TWI288002B - Orally disintegrating tablets and process for obtaining them - Google Patents

Description

1288〇〇2 玖、發明說明： 發明所屬之技術領域 t明領域 本發明係關於口服崩散性錠劑，亦即爲口服用錠劑可 於口腔內快速崩散，尤其於30秒內崩散；以及關於其製 法。 先前技術 t明背暑 不需水且可於口中快速崩散之固體配方的發展已喚起 極大興趣，其益處必然函蓋吞嚥困難的病人，例如老人、 嬰兒、精神病患及不合作的病患，以及一般群眾，因此使 投藥不需水成爲可行。 2 00 1年10月出版之歐洲藥典第4版，附錄4.1中定義 口服崩散性錠劑爲一種置入口中而於被吞嚥前快速崩散之 非塗層錠劑。其亦建立3分鐘爲所需時間，此係根據Ph. Eur. 2·9· 1之方法，於錠劑及膠囊崩散測試中必須崩散之時間。 至今已發展出不同技術，根據獲取錠劑所用之傳統方 法的替代方法已能得到口腔內快速崩散且非常可口的配 方。最熟知包括可獲得之口服親液物，經由壓縮醣類爲基 礎之切斷型粗線顆粒以及薄膜或薄片之基質。但使用該技 術所得之組成物或多或少具有缺點，例如較易碎、對大氣 濕度極敏感、獲取時有技術性難度且尤其是高成本的工業 規模製造。 1288002 爲簡化上述技術，特別是降低製造成本及克服上述缺 點，目前已有效進行標準錠劑製造方法。 最常用於獲得錠劑之方法包括： a) 經由直接壓縮含有至少一種不溶於水之非有機性賦 形劑如磷酸鈣、一或多種崩散劑如交叉聚乙烯吡酮 (c r 〇 s ρ 〇 v i d ο n e)、以及選擇性包括水溶性賦形劑之混合物來 獲得銳劑。該技術已由Eurand註冊登記爲Ziplets®，並說 明於專利國際申請案WO 9944580。但所用組成物含有高百 分比不溶於水的賦形劑使於口中留下大量殘留物並危及其 可口性。 b) 經由直接壓縮含有至少一種非直接壓縮塡充料如右 旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，以及一種潤滑劑之混合物 來獲得錬劑。該技術已由Cima註冊登記爲Durasolv®，並 說明於美國專利第6,024,978 1號。 c) 獲得由微膠囊化的活性成分及賦形劑之混合物所組 成之複顆粒化錠劑，其含有一或數種崩散劑、一或數種吸 濕劑、以及一種直接壓縮之可溶性稀釋劑。該技術已由 Prographarm註冊登記爲Flashtab®，並說明於歐洲專利EP 0548356 ° d) 經由直接壓縮獲得60秒內在口腔中崩散之口服崩散 錠劑，其含有噴灑乾燥之甘露醇、交叉聚乙烯吡酮、以及 其他賦形劑。該技術由Yuhan公司說明於專利申請案W〇 00/57857 。 1288002 但上述全部獲得劑錠之方法或多或少具有下列缺點： -高含量之不溶性賦形劑或微膠囊化的活性成分，而使 配方於口腔內崩散後有砂礫感，造成口感性之問題。 -相較於通常1 〇秒內溶解之口服親液物或薄片，崩散 時間過於長久。 -機械阻力不足以抵抗傳統包裝及運輸操作。 (三）發明內容 發明之說明 本發明第一部分是提供口服錠劑可於口腔內快速崩 散，尤其於3 0秒內崩散，而且崩散後幾乎不會留在舌頭。 本發明第二部分是提供經由直接壓縮獲得該口服錠劑 之方法，其中直接壓縮係爲一種製造方法，包括篩選、混 合以及僅壓縮操作。 發明之詳細說明 令人驚訝的是本發明揭露使用溶解率高且可壓縮性高 之稀釋劑，以及限制不溶成分的比例及顆粒大小，可得到 具有最佳壓縮性之混合物。這些混合物使能獲得口服錠 劑，在口中於30秒內崩散，以20秒內爲佳，一旦於口腔 中接觸到唾液幾乎不會留在舌頭上。 又一優點爲本發明所述錠劑具有足夠機械阻力抵抗製 造及銷售運轉，不同於其他快速崩散配方如口服親液物、 醣類爲基礎之切斷型粗線顆粒及薄片之錠劑。本發明錠劑 之易碎度低於0.5%，較佳低於0.2%，依照Ph. Eur. 2.9.7 1288002 之說明。此等易碎度數値使能夠利用傳統機械包裝材料於 任何種類包裝中，且進行錠劑之中間物大量貯存或用於包 裝ί架作之投入系統時不需任何特殊注意事項。 因此本發明第一部分是關於所附申請專利範圍第1至 11項定義之口服錠劑。 更重要的是本發明之作用對象沒有限制，雖然作用對 象是指吞囉困難的病人，例如嬰兒或老人、及/或不合作的 病患如精神病患爲優先對象。 特別有利爲活性成分之劑量以每一錠劑低於50mg爲 佳。較佳化合物係選自以下所列，但不限制爲抗潰瘍藥： 法莫泰B定（famotidine);抗催吐劑··歐丹斯鐘（ondansetron)， 格藍斯鐘（granisetron)，朵拉斯鐘（dolasetron)，多佩立酮 (domperidone)，曼托克羅普醯胺(metoclopramide);抗高血 壓劑：安那拉普瑞爾（enalapril)，羅薩藤（losartan)，康得薩 藤（candesartan)，瓦薩藤（valsartan)，萊辛諾普利爾 (lisinopril)，瑞密普利爾（ramipril)，朵薩嗤辛（doxazosin)， 四哇辛（tetrazosin);抗組織胺類：羅拉太銳（loratidine)，仙 太黎畊（cetirizine);抗精神病藥：萊司沛黎酮（risperidone)， 歐藍庚因（olanzapine)，葵堤亞品（quetiapine);抗憂鬱劑： 氟苯哌苯醚（paroxetine)，氟苯氧丙胺（fluoxetine)，莫他利 品（mirtazapine);止痛及抗發炎劑：派洛西康（piroxicam); 抗高膽固醇血症藥：絲發司達丁（simvastatin)，拉發司達丁 (lovastatin)，普拉發司達丁（Pravastatin);抗偏頭痛藥：柔 1288002 蜜三坦（zolmitriptan)，內拉三坦（naratriptan)，萊薩三坦 (rizatriptan);抗癲癇藥··蘭莫三靜（lamotrigine);抗帕金森 氏症藥：絲利吉林（selegiline)，阿普嗎啡（apomorphine); 抗焦慮藥：二〇Y朋（diazepam)，羅拉ΠΥ朋（lorazepam)，柔派 登（zolpidem);抗氣喘藥：薩彿露卡司特（zafirlukast)，蒙大 露卡司特（montelukast);勃起失能劑：賽登那飛 (sildenafil);皆可於其游離鹼形式及於其醫藥可接受鹽、 水合物、溶劑合物或構物形式。 本發明所述口服崩散錠劑一旦與口腔中唾液接觸後可 於30秒內崩散，較佳爲20秒內。爲測定崩散時間，已標 準化一活體外替代方法，可比前述Ph. Eur. 2.9.1更能辨 別，以及一活體內崩散測試。兩測試所得數値可再現且具 關連性，活體內結果總是低於活體外所得結果（參照實驗章 節，實施例1)。所用測試說明於上述本發明實驗章節中如 下之“錠劑特徵”章節。 噴灑乾燥之甘露醇是一種市售賦形劑，例如SPI Pharma 之MannogenTM EZ噴灑乾燥之甘露醇以及R0gUetet之 Pearlitol® SD，所具物理化學特性使其成爲本發明理想之適 當稀釋劑。下列爲特別有利爲： 快速溶解於水（在20°C爲1於5.5部分）； 快速溶解於水（在20°C爲5g約於5秒溶解於150mL 水）。此崩散速率比直接壓縮甘露醇者、粉末甘露醇及其他 相關醣類賦形劑更快。噴灑乾燥之甘露醇是由結晶型α爲 1288002 基礎構成，不同於其他種類由型構成之甘露醇。兩型可 使用IR光譜輕易區分。 直接壓縮製法有最佳流動性（可流動性：6秒以及澄淸 能力：1 6 -1 8 m 1)。 具有高可壓縮性（內聚力指數：1 500-2000)。 由於顆粒大小及形式而具有良好稀釋能力，使得可接 受不易被壓縮之大量活性成分。 當受到壓力時，此爲可經片段化變形之產物，然因厭 水性潤滑劑之潤滑作用而產生新的顆粒表面且對失去可壓 縮性變得不敏感。 具有非常好之化學穩定性，非吸濕性且不會如同其他 相關醣類賦形劑與胺基形成梅納反應（Maillard reaction)。 由於爲負溶解熱而具有最佳的感官特性（新鮮感），其 甜度約蔗糖的50%，且其小顆粒尺寸而具有優異的口感。 已確定本發明化合物必須含有至少59.5%之噴灑乾燥 之甘露醇。 關於噴灑乾燥之甘露醇的溶解能力，一般而言，已確 定爲保證將被壓縮之混合物的可壓縮能力及流動性，活性 成分含量必須不超過整個錠劑重量的10%。又爲保證所完 成產物的口感性及混合物的一致性，活性成分必須爲細 粉，至少重量9 0 %之活性成分的顆粒大小低於1 0 0 /z m。 爲最小化崩散時間及最大化本發明錠劑之機械阻力， 已設計一種崩散促進劑系統，由下列所組成： -10- 1288002 平均顆粒大小約50 // m之微晶纖維素（例如Avicel® PH 101或Emcocel® 50M)，其中至少重量99%的微晶纖維素顆 粒大小低於2 5 0 // m。微晶纖維素之比例爲錠劑全部重量的 10至18%，較佳爲12至15%。該含量使能顯著改善可壓縮 能力，降低易碎性並達到實質縮短崩散時間。高量對配方 的口感性具有負面衝擊，而低量使崩散促進劑的能力變 差。 交叉竣甲醚纖維素鈉（sodium croscarmellose)(例如Ac-Di-Sol®)以錠劑全部重量的1至4%之比例呈現，較佳爲2 至3 %。高量對配方的口感性具有負面衝擊，且對崩散速率 未賦與顯著益處。 可添加濕度吸收劑，例如經沉澱之二氧化矽（例如 Syloid®)，以錠劑全部重量的〇.1至〇.5 %之比例呈現，可對 抗某些活性成分的疏水性並改善混合物的流動性。 較佳爲該崩散促進劑系統應爲混合物全部重量之1 4 至1 8 · 5 %之比例呈現。 本發明之錠劑亦含有甜味劑/調味劑來改善病人接受 度，其組成爲： -人造甜味劑或其組合，必須適合活性成分的口感特性。 可使用以下所列者，但所列並不排除其他選擇：天冬甜 精、環磺酸鈉、糖精鈉、甘草酸銨（ammonium glycyrrhizinate)、新橘皮苷二氫查耳酮（ne〇hesperidine dihydrochalcone)。調味劑含量爲錠劑全部重量的〇·5至 1288002 2% ° -調味劑較佳爲微膠囊化粉末，調味於可溶且可崩散於水 之撐體上。調味劑含量爲錠劑全部重量的〇. 5至2 %。 可添加離子交換樹脂或聚合物以與活性成分形成複合 物以遮蔽令人不悅的味道。可使用以下所列者，但所列並 不排除其他選擇··聚烯吡酮、yS-環糊精、波拉克立林鉀 (potassium polacrilin) 〇 關於遮蔽活性成分令人不悅之味道，已能使用由天冬 甜精、甘草酸銨（ammonium glycyrrhizinate)、含薄荷腦之調 味劑及L -薄荷腦（〇 . 1 - 〇 . 2 %重量）構成之系統得到特佳結 果，由於此等調味劑之淸新化效果，於噴灑乾燥之甘露醇 具有增效作用，而良好的味道味遮蔽效果係因其殘留物作 用。因此，具有該甜味劑/調味劑系統之本發明組成物有利 於防止高成本方法（例如微膠囊化或塗覆活性成分以遮蔽 苦味。 最後，爲促進壓縮操作，必須添加潤滑劑，並視需要 添加適當比例之抗附著劑。雖然較佳之潤滑劑爲硬脂酸 鎂，其他較低疏水性之潤滑劑可用於抵消某些案例中特殊 活性成分的疏水性，例如反丁烯二酸鈉、聚乙二醇6000、 月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉（9 :1)之組合、以 及蔗糖酯類。潤滑劑比例可爲錠劑全部重量的0.5至2%。 抗附著劑如滑石、膠體二氧化矽，比例可爲錠劑全部重量 的0.5至2%。 -12- 1288002 另一優點爲即使不溶性成分比例低於20%，口感性仍 有改善。本發明組成物之不溶性成分包括：微晶纖維素， 交叉羧甲醚纖維素鈉，濕度吸收劑，潤滑劑，抗附著劑以 及不溶性活性成分。

本發明顯示可經由改良錠劑體積尺寸及形狀而顯著影 響錠劑之崩散速率。通常較薄的錠劑多孔性大，接觸到唾 液時基質結構較快變弱，係因毛細管作用全濕之後才產生 崩散過程。可最大化與唾液之接觸面積之任何形狀亦可造 成崩散時間顯著降低，所得崩散値最高低於20秒。本發明 之較佳形狀爲扁圓具斜角之錠劑，厚度2.2至1.8mm，但此 非獨特的。 於是前述提及之成分混合物將根據下列所述之獲得方 法轉形爲口服崩散錠劑，並定義於申請專利範圍第1 2至1 4 項。 根據本發明，該錠劑具有：

-易碎度低於〇 · 5 %，較佳低於0 · 2 %。 -口腔中崩散時間低於30秒，較佳低於20秒。 -表面密度1.1至1.3g/ml。 錠劑的表面密度是經由質量（m)除以體積計算（例如V二 7Γ · r2 · h，假設錠劑扁且圓如本發明提議之較佳形狀時， r爲半徑以及h爲錠劑厚度）。已顯示含有本發明組成物之 錠劑的表面密度與損毀錠劑之阻力及其於口腔內之崩散時 間具關聯性。亦顯示表面密度1 · 1至1 · 3 g / m 1之銳劑使能保 -13- 1288002 證本說明書中之易碎度及崩散，此即本發明之目的。 亦觀察到爲保證本說明書中口腔內崩散時間之實行， 本發明實驗章節之錠劑特性章節說明錠劑於活體外崩散測 試中應於40秒內崩散。 如前提及，本發明亦關於獲得該口服崩散性錠劑之方 法，包括直接壓縮。本發明所述錠劑的獲得是經由壓縮粉 末混合物爲固形，其尺寸及形狀可更減少崩散時間。 特別是獲得如上定義之口服錠劑之方法包括下列步

i)篩濾及混合潤滑劑以外的組成分； η)篩濾潤滑劑； i i i)混合全部組成分；以及 i v)直接壓縮終混合物。

於部分情形需要連續混合步驟以保證混合物內含物的 均勻’或保證特定賦形劑的功能性（例如含有遮蔽味道之聚 合物之活性成分）。 由於本發明組成物之高可壓縮性，壓縮步驟期間應用 低壓’以3至1 OkN爲佳，使能獲得具有適當機械阻力之錠 劑0 被認爲適合壓縮之混合物爲擁有可流動性低於或等於 10秒，此係根據Ph. Eur. 2.9.16所述方法測量，以及/或澄 淸能力低於或等於20 ml，此係根據Ph. Eur. 2.9.15測定。 較佳爲混合物必須具有優先內聚力指數（CI)大於 -14- 1288002 7 00，CI爲直線斜率，可根據壓縮強度（十牛頓）乘l〇3調整 硬度値（牛頓）。 (四）實施方式 實驗章節 特殊具體例如下實施例所示，但不限制本發明範圍。 一般步驟= -稱重配方的全部組成分。 -透過0.5mm篩子篩濾，但潤滑除外。 -於Tiirbula T2B混合器中混合5分鐘。 -透過0.32mm篩子移動潤滑劑。 -於Tiirbula T2B混合器中混合2分鐘。 -依據說明書之設定重量、厚度及硬度，在適用作爲適 當壓縮工具之機器中壓縮。 錠劑特色： 硬度（N): 硬度是在Schleuniger6Ddurometer中測定’利用對Ph· Eur. 2.9.8中設定之粉碎方法之抗力。測定之平均値及範圍 精細。 重量（mg): 重量是經由分析用重量秤以1 〇錠劑之樣品測定。測定 之平均値及範圍精細。 厚度（mm): 厚度是以測徑器曲尺以1 〇錠劑之樣品測定。測定之平 •15- 1288002 均値及範圍精細。 易碎度（％): 易碎度是使用Ph.Eur.2.9.7設定之方法，在Pharmatest 易碎度測試器中測定。 伸展強度（N/mm2): 伸展強度是以硬度及厚度之平均値爲基礎計算，依據 公式T = 2 · F/ττ · d · h，其中“F”爲粉碎抗力，“d”爲錠劑直 徑，以及“h”厚度。 活體外崩散測試（s) = 在100x1 0mm玻璃培養皿上放置1個90mm直徑濾紙（參 照：WH 144209 0)，並在室溫倒入9-10ml體積之崩散培養 基在該培養皿（含有10%(w/w)氯化鈷π六水合物之水溶 液）。傾斜培養皿直到全部濾紙浸漬且其下沒有氣泡。製備 好之後立即放置1個錠劑在培養皿上並開始精密計時。觀 察水經由毛細管作用上升情形如何，且以錠劑全濕作爲崩 散終點。每一培養皿上測試六個錠劑（參閱第1圖：活體外 崩散測試）。 活體內崩散測試（s): 放置口服崩散錠劑於舌頭，開始精密計時且主動吸口允 直到完全崩散。當達到錠劑已完全於口中碎裂時視爲全部 崩散，即使仍有殘留物可被吞嚥。以秒記錄時間。以最多3 個錠劑進行該測試。 眚施例1 -16 - 1288002 使用最初所述一般步驟及表I所列組成物獲取口服崩 散錠劑之安慰劑。表I提供錠劑特色所得結果之摘要。表 II及表III編輯活體外及活體內崩散測試兩不同分析所得 結果。

-17- 1288002 /rW月7 (更)正本 表I : 口服崩散錠劑之安慰劑 1000g錠劑之組成物 1 成分 數量（g) 噴灑乾燥之甘露醇 108.0 1 微晶纖維素 ---- 22.5 交叉羧甲醚纖維素鈉 4.5 天冬甜精 2.0 薄荷調味劑 2.0 硬脂酸鎂 3.0 ____ 參數 數値 形狀 B 9.2mm，扁平，斜角 平均重量（mg) 141.8(135.2-146.9) 硬度（N) 21(15-28) 厚度（mm) 1.94(1.85-1.98) 伸展強度（N/mm2) 0.7 ----- 易碎度（％) 0.35 活體外崩散時間（S) 參閱表II 活體內崩散時間（S) 參閱表III__

-18- 1288002 表II :活體外崩散時間（s) 口服崩散安慰劑錠劑 實施例1 數目 分析1 分析2 1 26 27 2 32 28 3 19 23 4 14 13 5 12 2 5 6 17 30 7 33 14 8 14 15 9 23 21 10 30 15 11 22 14 12 15 24 13 30 22 14 12 13 15 16 17 16 18 16 17 14 14 18 12 29 平均 19.94 20.00 秒 7.34 6.09 最小 12 13 1最大_ 33 30

偵測活體外崩散測試之終點時，個別之間沒有統計上 顯著差異（p = 0.9804)。 -19- 1288002 _表III :活體內崩散時間⑴ 口服崩散安慰劑錠劑 實施例1 數目 分析1 分析2 1 13 9 2 11 12 3 11 14 4 17 13 5 11 13 6 7 11 7 10 11 8 12 9 9 10 9 10 16 9 平均 11.8 1 1.0 秒 2.94 1.94 最小 7 9 最大 17 14 偵測活體內崩散測試之終點時，個別之間沒有統計上 顯著差異（p = 〇 .4817)。但“活體內”與“活體外”崩散測試之間 有統計上差異（Ρ<0·05)。通常活體外測試所得數値高於活體 內所得數値。 實施例2至6 使用最初所述一般步驟及表IV所列組成物製備5種口 服崩散安慰劑錠劑化合物，測定崩散系統及提議稀釋劑的 最佳容量。表V提供錠劑特色所得結果。 -20- 1288002 年月曰修(更)正本 m 〇 _liv : 口服崩散安慰劑錠劑 成分 數量（g) 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 噴灑乾燥之甘露 84 74 79 - 81 醇 直接壓縮右旋糖 麵 79 微晶纖維素 10 20 15 15 15 交叉羧甲醚纖維素鈉 5 5 5 5 3 硬脂酸鎂 1_ 1 1 1 1 - ------ 11 表V :實施例2-6之錠劑特色 參數 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 形狀 圓9mm ，扁平 ，斜角 平均重量（mg) 147.5 146.2 144.5 151.7 148.5 硬度(N) 26.2 25.0 20.7 23.4 21.9 厚度(mm) 2.09 2.12 2.15 2.09 2.12 伸展強度(N/mm2) 0.9 0.8 0.7 0.8 0.7 易麵(%) 0.46 0.07 0.07 0.84 0.14 活體外崩散時間（S) 24 21 19 27 18 活體內崩散時間（S) 20 12 11 18 13 可口性 殘留物 殘留物 殘留物 殘留物 恰當 (+) , 1 」 (++) 一系列實驗所得結果證實本發明提議之崩散促進劑系統 的理想性質。 實施例7 使用最初所述一般步驟及表VI所列組成物製備歐丹 -21- 1288002 r—-—η 更本 斯鐘（ondansetron)之口服崩散f劑混合物。爲測定錠劑形 狀及尺寸對崩散時間的影響，以三種不同格式壓縮該化合 物。表VII提供所得結果。 表VI: 8mg歐丹斯鐘（ondansetron)之口服崩散鏡劑 100g錠劑之組成物 成分 數量（g) 歐丹斯鐘（ondansetron)驗 5.3 噴灑乾燥之甘露醇 73.1 微晶纖維素 15.0 交叉羧甲醚纖維素鈉 3 天冬甜精 1.3 薄荷調味劑 1.3 1硬脂酸鎂 1.0 表VII :實施例7之錠劑1 降色 參數 實施例7 a 實施例7b 實施例7 c 形狀 圓 8 mm 扁平斜角 圓 9.0mm 扁平斜角 圓 9.0mm 雙凸狀 平均重量（mg) 153.1 (151.4-157.8) 150.4 (147.2-153.8) 149.1 (147.4-153.2) 硬度（N) 22.3(19-29) 21.5(18-27) 23.1(20-28) 厚度（mm) 2.75(2.71-2.8) 2.17(2.11-2.2) 2.32(2.31-2.4) 伸勝鍍(N/mm2) 0.65 0.7 0.7 易碎度(%) 0.2% 0.14% 0.18% 活體外崩散時間(S) 34.8(32-38) 22.9(19-26) 38.2(34-41) 活體內崩散時間(S) 20(18-25) 15(14-16) 24(22-27)

結果顯示扁平錠劑顯著比凸狀錠劑崩散快，且厚度也 影響崩散時間。 -22- 1288002

月7· 更)正本 實施例8 使用最初所述一般步驟及表VIII所列組成物及所得 結果製備格藍斯鐘（g r a n i s e t r ο η)之口服崩散錠劑混合物。 表VIII : lmg格藍斯鐘（granisetron)之口服崩散錠劑

100g之組成物__ 成分 數量（g) 格藍斯鐘（granisetron)鹼 2.0 噴灑乾燥之甘露醇 75.0 微晶纖維素 15.0 交叉羧甲醚纖維素鈉 3.0 甘草酸銨 0.5 天冬甜精 2.0 橘子調味劑 + 1.5 硬脂酸鎂____ 1 · 〇 -_— 參數 ___ 數値 _ 形狀 __ 圓5mm，扁平，斜角 平均重量（mg) --- 51·5(42·4·58·1)___

硬度（N) 厚度（mm) 伸展強度(N/mn^ 易碎度(％) 活體外崩散 活體內崩散時 -23- 1288002 實施例9 使用最初所述一般步驟及表IX所列組成物製備萊司 沛黎酮（r i s p e r i d ο n e)之口服崩散銳劑混合物。亦於表IX提 供錠劑特色所得結果。 表IX : lmg萊司沛黎酮（risperidone)之口服崩散錠劑 100g之組成物 成分 數量（g) 萊司沛黎酮（risperidone) 1.0 噴灑乾燥之甘露醇 77.5 微晶纖維素 15.0 交叉羧甲醚纖維素鈉 1.5 甘草酸銨 0.5 天冬甜精 2.0 橘子調味劑 1.5 硬脂酸鎂 1.0 參數 數値 形狀 圓7.5mm，扁平，斜角 平均重量（mg) 102.1(93.2-106.1) 硬度（N) 21.5(16-42) 厚度（mm) 2.01(1.93-2.06) 伸展強度（N/mm2) 0.9 易碎度（％) 0.2 表面密度（g/ml) 1.17 活體外崩散時間（S) 19.7(16-24) 活體內崩散時間（S) 12-15 -24- 1288002 實施例ίο 使用最初所述一般步驟及表X所列組成物及結果製備 氟苯氧丙胺（fluoxetine)之口服崩散錠劑混合物。亦於表X 提供錠劑特色所得結果。 表X : 20mg氣苯氧丙胺（fluoxetine)之口服崩散錬劑 100g之組成物 成分 數量（g) 氟苯氧丙胺（fluoxetine)氯化鈉 7.5 噴灑乾燥之甘露醇 71.0 微晶纖維素 15.0 交叉羧甲醚纖維素鈉 3.0 甘草酸銨 0.3 天冬甜精 1.0 L-薄荷腦 0.2 薄荷調味劑 1.0 硬脂酸鎂 1.0 參數 數値 形狀 圓13mm，扁平，斜角 平均重量（mg) 30 1.3 (298.2-304.1 ) 硬度（N) 34(29-37) 厚度（mm) 1.92 伸展強度（N/mm2) 0.9 易碎度（％) 0.31 表面密度（2/ml) 1.18 活體外崩散時間（s) 32.4(28-36) 活體內崩散時間（S) 19(16-21) -25- 1288002 實施例11 使用最初所述一般步驟及表xi所列組成物及結果製 備贏苯派苯醚（paroxetine)之口服崩散錠劑混合物。亦於表 XI提供錠劑特色所得結果。 表XI : 20mg氟苯哌苯醚（paroxetine)之口服崩散錠劑 100g之組成物 _1 成分 數量（g) I 氟苯哌苯醚(paroxetine)氯化鈉半水合物 -—. 9.1 波拉克立林鉀（potassium polacrilin) 9.1 噴灑乾燥之甘露醇 67.6 微晶纖維素 10.0 交叉羧甲醚纖維素鈉 0.5 甘草酸銨 0.5 天冬甜精 1.0 L-薄荷腦 0.2 薄荷調味劑 1.0 硬脂酸鎂 1.0 _«- 參數 數値 _ 形狀 圓13mm，扁平’斜角 平均重量（mg) 302.1 (298.2-307.4) 硬度（N) 3 1 (26-34) ___ 厚度（mm) 1.9 8 伸展強度（N/mm2) 0.8 易碎度（％) 0.19 ___ 表面密度（g/ml) 1.15 活體外崩散時間（s) 36.4(33-40) 活體內崩散時間（S) 21(18-24) -26- 1288002 雖然本案已以上述特殊具體例說明本發明，熟習該技 藝者以例行實施可進行之全部改良及變化應視爲本發明之 保護範圍。 (五）圖式簡單說明z 1.第1圖爲圖表式顯示活體外崩散測試。於第1圖 中，錠劑1置於含有9-10 ml崩散培養基3之培養皿2的濾 紙上。 -27-

Claims (1)

1. 第92 1 1 5359號「口服崩散性錠劑及其製法」專利案 (2007年7月修正） 拾、申請專利範圍： 1. 一種在口腔中於30秒內快速崩散之口服錠劑，包括： i) 至少59.5%比例之噴灑乾燥之甘露醇； ii) 低於或等於10%比例之活性成分，爲細粉狀其中至少 重量90%活性成分的顆粒大小低於100 // m ; iii) 10至18%比例之微晶纖維素，平均顆粒大小約50//m其 中至少重量99%的微晶纖維素顆粒大小低於250 /zm ; iv) l至4%比例之交叉羧甲醚纖維素鈉（sodium croscarmellose);以及 v) 0.5至2重量％比例之潤滑劑； 於此除非特別指示，否則百分比係以錠劑全部重量之重 量百分比表示，以及該錠劑具有易碎度低於0.5 %。 2. 如申請專利範圍第1項之口服錠劑，其具有易碎度低於 0.2%。 3. 如申請專利範圍第1項之口服錠劑，其具有表面密度1.1 至 1 ·3g/ml 〇 4. 如申請專利範圍第1項之口服錠劑，其具有錠劑全部重 量0.5至2重量％比例之調味劑。 5. 如申請專利範圍第4項之口服錠劑，其具有錠劑全部重 量0.5至2重量％比例之人造甜味劑。 6. 如申請專利範圍第1項之口服錠劑，其具有錠劑全部重 量0.1至0.5重量％比例之濕度吸收劑。 I2880O2 7 ·如申請專利範圍第1項之口服錠劑’其具有锭劑全部重 量0.5至2重量％比例之抗附著劑。 8. 如申請專利範圍第1項之口服錠劑’其中不溶性成分比 例低於錠劑全部重量之20重量％。 9. 如申請專利範圍第1項至8項任一項之口服錠劑’其爲圓 形，扁平，斜角，厚度從1.8至2.2mm。 10. 如申請專利範圍第9項之口服錠劑，其在口腔中於20秒

   內快速崩散。 11.一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之口服錠劑之 製法，其包括下列步驟： i) 篩濾及混合潤滑劑以外的組成分； ii) 篩濾潤滑劑； iii) 混合全部組成分；以及 iv) 直接壓縮終混合物。 1 2.如申請專利範圍第11項之製法，其中該終混合物具有 可流動性低於或等於1 〇秒。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之製法，其中該終混合物具有 澄淸能力低於或等於20 ml。 1288002 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1)圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 1. 錠劑 2. 培養皿 3. 崩散培養基

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無

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