84]2−クロロ−5−(N,N−ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71−1.78(1H,m),2.10−2.19(1H,m),2.35(6H,s),2.66−2.94(5H,m).
MS(FAB)m/z:217(M+H)+.
[参考例85][5−(N,N−ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル]カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.75−1.78(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.50(6H,s),2.64−2.88(5H,m).
[参考例86]
4−(モルホリノメチル)チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45−2.60(4H,br),3.65−3.90(6H,br),7.21(1H,s),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:185(M+H)+.
[参考例87]5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(6H,s),3.68(2H,s),7.70(1H,s),8.75(1H,s).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
[参考例88]4−(モルホリノメチル)チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.40(4H,br.s),3.50−3.70(6H,m),7.34(1H,s).
[参考例89]5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.14(6H,br.s),3.56(2H,br.s),7.51(1H,s).
[参考例90]2−アミノ−5−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)(1.50(9H,s),4.34−4.37(1H,m),4.40−4.45(1H,m),4.49−4.55(2H,m),4.99(2H,m).
[参考例91]2−ブロモ−5−tert−ブトキシカルボニル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.52−4.55(1H,m),4.57−4.67(3H,m).
MS(FAB)m/z:305(M+H)+.
[参考例92]5−(ベンゼンスルホニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1HNMR(CDCl3)δ:4.64(2H,s),4.74(2H,s),8.75(1H,s).
2)氷冷下、ベンゼンスルホンアミド(638mg)および4,5−ビス(ブロモメチル)チアゾール(1.10g)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、60%油性水素化ナトリウム(357mg)を一度に加えて室温で3時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加えて分液し、油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(137mg)を無色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60−4.63(2H,m),4.70−4.73(2H,m),7.52−7.64(3H,m),7.88−7.92(2H,m),8.71(1H,s).
MS(FAB)m/z:267(M+H)+.
[参考例93]4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール 臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.42(2H,br.s),4.56(2H,br.s),9.14(1H,s).
MS(FAB)m/z:127(M+H)+.
[参考例94]5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.67(3H,s),3.95−3.99(2H,m),4.01−4.05(2H,m),8.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:141(M+H)+.
[参考例95]5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.52(3H,s),3.73(2H,t,J=3.2Hz),3.87(2H,t,J=3.2Hz).
[参考例96]2−ブロモ−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.6Hz),2.86(4H,s),2.92−3.01(1H,m),3.70(2H,s).
MS(FAB)m/z:261(M+).
[参考例97]5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.90−1.20(6H,m),2.60−3.03(5H,m),3.58−4.00(2H,m).
[参考例98]5−tert−ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(9H,s),2.69−2.77(2H,m),3.60−3.68(2H,m),4.51−4.58(2H,m).
MS(FAB)m/z:285(M+H)+.
[参考例99]2−ブロモ−5−メトキシカルボニル−4−チアゾール酢酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.87(3H,s),4.21(2H,s).
[参考例100]4−(2−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシメチルチアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(2H,t,J=5.5Hz),3.30(1H,br.s),3.57(1H,br.s),3.90(2H,br.s),4.75(2H,br.s),8.66(1H,s).
MS(ESI)m/z:160(M+H)+.
[参考例101]4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−5−(メタンスルホニルオキシメチル)チアゾール
1H−NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,s),3.03(3H,s),3.28(2H,t,J=6.3Hz),4.61(2H,t,J=6.3Hz),5.44(2H,s),8.84(1H,s).
[参考例102]5−(1−メチルシクロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.40−0.50(2H,m),0.68−0.73(2H,m),1.16(3H,s),2.88−2.94(2H,m),3.03(2H,t,J=5.7Hz),3.89(2H,br.s),8.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:195(M+H)+.
[参考例103]5−(1−メチルシクロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.39(2H,br.s),0.56(2H,br.s),1.10(3H,br.s),2.66(2H,br.s),2.89(2H,br.s),3.75(2H,br.s).
[参考例104]5−(tert−ブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(9H,s),2.87−2.96(4H,m),3.87(2H,s),8.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:197(M+H)+.
[参考例105]5−(tert−ブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.09(9H,br.s),2.65(2H,br.s),2.75−2.85(2H,m),3.71(2H,br.s).
[参考例106]5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,s),2.91(4H,s),3.45(2H,s),3.87(2H,s),8.63(1H,s).
[参考例107]5−[2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.15(6H,s),2.83−2.90(2H,m),2.93−3.00(2H,m),3.63(2H,s),3.97(2H,s),7.35−7.48(6H,m),7.63−7.70(4H,m),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:451(M+H)+.
[参考例108]5−[2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.01(9H,s),1.11(6H,s),2.55−2.65(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.57(2H,s),3.80(2H,br.s),7.40−7.52(6H,m),7.60−7.65(4H,m).
[参考例109]4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−トリメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン
1HNMR(CDCl3)δ:4.64(2H,s),4.74(2H,s),8.75(1H,s).
2)氷冷下、4,5−ビス(ブロモメチル)チアゾール(1.37g)および1,2−トリメチレンヒドラジン 塩酸塩(WO9532965)(732mg)をエタノール(15ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(2.82ml)を5分間で滴下した。室温で2時間撹拌したのち,溶媒を留去し、残さにジクロロメタン(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=3:47)で精製し、標題化合物(358mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.10−2.25(2H,m),3.01(4H,br.s),3.95(2H,s),3.99(2H,br.s),8.64(1H,s).
MS(FAB)m/z:182(M+H)+.
[参考例110]4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.77(4H,br.s),2.20−3.50(4H,br),3.92(4H,br.s),8.65(1H,s).
MS(FAB)m/z:196(M+H)+.
[参考例111]4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−トリメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(2H,m),2.60−3.10(4H,br.s),3.65−4.00(4H,m).
[参考例112]4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボン酸 リチウム塩
[参考例113]6−(tert−ブトキシカルボニル)−5,7−ジヒドロ−2−メチルチオピロロ[3,4−d]ピリミジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.57(3H,m),4.15−4.45(4H,m),8.39(1/2H,s),8.43(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:268(M+H)+.
[参考例114]6−(tert−ブトキシカルボニル)−5,7−ジヒドロ−2−メチルスルホニルピロロ[3,4−d]ピリミジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.36(3H,m),4.77−4.90(4H,m),8.77(1/2H,s),8.81(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:300(M+H)+.
[参考例115]6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−シアノ−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),4.70−4.85(4H,m),8.68−8.77(1H,m).
MS(FAB)m/z:247(M+H)+.
[参考例116]6−(tert−ブトキシカルボニル)−5,7−ジヒドロ−2−メトキシカルボニルピロロ[3,4−d]ピリミジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.09(3H,s),4.75−4.85(4H,m),8.81(1/2H,s),8.85(1/2H,s).
MS(FAB)m/z:280(M+H)+.
[参考例117]1−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸 リチウム塩
1H−NMR(CD3OD)δ:1.05(6H,d,J=6.6Hz),1.65−1.78(2H,m),1.83−1.94(2H,m),2.07(1H,tt,J=11.4,3.9Hz),2.20(2H,dt,J=2.7,11.6Hz),2.60−2.72(1H,m),2.84−2.95(2H,m).
[参考例118]5−クロロインドール−2−カルボン酸 p−ニトロフェニルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),7.39−7.42(2H,m),7.45(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.73(1H,d,J=1.0Hz),8.35(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),9.09(1H,br.s).
MS(FD)m/z:316(M+).
[参考例119]6−クロロ−4−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.43(1H,d,J=1.2Hz),7.58(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.07−8.09(2H,m),8.13(1H,d,J=2.2Hz),10.69(1H,s),12.99(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:223(M+H)+.
[参考例120](±)−trans−N−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミンの光学活性体の分離
[参考例121]1,2−エポキシ−4−メトキシカルボニルシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.86−1.92(2H,m),2.32−2.38(2H,m),2.61−2.70(1H,m),3.53(2H,s),3.68(3H,s).
[参考例122](1R*,2R*)−1,2−ジヒドロキシ−4−メトキシカルボニルシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.81−1.93(2H,m),2.20−2.37(2H,m),2.84(1H,br.s),2.99−3.07(1H,m),3.70(3H,s),3.97−4.01(1H,s),4.08−4.12(1H,m),4.56(1H,br.s).
[参考例123](1R*,2R*)−1,2−ビス(メタンスルホニルオキシ)−4−メトキシカルボニルシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.21−2.29(2H,m),2.42−2.63(2H,m),3.02−3.14(7H,m),3.72(3H,s),5.07−4.11(1H,m),5.13−5.17(1H,m).
MS(FAB)m/z:317(M+H)+.
[参考例124](1R*,2R*)−1,2−ジアジド−4−メトキシカルボニルシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.92−2.02(2H,m),2.34−2.43(2H,m),2.96−3.04(1H,m),3.72(3H,s),3.75−3.80(1H,m),3.85−3.90(1H,m).
[参考例125](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体の混合物)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51−1.81(2H.m),2.05−2.34(2H,m),2.93−3.04(1H,m),3.15−3.22(1H,m),3.62,3.63(3H,each s),3.87−3.94(1H,m),7.15−7.19(2H.m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.37−8.42(1H,m),11.74(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:336(M+H)+.
[参考例126](1R*,2R*)−1,2−ジヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタン
得られた4−メトキシ−1−シクロペンテンに室温で88%ギ酸(90ml)および30%過酸化水素(3.17ml)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、残さに35%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアルカリ性にし、50℃で10分間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:19)で精製し、標題化合物(1.21g)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.85(2H,m),2.15−2.30(2H,m),3.28(3H,s),3.90−4.00(2H,m),4.26(1H,br.s).
[参考例127](1R*,2R*)−1,2−ジアジド−4−メトキシシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),2.05−2.18(1H,m),2.25−2.40(1H,m),3.21(3H,s),3.55−3.65(1H,m),3.75−3.90(2H,m).
[参考例128](1R*,2R*)−4−メトキシシクロペンタン−1,2−ジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.72−1.83(1H,m),1.91−2.03(1H,m),2.07−2.18(1H,m),2.37−2.50(1H,m),3.19(3H,s),3.55−3.75(2H,br),3.85−3.95(1H,m),8.60−8.90(6H,br).
MS(ESI)m/z:261(2M+H)+.
[参考例129]trans−4−ベンジルオキシ−1,2−ジヒドロキシシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.62(1H,br.s),1.75−1.95(2H,m),2.21(1H,d.t,J=14.2and5.9Hz),2.33(1H,d.d,J=14.7and6.9Hz),2.57(1H,br.s),3.96(1H,s),4.15(1H,s),4.30(1H,s),4.48(2H,s),7.20−7.40(5H,m).
[参考例130]trans−4−ベンジルオキシ−1,2−ジアジドシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75−1.90(2H,m),2.15−2.30(1H,m),2.35−2.50(1H,m),3.67(1H,d.d,J=14.9and6.8Hz),3.96(1H,d.d,J=15.2and6.8Hz),4.00−4.10(1H,m),4.44(1H,d.d,J=11.8Hz),4.48(1H,d.d,J=11.8Hz),7.20−7.40(5H,m).
[参考例131]trans−4−ベンジルオキシ−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:120−1.80(6H,m),2.18(1H,d.d,J=13.9and7.1Hz),2.41(1H,d.t,J=13.5and7.1Hz),2.71(1H,q,J=7.6Hz),3.04(1H,q,J=7.6Hz),3.95−4.05(1H,m),4.45(2H,s),7.20−7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:207(M+H)+.
[参考例132](1R*,2R*,4R*)−4−ベンジルオキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−1,2−シクロペンタンジアミンと(1R*,2R*,4S*)−4−ベンジルオキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−1,2−シクロペンタンジアミンとの混合物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−2.20(4H,m),3.30−3.60(3H,m),3.95−4.45(2H,m),4.43,4.45(total 2H,each s),7.10−7.50(8H,m),7.68,7.70(total1H,each s),8.67,8.69(total 1H,d,J=8.3Hz),11.87(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:384(M+H)+.
[参考例133](1R*,2R*)−4−ベンジルオキシメチル−1,2−シクロペンタンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44−1.52(1H,m),1.77−1.85(1H,m),1.89−1.97(1H,m),2.25−2.35(1H,m),2.46−2.58(1H,m),3.40−3.50(2H,m),3.89(1H,br.s),4.08(1H,br.s),4.54(2H,s),7.27−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:223(M+H)+.
[参考例134](1R*,2R*)−4−ベンジルオキシメチル−1,2−シクロペンタンジアミン
[参考例135](1R*,2R*)−4−ベンジルオキシメチル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.07−1.15(0.5H,m),1.26−1.35(0.5H,m),1.47−1.55(0.5H,m),1.61−1.79(1H,m),1.83−1.92(0.5H,m),1.99−2.10(0.5H,m),2.12−2.20(0.5H,m),2.27−2.40(1H,m),3.10−3.20(1H,m),3.33−3.39(2H,m),3.81−3.92(1H,m),4.48(2H,s),7.13−7.20(2H,m),7.22−7.39(5H,m),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,t,J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:398(M+H)+.
[参考例136](±)−trans−4,4−ビス(メトキシメチル)−1,2−ジヒドロキシシクロペンタン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(2H,d,J=14.7Hz),2.16(2H,dd,J=14.7,4.9Hz),3.23(4H,s),3.40(6H,s),3.90−3.98(1H,m).
MS(FAB)m/z:191(M+H)+.
[参考例137](±)−trans−4,4−ビス(メトキシメチル)−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.25(2H,m),1.89(2H,dd,J=13.2,6.6Hz),2.70−2.77(2H,m),3.20(4H,s),3.33(6H,s).
MS(FAB)m/z:189(M+H)+.
[参考例138](±)−trans−4,4−ビス(メトキシメチル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(1H,dd,J=14.0,3.5Hz),1.58(1H,dd,J=14.0,3.5Hz),2.05(1H,dd,J=14.0,6.9Hz),3.31(1H,dd,J=14.0,6.9Hz),3.25−3.55(11H,m),4.16−4.23(1H,m),6.69(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),7.65(1H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:366(M+H)+.
[参考例139](±)−trans−4,4−ビス(ベンジルオキシメチル)−1,2−シクロペンタンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.58−1.65(2H,m),2.21(2H,dd,J=14.5,4.9Hz),3.27−3.34(4H,m),3.93(2H,dd,J=7.5,4.9Hz),4.55(4H,s),7.27−7.39(10H,m).
MS(FAB)m/z:343(M+H)+.
[参考例140](±)−trans−4,4−ビス(ベンジルオキシメチル)−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.28(2H,m),1.96(2H,dd,J=13.2,6.6Hz),2.69−2.78(2H,m),3.32(4H,s),4.50(4H,s),7.27−7.38(10H,m).
MS(FAB)m/z:341(M+H)+.
[参考例141](±)−trans−4,4−ビス(ベンジルオキシメチル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33−1.41(1H,m),1.45−1.54(1H,m),1.86−2.00(2H,m),3.15−3.23(1H,m),3.26−3.38(4H,m),3.98−4.07(1H,m),4.51(2H,d,J=4.2Hz),7.14(1H,s),7.17(1H,dd.J=8.8,2.0Hz),7.25−7.39(11H,m),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=7.5Hz).
MS(FAB)m/z:518(M+H)+.
[参考例142]5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−カルボン酸 リチウム塩
1HNMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.56(3H,s),3.92(2H,s),4.06(2H,br.s),8.68(1H,s).]
MS(FAB)m/z170(M+H)+.
2)参考例5と同様の方法で、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジンから、標題化合物を得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),2.39(3H,s),3.66(2H,br.s),3.88(2H,br.s).
[参考例143]5−tert−ブチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボン酸 リチウム塩
1HNMR(CDCl3)δ:1.19(9H,s),4.05−4..07(2H,m),4.10−4.14(2H,br.s),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:183(M+H)+.
2)上記の生成物(407mg)をジエチルエーテル(3ml)に溶解し,アルゴン雰囲気下に−78℃でn−ブチルリチウム(1.53規定ヘキサン溶液,1.60ml)を滴下し、氷冷下30分間撹拌した。再び−78℃まで冷却して炭酸ガスを20分間吹き込んだ後、室温まで昇温した。反応液を減圧下濃縮し、粗製の標題化合物(580mg)を茶色粉末として得た。
[参考例144]1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(メトキシカルボニルエチニル)ピペリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.58−1.70(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2.68−2.76(1H,m),3.14−3.23(2H,m),3.67−3.77(2H,m),3.77(3H,s).
MS(ESI)m/z:268(M+H)+.
[参考例145]1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニルエチニル)ピペリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.72−1.82(2H,m),1.90−2.00(2H,m),2.39(1H,br.s),3.30−3.38(2H,m),3.67−3.77(2H,m),3.79(3H,s).
MS(ESI)m/z:284(M+H)+.
[参考例146]1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(メトキシカルボニルエチニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.26−2.33(2H,m),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.79(3H,s),4.00−4.05(2H,m),6.36(1H,br.s).
[参考例147] cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)− 1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.71(26H,m),3.79(2H,br.s),4.84−4.86(2H,m).
MS(ESI)m/z:315(M+H)+.
[参考例148] cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N1,N2−ジメチル− 1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.83(26H,m),2.89(6H,br.s),4.35(2H,br.s).
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
[参考例149] cis−N1,N2−ジメチル− 1,2−シクロヘキサンジアミン塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.41(2H,m),1.71−1.92(6H,m),2.65(6H,s),3.61(2H,br.s).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
[参考例150]cis−N1−[(1−ベンゼンスルホニル−5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1,N2−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
MS(ESI)m/z:460(M+H)+.
[参考例151](1R,2S)−N1−tert−ブトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.70(8H,m),1.45(9H,s),2.95−3.05(1H,m),3.60(1H,br.s)、5.00(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:215(M+H)+.
[参考例152](1S,2R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.50(2H,m),1.55−1.95(6H,m),3.02(1H,br.s),3.90−3.97(1H,br.s),7.15−7.19(2H,m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=8.1Hz).
[参考例153](±)−cis−N−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−シクロヘキセン−1,2−ジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.93(m,1H),2.05(m,1H),2.36(m,2H),2.91(dt,1H,J=5.6,10.3Hz),3.82(m,1H),5.60(s,2H),7.17(m,2H),7.43(d,1H,J=8.8Hz),7.69(d,1H,J=1.7Hz),8.32(d,1H,J=8.6Hz).
[参考例154](1R*,3R*,4S*)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.50−1.70(2H,m),1.71−1.82(1H,m),2.08−2.28(4H,m),3.16(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
[参考例155](1R*,3S*,4S*)−3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37−1.67(2H,m),1.86−1.95(1H,m),2.04−2.18(2H,m),2.32−2.43(1H,m),2.68−2.78(1H,m),3.40−3.60(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz).
[参考例156](1R*,3S*,4S*)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38−1.57(2H,m),1.86−1.95(1H,m),2.05−2.17(1H,m),2.29−2.39(2H,m),2.61−2.68(1H,m),3.25−3.66(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,br.s).
[参考例157](1R*,3S*,4R*)−4−アジド−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステルおよび(1R*,3S*,4S*)−4−アジド−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
上記生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム(18g)を加え、75℃まで昇温して12時間攪拌した。溶媒を3分の1程度まで濃縮し、水およびAcOEtで希釈し3分間攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物[(1R*,3S*,4R*)−体、6.74g]および[(1R*,3S*,4S*)−体、1.32g]をそれぞれ無色固体として得た。
(1R*,3S*,4R*)−体:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38−2.33(6H,m),2.57−2.68(1H,m),3.77−4.20(4H,m),4.63(1H,br.s).
(1R*,3S*,4S*)−体:
1H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.53−2.30(6H,m),2.50−2.65(1H,m),3.42−3.72(2H,m),4.15(2H,q.J=7.1Hz),4.67(1H,br.s).
[参考例158](1R*,2S*,4R*)−N2−tert−ブトキシカルボニル−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
[参考例159](1R*,2S*,4R*)−N2−tert−ブトキシカルボニル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.35−2.46(7H,m),3.91−4.02(1H,m),4.10−4.22(2H,m),4.79(1H,br.s),6.79(1H,s),7.18−7.40(2H,m),7.59(1H,s),8.00(1H,br.s),9.13(1H,br.s).
[参考例160](1R*,2R*,4S*)−N2−tert−ブトキシカルボニル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
2)上記の生成物から、参考例159と同様な方法で、標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.72(6H,m),1.34(9H,s),2.15−2.28(2H,m),2.41−2.49(1H,m),2.85(1H,brs),3.62−3.75(1H,m),3.78−3.92(1H,m),4.12−4.28(2H,m),4.56−4.63(1H,m),6.88(1H,brs),7.20(1H,dd,J=8.8 and 2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.57(1H,m),7.59(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
[参考例161](1S,3S,4R)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
(1S,4S,5S)−4−ヨード−6−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(J.Org.Chem.,1996年,61巻,8687頁)(89.3g)をエタノール(810ml)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(213ml)を加えたのち、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、ジクロロメタンで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、標題化合物(41.2g)を淡黄褐色油状物として得た。
〔α〕D−58°(C=1.0,クロロホルム).
[参考例162](1S,3R,4R)−3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
(1S,3S,4R)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル(41g)をN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶かし、室温にて塩化アンモニウム(19.3g)、アジ化ナトリウム(23.5g)を順次加えたのち、75℃で13時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して400mlの溶媒を留去し、残さに先のろ取物を入れ、水を加え溶解させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(51.5g)を油状物として得た。
〔α〕D+8°(C=1.0,クロロホルム)
[参考例163](1S,3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
(1S,3R,4R)−3−アジド−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル(51.2g)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(68.1g)を酢酸エチル(1000ml)に溶解し、5%パラジウム炭素を加え、室温下水素圧5kg/cm2で16時間攪拌した。不溶物をろ過したのち、溶媒を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、ヘキサンを加え固化し、標題化合物(53.6g)を無色結晶として得た。
〔α〕D+25°(C=1.0,クロロホルム).
[参考例164](1S,3R,4S)−4−アジド−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル および(1S,3R,4R)−4−アジド−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル
(1S,3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル(53.5g)およびトリエチルアミン(130ml)をジクロロメタン(500ml)に溶解し、−10〜−15℃に冷却下にメタンスルホニルクロリド(42ml)を滴下した。同温にて20分間攪拌したのち、室温まで30分を要して昇温し、さらに2時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、0.5規定塩酸(800ml)を滴下して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗製の(1S,3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メタンスルホニルオキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステルを得た。
上記粗製の(1S,3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メタンスルホニルオキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステルをN,N−ジメチルホルムアミド(335ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(60.5g)を加え、68〜73℃で16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して250mlの溶媒を留去した。残さと先のろ取物を合わせ、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物の
(1S,3R,4S)−体(18.4g)および標題化合物の(1S,3R,
4R)−体、(3.3g)をそれぞれ無色固体として得た。
(1S,3R,4S)−体:〔α〕D+62°(C=1.0,クロロホルム).
(1S,3R,4R)−体:〔α〕D−19°(C=1.0,クロロホルム).
[参考例165](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
(1S,3R,4S)−4−アジド−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 エチルエステル(4.0g)をエタノール(150ml)および酢酸エチル(150ml)の混合溶媒に溶解し、5%パラジウム炭素(0.5g)を加え、水素気流下室温にて17時間攪拌した。不溶物をろ去したのち、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(4.2g)を薄黄色油状物として得た。
[参考例166](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
(1S,3R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン(4.2g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、室温にて5−クロロインドール−2−カルボン酸(3.33g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(2.52g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(3.15g)を加え、12時間攪拌した。反応液に0.1規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出したのち、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物(4.36g)を無色固体として得た。
〔α〕D−27°(C=1.0,クロロホルム).
[参考例167](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシカルボニル−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.52(9H,s),1.67−2.41(7H,m),3.97(1H,br.s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.08−4.22(1H,m),6.83(1H,s),7.00−7.05(1H,m),7.32−7.36(1H,m),8.02(1H,s),9.51(1H,s).
MS(FAB)m/z:448(M+H)+.
[参考例168](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシカルボニル−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[参考例169](±)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.66−1.76(1H,m),2.00−2.13(3H,m),2.27−2.29(2H,m),2.58−2.65(1H,m),5.13(2H,s),5.66(2H,br.s),7.29−7.38(5H,m).
[参考例170](1R*,3S*,4R*)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39−1.49(1H,m),1.75−1.82(1H,m),1.90−2.04(3H,m),2.30(1H,dd,J=14.9,4.9Hz),2.54−2.61(1H,m),3.12−3.14(1H,m),3.22−3.24(1H,m),5.12(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
[参考例171]
(1R*,3S*,4S*)−4−アジド−3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51−1.66(2H,m),1.91−1.98(1H,m),2.07−2.10(1H,m),2.27−2.32(1H,m),2.51−2.52(1H,m),2.81−2.86(1H,m),3.30−3.36(1H,m),3.70−3.75(1H,m),5.13(2H,s),7.30−7.39(5H,m).
[参考例172](1R*,3S*,4S*)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.59−1.66(2H,m),1.88−2.00(2H,m),2.29−2.32(1H,m),2.80−2.85(1H,m),3.02(1H,br.s),3.42(1H,br.s),3.59−3.65(1H,m),4.56(1H,br.s),5.12(2H,q,J=12.5Hz),7.30−7.38(5H,m).
MS(FAB)m/z:350(M+H)+.
[参考例173](1R*,3S*,4S*)−4−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.36−2.32(7H,m),2.74−2.82(1H,m),3.04(1H,br.s),3.33−3.47(1H,m),3.55−3.65(1H,m),3.68(3H,s),4.56(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:274(M+H)+.
[参考例174](1R*,3R*,4S*)−3−アジド−4−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル および(1R*,3R*,4R*)−3−アジド−4−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル
粗製の(1R*,3S*,4S*)−4−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(メタンスルホニルオキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステルをN,N−ジメチルホルムアミド(23ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.29g)を加え、70(Cに加熱して12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをフラシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:17)で精製し、(1R*,3R*,4R*)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル(85mg)と(1R*,3R*,4S*)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル(590mg)を無色油状物として得た。
(1R*,3R*,4S*)−体:1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.35−2.35(7H,m),2.45−2.55(1H,m),3.73(3H,s),3.67−3.84(2H,m),4.70(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
(1R*,3R*,4R*)−体:1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.56−2.25(7H,m),2.68−2.80(1H,m),3.70(3H,s),3.48−3.68(2H,m),4.56(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
[参考例175](1R*,2S*,4S*)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
[参考例176](1R*,2S*,4S*)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.53−1.95(5H,m),2.17−2.24(1H,m),2.50(3H,s),2.50−2.53(1H,m),2.80−2.96(4H,m),3.67(3H,s),3.69−3.74(1H,m),4.10(2H,br.s),4.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
[参考例177](1R*,2S*,4S*)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.42−2.47(6H,m),2.78−2.88(1H,m),3.70(3H,s),3.86−4.15(2H,m),4.65−4.75(1H,m),6.86(1H,br.s),7.18−7.38(2H,m),7.57−7.61(1H,m),8.32(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
[参考例178](1R,3S,4R)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1)参考例169と同様の方法で、(1R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(J.Am.Chem.Soc,1978年,100巻,5199頁)から、(1R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸 ベンジルエステルを得た。
2)参考例170と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
[参考例179](1R,3S,4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1)参考例171と同様の方法で、(1R,3S,4R)−3,4−エポキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステルから、(1R,3S,4S)−4−アジド−3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステルを得た。
2)参考例172と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:350(M+H)+.
[参考例180](1R,3R,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.52−1.66(2H,m),1.83−2.01(3H,m),2.20−2.28(1H,m),2.51−2.54(1H,m),3.77(2H,br.s),4.70(1H,br.s),5.15(2H,ABq,J=12.2Hz),7.33−7.38(5H,m).
MS(FAB)m/z:375(M+H)+.
[参考例181](1R,3R,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.57−1.63(2H,m),1.82−1.85(1H,m),1.95−1.99(2H,m),2.20−2.28(1H,m),2.48−2.51(1H,m),3.73(3H,s),3.78(2H,br.s),4.70−4.72(1H,m).
MS(FAB)m/z:299(M+H)+.
[参考例182](1S,2R,4R)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1)参考例175と同様の方法で、(1R,3R,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステルから、(1S,2R,4R)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミンを得た。
2)参考例176と同様の方法で、上記の生成物と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
[参考例183](1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ジヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸 ジメチルエステル および(1R*,2S*,4R*,5S*)−4,5−ジヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸 ジメチルエステルの混合物
1H−NMR(CDCl3)δ:2.09−2.13(4H,br.s),3.13(2H,br.s),3.68(6H,s),3.90(2H,br.s)
MS(FAB)m/z:233(M+H)+.
[参考例184](1R*,2S*,4R*,5S*または1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ジアジド−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸 ジメチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.81−3.13(6H,m),3.64−3.71(2H,m),3.73(6H,s)
[参考例185](1R*,2S*,4R*,5S*または1R*,2S*,
4S*,5R*)−4,5−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸 ジメチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),2.08(4H,br.s),2.87(2H,br.s),3.69(6H,s),3.83(2H,br.s),4.98(2H,br.s)
MS(FAB)m/z:431(M+H)+.
[参考例186](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−カルバモイル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
[参考例187](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.71(1H,m),1.89(2H,m),2.13(1H,m),2.30(1H,m),2.65(1H,s),2.89(3H,s),3.07(3H,s),4.01(1H,br.s),4.20(1H,s),4.82(1H,br.s),6.79(1H,d,J=2.0Hz),7.23(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,s),8.02(1H,s),9.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:462(M+H)+.
[参考例188](1S,2R,4S)−1−アジド−2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[N−(tert−ブチル)カルバモイル]シクロヘキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35(9H,m),1.35−1.45(9H,m),1.55−2.00(6H,m),2.20−2.30(1H,m),3.70−4.80(3H,m),5.30−5.45(1H,m).
MS(FAB)m/z:340(M+H)+.
[参考例189](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[N−(tert−ブチル)カルバモイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.35(9H,m),1.44(9H,s),1.50−2.20(9H,m),2.90−3.00(1H,m),3.84(1H,br),4.94(1H,br),5.34(1H,br).
[参考例190](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[N−(tert−ブチル)カルバモイル]−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.35−2.30(16H,m),3.90−4.05(1H,m),4.15−4.25(1H,m),5.04(1H,br),5.42(1H,br),6.65−6.90(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,br),8.13(1H,br),10.51(1H,s).
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
[参考例191](3R)−1−ベンジル−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピロリジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.70−1.85(1H,m),1.90−2.00(1H,m),2.45−2.65(3H,m),2.70−2.80(1H,m),3.50−3.70(2H,m),4.35−4.45(1H,m),7.20−7.45(11H,m),7.60−7.70(4H,m).
MS(ESI)m/z:416(M+H)+.
[192]1−ベンツヒドリル−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)アゼチジン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(9H,s),2.90−3.00(2H,m),3.40−3.50(2H,m),4.36(1H,s),4.40−4.50(1H,m),7.10−7.20(2H,m),7.20−7.30(4H,m),7.30−7.40(10H,m),7.55−7.65(4H,m).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
[参考例193]cis−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4−シクロヘキセン−1,2−ジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(2H,m),2.53(2H,d,J=17.1Hz),3.77(2H,m),5.03(2H,q,J=12.3Hz),5.09(2H,q,J=12.3Hz),5.59(2H,s),7.32(10H,m).
MS(ESI)m/z:381(M+H)+.
[参考例194](1R*,2S*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.98(1H,m),2.08(1H,m),2.30(1H,m),3.43(2H,m),3.73(1H,m),5.06(6H,m),7.32(10H,s).
MS(ESI)m/z:399(M+H)+.
[参考例195](±)−cis−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4−オキソ−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27−2.43(4H,m),2.78(1H,dd,J=14.4,3.9Hz),3.86(2H,m),5.08(4H,m),5.22(2H,m),7.32(10H,m).
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
[参考例196](±)−cis−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.41(4H,m),1.93(1H,m),2.38(1H,m),3.19(6H,s),3.46(1H,m),3.59(1H,m),5.03(2H,q,J=12.5Hz),5.09(2H,q,J=12.5Hz),7.32(10H,s).
[参考例197](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(±)−cis−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン
(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(2H,m),2.08(2H,m),2.34(1H,d,J=13.1Hz),2.78(1H,dt,J=2.9,13.1Hz),3.18(3H,s),3.23(3H,s),3.76(1H,m),6.24(1H,d,J=8.3Hz),6.79(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),9.53(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
(±)−cis−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン:
1H−NMR(CDCl3)δ1.85(1H,m),1.99(1H,m),2.39(1H,br,J=13.2Hz),2.88(1H,m),3.26(10H,m),4.00(1H,m),6.77(1H,s),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,s),9.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
[参考例198](±)−cis−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,4−(1,2―エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.71(4H,m),2.00(1H,m),2.11(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),3.93(4H,s),5.03(2H,q,J=12.2Hz),5.08(2H,q,J=12.2Hz),7.32(10H,s).
MS(ESI)m/z:441(M+H)+.
[参考例199](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2―エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(±)−cis−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2―エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン
(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2―エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68−1.81(4H,m),2.11(2H,m),2.87(1H,td,J=3.9,11.2Hz),3.77(1H,m),3.97(4H,s),6.27(1H,d,J=7.6Hz),6.80(1H,s),7.24(1H,d,J=9.0Hz),7.35(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,s),9.47(br.s,1H).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
(±)−cis−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2―エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65(2H,m),1.88(1H,m),1.96(1H,m),2.31(1H,dd,J=12.9,3.2Hz),2.96(1H,m),3.98(1H,m),4.02(4H,s),4.12(1H,m),6.77(1H,s),7.06(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.49(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
[参考例200]cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シクロヘキセン−1,2−ジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.98(2H,dd,J=9.3,15.9Hz),2.48(2H,br.d,J=15.9Hz),3.66(2H,br.s),4.88(2H,br.s),5.58(2H,d,J=2.7Hz).
[参考例201](1R*,2S*)−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体の混合物)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),1.83−1.67(5H,m),2.15(1H,m),2.22(1H,s),3.34(1H,m),3.78(1H,m),4.15(1H,s),4.98(1H,q,J=9.0Hz),5.02(1H,q,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:331(M+H)+.
[参考例202]cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソ−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.44(9H,s),2.36−2.24(3H,)m,2.39−2.44(2H,m),2.75(1H,dd,J=14.6,2.9Hz),3.66−3.81(2H,m),4.95−4.90(1H,m),4.97−5.03(1H,m).
MS(ESI)m/z:329(M+H)+.
[参考例203](±)−cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシイミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.64(1H,m),2.16(2H,m),2.44(1H,m),3.45−3.63(3H,m),3.82(3H,s),4.93(1H,m).
MS(ESI)m/z:358(M+H)+.
[参考例204](1R*,2S*,4R*(または4S*))−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.72(1H,m),1.86(1H,m),2.13(1H,m),3.24(2H,m),3.65(1H,m),4.83(1H,m),7.37(10H,m).
[参考例205](1R*,2S*)−4−アセトキシ−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(18H,s),1.89(2H,m),2.10(3H,s),2.19(1H,m),3.35(1H,m),3.69(1H,m),4.86(1H,d,J=8.3Hz),5.00(1H,d,J=8.3Hz),5.11(1H,s).
MS(ESI) m/z : 373(M+H)+.
[参考例206](1R*,2S*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,s),1.27−2.08(6H,m),3.48(1H,br.s),3.59(1H,br.s),5.02−5.09(5H,m),5.33(1H,br.s),7.30−7.32(10H,s)
MS(FAB)m/z:413(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,s),1.29−2.07(6H,m),3.39(1H,br.s),3.82(1H,br.s),5.02−5.23(6H,m),7.30(10H,s)
MS(FAB)m/z:413(M+H)+.
[参考例207](1R*,2S*)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,s),1.25−2.48(11H,m),2.62(1H,br.s),2.78(1H,br.s).
[参考例208](1R*,2S*)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,s),1.39−1.79(11H,m),2.10−2.18(1H,m),2.55−2.61(1H,m)
[参考例209](1R*,2S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)と(1R*,2S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)の混合物
参考例30と同様の方法で、(1R*,2S*)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)および5−クロロインドール−2−カルボン酸から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.34−2.29(6H,m),4.42−4.70(4H,br),7.13(2H,s),7.50(2H,s),8.00(1H,s),11.0(1H,br).
[参考例210](1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
参考例125と同様の方法で、(1R*,2S*)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)と5−クロロインドール−2−カルボン酸から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18(3H,s),1.23−1.96(6H,m),4.12−5.60(4H,br),7.11−8.59(5H,m),11.8(1H,br)
MS(FAB)m/z:322(M+H)+.
[参考例211](1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−シクロヘキサンジオール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.20−1.35(2H,m),1.70−1.90(3H,m),2.05−2.20(2H,m),3.55(2H,d,J=5.9Hz),5.67(2H,s),7.35−7.50(6H,m)),7.65−7.75(4H,m).
MS(FAB)m/z:351(M+H)+.
2)参考例183と同様の方法で、(±)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1−シクロヘキセンから標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04,1.05(total9H,eachs),1.29−2.09(7H,m),2.05(2H,s),3.44−3.51(2H,m),3.52−3.67(1H,m),4.00,3.96(total1H,eachbr.s),7.35−7.44(6H,m),7.63−7.66(4H,m).
MS(FAB)m/z:385(M+H)+.
[参考例212](1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−ビス(メタンスルホニルオキシ)シクロヘキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04,1.05(total 9H,each s),1.31−2.29(7H,m),3.07,3.08(total 3H,each s),3.09,3.10(total 3H,each s),4.11(2H,dt,J=7.1,0.73Hz),4.65−4.72(1H,m),5.11,5.08(total 1H,each br.s),7.39−7.43(6H,m),7.61−7.64(4H,m).
[参考例213](1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−ジアジドシクロヘキサン(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(1H,m),1.06(9H,s),1.24−1.30(2H,m),1.63−1.66(1H,m),1.89−1.92(2H,m),2.00−2.05(1H,m),3.37−3.42(1H,m),3.52(2H,br.t,J=6.0Hz),3.92(1H,br.s),7.37−7.45(6H,m),7.63−7.65(4H,m).
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(1H,m),1.05(9H,s),1.13−1.43(2H,m),1.79−1.84(3H,m),2.02−2.06(1H,m),3.34−3.38(1H,m),3.47−3.51(2H,m),3.94(1H,br.d,J=2.9Hz),7.37−7.45(6H,m),7.62−7.64(4H,m)
[参考例214](1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.09−1.76(7H,m),2.76−2.79(1H,m),2.98(1H,br.s),3.48−3.49(2H,m),7.36−7.41(6H,m),7.64−7.66(4H,m)
[参考例215](1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.42−1.79(7H,m),2.70−2.73(1H,m),3.01−3.03(1H,m),3.44−3.49(2H,m),7.37−7.42(6H,m),7.64−7.66(4H,m)
[参考例216](1R,3S,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.72−1.73(2H,m),1.82−1.90(3H,m),2.05−2.10(1H,m),2.77−2.80(1H,m),3.49−3.65(2H,m).
MS(FAB)m/z:285(M+H)+.
[参考例217](1R,3S,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ヒドロキシメチルシクロヘキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.33−2.20(7H,m),3.52−3.55(2H,m),3.64−3.81(2H,m).
MS(FAB)m/z:271(M+H)+.
[参考例218](1R,3S,4S)−3−アジド−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)シクロヘキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.45(9H,s),1.53−2.16(7H,m),3.51(2H,d,J=6.4Hz),3.61(2H,br.s),7.36−7.46(6H,m),7.63−7.66(4H,m).
MS(FAB)m/z:509(M+H)+.
[参考例219](1S,2S,4R)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
2)参考例48と同様の方法で、(1S,2S,4R)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.29(9H,s),1.56−1.58(3H,m),1.80−1.84(2H,m),2.00−2.05(2H,m),2.49(3H,s),2.80−2.81(2H,m),2.90−3.00(2H,m),3.48(1H,br.s),3.58−3.69(4H,m),3.84(1H,br.s),7.35−7.44(6H,m),7.63−7.65(4H,m).
MS(FAB)m/z:663(M+H)+.
[参考例220](1S,2S,4R)−N1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.37−2.37(7H,m),2.50(3H,s),2.76−2.82(2H,m),2.89−2.98(2H,m),3.56−3.75(5H,m),3.91−3.94(1H,m),4.80−4.82(1H,m).
MS(FAB)m/z:425(M+H)+.
[参考例221](1R*,2R*,4S*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.30(7H,m),3.60−3.86(4H,m),4.64(1H,br.s),6.87(1H,s),7.20−7.48(3H,m),9.15(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
[参考例222](1R,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
[参考例223](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.04(6H,s),1.33(9H,s),0.97−2.05(7H,m),3.80−4.02(2H,m),6.43(1H,m),7.01(1H,br.s),7.16(1H,brd,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.03−8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:450(M+H)+.
[参考例224](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.07(3H,s),1.08(3H,s),1.10−2.08(7H,s),3.60−4.06(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.8 and 1.6Hz),7.27(1H,br.s),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,br.s),7.92(1H,br.s),8.43(1H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI)m/z:350(M+H)+.
[参考例225](1R*,2S*,4S*)−1,2−エポキシ−4−メトキシメチルシクロヘキサン
2)上記の反応で得られた生成物(3.22g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下ボラン−ジメチルスルフィド錯体(2Mテトラヒドロフラン溶液,47ml)を加え、室温にて12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さをイソプロパノール(10ml)に溶解し、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加え、12時間攪拌した。溶媒を5分の1程度に濃縮したのち、水およびジクロロメタンで希釈し、10分間攪拌した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、(1R*,2S*,4S*)−1,2−エポキシ−4−ヒドロキシメチルシクロヘキサン(1.25g)を無色油状物として得た。
3)上記2)の反応で得られた生成物(4.63g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、−78℃にてビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(0.5規定トルエン溶液,80ml)を加え、同温にて10分間攪拌し後、ヨウ化メチル(2.93ml)を加えた。0℃まで昇温後1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、標題化合物(3.7g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89−1.63(5H,m),1.80−2.05(2H,m),1.89−3.06(4H,m),3.16(3H,s).
[参考例226](1R*,2R*,4S*)−2−アジド−4−メトキシメチル−1−シクロへキサノール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(5H,m),1.77−1.95(2H,m),1.98−2.08(1H,m),3.30(2H,d,J=6.8Hz),3.35(3H,s),3.45−3.65(2H,m).
[参考例227](1R*,2R*,4S*)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシメチル−1−シクロへキサノール
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−2.01(16H,m),3.05(1H,br.s),3.32(2H,d,J=7.1Hz),3.34(3H,s),3.44−3.62(2H,m),4.59(1H,br.s).
[参考例228](1R*,2S*,4R*)−1−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシメチルシクロへキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.31−1.93(16H,m),3.27(2H,d,J=6.4Hz),3.32(3H,s),3.57−3.70(1H,m),3.67(1H,br.s),3.95(1H,br.s).
[参考例229](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシメチル−1,2−シクロへキサンジアミン
[参考例230](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシメチル−1,2−シクロへキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12−2.31(16H,m),3.14−3.30(2H,m),3.34(3H,s),3.92(1H,br.s),4.13(1H,br.s),4.88(1H,br.s),6.82(1H,s),7.21(1H,br.d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),8.09(1H,br.s),9.42(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
[参考例231](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,5−ジヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,5−ジヒドロキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物
[参考例232](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,5−イソプロピリデンジオキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1,N2−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−4,5−イソプロピリデンジオキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(3H,s),1.54−1.64(2H,m),1.66(3H,s),2.16−2.19(1H,m),2.39(1H,br.d,J=14.2Hz),3.47−3.49(1H,m),3.80−3.82(1H,m),4.16−4.19(1H,m),4.25(1H,s),4.95(1H,d,J=8.1Hz),5.03(2H,d,J=12.0Hz),5.08(2H,d,J=12.0Hz),5.21(1H,d,J=8.1Hz),7.31(10H,s).
[参考例233](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−イソプロピリデンジオキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−イソプロピリデンジオキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(3H,s),1.47(3H,s),1.59−1.72(2H,m),1.93−1.96(1H,m),2.23−2.26(2H,m),2.66−2.69(1H,m),2.93−2.95(1H,m),3.60−3.62(1H,m),4.15−4.16(1H,m),4.22(1H,s),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.27(1H,s),11.76(1H,s).
[参考例234](1R*,2S*,4R*,5S*)−4,5−ジメトキシシクロヘキサン−1,2−ジカルボン酸 ジメチルエステルと(1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ジメトキシシクロヘキサン−1,2−ジカルボン酸 ジメチルエステルの混合物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.45(1H,m),1.80−1.90(1H,m),2.10−2.16(1H,m),2.34−2.40(1H,m),2.65−2.75(1H,m),2.93−3.01(1H,m),3.20−3.26(1H,m),3.35−3.45(7H,s),3.69(6H,s).
MS(ESI)m/z:261(M+H)+.
[参考例235](1R*,2S*,4R*,5S*)−4,5−ジメトキシシクロヘキサン−1,2−ジカルボキシジヒドラジドと(1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ジメトキシシクロヘキサン−1,2−ジカルボキシジヒドラジドの混合物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.35(1H,m),1.55−1.70(2H,m),1.91−2.00(1H,m),2.40−2.50(1H,m),2.55−2.70(1H,m),3.12−3.20(1H,m),3.20−3.40(6H,m),3.64(1H,br.s),4.06(4H,br.s),8.85(1H,br.s),8.97(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:261(M+H)+.
[参考例236](1R*,2S*,4R*,5S*)−4,5−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩 と(1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩の混合物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.75−1.87(1H,m),2.05−2.15(1H,m),2.31−2.40(1H,m),3.20−3.40(9H,m),3.75(1H,br.s),8.67(6H,br.s).
MS(FAB)m/z:175(M+H)+.
[参考例237](1R*,2S*,4R*)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−2.30(16H,m),3.41−3.59(3H,m),3.86−3.95(1H,m),4.12−4.20(1H,m),4.82−4.91(1H,m),6.81(1H,s),7.17−7.40(2H,m),7.60(1H,s),8.03(1H,br.s),9.18(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
[参考例238](1R*,2S*,4R*)−4−アジドメチル−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[参考例239](1R*,2S*)−N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(1−エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.00(1H,m),1.05−1.15(1H,m),1.20−1.85(29H,m),2.00−2.10(1H,m),3.20−3.35(2H,m),3.65−3.75(1H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.75−4.95(2H,m).
MS(FAB)m/z:442(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90−1.70(29H,m),1.85−1.95(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.20−2.30(1H,m),2.85−2.95(1H,m),3.20−3.45(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.80−4.95(2H,m).
MS(FAB)m/z:442(M+H)+.
[参考例240](1R*,2S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[(1−エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)と(1R*,2S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[(1−エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
(1R*,2S*)−N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(1−エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)(1.34g)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、飽和塩酸エタノール(20ml)を加えて90分間攪拌した。溶媒を減圧留去して、(1R*,2S*)−4−[(1−エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩(立体異性体A)(1.07g)を無色固体として得た。
次いで、上記の生成物を参考例125と同様の方法で処理し、標題化合物を得た。
一方の標題化合物:
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.95−1.05(2H,m),1.20−1.35(6H,m),1.45(1H,m),1.50−1.90(4H,m),2.00−2.10(1H,m),3.05(1H,m),3.30(1H,m),3.76(1H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),6.98(1H,d,J=2.2Hz),7.21(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=1.5Hz).
MS(FAB)m/z:419(M+H)+.
他方の標題化合物:
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.99(1H,m),1.20−1.35(6H,m),1.35−1.90(6H,m),2.15−2.25(1H,m),2.61(1H,m),3.36(1H,m),4.05−4.20(3H,m),6.88(1H,s),7.22(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz).
MS(FAB)m/z:419(M+H)+.
[参考例241]4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−シクロヘキセン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.45−1.60(1H,m),1.80−1.90(2H,m),2.05−2.20(2H,m),2.35−2.45(1H,m),3.78(1H,br),4.56(1H,br),5.55−5.65(1H,m),5.65−5.75(1H,m).
[参考例242](1R*,2S*)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2−ジヒドロキシシクロヘキサン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.30(1/2H,m),1.35−2.00(15H,m),2.15−2.30(3/2H,m),2.40−2.60(1H,m),3.64(1H,br),3.75−3.90(3/2H,m),4.00(1/2H,br).
MS(FAB)m/z:232(M+H)+.
[参考例243](1R*,2S*)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,2−ジアジドシクロヘキサン(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.40−1.55(1H,m),1.55−1.80(3H,m),1.95−2.15(2H,m),3.53(1H,m),3.59(1H,br),3.80(1H,m),4.70(1H,br).
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(1H,m),1.44(9H,s),1.40−1.55(1H,m),1.80−2.00(2H,m),2.00−2.15(1H,m),2.21(1H,m),3.48(1H,m),3.77(1H,br),3.89(1H,br),4.34(1H,br).
[参考例244]4−(4−ピリジル)安息香酸 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.11(2H,d,J=8.8Hz),8.14(2H,dJ=8.8Hz),8.35(2H,d,J=6.6Hz),8.97(2H,d,J=6.6Hz).
MS(FAB)m/z:200(M+H)+.
[参考例245]4−(4−ピリジル)安息香酸 メチルエステル
1HNMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.54(2H,d,J=5.9Hz),7.71(2H,dJ=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.71(2H,d,J=5.9Hz).
[参考例246]4−(4−メトキシカルボニルフェニル)ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO)δ:3.88(3H,s),7.86(2H,d,J=7.2Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz).
MS(FAB)m/z:230(M+H)+.
[参考例247]4−(4−カルボキシフェニル)ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO)δ:7.85(2H,d,J=7.2Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz).
[参考例248]2−(4−カルボキシルフェニル)ピリジン N−オキシド
1HNMR(DMSO−d6)δ:7.41−7.45(2H,m),7.65−7.69(1H,m),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.34−8.38(1H,m),13.09(1H,s).
MS(FAB)m/z:216(M+H)+.
[参考例249](1R,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
2)参考例159と同様の方法により、上記の生成物から標題化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−1.72(15H,m),2.15−2.28(2H,m),2.41−2.49(1H,m),2.85(1H,brs),3.62−3.75(1H,m),3.78−3.92(1H,m),4.12−4.28(2H,m),4.56−4.63(1H,m),6.88(1H,brs),7.20(1H,dd,J=8.8and2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.57(1H,m),7.59(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,s).
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
[参考例250]6−クロロ−2−シアノキノリン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.94(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=9.0Hz),8.29(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:189(M+H)+.
[参考例251]6−クロロキノリン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.87(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.10−8.20(2H,m),8.24(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,d,J=8.5Hz).
MS(FAB)m/z:208(M + H)+.
[参考例252](1S,2R,4S)−N1−ベンジルオキシカルボニル−
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシカルボニルシクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.29−1.44(1H,m),1.51−1.64(1H,m),1.72−2.02(4H,m),2.27−2.40(1H,m),3.60−3.73(1H, m),4.00−4.15(3H, m),4.59(1H,br.s),5.01−5.13(2H,m),5.26(1H, br.s), 7.27−7.38(5H, m).
[参考例253](1S,2R,4S)−4−カルボキシ−N1−ベンジルオキシカルボニル−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.22−2.02(6H, m),1.44(9H,s),2.27−2.45(1H,br),3.71−3.76(1H,br),4.09(1H,br),4.66−4.71(1H,br),5.10(2H,s),5.26(1H,br),6.15(1H,br),7.35(5H,s)
MS(FAB)m/z:393(M+H)+.
[参考例254](1S,2R,4S)−N1−ベンジルオキシカルボニル−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26−1.98(6H,m),1.44(9H,s),2.57−2.63(1H,m),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.70(1H,br.s),4.14(1H,br.s),4.65(1H,br.s),5.10(2H,s),5.05−5.13(1H,br),7.35(5H,s)
MS(FAB)m/z=420(M+H)+.
[参考例255](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.21−1.87(6H,m),1.45(9H,s), 2.64−2.75(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.73−3.78(2H,br.s),4.93(1H,br.s)
MS(FAB)m/z:286(M+H)+.
[参考例256](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(6−クロロキノリン−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,br),1.50−1.70(1H,m),1.75−1.95(2H,m),1.95−2.25(3H,m),2.65−2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.15−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),4.95(1H,br),7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,s),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=8.6Hz).
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
[参考例257] (±)−N−ホルミル−(4−クロロフェニル)アラニン メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:3.10(1H,dd,J=13.9,5.6Hz),3.18(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),3.75(3H,s),4.95(1H,m),6.07(1H,br),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s).
MS(FAB)m/z:242(M+H)+.
[参考例258] 7−クロロイソキノリン−3−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:4.07(3H,s),7.74(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.59(1H,s),9.28(1H,s).
[参考例259]7−クロロイソキノリン−3−カルボン酸 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.96(1H,m),8.29(1H,d,J=8.5Hz),8.44(1H,s),8.72(1H,s),9.45(1H,d,J=6.6Hz).
MS(FAB)m/z:208(M+H)+.
[参考例260](1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(7−クロロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.65(10H,br),1.75−1.90(2H,m),1.90−2.25(3H,m),2.65−2.90(1H,br),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.20−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),4.93(1H,br),7.68(1H,m),7.90(1H,br),7.99(1H,s),8.35−8.70(2H,m),9.01(1H,br).
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
[実施例1](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロプロパンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.35(2H,m),2.88(3H,s),2.95−3.25(4H,m),3.35−3.75(2H,m),4.32−4.45(1H,m),4.68(1H,br,J=15.4Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,br,J=11.0Hz),8.56(1H,br.s),11.56(1H,br,J=19.3Hz),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:430(M+H)+.
[実施例2](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロブタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.00−2.35(4H,m),2.88(3H,m),3.10(2H,br.s),3.20−3.75(3H,m),4.20−4.85(3H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.63(1H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,d,J=8.6Hz),10.85−11.20(1H,br),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例3](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.64−1.74(4H,m),1.98−2.02(2H,m),2.89(3H,s),3.14(2H,br.s),3.47−3.65(2H,m),4.29−4.63(4H,m),7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.91(1H,d,J=8.5Hz),11.49(1H,br.s),11.76(1H,s).
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
[実施例4](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)スルホニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.85(6H,m),2.94(3H,s),3.15(2H,br.s),3.49−3.84(3H,m),4.23(1H,t,J=7.5Hz),4.35−4.63(2H,brm),6.78(1H,s),7.22(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(1H,br.s),7.54(1H,br.s),7.88,7.90(1H,each s),8.15(1H,br,J=8.3Hz),11.55−11.75(1H,brm),12.01(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:494(M+H)+.
[実施例5](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)スルホニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.78(8H,m),2.94(3H,s),3.13(2H,br.s),3.22−3.40(1H,m),3.44−3.70(3H,m),3.83−3.95(1H,m),4.20−4.70(1H,m),6.78(1H,s),7.18−7.30(2H,m),7.44(1H,s),7.69(1H,br.s),8.09(1H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:508(M+H)+.
[実施例6](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.40(2H,m),1.46−1.81(4H,m),1.88−1.98(2H,m),2.89(3H,s),3.00−3.76(5H,m),3.86−3.97(1H,m),4.00−4.10(1H,m),4.25−4.72(1H,m),7.03(1H,s),7.12(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,s),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.54(1H,d,J=8.5Hz),11.70(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例7](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.70(6H,m),1.80−2.06(2H,m),2.89(3H,s),3.00−3.27(2H,m),3.35−3.51(1H,m),3.57−3.82(1H,m),4.15−4.30(2H,m),4.32−4.48(1H,m),4.60−4.74(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.36−8.48(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例8](1S,2R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[α]D−128.7((20.8℃,C=0.5,CHCl3).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.52(2H,m),1.55−1.70(4H,m),1.89−2.07(2H,m),2.38(3H,s),2.70−2.77(2H,m),2.78−2.87(2H,m),3.63(2H,s),4.20−4.30(2H,m),7.12(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.10(1H,d,J=6.9Hz),8.30(1H,d,J=8.1Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例9](1R,2S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[α]D+125.7((20.8℃,C=0.5,CHCl3).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.52(2H,m),1.55−1.70(4H,m),1.89−2.07(2H,m),2.37(3H,s),2.70−2.76(2H,m),2.78−2.86(2H,m),3.63(2H,s),4.20−4.30(2H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.10(1H,d,J=6.9Hz),8.30(1H,d,J=8.1Hz),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例10](±)−cis−N1−[(6−クロロナフタレン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.56(2H,m),1.57−1.77(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.90(3H,s),3.13(2H,br.s),3.28−3.74(2H,m),4.26(2H,br.s),4.30−4.74(2H,m),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.03−8.11(2H,m),8.25−8.58(3H,m),11.52(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:483(M+H)+.
[実施例11](±)−trans−N1−[(6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.98(8H,m),2.88(3H,s),3.00−3.72(4H,m),3.84−4.09(2H,m),4.20−4.75(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,s),8.12(1H,s),8.54−8.67(2H,m),11.53(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例12](±)−trans−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.38(2H,m),1.40−1.57(1H,m),1.54−1.68(1H,m),1.71(2H,d,J=7.3Hz),1.88(2H,d,J=12.0Hz),2.86(3H,s),2.95−3.24(2H,m),3.40(1H,br.s),3.63(1H,br.s),3.90(1H,br.s),3.97−4.10(1H,m),4.20−4.44(1H,m),4.53−4.70(1H,m),6.98(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.01(1H,s),7.31−7.39(2H,m),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.59(1H,d,J=8.4Hz),11.21(1/2H,br.s),11.42(1/2H,br.s),11.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
[実施例13](±)−cis−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43(2H,br.s),1.61(4H,br.s),1.82−2.08(2H,m),2.89(3H,s),3.00−3.23(2H,m),3.44(1H,br.s),3.65(1H,br.s),4.23(1H,d,J=16.2Hz),4.26(1H,br.s),4.41(1H,br.s),4.68(1H,d,J=16.2Hz),6.98−7.07(1H,m),7.14(1H,s),7.37−7.43(2H,m),8.01(1H,br.s),8.35−8.52(1H,br),11.37(1H,br.s),11.74(1H,s).
MS(ESI)m/z:456(M+H)+.
[実施例14](±)−trans−N1−[(5−クロロ−6−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.40(2H,m),1.40−1.80(4H,m),1.80−2.00(2H,m),2.87(3H,s),3.01(2H,br.s),3.30−3.80(2H,m),3.81−3.97(2H,m),4.20−4.80(2H,m),7.06(1H,s),7.28(1H,d,J=10.0Hz),7.86(1H,d,J=7.3Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,d,J=8.5Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:490(M+H)+.
[実施例15](±)−cis−N1−[(5−ブロモインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43(2H,br.s),1.61(4H,br.s),1.80−2.10(2H,m),2.88(3H,s),3.00−3.26(2H,m),3.40(1H,br.s),3.65(1H,br.s),4.22(1H,br.s),4.26(1H,br.s),4.41(1H,br.s),4.67(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,s),8.13(1H,br.s),8.33−8.52(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:515(M+).
[実施例16](±)−cis−N1−[(5−エチニルインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−2.25(8H,m),2.53(3H,s),2.85(2H,br.s),2.93(2H,br.s),3.01(1H,s),3.74(1H,d,J=14.1Hz),3.77(1H,d,J=14.1Hz),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.91(1H,s),7.25−7.42(2H,m),7.61(1H,br.s),7.80−7.97(2H,m),9.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:462(M+H)+.
[実施例17](±)−cis−N1−[(6−ブロモナフタレン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45(2H,br.s),1.62(4H,br.s),1.96(2H,br.s),2.88(3H,s),2.93−3.25(2H,m),3.40(1H,br.s),3.64(1H,br.s),4.25(2H,br.s),4.41(1H,br.s),4.66(1H,br.s),7.72(1H,br.s),7.90(1H,br.s),7.99(2H,br.s),8.20−8.55(4H,m),11.46(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:526(M+,Br79),528(M+,Br81).
[実施例18](±)−cis−N1−[(6−エチニルナフタレン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53−1.68(3H,m),1.72(1H,br.s),1.80(1H,br.s),1.93(2H,br.s),2.17(1H,br.s),2.59(3H,s),2.94(2H,br.s),2.96−3.04(2H,m),3.19(1H,s),3.78−3.90(2H,m),4.27(1H,br.s),4.48(1H,d,J=3.7Hz),7.55(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,d,J=5.9Hz),7.83(1H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.02(1H,s),8.31(1H,s).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例19](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.50−1.75(4H,m),1.80−2.10(2H,m),2.70(3H,br.s),2.79(3H,br.s),4.10−4.70(6H,m),7.10−7.27(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.12(1H,d,J=6.8Hz),8.47(1H,d,J=7.6Hz),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:487(M+H)+.
[実施例20](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.36−1.72(6H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80−2.87(2H,m),3.93(2H,t,J=5.6Hz),4.20−4.32(2H,m),4.81(2H,s),7.12(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,d,J=6.6Hz),8.36(1H,d,J=8.3Hz),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:459(M+H)+.
[実施例21](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.74(6H,m),1.82−2.10(2H,m),2.92(3H,s),3.12−3.50(3H,m),3.69(1H,br.s),4.13−4.39(3H,m),4.51(1H,br.s),7.10−7.19(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s),8.10(1H,br.s),8.40(1H,br.s),11.41(1H,br.s),11.87(1H,s).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例22](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23−1.39(2H,m),1.40−1.81(4H,m),1.82−1.98(2H,m),2.60−3.00(5H,m),3.20−3.70(2H,m),3.87−3.96(1H,m),3.98−4.10(1H,m),4.12−4.70(2H,m),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.6Hz),11.61(1H,br.s),11.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:456(M+H)+.
[実施例23](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33−1.72(6H,m),1.86−2.06(2H,m),2.70−3.05(5H,m),3.30−3.77(2H,m),4.17−4.32(2H,m),4.33−4.70(2H,m),7.12−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.08(1H,d,J=6.9Hz),8.54(1H,br.s),11.61(1H,br.s),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:456(M+H)+.
[実施例24](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41(2H,br.s),1.51−1.74(4H,m),1.99(2H,br.s),2.85−3.10(5H,m),3.25−3.50(1H,m),3.60(1H,br.s),4.10−4.37(3H,m),4.53−4.67(1H,m),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.23(1H,s),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,s),7.80(1H,s),8.10−8.30(2H,m),10.84(1H,br.s),11.90(1H,s).
MS(FAB)m/z:471(M+H)+.
[実施例25](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(2H,br.s),1.56−1.76(4H,m),1.98−2.11(2H,m),3.04(2H,br.s),3.32−3.45(2H,m),4.15(3H,br.s),4.26(1H,br.s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23(1H,s),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,s),7.77(1H,s),8.18−8.30(2H,m),9.42(2H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:457(M+H)+.
[実施例26](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(2H,br.s),1.50−1.71(4H,m),1.97−2.05(2H,m),2.87(3H,s),2.98−3.20(1H,m),3.30−3.38(2H,m),3.54−3.70(1H,m),4.05−4.42(4H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,s),7.77(1H,s),8.17−8.27(2H,m),10.83(1H,br.s),11.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:471(M+H)+.
[実施例27]cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(N,N−ジメチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.52−1.68(4H,m),1.87−2.08(3H,m),2.30−2.40(1H,m),2.65−2.75(1H,m),2.77(6H,s),2.95−3.17(2H,m),3.30−3.70(2H,m),4.15−4.30(2H,m),7.10−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),8.11(1H,d,J=5.1Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz),10.95(1H,br.s),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例28](±)−cis−N1−[(6−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42(2H,br.s),1.60(4H,br.s),1.84−1.94(1H,m),1.94−2.08(1H,m),2.97(2H,br.s),3.97−4.13(2H,m),4.19(1H,br.s),4.27(1H,br.s),5.03(2H,s),7.13(1H,br.s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(2H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br,J=7.3Hz),8.31(2H,d,J=5.9Hz),8.39(1H,d,J=8.1Hz),11.90(1H,s),14.03(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
[実施例29](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[4−(4−ピリジル)ベンゾイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.52(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.96−2.10(2H,m),4.24−4.39(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.21(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.06(4H,s),8.18(1H,J=7.3Hz),8.34−8.42(3H,m),8.94(2H,d,J=6.9Hz),11.91(1H,s).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例30](±)−4−[4−[N−[cis−2−[[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルバモイル]フェニル]ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.52(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.88−2.00(2H,m),4.21−4.36(2H,m),7.12−7.18(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.80−7.87(4H,m),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.27(2H,d,J=6.6Hz),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例31](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[4−(2−ピリジル)ベンゾイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.51(2H,m),1.60−1.80(4H,m),1.89−2.00(2H,m),4.24−4.38(2H,m),7.12−7.16(2H,m),7.36−7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),7.87−7.90(1H,m),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.98−8.11(3H,m),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=4.6Hz),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例32](±)−2−[4−[N−[cis−2−[[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルバモイル]フェニル]ピリジン N−オキシド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.51(2H,m),1.60−1.79(4H,m),1.89−2.00(2H,m),4.23−4.37(2H,m),7.12−7.17(2H,m),7.39−7.43(3H,m),7.61−7.64(1H,m),7.67(1H,d,J=2.0Hz),7.89(4H,s),8.00−8.06(1H.m),8.08−8.02(1H,m),8.32−8.35(1H,m),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:489(M+H)+.
[実施例33](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(4−ピリジル)チアゾール−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.65(4H,br.s),1.85−2.06(2H,m),4.23(1H,br.s),4.30(1H,br.s),7.14−7.23(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.04−8.13(2H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,d,J=8.0Hz),8.75−8.87(3H,m),11.83(1H,s).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
[実施例34](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1−メチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.90(7H,m),2.23−2.32(1H,m),2.90(3H,s),3.11(3H,br.s),3.19(2H,br.s),3.45−3.67(2H,brm),4.41−4.72(4H,m),6.76(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,br.s),8.52(1H,br,J=8.5Hz),11.46(1H,br.s),11.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
[実施例35](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−メチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.90(7H,m),2.26−2.31(1H,m),2.90(3H,s),3.11−3.19(5H,m),3.48−3.68(2H,m),4.42−4.72(4H,m),6.76(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,br.s),8.52(1H,br,J=7.6Hz),11.45(1H,br.s),11.71(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
[実施例36](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル−1,2−シクロヘプタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.51−1.55(4H,m),1.75−1.80(6H,m),2.88(3H,s),3.12(1H,br.s),3.35−3.63(4H,m),4.10−4.13(1H,m),4.29−4.61(2H,m),7.06(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,d,J=8.3Hz),11.21−11.35(1H,m),11.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:486(M+H)+.
[実施例37](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロオクタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.61−2.06(12H,m),2.90(3H,s),3.08−3.17(2H,m),3.43−3.45(1H,m),3.67(1H,br.s),4.43(3H,br.s),4.67(1H,br.s),7.16−7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.24(1H,br.s),8.58(1H,d,J=8.3Hz),11.43,11.63(1H,each br.s),11.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
[実施例38]N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−エチレンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.91(3H,s),3.17(2H,br.s),3.47(4H,br.s),3.56(2H,br.s),4.53(2H,br.s),7.08(1H,d,J=1.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.69(1H,br.s),9.00(1H,br.s),11.62(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:418(M+H)+.
[実施例39]N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1−メチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−エチレンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.91(3H,s),3.15−3.73(11H,m),4.46−4.61(2H,m),6.86(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,br.s),9.06(1H,t,J=5.7Hz),11.48(1H,br.s),11.72(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:432(M+H)+.
[実施例40]N1−[(5−クロロインドール−2−イル)スルホニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−エチレンジアミン塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.92(3H,m),3.06−3.12(4H,m),3.31−3.37(2H,m),3.44−3.74(2H,m),4.38−4.75(2H,m),6.92(1H,,d,J=1.2Hz),7.27(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.7Hz),7.90(1H,t,J=5.8Hz),8.81(1H,t,J=5.8Hz),11.25(1H,br.s),12.14(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:454(M+H)+.
[実施例41](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.53(2H,m),1.64(4H,br.s),1.82−2.05(2H,m),3.03(3H,br.s),4.15−5.00(6H,m),7.15(1H,d,J=1.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),8.11(1H,d,J=7.6Hz),8.46(1H,d,J=7.1Hz),11.85(1H,br.s),12.26(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:458(M+H)+.
[実施例42](1R,2R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
MS(ESI)m/z:458(M+H)+.
[α]D−181.59°(C=1.02,ジメチルスルホキシド).
[実施例43](±)−trans−N1−[(5−ブロモインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.76(4H,m),2.00−2.03(2H,m),2.91(3H,s),3.13−3.19(2H,br.s),3.47(1H,br.s),3.68(1H,br.s),4.30−4.67(4H,m),7.11(1H,d,J=1.5Hz),7.27(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz),8.56(1H,d,J=8.5Hz),8.93(1H,d,J=8.8Hz),11.44(1H,br.s),11.78(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
[実施例44](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.82(4H,m),1.91−2.15(2H,m),3.08(2H,s),3.37−3.49(2H,m),4.28−4.56(4H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.61(1H,d,J=8.3Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.05(2H,br.s),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例45](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27−1.39(6H,m),1.58−1.80(4H,m),1.95−2.10(2H,m),3.00−3.12(1H,m),3.25−3.45(2H,m),3.59−3.77(2H,m),4.25−4.39(1H,m),4.40−4.55(2H,m),4.57−4.65(1H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.90(1H,d,J=8.8Hz),11.39(1H,br.s),11.76(0.5H,s),11.80(0.5H,s).
MS(FAB)m/z:486(M+H)+.
[実施例46](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(2,3,5,6−テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.20(10H,m),3.08−3.18(1H,m),3.21−3.70(5H,m),3.72−3.91(1H,m),3.93−4.04(2H,m),4.27−4.42(1H,m),4.45−4.60(2H,m),4.62−4.77(1H,m),7.12(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.91(1H,d,J=8.3Hz),11.77(1H,s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
[実施例47](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(2H,d,J=6.8Hz),1.16−1.23(3H,m),1.62−1.76(4H,m),2.01−2.04(2H,m),3.00(1H,br),3.19(2H,br),3.68(2H,br),4.30−4.34(1H,m),4.47−4.51(1H,m),4.64(1H,br),7.10(1H,d,J=1.4Hz),7.14(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),7.67(1H,d,J=1.9Hz),8.53(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=8.5Hz),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:484(M+H)+.
[実施例48](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(1−メチルシクロプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.81(2H,br.s),1.20−1.55(5H,br),1.55−1.80(4H,m),1.95−2.12(2H,m),3.05−3.40(2H,br),3.60−3.80(2H,br),4.25−4.80(4H,m),7.10(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.53(1H,d,J=8.6Hz),8.85−8.95(1H,m),10.60−10.90(1H,br),11.73(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:498(M+H)+.
[実施例49](±)−trans−N1−[[5−(tert−ブチル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(9H,s),1.60−1.80(4H,m),1.95−2.10(2H,m),4.25−4.40(1H,m),4.40−4.55(2H,m),4.60−4.85(3H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.54(1H,d,J=8.5Hz),8.95−9.05(1H,m),11.70−11.80(1H,m),12.45−12.65(1H,m).
MS(FAB)m/z:486(M+H)+.
[実施例50](±)−trans−N1−[[5−(tert−ブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43(9H,s),1.55−1.85(4H,m),1.95−2.10(2H,m),3.05−3.40(3H,m),3.85−3.95(1H,m),4.25−4.40(1H,m),4.40−4.55(2H,m),4.70−4.85(1H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.50−8.58(1H,m),8.92(1H,d,J=8.5Hz),10.78(1H,br.s),11.73−11.79(1H,m).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例51](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(3H,s),1.39(3H,s),1.55−1.80(4H,m),1.95−2.10(2H,m),3.05−3.95(6H,m),4.75−4.25(4H,m),5.80(1H,br.s),7.10(1H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),8.52(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,d,J=8.3Hz),9.92(1H,br.s),11.72(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例52](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
ml)に懸濁し、溶液を減圧下濃縮し標題化合物(180mg)を淡黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.60−1.80(4H,m),1.96−2.10(2H,m),3.20−3.39(5H,m),3.70−3.80(1H,m),4.26−4.58(3H,m),4.68−4.79(1H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,d,J=8.5Hz),11.38(1H,br.s),11.70−11.80(1H,m).
MS(FAB)m/z:472(M+H)+.
[実施例53](±)−trans−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.58−1.80(4H,m),1.96−2.09(2H,m),3.05−3.28(2H,m),3.31(3H,s),3.41−3.57(3H,m),3.70−3.85(3H,m),4.26−4.38(1H,m),4.40−4.57(2H,m),4.66−4.80(1H,m),7.10(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,d,J=8.3Hz),11.20(1H,br.s),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例54](±)−trans−N1−[[5−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.60−1.95(4H,m),2.19−2.28(1H,m),2.45−2.55(1H,m),2.87−3.07(4H,m),3.36(2H,s),3.88(1H,d,J=15.4Hz),3.97(1H,d,J=15.4Hz),4.09−4.18(1H,m),4.38−4.49(1H,m),6.90(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.61(1H,s),7.71(1H,d,J=5.6Hz),9.57(1H,s).
MS(FAB)m/z:558(M+H)+.
[実施例55](±)−trans−N1−[[5−(カルボキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.80(4H,m),2.00−2.12(2H,m),3.02−3.10(2H,m),3.40−3.55(2H,m),3.98−4.08(2H,m),4.30−4.59(4H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),8.53(1H,d,J=8.6Hz),8.99(1H,d,J=9.0Hz),11.73(1H,s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例56](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体Aの塩酸塩:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.91−2.02(2H,m),2.23−2.27(2H,m),2.90(3H,s),3.06−3.14(3H,m),3.46−3.64(5H,m),4.38−4.64(4H,m),7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8,7Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.64(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=8.6Hz),11.41(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
立体異性体Bの塩酸塩:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.91−2.02(2H,m),2.19−2.33(2H,m),2.90(3H,s),3.05−3.17(3H,m),3.46−3.68(5H,m),4.39−4.64(4H,m),7.11(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8,8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.63(1H,d,J=8.6Hz),9.01(1H,d,J=8.8Hz),11.42(1H,br.s),11.78(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例57](1R*,2R*)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.86−1.99(2H,m),2.20−2.30(2H,m),2.38(3H,s),2.76(2H,br.s),2.84(2H,br.s),2.95−3.03(1H,m),3.66(2H,br.s),4.37−4.42(1H,m),4.56−4.60(1H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=8,5Hz),7.70(1H,s),8.58(1H,d,J=8.1Hz),8.81(1H,d,J=8.3Hz),11.73(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例58](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.83−1.91(2H,m),2.09−2.19(2H,m),2.59,2.60(3H,each s),2.82−2.90(4H,m),3.15(2H,br.s),3.44−3.67(2H,br.s),4.34−4.63(4H,m),7.12(1H,d,J=1.2Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.39(1H,d,J=8,8Hz),7.69(1H,d,J=2.1Hz),7.88,7.89(1H,each s),8.81(1H,d,J=8.6Hz),8.97(1H,d,J=8.6Hz),11.37(1H,br.s),11.76(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
[実施例59](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.84−1.95(2H,m),2.12−2.22(2H,m),2.85(3H,s),2.88(3H,s),3.01(3H,s),3.05−3.10(1H,m),3.15(2H,br.s),3.29−3.53(2H,m),4.34−4.63(4H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.38(1H,d,J=8,7Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.64(1H,d,J=8.6Hz),8.97(1H,d,J=8.8Hz),11.39(1H,br.s),11.76(1H,s).
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
[実施例60](1R*,2R*)−4−メトキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5.4−c]ピリジル−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体Aおよび立体異性体B)
2)上記の生成物(268mg)から、実施例2と同様の方法にて、標題化合物の立体異性体AとBの混合物を合成し、実施例56と同様にシリカゲルクロマトグラフィーで分離後、塩酸塩とし、標題化合物の立体異性体A(75mg)および立体異性体B(70mg)を得た。
立体異性体A:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−2.15(4H,m),2.90(3H,s),3.00−3.90(8H,m),4.10−4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.96(1H,br.s),11.75(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.10(4H,m),2.89(3H,s),3.00−3.70(7H,m),3.70−3.90(1H,m),4.20−4.80(4H,m),7.05−7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.59(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,d,J=8.5Hz),11.26(1H,br.s),11.74(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
[実施例61](1R*,2R*)−4−ベンジルオキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体Aおよび立体異性体B)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75−1.95(2H,m),2.50(3H,s),2.60−2.70(1H,m),2.70−2.90(5H,m),3.65(1H,d,J=15.4Hz),3.74(1H,d,J=15.6Hz),4.10−4.20(1H,m),4.30−4.45(2H,m),4.47(1H,d,J=11.7Hz),4.58(1H,d,J=12.0Hz),6.88(1H,d,J=2.2Hz),7.20(1H,d.d,J=8.6 and 2.0Hz),7.30−7.40(6H,m),7.50(1H,d,J=5.4Hz),7.58(1H,d,J=7.3Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),9.19(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:564(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.80−2.00(2H,m),2.45−2.55(1H,m),2.49(3H,s),2.70−2.90(5H,m),3.65(1H,d,J=15.8Hz),3.72(1H,d,J=15.2Hz),4.15−4.30(2H,m),4.48(1H,d,J=11.3Hz),4.52(1H,d,J=11.5Hz),4.55−4.70(1H,m),6.68(1H,d,J=1.7Hz),7.18(1H,d.d,J=8.7 and 2.0Hz),7.20−7.35(6H,m),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=1.7Hz),7.60(1H,d,J=6.4Hz),9.31(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:564(M+H)+.
[実施例62](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−4−ヒドロキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体B)塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.70(1H,m),1.85−1.95(2H,m),2.25−2.35(1H,m),2.93(3H,s),3.00−3.20(2H,m),3.35−3.70(2H,m),4.15−4.25(1H,m),4.30−4.75(3H,m),7.13(1H,d,J=2.2Hz),7.15(1H,d.d,J=8.8 and 2.2Hz),7.38(1H,d,J=9.3Hz),7.67(1H,s),8.57(1H,d,J=8.1Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.79(1H,br.s),11.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:474(M+H)+.
[実施例63](1R*,2R*)−4−アセトキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル)]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70−1.85(1H,m),2.00−2.15(1H,m),2.06(3H,s),2.20−2.35(1H,m),2.50(3H,s),2.70−3.10(5H,m),3.66(1H,d,J=15.1Hz),3.73(1H,d,J=15.4Hz),4.05−4.20(1H,m),4.60−4.75(1H,m),5.15−5.30(1H,m),6.90(1H,d,J=1.2Hz),7.21(1H,d.d,J=8.8 and 2.0Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,d,J=5.4Hz),9.30(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例64](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体A)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.53(1H,m),1.76−1.84(1H,m),2.31−2.40(2H,m),2.49(3H,s),2.51−2.59(1H,m),2.72−2.93(4H,m),3.38−3.50(2H,m),3.66(1H,d,J=15.4Hz),3.73(1H,d,J=15.4Hz),4.10−4.19(1H,m),4.38−4.47(1H,m),4.55(2H,s),6.88(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.25−7.37(6H,m),7.55(1H,d,J=6.3Hz),7.64(1H,s),9.16(1H,s).
MS(FAB)m/z:578(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.51(1H,m),1.83−1.92(1H,m),2.10−2.18(1H,m),2.49(3H,s),2.51−2.68(2H,m),2.73−2.94(4H,m),3.39−3.49(2H,m),3.63(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),4.14−4.23(1H,m),4.41−4.50(2H,m),4.54(2H,s),6.72(1H,d,J=1.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27−7.42(6H,m),7.57(1H,d,J=1.7Hz),7.66(1H,d,J=6.1Hz),9.41(1H,s).
MS(FAB)m/z:578(M+H)+.
2)実施例62と同様の方法により、上記の立体異性体Aのベンジル基を除去し、標題化合物(269mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.52(1H,m),1.69−1.90(2H,m),2.03−2.30(2H,m),2.90(3H,s),3.09−3.19(2H,m),3.40−3.73(5H,m),4.40−4.74(4H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,J=1.7Hz),8.52(1H,J=8.6Hz),8.88(1H,J=8.6Hz),11.07(1H,br.s),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
[実施例65](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.40(1H,m),1.78−1.90(2H,m),2.01−2.11(1H,m),2.19−2.30(1H,m),2.91(3H,s),3.10−3.77(7H,m),4.27−4.78(4H,m),7.09(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.52(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,d,J=8.3Hz),10.97(1H,br.s),11.73(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
[実施例66](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体A)の光学活性体の分離
実施例64で得た立体異性体A(200mg)をCHIRALPAK AD(ダイセル化学)を用いたHPLC(ヘキサン:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン=80:20:0.5;流速:12ml/分)により光学活性体を分離し、45分に流出した光学活性体A1と62分に流出した光学活性体A2を得た。それぞれの光学活性体に1規定塩酸(1ml)を加え懸濁したのち、懸濁液を減圧下濃縮し、光学活性体A1の塩酸塩(92mg)および光学活性体A2の塩酸塩(74mg)を淡褐色泡状物質として得た。
光学活性体A1の塩酸塩:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.52(1H,m),1.69−1.90(2H,m),2.03−2.30(2H,m),2.90(3H,s),3.09−3.19(2H,m),3.40−3.73(5H,m),4.40−4.74(4H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,J=1.7Hz),8.52(1H,J=8.6Hz),8.88(1H,J=8.6Hz),11.07(1H,br.s),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
光学活性体A2の塩酸塩:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.41−1.52(1H,m),1.69−1.90(2H,m),2.03−2.30(2H,m),2.90(3H,s),3.09−3.19(2H,m),3.40−3.73(5H,m),4.40−4.74(4H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,J=1.7Hz),8.52(1H,J=8.6Hz),8.88(1H,J=8.6Hz),11.07(1H,br.s),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:488(M+H)+.
[実施例67](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体A)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.4Hz),1.53−1.63(1H,m),1.75−1.85(1H,m),2.29−2.39(2H,m),2.47−2.58(1H,m),2.78−3.02(5H,m),3.37−3.49(2H,m),3.76(1H,d,J=15.1Hz),3.83(1H,d,J=15.1Hz),4.15−4.23(1H,m),4.40−4.50(1H,m),4.54(2H,s),6.88(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27−7.38(6H,m),7.58(1H,d,J=7.3Hz),7.60(1H,s),7.64(1H,d,J=5.6Hz),9.56(1H,s).
MS(FAB)m/z:606(M+H)+.
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(1H,d,J=6.6Hz),1.42−1.52(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.48−2.68(2H,m),2.80−3.02(5H,m),3.40−3.49(2H,m),3.77(1H,d,J=15.5Hz),3.83(1H,d,J=15.5Hz),4.15−4.25(1H,m),4.42−4.52(1H,m),4.53(1H,d,J=1.0Hz),6.74(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27−7.37(6H,m),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=6.1Hz),9.51(1H,s).
MS(FAB)m/z:606(M+H)+.
2)実施例64の2)と同様の方法により、上記の立体異性体Aから標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.40(6H,m),1.43−1.53(1H,m),1.71−1.91(2H,m),2.09−2.16(1H,m),2.19−2.31(1H,m),3.04−3.15(1H,m),3.34−3.77(7H,m),4.30−4.67(4H,m),7.12(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.56(1H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,d,J=8.3Hz),11.42(1H,br.s),11.77(0.5H,s),11.80(0.5H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例68](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.39(6H,m),1.40−1.54(1H,m),1.75−1.90(2H,m),2.02−2.11(1H,m),2.18−2.30(1H,m),3.05−3.15(1H,m),3.30−3.55(5H,m),3.60−3.79(2H,m),4.29−4.38(1H,m),4.41−4.67(3H,m),7.10(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.54(1H,d,J=8.5Hz),8.87(1H,d,J=8.5Hz),11.29(1H,br.s),11.75(0.5H,s),11.78(0.5H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例69](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体A)
立体異性体A:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.168,1.171(6H,each s),1.53−1.61(1H,m),1.76−1.88(1H,m),2.30−2.37(2H,m),2.78−2.79(2H,m),2.87−2.90(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.37−3.47(2H,m),3.58(2H,s),3.96(1H,q,J=13.1Hz),4.41−4.45(1H,m),4.51−4.57(2H,m),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.43(12H,m),7.52(1H,d,J=7.6Hz),9.37(1H,br.s).
立体異性体B:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.17(6H,s),1.43−1.47(1H,m),1.85−1.88(1H,m),2.09−2.14(1H,m),2.58−2.63(1H,m),2.78−2.79(2H,m),2.86−2.90(1H,m),2.96−3.00(1H,m),3.38−3.46(2H,m),3.59(2H,s),3.95(1H,q,J=13.3Hz),4.15−4.20(1H,m),4.45−4.56(3H,m),6.74(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27−7.43(12H,m),7.57(1H,d,J=2.0Hz),9.48(1H,br.s).
2)上記の立体異性体A(288mg)をジクロロメタン(20ml)に懸濁しジメチルスルフィド(1.15ml)、無水塩化アルミニウム(350mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残さをシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し、(1R*,2R*)−N1−[[5−[2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体A)(184mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.15(6H,s),1.54−1.62(1H,m),1.73−1.81(1H,m),1.99−2.25(2H,m),2.34−2.38(2H,m),2.67−2.85(3H,m),2.92−2.97(1H,m),3.48−3.62(4H,m),3.93(1H,q,J=15.6Hz),4.20−4.28(1H,m),4.47−4.56(1H,m),6.89(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.24−7.27(1H,m),7.32−7.43(6H,m),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.63(4H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.90−7.92(2H,m),10.13(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:784(M+H)+.
3)上記の2)で得た立体異性体A(180mg)を1規定テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(2ml)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液にジクロロメタン、1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナトリウムを加え、分液操作をおこない、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残さをシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1)で精製した。得られた粉末ををメタノールに溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(229μl)を加え、酢酸エチルを加えて溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物(63mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33−1.50(8H,m),1.70−1.91(2H,m),2.07−2.14(1H,m),2.23−2.24(1H,m),3.04−3.10(1H,m),3.27−3.44(4H,m),3.57−3.70(2H,m),3.92−3.95(1H,m),4.29−4.72(4H,m),5.81(1H,br.s),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.53−8.56(1H,m),8.83(1H,d,J=8.3Hz),10.36(1H,br.s),11.75,11.77(1H,each s).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+.
[実施例70](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.32−1.46(8H,m),1.78−1.91(2H,m),2.03−2.10(1H,m),2.24(1H,m),3.05−3.11(1H,m),3.26−3.37(3H,m),3.58−3.69(2H,m),3.92(1H,br.s),4.29−4.36(1H,m),4.52−4.72(4H,m),5.80−5.81(1H,m),7.10(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.53(1H,d,J=7.6Hz),8.86(1H,d,J=8.1Hz),10.28(1H,br.s),11.75,11.76(1H,each s).
MS(ESI)m/z:546(M+H)+.
[実施例71](1R*,2R*)−4−カルバモイルオキシメチル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.56(1H,m),1.70−1.90(2H,m),2.05−2.15(1H,m),2.35−2.45(1H,m),3.02−3.26(2H,m),3.39−3.72(2H,m),3.80−3.92(2H,m),4.30−4.42(2H,m),4.49−4.59(1H,m),4.60−4.70(1H,m),6.46(2H,br.s),7.10(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.57(1H,J=8.3Hz),8.91(1H,J=8.3Hz),11.48(1H,br.s),11.75(1H,s).
MS(FAB)m/z:531(M+H)+.
[実施例72](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)オキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.76−1.90(2H,m),2.06−2.15(1H,m),2.39−2.46(1H,m),2.75−2.93(9H,m),3.14(2H,br.s),3.38−3.73(2H,m),3.89−3.90(1H,m),4.28−4.71(4H,m),7.09(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s),8.57(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,d,J=8.3Hz),11.42(1H,br.s),11.74(1H,s).
MS(FAB)m/z:559(M+H)+.
[実施例73](1R*,2R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−モルホリノカルボニルオキシメチル−1,2−シクロペンタンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.43−1.52(1H,m),1.80−1.90(2H,m),2.07−2.17(2H,m),2.85(3H,s),3.12(2H,br.s),3.25−3.65(10H,m),3.91−4.04(2H,m),4.32−4.65(6H,m),7.08(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.54(1H,d,J=8.6Hz),8.93(1H,d,J=8.6Hz),11.40(1H,br.s),11.75(1H,s).
MS(FAB)m/z:601(M+H)+.
[実施例74](±)−trans−4,4−ビス(メトキシメチル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.33(6H,br.s),1.59−1.72(1H,m),1.80−1.95(1H,m),3.01−3.14(1H,m),3.18−3.45(12H,m),3.60−3.80(2H,m),4.30−4.69(4H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.49(1H,d,J=8.3Hz),8.80(1H,d,J=8.3Hz),11.11(1H,br.s),11.69−11.80(1H,m).
MS(FAB)m/z:574(M+H)+.
[実施例75](±)−trans−4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロペンタンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.01(6H,d,J=6.6Hz),1.60−1.72(2H,m),1.89−1.99(2H,m),2.76(4H,br.s),2.85−2.95(1H,m),3.32−3.43(4H,m),3.69−3.74(2H,m),4.32−4.44(1H,m),4.48−4.60(5H,m),7.07(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.40(11H,m),7.67(1H,d,J=1.7Hz),8.45(1H,d,J=8.6Hz),8.65(1H,d,J=8.6Hz),11.69(1H,s).
MS(FAB)m/z:726(M+H)+.
2)実施例62と同様の方法により、上記の生成物のベンジル基を除去し、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22−1.39(6H,m),1.44−1.60(2H,m),1.85−1.98(2H,m),3.00−3.78(9H,m),4.25−4.80(4H,m),7.09(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.48(1H,d,J=8.5Hz),8.73(1H,d,J=8.5Hz),10.82(1H,br.s),11.72(1H,s).
MS(FAB)m/z:546(M+H)+.
[実施例76](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(チオフェン−2−イル)スルホニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.80(8H,m),3.52(1H,br.s),3.97(1H,br.s),6.86(1H,t,J=4.5Hz),7.01(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,s),7.60−7.70(2H,m),7.73(1H,s),7.80(1H,d,J=8.3Hz),11.71(1H,s).
MS(FAB)m/z:437(M+H)+.
[実施例77](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−(2−ブチノイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.81(6H,m),1.81−1.92(1H,m),1.99(3H,s),2.08−2.17(1H,m),4.11(1H,br.s),4.29(1H,br.s),6.22(1H,br,J=6.8Hz),6.87(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,s),7.70(1H,br.s),9.31(1H,s).
MS(ESI)m/z:358(M+H)+.
[実施例78](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−フェニルプロピオロイル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−2.00(7H,m),2.09−2.10(1H,m),4.17(1H,br.s),4.36(1H,br.s),6.45(1H,br,J=5.6Hz),6.90(1H,d,J=2.0Hz),7.10−73(9H,m),9.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
[実施例79](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(ピリジン−4−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.04(2H,br.s),1.62(2H,d,J=10.2Hz),1.74(2H,br.s),1.99(2H,d,J=4.6Hz),4.23−4.35(2H,m),7.16(2H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.23(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,d,J=1.8Hz),8.25(2H,d,J=6.1Hz),8.33(1H,br,J=7.3Hz),8.88(1H,br,J=6.6Hz),8.94(2H,d,J=6.1Hz),11.93(1H,s).
MS(ESI)m/z:397(M+H)+.
[実施例80](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(2H,br.s),1.61(4H,br.s),1.97(2H,br.s),2.96(6H,s),4.13−4.25(2H,m),6.88(2H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.17(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,br,J=6.8Hz),8.18(1H,br,J=6.8Hz),11.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
[実施例81](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[3−(4−ピリジル)アクリロイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21(2H,br.s),1.50−1.67(3H,m),1.67−1.80(1H,m),1.80−1.96(2H,m),4.11−4.30(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.21(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=16.0Hz),7.53(1H,d,J=16.0Hz),7.62(1H,d,J=1.7Hz),8.06(2H,d,J=6.0Hz),8.27(1H,br,J=7.6Hz),8.50(1H,br,J=7.6Hz),8.87(2H,d,J=6.0Hz),11.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
[実施例82](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.94−2.10(10H,m),1.22(6H,d,J=6.1Hz),2.60−2.94(4H,m),2.98−3.50(4H,m),4.01(1H,br.s),4.12(1H,br.s),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,s),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,s),7.93(1H,br,J=7.1Hz),8.17(1H,br,J=7.8Hz),9.59(1H,br.s),11.91(1H,s).
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
[実施例83](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(E)−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)アクリロイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.80(10H,m),1.47(9H,s),1.85−1.97(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.22−2.36(1H,m),2.68−2.74(2H,m),4.12(3H,brs),4.29(1H,br.s),5.84(1H,d,J=15.2Hz),6.06(1H,br.s),6.89(1H,s),6.92(1H,dd,J=15.2,6.4Hz),7.23(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=1.7Hz),8.04(1H,br.s),9.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
2)上記の生成物(210mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を室温にて加え、30分間撹拌した。減圧下濃縮し、残さをジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(111μl)、酢酸(68μl)、35%ホルマリン(51μl)、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(126mg)を室温にて加え4時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(10ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを逆相HPLC(蟻酸水溶液−アセトニトリル系)で精製し、得られた固体を1規定塩酸水溶液−ジクロロメタン−メタノール系に溶解したのち、濃縮し、標題化合物(12mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.93(12H,m),2.25−2.38(1H,m),2.70(3H,d,J=4.9Hz),2.87−2.−3.00(2H,m),3.34−3.44(2H,m),4.13(2H,br.s),6.20(1H,d,J=15.5Hz),6.55(1H,dd,J=15.5,5.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.20(1H,d,J=1.5Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.1Hz),8.01(1H,br,J=7.6Hz),8.29(1H,br,J=7.1Hz),10.40(1H,br.s),11.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
[実施例84](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロピオニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.00−1.17(2H,m),1.30−1.80(11H,m),1.44(9H,s),1.80−1.95(1H,m),2.10−2.23(1H,m),2.29(2H,t,J=7.8Hz),2.50−2.70(2H,m),3.90−4.18(3H,m),4.23(1H,br.s),6.05(1H,br,J=6.0Hz),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=1.8Hz),7.89(1H,br.s),9.59(1H,s).
MS(ESI)m/z:531(M+H)+.
2)実施例83の2)と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.90(15H,m),2.10−2.26(1H,m),2.55(3H,s),2.55−2.70(2H,m),3.21(2H,t,J=12.0Hz),4.00−4.16(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.21(1H,s),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.2Hz),7.82(1H,br,J=6.9Hz),8.11(1H,br,J=7.6Hz),10.02(1H,br.s),11.94(1H,s).
MS(ESI)m/z:445(M+H)+.
[実施例85](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)プロピオロイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.82(12H,m),1.38(9H,s),2.68−2.78(1H,m),2.96−3.10(2H,m),3.56−3.66(2H,m),4.00−4.20(2H,m),7.16(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,br,J=7.3Hz),8.25(1H,br,J=7.8Hz),11.81(1H,s).
2)実施例83の2)と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.45(2H,m),1.45−1.70(6H,s),1.70−1.82(4H,m),1.90−2.03(2H,m),2.10(3H,s),2.40−2.52(1H,m),2.52−2.62(2H,m),4.04−4.18(2H,m),7.15(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,br,J=7.3Hz),8.25(1H,br,J=7.8Hz),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:441(M+H)+.
[実施例86](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロピオロイル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.82(8H,m),1.39(9H,s),2.15−2.23(2H,m),3.40(2H,t,J=5.4Hz),3.92(2H,br.s),4.14(2H,br.s),6.29(1H,br.s),7.16(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.92(1H,br,J=7.3Hz),8.40(1H,br,J=8.3Hz),11.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:525(M+H)+.
2)実施例83の2)と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−1.46(2H,m),1.46−1.84(6H,s),2.15−2.25(2H,m),2.21(3H,s),2.42(2H,t,J=5.6Hz),2.89−2.97(2H,m),4.13(2H,br.s),6.25(1H,br.s),7.15(1H,s),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),7.97(1H,br,J=7.8Hz),8.41(1H,br,J=7.8Hz),11.84(1H,s).
MS(FAB)m/z:439(M+H)+.
[実施例87](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[1−(4−ピリジル)ピペリジン−4−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.00(10H,m),2.74(1H,br.s),3.18(2H,q,J=12.3Hz),4.03(1H,br.s),4.10−4.25(3H,m),7.15−7.55(4H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.20−8.35(3H,m),11.91(1H,s),13.47(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:480(M+H)+.
[実施例88](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[4−(モルホリノメチル)チアゾール−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.55(2H,m),1.55−1.80(4H,m),1.95−2.15(2H,m),3.00−3.60(4H,m),3.85−4.00(4H,m),4.15−4.35(2H,m),4.40−4.65(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.30(1H,s),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.1Hz),8.19(1H,s),8.35−8.50(2H,m),11.01(1H,br.s),11.94(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例89](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.55(2H,m),1.55−1.80(4H,m),1.85−2.10(2H,m),2.72(6H,br.s),4.17−4.35(2H,m),4.62(2H,br.s),7.16−7.10(2H,m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.52(1H,d,J=7.8Hz),10.70−10.80(1H,br),11.86(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:460(M+H)+.
[実施例90](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−トリメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.80−2.00(2H,m),2.27(2H,br.s),2.80−4.80(10H,m),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,br.s),11.81(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:499(M+H)+.
[実施例91](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−5,6−テトラメチレンチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.55(2H,m),1.55−2.10(10H,m),2.80−4.80(10H,m),7.10−7.25(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,br.s),8.41(1H,br.s),11.83(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:513(M+H)+.
[実施例92](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.52(2H,m),1.55−1.80(4H,m),1.82−2.05(2H,m),4.22(1H,br.s),4.28(1H,br.s),4.38(2H,s),4.56(2H,s),7.14−7.20(2H,m),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,d,J=7.1Hz),8.45(1H,d,J=7.8Hz),10.10−10.50(2H,br),11.83(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:444(M+H)+.
[実施例93](1S,2R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
[α]D+110°(24.8℃,c=1.20,DMSO).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.63(4H,br.s),1.85−2.10(2H,m),3.02(3H,br.s),4.15−4.80(6H,m),7.10−7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,d,J=6.8Hz),8.46(1H,d,J=7.8Hz),11.83(1H,br.s),11.97(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:458(M+H)+.
[実施例94](±)−cis−N1−[[6−(tert−ブトキシカルボニル)−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.55−2.30(8H,m),4.23(1H,br.s),4.53(1H,br.s),4.74−4.83(4H,m),6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.1Hz),8.11(1H,br.s),8.48−8.53(1H,br),8.70−8.76(1H,br),9.60−9.70(1H,br).
MS(ESI)m/z:539(M+H)+.
[実施例95](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5,7−ジヒドロ−6−メチルピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(2H,m),1.55−1.75(4H,m),1.80−2.05(2H,m),2.98(3H,br.s),4.28(2H,br.s),4.65(4H,br.s),7.14−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=6.9Hz),8.65(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,s),11.73(1H,br.s),11.82(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:453(M+H)+.
[実施例96](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1,N2−ジメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.59−2.07(8H,m),2.82(3H,m),3.07−3.48(10H,m),4.26−4.50(2H,m),4.94(1H,s),5.27(1H,br.s),6.61(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,br.s),7.57(1H,s),11.25(1H,br.s),12.90(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
[実施例97](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.52(2H,m),1.62(4H,br.s),1.86−2.09(2H,m),3.03(2H,br.s),3.40−3.47(2H,m),4.17−4.32(2H,m),4.44(2H,s),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,s),8.10−8.15(1H,m),8.40−8.47(1H,m),9.69(2H,br.s),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:458(M+H)+.
[実施例98](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.45(2H,br.s),1.62(4H,br.s),1.82−2.10(2H,m),3.00−3.52(5H,m),3.71(1H,br.s),4.15−4.50(3H,m),4.68−4.82(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.36−8.55(1H,m),11.32(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:486(M+H)+.
[実施例99](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44(2H,br.s),1.62(4H,br.s),1.85−2.10(2H,m),2.76−3.21(6H,m),3.28(3H,s),3.64(2H,br.s),4.00−4.52(4H,m),7.14(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.08−8.20(1H,m),8.36−8.48(1H,m),11.84(1H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例100](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メトキシカルボニルメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52−1.98(7H,m),2.17(1H,br.s),2.87−3.10(4H,m),3.49(2H,s),3.76(3H,s),3.93(1H,d,J=15.4Hz),3.99(1H,d,J=15.4Hz),4.22(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58−7.63(2H,m),7.87(1H,br.s),9.88(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例101](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.18−1.73(8H,m),1.81−2.10(2H,m),2.97−3.16(1H,m),3.20−3.41(2H,m),3.52−3.80(2H,m),4.19−4.31(2H,m),4.34−4.77(2H,m),7.17(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br.s),8.28−8.51(1H,m),11.31(1H,br.s),11.86(1H,s).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例102](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(2,3,5,6−テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−3.56(19H,m),3.70−4.01(3H,m),4.17−4.30(2H,m),4.32−4.80(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.39(1H,br.s),11.84(1H,s).
MS(FAB)m/z:542(M+H)+.
[実施例103](±)−cis−N1−[[5−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.54−1.98(7H,m),2.10−2.20(1H,m),2.74(2H,br.s),2.92(4H,br.s),3.34(2H,br.s),3.84(2H,br.s),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.57−7.63(2H,m),7.81(1H,br.s),9.66(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:601(M+H)+.
[実施例104](±)−cis−N1−[[5−(2−アミノエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85−2.08(2H,m),3.00−4.62(12H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=6.6Hz),8.15−8.68(4H,m),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:501(M+H)+.
[実施例105](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−[2−(メタンスルホニルアミノ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.55−1.70(4H,m),1.86−2.05(2H,m),2.97(3H,s),3.02−3.25(2H,m),3.30−3.60(5H,m),3.78(1H,br.s),4.18−4.30(2H,m),4.45−4.86(2H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,br.s),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,br.s),8.43(1H,br.s),11.18(1H,br.s),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:579(M+H)+.
[実施例106](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−[2−(メトキシカルボニルアミノ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85−2.04(2H,m),2.80−3.49(8H,m),3.52(3H,s),3.62−4.91(4H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.11(1H,d,J=6.8Hz),8.40(1H,br.s),11.05(1H,br.s),11.82(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:559(M+H)+.
[実施例107](±)−cis−N1−[[5−[2−(アセチルアミノ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.39−1.52(2H,m),1.54−1.70(4H,m),1.83(3H,s),1.84−2.06(2H,m),3.02−3.87(8H,m),4.16−4.32(2H,m),4.40−4.52(1H,m),4.78−4.88(1H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.07−8.17(1H,m),8.22−8.30(1H,m),8.38−8.52(1H,m),11.14(1H,br.s),11.83(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例108](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.37−1.69(6H,m),1.86−2.03(2H,m),2.54−2.61(2H,m),2.75−2.86(4H,m),3.52−3.59(2H,m),3.75(2H,s),4.47(1H,t,J=5.4Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.05−8.13(1H,m),8.28−8.35(1H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例109](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[[5−(3−ヒドロキシプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45(2H,br.s),1.56−1.71(4H,m),1.87−2.10(4H,m),3.05−3.55(7H,m),3.70−3.80(1H,m),4.19−4.32(2H,m),4.40−4.50(1H,m),4.74−4.84(1H,m),7.12−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.08−8.16(1H,m),8.40−8.51(1H,m),10.98(1H,br.s),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例110](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.20−1.70(10H,m),1.87−2.05(2H,m),2.55−3.40(8H,m),4.16−4.30(2H,m),7.13(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05−8.14(1H,m),8.35(1H,br.s),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[実施例111](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−イソブチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80−1.05(7H,m),1.38−1.50(2H,m),1.54−1.70(4H,m),1.89−2.02(2H,m),2.52−3.77(8H,m),4.18−4.31(2H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05−8.13(1H,m),8.27−8.53(1H,m),11.81(1H,s).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[実施例112](±)−cis−N1−[(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52−1.85(5H,m),1.91(2H,br.s),2.10−2.28(4H,m),2.77−3.00(2H,m),3.70−4.00(2H,m),4.19−4.38(1H,m),4.45(1H,br.s),4.68−4.99(2H,m),6.85(1H,s),7.17−7.22(1H,m),7.30−7.39(1H,m),7.50−7.84(3H,m),9.72−10.05(1H,m).
MS(FAB)m/z:500(M+H)+.
[実施例113](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.82(5H,m),1.90(2H,br.s),2.13(1H,br.s),2.89(3H,s),2.91−2.98(2H,m),3.60−3.70(2H,m),4.30(1H,br.s),4.44(1H,br.s),4.58(2H,s),6.87(1H,s),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(3H,br.s),9.91(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:536(M+H)+.
[実施例114](±)−cis−N1−[(5−メチルインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(2H,m),1.50−1.80(4H,m),1.85−2.07(2H,m),2.36(3H,s),2.88(3H,s),3.12(2H,br.s),3.53(2H,br.s),4.15−4.30(2H,m),4.30−4.80(2H,br),7.00(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.38(1H,s),8.00(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,br.s),11.45(1H,br.s),11.49(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:452(M+H)+.
[実施例115](±)−cis−N1−[(6−クロロ−4−ヒドロキシナフタレン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.63(6H,m),1.98−1.99(2H,m),2.87(3H,s),3.08(2H,br.s),3.52(2H,br.s),4.22(2H,br.s),4.74(2H,br.s),7.26(1H,s),7.55−7.57(1H,m),7.82(1H,s),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,s),8.22(1H,d,J=5.9Hz),8.49(1H,br.s),10.65(1H,s),11.33(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:485(M+H)+.
[実施例116](±)−cis−N1−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.51(2H,m),1.51−1.70(4H,m),1.86−2.05(2H,m),2.87(3H,s),3.00−3.15(1H,m),3.15−3.30(1H,m),3.35−3.50(1H,m),3.44(1H,br.s),3.65(1H,br.s),4.10−4.32(2H,m),4.32−4.45(1H,m),4.58−4.70(1H,m),7.60−7.70(1H,m),7.75(1H,d,J=9.5Hz),8.50−8.60(2H,m),8.60−8.70(1H,m),9.08(1H,d,J=15.9Hz),11.75−11.98(1H,br).
MS(FAB)m/z:473(M+H)+.
[実施例117](±)−cis−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−シクロヘキセン−1,2−ジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43−2.34(m,4H),2.50(s,3H),3.11(m,2H),3.42(m,1H),3.65(m,1H),4.20(m,1H),4.30(m,2H),4.64(m,1H),5.66(s,2H),7.02(s,1H),7.15(dd,1H,J=1.5,8.8Hz),7.39(d,1H,J=8.5Hz),7.68(s,1H),8.34(d,1H,J=8.5Hz),8.69(d,1H,J=8.8Hz),11.72(s,1H).
MS(ESI)m/z:470(M+H)+.
[実施例118](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
実施例2と同様の方法で、上記の生成物と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.52−1.80(2H,m),2.03−2.37(4H,m),2.53(3H,s),2.57−2.71(1H,m),3.73 and 3.78(each 1H,each d,J=14.4Hz),4.08−4.17(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.55−4.65(1H,m),6.85(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,d,J=7.6Hz),9.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
[実施例119](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
(1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン(4.2g)をエタノール(25ml)に懸濁し、室温にて飽和塩酸エタノール溶液(55ml)を加え、11時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、(1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩(4.15g)を無色固体として得た。(1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩(4.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、室温にて5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩(2.86g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.72g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.15g)を加え、39時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムで抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、標題化合物(1.71g)を無色アモルファスとして得た。
〔α〕D−94°(C=1.0,クロロホルム).
[実施例120](1R*,2R*,4S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.10Hz),1.43−1.86(3H,m),2.19−2.35(2H,m),2.46(3H,s),2.45−2.60(1H,m),2.67−2.80(1H,m),2.80−2.98(4H,m),3.58 and 3.71(each 1H,each d,J=15.2Hz),3.80−3.95(1H,m),4.10−4.40(3H,m),6.86(1H,br.s),7.14−7.22(1H,m),7.22−7.34(2H,m),7.47(1H,d,J=6.8Hz),7.60(1H,s),9.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
[実施例121](1R*,2S*,4S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル− N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]− 1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.80(3H,m),1.80−2.20(3H,m),2.60−2.75(1H,m),2.92(3H,s),3.15−3.30(1H,m),3.30−3.50(4H,m),3.57(3H,s),3.55−3.70(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),7.02(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,s),8.20−8.35(1H,m),8.35−8.45(1H,m),11.82(1H,br).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例122](1R*,2S*,4R*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−エトキシカルボニル−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82−2.30(6H,m),2.49(3H,s),2.62−2.73(1H,m),3.74−3.85(2H,m),3.85−3.93(2H,m),3.71(2H,s),4.12−4.29(3H,m),4.49−4.59(1H,m),6.89(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8and2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,br.s),7.41(1H,br.s),7.62(1H,br.s),9.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
[実施例123](1R*,2S*,4S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−1.80(3H,m),1.80−2.10(2H,m),2.15−2.25(1H,m),2.55−2.70(1H,m),2.89(3H,s),3.05−3.20(1H,m),3.30−3.50(4H,m),3.55−3.65(1H,m),3.62(3H,s),4.20−4.30(1H,m),4.35−4.45(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.23(1H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),8.03(1H,d,J=6.8Hz),8.73(1H,d,J=8.5Hz),11.85(1H,s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例124](1S,2R,4R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.76(3H,m),1.88−1.91(1H,m),2.01(1H,br.s),2.13−2.22(1H,m),2.52−2.67(4H,m),2.86(2H,br.s),3.04(2H,br.s),3.33−3.41(1H,m),3.61(3H,s),4.22−4.36(3H,m),7.17−7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.00(1H,d,J=6.9Hz),8.68(1H,d,J=8.6Hz),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例125](1S,2R,4R)−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシカルボニル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:1.81−1.90(3H,m),2.09−2.17(3H,m),2.61(3H,s),2.60−2.63(1H,m),2.95(2H,br.s),3.10−3.12(2H,m),3.45−3.49(1H,m),3.69(3H,s),4.28−4.69(3H,m),6.99−7.04(1H,m),7.16(1H,s),7.29(1H,dd,J=9.8,2.5Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,4.6Hz).
MS(FAB)m/z:514(M+H)+.
[実施例126](1S,2R,4S)−4−エトキシカルボニル−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CD3OD)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.60−2.34(6H,m),2.53(3H,s),2.61−2.68(1H,m),2.80−2.88(2H,m),2.96−2.99(2H,m),3.75(2H,s),4.12−4.14(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.59−4.60(1H,m),6.86(1H,s),6.99−7.04(1H,m),7.27−7.34(2H,m),7.47(1H,d,J=7.1Hz),7.92(1H,d,J=5.6Hz),9.13(1H,s).
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
[実施例127](1R*,2S*,4R*,5S*または1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−ビス(メトキシカルボニル)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.97−1.99(2H,m),2.33−2.36(2H,m),2.39(3H,s),2.68−3.69(8H,m),3.88(3H,s),3.89(3H,s),4.18(1H,br),4.28(1H,br),7.01(1H,s),7.16−7.19(2H,m),7.40−7.42(2H,m),7.74(1H,s),11.81(1H,s)
MS(FAB)m/z:588(M+H)+.
[実施例128](1R*,2S*,4R*)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
[実施例129](1S,2R,4S)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
mp.234−236℃.
〔α〕D−57゜(C=1.0,メタノール).
[実施例130](1R*,2S*,4S*)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−1.80(3H,m),1.80−1.95(1H,m),1.95−2.20(2H,m),2.41(3H,s),2.70−2.90(4H,m),3.70−3.85(2H,m),4.15−4.30(1H,m),4.30−4.40(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.22(1H,d,J=1.5Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.2Hz),8.00(1H,d,J=6.8Hz),8.64(1H,d,J=8.5Hz),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:516(M+H)+.
[実施例131](1R*,2R*,4S*)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−2.23(6H,m),2.34(3H,s),2.60−2.90(5H,m),3.53 and 3.62(each 1H,each d,J=5.65Hz),3.95−4.25(2H,m),7.02(1H,s),7.12(1H,br,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=8.8Hz),11.65(1H,s).
MS(ESI)m/z:516(M+H)+.
[実施例132](1R*,2S*,4S*)−4−カルボキシ−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン リチウム塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.70(2H,m),1.70−2.05(4H,m),2.10−2.20(1H,m),2.25−2.40(4H,m),2.50−2.80(4H,m),3.45−3.65(3H,m),4.10−4.30(2H,m),7.00−7.20(2H,m),7.50−7.65(2H,m).
[実施例133](1R*,2S*,4R*)−4−カルバモイル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−2.40(7H,m),2.53(3H,s),2.80−2.89(1H,m),2.91−3.00(1H,m),3.68−3.76(2H,m),4.08−4.19(1H,m),4.54−4.65(1H,m),6.80(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.4 and 1.6Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.38−7.43(1H,m),7.49−7.55(1H,m),7.63(1H,br.s),9.14(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:515(M+H)+.
[実施例134](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−2.07(6H,m),2.73−3.70(10H,m),2.88(3H,s),2.97(3H,s),4.03−4.20(1H,m),4.51−4.67(1H,m),7.04(1H,br.s),7.16(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,br.s),8.32−8.47(2H,m),10.76(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:543(M+H)+.
[実施例135](1R*,2R*,4S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00−2.05(7H,m),2.50(3H,s),2.81(3H,s),2.92−3.65(9H,m),3.95−4.10(1H,m),4.50−4.68(1H,m),7.08(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,br.s),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.50(1H,d,J=9.2Hz),11.67(1H,s).
MS(ESI)m/z:543(M+H)+.
[実施例136](1R*,2S*,4S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−2.25(7H,m),2.80−3.12(4H,m),2.82(3H,s),2.88(3H,s),3.04(3H,s),3.32−3.68(2H,m),4.29−4.61(2H,m),7.16−7.24(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),8.01(1H,d,J=5.6Hz),8.91(1H,d,J=8.4Hz),11.85(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:543(M+H)+.
[実施例137](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.70(7H,m),2.90(3H,s),3.05−3.75(9H,m),4.05−4.20(1H,m),4.38−4.53(1H,m),7.03(1H,br.s),7.16(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,br.s),8.11(1H,br.s),8.39(1H,d,J=7.6Hz),11.78(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
[実施例138](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−イソプロピルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.02(6H,dd,J=6.5,2.5Hz),1.50−2.10(6H,m),2.30(1H,t,J=12.0Hz),2.91(3H,s),3.10−3.75(4H,m),3.75−3.90(1H,m),4.07−4.20(1H,m),4.30−4.57(2H,br.s),4.57−4.83(1H,br.s),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.60−7.75(2H,m),8.05(1H,br.s),8.43(1H,br,J=7.8Hz),11.63(1H,br.s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:557(M+H)+.
[実施例139](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−シクロプロピルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.32−0.40(2H,m),0.53−0.63(2H,m),1.50−2.10(6H,m),2.25−2.40(1H,m),2.45−2.70(2H,m),2.91(3H,s),3.05−3.80(3H,m),4.05−4.17(1H,m),4.30−4.55(2H,m),4.55−4.80(1H,m),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,br,J=3.4Hz),8.06(1H,br.s),8.40(1H,br,J=7.6Hz),11.20−11.60(1H,br),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例140](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−エチル−N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93−1.13(3H,m),1.40−1.64(1H,m),1.64−1.88(3H,m),1.88−2.10(2H,m),2.76(1/2of3H,s),2.90(3H,s),2.93(1/2of3H,s),3.10−3.80(7H,m),4.05−4.17(1H,m),4.30−4.85(3H,m),7.04(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.30−8.50(2H,m),11.29(1H,br.s),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:557(M+H)+.
[実施例141](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−(ピロリジノカルボニル)−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−2.10(10H,m),2.75−2.90(2H,m),2.90(3H,s),3.10−3.70(H,m),4.05−4.20(1H,m),4.25−4.80(3H,m),7.05(1H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.32(1H,br,J=7.6Hz),8.38(1H,br,J=7.1Hz),11.22(1H,br.s),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:569(M+H)+.
[実施例142](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−(4−モルホリノカルボニル)−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.05(6H,m),2.75−3.70(18H,m),4.02−4.17(1H,m),4.55−4.69(1H,m),7.05(1H,br.s),7.17(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,br.s),8.35(1H,d,J=7.6Hz),8.40(1H,d,J=7.6Hz),10.79(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:585(M+H)+.
[実施例143](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−エチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.57−2.02(6H,m),2.33−2.38(1H,m),2.92(3H,s),3.01−3.08(2H,m),3.17−3.20(2H,s),3.45−3.70(2H,m),4.10−4.17(1H,m),4.40−4.69(3H,m),7.04(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.78−7.81(1H,m),8.08−8.12(1H,m),8.40(1H,d,J=8.1Hz),11.23(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例144](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
[α]D=−53.9((18℃,c=0.505,メタノール).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.70−1.85(3H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.95−3.10(1H,m),2.97(3H,s),3.10−3.75(4H,m),4.05−4.15(1H,m),4.35−4.75(3H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.30−8.45(2H,m),11.63(1H,br),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例145](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジエチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99,1.05(6H,each t,J=7.1Hz),1.53−1.61(1H,m),1.74−1.80(3H,m),1.96−2.05(2H,m),2.88−2.95(4H,m),3.17−3.67(8H,m),4.11−4.16(1H,m),4.45(1H,br.s),4.55−4.58(1H,m),4.66(1H,br.s),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.9,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.9Hz),7.69(1H,d,J=1.9Hz),8.41(2H,d,J=7.8Hz),11.65(1H,br.s),11.81(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例146](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メチル−N−プロピルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.71,0.79(3H,each t,J=7.3Hz),1.41−1.75(6H,m),1.99(2H,br.s),2.67−3.02(7H,m),3.11−3.40(4H,m),3.47(1H,br.s),3.67(1H,br.s),4.12(1H,br.s),4.44−4.68(3H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.35−8.42(2H,m),11.45(1H,br.s),11.79,11.81(1H,each s).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例147](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジプロピルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.69(3H,t,J=7.3Hz),0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.38−1.47(4H,m),1.57−1.78(4H,m),1.98−2.01(2H,m),2.80(1H,t,J=11.5Hz),3.01−3.39(6H,m),3.48(1H,br.s),3.68(1H,br.s),4.13−4.16(1H,m),4.43(1H,br.s),4.48−4.50(1H,m),4.68(1H,br.s),7.04(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,d,J=7.6Hz),11.27−11.40(1H,m),11.80(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:599(M+H)+.
[実施例148](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99−1.15(6H,m),1.50−1.99(6H,m),2.64,2.78(3H,each s),2.92(3H,s),2.96−3.39(4H,m),3.47(1H,br.s),3.68(1H,br.s),4.12−4.13(1H,m),4.45(1H,br.s),4.58−4.70(2H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.38−8.46(2H,m),11.27(1H,br.s),11.79(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例149](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.99(6H,m),2.80,3.01(3H,each s),2.91(3H,s),3.03(1H,br.s),3.16(2H,s),3.23(3H,s),3.35−3.67(6H,m),4.09−4.16(1H,m),4.43−4.67(3H,m),7.04−7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,br.s),8.29−8.41(2H,m),11.59(1H,br.s),11.80(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例150](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.55(1H,m),1.74−1.84(3H,m),1.94−1.97(2H,m),2.67,3.02(3H,each s),2.91(3H,s),3.10−3.68(9H,m),4.11−4.13(1H,m),4.43−4.66(4H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,s),8.34−8.40(2H,m),11.47(1H,br.s),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:573(M+H)+.
[実施例151](1S,2R,4S)−4−[(アゼチジン−1−イル)カルボニル]−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.47−1.55(1H,m),1.65−1.82(3H,m),1.88−2.01(2H,m),2.16(2H,quint.,J=7.6Hz),3.17−3.67(5H,m),3.82(2H,t,J=7.6Hz),4.02−4.14(3H,m),4.43−4.67(3H,m),7.06(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,br.s),8.31(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=7.6Hz),11.41(1H,br.s),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例152](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23−3.77(22H,m),4.11−4.16(1H,m),4.58−4.51(1H,m),5.23−5.42(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),8.34−8.37(2H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例153](1R*,2S*,4S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メチルカルバモイル)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.90−2.05(2H,m),2.35−2.45(4H,m),2.59(3H,d,J=4.4Hz),2.70−2.80(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.64(2H,s),4.20−4.35(2H,m),7.02(1H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),7.85(1H,d,J=4.4Hz),7.98(1H,d,J=7.6Hz),8.67(1H,d,J=7.6Hz),11.76(1H,s).
.MS(FAB)m/z:529(M+H)+.
[実施例154](1R*,2S*,4S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[N−(2−メトキシエチル)カルバモイル]−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.95−2.05(2H,m),2.85−2.95(4H,m),3.10−3.40(10H,m),3.40−3.70(2H,m),4.15−4.70(4H,m),7.02(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.95−8.05(1H,m),8.08(1H,d,J=7.6Hz),8.67(1H,d,J=7.8Hz),11.20−11.90(2H,m).
MS(FAB)m/z:573(M+H)+.
[実施例155](1R*,2S*,4S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−イソプロピルカルバモイル)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.00−1.10(6H,m),1.50−1.80(4H,m),1.95−2.05(2H,m),2.35−2.45(1H,m),2.91(3H,s),3.15−3.25(2H,m),3.45−3.70(2H,m),3.80−3.90(1H,m),4.20−4.70(4H,m),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=1.7Hz),7.76(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),8.68(1H,d,J=7.8Hz),11.39(1H,br),11.76(1H,s).
MS(FAB)m/z:557(M+H)+.
[実施例156]
(1R*,2S*,4S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.60(2H,m),1.65−1.80(2H,m),1.95−2.10(2H,m),2.84(3H,s),2.90−3.05(1H,m),2.92(3H,s),3.06(3H,s),3.15−3.75(4H,m),4.25−4.75(4H,m),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.1Hz),8.05(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=7.7Hz),11.20(1H,br),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:543(M+H)+.
[実施例157](1S,2R,4R)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−(ピペリジン−1−イル)カルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:1.55−2.10(12H,m),3.06(3H,s),3.07−3.16(3H,m),3.59−3.70(7H,m),4.35(1H,br.s),4.61(2H,br.s),7.13−7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.86(0.5H,d,J=7.6Hz),8.84(0.5H,d,J=7.6Hz).
MS(FAB)m/z:583(M+H)+.
[実施例158](1S,2R,4S)−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48−2.00(6H,m),2.60−3.30(5H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.98(3H,s),3.70−4.68(4H,m),7.00−7.06(2H,m),7.37−7.42(2H,m),8.36−8.41(2H,m),11.69(1H,s).
MS(FAB)m/z:527(M+H)+.
[実施例159](1S,2R,4S)−N1−[(5−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.57−2.04(6H,m),2.33−2.41(1H,m),2.55(3H,s),2.92(3H,s),3.17−3.71(4H,m),4.13−4.14(1H,m),4.46(2H,br.s),4.69−4.73(1H,m),7.00−7.05(2H,m),7.38−7.42(2H,m),7.77(1H,s),8.09−8.15(1H,m),8.39(1H,d,J=7.6Hz),11.70(1H,s).
MS(FAB)m/z:513(M+H)+.
[実施例160](1S,2R,4S)−4−[N−(tert−ブチル)カルバモイル]−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.23(9H,s),1.50−2.00(6H,m),2.30−2.50(1H,m),2.93(3H,s),3.10−3.80(4H,m),4.05−4.80(4H,m),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35−7.45(2H,m),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.90−8.10(1H,m),8.42(1H,d,J=8.1Hz),11.30−11.45(1H,m),11.79(1H,s).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例161](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン塩酸塩
得られた生成物(249mg)、(1S,2R,4S)−4−カルボキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(295mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(126mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(87mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(450μl)を滴下し、室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さにジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルを担体として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー( メタノール:ジクロロメタン=3:97)に付し、(1S,2R,4S)−4−[[(3R)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)ピロリジン−1−イル]カルボニル]−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(248mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.50−1.60(1H,m),1.75−2.10(5H,m),2.20−2.50(2H,m),2.54(3H,d,J=2.8Hz),2.60−3.00(5H,m),3.30−3.80(6H,m),4.10−4.20(1H,m),4.40−4.70(2H,m),6.85(1H,s),7.15−7.25(1H,m),7.30−7.50(8H,m),7.60−7.70(5H,m),7.90−8.00(1H,m),9.38(1H,s).
MS(FAB)m/z:823(M+H)+.
2)上記の生成物(240mg)をピリジン(10ml)に溶解し、氷冷下、弗化水素−ピリジン錯体(3.0ml)を滴下し、0℃で4.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチル(80ml)を加えて希釈し、希釈した反応液を氷に注いだ。この溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性としたのち、分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:19→1:9)で精製した。得られた粗精製物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(225μl)を加えて一度乾固し、残さにメタノール−エーテルを加えて固化し、標題化合物の塩酸塩(114mg)を無色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.60(1H,m),1.70−2.10(6H,m),2.75−2.85(1H,m),2.92(3H,s),3.10−3.80(8H,m),4.10−5.10(6H,m),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30−8.45(2H,m),11.10−11.40(1H,m),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:585(M+H)+.
[実施例162](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.50−2.50(5H,m),2.55(3H,d,J=2.0Hz),2.80−3.00(6H,m),3.70−3.80(2H,m),3.90−4.30(5H,m),4.55−4.65(2H,m),6.84(1H,br),7.15−7.25(1H,m),7.30−7.50(8H,m),7.60−7.70(5H,m),7.90−8.10(1H,m),9.30(1H,br).
.MS(FAB)m/z:809(M+H)+.
2)実施例161の2)と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.55(1H,m),1.60−2.10(5H,m),2.55−2.65(1H,m),2.91(3H,s),3.10−3.90(6H,m),4.00−4.30(3H,m),4.40−5.80(5H,m),7.06(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.30−8.45(2H,m),11.40−11.60(1H,m),11.80(1H,s).
MS(FAB)m/z:571(M+H)+.
[実施例163](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[[5−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(s,9H),1.66(m,2H),1.77(m,1H),1.84(m,1H),2.04(m,1H),2.23(m,1H),2.34(m,1H),2.84−3.06(8H),2.97(s,3H),3.10(s,3H),3.58(m,1H),3.62(s,2H),3.98(s,1H),4.03(s,2H),4.17(m,1H),4.63(m,1H),6.84(s,1H),7.20(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),7.33(d,1H,J=8.8Hz),7.39−7.66(12H),7.89(1H,d,J=5.9Hz),9.34(1H,s).
2)実施例69の3)と同様の方法により、上記の生成物から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.54(1H,m),1.74(3H,m),1.97(2H,m),2.76(1H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.98(3H,s),3.00−3.76(3H),3.04(2H,m),3.18(2H,m),3.49(1H,m),3.68(1H,m),4.12(1H,br,J=3.6Hz),4.43(1H,m),4.59(1H,d,J=3.6Hz),4.67(1H,m),7.05(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),11.78(1H,s),7.68(1H,s),8.38(1H,s),8.40(1H,s),11.35(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:601(M+H)+.
[実施例164](±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
実施例2と同様の方法で、(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−1,2−シクロヘキサンジアミンと5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.13(1H,m),2.23(1H,m),2.42(1H,m),2.46(3H,s),2.72(1H,m),2.84(1H,m),3.21(3H,s),3.24(3H,s),3.49(1H,s),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.71(1H,d,J=15.6Hz),3.89(1H,m),4.28(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,s),9.21(1H,s).
[実施例165](±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,2−シクロヘキサンジアミン
(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−ジメトキシ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(100mg)をクロロホルム(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)および水(0.5ml)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1)で精製した。得られた無色固体をメタノール(4ml)に溶解し、1規定塩酸エタノール溶液(0.38ml)を加え、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(35mg)を無色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.86(1H,m),2.09(1H,m),2.30(1H,m),2.54(1H,m),2.87(3H,s),2.96(1H,t,J=13.0Hz),3.08(2H,m),3.35(3H,m),4.03(2H,m),4.56(2H,m),7.03(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.43(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,d,J=8.8Hz),11.75(1H,s).
[実施例166](±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシイミノ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−4−オキソ−1,2−シクロヘキサンジアミン(133mg)をピリジン(8ml)とメタノール(8ml)の混合溶媒に溶解し、塩酸ヒドロキルアミン(30mg)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3→17:3)で精製し、標題化合物(131mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.86(3H),2.01(1H,m),2.28(1H,m),2.45(3H,s),2.51(1H,m),2.69(1H,m),2.82(3H,m),3.86−3.43(2H,m),4.20(2H,m),6.85(1H,s),7.16−7.13(1H,m),7.22(1H,m),7.46,7.50(total1H,s),7.56−7.64(2H),9.59,9.62(total1H,s).
[実施例167](±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2−エチレンジオキシ)−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
実施例2と同様の方法で、(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2−エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミンと5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.69−1.87(6H,m),2.31(1H,m),2.47(3H,s),2.73(1H,m),2.86(2H,m),3.58(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),3.91(1H,m),3.99(4H,s),4.38(1H,m),6.86(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.15(1H,s).
[実施例168](±)−cis−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2−エチレンジオキシ)−N1(またはN2)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
実施例2と同様の方法で、(±)−cis−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,4−(1,2−エチレンジオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミンと5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.71−1.93(5H,m),2.07(1H,m),2.45(1H,m),2.47(3H,s),2.72(1H,m),2.86(2H,m),3.59(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),3.98(4H,s),4.05(1H,m),4.16(1H,m),4.25(1H,m),6.85(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=7.1Hz),7.61(1H,s),9.47(1H,s).
[実施例169](±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシイミノ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1)(±)−cis−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシイミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(2.21g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、真空ポンプで乾燥したのち、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、5−クロロインドール−2−カルボン酸(500mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(593mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(473mg)およびN−メチルモルホリン(2.8ml)を加え、室温で10時間攪拌した。さらに5−クロロインドール−2−カルボン酸(242mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(237mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(189mg)を加え、4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルでおよび酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3→4:1)で精製し、(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシイミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(368mg)および(±)−cis−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシイミノ−1,2−シクロヘキサンジアミン(300mg)を得た。
2)上記の反応で得られた(±)−cis−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシイミノ−1,2−シクロヘキサンジアミンと5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩から、実施例2と同様の方法で、標題化合物(メトキシイミノ基部分のsynおよびanti異性体混合物)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84−2.00(3H,m),2.26−2.56(3H,m),2.46(3H,s),2.81(4H,m),3.57(1H,q,J=15.4Hz),3.70(1H,q,J=15.4Hz),3.84,3.85(total3H,s),4.11(1H,m),4.28(1H,m),6.84(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,m),7.56(1H,m),9.42,9.55(total1H,s).
[実施例170](1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
1)実施例169の1)と同様の方法で、(1R*,2S*)−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)のtert−ブトキシカルボニル基を除去したのち、5−クロロインドール−2−カルボン酸と反応させることにより、(1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)および(1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)を得た。
2)上記の反応で得られた(1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から、実施例2と同様の方法で、(1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.58(1H,m),1.87(1H,m),2.21(1H,m),2.46(3H,s),2.51(2H,d,J=7.6Hz),2.72(1H,m),3.56(1H,s),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.72(1H,d,J=15.3Hz),3.76(1H,m),3.92(1H,m),6.78(1H,s),7.17(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.40(7H,m),7.59(1H,s),7.66(6H,m),9.30(1H,s).
3)上記の反応で得られた化合物から、実施例69の3)と同様の方法で標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28(2H,m),1.45−1.64(2H,m),1.86(1H,d,J=9.0Hz),2.02(1H,m),2.33(3H,s),2.69(2H,m),2.77(2H,m),3.54(1H,d,J=15.6Hz),3.62(1H,d,J=15.6Hz),3.99(2H,m),4.78(1H,d,J=4.2Hz),7.00(1H,s),7.14(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,s),8.20(1H,d,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=7.8Hz),11.69(1H,s).
[実施例171](1R*,2S*)−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−N1(またはN2)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1)実施例169の1)と同様の方法で、(1R*,2S*)−4−アセトキシ−N1,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)のtert−ブトキシカルボニル基を除去したのち、5−クロロインドール−2−カルボン酸と反応させた後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(1R*,2S*)−4−アセトキシ−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)および(1R*,2S*)−4−アセトキシ−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)を得た。
2)上記の反応で得られた(1R*,2S*)−4−アセトキシ−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から、実施例2と同様な方法で、(1R*,2S*)−4−アセトキシ−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1(またはN2)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.74(2H,m),2.09(2H,m),2.11(3H,s),2.29(2H,m),2.47(3H,s),2.73(1H,m),2.84(3H,m),3.59(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),3.89(1H,m),4.41(1H,m),5.24(1H,s),6.87(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.26(1H),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=6.8Hz),7.64(1H,s),9.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:530(M+H)+.
3)上記の生成物(82mg)をテトラヒドロフラン(2ml)−メタノール(2ml)に溶解し、1規定水酸化リチウム(232ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=47:3)で精製し、標題化合物(53mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(4H,m),1.92(3H,m),2.15(1H,m),2.23(1H,m),2.46(3H,s),2.72(1H,m),2.85(2H,m),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.70(1H,d,J=15.6Hz),4.33(1H,s),3.93(1H,m),4.56(1H,m),6.89(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27(1H),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=7.1Hz),7.58(1H,s),9.16(1H,s).
[実施例172](1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体A1)および(1R*,2S*)−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−N1(またはN2)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体A2)
実施例2と同様の方法で、(1R*,2S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体A)および(1R*,2S*)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体A)の混合物に5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩を反応させて、標題化合物を得た。
異性体A1:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24(3H,s),1.33−1.82(4H,m),2.34(3H,s),2.67−3.64(8H,m),4.06(2H,br),4.67(1H,br),7.02(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br),8.59(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
異性体A2:
1H−NMR(DMSO−d6)(1.25(3H,s),1.33−1.79(4H,m),2.33(3H,s),2.65−3.63(8H,m),3.88−3.94(1H,m),4.23(1H,m),4.59(1H,br),7.01(1H,s),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.29(1H,br),8.43(1H,d,J=9.3Hz),11.67(1H,br)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例173](1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−N1(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体B)
実施例2と同様の方法で、(1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体B)と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.16(3H,s),1.24(1H,br),1.39−1.42(1H,m),1.57−1.79(3H,m),1.92−1.94(1H,m),2.33(3H,s),2.66−2.78(4H,m),3.53(1H,d,J=15.7Hz),3.60(1H,d,J=15.7Hz),4.01(1H,br),4.32(1H,br),7.04(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.28(1H,d,J=9.0Hz).11.65(1H,br)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例174](1R*,2S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
2)上記の反応で得られた化合物と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩から、実施例2と同様な方法で、(1R*,2S*)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩(立体異性体A)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.04(9H,s),1.23−2.07(7H,m),2.35(3H,s),2.73−2.89(4H,m),3.58−3.59(2H,m),3.63(2H,br.s),4.20(1H,m),4.31(1H,br.s),7.16(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.42−7.46(6H,m),7.63−7.65(4H,m),7.69(1H,br.s),7.88(1H,d,J=6.6Hz),7.95(1H,s),8.71(1H,d,J=8.5Hz).11.82(1H,s)
MS(FAB)m/z:741(M+H)+.
3)実施例69の3)と同様の方法で、上記の生成物を処理して標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.21−1.23(1H,m),1.49−1.72(5H,m),2.00−2.04(1H,m),2.34(3H,s),2.67−2.69(2H,m),2.74−2.75(2H,m),3.62(2H,s),4.10−4.13(2H,m),4.31(1H,br.s),4.53(1H,m),7.17−7.20(2H,m),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,d,J=6.9Hz),8.64(1H,d,J=8.6Hz).11.83(1H,s)
MS(FAB)m/z:502(M+H)+.
[実施例175](1R*,2R*,4S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.90(5H,m),2.07−2.26(3H,m),2.46(3H,s),2.67−2.95(4H,m),3.55−3.80(4H,m),3.80−3.95(1H,m),4.13−4.25(1H,m),6.84(1H,br.s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.35(2H,m),7.43(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H,br.s),9.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
[実施例176](1R,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−ヒドロキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.90(5H,m),2.07−2.26(3H,m),2.46(3H,s),2.67−2.95(4H,m),3.55−3.80(4H,m),3.80−3.95(1H,m),4.13−4.25(1H,m),6.84(1H,br.s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23−7.35(2H,m),7.43(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H,br.s),9.29(1H,s).
MS(ESI)m/z:502(M+H)+.
[実施例177](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:1.17(3H,s),1.20(3H,s),1.24−2.22(7H,m),3.02(3H,s),3.18−3.41(4H,m),3.52−3.68(2H,m),4.08−4.21(1H,m),4.50−4.65(1H,m),6.92(1H,br.s),7.13−7.19(1H,m),7.39(1H,br,J=8.0Hz),7.84−7.93(1H,m),8.22−8.32(1H,m).
MS(FAB)m/z:530(M+H)+.
[実施例178](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メトキシメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.38(1H,m),1.50−1.67(2H,m),1.88−2.03(2H,m),2.03−2.14(1H,m),2.21−2.32(1H,m),2.53(3H,s),2.75−2.95(2H,m),3.20−3.35(2H,m),3.37(3H,s),3.71 and 3.78(each 1H,each d,J=11.2Hz),4.04−4.13(1H,m),4.53−4.62(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=5.6Hz),9.49(1H,br.s).
[実施例179](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジヒドロキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩 および(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジヒドロキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩の混合物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.02−1.79(3H,m),2.33(3H,s),2.76−2.64(4H,m),3.57(4H,m),3.82(1H,br.s),3.96,4.13(1H, m),4.32(1H,m),4.49,4.52(1H,each d,J=16.4Hz),4.66,4.67(1H,each d,J=17.4Hz),7.02,7.06(1H,each s),7.14(1H,m),7.37,7.39(1H,each s),7.66,7.67(1H,each d,J=2.4Hz),8.18,8.28(1H,each d,J=8.5Hz),8.33,8.41(1H,each d,J=8.8Hz),11.67,11.71(1H,each s).
[実施例180](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジアセトキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジアセトキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンの混合物
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.96(4H,m),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),2.33(3H,s),2.70(4H,m),4.31(1H,m),4.84(1H,m),5.26(1H,s),7.05(1H,s),7.15(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),8.49(1H,d,J=8.8Hz),8.54(1H,d,J=8.8Hz),11.71(1H,s).
[実施例181](1R*,2S*,4R*,5S*)−4,5−カルボニルジオキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩 および(1R*,2S*,4S*,5R*)−4,5−カルボニルジオキシ−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
立体異性体A:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.08(2H,m),2.34(2H,m),2.88(3H,s),3.11(2H,m),3.68(1H,m),3.73(1H,d,J=16.7Hz),4.02(1H,m),4.37(1H,m),5.02(1H,s),5.08(1H,m),7.01(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.41(1H,d,J=8.6Hz),8.83(1H,d,J=8.8Hz),11.75(1H,s).
立体異性体B:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85(1H,m),2.22(1H,m),2.33(2H,m),2.87(3H,s),3.10(2H,m),3.53(2H,m),3.72(1H,d,J=17.9Hz),4.23(1H,m),4.49(1H,m),5.03(1H,br.s),5.08(1H,m),7.00(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.42(1H,d,J=7.8Hz),8.85(1H,d,J=8.3Hz),11.74(1H,s).
[実施例182](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−イソプロピリデンジオキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミンおよび(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−イソプロピリデンジオキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン
一方の化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.58(3H,s),1.78(1H,m),1.90(1H,m),2.27(1H,m),2.46(3H,s),2.84−2.69(5H,m),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.70(1H,d,J=15.6Hz),4.10(1H,m),4.29(1H,m),4.35(2H,br.s),6.81(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.26(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,s),7.57(1H,s),9.70(1H,s).
他方の化合物:
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,s),1.56(3H,s),1.83(2H,m),1.93(1H,dt,J=11.3,3.9Hz),2.45(2H,m),2.46(3H,s),2.72(1H,m),2.82(3H,m),3.58(1H,d,J=15.4Hz),3.70(1H,d,J=15.4Hz),3.98(1H,m),4.32(1H,m),4.37(1H,br.s),4.45(1H,s),6.84(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,s),9.33(1H,s).
[実施例183](1R*,2S*,4R*,5S*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジメトキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩 および(1R*,2S*,4S*,5R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4,5−ジメトキシ−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
一方の化合物:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.63(1H,m),1.85−2.20(3H,m),2.88(3H,br.s),3.10(2H,br.s),3.25−3.50(8H,m),3.60−3.72(1H,br),3.75(1H,br.s),3.95−4.10(1H,m),4.20−4.72(3H,m),7.02(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30(1H,d,J=8.8Hz),8.73(1H,d,J=8.8Hz),11.00−11.30(1H,br),11.74(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:532(M+H)+.
他方の化合物:
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.63−1.77(1H,m),1.82−2.02(2H,m),2.05−2.18(1H,m),2.86(3H,br.s),2.95−3.80(12H,m),4.10−4.70(4H,m),7.07(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=8.1Hz),8.57(1H,d,J=8.6Hz),11.30−11.65(1H,br),11.70(1H,br.s).
MS(FAB)m/z:532(M+H)+.
[実施例184](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メタンスルホニルアミノメチル−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル−1,2−シクロヘキサンジアミン
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−2.08(7H,m),2.33(3H,s),2.34−2.95(6H,m),3.64(2H,s),4.05−4.17(1H,m),4.36−4.47(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=7.6Hz),11.8(1H,s).
2)上記の反応で得た化合物(300mg)をエタノール(8ml)に溶解し、触媒量の10%パラジウム炭素を加え、水素気流下室温にて168時間攪拌した。不溶物をろ過し、溶媒を留去し粗製の(1R*,2S*,4R*)−4−アミノメチル−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(150mg)を得た。
3)上記の生成物(150mg)をクロロホルム(6ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.2ml)、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)を加え、13時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=24:1)で精製し、標題化合物(56mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18−1.34(2H,m),1.50−1.75(4H,m),1.90−2.30(4H,m),2.53(3H,s),2.78−2.90(2H,m),2.90−3.05(6H,m),3.20−3.30(1H,m),3.68−3.81(2H,m),3.98−4.08(1H,m),4.54−4.62(1H,m),6.10−6.19(1H,m),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=5.6Hz),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:579(M+H)+.
[実施例185](1R*,2S*,4R*)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−2.22(7H,m),2.40−2.65(2H,m),2.68−2.85(6H,m),2.92−3.08(5H,m),3.10−3.18(2H,m),4.08−4.20(1H,m),4.35−4.51(2H,m),7.04(1H,s),7.14−7.20(1H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.25−8.42(2H,m),9.11(1H,br.s),9.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:529(M+H)+.
[実施例186](1R*,2S*)−N2(またはN1)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−[1−(エトキシカルボニル)シクロプロパン−1−イル]アミノ−N1(またはN2)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体A)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.93(1H,m),1.05−1.30(6H,m),1.45−2.10(6H,m),2.33(3H,s),2.65−2.85(5H,m),3.30−3.40(1H,m),3.54(1H,d,J=15.9Hz),3.62(1H,d,J=15.9Hz),4.00−4.15(3H,m),4.25(1H,m),7.06(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.28(1H,d,J=9.0Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),11.67(1H,s).
MS(FAB)m/z:599(M+H)+.
[実施例187](1R*,2S*)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体B)および(1R*,2S*)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N2−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N1−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(異性体B)
実施例2と同様の方法で、上記の異性体B1と5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸リチウム塩から標題化合物の一方を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.50(1H,m),1.37(9H,s),1.50−1.65(1H,m),1.75−2.20(4H,m),2.37(3H,s),2.70−3.00(4H,m),3.60−3.80(3H,m),4.13(1H,m),4.43(1H,m),6.92(1H,d,J=7.1Hz),7.05(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=7.1Hz),11.78(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
また、同様の方法で、上記の異性体B2から他方の標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.30(1H,m),1.35(9H,s),1.45−1.60(1H,m),1.65−1.75(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.05−2.20(2H,m),2.34(3H,s),2.65−2.85(4H,m),3.55−3.70(3H,m),4.09(1H,m),4.40(1H,m),6.80(1H,d,J=7.3Hz),7.15−7.25(2H,m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=6.6Hz),8.51(1H,d,J=8.8Hz),11.82(1H,s).
MS(FAB)m/z:587(M+H)+.
[実施例188](1R*,2S*)−4−アミノ−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン塩酸塩(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.65(1H,m),1.75−1.90(2H,m),1.95−2.20(2H,m),2.20−2.40(1H,m),2.90(3H,s),3.10−3.20(1H,m),3.20−3.50(3H,m),3.65−3.75(1H,m),4.10−4.20(1H,m),4.35−4.50(1H,m),4.55−4.65(1H,m),4.65−4.75(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05−8.30(3H,br),8.40−8.50(2H,m),11.70−11.90(2H,m).
MS(FAB)m/z:487(M+H)+.
[実施例189](1R*,2S*)−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−メタンスルホニルアミノ−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−1.55(1H,m),1.65−1.85(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.15−2.25(1H,m),2.41(3H,s),2.75−2.95(4H,m),2.92(3H,s),3.55−3.80(3H,m),4.10−4.20(1H,m),4.45−4.55(1H,m),7.08(1H,s),7.15−7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.27(1H,d,J=7.3Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:565(M+H)+.
[実施例190](1R*,2S*)−4−アセチルアミノ−N1(またはN2)−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−N2(またはN1)−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン(立体異性体B)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.50(1H,m),1.55−1.70(1H,m),1.80(3H,s),1.80−2.05(3H,m),2.05−2.20(1H,m),2.47(3H,s),2.80−3.00(4H,m),3.75−4.00(3H,m),4.15−4.30(1H,m),4.45−4.55(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.89(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,d,J=7.3Hz),11.77(1H,s).
MS(FAB)m/z:528(M+H)+.
[実施例191](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.57−1.91(4H,m),1.96−2.00(1H,m),2.10−2.21(1H,m),2.92(3H,s),2.93−3.03(2H,m),3.08(3H,s),3.10−3.28(2H, m),4.16−4.19(1H,m),4.50−4.52(1H,m),4.69(1H,br.s),7.06(s,1H),7.17(1H,dd,J=1.5,8.8Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.33(1H,br.s),8.41(1H,d,J=7.8Hz),11.81(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:559(M+H)+.
[実施例192](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N2,N2−ジメチルカルバゾイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.49−1.54(1H,m),1.76−1.81(2H,m),1.89−1.93(2H,m),2.07−2.17(1H,m),2.33−3.60(14H,m),4.15−4.19(1H,m),4.40−4.47(2H,m),4.70−4.72(1H,m),7.04(1H,s),7.17(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.17−8.22(1H,m),8.41−8.43(1H,m),11.80(1H,br.s).
MS(ESI)m/z:558(M+H)+.
[実施例193](1S,2R,4S)− N1−[(6−クロロキノリン−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(1H,m),1.75−1.90(3H,m),1.90−2.00(1H,m),2.00−2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),3.10−3.30(5H,m),3.56(1H,br),4.10−4.20(1H,m),4.40−4.70(2H,m),7.88(2H,s),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.52(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
[実施例194](1S,2R,4S)−N1−[(5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
2)実施例118と同様の方法で(1S,2R,4S)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−[(6−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1,2−シクロヘキサンジアミンを4規定塩酸ジオキサン溶液で処理したのち、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 リチウム塩と縮合させて標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.24−1.98(6H,m),2.33−3.33(6H,m),2.81(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),4.12(1H,br.s),4.30−4.70(1H,m),4.60(1H,br.s),7.21(1H,s),7.27(2H,br.s),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=7.6Hz).12.11(1H,s).
MS(FAB)m/z:561(M+H)+.
[実施例195](1S,2R,4S)−N1−[(7−クロロイソキノリン−3−イル)カルボニル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−N2−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]−1,2−シクロヘキサンジアミン 塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.65(1H,m),1.70−1.85(3H,m),1.95−2.10(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.96(3H,s),2.95−3.10(1H,m),3.10−3.40(3H,m),3.70−3.80(1H,m),4.20−4.30(1H,m),4.40−4.60(2H,m),4.65−4.80(1H,m),7.89(1H,m),8.26(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,s),8.85−9.00(2H,m),9.33(1H,m).
MS(FAB)m/z:555(M+H)+.
96穴マイクロプレートに検体溶液10μl、100mMトリス・200mM塩化ナトリウム・0.2%BSA(pH7.4)緩衝液40μl、0.05U/mlヒトFXa(コスモバイオ−ERL HFXa−1011、測定用緩衝液で溶解および希釈)10μlを分注し、750μM S2222(Chromogenix社)40mlを加え、室温で405nmにおける吸光度の増加(mOD/min)を測定した。以下の式により、各検体の阻害%を求め、対数確率紙の横軸に検体最終濃度、縦軸に阻害%をプロットし、50%阻害濃度(IC50)を求めた。
阻害率(%)=(1−サンプルのOD÷コントロールの OD)×100
(結果)下表に、本発明の化合物が強力なFXa阻害作用を有することを示す。
本発明のエチレンジアミン誘導体は、強力な活性化血液凝固第X因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防・治療薬として有用である。
Claims (4)
- 下記の一般式(9)
Q1−Q2−C(=O)−N(R1)−Q3−NHR2 (9)
[式中、R1およびR2は、水素原子を示し;
Q1は、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−カルボキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル基、6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル基、5,7−ジヒドロ−6−メチルピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4.5−d]ピリダジン−2−イル基、5−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル基、又は6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル基を示し;
Q2は、単結合を示し;
Q3は、
- 式(9)中、基Q1が、
5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基である請求項1に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はN−オキシド。 - R10が、Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、水素原子、ヒドロキシメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はN,N−ジメチルカルバモイル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物又はN−オキシド。
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